I TUMORI OSSEI

Bone tumors in children

Daniela Rizzo, Ilaria Lazzareschi

GENERALIT
Le neoplasie primitive dellapparato scheletrico rappresentano il 10%
di tutti i tumori in et pediatrica e adolescenziale. In particolare, losteosarcoma (OS) il tumore osseo maligno pi comune, seguito dal
sarcoma di Ewing (SE). Globalmente costituiscono il 90% dei tumori
ossei maligni. Entrambi compaiono pi frequentemente nella seconda
decade di vita, sebbene il SE possa essere diagnosticato eccezionalmente
prima dei 5 anni o dopo i 30 anni di et. Nel corso delle ultime decadi,
i progressi della radiologia, lo sviluppo di un approccio terapeutico
multidisciplinare e di trattamenti chirurgici conservativi hanno notevolmente migliorato la percentuale di sopravvivenza globale e la qualit
di vita di questi pazienti.

OSTEOSARCOMA
EPIDEMIOLOGIA
Losteosarcoma (OS) un tumore maligno costituito da cellule mesenchimali che producono matrice ossea ed osteoide.
Rappresenta il 5% dei tumori solidi dellinfanzia ed il tumore maligno
primitivo dellapparato scheletrico pi frequente in et pediatrica.
Lincidenza annuale pari a 4-5 casi/1.000.000 nei soggetti di et
inferiore ai 15 anni e la prevalenza maggiore nel sesso maschile
rispetto a quello femminile (M/F 1.4/1). Si manifesta prevalentemente
negli adolescenti e nei giovani adulti con un picco di incidenza nella
seconda decade di vita, in concomitanza con la fase di rapido accrescimento puberale.
EZIOPATOGENSI
Leziologia dellOS tuttora sconosciuta. La pregressa esposizione a
radiazioni ionizzanti a dosi terapeutiche (radioterapia) rappresenta uno
dei principali fattori di rischio per lo sviluppo dellOS. In alcuni casi,

tale tumore pu insorgere nel contesto di sindromi genetiche, quali

Li-Fraumeni, Rothmund-Thomson, Bloom, Werner. La sindrome di LiFraumeni caratterizzata dalla mutazione di p53, gene localizzato sul
braccio corto del cromosoma 17 (17p13). Una mutazione puntiforme
di tale gene stata individuata nel 25-30% degli OS e una perdita di
eterozigosi della regione 17p che contiene p53 nel 75-80% dei casi. Studi
di biologia molecolare hanno permesso di identificare altre alterazioni
genetiche coinvolte nella genesi dellOS, quali la delezione del gene
RB1, lamplificazione di MDM2, la perdita di eterozigosi del braccio
lungo dei cromosomi 3 e 18. In particolare la delezione completa o
parziale del gene RB1, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 13
(13q14), stata identificata nel 60% dei pazienti. stato ampiamente
dimostrato che i bambini affetti da retinoblastoma ereditario presentano
un rischio maggiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare
lOS in et adolescenziale, sebbene in questi casi anche il pregresso
trattamento radioterapico, qualora effettuato, possa rivestire un ruolo
fondamentale.
CLINICA
LOS colpisce prevalentemente la metafisi di distretti anatomici a rapida crescita ossea, quali il femore distale, la tibia prossimale, lomero
prossimale e il perone prossimale. Pelvi, clavicola, rachide e mandibola
sono interessati meno frequentemente.
Nella maggior parte dei casi il dolore rappresenta il sintomo desordio,
che, inizialmente, viene spesso attribuito ad un trauma pregresso. Talvolta, al dolore pu associarsi anche una tumefazione. La flogosi articolare
e la limitazione funzionale sono, in genere, sintomi pi tardivi. Talvolta,
la frattura patologica pu rappresentare la prima manifestazione clinica.
Solitamente la latenza tra la comparsa dei sintomi e la diagnosi di
circa 3 mesi.
Nel 15-20% dei casi lOS gi metastatico allesordio, sebbene sia stato
dimostrato che tale percentuale significativamente pi alta in considerazione della presenza di focolai di micrometastasi non identificabili
mediante esami radiologici standard.
Sedi preferenziali di diffusione metastatica sono i polmoni (90% dei casi)
e lo scheletro (10% dei casi). Metastasi in altre sedi, quali cervello, rene,
pericardio e ghiandola surrenale, sono eccezionali.

