Le malattie linfoproliferative

LINFOPOIESI

La linfopoiesi inizia nel midollo osseo da un progenitore comune linfoide, derivato a sua volta dalla cellula staminale che si commissiona a diventare cellula linfoide, e da questo progenitore comune linfoide originano due linee cellulari linfoidi, ma distinte in B, che continua la sua maturazione e differenziazione a livello del midollo osseo, e la linea ,che partendo dal midollo osseo, arriva poi nel timo! La peculiarit" della linea linfoide # che, pur originando nel midollo osseo e in parte maturando l$ per la linea B, nel timo per la linea , in realt" i linfociti acquisiscono ulteriori determinate specificit" funzionali passando attraverso gli organi emolinfopoietici, e in particolare nei linfonodi, dove vengono a contatto con dei fattori am%ientali e altri agenti stimolanti che li rendono competenti per specifiche funzioni! Il tesoro che a%%iamo noi del tessuto linfoide # fondamentale perch# comprende i linfociti , che ci difendono da determinati sistemi che attaccano il nostro organismo, le cellule B, che invece danno origine alle plasmacellule che producono gli anticorpi, il sistema monocito macrofagico& # quindi un sistema complesso tanto che esiste una disciplina a parte, l'immunologia, che si occupa proprio di questo grande settore del sistema immune che non comprende solo linfociti e B, ma anche monociti, macrofagi e cos$ via!

Maturazione dei linfociti B( si parte dalle cellule progenitrici che danno origine a cellule pi) immature,le quali passano in circolo e a livello dei tessuti periferici la cellula B naive continua il suo ricircolo e passa dall'area interfollicolare del linfonodi all'area follicolare, dove poi ,grazie al microam%iente del linfonodo, alla fine a%%iamo le cellule B pi) mature, che sono i linfociti B della memoria, che migrano nella zona marginale, e poi le plasmacellule! *a questo percorso si comprende che le patologie linfoproliferative, che noi distinguiamo in due grandi gruppi, Be , possono originare da cellule del midollo +B o B immature, oppure possono originare da diverse cellule a seconda della loro sede( quindi a%%iamo le malattie linfoproliferative del mantello, quelle della regione follicolare, le malattie della zona marginale, come se durante questo percorso la cellula linfoide normale possa su%ire una trasformazione per eventi che non conosciamo e dare origine alle malattie linfoproliferative acute +quelle del midollo osseo, e poi successivamente nel linfonodo dare origine a linfomi follicolari, linfomi mantellari, linfomi della zona marginale! -uesto permette di inquadrare le malattie linfoproliferative, che sono numerose, eterogenee e difficili da ricordare!

.nalogamente, come a%%iamo detto per i B,anche per i linfociti a%%iamo le neoplasie che originano dal progenitore , quelle che partono dalle cellule pi) immature e poi mature che stanno nel timo e poi anche le neoplasie che partono dai tessuti periferici linfoidi, dove noi sappiamo che le due popolazioni e B coa%itano mantenendo distinti i propri domicili, cio# non stanno confusi e B nei linfonodi, ma hanno delle zone specifiche! -uindi a%%iamo le neoplasie che originano qui,

cio# le neoplasie dei precursori , e le patologie che invece originano pi) a valle e quindi sono quelle dei linfociti un po' pi) maturi!

/os'# che ci aiuta a capire questo complesso sistema di maturazione e differenziazione del compartimento della linea linfoide0 Intanto a%%iamo dei marcatori specifici, unici delle singole cellule linfoidi B e , che ci aiutano a riconoscerle, a caratterizzarle, e che non hanno questi antigeni per caso, ma servono loro per svolgere poi determinate attivit"!

-ual # il patrimonio della linea linfoide B0 Esiste la cellula ProB, la cellula PreB, la cellula B immatura! 1li enzimi specifici sono( la deossinucleoditintransferasi + d , # un enzima nucleare che esiste fin dall'origine della cellula linfoide B, quindi diciamo che # il marcatore dei %isnonni della linea linfoide! Poi c'# il /*23a, il P.45 e il /*67! La cellula Pro B non ha espresso il /*67 perch# compare successivamente! Poi ci sono altri antigeni, ma questo # un po' per capire come # la cellula matura e il suo patrimonio antigenico!

