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PATOLOGIA CUTANEA - aggiunte da registrazioni

Importante sapere che esistono diverse linee differenziative e che ognuna pu avere i
suoi tumori. Se ti chiede inquadramento delle neoplasie cutanee parti cosi: Ci sono
tumori primitivi e secondari. Le metastasi sono soprattutto da melanoma ma tutti i
viscerali possono dare metastasi alla cute. Le linee sono: melanocitaria (nevi e
melanoma), epiteliale (tumori dellepidermide: k a cellule squamose, basalioma ecc),
mesenchimale (tumori vascolari), annessiale (tumori di ghiandole sudoripare,
apocrine, sebacee e follicolo pilifero), linfoide (linfomi primitivi della cute).

Nevo displastico = nevo atipico = nevo di clark = nevo con


disordine architetturale e atipia citologica. Sporadico o con storia
familiare. Sporadico molto frequente (50% popolazione adulta; la lesione nevica pi
frequente). Non precursore del melanoma. In questo caso la parola displasia non sta
a indicare che un precursore morfologico del melanoma (infatti c chi preferisce
usare gli altri termini). Si tolgono non perch il singolo nevo displastico ha potenzialit
di evolvere ma perch si vuole essere sicuri che non sia in realt un melanoma in fase
iniziale (simulano sia a livello clinico che istologico il melanoma)
Nevo con displasia citologica, di solito almeno 4-5 mm di diametro, tende ad avere una
componente melanocitaria giunzionale e una componente dermica.
CRITERI MORFOLOGICI per diagnosi (li chiedono allesame):

iperplasia epidermica lentigginosa,

crescita dei melanociti in teche,

effetto spalla (la componente giunzionale si estende lateralmente oltre la


componente dermica [ quella che sulle nostre sbob chiama uovo affrittellato]),

reazione stromale con infiltrato linfocitario nel derma con melanofagi (macrofagi
che hanno fagocitato pigmento) e fibroplasia,

atipia melanocitaria random (se fosse diffusa molto probabile melanoma)

Ci sono dei criteri per differenziare melanoma da nevo displastico ma non sono mai del
tipo tutto o nulla e si possono in parte sovrapporre. C chi parla di displasia lieve,
moderata o severa, ma la distinzione tra live e moderata non ha senso.
Se i nevi sono tanti c un rischio di evoluzione ( il fenotipo del paziente che
determina il rischio). Quindi in un paziente con nevo displastico importante valutare
se ha una storia di melanoma, ha storia familiare, fenotipo a rischio, ha avuto ustioni,
ha elevato numero di nevi; in questo contesto c rischio; ma il singolo nevo sporadico
no.

MELANOMA
Incidenza in aumento, in entrambi i sessi, in tutte le fasce di et, soprattutto in et
avanzata per le forme localizzate mentre la forma metastatica non ha incidenza in
aumento. Perch c pi esposizione al sole ma cambiato anche lapproccio degli
anatomo patologi (un gruppo di patologi esperti hanno ripreso vetrini che ventanni fa
erano stati classificati come nevi displastici e rivedendoli hanno detto che oggi
sarebbero invece classificati come melanoma lentigginoso). C anche variabilit a
seconda dellosservatore (sono lesioni molto complesse, hanno molti criteri
classificativi e possibile che due patologi diano due diverse versioni della stessa
lesione).
Nella classificazione WHO oltre a quelli delle sbob (su lentigo maligna, a diffusione
superficiale, acrolentigginoso e nodulare) ce ne sono altri pi rari:

DESMOPLASTICO con melanociti amelanotici (non pigmentati) e allungati,


possono essere scambiati per una cicatrice
MELANOMA SU NEVO CONGENITO
Almeno un'altra ventina di varianti rare

NUOVA STADIAZIONE (2010 AJCC) VA SAPUTA QUESTA PER LESAME: praticamente


identica a quella della tabella che c sulle nostre sbob con un'unica differenza. Per
quanto riguarda T1 < 1mm A non ulcerato e assenza di mitosi; B ulcerato o mitosi
>o=1/mm2 (almeno una mitosi per mm quadrato). [Cancellate i livelli di clark per
T1(livello II o III e livello IV e V)perch non sono pi validi come criteri prognostici]
Basta una mitosi per far passare da T1a a T1b: importante perch da T1b c
indicazione a fare il linfonodo sentinella. Per quanto riguarda N nella nuova stadiazione
basta una sola cellula che sia positiva allimmunoistochimica per definire il linfonodo
sentinella positivo. (quindi cambia il protocollo e si deve fare almeno 20 sezioni del
linfonodo e sottoporle a immunocolorazione con HMB45, Mart1, Melan A che sono
marcatori melanocitari). Se linfonodo sentinella positivo il paziente va a fare la
linfoadenoectomia. Per il resto la tabella identica!
Fattori prognostici:

