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FARMACOLOGIA II-FARMACOLOGIA SPECIALE Sommario

Principi di chemioterapia e microbiologia....................................................................................... 1 Classi antibiotiche ......................................................................................................................... 10 Sulfamidici e cotrimossazolo .................................................................................................... 10 Fluorochinolonici...................................................................................................................... 12 Beta lattamici............................................................................................................................. 14 Aminoglicosidici........................................................................................................................ 18 Macrolidi .................................................................................................................................. 19 Glicopeptidi............................................................................................................................... 21 Farmaci antitubercolari ........................................................................................................... 23 FANS e COXib ............................................................................................................................... 27 Glucocorticoidi.............................................................................................................................. 32 Immunosoppressori....................................................................................................................... 37 Prof.ssa Decorti

Principi di chemioterapia e microbiologia

01.03.11

Da ricordare e analizzare la terminologia: 1.Antibiotico: sostanza prodotta da un microrganismo capace di uccidere o rallentare la crescita di un altro microrganismo; 2.Chemioterapico: agente antimicrobico di sintesi. Attualmente tale distinzione non ha pi valore, soprattutto perch talvolta si utilizzano delle sostanze naturali (penicilline) che vengono modificate chimicamente in un secondo momento. La parola pi corretta da usare quindi chemioterapico. Cenni storici 1.La prima volta che vengono usate sostanze precise e note per la cura dell'infezione, all'inizio del 900, grazie a Paul Erlich, che utilizz metalli pesanti per la cura della sifilide. Chiaramente tali molecole erano estremamente tossiche anche per l'organismo umano stesso; 2.Sulfanilamide: usata dal 1936, scoperta casualmente: capace di inibire la crescita di diversi tipi di microrganismi. Il suo derivato, il sulfatussazolo usato in un composto con un antifolico, nominato cotrimossazolo (nome commerciale: bactrm). I sulfamidici per col tempo inducono delle resistenze; 3.Di conseguenza sono scoperti col tempo altri chemioterapici, tra cui la penicillina G, (1941) fondamentale per l'eliminazione dei patogeni. Usata in particolare dagli americani nella II guerra mondiale; 4.Tra gli anni 40 e 50 vengono scoperte quasi tutte le classi di antibiotici che vengono tutt'ora utilizzate: cefalosporine, macrolidi, tetracicline...; 5.Dal 1980 si utilizzano delle molecole derivate da tutta una serie di molecole scoperte precedentemente; 6.Solo intorno al 2000 sono usati altri farmaci, come linezolid, dalfopristin. Sono molti anni che non vengono introdotti altri farmaci veramente nuovi, e questo molto grave, perch la mortalit per malattie infettive negli USA calata notevolmente a partire dal 1940. Il trend per si sta invertendo col tempo, lentamente, ma deve preoccupare: fino a qualche anno fa certi tipi di infezioni erano curabili, ma che ora stanno diventando incurabili perch i patogeni stanno diventando resistenti a molti farmaci. Il problema che l'industria farmaceutica sta investendo molto poco nella ricerca di farmaci antibatterici: il motivo ovvio: curare una infezione significa trattare un paziente per poco tempo, cosa che invece non vale per gli anti-ipertensivi, statine... Farmacologia II-Farmacologia speciale-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 1

Si prevede che per il 2020 si dovr scoprire nuovi antibiotici contro germi resistenti: se infatti questi ultimi continuassero ad aumentare, sar sempre pi difficile curare pazienti immunodepressi, oncologici, sottoposti a operazioni chirurgiche... Impiego errato degli antibiotici Per evitare il proliferare delle farmacoresistenze, fondamentale l'educazione del medico, che deve utilizzare le armi a disposizione con il massimo criterio: molti sono gli errori in cui si incorre: 1.Uso empirico degli antibiotici, anche per infezioni batteriche; 2.Utilizzo di farmaci a largo spettro: si deve conoscere il patogeno implicato in una malattia, mirando con precisione nella scelta dell'antibiotico; 3.Profilassi prolungata: spesso gli antibiotici sono usati come profilassi, spesso giustificata: ma deve essere effettuata secondo certe regole, soprattutto non deve essere prolungata, deve agire per evitare che il batterio possa causare l'infezione; 4.Mancato completamento del regime terapeutico: gli antibiotici sono molto potenti, il loro effetto spesso immediato, ma pu succedere che il paziente sospenda la terapia una volta che scomparsa la sintomatologia. Tale comportamento pu favorire la comparsa di ricadute e di ceppi di batteri resistenti; 5.Fiducia inappropriata della sola chemioterapia: anche se si somministra il migliore antibiotico disponibile, talvolta il farmaco pu non funzionare: un esempio sono gli ascessi, che spesso devono essere drenati. Se no, la somministrazione di un antibiotico pu non essere sufficiente; 6.Posologia e modalit di somministrazione inadeguate. Interessante notare come l'uso di antibiotici sia massimo in inverno, e minimo in estate, con un andamento altalenante molto peculiare. Inghilterra, Germania hanno un consumo di antibiotici che la met di quello che si verifica in Italia e Francia. Requisiti necessari per il successo della terapia 1.La molecola esatta contro il patogeno in questione; 2.La concentrazione di antibiotico nella sede di infezione deve essere sufficiente a inibire la crescita (antibiotico batteriostatico), o uccidere i microrganismi (antibiotici battericidi); 3.La concentrazione deve essere inferiore ai livelli tossici, in modo tale da non creare effetti collaterali; 4.La farmacocinetica deve essere tale da arrivare nella sede dell'infezione; 5.Selettivo per i batteri e non per la cellula umana vedi I bersagli degli antibiotici. I bersagli degli antibiotici 1.Le cellule batteriche sono molto diverse da quelle eucariote, ci sono quindi molti farmaci che agiscono sulla cellula batterica e non su quella eucariote. Uno dei bersagli principali degli antibiotici la parete batterica: ha una struttura definita, che permette di resistere alla pressione elevata interna, e agli attacchi esterni. Ci sono degli antibiotici come le betalattamine e i glicopeptidi che agiscono sulla sintesi del peptidoglicano, componente fondamentale per la parete cellulare. Una molecola che agisce su una struttura che non presente sulle cellule umane, molto poco tossica: le penicilline infatti sono in assoluto i farmaci con la pi bassa tossicit: basti pensare che negli esperimenti non si riusciti a determinare la dose letale 50 (dose di penicillina che uccidesse il 50% degli animali): addirittura era l'acqua correlata al farmaco che causava la morte, non la molecola in se. L'unico problema che causano spesso allergie, ma la tossicit quasi nulla, proprio per il loro meccanismo di azione; 2.Ci sono poi farmaci che agiscono sulla membrana cellulare: anche qui ci sono molecole differenti tra la membrana umana e batterica: per es daptomicina;

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3.Farmaci che inibiscono sintesi proteica, legandosi alle porzioni 30S o 50S dei ribosomi batterici: sono comunque diversi dai nostri, hanno un peso diverso, e quindi anche in questo caso l'azione piuttosto precisa; 4.Farmaci che agiscono sulla duplicazione del DNA: agiscono su enzimi simili ma non uguali a quelli delle nostre cellule: per es fluorochinolonici e DNA girasi, rifampicina (VS TBC) che agisce su RNA polimerasi DNA dipendente; 5.Farmaci che interagiscono sulle vie metaboliche batteriche: per es il bactrim (cotrimossazolo, associazione di sulfamidico e antifolico): agisce su 2 tappe sequenziali della sintesi di acido folico, che i batteri sintetizzano. Non sono tossici per le nostre cellule perch noi non sintetizziamo tale vitamina, che assumiamo dall'esterno. Meccanismi genetici di resistenza agli antibiotici 2 meccanismi principali: 1.Verticale: mutazione, ci che causa la selezione di ceppi resistenti la casualit, associata alla presenza dell'antibiotico a cui il patogeno diventa resistente; 2.Orizzontale: plasmidi, trasduzione (tramite batteriofago), trasformazione (incorporazione di DNA libero nell'ambiente), coniugazione (passaggio di porzioni di DNA tramite pilo sessuale): in questi casi, frammenti di DNA di un germe, che codifica per resistenza ad antibiotici, passano da un germe all'altro: tale resistenza molto pi pericolosa e preoccupante, in un unico passaggio un germe pu diventare multiresistente. Inoltre tale passaggio pu avvenire anche tra germi non patogeni (saprofiti di intestino per es) e patogeni, tra patogeni di specie diverse... Come si esplica tale resistenza? 3 meccanismi principali: 1.Germe produce enzima che distrugge antibiotico: per es la produzione delle betalattamasi, le penicilline, le cefalosporine hanno un anello a 4 atomi molto instabile, betalattamico: le molecole in questo modo non hanno pi azione, non bloccano pi la sintesi del peptidoglicano. Contro gli aminoglicosidici: batteri che producono molti enzimi (acetilasi, adenilasi...) che degradano le molecole; 2.Germe si attiva in modo tale che antibiotico non raggiunga il suo target: di norma, il bersaglio intracellulare (ribosomi, enzimi per la duplicazione del DNA...): l'antibiotico deve quindi passare le membrane: spesso usano le molecole denominate porine: esistono germi che non permettono pi il passaggio di tali molecole. In altri casi il batterio estrude il farmaco grazie a delle proteine trasportatrici ATP dipendenti che eliminano l'antibiotico dall'interno della cellula. Vale per fluorochinolonici, macrolidi...;

