FIBROSI CISTICA (MUCOVISCIDOSI)

Cystic fibrosis

Daria Russo, Serena Quattrucci

DEFINIZIONE
La fibrosi cistica (FC) la pi frequente malattia genetica della razza
bianca. Colpisce gli epiteli secernenti con manifestazioni cliniche prevalentemente localizzate allapparato respiratorio, intestino, pancreas,
vie biliari, dotti deferenti.
INCIDENZA
Lincidenza di 1:2500 nati vivi e la frequenza del portatore sano di 1:25.
EZIOPATOGENESI E FISIOPATOLOGIA
una malattia autosomica recessiva la cui insorgenza dovuta alle
mutazioni di un gene di 250000 nucleotidi che si trova sul cromosoma
7 e che codifica per un RNA messaggero di 6500 nucleotidi che, a
sua volta, produce una proteina di 1480 aminoacidi chiamata Regolatore della Conduttivit Transmembrana nella FC (Cystic Fibrosis
Transmembrane Conductance Regulator o CFTR). La funzione principale di questa proteina quella di formare un canale transmembrana
per lo ione cloruro, regolato dallAMP ciclico; il suo malfunzionamento
produce, tra laltro, un incremento di ione cloruro nel sudore che costituisce la base biochimica del test del sudore sul quale si fonda tuttora
la diagnosi della FC. Lestensione del gene spiega lelevato numero
di mutazioni; sono infatti attualmente note oltre 1200 variazioni della
sequenza del CFTR per la maggior parte molto rare o solo individuali.
La mutazione del gene CFTR pi frequente costituita dalla delezione
di 3 paia di basi, cui corrisponde una proteina che manca della fenilalanina, in posizione 508, da ci il nome di delta F 508 che ha ricevuto
tale mutazione. Essa interessa circa il 70% di tutti i cromosomi FC
nelle popolazioni anglosassoni e del Nord Europa (in Danimarca addirittura il 90%) mentre nelle popolazioni del Sud Europa e dellarea
Mediterranea (Italia compresa), non supera in media il 50%. In Italia

18. Fibrosi cistica (mucoviscidosi)

188

hanno
una frequenza
di rilievo
R1162X,diN1303K,
G542X,
1717le
mutazioni
minori che
hanno sono:
una frequenza
rilievo sono:
R1162X,
1
GA,
Q552X,
R553X.
N1303K, G542X, 1717-1 G- A, Q552X, R553X.
Le diverse
livelli
della
struttura
del gene
e per-e
Le
diverse mutazioni
mutazioniincidono
incidonoa vari
a vari
livelli
della
struttura
del gene
tanto
compromettono
in
misura
differente
la
struttura
e
la
funzione
della
pertanto compromettono in misura differente la struttura e la funzione
proteina
CFTR.
Sono
state
descritte
5
classi
di
meccanismi
per
mezzo
dei
della proteina CFTR. Sono state descritte 5 classi di meccanismi per
quali
le
mutazioni
FC
alterano
la
funzione
CFTR
ed
unaltra
classe

in
mezzo dei quali le mutazioni FC alterano la funzione CFTR ed unaltra
via
di
definizione
(Figura
1).
classe in via di definizione (Figura 1).
Fig.
Classi di
di mutazioni
mutazioni CFTR
CFTRed
edeffetti
effettifunzionali
funzionali
Fig. 11 -- Classi

Class I

Class II

Class IV

Class III

Class V

Scarce
CFTR

Defective
CFTR Channel

Unactivatable
CFTR

increased
degradation
delta-F508

defective
decreased
regulation conductance
G551D
R117H

Correct
Splicing

3849
+ 10kb
T
C

Class 5: Decreased Abundance

Incorrect
Splicing

R347P

Class 4: Decreased Conductance

G551D

Class 3: Blocked Regulation

Protease

F508

Truncated
mRNA

no synthesis
G542X

Class 2: No Maturation

G542X

CF-Related Mutations
Class 1: No Synthesis

FullLength
mRNA

CFTR

Nucleus

Endoplasmic
Reticulum

Nascent
CFTR

Golgi
Apparatus

Mature
CFTR

Cell
Membrane

Cl

Normal

reduced
synthesis/
trafficking
A455E

Adattata da Durie: XVIth Annual North American CF Conference 2002

La numerosit
La
numerosit delle
dellemutazioni
mutazionispiega
spiegaseppur
seppurininmisura
misuralimitata
limitatalalavariabivarialit
di
espressione
clinica
della
malattia.
Per
esempio
la
mutazione
delta
F
bilit di espressione clinica della malattia. Per esempio la mutazione
delta
508
allo
stato
omozigote
comporta
sempre
insufficienza
pancreatica
menF 508 allo stato omozigote comporta sempre insufficienza pancreatica
tre la condizione
di sufficienza
pancreatica,
che che
interessa
il 10-15%
dei
mentre
la condizione
di sufficienza
pancreatica,
interessa
il 10-15%
pazienti
FC,
si
associa
ad
altre
mutazioni,
definite
mild,
o
a
genotipi
dei pazienti FC, si associa ad altre mutazioni, definite mild, o a geno-

tipi costituiti da combinazioni di mutazioni severe con una mutazione

mild, che funziona da dominante. Alcune mutazioni comprese nella IV
e V classe determinano forme complessivamente miti di malattia. Tuttavia, nel singolo caso, non possibile prevedere il decorso della malattia
solo in base al genotipo, giocano infatti nel determinare il corso degli
eventi clinici altri fattori genici (geni modulatori) e ambientali, primi fra
tutti quelli legati alle cure.
Lanalisi delle mutazioni e, dove queste non sono identificabili, lanalisi
dei polimorfismi di restrizione del DNA (RFLP) in stretto legame con
il gene CFTR, ha permesso una vasta applicazione della genetica molecolare per la diagnosi del portatore, la diagnosi prenatale e lo screening
neonatale.
Il malfunzionamento o assenza del canale CFTR interessa tutti gli epiteli a secrezione mucosa determinando nel lume ghiandolare un difetto
di cloro e sodio e quindi di acqua. I secreti disidratati tendono a ristagnare provocando cos lostruzione degli organi interessati (Tabella1).
Nellalbero bronchiale (il cui grado di interessamento responsabile
della gravit della malattia), viene alterata la clearance mucociliare e si
innesca un circolo vizioso infiammazione-infezione che porta infine alla
destrutturazione del parenchima polmonare.
Il pancreas esocrino viene coinvolto gi nella fase dello sviluppo prenatale
con ostruzione duttale e degenerazione, a monte, della porzione ghiandolare secretoria responsabile della produzione degli enzimi digestivi.
Il processo involutivo determina quindi la degenerazione fibrocistica
dellorgano da cui deriva il nome della malattia.
Nel fegato lassenza di funzione della proteina canale CFTR determina
ostruzione dei duttuli biliari da bile densa con infiammazione, fibrosi
periportale ed evoluzione in cirrosi biliare.
Negli epiteli a secrezione sierosa, invece, il trasporto del cloro avviene
in direzione opposta cio dal lume alla cellula e pertanto lanomalia
del canale CFTR determina un difetto di riassorbimento del cloro con
ipersalinit delle secrezioni.

