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DEFICIT DI GH
Hypopituitarism: GH deficiency
DEFINIZIONE
Il deficit dellormone della crescita (growth hormone, GH) la forma di
ipopituitarismo pi frequente sia nel bambino che nelladulto, dove per
ipopituitarismo si intende una condizione di insufficiente secrezione di
uno o pi ormoni secreti dalla porzione anteriore o posteriore dellipofisi.
Non esiste una definizione specifica di deficit di GH universalmente
condivisa, ma ad oggi pu essere considerato come la combinazione di
alterazioni auxologiche, cliniche, biochimiche e metaboliche causate dalla mancante o insufficiente secrezione di GH da parte della adenoipofisi,
che esita in una ridotta sintesi degli ormoni GH dipendenti e dei fattori
di crescita. Lincidenza media del deficit di GH nei bambini riscontrata
nel nostro Paese di 2-2.5/10.000 con una prevalenza tra 8.6-9.4/10.000.
Lincidenza media nelladulto invece, calcolata in ambito europeo, di
1.6/100.000.
EZIOPATOGENESI E FISIOPATOLOGIA
La crescita staturale non direttamente promossa dal GH bens dallIGF-I
che agisce a livello delle cartilagini di accrescimento e che viene prodotto principalmente dal fegato proprio sotto lo stimolo del GH. Una
deficienza di questo ormone porta quindi a un deficit secondario di IGF-I
con conseguente riduzione della crescita longitudinale delle ossa lunghe.
Leziopatogenesi del deficit di GH pu essere estremamente eterogenea
(Tabella 1) e lincidenza delle cause variano tra bambino e adulto. Le
cause di deficit di GH possono dividersi in:
Congenite
Da mutazioni geniche:
Deficit isolato senza alterazioni strutturali ipotalamo-ipofisarie
(GHRH-r, GH1).
Deficit multiplo con anomalie ipotalamo-ipofisarie (Pit-1, Prop-1,
Hesx-1, Lhx-3).
Deficit singolo o multiplo associato a malformazioni del S.N.C.
(displasia setto-ottica).
Acquisite
62. Patologie dellipofisi anteriore: deficit di GH
644
Perinatali.
Acquisite
In et pediatrica.
In et adulta.
Perinatali.
La forma
si osserva pi frequentemente in pediatria quella idiopaIn etche
pediatrica.
tica, assente
nelladulto nel quale prevalgono invece le forme secondarie
In et adulta.
ad
siapi
secernenti
che noninsecernenti.
secondo
posto
La adenomi
forma cheipofisari
si osserva
frequentemente
pediatria Al
quella
idiopatica,
come
nelladulto
sia le
nel
bambino
i tumori
del
assentefrequenza
nelladultotroviamo
nel qualesia
prevalgono
invece
forme
secondarie
ad adesistema
nervoso
tra cui
il craniofaringioma.
bambini
nomi ipofisari
siacentrale,
secernenti
che spicca
non secernenti.
Al secondoNei
posto
come
abbiamo
il deficitsiaassociato
allesia
anomalie
strutturali
delladel
assesistema
ipotafrequenzapoi
troviamo
nelladulto
nel bambino
i tumori
lamo-ipofisi.
Si
pu
riscontrare
lipoplasia
o
aplasia
della
adenoipofisi,
nervoso centrale, tra cui spicca il craniofaringioma. Nei bambini abbiamo
lectopia
della
neuroipofisi,
la disconnessione
delasse
peduncolo
ipofisario
poi il deficit
associato
alle anomalie
strutturali della
ipotalamo-ipofisi.
eSilapu
presenza
di
una
sella
vuota
(empty
sella)
parziale
o
totale.
Queste
riscontrare lipoplasia o aplasia della adenoipofisi, lectopia
della
anomalie
strutturali
possono
presentarsi
singolarmente
o
associarsi
tra
neuroipofisi, la disconnessione del peduncolo ipofisario e la presenza di una
di
loro
e possono
essere
conseguenti
mutazioni
geniche
o associarsi
sella
vuota
(empty
sella)
parziale oatotale.