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GRAM + streptococchi bacilli staffilococchi gardnerella listerie corinebatteri clostridi ALTRI micobatteri alcol-acido resistenti clamidie micoplasmi spirochete difficili da colorare e vedere GRAM vibrioni yersinie ricketsie brucelle enterobatteri neisserie helicobacter campilobacter bordetelle emofili 3.Germe cambia la struttura del bersaglio e l'antibiotico non si lega: per es antibiotici che agiscono su subunit 50S: i batteri possono modificare, anche di poco, e il farmaco non si lega. Oppure le PenicillinBindingProteins: enzimi coinvolti in sintesi del peptidoglicano: certi patogeni diventano resistenti alle penicilline perch alterano la struttura di tali molecole-->il farmaco non si lega pi; 4.Meccanismo del bypass del blocco metabolico: vale per il cotrimossazolo: certi batteri non sono pi dipendenti dalla sintesi di acido folico, e iniziano ad assumerlo dall'esterno: si comportano un po' come le nostre cellule. Ceppi resistenti 1.Staffilococchi meticillino-resistenti (MRSA): quando venne introdotta la penicillina G, tutti gli staffilococchi erano sensibili a tale molecola. Col tempo per iniziarono a comparire ceppi penicillinoresistenti, perch avevano iniziato a produrre le betalattamasi. Venne quindi introdotto prima un glicopeptide, e poi le pencilline resistenti alle betalattamasi, la prima fu la meticillina, che riusciva a resistere all'azione delle penicillinasi. Negli anni 80 comparirono per i primi ceppi di MRSA, soprattutto in TerapiaIntensiva, Rianimazione e poi in comunit. Attualmente interessante notare come nel Nord Europa la resistenza non solo dei MRSA ma anche di altri batteri bassa, mentre in Italia, Spagna, Grecia...la resistenza molto preoccupante: si devono utilizzare farmaci pi specifici come i glicopeptidi, tra cui spicca la vancomicina. Si rischia che diventino resistenti anche a tale molecola, ed una situazione grave perch lo staffilococco molto aggressivo. La vancomicina l'ultima spaggia, anche perch stanno comparendo delle resistenze ( VancomicinIntermediateStaffiloAureus, cio resistenti a basse dosi di vancomicina). Imezolid un farmaco nuovo ma non particolarmente efficace;

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2.Pneumococchi penicillino-resistenti: GRAM+ (streptococcus pneumoniae) la causa pi frequente di infezione delle vie aeree, polmoniti: la resistenza, in Italia non elevata, ma presente. In caso di resistenza si usa la vancomicina, sempre in modo saggio; 3.Enterococchi vancomicina-resistenti: in immunodepressi, paziente diabetico: causa infezioni urinarie. Sono diventati resistenti anche alla vancomicina, soprattutto negli USA. E' un'infezione potenzialmente incurabile; 4.Germi GRAM- multiresistenti: pseudomonas e klebsiella pneumoniae: resistenti a TUTTO (in Italia circa il 30%). Sono infezioni che spesso portano a morte il paziente; 5.Mycobacterium tuberculosis multiresistente: denominati XDR, MDR: guarigione sar ridotta, la tossicit aumentata... Interventi per prevenire o diminuire la resistenza batterica (CDC) 1.Lavaggio delle mani; 2.Uso appropriato delle vaccinazioni; 3.Impiego oculato di cateteri fissi; 4.Scelta della terapia in base alla sensibilit. Scelta dell'antibiotico Si dovr scegliere il farmaco pi adatto, meno tossico per il paziente, considerando sia le caratteristiche del germe sia del paziente. 1.Si dovr identificare il germe, cosa che spesso il medico non fa: una procedura molto rapida, per es nei laboratori pediatrici possibile scoprire rapidamente se una faringite causata da streptococco piogenes o se una faringite virale. Oppure basterebbe una semplice colorazione di GRAM...cosa che nessuno fa. 2.Una volta identificato si dovrebbe conoscere la sensibilit del germe, se risponder o meno agli antibiotici: l'antibiogramma fondamentale in ci, ma i tempi necessari sono pi lunghi, 48 ore circa. Alcuni germi non daranno problemi, per es: lo streptococco piogenes, o il treponema pallidum, sono sempre sensibili alle penicilline. Il laboratorio quindi dir a che farmaci resistente un germe, oppure pi o meno sensibile: si dovr decidere, se possibile, qual' l'antibiotico ideale: si dovr prendere in considerazione le caratteristiche del farmaco; 3.Si considerano le caratteristiche del farmaco relativamente a farmacocinetica, farmacodinamica, la tossicit del farmaco, e il costo; 4.Si considerano le caratteristiche dell'ospite.

1.Meccanismo di difesa umorale e cellulare: sar diverso somministrare degli antibiotici a una persona con un buon sistema immunitario piuttosto che un immunodepresso; 2.Fattori locali: pus, raccolte ematiche, corpi estranei come per es valvole protesiche (necessit di farmaco potente, ben diffusibile...): questo perch il SistemaImmunitario combatte con pi difficolt patogeni su corpi estranei, non propri appunto; 3.Et, fattori genetici, allergie, malattie o terapie farmacologiche concomitanti...

1.Caratteristiche dell'ospite

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2.Caratteristiche del farmaco


1.La farmacocinetica caratterizzata dalle 4 fasi (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione): a.Assorbimento: La somministrazione orale non la via pi precisa, nelle infezioni gravi l'antibiotico deve essere somministrato per via parenterale. Alcuni farmaci non possono essere nemmeno somministrati per via orale: per es quei farmaci che verrebbero degradati dallo stomaco: un esempio sono le betalattamine: l'anello betalattamico poco stabile, sarebbe distrutto. I macrolidi verrebbero anche distrutti dall'acidit gastrica, ma vengono somministrati con una preparazione gastroresistente, quindi una compressa rivestita di un materiale insolubile a pH acido. Anche molecole polari, non liposolubili, non possono passare tramite le membrane biologiche: un esempio sono gli aminoglicosidici, i glicopeptidi, la daptomicina, sono molto carichi e non somministrabili per via orale. 03.03.11 b.Distribuzione: indica come il farmaco si distribuisce nell'organismo, nei vari tessuti. E' di norma positivo che il farmaco abbia un buon volume di distribuzione, che dipende molto dal legame farmacoproteico: questo perch le proteine, e in particolare l'albumina, legano notevolmente il farmaco. Solo la quota liber avr possibilit di raggiungere il suo bersaglio. Il farmaco non uscir dai capillari e non supera il filtro glomerulare se legato alle proteine. Inoltre, un farmaco poco legato viene rapidamente eliminato, mentre quello molto legato avr un andamento con un picco pi allargato, avr una emivita pi lunga: per es imipenem, legato al 20% con le proteine, ha un tempo di emivita di 1 ora, mentre l'ertapenem, legame fino al 95%, ha una emivita di 4 ore. Esistono poi delle zone del nostro organismo denominati santuari terapeutici o farmacologici: 1.Soprattutto il SNC, protetto dalle sostanze tossiche tramite la barriera ematoencefalica. Ci sono antibiotici che riescono a passarla, come isoniazide, cefalosporine di III generazione... mentre farmaci carichi come gli aminoglicosidi, non l'attraversano. Altri, di norma non passano, ma, in caso di flogosi, come penicillina o glicopeptidi, possono attraversarla, questo a causa dell'aumentata permeabilit tipica della flogosi; 2.Prostata: le prostatiti sono molto difficili da curare, spesso cronicizzano: si devono impiegare farmaci che abbiano una notevole diffusione, e che siano lipofili; 3.Occhio, per il quale si sfrutter quindi molto anche la terapia locale. Anche i tessuti devitalizzati, ascessi, vegetazioni su valvole cardiache, osteomieliti: spesso si deve intervenire chirurgicamente per eradicare l'infezione, nonch usare antibiotici battericidi molto potenti, terapia prolungata nel tempo, ad alti dosaggi, ben diffusibili (in particolare nell'osso). Un altro problema che pu inficiare sulla distribuzione sono i patogeni intracellulari come chlamidia, mycobacterium leprae e tuberculosis, legionella, salmonella...Il farmaco dovr essere distribuibile e capace di penetrare attraverso la membrana cellulare. Per es la salmonella typhi, molto sensibile agli aminoglicosidici, MA non avrebbe senso curare il tifo con tali farmaci perch sono delle molecole cariche, non attraverserebbero le nostre cellule. Farmacologia II-Farmacologia speciale-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 6

Si impiegano i fluorochinolonici quindi che sono molto diffusibili e penetrano bene nelle nostre cellule. c.Metabolismo: si dovr considerare come viene modificato il farmaco, in modo tale da sceglierlo correttamente. Per es, in caso di infezione urinaria, sar utile un farmaco eliminato per via renale. In pi, conoscere la via di eliminazione dei farmaci permette di evitare problemi di tossicit: se si tratta un paziente con InsufficienzaRenale con un farmaco eliminato per via renale (aminoglicosidici per es) si rischier di aggravare la patologia di base. d.Eliminazione: Da considerare l'emivita plasmatica o t1/2, ossia il tempo necessario a far dimezzare la concentrazione plasmatica di un principio attivo. E' un parametro importante, soprattutto nella pratica, perch indica ogni quanto tempo somministrare il farmaco: si dovr effettuare ci in tempi inferiori del 4 t 1/2. Per es: penicillina G ha emivita di un ora: la si somministra per infusione continua, per anticipare il tempo di emivita. Altri antibiotici, con tempi di emivita pi lunghi, per es ceftriaxone (rocefin), sufficiente una iniezione al giorno. 2.La farmacodinamica Altro parametro importante, in cui si considera per es l'effetto post-antibiotico: valido per aminoglicosidici e fluorochinolonici in particolare: si sperimenta sia in vivo che in vitro: si verifica quando le concentrazioni del farmaco sono superiori alla MIC, il microrganismo va incontro a morte. Quando i livelli plasmatici o nella coltura scendono sotto la MIC, i batteri non proliferano, ma restano in uno stato di quiescenza, per periodi di tempo anche lunghi, fino a 8 ore. In tal modo possibile somministrare dei farmaci come gli aminoglicosidici distanziati nel tempo anche se hanno una breve emivita (2 ore in media): dopo 8 ore dalla somministrazione il livello scende sotto la MIC, ma si possono aspettare alcune ore e non ci sono problemi. Un tempo si somministrava 3 volte/die, ora 3 mg in un unica volta sola. Tale fenomeno non solito, perch per es con le penicilline, vancomicina, teicoplanina, se si scende sotto la MIC i batteri riprendono a proliferare. Quindi i farmaci senza effetto post-antibiotico non sono somministrati in questo modo, ma in modo ripetuto o per via endovenosa. 3.Tossicit A parit di efficacia si sceglie l'antibiotico meno tossico. Farmaci di una stessa classe possono avere tossicit diverse: per es i fluorochinolonici hanno tossicit diverse tra loro. Terapia antibiotica di associazione E' sempre meglio intervenire con un unico farmaco e a spettro ristretto, che agisca su un patogeno in modo preciso. 1.Pu succedere che tra 2 farmaci somministrati in contemporanea possa causare pi problemi che altro, pu esserci un antagonismo tra le molecole. Per es: farmaco battericida + batteriostatico. 2.Sinergismo: altre volte chiaramente l'associazione utile e potente: non sono per numerose: a.Infezioni gravi ad eziologia sconosciuta: paziente con sepsi, meningite, endocardite, in cui si deve Farmacologia II-Farmacologia speciale-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 7

