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Cenni di anatomia normale

Ghiandola sudorifera
modificata
Composta da lobi e
lobuli dispersi in
tessuto adiposo e
connettivo.
Ogni lobulo
costituito da acini e
dotti che convergono
in un dotto lattifero.
I dotti lattiferi
sboccano nel
capezzolo nel seno
lattifero.
Anatomia funzionale

Lunit funzionale
secretoria nella
lattazione lunit
dutto-lobulare
terminale.
Ogni dotto ha un
rivestimento
epiteliale cilindrico
circondato da un fine
strato di cellule
mioepiteliali ormono-
sensibile
Unit duttulo-lobulare terminale normale
c.mioepiteliale

Secrezione apocrina
Cellule mioepiteliali
Actina positive
Figure 23-1 Normal breast anatomy and anatomical location of common breast lesions.

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allattamento

lactation
Anomalie di sviluppo
Ipoplasia
Amastia
Macromastia
- delladolescente
- gravidica
- farmaco-indotta
Ectopia
- tess. mammario soprannumerario (polimastia)
- capezzolo soprannumerario (politelia)
- tess. mammario aberrante
Figure 23-4 Frequency of benign and malignant breast lesions diagnosed after biopsy by clinical presentation and age. (Based on 914 women who underwent diagnostic
breast surgery at Brigham and Women's Hospital, Boston, from January to June 2001.)

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Tumefazioni reattive e
infiammatorie
Necrosi adiposa
Necrosi emorragica
Infarto mammario
Lesioni infiammatorie della gravidanza
Mastite plasmacellulare
Ectasia dei dotti mammari
Mastite lobulare granulomatosa
Vasculiti
Mastite da silicone
Mastopatia diabetica
Amiloidosi
: Dotti dilatati con detriti adiposi nel lume e ispessimento fibroso della capsula
A volte calcificazioni e reazione flogistica granulomatosa e/o plasmacellulare circostante

Ectasia duttale
: 1) secondaria a ectasia duttale o a displasia fibrocistica
2) post-traumatica

Necrosi adiposa
silicone
SENOLOGIA

ONCOLOGIA

CLINICA
esame
clinico ANATOMIA
TRIPLICE PATOLOGICA CHIRURGIA
citologia
APPROCCIO

mammografia

RADIODIAGNOSTICA RADIOTERAPIA

ACCURATEZZA DIAGNOSTICA >99%


Iter diagnostico
Storia ed esame obiettivo
Tecniche di Immagine
Dati di laboratorio
Citologia agoaspirativa
Biopsie
Resecati chirurgici
Modalit di esami cito-
istologici
1. Agoaspirato con ago sottile
2. Core biopsy
3. Biopsia su centraggio radiologico
4. Nodulectomia
5. Tumorectomia +/- linfonodi ascellari
6. Quadrantectomia +/- linfonodi ascellari
7. Mastectomia +/- linfonodi ascellari
Citologia per
agoaspirazione

Core biopsy
(tru-cut)

Biopsia escissionale

Agobiopsia Biopsia stereotassica


ecoguidata
Refertazione
citologica
C1 Inadeguato

C2 Negativo per
cellule maligne

C3 - Dubbio

C4 Sospetto

C5 Positivo per
cellule maligne
Refertazione istologica
B1: a) tessuto normale;
b) solo stroma;
c) non interpretabile
per artefatti
B2: lesione benigna
B3: lesione benigna, ma
di comportamento
biologico incerto
B4: lesione sospetta
B5: lesione neoplastica
maligna

European guidelines for quality assurance in


breast cancer screening and diagnosis 4th Ed.
2006
Figure 23-3 Common clinical presentations of breast disease. Over a 10-year period, 372 women over the age of 40 made 539 visits to a health maintenance organization
for the listed breast symptoms.9 Some women had more than one symptom and/or made more than one visit. In 10% of cases, the visit led to the performance of a biopsy.

