Chemioterapia 3.0

CHEMIOTERAPIA
FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PAVIA
File elaborato sulla base delle lezioni e delle slide del Professore Andrea Ferrigno.
Elaboratore, studente Gianmarco Carà.
INDICE DEGLI ARGOMENTI TRATTATI
Argomento Pagina
ANTIBATTERICI 1
Beta-Lattamici 2
Penicilline 4
Cefalosporine 4
Carbapenemi 5
Monobattami 5
Meningite: linee guida 6
Sulfamidici e Trimetoprim 9
Colite pseudomembranosa e Clostridium difficile 11
Predittori di eradicazione batterica 12
Nitrofurantoina 12
Fluorochinoloni 14
Fosfomicina 15
Endocarditi: linee guida 16
Aminoglicosidi 18
Infezioni alle vie urinarie: linee guida 19
Macrolidi 20
Antibatterici efficaci contro i MDR 21
Vancomicina 21
Ossazolidinoni: Linezolid 22
Lipopeptidi: Daptomicina 22
Faringite batterica: linee guida 23
Polmonite batterica: linee guida 23
Polmonite virale: linee guida 24
ANTIVIRALI 25
Antivirali contro herpesviridae 25
Aciclovir 25
Cidofovir 26
Antivirali contro i virus influenzali 26
Oseltamivir 27
INDICE DEGLI ARGOMENTI TRATTATI
Argomento Pagina
Zanamivir 27
Epatite B (HBV): linee guida 27
Epatite C (HCV) 28
Ribavirina 29
Direct Acting Antivirals (DAA) 29
Epatite C: linee guida 30
ANTINEOPLASTICI 31
Farmaci citotossici 31
Agenti alchilanti 32
Antimetaboliti 33
Antineoplastici selettivi 35
Inibitori di proteine chinasi 35
Anticorpi monoclonali 36
APPUNTI PER UN RIPASSO VELOCE 39
ESERCITAZIONE 42
Domande 42
Soluzioni 46
Chemioterapia Facoltà di Medicina e Chirurgia
ANTIBATTERICI
Definizione
Chemioterapici = farmaci selettivamente efficaci contro agenti infettivi e cellule tumorali.
Target
• Batteri;
• Virus;
• Funghi;
• Protozoi;
• Tumori.
Selettività = uccidere il patogeno senza danneggiare l’ospite.

Si possono progettare chemioterapici selettivi sfruttando le differenze biochimiche tra esseri umani e batteri.
Farmacocinetica
• Assorbimento —> Biodisponibilità: percentuale della dose di farmaco che raggiunge la circolazione;
• Distribuzione —> Volume di distribuzione o Vd: volume in cui il farmaco si distribuisce diffondendo dallo
spazio intravascolare ai fluidi extravascolari.
• Eliminazione: metabolizzazione ed escrezione del farmaco (tramite bile o urine).
Volume di distribuzione (Vd)

Il Vd è il volume di fluido in cui un farmaco è
dissolto.
Se misuriamo la Cp di un farmaco appena

somministrato IV, scopriamo che una parte di esso
è sparita. Parte del farmaco, infatti, esce dalla
circolazione diffondendo verso lo spazio
extravascolare e i tessuti.
I farmaci hanno differente propensione a sfuggire
dal circolo sanguigno e penetrare nei tessuti. Alcuni
farmaci, di solito idrofili e legati alle proteine
plasmatiche, tendono a rimanere nel plasma e
nello spazio extracellulare (Vd basso-medio). Altri
farmaci, lipofili, tendono a sfuggire dal circolo
sanguigno, attraversare le membrane e distribuirsi
nei tessuti (specialmente adiposi) e dentro le cellule
(Vd medio-alto).
• Plasma: circa 5 L (70 ml/Kg);

• Plasma + fluidi interstiziali = liquidi extracellulari —> circa 12 L (180ml/Kg);
• Plasma + fluidi interstiziali + fluidi intracellulari = total body water —> 42L (600ml/Kg).
• Cp misurata all’equilibrio;
• Farmaci con alto Vd sono sequestrati dai tessuti e spariscono velocemente dal plasma;
• Farmaci a basso Vd si distribuiscono male nei tessuti ed escono con difficoltà dal plasma.
Eliminazione
• Un farmaco può essere:
- Completamente escreto senza metabolizzazione;
- Completamente metabolizzato e poi escreto;
Università degli Studi di Pavia 1

- Un mix tra le due cose.

• L’escrezione può essere:
- Solo biliare;
- Solo renale;
- Biliare e renale.
Diversi farmaci (specialmente quelli idrofili) non vengono metabolizzati in quanto hanno difficoltà ad entrare
negli epatociti. Al contrario i farmaci lipofili hanno bisogno di essere metabolizzati per poter essere escreti.
L’escrezione renale può avvenire per diffusione semplice attraverso la capsula di Bowmann o per
secrezione attiva tubulare oppure con meccanismo misto. In linea generale questo dipende dal legame
del farmaco con le proteine plasmatiche. Ad esempio i ß-lattamici e la vancomicina che si legano fortemente
alle proteine plasmatiche vengono escreti per mezzo del trasporto attivo tubulare, mentre farmaci idrofili,
scarsamente legati alle proteine plasmatiche, come gli aminoglicosidi, vengono escreti per diffusione passiva
attraverso la CB.
Esempi:
• I ß-lattamici sono farmaci idrofili e vengono escreti immodificati con le urine.

• I macrolidi hanno eliminazione biliare e renale di farmaco immodificato e dei metaboliti.
• La vancomicina viene escreta immodificata con le urine come i BL.
• Gli aminoglicosidi sono farmaci idrofili, a breve emivita, che vengono escreti immodificati con le urine.
ß-Lattamici
Classificazione
1. Penicilline;
2. Cefalosporine;
3. Carbapenemi;
4. Monobattami;
5. Acido Clavulanico.
Farmacodinamica
• I ß-lattamici inibiscono la sintesi della parete
cellulare bloccando la transpeptidazione del
peptidoglicano.
• Se i batteri non possono sintetizzare
nuova parete cellulare durante la
replicazione, vanno incontro a lisi
cellulare.
• I BL sono quindi efficaci solo sui batteri in
divisione.
• I BL sono concentrazione indipendenti.
• Target molecolare: DD-transpeptidasi.
I BL legano irreversibilmente la D-D

Transpeptidasi, una PBP che catalizza la
transpeptidazione di due pentapeptidi
adiacenti su filamenti singoli di
peptidoglicano.
Dato che la l’assemblaggio della parete cellulare e delle molecole di peptidoglicani avviene all’esterno della
cellula batterica, il pattern d’azione dei BL è extracellulare.

Sono concentrazione indipendenti: una dose in grado di produrre Cmax molto superiore alla MIC non è più
efficace di una dose che produce Cmax appena superiore alla MIC.
Biodisponibilità
• I BL sono degradati dai succhi gastrici.
• Esistono delle eccezioni (acronimo mnemonico: PACCO):
- PenV;
- Amoxicillina e Ampicillina;
- Cefalexina;
- Cefprozil.
- Oxacillina;
• PenG (benzilpeniccilina): biodisponibilità per os del 30% —> somministrazione parenterale.
• Amoxicillina: biodisponibilità per os del 70-90%.
Distribuzione
• I BL sono farmaci idrofili (acidi deboli con pKa bassa e prevalenza della forma ionizzata a pH fisiologico);
- pH < pKa —> prevale forma non ionizzata, liposolubile: buona capacità di diffusione passiva attraverso
le membrane lipidiche;
- pH > pKa —> prevale la forma dissociata, ionizzata, idrosolubile: nessuna diffusione passiva attraverso
le membrane.
• Legame con le proteine plasmatiche elevato;
• Il ceftriaxone ha Vd molto basso e ha maggior tendenza a rimanere nel plasma;
• Amoxicillina e altri BL hanno distribuzione extracellulare.
Eliminazione
• I BL non sono metabolizzati da enzimi epatici e sono eliminati con le urine in forma immodificata;
• L’emivita è un indice della clearance di un farmaco: tempo richiesto per ridurre della metà la Cp.
• I BL hanno un’emivita di 30-90 minuti.
Escrezione renale dei BL

• Scarsa filtrazione glomerulare: l’albumina non rilascia il farmaco;
• Secrezione tubulare: man mano che le pompe anioniche traslocano il farmaco libero, l’albumina rilascia
altro farmaco.
• La secrezione avviene a livello del TCP per mezzo dei carrier per anioni organici.
Sommario della farmacocinetica dei BL

• Cattivo assorbimento per via orale, ma con eccezioni (acronimo PACCO);
• Idrofili e altamente legati a proteine plasmatiche —> Vd medio-basso;
• Emivita breve: 30-90 minuti;
• Escrezione renale, nessun metabolismo epatico.

PENICILLINE
PENICILLINE
Caratteristiche
TIPO NOME ATTIVITÀ
peculiari
Gram + sensibili;
Benzilpeniccilina (PenG)
Penicilline naturali Meningococchi;
Fenossipenicillina (PenV)*
Anaerobi.
Gram +
Derivati della Nafcillina Penicillinasi-resistenti;
Stafilococchi produttori
meticillina Oxacillina* Spettro ristretto.
di penicillinasi
Ampio spettro
Ampicillina* Gram+
Aminopenicilline Molto sensibili alle beta-
Amoxicillina* Gram -
lattamasi
Ampio spettro
Gram + Anti-Pseudomonas
Acilaminopenicilline Piperacillina
Gram - Molto sensibili alle beta-
lattamasi
* Farmaci ad amministrazione orale.
Oxacillina
• È un BL resistente alle penicillinasi;
• È simile alla Meticillina, di cui ne ha rimpiazzato l’utilizzo in clinica.
• Composti correlati sono: nafcillina, cloxacillina, dicloxacillina, flucloxacillina.
• Dato che è resistente alle penicillinasi, quali quelle prodotte da Stafilococco aureus, negli Stati Uniti,
l’oxacillina è ampiamente utilizzata nella pratica clinica per trattare le infezioni da PRSA (Penicillin-resistant
Staphylococcus aureus).
• Tuttavia, con l’introduzione e la diffusione sia dell’oxacillina che della meticillina, sono di pari passo
aumentate le segnalazioni di infezioni da MRSA.
• Le infezioni da MRSA/ORSA sono trattate con la vancomicina.
CEFALOSPORINE
CEFALOSPORINE
TIPO NOME ATTIVITÀ Caratteristiche peculiari
Impiegate in infezioni comunitarie

Cefazolina da Gram+ in caso di resistenza ad
I GENERAZIONE Gram+ sensibili
Cefalexina* Augmentin.
Suscettibilità a cefalosporinasi.
Gram+ sensibili
II GENERAZIONE Cefprozil* Limitata attività Suscettibilità a cefalosporinasi
verso Gram-
Ceftriaxone Cefalosporine a spettro esteso

Gram+
III GENERAZIONE Cefotaxime Anello beta-lattamico robusto:
Gram- resistenti a molte ß-lattamasi
Ceftazidime
Cefalosporine a spettro esteso
Gram+ Anello beta-lattamico robusto:
IV GENERAZIONE Cefepime resistenti a molte ß-lattamasi, ma
Gram-
non a MRSA e VRSA
* Farmaci ad amministrazione orale.

Ceftriaxone (Rocephin)
• ß-Lattamico eccezionale; Enterobatteri principali
• Utilizzato molto spesso in ospedale per trattare polmoniti, meningiti, - Klebsiella;
endocarditi, ecc.
- Enterobacter;
• Efficace contro:
- Escherichia Coli;
- Gram+ sensibili;
- Enterobatteri; - Shigella;
- Meningococchi; - Salmonella;
- Haemophilus Influenzae (Gram-); - Yersinia;
• Somministrazione ev o im; - Proteus Mirabilis;
• Emivita: 8 ore (gli altri BL: 30-90 minuti);
• Escrezione per il 40% biliare (no circolo entero-epatico);
• Usato spesso in molte terapie empiriche.
CARBAPENEMI
• Spettro antibatterico molto esteso;
• Anello betalattamico resistente a molte ß-lattamasi batteriche;
• Biodisponibilità orale nulla —> Somministrazione IM o IV;
• Somministrati in ambito ospedaliero.
• Inefficaci contro MRSA e Enterococcus Faecium (come tutti i BL).
• Imipenem:
- Farmaco usato in passato, ora sostituito da meropenem;
- Idrolizzato da una diidropeptidasi renale;
- Emivita molto breve (15 minuti) a causa dell’enzima renale.
- Somministrato con cilastatina (inibitore dell’enzima renale diidropeptidasi);
• Meropenem:
- Resistente alla diidropeptidasi renale —> cilastatina superflua.
- Emivita: circa 30 minuti.
MONOBATTAMI (Aztreonam)
• Non efficaci su anaerobi;
• Solo Gram-negativi, aerobi (spettro simile agli aminoglicosidi);
• Bassa immunogenicità —> nessuna cross-reazione con peniciline o cefalosporine per cui somministrabile
anche a pazienti allergici alle penicilline.
• Anello BL resistente a molte beta-lattamasi.
EFFETTI AVVERSI DEI ß-LATTAMICI

• Ipersensibilità:
- Specialmente penicilline, vecchie cefalosporine e
imipenem;
- Si solito sensibilità crociata tra penicilline e altri BL;
- Clinicamente: skin-rash (frequente), febbre,
broncospasmo, shock anafilatico (rare).
• Nefrotossicità (rara e ad alte dosi) —> ridurre dosi
nei soggetti con IR;
• Colite pseudomembranosa da C. Difficile:
specialmente per i BL orali. Colpisce principalmente
soggetti defedati, anziani, bambini piccoli.