Questo lo schema mostrato a lezione circa l'espressione dei marcatori ad ogni livello di maturazione dei linfociti B: Pro B 8 Pre B 8 /ellula B immatura 8 /ellula B naive d /*23a P.45 /*67

.nalogamente per la linea , la d # presente dalle origini, poi c'# il /*2, che # un antigene, per quanto linfoide associato, # rappresentato sempre, quindi alla fine a noi non serve per la classificazione particolare delle malattie linfoproliferative, perch# se lo troviamo sempre, poco ci aiuta nella distinzione! Poi c'# il /*9a, il /*6 e il /*5 +che vanno di pari passo,, poi il /*:, che # il marcatore tipico,che # prima citoplasmatico e poi diventa di superficie! .ll'inizio la cellula esprime sia /*; che /*<, poi alla fine decide se diventare /*; o /*< quindi assumere delle peculiarit" molto distinte ed essere suppressor!

Questo lo schema che mostra invece l'espressione dei marcatori durante la maturazione dei linfociti T: Protimocita8timocita su%capsulare8timocita corticale8midollare8periferico

/*2 /*9a /*6=5 /*: citoplasmatico /*: di superficie dou%le /*;=/*< /*; o /*< d

-uindi le malattie linfoproliferative o iniziano dalle cellule pi) immature e a%%iamo le malattie linfoproliferative dei precursori T, oppure le malattie linfoproliferative che originano dalle cellule pi) mature e si chiamano malattie linfoproliferative T mature! Le patologie linfoproliferative B e quelle sono molto numerose ma non dovete impararle tutte>

Io vi chieder? per esempio dei cenni della linfopoiesi e l'inquadramento classificativo delle malattie linfoproliferative, secondo l'organizzazione mondiale della sanit", che ha reso un po' pi) agile la distinzione! La @AO distingue le malattie linfoproliferative in ( 9! Malattie linfoproliferative B( malattie dei precursori malattie delle cellule mature 6! Malattie linfoproliferative T( malattie dei precursori malattie delle cellule mature

MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE EI PRE!"R#ORI B E T Le neoplasie dei precursori B e sono chiamate LEB/ECIE ./B E LINFOBL.S I/AE=LINFOCI LINFOBL.S I/I +B o ,, ci sono delle differenze tra queste due patologie ma sono pi) specialistiche! Parliamo oggi delle patologie linfoproliferative dei precursori sia B che , che comunemente si esprimono soprattutto nelle leucemie acute linfo%lastiche!

Dicordiamo i punti fondamentali nella descrizione di ogni patologia( 9! *EFINIEIONE 6! /ENNI *I EEIOP. O1ENESI :! SIN OC. OLO1I. /LINI/.

;! PED/ODSO *I.1NOS I/O 5! /ENNI *I ED.PI.

*EFINIEIONE( Le leucemie acute linfo%lastiche sono proliferazioni clonali dei precursori linfoidi della linea o B! EEIOP. O1ENESI( non sappiamo le cause delle leucemie acute linfo%lastiche, ci sono per? delle associazioni con alcune condizioni genetiche( la SIN*DOCE *I *O@N, la . .SSI.8 ELE.N1E/ .SI., l'.NECI. *I F.N/ONI! Inoltre un altro dato, che # venuto fuori per le leucemie dell'et" pediatrica, # che esistono casi di gemelli nati entram%i con la leucemia acuta linfo%lastica, con un'alterazione genetica particolare, cio# con un'alterazione genetica che sem%rere%%e insorta in un particolare sottogruppo di donne esposte ad agenti tossici particolari, ma non si # arrivati a scoprire il fattore causale della leucemia intrauterina! Le leucemie acute linfo%lastiche possono colpire qualsiasi et", dalla vita intrauterina fino ai 977 anni, ma sono pi) frequenti in et" pediatrica! ra i fattori che concorrono allo sviluppo di questa patologia(

