LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

PEDIATRICO

Pediatric systemic lupus erythematosus

Angelo Zoli, Gianfranco Ferraccioli

DEFINIZIONE
Il lupus eritematoso sistemico (LES) una malattia infiammatoria cronica
ad eziologia sconosciuta e a patogenesi autoimmunitaria, caratterizzata
dallinteressamento di molti organi ed apparati e in particolare, per prevalenza e gravit, la cute, le articolazioni e il sistema muscolo-scheletrico,
le sierose, il rene, il sistema nervoso, il cuore, i polmoni e dalla biosintesi
di molteplici autoanticorpi, tra i quali quelli verso antigeni nucleari. Il
LES nei bambini fondamentalmente la stessa malattia delladulto con le
stesse manifestazioni cliniche e con le stesse alterazioni di laboratorio, ma
lapproccio diagnostico e terapeutico deve tener conto dellimpatto della
malattia e della terapia sulla crescita e sullo sviluppo fisico e psicologico.
EPIDEMIOLOGIA
una malattia rara che colpisce 5 per milione di bambini lanno. Si
stima che negli Stati Uniti vi siano 5-10 mila bambini affetti da LES e
che il 15-17% dei pazienti con LES abbia avuto lesordio della malattia
durante linfanzia. Nei bambini, in cui gli effetti ormonali sono minimi il
rapporto F:M 3:1 e sebbene la malattia possa manifestarsi ad ogni et,
pi frequente dopo i 5 anni e la prevalenza aumenta dopo la prima decade
di vita. Lincidenza e la severit del LES nellinfanzia variano a seconda
delle varie razze e dati preliminari indicano unincidenza annuale di 0.36
casi per 100.000 in soggetti canadesi e unincidenza di 0.37-0.9 casi per
100.000 in soggetti finlandesi, mentre negli Stati Uniti stato osservata
unincidenza annuale di 0.53-0.60 per 100.000 soggetti in et infantile.
EZIOPATOGENESI E FISIOPATOLOGIA
La causa del LES sconosciuta, ma probabile unorigine multifattoriale della malattia che comprende fattori genetici, ormonali, ambientali
e immunologici.

Vi una elevata concordanza di LES tra gemelli monozigotici (14-57%)

e il 5-12% di parenti di soggetti con LES affetto dalla malattia. Tra i
pazienti con LES si osserva una maggiore frequenza di markers genetici
specifici rispetto alla popolazione generale che includono: HLA-B8;
HLA-DR2; HLA-DR3; DQW1; deficit di C2; deficit di C1q; deficit di
C4; bassi livelli di recettore-1(CR1) del complemento; alcuni alleli del
recettore Fc; polimorfismi di varie citochine e di recettori di citochine.
Gli ormoni sessuali non causano il LES, ma possono predisporre alla
malattia. La caratteristica del paziente con LES, maschio o femmina, una
relativa deficienza di androgeni ed un aumento degli estrogeni. Sono stati
osservati normali livelli di estrogeni, ma ridotti livelli di testosterone in
ragazzi e ragazze con LES dopo la pubert.
I raggi ultravioletti B determinano la foto-ossidazione e la degradazione
del DNA a livello delle cellule della cute, aumentandone la immunogenicit ed inducono lapoptosi dei cheratinociti. Nel processo di apoptosi
il DNA degradato a nucleosomi, che sono importanti induttori degli
ANA. Durante lapoptosi le Blebs che contengono snRNPs come Ro/
SSA di 52KD, vengono esposte sulla superficie cellulare e il materiale
nucleare pu diventare cos, immunogeno. I raggi ultravioletti B inducono lespressione di ICAM-1 da parte dei cheratinociti ed aumentano
la produzione di IL-8 e TNFa a livello dellepidermide.
Il ruolo di agenti infettivi nella patogenesi del LES non chiaro. Elevati
titoli di anticorpi antivirus di Epstein-Barr, Citomegalovirus o Herpes
virus probabilmente riflettono lattivazione policlonale delle cellule B
piuttosto che infezioni virali specifiche.
Alcuni farmaci possono determinare un lupus o alterazioni simil-lupiche
che differiscono dal lupus idiopatico per il fatto di essere dipendenti dalla
presenza del farmaco e di scomparire di solito alla sua sospensione. I
farmaci che pi comunemente possono dare manifestazioni cliniche e
sierologiche del LES sono lidralazina, lisoniazide, la penicillina, le
sulfonamidi, i beta-agonisti e gli anticonvulsivanti.
Nel LES vi unaumentata espressione delle funzioni dei linfociti B, poich
alcune manifestazioni cliniche, come lanemia emolitica, la trombocitopenia
e le alterazioni della coagulazione sono mediate da anticorpi e la nefrite e
la vasculite sono mediate da immunocomplessi. Il numero dei linfociti B
aumentato nei pazienti con LES attivo e determina unaumentata produzione
di anticorpi che d origine allipergammaglobulinemia. IgG anti-dsDNA sono
caratteristiche del LES e possono originare da unattivazione policlonale Bcellulare indotta da virus o batteri o dalla presentazione al sistema immunitario
di complessi DNA-proteina contenuti nei nucleosomi o nella cromatina.
Limportanza della formazione di immunocomplessi nella patogenesi della malattia testimoniata dal fatto che alcune manifestazioni del LES sono
simili a quelle della malattia da siero che dovuta a immunocomplessi,