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Proliferazioni epiteliali benigne
Insorgono in TDLU (tranne papilloma)
Et 30 50 anni
Cisti, fibrosi, adenosi sclerosante e
microghiandolare, iperplasia duttale
Lesioni ben circoscritte, lobulate (cisti,
fibrosi)
Masse irregolari a margini mal definiti
(radial scar, necrosi adiposa)
Mastopatia
fibrocistica
Mastopatia fibrocistica
Mastopatia
fibrocistica
Proliferazione di acini ghiandolari con conservazione
del lume e del mioepitelio immersi in un tessuto
Adenosi connettivo-fibroso denso che distorce i lumi

sclerosante
Adenosi sclerosante
Proliferazione random di piccole ghiandole composte
da un singolo strato di cellule epiteliali piatte o cubiche
Adenosi con presenza di membrana basale ma senza mioepitelio

microghiandolare

DD con carcinoma tubulare: cellule ER/PR negative


Adenosi microghiandolare
Metaplasia apocrina
Figure 23-10 Complex sclerosing lesion (radial scar). There is a central nidus consisting of small tubules entrapped in a densely fibrotic stroma surrounded by radiating
arms of epithelium with varying degrees of cyst formation and hyperplasia. These lesions typically present as an irregular mammographic density and closely mimic an
invasive carcinoma.

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Radial scar
Iperplasia duttale
Tumori del capezzolo
Adenoma del capezzolo

Malattia di Paget
Adenoma del capezzolo
Adenoma del capezzolo
Adenoma del capezzolo
Adenoma del capezzolo
Papilloma intraduttale
Papilloma intraduttale
Papilloma intraduttale
Tumori fibroepiteliali
Fibroadenoma
peri e intracanalicolare
giovanile
cellulato

Tumore fillode
Benigno
Borderline
Maligno
Fibroadenoma
Presentazione clinica: nodulo di dimensioni
variabili (3 cm) raramente gigante, a volte
multiplo, indolente, mobile, a lenta crescita,
Qualsiasi et, perlopi sui 30 anni
Presentazione mammografica: nodulo a
margini netti, denso, a volte con calcificazioni
Diagnosi: orientamento citologico, istologica
su biopsia escissionale.
Varianti: Pericanalicolare, intracanalicolare,
cellulato, giovanile (gigante)
Assenza di recidive, lieve rischio relativo di
progressione (3.1:1) per la forma complessa
Fibroadenoma
Fibroadenoma
Fibroadenoma (multiplo)
Fibroadenoma
Fibroadenoma
intracanalicolare
Fibroadenoma
intracanalicolare
Tumore fillode
Presentazione clinica: tumore di grosse
dimensioni (>5 cm) a rapida crescita.
Donne di qualsiasi et in genere sui 50
anni
Presentazione mammografica simile a un
fibroadenoma
Diagnosi: istologica su biopsia
escissionale. La maggioranza sono benigni,
alcuni sono maligni, altri sono a malignit
borderline
Grado di ipercellularit stromale, mitosi e
atipia citologica, esuberanza dello stroma,
margini
<5/10HPF 5-9/10HPF
Tumore fillode
Tumore fillode
Tumore fillode
Tumore fillode
Tumore fillode
Tumore fillode
Tumore fillode
Tumore fillode
Tumore fillode maligno
Tumore fillode maligno
Tumore fillode (trattamento)
Chirugico
-escissione con ampi margini
-mastectomia nei tumori molto
grandi
-non linfoadenectomia
WHO 2003
Lesioni proliferative intraduttali

Iperplasia duttale usuale (UDH)

Lesioni a cellule colonnari


Modificazioni colonnari e iperplasia
Atipia epiteliale piatta

Iperplasia duttale atipica (ADH)

Carcinoma duttale in situ (DCIS)


basso grado nucleare
grado nucleare intermedio
alto grado nucleare
UDH ADH DCIS

Polimorfismo Cellule uniformi Cellule


cellulare con con uniformi,
distribuzione polarizzazione assenza di
casuale residua polarizzazione
Estensione Coinvolgimento Coinvolgimento
variabile da di <2 dotti o di >2 dotti o
una a svariate lesione <2mm lesione >2mm
TDLU Moderato Alto rischio di
Basso rischio rischio di progressione
di progressione progressione regionale
generale generale ipsilaterale
bilaterale bilaterale
Iperplasia duttale usuale (UDH)
Iperplasia duttale atipica
Iperplasia duttale atipica
Carcinoma
intraduttale
Iperplasia atipica
Iperplasia lobulare atipica
Rischio di carcinoma invasivo
RISCHIO RELATIVO

Lesioni non proliferative 1 (3%)