l'esposizione ad agenti tossici +%enzolo e citostatici, virus( 9! $TLV%( # un retrovirus +esistono A LF9868:, il : # quello della sindrome da immunodeficienza,, # endemico in 1I.PPONE, dove # endemica la patologia chiamata . L +infatti la maggior parte dei lavori su questa patologia sono stati pu%%licati da giapponesi,!In questa patologia il ruolo del virus # certo perch# # stato dimostrato il genoma virale all'interno del linfo%lasto e questo prova che sia il virus il responsa%ile della trasformazione di quella cellula! In 1iappone sono stati trovati anche i portatori sani, cio# quelli che hanno l'infezione, ma non manifestano la malattia! Esistono casi sporadici in Europa e riguardano soggetti che non sono mai stati in 1iappone +a%%iamo avuto proprio in Puglia uno dei primi tre casi italiani di questa patologia, di un soggetto che lavorava al nord come emigrante e lavorava in campagna, in questo soggetto un trauma addominale con rottura di milza ha permesso di svelare la leucemia( portato d'urgenza in sala operatoria per effettuare una splenectomia, hanno riscontrato una milza notevolmente aumentata di volume e facendo l'esame istologico della milza trovarono cellule linfoidi, cos$ come anche nell'emocromo! Il paziente fu poi ricoverato a Bari e vedemmo queste cellule linfoidi nel sangue periferico con un particolare aspetto quasi cere%roide ed erano a fenotipo ! -uesto # successo nel 93<6, quando ancora non si sapeva molto, ma si sapeva che i giapponesi descrivevano questo caso, ma %isognava trovare il virus e quindi l'istituto superiore di sanit" facendo delle indagini trov? che il pz aveva effettivamente l'A LF9 e questo dimostr? che il soggetto aveva una . L! Facendo poi delle indagini epidemiologiche a livello regionale si trov? che c'era un certo nucleo di soggetti portatori sani di questo virus, tra cui i familiari del paziente,! La malattia # aggressiva ed # caratterizzata da EP. OSPLENOCE1.LI., IPED/.L/ECI., OS EOLISI!

G quindi un linfoma aggressivo, ma leucemizzato perch# presenta delle cellule nel sangue periferico, con nucleo polilo%ato e irregolare, che esprimono gli antigeni linfoidi /*: e /*;! 6! Virus di Epstein Barr +virus della mononucleosi,( # associato alla leucemia acuta linfo%lastica di tipo B, BurHitt8liHe! In questo caso il virus # IassociatoJ alla malattia perch# non a%%iamo trovato il genoma virale nella cellula, al contrario di quanto detto per l'. L, ma si ipotizza che il virus possa innescare un processo di tipo linfoproliferativo!

/LINI/.( K molto simile a quella delle leucemie acute mieloidi, quindi tutti i sintomi della infiltrazione midollare, in pi) l'unica differenza # che nella linfo%lastica, a differenza della mieloide, # molto pi) frequente la localizzazione a livello del SN/, quindi soprattutto in et" pediatrica i %am%ini possono avere /EF.LE., FOCI O, *IPLOPI., S D.BISCO ecc! Sono forme che spesso si accompagnano ad iperleucocitosi e quindi il pz pu? andare incontro a leucostasi e alla lisi tumorale! Inoltre le leucemie acute linfo%lastiche danno spesso linfoadenopatia del mediastino e quindi svasamento del mediastino con ingom%ro mediastinico( OSSE, *ISPNE., E*EC. . C.N ELLIN.! Colti anni fa era pi) semplice vedere leucemie acute con interessamento del SN/ o con grave svasamento del mediastino, in generale con malattia pi) avanzata, oggi invece fortunatamente si arriva prima alla diagnosi perch# c'# un'attenzione particolare, c'# una cultura diversa di come si possono affrontare sintomi e segni anche di modesta entit"! Per questo oggi %isogna porre particolare attenzione a sintomi lievi che per? possono essere i primi segni di una leucemia che sta insorgendo! Prevalgono le forme B che sono circa l'<7L, mentre le forme a fenotipo -ueste patologie sono pi) frequenti nell'et" pediatrica! sono circa il 67L!

PED/ODSO *I.1NOS I/O( 9! Esame morfologico 6! Esame immunofenotipico :! .nalisi citogenetica( serve per evidenziare anomalie cromosomiche importanti dal punto di vista prognostico e per la stratificazione dei pazienti per gruppi di rischio!

/L.SSIFI/.EIONE( la prima classificazione distingueva queste tre categorie a seconda della morfologia delle cellule(

L9( cellule pi) piccole, con scarso citoplasma L6( cellule un po' pi) grandi, con nucleo irregolare L:( cellule pi) voluminose con ampio citoplasma ricco di vacuoli! -uesta forma L: # particolare perch# si chiama anche Bur&itt'li&e +simile al linfoma di BurHitt,, che # sempre a fenotipo B e questi linfo%lasti esprimono le immunoglo%uline di superficie!

Immagine( questa # una popolazione di linfo%lasti con un solo neutrofilo residuato, # una forma che chiamiamo L6 con cellule grandi, voluminose, anche se a volte possono essere presenti anche cellule pi) piccole! Esempio di leucemia acuta linfo%lastica con svasamento del mediastino documentata all'DM standard e alla ./ con la massa mediastinica!

F.

