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REUMATOLOGIA Lezione 4 del 17/10/17

Prof. Guggino

Argomenti:
- Riepilogo lezione precedente (spondiloartrite anchilosante; Artrite reattiva; Artrite associata alla
IBD; spondiloartrite indifferenziate)
- Artrite psoriasica (epidemiologia, diagnosi, classificazioni, criteri clinici, segni e sintomi, terapia,
immunopatogenesi)
- Miosite (classificazione, incidenza, fattori immunopatogenetici, sintomi e segni, terapia)

Breve riepilogo della lezione precedente:

La spondiloartrite una malattia infiammatoria cronica


caratterizzata da un processo infiammatorio che primariamente
tende a coinvolgere la colonna ed il bacino. Inoltre pu
coinvolgere anche le articolazioni periferiche ed caratterizzata
da un esordio subdolo (proprio perch un processo
infiammatorio cronico) e da un dolore di tipo infiammatorio che
inizia gradualmente (spesso difficile la localizzazione) che
migliora con il movimento. Troviamo tre momenti fondamentali:
infiammazione, erosione ed infine la neoapposizione ossea
[rispetto alla artrite reumatoide, qui abbiamo un elemento in pi,
ovvero la neoapposizione]
La rappresentante principale di questo gruppo di patologie la
spondilite anchilosante primitiva, un processo degenerativo
che coinvolge primariamente la colonna e il bacino e diversi sono stati i criteri che nel corso del tempo si
sono evoluti per cercare di classificare e meglio identificare il paziente con spondilite anchilosante. I criteri
che maggiormente utilizziamo sono i criteri di New York modificati, essi ci mettono in evidenza le
caratteristiche fondamentali, ovvero i due punti cardini: scacroileite di 1 2 3 o 4 grado (una sacroileite
importante deve essere superiore al 2 grado) e una predisposizione genetica (esiste un forte correlazione con
HLA-B27, non tutti i pazienti con HLA-B27 fanno la spondilite ma al contrario la maggior parte dei pazienti
con spondilite HLA-B27 positiva). I pattern cellulari che intervengono nella spondilite anchilosante sono
diversi, tra cui il TNF ALFA, IL-17. Appena il 60% di questi pazienti presenta uninfiammazione subclinica
intestinale. La cura si inizia con gli antinfiammatori o anti-COXIB per un 3 o 6 mesi (in maniera
continuativa) valutando indici e VES e PCR (le ultime 2 non sempre correlano con lattivit della malattia,
infatti alcuni soggetti possono avere allesordio una malattia attiva con pcr e ves normali).
Artrite reattive hanno la stessa manifestazione con coinvolgimento sia assiale che periferico, ma sono
secondarie ad un processo infettivo.
Spondiloartriti enteropatiche che presentano le caratteristiche generali delle spondiloartriti ma si
manifestano in pazienti con un coinvolgimento intestinale (rettocolite ulcerosa, morbo di crohn)
Alcune spondiloartriti rientrano nelle spondiloartriti indifferenziate in quanto non presentano le
caratteristiche generali.
[fine riepilogo] Ultimiamo il quadro delle spondiloartriti con lartrite psoriasica.

ARTRITE PSORIASICA

Lartrite psoriasica pu essere definita come una enteso-artropatia infiammatoria cronica che si
sviluppa in pazienti con psoriasi o con una predisposizione alla stessa che pu coinvolgere il compartimento
osteo-articolare assiale e/o periferico.

In un paziente con tale patologia troviamo:


-L ENTESITE (processo infiammatorio a carico del punto di inserzione di tendini e legamenti sullosso).
Lentesopatia pi descritta quella a livello achilleo (che pu essere anche calcifica) con una iper-

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irrorazione, uno stravaso di mediatori della flogosi, richiamo delle cellule e la formazione di un manicotto
infiammatorio che andr a coinvolgere lintera struttura (nel particolare il tendine di achille, quindi
articolare);
-ARTRITE PERIFERICA;
-SPONDILITE (coinvolgimento della colonna);
-SACROILEITE (coinvolgimento del bacino).

EPIDEMIOLOGIA DELLA PSORIASI


- Prevalenza 2-3% USA/Europa occ., 5-10% Russia e Norvegia; 0-0.3% Africa e indiani nativi
dAmerica;
- Pi frequente alle elevate latitudini;
- Uguale nei due sessi;
- Et media di esordio 28 anni;

Maggiore probabilit di artrite psoriasica nei soggetti con


psoriasi (su 180 pazienti, in uno studio condotto dal prof. Scarpa
delluniversit di Napoli, soltanto il 34% andava incontro ad un
processo infiammatorio articolare).

EPIDEMIOLOGIA DELLARTRITE PSORIASICA IN ITALIA


- La % di pazienti con psoriasi che sviluppa artrite psoriasica 36%
- La prevalenza di artrite psoriasica dello 0.1% (percentuale non indifferente)
- Et media di esordio 30-35 anni
- Uguale frequenza nei due sessi

DIAGNOSI DI ARTRITE PSORIASICA


Coinvolgimenti infiammatorio muscolo-scheletrico:
- artrite
- spondilite
- entesite
- fibromialgia (molti presentano una fibromialgia secondaria con alterazione della soglia del dolore)

Coinvolgimento cutaneo
- psoriasi o pu anche bastare una familiarit
- pustolosi

La diagnosi non sempre agevole, infatti la psoriasi potrebbe essere:
- Lieve
- In remissione
- In famiglia
- Non diagnosticata
- Non ancora manifesta (nel 15% compare dopo lartrite)
- Si pu presentare come una onicopatia psoriasica, per esempio a livello ungueale caratterizzata da
pitting (depressioni cupoliformi o piccoli buchini a livello della lamina ungueale), da onicosi
(distacco parziale della lamina ungueale) e da ipercheratosi sub-ungueale (ispessimento dellunghia
di color bianco/giallastro), altri esempi sono le piccole squamette presenti ai gomiti.
- Sine psoriasi (assente) o simil psoriasica (hanno tutte le caratteristiche tipiche di una artrite
psoriasica per in realt non sappiamo se hanno una familiarit n se c effettivamente una psoriasi)

