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Oncologia 3 lezione (Irene)

FATTORI PROGNOSTICI
Fattori prognostici legati alla neoplasia
• Istologia
• Stadio clinico (TNM)
• Stadio anatomopatologico
• Grading
• Sede
• Evoluzione prima del trattamento
• Presenza di sintomi o segni sistemici
• Sindromi paraneoplastiche

Fattori prognostici legati al paziente


• Età
• Sesso
• Stato di validità (performance status)

FATTORI PREDITTIVI
Iperespressione/mutazione di oncogeni
 Mutazioni EGFR
 Mutazioni Ras
Espressione di recettori
 Recettori HER
 Recettori ER
 CD20

PARAMETRI DI VALUTAZIONE DEL TRATTAMENTO

Nel corso di un trattamento oncologico è importante monitorare il paziente per valutare il trattamento
stesso: esistono, quindi, criteri per valutare lo stato di malattia ed indicatori di attività ed efficacia del
trattamento.
- Indicatori di attività: indicano quanto il trattamento oncologico è in grado di ridurre le dimensioni
delle masse tumorali.
- Indicatori di efficacia: indicano quanto un trattamento è in grado di prolungare la sopravvivenza con
un determinato trattamento.
L’efficacia risulta essere più importante rispetto l’attività (ad esempio, quando introduciamo una nuova
strategia terapeutica, guardiamo principalmente l’indicatore di efficacia), perché nonostante un farmaco sia
in grado di ridurre le dimensioni del tumore in modo modesto potrebbe non essere in grado di prolungare
la sopravvivenza, ma è comunque fondamentale considerare entrambi gli indicatori.

Prima di definire un trattamento è necessario effettuare la stadiazione basale (per identificare le lesioni
presenti) e successivamente distinguere le lesioni in misurabili e non misurabili.
Dopodiché, in seguito ad alcuni cicli di trattamento, si ripete l’esame basale per confrontarlo con quello
iniziale (per verificare l’efficacia e l’attività).

Le lesioni oncologiche mediante la diagnostica per immagini vengono quindi suddivise in misurabili e non
misurabili.
- Le misurabili: sono così dette perché è possibile misurarle matematicamente (sommandole) e
confrontiamo i loro diametri (quindi confrontiamo il diametro della lesione dopo alcuni cicli di
trattamento con il diametro della lesione basale, quindi la condizione iniziale).
- Le lesioni non misurabili: date le loro caratteristiche, non possono essere misurate (come il
versamento pleurico o metastasi ossee), quindi è possibile valutare qualitativamente e non
quantitativamente.
Criteri di Valutazione
Le lesioni tumorali vengono valutate attraverso due criteri standard (è importante che siano standard per
rendere uguali le risposte di tipo scientifiche degli studi):
- Criteri RECIST: (RESPONSE EVALUATION CRITERIA IN SOLID TUMORS -> criteri di valutazione della
risposta nei tumori solidi) si utilizzano nella pratica clinica per stabilire se un soggetto risponde al
trattamento.
Essi sono:
 CR: RISPOSTA COMPLETA. Scomparsa di tutte le lesioni neoplastiche in corso di trattamento;
 PR: RISPOSTA PARZIALE. Consiste nella riduzione di almeno il 30% della somma dei diametri
massimi delle lesioni. Se per esempio consideriamo più lesioni, andiamo a rivalutarle e
rimisurarle dopo vari cicli con le medesime indagini e la somma dei diametri risulta essersi
ridotta del 30%, c’è stata una risposta parziale;
 SD: STABILITÀ DI MALATTIA. La malattia è stabile, non vi è alcuna risposta al trattamento né
una progressione di malattia;
 PD: PROGRESSIONE DI MALATTIA. Avviene quando c’è almeno il 20% dell’aumento della
somma dei diametri massimi delle lesioni o quando compare una nuova lesione (è indice di
resistenza della patologia al trattamento, quindi quest’ultimo va sostituito);
- Criteri SWOG: (SOUTHWEST ONCOLOGY GROUP).

Principi di Terapia Medica: farmaci antitumorali citotossici

Per stabilire il tipo di trattamento da effettuare è necessario definire:


- Profilo molecolare
- Stadiazione

Terapia sistemica oncologica


Vi sono 3 tipi differenti di terapia sistemica:

TERAPIA PRIMARIA: in cui la somministrazione dei farmaci antitumorali viene effettuata prima di qualsiasi
altro tipo di intervento terapeutico (come per esempio la chirurgia); viene anche detta terapia neodiuvante.

TERAPIA ADIUVANTE: o precauzionale; è tipicamente somministrata dopo l’attuazione di interventi


terapeutici curativi, radicali (la chirurgia, nella maggior parte dei casi, o la radioterapia) per ridurre il rischio
di recidive. Ha uno scopo preventivo più che terapeutico.

TERAPIA PALLIATIVA: si effettua tipicamente in pazienti metastatici, laddove nella stragrande maggioranza
dei casi, l’obiettivo di guarigione non può essere più ottenuto e l’obiettivo diventa quello della palliazione:
cioè, la riduzione delle masse neoplastiche per ottenere sicuramente un prolungamento della sopravvivenza
e un miglioramento della qualità di vita, con il controllo dei sintomi, causati dalla malattia neoplastica. In
questi casi, la terapia sistemica si fa ad oltranza.

Terapia dei tumori


Negli stadi precoci di una malattia, tipicamente, anche se non sempre, il trattamento primario curativo è
caratterizzato dalla chirurgia che punta a rimuovere la massa tumorale che è confinata al sito primitivo (in
assenza di localizzazioni neoplastiche clinicamente evidenti in altri organi). Quindi la chirurgia, da sola, è in
grado di rimuovere il tumore e di risolvere almeno macroscopicamente la patologia.

In specifiche situazioni, la chirurgia non può essere effettuata; in questi casi, l’intervento primario può
essere la radioterapia: ad esempio, in caso di microlesioni, o in caso di alcune forme di tumori cerebrali,
difficilmente raggiungibili per via chirurgica.