ODI PDO1NOS I/I SF.FODEFOLI( Et"( peggiore # il decorso clinico di chi ha pi) di 57 anni! Blastosi periferica( N 65 777777777=L Presenza di Ig di superficie .nomalie cromosomiche( t+;,99,, t+<,9;,, t+3,66,! La traslocazione +3,66,, o cromosoma Philadelphia, # tipica della leucemia mieloide cronica e solo alcune leucemie linfo%lastiche la esprimono!

IPEDLEB/O/I OSI( L'iperleucocitosi determina leucostasi, le cellule leucemiche attaccano l'endotelio vascolare, li%erano citochine e il danno dell'endotelio determina poi una migrazione negli spazi perivascolari! -uindi immaginate questa massa tumultuosa, 6777778:77777 leucociti, che invade tutto il sangue e quindi tutti gli organi periferici, e in particolari nei tessuti ed organi provoca danni spesso irreversi%ili, per esempio tra i pi) pericolosi il danno renale che porta all'INSBFFI/IENE. DEN.LE anche ./B . +a volte il pz con leucemia acuta linfo%lastica si presenta al pronto soccorso proprio con un'insufficienza renale acuta oppure il pz va in neurologia perch# ha una diplopia,cefalea o rigidit" nucale o malattie infettive e poi viene indirizzato in ematologia,! Il pz ematologico ha spesso una compromissione di diversi organi e distretti perch# queste patologie comportano danni d'organo per il tipo di diffusione della malattia( le leucemie acute coinvolgono B I gli organi! /onseguenze della iperleucocitosi, e quindi della lisi tumorale(

insufficienza respiratoria emorragia cere%rale ischemia miocardica /I* insufficienza renale lisi tumorale

Immagine di risonanza magnetica che mostra l'infiltrazione delle meningi( in questo caso le cellule che troviamo nel liquor sono cellule leucemiche! Se io ho il quadro di meningosi leucemica sospetta lo devo documentare e facendo la rachicentesi prendo il liquor, lo esamino e trovo quelle cellule che derivano dal midollo, ma che finiscono nel sangue periferico e da qui nel liquor! -uesti sono casi a prognosi sfavorevole!

L'analisi immunofenotipica # molto importante per le leucemie linfoidi perch# la cellula si comporta in maniera differente a seconda dello stato di differenziazione immunofenotipica +invece non ne a%%iamo parlato a proposito delle leucemie acute mieloidi, perch# a%%iamo detto che le classi mieloidi esprimono determinati antigeni,, quindi distinguiamo le linfo%lastiche B in(

Pro B( esprimono /*23a e /*93 /ommon( /*23a, /*93, /*97 Pre B( sono un po' intermedie e hanno le Ig citoplasmatiche B mature( esprimono le Ig di superficie

-uesta distinzione pu? essere fatta utilizzando i citofluorimetri, che permettono di analizzare grandi popolazioni cellulari e, con l'utilizzo di anticorpi specifici, permettono di capire quali antigeni esprimono! Invece per quanto riguarda i linfociti #(

la classificazione,sempre ottenuta tramite i citofluorimetri,

Pro Pre corticale( queste cellule esprimono il pannello di antigeni dei linfociti timo matura( esprime /*; e /*< della corticale del

!lassificazione ($O ( integra l'analisi morfologica +la F.B,, l'analisi immunofenotipica +la E1IL, che dice pure se sono B o , e include anche l'analisi citogenetica +cio# delle anomalie cromosomiche,! La @AO per? ricorda che esistono anche delle leucemie linfo%lastiche atipiche, di cui # importante ricordare(

la leucemia acuta linfo%lastica con eosinofilia %ifenotipica o %ilineare( questi %lasti possono coesprimere antigeni B e , linfoidi e mieloidi, quindi sono cellule che conservano la memoria di essere cellule linfoidi ma si sono impadronite in maniera anarchica di antigeni che non le appartenevano!

