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Anatomia Patologica lezioni 7, 8 e 10 Neuropatologia

Data 07-08-28/11/2013

Prof. Dario Bauer

[Valentina Bonaita]
[Francesco De Palo]
[Alban Rugova]
[Rev: Riccardo Giossi]

NEUROPATOLOGIA
La neuropatologia un settore abbastanza di nicchia dell'anatomia patologica.
Se si intende con neuropatologia la surgical pathology del sistema nervoso centrale, cio l'analisi di
materiale operatorio a fini diagnostici, essa si occupa quasi esclusivamente di lesioni neoplastiche.
Esiste poi un gruppo di patologie non neoplastiche (infettive, degenerative, vascolari), il cui materiale
ancora pi raro da analizzare e si vede quasi solamente negli studi autoptici.
Parlando di tumori cerebrali dobbiamo premettere che essi sono tumori rari, cio con incidenza uguale o
inferiore a 6 nuovi casi all'anno per 100.000 abitanti. In realt dipende anche da quanti ne vengono operati.
Il neuropatologo analizza il materiale proveniente soprattutto dalle neurochirurgie, ma anche da altri
settori chirurgici. Il materiale fa parte del sistema nervoso centrale intra- o extracranico (es. il midollo
spinale), un distretto topograficamente abbastanza ampio. Si esaminano anche lesioni del sistema nervoso
periferico, anche se spesso sono appannaggio degli altri anatomopatologi e i campioni provengono da
diverse specialit chirurgiche.
Tutti i materiali vanno inviati in adeguato contenitore e fissativo.
Il fissativo la formalina tamponata al 10%, il materiale citologico pu essere inviato in alcol 50-70 non
denaturato1 oppure a fresco previo accordo, perch il materiale deve essere immediatamente processato.
Molte volte il materiale arriva dalla chirurgia in plurimi contenitori, senza che la separazione abbia uno
scopo logico, spesso perch gli interventi sono molto lunghi: questo da evitare, per evitare di dover usare
pi volte le colorazioni immunoistochimiche o molecolari, dal costo molto elevato. Se non c' una ragione,
soprattutto topografica, per suddividere il materiale, bene recapitarlo in un unico contenitore.

TIPOLOGIE DI MATERIALE
Materiale citologico
L'esame del liquor molto utilizzato, ma d spesso risultati deludenti.
Molti pazienti hanno problemi a livello della circolazione liquorale intracranica (es. idrocefalo) e subiscono
delle derivazioni all'esterno: viene inserito un catetere a livello dei ventricoli dilatati e si deriva all'esterno
per contenere la leccessiva PIC. Questo liquor dunque disponibile facilmente.
La richiesta la presenza o meno di cellule neoplastiche, ma molto spesso le cellule tumorali non si trovano
a livello del liquor: le cavit infatti raccolgono cellule neoplastiche solo se il tumore intraventricolare o se
aggetta all'interno del ventricolo ed a diretto contatto con il liquor. Questo succede molto raramente.

Biopsie stereotassiche
Il cranio stato il primo distretto ad essere indagato con metodiche stereotassiche, che poi sono state
estese ad altri organi (ad esempio la mammella).
Vengono praticate su lesioni di massima inoperabili. difficile che il neurochirurgo richieda una biopsia
stereotassica prima di operare, anche perch le tecniche di imaging sono diventate molto precise
nell'individuare la natura della lesione e la sua localizzazione. Se la neoplasia maligna in posizione
favorevole si asporta, se invece si trova in posizione non raggiungibile/profonda impossibile da operare e
1

Lalcol denaturato quello che tipicamente troviamo in colorazione rosa.

dunque si ricorre alla biopsia stereotassica per giustificare l'uso di terapie non chirurgiche alternative
(anche da un punto di vista medico legale).
Queste terapie comprendono la chemioterapia, la radioterapia o la radiochirurgia con gamma-knife2, molto
costose e che danno numerosi effetti collaterali, da scegliere solo se l'utilit documentata.
La tecnica consiste nel localizzare la lesione in modo molto preciso con metodiche TC e di RMN e nel
centrare esattamente la posizione con appositi caschi stereotassici, strutture metalliche bloccate con viti
nella teca cranica e bullonate al letto operatorio; viene quindi inserito un ago che fa prelievi seriati a livello
della lesione in modo assolutamente preciso. Il paziente sveglio e si applicano delle anestesie locali.
Ad oggi ci sono dei software che calcolano la posizione in modo da evitare determinate aree cerebrali,
vasi... Vengono fatte delle simulazioni in modo da evidenziare il percorso migliore, per causare al paziente
meno danni, che risultano molto rari.
Le tecniche di neuroimaging vengono utilizzate anche dopo la manovra: molto spesso il neurochirurgo
lascia un po' di aria in corrispondenza del prelievo in modo da capire con la TC successiva se la biopsia
stata effettuata nel punto corretto o se necessario ripeterla.
Il materiale in quantit limitate ma sufficiente a fare una diagnosi. necessario tuttavia pianificare bene il
suo uso per tutte le colorazioni (ematossilina-eosina, immunoistochimica, biologia molecolare).
molto raro che arrivi materiale non significativo, anche perch spesso viene effettuato un esame
citologico estemporaneo nel corso della manovra, per valutare l'adeguatezza del materiale.
Le prese sono di solito 4 o 5, prima e dopo il centro della lesione.
Il materiale non richiede localizzazione n particolari accorgimenti tecnici.
Sono molto utili ad esempio quando c' il sospetto di un linfoma cerebrale: come tutti i linfomi
extralinfonodali, ha una buona sensibilit alla chemioterapia e si preferisce non operarlo. Se si conferma la
diagnosi di linfoma il paziente verr subito indirizzato ad un trattamento farmacologico.

Biopsie a cielo aperto


Estremamente rare.
Indicazioni:
interventi decompressivi (debulking): vengono effettuati in caso di lesioni che, per aumento di volume
o importante edema, determinano compressione cerebrale, a scopo di ridurre la pressione intracranica.
Gi che si opera per togliere un pezzo di lesione, si fa una biopsia.
evacuazione di raccolte ematiche importanti: se si osserva del tessuto anomalo, potenzialmente
neoplastico, se ne fa un prelievo e si pianifica successivamente l'intervento, una volta che l'emergenza
emorragica risolta.