Queste
anomalie
strutturalia
malformazioni
encefaliche
delle strutture
originanti
dallae linea
mediana.
possono presentarsi
singolarmente
o associarsi
tra di loro
possono
essere
Le
forme genetiche
senza
alterazioni
anatomiche,
sebbene molto
rare,
conseguenti
a mutazioni
geniche
o associarsi
a malformazioni
encefaliche
possono
essere
non diagnosticate
e inglobate
nellegenetiche
forme idiopatiche.
delle strutture
originanti
dalla linea mediana.
Le forme
senza altePossono
essere sospettate
casorare,
di forme
familiari
ad diagnosticate
esordio moltoe
razioni anatomiche,
sebbenein
molto
possono
essere non
inglobate nelle forme idiopatiche. Possono essere sospettate in caso di forprecoce.
me familiari
ad esordio
molto precoce.
Meno
frequenti
nel bambino
rispetto alladulto sono gli ipopituitariMeno
frequenti
bambinoadrispetto
alladulto
gli ipopituitarismi
smi
post
trauma,nelsebbene,
oggi, pochi
studisono
longitudinali
abbiano
post trauma,
sebbene, ad oggi,
pochie studi
valutato
le conseguenze
a medio
lungolongitudinali
termine deiabbiano
traumivalutato
cranici
le conseguenze
del
bambino. a medio e lungo termine dei traumi cranici del bambino.
Tab. 11 -- Eziologia
Eziologia del
del deficit
deficit di
di GH
GH per
per et
et ee incidenza
incidenza (Modificata
(Modificata da
da Kirstine
Kirstine
Tab.
Stocholm, et
Stocholm,
et al.
al. European
EuropeanJournal
Journalof
ofEndocrinology
Endocrinology(2006)
(2006)155
15561-71)
61-71)
Et < 18 aa
Deficit idiopatico
Craniofaringioma
Neoplasie benigne (Germinoma,
Astrocitoma)
Malformazioni ipotalamo-ipofisarie
Patologie neoplastiche
Altre:
Complicanze perinatali
Neurofibromatosi
Traumi
Forme sindromiche
Et > 18 aa
I
N
C
I
D
E
N
Z
A
CARATTERISTICHE CLINICHE
Per quanto riguarda laspetto clinico del deficit di GH possiamo distinguere tre principali fasce di et:
Nel neonato la manifestazione pi comune del deficit di GH la crisi
ipoglicemica, a causa delleffetto iperglicemizzante dellormone e della
frequente associazione con il deficit di ACTH. Un esordio precoce infatti
spesso associato alla presenza di malformazioni anatomiche dellasse
ipotalamo-ipofisi in cui si riscontrano pi frequentemente deficit multipli.
Ad esordio precoce sono anche i deficit secondari a mutazioni geniche.
Altre caratteristiche sono la presenza di micropene nel maschio e littero
prolungato.
Nel primo anno di vita la sintesi di IGF-I non dipende dal GH ma in
massima parte dallo stato nutrizionale, come succede nel feto. Il GH non
quindi il principale responsabile dellaccrescimento staturo-ponderale
nei bambini al di sotto dellanno di vita. Quindi, oltre alle pi comuni
cause di scarso accrescimento, deve essere dosato lIGF-I nel sospetto di
un deficit primario. In tal senso pu essere dirimente il peso alla nascita,
in quanto nei casi di alterazione genica dellIGF-1 si riscontra un basso
peso per let gestazionale. Sono stati comunque descritti deficit congeniti di GH con rallentamento di crescita durante il primo anno di vita.
Nel bambino al di sopra dellanno di vita il GH il principale responsabile
dellaccrescimento staturale, di conseguenza il dato clinico maggiormente
suggestivo per un deficit di GH sicuramente la bassa statura e la ridotta
velocit di crescita. Il bambino con un nanismo ipofisario pu presentare
una ridotta massa muscolare con un aumento del tessuto adiposo sottocutaneo, fino a poter riscontrare una facies particolare, paffuta, descritta come
a faccia di bambola, aspetto che tende a scomparire in corso di terapia.
Nelladulto si osservano disturbi metabolici, quali alterata tolleranza
glucidica, alterato catabolismo proteico, iperlipidemia e alterazioni nella
struttura corporea caratterizzate da aumento del grasso viscerale, riduzione della massa magra e ridotta densit ossea. stato inoltre riscontrato
nelladulto laumento del rischio di patologie cardiovascolari.