- Cisti, ectasia duttale, modificazioni apocrine, iperplasia, adenosi, fibroadenoma

Lesioni proliferative senza atipie 1,5-2 (5-7%)


- Iperplasia florida, adenosi sclerosante, papilloma, radial scar
Lesioni proliferative con atipie 4-5 (13-17%)
- Iperplasia duttale atipica, iperplasia lobulare atipica
Carcinoma in situ 8-10 (25-30%)
Incidenza del carcinoma
mammario
Negli ultimi 20 anni >
Raro prima dei 20 anni di incidenza del 25%,
> 20 anni lincidenza con mortalit
aumenta fino ad un picco immodificata
attorno alla menopausa
Incremento minore post- Diagnosi pi
menopausale ma nelle frequente di forme
donne molto anziane c localizzate
ancora un aumentato
rischio nel tempo Dovuto al
Circa 1 donna su 8 miglioramento
sviluppa un carcinoma diagnostico e di
mammario nei paesi
occidentali screening (compresa
Molto meno comune in la mammografia) per
Asia una diagnosi precoce.

Figure 23-14 Change in stage of breast cancer at presentation from 1983 to 1996. (SEER Cancer Statistics Review, http://seer.cancer.gov/.)

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Tempo riproduttivo pi
Fattori di rischio lungo (menarca precoce e
menopausa tardiva).
Obesit e assunzioni di
Familiarit (donne con grassi con la dieta.
madre, sorelle o zie con
ca. mammario hanno un Nulliparit (donne senza
rischio aumentato) figli ad alto rischio, donne
con gravidanze a basso
BRCA1 e BRCA2 rischio)
Lincidenza di BRCA1 nel Et tarda della prima
cromosoma 17 si ha in 1 gravidanza (dopo i 30 anni
ogni 800 donne ad alto rischio)
BRCA2 sul cromosoma
13 meno frequente;
associato allo sviluppo di Iperplasia epiteliale atipica
ca. precoce. Solo l1% dei Precedente ca. mammario
casi familiari sono (controlaterale)
associati alla presenza di
questi geni Carcinoma endometriale
Figure 23-15 The normal breast is maintained by a complex set of interactions among luminal cells, myoepithelial cells, the basement membrane, and stromal cells
(illustrated to the left of the figure). Morphologic changes are displayed according to the risk for subsequent invasive carcinoma (top row of pictures). The seven categories
of changes in biologic functions that must occur in successful malignant cells are shown in colored boxes. The changes need not occur in a specific order but accumulate
until cells acquire malignant potential. The association of these changes with premalignant breast lesions suggests that the earliest events are related to evasion of
growth-inhibiting signals, evasion of apoptosis, and self-sufficiency in growth signals. Hereditary carcinomas arise from cells that have germ line mutations that alter DNA
repair and/or normal signals for apoptosis and therefore require fewer acquired changes. Luminal cells likely give rise to the majority of cancers, but myoepithelial cells can
also undergo malignant transformation. Changes in the malignant cells are accompanied by alterations in the supporting myoepithelial and stromal cells due to a
combination of genetic and epigenetic events and disruption of the normal intercellular signaling pathways. The final alteration, invasion of stroma, is the least well
understood. It has been difficult to identify biologic changes that are specific to invasive carcinomas. It is possible that invasion is a result of the loss of the ability of
myoepithelial and stromal cells to maintain the basement membrane rather than a gain of function by the malignant cells.
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Mammella normale Iperplasia duttale
Iperplasia atipica Ca. intraduttale Carcinoma infiltrante
2003
WHO 2012
CLASSIFICAZIONE
NON INVASIVO (in situ)
-duttale
-lobulare
INVASIVO
-duttale (dal 2012 NST)
-lobulare
Carcinomi non-invasivi
della mammella
TIPO FREQUENZA SOPRAVVIVENZ
ISTOLOGICO A 5 ANNI (%)
CA. 3.6 >99
INTRADUTTALE
CA. LOBULARE 1.6 >99
IN SITU
CA. LOBULARE/ 0.6 >99
DUTTALE IN
SITU
CA. PAPILLARE 0.4 >99
Citologia del carcinoma
mammario intraduttale