18. Fibrosi cistica (mucoviscidosi)

190

Tab. 11 --Alterazioni
e manifestazioni
cliniche
da proteina
CFTRCFTR
anoTab.
Alterazionifunzionali
funzionali
e manifestazioni
cliniche
da proteina
mala
anomala
ORGANI CON
SECREZIONE MUCOSA

ALTERAZIONI

MANIFESTAZIONI
CLINICHE

BOCCA

ghiandole salivari

difetto salivazione

INTESTINO

ristagno muco ostruzione

ileo da meconio
equivalenti meconiali

PANCREAS

ostruzione dotti

maldigestione
malnutrizione

VIE BILIARI

stasi biliare

cirrosi biliare
ipertensione portale
litiasi biliare

NASO E SENI
PARANASALI

stasi muco
infezione

rinite-sinusite
poliposi
anosmia

BRONCHI

stasi muco
ostruzione
infezione
destrutturazione

broncopneupatia cronica
evolutiva

DOTTI DEFERENTI

atresia deferenti

aspermia-infertilit maschile

CERVICE UTERINA

muco denso

ridotta fertilit

ORGANI CON
SECREZIONE SIEROSA

ALTERAZIONI

CONSEGUENZE CLINICHE

GHIANDOLE
SUDORIPARE,
LACRIMALI, SALIVARI

ipersalinit sudore, lacrime e saliva parotidea

sindrome perdita sali

(Modificata da Mastella La fibrosi cistica ed.CE.D.RI.M 1995)

MANIFESTAZIONI CLINICHE
MANIFESTAZIONI
CLINICHE
Apparato respiratorio
Apparato
respiratorio
Le manifestazioni
manifestazionirespiratorie
respiratorieche
checompaiono
compaiono
solito
primi
di
Le
di di
solito
neinei
primi
mesimesi
di vita
vita
con
le
caratteristiche
di
bronchiolite
comprendono
una
tosse
inizialcon le caratteristiche di bronchiolite comprendono una tosse inizialmente
mente
tipo pertussoide.
Successivamente
la tosse
diviene
produttiva,
comdi
tipodi
pertussoide.
Successivamente
la tosse
diviene
produttiva,
compare
pare
tachipnea,
dispnea,
aumento
del
diametro
toracico
antero-posteriore,
tachipnea, dispnea, aumento del diametro toracico antero-posteriore, rantoli
rantoli
fini crepitanti
e spesso
qualche
gemito
espiratorio.
Il reperto
radiolofini
crepitanti
e spesso
qualche
gemito
espiratorio.
Il reperto
radiologico
gico
iniziale

caratterizzato
da
iperinflazione
polmonare
e
la
funzionalit
iniziale caratterizzato da iperinflazione polmonare e la funzionalit rerespiratoriamostra
mostragi
gii segni
i segnididimalattia
malattiapolmonare
polmonareostruttiva.
ostruttiva. Le
Le riacutizriacutizspiratoria
zazioni
ripetute
(bronchiti
e
broncopolmoniti)
accompagnate
da
aumento
zazioni ripetute (bronchiti e broncopolmoniti) accompagnate da aumento
della tosse diurna e notturna con abbondante escreato muco-purulento,

tachipnea, dispnea, ippocratismo digitale, perdita di peso, sviluppano

nel tempo le caratteristiche della broncopneumopatia cronica ostruttiva.
Lo Stafilococcus aureus e lHaemophilus influenzae colonizzano precocemente le vie aeree mentre lo Pseudomonas aeruginosa tende a
comparire pi tardivamente ma il patogeno pi frequentemente isolato
nellescreato dei pazienti adolescenti e adulti. Altri germi meno frequentemente presenti nelle colture delle vie aeree sono la Burkholderia
cepacia, lAlcaligenes xilosoxidans, lo Stenotrophomonas maltophilia,
ma mentre per la Burkholderia nota laggressivit verso il polmone, per
queste ultime specie non ancora sicuramente accertata la patogenicit.
COMPLICANZE:
la sinusite si sviluppa nella maggioranza dei pazienti e la radiografia
evidenzia opacit completa dei seni nel 90% dei bambini;
la poliposi nasale si pu presentare nel 7-10% dei pazienti in et
precoce;
laspergillosi broncopolmonare allergica, causata dallAspergillus
fumigatus, caratterizzata da sintomatologia di tipo asmatico, infiltrati
polmonari rotondeggianti tendenti a escavazione, alti livelli di IgE
totali, specifiche e precipitine anti-aspergillo;
latelettasia, complicanza spesso presente nei primi mesi di vita,
causata solitamente da tappi di muco e prevalentemente localizzata al
lobo superiore destro;
il pneumotorace determinato da rottura di bolle subpleuriche pi
frequente nei ragazzi e negli adulti con colonizzazione persistente da
Stafilococcus aureus;
lemottisi lieve (striature di sangue nellescreato) molto frequente, mentre
pi rara ma talvolta fatale lemottisi massiva (oltre 200 cc di sangue);
linsufficienza respiratoria causata da progressiva ipossia e ipercapnia
ed evidenziata da dispnea grave, cianosi, cefalea, torpore o eccitazione
con evoluzione in insufficienza cardiaca destra.
Apparato gastrointestinale
Linsufficienza pancreatica, causata dallostruzione dei dotti e dalla
Fibrosi cistica conseguente, gi presente in et neonatale nel 60% dei
pazienti e colpisce in et pi avanzata circa l85% dei soggetti.
La scarsa o assente secrezione enzimatica pancreatica determina maldigestione e malassorbimento dei grassi (steatorrea), proteine e amidi. La
sintomatologia caratterizzata da diarrea cronica con feci abbondanti,
untuose e maleodoranti, appetito vorace, addome meteorico, ipotrofismo
muscolare, ipoproteinemia, deficit di vitamine liposolubili ed arresto della
crescita.

