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AGONISTI

COLINERGICI
AGONISTI COLINERGICI

Possono agire:
AGONISTI AD
• legandosi direttamente ai colinocettori AZIONE DIRETTA

• aumentando la liberazione di
acetilcolina

AGONISTI AD
AZIONE
• riducendo la distruzione di
INDIRETTA
acetilcolina
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE DIRETTA

AGONISTI MUSCARINICI

Recettore muscarinico Recettore nicotinico

Alta affinità Bassa affinità


PARASIMPATICOMIMETICI

1) Esteri quaternari della colina

2) Alcaloidi colinomimetici e loro derivati


sintetici
COMPOSTI DI SINTESI E
ALCALOIDI NATURALI

COMPOSTI DI SINTESI:

• OXOTREMORINA
• CARBACOLO

• METACOLINA

• BETANECOLO
COMPOSTI DI SINTESI E
ALCALOIDI NATURALI

ALCALOIDI NATURALI:

• MUSCARINA

( Amanita muscaria )
COMPOSTI DI SINTESI E
ALCALOIDI NATURALI

ALCALOIDI NATURALI:

• PILOCARPINA

( Pilocarpus jaborandi )
COMPOSTI DI SINTESI E
ALCALOIDI NATURALI

ALCALOIDI NATURALI:

• ARECOLINA

( Areca catechu )
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Acetilcolina
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Recettore muscarinico M3

Anione: Asp147

Esterasico: Trh231,

Trh234,

Tyr148,

Tyr506,
Wess J., TiPS (1993); 14, 308-313
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Alcaloidi naturali

Acetilcolina
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Composti sintetici

Modifiche effettuate allo scopo di:

• ridurre la sensibilità del composto all’idrolisi da parte


della colinesterasi

• modificare l’affinità per i recettori muscarinici e nicotinici


CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina

Acetilcolina Carbacolo
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina

Acetilcolina Metacolina
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina

Carbacolo Metacolina

Betanecolo
ALTRI COMPOSTI DI
SINTESI

Oxotremorina
ALTRI COMPOSTI DI
SINTESI

McN-A-343

Malcolm et al., Pharmacological Rew. (1998); 50, 279-290


AGONISTI MUSCARINICI
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Tratto gastrointestinale (innervazione vagale):

- tono muscolare

- ampiezza delle contrazioni

- attività secretoria di stomaco e intestino


AGONISTI MUSCARINICI
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Tratto urinario ( innervazione sacrale parasimpatica):

contrazione del muscolo detrusore della vescica

Aumento pressione svuotamento Aumento peristalsi ureterale


AGONISTI MUSCARINICI
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
AGONISTI MUSCARINICI
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Sistema cardiovascolare:

• Vasodilatazione

• Diminuzione della frequenza cardiaca (cronotropo negativo)

• Riduzione della velocità di conduzione nei tessuti dei nodi


SA e AV (dromotropo negativo)

• Diminuzione della forza di contrazione (ionotropo negativo)


POTENZIALE D’AZIONE IN UNA
CELLULA PACEMAKER

4 Depolarizzazione spontanea

0 Corrente lenta del calcio

3 Ripolarizzazione
The Electrical Activity of the
Heart
EFFETTO DI UN BREVE STIMOLO
VAGALE IN UNA CELLULA
PACEMAKER
AGONISTI MUSCARINICI
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Ghiandole esocrine e muscolatura liscia:

- aumento dell’attività secretoria

- contrazione della muscolastura liscia (broncocostrizione)


AGONISTI MUSCARINICI
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Occhio:

- miosi (muscolo costrittore dell’iride)

- blocco dell’accomodazione (muscolo ciliare)


AGONISTI MUSCARINICI

USI TERAPEUTICI

• Betanecolo cloridrato :

- disturbi gastointestinali

- disturbi della vescica urinaria


AGONISTI MUSCARINICI

USI TERAPEUTICI

• Pilocarpina idrocloridrato :

- xerostomia

- oftalmologia
AGONISTI MUSCARINICI

USI TERAPEUTICI
AGONISTI MUSCARINICI

EFFETTI INDESIDERATI

• rossore
• ipersudorazione e ipersalivazione
• crampi addominali
• sensazione di difficoltà a urinare
• problemi dell’accomodazione visiva
• cefalea

