Focus

TUBULOPATIE
Tubulopathies

Gianluca Vergine, Francesca Mencarelli, Francesco Emma

TUBULO PROSSIMALE
Glicosuria renale
una condizione benigna, asintomatica, dovuta a riduzione della soglia
di riassorbimento di glucosio a livello del tubulo prossimale, secondaria
a mutazioni dei cotrasportatori di sodio-glucosio. In condizioni di normoglicemia, la glicosuria normalmente assente, salvo nei neonati prematuri. Il riassorbimento di glucosio avviene mediante due trasportatori
Na+ dipendenti: SGLT1 a bassa affinit e alta capacit e SGLT2 ad alta
affinit e bassa capacit. SGLT1 riassorbe la maggior parte del glucosio
filtrato mentre SGLT2 riassorbe le ultime tracce di glucosio nelle urine.
Mutazioni inattivanti di SGLT1 causano pertanto glicosuria importante,
anche di diversi grammi/die, mentre in caso di mutazioni del gene SGLT2,
la glicosuria pi moderata, generalmente inferiore al grammo/die. La
trasmissione pu essere autosomica recessiva o autosomica dominante
a penetranza variabile.
La diagnosi si basa sul riscontro di glicosuria isolata, in presenza di
glicemia normale ed in assenza di altri sintomi e segni di tubulopatia.
necessario escludere un diabete mellito mediante glicemia a digiuno ed
eventualmente con curva da carico di glucosio.
Sindrome di Fanconi
dovuta a disfunzione della cellula tubulare prossimale con perdita urinaria di sostanze che vengono normalmente riassorbite a questo livello
(sodio, potassio, cloro, calcio, aminoacidi, glucosio, fosfati, bicarbonati
ed altri soluti). Esistono forme idiopatiche e secondarie (ereditarie o acquisite) (Tabella 1). Dal punto di vista fisiopatologico viene descritta in
diversi modelli sperimentali una ridotta disponibilit di ATP per lenzima
Na-K-ATPasi con conseguente riduzione dellestrusione basolaterale di
sodio e riduzione del gradiente elettrochimico necessario al trasporto
apicale di soluti accoppiati al sodio.
CLINICA: in generale i pazienti con forma completa di Fanconi presentano ritardo di crescita staturo-ponderale, frequenti episodi di disidratazione,
rachitismo (da perdita di fosfati), poliuria e polidipsia. La perdita urinaria
di K+ e bicarbonati porta in genere a ipokaliemia ed acidosi tubulare.

44. Tubulopatie

494
Tab. 11 -- Eziologia
Tab.
Eziologia della
della Sindrome
Sindromedi
diFanconi
Fanconi
Forme ereditarie

Forme acquisite

Cistinosi
Galattosemia
Glicogenosi
Intolleranza ereditaria al fruttosio
Mitocondriopatie
Sindrome di Lowe
Tirosinemia
Malattia di Wilson
Malattia di Dent
Idiopatica

Azatioprina
Medicina cinese
Gentamicina
Cisplatino, ifosfamide
Intossicazione da metalli pesanti
Tumori mesenchimali
Mieloma multiplo
Sindrome nefrosica
Trapianto renale
Sindrome di Sjogren

DIAGNOSI: sisibasa
sulsul
riscontro
di acidosi
metabolica
con perdita
urinaDIAGNOSI:
basa
riscontro
di acidosi
metabolica
con perdita
ria di alcalini
(pH urinario
elevato),elevato),
glicosuria,glicosuria,
iperfosfaturia,
ipercalciuurinaria
di alcalini
(pH urinario
iperfosfaturia,
ria, iponatriemia,
ipopotassemia
ed aminoaciduria.
Tali segni possono
esipercalciuria,
iponatriemia,
ipopotassemia
ed aminoaciduria.
Tali segni
sere presenti
in presenti
misura pi
o menopi
marcata.
si riscontra
forpossono
essere
in misura
o menoInoltre
marcata.
Inoltre si nelle
riscontra
me pi
gravipi
proteinuria
di basso peso
molecolare.
nelle
forme
gravi proteinuria
di basso
peso molecolare.
TERAPIA:

sintomatica
nella
sindrome
Fanconi idiopatica.
idiopatica. Lacidosi
Lacidosi
TERAPIA: sintomatica nella sindrome di
di Fanconi
metabolica
necessita
di
bicarbonato
di
sodio
(da
2
a
10
mEq/kg/die).
Lipometabolica necessita di bicarbonato di sodio (da 2 a 10 mEq/kg/die).
fosforemia
e
il
rachitismo
vengono
trattati
con
soluzione
orale
di
fosfati
Lipofosforemia e il rachitismo vengono trattati con soluzione orale(1di
3 gr/die)
e vitamina
D. Liponatriemia
e lipokaliemia
richiedono
supplefosfati
(1-3
gr/die) e vitamina
D. Liponatriemia
e lipokaliemia
richiedono
menti di sodio
cloruro
e potassio
(KCl,(KCl,
Kcitrato,
Klattato).
necessario
supplementi
di sodio
cloruro
e potassio
Kcitrato,
Klattato).
necesassicurare
un adeguato
apporto
di liquidi,
con con
particolare
attenzione
alle
sario
assicurare
un adeguato
apporto
di liquidi,
particolare
attenzione
condizioni
che possono
favorire
una disidratazione
(gastroenteriti,
digiuno
alle
condizioni
che possono
favorire
una disidratazione
(gastroenteriti,
prolungato),
e nei pazienti
che non che
hanno
ai liquidi.
digiuno
prolungato),
e nei pazienti
nonlibero
hannoaccesso
libero accesso
ai liquidi.
Nelle
forme
secondarie
la
terapia
comprende
terapia
della
patologia di
di
Nelle forme secondarie la terapia comprende terapia della patologia
base
ove
possibile.
base ove possibile.
Cistinosi
Cistinosi
la
la principale
principale causa
causa di
di sindrome
sindrome di
di Fanconi
Fanconi primitiva

primitiva nel
nel bambino.
bambino.
una
una
malattia
autosomica
recessiva,
secondaria
a
mutazione
del
gene
CTNS
malattia autosomica recessiva, secondaria a mutazione del gene CTNS
che causa lassenza di una proteina di membrana lisosomiale deputata al
che
causa lassenza di una proteina di membrana lisosomiale deputata
trasporto di cistina dal lisosoma verso il citoplasma, con conseguente acal trasporto di cistina dal lisosoma verso il citoplasma, con conseguente
cumulo intralisosomiale di cistina.
accumulo intralisosomiale di cistina.
CLINICA: generalmente la malattia esordisce rapidamente dopo la nascita
CLINICA: generalmente la malattia esordisce rapidamente dopo la nascicon poliuria, disidratazione e grave ritardo di crescita. caratterizzata da deta con poliuria, disidratazione e grave ritardo di crescita. caratterizzata
posizione di cristalli di cistina in vari organi, in particolare rene, occhio, panda deposizione di cristalli di cistina in vari organi, in particolare rene,
creas. A livello del tubulo prossimale si ha una sindrome di Fanconi generalocchio, pancreas. A livello del tubulo prossimale si ha una sindrome di
mente severa con progressione verso linsufficienza renale terminale nella
Fanconi
generalmente
progressione
versoanche
linsufficienza
prima o seconda
decadesevera
di vita.con
La malattia
coinvolge
altri organirenacaule
terminale
nella
prima
o
seconda
decade
di
vita.
La
malattia
coinvolge
sando fotofobia, calo del visus, diabete mellito, ipotiroidismo, ipogonadismo,
anche
altri
organi
fotofobia,
calo del nellet
visus, diabete
miopatia
ed in
alcunicausando
casi encefalopatia
progressiva
adulta. mellito,
ipotiroidismo, ipogonadismo, miopatia ed in alcuni casi encefalopatia
progressiva nellet adulta.