-uando si fa la diagnosi per esempio di una leucemia acuta linfo%lastica di tipo L: devo dimostrare la presenza di %lasti con vacuoli, di cariotipo t+<,9;, +ricordiamo che sul cromosoma 9; ci sono i geni che regolano la sintesi delle Ig, con iperespressione dell'oncogene c8mOc, queste cellule esprimono /*66, /*93, e ,dato che sono cellule clonali mature B, esprimono le catene P e non le catene Q +la clonalit" delle malattie linfoproliferative B ce la fa la restrizione delle catene Q o P, mentre nelle ce la fa il cell receptor,! Sulla %ase di queste informazioni si pu? fare la diagnosi e impostare il programma terapeutico! Le leucemie acute linfo%lastiche del %am%ino sono a prognosi molto pi) favorevole di quelle dell'adulto, guariscono anche senza il trapianto( le differenze +soprattutto di tipo %iologico, pro%a%ilmente sono legate al fatto che i linfo%lasti delle leucemie acute linfo%lastiche dell'et" pediatrica sono iperdiploidi pi) frequentemente, mentre quelle dell'adulto sono pseudodiploidi e soprattutto nell'et" pediatrica ci sono anomalie cromosomiche a prognosi meno severa di quelle dell'adulto, per esempio c'# meno t+3,66,, meno t+<,9;,! Bna volta sta%ilita la diagnosi %iologica completa si fa il programma terapeutico!

ED.PI. La terapia va pianificata in rapporto al tipo di leucemia, al''et" del paziente e ai fattori prognostici, soprattutto quelli citogenetici! In linea di massima la terapia prevede varie fasi +questa # la terapia dell'adulto,( 9! Fase di IN*BEIONE=. .//O( prevede la somministrazione di polic)emioterapia! I due farmaci pi) comuni per le leucemie mieloidi sono la antraciclina e citosina ra%inoside& per le linfo%lastiche invece i farmaci sono diversi e per questo # molto importante fare una diagnosi precisa, cio# !ORTI#ONE +prednisone,, VIN!RI#TINA +che # una derivato di una pianta, la vinca rosea, # cio# un alcaloide della vinca rosea, che # una rosa selvatica, ed # un vero citostatico, non un medicinale omeopatico,, A"NOR"BI!INA +come per le leucemie acute mieloidi, 6! Fase di /ONSOLI*.CEN O( si inserisce il MET$OTRE*ATE e la !ITO#INA RABINO#I E+ :! . questo punto se il paziente # giovane passa al D.PI.N O, se # anziano invece passa ad una terapia di C.N ENICEN O! L'.LLO D.PI.N O si pu? fare fino ai 5<8R7 anni, c'# poi una fascia di et" decisionale molto difficile, cio# se il pz ha R6, R;, R5 anni e sta %enissimo %iologicamente +a parte la leucemia, pu? anche essere indicato e fare il trapianto& l'.B O D.PI.N O invece pu? essere fatto fino ai R58 R< anni, qualcuno lo fa anche a R<827 anni!

Terapia dell,et- pediatrica( prevede sempre una fase di IN*BEIONE utilizzando per? farmaci a dosi pi) elevate +perch# il %am%ino le tollera meglio, e soprattutto facendo una terapia di induzione molto intensificata, cio# si fanno all'inizio due mesi di terapia intensiva! -uesto perch# il %am%ino tollera meglio questo trattamento rispetto all'adulto e soprattutto perch# i pediatri hanno visto che con questa modalit" +ma anche perch# la leucemia # meno aggressiva in et" pediatrica, si riesce a portare a remissione completa l'<7837L dei %am%ini e il R7827L di questi non ricade mai nella malattia, quindi # completamente guarito! -uindi le leucemie acute linfo%lastiche del %am%ino hanno una prognosi pi) favorevole( recidivano di meno, rispondono di pi) e possono anche guarire!

ra le LEB/ECIE LINFOBL.S I/AE ./B E .* .L O DIS/AIO +parliamo di leucemie dell'adulto, un dato importante # venuto dalle forme che presentano la traslocazione +3,66,, cio# hanno il cromosoma Philadelphia, che oggi trattiamo con la chemioterapia associata agli ini%itori della tirosin chinasi +Imatini%, Euclivec,! -uesti sono farmaci che hanno rivoluzionato la storia della malattia perch# sono ini%itori specifici della anomalia citogenetica molecolare( sono delle piccole molecole che vanno a %loccare il sito molecolare specifico responsa%ile della proliferazione della malattia, cio# la tasca di B/D8.BL, %loccando questo sito non si verifica la fosforilazione dei mediatori a valle e la cellula muore, perch# vengono meno i segnali responsa%ili della proliferazione cellulare!