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Nel caso di coinvolgimento articolare potrebbe essere:
- Lieve (quasi asintomatico)
- Transitorio o ciclico
- Gi manifesta, la dattilite (dito a salsicciotto) spesso uno dei primi sintomi
- Di tipo reumatoide (in alcuni casi anche con fattore reumatoide positivo)
- Indifferenziato (entesite, fibromialgia)

CARATTERISTICHE CLINICHE DELLARTRITE:


A livello articolare:
- Poliarticolare 4
- Oligoarticolare < 4
A livello assiale
A livello entesitico

I primi criteri classificativi della artrite psoriasica sono stati descritti da Moll e Wright (1973), in cui veniva
posta lattenzione su tre fattori:
- psoriasi o familiarit ad essa
- artropatia infiammatoria
- negativit per il fattore reumatoide

CLASSIFICAZIONE DI MOLL E WRIGHT


- Prevalentemente distale (interfalangee distali delle dita delle mani e dei piedi)
- Oligoarticolare, spesso con distribuzione asimmetrica
- Poliarticolare a carattere simmetrico (di tipo reumatoide)
- Assiale
- Artrite mutilante.

Lartrite psoriasica si presenta precocemente come una malattia oligoarticolare asimmetrica, con il tempo
pu divenire poliarticolare simmetrica. Solamente nel 20% dei casi si parla di artrite severa, pertanto questi
soggetti devono seguire un trattamento diverso per evitare il rischio di progressione.


Caratteristiche della artrite psoriasica:
- Pi spesso asimmetrica (rispetto allartrite reumatoide)
- Deformante ed erosiva in molti casi
- Spesso evolutiva
- Anchilosante (anchilosi delle piccole articolazioni)
- Appositiva (neoapposizione ossea)
- Mutilante in rari casi

Osservando questa immagine che ben descrivono le


caratteristiche di unartrite psoriasica. Nella prima a
sinistra nelle falangi distali abbiamo un quadro di
neoapposizione, i capi sono fusi e ci sono i beccucci
osteofitosi
Nella falange prossimale abbiamo unerosione, oltre
alla perdita dellasse e della normale distribuzione dei
capi ossei quindi alterazione della morfologia della
normale articolazione ossea. In quella a dx in basso,
oltre al processo erosivo che si pu vedere alla base
della 3 falange, abbiamo anche dei segni
neoappositivi

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Periostite iuxta-articolare
Queste immagini esitano in un processo erosivo e
non sono altro che un processo infiammatorio a
carico del periostio.
Il processo infiammatorio inizia a carico dei
sinoviociti con unalterazione della sinovia, pu
essere un processo di tipo proliferativo. Questo
processo infiammatorio poi coinvolge le
cartilagini, la superficie ossea fino ad un
rimaneggiamento osseo e la comparsa
dellerosione vera e propria.








In questa immagine, invece, possiamo vedere


ancora la neoapposizione ossea, si nota
perfettamente che il profilo osseo non
continuo ma ci sono dei depositi.

CARATTERISTICHE CLINICHE FONDAMENTALI PER FARE DIAGNOSI DIFFERENZIALE NEL


CASO DI ARTRITE PSORIASICA

Coinvolgimento articolare assiale


Coinvolgimento articolare distale
Dattilite
Entesite
Artrite mutilante
Edema periferico (improntabile per esempio a carico del dorso delle mani o dei piedi)
Coinvolgimento extra-articolare (cute e occhio)
Assenza del fattore reumatoide in molti casi

DOLORE INFIAMMATORIO al rachide lombo-sacrale e cervicale


- Esordio subdolo
- Dolore sordo
- Difficile da localizzare
- Spesso intermittente ed unilaterale allinizio
- Pi intenso a riposo
- Associato a rigidit allinizio del movimento
- Attenuato dal movimento
- Accentuato dai colpi di tosse e dagli starnuti

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- Astenia, un processo infiammatorio cronico caratterizzato, infatti, da un aumento delle citochine
proflogistiche che agiscono a livello sistemico determinando tale condizione di astenia, per esempio
quando abbiamo la febbre ci sentiamo astenici perch c un coinvolgimento di tipo sistemico.


BUTTOCK PAIN (Sciatica Mozza)
Dolore tipico di un paziente che ha una spondilite, quindi con coinvolgimento a livello del bacino. Si
manifesta come una sciatica mozza, pertanto questo dolore si ferma al ginocchio. Generalmente la sciatica
un dolore che parte dal bacino (da dietro) e termina a livello del piede, mentre nel caso del processo
infiammatorio cronico si ferma a livello del ginocchio. un dolore che ci informa del possibile
interessamento delle articolazioni sacroiliache.

Dunque per differenziare la classica sciatica da quella


mozza basta capire dove termina, che tipo di dolore
(infiammatorio o meccanico), vedo se migliora o peggiora
con il movimento, se il dolore si manifesta di pi a riposo
o in movimento, se si riesce a localizzare bene la sede del
dolore oppure sembra diffuso, sollecitando le sacroiliache
tramite compressione vediamo se il paziente accusa
dolore e chiediamo se ha utilizzato farmaci
antinfiammatori (i quali, in caso di infiammazione
cronica, danno sollievo temporaneo perch una volta
terminato leffetto il dolore continua proprio perch
cronico).

