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Anatomia Patologica (2014/12/05 ore 14-16)

Leucemie
Prof. Donato
Abbiamo visto che i linfomi possono entrare in una fase leucemica: si pu produrre una
entrata in circolo di elementi neoplastici, col conseguente aumento della conta dei
bianchi, da l il nome a questo tipo di patologie. E sono queste le pi comuni malattie
neoplastiche dei leucociti che hanno un incidenza di 9/100.000 abitanti. Possono
essere acute o cronice, quindi gi abbiamo questa divisione su base clinica che ha una
sua interazione con la patologia. Se noi dobbiamo andare a guardare la patologia
leucemica, non dobbiamo tanto andare a guardare nel sangue, quanto nel midollo,
dove abbiamo una proliferazione di cellule plastiche che costituiscono una percentuale
importante di cellule del midollo. Quindi se vi ricordate quando in Istologia abbiamo
fatto lemopoiesi, cerano gli elementi pi immaturi che venivano denominati blasti,
erano elementi in attiva sintesi proteica, con nucleo vescicoloso e prominente; e sono
questi elementi che nelle leucemie acute rivestono una parte importante degli
elementi che si ritrovano nel midollo, pi grande di quella che riscontrabile al di
sotto generalmente del 5%.
Rispetto ai disordini mielo-proliferativi, che sono unaltra categoria di alterazioni delle
cellule bianche del sangue che vedremo tra poco, ed alle mielo-displasie, sono
presenti pi del 20% di blasti nel midollo. Quindi questa gi una nota caratterizzante
le leucemie acute dal punto di vista istologico, con la biopsia istio-midollare o lago
aspirato del midollo o entrambe le cose.
Per vi sono delle eccezioni:

Delle condizioni che vengono dette leucemie acute pur non avendo una
percentuale di blasti superiore al 20% e queste sono dovute a varie condizioni
di leucemie acute mieloidi con alcuni tipi di traslocazione o di inversione degli
elementi.
La seconda eccezione la leucemia acuta eritroide, in cui questo 20% viene
riportato non alla popolazione globale di tutte le cellule del midollo ma a quella
della popolazione eritroide. Laltro elemento come appunto dice il tema,
lacuzie della condizione morbosa.

Abbiamo che la trasformazione neoplastica pu interessare o delle cellule gi

commissionate, immature, gi orientate in senso linfoide o mieloide, per cui possiamo
avere delle leucemie acute linfoidi o mieloidi; oppure una cellula staminale
pluripotente ed in questo caso abbiamo delle leucemie polifenotipiche. Si tratte del
3% di tutti i tumori, sono le neoplasie pi frequenti in et pediatrica, rappresentano
quindi il 25% dei tumori infantili.Se io vi facessi una domanda allesame: neoplasie in
et pediatrica; tirate fuori le cose che abbiamo trovato sparse di qua e di l. Ne
abbiamo trovate per esempio alcune parlando dei tumori cerebrali, abbiamo trovato
neoplasie del SNC: medullo-blastoma, ecc. Adesso stiamo parlando delle leucemie
acute e poi troverete delle altre cose tipo gli osteosarcomi o i neuroblastomi o i
nefroblastomi. Per non pu succedere quello che successo questanno, quando di
fronte alla domanda le linfoadeniti, non sapeva di cosa si stesse parlando solo
perch non cera la lezione che si intitolava Le linfoadeniti. Questa una cosa che

mi ha fatto capire che avevo sbagliato a non sottolineare questo aspetto: il paziente
non ha mai un capitolo del libro.Tornando a noi, c una prevalenza nel sesso maschile
rispetto a quello femminile, sono relativamente pi frequenti le variet mieloidi. Le
linfoidi sono quelle che riguardano di pi let infantile, mentre le mieloidi riguardano
essenzialmente let matura; perch trai i 50 e i 70 anni potete trovare la percentuale
che va dal 40 al 65%; mentre nei linfoidi tra gli 0 ed i 40 anni trovate una percentuale
che arriva fino al 60%.

