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AIDS

HIV STORIA
L'infezione è notevolmente cambiata nel corso degli anni, l'HIV di oggi è completamente
diversa dall'HIV degli anni 80, ogni anno abbiamo 3000-3500 casi.
La sindrome è stata riportata per la prima volta nella letteratura scientifica del 1981, dove si
notò un aumento di casi di:
- POLMONITE da Pneumocistys carinii (che allora era classificato come un protozoo ,
oggi si classifica come micete) ma era un germe sostanzialmente opportunistico cioè
che non andava a dare malattia nelle persone sane ma lo dava generalmente nei
trapiantati , dove poteva dare polmoniti molto severe anche mortali ; ci fu un consumo
abnorme di un farmaco : BACTRIM(cotrimossazolo) che si utilizza nella polmonite
da pneumocistys carinii
- SARCOMA DI KAPOSI: tumore raro dei vasi (cancro dei gay nell'opinione pubblica)
soprattutto in giovani ragazzi omosessuali, e questo fece scattare l'allarme.
Il fatto di ascriverlo agli omosessuali fu un errore clamoroso, fecero capire che era una
malattia ghettizzata nei gruppi a rischio, oggi non esistono più gruppi a rischio, esistono
COMPORTAMENTI A RISCHIO, sia omosessuali che eterosessuali possono avere
comportamenti a rischio.
1982 venne chiamata: SINDROME DA IMMUNODEFICIENZA ACQUISITA, non si
sapeva però a cosa era dovuta, si trovavano queste malattie rare in giovani sani e non si
capiva la natura, qualcuno pensò che fosse l'uso di droghe , il citomegalovirus CMV,
presenza di tante infezioni e ognuna di quelle in qualche modo indeboliva il sistema immune
e dava IMMUNODEFICIENZA.
1983 LUC MONTAGNIER isolò questo virus da cellule di linfonodi ingrossati di un paziente
che presentava l' infezione e lo chiamò LAV (lymphadenopathy-associated virus, ovvero
virus associato a linfoadenopatia).
1984 ROBERT GALLO isolò a sua volta un virus da pz con HIV che chiamò virus T-
linfotropico umano di tipo III (HTLV-III).
Ci fu una "guerra" tra gruppo francese(montagnier) e americano(gallo) in quanto ognuno di
loro reclamava la paternità di questa scoperta che è una scoperta formidabile perché trovare
l’eziologia ovviamente è il primo passo :
1) PER FARE DIAGNOSI
2)TERAPIE
La conclusione fu che era lo stesso virus e fu scelto un terzo nome: VIRUS
DELL'IMMUNODEFICIENZA UMANA.
SIERO+ = sottointendo per HIV
STRUTTURA HIV

HIV è l'agente eziologico di questa sindrome che è un disordine dell'immunità cellulo-


