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08/03/17 Malattie Infettive Dr.

Corti
slides: Antibioticoterapia e Influenza
Sbobinatore: Marco Campolmi
Controllore mattina: Lorenzo Rubrigi
Controllore pomeriggio: Giulia Leoni

ANTIBIOTICOTERAPIA
Dato che molti medici non prescrivono antibiotici in maniera adeguata, molto importante
precisare le principali caratteristiche dellantibioticoterapia, tenendo presente che sono farmaci
importanti (la seconda principale scoperta nel campo della medicina secondo un sondaggio svolto
tra i lettori del British Medical Journal), nonch la seconda classe di farmaci prescritti dopo quelli
attivi sul sistema cardiovascolare. necessario quindi fare attenzione alla loro somministrazione
poich gli eventuali danni in termini economici, e anche ecologici, cio di sviluppo di resistenze e
sovrainfezioni possono essere tanti. In Italia, insieme ad altri paesi del bacino del mediterraneo, si
prescrivono antibiotici in quantit superiori rispetto alla media stimata dalla OECD. Si stima che
circa il 30-40% dei pazienti in ospedale trattato con terapia antibiotica.

Si possono distinguere principalmente due tipologie di terapia antibiotica: mirata ed empirica.


La mirata presuppone che sia stato individuato il microorganismo causa dellinfezione attraverso il
prelievo e lanalisi di campioni microbiologici come ad esempio emocolture, coprocolture,
urinocolture, liquorcolture, escreati, broncoaspirati, agoaspirati, BAL, tamponi di ferite ecc. Una
volta isolato il patogeno, il laboratorio di microbiologia ci rilascia un referto dove ci riferisce la
presenza di colonie di un determinato batterio e lantibiogramma, cio quella indagine che viene
effettuata per saggiare il grado di sensibilit o resistenza di quel dato ceppo agli antibiotici di
riferimento che ci sono per quel microorganismo (massimo una quindicina di antibiotici testati in un
antibiogramma). Questo ci permette di individuare lantibiotico pi idoneo in base ad una serie di
caratteristiche:
- Lo spettro, in quanto sarebbe inutile sprecare un antibiotico a pi ampio spettro che
potrebbe dar luogo a resistenze.
- Una farmacocinetica adeguata, in quanto sarebbe inutile utilizzare farmaci che vengono
escreti per via biliare e intestinale qualora si abbia a che fare con uninfezione delle vie
urinarie o renale, vescicale (glomerulo nefrite, cistite).
- La compliance, ovvero il grado di accettazione della terapia da parte del paziente
(importante non solo nellantibioticoterapia).
- La tollerabilit, poich sono farmaci che possono dare effetti collaterali, tossici, da
ipersensibilit.
- Linterazione con altri farmaci, per lo pi nei pazienti anziani con pluripatologie e quindi
un maggior numero di terapie che potrebbero interferire con quella antibiotica.
- Leconomicit.
Con terapia antibiotica empirica sintende invece il primo approccio terapeutico possibile non
supportato dalla conferma degli esami di laboratorio, dato che le prime positivit colturali
sopraggiungono dopo 12h, mentre lindividuazione del patogeno e lantibiogramma richiedono
rispettivamente circa 24 e 48h. Quindi inevitabilmente in ospedale, in un primo momento, e sempre
in ambito domestico, dato che il medico di famiglia non richiede mai un esame microbiologico
trattandosi spesso di infezioni lievi, si ricorre a un approccio empirico. Per fare questo bisogna
conoscere da una parte tutte le propriet dei farmaci (farmacocinetiche, tossicologiche) e
dallaltra conoscere un po lepidemiologia sia generale che locale o addirittura di reparto, cos da
avere unidea di quelli che possono essere i batteri pi frequenti e i loro grado di resistenza. A
Careggi in terapia intensiva chiaramente ci saranno pi stafilococchi aurei pi meticillino-resistenti
che in altri reparti.
Il Gold Standard la terapia mirata, ma in realt non semplice e sempre possibile utilizzarla e
allora si ricorre allempirica. Ricordate che empirica non vuol dire casuale, ma in questo caso
sinonimo di ragionata, oltre che basata sullesperienza.

Di recente la scelta ottimale dellantibiotico da somministrare stata riorganizzata nella


antimicrobial stewardship, detto anche sistema delle quattro D, in quanto verte appunto su
quattro punti cardini: right Drug, right Dose, right Duration of Therapy, De-escalation Therapy,
ovvero la revisione della terapia empirica, spesso ad ampissimo spettro (in genere con un
antibiotico solo, talvolta anche con due antibiotici), alla luce degli esami colturali e dei risultati
dellantibiogramma optando quindi per una terapia pi mirata ed evitando meccanismi di resistenza
(pi raramente avviene il contrario, Escalation therapy).
Nel referto di unanalisi del laboratorio microbiologico di una coltura viene indicato il ceppo di
batterio isolato e in quali quantit presente e in pi anche la concentrazione minima inibente
(MIC), ovvero la concentrazione di antibiotico capace di inibire il 50% o il 90% degli stipiti
batterici (MIC50 o MIC90). Non bisogna per usare questo parametro per confrontare i vari
farmaci, in quanto ogni antibiotico ha un range variabile e non quello con la MIC pi bassa ad
essere preferibile, mentre invece bisogna tenere conto della sua sensibilit (S) o eventuale resistenza
(R). Unaltra grandezza per scarsamente usata la MBC, ovvero la concentrazione minima di
farmaco capace di uccidere il 100% degli stipiti batterici e viene utilizzato solo nelle condizioni di
sepsi ed endocarditi. La MIC viene evidenziata nel batteriogramma.

Altre caratteristiche particolari degli antibiotici sono lattivit battericida o quella batteriostatica.
Ovviamente un antibiotico battericida da utilizzare in condizioni particolari come una sepsi,
poich ha maggior efficacia facendo killing della cellula batterica, a differenza di quelli
batterostatici, da evitare nelle infezioni gravi, che ne arresta la moltiplicazione senza causarne la
morte. Una particolarit rappresentata dal Cotrimossazolo (Bactrim), poich si tratta di un
antibiotico con azione battericida (seppur non particolarmente elevata) formato dallassociazione di
altri due antibiotici di tipo per batteriostatico, Sulfamidici e Trimetoprim, che vanno ad inibire due
tappe successive del metabolismo dei folati.
Si pu distinguere anche unazione selettiva o non selettiva dellantibiotico, aspetto molto
importante in quanto i primi agiscono solo su strutture o vie metaboliche della cellula batterica e
non di quella eucariote e si possono quindi ad esempio somministrare in gravidanza. I chinoloni,
pur agendo selettivamente sulla DNA girasi batterica, non vengono utilizzati in gravidanza perch
stato osservato nei cani neonati che vanno a bloccare le cartilagini nellaccrescimento e non sono
quindi stati autorizzati nelluomo per i minori di 18 anni. Gli unici da usare sicuramente in
gravidanza sono le Beta Lattamine, ovvero Penicilline, Cefalosporine e i Carbapenemi. I non
selettivi non vengono invece utilizzati in gravidanza se non fatta qualche eccezione come ad
esempio per i Macrolidi in caso di Toxoplasmosi o Legionellosi.

Vi ricorderete da microbiologia la colorazione GRAM, che permette unulteriore classificazione dei


batteri, che possono essere pure suddivisi in base alla loro forma (cocchi, bacilli). Per i GRAM + si
colorano di viola perch mantengono il violetto di genziana per la colorazione e i GRAM invece
hanno colorazione violetta. Vi sono poi batteri non classificabili con la colorazione di Gram quali le
Spirochete, i Micoplasmi, le Rickettsie e le Clamidie. I cocchi sono i pi numerosi e noti, in
particolar modo gli Stafilococchi, gli Streptococchi e gli Enterococchi, per quanto riguarda i
Gram+, e le Neisserie nellambito dei gram-, principalmente il Meningococco per le ben note
complicanze che d in campo meningitico. Tra i bacilli Gram+ i pi importanti sono i Micobatteri e
la Listeria (causa di infezione/meningiti nellimmunodepresso, nellanziano, in gravidanza e nel
neonato). Vi sono poi bacilli aerobi Gram- fermentanti, che sono essenzialmente gli Enterobatteri, i
Vibrioni e lHaemophilus Influaenzae (che in realt un cocco-bacillo Gram-), e i non fermentanti,
tra cui si annoverano lo Pseudomonas, lAcinetobacter, la Brucella e la Legionella, importanti
determinanti di infezioni ospedaliere.
In questa immagine vengono messi a confronto colonie Gram+ e Gram- di cocchi, nello specifico
Stafilococco (a grappolo) Aureo e Meningococco (Dilpococco), e Bacilli, rispettivamente Listeria e
Enterobacter.

Si annoverano quindi antibiotici:


- ad ampio spettro (Amoxicillina o Cefalosporina) che sono efficaci sia contro Gram+ che
Gram-;
- quelli a spettro selettivo come quelli efficaci verso i Gram- (Chinoloni di prima e seconda
generazioni);
- a spettro ristretto, ad esempio attivi verso i Gram+ utilizzati per le infezioni respiratorie;
- a spettro mirato, che agiscono contro una sola specie.
Col tempo e il verificarsi di fenomeni di resistenza, le molecole ad ampio spettro hanno visto il loro
spettro ridursi e divenire un po meno efficaci.

importante conoscere la natura idrofila o idrofobica delle molecole antibiotiche, in quanto i


primi agiscono in maniera preferenziale nel torrente circolatorio risultando quindi utili in
condizioni di sepsi mentre i composti apolari attraversano pi facilmente le membrane. Bisogna
inoltre considerare la diffusibilit di ogni farmaco in ciascun tessuto, poich non tutti agiscono in
determinati distretti o non raggiungono il compartimento intracellulare, come nel caso delle
polmoniti causate da un micoplasma, legionella o clamidie che sono tutti patogeni a distribuzione
intracellulare e necessitano quindi di un trattamento antibiotico che permei allinterno della cellula
(non le Beta-Lattamine).

Una domanda frequente da parte dei pazienti riguarda le modalit di assunzione degli antibiotici:
generalmente si raccomanda di farlo a stomaco non vuoto (neanche dopo unabbuffata) cos da
limitare eventuali fastidi a livello gastrico. Alcuni antibiotici e antifungini devono essere per
assunti a stomaco pieno, come ad esempio il Cheto/Itraconazolo, perch lassorbimento
aumentato, altri invece a stomaco vuoto ed il caso dei Macrolidi, lAzitromicina, la Rifampicina e
le Tetracicline (queste nello specifico lontane dai latticini), per evitare un rallentamento o
diminuzione dellassorbimento e non inficiare lefficacia della terapia.

Lemivita, ovvero il tempo che impiega la concentrazione ematica dellantibiotico a dimezzarsi,


una grandezza fondamentale che insieme alla dinamica del farmaco stabilisce il ritmo di
somministrazione. Secondo una vecchia regola bisognerebbe moltiplicare per quattro lemivita per
stabilire la distanza tra le dosi (esempio Claritromicina emivita di 3h si somministra ogni
12h), non per sempre cos, poich alcuni antibiotici hanno dinamica tempo-dipendente, ovvero
necessitano di piccole dosi ripetute nelle 24h, altri invece sono detti a dinamica dose-dipendente, in
quanto vogliono una grossa dose una, massimo due volte al giorno.
Con uno studio si visto che i pazienti preferiscono farmaci con ununica somministrazione
giornaliera, rispetto a quelli che ne richiedono due o pi, aspetto da tenere assolutamente in
considerazione quello delladesione del paziente alla terapia per una riuscita ottimale di questa e
ridurre il rischio di resistenze.

Le vie di eliminazione di ogni antibiotico sono importanti, come precedentemente detto, per
indirizzare la terapia nel miglior modo possibile alla luce della sede di infezione. Per esempio un
paziente che ha una cistite o una pielonefrite non si somministra un antibiotico che viene eliminato
per via renale, allo stesso modo un paziente che ha una colecistite non si somministrer un
antibiotico ad eliminazione epatica.

In antibioticoterapia si pu ricorrere alla somministrazione di un singolo farmaco o pi di uno


associati, qualora abbia la necessit di ampliare lo spettro dazione del trattamento, ad esempio un
antibiotico contro un i Gram+ e un altro contro i Gram-; per potenziamento sinergico, che il caso
di Beta-Lattamina pi aminoglucoside contro sepsi ed endocarditi; oppure per ritardare la comparsa
degli stipiti resistenti, specie nelle terapie prolungate, non tanto quella anti-Helicobacter Pylori che
dura 2 settimane, quanto quella anti-tubercolare che va da un minimo di sei settimane per la
normale tubercolosi polmonare non complicata da ceppi resistenti, soprattutto per terapie molto
lunghe, fino ai due anni della meningite o encefalite tubercolare. Ovviamente queste associazioni
antibiotiche presentano degli svantaggi: il rischio di tossicit, come ad esempio lassociazione di
una cefalosporina di prima generazione e amminoglucoside che sono entrambi nefrotossici, la
possibilit di antagonismo tra un antibiotico e un altro (penicillina + tetraciclina), laumento dei
costi e lemergenza di resistenze (queste ultime due sono tutte da dimostrare).
Si possono individuare tre regole fondamentali nelle associazioni antibiotiche :
1. Non si usano associazioni antibiotiche nelle terapie domiciliari in quanto considerate
infezioni banali.
2. Gli antibiotici devono essere sempre somministrati a pieno dosaggio.
3. Non si usano associazioni in dosi fisse precostituite.
Unico caso che fa eccezione il cotrimossazolo (Bactrim forte), che costituito da un Sulfamidico
e Trimetoprim in un rapporto di 5 a 1 che vanno a formare ununica compressa da 960mg (800mg +
160mg).
Esempi di associazione:
- -lattamina + aminoglucoside in caso di Sepsi, endocardite, episodi febbrili in soggetti
neutropenici e/o oncoematologici;
- -lattamina + antianaerobio in caso di infezioni intraaddominali o ostetrico-ginecologiche;
- -lattamina + aminoglucoside + antianaerobio in caso di infezione intraaddominale grave e
complicata, come una peritonite secondaria e terziaria
- -lattamina + aminoglucoside + glicopeptide in caso di shock settico
Esempio classico di associazione antibiotica quella antitubercolare, nella quale si comincia con 4
farmaci (Rifampicina, Isoniazide, Pirazinamide, Etambutolo), con larrivo dellantibiogramma e si
verifica che il batterio sensibile a tutti e quattro gli antibiotici, si sospende letambutolo, allinizio
del terzo mese si sospende la pirazinamide e a questo punto la terapia viene concluso col duo
Rifampicina e Isoniazide.
Lendocardite, se su valvola trapiantata ed causata da stafilococco meticillino-resistente, viene
trattata non con lassociazione citata poco sopra, ma con -lattamina + aminoglucoside +
vancomicina (con rischio di nefrotossicit).
La Brucellosi con doxiciclina, streptomicina oppure cotrimossazolo e rifampicina, la brucellosi ne
vuole sempre due di antibiotici ( ricordatevelo allesame perch il professore dice di chiederlo
spesso)

Una terapia che pu sembrare strana lassociazione di due Beta-Lattamine usate insieme per il
trattamento della meningite, anzich una a pi ampio spettro: questo avviene perch in alcuni
soggetti (anziani, neonati, donne gravide, neutropenici, immunodepressi) la meningite pu essere
causata oltre che da ceppi sensibili al Ceftriaxone, lantibiotico di scelta pneumococco,
stafilococco, streptococco, escherichia coli anche da Listeria, stranamente resistente alle
cefalosporine, ma sensibile alle vecchie penicilline come ampicillina e amoxicillina. Quindi fino a
quando non si esclude con gli esami la presenza della Listeria, necessaria questa associazione.
Dopo gli esami di conferma dellassenza della Listeria, posso sospendere lampicillina

Molto importanti sono anche gli effetti collaterali, in quanto questi potrebbero spingere il paziente
ha interrompere la terapia, qualora venga trattato a domicilio, oppure potrebbe preoccupare il
medico ospedaliero che potrebbe optare per una sospensione dellantibiotico per linsorgenza di
effetti collaterali o quantomeno monitorare attentamente gli sviluppi.
Vi sono quattro principali problematiche che possono insorgere in un paziente trattato con terapia
antibiotica:
1. Sovrainfezione, ad esempio quando un antibiotico va ad alterare la flora batterica,
permettendo cos ad altri batteri (Clostridium Difficile e la conseguente diarrea associata
ad antibiotici) o specie fungine (Candida) di proliferare. Un esempio evidente di
sovrainfezione linfezione opportunistica data da Candida, infezione del cavo orale
pu andare a infettare tutto lalbero bronchiale, causando polmoniti e sepsi. Un altro
esempio il C. difficile che prolifera nel tratto intestinale in virt dellazione selettiva
che certi antibiotici hanno sulla cosiddetta flora buona e come conseguenza abbiamo
una proliferazione di Clostridium Difficile con conseguente diarrea.

2. Tossicit diretta, descritta nellimmagine qui sotto:

3. Ipersensibilit, reazioni tipiche di tutte le Beta-Lattamine (eccetto aztreonam) e


possono andare da un semplice prurito cutaneo a un molto pi grave shock anafilattico o
edema della glottide (complicanze letali se non trattate tempestivamente con terapie
cortisoniche).
4. Interazioni farmacologiche, che interessano per lo pi la popolazione anziana che, in
quanto affetta da pi patologie, sottoposta a molteplici terapie le quali possono
interagire con alcuni antibiotici. Tra gli antibiotici pi soggetti a interazioni di questo
tipo abbiamo i Macrolidi, soprattutto quelli di vecchia fattura come leritromicina, ma
anche farmaci pi recenti come la claritromicina (Klacid), e la Rifampicina, antibiotico
largamente utilizzato anti-turbercolare, anti-stafilococcico ma che forse associato
al maggior numero di interazioni farmacologiche.

Alla luce di tutto questo, le prime due domande in sede di consultazione da porre al paziente prima
di impostare la terapia sono se egli abbia allergie o faccia terapia, cos da evitare reazioni di
ipersensibilit e interazioni farmacologiche.
La farmaco-economia una disciplina complessa, divenuta oggi molto importante, che non si
limita al semplice calcolo del costo del farmaco (magari giusto per quanto riguarda una compressa),
ma tiene conto di tutti i costi di somministrazione (come gli antibiotici ad assunzione parenterale
assunti essenzialmente in ospedale), il personale, il ricovero ospedaliero, il monitoraggio ed
eventuale trattamento di reazioni avverse, il prolungamento della degenza, la perdita di giorni
lavorativi da parte del paziente, tutte variabili di cui tenere conto per fare un calcolo il pi preciso
possibile.
La societ Americana di malattie infettive, ha stabilito cinque indicazioni a cui attenersi:
1- Non trattare la batteriuria (tipicamente E. Coli) asintomatica con antibiotici, frequente
soprattutto nei pazienti portatori di catetere vescicale (tenendo conto che il paziente
cateterizzato dopo un mese diventa batteriurico). Se il paziente non ha sintomi sufficiente
cambiare il catetere.
2- Evitare la prescrizione antibiotica per infezione delle vie aeree superiori (vengono trattate
con antibiotici in realt il 50% dei raffreddori e delle laringiti, il 66% delle bronchiti acute,
pur essendo queste virali). Si trattano con antibiotici invece le otiti, le sinusiti, le faringo-
tonsilliti se sono streptococciche e le riacutizzazioni di bronchiti croniche.
3- Non usare lantibiotico terapia per la dermatite degli arti inferiori che potrebbero essere da
stasi e non su base infettiva.
4- Evitare la terapia per Clostridium Difficile in assenza di diarrea, tant che non si devono
mandare al laboratorio feci per la ricerca del C. Difficile se queste sono formate.
5- Evitare la profilassi antibiotica nel trattamento del prolasso della mitrale.

LINFLUENZA
I virus dellinfluenza appartengono alla categoria degli Orthomixovirus e se ne possono distinguere
tre tipi: A, B, che sono quelli che danno i quadri pi gravi (pandemie, epidemie e cluster), e C (poco
importante in quanto da casi sporadici di scarsa gravit).

Si tratta di un virus a RNA, con due proteine di superficie fondamentali, Neuroaminidasi e


Emoagglutinina; esse sono anche il target dei farmaci e causa dellestrema variabilit genetica di
questo virus. Esso infatti varia il suo patrimonio genetico, seppur in minima parte, ogni anno; sono
conosciuti 15 sottotipi di Emoagglutinina (H) e 9 di Neuroaminidasi (N). Nelluomo per quanto
riguarda lemoagglutinina abbiamo H1, 2, 3, 5, 7, 9, per quanto concerne invece la Neuroaminidasi
abbiamo N1, 2 e 9. Peculiare il fatto che negli uccelli siano presenti tutti i sottotipi delle due
proteine e quindi il salto di specie sia possibile solo per alcuni di essi e daranno luogo a infezioni
particolarmente gravi. Esistono forme sporadiche (dovute soprattutto ai sierotipi C, qualche volta
B); epidemiche (la tipica infezione stagionale, A e B) e pandemiche (finora causate solo dal virus
A).
Come gi anticipato, la principale problematica legata al virus dellinfluenza legata alla sua
capacit di riassortimento genetico:
- Antigenic Drift qualora si verifichi una graduale e parziale modifica della sequenza
amminoacidica della HA e/o NA (epidemie stagionali).
- Antigenic Shift qualora il riassortimento sia completo (introduzione di un nuovo
sottotipo) ed la causa delle forme pandemiche, per mancanza di anticorpi formatisi negli
anni passati.

Nel 2009-2010 c stata unepidemia particolare col nome di Suina (H1N1v), cominciata in
Messico alla fine di aprile, quando ormai nellemisfero settentrionale si andava verso la stagione
calda con diffusione in piena estate, giungendo in Italia con una tempistica precoce (Novembre-
Dicembre) rispetto al normale picco di insorgenza dellinfluenza, che solitamente viene raggiunto
intorno alla fine di Gennaio/inizi di Febbraio. Ha determinato 259 decessi in Italia, per lo pi
soggetti giovani con almeno una condizione di rischio (bronchite cronica, immunodepressi,
diabetici, obesi), con un picco bimodale: uno ad aprile e laltro verso la fine dellanno.
Linteressamento prevalente di pazienti giovani, in et pediatrica dovuto probabilmente al fatto
che gli anziani sono protetti da un maggior numero di anticorpi formatisi con le precedenti infezioni
o la maggior esposizione di soggetti giovani in luoghi affollati. La Suina non ovviamente
debellata, c stato un caso ad ottobre 2016, a Pavia, ricoverato in rianimazione e sottoposto a
circolazione extracorporea.

I vari tipi di influenza pandemica sono infezioni virali simili, ma con tasso di gravit
particolarmente diverso:
- la SARS unepidemia del 2002/2003 che ha fatto circa 800 morti (10% di letalit);
- la suina (A/H1N1v) ha una letalit bassa (0.5-1%), ma si sono verificati molti milioni di
casi;
- laviaria (A/H5N1), presente dal 2003 ma fortunatamente poco diffusa, difficile da contrarre
a meno che non vi sia un contatto ravvicinato con la fauna avicola, ha unelevatissima
letalit (452 morti su 856 casi). Per quanto riguarda laviaria vi sono inoltre altri sottotipi
pi rari (es. H7N9 o H5N6) ma che presentano comunque unelevata letalit.
Nonostante lallarme generato per la suina, il ricorso al vaccino fu comunque ridotta e forse si
sarebbero potuti evitare quei 259 morti. Siamo arrivati a un secolo dalla Spagnola, erano altri tempi,
la popolazione era inferiore, i mezzi di trasporto erano pi lenti e anche la diffusione di virus e
batteri era pi lenta. Le misure preventive, come i disinfettanti o anche le maschere, non sono
uguali a quelle utilizzate questoggi.
Secondo i recenti dati inerenti allepidemia influenzale di questo anno, in Europa stata causata
prevalentemente da ceppi A/H3N2, mentre in Africa si verificata una maggioranza di ceppi B.
Ogni macroregione mondiale ha una variazione di ceppi influenzali. Questanno in Italia c stata
una prevalenza dei casi tra la fine dellanno e le prime tre/quattro settimane di gennaio, mentre
lanno scorso si avuto verso la fine di febbraio.
Per quanto riguarda le modalit di trasmissione del virus dellinfluenza, essa prevalentemente
interumana, attraverso le goccioline di Flgge, droplets di grosse particelle presenti nei colpi di
tosse o starnuti a distanza ravvicinata (<1.80m), oppure per inoculazione diretta oculare,
congiuntivale o ingestione (pi difficile). Si pu contrarre il virus anche in seguito al contatto con
superfici contaminate, dato che esso sopravvive diverse (2-8) ore nellambiente. La persona viene
ritenuta contagiosa per circa 7/8 giorni, ovvero dal giorno precedente linsorgenza dei sintomi fino a
7 giorni dopo la comparsa di questi. Lincubazione varia da 1 a 7 giorni, tempistica abbastanza
breve per un virus (tenendo conto che i classici esantemi infantili morbillo, rosolia nonch
patologie simili come la parotite epidemica, hanno unincubazione che va da 1 a 3 settimane).

La sintomatologia influenzale del tutto aspecifica: febbre, brividi, dolori muscolari e articolari,
cefalea, astenia, anoressia, sudorazione, perdita del gusto per il fumo di sigaretta. Sono sintomi
simili a quelli che possiamo ritrovare nelle fasi iniziali della sindrome da HIV acuta, della
mononucleosi infettiva, dellepatite acuta e di tante altre patologie anche non infettive. Subito dopo
questi si manifestano i sintomi delle alte vie aeree (tosse, starnuti, rinorrea e mal di gola) e
gastrointestinali (diarrea, vomito, nausea).

Le complicanze dellinfluenza, che possono essere anche letali, che presa singolarmente non
darebbe grosse problematiche, anche se i disturbi possono essere particolarmente fastidiosi e
invalidanti, sono legate a eventuali comorbilit come ad esempio lesacerbazione di patologie
persistenti (pazienti con BPCO, per i quali vi lindicazione alla vaccinazione). Si possono avere
complicanze legate a infezioni delle vie aeree superiori (croup, sinusite, otite) o basse (polmoniti
sia virali influenzali, quindi causate direttamente dal virus, che da sovrainfezioni batteriche
tipicamente da S.Aureo bronchioliti), patologie cardiache, muscolo-scheletriche, neurologiche.

Per la diagnosi si ricorre, non tanto alle culture virali, che sono indaginose, o alla sierologia, che
richiede tempo, bens al tampone rinofaringeo che d risposta nelle 24h. Viene messo in evidenza
lRNA virale tramite PCR real time e in tempi rapidi si verifica la presenza del virus e si pu
cominciare la terapia.

La terapia ovviamente non prevede antibiotici, a meno che non vi siano complicanze batteriche, e
tende a essere generalmente una terapia sintomatica utilizzando paracetamolo o laspirina. In alcuni
casi tuttavia necessaria una terapia mirata che si basa sugli adamantani, farmaci diretti contro la
proteina M2 oggi non pi efficaci perch le resistenze virali hanno raggiunto il 100%, e gli inibitori
della neuroaminidasi che sono due: lo Zanamivir (Relenza), che si amministra per via inalatoria, e
lOseltamivir (Tamiflu), per via orale. Vengono somministrati due volte al giorno per cinque giorni
e le resistenze sono praticamente sconosciute anche se lOseltamivir pu essere talvolta inefficace
in quanto pu dare resistenze soprattutto per quanto riguarda i Virus del ceppo B.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali: lo Zanamivir pu dare broncospasmo in soggetti
predisposti, mentre lOseltamivir pu dare disturbi neurologici, per lo pi in et pediatrica. Per
quanto riguarda la profilassi farmacologica, essa pu essere effettuata con questi due farmaci
(Oseltamivir in Italia) e viene applicata in casi di sicuro contatto per operatori sanitari o
familiari/soggetti che rientrano nelle categorie a rischio (immunodepresso, paziente diabetico ecc).
La profilassi viene fatta utilizzando la met della dose per la terapia, ovvero 75 mg una volta al
giorno invece che due volte al giorno.

Il 2 Marzo 2017 lOMS ha indicato il nuovo vaccino anti-influenzale per la prossima stagione.
Per la vaccinazione ci sono delle controindicazioni:
- le vere controindicazioni sono per soggetti che hanno una malattia acuta di media/grave
entit (situazione transitoria, poich con la regressione della patologia sar possibile
effettuare la vaccinazione), soggetti sotto i sei mesi oppure soggetti con una precedente
reazione anafilattica alla vaccinazione (anche se molto rara)
- Vi sono anche false controindicazioni come quella dellallergia alle proteine delluovo,
malattie acute di lieve entit, cos come non stata dimostrata una correlazione tra
vaccinazioni e pazienti con sindrome di Gullain-Barr
Lefficacia del vaccino anti-influenzale alta, ma la copertura non totale, come in tutti i vaccini.

Vi possono essere degli effetti indesiderati, per lo pi nella sede di iniezione (dolore, eritema,
gonfiore) e dei quadri di mini-influenza, cio febbricola e un po dolore. Non c ovviamente
nessuna associazione tra vaccino anti-influenzale e lautismo, la sclerosi multipla o la SLA.

La copertura vaccinale dei soggetti a rischio in Italia scesa da pi del 60% a poco meno del
50%, sia nei soggetti a rischio (ultra 65 anni) che nel personale sanitario.
I soggetti fortemente indicati alla vaccinazione sono quelli a rischio di complicanze e quadri pi
gravi: bronchitici cronici, asmatici, diabetici, pazienti con patologie renali croniche in dialisi,
pazienti con patologie cardiovascolari importanti, immunodepressi (essendo un vaccino inattivato e
non attenuato non c nessun problema) per qualsiasi causa, sia essa patologica (HIV), congenita,
secondaria a chemioterapia o terapia steroidea ad alte dosi.

Come viene stabilita in anticipo la composizione del vaccino antiinfluenzale in vista della stagione
successiva? Vengono raccolte tutte le segnalazioni dai grandi centri nazionali appositi, nel caso
dellItalia a Genova, e sulla base di queste vengono individuati ceppi che potrebbero dare problemi
lanno successivo.

Ci possono essere infine fattori che modificano lefficacia del vaccino:


MALATTIE INFETTIVE - dott.ssa Mantengoli - 14/03/2017

LE RESISTENZE BATTERICHE AGLI ANTIBIOTICI


[N.B.: la sbobina va necessariamente integrata con le slides corrispondenti, dato che in alcune
parti la registrazione risultata incomprensibile.]

La prima cosa da ricordarsi quando parliamo di terapia antibiotica, che i batteri Gram + hanno
struttura diversa dai Gram -. una cosa importante da ricordare, perch anche se vi sembra inutile
la base della terapia antibiotica, dato che certi antibiotici funzionano sugli uni ma non sugli altri. La
differenza fondamentale strutturale, i Gram hanno una parete con poco peptidoglicano e una
membrana esterna, i Gram + non hanno la membrana esterna e hanno una parete cellulare costituita
da un multistrato di peptidoglicano. Certe tipologie di antibiotici riescono a passare attraverso il

multistrato di peptidoglicano, mentre altri che magari hanno una struttura molecolare pi grande
non riescono a penetrare all'interno della cellula. Il primo risultato che vi torna dal laboratorio
quando avete mandato il campione di un paziente proprio questo: "Gram +" o "Gram -", e gi
sulla base di questo il clinico dovrebbe essere in grado di impostare una terapia antibiotica,
escludendo gli antibiotici che sa che su un gruppo di batteri non funzionano. Gi ve ne hanno
parlato, ma giusto per ricordarvelo: per azione batteriostatica si intende il blocco reversibile della
crescita batterica, lazione battericida quella di uccisione della cellula batterica, per cui gli
antibiotici sono classificati anche in base alla tipologia di azione.

Bersagli molecolari ed antibiotici:

Quali sono i bersagli allinterno della cellula batterica a cui si vanno a legare gli antibiotici?

Fondamentalmente agiscono:

1. Sulla membrana plasmatica. Le classi che hanno questo bersaglio sono le polimixine, che
agiscono sui Gram negativi con meccanismo detergente, cio sciogliendo la membrana
stessa, e i lipopeptidi ciclici (daptomicina) che agiscono sui Gram positivi legando la parte
grassa della membrana e formando dei canali.
2. Sulla parete batterica, che un elemento tipico dei procarioti. I farmaci che agiscono
selettivamente sulla sintesi della parete batterica sono i beta-lattamici (penicilline,
cefalosporine, carbapenemi) che presentano uno spettro allargato e i glicopeptidi che
agiscono sui Gram positivi (hanno una struttura abbastanza grande e non penetrano la
membrana esterna).
3. Sulla trascrizione, che effettuata da una RNA polimerasi diversa da quella umana. Lunica
classe che agisce a questo livello quella delle ansamicine (rifampicina).
4. Sulla sintesi proteica (i ribosomi sono strutturalmente differenti da quelli degli eucarioti). I
farmaci che interferiscono con la sintesi proteica sono gli aminoglicosidi, i lincosamidi, i
macrolidi, le tetracicline, le glicilcicline, gli oxazolidinoni, i fenicoli.
5. La replicazione del cromosoma. Qui c ununica classe, quella dei chinoloni
(ciprofloxacina, levofloxacina), la maggior parte di voi li avr assunti almeno una volta.
6. La sintesi dei folati, un processo che nelle cellule eucariote non avviene, i folati noi li
assumiamo con lalimentazione. I sulfamidici e il trimethoprim svolgono qui la loro
funzione.

Poich gli antibiotici hanno dei bersagli selettivi allinterno delle cellule batteriche, non hanno degli
effetti tossici sulle cellule eucariote. Questo ha portato i medici ad utilizzare antibiotici in maniera
poco cauta e ci ha permesso lo sviluppo e la diffusione delle resistenze batteriche.
La resistenza quel principio per cui i batteri continuano a replicarsi e a sostenere l'infezione
seppure in presenza dellantibiotico. Voi somministrate al paziente l'antibiotico e non notate nessun
tipo di miglioramento; per cui quando somministrate il farmaco e i batteri sopravvivono, questo
avviene probabilmente perch sono resistenti. Ora, in vivo ci sono tutta una serie di altri fattori che
giocano un ruolo e sono quelli dellimmunit del paziente, quelli della concentrazione del farmaco
nel sito di infezione, del luogo dellinfezione, della diffusione del farmaco allinterno del tessuto;
per bisogna considerare anche le propriet del batterio stesso: magari il batterio cresce in una
determinata maniera per cui non riuscite a debellare l'infezione. Se i batteri continuano a svolgere la
loro azione, laddove ci siamo aggiustati per concentrazione e sito di infezione, sicuramente si parla
di resistenza.

Resistenza intrinseca vs Resistenza acquisita

Si distingue tra resistenza intrinseca e resistenza acquisita. Quella intrinseca propria di una
determinata specie, codificata dal genoma della specie stessa, per esempio tutti micoplasmi non
hanno la parete cellulare (nei micoplasmi non viene sintetizzato il peptidoglicano) quindi tutti i
beta-lattamici, non trovando il peptidoglicano (che il bersaglio a cui si legano), non hanno nessun
effetto; oppure gli enterococchi sono intrinsecamente resistenti alle cefalosporine. La resistenza
acquisita invece quella che si va a sviluppare in una specie che normalmente sensibile, quindi
laddove tutti gli Escherichia coli sono sensibili allampicillina (una penicillina), uno di loro pu
mutare o acquisire questa resistenza che non era tipica della sua specie. Questa mutazione
trasmissibile come carattere ereditario. Per cui pensate, in un sito dinfezione dove avete un batterio
normalmente sensibile, uno di loro sviluppa resistenza, voi somministrate lantibiotico e tutti i
batteri sensibili vengono uccisi, lasciando campo libero al batterio mutato. Quell'Escherichia Coli
mutato si moltiplica e dar vita a 2 Escherichia Coli resistenti, 4, 8... Questo il principio anche
delle terapie antibiotiche sbagliate: pensate a un ambiente dove normalmente ci sono tanti batteri
sensibili, e uno solo resistente, ad esempio un intestino umano, dove ci sono tantissime specie
diverse batteriche; c' un fenomeno per cui la moltiplicazione dei batteri sensibili evita che l'unico
batterio resistente si moltiplichi; per caso uno acquisisce una resistenza; voi somministrate una
terapia antibiotica che fa fuori tutta la popolazione sensibile e resta l'unico batterio resistente che si
moltiplica e il paziente avr un infezione da quel batterio resistente a causa di una terapia antibiotica
di cui magari non aveva necessit, perch spesso, siccome gli antibiotici sono dei farmaci
abbastanza innocui per i pazienti (non hanno effetti tossici, non hanno grossi effetti collaterali, sono
facilmente maneggevoli), fino a ora l'opinione comune che "non so se ti fa bene, ma sicuramente
male non ti fa", per cui gli antibiotici, che pure non hanno effetti tossici, fino a oggi sono spesso
stati utilizzati in maniera non appropriata e questo ha creato nel tempo una PRESSIONE
SELETTIVA per cui queste specie che normalmente erano sensibili hanno messo in atto un
meccanismo di evoluzione naturale per cui hanno sviluppato e acquisito resistenza. Dando un
antibiotico quando non ce n bisogno, si va a eliminare la flora sensibile. Magari laddove cera un
unico batterio resistente non si moltiplicava perch cera comunque una situazione diciamo
bilanciata, voi eliminate la flora sensibile e il batterio resistente trova piazza pulita e si moltiplica.
I batteri possono acquisire la resistenza o mutando un gene che fa parte del loro genoma oppure
prendendo da fuori un nuovo gene di resistenza. Quando avete fatto microbiologia vi hanno
parlato dei meccanismi di scambio genico tra batteri, la trasduzione e tutto il resto: questo un
modo in cui possono ottenere geni di resistenza, non solo della stessa specie, ma anche da batteri di
specie diverse. Pensate allintestino: al suo interno sono presenti tantissime specie batteriche diverse
e sono a stretto contatto, di conseguenza ci sono alte probabilit di scambio genico fra specie.
Lintestino, sia quello umano che quello animale, uno dei principali reservoir di geni di resistenza.
La mutazione di un gene invece comporta che venga codificata una proteina strutturalmente
diversa: magari mantiene la stessa identica funzione ma ha una struttura tale per cui non pi
riconosciuta dall'antibiotico.

Come manifestano la resistenza?

In seguito all'acquisizione di un nuovo gene o a una mutazione i batteri possono produrre enzimi
che modificano o inattivano gli antibiotici, neutralizzandoli, oppure possono modificare la
permeabilit della membrana o modificare il bersaglio dei farmaci.

Per quanto riguarda la produzione di enzimi inattivanti (o modificanti, perch non tutti gli enzimi
distruggono o idrolizzano gli antibiotici) possiamo avere per esempio delle trasferasi che attaccano
dei gruppi chimici al farmaco, quindi lantibiotico a causa dell'ingombro sterico non
interagisce/agisce pi col sito attivo. Questo un esempio tipico di resistenza agli aminoglicosidi, ci
sono tutta una serie di acetiltrasferasi, aminotrasferasi, metiltrasferasi (a seconda della molecola
chimica che attaccano alla molecola antibiotica) che modificano strutturalmente il farmaco
rendendo il batterio resistente. Altro esempio classico sono le beta-lattamasi, enzimi che
idrolizzano lanello beta-lattamico dei farmaci beta-lattamici, aprendolo, e creando un prodotto
inattivo.

Un altro meccanismo di resistenza quello della ridotta accessibilit del farmaco al bersaglio.
Questo pu avvenire sia perch l'antibiotico non riesce pi ad entrare all'interno della cellula
batterica, oppure avviene perch, appena entra, l'antibiotico viene estruso all'esterno in maniera
attiva. Per il caso in cui c' impossibilit di accesso dell'antibiotico alla cellula batterica, l'esempio
quello della resistenza dei batteri Gram - ai carbapenemi. Questi batteri Gram - presentano sulla
membrana esterna delle porine, dei canali aspecifici che permettono laccesso di determinate
molecole allinterno della cellula e anche lestrusione. Il passaggio passivo e non selettivo,
dettato pi che altro dalla dimensione delle molecole. I carbapenemi, che sono farmaci
normalmente utilizzati in ospedale per le infezioni da batteri resistenti, utilizzano proprio le porine
per attraversare la membrana esterna ed entrare allinterno dello spazio periplasmico; certi tipi di
batteri, per esempio lo Pseudomonas aeruginosa che un Gram -, per mezzo di una delezione o una
mutazione nel gene che produce queste porine, smette di produrle. Senza il canale il farmaco non
penetra pi allinterno della cellula. Altro meccanismo che riguarda la permeabilit il
pompaggio attivo del farmaco al di fuori della cellula. Questo tipo di meccanismo pu essere
acquisito sia dai Gram + che dai Gram -: praticamente essi vanno a iperprodurre delle pompe di
efflusso transmembrana che normalmente vengono utilizzate per estrudere disinfettanti o altre
tipologie di sostanze; in presenza di elevate concentrazioni di antibiotico proprio l'antibiotico
stesso che innesca un meccanismo di iperproduzione di queste pompe di efflusso che estrudono
attivamente il farmaco dalla cellula batterica. Ovviamente il farmaco per poter avere un'azione deve
raggiungere all'interno della cellula una concentrazione efficace: tramite queste pompe, che
estrudono l'antibiotico continuamente, il batterio non permette allantibiotico di raggiungere la
concentrazione intracellulare efficace per poter agire e quindi esso non avr nessun tipo di effetto.
Ci sono pompe efflusso che buttano fuori pi classi diverse, mentre ce ne sono altre che sono
specifiche e selettive solo per determinate classi di farmaci: esistono pompe a efflusso che pompano
cloramfenicolo, macrolidi, chinoloni, tetracicline, e altri.

La terza tipologia di resistenza quella da modifica del bersaglio. Il bersaglio specifico per un
antibiotico viene modificato o protetto, per cui l'antibiotico non riesce pi ad accedere al sito
bersaglio per svolgere la propria funzione e bloccare quel determinato processo metabolico del
batterio. Questa si pu attuare come produzione di un bersaglio strutturalmente diverso, cio il
batterio modifica un suo gene che codifica per una proteina che continua a svolgere la sua funzione
ma che non viene pi riconosciuta dagli antibiotici. In questo caso gli esempi pi semplici sono le
mutazioni delle girasi o delle topoisomerasi che conferiscono la resistenza ai chinoloni e le
mutazioni della RNA polimerasi che d resistenza alla rifampicina. La modifica del bersaglio si pu
attuare anche per modificazione biochimica (il bersaglio modificato chimicamente): ci sono
batteri che metilano i loro ribosomi bloccando cos il sito attivo dei macrolidi e dei lincosamidi.
Unaltra modifica del bersaglio pu essere attuata tramite proteine che fungono da scudo, che in
qualche modo proteggono e non permettono laccesso al sito attivo: un esempio la resistenza alle
tetracicline, in cui il ribosoma viene protetto da questa tipologia di proteine. Altro esempio, molto
pi recente, quello della resistenza ai chinoloni, in cui delle proteine di tipo Qnr proteggono il sito
attivo della DNA girasi e non permettono al chinolone di legarvisi.

Il biofilm non di per s un meccanismo di resistenza, perch il batterio non si modifica in nessun
modo, ma una modalit di crescita che gli permette di resistere agli antibiotici. I batteri in
presenza di superfici inermi (es. una protesi), in ambiente umido (quindi all'interno dell'organismo,
per esempio una valvola cardiaca) possono aderire a questa superficie inerme, inizialmente
attraverso delle forze elettrostatiche (forze di Van der Waals) creando legami instabili, ma quando
l'adesione si prolunga pu diventare definitiva, stabile. Dopo che su una superficie aderisce una
base di batteri, su questi se ne possono attaccare altri (la prima adesione favorisce l'attacco di strati
successivi), e dopo che si formata una bella massa questi si ricoprono di una matrice zuccherina
extracellulare, un polimero, che li protegge. Le cellule pi allinterno del biofilm sono pi piccole e
metabolicamente meno attive, ed essendo circondate da altri batteri e dalla matrice zuccherina sono
anche resistenti agli antibiotici, perch gli antibiotici non riescono a raggiungere quelle cellule
batteriche all'interno. Nel momento in cui il biofilm viene distrutto questi batteri ritornano sensibili
agli antibiotici ( per questo che il biofilm non un sistema di resistenza, perch quei batteri di per
s sono sensibili, ma in questa modalit di crescita sono resistenti). Laddove ci siano infezioni da
biofilm sempre indicata la rimozione del materiale protesico, perch con gli antibiotici da soli non
c mai la sicurezza di aver eradicato linfezione, nonostante magari si veda un miglioramento
clinico del paziente.

[Domanda dall'aula: "Non c' modo di agire sulla matrice che tiene insieme i batteri?"
- Risposta della prof.ssa: tutti gli antibiotici svolgono una funzione in un processo metabolico, la
matrice che all'esterno di fatto inerte, non sostanza viva, zucchero, quindi uno potrebbe
pensare di trovare un farmaco che blocca la produzione della matrice, per di fatto non riesce a
penetrare la matrice stessa, quindi uno teoricamente lo dovrebbe somministrare, ammesso che lo
trovi, prima che si formi il tutto. Per es. per i cateteri (urinari, vascolari...) esiste una metodica che
si chiama Lock Therapy, per cui si ha un catetere che viene chiuso e viene messa dentro una
concentrazione elevatissima di antibiotico che per non entra in circolo ma rimane solo nella parte
di gomma, di silicone, viene lasciato l in loco 1-2 giorni e poi vengono fatti dei lavaggi. Il
problema che questo lo fai quando non c' possibilit di togliere il catetere: vero che la prima
indicazione quella di togliere i cateteri o le protesi, ma ci sono delle situazioni in cui non lo puoi
clinicamente fare; inoltre non sei mai del tutto sicuro che tu sia riuscito a portar via tutti i batteri
fino in fondo. Tra l'altro sono matrici spesso polimicrobiche, quindi magari si fa una terapia per lo
Stafilococco ma l dentro ci si infilata anche una Candida, quindi diventa una gestione
complicata proprio perch non sai quali specie batteriche effettivamente ci siano dentro.]

