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Università degli studi di Cagliari

Facoltà di Medicina e Chirurgia


Istituto di Clinica Chirurgica
Direttore:Prof. Marino Cagetti

Epatocarcinoma

Lezioni Chirurgia Generale II


Epatocarcinoma
Epidemiologia

Maggiore incidenza nel sesso maschile


Rapporto M/F 4:1

Maggiore incidenza nella VI decade di vita

Settima causa di morte per cancro nel sesso maschile, nona in


quello femminile

Causa di ¼ dei decessi nei pz. Cirrotici


Epatocarcinoma
Incidenza
Epidemiologia

Aree ad alta Africa subshariana, asiatici estremo oriente


incidenza
20-150 casi/100000/anno
40-45 aa
Italia,Spagna, Argentina,
Aree a media
incidenza Maori della Nuova Zelanda
5-10/100000/anno

In Europa 3/9 casi per 100.000/aa - 60-65 aa

8 casi/100.000/aa
In Italia associato a cirrosi nel 90% dei casi
Epatocarcinoma
Eziologia

HBV e HCV responsabili del 90% dei casi, la coinfezione HBV-HCV


aumenta ulteriormente il rischio
ALCOOL Qualunque epatopatia cronica che comporti rigenerazione
protratta degli epatociti:
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
MALATTIE METABOLICHE (emocromatosi, Wilson, deficit alfa 1
antitripsina, glicogenosi I-III )
• Aflatossina B1
• Fumo
• Ormoni sessuali steroidei e anabolizzanti, la cui assunzione a lungo
termine comporterebbe un rischio relativo del 3,8-13,5%
• Derivati del petrolio e pesticidi organici
Epatocarcinoma
Patogenesi

HBV-DNA azione oncogena diretta


il suo genoma a DNA si integra in quello umano causando
l’attivazione dei protoncogeni c-myc, ras, p-53.

HCV-RNA: genotipo 1b.


privo di trascriptasi inversa, non ha azione oncogena diretta,
la sequenza sarebbe: epatite C > cirrosi > HCC

L’intervallo compreso tra l’infezione virale e l’insorgenza di


neoplasia è di 15 - 45 anni e non tutti i pazienti positivi agli
antigeni virali svilupperanno il tumore
Epatocarcinoma
Fattori di rischio costituzionali Patogenesi

Con l’incremento della vita media aumenta il


numero dei casi di epatopatie croniche e di
Età conseguenza aumenta il rischio di cirrosi ed HCC

Rischio 3-8 volte maggiore


Sesso Maschile probabilmente per una maggiore esposizione a
fattori di rischio per HCC
Epatocarcinoma
Modalità distinte d’insorgenza Patogenesi

•Colpisce soggetti più giovani (35-45 aa)


•Sono paz. HBsAg Negativi
Ex novo su fegato sano
•L’alfafetoproteina è nella norma
•Si tratta di forme ben differenziate
(Raro in Italia)

A tappe su fegato cirrotico


Epatocarcinoma
Evoluzione
Evoluzione su fegato cirrotico

•Epatopatia cronica

•Cirrosi macronodulare

•Displasia cellulare a larghe o piccole cellule

•Iperplasia adenomatosa (AH) o lesione precancerosa

•AH atipica, epatociti con atipie nucleari e strutturali

•AH con foci neoplastici (lesione borderline) con atipie severe


Epatocarcinoma
Evoluzione
Evoluzione su fegato cirrotico

HCC precoce Ben differenziato, a crescita espansiva

HCC poco Focolai di cellule differenziate nel contesto


avanzato del tumore

Cellule neoplastiche moderatamente o


HCC avanzato scarsamente differenziate
Epatocarcinoma
Istotipi Anatomia patologica

La diversità di linee cellulari presenti nel fegato (epatociti,

cellule di rivestimento delle vie biliari, cellule di Kupffer,

cellule endoteliali dei sinusoidi epatici, cellule di Ito) spiega

la variabilità di istotipi delle neoplasie epatiche


Epatocarcinoma
Istotipi Anatomia patologica

•Trabecolare (più frequente)