Correlazioni anatomo-cliniche: la sostituzione del midollo da parte di cellule blastiche

causa anemia, suscettibilit alle infezioni e facilit di comparsa di emorragie.

Anemie perch si fa fuori la sede eritroide

Suscettibilit alle infezioni perch massacra la sede linfoide e quella mieloide
Comparsa di emorragie perch non risparmia neanche i megacariociti.

I sintomi sono: sintomi generali associati ovviamente a sintomi dovuti ad una

maggiore predisposizione ad infezioni ed a sanguinamento. Nel sangue periferico
abbiamo leucocitosi nel 50% dei casi, per non sempre cos perch, mentre il midollo
fedele, il sangue bugiardo perch in molti casi possiamo ritrovare leucociti normali
o ridotti. Quindi non che uno che ha un emocromo in cui la conta dei bianchi
normali, non ha una leucemia acuta.
Frequente linfiltrazione di molti organi come cervello e gonadi. Questo un altro
aspetto: laspetto pervasivo che attraverso le vie del sangue raggiunge tutto
lorganismo. Per splenomegalie e linfoadenomegalie non sono prominenti; questo
perch in realt non lo avete nelle forme acute ma nelle forme croniche, la
epatosplenomegalia.
La diagnosi si basa sullo striscio midollare e sulla istologia, insomma sulla biopsia
osteo-midollare.

Leucemia acuta linfoblastica

La leucemia acuta linfoblastica la abbiamo soprattutto nei bambini ed ha una prognosi
correlata col tipo di malattia. La classificazione la stessa da molti anni e la
morfologia (L1, L2, L3) riferita allo striscio varia a seconda della dimensione della
cellula, delle caratteristiche della cellula stessa ed in base alla presenza di vacuoli. La
frequenza di L2 maggiore nelladulto ed L1 nel bambino.

La leucemia del precursore B linfoblastico pi comune nei bambini di et inferiore ai

6 anni. Avete visto che nellelenco dei linfomi abbiamo saltato il linfoma linfoblastico,
ma questo un linfoma in cui abbiamo gli stessi elementi solo che localizzati. C una
massa tessutale con un numero di blasti minore uguale al 25%.
Ci sono dei fattori predittivi, tipo loutcome, tipo let della diagnosi da 4 a 10 anni,
liperploidia della popolazione blastica e la presenza di una particolare traslocazione
del 22.
Invece cattivo outcome lo abbiamo per et inferiore a 4 anni o superiori a 10, per
lipoploidia e per traslocazioni diverse tra 9 e 22.

Leucemia acuta mieloblastica

La leucemia acuta mieloblastica si manifesta soprattutto negli adulti come abbiamo
visto e comprende parecchi tipi di malattie. Come risulta dalla classificazione, questi
tipi di malattia hanno un legame col tipo diverso di elementi della serie mieloide.

Nel tipo M5 c una mescolanza di questi elementi con elementi che possono essere
definiti monoblasti cio elementi precursori dei monociti. Il tipo M6 definito come
leucemia eritroblastica. Poi abbiamo la M7 che una variet megacarioblastica,
lantigene la glicoforina.
Quindi abbiamo la mieloblastica con maturazione, la mieloblastica senza maturazione.
Questa una glicemia acuta mieloide con maturazione. Il riconoscimento si ha sia
dalla forma dei nuclei che dalla presenza di citoplasma. La presenza della mieloperossidasi ci dice quale sia la linea cellulare.

Questa una forma ancora pi matura. Si notano le cellule ridotte di volume ed il

citoplasma sembra pi granulare, i nucleoli sono meno evidenti e la forma granulare
una forma ancora pi matura in cui i nuclei cominciano a segmentarsi.

Questa la forma mielo-monocitica nella quale si notano una serie di nuclei che
tendono a prendere una forma a rene tipica del monocita.

Questa una biopsia. Qui abbiamo il midollo nel quale non c tessuto adiposo, quindi
qualsiasi sia let del paziente questo un midollo ipercellulato.