Ricapitolando: si pu avere sviluppo di resistenza quando fa una terapia antibiotica sbagliata:


immaginiamo un paziente con la tosse in periodo influenzale che va da un medico di famiglia che
gli d la levofluoxacina per profilassi, perch tanto non gli fa male. Talvolta questo ha un senso,
per esempio in pazienti anziani per evitare complicanze, ma spesso succede che il paziente cos
insistente che il medico gli d qualcosa perch cos il paziente contento (c' purtroppo la
convinzione in alcuni pazienti che se il medico non gli d nulla un cattivo medico, per questo
cos difficile anche fare formazione ai medici di famiglia su questo tema), e cos si sviluppano
batteri resistenti che poi vanno anche a trasmetterla ad altri batteri. In pi poi c' tutta una frangia di
autoprescrizioni, che sono la cosa peggiore: "In casa ho delle pasticche di Augmentin, intanto
prendo quelle". Il soggetto fa cos una terapia sottodosata e in tempi sbagliati: proprio un tipo di
terapia come questo che va a selezionare i batteri resistenti. Quindi andrebbe fatta una campagna sul
corretto uso degli antibiotici (campagne che partono dal Ministero della Sanit e dal Centro europeo
per la prevenzione e il controllo delle malattie, ECDC). Il problema attualmente non limitato agli
ospedali o esclusivamente al campo medico: mentre negli anni 80-'90 quando si iniziato a parlare
di antibiotico resistenza era pressoch un problema limitato alle terapie intensive (cio quelle
nicchie dove luso di antibiotici era maggiore), oggi il problema esteso allambito comunitario
(quello dei medici di famiglia) ma anche allambito degli allevamenti. Qui gli antibiotici vengono
utilizzati come stimolatori dei fattori di crescita, e spesso le feci degli animali vengono utilizzate
come fertilizzanti per far crescere gli animali pi velocemente e finiscono sulle verdure (quindi
essere onnivoro o vegano non ti salva dall'introdurre antibiotici con la dieta). Il soggetto sano a cui
arrivano i batteri resistenti spesso non ha nulla, ma un paziente immunodepresso per un qualsiasi
motivo molto pi a rischio. Negli ospedali vanno fatte sicuramente politiche di uso corretto degli
antibiotici, ma bisogna agire anche a livello comunitario. Negli ultimi tempi emersa inoltre la
problematica dei viaggi: se si sospetta una infezione causata da un batterio resistente una delle
prime domande da porre nell'ambito dell'analisi dei fattori di rischio se recentemente il paziente ha
fatto viaggi allestero, e si chiede dove, perch ci sono paesi in cui certi tipi di batteri multi
resistenti sono pi presenti che in altri. Per es. in India ci sono certe specie di batteri resistenti ai
carbapenemi; l'Italia un posto in cui la Klebsiella resistente ai carbapenemi endemica, cio c'
praticamente dappertutto, quindi se un francese torna in Francia gli chiedono se stato in Italia,
perch l'Italia ha una percentuale di queste infezioni molto superiore rispetto alla Francia. Un altro
aspetto da considerare per quanto riguarda i viaggi, quello che concerne il turismo medico: in certi
Paesi certe tipologie di prestazioni sanitarie costano molto meno, quindi proprio l'accesso a un
sistema sanitario dove c' un'elevata frequenza di multiresistenti che fa s che i viaggi siano un
fattore di rischio proprio per acquisire i batteri resistenti e portarseli in patria. Qual l'impatto di
tutto ci? Uno potrebbe dire "Ho un batterio resistente, lo tratto e la cosa finisce l"; in realt
difficile che un batterio sia resistente a una sola classe di antibiotici: spesso i geni di resistenza
viaggiano in cluster, strutture geniche che si chiamano integroni, trasposoni, cio sono pezzi di
DNA dove dentro c': un gene di resistenza ai beta-lattamici, un gene che mi codifica un Qnr e d
resistenza ai chinoloni, ecc. Quindi viaggiano in blocco, e si spostano non solo tra batteri di specie
diverse, ma frequente anche lo scambio interspecie, non solo intraspecie (es. uno Pseudomonas d
un intero trasposone a un Escherichia Coli). Quindi, la multiresistenza porta ad avere opzioni
terapeutiche limitate, e perci questa tipologia di infezioni d una discreta mortalit.
Ovviamente la resistenza batterica ha anche un impatto sui costi. Considerate un paziente che arriva
in ospedale per una protesi cardiaca, la degenza si conclude in tre giorni (anche meno, perch oggi
le protesi le mettono per via percutanea e in 48 ore torni a casa con una valvola cardiaca nuova): se
si infetta la ferita chirurgica magari il paziente sta una settimana in pi, quindi ci sono dei costi
alberghieri aggiuntivi (quelli per cui si sta in ospedale: cibo, letto...), poi sicuramente far degli
antibiotici e magari gli mettono una V.A.C. (Vacuum Assisted Closure) per l'infezione, che costa un
centinaio di euro al giorno. Quindi considerate un' infezione da batterio multiresistente quanti costi
aggiuntivi ha e quanto impatta sulla sanit.

La problematica della resistenza diventata talmente attuale che se voi cercate in rete scoprite che
stata trattata anche da persone che non hanno a che fare con l'ambito sanitario; inoltre diventata
sempre di pi oggetto di contenzioso: mentre in America il sistema sanitario diverso, e quando
uno sceglie un ospedale ci sono degli studi per cui accedi sapendo i tassi di infezione ospedaliera di
ogni ospedale, cos scegli dove andare (ovviamente uno sceglie di andare dove c' meno rischio di
trasmissione di infezione), in Italia ancora non c' questa cultura dei report pubblici, spesso non
vengono fatti per non dire in che situazione un ospedale si trova. Comunque, iniziano a essere note
le cause per un infezione presa in ospedale: un paziente entra per la sostituzione di una protesi
cardiaca e si prende uno stafilococco sulla ferita chirurgica. Nel caso di contenzioso vince il
paziente, perch se fosse stato gestito correttamente non sarebbe stato infetto.

La resistenza si sviluppa per pressione selettiva, ovvero ogni volta che stato messo in commercio
un nuovo antibiotico, dopo tempi pi o meno rapidi si sempre sviluppato un batterio resistente.
Perch per qualche farmaco ci sono voluti quaranta anni e per altri dieci? Dipende da quanto sono
stati usati quei farmaci. I chinoloni, che sono farmaci poco tossici, facilmente somministrabili, ad
ampio spettro dazione erano ottimi antibiotici, che proprio per questo motivo sono stati impiegati
tantissimo e al giorno doggi in ospedale non sono utilizzabili (se per esempio prendiamo i dati di
Careggi vediamo che lottanta per cento dei batteri resistente ai chinoloni). Altri farmaci invece ci
hanno messo molto pi tempo, ad esempio le prime resistenze alla polimixina si sono sviluppate
solo recentemente, perch da quando la colistina entrata in commercio negli anni 40 stata usata
poco, a causa della sua nefrotossicit.
Questa problematica tanto importante che una delle poche cose per cui il ministero nel 2013 ha
deliberato, proprio per combattere lantibiotico resistenza, ed anche tra i primi obiettivi della
comunit europea. Quali sono i problemi che la resistenza d al di l di non poter usare gli
antibiotici? Linfezione da batteri multi resistenti porta facilmente a morte: in certe tipologie di
infezioni si arriva anche a una mortalit del 70%, se poi siamo in un ambiente critico, per esempio
con pazienti aplastici, si arriva ad una mortalit ben superiore. Di fatto se si mettono insieme tutti i
batteri multi resistenti, a parte questi superkiller che vi dicevo, si arriva comunque ad una
mortalit dell1%, che non bassa. A tutto questo si aggiungono i costi: costi alberghieri
dellospedalizzazione per aumento del tempo di degenza e costi degli antibiotici stessi.
Abbiamo accennato prima che non tutti quelli che si prendono un batterio resistente sviluppano
uninfezione, quindi una cosa fondamentale distinguere la colonizzazione dallinfezione:
clinicamente sono diverse, l'impatto che hanno diverso ma io devo fare attenzione a entrambe. La
colonizzazione la presenza di un batterio resistente in un sito in cui normalmente non dovrebbe
essere (a livello urinario, intestinale, a volte vaginale, e nellorofaringe) che per non associata ad
una risposta dellospite, oppure dove dovrebbe essere ma non necessariamente tale colonizzazione
seguita da uninfezione. Vi dicevo che uno dei reservoir pi importante lintestino: qui a Careggi
a tutti quelli che vengono ricoverati si fa un tampone rettale per la ricerca dei batteri resistenti ai
carbapenemi e si visto che c una percentuale del 5-7% che sono colonizzati da un batterio multi
resistente. molto importante sapere se un paziente colonizzato per due motivi: in primis se il
paziente comincia a manifestare un minimo di segni clinici di infezione si pu attuare una terapia
empirica che mi copra anche il batterio multi resistente per cui colonizzato, perch potrebbe essere
lui che ha dato l'infezione, il secondo motivo che isolando il paziente posso evitare che trasmetta
il batterio ad altri. Questi batteri sono trasmessi per via oro-fecale, quindi il principale problema il
contatto: andrebbe effettuata la disinfezione delle mani prima di toccare il paziente (spesso il
medico si disinfetta dopo aver toccato il paziente, per tutelare se stesso). Laddove un paziente
positivo ma non ha nessun segno clinico di infezione (non ha leucocitosi, febbre, segni di infezione
d'organo...), questo paziente deve essere isolato e trattato in modo che lui non trasmetta quel
batterio agli altri, ma non va assolutamente trattato con antibiotici: un paziente colonizzato, che non
ha infezione, non va trattato, e questa una cosa fondamentale. Ovviamente a un paziente
colonizzato che comincia ad avere segni di infezione (magari fa la febbre alta) faccio una terapia
antibiotica empirica come vi ho detto; a un paziente che clinicamente manifesta un quadro di
infezione dovr dare una terapia empirica che sar il pi tempestiva possibile e pi a largo spettro
possibile. Nel momento in cui per si ottiene l'antibiogramma con le resistenze e le sensibilit,
proprio per preservare gli antibiotici dalla resistenza fondamentale impostare una terapia il pi
mirata possibile (quindi si parte con una terapia a largo spettro per poi mirare il pi possibile la
terapia). La colonizzazione non va trattata con antibiotici, ma una volta mandato a casa il paziente
bisogna educare i parenti a seguire certe precauzioni.
I fattori di rischio per essere colonizzati sono quelli che riguardano la fragilit del paziente
(neoplasie, immunocompromissione), il precedente utilizzo di antibiotici (che vanno a eliminare la
flora sensibile lasciando spesso quella resistente), ospedalizzazioni prolungate o in terapia intensiva
(applicazione di catetere venoso centrale, catetere urinario permanente...), degenza in una stanza
precedentemente occupata da un paziente colonizzato o infetto (alcuni batteri resistono
nellambiente anche sei mesi, anche dopo disinfezione).

L'epidemiologia di questi batteri cambiata tantissimo negli ultimi anni: fino a pochi anni fa (2010)
il grande problema erano i Gram+, che davano infezioni molto pi difficili e molto pi gravi,
specialmente lMRSA, lo Stafilococco aureo resistente alla meticillina: poich i farmaci per i
Gram+ funzionano bene, e i pi recenti non hanno sviluppato grosse resistenze, il problema attuale
sono i Gram-. Secondo lOrganizzazione Mondiale della Sanit le tre pi grandi minacce a livello
mondiale per quello che riguarda lantibiotico resistenza sono la E. Coli, la K. Pneumoniae e lo S.
Aureus.
Lo warning pi alto degli ultimi anni quello delle enterobacteriacee resistenti ai carbapenemi
(CRE); vediamo che la mortalit del 7% (quasi 10%!), cio 600 morti su 9000 infezioni lanno. In
realt in certi ambiti, come quello della terapia intensiva e in ambito ematologico, sia arriva anche
ad una mortalit del 70%: cio, se il paziente si prende in questi casi una Klebsiella resistente ai
carbapenemi, in due casi su tre decede (impatto notevole). Nelle enterobacteriacee rientrano
Klebsiella pneumoniae, E. Coli, Enterobacter, ecc., ma la pi pericolosa oggi la Klebsiella
pneumoniae produttrice di carbapenemasi (considerate che lItalia in Europa un paese ad alta
diffusione, insieme a Grecia, Cipro e Romania). In questo caso il meccanismo di resistenza la
produzione di enzimi detti carbapenemasi che idrolizzano tutti i beta-lattamici compresi i
carbapenemi (quindi tutta la classe pi utilizzata resa inutile); spesso inoltre hanno anche altre
resistenze oltre a quella ai beta-lattamici. Un grosso problema che le colonizzazioni sono
persistenti, ci sono pazienti che rimangono colonizzati anche per un anno o pi. Quando si presenta
un paziente con infezione da Klebsiella multiresistente la prima indicazione quella di non dare
mai una monoterapia, ma una terapia di combinazione, nella speranza che alcuni antibiotici messi
insieme abbiano un effetto sinergico; per l'antibiogramma, infatti, ci vogliono almeno 48 ore,
perch il batterio ci mette 24 ore per replicarsi e dopo viene messo nell'antibiogramma, e il fatto che
un paziente grave debba aspettare 48 ore per una risposta abbastanza impattante. Per questo
stato messo a punto quello che l'antibiogramma molecolare: viene testata in vivo la sensibilit dei
batteri a determinati antibiotici e tramite PCR vengono ricercati determinati ceppi di resistenza
(fornisce risultati rapidi). La terapia pi utilizzata meropenem + tigeciclina + colistina
(monitorando il rene), alle volte viene aggiunta la gentamicina. Dovrebbe presto arrivare anche in
Italia il ceftazidime/avibactam: lavibactam fa parte degli inibitori delle beta-lattamasi.
Altro batterio pericoloso lo Staphylococcus aureus meticillino resistente (uccide un paziente su
otto), pericoloso non solo per la resistenza, ma anche perch produce tutta una serie di tossine che
lo rendono particolarmente virulento. Il meccanismo di resistenza quello della modifica del
bersaglio: lMRSA ha acquisito un gene dallesterno che codifica una PBP che ha bassa affinit per
i beta-lattamici. Questo li rende resistenti a tutti i beta-lattamici, e anche se nellantibiogramma
vedete una S accanto ai carbapenemi, in vivo molto difficile che funzionino. Notate che negli
antibiogrammi la meticillina non viene testata: un MRSA si riconosce dalla resistenza alla
oxacillina. Le patologie che pu dare sono cutanee, sottocutanee (fino alla fascite necrotizzante),
sepsi, polmoniti necrotizzanti, endocarditi. Mentre prima lMRSA era pi un problema ospedaliero,
ultimamente emerso in comunit: i gruppi a rischio sono soprattutto i reclusi, i militari, insomma
quelli che stanno molto a contatto, come gli sportivi (specialmente negli sport da impatto, in
America si studia molto il rugby). I glicopeptidi sono i farmaci di prima linea per la terapia,
alternativamente si pu usare la clindamicina che tuttavia induce resistenza a se stessa e anche ai
macrolidi.
Assai pericolose sono anche le enterobacteriacee produttrici di beta-lattamasi a spettro esteso
(ESBL), enzimi che idrolizzano le penicilline, le cefalosporine e i monobattami ma non i
carbapenemi per cui questi batteri hanno un impatto diverso sulla clinica, tuttavia hanno un serio
impatto sulla gravit dellinfezione.
LAcinetobacter multiresistente tende a permanere nellambiente per periodi molto prolungati.

In generale potete partire con una terapia a largo spettro, ricordandovi sempre di mirarla nel
momento in cui sapete con chi avete a che fare.
Abbiamo visto che gli antibiotici sono sempre meno efficaci. Per combattere le resistenze bisogna
quindi mettere in atto delle politiche di infection control. Possiamo usare correttamente gli
antibiotici, prevenire il contagio da batteri resistenti, prevenire le infezioni chirurgiche con una
buona profilassi perioperatoria, e prevenire le infezioni da catetere, cio eliminare i cateteri quando
non sono necessari. Se il medico non dice di levare il catetere, linfermiere non lo leva.
Oggi i programmi di uso corretto degli antibiotici si chiamano programmi di antimicrobial
stewardship: la prima regola usare lantibiotico corretto al giusto dosaggio (il sottodosaggio di
un antibiotico seleziona il multiresistente) per un giusto tempo e per la corretta via di
somministrazione. Altre regole sono di non usarli per le colonizzazioni e, come vi dicevo prima,
mirare il pi possibile la terapia quando si conosce il profilo di sensibilit del batterio. Alcuni
antibiotici inducono resistenza pi di altri: le cefalosporine di terza generazione e i fluorochinoloni
favoriscono la selezione di MRSA e gram- produttori di ESBL, quindi si consiglia di limitarne luso
alle situazioni di effettiva necessit.

Corretta igiene delle mani

Sicuramente una cosa importante quella delligiene delle mani, una delle cose cui c minore
aderenza ma che aiuterebbe moltissimo se fatta bene (la maggior parte delle volte si pensa di averla
fatta bene ma non cos). I cinque momenti indicati dallOMS in cui sarebbe necessario eseguire
una corretta igiene delle mani sono: prima di toccare il paziente, dopo aver toccato il paziente,
prima di una procedura sterile, dopo essere entrati in contatto con i fluidi biologici e dopo che avete
toccato quello che sta intorno al paziente.
09/03/17 Malattie Infettive Dr. Corti

SEPSI
Introduzione
Oggi parliamo di Sepsi e di endocarditi, che sono due argomenti correlati, perch in corso di
endocardite c quasi sempre sepsi o quantomeno una batteriemia (intermittente o continua). stata
proposta una nuova definizione di sepsi da circa 25 anni, mettendo in risalto la stretta relazione che
intercorre fra un batterio che invade il torrente circolatorio e la risposta dellospite, soprattutto di
tipo immunitario, a vari livelli. Nel 1991 stato coniato il termine di SIRS (risposta infiammatoria
sistemica) che individuava sepsi infettive, ma anche non infettive, caratterizzata dalla presenza di
due o pi delle seguenti manifestazioni: 1) febbre o lipotermia, questultima considerata un
fattore prognostico negativo rispetto alla febbre, perch indica assenza di risposta dellorganismo
allinsulto infettivo; 2) la tachicardia; 3) la tachipnea; 4) la leucocitosi o la leucopenia, anche qui la
leucopenia indice di ridotta reazione dellospite ed un fattore prognostico negativo.
Le SIRS possono essere:
Infettive: sepsi batteriche, fungine, virali, parassitarie.
Non infettive: ad esempio da traumi, ustioni, pancreatite, alterazioni post operatorie non infettive
che possono essere considerate delle sirs

Batteriemia: semplice presenza di batteri vitali nel torrente circolatorio, fortunatamente non tutte le
batteriemie sono sepsi. La sepsi ha una letalit variabile a seconda del patogeno e a seconda che
siano sepsi di una certa gravita, rispondenti o non rispondenti alla perfusione con liquidi, alla
somministrazione di catecolammine o altre sostanze, fino a sfociare nello shock settico che ha una
letalit molto elevata (fino 50%). Nelle slide ancora presente il termine sepsi grave, ma con le
linee guida dellanno scorso questa definizione stata abbandonata.
Con una classificazione intermedia (circa 15 anni fa) si identificavano tutta una serie di criteri,
generali ed emodinamici, che erano importanti per la determinazione e per la classificazione della
sepsi sulla base della gravit. In particolar modo nella sepsi grave, fino allo shock settico, si
consideravano tutta una serie di parametri, quali: ipotensione, oliguria in particolar modo, che porta
allinsufficienza renale, e insufficienza respiratoria acuta con rapporto pO2/FiO2 inferiore a 250.
Poi danni emocoagulativi e altri ancora.
Questo fino ad arrivare alle nuove definizioni dellanno scorso di sepsi e shock settico (la sepsi
grave non c pi). stata sottolineata limportanza del concetto di disfunzione dorgano
(respiratorio, cardiaco ecc.) e sono stati introdotti dei punteggi che possono aiutare il medico a
classificare da un punto di vista prognostico la sepsi e lo shock settico. Uno il cosiddetto SOFA,
laltro il qSOFA (quick SOFA)
Nuove definizioni:
Sepsi: disfunzione dorgano severa causata da unalterata risposta dellospite ad una infezione;
Disfunzione dorgano: punteggio SOFA maggiore o uguale a 2 punti in risposta ad uninfezione,
con letalit di oltre il 10%;
Shock settico: forma grave di sepsi con alterazioni circolatorie (ipoperfusione generalizzata, con
MAP<65 mmHg) e cellulari/metaboliche (acidosi lattica), spesso non rispondente ai vasopressori.
Questo il punteggio SOFA, ritenuto ideale nei pazienti gravi in unit di terapia intensiva, che sulla
base di alcuni parametri (rapporto PaO2/FiO2, numero piastrine, bilirubina, pressione arteriosa
media, Glasgow coma scale score, creatinina, flusso urinario) d un punteggio da 0 a 4
individuando una serie progressiva di quadri di gravit. sufficiente un punteggio di 2 o pi per
prognosticare un maggior rischio di mortalit dei pazienti. Il punteggio SOFA viene ritenuto pi
affidabile in unit di terapia intensiva rispetto ai vecchi criteri di SIRS.
Laltro punteggio il qSOFA, semplificato, che serve principalmente per il malato che arriva al
pronto soccorso. Considera solo tre parametri:
-Glasgow coma scale, inferiore a 15: 1 punto
-frequenza respiratoria, superiore a 22 atti/minuto: 1 punto
-pressione arteriosa sistolica, minore di 100 mmHg: 1 punto
Presi sopra un certo valore viene dato un punto a ciascuno di essi e la mortalit bassa se soltanto
uno di questi parametri alterato (1 punto qSOFA), mentre ben pi alta se sono alterati due o tutti
e tre (2-3 punti).

Sintomatologia
La sintomatologia aspecifica, che richiama quella che abbiamo visto per uninfluenza, ed simile
anche a quella di un quadro iniziale di una mononucleosi, o di una epatite infettiva o dello stesso
HIV acuto.
Consiste in: -febbre, generalmente con brividi, che individuano un momento in cui il batterio si
moltiplica rapidamente nel torrente circolatorio, per cui segnano anche il momento in cui avremo
pi probabilit di riuscire ad isolare con lemocoltura il germe responsabile della sepsi; tachicardia
ed estremit calde.
-Disturbi della sfera gastrointestinale: nausea, soprattutto.
-Disturbi del sistema nervoso centrale, con cefalea e confusione, in particolar modo nellanziano.
Poi si possono avere dei sintomi da localizzazione dorgano, che possono evidenziare qual il
focolaio di partenza; infatti le sepsi possono essere primitive: a partenza dallapparato
cardiocircolatorio (ad esempio la sepsi correlata a catetere o a iniezione di sostanze stupefacenti, in
genere tutte e due da stafilococchi), oppure secondarie: che originano da focolai infettivi dorgano,
come ad esempio una polmonite e allora il paziente potr avere tosse, escreato e difficolt
respiratore; oppure a partenza dal SNC, in caso di meningite, associata quindi ad una sindrome
meningea (rigidit nucale e cefalea etc.); oppure a partenza dalle vie urinarie, in tal caso sar
caratteristica la disuria o la stranguria o la pollachiuria.

chiaro che quando ci troviamo di fronte questi segni, come abbiamo visto nelle vecchie
classificazioni, il paziente tende ad aggravarsi e pu andare incontro a shock settico: contrazione
della diuresi, e quindi linizio di insufficienza renale acuta, alterazione dello stato di coscienza con
confusione, torpore, fino al coma vero e proprio, che per difficile da osservare inizialmente nello
shock settico, tachipnea, indice di insufficienza respiratoria. Inoltre allo stato di ridotta perfusione
tissutale periferica e alla conseguente ipossia e acidosi metabolica, conseguono danni d organo di
varia natura: ischemica, necrotico-ischemica, emorragica, o direttamente infettiva, ad esempio
producendo ulcere a livello intestinale.
I fattori favorenti linsorgenza di sepsi sono: la presenza di cateteri, urinari ma soprattutto
vascolari, terapie immunosoppressive, che riducono le difese del paziente e lo rendono pi prono
alle infezioni del torrente circolatorio, gli interventi chirurgici recenti, soprattutto i grossi interventi,
non tanto quelli di chirurga pulita ma ad esempio quelli di chirurgia generale addominale o
chirurgia ostetrico-ginecologica, che sono quelli pi a rischio di complicanza settica.

Patogenesi:

Qui sono riassunti tutta una serie di fattori importanti nella cascata della coagulazione e non solo:
citochine pro infiammatorie come IL2, IL6, interleuchina 8, interleuchina 1, fattore attivante le
piastrine, il tumor necrosis factor alfa, e cosi via, che facilitano linduzione dei danni a livello del
torrente circolatorio, aumentando la permeabilit vasale, modificando la contrattilit miocardica e
provocando una disfunzione dorgano in ultima analisi. Tutti fattori rilasciati dalle cellule
infiammatorie (principalmente macrofagi) a seguito del riconoscimento di componenti strutturali
(LPS dei gram-, peptidoglicano di tutti i batteri, acido lipoteicoico dei gram+) o peptidiche
rilasciate dal patogeno (enzimi, esotossine soprattutto da gram +, superantigeni dei cocchi gram+).

Diagnosi:
Da un punto di vista diagnostico generale, troviamo di regola allemocromo una leucocitosi
neutrofila, oppure una leucopenia, che come abbiamo visto un indice prognostico sfavorevole
perch indice di ridotta riposta dellospite. Si pu avere piastrinopenia, con consumo dei fattori
della coagulazione, fino alla CID. Unalterazione dellequilibrio idro-elettrolitico e acido-base, con
in particolar modo aumento di potassio. Unalterazione dei test di funzionalit epatica, pi di citolisi
(quindi aumento di transaminasi e lattico deidrogenasi) che di colestasi (aumento di bilirubinemia e
la presenza di un quadro itterico, pi facilmente sub-itterico). Altre condizioni possono essere
presenti, quali ipoalbuminemia, aumento di indici di flogosi importanti: VES, marker molto
aspecifico perch aumenta in tutta una serie di condizioni infiammatorie e non solo (ad esempio
anche in pazienti con anemia e altri); la PCR che pi sensibile della VES, e la pro calcitonina, la
pi importante perch ancora pi sensibile. Si pu avere poi ipoglicemia, acidosi metabolica o
alcalosi respiratoria per la tachipnea (evidenziabili allemogasanalisi); dosaggio delle endotossine e
delle citochine pro-infiammatore (in realt appannaggio di laboratori particolarmente attrezzati, in
un laboratorio di routine non vengono effettuate).
La pro-calcitonina, che si usa oramai da due o tre anni quasi di routine in pronto soccorso nei
pazienti febbrili, un pro ormone della calcitonina, presente in piccolissime concentrazioni in
condizioni fisiologiche, ma aumenta in certe condizioni, specie in infezioni batteriche, in risposta a
endotossine o citochine pro infiammatorie che abbiamo visto prima. Un abbassamento dei suoi
livelli in seguito a terapia antibiotica inoltre un indice di risposta favorevole alla terapia stessa. La
procalcitonina si altera in tutta una serie di condizioni che non sono solo sepsi, shock settico,
batteriemia, ma anche altre condizioni infettive: endocarditi, pancreatiti, infezioni addominali,
meningiti, polmoniti quindi in genere sono quasi tutte condizioni infettive o quantomeno
infiammatorie. E considerata un marker molto pi attendibile della PCR, in particolar modo nelle
infezioni da bacilli gram-; infatti la proteina c reattiva aumenta e raggiunge valori praticamente
sovrapponibili sia in infezioni da gram +, gram- e miceti, mentre per quanto riguarda la
procalcitonina il suo livello nettamente pi alto (cut off di 0.5 ng/ml) nelle infezioni da gram-
rispetto a quelle da gram+ e miceti (utile quindi anche nella scelta di un antibiotico terapia pi
mirata).
Lindagine microbiologica diagnostica fondamentale lemocoltura, perch se ben eseguita e se
ben processata porta allidentificazione del patogeno responsabile dellinfezione del torrente
circolatorio, con relativo antibiogramma, che ci fa vedere quali sono gli antibiotici a cui il germe
sensibile. Ci sono svariate cose da tenere presente: innanzitutto il momento ideale quello del
brivido e del picco febbrile perch maggiore la probabilit di trovare batteri in circolo; il prelievo
dovrebbe essere abbondante, in genere si fanno tre emocolture, in pronto soccorso poi in realt ne
fanno solo due, a distanza di 10-20 minuti luna dallaltra; il volume dovrebbe essere adeguato,
sarebbe ideale avere 10-15 ml di sangue, ma le provette standardizzate in genere sono pi piccole;
fondamentale lasepsi, deve essere ben disinfettata la cute attorno allarea del prelievo altrimenti
corriamo il rischio di inquinare lemocultura con i patogeni saprofiti della cute (generalmente
Stafilococchi, Corynebacterium Striatum, Propionibacterium Acnes). Se poi il paziente ha gi fatto
o sta facendo antibiotici pi difficile isolare dei germi, ci sono per dei sistemi, delle resine a
scambio ionico che allontanano nella processazione del campione gli antibiotici e forse si riesce ad
ottenere un po pi di sensibilit. Infine occorre sapere interpretare il risultato del referto, perch a
volte non cos semplice. Va interpretato in base a tutta una serie di caratteristiche, per esempio:
quando viene positiva una sola cultura positiva su tre, sicuramente un germe infettante o un
colonizzante? Certo se trovo S.Epidermidis o P.Acnes la probabilit che quello sia davvero lagente
che ha determinato la sepsi bassissima, (6% e 1% rispettivamente) ed molto pi probabile che il
prelievo sia stato contaminato. Per la candida dipende dal tipo che si isola: se troviamo C.Glabrata
in una sola coltura quasi sempre un agente infettante (90%), una C.Tropicalis probabilmente no
(50%). Se poi ci sono bacilli gram- in una sola emocoltura bisogna sempre considerarlo come
agente infettante di sepsi. S.Aureus rispetto a Epidermidis ha una probabilit del 65% di essere
determinante di sepsi, quindi anche ad una sola emocoltura positiva per S.aureus viene dato credito
e si tratta il paziente di conseguenza; invece nel caso dello S.Epidermidis probabilmente avvenuta
una contaminazione da batteri cutanei e viene ripetuto lesame.

Eziologia
Facendo un attenta anamnesi si pu avere un aiuto per quanto riguarda limpostazione di una terapia
antibiotica che allinizio sempre empirica o quanto meno ragionata, perch non abbiamo ancora i
dati di laboratorio (che arrivano dopo 24-48 ore in maniera definitiva). Dunque a seguito di ferite
chirurgiche di chirurgia pulita (neurochirurgia, cardiochirurgia, chirurgia ortopedica e chirurgia
vascolare), pazienti con CVC, con cateteri vascolare, tossicodipendenti, portatori di protesi, facile
trovare patogeni cutanei come gli stafilococchi. In pazienti con infezioni urinarie o con catetere in
situ, un gram- classico E.Coli o un enterococco. In pazienti con gravi immunodeficit (HIV, altro)
o con sepsi ad insorgenza nosocomiale, quindi paziente che ricoverato da qualche giorno in
ospedale, facile trovarsi di fronte a bacilli gram-, sia enterobatteri come E.Coli o altri pi difficili
non fermentanti come Pseudomonas e Acinetobacter.
Non che ci siano state grosse differenze storicamente nelleziologia della sepsi tra bacilli gram o
cocchi gram+: negli anni passati, soprattutto negli anni 90 c stata una preponderanza di cocchi
gram+ (tanto che molte casi farmaceutiche hanno prodotto tanti antibiotici attivi contro cocchi
gram+), invece ultimamente i bacilli gram- hanno ripreso un po di importanza.
I problemi li possono dare soprattutto i gram-.
Questa prima colonna fa vedere come in genere nelle sepsi nosocomiali almeno la met dei casi
siano ascrivibili a stafilococchi, coagulasi negativi come epidermidis o aureus, secondariamente
troviamo gli enterococchi. I bacilli gram- sono meno importanti, questo per fortuna perch alcuni di
loro sono associati a mortalit significativa, specie quelli multiresistenti come pseudomonas o
acinetobacter, non facili da trattare con antibiotici, almeno inizialmente, fintanto che non vengono
isolati, con una letalit del 34-39% a fronte del 20-25% di stafilococchi. Anche la candida gravata
da una letalit importante, sia perch ci sono ceppi di candida non albicans resistenti ai comuni
antifungini come il fluconazolo, sia perch linizio di una terapia antifungina efficace in genere
troppo tardivo (essendo raramente coinvolta, se non in soggetti a rischio). Leziologia varia anche in
base al momento in cui si determina la sepsi nosocomiale: se nelle prime due settimane di degenza
facile trovare patogeni classici non particolarmente difficili da trattare, antibiotico sensibili,
magari di provenienza domiciliare come E.coli o S.aureus o altri stafilococchi; pi si va avanti con
la durata della degenza e pi ci si trova di fronte a sepsi causate da tipici patogeni ospedalieri
multiresistenti , dalle tre settimane in poi in genere si trovano pseudomonas, bacilli del gruppo KES,
cio Klebsiella, Enterobacter e Serratia, candide non albicans, enterococchi e A.Baumanni che
spesso resistente a quasi tutti gli antibiotici

Fattori di rischio
I cateteri vascolari rappresentano il fattore di rischo principale, specialmente in pazienti ricoverati in
ospedale; ma anche cateteri urinari, altre procedure invasive come inserimento di protesi, chirurgia
sporca, ma anche manovre a rischio come quelle endoscopiche. Il tipo e la durata della degenza
rappresentano un altro fattore di rischio: lunit di terapia intensiva quella pi a rischio di spesi.
Poi sesso maschile, et avanzata, le comorbilit causa di immunodepressione (diabete, HIV,
neoplasie, alcolismo) o terapie immunosoppressive di tipo stereoideo ad alte dosi e antineoplastiche.
Per quanto riguarda il catetere vascolare il rischio dipende da tutta una serie di fattori: la tecnica di
inserimento, chiaramente bisogna essere massimamente sterili, massima disinfezione della cute
altrimenti CVC si infetta (parlo di CVC perch raro che un banale catetere venoso periferico o un
agocannula diano sepsi); anche la sede da considerare, chiaramente pi a rischio la sede
femorale per la vicinanza con la quella anorettale, che facilmente contaminata da germi di
provenienza intestinale, rispetto alla sede giugulare o succlavia, che molto pi sicura; la durata
della cateterizzazione: pi si va avanti col tempo e pi c il rischio di avere una sovrainfezione.
Questo riguarda non tanto i cateteri vascolari quanto quelli urinari, si calcola che dopo un mese di
cateterizzazione urinaria, tutti i pazienti vadano incontro a batteriuria, che per fortuna non sempre
sintomatica. Di queste, il 3% diventano delle batteriemie. Dipende anche dal tipo di catetere, perch
tra quelli a lungo termine e breve termie c differenza, cosi come fra quelli centrali e quelli non
centrali.

Per quanto riguarda quelli a breve termine: i cateteri venosi periferici sono a minimo rischio, e
anche i mid line sono a bassissimo rischio. Gi i PIC sono associati a maggior rischio di sepsi, ma
ancora di pi lo sono i CVC, sia che siano tunnellizati o non tunnellizati, medicati o non medicati.
Per quanto riguarda i cateteri a lungo termine, che sono tipici dei soggetti oncologici o
oncoematologici che devono andare incontro a cicli di chemioterapici prolungati nel tempo,
vengono ormai usati non tanto i CVC a lungo termine, quanto i port, che sono a rischio infettivo
molto minore.
Trattamento
Quando si va a trattare la sepsi, ma soprattutto in caso di sepsi grave e shock settico, tutti i pazienti
devono essere trattati con una terapia antibiotica eziologica e nei soggetti pi gravi si pone il
problema anche della terapia di supporto per la correzione degli squilibri emodinamici,
idroelettrolitici e acido base, e la terapia patogenetica (antiinfiammatoria), perch come abbiamo
visto la cascata dei mediatori della flogosi gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo di una
sindrome settica.
Per quanto riguarda la antibiotico-terapia ci sono dei punti fermi da sottolineare:
-per prima cosa si usano antibiotici battericidi che sono quelli pi efficaci e permettono di
raggiungere nel torrente circolatorio delle concentrazioni plasmatiche pi alte e quindi pi efficaci
verso un dato microorganismo.
-Si somministrano per via endovenosa, ad alte dosi senza paura delle reazioni collaterali che tanto
sono monitorizzabili facilmente in ospedale. Si controllano dunque la tossicit renale, quella
midollare e cos via.
-La terapia va iniziata il pi precocemente possibile, perch si visto che nelle infezioni gravi,
come sepsi, meningiti e a volte polmoniti, il ritardo nella diagnosi e nellinizio di una terapia
efficacie uno dei principali indici prognostici sfavorevoli.
-La durata standard della terapia sui 7-10 giorni, a volte si arriva anche a due settimane
specialmente nei pazienti immunodepressi o pi gravi.
-Si impiegano associazioni antibiotiche, tenendo conto di alcuni criteri favorevoli: delleffetto
sinergico (beta lattamina + amminoglucoside si potenziano a vicenda), dellampliamento dello
spettro dazione (gram+ e gram-, anaerobi e aerobi, oppure, anche se pi difficile nelle sepsi,
patogeni piogeni e intracellulari), anche se la possibilit di una infezione polimicrobica rara (circa
5%), in genere troviamo una emocoltura positiva per un solo microorganismo; altro fattore
importante la prevenzione dellemergenza di resistenza.
-Procedere con de-escalation therapy guidata dal laboratorio, ovvero quando arriva
lantibiogramma passiamo da una terapia iniziale ad ampio spettro ad una pi mirata sulla base del
patogeno isolato e la sua sensibilit; ad esempio: si somministra inizialmente carbapapenemico+
glicopeptide per cocchi gram+ multiresistenti, poi se la coltura risulta positiva per un gram- (ad
esempio lacinetobacter baumanni) si continua con il solo carbapenemico, se invece arriva una
coltura positiva per MRSA (stafilococco aureus meticillino resistente), si sospende il
carbapenemico e si continua con il solo glicopeptide, la vancomicina, che diventato lantibiotico
di riferimento per MRSA.

Quali antibiotici si usano? Dipende dal tipo di sepsi. In una sepsi domiciliare, che in genere
causata da patogeni abbastanza banali, spesso uno Pneumococco, uno Stafilococco non penicillino-
resistente, o un enterococco, un anaerobio, un gram- abbastanza facile, non multiresistente, si usa
una penicillina protetta, come la piperacillina con tazobactam che la nostra penicillina
semisintetica di riferimento, o una cefalosporina di terza generazione (che per inattiva verso
lenterococco, quindi se c il rischio enterococco meglio la penicillina). Solo come alternativa nei
soggetti allergici alla beta lattamina si pu usare un fluorochinolone, con o senza amminoglucoside
perch si possono potenziare a vicenda (meglio aggiungerlo almeno inizialmente).
Molto diverso il discorso per quanto riguarda la sepsi nosocomiale, perch qui ci possiamo trovare
di tutto e di pi, specie patogeni multiresistenti. Possiamo trovare pseudomonas, che gi di per s
resistente a molti antibiotici. Tenete presente che gli antibiotici efficaci, quando non emergono
resistenze, verso lo Pseudomonas sono 10-12 e basta, per cui si usa una beta lattamina anti
pseudomonas, sempre la piperacillina tazobactam ad esempio o un fluorochinolone nei soggetti
allergici, pi un amminoglucoside (quali amikacina e tobramicina, che sono molto attivi verso
Pseudomonas), pi un glicopeptide o un altro farmaco anti-MRSA (come daptomicina o linezolid),
perch possiamo trovare anche uno stafilococco multiresistente. Oppure un altro schema:
carbapenemico, che gi abbastanza potente e non ha bisogno dellamminoglucoside, ma sempre
associato al glicopeptide.
Spesso in pronto soccorso quando arriva un paziente con sospetta sepsi viene iniziata una terapia
antibiotica empirica con carbapenemico attivo ad ampio spettro, non attivo per verso gli
stafilococchi penicillino resistenti, che invece sono coperti dal glicopeptide. Oppure troviamo
questa: piperacillina/tazobactam con una cefalosporina (ad esempio ceftazidime) pi
lamminoglucoside pi il glicopeptide. Linfettivologo in consulenza in genere la conferma, poi
quando arriva il dato del laboratorio, si procede con la de-escalation therapy e si scende ad uno solo
di questi due oppure ad una coppia se c uno stafilococco penicillino resistente o un enterococco
un po pi difficile da trattare. Una escalation therapy forse ci farebbe risparmiare, perch si usano
antibiotici pi semplici, per si corre il rischio di avere fallimenti terapeutici e in pazienti con sepsi
grave fino a shock settico corriamo dei rischi molto forti di perdere il paziente, quindi
sconsigliata.
Una condizione particolare la sepsi associata a CVC magari a permanenza, che viene rimosso
quasi sempre: nelle forme pi gravi di sepsi e nello shock settico, se c una tromboflebite
suppurativa nel sito di iniezione (segno che il CVC infetto), in presenza di microorganismi
virulenti o difficili da eradicare (enterococchi, stafilococchi, bacilli gram- e miceti, praticamente
tutti, tranne pneumococco fra quelli pi spesso causa nelle sepsi).
La seconda tipologia di terapia della sepsi soprattutto delle forme pi gravi la terapia di supporto,
volta alla correzione dei vari squilibri cardiovascolari, idro-elettrolitici e acido-base. chiaro che
vanno corrette tutte queste disfunzioni in modo da favorire la ripresa del paziente assieme
allefficacia della terapia antibiotica. Quindi in terapia intensiva o sub-intensiva sar fondamentale:
- il monitoraggio di pressione arteriosa, pressione venosa centrale, equilibrio acido base, ossigeno
(con eventualmente ventilazioni un pochino pi aggressive della semplice somministrazione di
ossigeno con sondino nasale o con ventimask)
- la somministrazione di cristalloidi, pi che di colloidi
-la somministrazione di agenti inotropi e vasopressori, secondo i principi della early goal directed
therapy, cio prima si inizia in presenza di sepsi grave e shock settico una terapia siffatta meglio ,
comunque entro le sei ore per avere un impatto prognostico favorevole; in particolar modo si
somministra adrenalina e dobutamina.
Infine per quanto riguarda la terapia antiinfiammatoria, quella a base di steroidi, c stato nei
decenni un continuo cambiare di idee: prima nessuna terapia, poi terapia con steroidi ad alte dosi,
poi a basse dosi, che ora quella ritenuta pi efficacie. La terapia corticosteroide a basse dosi
sembra migliorare la mortalit di pazienti con shock settico o comunque con sepsi grave, mentre gli
steroidi non sono utili o addirittura dannosi nei pazienti meno gravi.
ENDOCARDITE INFETTIVA
Introduzione
Si tratta di processi infettivi a carico dellendotelio cardiaco, sia parietale che soprattutto valvolare.
Possono essere interessate tutte le valvole ma pi spesso si tratta di endocarditi del cuore sinistro,
quindi a carico della valvola mitrale e aortica; nel cuore destro interessata soprattutto la tricuspide,
in soggetti particolarmente a rischio come i tossicodipendenti che si iniettano per via endovenosa le
loro sostanze, oppure pazienti portatori di catetere vascolare, ma questo molto pi difficile. E
caratterizzata da una lesione elementare tipica: la vegetazione, presente di solito sulla valvola, fissa
o mobile, che pu dar luogo a frammenti che embolizzano a distanza. Possono essere distinte in:
acute, subacute, croniche (in genere sono acute o subacute); endocarditi su valvola nativa o su
valvola protesica. Gli agenti pi frequenti una volta erano gli streptococchi e gli enterococchi ma
soprattutto gli streptococchi, in particolare quelli del cavo orale (viridans, sanguis, mitis, oralis) e
questo spiega come mai le manovre odontoiatriche erano e sono ancora considerate fra quelle pi a
rischio nella genesi di una endocardite e quindi passibili di adeguata profilassi. Oggi sono diventati
pi frequenti in assoluto gli stafilococchi, sia aureus che tutti quelli coagulasi negativi a partire da
S.Epidermidis. Meno importanti sono i gram- classici: Enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter,
il gruppo HACEK, un acronimo che sigla di questi cinque generi (Haemophilus parainfluenzae e
aphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella
corrodens, Kingella kingae) e i miceti del genere candida. Tenete presente che un certo numero di
forme, fino ad un terzo, sono a emocolture negative, dunque non si riesce a isolare il patogeno, ma
si fa solo una terapia antibiotica empirica ad ampio spettro, pur in presenza di una diagnosi sicura di
endocardite con esame ecocardiografico. Per leziologia una volta erano importanti anche gli
streptococchi, tranne che nei neonati e nei tossicodipendenti, non tanto nelle forme prostetiche
quanto in quelle su valvola nativa, mentre gli stafilococchi sono sempre stati importanti nelle forme
su valvola prostetica, sia aurei che non aurei.
Leziologia negli ultimi 10-12 anni appunto un po cambiata: stafilococchi aurei, soprattutto nelle
forme su valvola nativa e negli eroinomani in particolar modo; stafilococchi coagulasi negativi nelle
forme su valvola protesica; gli streptococchi ancora importanti nelle forme su valvola nativa e nelle
forme su valvola protesica ad esordio tardivo, dopo almeno un anno dallintervento
cardiochirurgico. Scarsamente rappresentati gli altri patogeni batterici e tutto sommato anche
fungini.
Epidemiologia e fattori di rischio
una patologia che colpiva una volta soggetti giovani con facilit, adesso pi i soggetti anziani
(rischio triplicato negli ultrasessantacinquenni risetto agli infra cinquantenni), maggiormente
rappresentata nel sesso maschile, ma non pi di tanto, letalit che pu arrivare ad un caso su sei,
dunque il 10-20%, e pu soprattutto colpire pazienti particolari.
Fra i pazienti a rischio: tossicodipendenti per via endovenosa perch si fanno il cosiddetto buco
sporco, cio iniezioni di sostanze stupefacenti per via endovenosa in condizioni non certo di asepsi
ideale, i pazienti immunodepressi a cominciare da HIV+, i soggetti con protesi valvolare che sono
pi a rischio in quanto la protesi stata chiaramente inserita a seguito di intervento cardiochirurgico
e pu comportare il passaggio di stafilococchi cutanei nella sternotomia e deposizione sulla protesi,
da cui poi difficile eradicarli.
Altri fattori di rischio di endocardite sono poi tutta una serie di patologie cardiache, sia valvolari
che non: cardiopatie congenite o reumatiche, insufficienza valvolare, stenosi; trattamenti
emodialitici o dialisi peritoneale; infezioni e manipolazioni genitourinarie ma anche patologie
genitourinarie (un certo numero di endocarditi derivano da sepsi prodotte in seguito a batteriurie);
pazienti immunodepressi, come HIV+, diabetici, alcolisti.
Patogenesi:
E chiaro che ci sono tutta una serie di condizioni che favoriscono linsorgenza di un endocardite da
un punto di vista patogenetico:
-una batteriemia anche transitoria e banale, come da una semplice manovra di igiene del cavo orale;
-il tropismo dellagente infettivo per le strutture valvolare, la capacit di formare a livello delle
superfici dellendotelio delle valvole dei biofilm mucosi come certi stafilococchi da cui poi
difficile eradicare linfezione;
-lintegrit del sistema immunitario, e questo molto importante, perch il sistema immunitario pu
essere incapace di eradicare dallendotelio valvolare lagente patogeno infettante.
-fattori predisponenti dellospite e condizioni anatomo/emodinamiche che determinano un danno
endoteliale, cui segue ladesione piastrinica con formazione di un trombo, che successivamente
potr essere colonizzato da microorganismi in corso di batteriemie.
Tra le cause di batteriemia transitoria le manovre pi a rischio sono, a parte le cure odontoiatriche: i
vari interventi endoscopici (broncoscopie, cistoscopie, gastroscopie, colonscopie) la presenza di
cateteri vascolari e la presenza di cateteri vescicali o lesecuzione di manovre urinarie, ad esempio
cistoscopie e altri interventi ambulatoriali.
Principali cause di batteriemia per organi e apparati:
A livello del cavo orale e del distretto otorino laringologico: infezioni dentarie, le manovre
dellodontoiatra, lesecuzione di manovre di ventilazione di assistenza respiratoria, le infezioni
varie del distretto, soprattutto dellorecchio.
Apparato respiratorio: manovre di assistenza respiratoria e broncoscopie.
Apparato gastrointestinale: scopie, nutrizioni parenterali soprattutto totali,.
Apparato genitourinario: manovre varie tra cui aborto e parto, emodialisi, catetere, cistoscopia.
Apparato cardiovascolare: cateteri, pacemaker, coronarografie.
Apparato locomotore: infezioni ossee e articolari.
Poi si aggiungono le terapie immunosoppressive che facilitano la virulentazione di batteri saprofiti e
funghi, del genere candida
Clinica
Lesordio innanzitutto pu essere brusco nelle endocarditi acute, pi subdolo e graduale nelle forme
subacute. In genere i punti da tenere presente sono essenzialmente due:
-fondamentale la presenza della febbre, perch in corso di endocardite c sempre una batteriemia
anche se transitoria; la quale poi pu essere pi o meno alta, persistente nelle forme acute,
febbricola nelle forme che durano pi a lungo;
-la presenza di un soffio cardiaco, che pu essere ex-novo in un paziente che non era gi portatore
di un soffio innocente, oppure pu presentarsi come la modificazione di un soffio preesistente.
I sintomi e i segni sono dovuti sia ad effetti locali da distruzione/lesione del tessuto valvolare e da
alterazioni emodinamiche dovute alla presenza della vegetazione stessa (composta da un insieme di
batteri, fibrina, piastrine, globuli bianchi e rossi); che ad effetti pi di natura infettiva, quali febbre e
brivido; sia alle conseguenze del distacco di piccoli frammenti o anche di tutta la vegetazione se
particolarmente fluttuante, con embolizzazione a distanza che va a colpire tutta una serie di organi
raggiunti dalla circolazione arteriosa.
Si possono produrre con facilit infarti in
varie aree, dalla milza al sistema nervoso
centrale (con possibile ictus ischemico), alle
coronarie con infarto miocardico, unembolia
polmonare e un infarto polmonare,
uninsufficienza vascolare acuta a carico degli
arti, specialmente quelli inferiori, una
glomerulo nefrite renale, insomma problemi
che possono essere importanti e vanno saputi
diagnosticare e soprattutto prevenire.