mediata che favorisce l'insorgenza di numerose infezioni opportunistiche e tumori.
HIV è un Virus con genoma ad RNA appartenente alla famiglia dei Retrovirus, genere
Lentivirus. Attualmente se ne conoscono due tipi: HIV-1, diffuso in tutto il mondo (quello
che abitualmente conosciamo) e HIV-2, presente solo in alcuni Paesi africani e meno
virulento del tipo 1.
Come molti altri tipi di virus, l'HIV è composto schematicamente da tre parti:
- envelope: è il rivestimento esterno, formato da una membrana lipidica e da 'proiezioni'
proteiche, costituite da due glicoproteine denominate gp120 e gp41. Queste strutture
sono importanti per i meccanismi che permettono al virus di legarsi alle cellule
bersaglio.
- matrice: strato proteico situato all'interno dell'envelope, che circonda la parte centrale
del virus. Contribuisce alla stabilità strutturale della particella virale.
- core: circondato dalla matrice, il core contiene le parti vitali del virus: il materiale
genetico, costituito da due catene di RNA, e gli enzimi fondamentali per i processi di
replicazione virale, quali la transcriptasi inversa (p51), l'integrasi (p32) e la proteasi
(p11).
TRASMISSIONE HIV
-TRASFUSIONI SANGUE (prima degli anni in cui c'era il test), oggi il sangue è sicuro
perché si fa l’anti -HIV obbligatorio.
Nessun test ha il 100% di sensibilità quindi può essere che qualcuno sfugge, soprattutto chi
ha il cosiddetto "periodo finestra" cioè che ha avuto un rapporto sessuale a rischio due
settimane fa e non ha fatto in tempo a produrre gli anticorpi e quindi viene fuori antiHIV
negativo ma il virus nel sangue ce l'ho, però questi vengono esclusi sulla base dell' anamnesi
cioè si chiede al pz se ha avuto eventi a rischio negli ultimi 3-6mesi; in più si fa una NAT
cioè una metodica di biologia molecolare su sangue, vado a cercare l'acido nucleico del virus
nel sangue.
-EMOFILICI : l'emofilico ha più rischio perché è un paziente che nasce con un deficit di
alcuni fattori della coagulazione (fattore 8 nell'emofilia A , fattore 9 nella B) , vanno incontro
ad EMARTRI: processo in cui il liquido ematico (sangue) si versa in un'articolazione, quindi
anche per microtraumi sviluppano emartri e a lungo andare si possono avere deficit
funzionali delle articolazioni, per cui si interviene somministrando per via endovenosa i
fattori della coagulazione mancanti , che prevengono la formazione degli emartri; il
concentrato di fattori della coagulazione può essere :
• di derivazione plasmatica, cioè elaborando il sangue donato dai donatori di sangue
• di derivazione sintetica, con tecniche di ingegneria genetica, il cosiddetto “fattore
ricombinante”
Fino a pochi anni fa la prima modalità era una pratica necessaria ma rischiosa perché l'unico
modo per ottenere questi fattori era quello di concentrarli partendo dal sangue di molti
donatori, con elevato rischio di contrarre virus. In anni passati molti emofilici sono stati
contagiati dal virus presente nel sangue dei donatori, oggi le tecniche di ingegneria genetica
permettono di ottenere gli stessi fattori in grande quantità senza la necessità di ricorrere a
donatori, evitando ogni pericolo di infezione: una parte sempre maggiore di questi fattori
sostitutivi viene prodotta tramite ingegneria genetica.
- RAPPORTI SESSUALI sia etero che omosessuali
-TRASMISSIONE VERTICALE dalla madre infetta al prodotto del concepimento, il
bambino nasce siero+ per definizione perché prende gli anticorpi dalla madre ma non si
infetta se si fa una profilassi adeguata.
Non ci deve essere ghettizzazione verso i pz siero+ , oggi c'è la cosiddetta U=U cioè
UNDETECTABLE=UNTRASMITTABLE: se il paziente fa la terapia diventa undetectable
cioè la carica virale si azzera, quindi può avere un rapporto sessuale non protetto e non
trasmettere l'infezione.

GENOMA VIRALE
I geni che si trovano sull' RNA sono, un po' come tutti i virus, distinti in: Gag, Pol e Env.
Gag codifica per le componenti strutturali, ovvero per le proteine del core del virione, Pol per
la trascrittasi inversa, la proteasi e l'integrasi, Env per le proteine dell'involucro esterno
gp120 e gp41. Sono 3 geni ORF (Open Reading Frame), cioè geni la cui fase di lettura è
costituita esclusivamente da codoni che rappresentano amminoacidi.

LINFOCITI CD4
Che cosa fanno i linfociti CD4? Sono cellule che coordinano un po' tutta la risposta
immunitaria: attivano la risposta citotossica dei linfociti CD8, attivano la risposta anticorpale
e producono citochine, quindi agiscono sia sulla risposta immune umorale che su quella
cellulo-mediata. Quindi il paziente depleto di queste cellule rischia numerose infezioni
opportunistiche, non soltanto quelle che avvengono sulla base di carenza di anticorpi, ma
anche quelle sulla base di carenza di cellule.
Nella pratica clinica noi usiamo il numero dei CD4.
Un paziente che ha più di 500 CD4 lo consideriamo immunocompetente ed è un paziente che
è stato preso in tempo, il che vuol dire far sì che la sua sopravvivenza sia sovrapponibile a
quella di un paziente serionegativo ed evitare che l'infezione diffonda.
STORIA NATURALE DELL'INFEZIONE DA HIV
Questa diapositiva è fondamentale per capire la storia naturale dell'infezione da HIV, cioè
quello che succede se non intervengo con la terapia.