In molti casi, la chirurgia, nonostante sia curativa, deve essere seguita dal trattamento sistemico adiuvante
perché la malattia neoplastica è tipicamente una malattia sistemica, per cui anche quando viene
diagnosticata in fase precoce, laddove clinicamente si vede solo il tumore primitivo, può esserci comunque
la presenza di micro-metastasi, che non possono essere individuate con i metodi di diagnostica strumentale
standard e che a distanza di tempo (nonostante l’asportazione radicale del tumore primitivo) possono
causare recidive. E a quel punto, nella stragrande maggioranza dei casi, la malattia non è più curabile.

Quindi il trattamento sistemico adiuvante ha proprio l’obiettivo di ridurre il rischio che la malattia si
ripresenti, in quanto determina la morte di quei gruppi di cellule neoplastiche che sono già presenti in
organi distanti e che non possono essere identificati con le tecniche diagnostiche standard.

L’obiettivo di questo setting, in quasi tutti i tipi di tumore, è la guarigione; tuttavia, la guarigione non può
essere ottenuta allora si cerca almeno di aumentare il tempo di sopravvivenza del paziente.

Nei casi in cui i tumori sono in stadio avanzato (vale a dire, che il tumore oltre ad essere presente
nell’organo in cui si è formato primariamente ha raggiunto in maniera più o meno massiva anche organi a
distanza) un intervento primario chirurgico, o radioterapico non sarebbe in grado di eliminare il tumore
completamente. In questo caso il trattamento primario è rappresentato dalla terapia sistemica neo
adiuvante. Anche nel caso di questo schema terapeutico l’obiettivo è rendere il tumore operabile e quindi
permettere che avvenga la guarigione; in molti casi, in assenza di possibilità di guarigione, l’obiettivo torna
ad essere l’aumento della sopravvivenza.

In particolare in alcuni tipi di tumore, come ad esempio il tumore della mammella o i tumori testa-collo, lo
scopo della terapia neo adiuvante va oltre quello di rendere il tumore operabile. Per esempio, la capacità di
un trattamento di ridurre le masse tumorali, non solo rende i tumori inoperabili all’inizio, operabili e quindi
asportabili chirurgicamente, ma può anche avere un impatto positivo nei casi in cui il tumore sia di grandi
dimensioni ma comunque fin dall’inizio tecnicamente operabile. In questo caso, l’intervento chirurgico
richiesto per asportare il tumore di grandi dimensioni sarebbe un intervento tipicamente destruente
(esempio: mastectomia radicale è un intervento di completa asportazione della ghiandola mammaria, al
contrario della quadrantectomia che è un intervento in cui viene asportato solo un quadrante e che ha un
impatto estetico migliore); l’obiettivo in tal caso, è anche quello di ridurre l’impatto estetico, clinico
dell’intervento primario.

Inoltre, con il trattamento sistemico neo adiuvante si va ad agire precocemente su micrometastasi, (piccoli
agglomerati di cellule neoplastiche che hanno già raggiunto gli organi periferici).
Pertanto, iniziare immediatamente la terapia con un trattamento sistemico che agisce su tutto l’organismo,
e quindi anche sull’eventuale presenza di micrometastasi, potrebbe dare un vantaggio di sopravvivenza
rispetto ad una terapia che inizi con un trattamento loco-regionale seguito poi da un trattamento adiuvante.
Tuttavia, nei casi del tumore mammario questa evidenza non è così certa: non è stato dimostrato un
vantaggio chiaro di sopravvivenza nel fare prima il trattamento sistemico e poi la chirurgia, rispetto allo
standard chirurgia – trattamento sistemico.
Comunque, il trattamento sistemico iniziale è associato alla maggiore possibilità di effettuare interventi
meno demolitivi dal punto di vista chirurgico, e quindi ha un suo vantaggio.
Infine, negli stadi molto avanzati (quando vi sono molte metastasi diffuse a distanza), nella maggioranza dei
casi, l’intervento chirurgico nella sede iniziale d’insorgenza del tumore non ha alcun impatto sulla
sopravvivenza e quindi è bene iniziare subito con un trattamento sistemico che possa agire su tutte le
cellule neoplastiche. Fanno eccezione alcune situazioni cliniche specifiche, laddove studi hanno dimostrato
che l’asportazione del tumore primitivo e anche di singole lesioni metastatiche asportabili, può avere un
impatto sulla sopravvivenza.
Ad esempio, l’asportazione di metastasi epatiche anche in uno stadio avanzato di tumore del colon può
determinare un aumento della sopravvivenza.
Dati recenti dimostrano anche come i tumori mammari, cosiddetti oligo-metastatici (cioè con poche lesioni
metastatiche confinate ad uno o pochi siti) possono essere trattati non solo col trattamento sistemico ma
anche con terapia multimodale: praticamente trattamento sistemico (essenzialmente chemioterapia o
terapia ormonale e biologica) più chirurgia o radioterapia. In questo caso la guarigione è virtualmente
assente e l’obiettivo è il prolungamento della sopravvivenza e la palliazione dei sintomi, con conseguente
miglioramento della qualità di vita.

Tipi di trattamenti sistemici


- Chemioterapia
- Immunoterapia: si effettua in specifiche patologie neoplastiche laddove il sistema immunitario ha
un ruolo importante sia nella fase iniziale che nelle fasi di progressione tumorale; si distingue in
attiva e passiva
- Ormonoterapia: fondamentale in diversi tipi di tumore, in particolare il tumore alla prostata e alla
mammella
- Farmaci a bersaglio molecolare (o inibitori della traduzione del segnale): i cosiddetti farmaci
biologici, farmaci a bersaglio molecolare specifico, o farmaci intelligenti; si tratta di farmaci di nuova
generazione che hanno un target specifico, tipicamente over-espresso nelle cellule tumorali rispetto
alle cellule sane.

