PUBERT PRECOCE

Precocious puberty

Aurora Natalia Rossodivita

FISIOLOGIA DELLO SVILUPPO PUBERALE

Lo sviluppo puberale normale dipende dalla riattivazione dellasse ipotalamo-ipofisi-gonadi (IIG), dopo un periodo di relativa quiescenza durante
linfanzia. Qualunque fattore in grado di alterare lo stato di normale inibizione dellasse in et prepuberale, determina la comparsa di una pubert
precoce centrale (PPC). Per contro, lesposizione agli steroidi sessuali o
la secrezione prematura di ormoni gonadici indipendente dallattivazione
dellasse IIG, pu causare una forma di pubert precoce periferica (PPP).
Fisiologicamente, linizio dello sviluppo puberale preceduto da un
incremento della produzione ipotalamica di GnRH che, attraverso il
sistema portale ipotalamo-ipofisario, giunge alle cellule gonadotrope
ipofisarie, stimolandole a produrre lormone luteinizzante (LH) e follicolostimolante (FSH).
Questi ultimi, attraverso il circolo sistemico, inducono le ovaie ed i
testicoli a secernere rispettivamente gli estrogeni ed il testosterone. Gli
ormoni sessuali, insieme ai peptidi Inibina (con effetto inibitorio diretto
sul rilascio di FSH) e Follistatina (con effetto dinibizione dellAttivina),
esercitano un selettivo retrocontrollo negativo sul GnRH ipotalamico e
sul rilascio di gonadotropine ipofisarie. Nella femmina pubere lestradiolo
(E2), durante il picco secretorio a met ciclo e lAttivina, presente nelle
gonadi ed in molti altri tessuti, esercitano effetti stimolatori sullasse
ipotalamo-ipofisario.
CARATTERISTICHE FISICHE PUBERALI
Laumento degli androgeni surrenalici e degli ormoni gonadici determina
la comparsa dei caratteri sessuali secondari. Nel maschio il primo segno
puberale laumento del volume testicolare ( 4 ml), mentre nella femmina la comparsa del bottone mammario (telarca) che segnala lavvio
della pubert. In un terzo circa delle ragazze, per, la crescita della
peluria pubica (pubarca) pu precedere il telarca. La progressione dei
caratteri sessuali secondari viene valutata secondo il metodo di Tanner,
che prevede 5 stadi di sviluppo della peluria pubica, delle ghiandole
mammarie nelle femmine e dei genitali esterni nel maschio.

La pubert caratterizzata, inoltre, dalla maturazione funzionale delle

gonadi fino al raggiungimento della capacit riproduttiva.
Il progressivo incremento degli ormoni sessuali e dellormone somatotropo (GH), determina lo scatto di crescita puberale. In entrambe i
sessi il raggiungimento del picco della velocit di crescita staturale, la
maturazione della cartilagine di coniugazione ed il picco di massa ossea,
sono processi estrogeno-dipendenti.
EPOCA DEL NORMALE SVILUPPO PUBERALE
Linizio della pubert dipende da fattori genetici, etnici ed ambientali.
Quelli genetici determinano il 50-80% della variabilit del timing puberale, come stato evidenziato da studi familiari e sui gemelli monozigoti.
noto, inoltre, che le ragazze afro-americane anticipano la pubert
rispetto alle latino-americane e alle caucasiche. Tra i fattori ambientali,
quelli nutrizionali influenzano in maniera sensibile lavvio della pubert,
come dimostrano studi recenti sullassociazione tra obesit ed anticipo
puberale nelle femmine. Inoltre, losservazione nei paesi industrializzati
di un anticipo puberale negli ultimi decenni, ha suggerito il possibile
ruolo di fattori chimici ambientali (endocrine disrupters) in grado di
determinare una prematura attivazione dellasse IIG.
Generalmente nelle femmine i limiti dellinizio puberale sono fissati
tra gli 8 e i 14 anni di et. Lepoca della prima mestruazione (menarca)
varia in rapporto a fattori etnici ed eredo-familiari. In Italia let media
al menarca varia dai 12.05 anni in Toscana ai 12.78 anni in Sardegna.
Nei maschi, tra i 9 ed i 15 anni si osserva dapprima la crescita del pene,
dei testicoli e dello scroto, e dopo i 14-15 anni la comparsa della barba,
della spermatogenesi e del picco della massa muscolare.
La pubert dura in media 3-4 anni, con un intervallo di circa 1 anno tra
uno stadio maturativo e quello successivo. In alcune forme di pubert
precoce rapidamente progressive, la durata dellintero processo maturativo pu ridursi a meno di 2 anni.
DEFINIZIONE DI PUBERT PRECOCE
In entrambe i sessi si definisce precoce la comparsa dei caratteri sessuali
secondari ad unet inferiore a - 2.5 deviazioni standard dalla media per
quella data popolazione e sesso.
Storicamente, i limiti per la definizione di pubert precoce o ritardata sono
basati sugli studi di Tanner e Marshall su una coorte di bambini inglesi
degli anni 60. Tradizionalmente viene definito precoce lo sviluppo dei