dallattivazione del complemento e dallipocomplementemia durante le

fasi di attivit e dalla dimostrazione di immunocomplessi nel siero e nei
tessuti. Una possibile insufficiente clearance degli immunocomplessi da
parte del sistema reticolo-endoteliale, nei pazienti con LES, dovuta ai
bassi livelli dei recettori CR1 del complemento sulla superficie cellulare
e alla presenza di recettori a bassa affinit per IgG2 (FCg). Lattivazione
della cascata del complemento genera la formazione di C3a, C5a che
attirano leucociti e macrofagi e innescano i fenomeni dellinfiammazione.
I bassi livelli di C4 e C3 e la dimostrazione di componenti del complemento nei complessi immuni a livello glomerulare indicano lattivazione
della via classica e della via alternativa del complemento nelle lesioni
renali. La deposizione di immunocomplessi negli spazi subendoteliali
nei plessi coroidei, pu contribuire allencefalopatia lupica interferendo
con la circolazione del liquido cerebrospinale.
I pazienti con LES possono essere neutropenici, ma la capacit funzionale
dei neutrofili normale. Sono stati descritti, per, casi di bambini con malattia cronica granulomatosa in cui vi un difetto della capacit di killing
batterica dei neutrofili, che hanno anche manifestazioni simil-lupiche.
I pazienti con LES attivo hanno una linfocitopenia T ed dimostrato
uno shift dalle cellule Th0 alle Th2 con produzione di IL-4,IL-5,IL-6 e
IL-10 che supportano lattivazione linfocitaria B.
Lespressione di Bcl-2, un gene che promuove la sopravvivenza cellulare,
aumentata nelle cellule T del sangue periferico di soggetti con LES e correla
con lattivit di malattia. Lespressione della proteina Fas aumentata particolarmente nelle cellule T CD8+, determinando laumento dellapoptosi
di queste cellule e una linfocitopenia. Una mutazione del gene Fas stata
descritta nei bambini con patologie linfoproliferative, ma appare essere rara
nel LES. Un allungamento della vita di cellule proinfiammatorie potrebbe
portare allattivazione di malattia mentre unaumentata apoptosi potrebbe
portare allesposizione di antigeni nucleari nelle blebs apoptotiche e nei
nucleosomi stimolando la formazione di autoanticorpi.
CLINICA
Le manifestazioni iniziali pi comuni del LES in et pediatrica sono
rappresentate da sintomi sistemici come febbre, malessere, calo ponderale, rallentamento nella crescita. Pu comparire artrite delle piccole
articolazioni e coinvolgimento renale, mentre il classico rash malare pu
essere assente nei due-terzi dei pazienti.
INTERESSAMENTO CUTANEO E MUCOSO
Leritema a farfalla del volto si manifesta da un terzo alla met dei
pazienti allesordio. caratteristicamente simmetrico, coinvolgendo le