COMPLICANZE:
lileo da meconio costituisce la manifestazione clinica pi precoce
della FC, causata dal cattivo funzionamento o assenza del canale
CFTR, compare nel 15% dei neonati affetti e si presenta con vomito,
distensione addominale e mancata emissione di feci entro le prime 24
ore di vita. Talvolta lostruzione pu essere evidenziata gi alla 22-23
settimana di gestazione nel corso di un ecografia fetale;
la sindrome da ostruzione intestinale distale (DIOS) si pu verificare
nei pazienti pi grandi (20%) causata da accumuli di muco e feci con
dolori localizzati prevalentemente in fossa iliaca destra che spesso
tendono a recidivare;
il prolasso rettale frequentemente la prima manifestazione di FC
causata dallinsufficienza pancreatica. La complicanza scompare con
una adeguata correzione enzimatica;
il reflusso gastroesofageo, complicanza frequente, causato essenzialmente dalla pneumopatia cronica ostruttiva che comporta lappiattimento del diaframma e dallaumento della pressione addominale
durante la tosse; inoltre pu essere indotto dalle posizioni di drenaggio
fisioterapico e da farmaci che influiscono sul tono del LES;
la pancreatite acuta o subacuta pu essere presente in alcuni pazienti
con funzionalit pancreatica conservata.
Fegato e Vie Biliari
Lepatopatia secondaria alla colestasi di frequente riscontro (25%) e
nel tempo pu evolvere in cirrosi biliare con ipertensione portale nel
2-5% dei pazienti.
COMPLICANZE:
la microcolecisti di frequente riscontro ecografico;
la colelitiasi si manifesta prevalentemente in et adulta.
Pancreas endocrino
La fibrosi pancreatica determina nel tempo una insufficiente produzione
di insulina, che si manifesta in circa il 50% dei pazienti dopo i 10 anni
di et con una ridotta tolleranza agli zuccheri (OGTT con risposta
alterata) e in circa il 10% degli adulti con diabete non accompagnato
da chetoacidosi.

Ghiandole sudoripare
Caratteristica dei pazienti FC lipersalinit del sudore.
COMPLICANZE:
disidratazione con alcalosi ipocloremica si pu verificare durante
la stagione estiva, nel corso di episodi febbrili o gastroenteriti.
caratterizzata da: ipertermia, sopore, convulsioni e collasso cardiocircolatorio. Talora nei bambini di et inferiore ai 12 mesi pu costituire
la prima manifestazione della FC. La sindrome da perdita di sali pu,
se non immediatamente riconosciuta e trattata, causare il decesso del
paziente.
Apparato genitale
Il 95-98% dei pazienti maschi sono infertili a causa di atresia bilaterale
dei dotti deferenti (CBAVD) che si determina nelle fasi precoci dello
sviluppo intrauterino (12 settimana).
Anche le femmine presentano una fertilit diminuita a causa dellispessimento del muco cervicale, tuttavia le gravidanze sono possibili anche se
accompagnate da importante rischio di peggioramento delle condizioni
respiratorie.
DIAGNOSI
La diagnosi si basa su sintomi clinici suggestivi di FC insieme a test di
conferma biochimici o genetici (Tabella 2).
Tab. 2 - Criteri per la diagnosi di fibrosi cistica
Sintomi FC correlabili (fenotipo FC)
oppure
Familiarit per FC
oppure
Screening neonatale positivo +

Test del sudore patologico in 2 o pi determinazioni

oppure

Mutazioni individuate su entrambi gli alleli

oppure

Alterazione nella differenza dei potenziali nasali

Screening neonatale
Lo screening neonatale viene effettuato mediante dosaggio della tripsina
immunoreattiva su goccia di sangue in 4a-5a giornata di vita e permette
di diagnosticare almeno l85% dei neonati FC.
Test del sudore
Il test del sudore costituisce da oltre 40 anni il gold standard per la
diagnosi, tuttavia oggi sono conosciute mutazioni che si associano a test
del sudore negativo.
Esso si basa sulla determinazione della concentrazione di cloro e sodio
nel sudore raccolto dopo stimolazione locale con pilocarpina.
Sono da considerarsi normali i livelli di cloro e sodio inferiori a 35
mmol/L e patologici quelli superiori a 60 mmol/L. Tra 35 e 60 mmol/L
i risultati si considerano borderline. Almeno il 3% dei pazienti FC
ha risultati del test del sudore borderline o normali, talora transitori,
talora permanenti.
Analisi delle mutazioni del gene CFTR
Si effettua ricercando le mutazioni presenti su entrambi i cromosomi
omologhi mediante un pannello di 31 mutazioni che rappresentano
quelle pi frequenti nella popolazione italiana. Tuttavia poich sono
state descritte oltre 1200 mutazioni e possono esistere altre mutazioni
non ancora identificate, la presenza di sintomi FC correlabili, anche in
assenza di genotipo identificato, deve fare sospettare la malattia.
Differenza dei potenziali nasali
Lalterazione nella secrezione del cloro a livello delle cellule epiteliali
pu essere evidenziata dopo stimolazione della mucosa con soluzioni
apposite mediante la misurazione dei potenziali nasali. Il paziente FC
ha valori di potenziali differenti dal soggetto normale per lassenza dei
canali CFTR funzionanti.
Esami diagnostici di valutazione della funzionalit pancreatica sono:
la steatorrea (v.n.<3-5 gr/die), la chimotripsina fecale (v.n.>8,4U/g), lelastasi fecale (v.n.>200 g/g), il sondaggio duodenale dopo stimolazione
con secretina o pancreozimina.

