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NEUROBLASTOMA

Neuroblastoma

Stefano Mastrangelo, Angela Di Giannatale

DEFINIZIONE
Il neuroblastoma (NB) un tumore di tipo embrionale che origina dalle
cellule primitive pluripotenti neuroectodermiche della cresta neurale, le
quali normalmente migrano durante lo sviluppo fetale nelle sedi definitive
(sistema nervoso simpatico, midollare del surrene) differenziandosi in
cellule cromaffini e cellule gangliari.
Il NB caratterizzato da una estrema variabilit biologica e clinicoevolutiva, esso pu in alcuni casi regredire spontaneamente (7% dei
casi, soprattutto in bambini di et inferiore ad 1 anno), in altri rimanere
localizzato e maturare in una forma meno aggressiva oppure presentarsi
disseminato alla diagnosi e refrattario al trattamento.
EPIDEMIOLOGIA
Il NB rappresenta circa l8-10% delle neoplasie in et pediatrica, preceduto per frequenza solo dalla leucemia linfatica acuta e dai tumori del
sistema nervoso centrale.
Secondo i dati epidemiologici presenta una prevalenza pari ad 1/7.000
nati vivi ed unincidenza di circa 8,3-10,4 casi/1.000.000/anno sotto i 15
anni di et. Si registra una prevalenza leggermente superiore nel sesso
maschile con un rapporto maschi/femmine pari a 1,2/1. Let media di
esordio , approssimativamente, di 22 mesi. Sono rari i casi riscontrati
durante ladolescenza e let adulta.
EZIOPATOGENESI E FISIOPATOLOGIA
Leziologia del neuroblastoma sconosciuta nella maggior parte dei
casi. Alcuni lavori hanno suggerito lipotesi che lesposizione prenatale
ad alcune sostanze, quali alcool, fenobarbitale, idantoina, farmaci od
ormoni per la fertilit, possano incrementare il rischio di neuroblastoma.
Sono state descritte diverse anomalie genetiche legate al neuroblastoma,
tra le pi frequenti:

Amplificazione del gene N-myc. Lamplificazione della parte distale


del braccio corto del cromosoma 2 in cui presente il proto-oncogene
N-myc coinvolto nella proliferazione e nella differenziazione del neuroblastoma, si riscontra nel 17-20% dei casi complessivi e nel 30-40% dei
pazienti con neuroblastoma disseminato, ed associata ad una maggiore
aggressivit della neoplasia.
Delezione 1p22
Traslocazione non bilanciata 1;17
Delezione 11q
CARATTERISTICHE BIOLOGICHE
Istologicamente la presenza di neurofilamenti, sinaptofisina ed enolasi
neurono-specifica (NSE), consente di distinguere il neuroblastoma dagli
altri tumori composti dallo stesso tipo di cellule caratterizzate come
piccole blu e rotonde.
Il ganglioneuroblastoma e il ganglioneuroma sono due istotipi pi maturi
rispetto al NB che possono insorgere de novo o come differenziazione
spontanea o indotta del NB.
CARATTERISTICHE CLINICHE
Il quadro clinico correlato, oltre che alla localizzazione della sede primaria, alla diffusione metastatica ed alle alterazioni indotte dalle sostanze
secrete dalla neoplasia stessa: catecolamine e, in piccole percentuali,
polipeptide vasogenico intestinale (VIP).
Nel 75% dei casi il neuroblastoma ha una localizzazione retroperitoneale
(principalmente nel surrene, oltre che nei gangli paraspinali) e nel restante 25% nel mediastino posteriore, nella regione pelvica ed in quella
cervicale. Le localizzazioni toracica e cervicale si osservano soprattutto
nei bambini di et <1 anno.
La presentazione pi frequente caratterizzata da una massa palpabile a
livello addominale che spesso si accompagna a segni aspecifici quali febbricola, anoressia, astenia, vomito, vaghi dolori addominali e perdita di peso.
La localizzazione intratoracica del tumore primitivo, in sede mediastinica
posteriore, rimane spesso silente e si pu rilevare durante un occasionale
controllo radiologico del torace.
Il neuroblastoma pu esordire con un quadro di compressione midollare
quando le masse che originano dai gangli paraspinali a livello toracico,
addominale e pelvico, infiltrano i forami intervertebrali fino a comprimere
il midollo spinale (tumore a clessidra).