Esami intraoperatori
Indicazione: l'esame deve essere richiesto solo se la diagnosi intraoperatoria del patologo pu modificare il
decorso dell'intervento chirurgico.
Nel caso della neurochirurgia, gli esami intraoperatori non si fanno con il criostato, ma si ricorre a tecniche
citologiche. Motivazioni: 1) il materiale molto scarso; 2) il materiale cerebrale, soprattutto se patologico,
molto ricco d'acqua e il congelamento creerebbe cristalli di ghiaccio che danneggerebbero il tessuto; 3) il
materiale ricco in fosfolipidi, che si congelano malissimo.
Le tecniche sono quella di apposizione (imprint) e quella dello schiacciamento (squash). L'imprint consiste
nello strisciamento del materiale prelevato su un vetrino: vi rimane del liquido contenente cellule che
vengono in seguito analizzate. Lo squash consiste nel posizionamento del materiale residuo tra due vetrini,
che viene poi schiacciato delicatamente.
2

Il gamma-knife un sistema di radiazioni focalizzate sulla zona da asportare, che evita l'intervento invasivo ma lascia sequele
importanti. Molte volte quindi il paziente deve essere operato comunque per emorragie o altre complicanze, senza la possibilit di
esaminare il materiale perch rovinato dalle radiazioni.

Fissazione e colorazione vengono effettuate secondo gli usi del laboratorio: ad esempio fissazione in alcol
assoluto e colorazione con ematossilina-eosina (anche se le colorazioni di base per gli esami citologici sono
il Papanicolau e, in caso sia necessaria una colorazione rapida, il May Grnwald-Giemsa). utile mantenere
lo stesso tipo di colorazione per confrontare i pezzi operatori.
Aiuta molto l'osservazione macroscopica come il materiale viene strisciato (assieme alle informazioni
fornite dal neurochirurgo): ad esempio, gli schwannomi e gli emangioblastomi si strisciano con difficolt a
causa rispettivamente della compattezza del materiale e della presenza delle pareti vasali; i meningiomi si
strisciano molto bene; il parenchima cerebrale normale (esaminato nel caso in cui il neurochirurgo voglia
analizzare i limiti della lesione, per rimanere il pi contenuto possibile) tende a formare un film uniforme; le
neoplasie gliali generano strisci irregolari o a zolle.
I risultati sono del tutto sovrapponibili se non migliori delle sezioni istologiche. Si apprezzano bene anche i
vasi presenti nella lesione, che possono dare indicazioni sul grading e quindi sull'aggressivit del tumore.
Anche la cellularit ben evidenziabile: cellule piccole, diverse, con prolungamenti indicano un basso
grado, cellule grandi, monomorfiche, con nucleolo propendono per un alto grado.
Alterazioni vasali
Vasi Normali
Vasi Alterati

Cellularit
Normale/Basso Grado

Alto grado

Pezzi operatori
Esame del materiale asportato durante l'intervento chirurgico, la pi comune tipologia di materiale in
neuropatologia.
Problema della tempistica: se la fissazione in formalina dura pi di 36-48 ore si possono creare dei
problemi, perch la formalina crea il fenomeno della reticolazione (rete di legami tra le molecole proteiche
del tessuto) e quando si fanno colorazioni speciali, in particolare l'immunoistochimica, molto spesso
l'anticorpo non riesce a raggiungere l'antigene ricercato. Per questo importante concordare i tempi di
invio ed effettuazione dell'esame.
Il materiale deve essere campionato in modo abbondante, quasi totale, per evitare di non trovare lesioni
molto piccole che tuttavia hanno richiesto l'asportazione di una gran mole di tessuto cerebrale. Il
campionamento non deve evitare aree lesionali (necrotiche e emorragiche) poich molto spesso lesioni di
alto grado si esplicano con necrosi ed emorragie.
La processazione deve avvenire con una tempistica adeguata e i passaggi nella scala degli alcoli devono
essere sufficientemente lunghi, tali da permettere una disidratazione adeguata del materiale molto ricco in
acqua.
Le sezioni dovranno essere effettuate alcune con spessore standard 2-5 micron, altre con maggiore
spessore 7-10 micron per colorazioni speciali (il materiale deve essere incluso in paraffina in modo che
penetri molto bene).
Le colorazioni possono essere quelle classiche con ematossilina-eosina o colorazioni speciali, ad esempio
immunoistochimiche caratteristiche per il SNC o per determinati microrganismi.
Colorazioni speciali:
Kluver-Barrera: colora la mielina e permette di differenziare il
materiale proveniente dalla sostanza bianca da quello
corticale;
Gomori: mette in evidenza il reticolo argentofilo se integro,
la situazione ancora sotto controllo, se irregolare o assente,

siamo di fronte ad un'intensa proliferazione cellulare, cui la


produzione di reticolo non riesce a star dietro.
Nissl: colora la componente neuronale;