Chemioterapia
Quando si parla di chemioterapia, in generale, si fa riferimento a tutta quella classe di sostanze di origine
naturale, di sintesi o di semi-sintesi, in grado di intervenire contro gli agenti eziologici di una patologia.
(Da slide: chemioterapia antineoplastica: insieme di farmaci che inducono la citotossicità).
La Chemioterapia è un trattamento basato sulla somministrazione di sostanze (chemioterapici, antiblastici)
che agiscono attraverso diversi meccanismi di azione, con l’obiettivo comune di colpire le cellule con
maggiore attività proliferativa.
Quando queste sostanze agiscono contro agenti microbici si parla di chemioterapia antibiotica. Ma nel
gergo comune, parlando di chemioterapia si intende la chemioterapia antiplastica o antineoplastica che è
rappresentata da quell’insieme di farmaci che agiscono sulle cellule che si trovano in attivo ciclo cellulare
(che proliferano) e inducendo citotossicità, quindi la morte delle cellule tumorali, talvolta purtroppo anche
di quelle sane, con meccanismi differenti.

Farmaci Chemioterapici

• Agenti alchilanti: Ciclofosfamide, Ifosfamide, Dacarbazina, Temozolomide


• Antracicline: Adriamicina, Epirubicina, Doxorubicina liposomiale
• Taxani: Paclitaxel, Docetaxel
• Alcaloidi della vinca: Vinorelbina, Vincristina, Vinblastina
• Antimetaboliti: 5-Fluorouracile, Capecitabina, Gemcitabina, Metotrexate
• Derivati del Platino: Cispaltino, Carboplatino
• Camptotecine: Irinotecano, Topotecano

Come agiscono i farmaci chemioterapici?

È importante conoscere il ciclo cellulare per capire il meccanismo d’azione generale delle varie classi di
farmaci antineoplastici.

La fase G0: è la fase in cui si trova la cellula in quiescenza;


La fase G1: è la fase di preparazione al ciclo cellulare, che può essere più o meno lunga, in base all’attività
replicativa cellulare: cellule che si replicano con ritmi elevati hanno una fase G1 molto breve;
prima della fase G1, può esservi una fase preliminare che è la fase G0, la quale può essere transitoria o
molto lunga. Una fase G0 molto lunga è presente in particolari cellule tumorali definite cellule tumorali
metastatiche dormienti. Queste ultime nella fase precoce della malattia si staccano dal tumore primitivo e
raggiungono organi a distanza; una volta giunte nell’organo bersaglio attivano dei meccanismi grazie ai quali
diventano dormienti: vanno in G0, praticamente non proliferano. Questa è la causa per cui molti tumori
possono recidivare a distanza di mesi o addirittura di anni.
La fase S: è la fase in cui avviene la replicazione del DNA della cellula e si ha la sintesi delle molecole del
DNA;
La fase G2: è la fase in cui la cellula si prepara alla divisione cellulare (succede come nella fase G1, solo che
qui le cose prodotte servono a preparare la cellula in modo tale che abbia una struttura idonea per la
divisione);
la fase M: è la fase della mitosi, che a sua volta è divisa in varie fasi (profase, metafase, anafase e telofase);
in questa fase la cellula fisicamente inizia a dividersi, formando il fuso mitotico (è un apparato
citoscheletrico che facilita la segregazione dei cromosomi e del citoplasma) e poi vi sarà la divisione
cellulare con la formazione delle cellule a sé stanti.

QUESTE FASI DEL CICLO CELLULARE POSSONO ESSERE TUTTE INTERROTTE DAI FARMACI CHEMIOTERAPICI.
In linea generale, in base all’azione sulle cellule che si trovano nelle diverse fasi del ciclo cellulare, i farmaci
citotossici vengono distinti in tre categorie:

- FASE SPECIFICI: esplicano la loro azione agendo in modo specifico su una determinata fase del ciclo
cellulare
- CICLO SPECIFICI: esplicano la loro azione citotossica su tutte le cellule che si trovano in corso di ciclo
cellulare, indipendentemente dalla fase
- CICLO NON SPECIFICI: categoria ridotta di farmaci che, al pari delle radiazioni ionizzanti, sono in
grado di agire sia su cellule quiescenti che proliferanti. Agendo in maniera poco selettiva, hanno una
maggiore tossicità.

Principali farmaci fase specifici


- Antimetaboliti e Inibitori della topoisomerasi: inibiscono cellule che si trovano in fase S, in cui
avviene la sintesi degli acidi nucleici
- Bleomicina e Inibitori della topoisomerasi (prevalentemente inibitori della topoisomerasi 1):
inibiscono la fase G2
- Taxani e Alcaloidi della vinca: inibiscono la fase M

Farmaci ciclo specifici


- derivati del platino

Farmaci ciclo non specifici


- agenti alchilanti
- antibiotici antitumorali

Agenti alchilanti
Sono stati tra i primi farmaci chemioterapici ad essere introdotti nella pratica clinica.
Si tratta di una classe di sostanze la cui struttura permette di formare legami covalenti con i gruppi
nucleofilici, in particolare l’azoto in posizione 7, e le basi delle guanine del DNA; questo crea legami
intracatenari e intercatenari, destabilizza la molecola di DNA e induce delle rotture del DNA in più punti che
sono incompatibili con la vita della cellula. Le cellule così attivano l’apoptosi. Questi farmaci hanno una
maggiore azione sulle cellule che sono in fase proliferativa, ma agiscono anche sulle cellule che sono al di
fuori del ciclo cellulare: sono farmaci ciclo non specifici.

Derivati del platino


Sono una classe di farmaci molto attivi e anche abbastanza tossici; sono tre:
- Cisplatino
- Carboplatino
- Xaliplatino
Hanno una struttura planare e sono in grado di formare dei legami crociati tra le molecole di DNA sia
intracatenari che intercatenari e, anche in questo caso, (con un meccanismo piuttosto simile a quello degli
agenti alchilanti, ma per altri aspetti, biochimici e molecolari, differente), inducono dei danni notevoli al
DNA che sono incompatibili con la vita cellulare.
Agiscono tipicamente su cellule del ciclo cellulare: farmaci ciclo specifici.

