Linfoma di Hodgkin

• Disordine linfoproliferativo maligno

• Caratterizzato dalla presenza di cellule di Reed-Stenberg
• Esuberante componente cellulare reattiva
• Cellule neoplastiche di derivazione da elementi linfoidi B
del Centro Germinativo
 Epidemiologia
• 1% dei nuovi casi tumore per anno
• 2,7 (M) e 1,7 (F) nuovi caso anno/100.000 abitanti in Italia
• Costituisce meno del 20% di tutti linfomi
• Andamento bifasico (15-39 anni) (> 65 anni)
 Fattori di rischio eziopatatogenetico
• Infezione da EBV
• a) aumento del rischio di LH nei pz. con pregressa
infezione da EBV
• b) pazienti con LHD hanno alto titolo per Ab anti EBV
• c) il 50% delle cellule di RS contengono frammenti di
DNA (episomi) di EBV con caretteristiche monoclonali
• d) l’associazione EBV e LHD è più frequente nei casi a
“Cellularità Mista” (80%)
• e) le cellule infettate possono esprimere 3 diverse tipi di
proteine di membrana
– 6-EBNA (Epstein Barr nuclear antigen)
– LMP 1- (latent membrana protein) 2° e 2B
– EBER-1 e 2)
• Predisposizione genetica (familiarità) risposta
infiammatoria abnorme
Linfoma di Hodgkin –
malattia a cellularità mista:
ibridazione in situ per
RNA nucleari codificati per EBV
(EBER 1 e 2).
Colorazione selettiva delle cellule
di Hodgkin e delle cellule di
Sternberg-Reed;
Colorazione fosfatasi immunoalcalina
per la proteina latente di membrana
codificata per EBV.
 Patogenesi molecolare 1
• Cellelule HRS (Hodgkin-Reed-Stenberg)
– CD30 +
– Associazione con EBV
– presenza di riarrangiamento clonale delle
Immuno-globuline
• Appartenenza alla linea B-linfocitaria
• Monoclonalità delle cellule HRS
 Patogenesi molecolare 2
• Cellule HRS della forma a Prevalenza Linfocitaria (LP-HL)
– presentano ipermutazioni somatiche tipiche dell’attivazione B-
linfocitaria del Centro Germinativo (bcl-6+/CD138-)
• Cellule HRS della forma Classica dell’Hodgkin (C-HL)
– caratterizzate da mutazioni somatiche sfavorevoli “crippling” (bcl-6-
/CD138+; bcl-6+ e CD138+) normalmente destinate all’apoptosi
– Interazione LMP-1con i recettori dell’apoptosi (CD30; CD40; FAS;
TNF)
– Interazione LMP e aumentata produzione IL-10 e TGF
– alterazione delle proteine di membrana che impediscono il
riconoscimento da parte dei T linfociti
Midollo Osseo e Linfonodo
Sangue periferico
LP-HL
Cellula B Linfocita B Ipermutazioni somatiche
precursore vergine “ongoing”
bcl-6+/CD138 -

Marginal-
zone

Mantle Germinal
zone centre

45% bcl-6/CD138-
e bcl-6/CD138+
C-HL
Mutazioni somatiche
“crippling” (sfavorevoli)
Plasmacellule
55% bcl-6/CD138+
 Classificazione REAL(1994) WHO (1999)