DIAGNOSI: si basa sul dosaggio della cistina intraleucocitaria e sulla

ricerca della mutazione del gene CTNS. Lesame oftalmologico con
lampada a fessura evidenzia la deposizione di cristalli di cistina nella
congiuntiva e nella porzione sottoepiteliale della cornea.
TERAPIA: comprende la correzione degli squilibri idroelettrolitici,
dellacidosi e del rachitismo, tipici della sindrome di Fanconi e terapia
con cisteamina per consentire lestrusione dal lisosoma di cistina.
La terapia rallenta la progressione dellinsufficienza renale, soprattutto
se iniziata prima dei 2 anni di et e riduce linsorgenza di altre complicanze della malattia. La formulazione utilizzata la cisteamina bitartrato
(Cystagon). Il dosaggio di circa 1,3 gr/m2/die da somministrare ogni 6
ore con dosaggio massimo di 1,95 gr/m2/die. I livelli di cistina intraleucocitaria devono essere monitorati ogni 2-3 mesi per adattare la terapia.
Il collirio di cisteamina consente di dissolvere i cristalli corneali.
Rachitismo ipofosfatemico
una malattia caratterizzata da ridotto riassorbimento di fosforo a livello del tubulo renale prossimale, con iperfosfaturia ed ipofosforemia
secondaria. La mutazione del gene PHEX alla base della forma pi
frequente, trasmessa secondo modalit X-linked. Le femmine portatrici
possono presentare segni di rachitismo evidenti ed ipofosforemia, per
dominanza variabile della mutazione nelle femmine portatrici. Esiste
anche una forma autosomica dominante, secondaria a mutazione del gene
FGF23 (Fibroblast Growth Factor), con penetranza spesso incompleta,
et di esordio dei sintomi variabile e frequente riduzione significativa
della perdita di fosfati con la crescita.
CLINICA: dominata dai tipici segni del rachitismo quali ritardo di
crescita, coxa vara, ginocchio valgo o varo, lordosi, cifoscoliosi.
DIAGNOSI: iperfosfaturia, ipofosforemia, normocalcemia, PTH variabile, spesso normale. Segni clinici e radiologici di rachitismo.
TERAPIA: soluzione di fosfati (1-3 gr/die) e calcitriolo 30-70 ng/kg/die.
necessario eseguire monitoraggio ecografico renale e dosaggio della
calciuria per possibile ipercalciuria e nefrocalcinosi in corso di terapia
con vitamina D ed adattare la terapia per mantenere il PTH entro valori
normali.
Sindrome di Dent
dovuta a mutazioni inattivanti del canale al cloro ClCN5, il cui gene
localizzato sul cromosoma X. Queste mutazioni determinano unalterazione del processo di endocitosi responsabile del processo di riassorbimento e degradazione delle proteine di basso peso molecolare a livello
della cellula tubulare prossimale. Ne consegue proteinuria di basso peso
molecolare e vi si associa ipercalciuria, la cui spiegazione fisiopatologica

 ancora discussa. Possono essere presenti anche nefrocalcinosi, litiasi

urinaria ed altri segni di disfunzione tubulare prossimale con sindrome
di Fanconi pi o meno completa.
Il fenotipo clinico variabile. I maschi affetti possono sviluppare insufficienza renale cronica nellet adulta.
Cistinuria
una malattia autosomica recessiva, dovuta a difetto di trasporto degli
aminoacidi dibasici (ornitina, arginina, lisina) e della cistina attraverso la
membrana apicale delle cellule tubulari, con conseguente calcolosi renale
cistinica. causata da mutazione del gene SLC3A1 (cromosoma 2p)
(tipo I, oggi definito come tipo A, portatori eterozigoti sani), o del gene
SLC7A9 (cromosoma 19) (tipo II e III, oggi note come tipo B, portatori
eterozigoti con aminoaciduria nell80% dei casi). La cistina in eccesso
nelle urine precipita e provoca la formazione di calcoli. Fattori favorenti
sono la riduzione di pH urinario e laumento di osmolarit urinaria.
DIAGNOSI: lesame microscopico del sedimento urinario mostra
spesso cristalli esagonali di cistina. Test di Brand (qualitativo): consiste
nel testare 10 cc di urine con cianuro di potassio; in caso di positivit le
urine assumono colore rossastro. Se il test di Brand positivo si esegue
dosaggio quantitativo della cistina e degli aminoacidi dibasici urinari.
Analisi chimica dei calcoli.
TERAPIA: necessario aumentare lapporto idrico per ridurre losmolarit urinaria, alcalinizzare le urine con bicarbonato di sodio (1-2
mEq/kg/die) o citrato di potassio. Il pH urinario va mantenuto tra 7 e 8,
assicurandosi che non coesista ipercalciuria, peraltro infrequente, per la
possibile precipitazione di sali di calcio. Al fine di modulare la terapia
alcalinizzante, necessario il monitoraggio periodico domiciliare del pH
urinario con strisce reattive.
La terapia specifica consiste nellimpiego di chelanti della cistina, come
la-mercapto-propionilglicina e la penicillamina (30 mg/kg/die, fino ad
un max di 1-2 gr/die). I livelli urinari di cistina libera andrebbero mantenuti sotto 100 mcmol/mmol di creatinina (pari ad un incremento di circa
3 volte rispetto al valore normale). Luso dei chelanti comporta il rischio
di effetti collaterali, di cui il pi importante la comparsa di proteinuria
fino ad una vera e propria sindrome nefrosica (GN membranosa) che
impone la sospensione del trattamento. Pertanto anche la proteinuria va
monitorata a domicilio con lausilio di strisce reattive.
Acidosi tubulare prossimale (tipo 2)
caratterizzata da una ridotta soglia di riassorbimento dei bicarbonati.
Normalmente il tubulo prossimale riassorbe l85% dei bicarbonati filtrati.
In questa patologia la quota riassorbita scende fino al 60%; poich il tu-