Antibiotici antitumorali
Detti così perché derivano dall’estrazione da muffe e lieviti. Hanno una struttura planare che permette loro
di intercalarsi tra le basi azotate e questo determina il loro principale meccanismo d’azione. Quest’ultimo
consiste nel destabilizzare il DNA.
La maggior parte dei farmaci chemioterapici citotossici agisce creando un danno al DNA.
Un tipo di farmaco utilizzato trasversalmente in molte neoplasie è rappresentato dalle Antracicline, in
particolare le più utilizzate sono:
- Doxorubicina
- Epirubicina
- Daunorubicina
Le antracicline oltre all’azione di intercalarsi tra le basi azotate, svolgono anche altre due funzioni:
- inibizione della topoisomerasi 2 (che è un enzima che rilassa le molecole di DNA)
- inducono la formazione di specie reattive dell’ossigeno ROS: che in maniera indiretta causano danni
al DNA.
Questo è importante perché l’inibizione della topoisomerasi 2 e soprattutto la formazione di ROS e quindi lo
stress ossidativo che ne deriva, sono la causa di un tipo peculiare di tossicità indotta dalle antracicline che è
la tossicità cardiaca.
Negli anni, si è cercato di sviluppare dei farmaci che avessero una maggiore specificità per le cellule
tumorali, ciò significa migliore risposta tumorale e minore tossicità cardiologia. Tra i farmaci maggiormente
efficaci tra quelli che sono stati sviluppati a partire da una molecola iniziale è la Doxorubicina Liposomiale
Pegilata: in pratica, la classica Doxorubicina è stata incapsulata in un doppio strato fosfolipidico, il che
permette un aumento e un prolungamento dei livelli di concentrazione plasmatici del farmaco, e quindi
migliora l’efficacia ma rende anche questa molecola più grande e selettivamente captata dalle cellule
neoplastiche (anche perché le masse neoplastiche avendo una vascolarizzazione alterata, con capillari
fenestrati permettono più facilmente il passaggio di molecole di maggiori dimensioni). Inoltre, al doppio
strato lipidico è stato aggiunto anche il metossipolietilen glicole (MPEG) che aumenta l’emivita del farmaco
(da internet: poiché protegge i liposomi dal riconoscimento da parte del sistema fagocitario mononucleare
(MPS), incrementandone il tempo di circolazione nel sangue).
Il risultato è che questo farmaco ha una buona efficacia e sicuramente ha una tossicità cardiologia minore.

Inibitori del fuso mitotico


Si tratta di farmaci che non agiscono direttamente sul DNA ma agiscono sul fuso mitotico; quindi agiscono
nella fase M, impedendo tutta quella fase di riarrangiamento, di plasticità del fuso mitotico, fondamentale
per le cellule per poter dividersi. Il blocco del fuso mitotico porta le cellule all’apoptosi. I più importanti di
questa categoria sono:
- Taxani
- Alcaloidi della vinca
Gli alcaloidi della vinca insieme alla colchicina sono inibitori della polimerizzazione dei monomeri di
tubulina: si legano ai monomeri di tubulina che non riescono più a polimerizzare e quindi non possono
formare i filamenti del fuso mitotico. La cellula va in apoptosi.
Al contrario, i taxani, (che insieme alle antracicline e ai platini rappresentano i principi dei farmaci
antineoplastici perché vengono utilizzati in più patologie neoplastiche), inibiscono la depolimerizzazione,
stabilizzano i microtubuli e questo induce una mancata plasticità del fuso mitotico, con impossibilità di
mitosi e conseguente morte cellulare programmata.
I taxani rappresentano una classe farmaceutica caratterizzata essenzialmente da due farmaci:
- Paclitaxel che è il capostipite; e che è un farmaco di origine naturale, isolato dalla corteccia del
tasso, e che ha come caratteristica l’estrema liposolubilità
- Docetaxel che è un derivato semisintetico del paclitaxel ed è invece è idrofilico.
Entrambi questi farmaci sono piuttosto tossici. Esiste per fortuna tutta una serie di molecole che agiscono in
maniera simile ai taxani e che presentano, inoltre, l’assenza di cross resistenza ai taxani stessi; vale a dire
che nonostante agiscano sullo stesso compartimento cellulare riescono ad avere una certa attività anche
quando i taxani falliscono.
Un altro esempio è l’Abraxane che deriva dal paclitaxel circondato da molecole di albumina; ciò facilita
l’intake tumorale, migliorando il profilo di tossicità ma soprattutto migliorando le risposte. L’Abraxane, in
alcune patologie, come ad esempio il tumore della mammella, può essere utilizzato anche laddove il
paclitaxel (la forma nuda del farmaco) non è più funzionale.
Nei pazienti che hanno ricevuto taxani, platini, antracicline, i farmaci successivi mostrano quasi sempre
scarsa capacità di ridurre le masse in quanto si instaurano meccanismi di resistenza.

Inibitori della topoisomerasi 1


Sia la topoisomerasi 1 che la 2 inducono un rilassamento del DNA duplex supercoiled, con meccanismi
diversi.
La topoisomerasi effettua dei tagli monocatenari dopodiché permette uno svolgimento dei filamenti, per cui
il DNA da supercoiled diventa più rilassato. Questo passaggio è fondamentale nella fase S del ciclo cellulare
in cui avviene la replicazione ma è importante anche per migliorare la trascrizione.
I farmaci inibitori delle topoisomerasi sono in grado di legarsi alle topoisomerasi quando esse sono legate al
DNA di inibirne la funzione, soprattutto quella di rifusione delle eliche del DNA. Questo induce un’instabilità
del DNA con rottura dei filamenti e quindi causa morte per apoptosi.

Inibitori della topoisomerasi 2


La topoisomerasi 2 ha una funzione analoga alla topoisomerasi 1 in quanto rilassa il DNA, soprattutto nella
fase di replicazione cellulare, ma, a differenza della topoisomerasi 1, effettua un taglio bicatenario.
Le Epipodofilotossine (etoposide, teniposide) sono farmaci in grado di formare un complesso ternario con
l’enzima e con il DNA stabilizzando il legame tra DNA e enzima (in altri termini, impediscono il distacco tra
topoisomerasi 2 e DNA, una volta effettuato il double strand break); ciò causa la morte della cellula per
apoptosi.
Anche altri farmaci sono in grado di inibire le topoisomerasi, come ad esempio le antracicline.
Altra cosa importante che è stata vista, è la mutazione del gene delle topoisomerasi che rappresenta un
potenziale meccanismo di resistenza, piuttosto pleiotropica, a diversi farmaci.