eminenze malari e le ali del naso, lievemente rilevato e demarcato. Pu

essere scatenato dallesposizione al sole. Altre manifestazioni cutanee
di tipo maculopapulare, particolarmente su aree fotoesposte, possono
essere espressione di vasculite, cos come leritema periungueale, la
livedo reticolare o la porpora palpabile.
Le lesioni del lupus cutaneo subacuto iniziano come papule che evolvono
in lesioni anulari dai bordi rilevati e possono osservarsi sulla faccia, sul
tronco e sugli arti.
Leritema periungueale riflette la dilatazione e la tortuosit dei capillari
subungueali, mentre la livedo reticolare, che si osserva particolarmente
alle estremit inferiori riflette lattivit di malattia ed associata alla
presenza di anticorpi antifosfolipidi.
Le lesioni discoidi sono poco frequenti nei bambini e si osservano pi frequentemente in quelli di razza nera. Hanno una distribuzione asimmetrica
sul cuoio capelluto o sugli arti e sono manifestazioni papulosquamose che
guariscono con atrofia, cicatrizzazione e alterazione della pigmentazione
e possono associarsi ad alopecia localizzata. Unalopecia caratterizzata da
un diffuso diradamento dei capelli si associa alla malattia attiva.
Le lesioni bollose sono infrequenti e il lupus profundus stato descritto
raramente.
Qualche bambino mostra ulcerazioni della mucosa orale, che sono indolenti, superficiali e sul palato duro. Una stomatite aftosa pi frequente,
ma aspecifica.
INTERESSAMENTO MUSCOLOSCHELETRICO
Artralgie ed artrite sono presenti nella maggior parte dei bambini con
LES. Lartrite pu essere migrante, di breve durata e coinvolgere mani,
polsi, gomiti, spalle, ginocchia e caviglie. Pu osservarsi tenosinovite del
dorso delle mani e dei polsi. Lartrite ha minimi aspetti di proliferazione
sinoviale e non erosiva. Unartrite di tipo Jaccoud, caratterizzata da
sublussazione reversibile dovuta a tenosinovite, si associa alla presenza
di anticorpi anti U1RNP.
Mialgie ed astenia muscolare sono caratteristiche degli stati acuti
di malattia. I giovani pazienti con LES hanno un rischio elevato di
osteonecrosi, specialmente se sono stati trattati per lungo periodo
con steroidi.
INTERESSAMENTO EMATOLOGICO
I bambini con LES possono presentare, fin dallinizio, piastrinopenia,
anemia emolitica e persistente leucopenia e la presenza di queste alterazioni in un bambino dovrebbe immediatamente portare alla ricerca
degli ANA e delle altre manifestazioni del LES. I pazienti con LES
pediatrico possono avere anticorpi antifosfolipidi o un test positivo per

attivit lupus anticoagulante e presentare lo stesso rischio di disordini

della coagulazione degli adulti.
INTERESSAMENTO RENALE
Una nefrite clinicamente evidente si manifesta in almeno il 75% di
bambini con LES e pu essere pi frequente e pi grave nei bambini
che negli adulti. Pu manifestarsi con ematuria e proteinuria allesame di routine delle urine o con sindrome nefrotica o insufficienza
renale acuta.
Sotto laspetto istologico si riconoscono 6 classi di coinvolgimento
renale nel LES:
Classe I (normale)
Classe II (mesangiale)
II a depositi mesangiali con ME e IF
II b depositi mesangiali, ipercellularit e matrice mesangiale
Classe III (glomerulonefrite proliferativa focale)
Interessa 50% superficie dei glomeruli e delle anse capillari;
ipercellularit, depositi mesangiali e sottoendoteliali, +/-necrosi
Classe IV (glomerulonefrite proliferativa diffusa)
Oltre il 50% dei glomeruli, ipercellularit, +/-necrosi, +/-semilune,
variabile sclerosi, depositi mesangiali, sottoendoteliali (e +/-sottoepiteliali)
Aspetto wire loop al MO
Classe V (glomerulonefrite membranosa)
Diffuso e irregolare ispessimento della membrana basale, depositi
mesangiali e sottoepiteliali
Classe VI (sclerosi glomerulare)
Ialinosi glomerulare, atrofia tubulare, fibrosi interstiziale, rari o
assenti depositi IC.
Una glomerulonefrite proliferativa diffusa si manifesta in circa il 20%
di tutti i bambini con LES sottoposti a biopsia renale.
INTERESSAMENTO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
secondo alla nefrite come causa di morbilit e mortalit, si manifesta
nel 20-40 per cento dei bambini con LES e pu essere presente allesordio
della malattia. Le manifestazioni neuropsichiatriche sono le pi comuni
e includono depressione, difficolt di concentrazione e di memoria e
psicosi con allucinazioni e paranoia.
Disturbi di tipo cognitivo possono essere presenti in oltre il 50 per cento
dei bambini e adolescenti con LES, testimoniate dallalterazione di tests
psicometrici; inoltre una malattia di lunga durata pu accompagnarsi a
un pi basso quoziente di intelligenza.