Immunocitochimica: es. GFAP colora gli astrociti e la glia,


sinaptofisina, s100, neurofilamenti...
In aggiunta ci sono le colorazioni per differenziare le metastasi, che si verificano a livello dell'encefalo a
partire da vari organi; molto spesso la metastasi domina sul tumore primitivo: in questi casi che
necessario fare un'attenta diagnosi differenziale.
Biologia molecolare: i risultati sono importanti per la diagnosi, anche se spesso i tempi sono molto
lunghi, ma soprattutto per l'impostazione delle terapie postchirurgiche. In neuropatologia vengono
utilizzati i seguenti marcatori molecolari:
IDH1: per la sua tipizzazione non necessario ricercare la mutazione con tecniche molecolari, ma
basta la ricerca della proteina anomala, prodotta nei casi mutati e identificabile con
l'immunoistochimica.
La ricerca della mutazione di IDH1 risulta frequentemente positiva nei gliomi di 2 e 3 grado e
negativa in quelli di 1 e 4 grado. Fanno eccezione i glioblastomi secondari: queste neoplasie,
infatti, originando da lesioni di grado inferiore, possono mantenere alcune caratteristiche degli
stadi precedenti: se IDH1 mutato, la neoplasia, anche se di basso grado, tender ad evolvere a
oligodendroglioma o glioblastoma secondario3. Se non si trova la mutazione, il tumore esordisce
come lesione di quarto grado.
La presenza della mutazione IDH1 riveste quindi un significato prognostico positivo. Attualmente, in
caso di dubbi di stadiazione, la valutazione di elementi cellulari neoplastici positivi per la mutazione
consente allanatomopatologo di definire la lesione come a basso grado di malignit.
LOH (Loss Of Heterozygosity) 1p/19q: consiste in una delezione caratteristica
dell'oligodendroglioma, utilizzata per la diagnosi differenziale con l'astrocitoma di basso grado,
due tumori cerebrali molto simili ma che richiedono approcci terapeutici differenti.
La perdita di eterozigosi presenta sia una valenza diagnostica (relativa, in quanto fornisce risultati
troppo tardivi) sia una valenza prognostica in quanto i pazienti con LOH hanno prognosi migliore e
rispondono meglio alla chemioterapia e alle nitrosuree.
Lindagine pu essere eseguita sia con metodiche FISH (metodica di ibridazione in situ fluorescente)
sia con metodiche di analisi delle regioni microsatellite4. La valutazione di questo marcatore viene
utilizzata per valutare la prognosi di differenti tipologie neoplastiche tra cui i gliomi.
Metilazione del promotore MGMT: permette di valutare la chemioresistenza5 del tumore agli
agenti alchilanti (soprattutto nei glioblastomi), assume significato prognostico nei gliomi maligni,
consente di stratificare i pazienti nei trials clinici.
La ricerca della metilazione nelle neoplasie gliali ad alto grado non viene valutata mediante
losservazione di un normale vetrino, ma allestendo un preparato ricavato da una macrodissezione:
gli stadi neoplastici avanzati, infatti, risultano troppo ricchi di aree neoplastiche ed emorragiche che
tenderebbero ad inficiare la valutazione diagnostica.
In questo caso si prende un vetrino colorato con ematossilina-eosina e, procedendo un po alla
buona, si realizza una sezione cercando di non prelevare le aree di necrosi o con emorragie.
Questa indagine consente di ottenere sia una risposta dicotomica (presenza/assenza della
metilazione), sia risposte quantitative (forniscono un valore numerico al tasso di mutazione). La
valutazione di questo marcatore viene utilizzata per valutare la prognosi dei gliomi maligni.
EGFR
3

Passato da forme di grado inferiore, l'astrocitoma di basso grado e poi l'astrocitoma anaplastico o di terzo grado.
La tecnica dello studio delle regioni micro satellite pi precisa ma anche pi complessa: la metodica necessita del
sangue del paziente come confronto, che viene considerato normale.
5
MGMT: Metilguanina-metiltransferasi: un enzima che se espresso nelle cellule neoplastiche rimuove i gruppi
alchilici legati alla guanina del DNA da agenti alchilanti come le nitrosuree (es. Carmustina), ostacolandone gli effetti.
4

La chemioterapia nei gliomi di alto grado, tuttavia, allunga la sopravvivenza del paziente solo di qualche
mese. una terapia molto pesante per il paziente, cui spesso si associa la radioterapia. Questi pazienti
trattati con RT e CT fanno spesso test per il quoziente intellettivo, in quanto si osserva spesso un calo
significativo delle performance cerebrali.

Materiale autoptico
In questo caso lesame del materiale autoptico, visto il gran numero di patologie a carattere degenerativo
che tendono ad alterare la normale struttura tissutale, risulta molto complessa.
Il materiale autoptico pi spesso indagato comprende lencefalo ed in sporadici casi il midollo spinale: al
fine di consentire lallestimento di un adeguato preparato necessario che il campionamento venga
effettuato su materiale opportunamente fissato (10% in formalina per ameno due settimane).

CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI DEL SNC


I dati statistici sulla sopravvivenza dei tumori cerebrali estrapolati da 31 registri tumori in Italia sono
infausti: la sopravvivenza a 5 anni del 17%. I soggetti giovani tendono a presentare lesioni di grado meno
avanzato; nel complesso per, le neoplasie di pi frequente riscontro sono quelle di alto grado.
Nel corso degli anni, con lavanzamento delle tecniche diagnostiche, sono state progressivamente riviste ed
introdotte varie classificazioni per i tumori cerebrali.
La prima classificazione risale al 1979 ed fu ideata da Zlck. Nel 1993 venne introdotta una classificazione
arricchita da indagini di immunocitochimica e nel 2000 ne venne concepita una terza che prendeva in
esame dati ricavati da metodiche di genetica molecolare.
La classificazione odierna risale al 2007 (WHO) e prevede una suddivisione gerarchica in entities, variants e
patterns (ciascuna variante presenta pi patterns, che indicano un aspetto morfologico particolare).

CLASSIFICAZIONE WHO dei tumori cerebrali, 2007


A)

Tumori del tessuto neuroepiteliale


Tumori astrocitari;
Tumori oligodendrogliali;
Tumori misti oligoastrocitari;
Tumori ependimali;
Tumori dei plessi corioidei;
Altri tumori neuro-epiteliali;
Tumori neuronali e misti neuronaligliali;
Tumori della regione pineale;
Tumori embrionali.
D) Linfomi e neoplasie emopoietiche
Linfomi primitivi maligni;
Plasmocitoma;
Sarcoma granulocitico.

B)

Tumori dei nervi spinali


Schwannoma;
Neurofibroma;
Perineurioma;
Tumori maligni delle
guaine dei nervi
periferici.

C) Tumori delle meningi


Tumori delle cellule
meningoendoteliali;
Lesioni melanocitiche
primarie;
Altre neoplasie riferite alle
meningi;
Tumori delle cellule
mesenchimali.

E)

Tumori germinali
Germinoma;
Carcinoma embrionale;
Tumore del sacco
vitellino;
Coriocarcinoma ;
Teratoma;
Tumori a cellule
germinali miste.

F)

Tumori sellari secondari


Craniofaringioma;
Tumore a cellule granulari;
Pituicitoma;
Oncocitoma a cellule fusate
delladenoipofisi.

WHO GRADING
Il grading consente di predire il comportamento biologico della neoplasia ed impostare una terapia,
valutando un approccio chemioterapico o radioterapico. I sistemi di grading per i tumori cerebrali sono
differenti rispetto a quelli per gli altri distretti corporei. Secondo questa classificazione i tumori di grado I e
II sono considerati benigni, quelli di grado III e IV sono maligni. La stadiazione TMN per lencefalo non viene
effettuata6.
Vengono considerati maligni anche i tumori di tipo diffuso (rispetto a quelli circoscritti) e quelli con nota
tendenza a progredire, rispetto a quelli pi stabili. Da un punto di vista terapeutico in Europa, almeno in
passato, i tumori di I e II grado non vengono trattati con la radioterapia dopo lintervento chirurgico, quelli
di III e IV grado s. Attualmente negli USA vengono trattati con la radioterapia, con tecniche pi precise e
meno pesanti, anche i tumori di II grado.
Ad ogni tipo di lesione viene attribuito un grado; ad esempio una lesione oligodendrogliale ha un II grado,
un oligodendroglioma anaplastico di III grado (non previsto un oligodendroglioma di I grado). Una
neoplasia pineale di grado II-III, il perineurinoma ed i tumori maligni delle guaine dei nervi periferici
possono avere 3 gradi diversi7.