Antimetaboliti
I più importanti sono:
- Methotrexate
- 5-Fluorouracile
che impediscono la sintesi degli acidi nucleici, andando ad agire sia sui meccanismi di sintesi enzimatica
delle basi azotate (come fanno methotrexate e 5-fluorouracile) o, come gli analoghi delle purine e
pirimidine, andando ad inserirsi in maniera fraudolenta nell’elica del DNA destabilizzandola, riducendo
quindi la capacità di replicazione del DNA e della trascrizione genica.
Agiscono tipicamente nella fase S del ciclo, ma possono avere talvolta anche un’azione in fase G2, dove vi è
una produzione di proteine.

Farmacocinetica
Oltre al meccanismo d’azione, che sicuramente influenza la scelta del farmaco per una determinata
patologia, anche la modalità di somministrazione, dovuta alle caratteristiche farmacocinetiche del farmaco
e alle caratteristiche fisiopatologiche proprie della patologia, può essere importante.
Tipicamente, la maggior parte dei farmaci chemioterapici viene somministrata per via sistemica, e la via di
somministrazione più frequente è quella endovenosa. La via endovenosa permette, infatti, un assorbimento
completo, in quanto non ci sono elementi che potrebbero ridurre l’assorbimento del farmaco; inoltre, in
alcuni casi, come accade ad esempio per le antracicline, i farmaci possono legarsi alle molecole di DNA delle
cellule dei tessuti sani e indurre una necrosi irreversibile, quindi tali farmaci non potrebbero essere
somministrati per altre vie se non attraverso la via endovenosa.
In alcuni casi ci può essere una somministrazione dei farmaci per via distrettuale, per via intrarteriosa.
Pochi farmaci vengono somministrati per via intramuscolare.
Diversi farmaci vengono somministrati per via orale, questo migliora notevolmente le cose, soprattutto nel
setting metastatico. Ad esempio, è possibile, in particolari casi, utilizzare la capicitabina (profarmaco del 5-
fluoracile), somministrata per os al posto del 5-fluoracile la cui somministrazione per via endovenosa
richiede l’ospedalizzazione del paziente, avendo un impatto sulla sua qualità di vita. L’impiego della
capicitabina consente, invece, la gestione domiciliare del paziente.
Le somministrazioni intracavitarie, oggi non sono molto frequenti. Per molti anni sono state effettuate nel
caso di tumore dell’ovaio che, date le caratteristiche di diffusione intracavitaria, tende a manifestarsi con
lesioni che rimangono confinate al peritoneo; quindi c’è il razionale di somministrare il farmaco all’interno
del peritoneo lasciandolo agire per diverse ore, dopodiché si effettua il drenaggio del farmaco.
Comunque le somministrazioni intracavitarie non sono molto utilizzate; quelle che si utilizzano di più sono
invece le infusioni intravescicali dei farmaci, ad esempio in caso di carcinoma in situ della vescica.
In alcuni casi anche la durata di infusione può avere un impatto sull’attività del farmaco, in base alle
caratteristiche farmacocinetiche, ma in base anche a quelle farmacodinamiche, cioè all’azione del farmaco.
Per esempio, gli alchilanti devono essere somministrati in infusione rapida (per raggiungere rapidamente un
picco sierico del farmaco), mentre gli antimetaboliti, come il 5-fluoracile, spesso vengono somministrati in
infusione endovenosa prolungata (nell’arco di diverse ore, proprio per permettere ai livelli plasmatici del
farmaco di rimanere alti per un periodo più lungo, in modo da andare ad agire su tutte quelle cellule che
entrano in fase S in tempi diversi).
I farmaci antineoplastici vengono somministrati generalmente alla concentrazione massima tollerata, vale a
dire alla concentrazione che permette un maggiore effetto in termini di cell killing (uccisione di cellule
tumorali), ma che non è associata ad una tossicità inaccettabile.
Quindi si tende, laddove le condizioni cliniche del paziente lo permettono, a somministrare i farmaci alla
maggiore dose possibile.
È stato visto, in realtà, che l’azione dei farmaci antineoplastici può essere potenziata anche in maniera
diversa, ed è da qui che viene il concetto di intensità di dose: dose totale nell’unità di tempo.
L’intensità di dose è un parametro fondamentale per determinare la tollerabilità di un farmaco.
È vero che la dose totale è importante per uccidere la massima frazione di cellule possibile, ma anche
l’intervallo fra due dosi successive, cioè tra i picchi plasmatici terapeutici del farmaco, è importante perché
tra un picco e l’altro c’è la ricrescita tumorale. Soprattutto nei tumori che crescono in maniera molto rapida,
anche uccidendo la stragrande maggioranza di cellule con l’utilizzo di dosi molto alte, nel tempo tra una
somministrazione e l’altra, si può avere una ricrescita che bilancia o addirittura supera la frazione di cellule
che era stata uccisa dalla dose precedente.
Per potere aumentare l’intensità di dose ci sono due possibilità:
- aumentare la dose per singola somministrazione
- ridurre il tempo tra due successive somministrazioni.
Nei tumori con un’elevata frazione di crescita (elevato T77: che rappresenta il marker della proliferazione
cellulare) è molto utile ridurre l’intervallo tra le somministrazioni in modo da evitare delle concentrazioni
troppo elevate di farmaco e ridurre la tossicità.
Ovviamente ravvicinando le dosi tra loro, si dà meno possibilità anche ai tessuti sani di riprendersi dagli
effetti tossici determinati dai chemioterapici; a pagarne le maggiori conseguenze, è soprattutto il tessuto
emopoietico, sempre più spesso infatti si registra il fenomeno della neutropenia (riduzione dei globuli
bianchi, in particolare neutrofili; può essere causa dell’insorgenza di infezioni opportunistiche,
potenzialmente letali).