- Tp di 1° scelta: Metronidazolo;
- Tp di 2° scelta: Vancomicina;
- Associare sempre probiotici.
- In caso di resistenza anche a questi farmaci: trapianto fecale.
• Colestasi intraepatica: effetto avverso che può capitare in corso di terapia con amoxicillina, ad alte dosi,
probabilmente per competizione del farmaco con gli acidi biliari per gli stessi trasportatori.
• Sabbiolina nella cistifellea: in caso di tp con ceftriaxone per la sua eliminazione biliare del 40%.
Allergia alle peniciline: gestione

• In caso di allergia, per prima cosa bisogna stabilire l’entità del fenomeno allergico:
- Allergia a basso rischio (rash cutaneo) —> passare a cefalosporine: più sicure dei macrolidi e
altrettanto efficaci, cross-reazione con penicilline molto rara;
- Allergia ad altro rischio (broncospasmo, shock anafilattico) —> macrolide o clindamicina o altro
(fluorochinoloni tendenzialmente sono la terza scelta).
N.B.: l’uso dei fl uorochinoloni è assolutamente sconsigliato nel caso di malattie respiratorie o delle vie
urinarie non complicate per motivi legati a effetti collaterali e selezione di resistenze.
Resistenza ai ß-lattamici
• Vi è un diffuso fenomeno di resistenza causato dalla produzione di ß-lattamasi, che sono enzimi batterici
in grado di rompere l’anello ß-lattamico e rendere inefficace l’antibiotico.
• Resistenze più recenti sono nei confronti della meticillina e derivati (MRSA) e nei confronti della
vancomicina (VRSA).
• Tutte le classi di BL hanno bisogno di una copertura con un inibitore di ß-lattamasi, come l’acido
clavulanico che funge da donatore di anelli ß-lattamici.
• In mancanza di inibitori di ß-lattamasi è necessario aumentare la dose poichè aumenta anche la MIC.
MENINGITE BATTERICA: LINEE GUIDA
Linee Guida NICE (National Institute fo Health and Care Excellence)
Epidemiologia
In termi assoluti (senza distinzione tra fascie di età), i principali agenti patogeni responsabili di meningite
batterica acuta sono:
1. Streptococcus Pneumoniae (60%)
2. Neisseria Meningitidis B (30%)
3. Haemophilus Influenzae B (7%) —> nell’era pre-vaccinale 47%;
4. Altri: Listeria Monocytogenes, E.Coli, Streptococchi gruppo B.
Principali agenti batterici responsabili di meningite e sepsi meningococcica negli under-16:

• Streptococcus Agalactiae (SBEGA): 66% nei neonati;
• Escherichia Coli (5-10%);
• Listeria Monocytogenes (5%);
• Meningococco;
• Pneumococco;
• Haemophilus.

Batteri potenzialmente causa di meningiti acute
GRAM + GRAM -
Streptococcus Pneumoniae Pseudomonas Aeruginosa
Streptococcus Agalactiae Neisseria Gonorreae
Streptococcus Pyogenes (SBEGA) Neisseria Meningitidis
Staphilococcus Aureus Haemophilus Influenzae
Enterococcus Faecalis Bacterioides Fragilis (anaerobio obbligato)
Clostridium Difficile (anaerobio obbligato) Klebsiella Pneumoniae
Listeria Monocytogenes Enterobacter
Escherichia Coli
Shigella
Salmonella
Chlamydia
Mycoplasma Pneumoniae
Ricketsia
Nel trattamento della meningite, così come nella maggior parte dei processi infettivi, si inizia con un
trattamento empirico, basato sui dati epidemiologici di popolazione, per poi proseguire, sulla base
dell’antibiogramma, con la terapia specifica.
N.B.: l’isolamento dell’agente patogeno tramite emocoltura deve avvenire sempre (se possibile) prima
dell’inizio della terapia empirica.
LINEE GUIDA BRITANNICHE (NICE)
Trattamento empirico
• Sospetta meningite batterica:
- Ceftriaxone (Rocephin) ev.;
- Cefotaxime ev + amoxicillina nei neonati da 0 a 3 mesi.
N.B.: il Ceftriaxone precipita nelle infusioni contenenti calcio. Il Ceftriaxone non viene normalmente
somministrato nei neonati con età < 3 mesi, specialmente se prematuri e con ittero.
• Sospetta meningite batterica in soggetti che hanno viaggiato fuori UK o sottoposti a trattamento con
antibiotici per lungo tempo*:
- Ceftriaxone + Vancomicina.
* In entrambi i casi c’è rischio di resistenza al ceftriaxone.
N.B.: i neonati hanno spesso una ridotta produzione biliare e ittero. Il 40% del ceftriaxone è eliminato con la
bile per cui la mancata escrezione può provocare accumulo e tossicità.
Trattamento agente-specifico
• Haemophilus Influenzae B: Ceftriaxone o Cefotaxime (neonati 0-3 mesi);

• Escherichia Coli: Cefotaxime;

• Streptococcus Pneumoniae: Ceftriaxone;
• Streptococchi del gruppo B: Cefotaxime;
• Listeria: Amoxicillina + Gentamicina.
LINEE GUIDA EUROPEE
Linee Guida Europee
Sottorguppo clinico Terapia iniziale Batteri principali
S. Agalactiae
Neonati Ampicillina + Gentamicina o
E. Coli
Insorgenza precoce a
Cefotaxime
L. Monocytogenes
L. Monocytogenes
Neonati Ampicillina + Aminoglicoside o
S. Agalactiae
Insorgenza tardiva b Cefotaxime
Bacilli Gram-
Cefalosporine a spettro esteso + Pneumococco

Lattanti e bambini
Vancomicinac Meningococco
Cefalosporine a spettro esteso + Pneumococco

Adulti
Vancomicinac Meningococco
Pneumococco
Cefalosporine a spettro esteso +
Anziani Meningococco
Vancomicina + Ampicillina
L. Monocytogenes
Pneumococco
Immunocompromessi Meningococco
Vancomicinac + Ampicillina
L. Monocytogenes
Pneumococco
Meningite ricorrente acquisita Cefalosporine a spettro esteso +
Meningococco
in comunità (CARM) Vancomicinac
H. Influenzae
S. Aureus
Vancomicina + Ceftazidime o
Meningite nosocomiale S. Epidermidis
Cefepime o Meropenem
Bacilli gram- aerobici

Frattura del cranio basale Pneumococco
Vancomicinac
a Insorgenzaprecoce = entro la prima settimana di vita;
b Insorgenzatardiva = tra la 1° e la 6° settimana di vita;
c La Vancomicina dovrebbe essere aggiunta alla tp nelle regioni con pneumococchi resistenti alle cefalosporine.
Mentre in Gran Bretagna la terapia per gli adulti è basata solo sul Ceftriaxone, in Europa è indicata
l’aggiunta di Vancomicina. Questo è dovuto al fatto che in Europa è maggiore la resistenza degli
Pneumococchi alle cefalosporine.
N.B.: in caso di resistenza alla vancomicina si somministrano oxazolidinoni (Es. Linezolid).

SULFAMIDCI E TRIPETOPRIM
• I sulfamidici hanno un utilizzo limitato rispetto al passato a causa dello sviluppo di resistenze. Il loro utilizzo
mantiene però ancora una certa importanza nelle infezioni da agenti opportunisti nei soggetti
immunodepressi.
• Sono inibitori della sintesi dei folati. I folati sono fondamentali per la sintesi di molecole indispensabili
per la vita (amminoacidi, purine, pirimidine) e quindi questi farmaci vengono anche definiti anti-metaboliti.
• La sintesi dei folati è un processo
biochimico che avviene nei batteri e non
negli umani e che parte dall’acido p-
aminobenzoico (PABA).
• I sulfamidici sono dei falsi substrati
(analoghi strutturali) che legano
reversibilmente un enzima coinvolto
nella via biosintetica dei folati: la
diidropteroato-sintasi.
• Il trimetoprim, invece, agisce a livello
della diidrofolato-reduttasi.
• Negli umani avviene la sintesi del tetraidrofolato:
- IC50 del trimetoprim per l’isoforma umana di DHFR: 260 µmol/L;
- IC50 del trimetoprim per l’isoforma batterica: 0.005 µmol/L.
• I sulfamidici e il trimetoprim hanno uno spettro abbastanza esteso: sia Gram+ che Gram-, con una certa
efficacia anche contro gli Stafilococchi MRSA.

COTRIMOSSAZOLO (sulfometossazolo + Trimetoprim)

• Attività sinergica: la combinazione è battericida;
• Efficace contro Gram+ e Gram- sensibili;
• Sulfometossazolo/Trimetoprim = 5:1.
• Buona biodisponibilità orale.
Indicazioni
• UTI: cistiti non complicate —> oggi prevalentemente sostituito da Nitrofurantoina.
• Polmoniti ed encefaliti da agenti opportunisti (Es: Pneumocystis Carinii, Toxoplasma e Nocardia)
Caratteristiche
• Buon assorbimento per entrambi;
• Sulfometossazolo (SMX):
- Tendenzialmente idrofilo e legato alle proteine plasmatiche;
- Distribuzione anche intracellulare grazie ai canali del folato che gli permettono di entrare nelle cellule;
- Metabolizzazione per acetilazione (a livello plasmatico) + glucuronazione (a livello epatico).
- Eliminazione renale per secrezione tubulare.
• Trimetoprim (TMP):
- Lipofilo,
- Distribuzione intracellulare.
- Emivita media: 9-11 ore;
- Metabolizzazione: idrossilazione (a livello epatico) e ossidazione (entrambe reazioni di Fase I).
- Eliminazione renale dei metaboliti.
N.B.: i sulfamidici vengono acetilati a livello plasmatico. L’acetilazione rende la molecola insolubile e quindi
questi metaboliti tendono a formare cristalli che possono depositarsi a livello renale e delle vie urinarie
causando danno renale, ematuria e tossicità. Per questo motivo è importante ricordare al pz di bere tanta
acqua durante la somministrazione di cotrimossazolo.
EFFETTI COLLATERALI SULFAMIDICI E TRIMETOPRIM

• Frequenti:
- Disordini gastrointestinali (non colite pseudomembranosa);
- Ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, shock anafilattico, necrolisi epidermica tossica);
- Cristalluria.
• Rari:
- Anemia emolitica nei soggetti con deficit di G6PD congenita o funzionale (neonati) o con IR (anziani).
Interazioni farmacologiche
• I sulfamidici sono inibitori di CYP2C9.
• Tra i principali farmaci che sono metabolizzati da CYP2C9 troviamo:
- Fenitoina (antiepilettico);
- Sulfaniluree (antidiabetici orali);
- Warfarin (anticoagulante).
- Amitriptilina (antidepressivo triciclico);
- Fluoxetina (SSRI).
• Tra i principali induttori di CYP2C9 troviamo:
- Rifampicina;

- Secobarbitale.
• Tra i principali inibitori di CYP2C9 troviamo:
- Fluconazolo;
- Miconazolo;
- Sulfafenazolo;
- Valproato;
- Amiodarone.
• Le principali conseguenze da interazione
farmacologica possono quindi essere:
- Anticoagulanti —> aumentato tempo di
protrombina;
- Sulfoniluree —> ipoglicemia;
- Antiepilettici —> eccessiva sedazione.
COLITE PSEUDOMEMBRANOSA E CLOSTRIDIUM DIFFICILE
Clostridium Difficile
• Bacillo Gram+;
• Anaerobio;
• Sporigeno;
• Produttore di enterotossine e ialuronidasi;
• Commensale della flora batterica intestinale.
Colite pseudomembranosa
Patologia infettiva potenzialmente letale causata da una proliferazione abnorme di Clostridium Difficile a
livello intestinale conseguente a un dismicrobismo intestinale causato da un prolungato utilizzo di antibiotici
ad ampio spettro.
Antibiotici più spesso responsabili

• Cefalosporine;
• Ampicillina + clavulanato (Augmentin).
• Fluorochinoloni;
• Clindamicina (Lincosamide).
N.B.: gli aminoglicosidi sono antibiotici somministratili

esclusivamente per via ev e che non agiscono nei
confronti di agenti anaerobi, per cui è normale che
siano raramente associati a CP.
Terapia colite pseudomembranosa da CD

1. Metronidazolo;
2. Vancomicina (se resistenza a metronidazolo);
3. Trapianto fecale.

PREDITTORI DI ERADICAZIONE BATTERICA
Farmaci tempo-dipendenti o concentrazione-indipendenti

Sono farmaci per i quali è inutile aumentare la concentrazione plasmatica per massimizzarne l’azione,
qualora questa sia già superiore alla MIC. Al contrario sarà necessario massimizzare il tempo in cui la Cp è
superiore alla MIC.
Tempo sopra la MIC (T > MIC): ammontare di tempo in cui la Cp dell’antibiotico è superiore alla
concentrazione minima inibente nelle 24 ore.
• Predittore fondamentale nei farmaci concentrazione-indipendenti e quindi tempo-dipendenti.
• Per i farmaci tempo-dipendenti in caso di mancata risposta è meglio aumentare la frequenza di
somministrazione.
• Tra i principali farmaci tempo-dipendenti o concentrazione-indipendenti, ricordiamo:
- ß-lattamici;
- Macrolidi (eritromicina, claritromicina) —> attenzione non tutti i macrolidi!!!
- Linezolid (famiglia Ossazolidinoni).
Farmaci concentrazione-dipendenti o tempo-indipendenti

Sono farmaci in cui l’efficacia dipende dalla concentrazione plasmatica. Rapporto area sotto la curva e MIC
(AUC24/MIC): è il rapporto tra la quantità totale di farmaco somministrato in 24 ore e la MIC.
• Il rapporto AUC24/MIC è il predittore fondamentale nei farmaci concentrazione-dipendenti.
• Tra i principali farmaci concentrazione-dipendenti ricordiamo:
- Chinoloni;
- Aminoglicosidi;
- Azitromicina (macrolide).
• In questo caso per massimizzare l’efficacia, in caso di mancata risposta, si aumenta la dose
somministrata.
• Non è importante se la Cp scende al di sotto della MIC nell’arco della giornata.
NITROFURANTOINA
Generalità
• Classe: nitrofurani.
• Farmaco a spettro ristretto;
• Prima scelta in cistiti non complicate per preservare i
farmaci ad ampio spettro;
• Utilizzabile solo nelle cistiti: no efficace in pielonefriti
ascessi perinefritici;
• Efficace su:
- Escherichia coli;
- Klebsiella;
- Altri Gram -;
- Enterococchi.
Meccanismo d’azione
• Azione aspecifica, senza un vero e proprio target molecolare;
• Si trasforma in un radicale libero provocando danni in modo non selettivo;
• Non è però tossico in quanto raggiunge una concentrazione efficace esclusivamente in vescica, in virtù
delle sue proprietà farmacocinetiche.