intervenire nell'immediato ma non si pu sapere subito il patogeno in questione. In ogni caso si preleva il materiale infetto, prima di iniziare la terapia antibiotica (per es 2 prelievi di sangue per emocoltura o prelievo di liquor). Si somministra una combinazione di antibiotici, in cui c' un farmaco molto attivo su GRAM+ anche multiresistenti (per es vancomicina) e un aminoglicosidico per i GRAM- (aminoglicosidico). All'arrivo dell'esame di laboratorio e dell'antibiogramma, si somministra il farmaco pi mirato per quel patogeno; b.Infezioni miste, in cui ci sono pi patogeni in azione; c.Per potenziare l'attivit antimicrobica: alcune infezioni da pseudomonas aeruginosa in immunodepresso: betalattamina + aminoglicosidico. Ci sono dei farmaci che sono delle associazioni antibiotiche: cotrimossazolo (sulfamidico + antifolico): 2 molecole che agiscono su tappe diverse di stessa via metabolica. Oppure augmentin: acido clavulanico + amoxicillina: il primo un inibitore delle betalattamasi; d.Per prevenire le resistenze nella TBC: la terapia tipica intrapresa con 4 farmaci insieme; e.Soprattutto per antifungini: farmaci molto tossici da essere inutilizzabili, si fanno delle associazioni in modo tale che si riduce la dose e la tossicit. Svantaggi della terapia multipla sono: antagonismi e interazioni tra farmaci, superinfezioni, aumento della tossicit. Profilassi delle infezioni 1/3 del consumo di antibiotici da attribuirsi a procedure di profilassi: tale strategia ha successo ed sensata se si pensa quale potrebbe essere il potenziale patogeno dannoso per il paziente. Deve esserci quindi un procedimento clinico di scelta, e ci si dovr basare su: a.Direzione contro uno specifico microrganismo; b.Bassa tossicit; c.Basso costo; d.Non dovrebbe indurre selezione di organismi resistenti; e.Non dovrebbe essere un farmaco essenziale nella terapia di infezioni gravi, cio non deve essere l'ultima spiaggia. Si divide in profilassi a seconda che si consideri il: 1.Campo medico: in caso di: a.Malattie a trasmissione sessuale per partner di persone infette; b.TBC; c.Meningite da meningococco per chi ha frequentato persone che hanno contratto tale patogeno; d.Infezioni urinarie ricorrenti in donne non gravide; e.Influenza; f.Malaria in zone endemiche; g.Profilassi di endocardite: nell'operazione di pulizia del tartaro possibile che i batteri che si trovano a livello del cavo orale entrino in circolo, portando a batteriemia transitoria che viene eliminata dal SistemaImmunitario. Se sono presenti alterazioni valvolari, i patogeni per possono instaurarsi e causare una endocardite. Quindi, ogniqualvolta certi pazienti selezionati si sottopongono ad operazioni odontoiatriche, si esegue una profilassi apposita. Attualmente non pi indicata per prevenire endocardite infettiva per procedure sul tratto gastrointestinale o genitourinario.

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Come si effettua in questo caso?Considerando che possono essere in gioco GRAM+, oppure talvolta anaerobi: quindi in particolare amoxicillina, in dose abbastanza elevata e prima della procedura, in quanto viene poi provocata batteriemia transitoria, nel sangue deve esserci la massima concentrazione di antibiotico. Tale strategia sufficiente, non serve prolungare la terapia. Nei pazienti allergici si somministra un macrolide come l'azitromicina o la claritromicina, sempre prima della procedura, e poi basta. 2.Campo chirurgico: in caso di intervento, possibile il rischio di infezione della ferita chirurgica, che per frequenza la seconda infezione ospedaliera. Quando si effettua? Tutto dipende dal tipo di intervento chirurgico e dal rischio di infezione della ferita: esistono sia interventi sporchi, cio quando una ferita quasi sicuramente gi infetta (infiammazione purulenta, operazioni a livello addominale in condizioni di emergenza...) oppure contaminati, quando il rischio elevato ed necessario fare una profilassi farmacologica. Negli interventi chirurgici puliti, quindi quelli elettivi, non conseguenti a trauma, eseguiti con tutte le procedure preoperatorie, non ha senso eseguire una profilassi. LA profilassi quindi si esegue: 1.In caso di interventi sporchi o contaminati, ad alto rischio di infezione; 2.Quando si impianta una protesi, in intervento pulito o quando, sempre in intervento pulito una eventuale infezione sarebbe molto problematica e grave: quindi in caso di operazioni cardio o neurochirurgiche, oppure in chirurgia toracica, o vascolare, in qualche caso. Come si sceglie il farmaco? Considerando che potenziale patogeno pu infettare la ferita, quindi per es i batteri saprofiti della cute, come staffilococcus epidermidis e aureus: l'antibiotico rispetter quindi tale possibilit. b.Non deve essere un farmaco essenziale contro i batteri; c.Non deve indurre selezione di organismi resistenti; d.Deve raggiungere il sito dell'intervento in concentrazioni adeguate; e.Deve avere una emivita che permetta una singola somministrazione; f.Altro: deve essere iniettabile endovena, non indurre superinfezioni, non interagire con altri farmaci e costare poco. Un farmaco che rispetta tutte queste caratteristiche la cefazolina, una cefalosporina di I generazione, attivo soprattutto su GRAM+, con una buona emivita di 4 ore, per via endovenosa... Si usa su interventi puliti e puliti-contaminati. Non si dovrebbero usare cefalosporine di III generazione, cosa poco corretta perch sono uno degli ultimi farmaci dell'arsenale terapeutico, sono costose, e sono attive soprattutto sui GRAM- . Infine, anche la profilassi della ferita deve essere limitata nel tempo: tutte le linee guida internazionali dicono di somministrare il farmaco insieme all'anestesia, e non si deve prolungare oltre all'operazione. Le superinfezioni E' possibile, durante la terapia di profilassi, che si sviluppino infezioni causate da germi di norma innocui, che crescono in questo caso in modo notevole: un esempio principale la candida. Tanto pi ampio lo spettro dell'antibiotico, e tanto pi probabile che germi non sensibili proliferino e causino superinfezione.

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08.03.11

Classi antibiotiche
Usati solo in caso particolari, sono orimai storici, e importanti proprio perch sono stati i primi farmaci ad azione selettiva contro i batteri. Cenni storici e meccanismo d'azione 1932: si scopre che il prontosil rosso capace di curare topi infettati da streptococchi e altri batteri; 1933: somministrazione del prontosil a un bambino affetto da setticemia da staffilococco; 1936: scoperta del metabolita attivo, il sulfanilamide; scoperti altri sulfamidici, il cui uso si ridotto poi con il tempo, negli anni 40, in quanto stata introdotta la penicillina G e successivamente altri antibiotici. I batteri diventano intanto resistenti ai sulfamidici, e per questo motivo sono stati abbandonati per un po'. Negli anni 70 si scoperto che potevano essere associati al trimetoprim, un antifolico, ottenendo il cotrimossazolo (bactrim). Il primo sulfamidico, la sulfanilamide, come tutti i sulfamidici, caratterizzata da un gruppo specifico (benzene + NH2), che si trova anche in acido paraminobenzoico, da cui, insieme a pteridina, si forma acido diidrropteroico, da cui derivano acido diidrofolico e acido tetraidrofolico fondamentale per la sintesi acidi nucleici e proliferazione batterica. I sulfamidici sono degli inibitori competitivi dell'enzima diidropterodato sintetasi, in questo modo non si forma acido diidropteroico. Il trimetoprim invece inibitore di un enzima a valle, la diidrofolato reduttasi. L'associazione di tali farmaci aumenta di molto lo spettro d'azione, ma soprattutto diventa pi difficile per un microrganismo di diventare resistente ad entrambi i farmaci. E' fondamentale che tali farmaci agiscano sulla cellula batterica ma non sulle nostre cellule: ci avviene per i sulfamidici, che infatti impediscono la produzione di acido folico che viene assunta dall'uomo con la dieta, e non viene prodotto dall'organismo. L'ultima tappa, che gestita dalla diidrofolato reduttasi, si verifica anche nelle nostre cellule, ma il trimetoprim non per noi dannoso perch ha una affinit molto maggiore per i batteri di circa 300 volte rispetto all'enzima delle cellule umane. Viceversa metotrexate per es inibisce l'enzima umano ma non quello batterico. Altri meccanismi di resistenza: i batteri possono diventare facilmente resistenti ai singoli composti, sempre con gli stessi meccanismi, soprattutto alterando il bersaglio del farmaco, oppure essi diventano simili alle nostre cellule, invece che sintetizzare l'acido lo assumono dall'esterno, diventando non sensibili ai sulfamidici. Indicazioni cliniche e posologia Sulfamidico usato nell'associazione il sulfametossazolo, a cui si somma il trimetoprim, in rapporto 1:5 : 1 trimetoprim e 5 sulfametossazolo-->bactrim ha concentrazione 80 mg + 400 mg, bactrim forte il doppio. 1.Patogeni urinari: e.coli, proteus, altre enterobatteriacee...Pseudomonas causa infezione urinaria, raramente, ma non sensibile a tale farmaco; 2.Patogeni respiratori: haemofilus influenzae, s.pneumonie, morexella catarrhalis, pneumocistis carinii, fungo che causa infezioni opportunistiche in pazienti immunocompromessi, usato come Farmacologia II-Farmacologia speciale-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 10