In genere questo lesordio della patologia, ma esistono esordi diversi, in cui un paziente pu manifestare un
coinvolgimento periferico, in questo caso se presenta una entesite avr difficolt a camminare, se ha una
dattilite avr il dito gonfio. Queste sono tutte situazioni in cui il paziente va dal medico curante consapevole
di aver qualche problema, mentre quando il paziente presenta una unartrite alla colonna o al bacino, la
diagnosi pu arrivare tardivamente perch questo dolore pu essere scambiato con uno di tipo sporadico e
non cronico. Pi la malattia va avanti pi si ha la possibilit di valutare la presenza di osteofitosi marginale,
o ancora nel caso della spondilite anchilosante possiamo avere sindesmofiti tipici o atipici. In quello tipico
abbiamo la neoapposizione longitudinale che tende a congiungere il margine di una vertebra con laltra,
mentre in quello atipico caratterizzata da una grossolana neoapposizione sempre tra una vertebra e laltra.

Guardando questa immagine
possiamo notare la congiunzione di
queste vertebre (lastra a sinistra), si
vede proprio un beccuccio e non
lineare, in questo caso appunto
parliamo di un sindesmofita atipico.
Nel tratto cervicale (lastra centrale)
vediamo una minima neoapposizione
ossea e il bacino (lastra destra) che
viene coinvolto nella presenza di
sacroileite.



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COINVOLGIMENTO DISTALE

Guardando queste immagini possiamo


vedere un coinvolgimento delle falangi
distali. Dobbiamo stare molto attenti ad
entrare in diagnosi differenziale con la
osteoartrosi polidistrettuale o la osteoartrosi
primaria delle mani perch il processo di
osteoartrosi pu coinvolgere le falangi
distali. In genere una malattia infiammatoria
cronica colpisce un soggetto giovane,
pertanto se si presenta un soggetto di 35 anni
difficilmente potr avere una artrosi ma sar
un processo infiammatorio cronico, per
sembra simile ai noduli di Heberden ovvero
noduli da artrosi. Vedete il coinvolgimento del terzo raggio della interfalangea distale che tumefatta ma
non ci sono noduli di heberden, invece nella mano a destra potrebbe sembrare che ci siano, che molto
bombato.


Guardate qui le unghie, in questo caso abbiamo
una onicopatia di tipo psoriasica. La dattilite si
presenta nel primo e nel quarto dito. Laspetto
tipico, che viene descritto spesso sui libri, a
PENCIL IN CUP, prende questo nome perch
assomiglia ad un tappuccio di una penna, in realt
questi sono maggiormente allungati perch c
questo carattere neoappositivo.




Spesso, specialmente negli anziani, la artrite psoriasica
pu esordire con un edema a livello degli estensori, con
il cosiddetto edema improntabile. Questo, oltre con la
artrite psoriasica, come vedremo uno degli elementi
caratteristici di unaltra forma di artrite nellanziano, la
polimialgia reumatica.
Ma in questo caso artrite psoriasica, guardate la
fossetta che si crea se uno pigia nella cute.

Questa invece una entesopatia dellachilleo. A destra


abbiamo un esame in cui il tracciante si va a localizzare a
livello dellentesi.
Il 30% di paziente che soffrono di artrite psoriasica
possono presentare una entesopatia dellachilleo.

Questo quello che vediamo con la radiografia, spesso non


si vede nulla ma in altri pazienti con una entesopatia si pu
avere la cosiddetta spina calcaneare. Notare che nello
stesso paziente possiamo avere un quadro sia erosivo che
neoappositivo allo stesso momento.

Qui sopra, a livello ecografico, vediamo la Dattilite. unimmagine ecografica trasversale che ci fa vedere
laria ipocogena tutto intorno al tendine. La dattilite non altro che espressione di una tenosinovite.


ARTRITE MUTILANTE
Riassorbimento osseo, alterazione totale del mantenimento dei capi
ossei con distruzione proprio della struttura ossea e non solo della
articolazione. Questa una forma aggressiva (dunque da non
considerare come problema di ritardo della diagnosi), ovviamente
senza cura la malattia degenera.


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Essendo una spondiloartrite come
manifestazioni abbiamo il coinvolgimento
oculare, spesso si associa una uveite.
Poi tra gli altri segni o sintomi possiamo avere
una insufficienza aortica, segni di colite,
pertanto anche nei pazienti con artrite
psoriasica si trovata una infiammazione
subclinica a livello intestinale, che per dal
punto di vista patogenetico diversa rispetto a
quella della spondilite anchilosante (per
esempio i fattori infiammatori e citochine
sembrerebbero diverse: mentre troviamo molte IL-23 e IL-17 nella
spondilite anchilosante, nella artrite psoriasica troviamo molta IL-9.
La frequenza delluveite, che sono delle uveiti anteriori, inferiore
rispetto a quelle che troviamo nelle spondiloartriti anchilosanti dove vi
una percentuale di pazienti pari al 20-30%, mentre nel caso della
artrite psoriasica inferiore al 10%. Non esistono solo uveite anteriore
ma anche altre forme come quelle bilaterale ma le percentuali sono pi
basse per la spondilite anchilosante ma pi alte per la artrite psoriasica
che arriva fino al 27%. Ancora una panuveite con vitreite pu essere
presente con il 14% nel paziente con artrite psoriasica.




Qui sono messe a confronto tutte le caratteristiche tipiche della uveite (non
dobbiamo impararle) lunica cosa da attenzionare che essendo un processo
infiammatorio cronico spesso questi pazienti vanno incontro a Recidive, esse
sono pi frequenti nelle spondiliti anchilosante rispetto alle uveiti che non
sono associate a malattie infiammatorie croniche.