bulo distale non in grado di riassorbire leccesso di bicarbonati, questi

compaiono nelle urine. Esistono forme primitive e forme secondarie che
si presentano nellambito di una sindrome di Fanconi. Le forme primitive
possono essere transitorie dellinfanzia o determinate geneticamente.
CLINICA: nelle acidosi tubulari renali il sintomo principale il difetto
di crescita che compare spesso con il passaggio dal latte materno al latte
artificiale o con il divezzamento. Laumentato carico proteico infatti
aggrava lacidosi che il tubulo non riesce a contrastare. Altro sintomo
frequente il vomito ricorrente.
DIAGNOSI: si basa sul riscontro di acidosi metabolica con pH urinario
> 5.5-6, supportato eventualmente dalla valutazione della soglia renale
al bicarbonato.
TERAPIA: consiste nella somministrazione di bicarbonato di sodio in
quantit spesso elevate (fino a 10 mEq/kg/die) o di citrato di potassio.
ANSA DI HENLE
Sindrome di Bartter
Malattia caratterizzata da ipopotassemia, alcalosi metabolica ed iperreninemia associata a normotensione. dovuta a diverse anomalie genetiche
interessanti vari trasportatori proteici a livello del tratto ascendente
dellansa di Henle. In base al trasportatore coinvolto si distinguono 4
tipi di sindrome di Bartter:
Tipo 1: mutazione gene SLC12A1 codificante cotrasportatore Na-K-Cl,
furosemide sensibile.
Tipo 2: mutazione gene KCNJ1 codificante il canale potassio apicale ROMK.
Tipo 3: mutazione del gene CLCNKB codificante canale cloro (ClCkb) situato a livello basolaterale.
Tipo 4: mutazione gene BSND, codificante proteina barttina, associato
a sordit neurosensoriale.
CLINICA: nelle forme neonatali (tipo I-II-IV) vi polidramnios e basso
peso neonatale dovuto a parto prematuro. Nelle forme pi tardive i sintomi
compaiono spesso nei primi anni di vita ed includono poliuria, polidipsia,
vomito, stipsi, tendenza alla disidratazione e ritardo di crescita. Se si instaura una terapia precocemente, pu essere raggiunta una normale statura
definitiva, anche se vi spesso un ritardo puberale. I pazienti con forme
neonatali hanno generalmente un fenotipo caratteristico: facies triangolare,
fronte ampia prominente, occhi grandi, scarse masse muscolari.
DIAGNOSI: alcalosi metabolica, ipopotassemia, ipercalciuria con nefrocalcinosi (forme a esordio precoce), renina e aldosterone aumentati,
prostaglandine urinarie aumentate (forme a esordio precoce), potassio,
sodio e cloro urinari aumentati. In caso di ipopotassemia ed iponatremia