caratteri sessuali secondari prima dei 9 anni nel maschio e degli 8 anni
nella femmina.
Tuttavia, nel 1997 sono stati pubblicati i risultati di uno studio osservazionale su oltre 17.000 ragazze americane (PROS study), che hanno
evidenziato un anticipo del telarca rispetto al passato.
Sulla base di tali dati, nel 1999 sono state pubblicate le raccomandazioni per
una ridefinizione negli USA dei limiti di et in base ai quali considerare
precoce la pubert nelle femmine. Secondo le nuove linee guida americane,
dovrebbero essere sottoposte ad indagini le bambine con presenza di telarca
e/o pubarca prima dei 7 anni se di origine caucasica, o prima dei 6 anni se
afro-americane. Viene consigliato un approfondimento diagnostico anche
nelle bambine con telarca insorto dopo i 7 anni (caucasiche) o dopo i 6 anni
(afroamericane) che presentano le seguenti condizioni:1) et ossea avanzata
(> 2 anni rispetto allet cronologica) e statura finale prevista di almeno 2
DS (10 cm) al di sotto del target genetico o < 150 cm; 2) sintomatologia
neurologica; 3) motivi psicologici correlati alla comparsa precoce dei
caratteri sessuali e di un eventuale menarca precoce.
Tuttavia, labbassamento dei limiti di et per la definizione di pubert
precoce nelle femmine non stato unanimemente accettato dagli endocrinologi americani, ed ha sollevato numerose critiche anche in Europa
in merito alla validit dei risultati dello studio PROS.
Pertanto, la Societ Europea di Endocrinologia Pediatrica ha ribadito la
validit della definizione originaria di pubert precoce nelle femmine
prima degli 8 anni e nei maschi al di sotto di 9 anni.
La diagnosi di pubert precoce, comunque, non pu basarsi solo sulla
comparsa precoce dei caratteri sessuali n prescindere dalla dimostrazione
laboratoristica e strumentale di unabnorme secrezione di gonadotropine
e/o ormoni sessuali, o dallevidenza di unaccelerata maturazione scheletrica in rapporto allet. Una bambina con un telarca precoce isolato,
infatti, potrebbe rappresentare solo una variante normale dello sviluppo
puberale e non una vera pubert precoce.
CLASSIFICAZIONE
La pubert precoce viene classificata in due forme:
GnRH dipendente o pubert precoce centrale (PPC) o vera.
GnRH indipendente o pubert precoce periferica (PPP) o pseudopubert precoce.
La PPC la conseguenza di una fisiologica stimolazione prematura
delle gonadotropine, dovuta alla secrezione ipotalamica di GnRH.
Per contro, nella PPP i segni clinici puberali sono dovuti allazione degli ormoni sessuali indotti non dalla stimolazione gonadotropinica, ma