Come criteri diagnostici classicativi abbiamo una sfilza di criteri, oltre quelli di Moll e Wright, abbiamo i
criteri CASPAR, che sono pi recenti e vengono utilizzati attualmente nei studi clinici.
Per soddisfare i criteri di CASPAR un paziente deve avere una malattia infiammatoria articolare
(articolazione, rachide, entesi) con 3 punti delle seguenti 5 categorie:

1. Evidenza di psoriasi, storia personale o familiare;


2. Tipica onicopatia psoriasica (onicodistrofia, onicolisi, pitting ed ipercheratosi);
3. Un test negativo per la ricerca del FR (fattore reumatico), qualsiasi test ad eccezione del latex ma
preferibilmente EUSA o nefelometria;
4. Dattilite o storia di dattilite raccolta da un reumatologo;
5. Evidenza radiografica di neoapposizione ossea iuxta-articolare, a livello delle mani o piedi.

Dal 2 al 5 valgono un punto, mentre il 1 vale 2 punti. Quindi con questi criteri si entra in diagnosi
differenziale con una serie di patologie, cos come abbiamo gi visto con la spondilite anchilosante.

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IL TRATTAMENTO:
inizialmente lutilizzo dellantinfiammatorio,
indipendentemente dalla presenza di un coinvolgimento
assiale periferico da una dattilite e cosi via.
In realt nelle forme periferiche possiamo anche utilizzare
basse dosi di steroide (cortisone).
Questa la probabilit di
progressione a 24 mesi se
la terapia con il nostro
antinfiammatorio viene
fatta in maniera continua.
Si dice che per valutare
lefficacia di una terapia si
debba continuare la
terapia per almeno tre
mesi. Il rischio di dare una
terapia continuativa il farmaco che si da, per esempio fenomeni gastro
lesivi oppure ancora la complicanza di antinfiammatori come anti-coxib 2
con il rischio di avere un innalzamento della pressione arteriosa. Se il
paziente manifesta linnalzamento della pressione arteriosa naturalmente si
deve sostituire il farmaco.

Dopo gli antinfiammatori in una artrite periferica si pu utilizzare il DMARD (es: sulfasalazina e
metotrexate). Parliamo solo di un coinvolgimento periferico perch studi hanno dimostrato che questi
farmaci agiscono sulla artrite periferica ma non agiscono a livello della colonna e del bacino. Quindi se io ho
un paziente che presenta un coinvolgimento esclusivamente periferico sicuro che do un antinfiammatorio
e/o basse dosi di steroide e poi posso inserire un DMARD. Se invece ho un coinvolgimento esclusivamente
assiale non posso iniziare a trattarlo con la sulfasalazina (es di farmaco a base di sulfasalazina:
salazopirina)

Questa uno studio che ha messo in evidenza come nelle forme assiali non c
differenza tra un placebo e la sulfasalazina, mentre nel trattamento delle forme
periferiche vi una buona risposta. Probabilmente il processo infiammatorio assiale
diverso da quello periferico. Ma le cellule che determinano il processo infiammatorio
sono le stesse, per la patogenesi, probabilmente, della colonna diversa da quella
periferica, tanto che molti studiosi li considerarono non una patologia ma 2 patologia
tra di loro differenti.
Anche nel caso del metotrexate si evidenziato una scarsa efficacia nelle forme
assiali, ma non su quelle periferiche.

Nei pazienti che mostrano un coinvolgimento sia assiale che periferico bisogna associare ai farmaci
DMARD anche quelli anti-TNFalfa, proprio perch nel caso della colonna i DMARD non hanno alcuna
funzione.

Allora se io ho un coinvolgimento esclusivamente periferico inizio con i DMARD, se questi non dovrebbero
essere sufficienti nel controllare la malattia passo direttamente allanti-TNFalfa (cosi come trovavamo
nellartrite reumatoide). Invece nel caso in cui un paziente ha un interessamento periferico ma anche un
interessamento assiale posso associare DMARD (prima) e anti-TNFalfa (dopo). Infine se ho un
interessamento esclusivamente assiale utilizzo (non si sente credo farmaco biologico).

DOMANDA COLLEGA: Il farmaco biologico pu essere somministrato nel caso in cui si presenta un
paziente con artrite psoriasica sia assiale che periferica?
RISPOSTA: si pu, adesso le nuove linee guida dicono di poter dare solo il farmaco biologico, per tutti gli
studi allinizio dicevano che lefficacia del anti-TNF veniva potenziata (ed in parte vero) con il DMARD.
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Ora le nuove guide dicono che anche in artrite reumatoide nei pazienti non tolleranti al DMARD si pu
utilizzare la ADALIMUMAB e ETANERCEPT (N.d.R. Farmaco biologico: immunosoppressore, anti-
TNFalfa)

IMMUNOPATOGENESI
Gli elementi cellulari che intervengono nel processo infiammatorio articolare nella malattia di tipo psoriasica
non sono proprio gli stessi rispetto a quelli che troviamo nella artrite reumatoide o nella spondilite
anchilosante.
Nella spondiloartrite sicuramente troviamo IL-23, IL-17 e il TNFalfa. Quindi quando si vanno a studiare
nuovi approcci terapeutici dobbiamo tenere conto dei farmaci che le case farmaceutiche vanno proponendo.
Oltre ai classici anti-TNFalfa sono stati elaborati farmaci che bloccano anche altre citochine come IL-23 o
IL-17 e ovviamente sono dei farmaci che devono avere una azione sia sulla cute che sulla sinovia perch la
maggior parte di questi pazienti possono avere una sinovite cosi come una psoriasi cutanea. E allora si
potrebbe pensare che se un farmaco agisce sulla cute pu agire pure sulla articolazione, ma non sempre
cosi, infatti ci sono dei farmaci che hanno iniziato ad avere letichetta che vengono effettivamente utilizzati
per la cura della psoriasi e che normalmente sono stati testati su pazienti con artriti per vedere se
effettivamente vi una efficacia terapeutica.

