Sei sulla pagina 1di 64

Medicina interna 1

Paolo Emilio Manconi


2007
Quadri clinici di malattie
linfoproliferative
Leucemie, linfomi e altre
malattie linfoproliferative
costituiscono un validissimo
“campo di prova” per il
medico in generale e per
l’internista in particolare
Leucemia linfatica cronica
LLC
 Malattia proliferativa caratterizzata da accumulo di
linfociti, in genere (95% di casi) con immunofenotipo
B, più raramente T. Le cellule si accumulano nel
midollo, linfonodi, fegato, milza e occasionalmente
altri organi.
 CLL costituisce 1/3 dei casi delle leucemie nei paesi
occidentali, molto più rara in Oriente
 Rara in soggetti <30 anni, quasi tutti >60, aumenta
esponenzialmente con l’età.
 M/F = 2/1
Leucemia linfatica cronica
LLC
 Etiologia
 Radiazioni?
 Virus ?
 Erbicidi e pesticidi (> frequenza nei contadini)
 HCV associata con un particolare tipo a cellule
villose (variante a cellule B)
 Un certo “clustering” familiare
Leucemia linfatica cronica
LLC
 Patogenesi
 Cellule in genere molto omogenee
 Esprimono sIgM / IgD a bassa densità e con una
singola catena L, κ o λ
 In genere sono B “immaturi” che hanno perso
deossinucleotidil transferasi
Leucemia linfatica cronica
LLC
 Patogenesi
 Fenotipo antigenico pan-B CD 19, CD20, CD23,m
CD24, CD 21 (recettore per EBV)
 Antigeni DR
 Sembra più una malattia da “accumulo” di cellule
più che da proliferazione abnorme: in gran parte
dei pazienti l’indice mitotico è basso, soprattutto
quelli con wbc >>. In quelli leucopenici (rari)
l’indice è > e hanno prognosi sfavorevole.
Leucemia linfatica cronica
LLC
 Patogenesi
 Quasi tutte le cellule circolanti G0, vita media >
rispetto ai B normali. Bloccate nella
differenziazione.
 5% gammopatia monoclonale
 Disfunzione sistema T (occupazione di spazi
vitali?)
 Frequenti anomalie cromosomiche nelle cellule B
(trisomia 12, delezioni)
Manifestazioni cliniche
 Spesso asintomatica per lungo tempo e diagosticata
per linfocitosi assoluta in un emocromo fatto per altri
motivi
 Astenia, di magram,ento ed altri sintomi non specifici
 Talvolta anemia nelle fasi avanzate
 Complicanze maggiori correlate
all’immunodeficienza, sia da Ipogammaglobulinemia
che da deficit T linfociti e neutropenia. Infezione da
CMV spesso quadro terminale
Manifestazioni cliniche 2
 Linfoadenopatie: LN medie dimensioni all’inizio ma
successivamente di grandi dimensioni, fino a 15 cm,
mobili, non delenti, talvolta confluenti in pacchetto.
 Interessamento del MALT con malassorbimento,
occlusione.
 Infiltrazione parenchimi: polmone, fegato, milza.
Cute.
 Linfedema arti inf.
 Sierositi associate a cattiva prognosi
Diagnosi
 Linfocitosi assoluta (>5000 linfociti/µl, spesso
>20-50.000, raramente 1 milione con sindrome
da iperviscosità). Invasione midollare
crescente con il decorso
 Anemia, plt-penia fasi avanzate
 Anemia emolitica autoimmune da Ab caldi
 ipogammaglobulinemia
Diagnosi differenziale
 Altri tipo di linfocitosi (pertosse, tbc)
 Monoclonalità
 Altre malattie linfoproliferative:
 leucemia prolinfoicitica (splenomegalia massiva
con LN poco >, cellule più grandi, spesso
gammapatia monoclonale, sIgG o IgA
 Sindrome di Sèzary: linfociti T, infiltrati cutanei
spesso massivi con eritrodermia
 Heary cell leukaemia
Approccio terapeutico
 Trattare o no??
 No se paziente anziano, asintomatico
 SI nei pazienti sintomatici con linfomegalie
notevoli o complicanze
 Chemioterapia
 Retuximab (anti-CD 20 monoclonale)
 Terapia di sostegno: Ig IV
Hodgkin’s disease
Linfoma di Hodgkin
Storia
Il quadro clinico del linfoma di Hodgkin è stato descritto per
la prima volta all’inizio del XIX secolo dal medico e patologo
inglese Thomas Hodgkin, da cui prende il nome