Ca. intraduttale

Ca. intraduttale
comedonico
Cribriforme Carcinoma intraduttale

Solido

Comedonico
Micropapillare
Carcinoma intraduttale (calcificazioni)
Carcinoma lobulare in situ
Microinvasive carcinoma is a subset of pT1 breast cancer,
which cancer cells infiltrate beyond the basement membrane
at 1 or more foci, but none measuring more than 0.1 cm in
greatest dimension.
Carcinomi invasivi
Tipo istologico Frequenza Sopravvivenza 5
anni (%)
Duttale 64 79
(Invasivo NST)
Lobulare 6 84
Duttale lobulare 6 85
Midollare 3 82
Mucinoso 2 95
Paget 1 80
Papillare 0.8 96
Tubulare 0.6 96
Ca. nos 10 65
Distribuzione topografica
Quadrante supero-esterno: 50%
Area centrale: 20%
Quadrante infero-esterno: 10%
Quadrante supero-interno: 10%
Quadrante infero-interno: 10%
Carcinoma infiltrante

Silicone
Carcinoma duttale infiltrante
Ca infiltrante a ricca
componente intraduttale
Principali fattori prognostici
Non invasivit
Diametro inf. a 2 cm
Assenza di metastasi ascellari
Grading
Positivit per recettori estrogeni e
progestinici
Indice di proliferazione
Negativit c erb B2
Assenza di aneuploidia
grading system (a modified Scarff-
Bloom-Richardson system)
Formazione tubulare
>75% 1
10-75% 2
< 10% 3
Pleomorfismo Nucleare
Cellule piccole uniformi 1
Cellule pi grandi con qualche variabilit 2
Marcata variabilit 3
Conta Mitotica
Fino a 7 1
Da 8 a 14 2
15 o pi 3
Grado I

Grado II
Grado III
Correlazione tra grading e
sopravvivenza
Grado Score Sopravvivenza 5
anni (%)

1 3-5 95

2 6-7 75

3 8-9 50
Linfoangiosi neoplastica
Metastasi linfonodale
citocheratina

Isolate cellule carcinomatose Micrometastasi


(0.2-->2.0 mm
Sopravvivenza 5 anni in base
allo stato dei linfonodi
Linfonodi negativi 83%

1-3 linfonodi met 73%

4-9 linfonodi met 46%

>10 linfonodi met 29%


Metastasi ossea
Metastasi cerebrale
Metastasi linfonodale
stadiazione
I Tumore< 2 cm senza evidenza di metastasi
nodali e a distanza
II Tumore > 2 cm < 5 cm con interessamento
nodale regionale ma senza metastasi a distanza
oppure > 5 cm senza alcuna metastasi
III Tumore di tutte le dimensioni con
interessamento cutaneo, fissit pettorale o
toracica, e nodale ascellare o mammario int,
senza metastasi a distanza
IV Tumore con evidenza di metastasi a distanza
Stadio I

IMic Microinvasione 0.1 cm o meno in


diametro massimo

Ia Tumore< 0.5 cm
Ib Tumore > 0.5 cm < 1.0 cm

Ic Tumore > 1.0 cm < 2.0 cm


Carcinoma comedonico
Carcinoma comedonico
Carcinoma duttale
Carcinoma duttale
desmoplasia
Carcinoma
lobulare infiltrante
Carcinoma lobulare infiltrante
Carcinoma
midollare
Carcinoma
mucinoso
Carcinoma
infiammatorio
Carcinoma
tubulare
Paget
Paget
Carcinoma metaplastico
Carcinoma in gravidanza
Sopravvivenza a 5 (%)
stadiazione
Stadio I 96
Stadio II 81
Stadio III 52
Stadio IV 18
Parametri prognostico/predittivi
(St. Gallen consensus meeting, 2007)
Caratteristiche del paziente
Et
Razza
Caratteristiche del tumore
Dimensioni
Istotipo
Stato dei linfonodi
Grading
Invasione peritumorale, perivascolare
Marcatori biologici
Stato recettoriale
Espressione di HER2/neu
Indice di proliferazione (Ki-67)
RISCHIO ALTO RISCHIO
BASSO RISCHIO
INTERMEDIO