Qui abbiamo nellaspirato i blasti maturi. Quindi questa una mieloide acuta M1.
Qui abbiamo una M4 sempre con midollo ipercellulare e con una miscela di mieloblasti
tipici e cellule monocitoidi che sono cellule grandi con questi nuclei che tendono ad
essere distorti.
Qua c un neutrofilo maturo e qui ci sono dei precursori eritrocitari. Hanno un
citoplasma abbondante. Abbiamo poi che la mieloperossidasi ha la capacit di
evidenziare questo tipo di elemento.
Ovviamente i linfomi pi maligni hanno la capacit di colonizzare il midollo.
Linfoma di Burkitt
Abbiamo visto che tra quelli pi maligni, oltre al linfoma linfoblastico, avevamo messo
il linfoma di Burkitt con la traslocazione 8-14 e qui abbiamo un aspirato midollare nel
quale compaiono cellule di grandi dimensioni che altro non sono che una
colonizzazione del midollo da parte di cellule di linfoma di Burkitt.

Questi elementi possono essere elementi di una leucemia acuta oppure elementi di un
linfoma maligno leucemizzato, per esempio un linfoma a grandi cellule. Nella
diagnostica il problema a volte viene creato quando non si hanno notizie del paziente
perch il paziente non stato studiato bene e quindi si pu creare confusione.
Per esempio un linfoma follicolare che ha colonizzato il midollo, spesso si pu
presentare con questo infiltrato in sede paratrabecolare; oppure con aggregati linfatici
nel midollo osseo.

Leucemie croniche
Le leucemie croniche le troviamo soprattutto negli adulti con pi di 40 anni e
ricordiamo i tre tipi principali: quelle linfocitiche quelle mieloidi e quelle a cellule
capellute.
La leucemia linfocitica cronica rappresenta il 25% dei casi di leucemia cronica e la
ritroviamo in pazienti al di sopra dei 50 anni con proliferazione neoplastica di piccoli
linfociti B; le forme T sono solo il 5% dei casi. Avevamo parlato del linfoma linfocitico a
piccole cellule, quella la stessa malattia con la differenza che una localizzata
mentre laltra diffusa.
Vi ricordate che avevamo parlato del linfoma linfocitico a piccole cellule, quella la
stessa cosa la stessa malattia che poi si chiama leucemia linfoide cronica per la
differenza a questo punto sta nel fatto che una una malattia localizzata e laltra
una malattia diffusa. Nel midollo troviamo un infiltrato di linfociti neoplastici che
prendono il posto di linee normali, abbiamo linfoadenopatia con quadro identico a
quello del linfoma linfocitico a piccole cellule diffuse.
Qui cominciamo ad avere quei quadri di epatosplenomegalia nelle forme croniche, nel
sangue periferico sono presenti molte cellule linfoidi anormali che non sono poi cos
tanto strane, sono linfociti che assomigliano a linfociti circolanti normali. Clinicamente
nel 10% dei casi c anemia emolitica autoimmune e una trombocitopenia che
possono accompagnare la leucemia mieloide cronica e una paraprotinemia nel 5% dei
casi. La prognosi correlata con lo stadio clinico quindi tanto pi diffusa la malattia
tanto peggiore la prognosi.
Staging CCL
Lo stadio si fa cos: uno stadio 0 mi dice che c una linfocitosi nel sangue, uno stadio
1 per linfocitosi linfoadenomegalia, uno stadio 2 per linfocitosi ed epato o
splenomegalia, uno stadio 3 in cui abbiamo i sintomi degli stadi 0, 1 o 2 con una
diminuzione delle emoglobine al di sotto di 11, uno stadio 4 abbiamo i sintomi degli
stadi 0, 1, 2 o 3 e una conta piastrinica che a questo punto inferiore a 100.000.

Questa una biopsia di midollo, un midollo totalmente infiltrato da questi piccoli lembi
(non bisogna dare da mangiare dopo 24:00). Il midollo tutto occupato da piccole
cellule neoplastiche, megacariociti.