Thomas Hodgkin (1798-1866) è


stato un importante medico e
patologo del XIX secolo. Nel 1832
Hodgkin pubblicò un articolo
«sulle manifestazioni patologiche
delle ghiandole assorbenti e della
milza», nel quale descriveva vari
casi di una malattia a cui più
tardi fu dato il nome di linfoma di
Hodgkin.
Hodgkin’s Disease (HD)
 OMS la chiama linfoma di Hodgkin,
sottolineando l’origine di linfoma a cellule B
clonalmente segregate che si riscontrano in
alcune forme di HD. Tuttavia, la natura della
malattia è ancora controversa e la diagnosi
talvolta difficile e multiparametrica. Per questi
motivi, e per la complessità del quadro clinico,
che entra in diagnosi differenziale con diverse
altre patologie, interessa gli internisti (me
compreso, visto che è stata argomento della mia tesi laurea e di molti anni
di lavoro)
Cecil, 22nd edition
HD, a distinct malignant disorder of the lympatic
system that primarly affects lymph nodes, serves as a
paradigm of the successful evolution of modern
oncologic concepts. The management of HD provides
a multidisciplinary challange, from an accurate
diagnosis to a comprehensive staging evaluation and
an appropriate treatment reccomandatuion. ….these
complexities make the disease best treated by
experienced teams working in major medical centers.
Epidemiologia ed etiologia
 7500 nuovi casi/a USA. Mentre gli altri linfomi
aumentano progressivamente di frequenza, HD resta
costante. Picchi di frequenza 20-30 e >50 (più
modesto).
 Alti titoli di Ab anti-EBV, >50% dei campioni
istologici contengono EBV DNA, soprattutto presente
nelle cellule di Reed-Sternberg. EBV è l’agente o
solo un epifenomeno?
 HD può rappresentare l’evento finale di una serie di
stimoli abnormi al sistema immunitario in un
individuo geneticamente predisposto.
Linfoma di Hodgkin
Clinica

Linfoadenomegalia: 70-80% dei casi


Sindrome mediastinica: 40% dei casi
Sintomi B: 30-40% dei casi
Linfoma di Hodgkin
Epidemiologia

Frequenza:
1% delle neoplasie
40% di tutti i linfomi
Sesso → M:F=2:1
Età → picco di incidenza dopo i 45 aa
Anatomia patologica
 Indispensabile per la diagnosi è un accurato
esame di un campione di LN ben scelto e
“processato”
 La presenza di cellule di Reed Sternberg è
indispensabile per la diagnosi: la malattia è
unica tra le neoplasie per la rarità (0.1-10%)
delle cellule neoplastiche nella struttura del
linfoma, le altre cellule essendo normali
componenti del LN + eosinofili, neutrofili.
Anatomia patologica
 La cellula di RS è grande, spesso binuclata

Derivata da linfociti B del centro germinativo, raramente da cellule T. CD30, CD15 pos.
Anomalie cariotipo
Linfoma di Hodgkin
Varianti istopatologiche

Predominanza linfocitaria (10-15%)


Scleronodulare (50-70%)
Cellularità mista (10-30%)
Deplezione linfocitaria 2-5%)
Cellula di Reed-Sternberg
Predominanza linfocitaria
Sclerosi nodulare
Cellularità mista
Deplezione linfocitaria
Evitare per quanto possibile
di usare per la diagnosi le
localizzazione extra-LN!
Quadri clinici
 In genere i primi segni sono costituiti da
linfomegalie, specie sopradiaframmatiche,
spesso con interessamento del mediastino
anteriore
 La diagnosi differenziale quindi si pone con
altre linfoadenopatie localizzate
Clinica
I linfonodi interessati sono solitamente non dolenti e
mobili.
Nei casi di elevato indice mitotico possono essere dolenti
per brusca distensione della capsula.
Nei casi di linfomi indolenti ad interessamento nodale
con mancato coinvolgimento delle stazioni linfonodali
superficiali → esordio subdolo
Un quadro di esordio clinico a localizzazione extranodale
è frequente nei linfomi aggressivi e la sintomatologia è in
relazione all’ organo interessato.
Con localizzazioni linfonodali intraaddominali → dolori
addominali, dispepsia e modificazioni dell’ alvo.
Quadri clinici
 Presentazione mediastinica (stadio I)
 Presentazione LN regionali (stadio I-II)
 Presentazione linfoadenopatia generalizzata
(stadio III)
 Interessamento organi extra-linfatici (stadio
IV)
Manifestazioni sistemiche
Occasionalmente i pazienti giungono
all’osservazione del medico non per le
linfomegalie ma perché lamentano alcuni
segni che fanno stadiare come “B” l’HD
 Prurito