LINFONODI NEGATIVI
oltre ad almeno una LINFONODI
LINFONODI
tra le seguenti
NEGATIVI oltre a POSITIVI (1-3) e
caratteristiche
tutte le seguenti HER2/neu
caratteristiche pT 2 cm oppure
iperespresso o
Grado istologico e/o
pT 2 cm e amplificato
nucleare 2-3 oppure
Grado istologico e/o Presenza di invasione
nucleare 1 e vascolare peritumorale
Assenza di
oppure LINFONODI POSITIVI
HER2/neu 4
invasione vascolare
peritumorale e iperespresso o
amplificato oppure
HER2/neu non
Et < 35 a
iperespresso n
amplificato e LINFONODI POSITIVI (1-3)
Et 35 a e
HER2/neu non
iperespresso n
amplificato
H-E

ER

MIB-1

PR Her-2
Carcinoma duttale infiltrante
recettori estrogeni
Carcinoma: ruolo dei recettori estrogeni

Il recettore per gli estrogeni (ER) gioca un ruolo fondamentale nella


tumorigenesi poich il legame tra estrogeno e ER conduce ad un alterata
espressione di geni coinvolti nella fasi di crescita, differenziazione, apoptosi
e neoangiogenesi

Le cellule che esprimono il recettore per gli estrogeni nel nucleo sono pi
differenziate(fattore prognostico) e possono rispondere alla terapia
ormonale (fattore predittivo)

Il farmaco utilizzato a tale scopo il tamoxifene che, legandosi a ER,


blocca lazione degli estrogeni

dei ca. mammari ER+ rispondono a questa terapia


Carcinoma duttale infiltrante
recettori estrogeni
Carcinoma duttale infiltrante
recettori progestinici

Il significato dei recettori progestinici nel ca.


mammario meno chiaro
In genere i tumori ER positivi sono anche PR positivi
I rari carcinomi PR positivi ma ER negativi possono
avere una prognosi peggiore
Carcinoma duttale infiltrante
recettori progestinici
Carcinoma duttale infiltrante
Mib-1
Omologo umano delloncogene neu del
neuroblastoma del ratto chimicamente
indotto
Cromosoma 17q
Codifica una glicoproteina transmembrana
(p185) ad attivit tirosin-chinasica
HER2 (c-erbB2/neu)
Human Epidermal growth
factor Receptor
HER2-neu
10-25% di casi amplificati
Di norma 2 copie del gene per cellula piu
copie >>>> iperespressione proteica >>>>
stimolo di crescita delle cellule neoplastiche
tramite attivit chinasica
HER2:
Maggiore rischio di progressione
Bersaglio terapeutico (Ab ricombinante contro
dominio extracellulare di HER2 ) significativo
incremento della sopravvivenza con
diminuzione sia del numero di recidive che del
tasso di mortalit
Risposta migliore ad antracicline e ad inibitori
dellaromatasi che al tamoxifene
HER2-neu

FALSI POSITIVI (10%) : trattamento inutile


con cardiotossicit e costi ingiustificati
(30000-40000 /paziente/anno

FALSI NEGATIVI (non ancora definiti 5%):


Privare una fetta di pazienti di unopzione
potenzialmente curativa
Carcinoma duttale infiltrante
c erb B2
Her2: tipi di
rivelazione

Amplificazione genica
Southern blot
PCR
Fish

mRNA
Northern blot
RT-PCR
Iperespressione proteica
Immunoistochimica
Western blot
Elisa
Her2: tipi di
rivelazione

Amplificazione genica (DNA)


FISH, CISH, SISH,
MPLA
Southern blot
PCR

mRNA
qRT-PCR
Microarray
Iperespressione proteica
Immunoistochimica
Elisa
HER2 omodimeri
(HERmark-Veratag)
FISH
1. LIMITAZIONI: lunga richiede e
personale dedicato
2. Fase diagnostica complessa con
problemi di autofluorescenza e
sovrapposizione di nuclei
3. Possibilit di software di analisi di
immagine
4. Decadenza della fluorescenza con
emivita breve delle sezioni
5. Difficolt di valutare la morfologia del
tumore in campo oscuro
6. Non consigliabile come metodica di
prima linea
FISH
CISH
1. Approvata nel 2008
2. Sfrutta la tecnica
dellimmunoperossidasi ed il legame
con un cromogeno
3. Visibile in campo chiaro, permanente
e garantisce la morfologia
4. Buona concordanza IHC, FISH, CISH
5. Monosonda quindi non valutabile il
rapporto HER2/crom.17
CISH
SISH
1. Rapida (6 h)
2. Utilizza metallografia con legame HRP
catalizzato dalla riduzione dei sali di Ag che
produce un segnale nero
3. Viene effettuata su due vetrini in
sequenza (HER2 e CEP17)
per calcolare il rapporto
4. Recentemente dimostrata alta
concordanza IHC, FISH, CISH, SISH
HER2 ed efficacia terapeutica
Endocrino- Stato Efficacia
responsivit linfonodale
- + Alta