Tossicità dei chemioterapici


In linea di principio, i farmaci chemioterapici, agendo in particolare sulle cellule che replicano, esplicano la
loro azione soprattutto su quei tessuti le cui cellule hanno un attivo ciclo cellulare, vale a dire:
- emopoietico: leucopenia, piastrinopenia, anemia
- gastrointestinale: mucosite gastrointestinale, stomatite, esofagite; diarrea; nei casi più gravi
perforazione intestinale
- cutaneo: rush cutanei; alopecia (più o meno completa; insieme alla disfunzione del tessuto
emopoietico, rappresenta uno degli effetti collaterali più frequenti; è un effetto da considerare
soprattutto nel setting palliativo essendo la perdita dei capelli, soprattutto nella donna, un evento
molto drammatico)
- gonadi: azoospermia; amenorrea (più o meno transitori; talvolta si parla di menopausa
farmacologia per le donne che ricevono farmaci chemioterapici; si tratta di effetti collaterali da
considerare soprattutto nei soggetti giovani; farmaci particolarmente responsabili sono le
antracicline, il methotrexate e il 5-fluorouracile)
A causare tossicità ematologica sono soprattutto gli agenti alchilanti (che causano non solo tossicità
ematologia ma anche alopecia, tossicità nervosa), i derivati del platino, gli antimetaboliti (come:
methotrexate, gemcitabina, camptotecine) e i taxani.
A causare tossicità gastrointestinale sono methotrexate, la capecitabina, le antracicline.
A causare tossicità cutanea sono gli agenti alchilanti, il metotrexato, (quasi tutti i farmaci causano alopecia).
Alcuni farmaci hanno una tossicità specifica (il prof. non si sofferma sull’argomento, dando per scontato che
lo abbiamo già studiato con l’esame di farmacologia!).
Molti chemioterapici causano nausea e vomito; fortunatamente sono stati introdotti molti farmaci per
ridurre tale effetto collaterale. Talvolta, esiste una nausea anticipatoria che tipicamente si manifesta nei
pazienti prima ancora di ricevere il ciclo chemioterapico, semplicemente legata al ricordo dell’esperienza
precedente. Il Premtam, è un esempio di farmaco che inibisce la nausea anticipatoria.

Meccanismi di resistenza ai chemioterapici


Distinguiamo la resistenza in tre gruppi:
- farmacologica: associata alle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche
- fisiopatologica: dovuta a caratteristiche anatomiche e fisiopatologiche
- cellulare: dovuta a meccanismi che si instaurano a livello della cellula neoplastica

1) RESISTENZA FARMACOLOGICA: i classici esempi sono:


- scarso assorbimento: es. somministrazione dei farmaci per os in soggetti che hanno vomito; oppure
alterazione dei meccanismi di assorbimento mucosale;
- dose inadeguata;
- schema di trattamento: vale a dire, la sequenza con cui i farmaci vengono somministrati
- santuari farmacologici: riducono la concentrazione del farmaco al sito bersaglio; es. la presenza
della barriera ematoencefalica limita l’accesso a numerosi farmaci, tipicamente molecole di grosse
dimensioni; altro es. trastuzumab: anticorpo monoclonale che agisce inibendo un recettore della
famiglia GFR (HER2) utilizzato nel carcinoma mammario HER2, ma che non oltrepassa la barriera
ematoencefalica.

2)RESISTENZA FISIOPATOLOGICA:
- dimensioni delle masse tumorali: masse neoplastiche che crescono molto rapidamente hanno una
vascolarizzazione inadeguata che non permetta al farmaco di aggiungere le parti più interne della neoplasia.

3)RESISTENZA CELLULARE:
- intrinseca: alcune forme tumorali sono intrinsecamente, per caratteristiche molecolari, resistenti a
determinate classi di farmaci. Infatti, alcune classi tumorali non rispondono a particolari farmaci,
alcuni dei quali possono essere anche molto usati e molto attivi.
La resistenza intrinseca è dovuta: a caratteristiche delle cellule tumorali (come per esempio assenza
del target) o a caratteristiche del paziente (fattori genetici: per esempio polimorfismi a carico di
enzimi che partecipano all’attivazione dei farmaci o al loro catabolismo possono influire sulla
risposta al farmaco; fattori ambientali e comportamentali: il fumo spesso è in grado di ridurre la
risposta agli agenti terapeutici)
- acquisita: più comune; le masse tumorali sono inizialmente responsive ai chemioterapici ma poi si
instaurano una serie di meccanismi di resistenza che sono dovuti essenzialmente sia a mutazioni
genomiche che geniche, che in maniera rapida si accumulano e permettono la formazione di cloni
farmaco-resistenti. Esempi più importanti della farmaco-resistenza acquisita sono:
 l’aumentato efflusso dei farmaci;
 l’MDR: multi drug resistent, a causa di pompe inserite nella membrana cellulare che
buttano fuori il farmaco dalla cellula;
 riduzione dell’uptake: a causa della riduzione dell’espressione dei recettori dei farmaci;
 sequestro ad opera della (?) che è una TPBinding Cassett (? Non sono sicura che sia
corretto!) responsabile del sequestro dei farmaci, che vengono coniugati al glutatione
all’interno delle vescicole liposomiali; per cui impedisce a questi farmaci di raggiungere il
loro target che è tipicamente il nucleo.

Ci sono molti casi di alterato metabolismo: riguarda sia il ridotto metabolismo di profarmaci che devono
essere attivati, sia l’aumentato catabolismo dei farmaci. Può essere dovuto sia a mutazioni specifiche di
geni, che a polimorfismi genetici (che si associano, di solito, non a resistenza assoluta al farmaco ma ad una
sua ridotta azione). Un classico esempio, di cui si è parlato molto, ma su cui non vi sono ancora evidenza
certe, è il polimorfismo dei citocromi epatici e del gene dell’aromatasi che sono associati a una risposta
diversa ai farmaci.
La mutazione dei target è anch’essa un fenomeno molto importante. Per quanto riguarda i chemioterapici,
un classico esempio, è la mutazione del gene della topoisomerasi che rende inattivi tutti i farmaci che
agiscono sull’enzima. Altro esempio, è l’alterazione delle tubuline che rende impossibile la formazione dei
microtubuli del fuso mitotico. In altri casi, vi sono mutazioni geniche che portano ad un’aumentata
espressione del target e quindi non è più sufficiente somministrare il farmaco alla classica concentrazione
terapeutica. O, infine, si può avere la mancata espressione del target: laddove la cellula inibisce
l’espressione del target il farmaco non può più svolgere la sua funzione.
Una delle strategie che può essere messa in atto per ridurre la resistenza è la poli-chemioterapia: cioè
l’associazione di diversi farmaci, ovviamente in maniera selettiva per le diverse patologie tumorali.
L’obiettivo è quello di avere una maggiore efficacia, ridurre la formazione di cloni resistenti e ridurre
paradossalmente la tossicità, in quanto in alcuni casi è possibile utilizzare farmaci a dosi più basse
ottenendo comunque un buon self killing. In particolare, la somministrazione sequenziale di diversi farmaci
chemioterapici può determinare la formazione di cloni resistenti che favoriscono la progressione tumorale;
se, invece, questi farmaci vengono somministrati in concomitanza si ha l’inibizione della formazione di tali
cloni.
Spesso, inoltre i farmaci somministrati contemporaneamente possono avere non solo un effetto additivo,
ma anche un effetto sinergistico.