•A cellule chiare
•Sinciziale
•Adenoideo (o pseudoghiandolare o acinare)
•Sclerosante
•Anaplastico
•Fibrolamellare (rarissima in Italia, in giovani, su fegato sano a prognosi favorevole )

Grading
•Ben differenziato
•Moderatamente differenziato
•Scarsamente differenziato
Epatocarcinoma
Aspetti Macroscopici Anatomia patologica

Solitario

Multinodulare

Diffuso o Massivo

Importante dal punto di vista della radicalità e della

prognosi la presenza della CAPSULA


Epatocarcinoma
Clinica
Sintomatologia

Variabile e mascherata dalla preesistente epatopatia cronica o cirrosi

•Perdita di peso
•Febbre
•Epatomegalia
•Versamento ascitico
Spesso asintomatici •Ittero
•Anoressia
•Diarrea
•Vomito
•Epigastralgia
•Turbe della canalizzazione
Epatocarcinoma
Clinica
Sintomatologia pazienti senza cirrosi

Possibile esordio acuto, spesso aspecifico


•Rapido deterioramento delle condizioni generali
•Febbricola serotina
•Dolore in ipocondrio destro
•Astenia ingravescente
•Ascite
•Ittero
•Epatomegalia
•Emoperitoneo
Epatocarcinoma
Clinica
Sintomatologia pazienti con cirrosi

La sintomatologia tende a sovrapporsi a


quella della sottostante malattia
•Astenia ingravescente
•Dolore gravativo in ipocondrio destro
•Febbre
•Decadimento delle condizioni generali
•Ascite
•Ittero
•Epatomegalia
•Emoperitoneo
Epatocarcinoma
Clinica
Sintomatologia

Sindrome paraneoplastica

•Ipoglicemia
•Poliglobulia
•Ipercalcemia
•Ipercolesterolemia
•Sindr. da carcinoide
•Produzione di gonadotropina corionica, prostaglandine
Epatocarcinoma
Diagnosi

Solitamente è occasionale e la maggior parte dei


tumori è in stadio avanzato

Ecografia

α feto proteina
Indagini di primo livello
Funzionalità epatica

Markers virali
Epatocarcinoma
Ecografia Diagnosi

Pazienti a rischio,
Screening per diagnosi precoce di HCC

Elevata sensibilità Anche per lesioni < a 2 cm

•Alone periferico
•Iso-Ipoecogeno se < a 2-3 cm;
•Iperecogeno o misto se > a 5 cm,
•ipervascolare al color-doppler: basket pattern: ipervascolarizzazione a canestro
•segni di epatopatia cronica: nodularità, irregolarità della superficie, margine
arrotondato, versamento liquido)

Utile nelle biopsie, nell’ablazione percutanea mediante


alcolizzazione(PEI) o radiofrequenza(RF)
Epatocarcinoma

Laboratorio Diagnosi

•↑ Transaminasi e degli indici di colestasi


•↑ α feto proteina
•↑ Glicemia
•Possibile leucocitosi neutrofila, dovuta a fenomeni di
necrosi tumorale.
•Markers epatite B e C
Epatocarcinoma
Laboratorio Diagnosi

ALFA FETO PROTEINA (AFP)

•Aumentata in numerose epatopatie, nei seminomi e teratomi


•Significativa se > a 400 ng/ml (specificità > 95%).
•Correlata alle dimensioni, al grading e al tipo istologico
•Il fibrolamellare non produce AFP

E’ utile inoltre nel follow up dei pazienti trattati.


Nella diagnosi precoce ha scarsa utilità: lesioni di diametro < 3
cm( limite per un approccio chirurgico curativo) hanno valori di
AFP > 500 ng/ ml solo nel 10% dei casi)
Epatocarcinoma
Diagnosi

TC spirale con Lipiodol

RMN
Indagini di
secondo livello Arteriografia con Lipiodol

Biopsia epatica
Epatocarcinoma
TC spirale con Lipiodol Diagnosi

Diagnosi di piccoli HCC


Elevatissima sensibilità diagnostica
può rilevare lesioni < 0,5 cm di diametro.