- - Alta /
Intermedia
+ + Intermedia

+ - Bassa
Citometria a flusso
La quantit di DNA nucleare fornisce
indicazioni sul potenziale maligno
La citometria a flusso un mezzo per la
misurazione del DNA
Le cellule normali o di un tumore benigno
hanno un contenuto euploide di DNA
Le cellule maligne sono meno differenziate
hanno un contenuto anomalo di DNA
(aneuploidia)
La prognosi peggiore per i carcinomi che
hanno un grado maggiore di aneuploidia.
Flow Cytometry

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2005 Elsevier
Sottotipi generati dal gene
expression profiling

Basale Luminale A (Er+, GI-II,


Luminale (A, B, C) ERB-B2-)
Erb-B2+ Luminale B (Er+, GIII,
Simil mammella ERB-B2-)
normale Basale (Er-,Pr-,ERB-B2-)
basale luminale

normale

carcinoma

CK5-6 CK8-18
Trastuzumab
Trastuzumab + Lapatinib = blocco con 2 farmaci
Trastuzumab + Pertuzumab = azione amplificata
T-DM1 (Trastuzumab + Emtansine) = Terapia citotossica mirata
Carcinoma comedonico
Carcinoma duttale cribriforme
Mammella
maschile
Carcinoma duttale infiltrante
catepsina D

La catepsina D una proteasi lisosomiale acida


Si pu riscontrare nelle cellule del ca. mammario e
nello stroma
C una correlazione tra positivit alla catepsina D e
presenza di metastasi, specie linfonodali
I carcinomi di origine non duttale sono pi freq.
positivi alla catepsina D.
Carcinoma duttale infiltrante
catepsina D
INDICAZIONI ALLA BIOPSIA

DISSEZIONE ascellare gold standard per la


stadiazione del tumore

Riduzione della
BIOPSIA del LS trattamento standard
morbilit

Linfonodi clinicamente e
radiologicamente negativi

Tumori <3 cm
CONTROINDICAZIONI ALLA BIOPSIA

TUMORI >5 cm Aumento falsi


negativi

DCSI Mancanza di
consenso

POSTCHEMIOTERAPIA Risultati non


NEOADIUVANTE
coerenti

-TUMORI MULTIFOCALI Pochi dati


- ANZIANI
- MASCHI letteratura
BIOPSIA RADIOGUIDATA DEL LS

Colorante vitale e|o radioisotopi


INTRATUMORALE
PERITUMORALE
Sede diniezione del tracciante SUBDERMICA
SUBAREOLARE
VALUTAZIONE INTRAOPERATORIA

Sezioni congelate Tasso di falsi negativi del 6-24%

Touch imprint cytology Tasso di falsi negativi del 37%

FNAC ecoguidata

Specificit del 100% carcinoma lobulare


Evita lesecuzione della malattia metastatica di
biopsia piccolo volume
RIDUZIONE MACROSCOPICA

Media di 2,2
linfonodi

Linfonodo
< 5mm

Linfonodo
> 5 mm
Vanno eseguite sezioni perpendicolari allasse
maggiore ad intervalli di 2 mm.
OSNA (One Step Nucleic Acid
Amplification)

Amplificazione rapida degli acidi


nucleici per rilevare il livello di
espressione dell'mRNA della CK19,
marcatore delle cellule epiteliali.

Macro e micrometastasi. No ITC.