18. Fibrosi cistica (mucoviscidosi)

195

TRATTAMENTO
TRATTAMENTO
La terapia della FC, estremamente complessa e articolata, si basa sulle
terapie
sintomatiche
(Tabella
3) e sulle
nuove terapie
La terapia
della FC, routinarie
estremamente
complessa
e articolata,
si basaancora
sulle
terapie
(Tabella
e sulle nuove
terapiecorrezione
ancora in
in
fase sintomatiche
sperimentaleroutinarie
(correzione
della 3)
mutazione
del gene,
faseprodotto
sperimentale
(correzione
mutazione
del gene,
correzione
del
del
del gene
alterato, della
attivazione
di canali
alternativi
al canale
prodotto
del
gene
alterato,
attivazione
di
canali
alternativi
al
canale
CFTR).
CFTR).
Tab. 33 -- Sequenze
Sequenze patogenetiche
Tab.
patogenetiche ee razionale
razionaledella
dellaterapia
terapiapolmonare
polmonare
SEQUENZA

OBIETTIVI

TERAPIA

Mutazione gene

Difetto maturazione
proteina CFTR
Difetto di conduttanza

Difetto trasporto ionico

(disidratazione secreti)

Ristagno muco denso

Colonizzazione microbica
Infezione

Infiammazione

Reclutamento
endobronchiale
leucociti

Aumento densit secrezioni

Aggressione tessuti:
proteasi
Aggressione tessuti:
collagenasi
Aggressione tessuti:
radicali O2

Distruzione polmonare
Cuore polmonare e
insufficienza
respiratoria

Sostituzione gene

Terapia genica

Aumento conduttanza

Chemical, molecular
chaperons
Xantine, isoflavonoidi

Blocco trasporto Na
Aumento secrezione Cl

Amiloride UTP ATP

(modulatori canale ionico)

Fluidificazione,
rimozione muco
Prevenzione
Terapia

Mucolitici fisioterapia

Minore risposta
immunitaria e mediatori
infiammazione

Cortisonici
Antinfiammatori non
steroidei

Vaccini
Antibiotici

DNAsi
Inibitori proteasi
Antiossidanti
Antiossidanti
O2 terapia
Trapianto polmonare

18. Fibrosi cistica (mucoviscidosi)

18. Fibrosi cistica (mucoviscidosi)

196
196

Apparato gastrointestinale
Apparato gastrointestinale
Apparato
gastrointestinale
Insufficienza
Pancreatica
Insufficienza Pancreatica
Insufficienza
Pancreatica
La posologia degli
estratti pancreatici formulati in microsfere gastroproLa posologia
posologia degli
degli estratti
estratti pancreatici formulati
formulati in
in microsfere
microsfere gastroprogastroproLa
tette, deve essere calcolata pancreatici
in base al grado dellinsufficienza
pancreatica
tette,
deve
essere
calcolata
in
base
al
grado
dellinsufficienza
pancreatica
tette,
essere calcolata
base
al grado
dellinsufficienza
pancreatica
(lieve,deve
moderata,
grave) coninun
range
tra 500
3000 UI di lipasi
per g di
(lieve, moderata,
grave)
con
un
range
tra
500
3000
UIUI
di di
lipasi
perper
g dig
(lieve,
moderata,
grave)
con
un
range
tra
500
3000
lipasi
lipidi assunti (Tabella 4).
lipidi
assunti
(Tabella
4).
di lipidi assunti (Tabella 4).
Tab. 4 - Farmaci per linsufficienza pancreatica
Tab. 44 -- Farmaci
Tab.
Farmaci per
per linsufficienza
linsufficienza pancreatica
pancreatica

Estratti pancreatici purificati

Estratti pancreatici purificati
(lipasi, proteasi, amilasi)
(lipasi, proteasi, amilasi)

Nomi commerciali
Nomi commerciali
CREON 10000 cps  10000 U.I di lipasi, 400 U.I di
CREON 10000 cps  10000 U.I di lipasi, 400 U.I di
proteasi, 4800 U.I amilasi
proteasi, 4800 U.I amilasi
PANCREX cps  13000 U.I di lipasi, 600 U.I di proteasi,
PANCREX cps  13000 U.I di lipasi, 600 U.I di proteasi,
8000 U.I amilasi
8000 U.I amilasi
ENZIPAN cps  25000 U.I di lipasi, 1250 U.I di proteasi,
ENZIPAN cps  25000 U.I di lipasi, 1250 U.I di proteasi,
22500 U.I amilasi
22500 U.I amilasi
CREON 25000 cps  25000 U.I di lipasi, 1000 U.I di
CREON 25000 cps  25000 U.I di lipasi, 1000 U.I di
proteasi, 18000 U.I amilasi
proteasi, 18000 U.I amilasi

Profilassi ee terapia
Profilassi
terapia della
della colelitiasi
colelitiasi
Profilassi e terapia
della
colelitiasi
(cfr. Tabella
5)
(cfr.
Tabella
5)
(cfr. Tabella 5)
Tab. 55 -- Farmaci
Tab.
Farmaci per
per la
la profilassi
profilassi eee terapia
terapiadella
dellacolelitiasi
colelitiasi
Tab. 5 - Farmaci
per
la
profilassi
terapia
della
colelitiasi

Acido Ursodesossicolico
Acido Ursodesossicolico
Dosaggio di 10-20 mg/kg/die
Dosaggio di 10-20 mg/kg/die
ai pasti principali
ai pasti principali

Nomi commerciali
Nomi commerciali
DEURSIL RR cps 450 mg
DEURSIL RR cps 450 mg
DEURSIL cps.50,150,300 mg
DEURSIL cps.50,150,300 mg
URSACOL cpr. 50, 150, 300 mg
URSACOL cpr. 50, 150, 300 mg
URSILON cps 150, 300 mg
URSILON cps 150, 300 mg
URSILON RETARD cps 225, 450 mg
URSILON RETARD cps 225, 450 mg
URSOBIL cpr 300mg,cps 150, 250mg e sospensione
URSOBIL cpr 300mg,cps 150, 250mg e sospensione