Diagnosi differenziale con noduli di rigenerazione


Valutazione della recidiva locale dell’HCC dopo
chemioembolizzazione
Epatocarcinoma
Biopsia Diagnosi

Esame invasivo con maggiore costo e maggiore rischio

Ecoguidata con ago sottile 1.2 mm abbinata a citologia per


aspirazione ha una sensibilità del 90%

Indicata
Se permangono dubbi

Se presente nodulo con caratteristiche


Superflua US e TC tipiche con AFP > a 400 in
fegato cirrotico HBV o HCV relata
Epatocarcinoma Paz. con cirrosi Diagnosi

ETG

Lesione focale del fegato Algoritmo diagnostico

α feto proteina

Biopsia ETG guidata

HCC

TC spirale

Condiz. Generali scadute Cond generali buone

Lesione singola < 5 cm Lesione singola > 5 cm RMN


Meno di 3 lesioni Più di 3 lesioni
(no coagulopatia, ascite) (assenza di trombosi VP,
flusso epatofugo) Angiografia

PEI TACE CTAP e/o TC lipiodol

Terapia chirurgica
Epatocarcinoma
Prognosi
Prognosi in termini di sopravvivenza e recidiva

•Natura istologica e dal grado di diffusione della malattia,


Riserva funzionale epatica
•Dalle condizioni generali del paziente e dalle possibilità di trattamento
radicale

La mortalità dei soggetti non trattati è del 95% a due anni

La sopravvivenza media dei pazienti non trattati varia da 1-6


mesi dalla diagnosi per i pazienti cirrotici a 24 mesi per quelli
non cirrotici
Epatocarcinoma
Fattori Prognostici Prognosi
•Sesso: il femminile migliore prognosi
•Dimensione HCC > 5 cm: invasione vascolare, metastasi intraepatiche, minore
diffetrenziazione, noduli multipli
•Pattern di crescita: migliore in quello espansivo (capsulato, piccolo) rispetto a
infiltratrivo o diffuso
•Livello di α feto proteina
•Multinodularità: diffusione intraepatica metacrona o carcinogenesi multicentrica,
Satellitosi:intrasegmentaria;
Noduli satelliti: intersegmentaria
•Angiotropismo
•Invasione dell’albero biliare
•capsula
•Invasione linfonodale
•Tipo istologico: favorevole il fibrolamellare, a cellule chiare
•Grading
•Età
•Stadio della cirrosi
•Margine della resezione
Epatocarcinoma
Classificazione TNM (T) Stadiazione

TX Il tumore non può essere definito


T1 Unico <2 cm senza invasione vascolare
Unico, < 2 cm con invasione vascolare
< 2 cm, multipli senza invasione vascolare
T2
Limitati ad un lobo
Unico < 2 cm senza invasione vascolare
unico > 2 cm, con invasione vascolare
T3 multipli < 2 cm limitati ad un lobo con invasione vascolare
Tumori multipli, alcuni > 2 cm , con o senza invasione vascolare
Tumori multipli interessanti più di un lobo
T4 Interessamento di un ramo principale della vena porta o delle vene
epatiche

Numero, dimensioni, invasione vascolare


Epatocarcinoma
Stadiazione
Classificazione TNM (N)

Nx I linfonodi regionali non possono essere definiti


N0 Non evidenza di metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi nei linfonodi regionali

Classificazione TNM (M)

M0 Non evidenza di metastasi


M1 Metastasi a distanza
Epatocarcinoma
Stadiazione
Metastasi

L’HCC ha bassa tendenza a metastatizzare


Le localizzazioni più frequenti sono:
•Linfonodi dell’ilo epatico
•Polmone
•Scheletro
•SNC

Ha spiccato angiotropismo per cui tende a diffondere a livello


epatico attraverso il sistema portale e sovraepatico.
Epatocarcinoma
Stadiazione
Stadiazione HCC sec. UICC del 1992

Stadio T N M

I T1 N0 M0

II T2 N0 M0

III T1-T3 N0-N1 M0

IV A T4 N0-N1 M0

IVB T1-T4 N0-N1 M1


Epatocarcinoma
Stadiazione

Classe di Child

Importante per stabilire il grado la


funzionalità del fegato residuo e quindi la
prognosi e la scelta terapeutica
Epatocarcinoma
Classe di Child Stadiazione