Sulfamidici e cotrimossazolo

profilassi e terapia... Non sono attivi o lo sono poco sullo streptococco piogenes, che la causa principale di faringite batterica, problematica x le complicanze come malattie reumatiche e glomerulonefriti. Il cotrimossazolo non capace di contrastare l'insorgere di tali complicanze; 3.Patogeni gastrointestinali: e.coli, s.typhi, vibrio cholerae, shigella... Quindi: 1.E' il farmaco di scelta nelle infezioni urinarie non complicate e in quelle ricorrenti: quando una IVU non delle alte vie, non da p.aeruginosa, il farmaco di elezione il cotrimossazolo, usato anche nella profilassi di donne fertili con continue infezioni ricorrenti. 2.Riacutizzazione di bronchite cronica; 3.Infezioni gastrointestinale, soprattutto per la diarrea del viaggiatore, che si cura con un fluorochinolonico di norma, ma che di solito sono controindicati nei bambini; 4.Profilassi e terapia della polmonite da p.carinii. Farmacocinetica E' un farmaco ideale per cui raggiunge concentrazioni terapeutiche in molti tessuti, ben diffusibile, molto valido. Il rapporto di 1:5 fa si che quando si introduce per OS il farmaco, i 2 componenti sono assorbiti e si distribuiscono in modo differente fino a un rapporto di 1:20, che in vitro porta a un effetto migliore. E' capace anche di superare i santuari farmacologici, come la prostata. L'emivita abbastanza lunga, circa 10 ore-->somministrato 2 volte al giorno. Effetti collaterali Non molto tossici: 1.Disturbi gastrointestinali: come tutti gli antibiotici, ma non sono cos notevoli; 2.Pu causare tossicit renale, perch la componente sulfamidica pu precipitare a livello renale: viene acetilato dal fegato, e, fatto strano, il metabolismo trasforma il composto in un derivato acetilato meno idrosolubile del composto di partenza, e precipita nel bacinetto. Questo avviene se dato a dosi elevate, per es in pazienti con AIDS e infezione da p.carinii, ma nel dosaggio classico non si incorre. Si consiglier quindi al paziente di bere molto per diluire il farmaco, strategia utile anche per contrastare l'infezione stessa; 3.Trimetoprim una base debole e usa il trasportatore a livello renale che trasporta la creatinina a livello del tubulo prossimale: sempre se assunto ad alte dosi, pu dare aumento della creatininemia, per effetto della competizione sul sito. I sulfamidici non devono essere somministrati n ai neonati n a donne in gravidanza soprattutto nell'ultimo periodo, questo perch fanno un legame forte con l'albumina, nello stesso sito di legame della bilirubina non coniugata. Nel neonato/neonato pretermine, i sistemi di coniugazione epatica sono comunque deficitari, in pi avviene competizione del legame la bilirubina libera pu attraversare la BarrieraEmatoencefalica, che pi pervia in tale epoca si lega ai nuclei della base, causando problemi motori al neonato; 4.I sulfamidici frequentemente possono causare discrasie ematiche, dall'agranulocitosi, all'anemia megaloblastica, aplastica, leucopenia...soprattutto nei pazienti con AIDS, carenza di Glucosio6fosfato deidrogenasi (favismo); 5.Reazioni di ipersensibilit: cotrimossazolo induce nel 5% dei soggetti una reazione di ipersensibilit a livello cutaneo, come orticaria o eritema. In rari casi pu causare sindrome di Steven-Johnson. Tali allergie sono crociate con altri farmaci con stesso gruppo come diuretici tiazidici, le sulfaniluree contro il diabete: si deve stare attenti a non somministrarli. Farmacologia II-Farmacologia speciale-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 11

Conosciuti e usati dagli anni 80, derivati da un vecchio disinfettante urinario, l'acido nalidixico, che ha delle criticit, cio la resistenza compare rapidamente, e soprattutto un farmaco che raggiunge delle concentrazioni terapeutiche solo nelle vie urinarie, nei tessuti e nel sangue i livelli sono troppo bassi: usato solo nelle IVU. Una volta aggiunti acido carbossilico e fluoro, nel 1980, sono diventati pi potenti, meno tossici, quindi armi importanti nella clinica attuale. Ne esistono di diversi tipi ma la struttura finale simile. Meccanismo di azione Agiscono sull'enzima DNA girasi nei GRAM- e topoisomerasi IV nei GRAM+, fondamentali quando i filamenti della doppia elica si separano: tali enzimi tagliano il doppio filamento e lo cuciono dalla parte opposta, per ridurre o eliminare dei nodi del DNA. Nell'uomo esiste un enzima simile (topoisomerasi II), ma tali farmaci non hanno affinit per l'enzima umano. La resistenza si verifica in seguito a mutazione, non tramite trasferimento orizzontale (coniugazione etc...). Ci aveva fatto pensare che i fluorochinolonici fossero dei farmaci diversi dagli altri, non ci si aspettava una resistenza: vennero ab-usati per qualunque infezione, all'inizio della loro commercializzazione: da qui si svilupparono rapidamente delle resistenze, e ora esistono molti ceppi che non subiscono l'azione di tali molecole. Il meccanismo di resistenza lo stesso: cambiamento della struttura dell'enzima, o tramite pompe di estrusione. Classificazione I generazione: a parte, non sono veri e propri fluorochinolonici, perch rientra l'acido nalidixico; II generazione: l'unico in uso il levofloxacin: sono cos divisi in base allo spettro di attivit: sono principalmente attivi sui GRAM-, come coli, k.pneumonia, shigella, salmonella, proteus, haemofilus... e meno efficaci sui GRAM+ come s aureus ed epidermidis e molti microorganismi intracellulari come chlamidia, mycoplasma, legionella, brucella, mycobacterium; III: azione notevole contro i GRAM+, in particolare sullo pneumococco e streptococcus pyogenes. IV: come III + batteri anaerobi. Resistenze 50% dei E.coli resistente ai fluorochinolonici in Italia, le klebsielle dal 10 al 25%, p.aeruginosa resistente al 50%. Farmacocinetica Ottima biodisponibilit orale, dal 50 al 95%, potenti battericidi anche per batteri aggressivi come klebsielle, p.aeruginosa, hanno un grande volume di distribuzione, diffondono in tutti i tessuti, con eccezione del SNC, ma raggiungono ottime concentrazione a livello prostatico, hanno lunga emivita, diversa tra i vari farmaci e vengono eliminati dal rene.

Fluorochinolonici

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Uso clinico 1.IVU non causate da p.aeruginosa, in cui si usa cotrimossazolo. Negli altri casi si usano antibiotici di II generazione come il ciprofloxacin; 2.Prostatiti: grazie ad ampia diffusibilit e loro ampio spettro; 3.Terapia di scelta per la gonorrea, fino a quando non comparsa resistenza: la n.gonorreae sensibile alle cefalosporine di III generazione; 4.Gastroenteriti batteriche; 5.Infezioni addominali; 6.Importanti nelle infezioni delle vie respiratorie: se una polmonite comunitaria, per es levofloxacin, mentre di II generazione nelle polmoniti ospedaliere, tenendo in mente qual' la situazione delle resistenze (causate da pseudomonas, klebsielle...molto resistenti e aggressivi); 7.Polmoniti ab ingestis, in cui sono coinvolti di solito patogeni anaerobi, si usano quelli di IV generazione; 8.Osteomieliti e artriti settiche, provocate spesso da GRAM+ si usa il levofloxacin. Si ricorda che l'osso difficile da raggiungere per il farmaco, servono farmaci molto diffusibili, la terapia dura mesi; 9.Infezioni cutanee da ulcera diabetica, con sovrapposizioni di GRAM+ e - . Effetti collaterali 1.Disturbi gastrointestinali: 3-17% abbastanza frequentemente; 2.Epatotossicit: alcuni ritirati proprio per questo; 3.Fototossicit: se il paziente si espone alle radiazioni ultraviolette, avviene reazione, grazie all'ottimo volume di distribuzione; 4.Rottura del tendine di Achille: non frequente, si osserva soprattutto negli sportivi, e nei pazienti trattati con glucocorticoidi; 5.Nell'anziano causano disturbi centrali, come confusione; 6.Non dovrebbero essere somministrati in gravidanza e nei bambini perch durante la sperimentazione animale, nel coniglio, tali farmaci provocavano alterazioni a livello delle cartilagini di accrescimento. Vennero somministrati in bambini con FibrosiCistica, che subiscono spesso infezioni da p.aeruginosa, senza problemi. Quindi buona cosa prestare attenzione a tali situazioni, ma nei casi gravi possibile farne impiego.