Da un punto di vista semeiologico, fondamentale la presenza di un nuovo soffio o la


modificazione di un soffio esistente. Lintensit dei soffi che sono suddivisa in sesti: si va da 1/6
udibile solo con auscultazione attenta, sino ad arrivare a 6/6 che sono veri e propri rumori prodotti
dalle protesi valvolari che si usavano una volta, si sentivano quando si entrava nella stanza del
paziente anche senza fonendoscopio. In genere i soffi cardiaci sono sempre 2-3/6, difficile trovare
dei soffi di intensit maggiore.
Possiamo trovare poi altri segni:
-petecchie sulle mucose e sulla cute, emorragie sub-cutanee soprattutto sui polpastrelli e sul letto
ungueale, in genere tutte dovute a microembolizzazioni.

-Petecchie a livello sclerale e congiuntivale sempre da microembolizzazione ed emorragie del letto


subungueale
-le macchie di Roth (retiniche)
-i noduli di Osler, di natura probabilmente micro-embolica, sono dei piccoli noduli dolenti sui
polpastrelli, degli pseudopaterecci (lesioni da stafilococco in genere, sulle dita);
-le chiazze di Janeway su piante dei piedi e palmi delle mani;
-ippocratismo digitale che un reperto del tutto aspecifico: badate che queste sono lesioni che sono
molto rare, erano pi frequenti nel passato in particolare i noduli di Osler che sono patognomonici
di endocardite.
Le complicanze cardiache sono svariate: insufficienza valvolare, che di solito determina
unalterazione emodinamica importante; linsufficienza cardiaca, soprattutto nellendocardite su
valvola aortica; infarto da micro-embolizzazione dovuto al distacco di un frammento di vegetazione
che va ad occludere un ramo coronario importante. Infine ascessi, che per fortuna non si osservano
oggi cos frequentemente, soprattutto nelle forme su valvola nativa; rotture valvolari.
Complicanze extra-cardiache, che ricapitolando sono un po quelle che sono le manifestazioni
emboliche a distanza: embolie polmonari; embolie sistemiche, gravi soprattutto a livello cerebrale, a
livello splenico, dove sono in genere asintomatiche perch lipofunzione della milza non comporta
grossi problemi se non con il tempo, con eventuali deficit immunitari; aneurismi micotici (pi
frequentemente a livello cerebrale); complicanze renali fino ad insufficienza renale acuta che pu
costringere il paziente a trattamenti emodialitici.
(parte in cui descrive delle slide che probabilmente ha aggiornato per la lezione, perch sul
didonline non le ho trovate: rx del torace per mettere in evidenza un infarto polmonare e tac del
cervello con infarto cerebrale e retinico; infarto renale ed infarto splenico; ischemie mesenteriche da
infarto a livello intestinale).
Diagnosi
-Esami di laboratorio: ci sono alterazioni chiaramente aspecifiche come anemia, piastrinopenia,
leucocitosi neutrofila, aumento degli indici di flogosi (VES, proteina c reattiva, fibrinogeno), pu
esserci unalterazione della procalcitonina soprattutto in casi di endocardite da gram -.
-Le emoculture sono un criterio diagnostico importante perch oltre ad evidenziare la presenza di
patogeni nel torrente circolatorio che causano endocardite, ci pu permettere lisolamento e
lesecuzione di antibiogramma e successiva terapia mirata dopo la terapia antibiotica empirica
iniziale.
Qui ci sono riassunti alcuni casi di endocarditi con emocolture negative, perch si possono avere un
5-10% fino ad arrivare al 30% di forme ad emocolture negative verso cui siamo costretti ad
effettuare una terapia antibiotica empirica. In realt quelle ad emocolture negative possono essere
dovute a germi che sono difficili da isolare e coltivare: Bartonella sp., Coxiella sp., quelli del
genere HACEK, Clamidie, Legionella sp., Brucella sp., il Tropheryma whippley e anche funghi del
genere candida.
-Esami strumentali: se RX torace poco utile tutto sommato, la tac spirale e la risonanza sono utili
per verificare la presenza di complicanze, quali specialmente embolizzazioni polmonari e cerebrali
particolarmente temibili, tuttavia quella che la tecnica di riferimento lecocardiografia, che ci
permette di rilevare la presenza della vegetazione e fare diagnosi certa di endocardite. Esistono due
tecniche: la transtoracica e transesofagea. Chiaramente la transtoracica quella pi semplice,
sufficiente appoggare la sonda sulla parete toracica e vedere in profondit la presenza o meno di
vegetazioni sullendotelio valvolare. La sua sensibilit non eccezionale, non va oltre al 70%,
mentre molto pi sensibile lecocardiografia transesofagea, che per chiaramente pi invasiva.
Funziona come una gastroscopia: c un tubo esofago-gastro-scopico che va in esofago allaltezza
del cuore, dove la sonda evidenzia ecocardiograficamente la presenza o meno di vegetazione. cos
molto pi facile evidenziare delle lesioni vegetative, soprattutto quelle pi piccole. In genere viene
fatta in prima battuta quella transtoracica, poi in approfondimento in caso di positivit o se la
transtoracica negativa, ma c comunque il sospetto di una forma endocarditica si fa anche la
transesofagea.
Questi sono i criteri di Duke, sono importanti per la diagnosi di endocardite infettive. Ci sono due
criteri maggiori: emocolture positive per microorganismi potenzialmente causa di endocardite; e la
prova di coinvolgimento endocardico di tipo ecocardiografico, con la presenza o di una
vegetazione, o di un ascesso, o di una deiscenza di una protesi valvolare che fino a quel momento
funzionava. Poi ci sono alcuni cirteri minori: fattori predisponenti, febbre, fenomeni vascolari che
abbiamo gi visto, i fenomeni immunologici (noduli di Osler e macchie di Roth), ed emocolture
positive, ma non per organismi tipici di endocardite. La diagnosi certa quando ci sono tutti e due i
criteri maggiori, o quand c un criterio maggiore e tre minori, o se sono presenti tutti e cinque i
criteri minori. La diagnosi solo probabile in presenza di un solo criterio maggiore e uno minore, o
in presenza di solo tre criteri minori.
Prognosi
La endocardite ha una letalit del 10-20%; quasi sempre letale se non si fa un trattamento medico
o chirurgico. La prognosi dipende da molti fattori: peggiore negli anziani; su valvole protesiche;
in pazienti con co-morbilit (soprattutto immunodepressione in diabete mellito e altro); in presenza
di complicanza dellendocardite di tipo polmonare, renale, cardiaco; in presenza di certi
microorganismi, come stafilococchi penicillino resistenti, funghi, che vengono trattati pi
tardivamente e bacilli gram- specie se multiresistenti; con certe evidenze ecocardiografiche di tipo
valvolare, con ipertensione polmonare, in caso di grosse vegetazioni che sono maggiormente a
rischio di rottura ed embolizzazione.
Terapia
I principi sono i soliti della terapia della sepsi: antibiotici battericidi, se possibili mirati. Allinizio
empirica, poi si fa una de-escalation therapy. La terapia parenterale, dunque la endocardite
infettiva trattata in ospedale. Si utilizzano allinizio associazioni sinergiche, e spesso si continuano
per tutta la durata (come beta lattamina + amminoglucoside). La durata varia dalle 2 alle 8
settimane: due settimane soltanto nelle forme pi semplici, come quelle da streptococchi sensibili
alla penicillina; nelle altre forme da streptococchi pi resistenti o stafilococchi sempre almeno 4-6
settimane, inizialmente si fa comunque beta lattamina+ amminoglucoside, poi alla fine della
seconda settimana si pu sospendere lamminoglucoside; 6-8 settimane la durata delle endocarditi
su valvola trapiantata, in genere da stafilococchi, spesso meticillino resistenti.
Questi sono esempi di terapia empirica iniziale:
Valvola nativa in paziente tossicodipendente: in genere linfezione da stafilococchi, quindi si fa o
vancomicina (15mg/Kg, x 2) o daptomicina (6mg/Kg/die)
Valvola nativa, paziente non tossicodipendente: possono essere enterococchi, stafilococchi,
streptococchi, pi raramente gram-, e allora si pu cominciare con unanti-enterococcico, pi un
anti-stafilococcico normale (non meticillino resistente), pi amminoglucosidico; oppure
direttamente con anti-stafilococcico-antistreptococcico complessivo, pi la gentamicina.
Esempi: Ampicillina (2 g x 6 ) + Oxacillina (2g x 6) + Gentamicina (1mg/Kg x 3)
Vancomicina + Gentamicina
Daptomicina (6 mg/Kg/die)

La pi complessa lendocardite su valvola protesica, da stafilococchi meticillino resistenti molto


probabilmente, quindi la terapia molto aggressiva: vancomicina, rifampicina e associata la
gentamicina. Il rischio di nefrotossicit importante perch sia la vancomicina che la gentamicina
sono antibiotici nefrotossici. La rifampicina poi anche epatotossico e ha interazioni con moltissimi
farmaci, quindi sono terapie molto difficili da fare, soprattutto che prevedono un controllo e un
follow-up del paziente molto stretto.
Il ruolo della chirurgia a volte inevitabile, laspirina non ci d grande importanza, il
cardiochirurgo probabilmente interverr in tutta una serie di condizioni a rischio di complicanze o
morte del paziente, che presuppongono il suo intervento

Profilassi
La profilassi pu essere utile per evitare lendocardite in soggetti a rischio, soprattutto in campo
odontoiatrico, in modo da evitare il rischio di batteriemia e la localizzazione del patogeno
sullendotelio valvolare. Per quanto riguarda le linee guida italiane dalla societ malattie infettive e
tropicali, sono considerati ad alto rischio: tutti i portatori di protesi valvolari, i soggetti che hanno
gi avuto unendocardite, soggetti che hanno una cardiopatia congenita cianogena, pazienti che
sono andati incontro ad insufficienza valvolare moderata/ severa. Il rischio moderato in pazienti
con valvulopatia acquisita, che hanno una cardiopatia congenita non cianogena, una cardiopatia
ipertrofica, un prolasso della mitrale. Rischio lieve in tutte le altre condizioni. In Italia si consiglia
di usare soprattutto nei pazienti che hanno rischio alto e considerare anche nel rischio moderato
quei pazienti che vengono sottoposti a tutte queste manovre, non solo odontoiatriche ma anche tutta
una serie di piccoli interventi ambulatoriali come cistoscopia, broncoscopia, incisione e drenaggio
di tessuti infetti, interventi pi grossi allapparato digerente e delle vie aeree superiori, delle vie
urinarie. Forse un po eccessivo, se guardiamo altre linee guida come quelle della societ di
cardiologia europea, si consiglia un antibiotico profilassi solo in pazienti che in seguito a procedure
dentarie sono sottoposti a manipolazione della regione gengivale o periapicale dei denti, o a
perforazione della mucosa orale e non in tutte le altre condizioni che erano a rischio per la societ
italiana. Ancora pi stringenti sono le linee guida britanniche che dicono che non ha senso
sottoporre i pazienti di nessuna natura a profilassi antibiotica di endocardite, neanche quelli
sottoposti a chirurgie dentali. stato infatti visto a alcuni studi, ad esempio uno pubblicato sul
British Medical Journal di qualche anno fa, che in seguito a queste nuove linee guida si ridotta la
profilassi antibiotica del 79%, con guadagno in termini sia economici che anche di minor impatto
sulle emergenze di resistenze, senza avere un aumento significativo nei casi e nelle morti di
endocardite
Al di l di questo, io almeno nei pazienti che si sottopongono a manovre odontoiatriche, ad esempio
estrazioni e manipolazioni varie a livello delle gengive, una profilassi antibiotica (specie nei
soggetti a rischio alto e moderato) la farei, e la si fa in genere con una molecola molto semplice,
amoxicillina 2 compresse da 1 grammo 30-60 minuti prima della procedura; in pazienti allergici alle
beta lattamine si usa un macrolide (azitromicina o claritromicina in monodose) o clindamicina;
sono farmaci orali che costano pochissimo e che sono di minimo impatto anche in termini di
resistenza sui patogeni del cavo orale.
TUBERCOLOSI 09/03/2017 prof. Zanmarchi

Le prime evidenze di tubercolosi umana sono molto datate, risalgono alla valle nel Nilo nellera predinastica e
al Per pre-colombiano: mummie qui ritrovate hanno rivelato caratteristiche alterazioni ossee, tipiche del
morbo di Pott (a carico della colonna vertebrale). Si assistito ad un importante incremento della sua
diffusione durante la Rivoluzione industriale del XVII secolo, a causa dellaggregazione sociale. In seguito, dagli
inizi del 900 lincidenza e la mortalit si sono ridotte, grazie al il miglioramento delle condizioni di vita urbana
(in particolare per il minor sovraffollamento) e in parte anche allintroduzione dei farmaci antitubercolari. Si
poi avuto un ulteriore picco agli inizi del 2000 per la diffusione dellHIV (importante fattore favorente la
progressione dellinfezione latente verso quella attiva), ma anche per patologie locali (come la silicosi) e le
terapie immunosoppressive (come gli anti-TNF, fattore fondamentale nellimmunit cellulo-mediata che tiene
sotto controllo il micobatterio).

In Africa, dove oggi maggiormente diffusa la malattia tubercolare, arrivata pi tardivamente (nel XX secolo),
cos come in Asia, in America; nel XIX secolo era invece epidemica in Occidente, nelle grandi citt (Parigi,
Londra etc). Ha avuto quindi una diffusione parallela allaumento della densit di popolazione.

Si stima che circa un terzo della popolazione generale sia infettata, con 10 milioni di nuovi casi ogni anno e
1,3 milioni di morti; il 10 % dei casi interessa la popolazione pediatrica; la prevalenza maggiore nel sesso
maschile; l11% dei casi e 1/3 dei morti sono soggetti HIV+. Un problema importante poi quello della
resistenza: 450000 casi di ceppi MDR (multidrug resistant: resistenti ad almeno rifampicina e isoniazide) e altri
100000 casi di ceppi resistenti alla rifampicina. Il 45 % dei ceppi MDR si concentra in India, Cina, Russia.
Globalmente lincidenza di 122 casi su 100 mila abitanti (in Italia di 5 casi per 100 mila abitanti, essendo
sotto ai 10 casi/100000 si considera a bassa incidenza). Dal 90 al 2012 in tasso di mortalit comunque calato
del 45 %. Il maggior numero di casi in assoluto si hanno in India (2 milioni), a seguire: Cina (1 milione), Sud
Africa (0,53 milioni, dove per si ha la pi elevata incidenza per abitante e un altissimo tasso di coinfezione con
HIV), Pakistan ed Indonesia (0,4 milioni).

Questi sono quindi i 22 paesi ad alto burden (80% dei casi)


In Europa Occidentale si ha una bassa incidenza (esclusa la Gran Bretagna per limmigrazione soprattutto e la
penisola Iberica), in quella Orientale lincidenza maggiore (100-150/100000 abitanti).

In Italia il numero di casi registrati nel 2011 dallEUROSTAT stato di 3521; 80 casi lanno circa sono MDR. A
Firenze lincidenza circa 10/100 mila, un po pi alta rispetto alla media italiana, essendo una citt (quindi per
il maggior affollamento) e in pi probabilmente per un sistema di notifica pi efficiente (segnalazione non solo
da parte del medico ma anche del laboratorio).

Tra i soggetti pi colpiti anche qui a Firenze predominano gli stranieri, soprattutto quelli provenienti da Per e
Romania. Di solito sono soggetti giovani, al di sotto dei 60 anni, a differenza di quello che si verifica nei pazienti
italiani, che invece sono perlopi anziani. Questa differenza esiste perch sostanzialmente gli italiani che si
ammalano in vecchiaia hanno una riattivazione dell'infezione tubercolare latente presa nelle guerre o nel
dopoguerra, periodo in cui essa circolava diffusamente in Italia. Per gli stranieri invece ci sono pi possibilit: o
sono arrivati in Italia gi malati (ma un caso raro) oppure la riattivano entro 5 anni dall' arrivo. Questo rischio
dei primi anni di solito spiegato dal cosiddetto "stress migratorio", difficile da descrivere scientificamente, ma
che comunque possiamo immaginare: un immigrato si nutre male, pi stressato, vive in condizioni peggiori.
Oppure l'infezione pu essere acquisita per la prima volta qui da noi, a causa della stretta vita di comunit, in
appartamenti sovraffollati. Un collega spagnolo definiva "cama caliente" ("letto caldo") la situazione dove le
persone condividono lo stesso materasso per risparmiare, magari organizzandosi per turni: uno esce di casa
quando l'altro torna dal lavoro. Questo contatto ravvicinato aumenta le possibilit di contrarre infezioni anche
per un soggetto sano.

Un altro esempio lo studio condotto qui a Firenze su una comunit peruviana. La met dei casi diagnosticati
negli ultimi dieci anni era dovuto ad infezioni acquisite qua, infatti, grazie alla genotipizzazione del
Mycobacterium Tuberculosis, si visto che la met dei pazienti aveva lo stesso ceppo, quindi se l'erano passato
a vicenda.

Dal punto di vista microbiologico l'agente eziologico principale della tubercolosi il Mycobacterium
Tuberculosis, anche detto hominis, che fa parte del Mycobacterium Tuberculosis Complex insieme a molti altri
agenti, i quali clinicamente provocano tutti la tubercolosi, con poche sfumature a differenziarli. La vera
differenza tra gli elementi del complex risiede nella modalit di acquisizione e nelle strategie terapeutiche. Per
esempio, il bovis, che di solito infetta il bovino , si prende consumando latte non pastorizzato, dunque in Italia
pressoch assente. Persistono dei casi in alcuni Paesi del Mediterraneo, tipo la Turchia o il Marocco. Esiste
anche l'africanum, diffuso soprattutto nell'Africa occidentale: ne vediamo qualche caso negli immigrati, ma
raramente. Poi abbiamo il bovis BCG, utilizzato sia per il vaccino che per l'immunoterapia nei tumori vescicali.
Viene infatti instillato nella vescica, provocando talvolta infezioni iatrogene (orchite, etc..) oppure rare
reazioni(pseudo)allergiche (si parla di BCGite), nel qual caso abbiamo aspetti immunomediati e va trattata
con il cortisone. Tra gli agenti rarissimi ci sono quelli che si tramettono per contatto con un animale: il mungi
delle manguste, il pinnipedi per contatto con i leoni marini, cose stranissime insomma.

Sono tutti praticamente identici come DNA, ma non dimentichiamo che nel genere Mycobacterium esistono
quelli non tubercolari, morfologicamente indistinguibili dagli altri. Se nell' escreato di una persona rinvengo un
Mycobacterium, un bacillo alcol-acido resistente, questo potrebbe essere tubercolare (e allora d'obbligo
l'isolamento!) oppure no. I non tubercolari sono ambientali, localizzati nel terreno o nelle acque, non si
trasmettono da persona a persona e quindi gli infetti non vanno messi in isolamento, addirittura a volte non
vanno neppure trattati, perch possono essere semplicemente dei contaminanti o dei colonizzanti. A volte
possono invece dare delle patologie, soprattutto in soggetti immunodepressi, bronchitici cronici,etc...
(comportandosi quindi da patogeni opportunisti) e allora si rende necessario il trattamento.

Il Mycobacterium Tuberculosis un bacillo aerobio che cresce bene in tessuti ricchi di ossigeno come polmoni e
rene; contiene acidi micolici (da cui il nome), responsabili della alcol-acido resistenza. Questa caratteristica
tintoriale condivisa anche da altri batteri, tipo il Rhodococcus o la Nocardia, il che pu generare qualche
difficolt di riconoscimento al microscopio. Sugli escreati faccio tre esami:

1- Esame al microscopio ottico dopo colorazione specifica: la classica la Ziehl-Nielsen. Semplice e veloce (si
pu fare anche in un dispensario africano sfruttando la luce solare) . Ho i risultati in poche ore o pochi giorni.

2- PCR per identificare il DNA.

3- Esame colturale: il Gold Standard. Necessita di terreni APPOSITI dedicati e di un laboratorio di biosicurezza
di terzo livello. Per essere positivo pu impiegare fino a otto settimane. Quindi, a causa della lentezza di
crescita, per una risposta affidabile sulla presenza o meno di Mycobacterium nell'escreato devo aspettare due
mesi.

La trasmissione principale quella per via aerea. Altra via quella digestiva, a seguito dellassunzione di latte
infetto (da M.Bovis). Raramente sono stati descritti casi di tubercolosi congenita: per far s che il batterio,
tramite la placenta, arrivi dalla madre al feto serve una rarissima diffusione ematogena. Altrettanto
improbabile, ma possibile, un'infezione transcutanea per incidenti di laboratorio.

La trasmissione aerea avviene per particelle dette 'droplet nuclei', che sono diverse dai semplici 'droplet'. I
droplet sono le goccioline di saliva che uno emette quando parla, starnutisce o tossisce. Cadono alla distanza di
1 metro e hanno diametro superiore ai 5 micron, in questo caso la trasmissione non considerata tanto
aerea, quanto da contatto. Esempio di malattia di questo tipo la meningite da Meningococco.

I droplet nuclei sono invece delle microparticelle dal diametro inferiore ai 5 micron, che diffondono da chi
infetto a diversi metri, fino a 7, con scarsa tendenza a depositari e raggiungono con facilit le basse vie aeree.
Sostanzialmente in una stanza di medie dimensioni si pu affermare che chi parla diffonde questi droplet nuclei
ovunque. Non solo la tubercolosi, ma anche il morbillo e la varicella si trasmettono cos. Tutte queste malattie
richiedono un isolamento respiratorio, ossia il paziente in stanza singola, possibilmente con una pressione
negativa (creata da un aspiratore che risucchia laria e la manda sul tetto dell'ospedale, dove trova dei filtri
capaci di bloccare e rimuovere queste particelle, liberando quindi l'aria pulita). Stanze simili si trovano al
reparto di malattie infettive ed essendo la potenza dellaspiratore limitata necessaria la presenza di
un'anticamera con due porte, per consentire il mantenimento di una pressione negativa.

L' attivit che fa trasmettere pi droplet nuclei la tosse, quindi una tubercolosi sintomatica molto pi
contagiosa di una tubercolosi asintomatica. Se il paziente non tossice, n parla, emette molte meno particelle.

La probabilit di contagio dipende: dal tipo di contatto che avvenuto (compresa la durata dello stesso) e da
tipo di tubercolosi. Sono infatti contagiose soltanto le tubercolosi dell'apparato respiratorio (polmonare,
laringea, pleurica, linfonodale mediastinica), mentre quelle extrapolmonari (come per esempio una tubercolosi
linfonodale isolata) non sono contagiose.

In caso poi di TBC respiratoria pi contagiosa una forma bacillifera, vale a dire quella in cui all' esame
microscopico (il pi grossolano dei tre, con minor sensibilit) rinvengo micobatteri. Il nome deriva appunto
dalla presenza visibile di bacilli nell'escreato.

Lo stesso vale per le forme cavitarie che sono pi contagiose di quelle non cavitarie, poich pi avanzate, con
comunicazione allesterno e quindi eliminazione di un maggior numero di micobatteri.

Nelle slides trovate il grafico di un vecchio studio che mostra come le persone infettate avessero quasi tutte
contratto l'infezione dai cosiddetti 'smear positive'(il cui escreato era risultato positivo all'esame microscopico).
Per quanto riguarda i positivi al colturale, ma negativi al microscopio, il contagio provocato era minimo.

I contatti vengono suddivisi in occasionali, regolari e stretti. Per darvi un' idea della "contagiosit", sappiate che
i contatti stretti sono ad esempio tra conviventi e in un caso di tubercolosi bacillifera di questi se ne infettano
circa la met. Per il morbillo sufficiente un contatto occasionale per infettare l'80 % degli individui. Il morbillo
nei primi mesi di vita un disastro, il rischio di morte elevatissimo. In questi primi tre mesi del 2017 i casi a
Firenze sono stati una sessantina, e quasi tutti acquisiti in ospedale (epidemia nosocomiale).

La storia naturale della malattia: in caso di esposizione, si pu avere uneliminazione immediata da parte
dellimmunit innata (non si instaura quindi linfezione) oppure il soggetto si infetta e nel 95 % dei casi sviluppa
uninfezione tubercolare latente asintomatica o paucisintomatica, in cui il batterio vivo, dormiente, isolato
nei granulomi polmonari e nei linfonodi satellite a livello ilare. Nel rimanente 5% dei casi, praticamente salta
questa fase di latenza, ed evolve verso la malattia conclamata tubercolare primaria, nei primissimi mesi o anni
dall' infezione. Con tubercolosi primaria si intende quindi la malattia che immediatamente segue l'infezione,
quando ancora non si sviluppata una grande immunit specifica contro il batterio.

Per quanto riguarda gli infetti latenti, un 5% di essi svilupper una tubercolosi post primaria per riattivazione
del micobatterio. Grossolanamente possiamo affermare quindi che di tutti i soggetti inizialmente infettati, se
ne ammala circa il 10%(su 10 infetti solo una persona svilupper la malattia). Se curate in tempo, di queste
persone, pi del 95% guarisce. Se non le curo, invece, il 70% degli escreati positivi (i pi gravi) muore entro
dieci anni, con tutto il tempo di infettare nuovi soggetti; questo perch la tubercolosi una malattia molto
cronica. possibile comunque anche una guarigione spontanea. Certo, chi non si cura causa esposizione per gli
altri.

Diagnosi di un infezione latente: serve innanzitutto un test immunologico, in grado di evidenziare l'avvenuto
contatto con il micobatterio della tubercolosi. Questo test pu essere basato sul rilascio dell' interferone (come
il Quantiferon e il TB Spot, un tipo di ELLISpot) oppure la reazione di Mantoux. Quest'ultimo un test in vivo, il
quale prevede l'iniezione di un antigene tubercolare nell'avambraccio e, dopo 48/72 ore, l'osservazione dell'
eventuale infiltrazione intradermica, dimostrazione del riconoscimento dell'antigene da parte dei linfociti. I test
all'interferone sono invece test ex vivo, dove, tramite prelievo di sangue, si mettono a contatto i linfociti del
paziente con l'antigene e si verifica la produzione di interferone da parte degli stessi se sensibilizzati (possibile
solo se l'organismo aveva gi incontrato il batterio in passato). Per porre diagnosi di tubercolosi latente devo
avere: -almeno uno di questi due test positivo,

-un RX del torace negativo,

-un soggetto asintomatico.

Se uno vuole essere pi scrupoloso, pu aggiungere un'ecografia del collo, gli indici di infiammazione, una TAC
(specialmente in caso di radiografia dubbia). Mi viene in aiuto anche la tipologia di paziente: si ricerca una TBC
latente in persone a rischio di infezione, cio i contatti, o ad alto rischio di progressione verso la malattia (per
riattivazione). Per esempio, se ho una signora di 60 anni in procinto di cominciare una terapia con etanercept
(per l'artrite reumatoide), devo capire se da bambina si infettata, altrimenti con questo farmaco
probabilmente sviluppa la malattia. Allora le faccio lo screening prima di iniziare la cura. Al di fuori di queste
due categorie, lo screening alla popolazione generale non si fa pi. Era invece la prassi tanti anni fa, quando in
et scolare era pieno di positivi. Cosa accadrebbe se oggi screenassi tutti? Troverei in linea di massima pochi
positivi, di cui molti falsi positivi (basso valore predittivo positivo essendo bassa la probabilit pre-test).

Per la intradermoreazione di Mantoux, anche detta TST (Tubercoline Skin Test):

si effettua una iniezione intradermica (mantenendosi molto superficiali) di 5 unit di Purified Protein
Derivatives (PPD), una miscela di antigeni tubercolari, la cui corretta esecuzione confermata dalla comparsa
di un ponfo (tipo una puntura di zanzara). Devo poi leggere i risultati 48/72 ore dopo, valutando linfiltrato e
non leritema Si marca con un cerchio il sito dell'iniezione e si procede alla misurazione della zona rilevata
tramite il metodo della penna a sfera: si tracciano due lineette sulla cute del paziente in direzione opposta. La
penna su una cute normale procede senza ostacoli, ma si blocca laddove trova infiltrato. Siccome intendo
misurarne il diametro (con un calibro) il risultato sar registrato in mm.

5 mm sono considerati 'positivi' in immunodepressi o soggetti che hanno avuto contatti recenti con tubercolosi
attiva o con rx suggestiva di pregressa TBC non trattata. Per la positivit delle altre categorie, prendiamo come
riferimento 10 mm.

Possibili cause di falsi positivi sono: le infezioni eradicate (in cui rimane la memoria immunitaria), le
vaccinazioni con BCG, anche se solitamente i vaccinati non hanno una grande reazione (4-5 mm al massimo) e
infezioni con altri micobatteri non tubercolari(cross-reazione). I falsi negativi invece sono dovuti soprattutto
all'immunodepressione o ad uninfezione recente (sieroconversione dopo 4-8 settimane). C' una grossa
variabilit di lettura tra operatori sanitari e anche all'interno dello stesso operatore, quindi va usato il
centimetro per misurare l'infiltrato in modo da ridurre tale variabilit.

Per quanto riguarda il Quantiferon (di cui adesso peraltro se ne utilizza una versione pi avanzata,
teoricamente capace di distinguere un'infezione latente recente da una vecchia, grazie all' impiego di antigeni
diversi): i linfociti del soggetto vengono prelevati e messi a contatto con l'antigene per vedere se viene
prodotto interferone. Quali sono i vantaggi rispetto alla Mantoux? Che un test in vivo, non necessita che il
paziente torni dopo alcuni giorni; ha inoltre specificit pi elevata, poich gli antigeni ESAT6 e CFP10 non
cross-reagiscono con i micobatteri tubercolari n con il vaccino; infine l'interpretazione pi oggettiva, dal
momento che la macchina offre un'index correlato alla quantit di interferone prodotto, eliminando la
variabilit di lettura. Gli svantaggi sono il costo (40-50 euro) e la possibilit di risultati indeterminati, in
particolare negli immunodepressi. Nel test sono infatti utilizzate tre provette (quattro nella nuova versione, ma
uguale): una priva di antigeni (controllo negativo), una con un mitogeno aspecifico (controllo positivo) e una
con gli antigeni tubercolari. Quella che contiene il mitogeno aspecifico valuta se in generale questi linfociti
siano in grado di produrre interferone, quindi qui mi aspetto sempre una massiccia produzione . Se in questa
provetta non rinvengo interferone, significa che il soggetto immunodepresso e il risultato del Quantiferon
indeterminato. Per la Mantoux sarebbe un falso negativo.

L' Elispot sempre un test a rilascio di interferone, ma viene eseguito su appuntamento, poich viene misurata
non la quantit di molecola prodotta, bens il numero di linfociti che la producono (corrispondenti agli spot). E'
leggermente pi sensibile e specifico della Mantoux, ma non viene effettuato di routine.

Al momento in Italia il test di riferimento rimane la Mantoux, anche per la popolazione immigrata da meno di 5
anni e di provenienza da paesi con un incidenza di TBC superiore a 100/100000, con eventuale conferma con
Quantiferon, almeno a giudicare dalle linee guida nazionali. A Careggi si utilizza il Quantiferon, per quanto
riguarda lo screening degli operatori sanitari e degli studenti. Sempre secondo le linee guida italiane, il
Quantiferon dovrebbe essere utilizzato solo nei vaccinati con BCG per confermare o escludere il risultato di una
Mantoux. Tine test e sierologia sono inutili, da non chiedere.

Gli schemi terapeutici della tubercolosi latente sono molteplici. I pi usati sono:

- lisoniazide 300 mg al giorno per 6/9 mesi (nel bambino 5 mg pro Kg);

-l'associazione isoniazide-rifampicina per 3 mesi. Quest'ultima possibilit abbrevia la terapia, ma aumenta gli
effetti collaterali, quindi bene richiedere le analisi del sangue di tanto in tanto, per monitorare le
transaminasi.

- Altri schemi sono meno usati, tra questi citiamo la rifampicina da sola per 4-6 mesi.

Malattia tubercolare:
I sintomi si dividono in sistemici e d'organo. I primi includono la febbre: solitamente di basso grado (max. 38),
serotina, senza brividi, di lunga durata, accompagnata talvolta da intense sudorazioni notturne, astenia e calo
ponderale. Sintomi simili possono essere dati anche da sarcoidosi, linfomi, endocarditi subacute, brucellosi e
leishmaniosi viscerale (caratterizzata anche da ipergammaglobulinemia marcata).

I sintomi d'organo dipendono naturalmente dalla zona colpita. Nelle tubercolosi polmonari avr tosse di lunga
durata (2 o 3 settimane almeno) con emoftoe. Una malattia linfonodale, invece, provocher una tumefazione
in genere laterocervicale, pi raramente ascellare, mediastinica, addominale. Il morbo di Pott si manifesta con
dolore cronico lombare (lombalgia) (ad esempio sono molte sono le donne immigrate, spesso badanti, che
lamentano mal di schiena e lo attribuiscono al lavoro, quando in realt soffrono di spondilodiscite tubercolare).
Poi abbiamo la meningite tubercolare, ad esordio subacuto, se non cronico, con febbre di basso grado e tipiche
paralisi dei nervi cranici (tra i pi colpiti, l'oculomotore, ragione del caratteristico strabismo). Nella TB pleurica
ai sintomi polmonari si aggiunger dolore toracico.

Tubercolosi primaria, ossia malattia che evolve subito dopo linfezione tubercolare, pu dare:

linfoadenopatia ileo-mediastinica (tipica nel bambino),

tubercolosi pleurica (caratteristica del giovane adulto). (A semeiotica potreste esservi imbattuti in
anziani che ricordano di aver avuto "l'acqua nei polmoni" durante l'infanzia. Quelli erano episodi di
tubercolosi, che a volte pu spontaneamente guarire).

Meningite e miliare primaria (caratteristica dellimmunodepresso), per anergia e diffusione ematogena.

Nella prima immagine si pu vedere un addensamento polmonare periferico, associato a linfoadenopatia


satellite. Nella seconda, invece, vedete una linfoadenopatia mediastinica tra l'aorta e l'arco aortico, con
atelectasia di un lobo polmonare, reperto frequente nei bambini a causa dello schiacciamento del bronco e del
collasso a valle, provocato dalla
linfoadenopatia.
Poi un quadro radiologico con versamento pleurico alla TAC. In questo RX del torace ce n' un altro, ma
minimo.

Questa una tubercolosi miliare: una malattia che si


diffusa per via ematogena, con micobatteri embolizzati nel circolo generale. Alla TAC vedo tanti
microaddensamenti a grano di miglio.

La tubercolosi post-primaria:

da reinfezione o riattivazione. Nel primo caso, un soggetto che ha gi contratto l'infezione, durante l'infanzia
per esempio, pu reinfettarsi in et adulta, per cui si ammala di TBC post-primaria perch c' gi un'immunit
sottostante. In Italia la reinfezione molto rara.

Pu colpire qualunque organo, causando: meningite, pleurite, peritonite, pericardite, tubercolosi renale,
surrenale, intestinale, oculare,
genitale, osteoarticolare, laringea,
linfonodale. Nell' 80% dei casi la
malattia polmonare, nel 15%
extrapolmonare (tra cui spiccano la
pleurica, la linfatica, la
genito-urinaria e la miliare). Una
complicanza che si pu avere
un'infezione funginea da Aspergillo
localizzata in una caverna
tubercolare, con formazione di un
micetoma (visibile nellimmagine
accanto). L'Aspergillo altamente
angioinvasivo, quindi distrugge i vasi,
provocando emoftoe. (Altre
complicanze: pneumotorace, stenosi bronchiale, bronchiectasie, empiema, infezioni secondarie, emorragie).

Il Morbo di Pott una spondilodiscite tubercolare con ascesso ossifluente freddo dello psoas, caratterizzata da
dolore lombare dorsale di lunga durata. Tardivamente compaiono anche un gibbo dolorante causato dal crollo
vertebrale, e complicanze neurologiche quali paraplegia o paraparesi.

Nella tubercolosi urinaria, invece, tipica la piuria acida. Per quanto riguarda la genitale femminile (per via
ematogena) pu interessare rapidamente il peritoneo, per via della contiguit con le tube. Parallelamente,
nella maschile si pu avere orchi-epididimite (per contiguit dal rene). In entrambi i sessi la patologia causa
sterilit. La meningeale - ribadiamolo- ha esordio subdolo, paralisi dei nervi cranici (diagnosi con: puntura
lombare, risonanza e TAC).

Diagnosi:

Innanzitutto si basa sulla storia clinica ed epidemiologica, naturalmente: paese di provenienza, contatti recenti,
eventuali terapie immunosoppressive, etc. Oltre ai dati anamnestici occorre chiedere alcuni esami. Caso clinico:
un peruviano che tossisce da un mese raggiunge il vostro ambulatorio in seguito al reperimento di una goccia di
sangue nel catarro. Chiedete l'esame dell'escreato per micobatteri, da eseguire sempre su tre campioni
prelevati in giorni diversi. Fate in sequenza : microscopio, PCR, colturale. Vi tornano tutti negativi, o meglio,
solo i primi due, perch il colturale impiega settimane a dare risultati. Si procede quindi con un RX, che recita:
'sfumato addensamento apicale destro. Esiti?' Dovete trovare un'altra strategia, perch nel frattempo questo
continua a tossire, anche se sangue non ne ha pi versato. La radiografia si rivela non dirimente, quindi
chiedete una TAC, e trovate 'addensamento apicale destro escavato, con aspetti circostanti ad albero in fiore'.
Quest'ultima indicazione descrive la diffusione del processo infettivo per via aerea allinterno delle diramazioni
dei piccoli bronchi. Ma ancora non avete una diagnosi microbiologica! Se foste in Africa potreste
tranquillamente cominciare una terapia antitubercolare empirica, da noi no. E' necessario effettuare quindi una
broncoscopia, con ricerca di micobatteri (sempre con diretto, PCR e colturale) su broncolavaggio (BAL).
La diagnosi quindi si basa su un'anamnesi
accurata, sullesame obiettivo. Dagli esami
ematici valuto gli indici di infiammazione, che
non sono per elevatissimi, a volte addirittura
restano nella norma. Un dato importante
invece l'assenza di leucocitosi. Se voi trovate
un addensamento polmonare molto grande
nel lobo superiore (quasi da polmonite
pneumococcica), ma avete 4000/5000 globuli
bianchi, considerate la tubercolosi. La
radiologia orienta la diagnosi, soprattutto in
caso di addensamenti dei lobi superiori. La
batteriologia la sola che mi consente di porre
diagnosi con certezza. Di solito non si ricorre
alla citologia, ma talvolta torna utile, specie a
seguito di prelievo bioptico per altre ragioni. Ci
sono capitate persone lobectomizzate per
quello che pareva un nodulo neoplastico,
quando poi all'anatomia patologica si
riscontrava una flogosi granulomatosa con
necrosi caseosa, quadro compatibile con
tubercolosi. Per quanto concerne il criterio ex-adiuvantibus, consiste nella somministrazione della terapia per
poi verificare un eventuale miglioramento; ma questo deve essere fatto solo nei casi in cui la diagnosi di
certezza non elimini il sospetto oppure il sito colpito sia inesplorabile (come per esempio una lesione
cerebrale). Di solito si fa terapia per almeno due mesi, e poi si rivaluta la situazione con le tecniche di imaging.

I test immunologici questa volta hanno un ruolo molto limitato, poich possono essere negativi anche in corso
di tubercolosi attiva. Oltretutto, se sono positivi non mi confermano che la lesione o l'addensamento
polmonare sono di natura tubercolare.

Nellimmagine sottostante si ha un quadro radiologico quasi patognomonico: una caverna apicale retroclaveare
destra. E' molto importante fare diagnosi differenziale tra tubercolosi e una serie di altre patologie.

[Dalle tribune qualcuno suggerisce cisti da echinoccocco, ma rara, grande ed irregolare. Non genera
confusione solitamente]

L'ascesso polmonare si distingue perch di solito ha localizzazione bassa, ai lobi inferiori, dal momento che il
pi delle volte si sviluppa a seguito di polmonite ab ingestis. Di solito vedo anche un livello di sostanze
ristagnanti. Potrei anche avere un cancro-ascesso: una massa che va incontro a necrosi e dunque si escava.
Un'altra possibilit che si tratti di polmonite da pneumococco, per questo sempre bene monitorare i livelli
di globuli bianchi (la loro normalit esclude tale patologia, mi oriento piuttosto verso la TBC).
[Nelle slides vedete anche la TAC di una signora italiana, oggi purtroppo defunta, che mostra una tipica
tubercolosi biliare e un versamento pleurico sinistro. Quella che vedete in alto una calcificazione dell'arco
aortico. Segue l'immagine di una tubercolosi pleurica con versamento destro e per finire una spondilodiscite.
Quest'ultima appartiene ad una ragazza indiana di 29 anni, che aveva una vertebra toracica completamente
distrutta, ragione del dolore alla schiena che la perseguitava da un anno.]

La diagnosi di certezza si fa solo con lesame batteriologico:

si pu fare su tutti i materiali (escreato, broncolavaggio,liquido pleurico,liquor, urine, feci, etc..), in cui si
effettuano un esame microscopico, una PCR e un colturale. I tre campioni vanno collocati in barattoli vuoti
senza conservanti, perch la formalina, ad esempio, uccide i micobatteri. L'esame diretto, pur economico e
veloce, non ci sa dare indicazioni sulla specie (abbiamo gi detto che i micobatteri sono indistinguibili al MO).
Inoltre su alcuni materiali non pu essere effettuato, ad esempio sul sangue, sebbene di rado vi si cerchino
tracce di tubercolosi. La specificit buona, migliore della sensibilit, che bassa. Si analizzano tre campioni
raccolti in giornate differenti proprio per aumentare questi indici. La risposta viene data quantitativamente
tramite dei +, che ci forniscono da un lato la contagiosit del soggetto, dall'altro la misura del miglioramento
del paziente. I + possono variare in numero da zero a tre. La colorazione classica la Ziehl-Nielsen, anche se a
Careggi si suole utilizzare la colorazione fluorocromica con auramina, nonostante quest'ultima richieda un
microscopio a fluorescenza.

La PCR ci serve per rintracciare il materiale genetico del micobatterio della tubercolosi. Si affianca alle altre
tecniche, pur non sostituendole. Il colturale il GOLD STANDARD, nettamente pi sensibile della PCR, il che
spiega certi colturali positivi dopo PCR negative. Certo, i risultati del colturale sono attesi dopo 8 settimane,
anche se buona norma effettuare controlli settimanali per verificare eventuali risultati precoci. Questo esame
inoltre ci consente di tracciare l'antibiogramma, cruciale per la determinazione della terapia.

Esiste inoltre il GeneXpert: una macchina in cui si inseriscono delle capsule riempite di campione clinico
(escreato, liquor, qualsiasi cosa) su cui essa effettua una PCR nel giro due ore, con il solo ausilio di una presa
elettrica. Le informazioni fornite sono due: l'esistenza o meno di DNA del micobatterio della tubercolosi (stessa
mansione della PCR classica) e rivela inoltre geni di resistenza alla rifampicina, quindi contemporaneamente
riceviamo elementi per la diagnosi di tubercolosi e dati sui pattern di resistenza. E' pertanto utilissima,
specialmente in quei Paesi in via di sviluppo dove un esame colturale ancora improponibile, per il quale
necessario un labortorio di terzo livello, con porte particolari e sistemi di sicurezza avanzati. Oramai questa
tecnica viene utilizzata anche qui, poich utile, prima degli esiti del colturale, avere un indirizzo sulla
sensibilit alla terapia.

[Se un immigrato ucraino (o comunque originario dei Paesi limitrofi) ha escreato positivo e PCR positiva, gli
inizio una terapia normale in attesa del colturale (previsto due mesi pi tardi). Una volta ottenuti i risultati,
impiego altre tre settimane nella costruzione dell'antibiogramma. Nel frattempo, per, io ho somministrato 4
farmaci al paziente (terapia standard), tre dei quali potrebbero benissimo non funzionare. Tra parentesi, vi
comunico che se tre non stavano facendo effetto, allora mi sono bruciato pure il quarto, poich, nonostante
teoricamente valido, da solo come se fosse una monoterapia, dunque non funziona lo stesso. Non dovrebbe
quindi risultarvi difficile comprendere come mai Gene Expert sia molto diffuso anche in Italia, specie alle prese
con pazienti ad alto rischio resistenze.]

In caso di sospetta meningite tubercolare utile una rachicentesi: si solito si riscontra liquor limpido, con una
cellularit incrementata, ma non altissima, inferiore a 1000 cellule per microlitro e a prevalenza linfocitaria. La
protidorrachia, invece, pu aumentare fino a 1 g per dL. Molto ridotta la glicorrachia, anche se meno di quel
che si verifica nelle meningiti normali. Una malattia con caratteristiche simili la neurocisticercosi, malattia
parassitaria da elminti: tenia suina.

Nella pleurite tubercolare il liquido pleurico ha caratteristiche di essudato a prevalenza linfocitaria. Seppur
abbandonato a Careggi, pu tornare utile il dosaggio dell' enzima pleurico ADA (adenosina deaminasi). La
ricerca del micobatterio su liquido pleurico ha una bassa sensibilit, quindi la toracentesi non fornisce mai
grossi risultati. In caso di forte sospetto, occorre procedere con toracoscopia e successivo esame istologico su
biopsia pleurica.