Al tempo zero avviene l'infezione, il rosso è la viremia, ovvero la presenza di virus nel
sangue, l'azzurro è la conta dei CD4. Nelle 2-3 prime settimane si ha un aumento vertiginoso
della viremia che arriva a un milione di copie. È un effetto “a sorpresa” perché il paziente non
ha mai visto immunologicamente questo virus, il virus arriva e distrugge tutto perché non
trova nessuna resistenza e quindi si ha una replica massiva e un crollo dei CD4. Dopodiché
l'organismo prende delle contromisure che non servono a fermare l'infezione (che diventa
cronica quasi nel 100% dei casi) e sono la formazione di anticorpi anti-HIV che non
distruggono l'infezione ma riducono la viremia che si assesta già dopo alcuni mesi e nello
stesso tempo i linfociti CD4 si assestano. Questo livello a cui si assesta la viremia dopo la
fase di infezione acuta si chiama set point, cioè un punto di settaggio che è diverso da
persona a persona. Poi si ha una fase di latenza clinica, che dura in media 6/15 anni duranti i
quali la persona sta benissimo, gode di apparente buona salute, al massimo può avere
linfoadenopatia. Questi sono gli anni più pericolosi perché in questa fase il paziente è
contagioso perché la viremia c'è e c'è anche la diffusione a livello dei genitali però il paziente
non lo sa, perché nella fase acuta ha avuto un po' di sintomi, ha avuto una sindrome simil-
mononucleosica che però è durata 7-10 giorni, oppure è stata completamente asintomatica,
quindi non è andato dal medico e non sa di essere infetto. La media di progressione tra la
sieropositività senza sintomi e l'AIDS quindi è di 7-10 anni. Si parla di AIDS quando
abbiamo le infezioni opportunistiche e una conta dei CD4 sotto i 200, questa è la fase finale
dell'infezione da HIV. I pazienti progrediscono verso l'AIDS con una velocità diversa da
paziente a paziente, pazienti ci mettono 20 anni, altri 3,2,5… questo dipende dal set point: più
alto è il set point, cioè più la viremia è elevata, più il paziente progredisce rapidamente in
AIDS. (Immaginate una macchina che sta andando a sbattere contro un muro: il muro è
l'AIDS, il tachimetro di questa macchina è la viremia, la distanza che separa la macchina dal
muro è la conta dei CD4)
Nel turnover che c'è fisiologicamente nell’organismo tra cellule che si creano e cellule che si
distruggono, il virus altera questo equilibrio e fa scendere il livello dei CD4, quando il livello
scende sotto una certa soglia si hanno le infezioni opportunistiche e quindi si parla di AIDS.
Fino a quel punto non parliamo di AIDS ma di infezione da HIV.

ANTICORPI ANTI-HIV
Gli anticorpi che io vado a dosare che sono quelli che ci fanno fare la diagnosi di infezione da
HIV, sono gli anticorpi anti-HIV 1 e 2, detti diagnostici. Questi anticorpi non danno
protezione ma danno l'indicazione di un contatto con il virus, naturalmente il contatto esita in
infezione, quindi sono indice di infezione.

DIAGNOSI
La diagnosi si fa con il test immunoenzimatico o ELISA, cioè si ricercano gli anticorpi diretti
verso componenti antigeniche del virus. (Oggi il test di screening può essere anche un test
salivare) Questi test hanno una sensibilità molto alta, sono positivi dopo 6 settimane
dall'esposizione nell'80%, dopo 12 settimane nel 100%. Questi però sono stati superati da test
ormai di quarta generazione che sono positivi dopo circa 28 giorni, perché questi test
ricercano, oltre agli anticorpi, anche l'antigene p24 (antigene virale), quindi, anche se non
sono stati ancora prodotti gli anticorpi ma il virus è in circolo, il test è positivo, quindi viene
accorciato il periodo finestra, ovvero l'intervallo che c'è tra il contagio e la creazione degli
anticorpi.
Il test viene confermato con il Western Blot, che è la stessa ricerca degli anticorpi ma si fa su
strato solido per cui vado a vedere le singole bande di positività ai singoli antigeni, la
presenza di almeno 2 bande mi conferma il test. Però il test fondamentale è la RT-PCR(è una
variante della tecnica della reazione a catena della polimerasi (PCR). Questa tecnica consiste
nella sintesi di una molecola di DNA a doppio filamento a partire da uno stampo di RNA).