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Beta lattamici
4 classi: 1.Penicilline; 2.Cefalosporine; 3.Carbapenemi, pi nuovi; 4.Monobattami, meno importanti. +5.Inibitori delle beta lattamasi (acido clavulanico), non antibiotici ma molecole che inibiscono l'enzima: somministrati insieme alle penicilline. Tutte le betalattamine e pure gli inibitori, hanno un nucleo peculiare, denominato anello betalattamico, a 4 atomi. Meccanismo di azione Tutte agiscono su una struttura che il peptidoglicano, rete che conferisce rigidit: le betalattamine agiscono su una delle ultime tappe, quando si formano dei legami crociati tra le catene vicine, che formano la rete. Tale reazione caratterizzata da un enzima denominato transpeptidasi: le betalattamine hanno una struttura simile al dipeptide D-alanina D-alanina: si legano all'enzima, lo inattivano e quindi non porta avanti il processo di formazione della rete.

1.Penicilline
Cenni storici 1928: penicillina G scoperta da Alexander Fleming, che stava studiando dei ceppi di staffilococco not che su una delle piastre era presente una muffa, che aveva contaminato la piastra, e aveva intuito che c'era qualcosa che bloccava la crescita. Fleming invi la sua muffa a 3 ricercatori, che purificarono la sostanza prodotta scoprirono l'azione antibatterica, la chiamarono penicillina (dal nome della muffa del genere penicillum). La produzione era difficile e molto costosa, fino a quando si scopr che era possibile produrla in grandi quantit primi trials clinici dimostrarono la sua grande efficacia. Nel 1944 venne usata dalle forze armate USA nella II Guerra mondiale. Dalla penicillina G si sono ottenute diverse molecole: grazie a enzimi batterici viene staccato un gruppo laterale e aggiunti diversi gruppi, per ottenere delle penicilline semisintetiche, proprio perch si parte dal prodotto di un microrganismo a cui si legano industrialmente dei gruppi chimici. Resistenze 1.Grazie a penicillinasi, che inattivano la molecola; 2.Altri meccanismi sono l'alterazione dei bersagli (PenicillinBindingProteins), meccanismo tipico dei MeticillinResistentSA; 3.I GRAM-: il farmaco passa attraverso le porine: non passa la penicillina G, ma l'ampicillina, pi piccola, si. Talvolta le porine si modificano per mutazione diventano resistenti. Classificazione I: penicillina G, attivo sui GRAM+, molto su streptococco beta emolitico di gruppo A (pyogenes), che mai acquisisce resistenza alle penicilline, viridans, s.pneumoniae, resistente nel 10% dei casi in Italia, spirochete (sifilide). Ha molti svantaggi farmacocinetici, se introdotta per via orale, a livello dello stomaco l'anello betalattamico si apre e non ha pi azione. E' eliminata dal rene da un efficiente trasportatore degli acidi deboli emivita inferiore ad 1 ora: trattamento con penicillina sar per via parenterale con somministrazioni per infusione endovenosa continua. Preparazioni che prolungano emivita con coniugazione di molecole: penicillina benzatina, ossia Farmacologia II-Farmacologia speciale-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 14

complesso di penicillina che precipita somministrata intramuscolo, rilasciata lentamente, in quantit minime ma per tempi lunghi: livelli bassi ma costanti per 4 settimane: in questo modo vengono usati per germi sensibili a basse concentrazioni e per tempi prolungati: si somministra in pediatria in bambini con malattia reumatica da s.pyogenes e si vuole prevenire nuove infezioni che causerebbero riacutizzazioni della malattia reumatica iniezioni per molto tempo anche 1 anno e pi 1 volta al mese. L'altro uso contro il treponema pallidum; II: spettro ristretto, si usano solo nelle infezioni da staffilococco che sempre resistente alla penicillina G, ma sensibile al II gruppo: il capostipite era la meticillina, importante perch alcuni staffilococchi sono diventati resistenti anche ad essa (MeticillinResistantStaffiloAureus): grave problema in Italia perch fino al 50% degli staffilo resistente; III: penicilline ad ampio spettro: ampicillina e amoxicillina (zimox): l'amoxicillina assorbita meglio per OS. Si caratterizzano per avere attivit anche contro alcuni GRAM-, oltre che a haemophilus influenzae, e.coli, proteus. Non resistenti alle beta lattamasi; IV: a spettro allargato: carbenicillina, piperacillina: usata in associazione a inibitore delle betalattamasi, soprattutto contro GRAM- aggressivi come p.aeruginosa. 10.03.11 Inibitore delle betalattamasi: non ha azione antibiotica, da sola non serve: per es. acido clavulanico. Si legano in modo irreversibile alle betalattamasi prodotte dai batteri, che non sono quindi pi disponibili per degradare la penicillina data insieme all'inibitore: l'esempio classico l'associazione tra amoxicillina e acido clavulanico (augmentin). Indicazioni In ambiente ospedaliero si usa spesso la piperacillina e tazobactam (tazobac). Quando si usano? In caso di infezione da batteri che producono betalattamasi o penicillinasi, altrimenti meglio usare amoxicillina da sola, che costa meno ed meno tossica: augmentin causa diarrea, soprattutto nei bambini, in cui viene usato molto. Faringite da streptococco beta emolitico non mai resistente alle penicilline, e quindi si pu trattare con amoxicillina da sola, le otiti, infezione tipica del bambino, ma soprattutto in quello piccolo sono virali, quindi si somministra prima un analgesico. Se non recede il farmaco di scelta comunque l'amoxicillina, soprattutto se data a dosaggi di 80-100 mg/chilo, efficace anche in batteri produttori di betalattamasi. Per le polmoniti si somministra sempre amoxicillina ad alte dosi. Non si somministra in caso di infezioni da micoplasma pneumoniae perch non ha parete in peptidoglicano. Effetti collaterali Sono rari: 1.Dolore in sede d'iniezione perch comunque un farmaco un po'irritante; 2.Alterazione dell'emostasi; 3.Aracnoiditi ed encefaliti; 4.Iperpotassiemia e ipernatriemia: se data a dosaggi molto elevati perch la formulazione basata su tali sali; 5.Alterazioni comportamentali; 6.Reazioni allergiche: dallo 0.7% a 10% dei casi, ampia variabilit quindi, il farmaco che causa pi allergie e pi morti da shock anafilattico farmacologico. E' l'effetto collaterale pi grave, anche pericoloso. Una volta era un preparato molto poco purificato, quindi le allergie erano dovute non tanto al farmaco in se ma ai contaminanti.

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L'allergia dipende dal fatto che i derivati metabolici si legano a proteine circolanti, da apteni diventano antigeni completi e inducono risposte allergiche, di diverso tipo come per es shock anafilattico ed edema della glottide (raramente, 1 paziente ogni 1.000.000), pi frequentemente orticaria, febbre, broncospasmo... Il paziente allergico In un paziente allergico si dovr intervenire con nessuna penicillina o betalattamina, perch c' un rischio, non elevato ma reale, di reazioni crociate (cefalosporine e carbapenemi). In caso di forma allergica pi blanda, come per es orticaria da penicillina, si pi tranquilli perch si sa che non sono vere e proprie reazioni avverse: in casi di impossibilit ad usare altri farmaci, sar possibile somministrare anche penicilline. In ogni caso preferibile usare un macrolide. Se necessario somministrare penicilline, opportuno procedere ad una attenta anamnesi. La via di somministrazione non influisce sul rischio di allergia, bench accada pi comunemente per via parenterale. Le reazioni gravi compaiono in un tempo breve dopo la somministrazione.

Altre betalattamine scoperte in Italia da Giuseppe Brotzu, che isola lo Cephalosporium acremonium. Nel 1948 lo invia a Sir Howard Florey che isola la cefalosporina C, da cui, col tempo, per semisintesi, sono state prodotte molte variet, questo perch si pu agire a livello di 2 radicali all'interno della molecola. Anche esse possono indurre resistenza ed essere soggette alle betalattamasi, ma il nucleo delle cefalosporine pi resistente a tali enzimi batterici: le cefalosporine funzionano anche contro certi germi produttori di betalattamasi come staffilococchi non meticillino resistenti, o haemofilus. Classificazione Ci sono betalattamasi prodotte da GRAM- che distruggono anche le cefalosporine: molto dipende dalla molecola in esame: in base alla generazione varia lo spettro di azione e la capacit di resistere alle betalattamasi: le cefalosporine di 4 generazione resistono a quasi tutti i batteri, tranne con le betalattamasi Extended Spectrum che distruggono qualsiasi molecola beta lattamica. Semplificando molto il quadro delle possibilit: I generazione: cefazolina: attive contro i cocchi GRAM+, klebsielle, proteus. Usate nella profilassi chirurgica, e nella terapia delle infezioni da GRAM+ in pazienti allergici alla penicillina. Usata perch ha effetto contro patogeni della cute, resistente alle betalattamasi degli staffilo, perch ha caratteristiche farmacocinetiche utili (somministrate endovena insieme ad anestesia), l'emivita abbastanza lunga, molto economica, poco tossica, e non fondamentale per l'arsenale terapeutico; II generazione: allargano i bersagli della prima generazione ma pi attive contro molti GRAMcompresi H.influenzae resistenti alle penicilline. Cefacloro: usato una volta molto nelle otiti, faringiti, sostituito da amoxicillina; III generazione: farmaci molto usati, divisi a loro volta in 3 gruppi: a.Ceftriaxone (rocefin): ampiano lo spettro a GRAM- rmultiresistenti. Il ceftriaxone usato efficacemente contro la gonorrea, sufficiente una sola somministrazione; b.Ceftazidima (glazidim): azione contro p.aeruginosa; c.Cefixima (cefixoral): somministrabili per via orale, sono inutili, niente di pi della seconda generazione.

