I LINFOMI IN ET PEDIATRICA

Lymphomas in children

Vita Ridola

DEFINIZIONE
I linfomi costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie che originano
dal tessuto linfatico (linfonodi, milza, timo, tonsille, adenoidi, midollo
osseo) e, al pari delle leucemie, vanno considerate e trattate come patologie sistemiche. I linfomi sono suddivisi in due categorie principali, i
linfomi di Hodgkin (LH) ed i linfomi non Hodgkin (LNH), in base alle
caratteristiche morfologiche ed immunofenotipiche dei linfociti responsabili del processo neoplastico (B, T, NK). I LH nel bambino presentano
caratteristiche clinico-patologiche analoghe a quelle delladulto mentre
invece i LNH pediatrici si distinguono da quelli delladulto per: 1) un
pi ristretto numero di varianti istologiche tutte con un alto grado di
malignit: linfoma di Burkitt, linfomi linfoblastici, linfomi anaplastici
a grandi cellule e linfomi a grandi cellule B diffusi; 2) un turnover cellulare molto rapido con possibile disseminazione precoce al midollo e
al sistema nervoso centrale; 3) una presentazione clinica essenzialmente
extra-linfonodale, per lo pi addominale o mediastinica.
EPIDEMIOLOGIA
I linfomi (LH e LNH) rappresentano il 3 tumore pi frequente dellet
pediatrica dopo le leucemie ed i tumori cerebrali e costituiscono il 15 %
dei tumori maligni nei pazienti di et inferiore ai 20 anni (LNH: 55 % e
LH: 45 %). Entrambe le categorie di linfomi sono molto rare al di sotto
dei 3 anni di et e si osserva una maggiore prevalenza nel sesso maschile
rispetto a quello femminile.
EZIOLOGIA E PATOGENESI
Sebbene leziologia dei linfomi rimanga per lo pi ignota, in alcuni casi
possibile individuare una predisposizione genetica o una correlazione con
alcune infezioni virali. Vi unaumentata incidenza di LH in familiari di
primo grado di pazienti affetti. Infezioni da virus di Epstein Barr e HIV
rivestono un ruolo eziopatogenetico in alcuni casi di LH e di LNH (Burkitt

africano). Latassia-teleangectasia, la sindrome di Wiskott-Aldrich, il trattamento immunosoppressivo associato ai trapianti dorgano sono inoltre
riconosciuti come condizioni predisponenti allinsorgenza dei LNH.
CARATTERISTICHE CLINICHE
I pi comuni sintomi di linfoma sono elencati qui di seguito e sono
riconducibili, da un lato, alla localizzazione della malattia, dallaltra a
manifestazioni sistemiche.
Principali segni e sintomi di esordio:
Linfoadenopatie profonde e superficiali non dolenti alla palpazione, di
consistenza dura, senza segni di flogosi della cute sovrastante, spesso
confluenti in pacchetti linfonodali. Nel LH possibile osservare una
transitoria regressione spontanea della linfoadenopatia.
Tosse e dispnea; sindrome della vena cava superiore per le localizzazioni mediastiniche.
Dolori addominali e rapido aumento delle dimensioni delladdome, in
relazione ad importante epatosplenomegalia o a linfoma intestinale.
Noduli cutanei.
Sintomi sistemici, dovuti alla produzione di citochine (interleuchine,
TNF, ecc.) come: febbre e astenia; calo ponderale; sudorazione notturna; prurito (meno frequente nel bambino rispetto alladulto).
DIAGNOSI
La diagnosi di LH viene effettuata su biopsia linfonodale eseguita su
linfoadenopatia superficiale con lidentificazione della tipica cellula di
Reed-Stemberg che esprime i markers propri dei linfociti B, nel contesto
di un parenchima linfonodale completamente sovvertito. Lagoaspirato
linfonodale pu far evocare la diagnosi ma cellule di aspetto simile a
quello della cellula di Reed-Stemberg possono riscontrarsi anche in linfoadenopatie secondarie ad infezioni virali (es. mononucleosi) e pertanto
la diagnosi di certezza pu essere posta solo mediante biopsia ed esame
delle cellule tumorali e del tessuto linfonodale. La biopsia viene generalmente realizzata su linfonodi laterocervicali o sovraclaveari, presenti alla
diagnosi in circa l85% dei casi. Tipicamente nel LH il processo tumorale
interessa stazioni linfonodali contigue e nei 2/3 dei casi si riscontra un
coinvolgimento delle strutture del mediastino, evidenziabile alla radiografia del torace in due proiezioni. In circa il 20 % dei casi di LH si verifica
anche linteressamento delle strutture sottodiaframmatiche e nel 10 %
circa una diffusione metastatica (polmoni, fegato, ossa, midollo osseo).