legati ad una eccessiva produzione endogena, gonadica o extragonadica,

oppure di origine esogena.
PUBERT PRECOCE CENTRALE
Lincidenza di tale forma di circa 1:5000-1:10000 ed pi frequente
nelle femmine rispetto ai maschi, con un rapporto di 10:1. Il riscontro di
una PPC in un maschio pi frequentemente dovuta a lesioni organiche
del SNC (20% vs 5% nella femmina), per cui richiede un approccio
diagnostico pi rapido ed estensivo. Nelle femmine circa 85% dei casi
sono definibili come forme idiopatiche, specialmente nelle bambine
adottate dai Paesi in via di sviluppo, probabilmente in relazione a fattori
nutrizionali, psicosociali, razziali o alla incorretta attribuzione dellet
anagrafica. Recenti evidenze epidemiologiche indicherebbero che, almeno in un sottogruppo di pazienti, vi sarebbe una tendenza familiare
alla PPC, legata ad una ereditariet autosomica dominante a penetranza
incompleta.
Ovviamente nei casi di PPC idiopatica la diagnosi di esclusione, dopo
aver documentato con tecniche neuroradiologiche lassenza di malformazioni o tumori del SNC.
Gli amartomi sono tra le pi comuni lesioni cerebrali riscontrate, specialmente nelle bambine sotto i 2-4 anni di et (10-15%). Si tratta di formazioni congenite non neoplastiche a sede ipotalamica o sul pavimento
del III ventricolo, costituite da agglomerati di tessuto eterotopico con
neuroni neurosecernenti GnRH, che possono causare pubert precoce
isosessuale agendo come un pulse-generator ectopico di GnRH e
conseguente produzione precoce di gonadotropine. Non essendo una
neoplasia, lamartoma generalmente non progredisce con il tempo, ma
talora pu associarsi a convulsioni gelastiche (improvvise crisi di riso
o di pianto), piccolo male, convulsioni tonico-cloniche generalizzate
o disturbi del comportamento. In assenza di complicanze (idrocefalo
o convulsioni intrattabili) preferibile non rimuovere la massa per
lelevato rischio chirurgico. Circa la met delle bambine con amartomi
ipotalamici presenta il menarca prima dei 4 anni, se non trattate farmacologicamente.
Altre cause organiche di PPC sono i tumori della pineale o della regione
soprasellare, tra cui gli astrocitomi, i glomi ottici e gli ependimoni.
Anche le malformazioni congenite o le lesioni acquisite quali lidrocefalo,
le cisti subaracnoidee, la sindrome della sella vuota, la neurofibromatosi tipo I, i traumi cranici con interessamento del peduncolo ipofisario,
lirradiazione cranica o le meningoencefaliti, sono potenziali fattori per
lo sviluppo di PPC.