2.Cefalosporine

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Usate molto nelle infezioni ospedaliere come polmoniti e sepsi, importanti per la loro farmacocinetica: attraversano molto bene la barriera ematoliquorale, raggiungono concentrazioni elevate nel liquor: farmaci di scelta per le meningiti in bambino e adulto (n.meningitidis, h.influenzae, meno frequente grazie alle vaccinazioni, e streptococcus pneumoniae che sta diventando resistente alle betalattamine); IV generazione: resistono meglio alle betalattamasi, contro batteri GRAM- resistenti ai farmaci di III generazione. In commercio attualmente esiste solo il cefepime, ma dovrebbero entrarne altri. Farmacocinetica Alcuni di questi farmaci vengono somministrati anche per via muscolare (ceftriaxone per es) oltre che endovena: questo perch in genere l'emivita estremamente breve, 1-2 ore, ma il ceftriaxone attivo anche 8 ore, somministrabile 1 volta al giorno quindi. In genere sono eliminate dal rene, mentre il ceftriaxone anche per via epatica. Effetti collaterali 1.Dolore locale: combinati con lidocaina per ridurre tale effetto; 2.Disfunzioni renali; 3.Effetto disulfiram like: inibitore enzimatico che blocca il II enzima dell'etanolo, l'aldeide deidrogenasi, causando accumulo di acetaldeide, come appunto il farmaco disulfiram-antabuse: le cefalosporine inibiscono l'aldeide deidrogenasi, quindi consigliabile evitare l'alcol con contemporanea assunzione di tale farmaco; 4.Alterazioni di aggregazione piastrinica e coagulazione; 5.Pseudolitiasi biliare: soprattutto quando viene usato a dosaggi elevati, per es contro meningiti: pu accumularsi a livello della colecisti formazione piccoli calcoli, soprattutto nei bambini. Quasi sempre asintomatica e rilevata tramite ecografia; 6.Possono causare alterazioni della flora intestinale con superinfezioni, diarrea da antibiotici o, pi grave, colite da clostridium difficile; 7.Reazioni allergiche/reazione crociata con penicilline.

Antibiotici a spettro molto ampio: sono quelli in assoluto che agiscono su un numero maggiore di microrganismi, (GRAM+ e -, anaerobi), con resistenze poco frequenti. Sono cos potenti perch molto resistenti alle betalattamasi prodotte anche dai GRAM-, bench le betalattamasi Extended Spectrum siano capaci di degradarli. Sono gli antibiotici di riserva, da usare con criterio e come ultima spiaggia: la prescrizione stessa un po' pi complicata. Per es: Tenacid: Imipinem + cilastatina inibitore enzimatico, perch imipinem eliminato dal rene, e qui c' un enzima a livello del tubulo renale prossimale che lo degrada. La cilastatina lo blocca; Meropenem, ertapenem... Il problema che ci sono dei ceppi di pseudomonas aeruginosa molto difficili da combattere anche con questi antibiotici.

3.Carbapenemi

Simili agli aminoglicosidici, la loro farmacocinetica caratterizzata da emivita breve, devono essere somministrati ripetutamente, tranne ertapenem che permette somministrazione giornaliera.

4.Monobattami

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Farmaci vecchi, ma che continuano ad essere usati in terapia, bench siano molto problematici, a causa per es della loro tossicit, sono infatti i meno maneggevoli, e la farmacocinetica poco valida. Scoperti da Selman Waksman e dai suoi ricercatori, che si accorsero che non c'erano molti farmaci attivi contro i GRAM-. La scoperta della streptomicina, fu importante, perch fu il primo farmaco attivo contro il mycobacterium tuberculosis, patologia prima non trattabile farmacologicamente. La gentamicina oggi il farmaco pi utilizzato. Negli anni 70 vengono ottenute per semisintesi 2 nuovi farmaci: amikacina e netilmicina: la cosa importante da sapere che tali farmaci, grazie alla presenza dei gruppi amminici e ossidrilici, sono polari, carichi e idrosolubili, sono basi forti. Meccanismo di azione Agiscono legandosi alla subunit 30S del ribosoma batterico, causando blocchi, alterazioni della sintesi, produzione di molecole anomale. Sono dei potenti e rapidi battericidi, perch inducono sintesi di proteine anomale, tra cui proteine di membrana che, alterate, causano cambiamenti della struttura della membrana batterica, e lisi cellulare. Da ricordare anche che sono farmaci con azione concentrazione dipendente, cosa non banale, perch le penicilline, raggiunto un livello superata la MIC, non aumenta la capacit di distruzione. Inoltre si verifica l'effetto post-antibiotico. Meccanismi di resistenza Si sono viste resistenze, che non si sono sviluppate rapidamente cos come per gli altri antibiotici, i meccanismi sono i soliti: 1.Il pi comune: produzione di enzimi che degradano il farmaco (adenilasi, fosforilasi...): nel caso della gentamicina, esistono molti enzimi che agiscono contro di essa; Nel caso dell'amikacina esiste solo un enzima che la distrugge. Molti batteri che diventano resistenti, restano sensibili all'amikacina, e deve esserci un germe che produce quello specifico enzima per degradarla. Sar anche essa un farmaco di ultima scelta. 2.Alterazione del ribosoma: streptomicina; 3.Incapacit di attraversare la membrana citoplasmatica esterna e interna: il farmaco non riesce ad attraversare le membrane, in quanto troppo polare di conseguenza necessita di un meccanismo di trasporto che impiega ossigeno per essere attivo: tale classe di antibiotici non attiva sugli anaerobi. Anche in presenza di anaerobi facoltativi, in ambiente anaerobio, non ci saranno effetti farmacologici. Spettro di azione L'azione prinicipale sui GRAM- aerobi, hanno anche attivit su enterococchi o streptococchi come aureus ed epidermidis, ma associati a betalattamina, oppure con un glicopeptide. Non servono sugli anaerobi. Farmacocinetica Non molto maneggevoli, in quanto molto ionizzabili, infatti: 1.Non si assorbono per OS, sono basi forti e restano ionizzate a tutti i pH dell'intestino, anche a livello duodenale. Un farmaco cos idrosolubile non entra nemmeno nelle cellule umane, non quindi adatto a curare infezioni intracellulari. Non possono essere usati in infezioni del SNC o negli altri santuari come la prostata, oppure non Farmacologia II-Farmacologia speciale-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 18

Aminoglicosidici

entrano nel polmone. Sono eliminati rapidamente ed esclusivamente dal rene, hanno emivita abbastanza breve, quindi devono essere somministrati pi volte al giorno per ottenere livelli plasmatici ottimali. Attualmente, grazie alla scoperta dell'effetto post-antibiotico, si somministrano una volta, sommando le dosi giornaliere: in questo modo sono meno tossici e pi maneggevoli. Effetti collaterali Alta tossicit: sono tossici per: 1.Il rene, danneggiando le cellule del tubulo prossimale, causando Insufficienza Renale Acuta. In caso di IRA quindi il farmaco viene eliminato di meno aumentano i livelli e si rischia di incrementare la tossicit. I fattori di rischio per nefrotossicit sono: durata, regime di dosaggio... ; 2.VIII paio di nervi cranici: possono dare sordit danneggiando i recettori acustici. Il danno irreversibile perch non avviene rigenerazione di tali cellule: sono persi per primi i toni acuti, che non vengono di norma usati in conversazione la sintomatologia quindi passa inizialmente inosservata. L'altro danno si esplica con labirintite cronica, danno vestibolare: un danno di per se irreversibile, perch le cellule non si replicano, ma con il tempo l'organismo riesce a recuperare il deficit; 3.Molto raramente: neurotossicit. Impieghi clinici Vanno usati in condizioni particolari data la loro scarsa maneggevolezza: 1.Gentamicina, tobramicina, netilmicina: nella terapia empirica di infezioni gravi, nella gravi infezioni da GRAM- resistenti ad altri antibiotici meno tossici, nelle endocarditi; 2.Amikacina: mantiene efficacia anche con resistenze alla gentamicina; 3.Streptomicina: nelle TBC resistene; 4.Neomicina: uso topico.

Famiglia abbastanza vetusta, l'eritromicina, il primo macrolide, risale agli anni 50. Con il tempo sono stati introdotti altri antibiotici simili ma fondamentalmente non molto differenti dal capostipite, se non per alcune caratteristiche farmacocinetiche. Tutto questo fino all'introduzione di claritromicina e azitromicina negli anni 90. Recentemente stata introdotta una nuova classe, simile ai macrolidi ma diversa dal punto di vista della resistenza batterica, i ketolidi, a cui appartiene la telitromicina, l'unico commercializzato, caratterizzato per da forte epatotossicit, di conseguenza stata ridotta la sua importanza. Struttura Molecole grandi, con anello lattonico a 14 atomi di carbonio in eritromicina e claritromicina, a 15 atomi di C in azitromicina. Meccanismo di azione Inibitori di sintesi proteica, si legano a livello del polipeptide in fase di formazione, sono in genere quindi batteriostatici. I germi diventano resistenti piuttosto facilmente, o tramite estrusione attraverso proteine di membrana, o tramite alterazione della struttura del ribosoma grazie a una metilasi, e questo il meccanismo pi tipico, o infine tramite produzione di esterasi che distruggono il farmaco, che viene idrolizzato e inattivato. Per quanto riguarda la telitomicina, essa si lega al ribosoma sia nel sito che pu essere metilato, sia in un altro, difficile che si crei resistenza. La potenza di inibizione massima per l'eritromicina, minore per la claritromicina, ed infine per l'azitromicina.