Prevenzione della
Prevenzione
della malnutrizione
malnutrizione
Prevenzione della
malnutrizione
Lobiettivo del
trattamento
dietetico
quello
di raggiungere
una crescita
Lobiettivo
del
trattamento
dietetico
quello
di raggiungere
una
Lobiettivo del trattamento dietetico
quello
di raggiungere
una crescita
normale normale
ed un buono
stato
nutrizionale.
Per tale motivo
nei pazienti
con
crescita
ed
un
buono
stato
nutrizionale.
Per
tale
motivo
nei
normale ed un buono stato nutrizionale. Per tale motivo nei pazienti con
insufficienza
pancreatica,
una
dieta ipercalorica
(120%
dei LARN)
e bipazienti
con
insufficienza
pancreatica,
una
dieta
ipercalorica
(120%
insufficienza pancreatica, una dieta ipercalorica (120% dei LARN) e bilanciata
dal punto
di vista nutrizionale,
incoraggiata
conessere
luso
dei
LARN)
e bilanciata
dal punto dideve
vistaessere
nutrizionale,
deve
lanciata
dal punto
di vista nutrizionale,
deve
essere
incoraggiata
con luso
liberale
dei
grassi
per
incrementare
gli
apporti
calorici.

necessaria
inolincoraggiata
con luso
liberale deigli
grassi
percalorici.
incrementare
gli apporti
liberale dei grassi
per incrementare
apporti
necessaria
inoltre
la
supplementazione
vitaminica
per
fare
fronte
al
deficit
delle
vitamine
calorici.
necessaria inoltre
la supplementazione
vitaminica
per fare
tre la supplementazione
vitaminica
per fare fronte al deficit
delle vitamine
liposolubili
(A, D,
E, K)
causatoliposolubili
dalla insufficienza
fronte
al deficit
delle
vitamine
(A, D, pancreatica.
E, K) causato dalla
liposolubili
(A, D,
E, K)
causato dalla insufficienza
pancreatica.
insufficienza pancreatica.

Ileo da meconio
Il trattamento deve essere possibilmente conservativo, sotto controllo
radiografico e supervisione chirurgica, per lefficacia importante la
precocit diagnostica. Dopo avere posizionato sondino naso-gastrico per
drenare il contenuto dello stomaco, si somministra per clisma Gastrografin che per la alta osmolarit richiama liquidi nellintestino fluidificando
il meconio. Per compensare le perdite intestinali infusione endovenosa
di soluzioni idroelettrolitiche fino a completa canalizzazione. Il trattamento medico va abbandonato se dopo 24 ore non si ottiene completa
canalizzazione e scomparsa dei segni di ostruzione.
DIOS
Il trattamento deve essere precoce e protratto fino alla risoluzione.
La terapia medica deve essere preferita e pu procedere a tappe a seconda
della tolleranza gastrica:
lavaggio intestinale con SELG; questa soluzione va somministrata per
os o per sonda naso-gastrica, quando non sia presente vomito, con un
volume di 2-4 litri nelladulto e di 1-2 litri nel bambino e comunque
fino allemissione di feci liquide.
N-acetilcisteina al 20% da somministrare con sonda nasogastrica, 30-40
cc ogni 4 ore.
Clistere con soluzione di sorbitolo, soluzione fisiologica o olio minerale
3-4 volte al giorno. Si pu associare N acetilcisteina al 4% per os.
Clisteri di grandi volumi di soluzione fisiologica con aggiunta di
olio minerale (almeno 2 litri nelladulto, 20-30 cc/kg nel bambino) e
eventuale aggiunta di N-acetilcisteina e estratti pancreatici.
Clisma con Gastrografin (200 cc nel bambino, 300-400 cc nelladulto).
In tutti questi casi, il trattamento va accompagnato a terapia reidratante
con soluzione idrosalina per os o ev.
Apparato respiratorio
Terapia dellostruzione bronchiale
Fisioterapia respiratoria: lobiettivo dei programmi ridurre la sintomatologia respiratoria con conseguente miglioramento della qualit
della vita. I programmi di riabilitazione, individualizzati in base alle
caratteristiche cliniche di ciascun paziente, comprendono: tecniche di
disostruzione delle alte vie aeree, tecniche di disostruzione bronchiale,
educazione ed igiene respiratoria, ricondizionamento allesercizio
fisico, tecniche di rilassamento, rieducazione posturale.
Aerosolterapia: pu essere impiegata per il trattamento delle prime
vie aeree e delle vie aeree profonde selettivamente e direttamente. Le

18. Fibrosi cistica (mucoviscidosi)

18. Fibrosi cistica (mucoviscidosi)

198
198

modalit
duso,
la durata
dellapplicazione
gli strumenti
utilizzati
dalit duso,
la durata
dellapplicazione
e gli estrumenti
utilizzati
sono
dalit
duso,
la durata
dellapplicazione
e gli strumenti
utilizzati
sono
sono
diversi
per
ogni
tipo
di indicazione
terapeutica.
Vengono
utilizzati
diversi
per ogni
tipo di
indicazione
terapeutica.
Vengono
utilizzati
apdiversi
per
ogni
tipo
di
indicazione
terapeutica.
Vengono
utilizzati
apapparecchi
Nebulizzatori
Nebulizzatori
ad ultrasuoni,
preparecchi Nebulizzatori
Jet,Jet,
Nebulizzatori
ad ultrasuoni,
sprayspray
predosati
parecchi
Nebulizzatori
Jet,
Nebulizzatori
ad
ultrasuoni,
spray
predosati
dosati
in polvere,
bombolette
pressurizzate
con distanziatrice
camera distanziatrice
in polvere,
bombolette
pressurizzate
con camera
con valin
polvere,
pressurizzate
con camera
distanziatrice
con valcon
valvola,
docciamicronizzata
nasale
micronizzata
(Tabella
6).
vola,
docciabombolette
nasale
(Tabella
6).
vola, doccia nasale micronizzata (Tabella 6).
Tab.
Farmaci per
per aerosolterapia
aerosolterapia
Tab. 66 -- Farmaci
Tab. 6 - Farmaci per aerosolterapia
Antibiotici
Antibiotici
(tobramicina ad alto dosaggio, colistina)
(tobramicina ad alto dosaggio, colistina)
Mucolitici
Mucolitici
(ambroxol, DNase ricombinante)
(ambroxol, DNase ricombinante)
Broncodilatatori
Broncodilatatori
(salbutamolo)
(salbutamolo)
Cortisonici
Cortisonici
(budesonide, beclometasone, fluticasone)
(budesonide, beclometasone, fluticasone)