Qui troviamo riassunti i vari citotipi che possono essere coinvolti
nellambito del sistema immunitario innato e quello adattativo. Nel
sistema innato troviamo a partire dalle cellule presentanti lantigene ai
macrofagi che sono importanti nella formazione di citochine come
quelle TNFalfa, mentre nel sistema adattativo un ruolo importante
viene svolto da parte dei linfociti T CD8+. Quindi abbiamo un
infiltrato che nel caso delle lesioni psoriasiche o della sinovia
caratterizzato da linfociti T CD4, ma nellENTESI e nel liquido
sinoviale a livello del tendine di achille invece troviamo una
espansione dei linfociti T CD8.
Questi linfociti sembrano circolare nellorganismo e possono essere
ritrovati anche in altre sedi, tanto che la origine della patologia possa
essere a livello intestinale e questi linfociti esprimendo le integrine di
HOMING (come alfa4beta7) possano successivamente migrare nei
siti di infiammazione e determinare la artrite, perch le nuove ricerche scientifiche stanno andando nella
direzione di trovare la causa e capire perch un paziente fa lartrite e un altro no. Si osservato che se questi
pazienti presentano una infiammazione subclinica intestinale probabilmente lorigine della patologia
potrebbe essere proprio l. Si documentato che questi pazienti presentano una disbiosi intestinale e che in
realt queste cellule attivate nellintestino per alterazione delle barriere possono poi
ricircolare e andare a raggiungere il sito di infiammazione.
La TNF ha un ruolo sia nella psoriasi che nellartrite psoriasica, quindi i primi farmaci
che sono stati utilizzati sono gli anti-TNFalfa che possono agire riducendo
linfiammazione, riducendo le citochine proflogistiche e il processo di attivazione di
osteoclasti e di conseguenza una riduzione di tutte le citochine implicate nel processo
erosivo, ma possono agire riducendo anche la neoapposizione ossea.

Oltre gli anti-TNFalfa, altre terapie sono state proposte per la cura dei pazienti con
artrite psoriasica e in particolare coinvolgono IL-17 e IL-23. Lasse dellIL-23 agisce
attivando i linfociti T e differenziandoli in linfociti Th17 capaci di produrre IL-17 e
quindi nuovamente il nostro target terapeutico stato un anticorpo monoclonale che
andasse a bloccare IL-23 che ha avuto la prima applicazione nella psoriasi e che poi stata utilizzata anche
nella artrite psoriasica. Il farmaco USTEKINUMAB, che proprio un anticorpo monoclonale rivolto
contro IL-23 e che ha portato a una riduzione sia del PASI (indice di attivit di malattia a livello cutaneo) che
della conta articolare dove abbiamo la CR20 50 70 (in base al numero di articolazioni che vengono
utilizzate).
Ultimo farmaco (di cui abbiamo gi parlato) il blocco dellIL-17 che prevede lutilizzo del
SECUKINUMAB, che un farmaco che va a bloccare direttamente IL-17. Nel caso di pazienti con artrite

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psoriasica o spondiloartrite anchilosante che non sono mai stati trattati con anti-TNFalfa pu essere dato in
prima linea (senza aver fatto prima un anti-TNFalfa) questo farmaco che ha portato ad ottimi risultati.

MIOSITE (PROCESSO INFIAMMATORIO CRONICO A CARICO DEL MUSCOLO)

La patologia pi tipica della miosite la dermatomiosite che fu descritta per ma prima volta nel 1887 in un
soggetto che mostrava fatica, malessere generale, dolore muscolare, difficolt nel svolgere le normali attivit
e poi mostrava una tipica manifestazione cutanea eritematosa intorno agli occhi. Dopo si scoperto essere un
rash eliotropo. La prima volta che stata descritta fu su un ragazzo di 27 anni che mostrava via via un
progressivo coinvolgimento dei muscoli e quello che veniva valutato era una ipostenia prevalentemente a
carico dei muscoli prossimali sia degli arti superiori che inferiori. Questa condizione veniva associata spesso
ad una febbre serotina (cio che compare nel tardo pomeriggio), ad un gonfiore a livello del volto e ancora a
questo rash intorno agli occhi. Successivamente questo paziente accus difficolt nella respirazione, con un
respiro sempre pi corto, e poi ancora una disfagia (difficolta nellingoiare il cibo, la sensazione che il cibo
rimanga in gola). Dopo una settimana dallesordio della patologia il paziente and ad un arresto cardio-
polmonare perch non riusciva pi a ventilare. Quindi abbiamo un processo infiammatorio che inizia a
livello dei muscoli ma una malattia sistemica che pu portare anche a morte.
Dalla autopsia che venne fatto, sempre in questo paziente, a livello dei muscoli prossimali si osserv una
degenerazione a livello delle fibre muscolare e insieme a questa degenerazione si osserv la presenza di un
infiltrato infiammatorio (spesso linfocitario) dei muscoli stessi.
Cos per la prima volta, dopo lanalisi di questi dati, venne dato il nome a questa patologia
DERMATOMIOSITE, derma perch coinvolgeva il livello cutaneo con il rash intorno agli occhi (ma
come vedremo anche tratti delle mani e del tronco), mentre con il termine miosite si considera tutte quelle
condizioni infiammatorie a carico dei muscoli e che possono in qualche modo essere progressive e ridurre la
capacit di muoversi del soggetto, ma pu essere associato ad un coinvolgimento di tipo sistemico. Spesso le
miositi sono delle malattie progressive e che nella maggior parte dei casi possono essere refrattarie alle
terapie per cui il paziente pu andare incontro a morte.

Sulla base di criteri clinici, istologici e immunopatologici sono state identificate le tre grosse classi di
miositi:
1- La polimiosite (PM)
2- La dermatomiosite (DM)
3- E la miosite a corpi inclusi (IBM, inclusion body myositis)
Ognuno di queste patologie presenta una caratteristica principale, per esempio la polimiosite caratterizzata
da una fascite diffusa, la dermatomiosite da un coinvolgimento muscolare con un infiltrato di tipo sinofilo, o
ancora nella miosite a corpi inclusi si pu avere una cosiddetta miosite ossificante.