SEGNI CLINICI
Nelle femmine con PPC il telarca solitamente precede il pubarca o la
comparsa della peluria ascellare (ircarca). Nei maschi laumento del
volume testicolare precede lo sviluppo dellasta, del pubarca, della
modifica del timbro vocale o della comparsa della peluria al volto. La
crescita staturale sempre accelerata e la maturazione ossea avanzata
rispetto allet, ma in accordo con lo stadio puberale. Talora la pubert
progredisce lentamente oppure incompleta: in questi casi let ossea
meno avanzata e la prognosi staturale migliore.
La presenza di segni e sintomi neurologici quali convulsioni, cefalea
gravativa, che peggiora con i movimenti del capo o si presenta nelle ore
notturne o al risveglio, il vomito ripetuto e i disturbi visivi, devono far
immediatamente sospettare una lesione al SNC. Tuttavia, lassenza di
tali sintomi non esclude a priori una causa organica.
DIAGNOSI
Classicamente la diagnosi biochimica di PPC si basa sulla dimostrazione
di elevati livelli di gonadotropine basali e dopo stimolo con agonisti del
GnRH. Una risposta puberale a questi tests (variabile in rapporto alla
sensibilit dei metodi di dosaggio utilizzati), caratterizzata da un picco
prevalente di LH ( 3.3-5 UI/L) rispetto a quello di FSH, con inversione
del rapporto LH:FSH ( 2).
Per contro, nei pazienti prepuberi o in quelli con PPP laumento delle
gonadotropine in risposta al test con GnRH minimo o assente, oppure
si evidenzia un aumento prevalente di FSH rispetto a LH.
Recentemente, luso di metodiche pi sensibili per il dosaggio delle
gonadotropine (Immunofluorescenza e Immunochemiluminescenza) ne
ha migliorato laccuratezza diagnostica. Infatti, stata dimostrata una
forte correlazione tra i valori basali di LH > 0.3 UI/L (metodo ICMA)
ed il picco di LH dopo GnRH test, con una specificit del 100% per la
diagnosi di PPC.
Inoltre, il riscontro di valori basali elevati di E2 nelle femmine (> 20 pg/
ml) o di testosterone nei maschi (> 50 ng/dl), associato ad un aumento di
tipo puberale di LH conferma la diagnosi di PPC. Tuttavia, la sensibilit
dei metodi di dosaggio degli ormoni gonadici comunemente usati, non
tale da consentire una sicura diagnosi di PPC senza la dimostrazione
concomitante di unattivazione gonadotropino-dipendente dellasse
ipofisi-gonadi.
Infatti, un aumento di E2 dimostrabile anche nelle bambine con telarca
prematuro ad evoluzione non progressiva in cui assente, per, sia la

risposta puberale delle gonadotropine sia lavanzamento della maturazione ossea.

In tutti i casi di Pubert Precoce progressiva, let ossea avanzata
rispetto a quella cronologica, per leffetto degli ormoni gonadici sulla
maturazione della cartilagine di coniugazione epifisaria.
Pertanto, necessario eseguire sempre una radiografia della mano e polso
sinistro, per valutare il grado di maturazione ossea, in base al quale si
pu calcolare la statura finale prevista, e valutare lopportunit di un
trattamento di blocco della pubert.
Nelle femmine consigliabile eseguire unecografia pelvica, per evidenziare lentit della stimolazione dei genitali interni, i cui segni pi
specifici sono: la presenza di echi endometriali (specificit @ 100%; sensibilit: 42-87%), lincremento del diametro longitudinale dellutero (>
3-4 cm), linversione del rapporto corpo:collo uterino ( 1) e laumento
del volume ovarico (> 2 DS per let).
Il diffondersi delle tecniche neuroradiologiche (TAC e RMN) ha evidenziato la presenza di lesioni intracraniche asintomatiche nel 8%
delle femmine e nel 40% dei maschi con PPC senza segni di NF1. Tale
percentuale diminuisce con let: solo il 2-7% delle bambine con inizio
di PPC tra i 6 e gli 8 anni mostra lesioni organiche intracraniche e solo
l1% affetta da gliomi o astrocitomi.
Secondo quanto emerso da una recente Consensus Conference del 2009,
consigliabile eseguire una RMN cerebrale in tutti i maschi con PPC e
nelle bambine con PPC insorta prima dei 6 anni di et, per evidenziare
lesioni organiche ipotalamo-ipofisarie potenzialmente pericolose.
ancora controversa, invece, la necessit di una RMN nelle femmine con
PPC di et superiore a 6 anni.
TERAPIA DELLA PPC
Il trattamento delle forme organiche di PPC dovrebbe essere possibilmente mirato alla rimozione della causa sottostante.
La terapia di prima scelta per gli amartomi ipotalamici diretta alla
soppressione della progressione della pubert attraverso gli analoghi
del GnRH a lento rilascio.
Nella maggior parte dei casi di PPC a rapida evoluzione, il trattamento
finalizzato allarresto o al rallentamento della progressione dei caratteri sessuali e della maturazione ossea, nel tentativo di garantire il
raggiungimento di una statura adulta compresa nei limiti della statura
bersaglio. Secondo le recenti indicazioni della Consensus Conference
sulluso degli analoghi del GnRH, prima di iniziare tale trattamento si
dovrebbe documentare nellarco di 3-6 mesi la rapida progressione della