DIAGNOSI
Nel neonato la diagnosi pu essere posta dosando il GH durante la crisi
ipoglicemica, se i valori sono inferiori a quelli normali (< 20 mcg/L) la
diagnosi sicura. Si dovr inoltre eseguire una RM encefalo.
Nel bambino pi grande il sospetto di un deficit deve essere basato, oltre
che sulla anamnesi e sullesame obiettivo, sulla precisa valutazione di
tre parametri fondamentali:
646
1. La
statura del
del bambino,
bambino, sempre
sempre relativamente
relativamente al
al bersaglio
bersaglio familiare.
familiare.
1.
La statura
2.
La
velocit
di
crescita
annua,
osservata
nellarco
temporale
di alme2. La velocit di crescita annua, osservata nellarco temporale
di alno
6
mesi.
meno 6 mesi.
3. La
maturazione ossea,
valutazione della
della radiografia
radiografia della
della
3.
La maturazione
ossea, tramite
tramite la
la valutazione
mano
e
del
polso.
mano e del polso.
Tab. 22 -- Schema
Tab.
Schema diagnostico
diagnostico di
diuna
unabassa
bassastatura
statura
Anamnesi
Esame obiettivo
Esami ematochimici
Esami strumentali
647
Caratteristiche Cliniche
GH e IGF-I
Deficit di GH o
deficit secondario
di IGF-I
Statura inferiore al 3 centile e comunque inferiore al bersaglio staturale genetico, velocit di crescita inferiore al
25 centile, progressiva riduzione del
centile staturale, ritardo di et ossea >
2 anni, prevalenza del tessuto adiposo
sottocutaneo rispetto alla massa magra.
Ritardo
costituzionale di
crescita
(pubert tarda)
No test
IGF-I normale
Bassa Statura
Familiare
No Test
IGF-I normale
Deficit Primario
di IGF-I
Peso e lunghezza alla nascita spesso ridotti, grave e prococe ritardo di accrescimento post-natale, ritardo di maturazione ossea.
GH basale elevato
IGF-I basso
648
fenotipiche, che possono essere molto sfumate o del tutto assenti nelle
bambine
conpossono
mosaicismi.
tipiche, che
essere molto sfumate o del tutto assenti nelle bambiLa
valutazione
dellIGF-I nella diagnosi di deficit di GH ha una sensibilit
ne con
mosaicismi.
di
il 75% dellIGF-I
ed una specificit
di oltrediildeficit
90%. Se
poi ha
taleuna
valutazione
Lacirca
valutazione
nella diagnosi
di GH
sensibilisi
misurazione
della velocit
crescita
si raggiunge
allora
t associa
di circa ilalla
75%
ed una specificit
di oltre di
il 90%.
Se poi
tale valutazione
una
sensibilit
ed una specificit
di circa ildi95%.
si associa
alla misurazione
della velocit
crescita si raggiunge allora
ampiamente
noto
che il di
dosaggio
del GH basale non attendiuna
sensibilit ed
unaormai
specificit
circa il 95%.
bile
nella valutazione
di unche
eventuale
deficit
ma pu
essere
ampiamente
noto ormai
il dosaggio
del dellormone
GH basale non
attendibile
nella nel
valutazione
eventuale
deficit
dellormone
pu essere
nel
utile
sospettodidiun
una
resistenza
periferica
(S. di ma
Laron)
o di unutile
deficit
sospetto di
resistenza
periferica
(S. di Laron)
di unelevati
deficit (>
primario
di
primario
diuna
IGF-I,
nei quali
si riscontrano
valori obasali
5 mg/L).
IGF-I,
nei quali
si riscontrano
valori
basali
5 g/L).
Il 60GH deve
Il
GH deve
essere
dosato prima
(tempo
0)elevati
e dopo(>(tempi
3090esserelinfusione
dosato prima
0)capaci
e dopodi
(tempi
30- 60-la90120) linfusione
120)
di(tempo
sostanze
aumentarne
secrezione
da parte
di sostanze capaci di aumentarne la secrezione da parte delladenoipofisi.
delladenoipofisi.