I TUMORI ASTROCITARI

ASTROCITOMA PILOCITICO
Il tumore ha sede a livello del cervelletto, soprattutto nelle regioni del verme, del nervo ottico e a volte
a livello sovratentoriale. La WHO gli attribuisce un I grado (in realt presente anche una rara variante
pilomixoide che viene valutata di II grado). Il tumore presenta un caratteristico aspetto bifasico che
rende ragione dellelevato grado di pleomorfismo cellulare.

Questo anche perch in casi pi che rarissimi sar possibile una diffusione della malattia a linfonodi o altri organi
prima che non sia gi compromesso il SNC.
7
Per la tavola completa del Grading WHO si veda la tabella in appendice.

A livello istologico possibile apprezzare cellule di aspetto fusato (le cellule sembrano dei gruppi di
ciuffi) associate a fibre di Rosenthal (di colore rosso) e corpi citoidi (costituiti da depositi di materiale
proteico alterato: essi possono essere PAS+ e GFAP+).
Caratteristiche istologiche

Imprint citologico

Lastrocitoma pilocitico un tumore della prima infanzia (pi comune tra 1 e2 anni) e presenta un
esordio rapido associato a ben evidenti problemi di sviluppo nella crescita del neonato. Il riscontro di
un astrocitoma pilocitico nelladulto meno frequente e si associa a lesioni di grado pi avanzato e
spesso privo di fibre di Rosenthal. Solitamente gli astrocitomi non infiltrano la corteccia.
Quando il neurochirurgo riscontra una lesione di questo tipo e richiede lesame estemporaneo bisogna
tenere presente che lastrocitoma pilocitico, per quanto sia una neoplasia frequentemente recidivante,
tende a rispondere molto bene alla radioterapia ed alla chemioterapia. Dunque, in questo caso, si
sceglie di mettere in secondo piano la rimozione radicale della lesione al fine di preservare il pi
possibile dai possibili danni iatrogeni le strutture encefaliche del piccolo paziente.
Per gli ependimomi (che entrano in diagnosi differenziale piuttosto spesso), per esempio, lapproccio
differente. Essi sono neoplasie di grado II grado che si dispongono spesso a contatto col 4 ventricolo,
danno secondarismi della cauda equina e possono produrre metastasi a distanza: in questo caso il
neurochirurgo dovrebbe cercare di rimuovere totalmente la lesione.
GFAP una proteina del citoscheletro che risulta particolarmente rappresentata a livello dei
prolungamenti astrocitari.
Ki67 un indice di proliferazione (anchesso usato in immunoistochimica) specifico dei nuclei delle
cellule in fase S (pi lunga della fase M) che indica la percentuale di cellule in mitosi e consente di
ottenere risultati molto pi rapidi ed attendibili rispetto alla conta delle mitosi al microscopio.
Lindice viene espresso come percentuale di cellule positive rispetto alle cellule normali.

XANTOASTROCITOMA PLEOMORFO (CEREBRO-MENINGEO)


Rappresenta una neoplasia di recente riscontro. Mantiene spesso una localizzazione prevalentemente
superficiale e presenta pleomorfismo cellulare e rare mitosi. Le cellule presentano aspetti xantici,
reticolo ben rappresentato e talvolta una connotazione anaplastica. Lo xantoastrocitoma pleomorfo
pi che altro tipico dellet giovanile; la RM mostra una caratteristica lesione nodulare a fronte di un
ampia cavit cistica.
Caratteristiche istologiche

RMN

ASTROCITOMI DIFFUSI
Sono neoplasie a sede prevalentemente emisferica che possono interessare anche il cervelletto, la
sostanza bianca, il tronco encefalico ed il midollo spinale. Queste neoplasie sono GFAP8 +, solitamente
non presentano mitosi e sono valutate come lesioni di III grado. Al microscopio possibile valutare una
cellularit elevata e diventa talvolta difficile distinguere una lesione di basso grado da una gliosi
reattiva. I nuclei cellulari presentano una forma abbastanza irregolare.

A. Lastrocitoma gemistocitico una forma particolare di astrocitoma diffuso. Le cellule presentano


citoplasma roseo ed il nucleo solitamente risulta spinto di lato. I gemistocitici sono GFAP+.
Solitamente gli astrocitomi caratterizzati da una ricca componente gemistocitica tendono pi
frequentemente ad evolvere verso gradi pi avanzati. I gemistociti di piccole dimensioni sono
caratteristici degli oligodendrogliomi.
B. Lastrocitoma protoplasmatico un'altra forma di astrocitoma diffuso ed caratterizzato da
piccole cavit cistiche, con apposizione citologica, pleomorfismo nucleare ed un considerevole
aumento di cellularit a livello della sostanza bianca.
Astrocitoma gemistocitico

Astrocitoma protoplasmatico

ASTROCITOMA ANAPLASTICO
Questa neoplasia ha prevalentemente sede a livello emisferico ma
pu coinvolgere anche il tronco encefalico o il midollo spinale;
viene classificato come lesione di III grado ed caratterizzato da
unattivit mitotica piuttosto sviluppata, pleomorfismo cellulare e
GFAP +. A livello istologico possibile talvolta valutare anche una
discreta ipertrofia dei vasi limitrofi alla lesione. La neoplasia pi
frequente nei soggetti di et adulta (30-40anni).

GFAP: Glial Fibrillar Acid Protein: Proteina Acida Fibrillare della Glia: un marcatore della linea astrocitaria.