pubert e laccelerazione della crescita. Questo periodo di osservazione

non sarebbe necessario nei casi di pubert avanzata ( stadio B III di
Tanner) e con et ossea particolarmente aumentata.
I migliori risultati della terapia in termini di raggiungimento di una
statura finale adulta normale, sono stati evidenziati nelle bambine con
PPC progressiva di et < a 6 anni. La decisione di trattare le pazienti di
et > a 6 anni andrebbe, invece, individualizzata in relazione al potenziale di crescita e alle possibili implicazioni psicosociali della precocit
sessuale. Tuttavia, la scelta di utilizzare i farmaci soppressivi dellasse
ipofisi-gonadi basata soltanto sulle possibili conseguenze psicologiche
o per ritardare il menarca, deve essere attentamente valutata in quanto
mancano dati convincenti al riguardo.
Inoltre, la Consensus Conference propone anche per le bambine adottate
identiche indicazioni al trattamento, dal momento che non vi sono dati sufficienti che dimostrino lefficacia della terapia farmacologica nel migliorare
i problemi emozionali e comportamentali (dati limitati nei maschi adottati).
La terapia con analoghi del GnRH dovrebbe essere considerata in tutti
i maschi con PPC insorta prima dei 9 anni, in cui dimostrabile una
compromissione del potenziale di crescita staturale.
Numerosi sono i farmaci disponibili per il trattamento della PPC, ugualmente efficaci pur con diverse modalit di somministrazione (sottocutanea, intramuscolare, endonasale, impianto sottocutaneo), di dosaggio
e di durata dazione. Attualmente i farmaci di I scelta sono i preparati a
lento rilascio (Goserelin, Buserelin, Leuprolide, Triptorelina) con durata
dazione mensile o trimestrale.
La scelta di una particolare formulazione dipende dalle preferenze del
paziente e del medico o dalla disponibilit in commercio nei vari paesi.
Tali farmaci sono generalmente ben tollerati, anche se sono descritte
reazioni locali avverse nel 10-15% dei casi, che se persistenti, richiedono
la sostituzione del principio attivo. Del tutto eccezionali sono i casi di
anafilassi riportati con luso di tali prodotti.
Lefficacia della terapia deve essere regolarmente valutata ogni 3-6 mesi
dal punto di vista clinico: regressione/arresto dello sviluppo puberale e
monitoraggio della crescita staturale ed ossea. Non vi consenso sulluso routinario dei dosaggi basali o dopo stimolo delle gonadotropine e
degli ormoni sessuali, per il monitoraggio ormonale durante la terapia
di blocco della pubert.
Al momento non vi sono linee guida in merito al momento ideale per la
sospensione del trattamento. Pertanto, la Consensus Conference suggerisce di considerare vari fattori (et cronologica, durata della terapia, et
ossea, altezza, statura bersaglio, velocit di crescita), nonch le preferenze
della paziente e dei genitori in relazione allepoca ideale per la comparsa
del menarca nelle femmine.