Leucemia a cellule capellute

La leucemia a cellule capellute una forma di leucemia B in cui le cellule hanno molte
sottili estroflessioni superficiali dovute ad actina; abbiamo una infiltrazione diffusa del
midollo con splenomegalia e iper-splenismo che sono diverse (lo splenismo una iperreattivit della milza nel senso di sequestro e di degradazione di cellule circolanti
come i globuli rossi).
una pancitopenia ed una linfoadenopatia che per infrequente. Laumento dei
leucociti circolanti non marcato, la terapia prevede la splenectomia o uso di
interferone. Questa la cellula capelluta con questi bei prolungamenti che vedete alla
superficie e qua vedete la superficie un poco tormentata, nella sezione istologica si
perdono questi aspetti e si devono ricercare dei marker opportuni e comunque sono
cellule cd20 positive perch sono di linea B.

Nella biopsia del midollo osseo c una regoletta come per la pressione (che da 100
pu variare di +/ - 20% e pu essere considerata normale); e allora abbiamo un
midollo normocellulare, senn possiamo avere un midollo ipocellulato o ipercellulato
(in questo caso c infiltrazione, qualcosa esploso. Poi c un rapporto fisso 2:1 tra
precursori mieloidi ed eritroidi, lo possiamo vedere con la mieloperossidasi per la serie
mieloide e con la glicoforina per la serie eritroide, i megacariociti sono distribuiti in
modo irregolare segno di patologia.
Qui avete una sezione di midollo normale con la zona vicino alle trabecole, il
megacariocita, le isole eritroidi con pi cellule a pallino da caccia.

La leucemia mieloide cronica pi comune negli adulti tra 30 e 40 anni, il 20% di

tutti i casi di leucemia. Clinicamente abbiamo un epatosplenomegalia con infiltrazione
leucemica, nel sangue periferico troviamo leucocitosi con eccesso di neutrofili
metamielociti e mielociti, anemia e trombocitopenia moderate ed eventualmente
basofilia quindi tutto sommato quello che abbiamo in un sangue periferico questa
traccia di eccesso di neutrofili con qualche elemento immaturo.
Nel midollo abbiamo un aumento di cellularit con sostituzione degli elementi normali
da parte dei precursori neutrofili. Il problema che queste sono forme che poi possono
trasformarsi in leucemie acute e avere le fasi blastiche e quindi in questo consiste la
pericolosit della malattia.
Qui c il cromosoma Philadelphia che presente quasi sempre; quelli che hanno il
cromosoma Philadelphia hanno una maggiore sopravvivenza rispetto ai negativi quindi
un buon segno prognostico. Dal punto di vista terapeutico abbiamo il trapianto
midollare di staminali e i soliti farmaci che finiscono per -mid, che voi sapete essere
terapia anticorpale. Un farmaco inibitore specifico della tirosinachinasi Abl.
Qui un aspirato di midollo in basso e lo striscio di sangue in alto: vedete queste serie
di forme immature accanto alle forme pi mature. A volte si crea uno hiatus e quindi
abbiamo la mancanza di forme intermedie, trovando cos forme mature o prossime alla
maturazione accanto a forme che sono estremamente immature.

Cosa il cromosoma Philadelphia?

I linfociti del 90% dei pazienti con leucemia mieloide cronica lo contengono ed
prodotto da una traslocazione reciproca bilanciata 9-22. Questo porta alla formazione
di un gene chimerico unendo la parte 5 del gene BCR del cromosoma 22 alla parte 3
del gene ABL del cromosoma 9.

ABL un oncogene identificato per la prima volta in un retrovirus trasformante acuto

isolato dal Sarcoma di ratto di Abelson e il suo prodotto una tirosinachinasi, che fa

parte di un sistema di segnalazione che controlla la crescita cellulare. Il prodotto del

gene chimerico Bcr-Abl una tirosinachinasi costitutivamente attiva per cui questa
non ha bisogno di essere attivata per agire e quindi man mano che viene prodotta,
provoca quella cascata di eventi che favorisce la crescita cellulare. Quindi si tratta di
un cromosoma 22 modificato dalla traslocazione.