C’è una legge specifica sull’HIV, ovvero la legge 135 del 1990, secondo la quale il paziente
deve autorizzare ad effettuare questi test, quindi c'è bisogno di un consenso specifico e il
risultato deve essere comunicato solo al diretto interessato.
Tale legge nasce in un’epoca in cui AIDS significava morte, contagiosità, ghettizzazione…
Oggi la comunicazione del risultato risulta però ancora un problema etico, in quanto un
paziente positivo potrebbe decidere di non comunicare la sua positività al partener. In genere
si cerca di convincere il paziente facendo, altrimenti dovremmo scrivere al garante della
privacy per interrompere appunto il segreto.

CLASSIFICAZIONE
Abbiamo una
classificazioneper le infezioni
di HIV, che comprende tre
categorie cliniche(A, Be
C)etre sottolivelli (1,2 e 3)che
indicano i livelli di CD4 per
un totale quindi di nove classi.
Nella condizione A il paziente
sta bene, è in fase di latenza
clinica, può avere infezione
acuta o linfoadenopatia;
nella condizione C il paziente
ha AIDS; nella condizione B
vi è un’immunodeficienza non
grave.
L’A1 è il paziente che sta
meglio, C3 sta peggio.

SINTOMI
L’infezione primaria può essere asintomatica (50% dei casi) o sintomatica con un quadro che
prende il nome di infezioneacuta primaria o sindrome retrovirale acuta, ed è una
sindrome simil-mononucleosi. Quindi avremo cefalea, febbre, mal di gola, ingrossamento
linfonodi, esantema (vedi slide) e le prime infezione opportunistiche perché inizialmente CD4
cala.
Con degli esami del sangue, che si
fanno raramente dopo 4/5 giorni di
febbre, potrei trovare
linfopenia,CD4 bassi, viremia.

Altri sintomi: febbre, rush, ulcere


orali, faringiti, cefalea,
linfoadenopatie, candidosi
esofagea.

Questa fase sintomatica dura in


genere una settimana, raramente va
oltre le due settimane.

LGP
La linfadenopatia generalizzata persistente (LGP) può rappresentare la prima
manifestazione clinica dell’infezione, ma si può trovare anche nella fase di latenza clinica. È
definita come l’aumento delle dimensioni dei linfonodi superiore ad 1cm in due sedi extra-
inguinali non contigue per almeno 3 mesi e non attribuibile ad altre cause, né accompagnata
da altri sintomi organici in un soggetto sieropositivo (si prendono in considerazione i
linfonodi extra-inguinali, perché quelli inguinali sono spesso ingrossati senza alcun
significato clinico).
Le sedi più frequentemente interessate: ascellare e cervicale posteriore.

Indici di AIDS
Il periodo di latenza può durare svariati anni, e parliamo di AIDS o quando il valore di CD4
scende sotto 200, o quando abbiamo un’infezione opportunistica tra queste successivamente
elencate. Queste infezioni, che possono esseredi tipo batterico, virale, fungina, parassitariao
tumorale,sono indici di AIDS, ovvero se ci sono queste infezioni devo pensare che il paziente
possa avere l’AIDS.

Infezioni fungine:
• Candidosi respiratoria (rara),
• Candidosi esofagea. La diagnosi si fa con gastroscopia, ma si sospetta con candidosi
orale più dolore esofageo.
• Polmonite da Pneumocystis jerovecii (ha iniziato l’epidemia di AIDS)
• Coccidiomicosi
• Criptococosi
• Istoplasmosi
Virali:
• Infezione da citomegalovirus (CMV), escluse le localizzazioni epatiche, spleniche e
linfonodali
• Retinite da CMV
• Encefalopatia HIV-relata
• Infezione da herpes simplex: ulcere croniche (>1mese) o bronchiti, polmoniti o
esofagiti.
• Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) che è dovuta ad un poliomavirus
detto “Virus JC”

Batteriche:
• Infezione da Mycobatterium avium complex (MAC)
• Infezione da micobatteri
• Polmoniti batteriche ricorrenti (almeno 2/anno)
• Sepsi ricorrenti da Salmonelle
• Tubercolosi (questa può avvenire anche con un numero di CD4 alti).