32. I linfomi in et pediatrica

361

In base
base allestensione
allestensione di
malattia viene
viene assegnato
assegnato uno
uno stadio
stadio di
di malattia
malattia
In
di malattia
sulla base
sulla
base della
della Classificazione
Classificazionedi
diAnn
AnnArbor
Arbor(Tabella
(Tabella1).
1).
Tab. 11 -- Classificazione
Tab.
Classificazione di
di Ann
Ann Arbor
Arbor
STADIO

DEFINIZIONE DELLO STADIO

Interessamento di un sola stazione linfonodale

II

Interessamento di pi stazioni linfonodali nello stesso

versante diaframmatico

III

Interessamento di pi stazioni linfonodali in entrambi

i versanti diaframmatici

E (in aggiunta agli stadi I, II, III)

Localizzazione extralinfonodale interessata per contiguit con una adenopatia. Diverso dallo stadio IV

IV

Diffusione metastatica a polmoni, fegato, ossa, midollo osseo

GRUPPO

SEGNI SISTEMICI

Assenza di segni sistemici

Almeno uno dei seguenti segni o sintomi:

calo ponderale > 10 % negli ultimi 6 mesi
febbre di origine sconosciuta > 38 per almeno
una settimana;
sudorazione notturna.

Nei LNH
LNH non
non sempre
sempre alla
alla diagnosi
diagnosi sono
sono presenti
presenti adenopatie
adenopatie superficiali;
superficiali;
Nei
le
localizzazioni
iniziali
pi
frequenti
sono
riportate
nella
tabella
le localizzazioni iniziali pi frequenti sono riportate nella tabella2.2.
Tab. 22 -- Distribuzione
Tab.
Distribuzione dei
dei LNH
LNHin
inbase
basealla
allalocalizzazione
localizzazioneiniziale
iniziale
Localizzazione anatomica

Addome

40

Torace

25

Distretto ORL (anello del Waldayer, cavo orale)

15

Linfonodi periferici

10

Altre localizzazioni (ossa, cute, reni, ossa, SNC, ecc.)

10

o
II LINFOMI
LINFOMI ADDOMINALI
ADDOMINALIsisiassociano
associanoalalriscontro
riscontroobiettivo
obiettivodidiuna
una
masse
allaalla
palpazione
addominale
e alla
addominale;
queopipi
masse
palpazione
addominale
e ecografia
alla ecografia
addominale;
stultima metter
in evidenza
la presenza
di unadimassa
che origina
solitaquestultima
metter
in evidenza
la presenza
una massa
che origina
mente
a
livello
della
valvola
ileo-cecale,
sia
dalle
placche
del
Peyer
sia
dai
solitamente a livello della valvola ileo-cecale, sia dalle placche del Peyer

sia dai linfonodi mesenterici, con estensione alle strutture limitrofe e talvolta con versamento ascitico. Raramente il tumore pu esordire con una
invaginazione intestinale necessitante di un intervento chirurgico che dovr
essere pi conservativo possibile ed evitare la resezione di tratti intestinali
molto estesi. Al di fuori di questo contesto di urgenza imperativo
evitare interventi chirurgici a cielo aperto che risulterebbero inutili oltre
che responsabili di un pericoloso ritardo nellinizio del trattamento chemioterapico. La diagnosi istologica pu essere effettuata grazie allesame
citologico eseguito su liquido ascitico, liquido pleurico o aspirato midollare,
alternativamente grazie alla biopsia su unadenopatia superficiale o grazie
allagobiopsia transparietale della massa. Nel caso in cui si ricorra ad una
laparotomia, bisogner limitarsi ai soli prelievi bioptici ed astenersi da
interventi di resezione intestinale pi demolitivi. Nella maggior parte dei
linfomi intestinali la neoplasia origina da linfociti B, solitamente si tratta
di linfomi di Burkitt, pi raramente di linfomi a grandi cellule B.
I LINFOMI TORACICI originano abitualmente dal timo e sono solitamente di tipo linfoblastico T. La radiografia del torace evidenzier la
presenza di un massa mediastinica anterosuperiore e che potr accompagnarsi ad adenopatie mediastiniche, versamento pleurico, versamento
pericardico. In presenza di una massa mediastinica esiste un elevato
rischio di distress respiratorio acuto e di arresto cardiaco per ridotto
ritorno venoso al cuore in particolare con la mobilizzazione o con lanestesia generale, ragione per la quale questultima controindicata.
La diagnosi va effettuata nel minor tempo possibile attraverso lesame
citologico su liquido pleurico, aspirato midollare oppure su un linfonodo
superficiale; pi raramente la diagnosi richiede il ricorso ad unagobiopsia
della massa mediastinica attraverso mediastinoscopia.
La stadiazione iniziale di un linfoma prevede:
Esame clinico accurato, comprensivo della palpazione di tutte le
stazioni linfonodali superficiali, dellesame obiettivo neurologico e
dellesame testicolare nei maschi.
Esami di laboratorio con emocromo, prove di emocoagulazione, esami
ematochimici con LDH, acido urico, VES, PCR.
Rx torace.
Eco addome.
TAC collo-torace-addome-pelvi.
Aspirato midollare in due settori biopsia midollare nei linfomi di
Hodgkin e nei linfomi anaplastici a grandi cellule.
Esame citologico del liquor.
PET scan.
Esami complementari da effettuare sulla base del contesto clinico:
scintigrafia ossea.
TAC/RMN cranio.