Macrolidi

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Farmacocinetica Somministrazione per OS, Una volta l'eritromicina aveva ridotta biodisponibilit, ma attualmente viene somministrata o in forma protetta o come estere ed stato risolto tale problema. Si distribuiscono in modo ottimale e si accumulano spesso nei tessuti, non restando nel sangue. Il rapporto tessuti/siero alto. L'emivita breve, 2 ore per l'eritromicina, per la claritromicina 4-5 ore, si somministra quindi 2 volte al giorno, per l'azitromicina molto alta, 70 ore, quindi si pu somministrare di rado, e se data a dose doppia, prima che si abbia una concentrazione al di sotto della MIC passer almeno un giorno, quindi viene spiegato il motivo per il quale viene somministrata in dose singola nelle uretriti da clamydia. Spettro di attivit Spettro estremamente ampio e variegato: 1.GRAM+: pyogenes, anche se preferibile utilizzare in questo caso le penicilline perch non si formano resistenze. Per quanto riguarda invece gli streptococchi beta emolitici, estremamente facile la formazione di resistenze verso i macrolidi: una problematica non banale in caso di allergie alle penicilline, quindi si devono evitare assolutamente degli usi sconsiderati di tali antibiotici. Altri streptococchi sono lo pneumoniae, sviluppa resistenza dal 10 al 25% in Italia, i viridanti, e gli staffilococchi aurei meticillino resistenti sono resistenti anche ai macrolidi; 2.GRAM-: all'inizio erano molto sensibili, ma attualmente per es le neisserie sono spesso resistenti. Per la bordetella pertussis, sono utilizzati per ridurre la gravit della malattia, sono efficaci nella polmonite da legionella, con il campylobacter jejuni e con l'haemophilus influenzae, per quanto riguarda l'helycobacter pylori sono usati in associazione nella sua eradicazione. 3.Microrganismi intracellulari: su cui gli altri antibiotici non hanno effetto: a.Mycoplasma pneumoniae: polmonite comunitaria in soggetti giovani; b.Clamydia pneumoniae e trachomatis: causano rispettivamente polmonite e malattie veneree, uretriti: somministrata azitromicina in unica dose; c.Mycobatteri: avium, infezione opportunistica in soggetti immunocompromessi, micobatteri atipici, micobacteryum leprae; 4.Spirochete: sia treponema che borrelia burgdorferi; 5.Parassiti: a.Toxoplasma gondii: non problematico nei soggetti immunocompetenti ma in quelli immunodepressi, o in gravidanza, in cui causa malformazioni fetali in caso di contrazione dell'infezione: si impiega la spiromicina; b.Plasmodium falciparum: ancora poco sfruttato. Indicazioni Infezioni da streptococchi piogenes e pneumoniae in pazienti allergici a penicilline, polmonite da micoplasma e da legionella, infezioni da clamidie, pertosse, enterite da campylobacter, difterite, toxoplasmosi, infezioni da micobatterio avium, profilassi per endocardite in pazienti allergici a penicilline esposti a rischio infettivo. Effetti collaterali Sono solitamente ben tollerati, al massimo possono dare: 1.Disturbi gastrointestinali: soprattutto eritromicina: interagisce con il recettore per amotilina, che ha effetto sulla mobilit del tratto gastrointestinale; 2.Epatite colestatica da eritromicina; 3.Nei pazienti con insufficienza renale e dosi elevate si rischiava ototossicit da eritromicina; 4,Allungamento del tratto QT e torsione di punta.

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Interazioni farmacologiche Sono numerose, in particolare con statine, da blando aumento di CPK a grave rabdomiolisi. Oppure con carbamazepina, ciclosporina, clozapina, digossina, diisopriamide, felodipina, teofillina, warfarin, trazolam: farmaci metabolizzati da CYP-3A4. I macrolidi pi vecchi ormai non sono pi utilizzati, quelli nuovi hanno sicuramente il vantaggio di avere ampio spettro, anche per patogeni intracellulari, miglior farmacocinetica con massima comodit di somministrazione, minori effetti collaterali per stomaco e tratto gastroenterico, riduzione della frequenza delle interazioni farmacologiche soprattutto per azitromicina. Gli svantaggi sono il costo pi elevato, che relativo dati i grandi vantaggi che hanno, ed esperienza clinica pi limitata: un esempio sono gli scarsi dati sul potenziale teratogeno della claritromicina, contrariamente alla sicurezza di eritromicina che si usa tuttora in gravidanza. Altri macrolidi Di uso limitato: 1.Telitromicina: riduce i fenomeni di resistenza, ma ancora molto tossica, di conseguenza poco usata; 2.Streptogramine: in forma di associazione di 2 streptogramine insieme: molto attiva sui GRAM+, soprattutto multiresistenti come staffilococchi meticillino resistenti e VISA, ed enterococchi. Somministrata EV a causa della sua struttura chimica complessa e grossa. Metabolizzata dal fegato e pu causare interazioni da inibizione enzimatica. Ci sono 2 farmaci che appartengono a tale categoria: vancomicina e teicoplanina, molto utilizzati in tutta Europa. Sono molecole complesse e fortemente idrofile, la cui farmacocinetica conseguente a tale caratteristica. Meccanismo d'azione Agiscono sulla sintesi del peptidoglicano, con meccanismo diverso rispetto alle beta lattamine: i glicopeptidi si legano al dipeptide D-ALA D-ALA, impedendo il legame dei diversi monomeri del peptidoglicano, che prevede perdita di una D-ALA e legame con il resto della struttura non si ha reazione completa e non si forma la rete di peptidoglicani lisi batterica. Resistenze I batteri resistenti producono un precursore del peptidoglicano leggermente divers da quello normale, cio al posto del D-ALA D-ALA si produce D-ALA-X, con X = destrolattato. I glicopeptidi non si legano a tale dimero, quindi la sintesi della rete da parte del batterio prosegue: in pi, l'ultimo aminoacido viene comunque eliminato, come se fosse D-ALA, e quindi alal fine non ci sono differenze tra il peptidoglicano sintetizzato da un germe sensibile ai glicopeptidi e quello di un germe resistente. Solitamente, i batteri resistenti sono biologicamente favoriti ed avvantaggiati, mentre il abtterio in assenza di antibiotico svantaggiato: questo non si verifica per i glicopeptidi. Farmacocinetica Non vengono assorbiti per OS, sono molecole grosse, anche se la vancomicina viene somministrata per OS in caso di infezioni da clostridium difficile, in cui si vuole ottenere una azione locale. Si distribuiscono discretamente e possono attraversare la barriera ematoencefalica in presenza di flogosi. Eliminati per via renale. Spettro di attivit GRAM+: staffilococchi aurei meticillino sensibili e resistenti, staffilococchi epidermidis, streptococchi piogeni (non ha per utilit perch meglio usare le penicilline), streptococchi pneumoniae resistenti alla penicillina, streptococchi viridanti, clostridium difficile, Farmacologia II-Farmacologia speciale-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 21

Glicopeptidi

corynebatterium jeikeium, enterococchi fecalis, soprattutto in caso di infezione alle vie urinarie: il problema che questi ultimi diventano facilmente resistenti, tanto che negli USA hanno una percentuale molto alta di resistenze, ed necessario usare le streptogranine. Indicazioni Da utilizzare solo come ultima spiaggia, perch sono farmaci molto potenti, importanti, da impiegare solo in caso di altre farmacoresistenze: 1.Staffilococco aureus meticillinoresistente; 2.Pneumococco penicillinoresistente; 3.Infezioni gravi da GRAM+ in soggetti allergici alle penicilline: spesso sono allergie lievi, come eritemi da penicilline: se non avvenuto uno shock in passato, comunque preferibile impiegare penicilline o cefalosporine in tali casi, soprattutto se la rezione avvenuta senza altre basi allergiche, perch funzionano meglio di vancomicina; 4.Si usa vancomicina in endocardite solo come ultima chance, preferibili penicillina e cefalosporina; 5.Enterocolite da clostridium difficile: se non grave, si preferisce usare il metronidazolo, particolarmente attivo per gli anaerobi, se recidivante o grave si impiega la vancomicina; 6.Profilassi chirurgica in pazienti allergici alle betalattamine, o in ambienti in cui i MRSA sono molto diffusi. Effetti collaterali Negli anni 50 erano responsabili di molti effetti collaterali, probabilmente a causa delle impurit della molecola prodotta da streptomyces. Attualmente, e pi di rado, si possono osservare: 1.Ototossicit, spesso irreversibile; 2.Nefrotossicit: rara; 3.Liberazione di istamina: sindrome dell'uomo rosso o del collo rosso, ipotensione: un meccanismo di tossicit diretta e procova degruanulazione basofila, senza coinvolgimento di IgE si pu arrivare a ipotensione e shock nei casi pi gravi. Di conseguenza si preferisce somministrare la vancomicina lentamente, con infusione di almeno un'ora, facendo precedere un pretrattamento con farmaci antistaminici, anti H1 e anti H2. Da evitare assolutamente associazioni con farmaci nefrotossici o tossici per il nervo ottico come gli aminoglicosidici. I vantaggi delal teicoplanina sono: somministrazione in un'unica dose giornaliera VS le 4 della vancomicina, non richiede somministrazione lenta, pu essere fatta intramuscolo e non causa reazioni istaminergiche. Altri glicopeptidi 1.Linezolid: farmaco nuovo, in uso da 5 anni, un inibitore della sintesi proteica con siteo di legame diverso dai casi precedenti, si lega tra la subunit 30S e 50S dei ribosomi bloccando la formazione del complesso di inizio della nuova proteina. E' efficace anche nei batteri resistenti, raramente si vista resistenza da aprte di enterococchi. Lo spettro d'azione sovrapponibile a quello di vancomicina, con la nota positiva che efficace anche sugli enterococchi vancomicina resistenti; 2.Lipopeptidi ciclici-Daptomicina: struttura complessa, con anello idrofilico legato a coda idrofobica, la quale permette l'inserzione nella membrana cellulare dei batteri entra nella membrana e causa dei fori nella stessa, da cui escono ioni potassio depolarizzazione di membrana e morte batterica. Stesso spettro di azione di linezolid, usato quindi nei casi di vancomicino-resistenza.