DIAGNOSI
La biopsia della lesione lunico mezzo che permette di formulare la
diagnosi definitiva di OS. La presenza di matrice osteoide e lanalisi
immunoistochimca sono fondamentali per la conferma diagnostica.
Nellinquadramento diagnostico sono necessari:
indagine anamnestica ed esame obiettivo: in presenza di una tumefazione questa deve essere misurata ed analizzata per forma, consistenza
e mobilit. Deve essere valutato il trofismo muscolare e gli eventuali
deficit neurologici associati. Vanno ispezionate, inoltre, le sedi linfonodali di probabile interesse metastatico;
radiografia standard del distretto osseo coinvolto: solitamente evidenzia una lesione caratterizzata dai contorni mal definiti, con lassenza
dellorlo sclerotico e con segni di osteolisi a tarlatura, infiltrativa o
lacunare a margini sfumati. Pu essere presente unapposizione periostea non omogenea (lamelle interrotte, spicule);
TC/RMN: permettono di studiare in modo pi preciso le caratteristiche della lesione tumorale. In particolare, la RMN ha una maggiore
sensibilit e permette di definire pi accuratamente lesatta estensione
della neoplasia, i rapporti con i muscoli e i fasci vascolo-nervosi e la
presenza di eventuali skip metastasi (presenza di piccole metastasi ossee, separate dal tumore primitivo da tessuto sano), presenti nell1-3%
dei pazienti. importante studiare lintero segmento osseo, incluse le
articolazioni prossimali e distali, al fine di identificare le skip metastasi,
qualora presenti, e pianificare un intervento chirurgico radicale. Se le
skip metastasi non vengono asportate il rischio di recidiva locale
particolarmente elevato.
Posta la diagnosi, necessario ricercare la presenza di eventuali metastasi
mediante lesecuzione di:
scintigrafia ossea;
TC torace.
ANATOMIA PATOLOGICA E DIAGNOSI DIFFERENZIALE
LOS un tumore maligno primitivo dellosso ad istogenesi mesenchimale caratterizzato dalla produzione di matrice osteoide ed ossea. Si
possono identificare diversi sottotipi in funzione delle caratteristiche
cliniche ed anatomo-patologiche, la cui determinazione importante al
fine di una corretta diagnosi differenziale (Tabella 1).

59. Tumori ossei

616

Tab. 1 - Diagnosi differenziale dellosteosarcoma

Tab. 1 - Diagnosi differenziale dellosteosarcoma
Sottotipi di OS

Diagnosi differenziale

OS classico
- osteoblastico
- condroblastico
- fusiforme

Osteoblastoma, callo osseo

Condrosarcoma
Fibrosarcoma

OS teleangectasico

Cisti ossea aneurismatica

OS ben differenziato

Displasia fibrosa

OS intracorticale

Osteoma osteoide

OS periosteo

Condroma, condrosarcoma

OS iuxtacorticale

Miosite ossificante

OS a piccole cellule rotonde

Sarcoma di Ewing/PNET

OS a cellule giganti

Tumore benigno a cellule giganti

TRATTAMENTO
TRATTAMENTO
Fino
ai primi
primianni
anni80
80la la
chirurgia
dellOS
delle
estremit
consisteva
Fino ai
chirurgia
dellOS
delle
estremit
consisteva
nelnellamputazione.
Tuttavia,
nonostante
buon controllo
locale
della
lamputazione. Tuttavia,
nonostante
il buonil controllo
locale della
malattia
malattia
la percentuale
di guarigione
non superava
il 10-15%,
nei
la percentuale
di guarigione
non superava
il 10-15%,
anche neianche
pazienti
pazienti
con apparentemente
malattia apparentemente
alla adiagnosi,
a causa
con malattia
localizzatalocalizzata
alla diagnosi,
causa della
predella
di micrometastasi
presenti
gi allesordio.
senzapresenza
di focolaididifocolai
micrometastasi
presenti gi
allesordio.
SuccessiviSucstucessivi
studi
clinici
hanno dimostrato
che il trattamento
chemioterapico
di clinici
hanno
dimostrato
che il trattamento
chemioterapico
associato
associato
allaoffriva
chirurgia
un significativo
rispetto
al solo
alla chirurgia
un offriva
significativo
vantaggio vantaggio
rispetto al solo
trattamentrattamento
permettendo
evitare,
nella
maggior
parte
to chirurgico,chirurgico,
permettendo
di evitare, di
nella
maggior
parte
dei casi,
un dei
intervento
chirurgico chirurgico
demolitivo.demolitivo.
casi,
un intervento
Lattuale approccio
approccio terapeutico
terapeutico prevede
prevede una
una chemioterapia
chemioterapia neoadiuvante
neoadiuvante
Lattuale
seguita da
un intervento
intervento chirurgico
chirurgico di
tipo conservativo
conservativo (resezione
(resezione ee ricoricoseguita
da un
di tipo
struzione tramite
tramite protesi
protesi sostitutiva)
sostitutiva) ed
ed una
una chemioterapia
chemioterapia post-operatoria
post-operatoria
struzione
(chemioterapia adiuvante).
(chemioterapia
adiuvante).
Trattamento
farmaci pi
pi comunemente
comunemente utilizzati
utilizzati