Parlando di HIV, forse saprete che la conta dei CD4 il metodo preferenziale per monitorare l'avanzamento
della malattia, anche perch sufficiente un banale emocromo. Un paziente HIV positivo con bassi CD4, <200
per mm cubo (quindi in stadio avanzato) probabilmente presenter manifestazioni atipiche di TBC: infezione
del lobo inferiore o medio, interessamento extrapolmonare, linfoadenopatie molto comuni, la Mantoux
negativa, l'espettorato raramente positivo.

Terapia:

riconosciamo che ha fatto il possibile per abbassare la mortalit in Italia, ma non si rivelata d'aiuto come il
miglioramento delle norme igienico-sanitarie. Questa la terapia della tubercolosi sensibile, e va articolata in
due fasi: induzione (intensiva) e consolidamento. I farmaci di prima linea sono 4, da amministrare per due mesi:
isoniazide, rifampicina, pirazinammide ed etambutolo. A dire il vero, se io so che il ceppo sensibile a tutti
quanti, posso anche togliere l'ultimo, visto che serve soprattutto come appoggio iniziale in attesa
dell'antibiogramma. La totosensibilit mi consente di utilizzare solo tre farmaci. Trascorsi due mesi, per i
successivi quattro posso scalare a due farmaci soltanto: isoniazide e rifampicina. Generalmente la terapia dura
sei mesi, anche se alcune forme necessitano di tempi pi lunghi. Intanto ci sono ceppi resistenti alla
pirazinamide, e cio il bovis, il BCG e il canetti. Inoltre per la meningite richiesto un anno, per la TB ossea dai 9
ai 12 mesi, per la disseminata 6-9 mesi, per la polmonare con cavitazione (quindi avanzata) 9 mesi. Per quanto
riguarda il cortisone, esso sicuramente utile in due forme: meningite e pericardite. Si usa metterlo anche
nella pleurite per velocizzare il riassorbimento del versamento, ma la sua reale utilit molto dubbia.
L'importate non somministrare mai cortisone ad un diabetico, poich ne scompenserebbe la malattia. Un
altro appunto fondamentale che in corso di isoniazide va sempre somministrata la vitamina B6, altrimenti
provocate al paziente una neuropatia, tanto pi se si tratta di un soggetto ad alto rischio di carenza, come una
donna incinta o un alcolista o un neuropatico. Solitamente sufficiente una compressina 3 volte a settimana.
L'isoniazide raramente pu dare convulsioni e psicosi, ma in reparto non mai capitato. La rifampicina, invece,
causa mal di stomaco, poich per un corretto assorbimento somministrata a digiuno. Atro grande problema
sono le interazioni di questo farmaco, soprattutto quelle a carico degli antiipertensivi, antidiabetici o
antiretrovirali. In quest'ultimo caso o cambiate la terapia antivirale, o passate alla rifambutina. La pirazinamide
ha lo svantaggio di innescare allergie (perlomeno pi degli altri) ed innalzare l'acido urico, con la possibilit di
scatenare artralgie. L'etambutolo provoca neurite ottica, la peggiore, perch irreversibile e orientata alla cecit.
Resta un effetto collaterale raro, siccome questo farmaco viene di solito amministrato per due mesi al
massimo. Il fenomeno diventa apprezzabile in quei soggetti affetti da forme che richiedono periodi pi lunghi
di terapia con etambutolo. Tutti i farmaci di prima linea, escluso l'etanbutolo, condividono una marcata
epatotossicit, da considerare sinergica laddove pi farmaci sono dati contemporaneamente. Il paziente va
monitorizzato con esami della funzionalit epatica in principio con una cadenza settimanale, con il tempo
anche mensile.

MDR una sigla che descrive la resistenza ad almeno isoniazide e rifampicina. C' anche XDR (Extended Drug
Resistance), che somma all'MDR reistenza anche ad un chinolonico (fondamentale tra i farmaci di seconda
linea) e ad un agente iniettabile (aminoglucoside). Queste forme resistenti sono maggiormente diffuse negli ex
Paesi sovietici, in India, in Cina. In Italia abbiamo ogni anno 80 casi circa di MDR, ovvero il 3% dei casi annuali
del nostro Paese. Gli XDR sono fortunatamente casi isolati. La probabilit di successo della terapia negli MDR
del 60%, contro il quasi 100% nei sensibili. Negli XDR la probabilit di successo si aggira intorno al 40%. Il costo
economico spazia dai 20 dollari per individuo nelle tubercolosi sensibili a 5000 dollari per gli MDR, e ad un
costo ancora maggiore per gli XDR.

I farmaci di seconda linea sono: fluorochinolone, un agente parenterale (amikacina o kanamicina o


capreomicina), agenti batteriostatici: l'etionammide, la protionamide, la cicloserina, il terizidone e il PAS.

La terapia per gli MDR ha una fase iniziale (intensiva)di otto mesi, dove uso anche l'agente parenterale, e una
seconda fase che pu protrarsi per altri 12 mesi. Farmaci utilizzati: pirazinamide, fluorochinolone, agente
parenterale, etionamide (o protionamide), cicloserina o PAS.
10/03/2017 Malattie infettive, Prof. Corti

MENINGITE
DEFINIZIONE

Le meningiti sono processi infiammatori di aracnoide e pia madre (leptomeningi) provocate


dalla localizzazione diretta di un agente infettivo

Quando anche il tessuto nervoso interessato dal processo morboso, si parla di meningo-
encefaliti o meningonevrassiti

si tratta di infezioni del sistema nervoso centrale, sole o associate anche ad alterazioni dell'encefalo,
e in questo caso si parla di meningoencefaliti, ci sono per anche le encefaliti pure, ma quello un
altro discorso.

EPIDEMIOLOGIA

Meningiti batteriche

- Incidenza: 5-10 casi/100.000 persone/anno

- Pi colpite le et estreme della vita

Meningiti virali

- Incidenza: 5-35 casi/100.000 persone/anno

- Pi colpiti bambini e giovani adulti

Meningiti possono essere di forma batterica o virale, quelle virali sono generalmente pi frequenti
(per fortuna perch quella che da noi pi frequente, cio quelle da virus toscana, sono abbastanza
banali), le meningiti batteriche sono invece generalmente piuttosto gravi, anche se in gioco
meningococco o pneumococco sono gravate da un certo grado di letalit, quelle batteriche
colpiscono pi facilmente i lattanti, mentre quelle virali colpiscono prevalentemente ragazzi
giovani.

EZIOLOGIA

l'eziologia qualsiasi agente infettivo batterico, virale, parassitario o fungineo, pu causare


meningiti, ma pi che altro sono batteri e virus, la differenza si attua principalmente sulle
caratteristiche del liquor fuoriuscito dalla puntura lombare, a tal proposito si distingue tra meningiti
a liquor torbido, e meningiti a liquor limpido.

AGENTI DI MENINGITE A LIQUOR TORBIDO

N.meningitidis
S.pneumoniae
H.influenzae
L.monocytogenes
Stafilococchi
Streptococchi di gruppo B
Enterobacteriaceae
P.aeruginosa
Candida albicans
Mucorales
Naegleria fowleri
Acanthamoeba

BATTERI

MICETI

PROTOZOI

AGENTI DI MENINGITE A LIQUOR LIMPIDO

VIRUS

Toscana
ECHO
Coxsackie
Poliovirus
Virus della parotite epidemica
Herpes simplex virus tipo 1 e 2
Virus della coriomeningite linfocitaria
Cytomegalovirus
Virus della varicella- zoster
Virus di Epstein-Barr
HIV
Parvovirus

BATTERI

M.tuberculosis
Brucella sp.
T.pallidum
Leptospire
Rickettsie, Clamidie

MICETI

H.capsulatum
C.neoformans

PARASSITI

Toxoplasma
Trypanosoma
In genere quelle a liquor torbido sono sempre batteriche e possono essere causate dalle candide, da
questi protozoi rarissimi, ma pi che altro sono i batteri. Gli stafilococcchi possono entrare in gioco
come per esempio in seguito a traumi penetranti, in seguito ad interventi neurochirurgici. Gli
streptococchi gruppo B sono limitati ai lattanti, le enterobatterica, lo pseudomonas sono anche
queste tendenzialmente nosocomiali, queste sono le principali meningiti a liquor torbido.

La principale causa di meningite batterica a liquor limpido sono il bacillo tubercolare,le brucelle le
rikettsie, le clamidie, le leptospire e il treponema pallidum; alcuni funghi: la candida a liquor
torbido, l'histoplasma e criptococco a liquor limpido sono soprattutto agenti di meningiti in soggetti
con AIDS conclamato. Parassiti come toxoplasma, anche questo in soggetti tipicamente
immunodepressi e il tripanosoma che non tipico dei nostri climi; e poi abbiamo tutto il capitolo
delle meningiti virali a liquor limpido perch le meningiti virali sono TUTTE a liquor limpido,
mentre le batteriche possono essere sia a liquor limpido che a torbido, cos come i funghi, i parassiti
qualcuno a liquor limpido e qualcuno a liquor torbido.

I due virus pi importanti e forse anche pi frequenti sono il virus Toscana e l'herpes simplex e
l'herpes zoster che sono gli unici agenti trattabili con terapia, ovvero con l'aciclovir.

CLINICA

febbre
sindrome meningea

Come si presenta un paziente che ha meningite al medico che lo visita? la febbre in genere sempre
presente (pu essere ridotta nell'anziano, ma sempre presente) e la sindrome meningea (corteo di
segni e sintomi dovuti all'irritazione meningeale): ipertensione endocranica, irritazione meningeale
e delle radici spinali e segni di iperestesia.
I segni di ipertensione endocranica sono essenzialmente:
la bradicardia (una bradicardia relativa dato che il pz affetto appare bradicardico e non
tachicardico),
la cefalea (sintomo guida insieme alla febbre),
la papilla da stasi dovuta ad alterazioni del fondo dell'occhio,
il vomito (cos detto cerebrale, non preceduto da nausea, a volte a getto di barile)
nei neonati la tensione della fontanella bregmatica

I segni di irritazione delle meningi spinali e delle radici spinali, sono segni che riferisce il paziente e
possono o essere visibili ad occhio nudo o evocabili con delle manovre:
rigidit di nuca e rachide, cio il pz rigido (prevalentemente nelle forme batteriche, meno
nelle virali)
la posizione a "cane di fucile" tipica dei bambini che stanno tutti rannicchiati,
il segno di Brudzinski ( che il segno della nuca, se si distende il pz sul letto, gli si fa
flettere la nuca con il mento a toccare il torace (non detto ci riesca dato che generalmente
molto rigido) e se ci riesce piega le ginocchia)
segno di Kernig (se si mette il pz a sedere sul letto questo piega le ginocchia invece di
mantenere le gambe normalmente dritte),
segno di Lasgue (il pz sta disteso, gli alziamo la gamba tenendola all'altezza del tallone e
invece di tenerla dritta flette la gamba sulla coscia e la coscia sul bacino sempre dovuto
all'irritazione delle radici spinali),
segno di Binda, cio se facciamo volgere la testa da una parte il pz alza la spalla dalla parte
opposta)
la manovra di Lsage usata nel lattante-neonato (prendendo il bambino piccolo sotto le
ascelle tende a fare una sorta di pedalata con le gambe). Questi segni si trovano
classicamente nelle meningiti batteriche, mentre nelle meningiti virali questi segni sono
molto pi sfumati o addirittura possono essere assenti.

I segni di iperestesia sono:


la fotofobia che si ritrova anche nella meningite da virus toscana (cefalea, febbre, modesta
rigidit nucale e fotofobia)
ipersensibilit ai rumori,
iperalgesia,
turbe del respiro (queste le troviamo nelle forme gravi di meningite batterica)
alterazioni neuropsichiche dallo stato di ipereccitabile e di agitazione a quello ipo, torpore,
stupore, fino ad arrivare al coma (glasgow coma scale, cio una scale che associa un
punteggio allo stato psicofisico del pz: 15 normale, 3 coma profondo). Nelle meningiti
batteriche si possono avere spesso postumi.

DIAGNOSI

Segni clinici patognomonici


Esame chimico-fisico e microbiologico del liquido cerebrospinale
Eventuali segni e sintomi extrameningei
Epidemiologia
Esami sierologici
Radiologia
EEG

La diagnosi si basa fondamentalmente sull'esame del liquor (insieme ai segni clinici, pi o meno
marcati), l'elettroencefalogramma pu far vedere delle turbe (ma in questo caso stiamo gi andando
verso una meningoencefalite), le sierologie con ricerca di anticorpi, per esempio quella per la
Borrelia o per le Ricketzie, la radiologia (la tac ci fa vedere poco, ci pu far vedere edema, ma ci
pi di aiuto nell'encefalite), l'epidemiologia (cio contatto con un caso di meningococco recente),
segni extrameningei. Ma quando ho un sospetto di meningite il paziente va bucato per fare la
rachicentesi. Anche perch clinicamente talvolta il paziente si pu presentare con questi segni di
cefalea, rigidit nucale ma nei bambini difficile individuare i sintomi (generalmente si notano
disturbi gastrointestinali come nausea/vomito) e anche negli anziani i sintomi sono pi sfumati. Ci
possono essere alcune manifestazioni che possono far pensare ad una cosa piuttosto che ad un'altra
(per esempio l'eziologia pi violenta fa pensare a natura batterica, un po' meno brusche sono tipiche
dei virus, l'esantema fa pensare a certe forme virali o al treponema o alla salmonella ecc).
RACHICENTESI

Dato che la rachicentesi una manovra invasiva per motivi di medicina difensiva, si tende a far
precedere tale manovra da una TAC, per verificare la presenza o meno di edema significativo che
controindichi una puntura lombare, anche se in realt con la rachicentesi vengono prelevati pochi cc
di liquor e quindi non dovrebbero crearsi effetti decompressivi particolarmente importanti, per cui
fondamentale che venga eseguita il pi precocemente possibile, perch cos prima potr essere fatta
diagnosi e prima si potr iniziare una terapia mirata, e pertanto avere un migliore outcome.

Controindicazioni alla rachicentesi

ASSOLUTE
pressione intracranica: papilledema
Infezione cutanea in sede di puntura
Segni TC/RMN di edema cerebrale, idrocefalo ostruttivo, erniazione

RELATIVE
Sepsi/ipotensione
Disordini coagulativi (CID, piastrine <50000, uso di warfarina)
Segni neurologici focali
GCS <8
Stato epilettico

Generalmente abbiamo come controindicazioni un'aumentata pressione endocranica (che si vede


tramite ispezione del fondo dell'occhio da parte dell'oculista), eventuali lesioni nel luogo dove
dovremmo eseguire la puntura, o erniazioni gi presenti o edema cerebrale importante o idrocefalo
ostruttivo. Le altre controindicazioni all'esecuzione della rachicentesi sono relative, esempio le
piastrine sotto 50000 (in pz scoagulati sotto terapia cumarinica), i pz in CID come pu succedere
nella sepsi meningococcica: generalmente si esegue comunque perch di fondamentale
importanza.

Dove viene eseguita? in genere viene eseguita tra L3-L4, L4-L5, L5-S1, ma non pi in alto perch
non indicato per motivi anatomici e pi in basso non si fa perch la curvatura a livello sacrale
impedisce una corretta penetrazione dell'ago.

Come viene eseguita? Se il pz in grado di starci, viene messo seduto sul letto leggermente piegato
in avanti e gli si fa abbracciare un cuscino, in modo tale che si divarichi leggermente la colonna
vertebrale cos che si entri meglio con l'ago, accurata disinfezione, con l'ago si entra diritti fino ad
un certo punto, poi per questioni anatomiche (processi spinosi obliqui) bisogna salire con l'ago, fino
a quando non si sente pi resistenza, a questo punto siamo nel canale midollare dove dobbiamo
eseguire il prelievo di liquor. Se il pz incapace di stare in questa posizione, allora si esegue con pz
sdraiato su un fianco piegato in avanti.

ESAME DEL LIQUOR

Normalmente, alla rachicentesi il liquor fuoriesce ad una pressione di 35-40 cm H2O (in
decubito assiso) o di 15-20 cm H2O (in decubito laterale)
Laspetto limpido, incolore, trasparente
La proteinorrachia varia da 20 a 40 mg/dl
La glicorrachia corrisponde al 60-70% dei valori glicemici (pari a circa 40-70 mg/dl)
Gli elementi cellulari, in gran parte linfociti, non sono pi di 5/microL

il liquor normalmente limpido, esce a bassa pressione, cio gocciolando, incolore (trasparente, si
dice ad acqua di roccia); generalmente si valutano questi elementi poi se possibile si valutano anche
LDH e cloruri; fondamentale valutare il contenuto proteico (20-40 mg/dl), la glicorrachia che
appare poco pi della met della glicemia ed i leucociti, infatti perch si possa parlare di meningite
bisogna avere pi di 5 leucociti/microlitro. Nel pz con meningite i leucociti sono molti di pi di 6.

PRESSIONE: la pressione nelle meningiti virali leggermente aumentata, nelle meningiti


batteriche molto aumentata, il liquor zampilla invece di uscire gocciolando.

ASPETTO: la meningite tubercolare una forma a liquor limpido, ma per le sue caratteristiche
assomiglia di pi ad una forma a liquor torbido, entrambi hanno un'elevata pressione di uscita, tutte
e due hanno una ipoproteinorrachia spiccata, tutte due presentano spiccata ipoglicorrachia, i lattati
sono aumentati, la differenza sono le cellule che sono molto aumentate: mentre aumentano
nell'ordine delle decine/centinaia nelle forme virali, nelle forme batteriche (a liquor torbido)
subiscono un aumento dell'ordine delle migliaia. (domanda esame)

Queste cellule nella forma tubercolare sono aumentate ma non di molto, prima i neutrofili poi i
mononucleati. Mentre nelle forme a liquor torbido sono tutti leucociti, neutrofili mentre in quelle a
liquor limpido sono linfociti e monociti.

DIAGNOSI

LIQUOR TORBIDO

Esame diretto dopo colorazione di Gram


- 50-90% sensibilit (90% pneumococco, 50% gram precedente terapia riduce la sensibilit del
20%)
- 100% specificit

Test al latex per evidenziare antigeni


- N.meningitidis 75%
- H.influenzae 95%
- S.pneumoniae 67%

Esame colturale: sensibilit 100%

Identificazione di funghi o protozoi allesame diretto o con prove di isolamento

Per quanto riguarda la diagnostica specifica dobbiamo cercare di capire quale sia l'eziologia, per
quanto riguarda le forme a liquor torbido fondamentale la richiesta dell'esame
microscopico/batterioscopico (il pi rapido, ma anche abbastanza sensibile soprattutto con lo
Pneumococco a meno che non sia stata fatta una terapia antibiotica in precedenza che pu far
diminuire la sensibilit dell'indagine, la specificit del 100%, l'esame diretto che dopo un'ora ci
da informazioni importanti che si tratti di cocco gram + o gram-, in quest'ultimo caso sono
sicuramente in presenza di meningococco, se un cocco gram positivo probabilmente allora uno
pneumococco), l'esame colturale (assolutamente fondamentale per la terapia anche se generalmente
arriva dopo giorni quando ormai abbiamo gi dovuto iniziare una terapia empirica) ed
eventualmente la ricerca degli antigeni, adesso talvolta si richiede anche la PCR.

LIQUOR LIMPIDO

Esame diretto e colturale per micobatteri


Amplificazione del genoma (PCR) per micobatteri
Ricerca anticorpi specifici anti-virus
Isolamento del virus dal liquor
PCR per virus
Identificazione di funghi o protozoi allesame diretto o con prove disolamento

In caso di liquor limpido i micobatteri vengono ricercati comunque con esame microscopico, esame
colturale e PCR; altre indagini fatte sul liquor in forme a liquor limpido sono o le indagini
sierologiche (virus esantematici tipo morbillo oppure enterovirus) le PCR per tutti i virus erpetici, i
funghi e i protozoi con esame diretto o isolamento. Il virus Toscana si pu ricercare con sierologia o
PCR.

DATI DI LABORATORIO STANDARD


Dalle emocolture non possiamo prescindere perch talvolta ci sono delle forme delle forme
batteriemiche soprattutto da pneumococco o emofilo, oltre all'indagine del liquor che
fondamentale, l'emocromo in genere ritrovo leucocitosi neutrofila nelle batteriche ma non nelle
virali, le indagini sierologiche possono essere utili soprattutto nelle forme virali e nei casi di listeria
(perch anche in questo caso sono disponibili test sierologici per l'evidenziazione di anticorpi).

RADIOLOGIA
La radiologia del torace ci fa vedere se presente un focolaio da cui pu partire la meningite, la tac
come dicevamo utile prima di fare la rachicentesi in modo di escludere controindicazioni alla
puntura lombare stessa.

PROGNOSI

Quasi sempre benigna nelle forme virali


Quasi sempre infausta nelle forme batteriche e nelle meningo- nevrassiti in assenza di adeguata
terapia (anche se la si instauri, non sempre levoluzione favorevole)
Possibili sequele neurologiche: alterazioni di udito e vista, difficolt di apprendimento, deficit
neurologici focali, idrocefalo, convulsioni

La prognosi quasi sempre benigna nelle forme virali, quelle erpetiche generalmente sono pi
rognose, quella da virus Toscana si guarisce spontaneamente senza terapia eziologica, ma tutto
sommato non ce n' nemmeno bisogno dato che una forma abbastanza lieve.
Per le meningiti batteriche in epoca preantibiotica morivano quasi tutti.
Ci possono essere purtroppo tutta una serie di sequele soprattutto neurologiche, nell'adulto sono
calo del visus e calo dell'udito, nei bambini anche problemi nell'accrescimento, nel linguaggio,
convulsioni, idrocefalo ecc.

Si dovrebbe fare diagnosi ed iniziare la terapia entro le sei ore dalla comparsa dei segni della
meningite, dato che con il tempo la letalit aumenta; oltre le sei ore raggiunge il 45%, oltre le otto
ore al 75%, quindi bisogna essere rapidi. La sopravvivenza risulta molto migliore in caso di terapia
precoce.

MENINGITI BATTERICHE
La forma di meningite pi frequente quella da Pneumococco e subito a seguire la meningococco
che sono le due principali forme di meningite batterica a liquor torbido.

Lo Pneumococco pu arrivare ad una letalit del 30% mentre il meningococco poco meno del 10%.

NEISSERIA MENINGITIDIS

Diplococco gram -, spesso a sede intracellulare


Agente di meningite a liquor torbido
Seconda causa di meningite batterica nelladulto
Patogenesi: ruolo endotossina
13 sierotipi di antigene polisaccaridico capsulare
A, B, C: sierogruppi pi diffusi e virulenti
Epidemie ogni 3-6 anni
Contagio interumano (via respiratoria)
Principale riserva: portatori sani

Colpisce prevalentemente bambini e giovani adulti di sesso maschile (scuole, universit,


caserme, discoteche ecc.)
Sierogruppo B: 51% dei casi sporadici (il pi frequente in Italia)
Sierogruppi A e C: pi frequenti nelle epidemie
Fattori di rischio: deficit C5 - C8

Il meningococco l'unica forma a contagio interumano diretto, quindi trasmissibile e pertanto


richiede l'isolamento del pz e trattamento dei contatti stretti (Vengono richiamati dalle strutture di
igiene del territorio es. familiari, compagni di classe ecc); un cocco gram -, diplococco, ci sono
portatori sani, se si va a fare un tampone faringeo di popolazione si vede che un certo numero di
soggetti ha il meningococco nel faringe e nel rinofaringe e questo in certe condizioni si pu
virulentare e provocare la malattia.

Lo pneumococco caratteristico della fascia di et anziana, mentre il meningococco caratteristico


dell'et giovane (tipicamente intorno ai 23-24 anni) anche dovuto ai luoghi che si frequentano in
questa fascia di et come scuole, caserme, discoteche ecc..

Ci sono svariati sierogruppi, in italia il B il pi frequente, in toscana da qualche anno il ceppo C


quello che provoca pi problemi.
CARATTERISTICHE
Esantema petecchiale
Herpes labialis
Forma fulminante
- sindrome di Waterhouse-Friederichsen

Come caratteristica particolare abbiamo quella di poter trovare un esantema petecchiale degli arti
inferiori o diffuso, caratteristico delle sepsi fulminanti. Si nota anche necrosi surrenale,
caratteristica febbre remittente a denti di sega, il pz generalmente muore in shock ipotensivo o
emorragico.

PROGNOSI
Sequele:
-deficit del nervo oculomotore
-deficit del nervo ottico e/o acustico (pi frequente nei bambini)
Letalit: 5-15%

TERAPIA
La terapia attualmente il CEFTRIAXONE che altamente efficace, fino a poco tempo fa veniva
usata la penicillina. il ceftriaxone viene fatto in dose doppia nella terapia delle meningiti batteriche
(2 grammi x 2), tutti i contatti stretti dovranno seguire terapia profilattica, tempo fa si usava la
Rifampicina con dosaggio doppio (600 x 2 per 2gg), oppure una iniezione di una bassa dose di
ceftriaxone o semplicemente (la cosa pi semplice ed attualmente pi usata) una compressa di
ciproxin (1 compressa di ciclofloxacina da 500mg), andrebbe fatta il prima possibile, al massimo
entro 10 gg.

VACCINO ANTIMENINGOCOCCICO

Costituiti da polisaccaridi capsulari


Precedente (tetravalente):
-attivo contro i sierotipi A, C, Y, W-135
-indicato in soggetti di et >2 anni
Nuovo (monovalente):
-attivo contro il sierotipo C
-indicato in soggetti di et
<2 anni (efficacia 73%)
2-17 anni (efficacia 77%)

Il vaccino attualmente in commercio il tetravalente: A, C, W, Y ed oggi il nilveo il pi usato e il


monovalente sempre attivo contro il sierotipo C e poi abbiamo quelli attivi contro il sierotipo B.
MENINGITE PNEUMOCOCCICA

FATTORI PREDISPONENTI
Otite, mastoidite, sinusite
Agammaglobulinemia, anemia falciforme
Neoplasie emolinfoproliferative
Alcolismo
Diabete mellito
Insufficienza renale cronica
Intervento neurochirurgico
Immunodeficit

Lo pneumococco la principale forma di meningite batterica che spesso consegue ad una serie di
problemi o ad infezioni localizzate vicine (tipo otite, sinusite, mastoidite) o in soggetti con deficit
immunitari veri e propri o dovuti a patologie (tipo diabete, alcolismo, neoplasie, asplenia).

Pi tipica dell'et adulta ed anziana, con una letalit pi elevata (fino al 30%) rispetto alla meningite
meningococcica.

Sequele spesso a carico dell'occhio, dell'orecchio, delle attivit cognitive.

VACCINAZIONE/PROFILASSI
Vaccino multivalente contenente 23 tipi di polisaccaride capsulare
Protegge verso la maggioranza dei ceppi responsabili di meningite
Vaccinazione consigliata in soggetti a rischio aumentato dinfezione (anemia falciforme,
splenectomia)

MENINGITE DA LISTERIA

EPIDEMIOLOGIA
La meningite da Listeria colpisce pi tipicamente le et estreme come neonati e lattanti, anziani,
donne gravide e gli immunodepressi in generale ed ha una letalit anche questa simile a quella dello
pneumococco intorno al 30%.

CLINICA
Per quanto riguarda i sintomi sono pi o meno sempre gli stessi, se non qualcosa di pi a livello
neurologico tipo convulsioni, tremori ecc e tra le possibili complicanze pu dare anche ascessi che
sono problematici dato che non richiedono una terapia solo medica ma anche chirurgica di
drenaggio dell'ascesso.

MENINGITI VIRALI

La sintomatologia delle meningiti virali, qualunque sia il virus causale, non ha elementi
patognomonici
Sono sempre meningiti a liquor limpido
Il quadro dellencefalite pu essere preminente: confusione, coma, convulsioni, emiparesi
Possono orientare verso una diagnosi eziologica il criterio epidemiologico o levidenza di
uninfezione preesistente o concomitante con tipica sintomatologia extrameningea
Diagnosi: isolamento del virus su liquor, sierologia, ricerca del genoma virale su liquor
(PCR)

Le meningiti virali, non presentano elementi patognomonici, l'unico che potrebbe essere
l'interessamento temporale delle forme erpetiche all'elettroencefalogramma e alla risonanza. A volte
dei rash nelle forme complicate di un morbillo o di una varicella che esitano in meningoencefaliti.
La rigidit nucale meno spiccata rispetto alle forme batteriche, ed anche i segni evocabili sono
meno spiccati, ma per il resto non ci sono altre particolari differenze.

La diagnosi si fa o con l'isolamento in coltura del liquor (ma essendo piuttosto complesse non
vengono fatte in laboratorio di routine), le sierologie o la PCR per la ricerca di genoma virale.

VIRUS TOSCANA

Virus appartenente alla famiglia Bunyaviridae, genere Phlebovirus


Trasmissione mediante la puntura di flebotomi (Phlebotomus perniciosus, P .perfiliewi)
Ampia diffusione nelle regioni centrali del nostro paese (Toscana), presente in altre zone
italiane e dellarea mediterranea, sia europea che nordafricana
Sono il 30-80% delle forme a liquor limpido in Toscana destate
Incidenza soggetta alle variazioni climatiche: il vettore predilige i mesi estivi
Infezioni inapparenti pi comuni di quelle sintomatiche
Pu coesistere sintomatologia encefalitica
Prognosi favorevole
Diagnosi: sierologia (IgM), PCR su liquor

La meningite da virus toscana quella trasmessa da un flebotomo (pappataceo) che preferisce, a


differenza dell'Anopheles, i luoghi caldo-secchi, presente non solo in toscana (dove nel '71 stata
scoperta sull'argentario), ma presente pi o meno in tutto il bacino del mediterraneo, quindi anche
in Grecia, Turchia, Cipro, Malta, sud della Francia, Spagna, Portogallo ed anche probabilmente la
cintura nord africana ed tipicamente presente nel periodo meno freddo; si comincia intorno a fine
marzo fino ad ottobre primi di novembre ed ha il picco in piena estate. I sintomi sono sfumati,
febbre, cefalea, fotofobia, minima rigidit nucale, autolimitante nel giro di una settimana circa.
Possono esserci anche delle forme asintomatiche e molto raramente forme encefalitiche ma
normalmente una classica meningite a liquor limpido. Glicorrachia praticamente normale,
iperproteinuria ma non particolarmente aumentata, i cloruri dovrebbero essere normali e le cellule
sono nell'ordine delle centinaia.

HERPES SIMPLEX VIRUS TIPO 1 E 2

Conseguente a riattivazione di infezione latente o infezione primaria o reinfezione esogena


Non si differenzia clinicamente da altre forme virali, talora si associa a herpes labiale (tipo
1) o genitale (tipo 2)
Liquor limpido, con pleiocitosi linfocitaria e modesta iperprotidorrachia
Evoluzione in ENCEFALITE, in quasi tutti i casi da HSV 1, solo immunodepressi e neonati per
HSV 2
HSV tipo 1 responsabile di 90% di encefaliti infettive
HSV tipo 2 responsabile di 75% di encefaliti neonatali
Processo encefalitico tipicamente: focale, necrotico-emorragico e interessante il lobo temporale

Herpes simplex il prototipo della meningite virale sia per la gravit che pu avere sia per il fatto
che pu evolvere in meningoencefalite con interessamento soprattutto temporale e con possibili
fenomeni necrotico-emorragici (sempre a livello temporale).
Solitamente conseguenti ad herpes labialis il tipo1, l'herpes genitale il tipo 2. Oppure troviamo le
encefaliti neonatali in cui il bambino si infetta a seguito del passaggio attraverso il canale del parto.
Raramente si tratta di un'infezione primaria, quasi sempre si tratta di riattivazioni di infezioni
latenti.

NEUROIMAGING
All'immagine della risonanza si vede l'interessamento del lobo temporale destro (slide) (quello che
vediamo sulla dx l'emisfero sinistro e l'emisfero destro sulla sinistra; come se vedessimo
l'encefalo dai piedi del paziente).

CLINICA
-febbre
-cefalea
-rigidit nucale e rachidea
-alterazioni neuro-psichiche spesso indicative di lesione temporale:
-convulsioni focali e generalizzate
-paralisi
-modificazioni di personalit e alterazioni psichiche
-afasia
-allucinazioni
-stupor coma

La clinica quella classica con i sintomi pi sfumati rispetto alla meningite batterica, ma pi grave
rispetto a quella da virus toscana con la possibilit di evolvere verso il coma.

PROGNOSI
Se non trattata la letalit elevata (70% per HSV tipo 1, 60% per HSV tipo 2), se trattata con
terapia adeguata (terapia antivirale con Aciclovir somministrato per 2/3 settimane, si tratta di un
farmaco nefrotossico per cui il paziente va idratato e va controllata la funzionalit renale ogni 2-
3gg) la letalit scende intorno al 20%.

DIAGNOSI
-esame chimico- fisico liquor: pleiocitosi linfocitaria con frequente commistione di granulociti
ed emazie (necrosi); iperprotidorrachia (produzione intratecale di anticorpi)
-dimostrazione DNA virale su liquor (PCR) elevata sensibilit/specificit
-determinazione di anticorpi anti-HSV su siero e liquor (diagnosi retrospettiva)
-isolamento virale dal tessuto cerebrale mediante biopsia TC guidata
-TC/RM: dimostrazione di focolaio necrotico-emorragico in sede temporale mono-bilaterale;
diagnosi differenziale con infarto cerebrale e glioma
-EEG: anormalit diffuse o focali del lobo temporale
La diagnosi si fa con la presenza del genoma virale nel liquor indagata tramite PCR.
TERAPIA
ACICLOVIR (10 mg/kg e.v . 3 volte al d per 14-21 giorni)
-riduce significativamente letalit e postumi dellencefalite
-scarsa tossicit (transitoria insufficienza renale acuta)
-ammesso luso anche quando manchi la conferma di eziologia erpetica

MENINGITI MICOTICHE

Lagente eziologico pi frequente rappresentato da Cryptococcus neoformans


Pu causare meningite a liquor limpido, encefalite o, raramente, quadri focali dovuti ad
ascessi od infezioni granulomatose
Si osserva in soggetti immunodepressi, in particolare in corso di malattia avanzata da HIV

Le meningiti micotiche sono rare, il criptococcus neoformans non si vede quasi pi, perch i pz che
arrivano ad uno stato di AIDS conclamato sono sempre pi rari.

Funghi del genere Mucor, Candida e Aspergillus possono causare meningiti (a liquor
torbido)
Sono quasi sempre conseguenza di infezioni generalizzate
Insorgono in soggetti immunodepressi

Anche quelle da candida si possono osservare in soggetti immunocompromessi, non solo HIV+ ma
anche in pz oncologici o oncoematologici e sono forme a liquor torbido.

TERAPIA DELLE MENINGITI


La terapia: in epoca preantibiotica, se si esclude il meningococco in cui l'80% moriva (ma i restanti
riuscivano a sopravvivere), per i restanti tipi di meningite avevamo una letalit del 100%, nel 2000
la mortalit dello pneumococco era del 20-30% e quella di emofilo e meningocco intorno al 10%.

(L'emofilo ormai si vede poco in virt della vaccinazione ed i ceppi di emofilo influenzae
responsabili di meningite sono quelli di tipo B che sono coperti dalla vaccinazione che si fa in et
pediatrica.)

Al di l di quella che la terapia sintomatica (terapia antipiretica, analgesica per la cefalea,


antinfiammatoria e per la riduzione della pressione endocranica con diuretici ecc), la terapia
eziologica di fondo ha ridotto la letalit di queste patologie e deve essere fatta per via endovenosa
sia essa una terapia antibiotica che antivirale.

Bisogna tenere presente che le meningi sono il cos detto santuario farmacologico (come occhio,
prostata, osso) e quindi sono distretti in cui molti antibiotici si concentrano in maniera NON
ottimale, cosa che dipende anche da altri fattori tra cui il legame farmaco-proteico, il grado di
ionizzazione, la liposolubilit (molecole liposolubili penetrano meglio rispetto a molecole
idrosolubili) e questa (tabella slide) fa vedere il grado di penetrazione degli antibiotici nel liquor per
meningi indenni. Dalla tabella deduciamo che le beta-lattamine non sono eccezionali, ma almeno le
cefalosporine di terza generazione penetrano abbastanza bene, penetrano male invece i macrolidi
che infatti non sono pi usati, penetrano peggio le penicilline rispetto alle cefalosporine, alcuni
sulfamidici penetrano bene, i glicopeptidi e la ticoplanina penetrano piuttosto male, i fichinoloni
meglio, detto questo si va poi a strutturare la terapia tenendo presente che la terapia empirica deve
tenere presenti alcuni fattori quali: fattori di rischio ecc; poi quando si hanno i risultati dell'esame
batterioscopico si mira un pochino di pi sui cocchi gram+ o gram- e sui bacilli gram + o gram-,
alla fine viene fatta una terapia mirata nel momento in cui si ha l'isolamento colturale ed il relativo
antibiogramma che si ha entro una/due ore al massimo.

Ci basiamo per esempio sull'et: nei lattanti probabile avere uno streptoccocco gruppo B,
un'escherichiacoli o una lysteriae per cui si aggiunge alla cefalosporina l'ampicillina che quella
attiva nei confronti della lysteriae mentre gli altri ceppi come streptococco e l'escherichia sono
sensibili alla cefalosporina; nei bambini sotto i due anni possiamo trovarci di fronte ad uno
pneumococco, meningococco, ad uno streptococco, ad un aemofilo, ad un coli, e va bene da sola la
cefalosporina e lo stesso va bene solo cefalosporina anche negli adulti fino ai 50 (max 60) anni
quando inizia a poter ricomparire la lysteriae, sopra 55-60 anni cefalosporina pi ampicillina perch
oltre pneumococco e meningoccocco e qualche gram- e lo stafilococco ci pu essere anche appunto
la lysteriae.

(sulle slide sono riportate le linee guida americane (x rossa) non valide esattamente anche per noi
perche loro hanno il problema dello pneumococco resistente alla penicillina e con ridotta sensibilit
alle cefalosporine per cui aggiungono a quest'ultima anche la vancomicina).

In caso di trauma cranico (pneumococco ed anche stafilococco soprattutto se un trauma


penetrante) quindi ci sar da aggiungere la vancomicina, cos come dopo un intervento
neurochirurgico o l'inserimento di uno shunt.

Cocco gram- (meningococco) va bene la cefalosporina.

Nel caso di pz allergico si pu modificare la scelta, bacillo gram + vuol dire lysteriae allora si usa
ampicillina con aminoglicoside considerando che penetra un p male.

Bacilli gram negativi : Ciclosporina di terza generazione e chinolone in pz allergici.

Una volta fatto l'isolamento con le emocolture (isolamento con relativo antibiogramma) si procede
con un solo antibiotico tranne in casi speciali come la lysteriae ampicillina+gentamicina, lo
pneumococco e meningococco si va diritti con il ceftriaxone come nell'aemofilo, lo pneuomoccooco
si pu scegliere tra penicillina gentamicicna e ceftriaxone. lo pseudomonas ha la sua terapia mirata,
lo stafilococco aureus varia o penicillina o vancomicina e per gli enterobatteri va bene cefalosporina
con eventuale associazione di aminoglucoside che per penetra abbastanza male attraverso la
barriera emato-encefalica.

Durata della terapia

Forme non specificate: 10-14 giorni


Neisseria meningitidis: 7 giorni
Haemophilus influenzae: 7-14 giorni
Streptococcus pneumoniae: 10-14 giorni
Streptococchi di gruppo B: 14-21 giorni
Bacilli gram -, Listeria monocytogenes: >21 giorni

La durata variabile, se non si riesce ad isolare niente circa 10-14gg sono la regola, le forme da
aemofilo e da meningococco sono quelle pi brevi (7-10gg), lo pneumococco si pu arrivare a due
settimane, tutto questo monitorizzando le condizioni cliniche del pz e gl'indici di flogosi.

La terapia antinfiammatoria ha un razionale perch come nella sepsi c' questa cascata di
citochine proinfiammatorie ed altri mediatori vari che possono giocare un ruolo importante nella
perpetuazione dell'infezione in risposta allo stimolo batterico. Pertanto la terapia antinfiammatoria
si rende necessaria per cercare di evitare conseguenze oculari, uditive ecc. Le conclusioni di una
metanalisi olandese di una quindicina di anni fa indicano che sembra consigliabile fare una terapia
steroidea con desometasone sia nell'adulto che nel bambino perch ridurrebbe le sequele
neurologiche senza causare tossicit significativa, nonostante siano somministrati a dosaggi molto
alti. se da una parte la componente infiammatoria si riduce dall'altra si riduce la vascolarizzazione e
quindi arrivano anche meno antibiotici al distretto (esempio la vancomicina che gi di suo penetra
abbastanza male attraverso la barriera ematoencefalica).
Controindicazioni alla terapia steoridea: pz che hanno gi inziato terapia antibiotica, pz con shock
settico non devono essere trattati con steroidi ad alto dosaggio, gli immunocompromessi, quelli
trattati con la sola vancomicina perche appunto riducendo la vascolarizzazione non arriva nella sede
della meningite la vancomicina stessa.

RICAPITOLAZIONE

Rapida ricapitolazione dei 3 principali agenti: pneumococco, aemofilo e meningococco e vaccini.

Il problema dello pneumococco che pu dare penicillino resistenza, nonostante in Italia non sia
molto spiccata (12%, in Toscana pari al doppio); presente nel rinofaringe di molti di noi anche
se non genera faringite o tonsillite comunque causa altri problemi come otiti, sinusiti o meningiti;
infatti il principale agente di otite media-acuta, sinusite acuta, polmonite e meningite ed anche la
seconda causa domiciliare di sepsi e riacutizzazioni di BPCO.

L'Aemofilo che un coccobacillo gram- che era un'importante causa di infezioni batteriche in et
pediatrica fino all'avvento della vaccinazione adesso diventato nell'et adulta/anziana possibile
agente eziologico di polmoniti/meningiti, riacutizzazioni di bronchiti croniche ecc; non da
problemi di resistenza, pu produrre betalattamasi quindi l'amoxicillina magari inefficace su un
particolare corecettore, l'augmentin generalmente funzione e comunque in Italia abbiamo il 5% di
resistenza all'ampicillina.

Poi abbiamo il meningococco di cui abbiamo parlato anche prima. La tendenza dello pneumococco
a colpire soprattutto nelle et estreme della vita (bambini piccoli e anziani), il meningococco in
teoria sarebbe appannaggio di et molto giovani anche se in toscana lo vediamo un po in tutte le
fasce di et, anche se questa una dinamica batterica un po particolare.

La resistenza agli antibiotici: quasi tutti i ceppi sono sensibili a cefalosporine di terza generazione e
fluorochinoloni.
Nell'et precoce sono prevalenti i ceppi B (ed infatti la vaccinazione contro questo sierogruppo
quella che viene fatta pi precocemente), avanzando con l'et vengono fuori altri ceppi tra cui Y e
C. In Europa il ceppo B preponderante, l'Y tende all'aumento.
Attualmente le aree mondiali pi a rischio di malattie da meningoccocco sono quelle equatoriali,
soprattutto l'Africa subsaariana.
Mentre negli anni passati avevamo una certa parit tra forme di meningite di ceppo C e B
addirittura dal 2006 abbiamo osservato una netta prevalenza del ceppo B fino al 2014, dal 2015 la
tendenza si invertita: nel 2015 abbiamo avuto 31 casi di meningite C e 7 da altri sierotipi, nel
2016, 29 casi ceppo C e non so dirvi quale sia stata l'incidenza degli altri. Da quando scoppiato il
problema abbiamo avuto 60 casi in tutta la Toscana di meningite da sierotipo C.

Ad oggi si fa sia esame batterioscopico che PCR (anche se la PCR ha bisogno di maggiore
preparazione del personale), per la coltura ci vuole una settimana per i risultati, anche se lo striscio
sarebbe il metodo pi rapido.

Chemioprofilassi dev'essere fatta a contatti stretti, i costi della chemioprofilassi sono molto bassi, a
scuola, per esempio bambini della stessa classe, stesso veicolo, discoteche.

Gli antibiotici sono ceftriaxone, ciprofloxacina o rifampicina (nell'adulto), nel bambino la


cefalosporina o rifampicina (perch non pu fare il chinolone), nella donna in gravidanza la
cefalosporina o al limite l'azidomicina.

In gravidanza la ceftriaxone la cosa pi sicura.

L'assunzione della chemioprofilassi sarebbe raccomandata entro le 24h dall'esposizione, altrimenti


lo si fa appena se ne viene a conoscenza (non oltre i 10gg).

Calendario vaccinale:

Per la vaccinazione
antimeningococcica consigliabile
il richiamo dopo 5 anni perch
probabilmente si perde la memoria
anticorpale; oltre questo lasso di
tempo, dopo i 20 anni si fa un
richiamo con vaccino tetravaente.

Per quanto riguarda i vaccini


antipneumococcici ci sono
disponibili quelli 23 valente e
quello coniugato epta, deca e
tredici valente.
Sbobinatore: Francesca Falorni 16/03/2017
Controllore 1:Federico Passagnoli Specialit Mediche - Malattie Infettive
Controllore 2: Francesco Mauceri Prof. Bartoloni

LA MALARIA

La malaria una malattia non pi molto frequente nelle nostre aree ma che se non diagnosticata pu
portare a morte.
FEBBRE DI RITORNO DA UN VIAGGIO
IN ZONA ENDEMICA PER MALARIA
=
MALARIA
Chi arriva all'osservazione del medico ed appena tornato da una zona dove la malaria endemica
e presenta febbre deve far sospettare subito la malaria e il compito del medico escluderla solo
dopo gli appositi esami.
[Malaria fino a prova contraria. Se avete un pz che riferisce di avere febbre e di esser tornato
da un viaggio in paesi tropicali la PRIMA cosa a cui dovete pensare la malaria.]
E' una malattia prevenibile, diagnosticabile e curabile. Ci sono 3 miliardi di persone che abitano in
area a rischio e in ben 95 paesi la malattia presente in forma endemica (molti sono paesi tropicali);
ci sono circa 200 milioni di persone al mondo affette da malaria con 429mila decessi la maggior
parte dei quali a carico dei bambini; per i viaggiatori che si recano in zone a rischio ci sono circa
10'000 casi all'anno.
Ogni 5 minuti un bambino muore di malaria, giusto per capire quanto sia tragica la situazione della
malaria.

L'area subsahariana quella dove l'incidenza pi alta (90% dei casi di malaria e 92% dei decessi).
Per i paesi come l'Italia, gli USA ecc. il problema riguarda i casi di importazione.
Le popolazioni delle aree in cui la malaria endemica la mortalit molto alta ma coloro
che non muoiono sviluppano un certo grado di immunit (semi-immunit). L'adulto in un
area endemica che da piccolo ha avuto molti attacchi di malaria sviluppa una certa
resistenza, questa per non un'immunit specifica, non si sviluppano anticorpi specifici
contro la malaria; ecco perch la malaria ha una pi alta mortalit fra i bambini. Questo
importante soprattutto per i migranti che hanno un certo grado di tolleranza in et adulta.
Pu succedere infatti che quando questi si spostino in un paese dove questa malattia non
presente, la loro semiimmunit receda e una volta tornati nelle loro aree si riammalino come
facevano fino all'et infantile. Queste persone sono chiamate VFRs Travellers (Visiting
Friend and Relatives).