A volte leccessiva produzione di catecolamine pu causare ipertensione


arteriosa, tachicardia, rash cutanei, ipersudorazione ed irritabilit. Altre
manifestazioni pi rare sono rappresentate dalla diarrea secretiva, legata
allattivit del VIP, e dallopso-mioclono.
Quando la malattia gi disseminata allesordio (70% dei casi), con
interessamento osseo e midollare, il quadro clinico molto simile a
quello della leucemia acuta, con dolori osteo-articolari, astenia, pallore,
perdita di peso e febbre ricorrente.
Le sedi pi frequenti di metastasi sono i linfonodi, le ossa, il midollo
osseo, il fegato ed il sottocute con formazione di noduli multipli.
DIAGNOSI E STADIAZIONE
La diagnosi del neuroblastoma si basa sullevidenza istopatologica del
tumore (su biopsia tessutale). In alternativa, sufficiente la presenza di
elementi neuroblastici nel midollo osseo unitamente ad unaumentata
escrezione urinaria delle catecolamine e dei loro metaboliti.
Nel sangue sono di solito aumentati i livelli di LDH, ferritina e NSE,
mentre se presente una infiltrazione neoplastica importante del midollo osseo si possono riscontrare allemocromo anemia, leucopenia e
piastrinopenia.
Le catecolamine frazionate e lacido omovanillico e vanilmandelico
vengono dosati sulla raccolta di urine delle 24 ore e risultano elevate
nel 95% dei casi.
Le indagini radiologiche convenzionalmente eseguite comprendono: Rx
del torace, ecografia addominale, TAC (che pu mostrare fini calcificazioni nel contesto della massa stessa), RMN e scintigrafia ossea con 99mTc.
In particolare la scintigrafia con 123I-metaiodobenzilguanidina (123IMIBG), che attivamente captata dalle cellule del NB, permette lindividuazione dei foci metastatici oltre che della massa primitiva presentando
una sensibilit del 90% ed una specificit del 100%.
La valutazione del midollo osseo deve essere fatta tramite biopsia ossea
e aspirato midollare di entrambe le creste iliache.
Una volta diagnosticato il tumore, si procede alla stadiazione della malattia che segue i criteri dellInternational Neuroblastoma Staging System
(INSS) (Tab. 1). Pi recentemente stato proposto dalla International
Neuroblastoma Risk Group (INRG) un nuovo sistema di stadiazione (Tab.
2). Questo sistema adotta criteri basati sulla presenza di fattori di rischio
chirurgico mediante una definizione radiologica che valuta i rapporti
del tumore con le strutture circostanti, per predire la possibilit di una
asportazione completa del tumore senza il rischio di gravi complicanze
dovute allintervento.

55. Neuroblastoma
55. Neuroblastoma

592
592

LINRG ha inoltre suddiviso i pazienti affetti da NB in 16 categorie proLINRG


i pazienti
affetti
da
in 16incategorie
prognosticheha
diinoltre
rischiosuddiviso
alla
diagnosi,
riassumibili
inNB
4 gruppi:
rischio
molto
LINRG
ha
inoltre
suddiviso
i pazienti
affetti
da
NB
16 categorie
gnostiche
di
rischio
alla
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riassumibili
in
4
gruppi:
rischio
molto
basso, basso, intermedio
e alto,
sulla base
di fattori in
prognostici
lo
prognostiche
di rischio alla
diagnosi,
riassumibili
4 gruppi:quali
rischio
basso, di
basso,
intermedio
e alto, sulla
base
di base
fattorididellN-myc,
prognostici
quali
lo
stadio
malattia,
let,
listologia,
lamplificazione
la delemolto
basso,
basso,
intermedio
e alto,
sulla
fattori prognostici
stadio
di
malattia,
let,
listologia,
lamplificazione
dellN-myc,
la
delezione
11q
e
il
DNA
index.
quali lo stadio di malattia, let, listologia, lamplificazione dellN-myc,
zione
11q e il11q
DNA
la
delezione
e ilindex.
DNA index.
Tab. 1 - International neuroblastoma staging system (INSS)
Tab. 11 -- International
Tab.
International neuroblastoma
neuroblastomastaging
stagingsystem
system(INSS)
(INSS)
Stadio
Stadio
1
1
2A
2A
2B
2B