Esistono differenti
didi
tolleranza
allipoEsistono
differentitipi
tipididitest
test(Tabella
(Tabella4),
4),tratraessi
essiil iltest
test
tolleranza
alliglicemia insulino-indotta
(ITT)
considerato
il gold
standard,
ma per
suoii
poglicemia
insulino-indotta
(ITT)
considerato
il gold
standard,
mai per
effettieffetti
collaterali,
maggiori
proprioproprio
nei soggetti
con deficit
GH indiparticosuoi
collaterali,
maggiori
nei soggetti
condi
deficit
GH in
lare se associato
al deficit
di ACTH,
rappresenta
un test
particolare
se associato
al deficit
di ACTH,
rappresenta
unpotenzialmente
test potenzialpericoloso.
Ampiamente
usati sono
i test
di stimolo
lArginina
o la Clomente
pericoloso.
Ampiamente
usati
sono
i test di con
stimolo
con lArginina
nidina,
pi
sicuri
e
facilmente
praticabili,
ma
gravati
da
un
numero
o la Clonidina, pi sicuri e facilmente praticabili, ma gravati da unmaggionumero
re di falsi positivi.
Il test di Ilstimolo
con lArginina
e il fattoreedi
maggiore
di falsi positivi.
test di combinato
stimolo combinato
con lArginina
il
rilasciodidellormone
somatotropo
(GRF o GHRH)
considerato
un test di
fattore
rilascio dellormone
somatotropo
(GRF oGHRH)
considerato
stimolo
senza particolari
effetti indesiderati
e capace die indurre
un
test dipotenziato
stimolo potenziato
senza particolari
effetti indesiderati
capace
una
risposta
massimale
della
ghiandola
ipofisaria
simile
a quella
di indurre una risposta massimale della ghiandola ipofisaria
simile ottenuta
a quella
tramite lITT.
PerlITT.
tale motivo
deve considerare
un cut off
ottenuta
tramite
Per talesimotivo
si deve considerare
undoppio
cut offrispetto
doppio
arispetto
quelli utilizzati
nei
test
di
stimolo
con
Clonidina
e
Arginina.
a quelli utilizzati nei test di stimolo con Clonidina e Arginina.
Tab. 4 - Alcuni test di stimolo per il dosaggio dellormone della crescita
Tab.
4 - Alcuni test di stimolo per il dosaggio dellormone della crescita
TEST
Meccanismo
dazione
Cut Off
Effetti
Indesiderati
Test di tolleranza
insulinica
Risposta
allipoglicemia
indotta
10 g/L
Ipoglicemia severa
10 g/L
Necrosi tessutale
successiva a
stravaso, acidosi
metabolica
Risposta
allipotensione
indotta
10 g/L
Ipotensione severa
20 g/L
TRATTAMENTO
La terapia non deve essere intrapresa sulla base dei soli risultati di laboratorio ma sulla base di tutto il quadro clinico.
La terapia di tipo sostitutivo con preparati sintetici di ormone somatotropo. La dose del farmaco nei deficit di GH di 5 mg/m2/settimana
oppure 25-30 g/kg/die.
La somministrazione deve essere effettuata tutte le sere, e la sede di
inoculo deve essere variata periodicamente per evitare una lipodistrofia
del sottocutaneo, da trauma ripetuto, che pu causare a un ridotto assorbimento del farmaco.
Effetti indesiderati (3% in et pediatrica):
Ipertensione endocranica benigna: si osserva in 1:1000 soggetti trattati. I sintomi sono cefalea, disturbi visivi, nausea e vomito. La terapia
va temporaneamente sospesa e ripresa alla scomparsa dei sintomi a
dosi minori che sono solitamente ben tollerate.
Problemi ortopedici: lepifisiolisi della testa del femore e laggravamento di una scoliosi preesistente non sono dovuti allazione diretta
del farmaco ma allaumento della velocit di crescita. La prosecuzione
della cura deve essere valutata di volta in volta relativamente allentit
del problema.