Oltre ai bambini sono colpite molto anche le donne in gravidanza che sono 4 volte pi suscettibili
allinfezione e la cui mortalit doppia rispetto al resto della popolazione. Causa anche aborto (fino
al 60%) , parti prematuri e nascituri sottopeso .
La malaria una malattia antichissima il cui vettore la zanzara e l'agente eziologico il
plasmodio.
In Italia abbiamo una storia di malaria molto importante, fino a non molti anni fa erano presenti
trasmissioni nel nostro paese, l'ultimo caso fu nel 1962 in Sicilia e l'Italia stato dichiarato
dallOMS paese Malaria Free nel 1970.
Il termine malaria deriva dalla credenza che questa malattia fosse causata dall'insalubrit dell'aria di
certe zone palustri (si pensato questo fino alle fine del XIX secolo).
Queste che vediamo sotto sono statistiche in Italia dal 1887 e queste colonne riportano il numero di
morti per malaria nel nostro paese e come possiamo vedere la mortalit era molto alta, poi furono
introdotte norme e leggi per ridurre la distribuzione della malaria e fu introdotto il chinino, farmaco
antimalarico che vendevano anche i tabaccai cosicch le persone potessero comprarlo a basso costo.
Da quel momento il numero dei morti calato; un picco fu nuovamente registrato durante la Prima
guerra mondiale e poi fra la Prima e la Seconda guerra mondiale. Grazie all'intervento di bonifica di
certe aree paludose, l'incidenza scese ancora. La scomparsa della malaria si deve alla bonifica con
DDT fatta dall'esercito americano (1947). Da qui i casi di malaria sono stati quasi abbattuti. Le zone
pi colpite erano le isole come la Sicilia ma anche la Maremma in Toscana.
Aneddoto
Nel 1997 ci fu un nuovo caso di malaria in Maremma (Castiglion della Pescaia) trasmessa da una
zanzara maremmana ad una persona locale. Fu la vicina di letto della donna ammalata che sugger
ai medici la diagnosi (precedentemente esclusa in quanto questa donna non si era mai spostata di
casa). La Zanzara era stato il vettore del plasmodio tra la donna e una bambina indiana che
proprio dallIndia, poco tempo prima, era tornata in Italia.
Modalit di infezione in paese Malaria Free (come lItalia)

Malaria da
Aeroporto (la zanzara entra nella stiva dellaereo e viaggia da un paese endemico verso uno
che non lo )
Bagaglio (Baggage Malaria)
Caso Introdotto (come la bambina indiana)
Caso Autoctono
o Drogati (scambio siringhe)
o Trasfusione (sangue infetto)
o Iatrogeno
o Criptico (causa non conosciuta)
Negli anni 2000 in Italia siamo tornati ad avere pi di 1000 casi di malaria a causa di viaggi nelle
zone a rischio e dei flussi migratori.
Presa coscienza di questo nuovo trend sono state prese misure precauzionali e infatti i casi stanno
nuovamente diminuendo.
Meno dell'1% degli italiani che si ammalano muore (prima era fra 1 e 2%) che un tasso bassisimo.
Quasi tutti i casi che si presentano sono casi da plasmodium falciparum (>80%)e la maggior parte
delle persone che vediamo qua in Italia sono persone che arrivano dall'Africa (Africa Occidentale in
pi del 50% dei casi), solitamente per lavoro.

Gli incrementi di incidenza durante l'anno sono in Giugno-Ottobre con picco a Settembre e un altro
picco a fine Gennaio (solitamente chi contrae la malaria sono turisti che tornano da viaggi tropicali
o anche semplicemente viaggi per lavoro). I malati durante quest'ultimo picco possono essere
confusi con l'influenza perch presentano segni clinici e sintomi pressoche uguali quali febbre,
qualche dolore e mal di testa quindi per fare diagnosi ci aiuta la semeiotica con la domanda
appena tornato da un viaggio in posti tropicali?.

Fra i plasmodi della malaria abbiamo:


Plasmodium Falciparum il quale responsabile di terzana maligna e di quasi tutte le morti
di malaria soprattutto in Africa subsahariana e America latina (causa il 95% dei decessi)
Plasmodium Vivax/Ovale qui associati perch presentano caratteristiche simili dal punto di
vista clinico. Queste generano la terzana benigna. Hanno la prerogativa di avere forme che
stanno nell'epatocita in fase dormiente chiamati Ipnozoiti i quali non danno segni e sintomi e
che non vengono uccisi dalla normale terapia della malaria potendosi poi un giorno
risvegliare perch la terapia inefficace nei confronti degli ipnozoiti dormienti.
Plasmodium malariae responsabile della quartana benigna.
Plasmodium knowlesi: presente in varie aree del Sud Est Asiatico (Cina, Thailandia,
Myanmar, Filippine, Singapore e Indonesia) e responsabile della malaria del macaco dalla
coda lunga. Uno dei plasmodi a carico dei primati che negli ultimi anni ha fatto registrare
anche casi fra gli uomini. Morfologicamente simile a P. malariae ma piu patogeno (ciclo
schizogonico ematico ogni 24 ore), i casi umani dovuti a questa specie sono cos frequenti
che alcuni autori lo considerano il quinto parassita della malaria umana. Oggi si definisce
come quinto plasmodio malarico.

La zanzara che trasmette la malaria della specie Anopheles le quali assumono una posizione
caratteristica con le zampe in alto durante la puntura (guardare slide con immagine). Le anopheles
(circa 60 specie) sono le uniche che trasmettono la malaria.
Queste zanzare pungono dal crepuscolo all'alba, hanno abitudini notturno-crepuscolari. Quelle che
pungono (come tutte le zanzare) sono femmine per evidente necessit di mantenere il loro ciclo
gonotrofico che permette di mantenere le uova: ogni femmina ha bisogno di un pasto di sangue ogni
3-4 giorni.

Ciclo Sporogonico (Sessuato)


La femmina punge un soggetto nel cui sangue sono presenti parassiti con entrambi i gameti,
all'interno dello stomaco della zanzara si svilupperanno i gameti i quali migrano verso la periferia
sotto forma di oocinete, diventando poi oocisti le quali danno origine a sporozoiti che migrando in
tutto il corpo dell'insetto arrivano fino alle ghiandole salivari.
La saliva ha 3 funzioni
1. Anestetico (per non far percepire la puntura)
2. Lubrificante (per lintroduzione dellapparato buccale pungente)
3. Anticoagulante (perch il pasto ematico non coaguli)
Oltre a tutto ci la saliva contiene quindi anche gli sporozoiti che passano nel sangue del soggetto
punto.
Questa fase (ciclo sporogonico) dura dai 10 ai 25 giorni, non immediata. Le zanzare quando
pungono non lo fanno a caso, lo fanno quando ci sono le migliori condizioni.
Ciclo Epatico (1 Asessuato)
Comincia dopo circa mezzora dallinoculazione degli sporozoiti.
Gli sporozoiti entrano nellepatocita dove avviano il porcesso di Schizogonia (moltiplicazione
rapida) che porta al riempimento dellepatocita fino alla sua esplosione. Il processo
Asintomatico
In circolo vengono rilasciati i Merozoiti che entrano negli eritrociti.
Ciclo Eritrocitarion (2 Asessuato)
Allinterno del globulo rosso avremo una nuova moltiplcazione parassitaria che porter anchessa
allesplosione delleritrocita con la conseguente liberazione dei merozoiti che potranno infettare
nuovi eritrociti.
Se alcuni parassiti in circolo diventano gametociti diventano rifornimento per nuove zanzare. (Ciclo
sessuato avviene nella zanzara, ciclo asessuato negli umani/primati).
Sono necessari 9-30 giorni prima che il paziente manifesti la malattia. Comunque MAI prima di 6
giorni (se fosse si pu escludere malattia)
1) Periodo di PREPATENZA: dall infezione alla dimostrazione dei parassiti nel sangue
P.falciparum 12 gg
P.vivax e P.ovale 13-17 gg
P.malariae 28-30gg

2) Periodo di INCUBAZIONE: dallinfezione ai primi segni di malattia: 9-30gg


La febbre intermittenete non c' all'inizio della malattia, quella iniziale una febbre che NON ha
caratteristiche.

Febbre terzana: presente il giorno 1, assente il giorno 2, presente il giorno 3, no febbre al giorno 4.
Febbre quartana: presente il giorno1, assente i giorni 2 e 3, presente il giorno 4.

NON CERCARE LA FEBBRE TERZANA O


QUARTANA PER FARE DIAGNOSI

La fase iniziale della quartana in cui vediamo quei picchi non ritmici caratteristici rappresenta la
febbre dei primi giorni, se questa da Ovale/Vivax possiamo anche aspettare che si regolarizzi nel
modo caratteristico per fare diagnosi, se Falciparum non arriva a stabilizzarsi, il paziente muore
prima perci non possiamo aspettare la terzana caratteristica per intervenire.
LA MALARIA E UNA DIAGNOSI DI SOSPETTO NON CLINICA

L'attacco malarico tipico si palesa quando la febbre si stabilizza come terzana o quartana e si
manifesta con:
1. Brivido scuotente (si muove anche il letto)
2. Febbre con mal di testa (i bambini possono avere anche convulsioni)
3. Sudorazione profusa la mattina e la febbre va via
Queste sono le tre fasi caratteristiche ed causa di errore perch non sempre si manifesta in questo
modo cos descritto.
Dati gli iniziali sintomi aspecifici, una sindrome simil- influenzale quindi febbre, dolore, mal di
testa, astenia ma anche disturbi gastrointestinali quali vomito e diarrea devono farci pensare alla
malaria: dobbiamo stare attenti a fare diagnosi differenziali con sindromi influenzali e infezioni
gastrointestinali.
Se il paziente ha febbre e torna da un viaggio MALARIA FINO A PROVA CONTRARIA. Ci
che guida la febbre e i sintomi che la accompagnano devono essere considerati per fare i giusti
esami per ESCLUDERE la malaria, che pu causare il decesso.

Esami ematochimici possono dare segni non specifici come anemia, conta piastrinica sotto 100.000
che sono un indicatore importante per non d molte certezze.
La malaria non una malattia che si diagnostica clinicamente.
Lanamnesi fondamentale, la base da cui partire per diagnosticare.
La febbre e un segno indispensabile, ma non sempre e di carattere periodico
Le manifestazioni cliniche possono essere molteplici e mai patognomoniche
Il periodo di incubazione e variabile (soggetti semiimmuni o che hanno eseguito chemioprofilassi)
Per la conferma diagnostica bisogna fare la ricerca dei parassiti.
La ricerca si pu fare con losservazione al microscopio di un campione di sangue su striscio sottile
o goccia spessa.
Esame Emoscopico (Strisco sottile, Goccia Spessa)
Microscopio ottico
Tecnica Rapida
Basso Costo
Possibilit diagnosi di specie (fondamentale per la prognosi)
Parassitemia (percentuale eritrociti parassitati)
Operatore dipendente
Striscio Sottile
Lettura p facile
Specie e Stadi maturativi riconoscibili
Assai rapido allestimento + lettura = 1 ora
Goccia Spessa
Si dissa senza colorare
Rispetto allo striscio sottile ha una sensibilit maggiore (30 volte di pi) perch permette di
analizzare una quantit maggiore di materiale
Lettura pi difficile (operatore dipendente)
Va ripetuto 3 volte in 24 h

La colorazione del campione


pu essere fatta con Giemsa o
Wright.
WHO, Criteri di gravit :
parassitemia > 10.000
parassiti / mcl (>0,2%)
prognosi riservata se >
20% dei parassiti
osservati sono costituiti
da trofozoiti pigmentati
e da schizonti
In quella pi grave [vedi a lato
i segni e sintomi] si danno
farmaci in infusione, se non
grave la terapia per OS.
Per fare diagnosi necessario
osservare almeno 10 campi
microscopici.
Il laboratorista per fare
diagnosi deve dire che tipo di
plasmodio sia e la parassitemia.
(Se ci sono pi parassiti
all'interno di un solo globulo
rosso allora si tratta di
falciparum. Al microscopio si possono anche vedere delle strutture a forma di banana e queste sono
gametociti appunto detti a banana). Per la malaria gli anticorpi NON servono e non si fanno per la
diagnosi
Metodi alternativi per fare la diagnosi sono:
-Metodi immunocromatografici (come quello di gravidanza), sono veloci e non richiedono
specifiche conoscenze per l'interpretazione; hanno buona sensibilit e specificit soprattutto quando
la parassitemia alta.

-PCR che aumenta la sensibilit ma non diffuso per questo tipo di patologie.
Sul sospetto clinico con esclusione di altre cause e indagine anamnestica si fa diagnosi e poi sulla
base del tipo di plasmodio si sceglie la terapia.
Se vivax, ovale o malarie il trattamento pu essere fatto con un vecchio farmaco, la clorochina (alla
quale il falciparum ormai resistente). La terapia dura 3 giorni, 4 compresse da 150 mg subito
(600mg tot), seguiti da 300 mg a 6, 24, 48 h (900 mg tot) ed il totale cos 1500mg. Se vivax od
ovale molto probabilmente avr gli ipnozoiti perci si pu fare anche un altro trattamento (non
disponibile in Italia) con primachina. Per dare questa primachina bisogna escludere che il paziente
abbia deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi perch questi pazienti possono andare in contro a
crisi emolitiche, perci devo far fare prima un dosaggio dell'enzima e poi sottoporlo al trattamento
che di solito dura 14 giorni.
[Per pz con deficit parziale di G6PD primachina pu essere data al dosaggio di 45 mg per os una
volta a settimana per 8 settimane.
La primachina non deve essere data durante la gravidanza.]

Se la malaria non complicata si somministra terapia orale che secondo le linee guida OMS si fa
con due o pi molecole antimalarici di cui una deve essere un derivato dell'artemisinina (ACT
artemisin combination treatment). Es.
FIRST LINE:artemether/lumefantrine; dihydroartemisinin/piperaquine
SECOND LINE: mefloquine (Lariam)

La malaria grave un'emergenza medica (15-20% di letalit anche in paesi sviluppati) che richiede
terapia endovenosa, i farmaci usati sono:
- Artesunato
- Chinino
Le linee guida italiane danno il chinino ma le raccomandazioni OMS danno come obbligo l'uso sia
in bambini che adulti di artesunato.
Con l'artesunato la riduzione della letalit stato del 35% circa.
23/03/17 Specialit Mediche -Dr. Corti - Sbobinatrice Trovi Controllore Firenzuoli

POLMONITI
Definizione polmonite: un processo infiammatorio che interessa il parenchima polmonare, ossia
la porzione pi distale dellalbero respiratorio.
Le polmoniti possono essere classificate secondo vari criteri.
Secondo una classificazione anatomo-patologica si distinguono:
1. Forme alveolari: implicano la presenza di essudato infiammatorio nel lume alveolare. A
loro volta possono essere suddivise in alveolari a focolaio, nelle quali linteressamento
circoscritto ad un lobo o ad una parte di esso (subsegmentali), e in broncopolmoniti nella
quali c interessamento anche dellalbero bronchiale (oltre che del parenchima).
2. Forme interstiziali: dove linfiltrato infiammatorio concentrato nei setti interventricolari.
3. Forme necrotizzanti: che si caratterizzano per la presenza di estesi processi necrotici che
possono evolvere verso lascessualizzazione, spesso sono causate da microrganismi anaerobi
o da S. aureus.
La classificazione epidemiologica invece suddivide le polmoniti in:
1. Comunitarie: in questo caso la malattia contratta al di fuori dellambiente ospedaliero,
dove lagente eziologico prevalentemente rappresentato da batteri GRAM+ e virus.

2. Nosocomiali: contratte in ambiente ospedaliero insorgono dopo 48 ore dal ricovero o dalla
dimissione. Sono tipiche di soggetti immunodepressi, sono spesso causate da batteri
GRAM-, da anaerobi e da miceti.
Lesame obbiettivo permette di distinguere le forme alveolari dalle forme interstiziali in relazione
ai vari reperti patologici.
Le forme alveolari si caratterizzano per la presenza allauscultazione di crepitii e altri rumori
umidi, accentuazione del fremito vocale tattile, ipofonesi ed ottusit alla percussione, soffio
bronchiale e riduzione del murmure vescicolare.
Le forme interstiziali invece sono pi difficili da distinguere allesame obiettivo in quanto spesso
questo risulta negativo. A volte possono essere presenti aree circoscritte di ipofonesi, fini rantoli
crepitanti, o murmure vescicolare aspro.
Anche i risultati degli esami di laboratorio permettono di distinguere le forme alveolari da quelle
interstiziali. Nelle prime avremo: leucocitosi neutrofila e VES, fibrinogeno e PCR aumentate. Nelle
seconde il numero dei leucociti sar invece normale o diminuito, e la VES pi frequentemente nei
limiti. Infine la procalcitonina un altro valore che pu risultare alterato in particolare nelle forme
alveolari batteriche, indice di sepsi.
In una RX del torace le due forme si distinguono in quanto, nelle forme alveolari ritroviamo una o
pi aree ad opacit omogenea, con estensione variabile (nei casi tipici laddensamento lobare,
netto), mentre nelle forme interstiziali si riscontra unaccentuazione diffusa della trama alveolare (a
vetro smerigliato), tenui addensamenti monolaterali, oppure un quadro reticolonodulare diffuso.
Quindi mentre nel caso delle forme alveolari abbiamo una corrispondenza tra i dati rilevabili
allesame obbiettivo e le immagini radiologiche, nelle forme interstiziali, essendo lEO spesso
negativo, si dice che si osserva discrepanza tra obbiettivit e immagini radiologiche.
La diagnosi viene effettuata tramite esame microbiologico dellespettorato (BAL), emocolture,
antigeni urinari (soprattutto per pneumococco e legionella) e indagini sierologiche (IF/ELISA per
IgG-IgM).
Gli agenti che possono causare polmoniti sono rappresentati da batteri, virus, miceti, protozoi, tra
questi i pi frequenti sono batteri e virus.
Polmoniti alveolari
Causa frequente di morbidit e mortalit anche nellera antibiotica. Colpisce 4.000.000
persone/anno (USA) e comporta 1.000.000 ospedalizzazioni/anno (USA). Sono maggiormente
colpiti gli anziani ed ha elevata incidenza in unit di terapia intensiva (forme nosocomiali).
possibile individuare gli agenti eziologici in relazione alla stagionalit. Nelle stagioni fredde i pi
classici sono lo Pneumococco, lH. Influenzae e lS. Aureus, mentre nelle stagioni calde pi
frequente trovare la Legionella in quanto associata allutilizzo dei condizionatori.

Polmonite pneumococchica
Nella popolazione generale ha unincidenza di 2 casi/1.000/anno, che aumentano a 14 nellanziano.
La modalit di infezione rappresentata dagli pneumococchi normalmente presenti nella faringe,
soprattutto nei bambini. Si concentra nelle stagioni invernale e primaverile.
Tra i fattori di rischio abbiamo: infezioni virali delle vie aeree superiori, immunodeficienza,
neutropenia, disfunzione splenica o sua asportazione per via chirurgica, malattie preesistenti
(alcolismo con cirrosi, diabete mellito con acidosi, scompenso cardiaco congestizio, BPCO).
Manifestazioni cliniche: esordio brusco con febbre associata a brivido intenso, presenza di dolore
toracico da risentimento pleurico, dispnea e escreato spesso striato di sangue, La tosse infatti
sempre produttiva (>90%). Pu verificarsi insufficienza respiratoria.
AllEOsi riscontra un aumento del FVT, ottusit alla percussione e riduzione del MV.
Allauscultazione si possono apprezzare rantoli/ronchi e sfregamenti pleurici.
Tra le complicanze della polmonite pneumococchica ritroviamo: CID, sepsi fulminante,
endocarditi, ascesso polmonare, meningite.
Negli esami di laboratorio si riscontra una leucocitosi neutrofila (<30000/mmc) con VES e PCR
elevate.
La diagnosi si effettua tramite lanalisi dellescreato e tramite emocoltura, anche se il gold standard
sarebbe lesecuzione di un aspirato bronchiale.
Alla radiografia si riscontra la classica macchia bianca di addensamento, alcune volte si pu
riscontrare anche versamento pleurico (25-60% dei casi).
Polmonite da Legionella
un microrganismo GRAM-, ubiquitario. Lo si ritrova in particolar modo nel terreno (scavi
stradali), nelle tubature, nei condizionatori, che rappresentano quindi la fonte di infezione.
Pu determinare la comparsa di forme asintomatiche, similinfluenzali ma anche di polmonite con o
senza interessamento sistemico. E una forma alveolo-interstiziale.
favorita da stati di immunodeficienza, et avanzata, fumo, BPCO, abuso di alcool ed ha un
periodo di incubazione vario da 2 a 10 giorni. Solitamente si contrae al di fuori dellambiente
ospedaliero, ma dal momento che si ritrova anche nelle tubature, nonostante queste vengano
controllate periodicamente, pu essere contratta anche in ospedale.
Ultimamente si riscontrato un aumento dei casi domiciliari, probabilmente in relazione
allaumento dellet media. Presenta una letalit pari al 10% nelle forme comunitarie, del 44% in
quelle nosocomiali.
Manifestazione cliniche: esordio brusco con febbre non altissima, spesso si trovano associati
cefalea, astenia, dolori muscolari. La tosse scarsamente produttiva con escreato mucoso, dolore
toracico e tachipnea. Si possono avere alterazione gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, dolori
addominali) e alterazioni dello stato di coscienza (confusione, agitazione).
AllEO si riscontrano rantoli, ottusit alla percussione, aumento del FVT.
I dati di laboratorio pi indicativi sono liposodiemia e laumento delle transaminasi (in
particolare lattico deidrogenasi). Si riscontrano inoltre leucocitosi neutrofila modesta, VES e PCR
elevate, ipofosfatemia e alterazione dei parametri renali (iperazotemia, proteinuria, ematuria
microscopica).
Per la diagnosi si utilizzano in primo luogo gli antigeni urinari in quanto la risposta
estremamente veloce (poche ore), quindi lesame colturale dellescreato e la sierologia (ELISA o
IF) che mette in evidenza la presenza di IgG e IgM.
AllRX spesso si evidenziano forme alveolari ma anche miste tra lalveolare e linterstiziale con la
possibilit di versamento pleurico. La polmonite da legionella ha un decorso prolungato, quindi con
una risoluzione radiologica fino a 4 mesi.
La terapia ha una durata di 14 giorni, mentre negli immunodepressi si protrae fino a 21. Si
utilizzano fluorochinoloni (maggiormente efficaci) o macrolidi:
Levofloxacina 750 mg/die
Azitromicina 500 mg/die per 7 giorni
Claritromicina 500 mg ogni 12 h
Il paziente risponde alla terapia solitamente entro 3-5 giorni.
Polmoniti interstiziali
Sono causate da batteri o da virus, in particolare:

Inoltre abbiamo tra i batteri la Legionella. I virus possono causare solamente polmoniti interstiziali.
Tra questi abbiamo virus con tropismo principale nei confronti dellalbero respiratorio come il
respiratorio sinciziale o linfluenzale oppure virus con bersaglio diverso ma che possono dare
complicanze respiratorie nel corso di infezioni sistemiche (CMV o morbillo ad esempio).
Polmonite da Micoplasma Pneumoniae
Si tratta di un batterio gram negativo che si caratterizza per non avere parete cellulare.
un infezione ubiquitaria a carattere endemico con esacerbazioni epidemiche nelle comunit chiuse
ma scarsamente contagiosa. Colpisce soprattutto giovani adulti e bambini sopra i 5 anni. Presenta
una stagionalit invernale e primaverile. Ha una incubazione lunga dai 5 ai 15 giorni.
Manifestazioni cliniche: presenta un esordio similinfluenzale con febbricola, malessere, cefalea,
astenia e artromialgia. Compaiono poi segni di interessamento delle alte vie aeree (rinorrea, mal di
gola), tosse insistente (secca o lievemente produttiva).
Si caratterizza per una guarigione spontanea (letalit inferiore all1%) ma viene comunque trattata
con la stessa terapia della Legionella.
AllEO si osservano rantoli fini o crepitii spesso alle basi, una minima ottusit e un fremito vocale
tattile poco alterato. Quindi nel complesso unobbiettivit poco significativa.
Agli esami di laboratorio abbiamo assenza di spiccata leucocitosi neutrofila e aumento modesto di
VES e PCR. La diagnosi si effettua con test ELISA o IF e la ricerca di emoagglutinine a frigore
(tipiche del micoplasma si effettuano solo in laboratori attrezzati).
AllRX si osservano tenui e disomogenei infiltrati, per lo pi unilaterali, basali o con andamento
ilofugale, a limiti sfumati (aspetto a vetro smerigliato). Anche in questo caso si pu dire che
abbiamo dissociazione tra obbiettivit e radiologia.
Le complicanze sono rare. Possiamo avere, soprattutto negli anziani: anemia emolitica, miringite
bollosa, eritema multiforme, mio/pericardite, epatite, meningoencefalite, s.Guillain-Barr,
poliartrite.
La terapia si effettua con macrolidi (di scelta), altrimenti chinoloni o tetracicline. Nei bambini
assolutamente macrolidi.
Claritromicina 500 mg ogni 12 h per os o ev
Azitromicina 500 mg al giorno per os
Fluorochinoloni (levofloxacina 750 mg/die)
Doxiciclina 100 mg ogni 12 h per os

Polmonite da Chlamydia Pneumoniae


In questo caso la trasmissione esclusivamente interumana diretta, senza nessun serbatoio animale.
Determina polmonite intersiziale.
Manifestazioni cliniche: interessamento delle prime vie aeree (rinite, sinusite, laringite, tosse secca
e spesso febbre) che si risolve spontaneamente. Dopo 2-3 settimane abbiamo la comparsa di
polmonite con febbre e tosse stizzosa non produttiva. Si possono osservare allEO ronchi e rantoli
diffusi o circoscritti.
Dati di laboratorio: Movimento anticorpale specifico. La diagnosi sierologica con IgG>1: 512 o
IgM>1:16 suggestivi.
AllRX si osserva area subsegmentaria di addensamento, spesso a forma di imbuto o cono, oppure
linteressamento interstiziale dei lobi inferiori.
La terapia si effettua con Macrolidi (azitromicina, claritromicina) in prima scelta poich non ci
sono rischi di ipersensibilit. Oppure raramente Doxiciclina 100 mg ogni 12 h per os o
Fluorochinoloni (levofloxacina, ciprofloxacina).
Polmonite da Chlamydia Psittacii
uninfezione rara (zoonosi), trasmessa di solito da volatili in maniera diretta, a volte con modalit
inconsuete. Tutti gli uccelli possono rappresentare un serbatoio dinfezione, spesso sono i
pappagalli. Inoltre abbiamo anche la possibilit di contagio interumano.
In seguito ad inalazione abbiamo la diffusione sistemica con localizzazione nelle cellule
reticoloendoteliali di fegato e milza, da qui c diffusione ematogena secondaria a polmoni ed altri
organi. Per questo il periodo di incubazione di 7-15 giorni.
Manifestazioni cliniche: lesordio solitamente brusco con febbre alta, brividi e tosse non
produttiva secca (come in tutte le forme interstiziali). Il tutto si accompagna a malessere profondo,
artro-mialgie, tachipnea, bradicardia relativa. Possiamo avere un rush cutaneo tipico, con elementi
roseoliformi.
AllEO si possono evidenziare deboli crepitii e rantoli.
I dati di laboratorio si caratterizzano per lassenza di spiccata leucocitosi neutrofila. Gli indici
flogistici non sono particolarmente alterati. La diagnosi si espleta tramite la sierologia che mette in
evidenza solo gli anticorpi totali. Titolo >1: 64 fortemente sospetto.
AllRX torace si osservano addensamenti a partenza ilare o focolai polmonari delle basi. Anche in
questo caso si parla di dissociazione clinico radiologica.
Le complicanze sono prevalentemente rappresentate da encefalite (cefalea intensa, stupore, delirio,
segni meningei e di focolaio), oltre ad epatite, pancreatite, insufficienza renale grave.
La terapia rappresentata da macrolidi o tetracicline:
Doxiciclina 100 mg ogni 12 h per os
Claritromicina 500 mg ogni 12 h per os (od altri macrolidi)

Polmonite da Coxiella Burnetii


un infezione diffusa tra gli animali selvatici e domestici. Luomo si infetta tramite le urine, le feci,
la placenta e le secrezioni uterine di bovini, ovini e caprini, una zoonosi. Le vie di contagio sono
quindi rappresentate o dalla via inalatoria, o meno frequentemente dalla via alimentare. Infine c
anche il rischio di trasmissione tramite puntura di artropodi.
Lincubazione soprattutto quando la via alimentare molto lunga, fino a 4 settimane, con una
media di 18-21 giorni.
Manifestazioni cliniche: lesordio tipicamente improvviso con febbre elevata o meno, brividi
scuotenti, cefalea intensa e malessere profondo accompagnato da artro-mialgie intense e diffuse,
talora nausea, vomito, diarrea, fotofobia, rigidit (pu sembrare una meningite). Laltra
manifestazione cardine la tosse secca. Possiamo avere espettorato mucoide delle prime vie aeree.
LEO la maggior parte delle volte risulta negativo se non per qualche crepitio o rantolo molto fini.
Allesame di laboratorio si osservano leucopenia con linfocitosi relativa, VES normale e
movimento anticorpale specifico a partire da 2-4 settimane dallinizio della malattia (analisi
sierologica retrospettiva).
AllRX torace si osserva una condizione simile alla polmonite da M.pneumoniae con infiltrati tenui
e regolari con versamento pleurico nel 15-20% dei casi. La localizzazione basale o iliare.
Levoluzione quasi sempre favorevole in 7-10 giorni
In questo caso nella terapia consigliabile utilizzare la tetraciclina rispetto al macrolide:
Doxiciclina 100 mg ogni 12 h per os)
Claritromicina 500 mg ogni 12 h per os (od altri macrolidi)

Polmoniti necrotizzanti
Tipicamente si osservano in ospedale o in residenze sanitarie assistite, dove colpiscono individui
anziani con deficit cognitivi.
La maggior parte degli agenti
batterici e micotici che causano
polmoniti alveolari possono
eccezionalmente essere
responsabili di forme necrotizzanti
con evoluzione verso lascesso
polmonare e lempiema pleurico.
In particolare la maggior parte
degli agenti responsabili sono
batteri anaerobi obbligati residenti
nella mucosa orofaringea (80-
90%). Tra questi Veillonella,
peptostreptococchi ed altri
patogeni opportunisti (pi
raramente) che passano dal cavo orale alle vie respiratorie dando appunto queste forme
necrotizzanti. Lo streptoccocco si caratterizza per la sua tendenza allascessualizzazione.

Tra i fattori di rischio abbiamo:


Condizioni predisponenti: diabete mellito, terapie immunosoppressive, terapie antibiotiche,
neoplasie
Perdita di coscienza (manca la deglutizione corretta)
Malattie periodontali
Alterato transito esofageo
Carcinoma broncogeno
Bronchiectasie
Inalazione di corpi estranei
Atelettasie
Manifestazioni cliniche: lesordio in questi casi subdolo, con febbre non elevata (febbricola)
associata allet avanzata, tosse con possibile escreato striato di sangue, dolore toracico, anoressia e
calo ponderale.
LRX non mostra un quadro peculiare, ma simile a quello delle forme alveolari con presenza di una
o pi aree iperdiafane nel contesto di un addensamento infiammatorio. Spesso gli addensamenti
sono localizzati nei lobi inferiori.
In queste patologie la letalit molto elevata.
Decisione di ospedalizzare o meno
Una volta diagnosticata la tipologia di polmonite bisogna decidere se questa vada trattata a
domicilio o in ospedale (in reparto medico infettivologico o in terapia intensiva/sub intensiva).
Esistono vari criteri da prendere in considerazione per questa scelta, in particolare si pu utilizzare
lo Score CURB65 che implica lassegnazione di un punto per ogni variabile soddisfatta. Da 2
punti la polmonite si considera moderata e richiede il ricovero in reparto medico, da 3 punti in su
considerata grave e richiede la terapia intensiva.
Per quanto riguarda le polmoniti trattate a domicilio solitamente sono causate da pneumococco,
virus e micoplasma. La terapia si basa sullutilizzo di Amoxicillina per 5 giorni (poich va coperto
lo pneumocco). In caso di ipersensibilit: tetraciclina o macrolide (azitromicina o claritromicina, in
paesi con basso tasso di resistenza degli pneumococchi). Se i tassi di resistenza sono alti a tutte e 3
le classi: fluorochinoloneantipneumococcico (levo/moxi-floxacina). 1
Lamoxicillina da sola potrebbe non coprire i patogeni pi atipici come le clamidie e la coxiella.
In caso di ricovero in ospedale in reparto medico, la polmonite presenta una gravit media, ed
solitamente causata da pneumococco, stafilococchi o legionella. In terapia intensiva il trattamento
lo stesso della polmonite di media gravit a meno che non ci sia il rischio di P. Aeruginosa.
Secondo le linee guida:

Oltre alle terapie antibiotiche abbiamo la possibilit di una serie di terapie aggiuntive in relazione
alla gravit del paziente, tra queste:

Mobilizzazione precoce
Eparina a basso peso molecolare
NIV per pazienti con BPCO o ARDS
Misure di supporto per sepsi grave/shock settico
Steroidi non raccomandati (se non in caso di shock settico)
La terapia si valuta tramite il monitoraggio dei vari parametri (temperatura corporea, parametri
respiratori, parametri emodinamici, proteina C reattiva). In questi casi lRX torace non viene
effettuata dal momento che non risulta indicativa, dato che spesso per negativizzarsi necessita anche
di mesi. A volte pu essere effettuata alla dimissione.
La dimissione del paziente avviene quando le condizioni generali del paziente risultano migliorate.
Si pu tenere di conto dei seguenti parametri:

1 Linee-guida NICE, dicembre 2014 - Linee-guida BTS, gennaio 2015


In generale si osserva come nella terapia della polmonite nosocomiale si necessiti di una maggiore
aggressivit, proprio in relazione alla corrispondente aggressivit e resistenza dei batteri.
In relazione a queste caratteristiche si utilizzano vari schemi terapeutici:

La durata della terapia non standardizzata: di solito sono sufficienti 7 giorni fino a un massimo di
14 si varia in relazione agli agenti.I pi tipici necessitano dimassimo 10, mentre i bacilli gram
negativi fino a 2 settimane poich rispondo pi tardivamente alla terapia antibiotica.
INFEZIONE DELLE VIE AEREE SUPERIORI
Sono estremamente frequenti, la 2patologia domiciliare pi frequente dopo lipertensione
essenziale. Sono la 1 causa di assenza dal lavoro e da scuola e la 1 causa di prescrizione di
antibiotici (raffreddore compreso!)

Si vede come troppo spesso si utilizzino antibiotici a sproposito con conseguente resistenza agli
antibiotici.
Faringotonsillite acuta
Leziologia monomicrobica (S.pyogenes e altri streptococchi) o virali (i classici delle vie aeree
come adenovirus, rhinovirus, influenza ecc).
Qua vengono riassunte le differenze tra faringotonsillite virale o batterica da S. pyogenes anche se a
volte la distinzione pu essere difficoltosa. Ovviamente su questa distinzione si baser la terapia.

Principalmente il virus attacca bambini e adulti, mentre il batterio adolescenti. Nel caso di una
faringotonsillite batterica il paziente si presenta con un esordio acuto, febbre, escreato giallastro,
pseudomemebrana a livello del palato e adenopatia. Parametri di laboratorio: aumento PCR
neutrofili e fibrinogeno.
Si possono utilizzare anche i criteri di Centor che indicano la probabilit che si tratti di angina
streptococchica in relazione al numero di criteri verificati.
Nella terapia la prima scelta assoluta la -lattamina:
Penicillina-benzatinai.m. monodose (600.000 U. <27 kg, 1.200.000 U. >27 kg)
In questo casi si utilizza uniniezione monodose (molto pratica poich pu essere eseguita anche dal
medico generico). Oppure pu essere utilizzata Penicillina V, amoxicillina o cefalosporina orale per
10 giorni. In questo caso pu venire meno la compliance del paziente, soprattutto con i bambini
piccoli.
In seconda scelta per allergia alle beta-lattamine:
Macrolide recente o clindamicina per 10 giorni (azitromicina per 5 giorni)
Gli obbiettivi della terapia, oltre alla guarigione del paziente nel pi breve tempo possibile, mirano
anche alla prevenzione di eventuale complicanze:
Complicanze suppurative (ascesso peritonsillare o retrofaringeo, linfadenite cervicale,
mastoidite, sinusite, otite media acuta, trombosi del seno laterale, meningite batterica)
Febbre reumatica, anche se la terapia iniziata tardi (<9 giorni); non si evidenzato il
beneficio per la glomerulonefrite acuta.
Inoltre si mira a determinare:
Ridotta contagiosit fin dal 1 giorno con precoce ritorno a scuola/lavoro
Minor durata dei sintomi (di 1-2 giorni) se terapia precoce (2-3 giorno)
In una ridotta percentuale di casi (10-30%) si pu avere una fallimento della terapia con
Pennicillina. Infatti anche se questa risulta in vitro efficace al 100%, in vivo possiamo avere una
serie di fattori influenti in senso negativo:
Dosaggio subottimale (600.000 U.I.)
Mancata compliance (propicillina)
Reinfezione in comunit (scuole, caserme)
Compresenza di virus
Fenomeno della tolleranza (fino al 25%)
Patogenicit indiretta (M.catarrhalis, S.aureus)
Otite media acuta
linfiammazione dellorecchio medio con essudato. Frequentemente si verifica come conseguenza
di uninfezione virale del rinofaringe a causa della disfunzione della tuba di Eustachio (pi
frequente nei bambini).
Presenta una letalit estremamente bassa (<0,1/100.000) connessa alle complicanze possibili (in
particolare meningite).
Fattori di rischio:

Sesso maschile
Fratelli con otite media ricorrente
Precocit del primo episodio determina tendenza ad episodi ricorrenti
Allattamento artificiale (od allattamento materno<3-4 mesi)
Razza (indigeni > bianchi> neri)
Inverno, frequenti infezioni virali delle vie aeree superiori
Fumo passivo, uso del ciuccio
Basso tenore socioeconomico, frequenza di asili-nido
Prematurit e/o basso peso alla nascita
Deficienze immunologiche, anomalie congenite
Manifestazioni cliniche: febbre (50% dei casi), otalgia, ipoacusia, irritabilit, otorrea da
perforazione timpanica, dolorabilit alla pressione dellantitrago, vertigini, nausea, vomito (nei
lattanti).
Le complicanze sono rappresentate da:

Cronicizzazione che pu provocare danni otovestibolari (calo delludito, perforazione


timpanica, colesteatoma, labirintite) anche permanenti, ritardo nello sviluppo di linguaggio e
capacit cognitive, disturbi comportamentali
Mastoidite acuta
Batteriemia, meningite od altre rare complicanze intracraniche (ascesso cerebrale od
epidurale, empiema subdurale, trombosi del seno laterale)
La diagnosi si effettua tramite otoscopia (anche se soggettiva) che rivela presenza di essudato
nellorecchio medio; iperemia, opacit, estroflessione ed immobilit timpanica (sensibilit 81-94%,
specificit 74-93%). Eventualmente possono essere eseguite timpanometria, riflessometria acustica,
tampone nasofaringeo (valore predittivo = 30%), timpanocentesi (per la diagnosi eziologica).
Per leziologia vengono individuati i Big 3 rappresentati da Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae e Moraxella.

La terapia si effettua con Aminopenicilline (amoxicillina+clavulanato), in alternativa si possono


utilizzare Cefalosporine orali di II e III generazione (o ceftriaxonei.m. per intolleranza gastrica). Nei
soggetti allergici Macrolidi (azitromicina, claritromicina). Durata di 5-10 giorni.
Sinusite batterica acuta
Flogosi unilaterale della mucosa dei seni paranasali secondaria a ostruzione degliosti sinusali e/o
alterata clearance di muco e con sintomi perduranti>1 e <4 settimane.
tipica nelladulto dove presenta una frequenza molto elevata., colpisce prevalentemente il seno
mascellare.
Fattori di rischio sono rappresentati da:

Raffreddore
Ostruzione nasale (polipi, deviazione del setto nasale,atresia della coane, corpi estranei,
tumori)
Allergopatie
Nuoto in piscina
Immunodepressione (ipo-agammaglobulinemia, AIDS)
Stagionalit per infezioni respiratorie
Patologie congenite (fissurazioni del palato, fibrosicistica, disfunzioni ciliari quali sindrome
di Kartagener)
Infezioni dentarie
Abuso di cocaina per via nasale
Manifestazioni cliniche: sono rappresentate da febbre (nei bambini pi spesso), rinorrea purulenta
o mucopurulenta, congestione/ostruzione nasale, ipo/anosmia, dolore/congestione faciale dellarea
interessata, olorabilit a palpazione e percussione dellarea interessata, tosse persistente ed alitosi
(nei bambini pi spesso), cefalea, astenia.
Si possono avere una serie di complicanze anche se molto rare tra cui: cronicizzazione,
osteomielite frontale, complicanze orbitarie (sinusite etmoidale o mascellare): cellulite orbitaria o
peri-orbitaria, ascesso retrorbitario o sottoperiosteo, meningite o altre complicanze intracraniche
(ascesso cerebrale od epidurale, empiema subdurale, trombosi del seno cavernoso).
La diagnosi si effettua in primo luogo attraverso lanamnesi altrimenti:
La terapia della rinusite si differenzia delladulto e nel bambino anche per la diversa frequenza
dellagente eziologico (S. pneumonie e H. influenzae nelladulto, Moraxella nel bambino)
Nelladulto come prima scelta:
Amoxicillina/clavulanato
Come seconda scelta (ad esempio per allergia alle beta-lattamine) si utilizza Doxiciclina. Per casi
gravi o recidivati e rischio di antibioticoresistenza, si possono utilizzare:
Ceftriaxone
Fluorochinolone respiratorio (levo-/moxi- floxacina)
Nel bambino come prima scelta:
Amoxicillina/clavulanato
Come seconda scelta (sempre per allergia alle beta-lattamine) si scegli un Macrolide. Nei casi gravi
o recidivati con rischio di antibioticoresistenza:
Ceftriaxone
Cefalosporina orale di III generazione + clindamicina
23.3.2017
Malattie infettive-Leishmaniosi e Brucellosi, prof Bartoloni
Mattioli-Firenzuoli

LEISHMANIOSI

NB: La leishmaniosi di cui si parla quella viscerale, che colpisce il sistema reticolo-endoteliale;
esiste anche una forma dermatologica che per non competenza delle malattie infettive.

La leishmaniosi una malattia parassitaria dovuta ad un protozoo ematico trasmesso da vettore.


Nella maggior parte dei casi sono delle zoonosi e luomo viene infettato accidentalmente, solo in
alcune zone del mondo si possono avere anche leishmaniosi in cui luomo proprio il serbatoio
dellinfezione. In particolare:
- Cane: molto frequente da noi
- Volpe: forma americana
- Ratto e roditori: forma africana
- Uomo: soprattutto in India

Vettore

Il vettore un flebotomo: non una zanzara, pi piccolo (2-3 cm), ha laddome gonfio perch
pieno di sangue (le femmine fanno pasti di sangue), ali lanceolate e zampe lunghe (da noi presente
linsetto del genere Phlebotomus appunto, in America quello del genere Lutzomya).
I flebotomi pi comuni nel nostro territorio sono:

Phlebotomus perniciosus
Phlebotomus major
Phlebotomus ariasi

In Italia i flebotomi sono molto diffusi e non portano solo la leishmaniosi: in particolare possono
trasmettere anche il Virus Toscana che provoca la meningite a liquor limpido (le due patologie
infatti si ritrovano nelle stesse aree e linfezione avviene nello stesso periodo dellanno, lestate). Il
flebotomo punge soprattutto di notte e si allontana poco dalle zone in cui si riproduce che sono
soprattutto aree umide e poco soleggiate. La puntura solitamente non avvertita dal paziente che
difficilmente la riporta nellanamnesi.

Leishmania
Il flebotomo quindi trasmette la leishmania, un protozoo emoflagellato, presente in pi forme:
Amastigote : nellospite vertebrato allinterno delle cellule del sistema reticolo-endoteliale;
rotondeggiante/ovalare, con nucleo eccentrico, senza flagello e con il kinetoplasto a forma
di bastoncello.
Promastigote: nel vettore; allungato, con flagello, si riproduce per scissione binaria.

Questa immagine ci d lidea di quanti amastigoti si possono


ritrovare allinterno della cellula. Spesso un reperto
occasionale, perch la sintomatologia dellinfezione poco
specifica: infatti si ha febbre non domabile, incostante ma che
non se ne va e una epatosplenomegalia e quindi anche non
avendo gi un sospetto di leishmaniosi, si richiede uno striscio di sangue e si trovano questi
elementi.
Insieme solitamente associata anche una pancitopenia che soprattutto in un bambino, pu portare
al sospetto non di una patologia infettiva, ma di una emopatia (soprattutto se il laboratorista non
attento agli amastigoti nelle cellule, pu succedere che li referti come corpuscoli intracellulari e
cos la diagnosi di leishmaniosi non si fa, oppure si pensa pi appunto a una patologia sanguigna).

Le specie di leishmania sono almeno 30, classificabili in base a diversi criteri


Identificazione genomica (analisi del DNA mitocondriale)
Identificazione fenotipica (analisi dei zimodemi)
Diversa distribuzione geografica
Diversa patogenicit
Diverso insetto vettore

Specie principali:
L.donovani: Africa orientale, penisola arabica, India)
L. infantum: quello che ci interessa di pi perch presente nel bacino del Mediterraneo,
Medio Oriente, Asia centrale, Cina, America meridionale. In toscana in particolare
presente dappertutto ma in particolare nella zona dellArgentario.

Questo il ciclo biologico del flebotomo, che con il pasto di sangue inocula i suoi promastigoti che,
una volta entrati nei nostri macrofagi si trasformano in amastigoti e si riproducono, invadendo altre
cellule e tessuti, in particolare midollo, fegato, milza e linfonodi.

I macrofagi infettati inoltre determinano lattivazione monoclonale dei linfociti che sono
fondamentali nelleradicazione della infezione. Per questo patologie che determinano un deficit
della risposta immunitaria spesso si associano alla leishmaniosi. In particolare negli anni in cui
lHIV non era ancora ben curata con la terapia
antiretrovirale, si avevano molti casi di coinfezione
Leishmaniosi-HIV.

Si pensa che alcune delle infezioni rimangano latenti


e asintomatiche, cio che esistano soggetti con il
protozoo presente nelle proprie cellule ma tenuto
sotto controllo dal sistema immunitario, ma sono casi
rari e spesso nemmeno riconosciuti (lo si sa perch
sono stati trovati pazienti asintomatici con PCR
positiva per la leishmania ma che, anche nel follow-
up, continuano a non dimostrare infezione in corso).

Epidemiologia
La leishmania presente in 88 paesi. Le aree con il maggior numero di casi sono: America latina,
corno dAfrica e India, ma presente un po dappertutto. In Europa il 75% dei casi sono in Albania,
Georgia, Italia e Spagna.

Nelle slides c una tabella (che non riporto perch troppo sfocata) dove si analizza la correlazione
HIV- leishmaniosi in Italia escludendo i casi della Campania perch l c un focolaio importante,
soprattutto ai piedi del Vesuvio (probabilmente molti casi sono stati scoperti perch diventata
unarea di studio e quindi si intensificata la ricerca dellinfezione, altrimenti molti soggetti forse
sarebbero rimasti non dichiarati).