Trattamento chemioterapico:
chemioterapico: ii farmaci
sono
methotrexate ad
alte dosi,
dosi, il
il cisplatino,
cisplatino, lifosfamide,
lifosfamide, letoposide
letoposide
sono il
il methotrexate
ad alte
ee ladriamicina.
ladriamicina. Il
Il trattamento
trattamento chemioterapico
chemioterapico neoadiuvante
neoadiuvante consente
consente
di
ottenere un
un controllo
controllo sistemico
sistemico della
della malattia
malattia prevenendo
prevenendo la
la metastametastadi ottenere
tizzazione,
lesione ee
tizzazione, facilita
facilita lintervento
lintervento chirurgico
chirurgico di
di resezione
resezione della
della lesione
permette
risposta al
al trattamento
trattamento chemioterapico
chemioterapico sulla
permette di
di valutare
valutare la
la risposta
sulla base
base
della
percentuale
di
cellule
necrotiche
presenti
nel
tumore
asportato.
In
della percentuale di cellule necrotiche presenti nel tumore asportato. In
questo
modo

possibile
suddividere
i
pazienti
in
good
responders
questo modo possibile suddividere i pazienti in good responders
(necrosi
subtotale >
90-95%) oo poor
poor responders
responders
(necrosi tumorale
tumorale totale
totale oo subtotale
> 90-95%)
(persistenza
di
cellule
tumorali
residue).
Questa
valutazione,
ad
(persistenza di cellule tumorali residue). Questa valutazione, oltre
oltre ad

avere importanti implicazioni prognostiche, permette di effettuare una

migliore scelta dei farmaci da utilizzare nella fase post-operatoria.
Intervento chirurgico conservativo: il posizionamento di protesi
sostitutive sempre pi moderne e durature ha permesso di ottenere
risultati funzionali ottimali, sebbene il rischio di infezione rimanga
ancora elevato. Nel bambino pi piccolo la rimozione di una cartilagine
di accrescimento comporta un deficit di crescita ed unasimmetria tra
i due arti, in parte attenuabile con protesi allungabili o epifisiodesi
controlaterale.
Tuttavia, lindicazione allamputazione, sebbene raramente, ancora
discussa in alcuni casi:
pregressa disseminazione tumorale per errata diagnosi, ad esempio
in seguito a curettage di una cisti aneurismatica o al posizionamento
di chiodi per una frattura patologica;
tumore voluminoso, a causa dellimpossibilit di garantire lasportazione radicale della massa tumorale, con un adeguato margine di
tessuto libero da malattia;
coinvolgimento di strutture nervose, in considerazione delle gravi
sequele funzionali conseguenti alla chirurgia conservativa.
Radioterapia: lOS un tumore tipicamente radioresistente. La terapia
radiante trova quindi unindicazione solo palliativa o in caso di lesioni
non aggredibili chirurgicamente.
PROGNOSI
Negli ultimi 20 anni i progressi della chemioterapia e delle tecniche
chirurgiche hanno migliorato sensibilmente la prognosi dellOS.
I principali fattori prognostici sono rappresentati da:
dimensione della neoplasia e possibilit di intervento chirurgico;
localizzazione (lOS localizzato a livello del tronco e del bacino ha
una prognosi pi sfavorevole);
presenza di metastasi alla diagnosi;
sede delle metastasi (la prognosi migliore nel caso di metastasi polmonari isolate poich possibile ricorrere allasportazione chirurgica
delle lesioni secondarie);
risposta al trattamento chemioterapico neo-adiuvante mediante la
valutazione della percentuale di necrosi.
Con gli attuali protocolli terapeutici la percentuale di sopravvivenza
globale pari al 70% circa per le forme localizzate, mentre inferiore
al 50% per lOS metastatico.