Farmacocinetica
• Acido debole;
• pKa 7.2:
- Stomaco pH 1-2: prevale la forma liposolubile, assorbimento al 100%;
- Sangue pH 7.4: leggera prevalenza della forma ionizzata idrofila.
• Si è visto che si comporta come se fosse una molecola estremamente idrofila, probabilmente per un
processo di autotrasformazione.
• Emivita breve: ≤ 2 ore.
• Concentrazione battericida > 100mg/L.
• Presenza plasmatica minima e transiente, Cmax: 0.5-1.5mg/L (sempre nettamente inferiore alla
concentrazione battericida) —> la concentrazione battericida viene raggiunta in vescica dove si accumula.
• Legata alle proteine;
• Escrezione renale (secrezione tubulare);
• Ridotta efficacia in insufficienza renale.
• Il farmaco è maggiormente efficace a pH acido: la MIC è inferiore più il pH è acido. Quanto descritto non è
dovuto al cosiddetto fenomeno di Urine-Trapping, ma dipende dall’eradicazione pH-dipendente dei batteri.
Il meccanismo è sconosciuto.
Il farmaco viene assunto per os e assorbito completamente. Una volta nel plasma tende ad assumere una
forma più ionizzata e la sua concentrazione cala bruscamente divenendo trascurabile: viene
immediatamente convogliato ai reni, dove viene eliminato per secrezione tubulare, accumulandosi in
vescica.
N.B.: l’azione battericida del farmaco e la sua limitata/assente tossicità nei confronti dei tessuti umani sono
imputabili alle caratteristiche farmacocinetiche del farmaco e non alle sue caratteristiche farmacodinamiche.
Urine trapping
Per accelerare o rallentare l’escrezione di alcuni farmaci si può aumentare o diminuire il pH delle urine.
Questo fenomeno si basa sulle caratteristiche acido-base dei farmaci.
• Per aumentare l’escrezione urinaria di un acido debole è necessario alcalinizzare le urine;
• A rigor di logica la nitrofurantoina dovrebbe funzionare meglio alcalinizzando le urine; in realtà quanto
osservato è esattamente il contrario. Per questo motivo l’attività battericida non dipende dal fenomeno
dell’urine-trapping ed è tutt’ora poco chiaro.
EFFETTI COLLATERALI
• Nausea;
• Fibrosi polmonare (anziani);
• Anemia emolitica (anziani, deficit di G6PD e neonati).
Gli effetti indesiderati sono frequenti in queste categorie di

pazienti:
• Anziani (insufficienza renale);
• Neonati (sistema antiossidante immaturo);
• G6PD deficit (sistema antiossidante difettoso).
N.B.: simili a sulfamidici

FLUOROCHINOLONI
Generalità
• Sono inibitori della topoisomerasi di tipo II batterica, in particolare distinguiamo due topoisomerasi di tipo II:
- DNA-girasi batterica (topoisomerasi IIA): eliminano la torsione che si crea nel DNA durante la
replicazione con un taglio a singolo fi lamento.
- Topoisomerasi IV batterica, sottofamiglia IIB: separazione dei cromosomi dopo la replicazione, con
taglio doppio.
• Sono farmaci concentrazione-dipendenti per cui il miglior predittore di efficacia è considerato un alto
rapporto AUC/MIC. Di conseguenza per essere maggiormente sicuri dell’efficacia della terapia si deve
agire sulla dose somministrata, per poter raggiungere una Cp > MIC.
Classificazione
• I generazione: Acido Nalidixico (Naligram, tolto dal mercato con nota AIFA del 12/04/2019);
• II generazione: Ciprofl oxacina (Cipro);
• III generazione: Levofl oxacina (Levaquin);
• IV generazione: Moxifl oxacina (Avelox)
Alcuni FQ hanno maggiore affinità per la DNA-girasi, altri per la Topoisomerasi IV. In base a questo cambia
lo spettro di azione antibatterica.
—> I e II generazione: efficaci soltanto contro DNA-girasi dei Gram-negativi.
—> III e IV generazione efficaci anche su topoisomerasi IV dei Gram-positivi (detti anche fluorochinolonici
respiratori*).
* Attualmente sono considerate più sicure le penicilline e le cefalosporine per i Gram+.
Fluorochinolonici oggi sul mercato

• Ciprofloxacina per infezioni delle vie urinarie;
• Levofloxacina e Moxifloxacina per le infezioni delle vie respiratorie
Farmacocinetica
• Farmaci lipofili, quasi non ionizzabili;
• Biodisponibilità orale elevata: 70-90%;
• Emivita: 5-8 ore (scarsa metabolizzazione);
• Distribuzione intracellulare, penetrazione nel tessuto adiposo con un Vd: 100-200L;
• Attraversano la placenta —> somministrazione controindicata in gravidanza.
• Presenti nel latte materno;
• Escrezione renale in forma immodifi cata;
• Metabolizzazione epatica scarsa (10-20% della dose);
• Elevatissima concentrazione nelle urine —> motivo dell’uso nelle UTI.
Effetti avversi
• Dopo molte class-action, la FDA ha richiesto 2 black box warning per le tendinopatie e la miastenia
gravis, sui fluorochinolonici ancora in commercio:
- Ciprofloxacina;
- Levofloxacina
- Moxifloxacina;
• Più frequenti:
- Disturbi del tratto GI (tra cui anche la colite pseudomembranosa da CD)

- Neurotossicità: cefalee, spossatezza, stati confusionali, e convulsioni specialmente in presenza di

teofi llina (interferenza farmacocinetica) e FANS (interferenza farmacodinamica).
• Infrequenti:
- Miastenia;
- Cardiotossicità (allungamento del QT);
- Tendinopatie (rottura del tendine d’Achille).
FANS e fluorochinolonici
I FANS facilitano la penetrazione dei FQ nel SNC.
• Inibizione del GABA (recettore inibitorio);
• Attivazione di NMDA (recettore eccitatorio).
L’effetto combinato è quindi eccitotossico.
I fluorochinoloni sono antagonisti competitivi del GABA. In presenza di FANS, l’affinità dei fluorochinoloni per
il recettore GABA aumenta ulteriormente. Il potenziamento è maggiore con l’acido bifenilacetico (BPAA,
metabolita del fenbufen).
Interazioni farmacologiche farmacocinetiche

Altre interazioni farmacologiche si hanno per via di CYP1A2. I fluorochinolonici sono inibitori di CYP1A2 che
è un substrato metabolico di diversi farmaci tra cui la teofillina. Di conseguenza una somministrazione
contemporanea di FQ e farmaci metabolizzati da CYP1A2 comporta un aumento della Cp dei secondi.
Nota AIFA 12/04/2019

• Acido Nalidixico ritirato dal commercio.
• Limitare l’uso di Ciprofloxacina, Levofloxacina e Moxifloxacina;
• In particolare non indicati in caso di UTI o infezioni respiratorie non complicate;
• Non indicati nel paziente anziano.
Non prescrivere ciprofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina:

- per il trattamento di infezioni non gravi e autolimitanti (quali
faringite, tonsillite e bronchite acuta);
- per la prevenzione della diarrea del viaggiatore o delle infezioni
ricorrenti delle vie urinarie inferiori;
- per infezioni non batteriche come la prostatite cronica;
- per le infezioni da lieve a moderate (incluse la cistite non
complicata, l’esacerbazione acuta della bronchite acuta e della
BPCO, la rinosinusite batterica acuta, l’otite media acuta) a meno
che altri antibiotici, comunemente raccomandati per queste
infezioni, siano ritenuti inappropriati;
- ai pazienti che in passato abbiano manifestato reazioni avverse
gravi ad un antibiotico chinolonico o fluorochinolonico.
FOSFOMICINA (MONURIL)
Generalità
• Meccanismo d’azione: inibizione della sintesi della parete cellulare.
• Target molecolare: enzima UDP-NAG enolpiruvil transferasi o MurA. Trasferimento di un
fosfoenolpiruvato su una molecola di Uridil-Fosfato N-Acetil-Glucosamina (UDP-NAG)
• Diversamente dai BL che hanno un pattern d’azione extracellulare, la fosfomicina ha un pattern d’azione
intracellulare. Essa infatti non agisce sull’assemblaggio, ma agisce sulla fase preliminare di sintesi dei
componenti del peptidoglicano, inibendo l’enzima MurA.
• No cross-resistenza con MDR Gram-positivi o Gram-negativi —> in grado di agire contro batteri produttori
di Expanded-Spectrum Betalactamase, ovvero quelli resistenti ai BL.
Farmacocinetica
• Biodisponibilità scarsa: 40%.
• Efficace contro enterobatteri produttori di ESBL (Expanded Spectrum Beta Lactamase);
• Molecola idrofila —> distribuzione extracellulare ed elevato legame proteico.
• Escrezione renale (per secrezione tubulare) senza biotrasformazione
Indicazioni principali
• Infezioni vie urinarie inferiori;
• Pielonefriti.
ENDOCARDITI
Agenti patogeni responsabili

Batteri potenzialmente causa di endocarditi
GRAM + GRAM -
Staphilococcus Saprofiticus (e altri coagulasi-negativi) Neisseria Meningitidis
Staphilococcus Aureus (coagulasi-positivo) Haemophilus Influenzae
Enterococcus Faecalis Bacterioides Fragilis (anaerobio)
Viridanti (S. mutans, S. salvarius, S. gallolyticus) E. Coli
Shigella
Proteus Mirabilis
Chlamydia
Ricketsia
• L’endocardite è causata principalmente da Gram+, tra cui i più frequenti sono:

- Stafilococchi;
- Enterococchi;
- Clostridium Difficile;
- Streptococchi del gruppo Viridans.
• Dato che nella maggior parte dei casi l’endocardite è causata da batteri Gram+, viene trattata con ß-
lattamici.

Problemi principali nel trattamento dell’endocardite:

1. Difficoltà di intervenire sulla superficie esterna di una valvola cardiaca, già di per sé poco perfusa;
2. Difficoltà di intervenire su eventuale valvola protesica e non nativa;
3. I BL sono farmaci idrofili e hanno difficoltà ad attraversare il biofilm lipoproteico che spesso ricopre la
colonia batterica.
4. Resistenza ai farmaci —> terapia studiata in funzione della MIC.
Endocardite da stafilococchi su valvola nativa

• Se oxacillina-sensibile (MSSA):
- Oxacillina o Nafcillina 12g/die ev in 4-6 dosi;
- Cefazolina (cefalosporina di I generazione) se pz allergico alle penicilline (no shock anafilattico) 6g/die
in 3 dosi.
- Durata trattamento 6 settimane.
• Se oxacillina-resistenti (MRSA):
- Vancomicina 30mg/Kg/die ev in 2 dosi;
- Daptomicina ≥ 8mg/Kg/dose;
- Durata trattamento: 6 settimane.
Endocardite da stafilococchi su valvola protesica

• Oxacillina-sensibili (MSSA):
- Nafcillina o oxacillina 12 g/die ev in 6 dosi x ≥ 6 settimane;
- Più Rifampicina 900mg/die ev o oralmente in 3 dosi x ≥ 6 settimane;
- Più Gentamicina 3mg/Kg/die ev o im in 2 o 3 dosi x 2 settimane.
• Oxacillina-resistenti (MRSA):
- Vancomicina 30 mg/kg/die in 2 dosi x ≥ 6 settimane;
- Più Rifampicina 900mg/die ev o per os in 3 dosi z ≥ 6 settimane;
- Più Gentamicina 3mg/Kg/die ev o im in 2-3 dosi x 2 settimane.
* La Rifampicina è un farmaco liposolubile che si usa anche in caso di TBC per poter raggiungere i centri di
necrosi caseosa dei tubercolomi. Fa parte delle Rifamicine.
* La Gentamicina è un aminoglicoside che se somministrato assieme alle meticilline è efficace nelle
infezioni da Gram+ resistenti.
* Se un battere è MRSA non esistono BL efficaci in monoterapia.
Endocarditi da enterococchi MDR (VMRSA)

• Si tratta di IE su valvola nativa o protesica da enterococchi resistenti alle penicilline, agli aminoglicosidi e
alla vancomicina.
• In questi casi si interviene con:
- Linezolid 600mg ev o oralmente ogni 12 ore x > 6 settimane;
- Daptomicina 10-12mg/Kg/dose x > 6 settimane.

AMINOGLICOSIDI
Generalità
• Inibitori della sintesi proteica;
• Ampio spettro d’azione: efficaci su Gram-negativi (compresi Pseudomonas ed Enterobacter), agiscono su
Gram+ solo se associati a BL o Vancomicina (inibitori della sintesi della parete cellulare).
• Attivi anche contro il Myc. Tubercolosis.
• Inefficaci nei confronti degli organismi anaerobi.
• Sono antibiotici battericidi;
• Concentrazione-dipendenti.
Principali aminoglicosidi
• Gentamicina (Garamycin);
• Amikacina (Amikin);
• Tobramicina;
• Kanamicina (Kantrex);
• Streptomicina.
Indicazioni principali
• Uso topico: infezioni della pelle o localizzate (es. gocce per otite);
• Infezioni sistemiche: sia gram + (in associazione a penicilline o vancomicina) che Gram-.
• Infezioni gravi delle vie urinarie.
• Inibitori della sintesi proteica.
Farmacocinetica
• Biodisponibilità nulla per os —> solitamente somministrazione ev.
• Sono basi con pKa=10 —> per pH <10 sono prevalentemente ionizzati (policationi)—> scarso
assorbimento gastrico.
• In qualsiasi distretto dell’organismo sono idrofili e incapaci di attraversare le membrane lipidiche per
diffusione.
• Sono farmaci concentrazione dipendenti: principale predittore di efficacia è AUC24/MIC.
• Idrofili, distribuzione extracellulare, Vd basso (12L o 0.2L/Kg).
• Penetrano nelle cellule della corteccia renale e dell’orecchio interno grazie a canali cationici
(nefrotossicità e ototossicità).
• No metabolizzazione —> escrezione renale;

• Emivita breve: 75-100 minuti (20-40X nell’insuffi cienza renale).