Sempre guardando i casi italiani, dal 95 al 97 si nota come a periodi alterni tutte le regioni siano
state colpite dalla leishmania; anni fa si diceva che oltre lappennino linfezione non fosse arrivata,
invece oggi si sa che presente anche nel nord Italia, con leccezione forse solo della Valle
dAosta.

Patogenesi

La patologia che consegue


allinfezione una
reticoloendotelite sistemica: questa
denominazione d tutte le
informazioni sulla patogenesi
dellinfezione. Infatti sono colpiti
midollo osseo, fegato, milza,
ghiandole linfatiche, interstizio
polmonare e sottomucosa
intestinale (ci sono le cellule del
sistema reticolo-endoteliale).

Spesso sono colpiti i bambini;


prima si sospetta una leucemia per
la pancitopenia e poi si riconoscono
i corpuscoli.
Linfezione si trasmette quando attivo il vettore, cio da maggio a ottobre/novembre, ma per la
diagnosi c da ricordarsi che il tempo dincubazione della leishmania di 4-6 mesi: la
sintomatologia quindi compare in inverno e non sempre si associa una febbre in quel periodo
allinfezione da flebotomo. importante pero riconoscerla e diagnosticarla perch lo spettro di
manifestazioni cliniche molto ampio: si va dal caso asintomatico alla malattia rapidamente
progressiva fino alla morte.

Gli anticorpi vengono prodotti ma non


bastano per contrastare linfezione (si usano
per la diagnosi ma non ci fanno guarire). Agli
esami si trova anche
lipergammaglobulinemia e la presenza di
immunocomplessi circolanti se la malattia va
molto avanti, fino alla cachessia data da
citochine.

Il sospetto clinico di leishmaniosi si ha quando abbiamo:


Febbre importante, anarchica, senza un ritmo riconoscibile (graduale o a esordio acuto)
Brivido e sudorazione imponente, che ogni tanto diminuisce ma poi ritorna
Non responsivit a normali trattamenti antibiotici e antipiretici

Piu tardivamente si osservano anche:


Distensione addominale
Tosse secca
Pallore
Subittero e ittero

In pi:
Es obiettivo
Splenomegalia (consistenza molle-dura)
Epatomegalia (meno rilevante)
Linfoadenopatia

Es. di laboratorio
Anemia normocromica
Leucopenia (2.000-3.000 GB/mmll)
Piastrinopenia
Iperglobulinemia
Ipoalbuminemia
Aumento VES

Soprattutto la splenomegalia rilevante se siamo in un immunocompetente (si possono avere milze


veramente enormi).
Anemia, leucopenia e piastrinopenia sono cose che oltre a orientare per malattie ematologiche fanno
pensare a poco perch sono molto aspecifiche.

Se non si diagnostica velocemente, le conseguenze tardive sono


Splenomegalia imponente
Malnutrizione con ipotrofia delle masse muscolari
Cute atrofica, grigiastra (Kala Azar: febbre nera)
Anemia grave (Hb < 6g/dl)
Emorragie cutanee e mucose
Edemi (ipoalbuminemia)
Sovrainfezioni batteriche e morte

Questo quadro da mettere in diagnosi differenziale con: Febbre tifoide, Brucellosi, Malaria, TBC,
emopatie.

Coinfezione HIV-Leishmaniosi

Nel corso di coinfezione da HIV il decorso della malattia pu essere pi subdolo. Anche i ceppi
meno virulenti che danno di solito solo forme cutanee danno anche forme viscerali.
Indagini di laboratorio
La sierologia di solito molto efficace, specialmente se fatta con la tecnica
dellimmunofluorescenza (IFAT).
Fa fare diagnosi anche precoce ed utile nel monitoraggio perch si vede decrescere il titolo
anticorpale.
Altre tecniche che possono essere usate sono:
ELISA
Emoagglutinazione diretta (DAT)

I limiti della sierologia sono:


Gli anticorpi si evidenziano circa un mese dopo lesposizione
Nel 20-50% dei soggetti immunodeficienti non si rileva un movimento anticorpale
La riduzione del tasso anticorpale dopo il trattamento lenta (circa 1 anno)

Per questo non si pu prescindere dalla rice rca diretta del parassita che normalmente viene
cercato con biopsia osteomidollare (andrebbe bene anche un aspirato da milza e fegato, ma in
questo caso meglio non andare a toccare questi organi visto che anche nel midollo).
Lunico limite della biopsia osteomidollare che si analizza solo un frammento, in cui potrebbero
esserci pochi anamastigoti: per aumentare la sensibilit oggi si fa anche la PCR.
Si pu fare anche lesame colturale che permette di fare diagnosi di specie, ma ci vogliono
laboratori preparati perch non una coltura che si fa su terreni normali.
Ora si fa anche la PCR su sangue periferico, non sempre positiva ma a volte si trova se c una
parassitemia.

Terapia

importante far diagnosi perch di leishmaniosi come abbiamo detto si muore e allo stesso tempo
la terapia abbastanza facile e risolutiva.
Si usa di solito lAmfotericina B liposomiale. Lamfotericina un farmaco micotico con azione
anche sui parassiti che per ha scarsa tollerabilit perch nefrotossico. stato pensato di metterla in
un liposoma che cosi viene preso dai macrofagi che hanno il parassita e si limitano cos gli effetti
collaterali. La terapia dura pochi giorni.
Esiste anche una terapia orale usata in seconda istanza che la miltefusina.

Per prevenire questa diffusione si dovrebbe intervenire sul serbatoio, che il cane. Esiste un
vaccino di cui per non del tutto dimostrata lefficacia. Il cane ha un deficit, una minor capacit
immunologica degli umani per cui il cane difficilmente si riesce a far guarire. Vengono fatte terapie,
a volte il cane sta molto male e si deve sopprimere. A volte i veterinari fanno terapie anche con
questi farmaci qui, che non si dovrebbero usare, ma il cane se si ammala e si gestisce male. I casi
sintomatici dovrebbero essere abbattuti, da trattare solo quelli pauci-sintomatici e fare il controllo
sierologico regolarmente per vedere di intercettare anche nel cane linfezione precocemente.

BRUCELLOSI

Il ragionamento parte dallo stesso quadro: c la febbre, questa non guarisce, c anche
epatosplenomegalia.
La Brucellosi stata anche chiamata Febbre Maltese o febbre ondulante. uninfezione anche
questa legata agli animali, un antropozoonosi. Qui non sono parassiti, non sono protozoi ma un
batterio, un coccobacillo Gram negativo, che ha delle caratteristiche particolari: intracellulare.
Quando bisogna pensare a brucellosi? Come vi dicevo, c una febbre che pu essere subacuta, poi
anche qui (come nella Leishmaniosi) cronica, che va avanti da mesi, nelle persone in cui non viene
fatta la diagnosi.
Poi se qui si perde la diagnosi, a parte che possono esserci complicanze gravi e si muore, ci sono
complicanze, a livello di organi diversi, oltre a quelle del sistema reticolo endoteliale. Per cui
iniziamo a ragionare: questo un batterio, Gram negativo, piccolo, non mobile, non fa spore, non
ha capsula; cresce in aerobiosi ma talvolta meglio se c laggiunta di CO2.
Sono intracellulari obbligati, (attenzione: sulle slide dice facoltativi), producono endotossine
(possiamo tralasciare il fenomeno della dissociazione).

Le Brucelle

- B. Abortus legata ai bovini


- B. Melitensis soprattutto da noi legata
agli ovini, pecore, capre e cammelli
- B. Suis, come dice il nome legata ai
suini, oltre ad altri animali
- B. Canis legata al cane, alla volpe, al
coyote

Da noi c soprattutto la Melitensis, non esclusivamente ma la pi frequente. Sapete come ci si


pu ammalare di brucellosi, da quello che abbiamo detto o che sapete/vi ricordate?
Contatti con gli animali evidentemente, per uno che fa il pastore, lallevatore, il veterinario, lavora
nei macelli, s, ma una persona come noi come la pu prendere la brucellosi?
Con gli alimenti, in particolare, dal latte e dai suoi derivati. Latte non pastorizzato, qui il motivo:
latte non pastorizzato vuol dire andare alla malga o farsi dare il latte appena munto, fresco, vuol dire
mangiare un pecorino fatto dal pastore delle nostre campagne, o dellAbruzzo, Sicilia, Sardegna, o
delle Alpi e evidentemente anche fuori dallItalia; anche il gelato fatto con latte non
pastorizzato!Motivo per cui questa non solo una malattia professionale.
La B. Melitensis la pi virulenta e la responsabile della maggior parte dei casi umani, mentre
lAbortus e la Suis sono pi che altro a carico degli animali domestici.
Negli umani come vedete qua un po dappertutto, ho parlato delle regioni nostre ma
evidentemente ci sono delle aree ad incidenza maggiore; per alcuni paesi non ci sono dati ma
presente sicuramente.
In pratica lesposizione a questi prodotti pi frequente nei paesi pi poveri dove ci sono meno
controlli sul latte e i suoi prodotti rispetto al Nord.

Questi sono gli animali attraverso i quali si possono ottenere le infezioni: ovini, caprini, cani, etc.

Abortus, il nome ce lo dice, indica


i prodotti come la placenta dove si
raccolgono i batteri Brucella,
soprattutto nella mammella delle
mucche.
Quindi chi assiste ai parti a
rischio, e a volte anche il
materiale lasciato sul terreno pu
diventare un aerosol se inalato.
Si pu contrarre la Brucellosi dai
maiali, quindi chi fa il veterinario
o le macellazioni dei maiali, e poi
anche dal cane, anche se pi
difficilmente e pi frequentemente
per i veterinari.

Ci sono molti casi nel mondo, evidentemente le notifiche non sono attendibili in molti paesi poveri
(da noi tutti notificano); in Italia nel 2008 ci sono stati 163 casi, 304 in Grecia, 120 in Spagna,
abbastanza in Portogallo e Germania, Francia e Romania. Questi sono i casi notificati, poi ce ne
saranno tanti altri.
Noi con le nostre notifiche raggiungiamo questi numeri. Vedete come per fortuna siamo scesi, ma
ne avevamo tanti di casi notificati, alla fine degli anni 90, nel 2000, oggi molti meno.
Ci sono delle regioni in cui molto diffusa, le isole, lAbruzzo, le zone con molte allevamenti ed
anche qui in Toscana molti animali sono infettati.
Questi sono i casi italiani, lincidenza delle notifiche scesa ma ci sono sempre.
Negli animali d infezione cronica ma asintomatica o comunque non particolarmente grave, per
quello poi sono in grado di produrre comunque latte, e da questo produciamo i derivati.
Negli animali sta negli organi riproduttivi, pu quindi provocare a volte sterilit, e dove sono queste
Brucelle? Anche nelle urine degli animali, negli organi del concepimento/riproduttivi e nel latte.
Chiaramente chi lavora con gli animali, come i pastori, ha molte pi probabilit degli altri, cos
come veterinari e addetti ai macelli.
Per noi la ingestione di latte infetto non pastorizzato, formaggi freschi, panna, gelati, etc.
Nelle aree endemiche si detto veterinari, macellai, addetti alla macellazione degli animali, quindi
malattia professionale, ed anche i bambini nei paesi pi poveri quando vivono a stretto con gli
animali.
Rischio dei laboratori: nei laboratori c un grande rischio perch questa Brucella (anche qualche
collega qui a Firenze si preso la brucellosi manipolando i materiali) d delle batteriemie: quindi si
fanno le emocolture quando c una febbre, e la Brucella cresce in bottiglie in dei liquidi: un tempo
si prendeva questa bottiglia, si stappava, si prendeva un po di quel brodo che si era intorbidito e si
seminava. Stappando la bottiglia si rischia una brucellosi, inalando una quantit notevole; oppure si
pu rovesciare qualcosa sul bancone, non stando attenti, e si prende la brucellosi. Oggi ci sono delle
precauzioni, ad esempio si lavora sotto la cappa a flusso laminare, ma il rischio c sempre, tanto
che qualcuno dice che per la brucellosi sarebbe meglio fare la PCR per farla crescere perch poi in
laboratorio un rischio serio.
Vedete che poi la storia simile, ma non facciamo confusione: questi sono batteri, si moltiplicano
allinterno dei macrofagi, dopo esser stati fagocitati.
Potrebbero essere digeriti, ma loro riescono a sopravvivere allinterno del macrofago grazie ai i
fattori di virulenza, inibendo la fusione fago- lisosomiale e prevenendo il rilascio di enzimi tossici
dai granuli intracellulari.
Alla fine rimangono in queste
cellule e finiscono soprattutto
negli organi del sistema reticolo
endoteliale, fanno allinterno di
fegato, milza, linfonodi, dei
granulomi: c una risposta
immunitaria che riesce a eliminarli
ma vanno a finire l.

La loro replicazione e la diffusione


per via ematica danno origine a un
quadro setticemico!
Nella figura sotto vediamo la clinica, fa vedere come c una risposta sistemica a queste brucelle: si
producono tanti anticorpi, si produce allinterno della cellula il fagolisosoma, c la produzione di
citochine da cui avremo febbre e sudorazione; la cachessia che ne deriva dovuta a questo
meccanismo patogenetico della nostra risposta infiammatoria.

Dal punto di vista dei sintomi, la sintomatologia pu essere:


- Tipica: acuta e subacuta
- Atipica: lieve-subtipica, ipertossica, cronica
- Dorgano

Pu essere insidiosa con un decorso subclinico o molto grave, ipertossica, o cronica. Nel caso della
sintomatologia cronica questa infezione rimane l per tanto tempo, ad evoluzione non rapida.
Ma ci possono essere le localizzazioni dorgano: anche quelle se uno le conosce le sa interpretare
come una localizzazione di uninfezione sistemica come la brucellosi o altrimenti non ci arriva mai
alla diagnosi.
Si va a fare trekking, si compra il pecorino fresco, si mangia: dopo quanto ci si ammala? Dopo 2/3
settimane, in questo arco qui, una decina di giorni.
Oppure il pz ha fatto un viaggio allestero, non ha mangiato una forma di formaggio ma non lo sa e
ha mangiato un formaggio fresco: dopo una decina di giorni viene fuori la sintomatologia,
generalmente.
In qualcuno il sistema immunitario controlla le brucelle e la febbre viene anche dopo qualche mese!
Che cosa si presenta?

Il pz ha febbre continua, remittente o


intermittente, pu raccontare di avere
avuto febbre con abbondanti
sudorazioni, ha mal di testa.
[Se un pz torna con questi sintomi
dallAfrica cosa facciamo? Il test per la
malaria.]
Il nostro pz non ha la malaria e la
febbre non gli passa. Noi lo visitiamo,
notiamo epato-splenomegalia.
Il pz sta relativamente male; nei libri di
testo troveremo sempre pz
maleodorante, sudorazione
maleodorante ad urina di topo. (Il prof
riferisce di non averla mai sentita, per
leggendo ed approfondendo le cose
soprattutto i siciliani descrivevano questo sudore maleodorante ad urina di topo. Era vero che erano
maleodoranti ma erano persone come contadini, pecorai, che sudavano e non si lavano, quindi alla
fine il dottore notava un certo odore. Qui da noi non possiamo annusare e basarci sullodore per fare
diagnosi di brucellosi: Pu avere un odore sui generis ma la sudorazione c. Questi sudavano e
andavano avanti perch raccontano e ne vedevano tanti che questi poi andavano a lavorare il
giorno nonostante avessero la febbre e stessero male, continuavano a essere in buone condizioni
ma a lavorare dovevano comunque andarci perch al loro posto non andava nessuno. A volte le
malattie ti rendono incapace di far qualsiasi cosa, qui invece tende a mantenersi uno stato
abbastanza subacuto-cronico, nonostante i febbroni).
Facciamo gli esami, un emocromo. Vengono fuori anemia, leucopenia, pancitopenia (o solo
trombocitopenia). I test di funzionalit epatica possono essere un po alterati, una cosa sistemica
ma non si fa da questo la diagnosi.

Da questi dati verr


fuori il nostro sospetto:
potremo pensare anche
alla Leishmania,
intanto cerchiamo di
orientarci con
lanamnesi, se ha fatto
viaggi, se ha mangiato
latticini o formaggio
fresco.
Pu capitare che il pz
riferisca che ha
comprato o gli hanno
regalato un pecorino.
In Sicilia ci sono stati
dei clusters di focolai
nelle sagre, con la
ricotta: perch la
ricotta se stata cotta e
ricotta?
Il motivo stato che per venderla la rimettono nei secchi dove hanno portato il latte, quindi l che
si ricontamina; se alla festa tutti ne mangiano un po viene fuori un gran numero di casi di
brucellosi.

Se guardate qui la clinica, tra i sintomi riportati nel NEJM, che riporta i dati della brucellosi, il
principale la febbre, oltre a malessere, artralgia (26% dei casi) epatosplenomegalia non sempre
c, non indicativa e ancora meno frequente la linfoadenopatia.
Quindi la febbre che non va via! Pensiamo alla brucellosi, si pu far diagnosi semplicemente
cercando gli anticorpi per la brucellosi. Non va via la febbre, pu esserci epatosplenomegalia e
pancitopenia, per anche se questo non presente si fa.
Poi le localizzazioni dorgano. Se questa brucellosi
non si cura perch non si diagnostica, fanno le
localizzazioni dorgano e poi difficile andare a
pensarci. Una di queste la sacroileite-spondilite.
Da voi viene una persona in ospedale che viene a
causa di febbre, dolore, dolore forte a livello della schiena, che potrebbe essere una spondilodiscite,
e la documenta al PS con la radiografia. Questa una localizzazione dorgano che viene fuori che
linfezione rimasta l senza esser stata diagnosticata.
Unaltra localizzazione nel maschio il testicolo, abbiamo lorchite, lepididimo-orchite, anche
quella deve farci pensare alla brucellosi fra le varie cose.
Poi ci sono anche lesioni cardiovascolari e neurologiche.
Losteomielite vertebrale una complicanza grave della brucellosi: se non si cura mangia la
vertebra e la terapia diventa molto lunga e c anche bisogno della chirurgia, quindi importante far
diagnosi precoce, prima che arrivi alla spondilite o ai primi segni.
Altre localizzazioni.
La neurobrucellosi: questa rara, si trova scritta ma una complicanza di quelle forme che non
diagnostichiamo, ci pu essere anche una encefalite, una meningoencefalite, una mielite, disturbi
della psiche, neuropatie periferiche e dei nervi cranici, ma questi sono eventi piuttosto rari.

Se a voi venuto in mente che il vostro pz con la febbre che non va via, sudorazioni, mal di testa, e
quel quadro clinico potrebbe avere la brucellosi, cosa si deve fare?
Si devono fare le emocolture : queste vanno fatte sempre, essendo una delle possibili cause della
febbre una batteriemia. Noi si deve informare il laboratorio perch le brucelle crescono pi
lentamente, magari sono negative allinizio, il laboratorista ci d risposta negativa, e invece poi si
positivizzerebbero dopo qualche settimana.
Questo dato qui c scritto, va imparato: si dice al laboratorista che potrebbe essere una brucella,
tienila pi tempo ad incubare. I nostri laboratoristi ci dicono che oggi, con i terreni che ci sono,
quelle che crescono impiegano non proprio 24 ore ma in dei tempi abbastanza normali.
Le emocolture per ovviamente vanno fatte.
Abbiamo detto che si trova nel sistema reticolo endoteliale, quindi sarebbe meglio prendere il
midollo, ma non sempre si fa la mielocoltura, oppure dal liquor se c la complicazione neurologica,
o la biopsia delle vertebre.
La PCR, per la PCR non carico di tutti i laboratori.
A livello ambulatoriale potete chiedere (se un pz ha la febbre e siete a fare una sostituzione per
esempio) le sierologie: gli anticorpi ci sono! Che sierologie vanno chieste?
Se uno non si ricordasse quale chiedere precisamente, possiamo scrivere sierologia per brucella,
nella pratica clinica se non ci ricordiamo precisamente il nome del test o degli anticorpi possiamo
scrivere cos (esempio: sierologia per ricketsia, anticorpia anti-ricketsia), poi ci pensa il laboratorio.
Se uno non si ricorda IFAT o il nome preciso, scrive per esempio ricerca anticorpi contro il
toxoplasma (meglio se uno se lo ricorda).
Per la brucellosi si fanno le sieroagglutinazioni di Wright: ricordatevi del test di sieroagglutinazione
Widal Wright, Vidal serve per trovare gli anticorpi contro la febbre tifoide, Wright per la brucella.
In genere si fanno entrambi perch un pz con la febbre pu avere luna o laltra.
Le sieroagglutinazioni funzionano cercando gli anticorpi che agglutinano gli antigeni.
A volte ce ne sono troppi di anticorpi e viene una falsa reazione negativa, e allora ci sarebbe da
aggiungere a questo test per la brucella anche la ricerca di anticorpi incompleti.
Oggigiorno qui a Careggi se si chiede la sierologia per brucella la sierologia per gli anticorpi
incompleti viene fatta di routine, mentre prima bisogna richiederla specificamente. Oggi, chiedendo
la sierologia per brucella, in laboratorio fanno la Widal-Wright e gli anticorpi incompleti, sono
necessari entrambi.
Se uno ha la febbre da diverse settimane, ed ha anche gli anticorpi, questi test sono positivi.
Poi per avere una visione della colonna vertebrale si una TC o una RM.

Vi racconto adesso di questo caso avvenuto realmente di un signore ricevuto per una consulanza, il
quale era stato operato per il cancro della vescica.
Aveva cominciato ad Agosto ad avere la febbre e dolore alla schiena, fu trovato un coinvolgimento
vertebrale e fu pensato che fosse una metastasi del cancro, per cui fu trattato con chemioterapia etc.
La febbre continu, ed a novembre, in seguito alla visita, i colleghi infettivologi avevano fatto
diagnosi di spondilodiscite di natura indeterminata, in cui era stata impostata una terapia a coprire
soprattutto gli Staphilococchi.
Preso questo signore in reparto, si prepar la richiesta per la sierologia per Brucella, ed il giorno
seguente ci chiamarono dal laboratorio dicendoci che il pz aveva una brucellosi mai vista, con un
titolo elevatissimo della sieroagglutinazione etc.
Il signore era molto arrabbiato perch la gestione del caso non lo aveva soddisfatto, aveva ancora la
febbre e stava male, il figlio avvocato voleva denunciare tutti, e alla fine si era era sfiduciato, non ci
credeva che fosse la giusta diagnosi, ma in seguito allinizio della terapia (la quale dura diverse
settimane) la febbre inizi a scendere ed and a finire bene.
Siccome si era instaurato un buon rapporto con la famiglia, dopo qualche tempo mi chiam la
moglie che riferiva un febbrone con brivido e dolore alla schiena. Suggerisce che potrebbe essere
una infezione delle vie urinarie, ma dopo poco tempo richiama per dolore fortissimo.
Segue quindi una visita e effettuando una risonanza, incredibile ma vero, si vide che aveva un
interessamento della stessa vertebra del marito! Avr mica la brucellosi anche lei, avendola avuta il
marito? Effettuando la sierologia, ce laveva anche lei. Lei per fortuna sfebbr prima, essendo
iniziata da poco, allora si pens che avessero avuto la stessa esposizione, quindi si chiese ai due
figli se avessero avuto periodi di febbre. Uno di figli ci pens un po e rifer di avere avuto un mese
di febbre a luglio, che per poi and via, e il dottore gli rifer che poteva esser stata mononucleosi,
avendo avuto un po di ghiandole (linfadenopatia). Successivamente alla febbre riferisce di aver
avuto unorchite. Lorchite in seguito agli esami e agli antibiotici mi passata, classificata come
orchite da enterococco, in seguito ad un tampone uretrale da cui era cresciuto un enterococco.
Potrebbe non essere, ma c una storia che pu essere compatibile con brucellosi, proprio casistica
da libro. In seguito alla sierologia, aveva un titolo altissimo, nonostante stesse bene, e quindi fu
trattato anche lui.
Il quarto figli non aveva niente, risposta negativa agli esami.
Si ipotizz che tutti, di origine abruzzese tra laltro, avessero mangiato qualcosa contenente
formaggio fresco. Un cluster familiare con tutte le localizzazioni e storia di febbre cronica ci fa
pensare a questa causa.
A loro andata bene che le vertebre non sono state coinvolte.

Terapia
La terapia si basa su unassociazione e dura diverse settimane.
La Doxiciclina si associa generalmente ad un aminoglucoside, alla streptomicina o alla
gentomicina.
6 settimane di doxiciclina di base, pi si associa la streptomicina o la gentamicina.
Oppure la rifampicina per 6 settimane.
La doxiciclina sono 100mg 2 volte al giorno, mentre la rifampicina si d una sola volta al giorno,
600-900mg al giorno.
I dosaggi si possono andare a vedere, limportante la diagnosi da fare alla persona.
28/03/2017 Specialit Mediche - Malattie Infettive Prof. Bartoloni Scrima-Bailetti-Meacci

Malattia di Lyme e Leptospirosi


Malattia di Lyme
La malattia di Lyme, o Borreliosi di Lyme, uninfezione batterica che viene trasmessa mediante
il morso di una zecca (le zecche non pungono, ma mordono e fanno un pasto ematico!).
stata chiamata cos perch fu identificata e descritta per la prima volta negli anni 80 in USA nel
Connecticut nella contea di Lyme, dove ci fu un caso di focolaio di artrite reumatoide in alcuni
bambini che sembrava associato al morso di una zecca. In seguito si scopr che i bambini, in realt,
erano affetti da artrite non reumatoide e che tale malattia era derivata dalla trasmissione di un
batterio mediante il morso della zecca.
Infatti questa malattia deriva da infezione da Borrelia burgdorferi, un batterio appartenente alla
famiglia Spirochaetaceae (ordine: Spirochaetaeles), agente eziologico trasmesso mediante il morso
di una zecca. Le zecche che trasmettono questa patologia appartengono al genere Ixodes. Le zecche
appartenenti a questo genere si distribuiscono nei vari paesi con questo andamento:
-I. ricinus (Europa)
-I. scapularis (USA centrali e orientali)
-I. pacificus (USA occidentali)
-I. persulcatus (Asia)

Il ciclo vitale di una zecca prevede vari stadi: uovalarvaninfaadulto. Questo ciclo
necessita di pasti ematici su ospiti vertebrati rappresentati generalmente da roditori, cervi, uccelli,
ovini; gli uomini e i cani rappresentano ospiti occasionali. I caprioli invece non vengono infettati
dalla Borrelia ma possono essere comunque morsi dalla zecca.
La trasmissione del batterio non transovarica come spesso avviene per le infezioni che vengono
trasportate dalle zecche. La larva nasce pulita e solo in un secondo momento potr infettarsi sui
serbatoi (roditori ecc.). Una volta che la zecca ha morso lospite (luomo), pu rigurgitare il
contenuto intestinale o iniettare saliva contaminata allinterno dellospite, trasmettendo il batterio.
Generalmente la trasmissione non immediata, pi a lungo dura il contatto con lartropode vettore e
maggiore il rischio di trasmissione (generalmente essa avviene dopo 36 ore, da qui la
raccomandazione di fare un'ispezione serale dopo ad es. una giornata di campeggio e di rimuoverla
precocemente!).
Il morso di una zecca indolore e spesso essa colpisce zone pi nascoste come le ascelle, il cavo
popliteo o le natiche. I soggetti pi a rischio di essere morsi sono ovviamente i contadini, chi vive in
campagna e chi fa escursioni. La rimozione di una zecca deve essere fatta con cura: si deve usare
una pinzetta e ruotare la zecca come se la si volesse svitare. La cosa fondamentale durante la
rimozione evitare il soffocamento della zecca che senn rigurgita il materiale intestinale e
potrebbe trasmettere linfezione (non va usato lolio perch pu determinare occlusione e quindi
soffocamento dellacaro).

Per quanto riguarda lepidemiologia le zecche sono distribuite maggiormente negli Stati Uniti, in
Australia e in Europa (Inghilterra, Svezia, ex-URSS, Francia e Italia, dove la prevalenza maggiore
si riscontra in Liguria e nel Friuli-Venezia Giulia). La sieroprevalenza in Italia di 2,4-4,1 %. I
soggetti maggiormente a rischio sono quelli che soggiornano nelle campagne e nei boschi
(cacciatori, pescatori, campeggiatori).
Sintomatologia
Dopo il morso di una zecca il tempo di incubazione variabile (3-30 giorni).
Quando un soggetto presenta le caratteristiche tipiche della malattia di Lyme, ma allanamnesi non
racconta del morso di zecca, la diagnosi di Borreliosi non si esclude in quanto a volte le zecche
possono staccarsi e il paziente non si accorge nemmeno di essere stato morso.
Ci sono tre stadi di patologia:
1 STADIO o dellinfezione localizzata, pu durare da 4-6 settimane a 2 anni dalla
puntura.
2 STADIO o dellinfezione disseminata, da alcune settimane dal morso a oltre due anni
dalla puntura.
3 STADIO o dellinfezione persistente.
1 STADIO
Si riscontra nel 60-80% dei soggetti.
Linfezione interessa la cute ed localizzata in corrispondenza del morso.
Nel 50% dei soggetti si ha ERITEMA CRONICO MIGRANTE: una piccola maculo-papula
eritematosa ad estensione anulare (a coccarda), al centro presente unarea di colore rosso acceso o
vescicolosa o necrotica, i bordi sono rilevati. La lesione non dolente ma pu essere urente, e
inoltre pu essere associata a linfoadenopatia satellite. una lesione tipica che permette di fare
diagnosi nel primo stadio della malattia. Quando si vede questo tipo di lesione bisogna chiedere al
paziente se stato in campagna o a fare unescursione.
Accanto alla lesione cutanea si possono avere sfumati sintomi generali quali: cefalea, modica
rigidit nucale, febbre, artromialgie, malessere e astenia. (sono sintomi da diagnosi differenziale con
meningite, ma se c la lesione, molto probabile che si tratti di Borreliosi.)
Pu risolversi spontaneamente in qualche settimana, oppure possono persistere artromialgie ed
astenia per qualche mese. Se si fa la cura antibiotica, si guarisce.
2 STADIO
Si sviluppa quando si ha diffusione ematogena a vari organi, quelli maggiormente interessati sono:
-SNC: dove si sviluppa Meningoencefalite a liquor limpido, Paralisi del nervo faciale e Polineurite
periferica. Si pu avere risoluzione spontanea della sintomatologia in alcune settimane.
-CUORE: BAV di 1 grado, Miocardite, Pericardite. In questi casi talora si possono avere recidive.
-CUTE: nel 50% dei casi si hanno lesioni anulari che sono analoghe a quelle del primo stadio.
-ALTRI ORGANI E APPARATI: a livello dellapparato muscolo scheletrico si possono avere
algie migranti che interessano le grandi articolazioni dove si riscontra liquido sinoviale ricco di
PMN; Epatite lieve o ricorrente; Irite, coroidite; Faringodinia.

3 STADIO
Si riscontra nel 60% dei soggetti che non vengono trattati. In questi soggetti si hanno danni alle:
-ARTICOLAZIONI: come episodi artritici che fanno recidive per anni e durano per periodi
variabili (settimane-mesi-anni), in genere sono monoarticolari con danno alle cartilagini dove si ha
erosione; al livello del liquido sinoviale si riscontra la presenza di infiammazione; il fattore
reumatoide negativo e la biopsia della sinovia rivela la presenza di depositi di fibrina,
proliferazione vascolare, ipertrofia villosa, ricca di infiltrazione linfo-plasmacellullare.
I danni allarticolazione possono essere quelli che ci guidano nella diagnosi, ma nel terzo stadio
possiamo avere danni anche al livello del SNC e della cute.
-SNC Encefalomielite progressiva caratterizzata da paraparesi spastica, disfunzione vescicale,
atassia, deficit di VII e VIII nervo, turbe della memoria e lievi mutamenti del carattere.
-CUTE Acrodermatite cronica atrofizzante caratterizzata da cute atrofica, ispessita e indurita con
colorito rosso-bluastro.

Diagnosi
1) ANAMNESI: valutare i fattori di rischio del paziente perch spesso il morso di zecca non
viene riferito perch il soggetto pu non accorgersene.
2) CLINICA: valutare tutti gli elementi descritti alla voce sintomatologia che possono dare
il sospetto di malattia di Lyme, soprattutto per quanto riguarda leritema.

Per fare la diagnosi la cosa migliore fare la biopsia con

ISOLAMENTO della Borrelia e fare la PCR (possibile in tutti gli stadi). Questo
esame non pu essere eseguito in tutti i laboratori e quindi in alternativa si pu fare:
SIEROLOGIA: una diagnosi indiretta dove si ricerca gli anticorpi contro la Borrelia.
La diagnosi sierologica non il massimo perch le Borrelie sono microrganismi che durante il loro
sviluppo mutano. Si richiede la ricerca di anticorpi anti-borrelia e la procedura di solito ELISA
pi conferma con Western Blot: allinizio si hanno solo IgM (massimo per i primi due mesi) e poi le
IgG che aumentano pi lentamente e permangono elevate per mesi o anni.
Ci sono per molti falsi negativi.
Terapia
La terapia della malattia di Lyme di tipo antibiotico.

Nel 1 e nel 2 stadio:


-Doxiciclina: 100 mg per 2/die per os (20-30gg), si pu usare solo negli adulti e non pu essere
usata nelle donne in gravidanza.
Oppure si pu dare:
-Amoxicillina: 500 mg per 3/die per os (20-30gg)
Alternative in caso di allergia:
-Acetil cefuroxime: 500 mg per 2/die per os (20-30gg)
-Eritromicina: 250 mg per 4 /die per os (20-30gg)

Nel caso di coinvolgimento del SNC (2-3 STADIO):


-Ceftriaxone 2 g al die per vie endovenosa (14-30gg)
Oppure:
-Penicillina G 20 milioni in 4 dosi/die per ev (14-30gg)
In caso di allergia:
-Doxiciclina 100 mg per 3/die per os (14-30gg)

Nelle prime 24 ore di terapia si pu avere Reazione di Jarisch-Herxheimer per lisi delle spirochete,
caratterizzata da febbre, brividi, riacutizzazione della sintomatologia che possono portare fino a
shock e quindi anche a morte. Per questo motivo necessario iniziare a basse dosi o aggiungere
cortisonici.

Non consigliato fare profilassi post-esposizione, ovvero dopo morso di una zecca, specie se il
contatto durato meno di 36 ore. Ma nei soggetti particolarmente ansiosi o che non hanno facile
accesso alle strutture sanitarie si somministra Amoxicillina 100 mg per 2 volte al giorno per 10 gg.
stata messa in atto unaltra strategia, ovvero dare entro 72 ore dalla rimozione della zecca 200 mg
di Doxiciclina. Ma in ogni caso non consigliabile fare la profilassi perch non tutte le volte che un
soggetto viene morso da una zecca viene infettato dal batterio; inoltre la somministrazione di
antibiotici non scevra di reazioni avverse (come rush cutaneo in seguito allassunzione di
Amoxicillina, soprattutto nei bambini)

NB: sulle slide c scritto puntura di una zecca ma il professore ha ripetuto pi volte durante la
lezione che si dice morso di una zecca!
Leptospirosi

La spiegazione di questa malattia infettiva inizia con un caso clinico.


Due giovani ragazzi di 25 e 26 anni, australiani, giungono al pronto soccorso con febbre da circa
una settimana e ittero da qualche giorno. Questi due segni fanno pensare a epatite virale. Si
fanno le analisi del sangue e questi sono i risultati.

Globuli Rossi: 4,5 milioni circa.


Globuli Bianchi: 19 mila. Sono alti, l82% sono neutrofili (LEUCOCITOSI NEUTROFILA: d
lidea di uninfezione batterica pi che virale).
Le piastrine sono basse.
AST e ALT sono altine ma non cos alte come se ci fosse unepatite virale (in questo caso sarebbero
state circa 1500 IU/L).
Bilirubina: notate che alta, ma ve ne eravate gi accorti a occhio (pazienti itterici).
Gamma-glutamil-trasferasi alta
Fosfatasi alcalina leggermente alta.
Creatin chinasi alta.
Creatinina altissima (ma lepatite virale non d creatinina altissima).
PCR elevata e VES aumentata (indici di infiammazione).

I due soggetti hanno anche oliguria che ci fa pensare ad insufficienza renale (ma il danno renale non
centra niente con lepatite virale). Inoltre la leucocitosi neutrofila da associare ad un'infezione
batterica, non virale.

Quale patologia fa venire littero ed uninfezione batterica (neutrofili alti)?


[una ragazza suggerisce che potrebbe essere glomerulonefrite, ma il professore la contraddice in
quanto non si spiegherebbe l'ittero].
Potrebbe essere uninfezione con emolisi, si dovrebbe andare a vedere la bilirubina.
Ma uninfezione che d un ittero deve essere localizzata al livello delle vie biliari, in genere in
questa zona si ha per sintomatologia di tipo doloroso.
Questo un quadro sia di ittero ma anche di insufficienza renale associati ad una granulocitosi
neutrofila, quindi un quadro tipico di LEPTOSPIROSI.
La Leptospirosi unantropozoonosi a distribuzione cosmopolita causata da uninfezione di
Leptospira (genere spirochete), in particolare dalla specie L. Interrogans. Sono germi Gram-
negativi, filamentosi, elicoidali, mobili, diametro 0,1 micrometri. Possiedono 1 antigene somatico e
1 di superficie che inducono la comparsa di anticorpi agglutinanti, litici e fissanti il complemento.
Sono meglio osservabili in campo oscuro o a contrasto di fase, non si colorano n con il Giemsa n
con il Gram n con il Wright; nei tessuti si evidenziano con impregnazione argentica.

Il serbatoio di infezione rappresentato da roditori, animali selvatici e domestici che presentano


uninfezione cronica del rene, perch attraverso le urine eliminano le leptospire che possono
inquinare le acque dolci e il terreno. Le leptospire rimangono infettanti nel terreno umido e
nellacqua con temperature > 22C per almeno 14 giorni e in acque a pH neutro o lievemente
alcalino per molti mesi. Ovviamente i soggetti che sono maggiormente a rischio sono i contadini,
chi vive in campagna, chi ha lorto, i pescatori senza gli stivali; era una malattia professionale delle
mondine, ovvero di coloro che lavoravano nelle risaie, di chi lavora nelle fogne; pu essere esposto
chi pratica hobby come il rafting, mountain bike, motocross perch possono cadere nellacqua o
possono sporcarsi col fango o chi fa il bagno destate nei bacini di acqua dolce.
Linfezione nelluomo si ha in pratica quando si ha il passaggio delle leptospire attraverso cute e
mucose: - immersione in acque contaminate; - bevendo acque contaminate.
(I due ragazzi del caso clinico avevano fatto il bagno nella laguna di Venezia, il caso stato anche
segnalato perch lacqua della laguna salata e quindi teoricamente non dovrebbe essere
contaminata perch non habitat ideale per le leptospire).

Linfezione nelluomo si ha quando si ha passaggio delle leptospire attraverso cute e mucose:


attraverso le piccole abrasioni o dalla congiuntiva.

Manifestazioni cliniche
Lincubazione varia da 2 a 20 giorni. La Leptospirosi molto pi comune di quello che si pensi
perch esistono casi del tutto asintomatici o che presentano un semplice stato febbrile; altri casi
invece sono fulminanti (quadro clinico variabile).

Il decorso caratteristicamente bifasico: FASE ACUTA O LEPTOSPIROTICA e FASE IMMUNE


O LEPTOSPIRURICA.

FASE ACUTA O LEPTOSPIROTICA


In questa fase le leptospire sono nel sangue, ha una durata di 4-8 giorni. Ha un esordio brusco con
rapida ascesa della temperatura corporea a 39-40 C, brividi, cefalea violenta, mialgie molto intense
a livello del polpaccio e delladdome (danno muscolare evidenziato dall'aumento di CPK), tanto che
pu essere confusa con un quadro di addome acuto, rachialgie, malessere, iperemia congiuntivale
(molto tipica), anoressia, nausea, vomito (quadro simil- influenzale).
Ci possono essere forme lievi ma anche forme pi gravi, con interessamento del sensorio e
interessamento polmonare, ipotensione, emorragie congiuntivali e rigidit nucale (la rigidit
potrebbe far pensare alla meningite, ma ittero + rigidit nucale = leptospirosi).
Meno frequentemente si riscontra un esantema morbilliforme di breve durata (tronco e addome) e
faringodinia.
Nei casi gravi si ha ittero generalmente intorno al 7 giorno.
Dopo questa fase c una caduta della febbre per crisi e un miglioramento della sintomatologia
per circa 1-2 giorni, poi si ha ripresa della malattia (decorso bifasico).
Tutto questo si presenta nella descrizione classica della malattia.
Dopo la Fase Leptospirotica si fanno gli anticorpi e si ha:
FASE IMMUNE O LEPTOSPIRURICA
In questa fase ci sono gli anticorpi specifici a titolo sempre pi alto, non si trovano pi le leptospire
in circolo, ma si trovano nelle urine. Questa fase dura circa 5 giorni ed caratterizzata dalla
presenza di sintomi clinici localizzati negli organi bersaglio (rene, fegato, meningi).
Il rene danneggiato, si hanno lesioni a carico del nefrone distale con estesa distruzione
dellepitelio tubulare e della membrana basale, edema interstiziale ed infiltrazione linfocitaria. I
glomeruli invece non sono coinvolti.
Al livello epatico si hanno fenomeni degenerativo-necrotici degli epatociti, ipotrofia delle cellule di
Kupffer e colestasi.
Al livello delle meningi invece si riscontra un modico ispessimento e infiltrazione linfocitaria.

Quadro clinico caratterizzato da compromissione epatica (ittero rubinico, urine color marsala, feci
chiare) e compromissione renale (oliguriaanuria) prende il nome di MORBO DI WEIL, causato
prevalentemente da L. icterohaemorrhagiae.

Ci pu essere anche compromissione a livello del SNC (meningiti a liquor limpido) caratterizzata
da: irritazione meningea, disturbi psichiatrici, compromissione della coscienza fino al coma,
difficolt respiratoria (ARDS), crisi convulsive.
Manifestazioni emorragiche con: epistassi, emottisi, rush petecchiali, gastroenterorragia,
metrorragia, ematuria.
Si pu avere anche polmonite emorragica e miocardite.

Domanda. Un paziente ha febbre, ittero, leucocitosi neutrofila, ma i reni che funzionano


perfettamente: cosa pu avere? Un'infezione batterica delle vie biliari, una colangite. In questo caso
per c' dolore, segno di Murphy positivo.
Esami di laboratorio:
-Leucocitosi e VES aumentati
-Aumento della bilirubina mista
-Aumento lieve delle transaminasi e della gammaGT
-Azotemia aumentata
-Aumento della creatininemia, proteinuria, ematuria, leucocituria, cilindri nel sedimento

AllECG si possono riscontrare turbe del ritmo


Puntura Lombare rivela: liquor limpido e modesta pleiocitosi.

Levoluzione di questa malattia comprende diversi quadri:


-Guarigione completa (danno renale se viene superato si recupera, si fa dialisi)
-Morte per insufficienza renale
-Morte per shock (miocardite ed emorragia)
-Morte per epatite

Per fare la diagnosi ci si basa sul sospetto anamnestico, sulla clinica (ittero, irritazione meningea,
lesioni renali, malattia febbrile ad insorgenza brusca, brividi, mialgie, cefalea, nausea e vomito) e
sugli esami di laboratorio.
Esami di laboratorio;
1 fase: - emocoltura - liquorcoltura - PCR
2 fase: - urinocoltura (non una standard ma specifica per leptospirosi) - dimostrazione anticorpi nel
siero (2 campioni a distanza di 15 giorni: il primo campione potrebbe risultare negativo perch
ancora le leptospire non sono presenti).

Trattamento:

-Terapia antibiotica: efficace se viene iniziata precocemente (primi 5 giorni).


Penicillina G (10-12 milioniUI/die per 7-10 giorni o Ceftraxione 1-2 g/die per via endovenosa.
Quando linfezione non cos grave da richiedere la via endovenosa si pu somministrare
Doxiciclina 100 mg per 2 volte al giorno per os per 7-10 giorni.

-Terapia di supporto: prevede il controllo dellequilibrio idroelettrico, dialisi, pacemaker.


INFEZIONI DELLE VIE URINARIE (IVU)

Le infezioni delle vie urinarie rappresentano la seconda causa di accesso a visite ambulatoriali
infettivologiche, dopo le infezioni respiratorie
In assoluto le pi frequenti sia in ospedale che in casa di riposo, costituendo da sole oltre un terzo di
tutte le infezioni contratte in questi due ambienti.

Le IVU si classificano:
1) in base alla sede anatomica
2) in base alla gravit dell'infezione
3) in base ai fattori di rischio sottostanti
4) in base agli isolati microbiologici

1) In base alla sede anatomica

Le infezioni delle vie urinarie si dividono in:


infezioni delle basse vie urinarie : uretriti, cistiti, prostatiti (nell'uomo)
infezioni delle alte vie urinarie: pielonefriti, ascessi renali, ascessi pararenali

2) In base alla gravit dell'infezione

L'infezione delle vie urinarie pu avere un decorso banale, addirittura pu essere asintomatica.
Alcune volte si pu presentare con soli sintomi locali, altre volte con sintomi sistemici (febbre,
nausea, vomito, dolore lombare) oppure pu complicarsi e portare ad una sepsi, shock settico,
insufficienza multi organo e decesso.

Gravit dellinfezione
No Sintomi Sintomi sistemici SIRS (febbre, MOF (scompenso
sintomi locali (febbre, nausea, vomi scompenso circolat dorgano)
to, dolore lombare) orio)
3) In base ai fattori di rischio per evoluzione pi grave

Fattori di rischio

Acronimo: ORENUC

O = vuol dire nessun fattore di rischio; ad esempio, una donna in et pre-menopausale che affetta
da infezioni delle vie urinarie, non presenta fattori di rischio per un outcome peggiorativo della
patologia.

R = infezioni Ricorrenti che per non sono a rischio di decorso grave. I fattori di rischio per questo
tipo di infezioni sono: comportamenti sessuali e devices contraccettivi, deficienze ormonali in post
menopausa, diabete mellito non controllato. Tutti questi fattori di rischio rendono le persone pi
suscettibili a recidive di infezione, che per tendono a risolversi in modo non grave.

E = fattori di rischio Extra-urogenitali con probabile sviluppo pi severo. Ad esempio, le infezioni


urinarie in gravidanza corrono un rischio maggiore di complicarsi; le infezioni urinarie maschili
sono, di per s, pi complesse e problematiche di quelle femminili; il diabete mellito non
controllato rende molto pi facile che un'infezione si complichi; in un bimbo nato prematuramente
o in una situazione di rilevante immunosoppressione vi maggior rischio che le infezioni urinarie
abbiano un outcome negativo.

N = disturbi Nefropatici con rischio di una prognosi peggiore. Pazienti con insufficienza renale o
rene policistico sono a maggior rischio di infezioni urinarie.