LINFOCI

ra le malattie linfoproliferative, tralasciando le leucemie acuta linfo%lastiche, cio# le malattie dei precursori B e , tutto il resto viene considerato come il capitolo dei LINFOCI! I linfomi vengono suddivisi in due grandi categorie ( LINFOCI *I AO*1SIN e LINFOCI NON AO*1SIN! I linfomi di AodgHin sono un'entit" a parte, sempre dei linfomi, ma peculiare, tanto che la @AO ha riservato per loro una sottoclassificazione specifica! Si chiamano cos$ perch# presentano delle peculiarit" istopatologiche uniche perch# la cellula che li caratterizza # unica e non si trova in nessun'altra patologia linfoproliferativa e si chiama /ELLBL. *I AO*1SIN! -uesto nome # legato al fatto che uno dei primi autori che la identific? e classific? si chiamava homas AodgHin! /on gli anni poi si # visto che anche altri autori descrivevano questa entit", soprattutto per la presenza di queste cellule uniche, tanto # vero che le cellule di AodgHin e le cellule di Deed8 Stern%erg fanno parte di un capitolo a parte! Infatti prima si pensava che derivassero dai monociti, dai macrofagi, oppure dai linfociti , o dai B e ,dopo tutta una polemica %iologica sull'appartenenza di linea di queste cellule,si # scoperto che queste cellule derivano dai linfociti B perch# presentano dal punto di vista genetico e molecolare il patrimonio delle cellule B, e rientrano a tutto diritto nelle malattie linfoproliferative!

LINFOC. *I AO*1SIN Il linfoma di AodgHin origina dai linfociti B e quindi parte dai LINFONO*I, come molti altri linfomi& infatti sono solo quelli che derivano da precursori B che originano dal midollo, mentre tutti gli altri, a seconda della loro sede, originano dal timo, o posso originare dalla zona marginale, mantellare, dal centro germinativo! Il linfoma di AodgHin tipicamente insorge dal tessuto linfonodale, anche se poi ci sono le eccezioni, quindi # una trasformazione di elementi linfoidi B che assumono queste caratteristiche particolari! G meno comune di tutti i linfomi non AodgHin, ha un'incidenza %imodale, cio# un picco di incidenza in et" adulta giovane e un picco intorno ai R7 anni, mentre # molto pi) raro in et" pediatrica! Fedete che certe patologie insorgono di pi) nell'anziano o nel %am%ino e questo fa pensare che ci siano certe condizioni genetiche che favoriscono certe insorgenze rispetto ad altre! La diagnosi # essenzialmente istopatologica, non si pu? fare una diagnosi presuntiva di clinica o di sintomi, ma %isogna dimostrare la presenza delle cellule per dire che si tratta di un linfoma di AodgHin! -uindi l'esame istopatologico identifica le cellule di AodgHin e tutte le sue varianti!

EEIOP. O1ENESI( si ritiene che tale linfoma sia associato al virus di Epstein Barr, ma non a%%iamo altre informazioni!

/L.SSIFI/.EIONE( La @AO distingue dal punto di vista istopatologico(

Linfoma di AodgHin a PDEF.LENE. LINFO/I .DI. NO*BL.DE Linfoma di AodgHin /L.SSI/O, in cui riconosciamo diversi sottogruppi( sclerosi nodulare cellularit" mista deplezione linfocitaria ricco in linfociti +nodulare o diffuso, questa classificazione pu? essere fatta solo dall'anatomopatologo sulla %ase del reperto istopatologico, infatti l'ematologo pu? fare una sospetta diagnosi clinica, un corretto inquadramento del percorso diagnostico, ma la diagnosi viene dall'istopatologia, che deve dimostrare con certezza che si tratti di un linfoma di AodgHin per la presenza delle cellule di AodgHin, che hanno un fenotipo particolare! L'anatomopatologo poi ci deve dire se il linfoma rientra in uno di questi sottogruppi, perch# essi sono correlati con differenti prognosi!

Inclassifica%ile

.ncora oggi si ritrova a volte la dizione Imor%o di AodgHinJ, ma in realt" lo definivamo cos$ quando ancora non si riusciva ad inquadrare come un vero e proprio linfoma, mentre adesso la sua appartenenza a questa categoria # stata confermata, quindi %isogna parlare di Ilinfoma di AodgHinJ!

-uello che caratterizza l'istopatologia del linfoma di AodgHin # la presenza di queste cellule, che noi distinguiamo, in rapporto alla morfologia in(

/ellule di $od.&in( si ritrovano pi) frequentemente nel sottogruppo a predominanza linfocitaria, sono Epstein Barr negative, sono circondate da cellule reattive( piccoli linfociti B policlonali, linfociti /*;T=/*52T=/*;7L8!

/ellule di Reed #tern/er.( pi) frequenti nel linfoma di AodgHin classico, sono Epstein Barr positive, sono circondate da cellule reattive( linfociti /*;T=/*528=/*;7T!