Alterato metabolismo glucidico e Diabete Mellito: ad oggi sono state
descritte soltanto condizioni transitorie di aumentata insulinemia a
digiuno e ridotta sensibilit insulinica durante il periodo del trattamento. Dopo la sospensione della terapia si osserva un ritorno ai valori
pre-trattamento. Non vi inoltre evidenza di aumentato rischio di
intolleranza glucidica o diabete mellito nei soggetti che hanno fatto
terapia con GH in et pediatrica rispetto alla popolazione normale.
Sono stati registrati alcuni casi dinsorgenza di diabete di tipo 2 in
bambini trattati con GH per bassa statura non da deficit di GH. Il GH
pu altres slatentizzare un diabete in pazienti con un rischio intrinseco
maggiore, non stato comunque osservato un aumento dellincidenza
di diabete di tipo 1 rispetto alla popolazione generale.
Rischio di insorgenza di forme neoplastiche: i soggetti trattati con
GH in et pediatrica non sono a maggior rischio di sviluppare forme
leucemiche o tumori rispetto alla popolazione normale. Vanno esclusi
da queste statistiche pazienti affetti da s. di Bloom e anemia di Fanconi, che presentano un rischio intrinseco aumentato per patologie
tumorali. Negli adulti alcuni studi, condotti su un numero troppo
limitato di casi per risultare pienamente attendibili, hanno messo
in evidenza un aumento del carcinoma del colon-retto e del M. di
Hodgkin.
Recidiva di neoplasia o insorgenza di secondo tumore: la terapia sostitutiva con ormone della crescita in caso di deficit in bambini trattati
per pregresse neoplasie non aumenta lincidenza di recidiva o secondo
tumore. Bisogna tenere in considerazione che questi bambini sono gi
ad alto rischio di seconda neoplasia per gli effetti iatrogeni del trattamento antineoplastico. Ancora qualche dubbio permane sui bambini
con pregressa LLA/linfoma trattati con GH che sembrerebbero avere
un rischio relativo aumentato per linsorgenza di osteosarcoma rispetto
ai non trattati con GH. comunque una evidenza basata su un numero
ristretto di pazienti che richiede studi di conferma su coorti pi ampie.
Sono inoltre di eccezionale riscontro nei bambini ledema periferico,
secondario alla ritenzione di liquidi e di Na con insorgenza in fase
precoce di terapia; lingrandimento transitorio della ghiandola mammaria; artralgie, mialgie e parestesie. Queste ultime sono molto pi
frequenti nelladulto cos come la Sindrome del Tunnel Carpale.
Follow up della terapia: Il principale indicatore della efficacia della terapia
sostitutiva la velocit di crescita. Durante il primo anno si assiste ad una
crescita di recupero che diminuisce nel secondo anno per poi terminare in una
crescita regolare e costante. Laccrescimento staturale durante il primo anno
di vita anche il principale indice predittivo della risposta alla terapia e della
prognosi staturale finale. Altri indici correlati con la statura finale sono let
e la statura ad inizio terapia e la durata del trattamento. Non in tutti per si
ottiene una buona risposta alla terapia. Per poter continuare la terapia si deve
osservare un incremento della velocit di crescita annua di almeno 2,5 cm
rispetto alla velocit di crescita pretrattamento, o comunque superiore al 50
centile (crescita di recupero, in particolare se mantenuta durante i primi 2-3
anni di trattamento), in caso contrario si pu sospendere la terapia. In caso
di risposta alla terapia non soddisfacente ci si deve accertare della corretta
somministrazione e posologia del farmaco, dellinsorgenza di un ipotiroidismo latente, o della coesistenza di una patologia sistemica sottostante.
Durante il periodo di trattamento deve essere eseguito un monitoraggio
clinico ed ematochimico. Controlli clinici devono essere praticati ogni
6 mesi per monitorare la velocit di crescita, lo stadio puberale, segni
o sintomi di eventuali deficit ipofisari associati e leventuale comparsa
degli effetti collaterali sopra citati.
Dal punto di vista ematochimico si pu monitorare dopo i primi 6 mesi
di terapia:
IGF-I: per escludere un sovradosaggio. LIGF-I non deve superare il
range di normalit per let.
Glicemia, insulina e emoglobina glicosilata.
Questi esami possono essere ripetuti al 12 mese di terapia e poi annualmente.