PUBERT PRECOCE PERIFERICA

Pubert precoce periferica (PPP) il termine utilizzato per indicare le
forme di pubert precoce patologiche non mediate dallasse ipotalamoipofisi-gonadi. Rappresenta circa il 20% di tutti i casi di pubert precoce.
Diversamente dalla PPC, che si manifesta secondo una sequenza di eventi
fisiologici prevedibili, la PPP riconosce una patogenesi diversa, con
espressioni cliniche molto eterogenee. Lo sviluppo puberale pu essere
virilizzante o femminilizzante in rapporto alleziologia. Si riconoscono
forme acquisite e forme congenite di PPP, ad esordio graduale o molto
rapido.
PPP ACQUISITE
Sono dovute allesposizione endogena o esogena agli steroidi sessuali.
Sebbene molto rari, i tumori a carico delle gonadi e dei surreni possono
secernere ormoni sessuali, come i tumori ovarici delle cellule della
granulosa, i tumori testicolari delle cellule di Leydig o i carcinomi del
corticosurrene. I tumori delle cellule germinali secernenti b-hCG causano
PPP nei maschi, stimolando la produzione di testosterone da parte delle
cellule di Leydig, in seguito al legame della b-hCG con il recettore per
lormone luteinizzante.
Lesposizione agli steroidi esogeni pu avvenire per ingestione accidentale di pillole contraccettive, di anabolizzanti o, sebbene pi raramente,
per contaminazione con testosterone per uso topico (gel o cerotti transdermici). Sono stati descritti, inoltre, casi di PPP dovuti alluso di prodotti
per i capelli contenenti estrogeni o estratti di placenta.
PPP CONGENITE
La causa pi comune di PPP congenita rappresentata dalla Sindrome
Adreno-Genitale (SAG) da deficit dellenzima 21-idrossilasi (21-OHD),
nella sua forma classica e nella variante non-classica ad esordio tardivo.
Molto pi raramente in causa nelle femmine un deficit dellenzima 3-bidrossisteroido-deidrogenasi (3-b-HSD) o del 11-b-idrossilasi (11-OHD).
Si tratta di un gruppo eterogeneo di disordini autosomici recessivi, caratterizzati da diversi deficit enzimatici della steroidogenesi surrenalica, che
comportano una iperplasia surrenalica, un deficit di grado variabile della
sintesi di cortisolo e aldosterone ed un aumento degli androgeni surrenalici.
I maschi e le femmine con SAG da 21-OHD classica senza perdita di
sali, possono sviluppare a distanza variabile dalla nascita, sintomi dovuti

alliperandrogenismo surrenalico quali acne, pubarca, ircarca e sudorazione ascellare. La stimolazione androgenica comporta unaccelerazione
della maturazione ossea e della velocit di crescita. Le femmine possono
presentare virilizzazione con clitoridomegalia e modificazione del timbro
vocale. Nei maschi si manifesta un aumento delle dimensioni dellasta
ma i testicoli rimangono di dimensioni prepuberali (< 4 ml).
I soggetti affetti dalla forma non-classica di 21-OHD, asintomatici alla
nascita, possono presentare durante linfanzia o nel periodo prepuberale
un pubarca precoce, con incremento della velocit di crescita staturale e
marcato avanzamento dellet ossea. In epoca adolescenziale un sintomo
presente in entrambe i sessi lacne diffusa, mentre nelle femmine compaiono irregolarit mestruali, irsutismo, seborrea ed ovaie policistiche.
Nelle femmine con forme lievi di 3-b-HSD il sintomo pi comune la
comparsa di un pubarca precoce.
La diagnosi si basa sul riscontro di elevati livelli ematici dei precursori steroidei surrenalici a monte del difetto enzimatico. Nelle forme
non-classiche necessario valutare la risposta di tali precursori dopo
30-60dallo stimolo con ACTH (250 mg di Synachten i.m. o e.v.). Un
valore di 17-a-OH-Progesterone dopo test con ACTH 10.000 ng/dl
identifica i pazienti affetti da SAG classica da 21-OHD, mentre valori
compresi tra 1000 e 10.000 ng/dl confermano la diagnosi di SAG nonclassica da 21-OHD. Nella SAG da 3-b-HSD si osserva un aumento
del 17-OH-Pregnenolone, mentre nel 11-OHD aumentano i livelli di
11-desossicortisolo e di desossicorticosterone.
Lo studio genetico delle varie forme di SAG include lo screening delle
mutazioni pi frequenti, seguito dal sequenziamento completo dei geni
affetti (CYP 21, CYP 11B1, HSD3B2) nei pazienti risultati eterozigoti,
ma che presentano segni clinici e biochimici suggestivi di un determinato
deficit enzimatico.
Nei casi di SAG classica e non-classica sintomatici, il farmaco di scelta
in et prepuberale lidrocortisone. I bambini asintomatici affetti dalla
forma non-classica non richiedono alcun trattamento. Nelle adolescenti
o giovani donne con acne ed irsutismo, gli antiandrogeni risultano
pi efficaci dei glucocorticoidi nella terapia delliperandrogenismo.
Poich gli estroprogestinici orali sopprimono la secrezione sia degli
androgeni ovarici che surrenalici, luso dei contraccettivi orali e/o
degli antiandrogeni rappresenta una valida alternativa al trattamento
con i cortisonici.
Una PPP pu essere il sintomo iniziale della Sindrome di McCuneAlbright (MAS), una rara condizione congenita dovuta a mutazioni
somatiche attivanti del gene GNAS, che codifica la sintesi della subunit
stimolatoria Gsa, coinvolta nella cascata di attivazione del segnale intracellulare delle ghiandole endocrine e di vari altri tessuti. Sebbene la