L'esame istopatologico rivela la presenza di cellule di AodgHin e di Deed Stern%erg sparse e intorno a loro un tessuto reattivo, quindi, diversamente dagli altri linfomi, le cellule di AodgHin e DS non sostituiscono completamente tutto il linfonodo, ma stanno l$ sparse e intorno c'# un tessuto reattivo costituito da LINFO/I I, CONO/I I, 1D.NBLO/I I EOSINOFILI e C./DOF.1I! -uindi # come se la cellula di AodgHin si creasse intorno a sK o secernesse delle citochine in grado di creare tutto intorno un tessuto reattivo, che # parte integrante del processo neoplastico e spiega alcuni sintomi che accompagnano questa patologia! SIN OCI( 9! .S ENI. 6! FEBBDI/OL. :! /.LO PON*ED.LE ;! SB*OD.EIONE NO 5! PDBDI O R! SIN OCI LE1. I .LL'.BCEN O *I FOLBCE *EI LINFONO*I( il soggetto si presenta dal medico perch# ha notato una tumefazione che prima non aveva in sede sovraclaveare o laterocervicale oppure ascellare! I linfonodi si presentano all'esame BDN.

o%iettivo in.randiti, non sono 0uasi mai dolenti, di consistenza teso elastica e possono anche essere aderenti alle strutture sottostanti! In genere la presentazione classica del linfoma di AodgHin # quella del pz dice Iho trovato questa mandorla, questa nocellina che prima non avevoJ, accompagnata, interrogando il paziente, dagli altri sintomi che a%%iamo elencato! Se questi linfonodi sono particolarmente aumentati di volume nel mediastino, il soggetto avr" i segni e i sintomi dell'ingom%ro mediastinico cio# la tosse, la dispnea, la fame d'aria, fino a volte all'edema a mantellina +ormai non si vedono pi) casi del genere,! .lcuni pazienti infatti passano prima dalla chirurgia toracica, per questi sintomi, e poi vengono mandati in ematologia! Bn altro caso in cui la diagnosi pu? essere difficile # quando i linfonodi sono aumentati di volume in sede addominale, il paziente non avr" tumefazioni esterne, potr" avere una sintomatologia addominale molto vaga e solo facendo la ./ si possono evidenziare tali linfonodi! Oppure l'esordio pu? essere rappresentato da un ittero ostruttivo, perch# i linfonodi in corrispondenza dell'ilo epatico, della colecisti e delle vie %iliari comprimono il coledoco causando l'ittero! In via del tutto eccezionale il linfoma pu? originare da parenchimi, ma # una caso rarissimo, soprattutto dal parenchima EP. I/O, molto raramente a livello DEN.LE, a livello della /B E( queste sono SE*I E4 D.NO*.LI molto molto rare! Per esempio all'ecografia possono essere evidenziati dei piccoli noduli,quindi si fa la %iopsia e molto frequentemente sono altre patologie, ma in casi rarissimi pu? essere un linfoma di AodgHin! Sono stati evidenziati dei casi di linfoma epatico +pi) spesso non AodgHin, pi) raramente di AodgHin, in pazienti che hanno fatto trapianto d'organo, cuore, rene, perch# questi soggetti fanno per lungo tempo una terapia immunosoppressiva per evitare il rigetto e possono essere predisposti allo sviluppo di linfomi! 2! -uasi mai si possono avere sintomi di LO/.LIEE.EIONE .L SN/, diversamente dai linfomi non AodgHin! *I.1NOSI( La fa l'anatomopatologo, che ci descrive le cellule di Deed Stern%erg +che sono cellule di grande taglia, nucleo polilo%ato, grandi nucleoli rotondi, che esprimono il /*:7 e il /*95, che # un marcatore della linea mieloide, e le cellule di AodgHin +che hanno un grande nucleo polilo%ato con nucleoli di piccole e medie dimensioni,! Immagine di immunoistochimica( mostra le cellule positive sparse in mezzo ad un altro tessuto non positivo per quegli antigeni, quindi il tessuto intorno # un tessuto reattivo che rappresenta una sorte di microam%iente della cellula di AodgHin, che non potre%%e vivere senza di esso per la sua importanza per le interazioni e per le citochine! Per la diagnosi sono quindi necessari( a! una %uona anamnesi %! esame o%iettivo c! %iopsia di linfonodi e cute d! esami di la%oratorio +emocromo, funzionalit" epatorenale, FES, L*A, cupremia, fi%rinogeno, fosfatasi alcalina, ferritina!!!, e! DM del torace