Il fattore prognostico pi importante lo spessore di Breslow: correlazione


lineare con la prognosi (si misura in mm dallo strato granuloso al punto di
massima infiltrazione; prima si usava oculare micrometrico ora si fa con il
computer; va misurato lontano dagli annessi quindi la lentigo maligna pu dare
dei problemi perch li pu interessare; per il desmoplastico si deve usare
limmunoistochimica perch i melanociti non sono pigmentati).
Molto importante anche lindice mitotico (con una mitosi sola si passa da
T1a a T1b). Per vedere le mitosi devo prima di tutto trovare a piccolo
ingrandimento lhot spot (punto dove ci sono pi mitosi; indagini
immunoistochimiche ci possono aiutare a trovarlo utilizzando lanticorpo
fosfoistone-H3 che consente di evidenziare le cellule in mitosi gi dalla profase

iniziale che invece non vedrei basandomi sulla morfologia tradizionale; serve
solo per trovare lhot spot non per contare le mitosi) poi con obbiettivo x40 ci
estendiamo fino a coprire una superficie di 1mm quadrato e conto le mitosi che
vedo con colorazione ematossilina eosina. Da ricordare che in et pediatrica il
numero di mitosi sempre superiore a quello dellet adulta (biologia diversa
del tumore). Altro marcatore importante il Ki67 che mi da indice di
proliferazione e viene usato per differenziare patologia benigna da maligna.
Anche lulcerazione importante. Pi il melanoma profondo pi tende a
ulcerarsi. E per importante capire se lulcerazione primitiva o successiva
(per esempio dovuta a traumatismo)
La fase di crescita pu essere radiale o verticale (se verticale indice di
tumore che in grado di dare metastasi). Al microscopio vedo che la crescita
verticale quando laggregato nel derma ha dimensioni maggiori dellaggregato
nellepidermide oppure se trovo mitosi nel derma.
Importante anche la reazione infiammatoria. Nella lesione si possono
ritrovare frequentemente nella fase di crescita verticale dei linfociti infiltranti il
tumore (TILs)[devono essere proprio allinterno della lesione o alla base della
lesione]. Sono una risposta dellospite nei confronti del tumore. Si pensa che
abbiano un ruolo difensivo e arrivano nella lesione attraverso venule ad
endotelio alto. TIL vengono classificati in brisk (numerosi linfociti) e non brisk
(scarsi linfociti) e absent (non ci sono): questa la classificazione di Clark. Il
brisk ha un significato prognostico favorevole e pi probabile che il linfonodo
sentinella sia negativo. Degli studiosi australiani hanno introdotto un nuovo
metodo di grading per i TILs diverso da quello di Clark che fa riferimento alla
topografia (focale, multifocale, diffuso), alla densit (lieve, moderata e severa).
Secondo loro si pu parlare di TILs anche per tumori non a crescita verticale. Se
linfiltrato molto spesso (massimo grado) la sopravvivenza del 100%.
Nellinfiltrato prevalgono i linfociti T, ma la popolazione di linfociti molto
variegata (ci sono studi che cercano di correlare limmunoistotipo dei linfociti
infiltranti con la prognosi). Inoltre importante perch oltre alla target therapy
(che agisce sulle cellule in proliferazione) possibile anche una terapia
immunomodulante che cerca di fare in modo che siano questi linfociti a arginare
la neoplasia. In realt con questi farmaci a volte il clinico si spaventa perch la
lesione aumenta, ma in realt va bene perch laumento dato dal maggior
numero di linfociti.
Anche la regressione una risposta dellospite. Il significato un po
controverso. Si vede come area depigmentata irregolare (diversa da quella del
nevo con alone di Sutton). Al posto del melanoma compare prima un infiltrato
linfocitario (early regression), poi si forma angiogenesi, macrofagi che
fagocitano il pigmento e fibrosi (regressione intermedia o tardiva). Secondo gli
australiani linfiltrato linfocitario di early regression non distinguibile dai TILs e
capisco che siamo in regressione quando osservo la fibrosi. La regressione ha
significato sfavorevole perch tende a sottostimare dal punto di vista del
Breslow.
Invasione degli spazi vascolari. In prima battuta il melanoma metastatizza
per via linfatica e solo in fase avanzata per via ematica. Per distinguere i vasi
ematici dai linfatici al microscopio serve limmunoistochimica (si usa B2 40 che
marca in maniera specifica lendotelio linfatico). Inoltre limmunoistochimica