• 1) Linfoma di Hodgkin a predominanza

linfocitaria
• 2) Linfoma di Hodgkin classico:
– Ricco di linfociti
– Slero-nodulare
– Cellularità mista
– Deplezione linfocitaria
 Linfoma di Hodgkin a predominanza
linfocitaria nodulare
• Generalmente interessa un solo linfonodo superficiale e può
restare confinato anche senza terapia
• Follicoli voluminosi con limiti fra Mantello e CG irregolari e non
distinguibili, col progredire i follicoli si trasformano in grossi
noduli
• All’interno cellule voluminose (cellule LeH) con nucleo
irregolare, polibato (cellule pop-corn) e piccoli nucleoli,
citoplasma pallido, di derivazione dai centroblasti del CG
• Fenotipo: esprimono alcuni o tutti i marcatori B-linfocitari
(CD19, CD20, CD22, CD79a) CD45, possono esprimere il CD30,
presenza proteina BCL-6.
Architettura nodulare del LH Cellule L e H (cellule pop-corn)
a predominanza linfocitaria
 Linfoma di Hodgkin classico
cellule neoplastiche
• Cellule di Reed Stenberg (20-40µ), abbondante citoplasma
debolmente eosinofilo, due nuclei voluminosi o nucleo
bilobato, ciascuno con ampio nucleolo (a occhio di civetta)
• Cellule di Hodgkin, mononucleate di dimensioni minori,
nuclei con cromatina dispersa con uno o più nucleoli
• cellule lacunari (varietà sclero-nodulare)
• cellule sarcomatose (varietà deplezione linfocitaria)
• cellule mummificate
• Fenotipo: CD30; CD15; CD40; CD138 (rari CD20 e CD3)
Cellula di Reed – Stemberg binucleata
 Linfoma di Hodgkin classico
Varietà istologiche
• LH classico varietà ricco di linfociti
– forma diffusa in cui le cellule di accompagnamento sono piccoli
linfociti le cellule di RS sono rare
• LH classico varietà sclero-nodulare
– (60-70%), bande di connettivo collagene a partenza capsulare che
sepimentano il linfonodo formando grossi noduli (la quantità di sclerosi
varia ampiamente), le cellule neoplastiche sono cellule lacunari, le cellule
di accompagnamento sono GN, GE, Istiociti Plasmacellule
• LH classico varietà a cellularità mista
– simile per composizione alla variante sclero-nodulare, privo di bande
fibrose, cellule di R-S piuttosto abbondanti
• LH classico varietà a deplezione linfocitaria
– meno frequente, prognosi peggiore, linfonodi ipocellulati e sclerotici, si
distinguono una forma fibrosa e una reticolare, la fibrosi non parte dalla
capsula, cellule di accompagnamento scarsi linfociti
 LH classico varietà ricco di linfociti LH classico varietà a deplezione linfocitaria

LH classico varietà a cellularità mista LH classico varietà sclero-nodulare

 Presentazione clinica
• L’esordio della malattia può essere subdolo
• le adenopatie superficiali sono spesso
asintomatiche
• talvolta sono inizialmente coinvolti solo linfonodi
profondi
• la sintomatologia sistemica è speso assente (< 50%)
ed è aspecifica
 Presentazione linfonodale
• Le adenopatie superficiali (70% laterocervicale e sopraclaveare,
20% ascellare, 10% inguinale)
– linfonodi (unici o multipli contigui) di volume aumentato, consistenza
duro-parenchimatosa, non dolenti, inizialmente mobili e poi tendenti a
confluire
• Le adenopatie profonde (20-30%)
– sede mediastinica: prevalente interessamento del mediastino anteriore, a
lungo asintomatiche, con l’aumentare delle dimensioni (bulky
mediastinal adenopathy) -> sintomatiche fino alla sindrome mediastinica
• localizzazione sottodiaframmatica:
– Milza l’organo più frequentemente interessato (35%), splenomegalia
presente nel 10% dei pazienti all’esordio, in ordine decrescente sono
interessati i linfonodi lomboaortici, paracavali e periaortici
 Presentazione extralinfonodale
• Esordio extranodale raro
– Epatica, osteomidollare, polmonare, tratto
gastroenterico, rinofaringe e SNC
• Più importanti per la prognosi e più frequente, è la
disseminazione secondaria ai siti extranodali che viene
distinta in:
– a) invasione per contiguità, esprime una aggressività
locale (“E”)
– b) interessamento a distanza rispetto alla
localizzazione primitiva, indica una tendenza alla
disseminazione per via ematica (IV)
 Sintomi Sistemici
• Febbre (30%) continua o remittente
• Sudorazione (notturna e profusa)
• Calo ponderale (10% del peso corporeo nei 6 mesi
precedenti)
• Prurito (10-20% dei casi) non incluso come sintomo B
• Sintomi aspecifici
– intolleranza all’alcool, manifestazioni cutanee,
manifestazioni neurologiche, manifestazioni renali
• manifestazioni ematologiche:
– Eosinofilia, anemia ipo o normocromica, citopenie
autoimmuni
 Stadiazione (Ann Arbor)
• Stadio I: coinvolgimento di una singola regione linfonodale o
struttura linfatica
• Stadio II: coinvolgimento di due o più regioni linfonodali o
strutture linfatiche dallo stesso lato del diaframma
• Stadio III: coinvolgimento di aree linfonodali o strutture
linfonodali da entrambi i lati del diaframma
• Stadio IV: coinvolgimento extranodale non catalogabile come
semplice lesione da contiguità
– a) sintomi:
• A = assenza di sintomi sistemici
• B = Presenza di uno o più sintomi (febbre >38°, calo ponderale >10% negli
ultimi 6 mesi, sudorazione notturna profusa nel corso dell’ultimo mese
– b) E = coinvolgimento extranodale per contiguità con un’adenopatia,
– c) non previsto
 Stadiazione (Cotswolds)
• Stadio I: idem
• Stadio II: come prima, ma il coinvolgimento linfonodale viene
suddiviso in 3 regioni:
– a) mediastino;
– b) ilo sn,
– c) ilo dx.
– Il numero di aree linfonodali viene precisato con suffisso (II4)
• Stadio III: come prima ma in più viene fatta la distinzione:
– III 1: positività limitata ai linfonodi dell’addome superiore;
– III 2: positività estesa ai linfonodi dell’addome inferiore
• Stadio IV: idem
– a) sintomi: A e B = idem
– b) E = idem
– c) X = Malattia bulky a livello mediastinico definita come massa > 1/3 del
diametro toracico a livello T5, o singola adenopatia con diametro > 10 cm
 Diagnosi e Stadiazione
• Diagnosi: anatomo-patologica
• (biopsia linfonodale, agobipsia TAC guidata, laparoscopia)
• Esami utili per lo staging:
– Esami di laboratorio:
• emocromo con FL, VES, dosaggio albumina sierica, LDH, test
di funzionalità epatica (bilirubinemia, PA, γ-GT, AST, ALT,
test virologici (HIV, HCV, HBV), beta2-microglobulinemia,
funzionalità renale, uricemia
– Esami radiologici e tecniche di imaging:
• Rx torace, TAC, Ecografia, RMN, Scintigrafia con gallio,
PET, TAC-PET
– Biopsia osteomidollare
– Studio funzionalità cardiaca e polmonare, alcuni test
ormonali
 Linfoma di Hodgkin: scansioni TC