Protozoi
• Criptosporidiosi
• Toxoplasmosi cerebrale

Neoplasie:
• Sarcoma di Kaposi (più frequente negli omosessuali)
• Linfoma di Burkitt
• Linfoma immunoblastico
• Linfoma primario del SNC
• Wasting syndrome (perdita di almeno il 10% del peso corporeo in 30gg in assenza di
cause evidenti).
• Carcinoma invasivo della cervice uterina

Tra le alterazioni della classe B, che testimoniano un grado di immunodeficienza non


particolarmente elevato, si ricordano:
- ANGIOMATOSI BACILLARE, che è abbastanza infrequente
- CANDIDOSI OROFARINGEA RIPETUTA
- ADENOPATIA PERIFERICA
- PORPORA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA
- LEUCOPLACHIA ORALE VILLOSA
PNEUMOCISTOSI
Infezione dovuta allo Pneumocystisjiroveci, inizialmente considerato un protozoo ma oggi
classificato come un micete.
Non è funzionale, ai fini diagnostici, effettuare una sierologia, ossia ricercare la presenza di
anticorpi anti-P.jiroveci, in quanto essenzialmente si tratta di un’infezione contratta in età
infantile, generalmente asintomatica o poco sintomatica. Nel momento in cui si ha un calo
importante delle difese immunitarie, l’infezione si riattiva in maniera massiva.
Essa si manifesta quando i livelli di CD4+ sono minori di 200 ed interessava, in epoca pre-
HAART, il 60-80% dei pazienti affetti da AIDS.
La patologia è caratterizzata da:
• Infiltrati dapprima interstiziali, poi anche alveolari
• Febbre
• Astenia
• Calo ponderale
• Tosse secca
• Dispnea da sforzo
Se non diagnosticata e adeguatamente trattata, la suddetta polmonite può determinare
ricovero del paziente in terapia intensiva.
La pneumocistosi, determinando un ispessimento del parenchima polmonare ed alveolare,
comporta una riduzione dello scambio gassoso, con conseguente diminuzione della pressione
parziale di ossigeno.
La diagnosi si effettua eseguendo un Rx o, meglio ancora,
una TAC del torace senza mezzo di contrasto: il
parenchima interstiziale presenterà un caratteristico
aspetto a vetro smerigliato.
Vi è, inoltre, un aumento della lattico deidrogenasi, una
diminuzione della pressione parziale di ossigeno,
associata o meno a un aumento della pressione parziale di
anidride carbonica. Si riscontra, poi, la positività al β-D-
glucano, un componente della parete dei miceti.
La terapia consiste nella somministrazione di co-
trimossazolo, prima endovena e poi per OS, unitamente a
corticosteroidi.

SARCOMA DI KAPOSI
Il sarcoma, per definizione, è una patologia a partenza dal tessuto connettivale.
Il suddetto sarcoma colpisce prevalentemente la cute,
ove si sviluppano delle lesioni molto scure, simili a
placche, che raggiungono diametri di anche 15 cm; le
suddette lesioni si estendono anche alla testa, al collo,
agli arti superiori ed inferiori ed alle mucose e, nelle
forme più gravi, interessano anche visceri quali
intestino e polmone.
La patogenesi consiste nell’infezione da HHV-8, un virus erpetico; raramente la patologia è
causa di morte ma rappresenta una spia importante di AIDS.
La terapia coincide essenzialmente con la terapia antiretrovirale; in caso di interessamento
viscerale, si esegue una chemioterapia antibiotica. La diagnosi è bioptica.

Si ricordino le categorie a rischio di contrarre HIV e le più frequenti patologie spie di AIDS
ad esse associate:
- MSM (Men who have Sex with Men): polmoniti, sarcoma di Kaposi, retinite da CMV
- TOSSICODIPENDENTI: candidosi, soprattutto esofagea, e polmonite
- ETEROSESSUALI: CMV, polmonite, candidosi.

TERAPIA
Nel 1997, fu introdotta la HAART, una terapia antiretrovirale che ha consentito di ridurre la
mortalità e la morbidità, di migliorare la qualità della vita, di preservare la funzione
immunologica e di sopprimere la carica virale. Il primo obiettivo è sicuramente quello di
ridurre la viremia e, a tal fine, esistono vari bersagli farmacologici (inibitori della trascrittasi,
delle proteasi e delle integrasi).
La vera rivoluzione è consistita nella comprensione del fatto che era necessario combinare tre
farmaci al fine di avere un vero e proprio successo terapeutico. Si ricordi, tuttavia, che tramite
la terapia non si potrà mai avere una piena guarigione, quanto più un controllo della
patologia: ciò è dovuto al fatto il pro-virus si integra nella cellula ospite.
Il trattamento inizia non appena si diagnostica l’infezione da HIV; ritardare l’inizio della
terapia non ha nessun senso, né sociale né biologico (tranne in alcuni casi particolari).

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