Rapida risposta intraoperatoria


Risultati facilmente interpretabili
Procedura automatizzata e
Sensibilit del 95,3% e
standardizzata
specificit del 94% rispetto alla
procedura istologica.
DEFINIZIONE DI MICROMETASTASI

UICC TNM CLASSIFICATION OF MALIGNANT TUMOURS


SEVENTHY EDITION

pN1(mi) Micrometastasi:
maggiori di 0,2 mm e\o pi di 200
cellule ma non superiori a 2 mm.
DEFINIZIONE DI ITC

UICC TNM CLASSIFICATION OF MALIGNANT TUMOURS


SEVENTHY EDITION

pN0 (i+) Cellule tumorali isolate:


sono piccoli clusters di cellule che
non misurano pi di 0,2 mm, o
singole cellule tumorali o un cluster
di meno di 200 cellule in una sezione
istologica individuate tramite IIC o
tecniche molecolari ma che
potrebbero essere rilevate anche con
la colorazione ee.
La settima edizione dellAJCC ha chiarito che lidentificatore
i indica la presenza di ITC indipendentemente dal metodo di
rilevamento

IIC o ee

e non solo individuate tramite indagini immunoistochimiche,


come si evinceva dalla sesta edizione.
Le ITC non mostrano:

u Attivit proliferativa
uReazione stromale
uInvasione dei seni linfatici o vascolari

Sono considerate linfonodi negativi (pN0 i+) sia per la


stadiazione che per le decisioni terapeutiche.
Due diverse interpretazioni delle definizioni correnti di ITC e
MM sono state riportate
Riproducibilit e significativit clinica della
classificazione

Due depositi metastatici


separati. Ciascuno misura
<0,2 mm (ITC) ma aggregati
misurano >0,2mm (MM).

Singole cellule disperse


identificate con IIC.
Due clusters <0,2 mm.
Un cluster presente al bordo
del seno sotto capsulare; un
secondo cluster appare
intraparenchimale.

Clusters di cellule tumorali


isolate <2 mm con una figura
mitotica.
Metodo di processazione minimo: individuazione di
tutte le metastasi > 2mm (macrometastasi).

Metodo di processazione ottimale: individuazione


delle micrometastasi (>0,2mm < = 2 mm).

Individuazione ITC: IIC.


SEZIONI ISTOLOGICHE

Un numero limitato di sezioni


2 slides
istologiche sottostima
lincidenza di metastasi 100
linfonodali micron

Metastasi >2mm: sezioni separate 2 slides


100 micron luna dallaltra.
100
micron
Micrometastasi: sezioni separate
200 micron luna dallaltra. 2 slides
IMMUNOISTOCHIMICA

Marker pi utilizzati: citocheratine


AE1\3, CAM5.2, MNF116, KL1

Cellule neoplastiche e cellule epiteliali


benigne.

Upstaging dei pazienti N0.

Di routine nel carcinoma lobulare.


Falsi positivi: ingiustificata dissezione ascellare
NIDI DI CELLULE
NEVICHE
in sede sotto capsulare

Possono simulare piccole


metastasi da carcinoma
lobulare.

IIC:S100+; CK-
CELLULE
RETICOLARI
FIBROBLASTICHE

Cellule fusiformi con


lunghi processi
citoplasmatici

IIC:S100+;CK 8\18 +
GHIANDOLE
ECTOPICHE

Cellule epiteliali non


atipiche

Cellule mioepiteliali

Pi comuni nei LS
Falsi negativi: sottostadiazione

Variabilit del flusso linfatico


Fattori legati al
Deviazione del flusso per
paziente
intasamento tumorale

Rimozione del nodo errato Fattori non legati


Errore di campionamento del al paziente
patologo
COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI REGIONALI

Il rischio di coinvolgimento dei linfonodi regionali


significativamente pi elevato nelle donne con
micrometastasi
rispetto a quelle con ITC.

FATTORI PREDITTIVI

invasione linfo-vascolare
dimensioni tumore primitivo
istotipi: carcinoma lobulare e papillare
localizzazione anatomica: intra-nodale
SIGNIFICATO PROGNOSTICO

La diagnosi di MM notevolmente aumentata in termini di frequenza e


continua ancora oggi a generare un ampio dibattito:

impatto clinico
significato prognostico
gestione dei pazienti

Monagna et al. Nessuna differenza significativa sulla


Hansen et al. sopravvivenza globale e libera da malattia tra i pz
CCCMN con MM e quelli con LS negativo.

Cox et al. Sopravvivenza globale e libera da malattia


Reed et al. peggiore nei pazienti con MM rispetto ai
Mullenix et al. pazienti con LS negativo.