Terapia per intossicazione: iniezione endocutanea di atropina


solfato
AGONISTI NICOTINICI
FARMACI STIMOLANTI GANGLIARI

Alcaloidi naturali:

Nicotina (Nicotiana tabacum)

Lobelina (Lobelia inflata)


NICOTINA
FARMACI STIMOLANTI GANGLIARI
NICOTINA

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

SISTEMA EFFETTI

Aumento frequenza cardiaca


CARDIOVASCOLARE
Aumento pressione arteriosa

Aumento del tono


GASTROINTESTINALE
Aumento dell’attività motoria

GHIANDOLE ESOCRINE Aumento secrezione


NICOTINA

ASSORBIMENTO: vie respiratorie, mucosa orale, cute

METABOLISMO: 80-90% nel fegato

METABOLITI: cotinina, nicotina-1-N-ossido, 3-idrossicotinina

EMIVITA: ~ 2h

ESCREZIONE: renale
NICOTINA

USI TERAPEUTICI

TERAPIA CONTRO LA DIPENDENZA DAL FUMO

TOSSICITA’

DOSE LETALE NELL’UOMO: 60 mg


AGONISTI NICOTINICI
EFFETTI DI AVVELENAMENTO

• nausea e vomito

• ipersalivazione
TERAPIA:lavanda gastrica o provocazione del vomito con
sciroppo di ipecacuana
• dolori addominali

• sudore freddo

• cefalea confusione mentale ecc…


ALTRI STIMOLANTI
GANGLIARI

Tetrametilammonio (TMA)

Ioduro 1,1-dimetil-4-fenilpiperazinio (DMPP)

EPIBATIDINA α 4β 2

CITISINA α 3β 4
FARMACI ATTIVI NELLA
PLACCA
NEUROMUSCOLARE
BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI DEPOLARIZZANTI

SUCCINILCOLINA
MECCANISMO D’AZIONE
FARMACI ATTIVI NELLA
PLACCA
NEUROMUSCOLARE
BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI DEPOLARIZZANTI

DECAMETONIO
SUSSAMETONIO
FARMACI ATTIVI NELLA
PLACCA
NEUROMUSCOLARE
USI TERAPEUTICI
(Sussametonio)

• Intubazione tracheale

•Terapia elettroconvulsiva per depressi


FARMACI ATTIVI NELLA
PLACCA
NEUROMUSCOLARE
EFFETTI INDESIDERATI
(Sussametonio)

Bradicardia

Aumento della pressione endoculare

Paralisi prolungata

Ipertermia maligna
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE INDIRETTA

1) Anticolinesterasici

2) Farmaci che incrementano la liberazione


di Ach
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE INDIRETTA

4-AMMINOPIRIDINA (4-AP)

USI TERAPEUTICI

Sindrome miastenica

Avvelenamento da tossina botulinica


ANTICOLINESTERASICI

A breve durata d’azione o


inibitori non covalenti
• REVERSIBILI
A media durata d’azione o
inibitori a struttura carbamica

• IRREVERSIBILI
ANTICOLINESTERASICI
A BREVE DURATA
D’AZIONE
EDROFONIO
MECCANISMO D’AZIONE
DELL’EDROFONIO

Durata 5-10 min

Sito esterasico Sito anionico


ANTICOLINESTERASICI
A MEDIA DURATA
D’AZIONE
MECCANISMO D’AZIONE
DELLA NEOSTIGMINA

Durata: 30’-2h
ANTICOLINESTERASICI
IRREVERSIBILI
ORGANOFOSFORICI

DIISOPROPILFLUOROFOSFATO
R1 e R2: alchilici, alcossi,arilossi,
amidomercapto ecc…
X: alogeno, cianuro, tiocianato,
fenossi, fosfato ecc…
MECCANISMO D’AZIONE
DEL DPF

Durata: 100h
ANTICOLINESTERASICI
IRREVERSIBILI

GAS NERVINI: Tabun, Sarin, Soman

ECOTIOFATO
INSETTICIDI: Paraoxon e Paration

Metrifonato e dimetildiclorovinilfosfato (DDVP)


ANTICOLINESTERASICI
USI TERAPEUTICI

Anestesiologia

Miastenia gravis

Glaucoma

Strabismo