Manifestazioni epilettiche possono essere occasionalmente liniziale

manifestazione di un lupus pediatrico. Sono generalizzate e pi raramente focali. Lesioni ischemiche cerebrali possono essere associate ad
ipertensione, alla presenza di anticorpi antifosfolipidi o ad emorragia
cerebrale secondaria a trombocitopenia. LEEG pu rivelare alterazioni
di tipo focale o diffuso dellattivit elettrica cerebrale, la TC, la RMN
e langioRMN sono utili per documentare e caratterizzare lesioni
focali, lesame del liquido cefalorachidiano per escludere infezioni o
emorragie subaracnoidee, i tests neurocognitivi per evidenziare deficit
cognitivi iniziali.
INTERESSAMENTO CARDIACO
La prevalenza del coinvolgimento cardiaco nei bambini con LES non
ben conosciuta in quanto difficile da diagnosticare perch le alterazioni
cardiache nei bambini sono spesso silenti.
La pericardite la pi comune delle manifestazioni cardiache in circa il
30 per cento dei bambini, ma raramente porta a tamponamento cardiaco.
I bambini con LES sono anche a rischio per lendocardite di LibmanSacks, caratterizzata da noduli di 1-4 mm con necrosi fibrinoide dei tessuti
connettivi di sostegno valvolare. La valvola mitrale quella pi comunemente interessata e pu sovrapporsi anche unendocardite infettiva.
La frequenza della miocardite sembra essere simile a quella delladulto
nel 10-15 per cento dei pazienti, la quale si manifesta con insufficienza
cardiaca congestizia, cardiomegalia e aritmie.
Dati recenti indicano che i bambini con LES hanno un rischio aumentato di aterosclerosi precoce, ma la malattia coronarica pu non essere
evidente finch non raggiungano let adulta.
INTERESSAMENTO PLEUROPOLMONARE
Le manifestazioni pleuropolmonari pi frequentemente osservate in et
pediatrica sono la pleurite, le polmoniti e le emorragie polmonari. Lo
shrinking lung, rappresentato dalla perdita di volume polmonare, caratterizzata da una riduzione progressiva della capacit vitale in assenza di
fibrosi o versamento pleurico, come risultato di un malfunzionamento
del diaframma, stato osservato nei bambini e pu portare a grave insufficienza respiratoria.
La pleurite si manifesta in circa il 30-35 per cento dei bambini con LES.
Pu essere presente al momento della diagnosi o comparire nel decorso
della malattia.
La polmonite lupica acuta si manifesta con infiltrati e atelettasia e compare nel 10-15 per cento dei bambini, mentre la fibrosi interstiziale cronica,
non si osserva nei pazienti pediatrici. Lemorragia acuta polmonare una
delle forme pi gravi di impegno polmonare nel LES ed di raro riscontro

nel bambino. Si manifesta con febbre, tosse, pallore, tachipnea, astenia,

epistassi o emottisi. Anche lipertensione polmonare una rara, ma grave
complicazione del LES pediatrico ed probabilmente la conseguenza di
ripetute embolie polmonari. Embolie polmonari, ipertensione polmonare
e trombosi delle arterie polmonari possono essere legate alla presenza
di anticorpi antifosfolipidi.
INTERESSAMENTO OCULARE
Gli essudati retinici cotonosi sono espressione di vasculite retinica e
sono altamente suggestivi di una diagnosi di LES. Altre manifestazioni
oculari comprendono emorragia retinica, occlusione della vena centrale
della retina, episclerite. La cheratocongiuntivite secca, espressione della
sindrome di Sjogren raramente riportata nei bambini con LES.
INTERESSAMENTO GASTROINTESTINALE
Unassociazione con pancreatite stata osservata, ma raramente fatale.
Una modesta epatomegalia si osserva nei due terzi dei bambini, che
pu anche essere espressione di steatosi dovuta in parte alla terapia
steroidea.
ESAMI DI LABORATORIO
La maggior parte degli indici della fase acuta della flogosi aumentata
nei bambini con LES. Questi comprendono la VES, lipergammaglobulinemia policlonale e laumento delle a2 globuline. La PCR spesso
normale nel LES, ma aumenta nei casi di infezione e nei pazienti con
sierositi ed artrite.
Unanemia lieve o moderata si manifesta nella met dei bambini con
LES e pu avere le caratteristiche della anemia da malattia cronica o
riflettere lemolisi causata da anticorpi antieritrociti. Occasionalmente
pu osservarsi una severa malattia emolitica.
Una leucopenia e particolarmente una linfocitopenia (<1500/mm3) la
caratteristica del LES ed comune nei pazienti con malattia attiva. Alcuni
bambini possono presentare piastrinopenia con porpora e splenomegalia,
mentre una severa neutropenia si osserva raramente.
Gli anticorpi antinucleo sono presenti nel siero di quasi tutti i bambini
con LES. Il titolo degli ANA dimostrato con la microscopia con immunofluorescenza varia da 1:80 (malattia non attiva) ad 1:5120 nella
malattia molto attiva. Il pattern degli ANA allimmunofluorescenza
di solito omogeneo o periferico suggerendo la presenza di anticorpi
anti-DNA.