• Secondo alcuni studi, il rapporto peak/MIC è un predittore migliore di AUC24/MIC. In entrambi i casi,
l’efficacia è maggiore aumentando la Cp rispetto alla MIC.
• Si è recentemente visto come una singola somministrazione massimizzi l’effetto, a parità di effetti
collaterali se confrontata con 3 somministrazioni giornaliere. Questo dipende dal fatto che la tossicità
dipende da trasportatori cationici che vengono saturati oltre una certa concentrazione, per cui oltre tale
soglia la tossicità non aumenta, mentre aumenta l’efficacia.
EFFETTI COLLATERALI
• Nefrotossicità;
• Ototossicità.
Nefrotossicità
• La nefrotossicità è reversibile;
• È associata all’infusione continua.
• Nel trattamento dell’endocardite, il monitoraggio
va fatto almeno 1 volta a settimana in soggetti
con insufficienza renale (finestra terapeutica
ristretta).
Ototossicità
• È irreversibile;
• Inizialmente acufeni;
• Successivamente perdita dell’udito.
INFEZIONI ALLE VIE URINARIE
Agenti patogeni
• Sono coinvolti principalmente microrganismi Gram-
negativi che provengono dall’intestino
(enterobatteri):
- Escherichia Coli (80%);
- Stafilococco Saprofiticus (10-15%) [è un G+];
- Klebsiella Pneumoniae;
- Enterobacter;
- Proteus Mirabilis;
- Shigella;
- Salmonella.
• Gli enterobatteri sono anaerobi non obbligati,
responsivi agli aminoglicosidi solo se situati in ambienti non strettamente anaerobi come nel caso delle
UTI.
CISTITI NON COMPLICATE: LINEE GUIDA

• Prima linea: antibiotici a spettro ristretto come:
- Nitrofurantoina (agisce specialmente con E. Coli);
- Fosfomicina;
- Cotrimossazolo;
- Penicillina orale (pivmecillina).
• Si sconsigliano i fluorochinolonici e le cefalosporine di terza generazione per rischio di resistenze.

• Seconda linea: antibiotici a spettro più esteso dopo urinocultura e test in vitro.
Batteri potenzialmente causa di UTI
GRAM + GRAM -
Staphilococcus Saprofiticus (e altri coagulasi-negativi) Neisseria Meningitidis
Staphilococcus Aureus (coagulasi-positivo) Haemophilus Influenzae
Enterococcus Faecalis Bacterioides Fragilis (anaerobio)
E. Coli
Shigella
Proteus Mirabilis
Chlamydia
Ricketsia
N.B.: vale sia per donne in gravidanza che non.
PIELONEFRITE NON COMPLICATA

• Pielonefrite mild —> trattamento per os:
1. Fluorochinoloni: Ciprofloxacina, Levofloxacina;
2. Cotrimossazolo;
3. Cefalosporine di III generazione orali;
4. Amoxiclav (su Gram +).
• Pielonefrite grave —> trattamento sistemico:
1. Fluorochinoloni: Ciprofloxacina o Levofloxacina;
2. ß-lattamici: Ceftriaxone, Piperatazo, Meropenem, Imipenem, Amoxiclav.
3. Aggiunta di Aminoglicosidi: Gentamicina, Amikacina o Kanamicina.
MACROLIDI
Macrolidi principali
• Azitromicina (Zithromax);
• Claritromicina (Biaxin);
• Eritromicina.
Generalità
• Somministrati per via orale;
• Marcatamente lipofili;
• Batteriostatici;
• Concentrazione-indipendenti;
• Attivi su Gram-positivi e gonococchi.
• Inibitori della sintesi proteica mediante blocco della traslocazione.
AZITROMICINA
Farmacocinetica
• Assorbimento scarso —> biodisponibilità orale del 37%;
• Distribuzione intracellulare (sono lipofili) e accumulo nei lipidi —> Vd elevato;
• Metabolizzato a livello epatico: idrossilato e glucuronato (tipica sequenza fase I + fase II);
• Eliminazione:
- Via principale: escrezione biliare (70-80%, di cui 50% come metaboliti demetilati);
- Via secondaria: escrezione renale (20%, di cui 5% immodificati).
• Emivita elevata: 40 ore —> substrati e inibitori di CYP3A4.
• Sottoposto a circolo entero-epatico.
Effetti indesiderati
• Frequenti:
- Ipersensibilità: rash cutanei, febbre.
- Disturbi GI (possibile colite pseudomembranosa da CD);
• Infrequenti:
- Epatite colestatica;
- Tachicardia ventricolare.
Interazioni
L’ Eritromicina e la Claritromicina (NON Azitromicina) inibiscono CYP3A4. Interazioni con:
- Carbamazepina;
- Warfarin;
- Teofillina;
- Digossina.
N.B.: potenziali interazioni con tutti i substrati di CYP3A4.
ANTIBATTERICI EFFICACI CONTRO I BATTERI MULTIRESISTENTI
Sono farmaci utilizzati in casi estremi ed efficaci contro i Gram-positivi.
Principali
• Vancomicina;
• Linezolid;
• Daptomicina
VANCOMICINA
• Battericida su batteri in divisione;
• Spetto antibatterico: Gram+ inclusi MRSA;
• Resistenza: Enterococchi VRE.
• Inibizione della sintesi della parete cellulare.
• Target: pentapeptide UDP-NAM, alta affinità per l’estremità D-Ala D-Ala.
• Target molto simile a quello del BL: mentre i BL si legano all’enzima transpeptidasi, la vancomicina si lega
direttamente ai pentapeptidi, impedendo l’attacco dell’enzima e la creazione dei legami crociati.
• Mutazione resistenza: D-Ala —> D-Lac.
Farmacocinetica
• Molecola idrofila;
• Assorbimento orale assente —> somministrazione per via sistemica;
• Distribuzione extracellulare;
• Emivita breve: 6 ore;
• Solo escrezione renale;
• No inibizione, induzione o substrato di CYP450.
Usi terapeutici
• Infezioni severe da Gram-positivi resistenti alla meticillina;
• Somministrazione orale per eradicare Clostridium difficile nella colite pseudomembranosa resistente a
metronidazolo —> N.B.: unico caso in cui viene somministrata per os.
Effetti avversi
• Ipersensibilità;
• Flebite;
• Red neck syndrome: rilascio incontrollato di citochine per tossicità sul sistema immunitario.
• Ototossicità e nefrotossicità: solo con gli aminoglicosidi (effetto additivo con amplificazione degli effetti).
OSSAZOLIDINONI: LINEZOLID (ZYVOX)

• Target innovativo: previene la formazione del complesso ribosoma/N-formil-metionil tRNA —> no cross-
resistenza.
• Uso ristretto a Gram-positivi (enterococchi, stafilococchi e streptococchi) resistenti alla Vancomicina.
• Nessuna efficacia sui Gram-negativi.
Farmacocinetica
• Biodisponibilità del 100%;
• Emivita breve: 4-6 ore;
• Tempo-dipendente;
• Predittori:
- T> MIC 100%;
- AUC/MIC > 100 (AUC/MIC < 100 —> emerge resistenza in stafilococchi).
• Distribuzione in tutti i fluidi corporei —> Vd=40L;
• Ossidazione CYP-indipendente;
• 80% della dose eliminata con le urine (metaboliti ossidati).
È un farmaco ben tollerato. Ad alte dosi e per trattamenti prolungati può dare tossicità midollare.
LIPOPEPTIDI: DAPTOMICINA (CUBICIN)

• Struttura simile ad un fosfolipide (phospholipid-like): coda lipofila e testa idrofila:
- Inserzione nella membrana batterica (target molecolare ipotetico: fosfolipidi anionici-processo Ca-
dipendente);
- Dato adiacenti formano un poro.
• Distribuzione extracellulare;
• Nessuna interazione con CYP450.
Meccanismo di azione
Le molecole di Daptomicina si inseriscono nella membrana cellulare attraverso un meccanismo Calcio-
dipendente. Questo determina la formazione di un poro transmembrana e la conseguente depolarizzazione
e perdita di componenti intracellulari quali K, Mg e ATP. La presenza del calcio si ritiene possa permettere
l’interazione tra le molecole anioniche di daptomicina e i fosfolipidi di membrana carichi negativamente
presenti all’interno della membrana cellulare dei batteri Gram-positivi.
Usi clinici
• Infezioni da Gram-positivi resistenti alla Vancomicina.
FARINGITE BATTERICA
Faringiti da Streptococco ß-emolitico gruppo A (SBEGA)
• Pazienti non allergici alla penicillina:

- Penicillina V, orale:
-
Bambini: 250 mg 2 o 3 volte al giorno x 10 giorni.
-
Adolescenti e adulti: 250 mg 4 volte al giorno o 500 mg 2 volte al giorno x 10 giorni.
- Amoxicillina, orale:
-
50 mg/Kg/die (massimo 1000 mg) oppure x 10 giorni
-
25 mg/Kg/2v die (massimo 500 mg) x10 giorni.
- Penicillina G benzatine, intramuscolo:
-
Pz < 27 Kg: 600.000 U, singola dose.
-
Pz ≥ 27 Kg: 1.200.000 U, singola dose.
• Pazienti allergici alla penicillina

- Cefalexina, orale: 20 mg/Kg/dose (massimo 500mg/dose) x 2 volte al giorno x 10 giorni.
- Cefadroxil, orale: 30mg/kg/die (massimo: 1g) x 10 giorni.
- Clindamicina (Lincosamide), orale: 7 mg/kg/dose x 3 volte al giorno (massimo 300 mg/dose) x 10
giorni.
- Azitromicina, orale: 12 mg/kg/die (massimo 500 mg) x 5 giorni.
- Claritromicina, orale: 7-5 mg/kg/dose x 2 volte al giorno (massimo 250 mg/dose) x 10 giorni.
N.B.: le faringiti da streptococchi di Gruppo A sono le più frequenti faringiti batteriche. Le cefalosporine di I
generazione (Cefalexina, Cefadroxil) vanno bene nei pazienti allergici alle penicilline. I macrolidi sono
sconsigliati in caso di resistenza conclamata.
POLMONITE BATTERICA
• Pneumococco sensibile alle penicilline (MIC ≤2.0 µg/ml):

- Terapia parenterale:
-
Ampicillina o penicillina;

-
Alternativa: ceftriaxone o cefotaxime. Possibile anche clindamicina o vancomicina.
- Terapia orale:
-
Amoxicillina;
-
Alternativa: cefalosporine di II o III generazione, levofloxacina o linezolid.
• Pneumococco resistente alle penicilline (MIC ≥4.0 µg/ml):

- Terapia parenterale:
-
Ceftriaxone;
-
Alternativa: ampicillina (dose doppia), levofloxacina, linezolid o vancomicina.
- Terapia orale:
-
Levofloxacina o linezolid.
-
Alternativa: clindamicina orale.
Altri agenti patogeni
POLMONITE VIRALE
INFLUENZA A
• Inibitori dei canali ionici M2:
- Amantadina;
- Rimantadina
N.B.: non più suggeriti perchè presentano una resistenza ubiquitaria.
INFLUENZA B
• Inibitori della neuroaminidasi:
- Oseltamivir;
- Zanamivir.