 Sudorazioni notturne

 Dolore ai LN dopo assunzione di alcool

CORRELATI A IPERPRODUZIONE DI
LINFOKINE INFIAMMATORIE
Caratteristiche cliniche distintive dei LH e LNH
Stadiazione secondo Ann Arbor
Procedure raccomandate per staging
 Biopsia sede adeguata, esaminata da “esperti”
 TC torace addome pelvi, PET
 VES, ECC, midollo se indicato
 F.epatica e renale, LDH
 Es.funzionali cardiaci e respiratori
 In alcune circostanze RMN, bio epatica, etc
Linfoma di Hodgkin
Cenni di terapia

Gli stadi precoci a prognosi favorevole


possono essere trattati con la sola
Radioterapia
Gli stadi precoci a prognosi sfavorevole e gli
stadi avanzati richiedono polichemioterapia
Terapia anticorpale
Radioimmunoterapia
Chemioterapia ad alte dosi con trapianto di
cellule staminali
Linfoma di Hodgkin
Protocolli chemioterapici
MOPP
Mostarde azotate
Vincristina
Ripetere ciclo ogni 28 gg
Procarbazina
Prednisone
ABVD
Doxorubicina
Bleomicina
Ripetere ciclo ogni 28 gg
Vinblastina
Dacarbazina
Caso clinico
 A.C. ♀ 53 aa
 A. familiare:
• Padre deceduto a 73 aa per K polmonare
• Madre 82 aa DM II non insulino-dipendente
• 11 fratelli: 4 ♂ 7 ♀ di cui 1 ♂ affetto da LES
• Coniugata
• 2 figli ♂
 A. socio – ambientale:
• Attività lavorativa pregressa: commessa
• Attività lavorativa presente: casalinga
Anamnesi fisiologica
 Sviluppo psico-fisico nella norma
 Menarca 15 aa, mestruazioni regolari, menopausa
Giugno 2006
 Gravidanze 2 a termine
 Media fumatrice (10 sg./die da circa 20 anni)
 Non bevitrice
 Nega l’uso di droghe
 Sete: nella norma
 Alvo e diuresi: nella norma
Anamnesi patologica
remota
 Non ricorda i comuni esantemi
dell’infanzia
 A 3 aa frattura braccio sn
 A 51 aa frattura polso dx
Anamnesi patologica prossima (1)
Agosto 2006
La paziente riferisce la comparsa di febbre
continua, preceduta da brivido con TC fino a
38°C, non associata ad altri segni e/o sintomi
per la durata di 10 gg.
Da allora si sarebbero susseguiti periodi di
10-15 gg caratterizzati dalla presenza di
febbre alternati a periodi di apiressia. Per
tale motivo la pz ha praticato cicli di
antibiotico-terapia con claritromicina,
amoxicillina ed acido clavulanico senza
beneficio.
Anamnesi patologica prossima (2)

Da Ottobre 2006 la febbre compare


quotidianamente raggiungendo un picco
massimo di TC di 39.5°C. La paziente
assume paracetamolo al bisogno con
temporaneo beneficio.
Pratica su prescrizione del medico di
famiglia esami ematochimici di routine ed Rx
torace dai quali non emerge nulla di
rilevante.
Anamnesi patologica prossima (3)

Per tale motivo a causa del persistere di


tale sintomatologia si ricovera presso il Reparto
di Medicina Interna del Policlinico di
Monserrato nel mese di Gennaio 2007.
Esame Obiettivo
Condizioni generali: buone
Alt. 155 cm, Peso 58 kg, Polso 90 bpm, P.A. 110/60 mmHg
TC: 37°C (all’ingresso)
Apparato cutaneo: ndr
Torace: ndr
Cuore: toni ritmici, tachicardici, soffio protomesosistolico 1/6 alla
punta
Addome: ndr
Faringe e tonsille: ndr
Apparato linfoghiandolare: adenomegalia laterocervicale, più
evidente a sinistra (dm max 1 cm di forma ovalare, di consistenza
lievemente aumentata, mobili sui superficiali e profondi, non dolenti
nè dolorabili; piccoli linfonodi palpabili in sede sopraclaveare sn; non
palpabili altri linfonodi nelle sedi superficiali esplorabili.
Apparato osteoarticolare: ndr
Sistema nervoso: assenza di segni meningei
Decorso clinico
Esami di laboratorio di 1°
livello
Quali richiedereste?
Routine ematochimica
 Emocromo con formula leucocitaria
 Coagulazione
 Indici di flogosi
 Elettroforesi proteine plasmatich
 Funzione epatica, renale e tiroidea
 Esame urine
Emocromo
Elettroforesi proteine
plasmatiche
Alterazioni routine ematochimica
VES : 103 1a h