Punteggio
Parametri da valutare 1 3
2
Encefalopatia 0° 1° e 2° 3° e 4°

Ascite Assente Lieve Grave

Bilirubina mg/dl <2 2-3 >3

Albuminemia >3.5 2,8-3,5 <2,8

Attività prot.%
70% <1,25 40-70% <2 40% >2
I.N.R.
Epatocarcinoma
Stadiazione
Definizione Child

Punti
Child A 5-7

Child B 8-9

Child C 10-15
Epatocarcinoma
Indicazione alla Resezione Terapia

Trattamento di scelta
Dipende da:
stadio TNM: I o II
stadio Child: A o B
Bilancio tra l’entità della decurtazione parenchimale, riserva d’organo e
d’organismo
Solo il 20% dei paz è resecabile a causa della cirrosi e della multifocalità
La recidiva si verifica nel 90% dei paz. e nel 70% nel fegato residuo
Epatocarcinoma Terapia

Iter di valutazione della funzionalità epatica (da Makuuchi)

Ascite
Assente o controllabile non controllabile

Stop

Bilirubina tot

<1mg/dl <1,5 <2 >=2

Resezione limitata enucleazione STOP


(Test con il verde di indocianina)
ICG 15’

10% <20% <30% <40% >=40%

Tri-bisegm. Lobectomia sin subsegm. Resezione enucleaz.


(segmento limitata
di Couinaud)
Epatocarcinoma
Terapia
Scelta del tipo di resezione

Sec Makuuchi nei pz con HCC su cirrosi, è preferibile la

segmentectomia e la subsegmentectomia IOUS (ecografia

intraoperatoria) guidate rispetto all’epatectomia maggiore


Epatocarcinoma
Trapianto di fegato Terapia

Pz in Stadio I-II, tumore limitato ad un lobo, senza


invasione vascolare.

I pz in Stadio III-IV con buona funzionalità epatica, che


rispondono alla chemioterapia arteriosa intraepatica con
cisplatino, doxorubicina, mitomicina C, sono possibili
candidati al trapianto
Epatocarcinoma
Controindicazioni al Trapianto Terapia

•Età > 65 aa
•Metastasi linfonodali o extraepatiche
•Gravi patologie concomitanti
•Infezione da virus B o C in fase replicativa
•Invasione vascolare
•Invasione vie biliari
Epatocarcinoma
Scelta dell’intervento Terapia

Pz con lesione localizzata


Resezione segmentaria unica su fegato sano o
Child A.

Pz con lesione estesa (> 5


Resezione lobare cm) o multipla ma in un
solo lobo, Child A o B

pz cirrotico avanzato,
Trapianto di fegato Child C
Epatocarcinoma
Chemioembolizzazione (TACE)
Terapia
(Trans arterial chemo embolization)

•Vascolarizzazione del fegato:


75% dalla vena porta e 25% dall’arteria epatica.
•Il tumore ha una vascolarizzazione prevalentemente arteriosa

•La metodica è indicata soprattutto per HCC capsulati di


dimensione <2 cm perché quasi totalmente irrorati dall’arteria
epatica.
Epatocarcinoma
Chemioembolizzazione (TACE)
Terapia
(Trans arterial chemo embolization)

Iniezione attraverso un catetere nell’art. epatica di particelle


di spongostan + lipiodol + chemioterapico

Duplice ruolo: provocare l’ischemia del tumore e


prolungare il tempo d’azione dei chemioterapici su di esso.
Epatocarcinoma
Chemioembolizzazione (TACE) Terapia
(Trans arterial chemo embolization)

Impossibile ottenere necrosi del 100% del tessuto


neoplastico irrorato anche dalla vena porta (tumori
avanzati, neoplasia sconfinante dalla capsula, noduli
satelliti)

TACE ripetute hanno un effetto lesivo sulla funzione epatica


Epatocarcinoma
Controindicazioni alla TACE Terapia

Trombosi portale

Iperbilirubinemia persistente > 2 mg/dl

Ascite non controllabile, versamento pleurico

Varici esofagee
Epatocarcinoma
Iniezione percutanea di etanolo (PEI) Terapia

L’etanolo agisce causando disidratazione, necrosi


coagulativa e fibrosi, necrosi delle cellule endoteliali,
aggregazione piastrinica con trombosi ed ischemia del
tessuto neoplastico