Nomi commerciali
Nomi commerciali
TOBI fl 300mg
T
OBI fl 300mg
COLIMICINA fl. 1000000 UI
COLIMICINA fl. 1000000 UI
MUCOSOLVAN fl, 075%
UCOSOLVAN fl, 075%
M
FLUIBRON
fl, 075%
FLUIBRON
fl, 075%
P
ULMOZYME fl 2,5 ml (prima indicazione la FC)
PULMOZYME fl 2,5 ml (prima indicazione la FC)
BRONCOVALEAS sol ae
sol ae
B
BRONCOVALEAS
RONCOVALEAS spray
B
RONCOVALEAS spray
VENTOLIN spray
VENTOLIN spray
PULMAXAN fl 0,25 mg; 0,5 m
P
fl 0,25 mg; 0,5 m
CULMAXAN
LENIL A sol ae e spray
CRONTINAL
LENIL A sol ae e spray
P
sol ae
P
sol ae
BRONTINAL
ECOTIDE sol ae e spray
BLIXOTIDE
ECOTIDE sol ae e spray
F
sol ae e spray
FLIXOTIDE
sol ae e spray
F
LUSPIRAL sol ae e spray
FLUSPIRAL sol ae e spray

Terapia antinfiammatoria:
Terapia
antinfiammatoria:
Terapia
antinfiammatoria:
(cfr.Tabella
7).
(cfr.Tabella 7).
(cfr.Tabella
7).
Tab. 7 - Farmaci antinfiammatori
Tab. 77 -- Farmaci
Tab.
Farmaci antinfiammatori
antinfiammatori
Corticosteroidi
Corticosteroidi
Se pur dimostrata lefficacia della terapia per via
Se
pur dimostrata
della
via
generale,
alla doselefficacia
di 1 mg/kg
perterapia
lunghiper
periogenerale,
alla doseluso
di 1 in
mg/kg
per lunghi
di, se ne sconsiglia
et pediatrica
perperiolalta
di,
se ne sconsiglia
luso osteoporosi,
in et pediatrica
per laltae
incidenza
di: diabete,
cataratta
incidenza
di: diabete, osteoporosi, cataratta e
bassa statura.
bassa
statura.benefici ha mostrato la terapia per
Promettenti
Promettenti
via inalatoria.benefici ha mostrato la terapia per
via inalatoria.
Ibuprofene
Ibuprofene
La terapia con alto dosaggio (20-30 mg/kg/die)
La
con alto
dosaggio (20-30
mg/kg/die)
ha terapia
rallentato
la progressione
della
terapia
ha
rallentato
la progressione
polmonare
in bambini
con malattiadella
mild.terapia
polmonare
in bambini
malattia
mild. GI e
I rischi potenziali
sonocon
legati
alla tossicit
I rischiepotenziali
legati
alla tossicit GI e
renale
al maggiorsono
rischio
di emottisi.
renale e al maggior rischio di emottisi.

Nomi commerciali
Nomi commerciali

BRUFEN cpr 400mg, 600 mg; bustine

BRUFEN
cpr 400mg,
600 mg; bustine
600 mg; supposte
600mg
600 mg; supposte 600mg

(segue)
(segue)

18. Fibrosi cistica (mucoviscidosi)

199
Nomi commerciali

Azitromicina
La molecola ha propriet antinfiammatorie, ZITROMAX cpr 500mg, sospensione
inibitorie nei confronti di prodotti batterici o so- 40 mg/ml
stitutive del canale CFTR difettoso. Inoltre riduce la produzione di muco e altera il biofilm del
fenotipo mucoso dello P. aeruginosa.
Dosaggio: 250 mg a giorni alterni sotto i 40 kg e
500 mg a giorni alterni sopra i 40 kg

Ossigenoterapia: per
prescrizione
occorre
valutare
il fab Ossigenoterapia:
peruna
unacorretta
corretta
prescrizione
occorre
valutare
il
bisogno
di
ossigeno
mediante
la
saturimetria
notturna
e
sotto
sforzo.
fabbisogno di ossigeno mediante la saturimetria notturna e sotto sforzo.
Nel paziente
il
Nel
paziente in
in ossigenoterapia
ossigenoterapianecessario
necessariomonitorare
monitorarelalaPaCO2
PaCO2eded
pH
mediante
emogasanalisi.
il pH mediante emogasanalisi.
Ventilazione non
invasiva: va
riservata ai
ai pazienti
pazienti con
con insufficienza
insufficienza
Ventilazione
non invasiva:
va riservata
respiratoria
irreversibile
e
in
lista
di
trapianto
bipolmonare.
respiratoria irreversibile e in lista di trapianto bipolmonare.
Trapianto bipolmonare:
pazienti
Trapianto
bipolmonare: costituisce
costituisce la
la terapia
terapia estrema
estrema per
per ii pazienti
con
insufficienza
respiratoria
non
pi
controllabile
dalla
terapia
con insufficienza respiratoria non pi controllabile dalla terapiamedimeca. InInItalia
buona
dica.
Italiavivisono
sonoalcuni
alcuniCentri
Centridi
di Trapianto
Trapianto polmonare
polmonare con
con buona
esperienza di
e con
sopravvivenza
maggiore
del
esperienza
dimalati
malatididifibrosi
fibrosicistica
cistica
e con
sopravvivenza
maggiore
60% a 5 anni dallintervento.
del 60% a 5 anni dallintervento.
Mentre nei primi dodici mesi dal trapianto prevalgono nettamente le
Mentre nei primi dodici mesi dal trapianto prevalgono nettamente le
complicanze chirurgiche delle vie aeree, il rigetto acuto, le infezioni da
complicanze chirurgiche delle vie aeree, il rigetto acuto, le infezioni
CMV e quelle determinate da batteri o funghi gi presenti nellalbero
da CMV e quelle determinate da batteri o funghi gi presenti nellalrespiratorio prima del trapianto, dal secondo anno si osservano magbero respiratorio prima del trapianto, dal secondo anno si osservano
giormente gli effetti collaterali derivanti dalla terapia immunosoppresmaggiormente gli effetti collaterali derivanti dalla terapia immunosiva e il rigetto cronico (BOS). Questultimo costituisce la pi frequensoppressiva
e il rigetto cronico (BOS). Questultimo costituisce la pi
te causa di morte a distanza dal trapianto.
frequente causa di morte a distanza dal trapianto.
Terapia delle riacutizzazioni broncopolmonari
Terapia
delle riacutizzazioni
broncopolmonari
Fisioterapia
respiratoria: incremento
del numero delle sedute giorna Fisioterapia
respiratoria:
incremento
del numero delle sedute giorliere.
naliere.
Terapia antibiotica: deve essere mirata in base ai risultati della coltura
Terapia
antibiotica:
deve essere mirata
in endovenosa,
base ai risultati
della
dellescreato
usando prevalentemente,
per via
2 farmaci
coltura
dellescreato
usando
prevalentemente,
per
via
endovenosa,
anti-Pseudomonas in associazione per esempio: ceftazidime + tobrami2cina,
farmaci
anti-Pseudomonas
in associazione
esempio: ceftaziciprofloxacina
+ tobramicina,
meropenemper
+ tobramicina
etc. al
dime
tobramicina,
ciprofloxacina
+ tobramicina,
meropenem
+
fine di+indurre
meno linsorgenza
di resistenza.
Si raccomanda
di effettobramicina
al fine
indurre
di resistenza.
tuare i cicli dietc.
terapia
perdi
almeno
14 meno
giornilinsorgenza
(Tabelle 8 e 9).
Si raccomanda di effettuare i cicli di terapia per almeno 14 giorni
(Tabelle 8 e 9).