Torace, che mostra ingrossamento dei

Addome che mostra importante
linfonodi paratracheali mediastinici e anteriori ingrossamento dei linfonodi paraortici

Pelvi che mostra importante linfoadenopatia

inguinale bilaterale e pelvica
 Criteri prognostici
• Definizione in base ai fattori di rischio dei diversi gruppi
di trattamento (EORTC):
– distinzione in gruppi
• Stadio precoce favorevole (Stadi I-II senza fattori di rischio)
• Stadio precoce sfavorevole (intermedio) (Stadi I-II con più di
1 fattore di rischio
• Stadio avanzato (Stadi III e IV)
– Fattori di rischio:
• a) grande massa mediastinica
• b) età> 50 anni
• c) VES elevata
• d) più di 4 sedi coinvolte
 Score prognostico per LH in fase avanzata
• International prognostic score (IPS)
– fattori presenti alla diagnosi:
•Albumina < 4g/dl
•Hb < 10,5 g/dl
•sesso maschile
•età > 45 anni
•IV stadio (Ann Arbor)
•leucocitosi > 15.000
•linfocitopenia < 600/ml
– punteggio probabilità non progressione
• 0 nessun fattore 84%
• 1 fattore 77%
• 2 fattori 67%
• 3 fattori 60%
• 4 fattori 51%
• 5 o più fattori 42%
 Terapia 1
• Stadi precoci (I e II)
– Molto favorevoli
• 1) Radioterapia a mantellina -IF
• 2) considerata anche solo chemioterapia ABVD
• 3) pochi cicli NOVP o ABVD + radioterapia a dosi e campi limitati
– Prognosi intermedia
• 1) radioterapia EF
• 2) 3 ABVD + radioterapia-IF
• 3) 6 VBM + radioterapia-IF
– Prognosi sfavorevole
• 1) ABVD + radioterapia mantellina-IF
• 2) Stesso programma degli stadi avanzati
 Terapia 2
• Stadi Avanzati(III e IV)
– Rischio standar
• 1) 6-8 ABVD + radioterapia limitata alle arre iniziali bulky o alle
zone di malattia residua
• 2) Utilizzo di cicli alternati più aggressivi (BEACOPP) al posto
dell’ABVD (maggiore efficacia ancora da validare)

– Alto rischio (difficile previsione)

• 1) possibile sostituzione di 6-8 ABVD con cicli più aggressivi come il
BEACOPP intensificato con radioterapia limitata alle aree iniziali
bulky o alle zone di malattia residua