con ridotta escrezione urinaria di sodio, la perdita elettrolitica extrarenale ed necessario escludere la fibrosi cistica, altra causa di perdita
extrarenale di sodio.
TERAPIA:
Forme neonatali: correggere disidratazione e squilibrio elettrolitico per
compensare le perdite urinarie, spesso molto abbondanti nel periodo
neonatale.
Correzione dellipokaliemia: cloruro di potassio.
Inibitori della sintesi di prostaglandine: indometacina (2-5 mg/kg/die)
o ibuprofene (fino a 30 mg/kg/die). Effetti collaterali (rari): nausea,
vomito, dolore addominale, ulcera peptica, tossicit ematopoietica,
danno epatico.
La forma associata a ipoacusia neurosensoriale (Bartter tipo IV) risponde scarsamente alla terapia con indometacina. necessaria una
presa in carico audiologica precoce.
TUBULO DISTALE E COLLETTORE
Sindrome di Gitelman
Malattia dovuta a mutazioni del gene codificante il cotrasportatore NaCl (SLC12A3) tiazide-sensibile localizzato a livello del tubulo distale.
CLINICA: spesso la malattia asintomatica nellinfanzia ed i sintomi
possono comparire solo in et adulta. Si possono verificare episodi di
debolezza muscolare, crampi, tetania, dovuti principalmente a riduzione
della magnesemia.
DIAGNOSI: ipomagnesemia, ipermagnesuria, alcalosi ipokaliemica,
renina plasmatica aumentata, ipocalciuria.
TERAPIA: spesso i pazienti sono asintomatici in et pediatrica precoce
e non richiedono alcun trattamento. Lamiloride consente di aumentare la
kaliemia e ridurre lalcalosi. In caso di ipokaliemia grave, supplementi di
KCl. Supplementi di solfato di magnesio o cloruro di magnesio in caso
di ipomagnesemia sintomatica.
Pseudoipoaldosteronismo tipo 2 (sindrome di Gordon)
una malattia autosomica dominante. causata da mutazione dei geni
WNK4 e WNK1. La mutazione di queste kinasi provoca aumentato riassorbimento distale tubulare di NaCl. caratterizzata da iperkaliemia
e ipertensione.
Possono essere presenti in misura variabile: ipercloremia, acidosi metabolica, attivit reninica plasmatica soppressa.
CLINICA: caratterizzata da bassa statura, ipertensione autosomica
dominante, acidosi ipercloremica, debolezza muscolare secondaria a
iperkaliemia (il fenotipo opposto alla sindrome di Gitelman).

DIAGNOSI: iperkaliemia, iperreninemia, difetto secrezione renale di

potassio, ipercalciuria.
TERAPIA: idroclorotiazide 1-2 mg/kg/die.
Diabete insipido nefrogenico
una malattia caratterizzata da incapacit del rene a concentrare le urine,
per resistenza allazione dellormone antidiuretico (ADH) a livello dei
dotti collettori dei nefroni. Nel 90% la trasmissione X-linked, dovuta a
mutazione del gene codificante il recettore della vasopressina (AVPR2).
Esiste una forma recessiva dovuta a mutazione del gene AQP2 (acquaporina 2), codificante i canali apicali dellacqua nei dotti collettori renali.
CLINICA: se il paziente ha libero accesso allacqua, sono presenti
poliuria e polidipsia. Se il paziente non beve, compaiono disidratazione
e ipernatriemia. Non rilievo anamnestico di polidramnios.
Nella prima infanzia fino a quando il paziente alimentato con latte
materno (basso contenuto di sale e proteine) la crescita spesso regolare
e i sintomi sono spesso assenti. Quando viene introdotto latte in formule
o latte vaccino (alta carica osmotica renale) i sintomi divengono marcati,
con avidit della suzione, poppate spesso insufficienti, vomito. In caso
di grave disidratazione pu comparire letargia.
Nel bambino pi grande generalmente poliuria, nicturia, polidipsia.
La clinica pu essere caratterizzata anche da vomito, anoressia, scarsa
crescita staturo-ponderale.
La poliuria pu anche causare idronefrosi, dilatazione pielica, ritenzione
urinaria, enuresi, megavescica.
spesso presente una sindrome ipercinetica, sonnolenza e scarsa capacit
di concentrazione dovuti a nicturia frequente e sonno irregolare.
DIAGNOSI: raramente dopo lanno.
Natriemia > 143 mEq/l con peso specifico urinario basso, in assenza
di eccessi di apporto di sodio.
Test con desmopressina: osmolarit urinaria <200 mOsm. Nel diabete
insipido centrale invece si ha risposta alla desmopressina.
Test di assetamento: per escludere polidipsia psicogena. Non necessario se il test alla desmopressina positivo. Non indicato nei lattanti.
TERAPIA: molto importante:
assicurare accesso libero ai liquidi. Nel primo anno di vita spesso
necessario utilizzare un sondino naso-gastrico per assicurare un corretto
apporto di liquidi anche durante le ore notturne;
facilitare lo svuotamento vescicale diurno e notturno;
ridurre il carico osmotico renale con una dieta iposodica (< 1 mEq/kg/
die) ma normoproteica;
assicurare regime calorico adeguato, senza aumentare il carico osmotico
renale (aumentare quota glucidica e lipidica).