GLIOBLASTOMA
Questa neoplasia presenta tipicamente sede emisferica e solo raramente si localizza a livello
cerebellare. Il glioblastoma viene classificato come lesione di IV grado.
Da un punto di vista istologico la neoplasia caratterizzata da
unelevata attivit mitotica, Ki67 elevato (intorno al 25%), ampie
aree di necrosi, frequenti atipie citologiche e GFAP+. A livello della
lesione spesso possibile apprezzare proliferazione endoteliale e
vascolare: in casi particolarmente significativi gli endoteli tendono
a presentare una disposizione glomerulare. Il quadro istologico
mostra, nelle aree pi caratteristiche, zone di necrosi circondate da
fitte palizzate di cellule.
Le immagini radiologiche sono piuttosto chiarificatrici, perch
lelevato tenore della necrosi e della vascolarizzazione fanno si che
la lesione assuma molto il contrasto: limmagine mostra un
caratteristico aspetto detto a cercine.
Istologia

Si noti la disposizione a palizzata delle cellule nella terza immagine a destra.


GFAP
Citocheratine9 AE1/AE3

La variante di glioblastoma a piccoIe cellule costituisce una forma maggiormente progredita e presenta
una prognosi anche peggiore.
In presenza di un glioblastoma poco differenziato indicata la ricerca delle citocheratine AE1 e AE3:
esso caratteristicamente risulta positivo alle citocheratine e GFAP-.
In caso di sospetto gliosarcoma, tumore di origine connettivale a origine dai vasi, si apprezzeranno aree
di lesione GFAP+ associate ad aree positive per la vimentina, nelle aree sarcomatose.
9

Le citocheratine sono una famiglia di proteine citoscheletriche caratteristiche delle cellule epiteliali: un
glioblastoma poco differenziato pu esprimere le citocheratine. Per riuscire a capire se una lesione neoplastica
ambigua sia primitiva (un glioblastoma) o secondaria risulta necessario valutare il pool di citocheratine 8-18, che
risulter invariabilmente negativa.

OLIGODENDROGLIOMI
Sono tumori relativamente rari anche se nel campo della neurologia si riscontrano abbastanza
frequentemente. Questo tipo di tumore si presenta generalmente in 2 forme.

FORMA CLASSICA
La forma definita classica viene classificata
come di II
grado in accordo al grading proposto dal WHO
nel 2007. Queste forme neoplastiche hanno
sempre localizzazione emisferica e non vi sono
casistiche che riportano una localizzazione
differente. Tendono spesso ad infiltrare la
corteccia, per questo al microscopio possibile
osservare quadri in cui i neuroni sono circondati
da cellule tumorali.
Le cellule neoplastiche hanno in genere nuclei
tondeggianti e presentano un caratteristico
alone biancastro perinucleare. La causa di tale
alone non ancora nota ma si pensa che sia
dovuto ad un ritardo di fissazione nel preparato
(ad esempio nelle biopsie stereotassiche la
fissazione immediata e lalone non si apprezza).
Tali nuclei sono molto caratteristici e ci
permettono di fare diagnosi.
Un altro reperto caratteristico sono le
microcalcificazioni. Queste si formano in quanto
questi
tumori
hanno
una
crescita
particolarmente lenta che in genere progredisce
per molto tempo senza dare sintomi, favorendo
lo sviluppo di questi depositi che in alcuni casi
possono anche essere riscontrati alla TAC; anche
questi reperti orientano verso la diagnosi di Nellimmagine si possono notare le cellule
tumorali piccole e con il nucleo tondeggiante
oligodendroglioma.
Queste lesioni possono presentare dei noduli circondate dal classico alone perinucleare bianco,
ben circoscritti di ipercellularit: questi reperti si possono anche notare i neuroni (freccia).
(visibili anche a basso ingrandimento) non sono La differenza fra loligodendroglioma e
indice di malignit in quanto le cellule lastrocitoma sta nel fatto che i nuclei delle cellule
mantengono comunque le caratteristiche del secondo tumore sono allungati o piegati ad
angolo.
istologiche tipiche di questi tumori10.
Dal punto di vista vascolare questa neoplasia presenta dei vasi con caratteristiche tipiche: in genere essi
presentano pareti sottili e il loro decorso rettilineo. Nella maggior parte dei casi queste caratteristiche
sono associate ad un quadro pi benigno e la perdita di tali attributi indice di una progressione pi
aggressiva della lesione.
Il numero di mitosi in questo tumore tende a non essere sempre un segno prognostico negativo, infatti,
se le mitosi sono occasionali tendono ad essere tollerate e il tumore continua a essere classificato
come di II grado. Spesso le cellule possono raggrupparsi, specialmente alla periferia della lesione,
avendo un andamento a ondate o a palizzate.

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In queste aree se si utilizza la colorazione immunoistochimica per Ki67 e si noter uniperespressione della proteina.
Si pu utilizzare anche MIB 1 che diretto contro un dominio diverso dello stesso antigene correlato alla
proliferazione.

Negli Oligodendrogliomi spesso, al microscopio, si riescono a osservare delle pregresse emorragie che si
presentano come deposizioni di pigmenti emosiderinici11; queste lesioni sono osservabili a causa della
lenta progressione del tumore.
Un altro elemento, che tipico di questi
tumori e che pu essere rilevato anche negli
astrocitomi, il gemistocita: si tratta di
cellule astrocitarie con un citoplasma
eosinofilo e un nucleo proiettato in
estremit. Nellastrocitoma rappresentano
un segno prognostico negativo mentre
nelloligodendroglioma sono pi piccoli,
venendo detti anche micro-gemistociti, e
non si associano ad una maggiore malignit.
Considerando il profilo immunoistochimico
di questa neoplasia non esprime GFAP,
anche se lanalisi di questa colorazione pu
diventare difficile perch, nonostante le
cellule tumorali non esprimano tale
proteina, gli altri elementi (specialmente gli
astrociti) esprimono GFAP e quindi possono
trarre in inganno.
Le
alterazioni
genetiche
pi
frequentemente riscontrate alla base di
questi tumori in genere sono la perdita di
eterozigosi12 nei cromosomi 1p e 19q. Oltre
ad essere un marcatore diagnostico queste
alterazioni suggeriscono che il tumore
risponder meglio alla chemioterapia.
Per quanto riguarda la sua epidemiologia
questo tumore colpisce in genere fra i 30 e i
60 anni con un picco intorno ai 50 anni, In questa immagine a basso ingrandimento si pu
colpisce con circa la stessa incidenza sia notare: una scissura celebrale con allinterno dei vasi e
uomini che donne, anche se i primi sono la corteccia celebrale infiltrata dal tumore che tende a
leggermente pi colpiti.
posizionarsi in sede sottoleptomeningea.
Per quanto riguarda la sua sintomatologia
questo tumore in genere epilettogeno, in quanto infiltrando la corteccia e circondando il neurone in
grado di alterare le scariche elettriche e
determinare le crisi13.