INCIDENZA DELLA MIOSITE


Non una patologia frequente, si parla di un caso ogni 100.000 abitanti ed pi frequente una
dermatomiosite rispetto ad una miosite a corpi inclusi e ancora ad un una polimiosite ( > > ).
Lincidenza maggiore si ha ancora sul soggetto giovane intorno ai 30-35 anni, per vi una classe di pazienti
che presentano un processo miositico nellet pi avanzata. Pertanto una patologia del giovane ma anche
del meno giovane, infatti si pu avere un esordio intorno ai 55-64 anni, quindi come se avessimo due classi
di et differenti. Il rapporto tra maschio e femmina di 2:1 a favore della femmina. Nel caso in cui si
presenta a soggetti con et maggiore a 50 anni spesso questa si presenta come una IBM.

FATTORI IMMUNOGENETICI
Si parla di predisposizione genetica (naturalmente per non una malattia ereditaria) e si visto che in
alcuni casi ci sono dei polimorfismi a carico dei geni del TNF.
Vi un maggiore rischio in soggetti che presentano una particolare molecola, la HLA-DQA1*0501,
soprattutto per quella che la dermatomiosite giovanile.
In alcune forme di miosite a corpi inclusi stato trovato una associazione con la HLA-DRB1*0301 e HLA-
DRB1*0201.

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Per altre forme sono state osservate delle concordanze del HLA-B8 con DR3, DR52 o DQ2.
Quando abbiamo una paziente con sospetto di miosite noi non chiediamo una tipizzazione HLA, ma sono
soltanto degli studi che hanno messo in evidenza la possibile predisposizione genetica.

Quindi abbiamo queste 3 classi che presentano, in


parte, caratteristiche differenti.
Sicuramente let di esordio, la DM pi tipica nel
soggetto giovane (o comunque del giovane adulto),
la PM sopra i 18 anni, la IBM tipica nel soggetto
pi anziano (oltre i 50 anni).
Levoluzione della patologia e la comparsa della
sintomatologia pu essere acuta o subacuta nelle
forme di DM o PM, e spesso nelle forme a IBM si ha
sicuramente una unevoluzione molto pi lenta.
Vengono coinvolti fondamentalmente i muscoli
prossimali, infatti si ha proprio una ipostenia dei
muscoli prossimali sia degli arti superiori che
inferiori. Nellanziano pu essere presente anche un coinvolgimento dei muscoli distali. Ovviamente
presente un dolore associato alla ipostenia che pi raro nellanziano.
La DM (rispetto alla PM e IBM), caratterizzata da un coinvolgimento cutaneo e dalla presenza di calcinosi
(N.d.R.: deposizione di sali di calcio nel sottocute).
Abbiamo un incremento del danno muscolare e pertanto un incremento degli enzimi di citolisi muscolare,
questi pazienti possono avere un innalzamento del CPK, che appunto un indice di citolisi muscolare.
Linnalzamento del CPK pu essere meno evidente nella forma IBM.
La diagnosi viene supportata anche da uno studio elettromiografico, attraverso esso possiamo vedere se c
una sofferenza di tipo infiammatoria a livello muscolare o se ci sono sofferenze a livello neurogene.
Oltre allelettromiografia e analisi del CPK, abbiamo la risonanza che permette di vedere se c un processo
infiammatorio a livello dei muscoli prossimali. Poi la diagnosi di certezza pu essere data dalla biopsia del
muscolo.
Spesso la PM e la DM possono rispondere alla terapia, mentre per IBM (solita nellanziano) nella maggior
parte dei casi di tipo refrattario.
Per poter fare una diagnosi di PM o DM sono stati elaborati dei criteri che tenevano conto di condizioni
individuali e poi fare una diagnosi differenziale tra una PM e una DM.
1- Innanzitutto deve essere presente come primo sintomo una ipostenia a livello dei muscoli prossimali,
questi pazienti infatti hanno difficolt a deambulare a sollevare le braccia.
2- Avere un incremento degli enzimi di citolisi muscolare (come il CPK o laldolasi).
3- Dobbiamo avere un dato bioptico, quindi la biopsia ci deve documentare un infiltrato infiammatorio
a livello dei muscoli.
4- La elettromiografia ci deve dare un quadro di sofferenza di tipo miogeno (quindi una sofferenza
muscolare di tipo infiammatorio).
5- E poi nel caso specifico della DM il cosiddetto rash cutaneo tipico, ovvero il rash eliotropo, intorno
agli occhi.

Parleremo di PM certa quando questi pazienti hanno dal punto 1 al punto 4 positivi, probabile quando ne
hanno 3 sui primi 4 e possibile quando 2 su i primi 4.
Al contrario parleremo di una DM certa quando incontriamo almeno 4 punti su 5 (il quinto punto ovviamente
deve essere sempre compreso per essere una DM), probabile 3 su 5, possibile 2 su 5.
Questi descritti sono i criteri utilizzati dal 1975, ad oggi sono stati elaborati altri criteri in cui la biopsia resta
lelemento fondamentale per poter fare una diagnosi differenziale.
Per nei nuovi criteri venne aggiunto un altro dato, la presenza degli autoanticorpi, perch in alcuni casi di
miosite possibile avere il cosiddetto pattern autoanticorpale tipico delle miositi, rappresentato da
autoanticorpi anti-Sintetasi, anti-M2 o anti-SRP. Questi autoanticorpi potranno essere pi tipici di una
condizione piuttosto che di unaltra, oppure indicare un quadro pi severo della patologia stessa.
La risonanza magnetica pu essere di ausilio per poter documentare il processo infiammatorio.
Tra le manifestazioni cutanee tipiche della DM, oltre il rash eliotropo, troviamo le PLACCHE di
GOTTRON. Non sono altro che delle manifestazioni eritematose sul dorso delle mani.