MAS sia caratterizzata dalla classica triade: pubert precoce periferica,

macchie cutanee caff e latte e displasia fibrosa ossea, molti soggetti
presentano forme atipiche con uno solo dei sintomi classici (fratture
isolate) o altre endocrinopatie in associazione alla PPP (s. di Cushing
o ipertiroidismo subclinico). Nelle femmine la sindrome esordisce con
una pubert precoce tra i 2 e i 6 anni, spesso caratterizzata da improvvise
perdite ematiche vaginali, associate a modesto telarca. I sintomi sono
dovuti allattivazione autonoma delle ovaie e allo sviluppo di grandi
cisti ovariche unilaterali, secernenti estrogeni. La risoluzione di tali cisti
e la conseguente caduta dei livelli di estrogeni, causa il sanguinamento
vaginale. La storia naturale della PP nella MAS molto variabile: da
casi caratterizzati da frequenti perdite ematiche vaginali, a casi a lenta
progressione. Alcune bambine hanno un andamento fluttuante del telarca
in assenza di franco sanguinamento vaginale.
La terapia di queste pazienti si basa sulluso di farmaci ad azione antiestrogenica sugli organi bersaglio (tamoxifene) e degli inibitori dellaromatasi, lenzima chiave nella trasformazione degli androgeni in estrogeni.
Tra questi ultimi farmaci il letrozolo risultato il pi efficace, sia nella
riduzione della velocit di crescita staturale che della maturazione ossea.
Data lestrema rarit della MAS, non esistono studi prospettici nei maschi
affetti da questa sindrome.
Tra le cause congenite di PPP limitata ai maschi da citare una forma
ancor pi rara della MAS, conosciuta con il termine di Testotossicosi o
Pubert Precoce limitata ai maschi. dovuta ad una mutazione attivante
il recettore del LH a livello testicolare, che determina unautonoma produzione di testosterone. La mutazione trasmessa in maniera autosomica
dominante o pu insorgere de novo. Le femmine portatrici della mutazione sono completamente asintomatiche, poich per la steroidogenesi
ovarica sono necessarie entrambe le gonadotropine.
I maschi affetti, invece, sviluppano nei primi 4 anni di et i segni tipici
della PPP. Allispezione dei genitali si evidenzia una netta sproporzione
tra il volume dei testicoli ed il notevole sviluppo dellasta.
Tipicamente si riscontrano nel sangue elevati valori di testosterone,
unet ossea avanzata ed un modesto aumento delle dimensioni testicolari
allecografia, necessaria per escludere forme tumorali. Sono disponibili
in commercio tests genetici basati sul sequenziamento del gene con
tecnica PCR, per lo studio delle mutazioni attivanti il recettore del LH.
La terapia pi efficace in questi pazienti lassociazione di un antiandrogeno (spironolattone o bicalutamide) e di un inibitore dellaromatasi
(testolattone o anastrazolo), per contrastare lazione degli estrogeni sulla
maturazione e fusione epifisaria.

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