11

I pigmenti emosiderinici (e anche quelli melaninici) non devono essere confusi con aree di positivit alla Ki67, in
quanto lemosiderina presenta un colore molto simile alla diamminobenzidina (cromogeno usato per la colorazione).
12
Loss of Heterozygosity (LOH)
13
Esempio clinico di Bauer: una giovane donna riferiva la comparsa di allucinazioni olfattorie ogni volta che entrava in
casa. Sentiva un profumo di torta appena sfornata. Questo probabilmente era dovuto alla presenza di qualche
sostanza nellaria della sua abitazione che stimolasse suo olfatto. La donna aveva anche iniziato ad avere
atteggiamenti aggressivi nei confronti dei familiari perch credeva che questi facessero la torta e ogni volta non gliela
volessero dare o la finissero tutta prima che lei tornasse a casa. Alla fine si scopr che questa donna aveva un
oligodendroglioma che le generava delle crisi epilettiche con sintomatologia olfattoria.

GFAP
Si apprezza un preparato su cui
stata effettuata una colorazione
immunoistochimica per evidenziare
GFAP: si pu notare come le cellule
tumorali pur essendo circondate
dalla proteina, presente nei
prolungamenti degli astrociti
(colorazione marroncina) non la
esprimano nel loro citoplasma.

Microcalcificazioni
Si possono osservare
aree di
microcalcificazione
nella parte sinistra
dellimmagine.

Micro-Gemistociti
La frecci indica un
micro-gemistocita:
piccola cellula dal
citoplasma ampio,
eosinofilo e nucleo
proiettato
allestremit.
Non si trovano
uniformemente in
tutto il tumore ma
solo in qualche area.

FORMA ANAPLASTICA
Secondo la classificazione del WHO del 2007, questa forma corrisponde ad un III grado. Le cellule di
queste lesioni si presentano con nuclei grossi, ipercromatici, che captano bene lematossilina in quanto
hanno unalta concentrazione di acidi nucleici poich sono in attiva proliferazione. Questo
confermato anche dal fatto che in questi tumori si pu apprezzare un numero abbastanza elevato di
mitosi, che per questo vengono definite non occasionali.
In queste lesioni possibile osservare proliferazioni vascolari.
possibile osservare aree di necrosi, ma queste si differenziano da quelle dei glioblastomi: negli
oligodendrogliomi, infatti, le aree necrotiche non sono circondate da un vallo densamente cellulato
(palizzate) ma si trovano in continuit con il resto del tessuto. Nelle aree necrotiche vengono
danneggiati anche i vasi, per questo alla TAC con mezzo di contrasto la lesione si impregner dello
stesso risultando iperdensa, proprio a causa della discontinuit dovuta alla necrosi del vaso.
Nelle forme anaplastiche le alterazioni genetiche che si riscontrano si sommano a quelle che avevano
gi determinato la progressione dal tessuto normale al tessuto neoplastico di secondo grado (LOH 1p e
LOH 19q); nella loro progressione verso un grado di malignit maggiore giocano un ruolo diverse
alterazioni, ma le pi comuni sono la perdita di eterozigosi nei cromosomi 9p e 10q; fatto curioso che
alcuni di questi tumori pur non avendo un amplificazione del gene EGFR (mentre gli astrocitomi la
presentano) mostrano un aumentato livello della proteina EGFR.
Essendo una neoplasia di III grado viene trattata con radioterapia e chemioterapia.
Proliferazione vascolare: area contornata in rosso.

Per gli Oligodendrogliomi non sono utilizzati il I e IV grado: il I grado non viene utilizzato perch non
presenta significative differenze con il secondo per quanto riguarda questo tipo di tumori, mentre il IV
grado attribuito a una forma leggermente diversa di neoplasia.
Il IV grado infatti utilizzato per definire dei glioblastomi in cui possibile apprezzare una residua
componente oligodendrogliare: in questi tumori molte delle cellule hanno perso la loro differenziazione e

quindi si presentano con caratteristiche, sia istologiche che immunoistochimiche, molto diverse da quelle
oligodendrogliali, mentre in alcune parti le caratteristiche sono conservate; questo li rende differenti
rispetto alle forme anaplastiche.

MENINGIOMI
Il meningioma un tumore abbastanza frequente, rappresentando il 24-30% dei tumori intracranici.
un tumore che colpisce prevalentemente fra i 40 e i 60 anni ed di maggior riscontro nelle donne; per
questo motivo si ricercavano tramite anticorpi monoclonali, i recettori per gli estrogeni e per il
progesterone. La ricerca dei due marcatori stata abbandonata perch, nonostante la sensibilit di queste
neoplasie ai due ormoni femminili, lutilit clinica di questa informazione era scarsa in quanto la terapia
ormonale non efficace.
Il grading di questo tumore non sempre facile. Sono tumori
molto vascolarizzati, per questo radiologicamente prendono il
contrasto.
La sintomatologia di questi tumori, che non sempre presente,
dipende molto dalla sede di insorgenza degli stessi, e dato che
queste lesioni possono insorgere in tutto il SNC la sintomatologia
pu essere molto varia (nei meningiomi spinali i sintomi sono
precoci perch il tumore cresce in uno spazio molto ristretto e
schiaccia subito lemergenza nervosa). Nonostante la maggior
parte di questi tumori presenti caratteristiche benigne alcune
volte la loro rimozione (che se eseguita in modo completo
rappresenta il trattamento definitivo per questi tumori) risulta
problematica a causa della sede di insorgenza, in quanto
difficilmente accessibile alla chirurgia: es. i meningiomi della base,
dellangolo ponto-cerebellare, del clivo e nei pressi delle
emergenze dei nervi cranici.
Essendo una lesione che pu rimanere in sede per diversi anni pu
assumere degli aspetti metaplastici (es. metaplasia ossea o
adiposa).
Una caratteristica particolare del meningioma il fatto che questa
neoplasia sede di metastatizzazione di altri tumori sviluppatisi in
Meningioma spinale: si noti la ricca
aree differenti.
Un altro fattore da tener presente quando si valutano queste vascolarizzazione.
lesioni linfiltrazione della corteccia celebrale in quanto questo fenomeno associato ad una maggior
recidiva della lesione e pu modificarne il grado istologico (viene dato come tumore di II grado)14.
Vi possono essere 4 tipi di tumori che colpiscono le meningi: quelli che originano dalle meningi, Linfomi o
altre neoplasie ematologiche, tumori della regione sellare e infine le metastasi. La classificazione dei tumori
che originano dalle meningi si basa sulla loro origine cellulare.