18. Fibrosi cistica (mucoviscidosi)

18. Fibrosi cistica (mucoviscidosi)

200
200

Tab.
Antibiotici per
per via
via parenterale
parenterale
Tab. 88 -- Antibiotici
Tab. 8 - Antibiotici per via parenterale
Antibiotico
Antibiotico

N
Dose
N
Dose
somm.ni
mg/kg/die
mg/kg/die somm.ni
die
die

Aminoglicosidi
Aminoglicosidi
1-3
6 - 10
Tobramicina
1-3
6 - 10
Tobramicina
Gentamicina
Gentamicina
1-3
15 - 30
Amikacina
1-3
15
Amikacina
10 - 30
Netilmicina
10
Netilmicina
Cefalosporine
Cefalosporine
3
100 - 200
Ceftazidime
31 - 2
100
Ceftazidime
50 -- 200
100
Ceftriaxone
13 - 2
50 -- 150
100
Ceftriaxone
100
Cefepime
3
100 - 150
Cefepime
Penicilline
Penicilline
3-4
Piperacillina/Tazobac 150 - 300
33 -- 44
Piperacillina/Tazobac
200 -- 300
400
Ticarcillina/Clavulan 150
34 - 4
Ticarcillina/Clavulan
100 -- 400
150
Ampicillina/Sulbactam 200
44
100
Ampicillina/Sulbactam
100 -- 150
150
Oxacillina
4
100 - 150
Oxacillina
Altri
Altri
4
50 - 100
Imipenem/Cilastina
43
50
Imipenem/Cilastina
60 -- 100
120
Meropenem
33
60
Meropenem
15 -- 120
30
Ciprofloxacina
34
15
Ciprofloxacina
150- 30
Aztreonam
44
150
Aztreonam
40 - 60
Cloramfenicolo
42 - 4
40
Cloramfenicolo
10 -- 60
20**
TMP-SMX
22 - 4
10
TMP-SMX
30 -- 20**
40
Vancomicina
21 - 2
30
Vancomicina
10 - 40
Teicoplanina
13 - 2
10
Teicoplanina
2.5 - 5
Colistina
3
2.5 - 5
Colistina
**Il dosaggio si riferisce al Trimetoprim.
**Il dosaggio si riferisce al Trimetoprim.

Nome
Nome
commerciale
commerciale

Patogeni
Patogeni

NEBICINA
NEBICINA
G
ENTALYN
G
ENTALYN
BBK8
BBK8
NETTACIN
NETTACIN

Ps. Aeruginosa
Ps.
Aeruginosa
H. Influenzae
H. Influenzae

GLAZIDIM
G
LAZIDIM
ROCEFIN
R
COCEFIN
EPIMEX
CEPIMEX

Ps. Aer., B. Cep., H. Infl.

Ps.
St. Aer.,
Aur.,B.
H.Cep.,
Infl. H. Infl.
St.
H. Aur.,
Infl. H. Infl
Ps. Aur.,
Aer., St.
Ps. Aer., St. Aur., H. Infl

TAZOCIN
T
TAZOCIN
IMENTIN
T
UIMENTIN
NASYN
U
NASYN
PENSTAPHO
PENSTAPHO

Ps. Aer., H. Inf., St. Aur

Ps.
Ps. Aer.,
Aer., H.
H. Inf.,
Inf., St.
St. Aur
Aur
Ps.
Aer., H.
St. Aur.,
H. Inf.,
Inf. St. Aur
St.
St. Aur.,
Aur. H. Inf.
St. Aur.

TIENAM/TENACID
T
/TENACID
MIENAM
ERREM
M
ERREM
CIPROXIN
C
AIPROXIN
ZACTAM
A
ZACTAM
CHEMICETINA
C
BHEMICETINA
ACTRIM
B
VACTRIM
ANCOCINA
V
ANCOCINA
TARGOSID
T
CARGOSID
OLIMICINA
COLIMICINA

Ps. Aer., B. Cep., St. Aur.

Ps.
Ps. Aer.,
Aer., B.
B. Cep.,
Cep., St.
St. Aur.
Aur.
Ps.
Ps. Aer.,
Aer., B.
St.Cep.,
Aur.,St.
H.Aur.
Inf.
Ps.
Ps. Aer.,
Aer., St.
H.Aur.,
Inf. H. Inf.
Ps.
Aer., H.
H. Inf.
Inf.
B. Cep.,
B.
Cep.,StH.Aur.,
Inf. S. Malt.
B. Cep.,
B. Cep.,
St Aur., S. Malt.
St.
Aur. oxacillino-resist.
St.
St. Aur.
Aur. oxacillino-resist.
oxacillino-resist.
St.
Ps.Aur.
Aer.oxacillino-resist.
multiresist.
Ps. Aer. multiresist.

Nome
Nome
commerciale
commerciale

Patogeni
Patogeni

Tab. 9 - Antibiotici per via orale

Tab.
Antibiotici per
per via
via orale
orale
Tab. 99 -- Antibiotici
Antibiotico
Antibiotico
Chinolonici
Chinolonici
Ciprofloxacina
Ciprofloxacina
Levofloxacina
Levofloxacina
Penicilline
Penicilline
Amoxicillina
Amoxicillina
Amoxicillina-clavulan
Amoxicillina-clavulan
Cefalosporine
Cefalosporine
Cefuroxime axetile
Cefuroxime
axetile
Cefaclor
Cefaclor
Cefalexina
Cefalexina

Dose
N
Dose
N
mg/kg/die
somm.ni
mg/kg/die somm.ni
die
die
15 - 30
15
8 - 30
8

2-3
21 - 3
1

CIPROXIN
CEVOXACIN
IPROXIN
L
LEVOXACIN

Ps. Aer., St. Aur., H. Inf.