FARMACI:
indometacina (2 mg/kg/die) nei primi anni di vita, consigliata da alcuni
autori;
idroclorotiazide (2-4 mg/kg/die) riduce la diuresi per aumento del
riassorbimento tubulare di sodio e acqua. Si pu associare terapia con
amiloride (0.3 mg/kg/die) per prevenire lipokaliemia da idroclorotiazide.
Sindrome di Liddle
una malattia autosomica dominante dovuta a mutazione della subunit
del canale epiteliale del sodio dei tubuli collettori deputato al riassorbimento di sodio in risposta allaldosterone. Ci determina un bilancio
sodico positivo con ipertensione.
CLINICA: i sintomi possono comparire nella prima infanzia e includono ipertensione arteriosa, alcalosi metabolica ipokaliemica, secrezione
assente di renina e aldosterone.
DIAGNOSI: importante lanamnesi familiare, spesso positiva per
ipertensione arteriosa in generazioni successive. Vi mancata risposta
ipotensiva alla somministrazione di spironolattone.
TERAPIA: supplementazione di potassio (KCl) e triamterene (10 mg/
kg/die) o amiloride.
Pseudoipoaldosteronismo tipo 1
una malattia caratterizzata da mancata o ridotta risposta del tubulo
renale allazione dellaldosterone, con conseguente acidosi iperkaliemica
e perdita urinaria di sodio. nota una forma autosomica dominante ed
una forma autosomica recessiva. La forma autosomica recessiva ha generalmente un fenotipo severo, manifestandosi con grave disidratazione,
vomito, iponatremia, iperpotassiemia, iperaldosteronismo. Nella forma
dominante spesso si ha normalizzazione della kaliemia con let.
La terapia comprende alcalinizzazione, dieta ipopotassica e se necessario
luso di chelanti del potassio (kayexalate).
Acidosi tubulare distale (o tipo 1)
caratterizzata da insufficiente acidificazione urinaria da parte delle
cellule alfa-intercalate del tubulo distale. Sono riconosciute diverse
forme genetiche: una forma autosomica dominante causata da mutazioni
nel gene codificante per lo scambiatore anionico cloro-bicarbonato ed
una forma autosomica recessiva con mutazioni nel gene codificante la
subunit b1 della pompa H+-ATPasi, associata a sordit neurosensoriale.
CLINICA: i sintomi sono simili a quelli dellacidosi tubulare prossimale. Il pH urinario sempre > 6. Il segno clinico principale il difetto
di crescita.

DIAGNOSI: la concomitanza di acidosi metabolica (bicarbonati plasmatici < 18 mEq/l) e di pH urinario elevato suggestiva di acidosi tubulare.
Si possono associare ipokaliemia, ipercalciuria con conseguente nefrocalcinosi e ipocitraturia. Il pH urinario elevato associato a ipercalciuria
e ipocitraturia favorisce la formazione di calcoli renali.
TERAPIA: adeguato trattamento alcalinizzante con bicarbonato di sodio e/o citrato di potassio (generalmente 2-3 mEq/kg/die). Tale terapia
porta in genere ad un pronto recupero della crescita staturale e a rapida
regressione dei sintomi.
Nellacidosi tubulare distale di tipo IV, generalmente associata a malformazioni urinarie, vi iperkaliemia secondaria a insensibilit del tubulo
collettore e distale allaldosterone.
Bibliografia essenziale
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in congenital renal disease: fight or flight. Pediatr Nephrol. 2014;29:537-41.
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an inadequate urinary H+ excretion. Nefrologia. 2013;33:289-96.