Malattie mieloproliferative
Sono delle proliferazioni di cellule staminali del midollo che si possono differenziare in
cellule eritroidi, granulociti, megacariociti. C una frequente predisposizione fra le
diverse malattie perch essendo una patologia a carico delle cellule staminali
evidente che si possono avere delle forme di passaggio o la transizione tra una forma
e laltra; poi c una nota comune che levoluzione finale in leucemia acuta mieloide.
Gli esempi classici sono la policitemia vera in cui una delle sequele pi frequenti
data dalla trombosi vascolare , nel midollo abbiamo un aumento di precursori eritroidi
ma anche di megacariociti e di fibroblasti , una frequente splenomegalia e nel 15% dei
casi una fibrosi midollare che unaltra forma di sindrome mieloproliferativa
caratterizzata da uno stadio finale di fibrosi midollare nella quale abbiamo un
depauperamento della componente cellulare ematopoietica poi sostituita da fibre
reticolari, fibroblasti . Nel 10% dei casi abbiamo una leucemia acuta mieloide in fase
finale evolutiva; in pazienti trattati abbiamo una sopravvivenza di circa 10 anni.
Qui abbiamo una plasterizzazione di megacariociti che assumono una forma
polilobata, una displasia in questi elementi, un aumento di cellularit ed un aumento
di precursori della serie eritroide.

Trombocitemia primaria
Unaltra entit la trombocitemia primaria in cui abbiamo un aumento delle
piastrine nel sangue periferico associato ad emorragie. Molto spesso questi elementi
sono poco funzionanti e irregolari dal punto di vista morfologico; sono frequenti gli
infarti splenici e iposplanismo secondario. Questa una forma benigna, raramente la
trombocitemia primaria pu evolvere in leucemia acuta mieloide.
Mielofibrosi
La mielofibrosi, segno del passaggio da una forma allaltra, per pu nascere come
tale. una proliferazione di fibroblasti midollari in risposta a fattori di crescita secreti
dalle cellule mieloidi proliferanti. Si pu accompagnare a fenomeni di emopoiesi
extramidollare con epatosplenomegalia; clinicamente abbiamo anemia,
splenomegalia, nel sangue periferico abbiamo anemia con alterazione di forma degli
eritrociti e quadro leucoeritroblastico. La sopravvivenza di circa 3 anni e si ha uno
sviluppo di leucemia acuta mieloide in circa il 10% dei casi, qui possiamo avere una
fase prodromica con una forma cellulata nella quale la fibrosi non molto bene
evidente (la forma cellulata della mielofibrosi) e poi con levoluzione della malattia si

ha spopolamento e la sostituzione con questi elementi fibroblastici, collagene e fibre

reticolari.
Questo un quadro di mielofibrosi nel quale c questo spopolamento della parte
centrale, soprattutto degli elementi precursori emopoietici e la sostituzione con cellule
fusate e collagene. La colorazione per la reticolina una cosa del reticolo e mostra in
nero come la trama delle fibre reticolari si sia infittita in questa sezione di midollo.