FARMACI ANTIVIRALI
Considerazioni generali sugli antivirali

• Nessun antivirale può uccidere un virus: la risposta immunitaria è indispensabile.
• L’unico modo per eradicare un virus è arrestarne la replicazione.
• In immunocompromessi (HIV) frequente la resistenza.
• I virus sono parassiti intracellulari: per questo motivo non si fa la virocoltura per verificare l’efficacia del
farmaco antivirale (differenza con antibatterici).
• L’efficacia dipendente dalla concentrazione intracellulare;
• Non ha senso la distinzione tra agenti “litici” e agenti “statici” dato che, a differenza dei batteri, i virus non
hanno una struttura cellulare, quindi non possono lisarsi.
Principali virus a DNA

• Poxvirus;
• Herpes virus (HSV, EBV, VZV)
• Adenovirus;
• Papilloma virus (HPV);
• Epadnavirus (HBV);
• Citomegalovirus (CMV).
Target farmacologico nei virus a DNA:

Inibizione della DNA-polimerasi virale.
Principali farmaci contro virus a DNA

Si tratta di analoghi dei nucleotidi e agiscono
prevalentemente attraverso un’inibizione
competitiva della DNA polimerasi virale.
• Aciclovir;
• Vidarabina;
• Foscarnet;
• Ganciclovir.
ANTIVIRALI CONTRO HERPESVIRIDAE
ACICLOVIR (ZOVIRAX)
Aciclovir è un profarmaco che dopo la distribuzione intracellulare subisce tre fosforilazioni che portano alla
formazione di aciclovir trifosfato, un metabolita molto simile alla deossiguanosina trifosfato con la quale
compete per il legame alla DNA polimerasi virale, inibendola. Aciclovir, inoltre, può agire anche tramite un
meccanismo di interruzione di catena qualora venga utilizzato come nucleotide nella sintesi del DNA: dato
che manca del gruppo ossidrilico in 3’, il suo posizionamento impedisce la sintesi del DNA virale che quindi
viene interrotta.
• Prima fosforilazione ad opera di una timidina-chinasi virale;
• Seconda e terza fosforilazione realizzata da chinasi cellulari.
• Effetti:
1. Inibizione della DNA polimerasi virale;
2. Terminazione di catena.
• Può essere somministrato oralmente, per via sistemica e per via topica.
Farmacocinetica
• Biodisponibilità: 10-30%;

• Val-aciclovir: profarmaco con biodisponibilità del 70% (convertito in aciclovir per effetto di primo
passaggio);
• Ampia distribuzione: presente in tutti i fluidi e nelle cellule;
• Emivita: 2.5 ore (20 ore in caso di IRC) —> emivita molto breve perchè il farmaco, anche se lipofilo,
sfrutta dei canali.
• Escrezione renale del farmaco immodificato e dei metaboliti.
N.B.: il prefi sso val si usa per indicare un profarmaco con buon assorbimento orale.
Indicazioni cliniche
• Herpe zoster genitale e varicella (orale);
• Herpes simplex cutaneo o alle mucose (sistemico);
• Varicella in immunocompromessi (sistemico);
• Encefalite da VZV (sistemico)
• Infezioni neonatali (sistemico).
Attenzione
• Inefficace contro CMV che manca della timidina-chinasi (resistenza intrinseca);
• Ganciclovir e Val-ganciclovir: efficaci contro CMV (attivati da fosfotransferasi virale specifica di CMV).
• Disturbi gastrointestinali;
• Nausea e cefalea;
• Encefalopatia (raramente)
• Aciclovir ev: ciristallogenico —> nefrotossicità (più sicura l’infusione lenta).
CIDOFOVIR (VISTIDE)
• Agisce anch’esso inibendo la DNA-polimerasi virale.
• Attivato esclusivamente da enzimi cellulari (non è richiesta attivazione da chinasi virali);
• Utile in caso di resistenza a HSV, VZV e CMV (dovuta a deplezione del gene della timidina-chinasi);
• Spettro più ampio;
• Nefrotossico.
ANTIVIRALI CONTRO VIRUS INFLUENZALI
Le influenze virali sono tipicamente causate da virus a RNA, i virus influenzali, trasmesse da animali. Il
trattamento viene effettuato in base alla gravità dei sintomi.
Virus influenzali
• Orthomyxoviridae: virus A e B.
Farmaci principali
• Amantadina;
• Rimantadina;
• Zanamivir;
• Oseltamivir.
Target farmacologico dei virus a RNA

• Canali ionici M2:
- Amantadina;
- Rimantadina. GLOSSARIO
• Neuroaminidasi: • Emoagglutinina: glicoproteina antigenica virale
- Oseltamivir; in grado di legare l’acido sialico.
- Zanamivir. • Acido sialico (acido neuroaminico): presente
sulle proteine di superfi cie delle cellule dei
I canali M2 sono canali proteici che permettono l’ingresso di mammiferi;
protoni all’interno dell’endosoma contenente le particelle virali. • Neuroaminidasi: proteina virale in grado di
L’acidificazione dell’endosoma accelera il rilascio del virus tagliare il legame tra acido sialico ed
all’interno della cellula ospite. emoagglutinina.
Ad oggi purtroppo, si è sviluppata una resistenza abbastanza

ubiquitaria nei confronti degli amantadani, per cui gli unici farmaci a disposizione contro i virus influenzali
rimangono quelli contro la neuroaminidasi.
OSELTAMIVIR (TAMIFLU) E ZANAMIVIR (RELENZA, GSK)

• Analoghi strutturali dell’acido sialico;
• Spettro: virus A e B;
• Oseltamivir: orale;
• Zanamivir: inalatori di polvere secca (somministrazione topica).
• Inibiscono il rilascio del virus dalla membrana esterna bloccando l’enzima neuroaminidasi.
• Target extracellulare.
• Resistenza: mutazione delle neuroaminidasi (frequente).
Oseltamivir: effetti pleiotropici

Come meccanismo secondario, Oseltamivir può ridurre i sintomi dell’influenza inibendo la sintesi e la
liberazione delle citochine proinfiammatorie, indipendentemente dall’inibizione della replicazione virale.
Inoltre è probabile anche un’azione centrale antipiretica.
• Zanamivir:
- Broncospasmo (infrequente);
- Controindicato in asmatici, intubati, soggetti con bronchite cronica e insufficienza respiratoria.
• Oseltamivir:
- Disturbi GI;
- Controindicato nei neonati.
EPATITE B (HBV)
Generalità
• HBV: virus a DNA parzialmente a doppio filamento.
• Per completare il doppio filamento HBV sfrutta la DNA polimerasi della cellula ospite.
• DNA polimerasi di HBV —> DNA polimerasi propria del virus che sintetizza il DNA virale a partire dall’RNA
messaggero. Si tratta di una DNA polimerasi m-RNA dipendente con residua attività di retrotrascrittasi.
Farmaci principali
• Adefovir (Hepsera);
• Entecavir (Baraclude);
• Tenofovir (Viread).
ADEFOVIR
• Profarmaco —> Adefovir dipivoxil.
• Analogo nucleotidico: analogo dell’adenina monofosfato.

• Indicazioni: HBV.
Farmacocinetica
• Biodisponibilità per os di Adefovir: 10%;
• Biodisponibilità per os di Adefovir Dipivoxil: 30-60%;
• Distribuzione intracellulare;
• Emivita: 5-7 ore;
• Emivita intracellulare fino a 18 ore.;
• Escrezione renale del farmaco immodificato (molecola idrofila).
Attivazione e target
• Adefovir dipivoxil —> adefovir —> adefovir difosfato (analogo dATP).
• Inibitore competitivo della DNA polimerasi e della retrotrascrittasi (effi cace contro HIV).
• Terminatore di catena;
• Resistenza rara e principalmente dovuta a mutazioni puntiformi sul gene della HBV-polimerasi.
• Nefrotossicità;
• Acidosi metabolica.
N.B.: adefovir è ormai obsoleto ed è stato sostituito da nuovi analoghi nucleotidici (Entecavir e Tenofovir)
Effetti indesiderati Entecavir: acidosi

Effetti indesiderati Tenofovir: nefrotossicità e acidosi.
EPATITE C (HCV)
Generalità
• HCV: virus a RNA a singola elica appartenente alla famiglia dei Flaviviridae.
• Prevalenza in Italia dell’epatite C: 3%.
HCV lifecycle
1. Endocitosi mediata da recettori;
2. Rilascio intracellulare del capside, contenente il materiale genetico di HCV;
3. Interazione dell’mRNA di HCV con il ribosoma dell’ospite;
4. Sintesi della poliproteina di HCV composta da:
• Proteine strutturali (capsidiche): core, E1, E2;
• Proteine non strutturali (fattori di replicazione, proteasi, polimerasi): NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B.
5. Taglio della poliproteina nelle proteine funzionali.
N.B.: i target dei nuovi DAA sono le proteine non strutturali.
Farmaci principali
• Interferone peghilato (ora superato);
• Ribavirina;
• Direct Acting Antivirals (DAA).

RIBAVIRINA
• Analogo di un nucleotide purinico (adenosina);
• Inibisce un ampio spettro di virus a RNA e DNA (differenza con gli antivirali visti prima);
• HCV (con Peg-IFN).
Target molecolari
• Virus a DNA (es. HBV):
- Inibizione della Inosina-5’-Fosfato-Deidrogenasi (GTP sintasi);
- Inibisce enzimi del capping in 5’ dell’mRNA virale —> conseguente degradazione dell’mRNA virale.
• Virus a RNA (es. HCV):
- Incorporazione in RNA virale —> ipermutazione letale;
- Inibitore di RNA polimerasi.
Effetti collaterali
• Ribavirina areosolizzata: irritazione agli occhi, pelle, vie respiratorie.
• Anemia dose-dipendente reversibile: accumulo in eritrociti —> emolisi (effetto amplifi cato se associata a
IFN).
• Gonadotossico;
• Teratogeno, embriotossico, oncogenico (controindicato in gravidanza).
DIRECT ACTING ANTIVIRALS (DAA)

Nuovi farmaci introdotti nella terapia contro l’HCV. I loro target sono le proteine non strutturali del virus.
Vengono suddivisi sulla base del loro target d’azione:
1. Serin-proteasi NS3/4A:
• Simeprevir;
• Paritaprevir;
• Grazoprevir
2. HCV RNA polimerasi NS5B:

• Sofosbuvir;
• Dasabuvir
3. HCV NS5A:
• Daclatasvir;
• Ledipasvir;
• Elbasvir;
• Ombipasvir;
• Velpatasvir.
INIBITORI DI PROTEASI NS3/4A

• Simeprevir (Olysio, Janssen);
• Paritaprevir (Viekira, Abbot);
• Grazoprevir.
N.B.: suffi sso —> -previr.
• Inibizione delle modifiche post-trasduzionali delle proteine.

• Target molecolare: serine-proteasi NS3/4A.

• NS3/4A è l’enzima che realizza il primo taglio liberando
tutte le proteine virali.
Prima generazione (First Wave)

• Boceprevir (Victrelis, Merck);
• Telaprevir (Incivek, Incivio, Janssen).
Commercializzati dal 2011, obsoleti.
Seconda generazione (Second Wave)

• Simeprevir (Olysio, Janssen);
• Paritaprevir (Viekira, Abbott).
Commercializzati dal 2014.
INIBITORI RNA POLIMERASI NS5B

• Sofosbuvir (Sovaldi, approvato nel 2013) —> primo
farmaco che ha permesso di non utilizzare gli IFN nella
terapia dell’HCV.
• Dasabuvir (Exviera).
N.B.: suffi sso —> -buvir.
INIBITORI N5SA
• Daclatasvir;
• Ledipasvir;
• Elbasvir;
• Ombipasvir;
• Velpatasvir.
N.B.: suffi sso —> -asvir.
NS5A: modulatore della polimerasi NS5B.
LINEE GUIDA PER TRATTAMENTO EPATITE C
Trattamento dell’HCV fino al 2011: Dual Therapy
PegIFN-𝛂 + Ribavirina X 24-48 settimane
• Sustained Viral Response (SVR) raggiunta fino al 40-50% dei soggetti infettati dal genotipo 1 e fino all’80%
per i genotipi 2,3,5 e 6.
• SVR: assenza di mRNA di HCV nel sangue per almeno 24 settimane dopo la fine del trattamento.
• Basso costo;
• Bassa efficacia: limitava la presenza di RNA di HCV ma non portava quasi mai a guarigione completa.
• Obiettivo della terapia: cronicizzare la malattia limitando il danno epatico.
• Quasi sempre il farmaco doveva essere preso a vita.
• Elevati effetti collaterali dovuti a tossicità sinergica (in particolare anemia emolitica).

Trattamento dell’HCV dal 2011: Triple Therapy
PegIFN-𝛂 + Ribavirina + Telaprevir o Boceprevir (first wave DAAs) x 24-48 settimane
• SVR raggiunta nel 65-75% dei casi;

• Costi elevatissimi;
• Pessimo profilo di sicurezza;
• Maggiore efficacia sul genotipo 1.
Trattamento dell’HCV per il genotipo 1 dal 2016
Opzione 1: Harvoni-Gilead
Sofosbuvir-Ledipasvir (combinazione fissa)
Aggiungere Ribavirina o terapia prolungata per 24 settimane in caso di RAS (Resistance Associated
Substitutions) per Ledipasvir.
Opzione 2: Epclusa-Gilead
Sofosbuvir-Velpatasvir (combinazione fissa)
Non sono stati isolati ceppi resistenti a Velpatasvir.
Opzione 3: Viekira-Abbvie
Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir (combinazione fissa)
• Aggiungere Dasabuvir e Ribavirina in caso di resistenza.
Opzione 4: Zapatier-Merck
Grazoprevir-Elbasvir (combinazione fissa)
• Aggiungere Ribavirina in caso di resistenza ad Elbasvir.
Opzione 5
Sofosbuvir + Daclatasvir
• Aggiungere Ribavirina in caso di resistenza a Daclatasvir.
TAKE HOME MESSAGE: I DAAs non vengono somministrati in monoterapia

ANTINEOPLASTICI
Generalità
• Nelle cellule cancerose è alterato il controllo della replicazione (unica informazione nota sul cancro fino
a 40 anni fa).
• Nei primi stadi della ricerca sul cancro, la replicazione è sembrato l’unico target possibile:
- DNA polimerasi umana;
- Formazione del fuso mitotico;
- Enzimi coinvolti nella sintesi dei precursori del DNA.
• I farmaci antineoplastici che inibiscono in modo aspecifico la replicazione cellulare sono detti antitumorali
citotossici.
FARMACI CITOTOSSICI
• Agenti alchilanti: formano legami covalenti con il DNA.

- Mostarde azotate (Ciclofosfamide);
- Composti del platino (Cisplatino).
• Antimetaboliti: bloccano le vie metaboliche (sintesi del DNA).