Caratteristiche degli autoanticorpi nel LES

Anticorpi antinucleo

Anticorpi anti-dsDNA
Anticorpi anti-RNP
Anticorpi anti-Ro/SSA
Anticorpi anti-La/SSB
Anticorpi anti-Sm
Anticorpi anti-istone

Altri anticorpi

Anticorpi anti-eritrociti
Anticorpi antilinfocitotossici
Anticorpi anti-tessuto specifici
Anticorpi antifosfolipidi
Fattore reumatoide

La maggior parte dei pazienti che hanno una positivit per lupus anticoagulant hanno anticorpi anticardiolipina. La frequenza di anticorpi
anticardiolipina nel LES in et pediatrica varia da 50 al 100 per cento
ed stata osservata lassociazione con alterazioni del SNC.
La determinazione delle componenti del complemento uno dei pi
importanti esami di laboratorio di attivit di malattia lupica. Possono
essere misurate specifiche componenti del complemento come C3 e C4,
mentre CH50 riflette lintegrit della cascata totale del complemento ed
abnormemente basso in circa il 90 percento dei bambini con nefrite attiva.
DIAGNOSI
La diagnosi di LES in et pediatrica si basa sugli stessi criteri dellAmerican College of Rheumatology (ACR) usati per gli adulti.
CRITERI DEFINIZIONE
1) Rash malare
Eritema fisso, piatto o rilevato agli zigomi, che risparmia le pieghe nasolabiali
2) Rash discoide
Placche eritematose rialzate con aderente desquamazione cheratosica e addensamento follicolare
3) Fotosensibilit
Rash cutaneo allesposizione solare
4) Ulcere orali
Ulcerazioni orali o nasofaringee, indolenti
5) Artrite
Artrite non erosiva che coinvolge 2 o pi articolazioni
periferiche
6) Sierosite
Pleurite o Pericardite
7) Segni renali
Proteinuria persistente > 0.5 g/die
oppure

Cilindri cellulari
8) Sintomi e segni neurologici
Convulsioni o Psicosi
9) Segni ematologici
Anemia emolitica oppure

Leucopenia <4000 mm3 in 2 o pi occasioni oppure

Linfocitopenia <1500 mm3 in 2 o pi occasioni oppure

Piastrinopenia <100000 mm3

10) Disordini immunologici
Anticorpi anti-DNA: anticorpi anti-DNA nativo a titolo
elevato oppure

Anticorpi anti-Sm: presenza di anticorpi anti antigene
nucleare Sm oppure

Positivit di anticorpi antifosfolipidi

11) Anticorpi antinucleo

Titolo elevato di anticorpi antinucleo alla immunofluorescenza o a tests equivalenti, in assenza di farmaci
che inducano una sindrome tipo lupus