 Ecografia testicolare.
Rx epifaringe.
La scintigrafia al Gallio nel bambino gravata da un alto numero di
falsi positivi (per lo pi dovuti al timo) ed ha una bassa sensibilit.
Attualmente non trovano pi alcuna indicazione esami utilizzati in
passato come la linfografia pedidia e la laparotomia esplorativa con
biopsie epatospleniche.
TERAPIA
Nel sospetto di una patologia linfoproliferativa indispensabile:
1) Attivare al pi presto il trasferimento del bambino in un reparto
specialistico di emato-oncologia pediatrica.
2) Prima che il bambino venga trasferito in un reparto specialistico,
astenersi dal somministrare corticosteroidi che potrebbero inficiare
la diagnosi e la stadiazione iniziali ma soprattutto indurre o aggravare
il processo di lisi tumorale.
3) Assicurare un accesso venoso e garantire una iperidratazione alcalina a 3 litri/m2/die (Superificie corporea(m ) = (Peso(kg) x Altezza(cm)
/3600)) da suddividere in 2/3 di soluzione glucosata al 5% e in 1/3
di NaHCO3 all1,4.
4) Correggere gli squilibri elettrolitici (evitare inizialmente di somministrare K+ o Ca++, salvo in caso di squilibri severi e sintomatici).
5) Prevenire ed eventualmente trattare una iniziale sindrome da lisi
tumorale mediante somministrazione di a) allopurinolo (Zyloric)
a 10 mg/kg/die in 3 dosi giornaliere per via orale, oppure b) uratoossidasi (Uricozyme): 500-1000 unit tre volte al giorno e.v oppure c)
della pi recente ed efficace urato-ossidasi ricombinante: rasburicase
(Fasturtec) alla dose di 0,2 mg/kg/die in unica somministrazione
giornaliera ev in 30 minuti. Monitorizzare la funzione renale (diuresi,
bilancio idrico, peso, parametri vitali, esami ematochimici).
Considerata leccellente prognosi del LH, con sopravvivenze a 5 anni >
90%, i recenti protocolli terapeutici internazionali, basati sullimpiego
combinato della chemioterapia e della radioterapia, sono mirati ad ottimizzare i risultati ottenuti in termini di tassi di guarigione ed, allo stesso
tempo, a ridurre gli effetti collaterali a breve e a lungo termine, indotti
dalla chemio e dalla radioterapia (cardiotossicit, sterilit, tumori secondari, fibrosi polmonari, anomalie tiroidee), mediante decremento delle
dosi cumulative di farmaci e delle dosi e dei volumi della radioterapia.
Per quel che concerne i LNH, dal punto di vista terapeutico, negli ultimi 30 anni sono stati compiuti notevoli progressi grazie a protocolli
basati sullimpiego esclusivo della chemioterapia; i LNH del bambino
2

costituiscono infatti un gruppo di tumori altamente chemiosensibili

e chemiocurabili; vanno inoltre considerati come malattie sistemiche
anche nelle forme apparentemente localizzate e pertanto necessitano
di un trattamento sistemico quale la chemioterapia. La chirurgia ha un
ruolo molto marginale: deve limitarsi unicamente alle biopsie iniziali
necessarie a fini diagnostici e, in nessun caso, essere demolitivi e fonte
di inutili complicanze che ritarderebbero fatalmente linizio del trattamento chemioterapico.
Le percentuali di guarigione a 5 anni con gli attuali protocolli terapeutici
sono estremamente elevati: 90% per i linfomi di Burkitt; 70-80% per
i linfomi linfoblastici; 75% per i linfomi anaplastici a grandi cellule.
Bibliografia essenziale
- Minard-Colin V, Brugires L, et al. Non-Hodgkin Lymphoma in Children and
Adolescents: Progress Through Effective Collaboration, Current Knowledge,
and Challenges Ahead. J Clin Oncol. 2015.
- Mauz-Krholz C, Metzger ML, et al. Pediatric Hodgkin Lymphoma. J Clin
Oncol. 2015.
- Sandlund JT, Perkins SL. Uncommon non-Hodgkin lymphomas of childhood:
pathological diagnosis, clinical features and treatment approaches. Br J
Haematol. 2015;169:631-46.
- Giulino-Roth L, Keller FG, et al. Current approaches in the management of
low risk Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Br J Haematol.
2015;169:647-60.
- Van Vuren A, Meyer-Wentrup F. New targets for antibody therapy of pediatric
B cell lymphomas. Pediatr Blood Cancer. 2014;61:2158-63.