- Analoghi del folato (Metotrexato);
- Analoghi dei nucleosidi (5-FU, Fludarabina).
• Antibiotici citotossici: sostanze di origine microbica che prevengono la divisione cellulare:

- Antracicline (Daunorubicina, Doxorubicina).
- Bleomicina.
• Derivati dalle piante: sostanze di origine vegetale, inibiscono la formazione del fuso mitotico.
- Alcaloidi della vinca (Vincristina e Vinblastina);
- Campotecine (Topotecan).
AGENTI ALCHILANTI
1. Attivazione: formazione di uno ione carbonio altamente reattivo;
2. Legame con un donatore di elettroni (es. azoto in posizione 7 della guanina)
3. Formazione di legami crociati nel DNA delle cellule in replicazione.
4. Blocco in G1: riparazione o apoptosi.
• Gli agenti alchilanti sono bifunzionali: hanno due gruppi in cui ci può essere un carbonio in grado di
esercitare un attacco nucleofilo.
• La diretta conseguenza della bifunzionalità è la capacità di formare legami crociati con le basi azotate
del DNA delle cellule in replicazione, impedendo l’apertura dei filamenti da parte della DNA topoisomerasi.
• Mutanti p53 (iperespressione) —> resistenti.
Meccanismi di resistenza
• Elevate concentrazioni intracellulari di nucleofili detossicanti (GSH, glutatione ridotto);
• Aumentata attività di riparazione del DNA (iperespressione p53);
• Metabolismo accelerato del farmaco.
Contromosse
• L-Butionina-Sulfomixina (deplezione GSH) + Amifostina (nucleofi lo selettivo per cellule sane, sostituto
del GSH).
Tossicità degli agenti alchilanti

• Cellule in replicazione (effetto aspecifico su cellule sane in grado di replicarsi) —> effetti “acuti”.
- Midollo (leucopenia);
- Mucose orale e intestinale (nausea, vomito e diarrea);
- Follicoli piliferi (caduta dei capelli);
- Soppressione della spermatogenesi (infertilità);
- Ovaie (infertilità).
• Tossicità d’organo (accumulo del farmaco) —> effetti cronici.
- Fegato;
- Cuore;
- Polmoni.
N.B.: tipicamente gli effetti cronici si manifestano con fi brosi.
CICLOFOSFAMIDE
Metabolismo
• La Ciclofosfamide è un profarmaco: dopo una serie di
processi di metabolizzazione viene trasformata in
- Acroleina: sostanza irritante, presente anche nel
fumo di sigaretta;
- Fosforamide: agente alchilante bifunzionale.
• L’acroleina può essere causa di tossicità (in particolare
di cistite emorragica).
• Per inibire gli effetti tossici dell’acroleina è utile
somministrare mesna (molecola antiossidante).
Usi ed effetti indesiderati

• Usato nei “chemo cocktails”;
• Usato nei linfomi, nella leucemia e nel carcinoma
mammario (MTX + 5FU + Ciclofosfamide: protocollo
CMF).
• Vista la sua elevata tossicità midollare è usato anche come agente immunosoppressivo.
• Effetti indesiderati principali:
- Nausea, vomito;
- Mielotossicità;
- Cistite emorragica (prevenuta con NAC e MESNA, antiossidanti).
ANTIMETABOLITI
Gli antimetaboliti inibiscono enzimi coinvolti nella sintesi di precursori del DNA. Appartengono a questa
classe:
1. Analoghi del folato;
2. Analoghi dei nucleotidi.
ANALOGHI DEL FOLATO

• Inibizione della sintesi di nucleotidi purinici e pirimidinici.
• Sulfamidici: elevata affinità per enzima batterico (diidropteroato
sintetasi);
• Trimetoprim: elevata affinità per la diidrofolato reduttasi batterica.
• Metotrexato: elevata affinità (superiore al folato) per la diidrofolato
reduttasi umana).
• La diidrofolato reduttasi umana trasforma l’acido folico introdotto con la dieta in tetraidrofolato, a sua
volta essenziale per la sintesi di timidilato, un precursore del DNA.
METOTREXATO
• Somministrazione orale (anche IM e IV);
• Polare e scarsamente liposolubile (non penetra nel SNC);
• Captato dal sistema di trasporto cellulare del folato;
• Glutaminazione del metotrexato: metabolita attivo iperpolare, intrappolato nelle cellule, maggior attività e
tossicità (accumulo epatico).
Meccanismi di resistenza al MTX

• Inibizione del trasporto del MTX all’interno della cellula (ma non dell’acido folico);
• Aumentata produzione di folato.
Effetti collaterali principali

• Danno alle mucose intestinali;
• Mielotossico;
• Nefrotossico (ad alte dosi);
• Tossicità cronica: fibrosi e cirrosi.
ANALOGHI DEI NUCLEOTIDI
5-FLUORO URACILE
• Il 5FU è un profarmaco, un analogo di dUMP;
• Viene prima fosforilato tramite la Uracil-Fosforibosil Trasferasi
(URPT), una chinasi cellulare, in 5-FUMP.
• 5-Fluorodeossiuridin-Monofosfato (5-FdUMP): substrato e
inibitore della timidilato sintasi.
• Il 5-FUTP è un precursore dell’RNA e causa la produzione di
proteine difettose.
Farmacocinetica
• Somministrazione parenterale (assorbimento orale incompleto);
• Metabolizzazione epatica: Diidropirimidina Deidrogenasi
(DPD)
• DPD sovraespresso —> 5-FU inefficace.
• DPD assente —> 5-FU tossico.
• Uso: in combinazione (risposta parziale se usato in monoterapia);
Effetti indesiderati principali

• Nausea, vomito e diarrea (lesione delle mucose gastrointestinali);
• Mielosoppressione (leucopenia);
• Effetti accentuati in DPD-deficienti.
Polimorfismi DPD: un caso di farmacogenetica

• Polimorfismo più frequente: mutazione puntiforme G—> A in un sito di splicing dell’esone 14: se
presente, DPD incompleto e privo di attività enzimatica.
• Esistono altre alterazioni del gene in grado di provocare deficit di DPD.
• La mutazione è in grado di provocare tossicità anche negli eterozigoti.

• Valutazione preliminare della capacità enzimatica di DPD—> ormai pratica diffusa.
FLUDARABINA (FLUDARA, FLUDURA)

• Convertito da enzimi cellulari nel nucleotide trifosfato —> è un analogo di dATP.
• Inibisce la DNA polimerasi e altri enzimi correlati.
• Somministrazione intravenosa;
• Potente immunosoppressore: linfociti TCD4 e TCD8 —> necessaria antibioticoprofilassi (cotrimossazolo)
per un anno dopo la terapia.
Effetti collaterali principali

• Nausea, vomito;
• Brividi e febbre;
• Ad alte dosi: effetti neurotossici (vertigini, neurite ottica);
PUNTI CHIAVE DEI FARMACI CITOTOSSICI

• Hanno tutti target intracellulari.
• Gli antimetaboliti sono analoghi di molecole fisiologiche
che interagiscono con enzimi coinvolti nella replicazione
cellulare. Questo permette loro di entrare nelle cellule
tramite specifici sistemi di trasporto e di inibire gli enzimi
verso cui sono rivolti.
• Hanno notevoli effetti immunosoppressori;
• Non sono mai usati in monoterapia.
ANTINEOPLASTICI SELETTIVI
• Inibitori di tirosin-chinasi: inibiscono una chinasi alterata nei tumori (iperattivata o iperespressa):
- Imatinib;
- Sorafenib.
• Anticorpi monoclonali: riconoscono selettivamente antigeni tumorali:
- Rituximab (anti-CD20);
- Bevacizumab (anti-VEGF);
- Trastuzumab (anti-HER2/neu).
INIBITORI DI PROTEIN CHINASI
IMATINIB (GLEEVEC, NOVARTIS)

• Inibitore specifico della protein-chinasi chimerica
ABL-BCR,
• Proteina derivante dalla tipica traslocazione
Philadelphia e associata a leucemie (in particolare la
LMC).
• La proteina ABL-BCR è perennemente attiva.
• Altri target di Imatinib sono:
- PDGFR (Platelet-derived growth factor receptor):
fattore di crescita derivante dalle piastrine.
- KIT: recettore della proteina tirosin chinasica.
Farmacocinetica
• Biodisponibilità orale molto elevata (98%) —> somministrazione orale.
• Metabolizzato (non completamente) da CYP3A4.

• Metabolita attivo: N-desmetil derivato.
• Emivita lunga: imatinib 18 ore, derivato 40 ore;
• Escrezione: biliare (68%) e renale (15%).
• Disturbi gastrointestinali: nausea, diarrea;
• Cefalea, affaticamento;
• Eruzioni cutanee.
N.B.: Imatinib NON è immunodepressivo e non è molto tossico, tanto che è stato testato su volontari sani.
SORAFENIB (NEXAVAR, ONYX-BAYER)

• Inibitore di:
- VEGFR: implicato nella vasculogenesi e angiogenesi —> creazione e crescita di un sistema vascolare.
- RAF-chinasi (RAF-MAPK-ERK pathway, implicato nella divisione cellulare);
- PDGFR: implicato nella proliferazione e differenziazione cellulare;
• Unico farmaco con relativa efficacia su epatocarcinoma.
• Rash cutaneo (sindrome mano-piede);
• Diarrea e nausea;
• Sanguinamenti;
• Ipertensione.
VEGF e VEGFR
Il VEGF, fattore di crescita vascolare endoteliale, è un fattore di crescita la cui espressione aumenta in
situazioni di ipossia/ischemia. Situazioni di ischemia si possono verificare in ogni organo in crescita, in cui le
nuove parti non sono vascolarizzate. Il VEGF interagisce con il VEGFR, espresso sulle cellule vascolari,
inducendo neovasculogenesi. Si tratta di un processo fisiologico che si instaura durante l’accrescimento
degli organi. Si verifica però anche durante la crescita di masse neoplastiche, assumendo quindi un
significato patologico.
Purtroppo l’inibizione della neovasculogenesi operata da Sorafenib è aspecifica. Una conseguenza sarà
quindi l’induzione di sanguinamenti (per mancanza dei meccanismi fisiologici di riparazione) e di
ipertensione.
ANTICORPI MONOCLONALI
Per produrre anticorpi monoclonali è necessario sfruttare le cellule B. Dato che le cellule B dopo un po’
muoiono, è necessario immortalizzarle preventivamente con cellule tumorali. Il risultato è la produzione di
“ibridomi” che permettono di produrre un solo tipo di anticorpo.
1. Inoculo dell’antigene nel topo.
2. Prelievo delle cellule B del topo.
3. Coltivazione di cellule di mieloma multiplo.
4. Ibridazione di cellule B e mieloma —> si ottengono linfociti B immortali.
5. Monocloni di linfociti B in coltura, ciascuno in grado di produrre un solo anticorpo.
6. Selezione del clone giusto (ELISA).
7. Produzione su larga scala:
• In vivo: iniezione del clone in topi e raccolta del fluido ascitico ricco di anticorpi.
• In vitro: ibridomi in coltura.

Chimerizzazione e umanizzazione
• Anticorpo chimerizzato: sostituzione dei domini costanti di topo con i corrispondenti umani.
- Rituximab.
• Anticorpo umanizzato: sostituzione anche di parte dei domini variabili.
- Bevacizumab;
- Trastuzumab.
Farmacocinetica degli Ab monoclonali

• Sono proteine eterodimeriche enormi (circa 150 KDa): non possono attraversare le membrane né per
diffusione semplice (come le molecole lipofile) né per diffusione facilitata (sfruttando canali) come le
molecole idrofile.
• I mAb attraversano le membrane cellulari per endocitosi.
• Biodisponibilità orale pressoché assente:
- Molecole di grosse dimensioni;
- Limitata permeabilità di membrana;
- Presenza di proteasi gastrointestinali.
• Somministrazione preferenziale: endovenosa, sottocutanea, intramuscolo.
Distribuzione ai tessuti e alla linfa

I principali meccanismi tramite cui gli anticorpi monoclonali riescono a distribuirsi ai tessuti e al sistema
linfatico sono:
1. Convezione: meccanismo principale attraverso cui gli anticorpi monoclonali si distribuiscono dal
sangue ai liquidi interstiziali. È dato dalla differenza tra la pressione idrostatica e la pressione
oncotica che, insieme all’effetto sieve, contribuisce a creare una netta forza di extravasazione.
2. Transcitosi: processo di endocitosi seguito da esocitosi. Permette il passaggio dei mAb attraverso
endoteli con giunzioni serrate. Avviene soltanto in presenza di attivazione recettoriale.
N.B.: la convezione non può avvenire in presenza di giunzioni serrate come nella barriera emato-encefalica.
Eliminazione
• No filtrazione glomerulare (molecole di dimensioni troppo grandi);
• Vengono degradati in parte nel plasma e in parte all’interno delle cellule.
• I frammenti ottenuto vengono ulteriormente degradati all’interno delle cellule allo scopo di riciclarne i
costituenti amminoacidici.
• Non vengono quindi eliminati tramite le vie tradizionali (via biliare e renale)
Effetti collaterali degli anticorpi monoclonali

• Effetti aspecifici: effetti indesiderati, comuni a tutti i tipi, e determinati dalla natura stessa di anticorpo:
- Febbre e brividi;
- Nausea;
- Dispnea;
- Rash cutanei.
• Effetti specifici: legati al target molecolare di ciascun mAb:
- Cardiotossicità di trastuzumab (interruzione del segnale HER2/4 nei cardiomiociti);
- Sanguinamento e ipertensione di Bevacizumab.
Anticorpo monoclonali bifasici

Negli ultimi anni si stanno studiando degli anticorpi monoclonali cosiddetti bifasici, in quanto costituiti da 2
immunoglobuline tenute insieme da un filamento proteico e in grado di riconoscere 2 diversi antigeni,
tipicamente uno presente su una cellula immunitaria e l’altro su una cellula tumorale con lo scopo di attivare
ulteriormente il sistema immunitario nei confronti delle cellule neoplastiche. Un esempio è il farmaco
Blincyto.
BEVACIZUMAB (AVASTIN)
• Riconosce VEGF-A circolante e impedisce l’interazione con il suo recettore VEGFR.
• VEGF iperespresso in molti tumori per l’alta richiesta di ossigeno delle cellule tumorali.
• Ipertensione;
• Sanguinamento;
• Perforazione intestinale (rara).
RITUXIMAB (RITUXAN, ZYTUX)

• Target: CD20, proteina di superficie dei linfociti B presente nel 90% dei linfomi.
• Il legame con il target attrae le cellule NK.
• CD20 non è una chinasi —> nessun effetto proliferativo.
• Rituximab ha solo un effetto immunitario.
• Febbre e tremore;
• Tumor-lysis syndrome —> IRA. Si tratta di una massiccia e improvvisa lisi di cellule tumorali, con
conseguente abbondante rilascio in circolo di molecole che saranno successivamente filtrate ade eliminate
per via renale.
TRASTUZUMAB (HERCEPTIN)
• Target: HER2/Neu (Human Epidermal Growth Factor) fattore di crescita implicato nella proliferazione
cellulare).
• HER2 sovraespresso nel 25% dei tumori al seno —> provoca attivazione della via MAP-ERK (parte
intracellulare)
• La via di segnalazione MAP-ERK si attiva solo se HER2 dimerizza. Il Trastuzumab agisce legandosi ad
una subunità di HER2/Neu e impedendone la dimerizzazione.
• HER2 è un recettore di superficie —> Trastuzumab è quindi anche implicato nella chemoattrazione di
cellule NK.
• Disturbi cardiaci (HER2 ha un ruolo regolatori sull’attività delle cellule cardiache).
• Tumore lysis syndrome —> insufficienza renale.