3
3

4
4
4S
4S

Descrizione
Descrizione
Tumore localizzato asportato in modo macroscopicamente radicale, con o senTumore
asportato
in modo
macroscopicamente
radicale,
con o senza residuilocalizzato
microscopici;
linfonodi
omolaterali
rappresentativi
istologicamente
za residui microscopici; linfonodi omolaterali rappresentativi istologicamente
negativi.
negativi.
Tumore localizzato asportato in modo incompleto, con linfonodi omolaterali
Tumore
localizzato
con linfonodi
omolaterali
rappresentativi
nonasportato
aderenti in
al modo
tumore,incompleto,
istologicamente
negativi per
infiltrarappresentativi
zione tumorale. non aderenti al tumore, istologicamente negativi per infiltrazione tumorale.
Tumore localizzato asportato in modo completo o incompleto, con linfonodi
Tumore localizzato
asportato
in modo
completo
o incompleto,
con linfonodi
omolaterali
non aderenti
al tumore,
positivi
per infiltrazione
tumorale.
Evenomolaterali
non aderenti
al tumore,
positivi per infiltrazione
tumorale.
Eventuali adenopatie
controlaterali
istologicamente
negative per
infiltrazione
tuali
adenopatie controlaterali istologicamente negative per infiltrazione
tumorale.
tumorale.
Tumore unilaterale inoperabile infiltrante la linea mediana, con o senza interesTumore
inoperabile
la linealocalizzato
mediana, con
o senza interessamentounilaterale
dei linfonodi
regionali;infiltrante
oppure, tumore
unilaterale
con insamento
dei linfonodi
regionali;
oppure,
tumore localizzato
unilaterale
con
interessamento
dei linfonodi
regionali
controlaterali,
oppure tumore
della
linea
teressamento
dei linfonodi
regionali
controlaterali,
oppure tumorelinfonodale.
della linea
mediana con estensione
bilaterale
per infiltrazione
o interessamento
mediana con estensione bilaterale per infiltrazione o interessamento linfonodale.
Qualunque tumore primitivo con disseminazione a linfonodi distanti, ossa, miQualunque
a linfonodi
distanti,
ossa,nello
midollo osseo,tumore
fegato,primitivo
cute e/o con
altridisseminazione
organi (ad eccezione
dei casi
descritti
dollo
Stadioosseo,
4S). fegato, cute e/o altri organi (ad eccezione dei casi descritti nello
Stadio 4S).
Tumore primitivo localizzato (come per gli Stadi 1 e 2A o 2B), con disseminaTumore
primitivo
localizzato
(come
per gli
Stadi
1 e 2A
o 2B),
connucleate
disseminazione limitata
a cute,
fegato e/o
midollo
osseo
<10%
delle
cellule
(lizione
limitataa abambini
cute, fegato
midolloadosseo
<10% delle cellule nucleate (limitatamente
di ete/o
inferiore
1 anno).
mitatamente a bambini di et inferiore ad 1 anno).

Tab. 2 - International neuroblastoma risk group system (INRGSS)


Tab.
International neuroblastoma
neuroblastomarisk
riskgroup
groupsystem
system(INRGSS)
(INRGSS)
Tab. 22 -- International
Stadio
Stadio
L1
L1
L2
L2
MS
MS
M
M

Descrizione
Descrizione
Tumore localizzato: senza coinvolgimento di strutture vitali per lassenza di
Tumore
senza coinvolgimento
di strutture
vitali percorporeo.
lassenza di
fattori dilocalizzato:
rischio chirurgico
radiologico e limitato
ad un distretto
fattori di rischio chirurgico radiologico e limitato ad un distretto corporeo.
Tumore localizzato: presenza di uno o pi fattori di rischio radiologico.
Tumore localizzato: presenza di uno o pi fattori di rischio radiologico.
Tumore metastatico speciale: bambini di et < 18 mesi con metastasi limitate a
Tumore
metastatico
speciale:
cute, fegato
e/o midollo
osseo.bambini di et < 18 mesi con metastasi limitate a
cute, fegato e/o midollo osseo.
Tumore metastatico: malattia metastatica non MS.
Tumore metastatico: malattia metastatica non MS.