Classificazione dei tumori ad origine meningea:


1. Tumori delle cellule meningoteliali15 originano sempre dalle leptomeningi, mai dalla dura madre:

14
15

M. meningoteliomatoso: il pi comune. una lesione di I grado.


M. fibroso (fibroblastico): il terzo tipo pi frequente. una lesione di I grado.
M. transizionale (misto): presenta caratteristiche simili sia al meningoteliomatoso sia al fibroso, il secondo
per frequenza. una lesione di I grado.
M. psammomatoso.
M. microcistico.

Secondo il Robbins linfiltrazione celebrale non modifica il grado, il prof. dice diversamente.
Sono i pi comuni.

M. angiomatoso.
M. secretorio.
M. lymphoplasmacyte-rich.
M. metaplastico.
M. cordoide: II grado. Ricorda il cordoma.
M. a cellule chiare: II grado.
M. atipico: lesione di II grado.
M. papillare: lesione di III grado indipendentemente dalle sue caratteristiche; la classificazione a neoplasia
maligna dovuta al fatto che la struttura papillare della lesione molto fragile per questo pu perdere
materiale e disseminare alla teca cranica o al midollo spinale.
M. rabdoide: III grado, ricorda il muscolo striato.
M. anaplastico (maligno): lesione di III grado.

2. Tumori mesenchimali:

Lipoma
Angiolipoma
Ibernoma
Liposarcoma
Tumore fibroso solitario
Fibrosarcoma
Istiocitoma fibroso maligno
Leiomioma

3. Tumori Melanocitari primitivi:

Leiomiosarcoma
Rabdomioma
Rabdomiosarcoma
Condroma
Condrosarcoma
Osteoma
Osteosarcoma
Osteocondroma

Emangioma
Emangioma epitelioide
Emangiopericitoma
Emangiopericitoma
anaplastico
Angiosarcoma
Sarcoma di Kaposi
Sarcoma di Ewing PNET

4. Tumori diversi

Melanocitosi diffusa
Melanocitoma
Melanoma maligno
Melanomatosi meningea

Emiangioblastoma

MENINGIOMA DELLE CELLULE MENINGOTELIALI


Il tumore delle cellule meningoteliali quasi
sempre adeso alla dura madre anche se non
origina da questa struttura, e spesso la pu
infiltrare. Oltre alla dura madre il meningioma,
anche quello di I grado, tende ad infiltrare ed
erodere la teca cranica e ad uscire allesterno in
maniera indolente; questo perch la teca
presenta molti spazi lacunari in cui il tumore si
pu inserire. I meningiomi di I grado normali
sono:
Meningoteliale: sono caratteristici in queste
neoplasie i nuclei di aspetto biancastro
(inclusi nucleari); un altro dato tipico sono
gli aggregati di cellule vorticoidi.
Fibroblastico: le cellule di questo tipo
istologico si presentano come allungate e fra queste vi un abbondante deposizione di collagene.
Transizionale: questo presenta caratteristiche simili ad entrambi.
I meningiomi raramente possono essere riscontrati al di fuori della teca cranica e del midollo spinale, la
localizzazione pi tipica al polmone ed dovuta a dei residui di questi tumori; per formulare una
diagnosi corretta bisogna osservare se presente il pattern vorticoso e in seguito eseguire
limmunoistochimica. Come nei meningiomi a sede tipica anche questi possono rimanere clinicamente
silenti. Questi meningiomi si trattano con la resezione chirurgica che se viene fatta in maniera ottimale
porta a guarigione, in quanto le recidive per queste neoplasie sono basse.

Meningiomi: esempi istologici.

Meningioma meningoteliale:
si notano gli inclusi nucleari.

Meningioma fibroblastico:
si osservano le cellule allungate e la
matrice di collagene.

Meningioma transazionale:
si notano i vortici tipici del
meningoteliale e le cellule allungate
del fibroblastico.

Meningioma Psammomatoso:
questa variet caratterizzata dalle
calcificazioni dei nidi sinciziali di
cellule meningoteliali. Come si pu
notare le calcificazioni mantengono
landamento a vortice.

Meningioma secretorio:
cavit cistiche contenenti materiale PAS positivo, allimmunoistochimica si
16
positivizza con lanticorpo anti-CEA (a sinistra) e per lanticorpo anti17
EMA (a destra).

MENINGIOMI ATIPICI e ANAPLASTICI


I meningiomi atipici presentano, invece, delle caratteristiche leggermente diverse da quelle delle lesioni di
primo grado; si pu far diagnosi di questa neoplasia se il tumore presenta unaumentata attivit mitotica e
di almeno 3 dei seguenti criteri:
Ipercellularit;
Piccole cellule con elevato rapporto Nucleo/Citoplasma;
Nucleoli prominenti;
Pattern lamellare: deve essere disposto a travate, anche se spesso queste lesioni possono mantenere
il pattern vorticoso tipico dei meningiomi di I grado. Se cos , questo un segno prognostico positivo.
Necrosi;
Almeno 4 mitosi per 10 HPF18
importante fare diagnosi di meningioma atipico, perch una lesione di questo tipo viene trattata con
radioterapia, si deve ricordare che la radioterapia nonostante i vantaggi terapeutici pu causare lo sviluppo
proprio di meningiomi.
Per fare diagnosi di meningioma anaplastico invece bisogna riscontrare: almeno 20 mitosi per 10 HPF e la
perdita del pattern meningiomatoso (organizzazione a spirale); anche la perdita della positivit per gli
anticorpi anti-EMA marker di malignit.
16

Antigene CEA di possibile riscontro nellintestino fetale, nel fegato adulto e nei tumori del grosso intestino, si usa
come marker prognostico nei pazienti operati di adenocarcinoma del grosso intestino
17
Epithelial Membrane Antigen: lanticorpo anti-EMA diretto contro alcune cellule epiteliali, in genere tutti i
meningiomi sono EMA positivi
18
High Power Field = Campi ad alto ingrandimento.

Quadri istologici di meningiomi Atipici e Anaplastici.