APPUNTI UTILI PER UN RIPASSO VELOCE
FARMACI ANTIBATTERICI
FARMACI
IDROFILI LIPOFILI
Beta-Lattamici Fluorochinoloni
Sulfametossazolo Trimetoprim
Aminoglicosidi Macrolidi
Nitrofurantoina Clindamicina (Lincosamine)
Vancomicina (Glicopeptide) Metronidazolo
Daptomicina (Lipopetide) Glicilcicline
Fosfomicina Tetracicline
Streptogramine (Quino/Dalpho)
Rifampicina (Rifamicine)
Linezolid
DISTRIBUZIONE
Extracellulare Intracellulare
Beta-Lattamici Fluorochinoloni
Aminoglicosidi Cotrimossazolo
Vancomicina Macrolidi
Daptomicina Fosfomicina
Linezolid (in tutti i fluidi corpore)
FARMACOCINETICA
Tempo-dipendenti Concentrazione-dipendenti
Beta-Lattamici Aminoglicosidi
Cotrimossazolo Fluorochinoloni
Macrolidi (eccezione Azitromicina) Azitromicina
Linezolid
Farmaci che inibiscono la sintesi proteica

• Aminoglicosidi;
• Macrolidi;
• Tetracicline;
• Linezolid.

Farmaci inibitori di citocromi epatici

• Macrolidi (CYP3A4) ad eccezione dell’Azitromicina.
• Chinoloni/Fluorochinoloni (CYP1A2);
• Sulfamidici (CYP2C9).
Farmaci metabolizzati a livello epatico

• Sulfametossazolo: acetilazione (plasmatica) + glucuronazione (epatica);
• Trimetoprim: idrossilazione e ossidazione (entrambe a livello epatico).
• Macrolidi: idrossilazione + glucuronazione (Fase I + Fase II);
• Fluorochinoloni (solo 20%).
• Linezolid: ossidazione.
Farmaci con emivita inferiore alle 2 ore (≤2 ore)

• Beta-Lattamici (eccezione: Ceftriaxone);
• Aminoglicosidi;
• Nitrofurantoina.
Farmaci con eliminazione renale

• Beta-Lattamici (secrezione tubulare)
• Cotrimossazolo.
• Fluorochinoloni;
• Nitrofurantoina (secrezione tubulare).
• Vancomicina (secrezione tubulare).
• Aminoglicosidi (diffusione passiva).
• Fosfomicina (secrezione tubulare).
• Linezolid (80%);
• Macrolidi (solo 20%).
Farmaci con eliminazione biliare

• Macrolidi (80%);
• Ceftriaxone (40%);
Farmaci che entrano nel circolo entero-epatico

• Macrolidi.
Farmaci con buona biodisponibilità orale

• Cotrimossazolo;
• Nitrofurantoina (100%);
• Fluorochinoloni (70-90%);
• Macrolidi (ecc. Azitromicina);
• Linezolid (100%).
Farmaci con pessima biodisponibilità orale

• Beta-lattamici (eccezione acronimo PACCO);
• Fosfomicina (scarsa: 40%);
• Aminoglicosidi (nulla);
• Azitromicina (circa 37%).
• Vancomicina (nulla).
Note aggiuntive:
• I macrolidi sono batteriostatici.
• La Daptomicina non ha nessuna interazione con CYP450.

FARMACI ANTIVIRALI
DISTRIBUZIONE
Extracellulare Intracellulare
Oseltamivir Aciclovir
Zanamivir Ganciclovir
Cidofovir
Adefovir
Entecavir
Tenofovir
* Nonostante sia lipofilo ha una breve emivita perchè sfrutta dei canali.
Target farmacologici contro virus a DNA:

• DNA-polimerasi virale;
• GTP sintasi.
• Enzimi responsabili del capping in 5’ dell’mRNA virale.
Principali farmaci contro virus a DNA

• Aciclovir;
• Ganciclovir;
• Foscarnet;
• Vidaribina;
• Cidofovir;
• Adefovir;
• Entecavir;
• Tenofovir.
• Ribavirina.
Target farmacologici contro virus a RNA:

• Canali ionici M2;
• Neuroaminidasi;
• RNA-Polimerasi;
• Incorporazione nell’RNA virale —> ipermutazione letale.
Principali farmaci contro virus a RNA

• Amantadina;
• Rimantadina;
• Oseltamivir;
• Zanamivir;
• Ribavirina;
• Direct Acting Antivirals (DAA).
Farmaci con escrezione renale

• Aciclovir (immodificato).
• Adefovir (immodificato)
Note
• Aciclovir inefficace contro CMV (manca della timidina chinasi).
• Ganciclovir e Val-Ganciclovir efficaci contro CMV.
• Cidofovir attivato esclusivamente da enzimi cellulari.

ESERCITAZIONE
Rispondi alle seguenti domande tenendo a mente che se c’è l’elenco numerato sono possibili più risposte giuste, invece se c’è
l’elenco puntato la risposta giusta è una sola.
Quale tra le seguenti sono caratteristiche comuni a tutti i BL?
8. Sono attivi su MRSA;
9. Inibiscono la sintesi della parete cellulare;
10. Sono attivi su enterococchi;
11. Hanno una distribuzione per lo più intracellulare;
12. Sono eliminati per via renale;
13. Sono tempo-dipendenti.
Quale tra queste affermazioni sui BL sono vere?
1. Si degradano in ambente acido (con varie eccezioni);
2. Sono metabolizzati a livello epatico;
3. Sono per lo più escreti per via renale in forma immodificata;
4. Hanno Cp bassissime e concentrazioni tissutali molto alte;
5. Hanno per lo più emivita breve (1-2 ore).
Quale tra i seguenti è il target molecolare dei BL?
• UDP-NAG enolpiruvil transferase;
• Ribosoma batterico;
• UDP-NAM pentapeptide;
• DNA girasi batterica;
• D-D transpeptidasi.
Quale tra questi BL sono amministrati per os?
1. Ceftriaxone;
2. Benzilpenicillina;
3. Oxacillina;
4. Amoxicillina;
5. Piperacillina.
Il Cefotaxime (Claforan) deve essere somministrato a una dose tale da produrre una Cp 10 > MIC?
• Vero.
• Falso.
Indicare il farmaco che NON inibisce i citocromi epatici
• Aztreonam;
• Eritromicina;
• Tetraciclina;
• Sulfametossazolo;
• Quinupristina/Dalfopristina.
La gentamicina è una base debole con pKa di circa 12.
1. Il farmaco ha un pessimo assorbimento;
2. Il farmaco tende ad accumularsi nel tessuto adiposo;
3. Il farmaco è metabolizzato da citocromi epatici;
4. Il farmaco è ionizzato nei tessuti;
5. Il farmaco è ionizzato nello stomaco.
Il farmaco del grafico è
• Tempo dipendente;
• Concentrazione dipendente.
Quale delle due modalità di somministrazione è più efficace per il ceftriaxone?
• Modalità rossa;

• Modalità blu.
Quale tra questi farmaci può provocare colestasi intraepatica?
1. Amoxicillina/clavulanato;
2. Ceftriaxone;
3. Sulfametossazolo;
4. Trimetoprim.
La Nafcillina è eliminata per:
• Filtrazione glomerulare;
• Secrezione tubulare.
Quale tra questi farmaci viene metabolizzato?
1. Trimetoprim;
3. Cefepime;
4. Amoxicillina;
5. Meropenem.
Distribuzione extracellulare, eliminazione renale in forma immodificata, emivita breve.
• Antibatterici lipofili;
• Antibatterici idrofili.
Il target molecolare dei sulfamidici è
• Diidropteroato sintasi;
• DD-transpeptidasi;
• MurA;
• UDP-NAG pentapeptide.
Seleziona i farmaci più frequentemente associati alla colite pseudomembranosa da Clostridium difficilis, tra quelli sotto elencati.
• Penicillina;
• Cefalosporine;
• SMX/TMP;
• Vancomicina;
• Aminoglicosidi.
Indicare i farmaci capaci di inibire i citocromi epatici.
1. Penicilline;
2. Sulfamidici;
3. Aminoglicosidi;
4. Quinoloni;
5. Nitrofurantoina.
La nitrofurantoina è una buona scelta per prostatiti e pielonefriti da enterobatteri:
• Vero;
• Falso.
La nitrofurantoina è più efficace quando il pH dell’urina è:
• Alcalino;
• Acido.
Uno dei target molecolari della ciprofloxacina è la topoisomerasi IV dei Gram-positivi.
• Vero;
• Falso.
Farmaci che aumentano gli effetti convulsivanti dei fluorochinoloni:
1. FANS;
2. CYP1A2 inibitori;
3. CY1A2 induttori;
4. Diuretici.
Scelta migliore per la terapia dell’endocardite da stafilococchi sensibili alla meticillina (MSSA)
• Penicillina;
• Vancomicina;
• Oxacillina;
• Linezolid.
Seleziona i farmaci con buona biodisponibilità:
1. Ciprofloxacina;
2. Ceftriaxone;
3. Sulfametossazolo/Trimetoprim;

4. Gentamicina.
Seleziona i farmaci con emivita più breve (≤ 2 ore):
1. Gentamicina;
2. Cotrimossazolo;
3. Moxifloxacina;
4. Amoxicillina;
5. Ceftriaxone.
Un alto AUC24/MIC ratio è un buon predittore di efficacia per:
1. Oxacillina;
2. Gentamicina;
4. Ceftriaxone;
5. Moxifloxacina.
Farmaci capaci di diffondere passivamente attraverso le membrane lipidiche a pH neutro.
1. Aminoglicosidi;
2. Sulfonamidi;
3. Trimetoprim;
4. Fluorochinoloni;
5. Cefalosporine.
Gli aminoglicosidi sono inefficaci contro gli anaerobi
• Vero;
• Falso.
Elevato T>MIC è un buon predittore per:
1. Oxacillina;
2. Ceftriaxone;
4. Moxifloxacina;
5. Gentamicina.
Quale terapia somministriamo a un soggetto trattato con antidepressivi e allergico alle penicilline per una faringite da streptococco?
1. Levofloxacina;
2. Oxacillina;
3. Cefazolina;
4. Azitromicina
5. Eritromicina.
Quale tra questi farmaci entra nel circolo enteroepatico
• Ceftriaxone;
• Vancomicina;
• Linezolid;
• Eritromicina;
• Ciprofloxacina.
Quali tra questi farmaci inibiscono la sintesi proteica
1. Ciprofloxacina;
2. Gentamicina;
3. Daptomicina;
4. Linezolid;
5. Aztreonam.
Associa ognuno di questi farmaci al suo target.
Quale dei seguenti farmaci ha una distribuzione extracellulare?
1. Oseltamivir;
2. Aciclovir;
3. Sofosbuvir;
4. Entecavir;
5. Amantadina.

Target molecolare dei virus a mRNA
1. DNA polimerasi;
2. Neuroaminidasi;
3. GTP sintasi;
4. RNA polimerasi;
5. Canale ionico di tipo M1.
Associa ciascun farmaco al proprio target molecolare
Quale tra questi farmaci è associato a sanguinamento?
1. Bevacizumab;
2. Trastuzumab;
3. Imatinib;
4. Sorafenib.
Quali tra questi farmaci non provoca soppressione midollare?
1. Trastuzumab;
2. Imatinib;
3. 5-FU;
4. Fludarabina;
5. Ciclofosfamide.
Quali tra questi farmaci provoca la Tumor Lysis Syndrome?
1. Rituximab;
2. Bevacizumab;
3. Trastuzumab;
4. Metotrexato;
5. Ciclofosfamide.
Associare il farmaco al proprio meccanismo di azione
Associare il farmaco al proprio target molecolare
Quali tra le seguenti penicilline è attiva su Pseudomonas Aeruginosa
• Benzilpenicillina;
• Oxacillina;
• Ticarcillina;
• Amoxicillina;
• Nafcillina.
Quali tra questi farmaci sono attivi su virus a RNA?
1. Aciclovir;
2. Ribavirina;
3. Ganciclovir;
4. Oseltamivir;
5. Zanamivir.