Per la diagnosi di LES sono necessari quattro o pi criteri, in maniera

simultanea o successiva durante il periodo di osservazione.
Un ritardo nella diagnosi pu essere dovuto allassenza del tipico rash malare allinizio della malattia e allelevata frequenza di sintomi aspecifici
come perdita di peso, febbricola o malessere. I bambini che inizialmente
mostrano due o tre criteri per il LES devono essere attentamente seguiti
per la possibile comparsa di altre manifestazioni e la progressione verso
una diagnosi di LES definito, che pu richiedere alcuni anni.
Alcuni bambini possono presentare un inizio acuto di malattia con febbre, rash, leucopenia e piastrinopenia che possono far pensare ad uno
stato infettivo.
PROGNOSI
La prognosi dei bambini e degli adolescenti con LES, trattati in maniera
adeguata buona e la sopravvivenza di circa il 100 percento a 5 anni
e del 83 percento a 10 anni. Una prognosi non favorevole pu essere
dovuta allo stato socioeconomico del paziente, al coinvolgimento renale
o del sistema nervoso centrale.
TERAPIA
La terapia del LES nei bambini e negli adolescenti non differente da
quella degli adulti, tuttavia nei pazienti in et pediatrica vi pu essere
limpatto negativo sulla crescita fisica e psicologica di terapie talvolta
necessariamente aggressive.
Nelle forme di LES lievi a prevalente compromissione articolare e cutanea, una terapia con FANS per controllare le manifestazioni muscoloscheletriche e con lidrossiclorochina (6 mg/kg/die) possono essere sufficienti.
Basse dosi di corticosteroidi (0.25 mg/kg di prednisone) possono essere
utili per raggiungere pi rapidamente il controllo della malattia.
Nei bambini e adolescenti che richiedono alti dosaggi di steroidi per controllare lattivit di malattia (sierositi, anemia emolitica, piastrinopenia),
possono essere utilizzati azatioprina, micofenolato mofetil o metotressato
allo scopo di risparmiare corticosteroidi.
Nei bambini e adolescenti con compromissione renale o cerebrale che
richiedono una terapia aggressiva, i risultati migliori sono stati ottenuti
con boli endovenosi di ciclofosfamide (500 mg/m2 da aumentare a

1g/m2 se ben tollerati) per 6 mesi, seguiti da boli ogni tre mesi per altri
30 mesi. La terapia con ciclofosfamide in grado di ridurre in maniera
significativa la proteinuria e di migliorare la clearance della creatinina, riducendo anche la progressione delle lesioni glomerulari verso
la sclerosi. La sicurezza della terapia con ciclofosfamide nei bambini
non ben definita, in particolare la tossicit gonadica maggiore negli
adolescenti sessualmente maturi rispetto ai bambini prepuberi e le ragazze sviluppano raramente infertilit, inoltre luso di MESNA riduce
il rischio di danno vescicale.
I bambini che sono resistenti ad altri farmaci immunosoppressori possono giovarsi di una terapia con micofenolato. Rituximab, un anticorpo
monoclonale chimerico anti-CD20, utilizzato nella terapia del LES
delladulto, efficace, insieme alla ciclofosfamide, in quei bambini
che non hanno risposto alle terapie immunosoppressive convenzionali,
permettendo anche il raggiungimento di minori dosi cumulative di
ciclofosfamide.

La terapia del Lupus Eritematoso Sistemico nei bambini e negli adolescenti

Norme generali:
informazione
approccio multidisciplinare
riposo adeguato
nutrizione adeguata
uso di creme antisolari
immunizzazione specialmente con vaccino antipneumococcico
immediato trattamento delle infezioni
Farmaci antinfiammatori non steroidei
per il trattamento delle manifestazioni muscoloscheletriche
Anticoagulanti
se presenti anticardiolipina a titolo significativo
acido acetilsalicilico a basso dosaggio se non si sono manifestate trombosi
eparina, seguita da warfarin se si sono manifestate trombosi
Idrossiclorochina
per le manifestazioni cutanee e in aggiunta agli steroidi per le manifestazioni sistemiche
Glucocorticoidi
prednisone orale 1-2 mg/kg/die
metilprednisolone e.v. a bolo inizialmente e poi mensilmente per la terapia di mantenimento nelle forme severe
Immunosoppressori
Azatioprina 1-2 mg/kg/die
Ciclofosfamide 1-2 mg/kg/die per via orale

500-1000 mg/m2/mese e.v.

Bibliografia essenziale
- Barsalou J, Levy DM, Silverman ED. An update on childhood-onset systemic
lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. 2013; 25:616-22.
- Brunner HI, Huggins J, Klein-Gitelman MS. Pediatric SLE--towards a comprehensive management plan. Nat Rev Rheumatol. 2011; 7:225-33.
- Bertsias GK et al. European League Against Rheumatism and European Renal
Association-European Dialysis and Transplant Association. Joint European
League Against Rheumatism and European Renal Association-European
Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum
Dis. 2012; 71:1771-82.