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Andiamo alla parte clinica. Il paziente che presenta segni o sintomi tipici di miosite deve avere una difficolta
(graduale ovviamente) nellutilizzo dei muscoli prossimali (es: salire le scale, muoversi, deambulare,
pettinarsi etc.), questo processo pu coinvolgere via via tutti i muscoli. Tale processo poi tende ad
incrementare fino ad arrivare ad un processo infiammatorio cronico con la
presenza di un infiltrato a livello del tessuto.


Qua abbiamo delle immagini in cui possibile
valutare la presenza di questo processo
eritematoso. Nella prima immagine vediamo il
rash eliotropo, nella seconda le papule di Gottron
a livello del metacarpo o delle interfalangee.
Nella terza immagine un altro segno delle papule
di Gottron stavolta a livello dei gomiti.

Un altro segno, di cui ancora non abbiamo parlato questo qua. Le cosiddette mani del
macchinista, chiamato cos perch sembrano proprio le mani di un lavoratore (un
macchinista che utilizza tanto le mani nel suo lavoro). In realt queste sono mani di una
donna che non le ha utilizzate assolutamente per un lavoro, ma un segno cutaneo della
DM.


In questaltra slide vediamo il volto di questo
ragazzo con rash eliotropo e delle lesioni a livello
laterale del naso. Le papule di gottron alle mani e agli
avambracci., inoltre questo paziente ha anche un processo
di artrite.



Altre sedi coinvolte oltre ai muscoli possono essere organi come il polmone. Spesso i pazienti affetti da DM
o PM possono presentare un danno polmonare, una insufficienza respiratoria, non da danno del parenchima
ma da causa meccanica. Se i nostri muscoli sono andati incontro ad un processo di tipo infiammatorio e ad
una sostituzione necrotica del tessuto muscolare stesso, hanno difficolt nel fare espandere la gabbia
toracica, di conseguenza non riescono pi a respirare.
Oltre ad una insufficienza respiratoria legata a livello meccanico, si pu avere un interessamento polmonare
con una interstiziopatia polmonare (ILD, interstitial lung disease). Diversi studi sono stati condotti per
cercare di identificare queste interstiziopatie, si visto che:
- Lincidenza di IDL nella PM/DM varia tra il 5-46%, in relazione allutilizzo differenziale di criteri
clinici, funzionali o patologici.
- In uno studio prospettico di 17 pazienti con diagnosi recente di PM/DM, 11 (ovvero il 65%)
presentavano ILD allesordio, probabilmente in relazione alluso di metodiche di diagnosi pi
sensibili ed integrate (HRCT, BAL, PFT, etc.)
- Il coinvolgimento polmonare potrebbe precedere di diversi anni o manifestarsi simultaneamente o a
seguire la comparsa della miosite.

Nel caso di pneumopatia del paziente con una miosite, sono stati individuati 3 pattern clinici:
- Esordio acuto dei sintomi
- Forme croniche lentamente progressive
- Forme senza sintomi polmonari e con alterazioni radiologiche (Rx, HRCT)
Quindi guardando questo ultimo punto, un paziente che mostra una miosite deve necessariamente fare una
TAC ad alta risoluzione per vedere se c un processo infiammatorio a livello polmonare.

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Il pi forte fattore predittivo per lo sviluppo di ILD in pazienti con PM/DM la positivit per autoanticorpi
antisintetasi (aminoacil-tRNA sintetasi), di cui il pi frequente anti-jo1 (anti-istidil-tRNA sintetasi)
riscontrato nel 20% dei pazienti con miosite.

In pazienti con anti-jo1 (letto: anti- jo one) la frequenza di ILD supera il 70%, per cui da considerare un
indice molto importante.

Valutazione dei sintomi respiratori


Lesame pi semplice per vedere un interstiziopatia polmonare la spirometria. In particolare ci serve una
spirometria normale per andare a vedere il FEV1, FVC. Mentre nel caso in cui ci serve vedere un
interessamento infiammatorio a livello dellinterstizio ci interessa la diffusione di monossido di carbonio,
attraverso il quale possiamo capire se c stata unalterazione degli scambi gassosi a livello alveolare. Se
abbiamo una riduzione della CO naturalmente la tac ad alta risoluzione (anche senza mezzo di contrasto) ci
permette di individuare il processo infiammatorio a livello polmonare.


Ora guardiamo questa slide. Non bisogna saperle tutte ma ricordare
che le forme NSIP, UIP sono quelle pi frequenti nel paziente con
miosite.









Qua invece vediamo delle immagini TAC in cui possibile valutare questo vetro
smerigliato. Notare le aree iperintense che indicano il coinvolgimento del
parenchima polmonare.