SARCOMA DI EWING
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA
Il sarcoma di Ewing (SE) un tumore maligno primitivo che origina
dalle cellule neuroectodermiche. Interessa prevalentemente losso, ma
nel 30% dei casi pu originare dai tessuti molli. In questo caso prende
il nome di SE extaosseo.
Il SE, il tumore primitivo neuroectodermico (PNET) e il tumore di Askin
(PNET della parete toracica) vengono inquadrati nel gruppo dei tumori
della famiglia di Ewing, neoplasie di origine neuroectodermica con
caratteristiche istologiche, immunoistochimiche e citogenetiche comuni.
Il SE rappresenta il 3% di tutte le neoplasie in et pediatrica ed il
secondo tumore dellosso pi frequente dopo lOS. Sebbene possa
coinvolgere una fascia det molto ampia compresa tra 4 mesi e 50 anni,
nella maggior parte dei casi interessa let adolescenziale. riportata
una lieve prevalenza nel sesso maschile. Colpisce soprattutto bambini di
razza bianca e raramente bambini asiatici o afro-americani.
CLINICA
Sebbene il SE possa localizzarsi in qualsiasi distretto osseo, solitamente interessa il femore nella sua porzione diafisaria (30%), le
ossa del cingolo pelvico (23%) e della parete toracica (22%). Meno
frequentemente coinvolge il rachide, la testa, il collo e le piccole ossa
delle mani e dei piedi.
La presentazione clinica differente a seconda della sede coinvolta ma
quasi sempre caratterizzata da dolore osseo, che inizialmente pu essere
intermittente. In genere segue una tumefazione pi o meno dolente alla
palpazione, che, talvolta, pu rappresentare anche il sintomo desordio.
Alla diagnosi possono essere presenti segni e sintomi sistemici, quali
febbre, calo ponderale ed aumento degli indici infiammatori. I tumori
localizzati a livello vertebrale possono esordire con disturbi da compressione radicolare o midollare, sintomi rari in et pediatrica, che, pertanto,
dovrebbero essere indagati sempre con un esame TC o una RMN, anche
in presenza di radiografie standard negative. I tumori del bacino possono
manifestarsi con disturbi sfinterici e problemi motori, quelli della parete
toracica con disturbi respiratori e versamento pleurico.
Il 25% dei pazienti presenta metastasi alla diagnosi. Le sedi pi interessate
sono, in ordine di frequenza, polmone (38%), scheletro (31%), midollo
osseo (11%), linfonodi (7%) e sistema nervoso centrale (<5%).

DIAGNOSI
Linquadramento diagnostico si avvale di:
anamnesi ed esame obiettivo;
radiografia standard: solitamente evidenzia una lesione destruente
che coinvolge unampia zona dellosso con reazione periostale a lamelle sovrapposte (aspetto a buccia di cipolla), zone di osteolisi con
interruzione della corticale e sollevamento del periostio con formazione
del triangolo periosteo di Codman;
TC/RMN di tutto il segmento osseo coinvolto. La RMN fornisce indicazioni pi precise della TC in relazione allestensione
tumorale;
biopsia della lesione, fondamentale per la diagnosi definitiva.
Gli esami di stadiazione comprendono:
TC del torace;
scintigrafia ossea;
aspirato midollare e biopsia osteo-midollare.
ANATOMIA PATOLOGICA E BIOLOGIA MOLECOLARE
Il SE un tumore altamente maligno caratterizzato da piccole cellule
blu rotonde di origine neurale scarsamente differenziate. Tali cellule
ricordano laspetto microscopico del linfoma, del rabdomiosarcoma
e del neuroblastoma. La presenza di pseudorosette di Homer-Wright
(costituite da cellule tumorali disposte attorno ad uno spazio centrale
fibrillare) e la positivit immunoistochimica per neurofilamenti, proteina
S-100, cromogranina e sinaptofisina sono indicativi di differenziazione
in senso neurale.
La diagnosi definitiva di SE si basa sullanalisi immunoistochimica
e sullo studio delle caratteristiche citogenetiche e molecolari. Il SE
caratterizzato da una traslocazione cromosomica specifica, t(11;22),
presente nell85% dei casi. Meno frequentemente sono state identificate altre traslocazioni, quali la traslocazione t(21;22) presente nel 10%
dei casi, seguita dalle traslocazioni t(17;22), t(7;22) e t(2;22). I geni di
fusione derivati dalla traslocazione si comportano come oncogeni e codificano per fattori di trascrizione che svolgono un ruolo importante nella
proliferazione delle cellule tumorali. Il riscontro di una delle suddette
traslocazioni pu facilitare la diagnosi e pu essere utile nella valutazione
della malattia residua a livello midollare.