Curva di Crescita Tumorale Gompertziana


(per immagine vedi libro)
Mostra la capacità di crescita dei tumori, in relazione al numero di cellule.
Tipicamente la capacità di crescita dei tumori è più elevata nella fase pre-diagnostica, cioè nella fase in cui il
numero di cellule si aggira intorno a 10 9 che equivale più o meno alla dimensione di 1cm; in questa fase si
ha una crescita logaritmica molto molto rapida e paradossalmente in questa fase i chemioterapici avrebbero
una maggiore efficacia.
Al contrario, nella fase diagnostica, terapeutica, la curva di crescita è ridotta proprio perché la
proliferazione, in linea di massima, è rallentata.
Quindi, ovviamente, per avere una maggiore efficacia dei farmaci chemioterapici è necessario iniziare il più
presto possibile il trattamento, proprio per poter agire nella fase di crescita logaritmica, in cui le cellule
risultano più sensibili. Pertanto di fondamentale importanza risulta la prevenzione secondaria al fine di
ridurre la mortalità tumorale.

In conclusione, l’effetto dei farmaci chemioterapici è molto complesso ed è il risultato di notevoli


interazioni: non solo tra il farmaco e la cellula tumorale, ma anche tra l’organismo e il farmaco stesso; a ciò
va aggiunto l’intervento di altri compartimenti, come ad esempio del sistema immunitario che è
fondamentale in quanto può svolgere un’azione molto importante sia nello sviluppo dei tumori che nella
progressione tumorale.

LA TERAPIA ORMONALE

La terapia ormonale ha notevole importanza in particolare nel trattamento dei tumori neuroendocrini
(cortico-surrenalici, gastrointestinali), dei tumori alla mammella (quelli che però esprimono i recettori
ormonali) e dei tumori della prostata.
Per definizione, sono tumori che rispondono alla stimolazione endocrina. I primi due tumori citati e l’ultimo
sono le vere neoplasie endocrino sensibili (crescono se stimolati da ormoni) e che si possono trattare con la
terapia ormonale. In alcuni casi, dove c’è l’endocrino-sensibilità, la terapia ormonale risulta essere più
efficace della chemioterapia. La terapia ormonale si può attuare in sequenza dopo la chemioterapia (anche
se solitamente non si fanno insieme, perché potrebbero avere un effetto antitetico data la citotossicità della
chemioterapia, ossia uccide le cellule che proliferano, mentre la terapia ormonale blocca lo stimolo
proliferativo quindi fa in modo che le cellule non possano proliferare) oppure da sola, nei casi in cui
rappresenti il trattamento più indicato; sono farmaci che bloccano la stimolazione ormonale. I farmaci
ormonali sono somministrati tipicamente per via orale in compresse e, in alcuni casi, per via intramuscolare
e sottocutanea. La durata del trattamento varia in relazione alla sua finalità (adiuvante, neoadiuvante o
preventivo) e alla fase di malattia (se è curativo o palliativo). Può essere adiuvante ad intervento chirurgico
o ancora essere propedeutica alla radioterapia.
Con la terapia ormonale si può bloccare la stimolazione delle cellule da parte degli ormoni: si blocca la
produzione degli ormoni (terapia endocrina sottrattiva) oppure si bloccano i recettori (terapia endocrina
competitiva).
In fase di sviluppo e di sperimentazione, ci sono quei farmaci che bloccano la sintesi della proteina
recettoriale (che permette l’espressione del recettore). La terapia endocrina sottrattiva non permette la
produzione degli estrogeni (sono principalmente gli estrogeni che fanno crescere i tumori, anche se una
piccola percentuale può essere sensibile al progesterone), mentre la terapia endocrina competitiva non
permette il legame dell’estrogeno con il proprio recettore (si legano i farmaci al posto dell’ormone) e quindi
si attiva la cascata che sta a monte della crescita del tumore. Per esempio vi è il tamoxifene (il primo
farmaco ormonale ad essere stato utilizzato) che agisce con la strategia del blocco del recettore, esso infatti
si lega al recettore degli estrogeni in maniera più affine rispetto agli estrogeni e lo inibisce (in realtà dipende
perché della mammella ha un’azione antagonista, cioè inibisce l’azione del recettore, in altri tessuti, invece,
il tamoxifene ha un’azione agonista, come per esempio a livello dell’endometrio e questo è il motivo per cui
si va a valutare prima lo spessore endometriale, perché raramente, ma possibile, mentre cura il tumore al
seno può indurre quello dell’endometrio; anche a livello osseo è un agonista);
Nel sesso maschile, per il tumore della prostata vengono utilizzati gli stessi per impedire la sintesi di
testosterone (il testosterone nei maschi viene convertito in androgeni) oppure per provocare il blocco dei
recettori androgenici. Quindi o si usano farmaci che impediscono il legame del recettore con gli androgeni
perché lo bloccano (casodex, finasteride) oppure si usano farmaci che bloccano la sintesi del testosterone.