I fluorochinoloni hanno generalmente scarsa attività contro gli pneumococchi, con qualche eccezione, quale?
1. Acido Nalidixico;
2. Moxifloxacina;
3. Ciprofloxacina;
4. Levofloxacina.
Quali tra questi farmaci sono inibitori della DNA-polimerasi virale?
1. Aciclovir;
2. Entecavir;
3. Boceprevir;
4. Sofosbuvir;
5. Adefovir.
Quale tra i seguenti antivirali è più specifico per CMV?
• Ganciclovir;
• Amantadina;
• Sofosbuvir;
• Aciclovir;
• Adefovir.
Quale tra queste è una cefalosporina attiva solo su stafilococchi e streptococchi sensibili?
• Cefepime;
• Cefazolina;
• Ceftriaxone;
• Ceftazidime.
Per quali di questi farmaci l’elevato rapporto peak/MIC è un buon predittore?
1. Amoxicillina;
2. Eritromicina;
3. Azitromicina;
4. Ciprofloxacina;
5. Gentamicina.
Quali tra questi farmaci hanno una distribuzione più difficoltosa nei tessuti?
1. Eritromicina;
2. Daclatasvir;
3. Gentamicina;
4. Ciprofloxacina;
5. Ceftriaxone;
6. Vancomicina.
Un farmaco antibatterico è definito “concentrazione dipendente” se è tanto più efficace quanto più alto è il pizzo massimo della
concentrazione plasmatica rispetto alla MIC.
• Vero;
• Falso.
La nitrofurantoina raggiunge concentrazioni inibenti:
• Nel plasma, nei tessuti e nella vescica. Non si distribuisce nel CSF;
• Nel plasma e nella vescica;
• Nei tessuti;
• Nella vescica;
• Nel plasma.
Gli aminoglicosidi sono usati nella terapia di:
1. Colite pseudomembranosa;
2. Pielonefriti severe;
3. Faringiti da streptococchi gruppo B;
4. Endocarditi da Gram+;
5. Infezioni con complicate delle basse vie urinarie.
Quale tra i seguenti antivirali è presente in forma attiva sia nelle cellule sane sia in quelle infettate dal virus?
• Aciclovir;
• Ganciclovir;
• Val-Aciclovir;
• Val-Ganciclovir.
• Cidofovir.

SOLUZIONI
Quale tra le seguenti sono caratteristiche comuni a tutti i BL?
6. Sono attivi su MRSA;
7. Inibiscono la sintesi della parete cellulare;

8. Sono attivi su enterococchi;
9. Hanno una distribuzione per lo più intracellulare;
10. Sono eliminati per via renale;

11. Sono tempo-dipendenti.
Quale tra queste affermazioni sui BL sono vere?
1. Si degradano in ambente acido (con varie eccezioni);

2. Sono metabolizzati a livello epatico;
3. Sono per lo più escreti per via renale in forma immodificata;

4. Hanno Cp bassissime e concentrazioni tissutali molto alte;
5. Hanno per lo più emivita breve (1-2 ore).
Quale tra i seguenti è il target molecolare dei BL?
• UDP-NAG enolpiruvil transferase;
• UDP-NAM pentapeptide;
• DNA girasi batterica;
• D-D transpeptidasi.
Quale tra questi BL sono amministrati per os?
1. Ceftriaxone;
2. Benzilpenicillina;
3. Oxacillina;
4. Amoxicillina;
5. Piperacillina.
Il Cefotaxime (Claforan) deve essere somministrato a una dose tale da produrre una Cp 10 > MIC?
• Vero.
• Falso.
Indicare il farmaco che NON inibisce i citocromi epatici
• Aztreonam;
• Eritromicina;
• Tetraciclina;
• Sulfametossazolo;
• Quinupristina/Dalfopristina.
La gentamicina è una base debole con pKa di circa 12.
1. Il farmaco ha un pessimo assorbimento;

2. Il farmaco tende ad accumularsi nel tessuto adiposo;
3. Il farmaco è metabolizzato da citocromi epatici;
4. Il farmaco è ionizzato nei tessuti;
5. Il farmaco è ionizzato nello stomaco.
Il farmaco del grafico è
• Tempo dipendente;
• Concentrazione dipendente.
Quale delle due modalità di somministrazione è più efficace per il ceftriaxone?
• Modalità rossa;
• Modalità blu.
Quale tra questi farmaci può provocare colestasi intraepatica?
1. Amoxicillina/clavulanato;
2. Ceftriaxone;
4. Trimetoprim.
La Nafcillina è eliminata per:
• Filtrazione glomerulare;
• Secrezione tubulare.
Quale tra questi farmaci viene metabolizzato?
1. Trimetoprim;
3. Cefepime;
4. Amoxicillina;
5. Meropenem.
Distribuzione extracellulare, eliminazione renale in forma immodificata, emivita breve.
• Antibatterici lipofili;
• Antibatterici idrofili.
Il target molecolare dei sulfamidici è
• Diidropteroato sintasi;

• DD-transpeptidasi;
• MurA;
• UDP-NAG pentapeptide.
Seleziona i farmaci più frequentemente associati alla colite pseudomembranosa da Clostridium difficilis, tra quelli sotto elencati.
• Penicillina;
• Cefalosporine;
• SMX/TMP;
• Vancomicina;
• Aminoglicosidi.
Indicare i farmaci capaci di inibire i citocromi epatici.
1. Penicilline;
2. Sulfamidici;
3. Aminoglicosidi;
4. Quinoloni;
5. Nitrofurantoina.
La nitrofurantoina è una buona scelta per prostatiti e pielonefriti da enterobatteri:
• Vero;
• Falso.
La nitrofurantoina è più efficace quando il pH dell’urina è:
• Alcalino;
• Acido.
Uno dei target molecolari della ciprofloxacina è la topoisomerasi IV dei Gram-positivi.
• Vero;
• Falso.
Farmaci che aumentano gli effetti convulsivanti dei fluorochinoloni:
1. FANS;
2. CYP1A2 inibitori;
3. CY1A2 induttori;
4. Diuretici.
Scelta migliore per la terapia dell’endocardite da stafilococchi sensibili alla meticillina (MSSA)
• Penicillina;
• Vancomicina;
• Oxacillina;
• Linezolid.
Seleziona i farmaci con buona biodisponibilità:
1. Ciprofloxacina;
2. Ceftriaxone;
3. Sulfametossazolo/Trimetoprim;
4. Gentamicina.
Seleziona i farmaci con emivita più breve (≤ 2 ore):
1. Gentamicina;
2. Cotrimossazolo;
3. Moxifloxacina;
4. Amoxicillina;
5. Ceftriaxone.
Un alto AUC24/MIC ratio è un buon predittore di efficacia per:
1. Oxacillina;
2. Gentamicina;
4. Ceftriaxone;
5. Moxifloxacina.
Farmaci capaci di diffondere passivamente attraverso le membrane lipidiche a pH neutro.
1. Aminoglicosidi;
2. Sulfonamidi;
3. Trimetoprim;
4. Fluorochinoloni;
5. Cefalosporine.
Gli aminoglicosidi sono inefficaci contro gli anaerobi
• Vero;
• Falso.
Elevato T>MIC è un buon predittore per:
1. Oxacillina;
2. Ceftriaxone;
4. Moxifloxacina;
5. Gentamicina.
Quale terapia somministriamo a un soggetto trattato con antidepressivi e allergico alle penicilline per una faringite da streptococco?
1. Levofloxacina;
2. Oxacillina;
3. Cefazolina;
4. Azitromicina
5. Eritromicina.
Quale tra questi farmaci entra nel circolo enteroepatico
• Ceftriaxone;
• Vancomicina;
• Linezolid;
• Eritromicina;
• Ciprofloxacina.
Quali tra questi farmaci inibiscono la sintesi proteica
1. Ciprofloxacina;
2. Gentamicina;
3. Daptomicina;
4. Linezolid;
5. Aztreonam.

Associa ognuno di questi farmaci al suo target.
Quale dei seguenti farmaci ha una distribuzione extracellulare?
1. Oseltamivir;
2. Aciclovir;
3. Sofosbuvir;
4. Entecavir;
5. Amantadina.
Target molecolare dei virus a mRNA
1. DNA polimerasi;
2. Neuroaminidasi;
3. GTP sintasi;
4. RNA polimerasi;
5. Canale ionico di tipo M1.
Associa ciascun farmaco al proprio target molecolare
Quale tra questi farmaci è associato a sanguinamento?
1. Bevacizumab;
2. Trastuzumab;
3. Imatinib;
4. Sorafenib.
Quali tra questi farmaci non provoca soppressione midollare?
1. Trastuzumab;
2. Imatinib;
3. 5-FU;
4. Fludarabina;
5. Ciclofosfamide.
Quali tra questi farmaci provoca la Tumor Lysis Syndrome?
1. Rituximab;
2. Bevacizumab;
3. Trastuzumab;
4. Metotrexato;
5. Ciclofosfamide.
Associare il farmaco al proprio meccanismo di azione
Associare il farmaco al proprio target molecolare
Quali tra le seguenti penicilline è attiva su Pseudomonas Aeruginosa
• Benzilpenicillina;
• Oxacillina;
• Ticarcillina;
• Amoxicillina;
• Nafcillina.
Quali tra questi farmaci sono attivi su virus a RNA?
1. Aciclovir;
2. Ribavirina;
3. Ganciclovir;
4. Oseltamivir;
5. Zanamivir.
I fluorochinoloni hanno generalmente scarsa attività contro gli pneumococchi, con qualche eccezione, quale?
1. Acido Nalidixico;
2. Moxifloxacina;
3. Ciprofloxacina;
4. Levofloxacina.
Quali tra questi farmaci sono inibitori della DNA-polimerasi virale?
1. Aciclovir;
2. Entecavir;
3. Boceprevir;
4. Sofosbuvir;
5. Adefovir.

Quale tra i seguenti antivirali è più specifico per CMV?
• Ganciclovir;
• Amantadina;
• Sofosbuvir;
• Aciclovir;
• Adefovir.
Quale tra queste è una cefalosporina attiva solo su stafilococchi e streptococchi sensibili?
• Cefepime;
• Cefazolina;
• Ceftriaxone;
• Ceftazidime.
Per quali di questi farmaci l’elevato rapporto peak/MIC è un buon predittore?
1. Amoxicillina;
2. Eritromicina;
3. Azitromicina;
4. Ciprofloxacina;
5. Gentamicina.
Quali tra questi farmaci hanno una distribuzione più difficoltosa nei tessuti?
1. Eritromicina;
2. Daclatasvir;
3. Gentamicina;
4. Ciprofloxacina;
5. Ceftriaxone;
6. Vancomicina.
Un farmaco antibatterico è definito “concentrazione dipendente” se è tanto più efficace quanto più alto è il pizzo massimo della concentrazione plasmatica rispetto alla MIC.
• Vero;
• Falso.
La nitrofurantoina raggiunge concentrazioni inibenti:
• Nel plasma, nei tessuti e nella vescica. Non si distribuisce nel CSF;
• Nel plasma e nella vescica;
• Nei tessuti;
• Nella vescica;
• Nel plasma.
Gli aminoglicosidi sono usati nella terapia di:
1. Colite pseudomembranosa;
2. Pielonefriti severe;
3. Faringiti da streptococchi gruppo B;
4. Endocarditi da Gram+;
5. Infezioni con complicate delle basse vie urinarie.
Quale tra i seguenti antivirali è presente in forma attiva sia nelle cellule sane sia in quelle infettate dal virus?
• Aciclovir;
• Ganciclovir;
• Val-Aciclovir;
• Val-Ganciclovir.
• Cidofovir.


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CHEMIOTERAPIA

FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA

Meningite: linee guida 6

Colite pseudomembranosa e Clostridium diﬃcile 11

Predittori di eradicazione batterica 12

Endocarditi: linee guida 16

Infezioni alle vie urinarie: linee guida 19

Antibatterici eﬃcaci contro i MDR 21

Faringite batterica: linee guida 23

Polmonite batterica: linee guida 23

Polmonite virale: linee guida 24

Antivirali contro herpesviridae 25

Antivirali contro i virus influenzali 26

Epatite B (HBV): linee guida 27

Direct Acting Antivirals (DAA) 29

Epatite C: linee guida 30

Inibitori di proteine chinasi 35

APPUNTI PER UN RIPASSO VELOCE 39

Selettività = uccidere il patogeno senza danneggiare l’ospite.

Volume di distribuzione (Vd)

Se misuriamo la Cp di un farmaco appena

• Plasma: circa 5 L (70 ml/Kg);

Università degli Studi di Pavia 1

- Un mix tra le due cose.

• I ß-lattamici sono farmaci idrofili e vengono escreti immodificati con le urine.

I BL legano irreversibilmente la D-D

Università degli Studi di Pavia 2

Escrezione renale dei BL

Sommario della farmacocinetica dei BL

Università degli Studi di Pavia 3

TIPO NOME ATTIVITÀ Caratteristiche peculiari

Impiegate in infezioni comunitarie

Ceftriaxone Cefalosporine a spettro esteso

* Farmaci ad amministrazione orale.

Università degli Studi di Pavia 4

EFFETTI AVVERSI DEI ß-LATTAMICI

Università degli Studi di Pavia 5

Allergia alle peniciline: gestione

MENINGITE BATTERICA: LINEE GUIDA

Linee Guida NICE (National Institute fo Health and Care Excellence)

Principali agenti batterici responsabili di meningite e sepsi meningococcica negli under-16:

Università degli Studi di Pavia 6

Batteri potenzialmente causa di meningiti acute

Streptococcus Pneumoniae Pseudomonas Aeruginosa

Streptococcus Agalactiae Neisseria Gonorreae

Streptococcus Pyogenes (SBEGA) Neisseria Meningitidis

Staphilococcus Aureus Haemophilus Influenzae

Enterococcus Faecalis Bacterioides Fragilis (anaerobio obbligato)

Clostridium Difficile (anaerobio obbligato) Klebsiella Pneumoniae

Listeria Monocytogenes Enterobacter

LINEE GUIDA BRITANNICHE (NICE)

* In entrambi i casi c’è rischio di resistenza al ceftriaxone.

Università degli Studi di Pavia 7

• Escherichia Coli: Cefotaxime;

LINEE GUIDA EUROPEE

Linee Guida Europee

Sottorguppo clinico Terapia iniziale Batteri principali

Cefalosporine a spettro esteso + Pneumococco

Cefalosporine a spettro esteso + Pneumococco

Cefalosporine a spettro esteso +

N.B.: in caso di resistenza alla vancomicina si somministrano oxazolidinoni (Es. Linezolid).

Università degli Studi di Pavia 8

Università degli Studi di Pavia 9

COTRIMOSSAZOLO (sulfometossazolo + Trimetoprim)