f! ecografia+epatosplenica, dei linfonodi, g! ./ h! BOC( %iopsia osteomidollare i! PE U! D4 segmenti ossei -uindi prima di tutto per la diagnosi # necessaria una %uona anamnesi, poi %isogna fare l'esame istologico, cio# la %iopsia della lesione sospetta, poi %isogna fare tutti gli esami necessari per studiare la malattia( %isogna andare a vedere se c'# un solo linfonodo, che # quello che palpo, se c'# interessamento del mediastino, quindi devo fare la / O .L BO*V, la PE , che # un esame utilissimo per il linfoma di AodgHin perch# le cellule dei lnfomi sono avide di glucosio, quindi anche piccoli linfonodi patologici sono iperpositivi alla PE ! Poi l'rM del torace, l'ecografia!!!Il percorso diagnostico # simile per tutti i linfomi! Colto importante # la %iopsia osteo midollare, perch# raramente il linfoma di AodgHin si localizza a livello del midollo osseo! Si fa la DM anche di alcuni segmenti scheletrici se sospettiamo che si possa avere una localizzazione a livello delle ossa, per esempio se il soggetto si presenta con dolori ossei intensi, senza linfonodi esterni superficiali e a volte la %iopsia dell'osso evidenzia la presenza del linfoma! -uesto per? # un reperto eccezionale, raro e correlato con una prognosi severa! -uindi la diagnosi si fa con i dati di la%oratorio e i dati strumentali, soprattutto ./, PE e la %iopsia osteomidollare! Ovviamente se si sospetta coinvolgimento renale o epatico %isogner" fare la %iopsia! *egli esami di la%oratorio, i dati pi) importanti sono( la FES aumentata, L*A normale o aumentato, aumento della W6 microglo%ulina e poi all'emocromo si pu? evidenziare una linfopenia, spesso # presente anche ipoal%uminemia!

F.

ODI PDO1NOS I/I Et" L*A Performance state(correlato direttamente con l'et" Stadio della malattia( si ottiene andando a valutare con la PE e la ./ tutte le sedi coinvolte /oinvolgimento eMtranodale( # un fattore prognostico sfavorevole

ED.PI. La si sceglie sulla %ase dello stadio della malattia! Per stadiare questa malattia esiste una classificazione che risale al 9329, da allora non # stata mai modificata perch# la stadiazione da 9 a ; ci dice quante sono le sedi linfonodali coinvolte( S .*IO I ( una sola regione linfonodale coinvolta da un solo lato S .*IO II( pi) regioni linfonodali situate tutte o sopra o sotto il diaframma

S .*IO III( linfonodi situati da entram%i i lati del diaframma( per esempio linfonodi laterocervicali, del mediastino e paraortici o inguinali! S .*IO IF( se # coinvolto un organo parenchimatoso, il fegato o il midollo osseo Se # coinvolto il fegato ma non i linfonodi, si parla di linfoma di $od.&in a localizzazione e1tranodale epatica, che rientra nello stadio IF ed # a prognosi severa!

La terapia comprende chemioterapia associata o meno alla radioterapia( POLI/AECIO ED.PI.( lo schema pi) utilizzato nel mondo si chiama .BF* e comprende farmaci quali l'.*DI.CI/IN., la BLEOCI/IN., la FIN/DIS IN. e la *./.DB.EIN. +nome commerciale *E I/ENE,! . questo in casi particolari si associa la D.*IO ED.PI., per esempio nel caso di grosse masse mediastiniche o addominali! In alcuni casi, soprattutto quelli che recidivano, si ricorre all'.B O D.PI.N O! Bno dei pro%lemi dei linfomi di AodgHin, soprattutto in et" giovanile # che se si deve fare la chemioterapia e la radioterapia, questi pazienti possono andare in contro a infertilit", sterilit", per questo oggi si fa la conservazione degli spermatozoi, la /DIOPDESEDF.EIONE, e nelle donne anche degli ovociti o di una %iopsia del tessuto ovarico! *i questo aspetto non ne a%%iamo parlato per le leucemie acute perch# la leucemia acuta non d" il tempo di programmare la criopreservazione, o al massimo degli spermatozoi, non della donna in cui %isogna fare la stimolazione ormonale degli ovociti o la %iopsia del tessuto ovarico con procedura chirurgica! Si pu? pianificare la conservazione di questo materiale solo per malattie che danno tempo per l'avvio del programma terapeutico come il linfoma di AodgHin, che non # una malattia che deve essere trattata il giorno dopo, salvo rari casi, mentre la leucemia acuta ha un decorso tumultuoso!