 PCR: 14.9 mg/L

 Sideremia 20 ug/dl, Ferritina 733 ng/dl

 PTT 52,9 sec

Cu ++ : 194 ug/dl

 Funzione renale, epatica: nella norma


Esami di laboratorio
di 2° livello
Quali richiedereste?
Autoimmunità
 Ig, ANA, ENA, aDNA, AMA, ASMA, APCA,
Anti LKM, ARA, SPL, Crioglobuline
 Ra test, RAHA
 LAC, β2GP1, aCL, p-c ANCA
 Test Coombs

 Markers tumorali
Alterazioni riscontrate

 Ra test: 24.5 UI/ml (positivo>20)

 SPL: CD4/CD8: 3,29


Microbiologia
Emocolture al brivido

Markers epatiti virali (HBV, HCV, HAV)

TORCH, EBV, HIV Ag – Ab

Sierodiagnosi Widal – Wright, Weil – Felix, ASLO

Ab anti Rickettsie, Borrelia, Micobatterio, Ehrlichia,


Mycoplasma

Test alla tubercolina

Tampone faringeo, urinocoltura, coprocoltura e


parassitologico feci
Esami strumentali di
1° livello
Quali chiedereste?
ECG: nella norma

Rx torace: eseguito di recente negativo

Ecografia collo: Piccola formazione ovalare di aspetto


nodulare nel terzo inferiore del lobo tiroideo sinistro del
diametro massimo di circa 3 mm senza significativo
segnale vascolare. Presenza di alcuni piccoli linfonodi di
aspetto reattivo in sede laterocervicale bilateramente.

eco addome: Si evidenziano alcune formazioni ovoidali


ipoecogene con piccoli flussi vascolari al color Doppler,
localizzate in sede paraortocavale e in fossa iliaca
bilateralmente compatibili con linfoadenopatie di aspetto
reattivo del diametro massimo di circa 20 mm.
Esami strumentali di
secondo livello
TC torace-addome-pelvi
Multipli agglomerati linfoadenopatici compatibili
con il sospetto clinico, sono riconoscibili lungo
le stazioni mediastiniche (diametro max 22
mm), ascellare bilaterale (diametro max 22 mm
a destra), al tripode, nel legamento
epatoduodenale, in interaortocavale,
paraortica, alla biforcazione aortica (diametro
max 25 mm), stazioni iliache e inguino-femorali
(diametro max 31 mm a sinistra)
Scintigrafia ossea con Gallio

Plurime aree di iperaccumulo del radio indicatore


sulla regione latero-cervicale sn, sovraclaveare dx,
mediastino superiore, nell’ intera area gastrica,
sottoepatica,paramediana sn, paravertebrali in
corrispondenza della catena linfatica lombo-aortica e
femoro-inguinale sn.
L’ accumulo dell’ indicatore positivo su regioni sovra e
sottodiaframmatiche corrisponde verosimilmente agli
agglomerati linfoadenopatici descritti alla TC e a
livello gastrico.
Esami diagnostici
Biopsia linfonodo latero-cervicale sn

 Descrizione macroscopica: 6 formazioni nodulari


delle quali alcune adese, di colorito grigiastro, la
maggiore di 2 cm.
 Diagnosi: quadro istologico ed immunoistochimico
indicativo per Linfoma di Hodgkin, sclerosi nodulare
in fase di deplezione linfocitaria CD30+, CD20-,
CD45-, CD3 coerente, CD68 coerente
Biopsia Osteomidollare
 Cilindro osseo della lunghezza di 1 cm; lacune
osteomidollari proporzionalmente rappresentate;
popolazione cellulare globale 40%; serie cellulari
patrimoniali presenti e maturanti; concomita
proliferazione limitata di elementi linfoidi, in un
contesto di sclerosi, positivi per CD 99 e DBA44.
 Il reperto è sospetto per localizzazione midollare di
leucemia a cellule capellute; sono comunque
opportune ulteriori conferme clinico e istologiche su
eventuale altro prelievo.
Consultazione collegiale degli anatomo-patologi
 DD
linfoma al 3° stadio con associata una leucemia a cellule
capellute
linfoma al 4° stadio con invasione midollare

Consultazione collegiale degli anatomo-patologi

La diagnosi definitiva è stata Linfoma di Hodgkin forma


classica, sopra e sotto diaframmatica, varietà a sclerosi
nodulare in fase di deplezione linfocitaria con
interessamento midollare; CD20-, Cd79a, CD45-,
CD30+, Cd15-
Decorso clinico

Per praticare il trattamento


chemioterapico è stata richiesta
una consulenza al centro trapianti
dell’ Ospedale Binaghi dove la
paziente ha eseguito valutazione
ambulatoriale e dal 5 marzo è in
trattamento chemioterapico.