652
Dopo i primi 6 mesi vanno controllati anche FT4 e TSH per leventuale
Dopo
i primi 6 mesi vanno controllati anche FT4 e TSH per leventuale
insorgenza di un ipotiroidismo latente, di origine ipofisaria. Indagini per
insorgenza di un ipotiroidismo latente, di origine ipofisaria. Indagini per
escludere ulteriori deficit ipofisari associati dovrebbero comunque essere
escludere ulteriori deficit ipofisari associati dovrebbero comunque essere
praticati (test allACTH) durante il follow up.
praticati (test allACTH) durante il follow up.
La terapia, a meno di complicanze, deve essere protratta fino al raggiungiLa terapia, a meno di complicanze, deve essere protratta fino al raggiunmento della statura finale, ovvero fino alla riduzione della velocit di cregimento della statura finale, ovvero fino alla riduzione della velocit di
scita a 1.5 cm/anno.
crescita a 1.5 cm/anno.
Rivalutazione post terapia: Dopo la sospensione della terapia per il
Rivalutazione
Dopodeve
la sospensione
della un
terapia
il
raggiungimentopost
dellaterapia:
statura finale
essere praticato
nuovoper
test
raggiungimento
della
statura
finale
deve
essere
praticato
un
nuovo
test
di
di stimolo per rivalutare il deficit. Il cut off per la rivalutazione del defistimolo
rivalutare
il deficit. Il
cut off
per
la rivalutazione
del deficit
cit non per
ancora
universalmente
stabilito.
stato
proposto un valore
di 3
non
ancora
universalmente
stabilito.
stato
proposto
un
valore
di 3
g/L dopo stimolo ITT (9 g/L se si usa il test combinato GRF + arginig/L
dopo
stimolo
(9 g/L
se si usa ilComunque
test combinato
+ arginina)
na) per
definire
unITT
deficit
delladulto.
nellaGRF
maggior
parte
per
definire
un
deficit
delladulto.
Comunque
nella
maggior
parte
(oltre
(oltre il 70%) dei soggetti trattati, al retesting si riscontra una risposta
ilnormale.
70%) dei soggetti trattati, al retesting si riscontra una risposta normale.
In
caso di
dipersistenza
persistenzadel
deldeficit
deficit
anche
in et
adulta
oggi
in genere
In caso
anche
in et
adulta
oggi
in genere
conconsigliata
lassunzione
di
GH
per
tutta
la
vita
al
fine
di
ridurre
il rischio
sigliata lassunzione di GH per tutta la vita al fine di ridurre il rischio
di
di
insorgenza
delle
alterazioni
metaboliche
sopra
citate.
dose
di GH
insorgenza
delle
alterazioni
metaboliche
sopra
citate.
La La
dose
di GH
da
da
somministrare
negli
adulti
tenere
in considerazione
somministrare
negli
adulti
devedeve
tenere
in considerazione
let, let,
per laper
fila
fisiologica
e progressiva
riduzione
secrezione
dellormone
con
siologica
e progressiva
riduzione
delladella
secrezione
dellormone
con linlinvecchiamento
la maggiore
suscettibilit
agli effetti
indesiderati.
Nei
vecchiamento e la emaggiore
suscettibilit
agli effetti
indesiderati.
Nei sogsoggetti
di sotto
deianni
30 si
anni
pu cominciare
con
una(3-5
dose
(3-5 g/
getti al dialsotto
dei 30
pusicominciare
con una
dose
g/kg/die)
kg/die)
per poi aumentare
o diminuire
seconda
della
risposta
per poi aumentare
o diminuire
a seconda adella
risposta
clinica
e deiclinica
valori
IGF-I.
edidei
valori di IGF-I.
Tab. 5
5 -- Elenco
Tab.
Elenco abbreviazioni
abbreviazioni
GHRH-r: Growth hormone releasing hormone receptor gene
GH1: Growth hormone gene
GH-r: Growth hormone receptor
IGF-I: Insulin growth factor-I
Pit-1, Prop-1, Hesx-1, Lhx-3: transcription factor genes involved in pituitary genesis
Bibliografia essenziale
Bibliografia
essenziale
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