Mieloma multiplo
Malattie da plasmecellule, malattie neoplastiche date da elementi a differenziamento
plasmacellulare. Allora il mieloma multiplo la stessa cosa del plasmacitoma
solamente che multiplo, la localizzazione di questa malattia solitaria, di solito
nellosso come massa extramidollare. Vedete che let media ci dice che lo troviamo
soprattutto nei pazienti anziani e dal punto di vista clinico abbiamo dolore, fratture
patologiche e in stadi avanzati rigonfiamento, perdita di peso, anemia, diatesi
emorragica, scarsa resistenza alle infezioni, ipercalcemia per questa tendenza
osteolitica che ha questa neoplasia. Questo il tumore maligno pi frequente nellosso
laddove consideriamo come osso dal punto di vista macroscopico; possiamo trovare
spesso angiomi delle vertebre, oppure angiomatosi diffusa.
Abbiamo detto che la produzione di immunoglobuline porta a forme di amiloidosi
generalizzata, con la produzione di catene leggere abbiamo un picco monoclonale
allelettroforesi sierica o urinaria, monoclonale ovviamente perch la cellula o produce
catene k o produce catene e quindi vi ritrovate che una malattia clonale perch le
cellule derivano tutte dalla stessa cellula e quindi quando voi andate poi a vedere per
esempio nel midollo osseo che stato colonizzato da queste plasmacellule pi o meno
atipiche, portatrici di atipie, per se andate attraverso limmunoistochimica a chiedere
a queste plasmacellule quale catene producono, c la restrizione delle
immunoglobuline per cui, come la cellula di origine, producono quel tipo determinato
di catene quindi troviamo magari che limmunoistochimica per le k positiva e per le
negativa o viceversa. Possiamo avere la proteinuria di Bence e Jones.
Nellelettroforesi c il picco monoclonale di immunoglobulina, una VES elevata un
altro segno tipico.
La sopravvivenza a 5 anni bassa, la sopravvivenza media di 4 anni.
Quindi la sede preferita lo scheletro assiale per si pu avere in tessuti con sede
extraossea, abbiamo un tessuto gelatinoso grigiastro e alle volte questo aspetto
dato da accumulo di amiloide.
Il problema che abbiamo tutta una gamma di discrasia plasmacellulari che vanno
dalle patie monoclonali di certo significato al mieloma multiplo. In realt c una
corrispondenza con la percentuale di plasmaciti che trovate nel midollo, per esempio
nellMGUS trovate una percentuale inferiore al 10%. Gli altri parametri utilizzati sono la

presenza di lesioni litiche; nelle forme di discrasie lievi non avete lesioni litiche
dellosso.

La diagnosi del mieloma multiplo si fa su criteri maggiori e minori: la presenza di

plasmacitoma sulla biopsia tissutale, la diagnosi richiede o di criteri maggiori o di un
criterio maggiore e di uno minore o tre criteri minori. Quindi i criteri maggiori sono la
presenza di plasmacitosi, la possibilit di avere plasmacitosi nel midollo osseo e quindi
maggiore del 30% della cellule, la presenza del picco monoclonale di immunoglobuline
allelettroforesi sierica, la escrezione con elettroforesi di catena k o .
I criteri minori sono la plasmacitosi del midollo da 10% al 30%, lo spike di
immunoglobuline, le lesioni litiche e la riduzione di immunoglobuline rispetto al
normale.

Qui si vede uno schiacciamento vertebrale, possiamo definirlo una frattura patologica
perch in questa vertebra con alterato segnale abbiamo questo schiacciamento del
corpo; qui abbiamo unaltra frattura patologica dellomero, si intravede la lesioni litica.

Qui si vede laspetto plasmacellulare con il nucleo in periferia della cellula, citoplasma
basofilo, ci sono alcuni elementi pi grandi, atipici e questo ci fa capire che c una
infiltrazione di elementi plasmacitari a tappeto. Alcune volte, quando manca il quadro
clinico-laboratoristico congruo, vi dovete accorgere di lesioni ossee che hanno tante
plasmacellule. Se stiamo di fronte ad osteomielite cronica, questa non clonale,
quindi la proliferazione delle plasmacellule in questo caso non clonale e se facciamo
limmunoistochimica avremo positivit sia per k e .
Qui vedete un ago aspirato e accanto agli elementi pi piccoli ci sono elementi pi
grossi.

C un altro problema dato dalle cellule di Langherans che di norma si trovano nei
linfonodi della cute, sono APC, cellule che presentano lantigene. Allora cera questo
gruppo di proliferazioni che una volta veniva chiamato istiocitosi X di cui facevano
parte granulomi eosinofili, la malattia di Hand-Shuller-Christian.
Alcune volta a fare lRx del torace vi potete trovare con delle lesioni lacunari, una
lesione lacunare del cranio potrebbe essere una metastasi, un granuloma eosinofilo
oppure una localizzazione di mieloma multiplo.