permette una migliore diagnosi dellinvasione linfatica rispetto allematossilina


eosina (20% in pi). Molto importante anche il fenomeno della linfangiogenesi:
il numero, la densit dei vasi correla con la positivit per il linfonodo sentinella.
Sempre secondo gli australiani il rapporto tra la densit dei linfatici allinterno
del tumore con quella dei linfatici alla periferia correla con la capacit di dare
metastasi. E hanno smentito che nei tumori metastatici i vasi linfatici allinterno
del tumore sono collassati e quelli esterni beanti; per loro il diametro del vaso
non influisce. Comunque non solo la densit dei vasi che determina le
metastasi; c anche un fenomeno chiamato metastasi chemochine mediato :
esistono dei fattori che promuovono lingresso delle cellule tumorali nei linfatici
(via di segnale CXCR4, CXCR12; che indipendente dalla via linfoangiogenetica
VGFC-VGFR3 [prodotti dai macrofagi] quindi se do farmaci contro VGFC non
blocco la possibilit di dare metastasi per via linfatica). Infine importante
valutare la positivit al linfonodo sentinella (leggi sopra) e il patologo deve
anche scrivere dove sono le cellule neoplastiche: se sono nel parenchima del
linfonodo la prognosi peggiore rispetto a una localizzazione sottocapsulare.
Importante anche valutare le dimensioni delle metastasi.
Il livello di Clark si continua a scrivere sul referto perch i clinici sono
affezionati, ma non ha pi valore prognostico (i livelli sono uguali ai nostri;
aggiunge solo che livello 1 = carcinoma in situ); non affidabile perch la cute
ha uno spessore diverso ad esempio sul dorso o sul palmo delle mani e quindi lo
stesso melanoma avrebbe due valori diversi in due sedi diverse; si deve
misurare direttamente lo spessore in mm). Se allesame volete dirlo Clark va
bene ma ditelo per ultimo e dite queste cose.

Con spessore < 1mm sopravvivenza a 10 anni intorno a 90%, se 4-6mm 54%. La
prognosi per pu essere imprevedibile. In caso di regressione anche se sottili ( il
temine per dire che sono <1mm) si pu avere effetti avversi a distanza di anni. Se il
melanoma diventa metastatico la prognosi di 6-8 mesi. Con metastasi da melanoma
il paziente morto, pu essere mese pi mese meno ma muore di sicuro. Solo casi
aneddotici di sopravvissuti.

La classificazione WHO (lentigo maligna, a diffusione superficiale, ecc.)


vecchieggiante. Questo perch sta diventando sempre pi importante la
classificazione molecolare. Sappiamo che in funzione della sede anatomica i
melanomi presentano delle aberrazioni genetiche. Le mutazioni pi importanti sono
BRAF (45% di tutti i melanomi hanno questa mutazione), c-KIT (3%), NRAS (20%). Nel
caso di c-KIT il dato generale 3% ma diventa 20% nei melanomi acrali e mucosali
(c farmaco specifico contro c-KIT). Melanomi con NRAS mutato sono pi frequenti su
cute fotodanneggiata. E uscito nuovo farmaco inibitore di BRAF(vemurafenib) che si
pu usare se melanoma BRAF wild type, mentre se mutato il farmaco non ha
effetto. Le mutazioni di BRAF sono mutazioni attivanti (la pi frequente e importante
V600). I melanomi con BRAF mutato sono generalmente a diffusione superficiale,
giovanili e molto pigmentati e hanno maggiore capacit metastatica. Il test per la
mutazione di BRAF va fatta per melanomi con metastasi viscerali o linfonodo sentinella
positivo. Se la metastasi accessibile si testa quella (ci sono cellule che hanno

acquisito mutazioni successive), altrimenti si testa la lesione primitiva (la concordanza


del genotipo della metastasi e del tumore primario circa del 90%). Il test si pu fare
anche per melanomi non metastatici ma se vengono trovati wild type non detto che
rimangano per sempre tali (potrebbero mutare successivamente). Le metodiche
utilizzate per vedere le mutazioni sono diverse: pirosequenziamento, RealTime PCR,
spettrometria di massa, ibridazione molecolare su filtro. La Real Time pi sensibile
del sequenziamento diretto. Per campioni pi difficili da analizzare bisogna usare
metodiche pi sensibili possibile.
Importante il processo di arricchimento del campione: il patologo al microscopio
individua una zona della lesione che ha almeno il 50% di cellule tumorali, isolandolo e
utilizzandolo per ricercare le mutazioni genetiche e fare in modo che il risultato del
test genetico sia pi sensibile. Larricchimento quindi evitare zone in cui ci sia
necrosi, infiltrato linfocitario, macrofagi, aree molto pigmentate o aree di nevo (in caso
di melanoma associato a nevo; importante perch i nevi sono spesso RAS mutati ma
non detto che lo siano i melanomi che si associano ad essi; se non faccio
larricchimento potrei avere un melanoma RAS mutato ma che in realt wild type e
venuto positivo alla mutazione perch non ho escluso il nevo).