U = fattori di rischio Urogenitali con rischio di un outcome severo. Pazienti con ostruzioni ureterali
o con catetere urinario, pazienti con batteriuria asintomatica o disfunzioni neurogeniche della
vescica e pazienti sottoposti ad interventi chirurgici urologici sono pi predisposti a infezioni
urinarie.
C = Cateteri urinari permanenti. Pazienti che hanno cateteri permanenti o ostruzioni urinarie non
risolvibili sono predisposti a infezioni urinarie che tenderanno ad un decorso problematico.

4) In base agli isolati microbiologici

In base al grado di suscettibilit del microrganismo isolato agli antibiotici: sensibile, con sensibilit
ridotta o multiresistente, la gestione dell'infezione sar differente: pi facile nel caso il batterio sia
sensibile e pi difficile nel caso sia multiresistente.

Epidemiologia
In Italia, la maggior parte delle infezioni urinarie dovuta a batteri Gram negativi; l'agente
eziologico pi frequente Escherichia Coli (80% IVU non complicate), poi c' il Protus e la
Klebsiella, entrambi associati a calcolosi, e gli Enterobatteri.
Si tratta in genere di batteri gram negativi perch sono germi che fanno parte del microbiota
intestinale, che colonizzano l'area genitale e poi tendono a risalire attraverso le vie urinarie
(disseminazione per via scendente).

Tra i gram positivi troviamo gli Enterococchi, poich anche questi risiedono nell'intestino, ma
anche lo Staphylococcus saprophyticus (10-15% delle IVU nelle giovani donne).
Lo Staphylococcus aureus non invece un agente di infezione delle basse vie urinarie (almeno che
non vi sia introdotto attraverso manovre strumentali) ma tende a dare batteriemie e quindi,
attraverso il circolo, a raggiunge il rene.

- Batteri Gram negativi (pi frequenti!)


E. coli= 80% IVU non complicate
Proteus associato a calcolosi
Klebsiella associato acalcolosi
Enterobacter
Serratia
Pseudomonas

- Cocchi Gram positivi


Staphylococcus saprophyticus nel 10-15% IVU nelle giovani donne
Enterococci occasionalmente
Staphylococcus aureus associato a calcolosi renale, manovre strumentali, infezioni renali
batteriemiche

In Italia, ma soprattutto in Toscana, sappiamo che l'E.Coli tende a manifestare resistenze verso i
beta lattamici e verso il chinolone (la Ciproloxacina funziona poco). C' invece una buona attivit
degli aminoglicosidi e dei carbapenemi (questi ultimi utilizzati in situazioni gravi).
In Toscana, per quanto riguarda le resistenze, siamo in una situazione critica: il 54 % dei ceppi di
E.Coli risultano resistenti ai chinoloni (in Italia la media 44% e in Europa il 22%).
La resistenza agli aminoglicosidi pi bassa.
Anche per quanto riguarda la multiresistenza (alle ciclosporine di terza generazione, ai chinoloni e
ai beta lattamici) l'Italia, ma soprattutto la Toscana, non in una posizione buona: 22% contro la
media Europea del 5%.

Per quanto riguarda l'infezione da KPC (Klebsiella pneumonie) fino al 2008 non era presente in
Italia; il primo caso fu segnalato a Careggi nel 2011 e in breve tempo si diffusa in tutta la penisola
(nel 2013 venne segnalata gi da per tutto).
La Klebsiella, in Toscana, presenta resistenza alle cefalosporine di terza generazione e sono stati
trovati ceppi anche resistenti ai carbapenemi (ci deriva dall'uso spropositato di questi negli ultimi
anni, giustificato dal fatto che le kpc toscane sono fin da subito risultate multiresistenti agli altri tipi
di antibiotici). Siamo arrivati ad avere resistenze addirittura per la colistina; un paziente che risulta
affetto da un ceppo resistente alla colistina non ha ulteriori opzioni terapeutiche.

Patogenesi
I batteri colonizzano le vie urinarie per:

Via ascendente: risalita dei batteri dalluretra, in particolare organismi di origine enterica. Pi
frequente nelle donne per motivi anatomici (uretra pi corta) e nel caso di utilizzo di cateteri o
strumentazione invasiva. I batteri possono risalire fino al rene.

Via ematogena: localizzazione renale in corso di batteriemie, sepsi, endocarditi stafilococciche (per
via ematogena viene colpito soprattutto il rene).

Via linfatica (su questa via ci sono dei dubbi): possibile connessione linfatica tra ureteri e reni.

IVU- frequenti fattori predisponenti


Donna :
- Uretra di piccole dimensioni
- Attivit sessuale (microtraumi al meato uretrale)
- Gravidanza, parto, aborti
- Alterazioni flora batterica da uso di antibiotici
- Contraccettivi orali alterazione del microbiota vaginale
- Et (donne giovani e in post-menopausa pi esposte)

Uomo:
- Iperplasia prostatica
- Et (>45 anni IVU pi frequenti nel sesso maschile)

In entrambi i sessi:
- Indagini strumentali
- Urolitiasi
- Anomalie anatomiche/funzionali che non permettono un efficace svuotamento della
vescica
- Patologie sistemiche (diabete mellito, gotta) predisposizione alle infezioni
- Reflusso vescicoureterale

Diagnosi di IVU
la diagnosi delle infezioni delle vie urinarie si fa attraverso:
1) Anamnesi

2) Esame obiettivo

3)Esami di laboratorio:
- Esame del sedimento urinario
- Urinocoltura
- Antibiogramma per terapia antibiotica mirata
- Indici di flogosi

4)Esami strumentali:
Ecografia, TC, urografia, agobiopsia renale

[questi sono un gamma di esami; naturalmente non si fanno tutti, dipende dal tipo di infezione e di
manifestazione (per una cistite certamente non si fanno tutti questi accertamenti)].

Clinica
1) la pielonefrite acuta si manifesta con:
- Febbre con brivido
- Malessere
- Nausea
- Vomito
- Dolore addominale

2) L'Ascesso perinefrico si manifesta con:


- Tremito
- Dolore lombare
- Perdita di peso
- Sudori notturni

Questi 2 quadri, al contrario delle infezioni delle basse vie urinarie, tendono pi spesso ad
aggravarsi. In questi casi bene controllare i fattori di rischio del paziente (ORENUC) per outcome
negativo dell'infezione in modo da poter prevedere, ed essere cos pronti ad affrontare, un possibile
peggioramento.

3) Le infezione delle basse vie urinarie si presentano con sintomi sono localizzati (non quasi mai
presente la febbre):
- Disuria (difficolt ad urinare)
- Pollachiuria (il paziente urina spesso ma poco)
- Ematuria
- Urina torbida e a volte anche maleodorante
- Nicturia
- Dolore soprapubico
- Stranguria
- Urgenza urinaria

Esame del sedimento urinario:


Si valutano i granulociti : PMN > 5-10 per campo a medio ingrandimento (piuria) segno di
infezione in atto.

Valutazione del pH: nelle uretrocistiti aspecifiche solitamente alcalino, MA piuria, associata a pH
acido depone per infezione tubercolare.

Riscontro di eritrociti di dubbio significato per pielonefrite.

Presenza di cilindri leucocitari depone per pielonefrite.


La proteinuria di frequente riscontro nelle IVU.

Urinocoltura
Raccogliere e conservare correttamente il campione di urine da analizzare.
Raccogliere le urine (mitto intermedio; non si raccoglie mai il primo getto!) della prima minzione
del mattino o almeno tre ore dopo lultima minzione in un contenitore sterile (anche per le altre
urine della giornata evitare sempre di raccogliere il primo getto).
Lavare accuratamente i genitali per evitare contaminazioni.

Analizzando la carica batterica significativa possiamo farci un'idea dell'entit e gravit


dell'infezione; riscontriamo:
- 10 cfu/ml nel campione di mitto intermedio (MSU) in caso di cistite acuta non complicata nella
donna
- 10 cfu/ml in MSU in caso di pielonefrite acuta non complicata nella donna
- 10 cfu/ml in MSU in caso di donne o 10 cfu/ml in caso di uomini o in donne con catetere in
corso di IVU complicata

Molto spesso, se un paziente si presenta da voi con i sintomi da infezione delle basse vie urinarie,
pu essere corretto provare una terapia antibiotica e poi, solo se questa non funziona, andare a fare
l'urinocoltura e l'esame del sedimento urinario.

BATTERIURIA ASINTOMATICA
Etiologia: gli stessi patogeni delle IVU. Nelle donne 10 e negli uomini 10 cfu/ml.

Quadro clinico: assente, ma pu comparire infezione sintomatica e batteriemia.

Diagnosi: esame del sedimento urinario e urinocoltura.

Terapia: indicata per donne gravide e coloro che devono intraprendere procedure invasive
urologiche.
Di norma non viene fatto alcun trattamento antibiotico per donne non gravide e in et fertile, per
donne diabetiche e nei pazienti cateterizzati.

IVU IN GRAVIDANZA
Frequenti le batteriurie asintomatiche, che solo in minima parte possono evolvere in pielonefriti.
Etiologia: enterobatteri o cocchi Gram positivi.
Quadro clinico: solitamente assente; possibile infezione sintomatica e batteriemia.
Diagnosi: come per cistiti e pielonefriti; monitorizzare le pazienti effettuando urinocolture 1-2
settimane dopo la fine della terapia e successivamente a cadenza mensile fino al termine della
gravidanza.
Terapia: risoluzione spontanea della batteriuria asintomatica nella gravida rara; si rende
necessario effettuare una terapia antibiotica con un ciclo di sette giorni di amoxicillina,
possibilmente associata allacido clavulanico, di una cefalosporina orale di II o III generazione o, in
caso di allergia alle -lattamine, di nitrofurantoina.

CISTITE ACUTA NON COMPLICATA


Colpisce frequentemente le donne che non hanno fattori di rischio per IVU complicate ed causata
generalmente dalla risalita di microrganismi della flora residente vaginale e uretrale (E. coli,
Enterobacteriaceae, Candida albicans e non albicans, corinebatteri, stafilococchi).
Clinica: disuria, pollachiuria, stranguria, pollachiuria, dolore o senso di tensione in sede
sovrapubica. Sintomi sistemici assenti. Febbricola (non sempre). In caso di febbre elevata sospettare
pielonefrite.

Laboratorio: esame urine standard con valutazione del sedimento e urinocoltura.


Terapia: - terapia non specifica: idratazione, acidificazione del pH urinario (vi sono dubbi su
quest'ultima metodica)

-terapia specifica:
se siamo di fronte ad un episodio singolo e isolato, instaurare terapia o sulla base
dellABG(antibiogramma) o empirica considerando i patogeni pi comuni (1 scelta cotrimoxazolo
800/160 x 2/die per 3-7 gg o antibiotici in monosomministrazione fosfomicina 3 g).

Nel caso di risoluzione completa della sintomatologia non indicata lesecuzione successiva di
urinocoltura;
In caso di recidive, eseguire sempre urinocoltura con ABG e impostare terapia mirata.

Uomini con IVU e concomitante prostatite necessitano di trattamento antibiotico di almeno 2


settimane

PIELONEFRITE ACUTA NON COMPLICATA


Si tratta di un coinvolgimento contemporaneo di pelvi e parenchima renale, causato da diffusione di
processi infettivi recidivanti delle basse vie urinarie (Enterobacteriaceae, raramente cocchi gram
positivi). Pu essere dovuta a patologia tubercolare e
raramente dovuta a diffusione ematogena.
Clinica: dolore lombare, nausea, vomito, febbre anche in assenza di sintomi di cistite.
Laboratorio : esame urine standard e urinocoltura; bene anche prendere le emoculture per vedere
se c' batteriemia e poter fare poi l'antibiogramma per eseguire una terapia pi mirata;
necessario stare attenti alla batteriemia poich stiamo parlando di batteri gram negativi che
producono endotossine shock settico.
Ecografia: per escludere ostruzioni, calcolosi. E' bene effettuare altre indagini radiologiche se il
paziente rimane sintomatico dopo 72h dallinizio del trattamento.
Terapia: - forme lievi moderate:
Terapia orale: Amoxicillina/ac.clavulanico 1 g o cotrimoxazolo 960 mg x2/die per 14 giorni
Alternativa: per 5-7 giorni ciprofloxacina 500-750 mg x2/die o levofloxacina 500 mg x2/die
Tenere presente il crescente numero di resistenze a FQ e la diffusione in comunit di ceppi di E.coli
ESBL. Considerare pertanto, in attesa di antibiogramma, di intraprendere terapia empirica con
aminoglicosidi o carbapenemici in base alla gravit del caso.

- forme severe in cui vi sono sintomi sistemici che impediscono di assumere la terapia
per os:
FQ e cefalosporine (uso limitato dallinsorgenza di resistenze):
Piperacillina/tazobactam 4,5 g x 3/die OPPURE Aminoglucoside (amikacina 15 mg/kg/die,
gentamicina 5 mg/kg/die) + Piperacillina/tazobactam 4,5 g x 3/die.
E' possibile uno switch a terapia orale in caso di miglioramento clinico e in base al profilo di
sensibilit dellisolato per completare 2 settimane di terapia.

Il paziente con pielonefrite acuta trattato con antibiotici tende a sfebbrare in modo lento e per
questo solitamente si cerca di aspettare 3 giorni (72 ore) prima di pensare di cambiare terapia.

PIELONEFRITE CRONICA
Pu seguire una pielonefrite acuta o rilevarsi come tale, come espressione di precedenti infezioni
asintomatiche.
Come sintomatologia presenta febbricola, astenia, dimagrimento, anemizzazione e a volte dolori
lombari e disturbi minzionali.

All'esame delle urine si evidenzia batteriuria, piuria, cilindruria e modesta proteinuria.


Per fare una diagnosi certa spesso necessaria la biopsia renale

IVU COMPLICATE
Sono infezioni urinarie associate ad anomalie strutturali o funzionali del tratto genitourinario o alla
presenza di altre malattie che aumentano il rischio di contrarre infezioni o di non rispondere al
trattamento:
- presenza di catetere vescicale o altri tipi di stent o caterizzazione intermittente
- residuo post-minzionale > 100ml
- uropatia ostruttiva
- reflusso vescico-ureterale o altre alterazioni
- danni chimici o radianti delluroepitelio
- IVU peri o post-intervento
- Insufficienza renale, trapianto, diabete, immunodepressione
- Sesso Maschile: sempre complicata!
VALUTA FATTORI DI RISCHIO ORENUC

Terapia empirica:
- Fluorochinoloni
- Aminopenicilline con inibitore delle beta-lattamasi
- Cefalosporine
- Aminoglicosidi

In caso di fallimento terapeutico o casi severi:


- Piperacillina con inibitore beta lattamasi
- Cefalosporine
- Carbapenemici
- Terapie di associazione

ASCESSI RENALI
Molto spesso presente un ascesso corticale, generalmente monolaterale e singolo, pi frequente al
rene destro, nel sesso maschile (rapporto 3:1 con il sesso femminile), nella 2 e 4 decade di vita ed
in soggetti a rischio (eroinomani, diabetici, emodializzati), conseguente a disseminazione
ematogena da processi infettivi distanti (cutanei, ossei, respiratori, vascolari) insorti da un periodo
di tempo che pu variare da pochi giorni a diversi mesi; generalmente eziologia stafilococcica.

Pu essere presente anche un ascesso corticomidollare, pi frequente in pazienti anziani e/o con
anormalit urinarie (reflusso vescicoureterale, uropatia ostruttiva, precedenti infezioni urinarie) od
endocrinologiche (diabete mellito, iperparatiroidismo primitivo), conseguente ad uninfezione
ascendente o quanto meno ad una batteriuria (Enterobacteriaceae).

Clinica: malessere generale, astenia, febbre con brivido, dolore e dolorabilit al fianco e/o alla
regione addominale, costolombare e costovertebrale.

Diagnosi: VES, proteina C reattiva e conta dei globuli bianchi sono costantemente aumentate. Nelle
forme corticomidollari lanalisi delle urine mostra proteinuria e piuria in almeno il 70% dei casi e
lurinocoltura e le emocolture sono generalmente positive. Nelle forme corticali lanalisi delle urine
di solito normale ed emocolture ed urinocoltura negative.

Le indagini radiologiche, tra cui ecografia e TC, sono di grande aiuto nella caratterizzazione di un
ascesso intrarenale (in particolare nella diagnosi differenziale con lesioni tumorali, cisti ed ascessi
perirenali) ed anche nellesecuzione di agobiopsie e drenaggi percutanei.

Terapia:u
- Ascesso corticale:
antibiotici antistafilococcici (oxacillina 2 g ogni 4 ore, vancomicina 1 g ogni 12 ore, teicoplanina
400 mg/die dopo dose di carico di 800 mg) per via e.v. per 10-14 giorni, eventualmente seguiti dalla
somministrazione di una molecola orale (ad esempio, amoxicillina/clavulanato) per ulteriori 2-4
settimane.
In caso di mancata risposta entro le prime 48-72 ore dovrebbe essere effettuata unagobiopsia eco- o
TC-guidata dellascesso e, in caso di ulteriore insuccesso, un drenaggio percutaneo od a cielo
aperto. Questo peraltro generalmente necessario per ascessi di diametro superiore ai 5 cm.
La terapia viene modificata in base al risultato dell'urinocoltura e delle emocolture.

PROSTATITI
E' una comune patologia negli uomini adulti; le prostatiti sono classificate in:
1) Prostatite batterica acuta
2) Prostatite batterica cronica (sintomi persistenti per almeno 3 mesi)
3) Prostatite cronica non batterica (CPPS): CPPS infiammatoria o non infiammatoria

1) Prostatite batterica acuta


Comunemente sostenuta da batteri Gram negativi, usualmente E. coli; meno comunemente Proteus,
Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Serratia; rari i Gram positivi.
N.B valutare fattori di rischio per MTS(malattie sessualmente trasmissibili)! N.gonorrhea e
C.trachomatis possibili agenti eziologici.

Vie di diffusione
- via uretrale ascendente
- reflusso di urina infetta da infezioni delle alte vie escretrici nei dotti prostatici
- invasione da parte di batteri rettali per via linfatica (facilitata dalla congestione pelvica per
sedentariet)
- infezioni per via ematogena (specie in corso di ipertrofia prostatica da focolai a distanza

clinica: brividi improvvisi, febbre, dolore perineale, disuria, pollachiuria, stranguria, malessere
generalizzato con prostrazione, artralgie e mialgie.

Esame obiettivo: prostata aumentata di volume, di consistenza molle con superficie irregolare,
dolentissima alla palpazione.
Diagnosi: leucociti e macrofagi nel secreto prostatico; esame colturale positivo per batteri patogeni.
Il patogeno in causa pu essere identificato con un'urinocoltura, in quanto nella prostatite batterica
acuta si verifica di solito una batteriuria.
Evitare il massaggio prostatico perch correlato con un potenziale rischio di batteriemia.

Terapia: di solito la terapia antibiotica specifica efficace nella prostatite batterica acuta, in quanto
l'intensa reazione infiammatoria permette il raggiungimento di livelli terapeutici di farmaci, che
normalmente non si accumulano a livello prostatico (La prostatite in generale si cura male, la
prostate un santuario mal raggiungibile dagli antibiotici).
La terapia antibiotica mirata o empirica consiste in cefalosporine di III generazione in associazione
ad un fluorochinolone. A questa si aggiunge un' adeguata idratazione del paziente, riposo a letto,
uso di analgesici, antiedemigeni e di antipiretici.
Complicanze rare: evoluzione della prostatite acuta in cronica.
Altre potenziali complicanze comprendono: epididimite e ascesso prostatico (drenaggio chirurgico)
e pi rare setticemia e pielonefrite.
2) Prostatite batterica cronica
Sostenuta dagli stessi batteri che provocano la forma acuta con gli stessi meccanismi patogenetici.
Quadro clinico: lievi o moderati disturbi minzionali (disuria, pollachiuria, nicturia, minzione
imperiosa), algie in varie sedi (uretrale, sovrapubica, inguinale, perineale, sacrale), disturbi sessuali
(eiaculazione dolorosa o precoce, emospermia), rari brividi e febbre.

Esame obiettivo: la prostata pu presentarsi di dimensioni normali o modicamente ingrandita, di


consistenza fibro-sclerotica , pi o meno dolente alla palpazione. Frequenti IVU ricorrenti.

Diagnosi: anamnesi ed esame obiettivo non sono sufficientemente specifici per poter facilmente
sospettare la diagnosi.
Utile il test di Meares-Stamey che consente di localizzare la sede dell'infezione: si prendono 4
campioni distinti in 4 contenitori sterili diversi:
- 1 prelievo: urine primo getto
- 2prelievo: urina emessa subito dopo il primo getto precedentemente raccolto (urina mitto-
intermedia)
- 3 prelievo: secreto prostatico raccolto dopo massaggio prostatico (eseguito da un medico)
- 4prelievo: urina (solo primo getto) raccolta subito dopo il massaggio prostatico.

Terapia
Scarsa permeabilit del parenchima prostatico agli antibiotici.
Lutilizzo del cotrimossazolo o dei chinolonici a piene dosi e per un periodo prolungato (almeno 4-
6 settimane) efficace nel 30-40% dei casi.
Pu essere indicata in alcuni casi la resezione endoscopica del parenchima infetto e dei calcoli
intraparenchimali.
Talora utile l'associazione degli alpha-bloccanti agli antibiotici per alleviare la sintomatologia
disurica associata all'infezione.
3) Prostatite non batterica
Infiammazione della prostata da cause sconosciute. E' la forma pi comune di sindrome prostatica.

Quadro clinico: simile a quello della prostatite batterica cronica, ma manca una storia di IVU
documentata e l'esame colturale negativo.

Possibile ruolo eziologico di Chlamydia trachomatis e Ureaplasma urealyticum.

Difficile da trattare in modo definitivo e nel sospetto di una possibile infezione causata U.
urealyticum o da C. trachomatis ragionevole somministrare in modo empirico una tetraciclina
(preferibilmente minociclina o doxaciclina) oppure eritromicina a pieno dosaggio per almeno due
settimane
In assenza di una risposta favorevole, non giustificato proseguire il trattamento o ricorrere ad un
trattamento addizionale con altri antibiotici.
Possono essere usati gli anticolinergici e gli antinfiammatori che spesso agiscono efficacemente
sulla sintomatologia irritativa minzionale.

IVU ASSOCIATE A CATETERE URINARIO


Lo 0-15% dei pazienti ospedalizzati portatori di catetere sviluppa batteriuria.
Il rischio di infezione 3-5% per giorno di cateterizzazione; vi un elevato rischio di resistenze
antibiotiche.
E' necessaria un'attenta applicazione dei protocolli sulligiene delle mani e utilizzo di guanti.
Sono da preferire sistemi chiusi ed preferibile utilizzare CV per il pi breve tempo possibile
In assenza di ostruzione si preferisce cateterismo intermittente.
Il catetere non deve mai essere clampato per lungo tempo se non al cambio del sacchetto di raccolta,
che deve stare sempre posto ad un livello pi basso della vescica
Il cambio di catetere non deve avvenire troppo spesso (i cateteri siliconati possono essere sostituiti
anche dopo un mese).

Complicanze infettive da cateterismo:


- Batteriuria asintomatica: non mai da trattare con terapia antibiotica in quanto praticamente
sempre presente. Pu essere utile in corso di sostituzione di catetere cos come l'urinocoltura alla
ripresa della minzione spontanea.
- Pielonefrite
- Sepsi da Gram negativi
- Calcolosi vescicale fosfatica, prostatite, epididimite, flemmoni scrotali.
RICKETTSIOSI
29/03/2017

Non una malattia molto frequente, ma nemmeno rara.


Anche questa infezione batterica trasmessa da vettori, da un artropode: in pratica da una zecca.
Le rickettsiosi sono un capitolo grande, noi parliamo solo di una delle varie forme: la febbre
bottonosa del Mediterraneo, perch quella che vediamo pi comunemente nel nostro territorio o
perch qualcuno la prende stando qui, casi autoctoni, o perch ci sono casi di importazione.
Ce ne sono altre, ma i concetti, i segni e i sintomi sono pi o meno gli stessi. Tutte sono
caratterizzate da febbre e da qualcosa a livello cutaneo, un esantema o una lesione cutanea tipica
che deve essere considerata nell'ambito di questa patologia.

Questi batteri sono molto piccoli, ma hanno un parassitismo intracellulare come i virus, tanto che un
tempo si pensava non fossero batteri. Oggi sappiamo invece che sono parassiti endocellulari
obbligati, che fuori dalla cellula muoiono: altro elemento da ricordare subito, perch una volta fatta
la diagnosi, nel momento in cui devo scegliere l'antibiotico da somministrare devo sapere di
doverne scegliere uno che vada dentro le cellule. Se vi ricordate questo, eviterete di sbagliare la
terapia.
Tali batteri vivono in simbiosi con vari artropodi: quello che trattiamo oggi, che causa la febbre
bottonosa del Mediterraneo vive in simbiosi con la zecca, ma ce ne sono molti altri che hanno un
vettore che pu essere un acaro, un pidocchio, una pulce. Gli artropodi sono sia vettore che
serbatoio, dentro i vettori i batteri si moltiplicano, si amplifica il loro numero senza che il vettore ne
sia influenzato: questo vive con la rickettsia e la pu trasmettere.
La trasmissione pu avvenire con la puntura o il morso dell'artropode o addirittura con le feci di
questo. stato descritto qualche caso di trasmissione per aerosol o per via ematica.
Sono batteri gram negativi, cocco-bacilli molto piccoli, con forma quindi a bastoncino. Non si
vedono nei terreni di coltura, crescono solo su cellule viventi. Se vediamo una lesione cutanea che
potrebbe farci pensare alla rickettsia, se facciamo un tampone e lo mandiamo in laboratorio dove
viene analizzato con le colture che normalmente vengono utilizzate in caso di lesione cutanea,
questo non crescer mai. Non tutti i laboratori hanno le colture cellulari per farlo crescere: noi
abbiamo a Marsiglia un centro di riferimento mondiale a cui inviamo i campioni.
Hanno un tropismo per le cellule endoteliali dei piccoli vasi.
Hanno vari antigeni:
-Antigene intracellulare solubile gruppo-specifico
-Antigene superficiale insolubile tipo-specifico
-Antigeni polisaccaridici in comune con i ceppi OX-19 e OX-2 di Proteus vulgaris e OX-K di
Proteus mirabilis: questo ve lo dico perch ci sono anche dei test diagnostici basati su questa
caratteristica, test diagnostici obsoleti che non si dovrebbero pi utilizzare.

Per quanto riguarda la tassonomia:

Oggi la tassonomia si basa sull'analisi della subunit ribosomiale 16s.


Come vi dicevo ci sono tante rickettsie, ma esistono due gruppi principali:
-spotted fever (SF) : gruppo delle febbri maculose, di cui noi studieremo solo un tipo
-typhus group (TG)
Questi sono i vettori:

Limitandoci alla febbre bottonosa del mediterraneo ci sono varie zecche:


-dermacentor variabilis (immagine in alto a sn): principale vettore della Rocky Mountain spotted
fever degli Stati Uniti.
-Rhipicephalus sanguineus: zecca dei cani, vettore principale della R. conorii, agente della febbre
bottonosa mediterranea.
Questo l'elenco di tutte le rickettsie: non importa che voi lo sappiate.
Le rickettsie patogene sono tante e ogni area ha la propria. Quella che abbiamo noi, la R. conorii,
c' anche in Africa, in Medio Oriente.
Da quando abbiamo la biologia molecolare ne sono state scoperte moltissime, che prima venivano
erroneamente identificate come R. conorii. Ora invece abbiamo una nomenclatura enorme. Siamo
invitati tutti a raccogliere campioni per ampliare il quadro di rickettsiosi perch magari a qualcuna
si associa una clinica che diversa da quella delle altre.
Viaggiando c' la possibilit di incontrare rickettsie di vario tipo, anche in Italia in cui in passato si
credeva fosse presente solo la conorii.

Come vedrete la maggior parte delle persone guariscono, ma qualcuno muore: persone a cui non
viene fatta la diagnosi o che hanno qualche comorbilit.
Nel 1988 stato pubblicata la prima serie di rickettsiosi associate al viaggiatore internazionale.
Da allora pi di 450 casi sono stati riportati in letteratura.

Ricapitolando le rickettsiosi hanno in comune alcuni caratteri epidemiologici:


-la distribuzione geografica di Rickettsia spp. determinata dallincidenza del suo ospite artropode
e lincidenza stagionale della malattia parallela allattivit dellartropode: se non c' attivit
ovviamente non c' trasmissione.
- importante ricordare che anche gli stadi immaturi delle zecche possono essere coinvolti nella
trasmissione della patologia e che la loro incidenza differisce da quella della popolazione adulta.
Ad esempio, la febbre del Mediterraneo causata da R. conorii trasmessa principalmente da
Rhipicephalus sanguineus, la cui popolazione adulta punge in maggio; molti casi si verificano
tuttavia ad Agosto suggerendo che le larve e le ninfe sono responsabili della trasmissione (con picco
di incidenza in agosto)

Il rischio di trasmissione e conseguentemente la prevalenza della patologia specifica dipende da vari


parametri:
-La prevalenza delle zecche infettate ampiamente variabile, ci sono zone a pi alta incidenza:
ad esempio nel sud della francia pi del 2% Rhipicephalus sanguineus sono infette da R. conorii
mentre solo 0.5% di D. variabilis in nord Carolina infetto da R.ricketsii.

-Laffinit delle zecche per luomo variabile; questa zecca in genere sta sul cane, magari ce ne
sono tante infette, ma nell'uomo non ci sono tanti casi.
ad esempio sebbene nei paesi mediterranei tutti siano in contatto con la zecca del cane, la
prevalenza di Febbre Bottonosa solo di 50 per 100.000 abitanti, a causa della bassa affinit della
zecca per luomo piuttosto che per il cane.

-La densit dellartropode inoltre importante ed influenzata da fattori climatici e dalle condizioni
ecologiche (ecosistema).

Il morso della zecca non doloroso, non si avverte e si pu non vedere, soprattutto se piccola.
Alla lesione endoteliale e alla formazione di cospicui infiltrati perivasali intorno ai vasi colpiti,
possono seguire disordini funzionali secondari, la cui sintomatologia e gravit variano a seconda
dellorgano colpito (cute, miocardio-encefalo).
Nella cute vengono fuori esantemi, lesioni maculo-papulose ed emorragiche. Se c' interessamento
dell'endotelio dei vasi di cuore, rene, encefalo i danni saranno maggiori e devono essere evitati.
Come abbiamo gi visto il patogeno prevalente il Rhipicephalus sanguineus, ma sono stati
segnalati casi di infezione da altri vettori, quali ad esempio gli ixodidi, molto meno frequenti.
In questi giorni abbiamo parlato della profilassi post morso di zecca Ixodes Ricinus e abbiamo detto
che potrebbe essere utilizzata la doxiciclina, farmaco che entra dentro le cellule e ha azione anche
sulle rickettsie, per cui verr poi utilizzata anche come terapia. Gli antibiotici che entrano nelle
cellule sono le tetracicline, i macrolidi (azitromicina, claritromicina).

La febbre bottonosa fu descritta per la prima volta nel 1909 in Tunisia e fu chiamata cos perch
caratterizzata da elementi maculo-papulosi non confluenti, ma a bottone.
Lescara nel sito di puntura della zecca fu descritta a Marsiglia nel 1925 da Boinet e Pieri e fu
segnalata in Italia nel 1927 in Sicilia da Ingrao, quindi non tanto che noi conosciamo il quadro di
questa patologia. ampiamente diffusa in tutti i paesi del Mediterraneo.
Vedete nella foto la lesione chiamata tache noire, ovvero macchia nera, un'escara necrotica
nerastra, che pu essere anche l'unico elemento presente, il quale vi permette la diagnosi immediata
della rickettsiosi. tipica nella sede del morso della zecca.
Se voi ve la ricordate, fate la diagnosi subito: se in una persona che ha febbre, mal di testa, quindi
sintomi aspecifici che non consentono una diagnosi, all'esame obiettivo emerge tale lesione
nerastra, allora potete fare diagnosi. Questa deve essere ricercata perch il morso stato
asintomatico, quindi nella maggior parte dei casi il paziente non se n' nemmeno accorto e durante
l'esame non dir niente a proposito della tache noire.
Caso clinico: paziente di rientro da un viaggio in Africa, con febbre alta, mal di testa e dolori
dappertutto. Prima ipotesi: malaria. Gli esami risultano negativi per la malaria. Durante la visita il
giorno successivo sotto il ginocchio viene individuata tale lesione, che il paziente aveva banalmente
scambiato per un foruncolo e quindi sottovalutato.
In generale quando abbiamo riconosciuto che si tratta di tache noire e abbiamo posto la diagnosi di
rickettsiosi, non importa che riconosciamo che tipo di rickettsia l'ha provocata.

Dopo due tre giorni di febbre, a seguito della tache noire viene fuori l'esantema: inizia dai piedi e si
diffonde superiormente, compresi i palmi dei piedi e delle mani (da controllare sempre). Vengono
fuori a questo punto le maculo-papule, per cui il paziente sicuramente si presenta dal medico, anche
nel caso non abbia notato la tache noire precedentemente.
Se arriva in questa fase, con l'eruzione gi presente, voi se ci pensate andate a ricercare la tache
noire.

Caso clinico: un paziente si presenta in pronto soccorso con febbre da tre giorni ed eruzione
cutanea. Il medico chiede se ha per caso notato una lesione nerastra da qualche parte, ma lui dice di
no. Viene poi individuata la tache noire sotto lo scroto, che al paziente era stata in precedenza
diagnosticata come un foruncolo.

Caso clinico:

(immagine a sn)
Caso di morso a Fiesole a cui stata fatta diagnosi di Tibola, ovvero tick born lymphadenitis:
quadro con febbre, edema al volo, morso di zecca, alopecia e linfoadenopatie.

[il professore ha detto che possono essere mostrate delle foto della tache noire all'esame, che lo
studente deve riconoscere]

(immagine a dx)
Forma contratta in Africa, nel Kruger Park: PCR su tampone e sierologia entrambe positive.
La forma africana un po' diversa da quelle diffuse in Italia perch non presenta l'eruzione cutanea
tipica: presentano sempre per la tache noire, che viene mantenuta in tutte le varianti.

Evoluzione della malattia:


-Periodo di incubazione (durata variabile da 7 a 14 giorni circa)
-Fase setticemica (febbre elevata, astenia, dolori muscolari, cefalea: sintomi aspecifici)
-Comparsa delle lesioni tipiche: cute (esantema), miocardio (tachicardia, ipotensione), cervello
(stato stuporoso e stato confusionale)
Se uno non ci pensa, difficile fare diagnosi di rickettsiosi, ma se la diagnosi non viene fatta il
paziente pu morire (tasso di mortalit intorno al 2,5%)
La diagnosi si basa sulla clinica e sul ragionamento: devono essere cercati gli elementi necessari.
Una volta che ho il sospetto inizio terapia con doxiciclina e poi cerco di avere conferma della
diagnosi inviando i campioni al laboratorio specifico, se possibile.
Altrimenti posso sfruttare la sierologia, per la quale il test di scelta un test di immunofluorescenza
(test Elisa). I risultati dei test sierologici per in genere sono disponibili dopo una settimana e
possono risultare negativi. Quindi una volta fatta la diagnosi clinica, inizio la terapia e poi faccio il
prelievo: se risulta positivo bene, se risulta negativo glielo ripetete dopo due tre settimane, durante
le quali avete intanto curato l'infezione.
Sempre in ambito sierologico pu essere effettuata la reazione di Weil-Felix che sfrutta antigeni
polisaccaridici a comune con ceppi OX-19 e OX-2 di Proteus vulgaris o con il ceppo OX-K di
Proteus mirabilis. Risulta positiva per titoli > 320 o quando si dimostra un incremento del titolo a
distanza di 10-15 gg (AC presenti dalla 5giornata, picco tra la 3-4sett). Falsi positivi si osservano
per infezioni urinarie da Proteus spp.
Terapia:
-doxiciclina 200 mg, ovvero 100 mg x2 per 2-5 giorni (non impegnativa per nessun motivo e porta
alla guarigione del paziente)
-in un bambino si pu usare la claritromicina o l'azitromicina
-chinoloni
30-03-2017
SPECIALITA' MEDICHE- MALATTIE INFETTIVE
prof. Corti

EPATITI ACUTE VIRALI

Definizione: gruppo eterogeneo di condizioni clinico-patologiche caratterizzate da danno


infiammatorio e necrotico del parenchima epatico.

Si dividono in:
- acute (danno si risolve entro 6-12 mesi)
- croniche (danno persiste oltre 6-12 mesi)
Noi parleremo delle acute, che vediamo nel reparto di malattie infettive, il problema sono le
croniche, difficilmente si muore di epatite acuta. Le conseguenze delle epatiti croniche nel tempo
sono cirrosi, pi o meno compensata, e adenocarcinoma, con una significativa mortalit.

Abbiamo 5 virus epatitici maggiori:


HAV
HBV
HCV
HDV
HEV

Sono tutti a RNA, tranne l'HBV che a DNA.

HAV e HEV non cronicizzano mai, a differenza invece di HBV, HCV e HDV che cronicizzano.

HAV e HEV trasmissione fecale-orale (scorretto dire alimentare)


HBV, HCV e HDV trasmissione parenterale

Sono stati tutti scoperti tra la fine degli anni '60 e l'89-90. L'HCV, prima che venisse scoperto e
caratterizzato, veniva chiamato epatite non B.

Esistono anche altri agenti epatotropi, che si manifestano in genere come epatiti acute, ma con
quadri clinici meno evidenti, meno itterici e con innalzamenti meno intensi rispetto ai 5 virus
maggiori di transaminasi, colestasi, LDH, gamma-GT, fosfatasi alcalina e bilirubina.
Abbiamo:
VIRUS
- CMV
- EBV
- ADV
- Coxsackie B
- febbre gialla
- febbre di Lassa
- febbre della Rift Valley

BATTERI Legionella, caratterizzata da iposodiemia e ipertransaminasemia, che si pu


alzare dell'ordine delle centinaia (nelle epatiti acute da virus maggiori si va dai 1000-2000
dell'HCV ai 6000-8000 dell'HAV)

PROTOZOI Toxoplasma (rari, epatiti molto molto lievi), P. falciparum


FARMACI antibiotici, anti-TBC

Modalit di trasmissione HAV e HEV:

alimenti e bevande contaminate: acqua contaminata dal rubinetto molto difficile, pi


alimenti che bevande, ad esempio da noi frutti di mare crudi o poco cotti, in altri paesi frutta
non sbucciata e verdure crude, anche ingestione di acqua di mare contaminata, ad esempio
se il soggetto fa il bagno in una zona di mare vicina a uno scarico fognario.
contatto diretto interpersonale (meno frequente): sessuale (soprattutto omosessuale, in corso
tutt'ora in alcuni paesi europei un piccolo cluster epidemico di HAV nella comunit
omosessuale), familiare e scolastico
contatto con sangue (raro): scambio siringhe tra tossicodipendenti e trasfusioni, che si
basano sul fatto che nei primissimi giorni di infezione c' un'intensa viremia nel sangue
( caso particolare: in Francia trasmissione di HEV dopo trasfusione di piastrine in un paziente
traumatizzato immunocompetente)

Modalit trasmissione HBV, HCV e HDV:

Parenterale evidente:
- trasfusione di sangue e emoderivati
- aghi (tatuaggi, piercing, tossicodipendenti, puntura accidentale professionale tra il personale
sanitario, siringhe di vetro non monouso che si usavano negli anni '60-80)
- strumenti chirurgici in sala (sempre accidentale, personale sanitario che si taglia col bisturi o
schizzi di sangue)
- strumenti in sala operatoria, avviene sempre pi spesso, in cui il paziente viene infettato perch
spesso la disinfezione non molto efficace. Ora prima di un intervento si screenano i pz per HIV,
HbsAg e ab anti HCV, in modo che se un pz risulta infetto si mette in fondo alla lista del giorno in
modo da evitare che si possano infettare quelli dopo di lui. Se si facesse la disinfezione come
dovrebbe essere fatta questi problemi non ci sarebbero.
( il prof nel 2017 ha visto gi due casi di HCV, uno tossicodipendente, l'altro probabile
nosocomiale da sala operatoria)
- manovre odontoiatriche
- endoscopie
- emodialisi
- trapianto organi infetti

Parenterale inapparente:
- articoli toeletta quando si scopre un nuovo caso ci si raccomanda sempre all'interno della
famiglia/conviventi di non condividere rasoi, lamette, forbicine per unghie, pettini, spazzolini da
denti
- contatto sessuale: rischio molto molto raro, 1 ogni 100mila rapporti non protetti, omosessuale un
po' pi frequente
- graffi morsi

Via materno-fetale, tipica di B, C e D

HBV (trasmissione uguale a HIV):


- le principali vie sono il contatto sia omo che eterosessuale
via materno-fetale
- trattamenti estetici
HCV:
- trasmissione molto difficile per via sessuale
- via materna-fetale
- emotrasfusione, fino agli anni '90, perch HCV stato scoperto nell'89, fino ad allora non c'erano
a disposizione test anticorpali per l'HCV e si escludevano dalla donazione tutti i soggetti che erano
HbsAg positivi, chi aveva le transaminasi alte e chi riferiva comportamenti a rischio, per pu
succedere che nelle epatiti croniche le transaminasi non siano alte, per cui chi era infetto da HCV
donava il sangue e contagiava
- tossicodipendenza per via endovenosa, la trasmissione classica (sono quasi tutti di genotipo 3)
- nosocomiale, sempre pi frequente
- contagio familiare con articoli da toeletta, che possono trattenere piccole quantit di sangue, raro

Vediamo i singoli virus:

HAV

Epidemiologia

Troviamo una diffusione abbastanza tipica di questo virus aree calde e tropicali, quindi Africa
sub-Sahariana, India, America latina, Messico, Sud-est Asiatico, alcune zone della Russia.
Per quanto riguarda l'Italia:
- nei 10-15 anni dopo la seconda guerra mondiale, in virt delle condizioni socio-economiche e
igenico-sanitarie, era un'infezione discretamente prevalente
- dal 1960 col miglioramento di tutte queste condizioni si ha una riduzione della prevalenza
L'infezione se contratta nei primi anni di vita asintomatica molti bambini contraevano
l'infezione bevendo l'acqua da pozzi o fonti, facevano infezione asintomatica, producevano
anticorpi e rimanevano immuni, protetti per il resto della vita (immunit naturale)
- oggi casi quasi azzerati, c' stata un'epidemia in Puglia nell'estate del 1997 causata da crostacei
crudi e un'altra nel 2013-14 causata da frutti di bosco infetti congelati provenienti dalla Romania
(1500 casi probabili, 250 confermati)
- adesso c' una mini epidemia nella comunit omosessuale di diversi paesi europei

Studi di sieroprevalenza IgG anti HA-Ag che andata diminuendo negli anni, nel 1981 erano
protetti i 2/3 della popolazione italiana, adesso il 5% soltanto.
Storia naturale della malattia

asintomatica nel 20% degli adulti e nel 90% dei bambini


quindi acuta (itterica) nell'80% adulti e 10% bambini

Ha effetto citopatico diretto.


Non d mai manifestazioni croniche, non evolve quasi mai in epatite fulminante (<0,1%).
(Fulminante: danno acuto che si associa a importante insufficienza epatica)
Guarigione nel 100%, fanno i loro anticorpi e non hanno pi problemi, non si rinfettano pi,
sarebbe comunque meglio vaccinarsi (immunit artificiale) per risparmiarsi il ricovero di 10 giorni
in ospedale

HBV

virus particolare, con effetto citopatico immunomediato; alcuni soggetti che guariscono
dall'infezione acuta facendo gli anticorpi protettivi, se dovessero andare incontro ad una
chemioterapia particolarmente immunodepressiva, potrebbero vedersi riacutizzare l'infezione, pur
avendo gli anticorpi protettivi.

un virus a DNA con 3 antigeni:


Hbs-Ag antigene di supercifie
Hbc-Ag antigene del core
Hbe-Ag antigene solubile (capsidico)

Esistono svariati genotipi, qui a Firenze non si studia il genotipo (si studia solo quello dell'HCV,
importante per la risposta alla terapia), a Pisa s.

Epidemiologia

Diffusione Africa Sub-Sahariana, estremo Oriente, Sud-est asiatico, bacino Amazzonico,


Groenlandia, queste non tanto per la posizione geografica quanto per motivi genetici delle comunit
che ci vivono (Indios e Eschimesi sono pi suscettibili e si infettano pi facilmente) e poi l'estremo
Oriente, come la Cina e la Mongolia.
La distribuzione dei genotipi non particolarmente importante.
Frequenza in Europa:
- Italia sotto al 2%, quindi bassa endemia, con delle variazioni della frequenza da fine anni '70 a
oggi. Eravamo un paese a media endemia, sopra al 2% di prevalenza, con differenze geografiche tra
regioni, forme croniche HbeAg positivi erano prevalenti, spesso coinfezione di HDV. Si nota un
calo delle denunce di HBV gi da prima dell'introduzione del vaccino obbligatorio nel 1991. Oggi
HBV acute se ne vedono poche, concentrate soprattutto nella fascia maggiori di 40 anni (perch dal
1979 vaccino) e negli omosessuali, nei tossicodipendenti difficile.
- paesi con pi alta endemia sono Turchia, Albania (quasi 10%), Romania (quasi il 6%), Moldavia.

Storia naturale della malattia simile alla HAV per quanto riguarda le percentuali:

asintomatica nel 50-90%, soprattutto in et pediatrica


acuta nel 10-50% evolve in guarigione (90%), epatite fulminante (1%), cronicizzazione
(10%)

Il problema che mentre gli adulti nel 90% guariscono, nel neonato invece quasi mai, sotto i 5 anni
si guarisce nel 20-30%, perch hanno ancora un sistema immunitario immaturo che non riesce a
tenere sotto controllo il virus, quindi cronicizza.
Fulminante nell'1% dei casi.
Pu comunque in un piccola parte cronicizzare, di questi la met rimangono portatori inattivi (non
portatori sani perch il fegato un po' di danno ce l'ha avuto e si osserva alla biopsia epatica), mentre
l'altra met hanno una forma epatitica cronica vera e propria con viremia (DNA abbastanza elevato),
transaminasi alterate, che evolve poi nel tempo in fibrosi, cirrosi scompensata morte,
epatocarcinoma morte.

HCV

I farmaci costano molto, alcuni vanno in India a farsi curare che costa molto meno, per cui si cerca
di ampliare la fascia di pazienti a cui autorizzare la distribuzione gratuita di queste nuove terapie.
Il problema dell'HCV l'elevata frequenza di mutazioni spontanee, che conferisce una eterogeneit
genetica spiccata, ci sono almeno 9 genotipi diversi, questo un problema per due motivi:
- diversa suscettibilit ai farmaci antivirali di ognuno di questi genotipi
- difficolt nel creare il vaccino, che tutt'oggi non esiste

I pi frequenti di questi 9 sono l'1, 2 e 3


genotipo 4 detto egiziano perch frequente in Nord Africa
genotipo 5 Sud Africa
genotipo 6 Vietnam

In America e in Europa prevalente il genotipo 1


genotipo 3 (quello dei tossicodipendenti) Scandinavia e continente indiano

Le stime sono svariate, alcuni parlano di 180 milioni di HCV positivi, altri di 170, 130, comunque
sono molti, circa il 2-3% della popolazione mondiale.