Oltre ad un coinvolgimento polmonare possiamo avere un coinvolgimento cardiaco, primo tra tutti forme di
miocardite o ancora forme di aritmia cardiaca. Il coinvolgimento cardiaco comunque raro, soltanto pi
recentemente si visto che in pazienti che presentano anticorpi anti-SRP hanno questa maggiore frequenza,
dunque hanno una prognosi pi sfavorevole perch hanno delle forme di miosite altamente necrotizzanti.
Quindi ci sono delle miositi che hanno autoanticorpi specifici, che permettono di identificare una particolare
forma di miosite, oppure ci sono autoanticorpi che li troviamo su pi patologie.
Lanti-jo1 sicuramente uno dei autoanticorpi pi conosciuti tra gli autoanticorpi antisintetasi. Poi ne
abbiamo tantissimi altri, ma ci soffermiamo su un altro che anti-Mi2 (tipico della DM) e lanti-CADM-
140 (pu essere un autoanticorpo altamente specifico ma con una prognosi sfavorevole), infine lultimo
anticorpo anti-PM-Scl (presente in pazienti con sclerodermia).
Quindi gli autoanticorpi in qualche modo possono guidarci per capire la severit di un coinvolgimento
muscolare, ma anche mostrare le sedi di un coinvolgimento extra muscolare, tanto che si parlato, nel caso
della possibilit di anti-jo1, della cosiddetta sindrome anti-sintetasi. Tutti questi pazienti possono presentare
un fenomeno di Raynaud, un coinvolgimento polmonare, la febbre e inoltre queste possono essere associate
alle mani da macchinista che abbiamo visto in precedenza.
Riguardo gli anti-SRP, essi sono tipici di una miopatia di tipo necrotizzante, pertanto una condizione pi
sfavorevole con un coinvolgimento dei muscoli prossimali ma anche cardiaco. Inoltre in questo caso tali
pazienti sono resistenti alle terapie, proprio per questo viene proposto una terapia con anti-CD20 (anticorpo
monoclonale che va a bloccare i linfociti B al fine di ridurre le plasmacellule che contribuiscono al processo
infiammatorio.

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Gli anti-Mi2 che sono tipici delle forme di DM con un coinvolgimento anchesso polmonare.
Gli anti-CADM-140 hanno una frequenza molto alta e sono tipiche delle forme amiopatiche, ovvero pazienti
che presentano una sintomatologia muscolare che pu essere pi o meno intensa ma che non hanno un
incremento degli enzimi di citolisi (CPK e altri enzimi tutti nella norma), quindi senza un reale
coinvolgimento muscolare (avvolte possono essere sfumate i sintomi muscolari), ma il dato che ci permette
di fare una diagnosi quello istologico.
Ci sono alcune forme che sono caratterizzate da una assenza di sintomi ma dalla presenza di danni muscolari,
in cui il paziente non avverte sintomi ma probabilmente il paziente andr incontro ad un processo
infiammatorio. Questi pazienti spesso presentano una interstiziopatia muscolare.
Lanticorpo anti-P155 raramente viene cercato, ma ci sono delle forme di DM, tipiche dellanziano, che
spesso si associano a neoplasie. Quindi forme di DM che possiamo chiamare paraneoplastiche, quindi che si
manifesta in soggetti che hanno avuto una diagnosi di tumore. Tra quelli pi frequenti abbiamo il tumore del
colon retto, tumore del polmone o ancora tumore alla mammella o alle ovaie. La sintomatologia analoga a
quella di una miosite, ma dal momento che si fa una diagnosi del genere abbiamo difficolta nel trattamento
perch nel caso di un paziente con tumore non possiamo immunodeprimere, allora ci sono degli indirizzi
terapeutici di terzo livello come lutilizzo di immunoglobuline ad alto dosaggio che hanno un potere
immunomodulante e che possono essere utilizzate insieme al cortisone.

Dal punto di vista immunopatologico i protagonisti sono sicuramente le cellule B, che producono anticorpi
(ovvero le plasmacellule), e anche i linfociti T, CD4 e macrofagi. A livello della IBM e in alcune PM un
ruolo di primaria importanza sembra essere stato trovato a carico dei linfociti CD8 (linfociti citotossici che
hanno al loro interno dei granuli ricchi di enzimi citolitici come la perforina, che possono provocare un
danno a livello cellulare ma anche a livello tissutale).

In questa slide possiamo vedere listologia di una IBM in cui oltre
allinfiltrato infiammatorio sono presenti dei depositi di proteine
che non sono state adeguatamente assemblate, pertanto con una
alterazione della attivit proteasomica. Se ricordate
dallimmunologia la unfolded protein response che una
risposta legata ad un accumulo di catene proteiche non
adeguatamente assemblate. Quando le nostre cellule devono
formare delle proteine fondamentalmente si organizzano a
formare delle strutture tridimensionali, quindi se la proteina non
viene assemblata in maniera adeguata questa deve essere
degradata. Pertanto vengono attivati dei meccanismi di risposta
infiammatoria che si localizzano fondamentalmente a livello del
reticolo endoplasmatico.

La terapia di queste patologie fondamentalmente il cortisone


(prednisone) in cui deve essere somministrato per un mese e successivamente in base alla risposta del
paziente, che viene valutata in base alla situazione della ipostenia ma anche in termini di riduzione di CPK.
Questo cortisone poi potr essere ridotto (gradualmente e lentamente) di 5mg ogni tre settimane.
Il cortisone in realt una buona terapia di attacco nelle fasi iniziali ma spesso deve essere associata ad un
farmaco immunosoppressore, in particolare viene introdotto una terapia con methotrexate, DMARD o
azatioprine. Tanto pi severa la patologia, tanto pi la terapia immunosoppressiva dovr essere tempestiva.
Infine una terapia di terza generazione, soprattutto nella IBM, quella dellutilizzo delle immunoglobuline
ad alto dosaggio che hanno una azione immunimodulante favorendo la clearance delle immunoglobuline.
Quindi lapproccio terapeutico in base alla risposta del paziente stesso.
I target terapeutici nella immunopatogenesi abbiamo detto che sono i linfociti T CD8, le citochine, le cellule
B. Vi sono stati degli studi che hanno utilizzato farmaci anti-TNFalfa (ovviamente questi non dovrebbero
essere utilizzati in pazienti con un coinvolgimento polmonare). Oltre per il danno muscolare, si era valutata
lefficacia dellanti-TNFalfa su forme refrattarie di DM che presentavano una calcinosi. Questo studio ha
mostrato un miglioramento anche della calcinosi (panniculite calcifica).
Sbobinatore: Pietro Mediate
Controsbobinatore: Denisio Volo

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