TERAPIA BIOLOGICA
Negli ultimi anni accanto alla "classica chemioterapia" sono stati sviluppati in laboratorio nuove molecole
estremamente selettive che colpiscono una singola struttura (per esempio un determinato recettore) in
modo preciso, riducendo così gli effetti collaterali e aumentando l’efficacia della terapia. Tali farmaci sono
detti “a bersaglio (target)” o “biologici”.
Vengono somministrati da soli o in combinazione con le terapie tradizionali (chemio-, radio-,
ormonoterapia) e permettono di combattere direttamente il tumore, risparmiando le cellule normali
dell’organismo, con conseguente minore tossicità. Pertanto, in base alle caratteristiche del tumore, il medico
deciderà che tipo di farmaci utilizzare, cercando di personalizzare la terapia in base alla caratterizzazione
biomolecolare del tumore. Verranno colpite le singole molecole alterate (fattori di crescita, recettori,
enzimi…) responsabili della crescita e della diffusione incontrollata delle cellule tumorali, della loro
resistenza alle terapie tradizionali e della produzione di nuovi vasi sanguigni.

Per individuare il farmaco a bersaglio molecolare specifico è necessario dapprima individuare il meccanismo
molecolare essenziale per la crescita di quella specifica cellula.
Per lo sviluppo del farmaco si utilizzano molecole differenti che sono anticorpi monoclonali (monoclonali
perché sono tutti uguali e derivano da un unico clone linfocitario che li produce) o piccole molecole.

Gli anticorpi monoclonali sono utilizzati dalla nostra immunità per la memoria immunologica e sono
specifici per un solo antigene; gli anticorpi policlonali, invece, sono un misto di anticorpi differenti che
riconoscono diverse parti di uno stesso antigene o della stessa macro-particella.

È importante l’utilizzo degli anticorpi monoclonali in oncologia, perché vanno ad agire su quel determinato
meccanismo molecolare individuato.
Si usano gli anticorpi perché si legano all’antigene (per esempio un recettore di un fattore di crescita) e sono
in grado di inibirlo non permettendogli di attivarsi (per i recettori gli anticorpi vanno a legarsi nella porzione
catalitica, cioè quella zona del recettore che quando si lega l’antigene lo attiva, bloccandolo come se fossero
degli antagonisti che spiazzano il ligando).

Si possono sviluppare degli anticorpi che si legano in un sito monomerico e rendono nullo l’effetto del
legame del recettore con il proprio ligando;
Possono svilupparsi anche degli anticorpi che legano il ligando “intrappolandolo” e non permettendo lo
stesso al ligando di attivare il recettore.

Gli anticorpi sono prodotti in laboratorio attraverso bioreattori capaci di stimolare, negli animali da
laboratorio, la produzione di anticorpi specifici contro l’antigene scelto per poi successivamente estrarli.
I farmaci di questo tipo finiscono con il suffisso -AB (alcuni esempi nello schema a seguire).

L’altra plausibile strategia è quella di sviluppare e utilizzare le cosiddette piccole molecole, capaci di entrare
nella cellula (a differenza degli anticorpi monoclonali) e di legarsi selettivamente alle tasche enzimatiche di
alcuni enzimi chiave per l’attivazione della cascata del segnale. In un modo o nell’altro, cioè agendo a monte
o a valle, lo scopo è quello di bloccare una cascata di segnali che stimola la proliferazione o che inibisce
l’apoptosi. Questa tipologia di farmaci invece ha come suffisso -IB.

Immunoterapia:
Si tratta di strategie terapeutiche differenti che hanno in comune un solo obiettivo: la stimolazione del
nostro sistema immunitario a reagire contro il tumore (come farebbe un vaccino). Normalmente, il nostro
sistema immunitario combatte mutazione genetiche che provocano la nascita di cellule tumorali, ma nel
momento in cui le cellule tumorali riescono ad eludere questi meccanismi di controllo del sistema
immunitario, si sviluppa il tumore che cresce fino ad un certo punto e comincia a produrre lo stroma che
aiuta il tumore a produrre e ad attivare dei meccanismi di tolleranza immunologica: si legano alla tasca di
istocompatibilità (HLA che esprimono MHC-1) dei linfociti citotossici (CD8+) e mandano i linfociti in anergia,
cioè li inattivano e si fanno riconoscere come molecole self.
Questa risposta immunitaria soppressa può essere riattivata secondo diverse strategie:
 l’immunoterapia attiva, attraverso la quale stimoliamo in maniera attiva le cellule, affinché si
riattivino.
 l’immunoterapia adottiva, attraverso la quale infondiamo i linfociti T contro il tumore.
Le citochine (interferone) erano utilizzate per attivare le cellule del sistema immunitario come le
interleuchine 1 e 2, ma i tassi di risposta alla terapia erano davvero bassi. Poi, verso la fine degli anni 2000,
sono stati sperimentati vari vaccini (faceva si iniettavano cellule tumorali a basse dosi nel soggetto per fargli
sviluppare anticorpi da parte del sistema immunitario), ma pochissimi sono risultati idonei (quello dell’HPV).
Successivamente sono stati utilizzati farmaci considerati gli inibitori dei check-point immunologici: questi
funzionano andando a bloccare i check-point immunologici (meccanismi attraverso cui la cellula tumorale
blocca la risposta immunitaria da parte dei linfociti T): ci sono alcune molecole, come PDL1 (un ligando che
sta sulla superficie delle cellule tumorali) che si lega sulla superficie dei linfociti T citotossici e fa in modo che
il tumore venga riconosciuto come una cellula self. Gli inibitori bloccano questo meccanismo legandosi a
PDL1 e gli impediscono di riconoscere il tumore come una cellula self (e quindi di poter essere attaccata dal
sistema immunitario riattivando i linfociti T). Questa terapia è stata rivoluzionaria per il melanoma
metastatico per il quale non esistevano cure (ha raddoppiato il tasso di risposte e triplicato la
sopravvivenza).
Le TCR o T-car cells sono state create per alcune patologie molto gravi come per i linfomi, leucemie e alcuni
tumori solidi: in questo caso si prelevano i linfociti dei soggetti ammalati, si isolano, si pongono in coltura, si
ingegnerizzano (cioè si fa in modo che questi linfociti esprimano determinati recettori e diventino specifici
per determinati antigeni espressi da quel tumore che ha il soggetto) e poi si ripongono nuovamente nel
paziente. Viene utilizzata spesso per soggetti che non rispondo a nessuna terapia, specialmente per i
pazienti pediatrici, soprattutto per il costo elevato (circa 320.000 dollari per paziente).