Meningioma anaplastico.

Meningioma atipico.

Quadri istologici di Metaplasia in meningiomi.

Meningioma con metaplasia adiposa:


si notino gli adipociti col grande vacuolo otticamente vuoto.

Meningioma con metaplasia ossea:


si noti la comparsa di isolotti di tessuto osseo.

ALGORITMO DIAGNOSTICO PER LE NEOPLASIE DEL SNC


Come orientarsi con una lesione del SNC? Innanzi tutto importantissimo prima di mettersi al microscopio
avere delle precise notizie cliniche che gi da sole possono orientare verso la diagnosi o almeno escludere
alcuni quadri. Le notizie che si rivelano utili sono:
1) Tipo di sintomatologia: il tipo di sintomatologia ci permette di distinguere fra lesioni maligne e non:
a) Disturbi motori, Afasia, Segni di ipertensione endocranica, Calo delle performance intellettuali
(spesso tumori frontali), Cefalea intrattabile (nellinsieme questa viene detta sintomatologia
neurologica classica) orienteranno per un tumore maligno.
b) Epilessia, Cambiamenti dellumore, Cefalee lievi orienteranno verso una lesione benigna.
2) Data di esordio dei sintomi:
a) Sintomi che perdurano da molto tempo orientano verso una lesione benigna.
b) Sintomi insorti rapidamente o che si sono evoluti con velocit fanno pensare ad un tumore
maligno.
3) Caratteri radiologici della lesione:
a) Una lesione diffusa con aspetto infiltrante fa pensare ad una lesione di basso grado.
b) Una lesione ben demarcata e con necrosi centrale orienta verso una lesione di alto grado.
c) Lesioni multiple invece suggeriscono la presenza di un linfoma celebrale, presenza di metastasi o di
un tumore maligno del SNC (molte volte le lesioni appaiono multiple ma in realt si tratta si lesioni
singole, questo accade per via del taglio della sezione TAC che pu escludere la continuit fra le
diverse lesioni).
4) Presa di contrasto:
a) Lesioni che acquisiscono il mezzo di contrasto o sono neoplasie di alto grado o sono Meningiomi.
b) Lesioni che non prendono bene il contrasto saranno pi probabilmente di basso grado.
5) Sede della lesione:
a) Extra- o Intra-assiale:
i) Se la lesione Extra-assiale bisogna osservare le sue caratteristiche microscopiche e
immunoistochimiche: la presenza di Inclusi nucleari, positivit per EMA e Recettori Ormonali
orienta verso un Meningioma; laspetto epitelioide e la negativit allEMA orientano verso un
processo metastatico. Non bisogna dimenticarsi che in questa sede sono frequenti le lesioni
vascolari.
ii) Se la lesione Intra-assiale si pensa un po a tutto.
b) Sovra- o Sottotentoriale:
i) Sottotentoriale: ci si orienta per Meningiomi, Astrocitoma Pilocitico (anche se questa la sua
sede classica questo tumore pu anche essere sovratentoriale); lesioni dellangolo pontocerebellare (Meningioma o Schwannoma); Ependimoma e Tumori Embrionali.
ii) sovratentoriale fa pensare a tutto il resto.
c) Lesioni Emisferiche:
i) Si pensa ad un Oligodendroglioma se si riscontra una lesione con cellule piccole con nuclei
tondeggianti monomorfi, con un alone biancastro perinucleare e una negativit per GFAP
allimmunoistochimica.
ii) Si pensa ad un Astrocitoma se la neoplasia esaminata contiene cellule con nuclei irregolari e
pleomorfi e una positivit immunoistochimica per GFAP
iii) Importante osservare la vascolarizzazione di queste lesioni: Vasi rettilinei e a pareti sottili sono
indice di lesione benigna; Vasi convoluti a pareti spesse sono tipici di una neoplasia maligna.
Per fare diagnosi al microscopio sempre bene andare a ricercare aree con una grande cellularit.

APPENDICE
I
Tumori Astrocitari
Astrocitoma subependimale a Grandi Cellule
Astrocitoma Pilocitico
Astrocitoma Pilomixoide
Astrocitoma Diffuso
Xantoastrocitoma pleomorfo
Astrocitoma anaplastico
Glioblastoma
Glioblastoma a cellule giganti
Gliosarcoma

II

X
X
X
X

Tumori oligoastrocitari
Oligoastrocitoma
Oligoastrocitoma anaplastico

Altri tumori neuro epiteliali


Glioma angiocentrico
Glioma corioideo del terzo ventricolo
Tumori neuronali e misti neuronali-gliali
Gangliocitoma
Gangliocitoma anaplastico
Astrocitoma infantile desmoplastico e
gangliocitoma
Tumore neuro epiteliale disembrioplastico

I
Neurocitoma centrale
Neurocitoma extraventricolare
Liponeurocitoma cerebellare
Paraganglioma del midollo spinale
Tumore papillare ganglio neuronale
Tumore del quarto ventricolo formante rosette

X
X
X

Tumori dei plessi corioidei


Papilloma del plesso corioideo
Papilloma del plesso corioideo atipico
Carcinoma del plesso corioideo

IV

X
X

Tumori Oligodendrogliali
Oligodendroglioma
Oligodendroglioma anaplastico

Tumori ependimali
Subependimoma
Ependimoma mixopapillare
Ependimoma
Ependimoma anaplastico

III

X
X

Tumori pineali
Pinealocitoma
Tumore pineale parenchimale di diff. intermedia
Pineoblastoma
Tumore papillare della regione pineale

II
X
X
X

III

X
X
X

X
X

Tumori embrionali
Medulloblastoma
Tumore neurectodermico primitivo SNC (PNET)
Tumore atipico teratoide/rabdoide
Tumori dei nervi cranici e spinali
Schwannoma
Neuro fibroma
Perineuroma
Malignant peripheral nerve sheath tumour (MPNST)

X
X
X

X
X
X

X
X

X
X

X
X

X
X
X

X
X

X
X
X
X

Tumori meningei
Meningioma
Meningioma atipico
Meningioma anaplastico/maligno
Emangiopericitoma
Emangiopericitoma anaplastico
Emangioblastoma
Tumori sellari
Craniofaringioma
Tumore a cellule granulari della neuroipofisi
Pituitocitoma
Oncocitoma a cellule fusate delladenoipofisi

IV

X
X
X
X
X
X

X
X
X
X

GRADING WHO 2007