Italia divisa tra Nord <2% e Centro-Sud 2,5-4%. Con delle punte particolari: la prevalenza tende
ad aumentare con l'aumentare dell'et, cosi che ad Albavilla (CO) prevalenza ultra 60enni HCV
positivi nel 16% dei casi, che sale al 40% in quest'altra cittadina che Buonalbergo (BN) sempre
negli ultra 60enni, mentre invece la prevalenza in et pi precoce bassa.

Non siamo certo il paese europeo con pi alta prevalenza, Romania ancora di pi, la Georgia
intorno al 7%, l'Egitto > 10% ha il primato mondiale (in certe aree rurali addirittura si arriva al
50%, il motivo stato ricondotto alla trasmissione attraverso siringhe contaminate usate per la
terapia da infestazione molto frequente in Egitto che la schistosomiasi)

In Italia il genotipo 1b quello pi frequente, oltre il 50% dei casi, seguito dal 2 (a trasmissione una
volta per siringhe, 29%), poi abbiamo il 3 (tossicodipendenti, 9%) e infine l'1a ( quello pi difficile
da trattare per via resistenze agli antivirali, 7%)

Come mai frequente negli anziani? Perch si sono infettati negli anni '50-'70 attraverso le siringhe
di vetro, erano siringhe non monouso che si usavano una volta, per sterilizzarle dopo averle usate si
bollivano in contenitori con acqua sul fuoco, ma in realt non si sterilizzava proprio nulla.
Si usavano molto per fare iniezioni i.m., un classico erano gli antibiotici per via iniettiva, perch la
gente pensava fossero pi efficaci per via parenterale e tutti volevano la puntura.

Storia naturale della malattia

diverso dai virus precedenti stessa cosa sia adulti che bambini
epatite acuta (5-10%) da qui ci sono 3 possibilit:
- guarigione 20%
- epatite fulminante 0,1%
- cronicizzazione quasi tutte cronicizzano
infezione asintomatica (90-95%), non ci accorgiamo di averla contratta, viene infatti
scoperta casualmente (donazione sangue, controllo per la medicina lavoro, controllo per
ricovero in ospedale o prima di un intervento, controllo normale di routine transaminasi
aumentate di 1- 2 volte). Non ha quadro itterico, ma quadro simil-influenzale, con sintomi
assenti o sfumati. Dall'infezione asintomatica cronicizzazione frequente (80%) fibrosi,
cirrosi, epatocarcinoma.

Sia che si contragga la forma acuta che quella asintomatica si pu cronicizzare, la guarigione solo nel
20% (guarisce pi spesso chi ha una forma clinicamente manifesta di chi ce l'ha asintomatica).

Evoluzione lenta: sesso femminile, et all'infezione <40 anni.


Evoluzione rapida: neri, alcool, statosi, alto BMI, coinfezione HBV/HIV

HDV

particolare, un virus difettivo gli manca qualcosa per potersi replicare, che gli viene fornito
da Hbs-Ag, per cui serve il HBV, da solo il D non pu far nulla.
Quindi o coinfetta un soggetto (che si becca contemporaneamente sia HBV che HDV) oppure
sovrainfetta un soggetto che gi portatore cronico di Hbs-Ag.
- Se coinfezione maggior tendenza all'epatite fulminate
- Se sovrainfezione epatite cronica rapidamente progressiva, l'HBV che gi aveva tende a
progredire pi rapidamente verso la cirrosi e epatocarcinoma.

Il D quello dominante rispetto al B, quando si vanno a vedere parametri in chi ha doppia


infezione, si vede che viremia del B modesta, mentre D elevata.

HDV scoperto in Italia circa 40 anni fa da Mario Rizzetto a Torino.


All'inizio chiamato delta.

8 genotipi (1 il pi frequente), per anche questi si studiano a livello non di pratica quotidiana.

Diffusione: bacino Amazzonico, Africa, Colombia, Kenya, Romania, Mongolia

In Italia prevalenza di HDV tra i Hbs-Ag positivi, prima , ora 8%.


A Firenze in reparto ultimo caso di epatite acuta D visto 10 anni fa.
Immigrati da aeree endemiche sono pi spesso portatori di HDV.

HEV

virus a RNA, 4 genotipi.


- primi 2 solo umani
- 3 e 4 anche animali (consumo di carne suina, soprattutto salsicce crude)
E' ubiquitario, anche se maggiore diffusione in India dove stato scoperto nel 1990.

Questo virus d un'epatite acuta, per il genotipo 3 pu dare anche una forma cronica nei soggetti
immunodepressi.

particolarmente grave in gravidanza, pu causare aborto, morte fetale, morte della gestante e
parto prematuro.

Incidenza varie epatiti acute in Italia:


- HDV non citata perch osservata pochissimo
- HEV stata poco segnalata
- HAV si ricorda nel 1997 frutti di mare in Puglia e nel 2013 frutti di bosco dalla Romania
- HBV in calo
- HCV anche questa acuta si osserva molto poco

Evoluzione EPATITE ACUTA


Cosa pu succedere a chi contrae questi virus?

forma anitterica (asintomatica o paucisintomatica):


- HAV, HEV e la maggior parte delle HBV risoluzione
- HAV e la minoranza delle HBV cronicizzazione

forma itterica:
- HAV, HEV e la maggioranza delle HBV risoluzione (la maggioranza)
- cronicizzazione
- evoluzione rapida nel giro delle prime settimane epatite fulminante fino a coma epatico e morte

EPATITE VIRALE ACUTA - da una corretta anamnesi si pu gi capire quale l'eziologia

Incubazione: variabile, 2-24 settimane a seconda del virus in questione


- HAV, HEV: breve, 2 settimane-2 mesi
- HCV: media, 3 settimane-3 mesi
- HBV, HDV: lunga, 1-6 mesi
Fase prodromica (2-15 giorni): sintomatologia di tipo influenzale pre-itterica:
- malessere generale, astenia, febbricola, anoressia, nausea, intolleranza al fumo, cefalea, tosse
sono tutti abbastanza aspecifici che si riscontrano in diverse situazioni, per cui non facile diagnosi
in questa fase, la si scambia per influenza soprattutto se contratta nel periodo invernale.

Fase itterica, la fase in cui si fa la diagnosi


- ittero sclerale (quello cutaneo meno), pz va dal medico perch si vede gli occhi gialli
- urine ipercromiche per aumento dell'urobilinogeno
- feci chiare, addirittura bianche (ipo/acoliche) per carenza di stercobilinogeno
- epatomegalia sempre, in inspirazione si apprezza il margine inferiore del fegato, che deborda in
genere di 2-3 dita
- splenomegalia, in una minoranza (20%); fegato che deborda dall'arcata costale di 2-3 dita
- alterazioni biochimiche di laboratorio: aumento transaminasi soprattutto ALT>> AST di almeno 2-
3 volte di pi (transaminasi si considerano normali fino 40), aumento LDH (citolisi), deficit di
funzionalit epatica diminuzione albumina e diminuzione PT (tempo di protrombina, sotto 40 ci
si preoccupa perch vuol dire epatite fulminante)
- ipofunzione epatica
- sintomi in riduzione

Guarigione
- scomparsa sintomi
- normalizzazione esami biochimici

FORME ATIPICHE DI EPATITE VIRALE ACUTA

Asintomatica: tipica dell'et pediatrica

Anitterica: assenza dell'ittero, forma meno grave

Colestatica: la forma pi grave, con aumento bilirubinemia (normale fino a 1 mg/dl,


80% indiretta, 20% diretta, qua aumenta da 20 anche fino a 40 mg/dl ittero intenso e
pruriginoso, urine coca-cola, feci acoliche), aumento indici di colestasi, cio fosfatasi
alcalina e gamma-GT

Protratta (B, D o C su fegato non sano, nel caso di infezione acuta su infezione cronica,
oppure infezione acuta su epatopatia alcolica o autoimmune): quadro che va avanti per mesi
di astenia, anoressia, nausea, vomito, epatosplenomegalia, aumento AST/ALT e
bilirubinemia. In genere le transaminasi si normalizzano nel giro di settimane e non mesi,
per HAV le transaminasi si normalizzano molto rapidamente anche se hanno un picco di
5mila nel giro di 3 settimane tornano normali. Per HBV non cos, le transaminasi tornano
normali molto lentamente, in mesi e non settimane, in genere si prende il cut-off dei 6 mesi
per vedere se pz poi guarisce o no, se fa gli anticorpi anti-Hbs-Ag vuol dire che guarisce, se
non li fa cronicizza, e questo lo si vede a 6 mesi. HBV ha una letalit pi alta tra i vari virus
dell'epatite.

EPATITE FULMINANTE
Non si vede subito dall'inizio, ma ha un quadro clinico sub-acuto che compare dopo settimane
dall'esordio di un'epatite itterica.
Da che cosa si vede?
Esami di laboratorio:
- transaminasi crollano, perch manca tessuto epatico che le produce
- bilirubinemia aumenta e aumenta l'ittero
Quindi dal punto di vista clinico abbiamo ittero e problemi a livello del SNC dati dal fatto che
l'ammonio non viene pi degradato a livello epatico, ma va a dare un'ammoniemia molto spiccata
che d disturbi a livello SNC da ipereccitabilit o pi spesso ipoeccitabilit, con torpore,
sonnolenza fino al coma epatico e muore se non si interviene, letalit che arriva all'80%.
Altri segni e sintomi associati sono la riduzione dei fattori del complemento e la tendenza ad
emorragie, sia cutanee che mucose che interna, acidosi, possibilit di insufficienza respiratoria e
renale e sviluppo di SIRS.

Nelle epatiti fulminanti si ha indicazione per iniziare la terapia antivirale, che per solo un
tampone, (terapia antivirale in genere si fa per epatiti croniche, non per le acute), per per salvare il
paziente da morte serve un trapianto di fegato.

DIAGNOSI

HAV e HEV: semplice test sierologici immunoenzimatici (ELISA), si cercano Ab anti-


HAV e anti-HEV, sia IgG che IgM:
- IgM + IgG - infezione ACUTA (prime settimane dell'infezione)
- IgM + IgG + infezione acuta, ma ormai fase pi avanzata, di CONVALESCENZA (dal primo-
secondo mese in avanti)
- IgM - IgG + non potr mai essere acuta, o un'immunit da PREGRESSA INFEZIONE o
un'immunit artificiale da vaccinazione (solo per HAV, perch non c' vaccino per HEV)
- inoltre si possono ritrovare molto precocemente nelle feci (PCR per RNA su feci)

HBV: molto complessa, ci sono 3 antigeni, quindi abbiamo 3 anticorpi

- Hbs-Ag infezione in atto (acuta, cronica)

- Hbe-Ag indice di intensa REPLICAZIONE, lo si osserva sia nella fase acuta che nella cronica
(anche se in minoranza)

- anti-Hbe CONVALESCENZA (forma acuta)


e nella grande maggioranza delle forme croniche

- anti-HBc IgM infezione ACUTA (o riacutizzazione) deve esserci per forza nella forma acuta

- anti-HBc IgG CONVALESCENZA (forma acuta)


infezione PREGRESSA-CRONICA

- anti-Hbs indice di IMMUNITA' PROTETTIVA (sia per vaccino che per pregressa infezione)

All'esame non dire che si fa diagnosi con la PCR cercando HBV-DNA nella fase acuta perch non
serve per la diagnosi, ma per vedere in quale momento iniziare la terapia per l'epatite cronica o per
valutare l'efficacia della terapia per l'epatite cronica!

L'HBc-Ag non serve perch intraepatico e non si dosa nel torrente circolatorio.

Interpretazione sierologia HBV:

- HbsAg neg / IgG anti-Hbc neg / IgM anti-Hbc neg / anti-Hbs neg SUSCETTIBILE indicata
vaccinazione
- HbsAg neg / IgG anti-Hbc pos / IgM anti-Hbc neg / anti-Hbs pos IMMUNITA' NATURALE

- HbsAg neg / IgG anti-Hbc neg / IgM anti-Hbc neg / anti-Hbs pos IMMUNITA' VACCINALE

- HbsAg pos / IgG anti-Hbc pos / IgM anti-Hbc neg / anti-Hbs neg INFEZIONE CRONICA

- HbsAg pos / IgG anti-Hbc pos / IgM anti-Hbc pos / anti-Hbs neg INFEZIONE ACUTA,
(RIACUTIZZAZIONE)

- HbsAg neg / IgG anti-Hbc pos / IgM anti-Hbc neg / anti-Hbs neg non chiara; una delle
seguenti:
1- infezione risolta (occulta)
2- falso positivo suscettibile
3- infezione cronica di basso grado
4- infezione acuta in risoluzione

Quando abbiamo un paziente nella fase acuta con HBV lo monitoriamo nella fase acuta
(ipertransaminasemia), per controllare che non evolva verso un'epatite fulminante.
Poi quando lo dimettiamo (ricoverato in genere 2-3 settimane) facciamo dei controlli di routine, ci
poniamo come cut-off per dire se il pz guarisce o cronicizza i 6 mesi, in cui controllo anti-HbsAg,
se ci sono guarito, se non li ha fatti ed rimasto HbsAg positivo (sono una minoranza)
cronicizza, seguirlo poi nel tempo.

HDV
- anti-HDV: IgG, IgM
- Ag nel sangue (HD-antigenemia)
- PCR per HDV-RNA, a Careggi non si fa, c' a Pisa (solo laboratori specialistici)

HCV
- un problema, perch non c' test sierologico che distingue IgM da IgG, per cui non si riesce a
capire col test sierologico se un'infezione recente oppure no
- abbiamo questi anti-HCV che sono anticorpi non neutralizzanti di classe IgG positivi dopo 2-3
mesi dall'infezione (quindi non compaiono subito come fanno le IgG)
- PCR per HCV-RNA si positivizza in una settimana, quindi questo pu essere utile
- RIBA, che per non si usa pi, un vecchio test di immunoblot

Spesso la diagnosi per esclusione: abbiamo pz con epatite acuta, si escludono markers delle epatiti
A, B, D, E, si vede che ha questi anticorpi positivi di classe IgG, in pi ha aumento delle
transaminasi (arrivano massimo a 2500, non molto aumentate, se ce l'ha di 5000 sicuramente non
un'epatite acuta C).
Diagnosi certa quando positivo test biologia molecolare PCR con anticorpi ancora negativi.

TERAPIA
Non c' molto da fare:
- riposo
- dieta povera grassi e fritti
- no farmaci (se non necessari)
- no alcolici
- in ospedale diamo soluzioni glucosate
- polivitaminici
TERAPIA HEV ribavirina o interferone, ma non si utilizza quasi mai, si pu usare nei pz a
rischio di evoluzione fulminante come le donne gravide, anche se l'interferone non andrebbe usato
in gravidanza.
Pu cronicizzare solo da genotipo 3 (<60%), solo negli immunodepressi, rapidamente progressiva a
cirrosi.

TERAPIA HCV in genere in soggetto con epatite acuta C si aspetta fino alla 12esima massimo
16esima settimana, se non ha pi viremia allora guarito, se invece ancora RNA positivo, si tratta
con interferone per 12 settimane (per 24 se anche HIV positivo, in cui si associa anche la
ribavirina). In questo modo si porta a guarigione > 90% dei pz trattati.
Si osservano raramente le epatiti acute C, per cui queste terapie si fanno raramente. Ora nuovi
farmaci.
Cronicizza nell'80%, fattori predittivi di guarigione spontanea: donne giovani, forme sintomatiche
(itteriche), Il28b C/C, razza non nera, genotipo non-1 ad alta carica virale, acquisizione per via
sessuale.

PROFILASSI VACCINALE

- HAV vaccino inattivato, i.m. 1440 unit nell'adulto, 720 nel bambino, in genere da ripetere.
- HBV vaccino ricombinante, i.m. a tempo 0-1-6 mesi, gratuita per categorie (pz in categorie a
rischio come emofilici, dializzati, HIV positivi, personale sanitario, forse dell'ordine, detenuti,
addetti alla raccolta e smaltimento rifiuti anche in ambito ospedaliero)
- HEV si stanno studiando vaccini ricombinanti
- HCV ancora nulla

Esiste il vaccino combinato HAV + HBV, si chima twinrix, anche se pare sia meno efficace rispetto
ai due vaccini singoli, soprattutto per quanto riguarda la componente B.

C' un servizio attivo 24 su 24h, 7 su 7 giorni per controllare e seguire poi nel tempo coloro che
sono entrati in contratto con fattori rischio per virus parenterali (HIV, HCV, HBV), ad esempio
operatori sanitari e operatori dei servizi delle pulizie che si pungono con un ago o violenze sessuali.
Se si sa di chi l'ago da cui ci siamo punti si analizza il sangue del pz fonte, entro 1 ora si fa test
Hbs-Ag HCV e soprattutto HIV. Se pz fonte risulta HIV positivo, o comunque dubbio per esempio
dopo violenza sessuale, si procede subito con la PEP (Profilassi Post Esposizione) con farmaci
antiretrovirali.
LINFOADENOPATIE ACUTE FEBBRILI

Sono un argomento di confine interdisciplinare con l'ematologia, perch sono quadri che possono
manifestarsi in corso di leucemia o linfoma, ma anche in corso di queste altre patologie:
- Toxoplasmosi
- CMV
- Mononucleosi da EBV
- Infezione acuta da HIV (che d un quadro detto simil- mononucleotico)
- Rosolia
- Faringotonsillite streptococcica (d una linfoadenopatia sotto-mandibolare cervicale anteriore, al
contrario di tutte le altre che danno linfoadenopatia latero-cervicale)

Sono soprattutto i primi 3 che danno il quadro pi classico, un po' pi sfumato quello della
Toxoplasmosi.

MONONUCLEOSI INFETTIVA- EBV

Virus di Epstein-Barr, erpetico a DNA.


Questo virus associato ad alcune neoplasie, come linfoma di Burkitt (malattia linfoproliferativa) e
carcinoma rinofaringeo (osservato in Cina). In pazienti HIV positivi si associa al linfoma cerebrale
primitivo e ad altri linfomi non-Hodgkin, in parte anche a linfoma di Hodgkin.

Ha 3 antigeni, quelli precoci, quelli del capside virale (VCA) e quelli dell'acido nucleico.
Sono utili per la diagnosi sierologica perch abbiamo anticorpi diretti contro questi 3 antigeni,
soprattutto ci sono utili quelli diretti contro il capside virale, IgM che compaiono precocemente e
poi IgG.

Epidemiologia

E' una malattia ubiquitaria, diffusissima, oltre il 90% degli adulti hanno gli anticorpi, anti-EBV, sia
nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo. Nei bambini decorre asintomatica, in et
adolescenziale ha la tipica manifestazione acuta linfoghiandolare.
Si trasmette per contatto diretto o attraverso strumenti contaminati da saliva.

Patogenesi

Il bersaglio sono i linfociti B (come l'HIV c'aveva il linfociti T, soprattutto i T helper CD4+), nei
quali si immortalizza, poi si replica e dissemina soprattutto nelle cellule del sistema reticolo
endoteliale, per questo si avr linfoadenopatia, splenomegalia, epatomegalia e alterazioni della crasi
ematica (midollo osseo).

Linfociti atipici o attivati sono il 10-20% della popolazione linfocitaria normale, compaiono
nell'infezione acuta da EBV, sono delle grosse cellule con citoplasma basofilo e con nucleo
periferico polilobato messi in evidenza dall'esame emocromocitometrico.

Il virus pu colpire diversi organi, tra cui il SNC si pu avere una meningite, cerebellite,
encefalite.

Clinica

- Incubazione variabile (1-2 mesi)


- Esordio con sindrome simil- influenzale (febbre, cefalea, malessere ..)

- Faringotonsillite con pseudomembrane giallastre sulle tonsille

- Linoadenopatia generalizzata, tra cui latero-cervicale, con linfonodi di consistenza teso-elastica,


mobili, dolenti, di massimo 2 cm (quindi non particolarmente grandi)

- Splenomegalia, che nella maggioranza dei casi molle, molto fragile che pu andare incontro a
rottura anche per traumi non di grave entit. Infatti, poich la rottura della milza un evento molto
serio che pu portare a morte per shock emorragico, non si deve fare sport per 3 mesi.

- Esantema tipo rosolia, un po' pi sfumato rispetto a quello del morbillo, si vede in < 15%,
soprattutto se il pz ha assunto amino-penicilline (Augmentin). Questo perch si manifesta con
sintomi simil influenzali, febbre, mal di gola, linfonodi cervicali e si pensa ad una faringontonsillite
streptococcica, si d l'augmentin e viene fuori pi facilmente il rush

- Enantema sul palato duro, piccole petecchie (in una minoranza dei casi)

Il quadro clinico persiste 1-3 settimane e l'astenia anche per mesi negli anni passati veniva
chiamata sindrome dell'astenia cronica

Complicanze

Neurologiche: meningoencefalite, cerebellite


Ematologiche: porpora trombocitopenica, anemia emolitica
Polmonite, orchite, pericardite (rare)
Rottura splenica (esempio di un ragazzo con febbre ghiandolare muore dopo aver giocato a
rugby)

Laboratorio

- Leucocitosi (12000-25000/mmc, raramente >30000)

- Linfocitosi assoluta e relativa, cio i leucociti sono quasi tutti linfociti e monociti

- Linfociti atipici

- Neutropenia

- Ci possono essere anemia e piastrinopenia

Queste alterazioni ematologiche persistono per alcune settimane (circa 4-8 sett) poi il quadro
regredisce.

Diagnosi

Sierologia
- anticorpi diretti contro capside virale, anti-VCA classe IgM, tipici della fase acuta (gli altri sono
meno utili)
- Monotest o reazione di Paul-Bunnell-Davidsohn, il test da fare inizialmente, un test particolare
che mette in evidenza anticorpi eterofili che sono emoagglutinine dirette verso i globuli rossi del
montone e cavallo e emolisine verso globuli rossi del bue. Compaiono in genere dopo la prima
settimana. un test rapido, diagnosi nel giro di poche ore. Risulta negativo nei primissimi giorni
nei bambini.

Terapia

Nulla, non abbiamo un antivirale diretto verso l'EBV, si possono dare solo antipiretic e analgesici.
Si possono dare corticosteroidi nel caso in cui si abbia un essudato faringo-tonsillare molto intenso
che pu compromettere la funzionalit respiratoria.

PER L'ESAME FARE DA SOLI CITOMEGALOVIRUS E TOXOPLASMA

Per il CMV da ricordare che nell'individuo immunocompetente non succede nulla, i problemi
sorgono in gravidanza e in HIV retinite, polmonite, esofagite.

Per il Toxoplasma lo stesso, nessun problema negli immunocompetenti, con quadro clinico ancora
pi sfumato, problemi in gravidanza e nell'immunodepresso encefalite.
MALATTIE INFETTIVE

31/3/2017 prof. Bartoloni

PATOLOGIE INFETTIVE DA IMPORTAZIONE.

Oggigiorno ci sono molti viaggiatori. Bisogna sapere che,


viaggiando, si corrono dei rischi, soprattutto se andiamo in aree
endemiche, ovvero paesi a basso livello socio economico e
igienico sanitario. In tali paesi siamo a rischio di punture di
artropodi, siamo sottoposti ad acque e cibi contaminati (infezione
per via oro-fecale) e al contatto con animali potenzialmente infetti.

Caso clinico: Paziente che, in seguito a tre mesi di vacanza in


India, riporta tre infezioni. Giunge in pronto soccorso con febbre a
38, una cefalea frontale, un rash maculo papuloso al volto e agli
arti e transaminasi alte agli esami di laboratorio. Il paziente aveva
precedentemente fatto il vaccino per lepatite A e per la B e la
profilassi antimalarica. Quando torna in Italia viene al pronto
soccorso a Careggi con febbre e ittero, epatosplenomegalia,
transaminasi elevate e ci racconta di aver avuto il Dengue quando
era in India (malattia facilmente acquisibile in quelle aree, la
vedremo pi avanti). Cosa pu avere adesso? Essendo febbrile si
ricercano i parassiti malarici ai quali risulta per negativo,
indagini sierologiche negative. La diagnosi finale di epatite E: ci
possiamo arrivare pensando che il paziente fosse itterico, febbrile,
con transaminasi alte e vaccinato per lepatite A e B.
(E capitato anche, come caso assolutamente raro, un paziente
malato di epatite A nonostante la precedente vaccinazione. Caso
raro poich il vaccino funziona in pi del 95% dei casi)

La febbre al ritorno da questo tipo di viaggio un evento molto


comune. Un 15-37% di persone che fa tali viaggi ha un problema
di salute e l11% di questi fa la febbre, per cui non affatto raro.
Le cose che dobbiamo valutare sono: capire se il paziente ha una
malattia grave per la quale potrebbe morire; se la malattia in
questione trattabile (per cui fondamentale una diagnosi rapida);
se esiste un rischio di salute pubblica. Infatti, se il paziente viene
ben inquadrato possiamo mettere in atto le misure preventive per
evitare una diffusione.
Bisogna seguire un approccio che indirizza ogni paziente febbrile,
rientrato In Italia da paesi in cui endemica la malaria, alla ricerca
dei parassiti malarici nel sangue. La malaria infatti emergenza
medica e non ha sintomi specifici, ha una clinica aspecifica. La
diagnosi di malaria quindi solo laboratoristica (conferma
parassitologica).

Per prima cosa dunque si sospetta malaria ( in quanto la prima


causa di febbre in tali paesi); se per, con la ricerca
parassitologica, la si esclude malaria, si pu pensare al dengue,
che la seconda causa pi frequente di febbre nei viaggiatori in
aree endemiche.

Dengue
Si tratta di uninfezione virale. Il virus un Arbovirus della
famiglia dei Flavivirus, di cui esistono 4 sierotipi (DEN-1, DEN-
2, DEN-3, DEN-4) trasmessi principalmente dalla zanzara tigre
aedes albopictus (quella che noi chiamiamo zanzara tigre) e aedes
aegypti (zanzara che trasmette anche la febbre gialla). Le
popolazioni che vivono in quelle aree possono fare infezioni
ripetute. Vedremo che, se un soggetto fa una seconda infezione da
un sierotipo diverso avr le complicazioni pi gravi. Chi vive in
quelle aree quindi corre il rischio di fare le complicanze pi gravi
che possono arrivare fino alla morte. Se una persona viremica
arriva qua in Italia in un periodo in cui la zanzara tigre attiva,
quella zanzara tigre nostrana pu trasmettere il virus. I sierotipi
sono compresenti, la loro distribuzione praticamente non varia e
vedremo che questo complica le cose. Negli ultimi anni c stato
un crescendo continuo di infezioni da virus dengue e adesso
diventato un problema di sanit pubblica rilevante in diversi paesi.
I paesi in questione sono Africa, Asia, estremo oriente, Australia e
sud America.
Prima del 1960 il virus si trovava solo in alcune zone, dopo si
diffuso moltissimo. Perch?
Questo fatto legato alla diffusione del vettore. Prima degli anni
60 sono state fatte tantissime battaglie per contenere la febbre
gialla (malattia mortale) uccidendo i vettori di trasmissione, fino a
che stato introdotto il vaccino per la febbre gialla. Da quel
momento le grandi campagne non sono pi state rivolte alla
distruzione del vettore ma alla vaccinazione, per cui sono stati
ridotti gli interventi sulle zanzare. Nelle aree caldo umide le
zanzare hanno il loro habitat ideale per cui c stata questa
distribuzione di zanzare che hanno portato il virus dengue.
Il virus endemico in pi di cento paesi, si stima che due miliardi
e mezzo di persone vivono nelle aree endemiche (1/5 della
popolazione mondiale). Si verificano 50 milioni di nuove infezioni
allanno, molte con decorso benigno, ma restano 500000
ospedalizzazioni per le forme emorragiche con una letalit del
2,5%. La malattia che si sta diffondendo in maniera esponenziale
molto seria.
Dal punto di vista gestionale, quando una persona arriva col
Dengue si fa un certo tipo di ragionamento. Nella diapositiva si
hanno un po tutte le informazioni.
Una volta esclusa la malaria, per la diagnosi il paziente deve avere
la febbre alta e almeno altri due segni tra questi: nausea e vomito,
eruzione cutanea, dolori soprattutto retro orbitale, disturbi gastro
intestinali. Negli esami di laboratorio troveremo una leucopenia.
Dalla probabilit alla certezza si passer poi grazie ai test di
laboratorio specifici che vedremo dopo. Bisogna stare molto
attenti ai segni di allarme perch linfezione pu portare a una
forma grave fino alla morte. Tali segni sono: dolore addominale
forte, vomito persistente, sanguinamenti (delle mucose, genitali
nelle donne), accumulo di fluidi (versamento pleurico, ascitico),
sonnolenza e agitazione per compromissione del sensorio,
epatomegalia, aumento dellematocrito che si accompagna a
trombocitopenia e leucopenia. Laumento dellematocrito insieme
alla trombocitopenia e alla leucopenia si verifica perch avviene il
plasma leakage: aumento della permeabilit vascolare legata
allinfezione che porter le conseguenze gravi sovra citate. Si
arriva allo shock, viene fuori una sindrome da stress respiratorio.
Ci sar quindi bisogno del supporto intensivistico. Accanto al
plasma leakage e allo shock ci possono essere gravi emorragie e
compromissione di organi (fegato con epatiti, sistema nervoso
centrale con alterazioni dello stato di coscienza ma anche
disfunzioni cardiache, ecc..).
Oggi non si divide pi il dengue emorragico dalla fase di shock,
ma viene raggruppato tutto come dengue grave in cui possono
essere compresenti i due momenti.

Cosa fare quindi davanti a un paziente con sospetto di dengue? Se


si sospetta tale patologia innanzitutto significa che abbiamo
escluso la malaria. Cerco quindi di fare la diagnosi, pongo
attenzione ai segni di gravit e, se la situazione prende una brutta
piega, bisogna mandare il paziente al supporto intensivistico. Non
esiste una terapia antivirale, la diagnosi serve per inquadrare il
paziente e valutare landamento della malattia. La diagnosi
importante non tanto per la malattia in s, che nella maggior parte
dei casi sono 4-5 giorni di febbre, ma soprattutto per due motivi:
non si devono assolutamente dare FANS a causa della diatesi
emorragica che si potrebbe complicare (per la febbre alta si pu
dare il paracetamolo); laltro motivo per la preoccupazione per la
salute pubblica. Infatti la zanzara tigre pu pungere il soggetto
viremico e, dopo la moltiplicazione e amplificazione virale
allinterno della zanzara, si ha la ritrasmissione ad altri soggetti.
Una volta accertata la diagnosi bisogna quindi fare la notifica
alligiene pubblica che provvede a fare un intervento sulle zanzare
nelle zone frequentate dal soggetto malato, per evitare la
diffusione virale. Tutto ci necessario che venga fatto in tempi
rapidi.
Ai viaggiatori prima di partire si dice di non fare assolutamente
uso di FANS in caso di febbre, ma di portarsi dietro il
paracetamolo.
Nella forma grave, se non si riesce ad avere un supporto
intensivistico, c un 20% di letalit. Con il supporto si scende a
2,5%.

Come si fa la diagnosi? C una fase viremica prima che compaia


la febbre. In questa fase si pu ricorrere alla PCR per cercare l
RNA virale (anche se non a disposizione di tutti i laboratori).
Dopodich la febbre dura circa 5 giorni per poi andarsene. Le
complicanze, se ci sono, vengono a partire dal 3 giorno o
addirittura quando il soggetto sfebbra. Per cui importante
monitorare un paziente, perch anche se la febbre passa, non pu
essere ritenuto automaticamente guarito. Gli anticorpi IgM si
trovano dal 4/5/6 giorno di febbre. Quindi, per fare diagnosi
precoce (per linquadramento della persona e la sicurezza di sanit
pubblica), bisogna fare PCR oppure un test sierologico.
Questultimo prevede la ricerca dellantigene NS1 che si trova a
partire dal primo giorno di infezione senza ricorrere alla biologia
molecolare prevista dalla PCR. Alla comparsa delle IgM,
lantigene virale non c pi.
La sensibilit delle IgM il primo giorno zero, mentre al quinto
giorno dell80%. Le IgG compaiono dopo e persistono per tutta
la vita. Lantigene NS1 gi il primo giorno ha il 97-100% di
sensibilit. A differenza della PCR, i test sierologici per la ricerca
di NS1 sono alla portata di qualsiasi laboratorio e sono rapidi.

Infezione secondaria: laver avuto uninfezione da un sierotipo


non protegge dagli altri sierotipi; per cui si pu fare anche una
seconda infezione (e anche di pi). In questo caso, se un soggetto
ha avuto il dengue, gli anticorpi che si fanno in fase acuta (prima
infezione) proteggono per alcuni mesi con un effetto
neutralizzante. Tuttavia, dopo 6-12 mesi, questi anticorpi fatti
contro il primo sierotipo (prima infezione) (non significa den-1,
ma qualsiasi sierotipo! Nds), non solo non sono neutralizzanti per
il secondo sierotipo (seconda infezione), ma fanno unazione
negativa. Infatti, essi vanno sul nuovo sierotipo, si agganciano ai
leucociti e favoriscono lingresso del virus dentro la cellula.
Dentro di essa il virus ovviamente si replicher. Questo
meccanismo prende il nome di enhancement. Pertanto una
seconda infezione molto peggio di una prima, il soggetto in
questo caso svantaggiato. Dal punto di vista sierologico si ha
subito un picco di IgG perch ha gi incontrato il virus una volta.

Caso clinico a Nizza: ad agosto un uomo di 60 anni si reca in


ospedale con febbre, astenia, dolori muscolari. Sembra influenza
ma ad agosto risulta un po strana una semplice influenza.
Altro caso, che vive a 70 metri dal primo paziente, un ragazzo di
18 anni con la stessa sintomatologia del sessantenne. L11 di
settembre i medici francesi sospettano dengue nonostante i
pazienti non avessero viaggiato. Viene diagnostico dengue di
medesimo sierotipo in entrambi i pazienti. Quindi, casi autoctoni,
di cui la causa sconosciuta. Evidentemente in quella zona cera
stato qualcun altro che aveva fatto precedentemente un viaggio e
tramite puntura di zanzara aveva trasmesso localmente il virus.

Caso clinico in Germania: in alcuni turisti presentanti la


sintomatologia suddetta, al rientro dalla Croazia (luogo in cui non
presente il dengue), stato diagnosticato dengue. Da questo
momento si verificato che erano presenti casi di dengue anche in
Croazia.

Altri 8 casi di dengue si sono verificati in Norvegia, in soggetti


che avevano fatto un viaggio in Africa, Eritrea, Tailandia e
Indonesia. Tutti pazienti con infezione primaria, tuttavia un
signore morto. Per cui non detto che le forme gravi si trovino
solo nelle infezioni ripetute, anche se prevalentemente cos.
C stata poi unepidemia nellisola di Madeira ( si pensa da
qualcuno che provenisse dallAmerica Latina).

Chikungunya
Altro virus potenzialmente epidemico che si vede non raramente
nei viaggiatori il virus Chikungunya. Detto grossolanamente,
chikungunya e dengue, danno una malattia con caratteristiche
simili. Si tratta sempre di infezione virale, con sintomatologia
febbrile pseudo influenzale, ma chikungunya non un flavivirus.
Si ha un ciclo di infezione che oltre alle zanzare e alle scimmie
interessa un ciclo urbano. Si hanno focolai nelle citt in cui ci
sono tante zanzare. In questo caso la zanzara soprattutto aedes
albopictus. Le aree endemiche sono pi o meno equivalenti a
quelle del dengue.
I virus delle due malattie sono simili.
Nella slide seguente si possono vedere delle differenziazioni
riguardo le caratteristiche cliniche delle due malattie:

Entrambe hanno febbre e astenia, i dolori sono pi tipici del


dengue ma sono presenti anche nel chikungunya; le poliartriti
sono pi tipiche del chikungunya. In questultima malattia il
soggetto a rischio di fare delle infiammazioni importanti delle
articolazioni che spesso sono tenosinoviti, le quali purtroppo
durano anche per molti mesi e pi di un anno. Esse sono
invalidanti, dovute alla persistenza del virus localmente, oltre che
al processo infiammatorio. Queste persone spesso non riescono
pi a camminare, lavorare, scrivere, ecc.. La leucopenia e la
piastrinopenia sono meno presenti nel chikungunya. Il rash
invece presente in entrambi, anche se nella chikungunya si ha un
aspetto pi edematoso. Il dolore del dengue prevalentemente
retro orbitale, mentre questo raro nellaltro caso. Anche
lipotensione e i sanguinamenti sono pi comuni nel dengue. (In
sintesi questa tabella serve per cercare di fare diagnosi
differenziale ma linquadramento iniziale resta difficile perch le
due malattie sono davvero simili).
Per il chikungunya non abbiamo un test sierologico che ci trova
lantigene, per cui o si fa una PCR nella fase viremica o si aspetta
di rilevare le IgM.

Per quanto riguarda il rischio di trasmissione in aree temperate si


fa riferimento al focolaio di Chikungunya avvenuto in Italia nel
2007, precisamente a Castiglione di Cervia e a Castiglione di
Ravenna. A inizio giugno si verificano i primi casi di febbre
pseudo influenzale, che comunque risultarono strani per la
stagione. I casi aumentarono, arrivando a quasi 300 casi, con
qualche decsso, per cui si cominci a pensare ad unepidemia.
Alla fine, per ferragosto, venne fatta diagnosi di Chikungunya.
Quindi si iniziarono le indagini epidemiologiche per capire come
si fosse trasmesso e soprattutto si fecero degli interventi sulle
zanzare per contenere la diffusione. Il focolaio venne chiuso.
Com accaduto il contagio? Era arrivato un signore indiano che,
febbrile, era andato a trovare dei parenti. Le misure precauzionali
riguardano circolari per la popolazioni.

Zika Virus
Arbovirus del genere Flavivirus, come il dengue e la febbre gialla.
Anche in questo caso il vettore la zanzara del genere aedes.
Esistono anche rischi di trasmissione per via sessuale, con
emotrasfusioni e trasmissione perinatale, ma il vettore principale
resta la zanzara.
Breve storia: lo zikavirus era stato descritto nel 1947 in una
foresta in Uganda (zika forest, da cui il nome zika virus). Nel 53
furono descritti dei casi in Nigeria, dal 53 al 2007 cerano stati
pochi casi riportati e si sapeva circolasse in Africa e nei paesi
Asiatici. Non era molto interessante la cosa allora. Ci fu poi nel
2007 un epidemia nellisola di Yap con 5.000 casi (praticamente
tutta la popolazione dellisola), ma solo il 20% si era ammalato; il
resto della popolazione aveva gli anticorpi ma stava bene.
Linfezione non fu ritenuta cos grave come il chikungunya e il
dengue. Nel 2008 venne fuori il dato di trasmissione sessuale. Nel
2013/14 ci fu poi unepidemia importante nella Polinesia francese
con 32.000 infezioni, ovvero l11% della popolazione. Da qui, si
approfondirono gli studi sul virus. Quando il virus arrivato in
America Latina, diventato problema di salute pubblica. In
brasile, nel maggio 2015, sono cominciati i primi casi.

Tutto sommato si pensava che fra le virosi, zika fosse la forma pi


blanda. Quando arriv in Brasile, i medici locali si accorsero che,
dopo qualche mese dalla diffusione di zika, era aumentata
lincidenza di 20 volte dei casi di microcefalia. Pensarono quindi
che ci fosse una correlazione con il virus.
Nel novembre 2015 (i primi casi abbiamo detto essere stati a
maggio) si arriva a documentare la presenza dellrna virale nel
liquido amniotico di due feti. Da l lallarme, zika diventa un
problema di sanit pubblica estremamente rilevante.
Facendo un passo indietro stato visto che anche in Polinesia si
erano verificati casi di microcefalia ai quali non era stata data
troppa importanza.

Oltre a questo viene fuori che linfezione da zikavirus si associa


alla sindrome di Guillain-Barr e ad altri disturbi neurologici.
Viene dichiarata lemergenza dallOMS: sorveglianza, test
diagnostici e misure di controllo sui vettori. Linfezione molto
grave in una donna in gravidanza per una serie di disturbi
neurologici che non interessano solo la microcefalia.
Lincubazione del virus sempre breve; la maggior parte dei casi
clinici non si complicano e si limitano a rush cutaneo, febbre bassa
rispetto a dengue e chikungunya (i pazienti stanno relativamente
bene non vengono nemmeno ricoverati), cefalea, mialgie,
linfoadenopatie, ecc..
Per la diagnosi si cerca lrna virale nel sangue, nella saliva, IgM e
IgG. Ci possono essere cross reazioni con altri virus.
Il grosso problema in Italia sono i viaggiatori che si recano nella
zona dellAmerica Latina soprattutto.
Si tratta di uninfezione che ha l80% dei casi asintomatici, per cui
non facile intercettarli. Il maschio che si infetta, anche
asintomatico, ha la persistenza del virus nello sperma fino a 180
giorni dopo linfezione e pu quindi inconsapevolmente
trasmetterlo sessualmente alle donne.
Per cui chi si reca in quelle aree e ha quindi la possibilit di essere
esposto al virus, dovrebbe evitare rapporti sessuali non protetti per
sei mesi; le donne dovrebbero evitare la gravidanza. Tali misure
precauzionali sono ovviamente molto complicate anche per il fatto
che l80% degli infetti asintomatico. Al ritorno dalle aree
endemiche un uomo dovrebbe avere rapporti sessuali protetti per
almeno sei mesi; se, tuttavia, dopo un mese dal ritorno non risulta
avere anticorpi anti virali, il medico gli dir che non ha contratto
linfezione e che quindi non rischia di contagiare la partner.

Malattia di Chagas
Tale malattia non si studiava fino a qualche anno fa poich
considerata una tipica malattia di una sola area geografica: il
continente latino americano. In America Latina talmente diffusa
che si stima siano infette circa 7/8 milioni di persone.
Il nome viene da Carlos Chagas, medico brasiliano che nel 1909
scopr la malattia studiando la malaria. Infatti, invece di trovare il
parassita della malaria nel vetrino con striscio di sangue, trov un
altro parassita. Si trattava di un protozoo flagellato che
chiamarono Trypanosoma Cruzi .
Il vettore una cimice (chiamata Triatoma), della famiglia delle
Triatominae. Questo si trova nelle abitazioni rurali dove vive
nascosto nei tetti di paglia, nelle pareti fatte di fango e legno. Per
cui chi vive in questo tipo di abitazioni si infetta. Oltre che in
ambiente domiciliare, il Triatoma si trova in ambiente selvatico.
Ci sono tante specie che variano da zona a zona anche se la
famiglia la stessa e in ogni zona la popolazione ha dato al vettore
un nome comune. Per cui a seconda del luogo la cimice
conosciuta con un nome differente.
In ambiente domestico parassitano cani, gatti, ovini, polli, ecc..sui
quali fanno un pasto di sangue. Analogamente accade sugli umani.
Di giorno non si vedono, durante la notte si lanciano o volano
sulla persona che dorme facendo il pasto di sangue. Labitazione
in cui vive il vettore la tipica abitazione dellAmerica Latina,
questo spiega come ci siano milioni di persone infette.
Il vettore non trasmette con la saliva; il parassita non risiede nella
saliva della cimice ma nel suo intestino. Per cui la cimice
trasmetter quando, ripiena di sangue (che succhia in abbondanza,
tanto da portare spesso anemia in un bambino su cui il pasto di
sangue avviene ogni notte), defeca e con le feci esce il
trypanosoma. Si ha anche lautoinoculazione tramite grattamento.
I rari casi negativi alla malattia che ci sono in quelle zone non si sa
perch lo siano; praticamente chiunque viva in quelle abitazioni
contrae la malattia.
La manifestazione tipica della malattia il segno di Romagna: si
tratta di un edema palpebrale monolaterale che compare sui
bambini, per la precoce esposizione al parassita. Infatti, la
manifestazione acuta si ha in genere sul bambino anche se il
soggetto resta infetto per tutta la vita.
Il parassita si moltiplica nelle cellule umane, infetta altre cellule e
va in circolo.
Una piccola percentuale di bambini morir di miocardite o di una
complicanza a livello del SNC, ecc.. Ovviamente si tratta di una
piccola percentuale, altrimenti queste popolazioni si sarebbero
estinte. La maggior parte vive per tutta la vita tenendosi dentro il
parassita senza accorgersene. Un 20-30% va incontro ad una o pi
delle seguenti complicanze: forma cronica, cardiomiopatia,
interessamento del colon e dellesofago (mega colon o mega
esofago).
Per cui la stragrande maggioranza di coloro che hanno il parassita
vivono sani, non hanno alterazioni a livello cardiaco, niente a
livello intestinale, ecc.. Sono infetti, come possiamo vedere dalla
ricerca degli anticorpi, ma sani.

Per questa netta maggioranza si parla di Chagas in forma


indeterminata.
Ci interessa trovare questi sieropositivi sani che si trovano quindi
nella forma indeterminata. Questi soggetti negli anni possono
andare incontro a cronicizzazione e manifestare i sintomi.
Un giovane che in America Latina muore allimprovviso pu
essere morto per una fibrillazione ventricolare a causa di una
localizzazione al cuore della malattia. Se un soggetto ha
uninfezione cronica significa che il proprio sistema immunitario
lo tiene a bada dentro al cellula, convivendoci senza problema.
Questo il caso di molte persone che da quei paesi vengono qua
da noi. Se per qualche motivo noi lo immunodeprimiamo
rischiamo di fargli attivare linfezione in forma acuta e farlo
morire. Oggi ci sono gli screening, per evitare che soggetti con
Chagas indeterminato possano infettare altre persone, per
esempio, donando il sangue o per evitare di fare loro terapie
immunosoppressive.
Per quanto riguarda il coinvolgimento cardiaco il paziente o
muore per un danno acuto come la fibrillazione, oppure diventa
uno scompensato con la relativa clinica annessa.
Con il megacolon si ha una stipsi ostinata, a causa della quale il
paziente sta settimane senza defecare, soffre di dolori addominali
tremendi. Con il megaesofago si avr disfagia.
Il problema della malattia di chagas non pi un problema latino
americano ma un problema globale. In Italia si stimano 6.000
latino americani infetti.
Qua da noi, visto che il vettore non c, ci interessa soprattutto la
trasmissione verticale transplacentare (oltre alle trasfusioni,ecc..).
La donna sana, con infezione cronica indeterminata, pu
trasmettere linfezione al feto.
Cosa fare in questi casi? Cosa dire alla donna che arriva
dallAmerica Latina ed in et fertile? Prima di tutto si fa un test
sierologico per verificare se sieropositiva o no. Se lo ma non
incinta si pu fare un trattamento specifico per ridurre il rischio di
trasmissione. Se sieropositiva ed incinta importantissimo
dirle che il rischio che il neonato nasca malato basso, intorno al
5%! Inoltre importante informarla che mentre in gravidanza
non possibile fare la terapia perch risulta tossica per il feto.
Tuttavia, sapendo che la donna sieropositiva, il medico deve
assolutamente dire a questa che il neonato verr subito controllato,
seguito e che, se risultasse infetto, farebbe un trattamento che ha
un successo terapeutico maggiore del 90%. A chiunque arrivi in
ospedale da noi dallAmerica Latina, uomo o donna, bisogna
proporre un test di screening sierologico.
Altra cosa molto importante che non esiste la trasmissione
interumana! Il parassita non si trasmette per via sessuale! (Queste
ultime cose sul comportamento del medico di fronte al paziente
latino americano sono da studiare bene per lesame)