TRATTAMENTO
Anche nel SE lassociazione della chemioterapia al trattamento locale ha
significativamente modificato la prognosi, permettendo di raggiungere
elevate percentuali di guarigione nelle forme localizzate.
Attualmente, il trattamento si basa su un approccio terapeutico multidisciplinare, che comprende:
trattamento chemioterapico neo-adiuvante;
trattamento chirurgico;
radioterapia.
I farmaci comunemente utilizzati nel trattamento del SE sono lactinomicina-D, ladriamicina, letoposide, lifosfamide, la vincristina e la
ciclofosfamide.
Lintervento chirurgico rimane il trattamento locale di prima scelta,
qualora possibile. Talvolta pu risultare complesso in relazione:
alla scarsa delimitazione del tumore;
alla localizzazione (bacino, rachide);
alle sequele funzionali.
A differenza dellOS, il SE un tumore radiosensibile (Tabella 2). Tuttavia, in et pediatrica la radioterapia pu essere gravata da importanti
sequele, quali disturbi dellaccrescimento scheletrico, rigidit articolare,
complicanze viscerali e rischio di comparsa di tumori radio-indotti. Per
tale motivo, le indicazioni al trattamento radioterapico sono limitate ad
alcuni pazienti, in presenza di:
localizzazioni difficilmente operabili (pelvi, vertebre);
tumori asportati solo parzialmente;
scarsa risposta alla chemioterapia neo-adiuvante.
PROGNOSI
La sopravvivenza globale stimata intorno al 65% nelle forme localizzate, 50% nelle forme metastatiche polmonari, mentre la prognosi resta
infausta in presenza di metastasi osteomidollari.
I principali fattori prognostici sono rappresentati da:
dimensione del tumore e possibilit di intervento chirurgico;
sede della lesione (le localizzazioni assili hanno una prognosi peggiore
rispetto al SE delle estremit);
presenza di metastasi a distanza;
sede delle metastasi (le metastasi osteomidollari hanno una prognosi
peggiore delle metastasi polmonari);
risposta alla chemioterapia neo-adiuvante (prognosi peggiore in presenza di necrosi tumorale inferiore al 90%).

59. Tumori ossei

621

Tab. 22 -- Principali
Principali caratteristiche
Tab.
caratteristiche dellosteosarcoma
dellosteosarcomaeedel
delsarcoma
sarcomadidiEwing
Ewing
Caratteristiche

Osteosarcoma

Sarcoma di Ewing

Et

seconda decade di vita

4 mesi-50 anni, ma pi frequente

nella seconda decade di vita

Localizzazioni pi metafisi ossa lunghe

frequenti

diafisi ossa lunghe o ossa piatte

Alterazioni geneti- mutazione di p53,

che pi frequenti delezione RB1

traslocazione (11;22)

Trattamento

Chemioterapia, chirurgia, radioterapia palliativa

Chemioterapia, chirurgia, radioterapia terapeutica

Sedi di metastasi

polmoni (90% dei casi)

scheletro (10% dei casi)

polmoni (38%), scheletro (31%),

midollo osseo (11%), linfonodi
(7%), SNC (<5%)

Sopravvivenza
forme localizzate

70%

65%

Bibliografia essenziale
Bibliografia
essenziale
D.S.,
Osteosarcoma:
a reviewCurrent
of diagnosis,
management,
and
-Geller
Isakoff
MS,Gorlick
BielackR.SS,
et al.Osteosarcoma:
Treatment
and a CollatreatmentPathway
strategies.
Adv JHematol
Oncol.
2010; 8:705-18.
borative
to Clin
Success.
Clin Oncol.
2015.
A.K., Jaffe
N. Osteosarcoma
approach
to the man-Raymond
Vijayamurugan
N, Bakhshi
S. Review multidisciplinary
of management issues
in relapsed
osteagement from
the pathologists
perspective.
Cancer Treat Res. 2009; 152:63osarcoma.
Expert
Rev Anticancer
Ther. 2014;14:151-61.
84. J, Dirksen U, et al. Ewing sarcoma: clinical state-of-the-art. Pediatr
- Potratz
LahlHematol
M., Fisher
V.L.,2012;29:1-11.
Laschinger K. Ewings sarcoma family of tumors: an overOncol.
view from diagnosis
Clin JGenes
Oncoland
Nurs.
2008; 12:89-97.
- Cidre-Aranaz
F, AlonsotoJ.survivorship.
EWS/FLI1 Target
Therapeutic
Opportunities in Ewing Sarcoma. Front Oncol. 2015;5:162.