L’ipervascolarizzazione dell’HCC e la minore consistenza


rispetto al parenchima epatico circostante e la presenza della
capsula favoriscono la diffusione dell’alcol all’interno della
lesione
Epatocarcinoma
Iniezione percutanea di etanolo (PEI) Terapia

Indicazioni
•Pazienti in stadio A o B di Child
•Numero < a 3
•Dimensioni < a 5 cm

Controindicazioni

•Trombosi portale
•Noduli satelliti, multinodularità, invasione della capsula, forme infiltrative
•Classe B o C di Child
•Disordini emocoagulativi
•IRC
Epatocarcinoma
Iniezione percutanea di etanolo (PEI) Terapia

Vantaggi

•Metodica a basso rischio, mortalità nulla


•Non crea danni al parenchima epatico sano, al contrario
della TACE.
•Ripetibile in caso di nuove lesioni
•Elevata efficacia terapeutica locale
•Semplicità di esecuzione
Epatocarcinoma
Iniezione percutanea di etanolo (PEI)
Terapia

Sopravvivenza

A 3 anni A 5 anni

HCC singolo < 5 cm Child A 79% 47%

Child B 63% 29%

HCC multiplo > 3


Child A 68% 36%
lesioni

Child B 59% 0
Epatocarcinoma
Terapia

Ablazione termica con radiofrequenza (RF)

In anestesia locale, si inserisce per via percutanea un

elettrodo, collegato ad un generatore a radiofrequenza, nella

parte più profonda della neoplasia, sotto guida ecografica.

L’ipertermia interstiziale generata, provoca la necrosi della

lesione
Epatocarcinoma
Ablazione termica con radiofrequenza (RF) Terapia

Indicazioni alla RF

•HCC singolo < 3 cm di diametro

•Assenza di trombosi portale

•Assenza di diffusione extraepatica

•Buona funzionalità emocoagulativa


Epatocarcinoma
Indicazioni al trattamento Terapia

E’ indicato il trapianto o in
Stadio I-II, Child C alternativa terapie di ablazione
percutanea

Controindicato il trapianto ,
Stadio III - Child A indicata la resezione anche come
epatectomia maggiore.

Controindicato sia il trapianto


Stadio IV Child A che la resezione, indicata
l’ablazione percutanea
CASO CLINICO
ETG Addome

Epatomegalia con ecostruttura


alterata per presenza di formaz.
ipoecogena di 6 cm che occupa il I e
la parte profonda del IV segm.
epatico in rapporto con:
biforcazione portale; cava inf.;
retroepatica; sovraepatica media.

biopsia della lesione: es. istologico


adenocarcinoma tubulare; si esclude
una metastasi da adenocarcinoma
del tratto gastroenterico o
pancreatico
CASO CLINICO
TC Addome
A livello di I-IV segm. epatico, tra sovraepatiche
e porta, lesione ipodensa, rotondeggiante, Ø max
di 3,5 cm, limiti netti, che assume M.d.C. in modo
tenue e diffuso, soprattutto in sede marginale,
impronta i vasi suddetti. Nel centro della lesione
dopo M.d.C. si evidenzia una piccola formazione
oblunga, iperdensa, di incerta natura. Regolari
milza, reni, surreni, pancreas. Non adenopatie.
C. Lesione focale epatica non specifica (angioma
atipico? lesione secondaria?)
CASO CLINICO
RM Fegato

Lesione solida, rotondeggiante, Ø max di circa 4cm,


limiti netti, in corrispondenza dei segm. I e IV del
fegato, in rapporto con le vene sovraepatiche media
e sn., con la biforcazione portale e con la VC inf.
che risultano improntate. Tale formazione è
compatibile con epatocarcinoma non potendo
escludere la possibilità di localizzazione eteroplasica
secondaria). Non tumefazioni linfonodali.
Scintigrafia epatica planare +SPECT

Area disomogeneamente fissante il radiocolloide in prossimità del


V segmento
HCC

Intervento

Epatectomia sinistra allargata al I


segmento; colecistectomia