Ps.
Ps. Aer.,
Aer., St.
St. Aur.,
Aur., H.
H. Inf.
Inf.
Ps. Aer., St. Aur., H. Inf.

25 - 75
25
25 -- 75
50
25 - 50

3
33
3

ZIMOX
Z
AIMOX
UGMENTIN
AUGMENTIN

St. Aur., H. Inf.

St.
St. Aur.,
Aur., H.
H. Inf.
Inf.
St. Aur., H. Inf.

30 - 50
30
30 -- 50
50
30
50 -- 50
100
50 - 100

2
23
34
4

ZINNAT
Z
INNAT
PANACEF
P
CANACEF
EPOREX
CEPOREX

St. Aur., H. Inf.

St.
Inf.
St. Aur.,
Aur., H.
H.Inf.
St.
Aur., H.Inf.
St. Aur.
St. Aur.
(segue)
(segue)

18. Fibrosi cistica (mucoviscidosi)

Antibiotico

Altri
TMP-SMX
Clindamicina
Eritromicina
Azitromicina
Doxiciclina
Minociclina

201

Dose
N
mg/kg/die somm.ni
die
10 - 20**
20 - 40
25 - 50
10(1 gg),
5(2a - 5agg)
2-5
2

Nome
commerciale

Patogeni

2
4
4
1

BACTRIM FORTE
DALACIN C
ERITROCINA
ZITROMAX

B. Cep., St. Aur., H. Inf.

St. Aur.
St. Aur.
St. Aur.

4
2

BASSADO
MINOCIN

B. Cep., H. Inf.
B. Cep., H. Inf.

**Il dosaggio si riferisce al Trimetoprim.

TERAPIE FUTURE:
TERAPIE
FUTURE:
Negli ultimi
ultimi decenni
decenni stato
stato dato
dato molto
molto spazio
spazio alla
alla ricerca
ricerca di
di nuovi
nuovi apapNegli
procci
terapeutici.
Ancora
molto

la
strada
da
percorrere
ma
vogliamo
procci terapeutici. Ancora molto la strada da percorrere ma vogliamo
dare un
dare
un cenno
cenno aa quelle
quelle che
chesono
sonoleleinnovazioni
innovazionipi
pisignificative:
significative:
1)
TERAPIA
GENICA:

lapproccio
pi
complesso
basa sulla
sulla sostisosti1) TERAPIA GENICA: lapproccio pi complesso ee si
si basa
tuzione
del
gene
CFTR
anomalo
con
un
gene
corretto
attraverso
vettori
tuzione del gene CFTR anomalo con un gene corretto attraverso vettori
virali
non virali
virali (liposomi
(liposomi etc.).
etc.). A
A differenza
differenza di
vitro
virali ee non
di quanto
quanto accade
accade in
in vitro
la
tecnica
in
vivo
ha
presentato
notevoli
difficolt.
I
vettori
utilizzati
la tecnica in vivo ha presentato notevoli difficolt. I vettori utilizzati
hanno presentato molti limiti primo tra tutti la risposta infiammatoria
hanno presentato molti limiti primo tra tutti la risposta infiammatoria
dellospite che tende ad eliminare il vettore e le cellule da esso infettate.
dellospite che tende ad eliminare il vettore e le cellule da esso infettate.
2) FARMACI CHE ATTIVANO CANALI ALTERNATIVI AL CANA2) FARMACI CHE ATTIVANO CANALI ALTERNATIVI AL CANALE DEL CLORO CFTR: un ulteriore metodo che si sta sperimentanLE DEL CLORO CFTR: un ulteriore metodo che si sta sperimentando
do quello di utilizzare farmaci che stimolando altri canali del cloro
quello di utilizzare farmaci che stimolando altri canali del cloro
compensino la CFTR anomala.
compensino la CFTR anomala.
3) CORREZIONI DELLE MUTAZIONI STOP: sono in corso esperi3) menti
CORREZIONI
DELLE MUTAZIONI STOP: sono in corso esperiin vivo utilizzando alcuni aminoglicosidi che in vitro sono in
menti
in
vivo
utilizzando
alcuni
chesintesi
in vitrodisono
in
grado di rimuovere il segnale
di aminoglicosidi
interruzione della
CFTR
grado
di
rimuovere
il
segnale
di
interruzione
della
sintesi
di
CFTR
ripristinandola in parte.
ripristinandola in parte.
4) FACILITAZIONE
DI APPRODO ALLA CFTR SINTETIZZATA MA
4) IMPERFETTA:
FACILITAZIONE
DIinAPPRODO
ALLA
CFTR SINTETIZZATA
sono
studio sostanza
chiamate
chemical chapeMA
IMPERFETTA:
sono
in
studio
sostanza
chemical
rons (come il fenilbutirrato) che consentirebberochiamate
alla proteina
CFTR
chaperons
(come
il
fenilbutirrato)
che
consentirebbero
alla
proteina
difettosa di raggiungere almeno in parte la membrana apicale
delle
CFTR difettosa
cellule
epiteliali.di raggiungere almeno in parte la membrana apicale
delle cellule epiteliali.
Bibliografia essenziale
Bibliografia essenziale
Ratjen F., Doering G., Cystic Fibrosis Lancet 2003; 361:681.
-Doering
Wiehe M,
K. Cystic
Fibrosis: aH.G.M.,
systemsHodson
review. AANAJ.
2010;
246-51.
G.,Arndt
Conway
S.P., Heijerman
M.E., Hoiby
N.,78:
Smyth
A.,
- Cutting
fibrosistherapy
genetics:
from molecular
understanding
TouwGR.
D.J.Cystic
Antibiotic
against
Pseudomonas
aeruginosatoinclinical
cystic
application.
Nat Revconsensus.
Genet. 2015;
16:Respir
4556.J 2000; 16:749-67.
fibrosis:
a European
Eur