TERAPIA
La terapia del neuroblastoma si basa sulla chirurgia, la chemioterapia
e la radioterapia.
La chirurgia permette di avere il materiale necessario per la diagnosi
istologica del tumore e per lo studio delle caratteristiche genetiche necessarie per la stadiazione. Essa rappresenta la terapia esclusiva per gli
stadi 1 e 2, mentre per gli stadi 3 e 4 viene utilizzata per lasportazione
del tumore residuo dopo trattamento chemioterapico.
La chemioterapia un presidio terapeutico indispensabile per i pazienti
con NB allo stadio 3 e 4, sia per il trattamento di induzione che, ad alte
dosi, per consolidare una remissione gi ottenuta. Diversi farmaci sono attivi contro il NB, tra cui i composti del platino, letoposide, gli alchilanti,
la doxorubicina e la vincristina. Negli ultimi anni anche la temozolamide
ed il topotecan si sono dimostrati efficaci nel NB recidivato o resistente.
La terapia ad alte dosi si avvale del busulfano e del melfalan seguiti dalla
infusione di cellule staminali midollari prelevate dal sangue periferico.
Il NB un tumore radiosensibile, solitamente la radioterapia viene utilizzata per trattare la lesione primitiva dopo la chemioterapia per i tumori
localizzati inoperabili e dopo la chirurgia e la terapia ad alte dosi per i
tumori metastatici, oppure per il trattamento delle lesioni metastatiche,
anche a scopo palliativo; le dosi utilizzate sono di 15-30 Gy.
Come terapia di mantenimento dopo la terapia ad alte dosi prevista
una terapia differenziante con acido cis-retinoico per 6 mesi. Anche gli
anticorpi contro il ganglioside GD2, presente in quantit elevata sulla
superficie delle cellule di NB, sono stati utilizzati durante la terapia di
mantenimento e sono attualmente in fase di studio.
Unaltra modalit terapeutica rilevatasi efficace nel trattamento del NB
ad alto rischio la terapia radiometabolica selettiva con 131I-metaiodobenzilguanidina (131I-MIBG). La 131I-MIBG un composto formato
da un analogo della noradrenalina, che ha la propriet di concentrarsi
selettivamente nelle cellule di NB, legato ad alte concentrazioni di iodio
radioattivo che induce la morte delle cellule stesse. Inizialmente utilizzata
a scopo palliativo stata poi impiegata nel trattamento dei residui tumorali non operabili e quindi nel NB resistente. Pi recentemente la 131IMIBG stata utilizzata nei pazienti con NB avanzato in associazione alla
chemioterapia allinizio del trattamento o durante la terapia ad alte dosi.
La presenza dellamplificazione del gene N-myc, indice di una prognosi
pi sfavorevole, comporta lattuazione di un trattamento pi intensivo
con limpiego, anche per gli stadi 2 e 3, del trattamento utilizzato per i
pazienti con NB stadio 4.
Le alte percentuali di regressione spontanea, osservate nello stadio 4S,
hanno limitato gli interventi terapeutici alla chemioterapia blanda o

radioterapia a basse dosi per masse che aumentando di volume possono


essere rischiose per la vita del piccolo paziente.
PROGNOSI
La prognosi legata allo stadio della malattia, allet del paziente,
allistologia, ed alla presenza dellamplificazione delloncogene N-myc.
Prognosi globale:
stadi 1 e 2 compresa tra l80% ed il 95%.
stadio 4s del 90%.
stadio 3, la sopravvivenza libera da malattia varia dal 40% al 70%, a
seconda della presenza o meno dellamplificazione dellN-myc.
stadio 4, sopra lanno di et caratterizzato da pessima prognosi, con
una percentuale di sopravvivenza a 5 anni che non supera il 30% e che
scende sotto il 10% se presente amplificazione dellN-myc. La prognosi
migliore per i bambini di et inferiore a 1 anno, in cui la sopravvivenza
libera da malattia raggiunge circa il 60% a 5 anni.
Bibliografia essenziale
- Pinto NR, Applebaum MA, et al. Advances in Risk Classification and Treatment
Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol. 2015.
- Irwin MS, Park JR. Neuroblastoma: paradigm for precision medicine. Pediatr
Clin North Am. 2015;62:225-56.
- Schulte JH, Schulte S, et al. Targeted Therapy for Neuroblastoma: ALK Inhibitors. Klin Padiatr. 2013;225:303-8.
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Database Syst Rev. 2013;8: CD006301.
- Barone G, Anderson J, et al. New strategies in neuroblastoma: Therapeutic
targeting of MYCN and ALK. Clin Cancer Res. 2013;19:5814-21.