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05.04.11

Farmaci antitubercolari
Cenni di epidemiologia Sono attualmente ancora importanti, in quanto la TBC la malattia infettiva che provoca pi morti al giorno. Circa il 30% della popolazione mondiale infettata dal mycobacterium tuberculosis, in Italia si rilevano circa 1000 casi all'anno. Nei paesi occidentali frequente tra i soggetti immigrati, mentre nei paesi in via di sviluppo sono sempre pi frequenti i batteri multiresistenti ai farmaci di prima scelta (NDAR), mentre esistono anche ceppi XDAR, cio resistenti a tutti i farmaci di prima scelta. Storia Nei primi del 900 Robert Koch identifica il bacillo tubercolare, e inizia i primi tentativi terapeutici. Individua la tubercolina, e cerca di sfruttarla, senza esiti, come terapia. Attualmente viene usata a scopi diagnostici. A quest'epoca era una patologia molto comune, che causava pi del 10% delle morti totali. I primi trattamenti per la TBC erano scarsi, al massimo modifiche della dieta, dell'ambiente... La vera scoperta che ha modificato la malattia avvenuta nel 1444, Waksman scopr la streptomicina, il primo degli aminoglicosidici, che viene immediatamente utilizzata, con ottimi risultati. Poi si scopr che era un pessimo antitubercolare, in quanto induce facilmente resistenza, e soprattutto sono le sue caratteristiche farmacocinetiche che sono inadatte alla terapia per la TBC, che richiede terapie prolungate: questo un farmaco tossico, con effetti collaterali tra cui principalmente la sordit. Tra gli anni 50 e 60 sono stati isolati o sintetizzati molti antitubercolari, e si ricorda nel 52 l'isoniazide, nel 54 la pirazinamide, nel 62 l'etambutolo e nel 63 la rifampicina. Tipologia e impiego Attualmente necessario usare diversi farmaci, molto pi tossici e costosi, quindi la terapia per la TBC multiresistente molto pi impegnativa, e attualmente la principale causa di morte per infezione da micobatterio, in quanto la TBC sensibile pi facilmente trattabile. Frequente, soprattutto in Africa, la coinfezione da HIV e TBC. La terapia per la TBC diversa rispetto a quanto trattato in precedenza: facilmente trasmissibile per via aerogena, e quando si tratta un malato, gli obiettivi sono 2, cio curare il paziente + minimizzare la trasmissione del m. tuberculosis. In pi il problema della terapia che i micobatteri hanno di solito un tasso di crescita molto lento, in una caverna tubercolare per possono esserci diverse popolazioni a crescita diversa, alcuni addirittura silenti, molti saranno anche resistenti a diversi farmaci: quindi sommando tutto ci alla capacit di resistenza (che si verifica per mutazione soprattutto e non per trasmissione orizzontale), quindi la terapia sempre di associazione, e prevede l'uso di molti farmaci antitubercolari, in quella sensibile 4, in quella multiresistente anche 10. E' uno dei pochi casi di associazioni di questo tipo. Dato che non tutti hanno uno stesso tasso di crescita come anticipato, la terapia cronica, e dura almeno 6 mesi. Per il trattamento delle infezioni date da patogeni non multiresistenti: 1.Isoniazide: principale, usata anche da sola nella profilassi della TBC; 2.Rifampicina; 3.Pirazinamide, farmaco vecchio di cui si ridotto il dosaggio e quindi gli effetti collaterali, e dato per i primi 2 mesi; Farmacologia II-Farmacologia speciale-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 23

4.Etambutolo. + 5.Rifabutina: molto simile alla rifampicina, della stessa famiglia, ma la differenza che induce molto meno gli enzimi farmacometabolizzanti, quindi usata in quei pazienti che devono assumere altri farmaci substrato di enzimi che metabolizzano la rifampicina: in questo modo si evitano pesanti interazioni tra farmaci, cosa che avviene in soggetti con AIDS che assumono inibitori delle proteasi, che hanno importante metabolismo epatico. --Da notare che per la TBC multiresistente si usano antibiotici di seconda scelta, tutti molto pi tossici e meno tollerati e costosi, come moxifloxacina, un fluorochinolonico di IV generazione che molto studiato attualmente per usarlo anche in TBC non multiresistente grazie alle sue caratteristiche di bassa tossicit e ottima farmacocinetica. Meccanismo d'azione Alcuni sono specifici per i micobatteri, quindi sono molto ristretti, sono: 1.Isoniazide, tipico per tale terapia: inibitore della sintesi degli acidi micolici, acidi grassi che compongono la membrana cellulare dei micobatteri; 2.Etambutolo: inibisce sintesi della parete cellulare agendo su target specifici dei micobatteri; 3.Pirazinamide: inibisce sintesi di membrana cellulare. Altri farmaci che invece funzionano anche su altri microrganismi sono: 1.Rifampicina: azione su sintesi degli acidi nucleici, inibitore della RNA polimerasi DNA dipendente, antibiotico ad ampio spettro, sia verso GRAM+ che -, tanto che una volta era usata nelle epidemie da neisseria meningitidis nelle scuole o caserme. E' un farmaco che attualmente utile contro gli staffilococchi meticillino-resistenti in associazione con altri farmaci; 2.Fluorochinolonici: azione su DNA girasi; 3.Aminoglicosidici: inibitori della sintesi proteica; 4.Macrolidi. Resistenza ai farmaci antitubercolari Ci sono tanti meccanismi in gioco: 1.Farmaco non attraversa pi la membrana cellulare; 2.Iperespressione di pompe di membrana che trasportano i farmaci fuori dalla cellula: vale sia per etambutolo, isoniazide, streptomicina; 3.Condizioni anaerobie rendono il patogeno inattivo, non si replica pi: farmaci attivi su sintesi proteica o duplicazione del DNA non hanno effetto; 4.Alterazione di enzimi o nella proteina target. Caratteristiche farmacocinetiche Farmaco Assorbimento Distribuzione T 1/2 orale Isoniazide Rifampicina Pirazinamide Etambutolo Ottimo Ottimo Ottimo Buono Eccellente Eccellente Eccellente Buona Discreta 1 5 25 9 10 34 23

Escrezione Epatica: acetilazione Epatica:trasformata in metaboliti deacetilati che restano attivi. Epatica renale Renale

Streptomicina Nullo

1.Fondamentale l'assorbimento orale data la lunga terapia che il paziente deve affrontare: questo vale soprattutto per i farmaci di prima scelta. Farmacologia II-Farmacologia speciale-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 24

La streptomicina, come tutti gli aminoglicosidici, non viene assorbita perch una base forte, e richiede terapia parenterale. Anche alcuni farmaci di II scelta, per le TBC multiresistenti hanno una buona biodisponibilit orale; 2.Distribuzione: fondamentale, perch spesso l'infezione localizzata in zone poco raggiungibili come la caverna tubercolare, la zona meningea per trattare le meningiti tubercolari, o per curare l'osso, tessuto poco vascolarizzato. Il micobatterio pu anche essere intracellulare, il farmaco deve poter attraversare le cellule dell'ospite per eliminarlo. La rifampicina si distribuisce praticamente ovunque, la streptomicina finisce nei liquidi extracellulari, in cui si distribuisce bene, ma non entra nelle cellule, non attraversa la barriera ematoencefalica; 3.Emivita abbastanza lunga, che permette loro di essere somministrati una volta al giorno, e addirittura bisettimanalmente, prestando attenzione a sommare i dosaggi: tale somministrazione molto utile per la cosiddetta DirectlyObservedTerapy, una sorta di dispernsario: questo perch la terapia per la TBC molto problematica in alcuni casi, in quanto interessa categorie della popolazione pi disagiata, meno affidabile per quanto riguarda l'assunzione di farmaci...: per evitare contagi e per accertarsi della terapia si intraprende tale DOT, con cui la terapia viene somministrata in apposite strutture; 4.Eliminazione: nella maggior parte per via epatica. Isoniazide viene metabolizzata nel fegato, da un enzima denominato acetil transferasi 2, che trasforma isoniazide in N acetil isoniazide, poi eliminata con le urine. E' un enzima polimorfico, cio la popolazione pu presentarsi con 2 casi diversi, cio alcuni soggetti hanno l'enzima wild type e trasformano rapidamente tale farmaco, mentre altri lo metabolizzano pi lentamente: il primo, il metabolizzatore rapido, ha un t 1/2 di 1 ora e mezza, i secondi, i metabolizzatori lenti hanno un t1/2 intorno alle 3 ore. Nella popolazione caucasica c' una divisione in 50% e 50%. Tutto ci non ha un legame diretto con la clinica, non si aggiusta cio la dose, anche perch il farmaco non troppo tossico, quindi non ci sono particolari effetti collaterali, che per, se presenti, pare dipendano dalla genetica del soggetto. Effetti collaterali 1.Tutti possono causare allergia, che si manifesta con rash cutaneo; 2.Il problema pi grosso connesso all'isoniazide e alla sua epatotossicit: causa danni epatici pi frequenti con l'avanzare dell'et, cio epatite da isoniazide rara nei soggetti giovani, frequente in et adulta, pi frequente con comorbidit epatiche e in alcolisti. E' una grave epatotossicit che pu portare ad exitus e danni irreversibili: per evitare ci, essa viene somministrata soprattutto negli anziani con un monitoraggio tramite test di funzionalit epatica. Molto meno per pirazinamide e rifampicina, che causano una forma molto meno grave, spesso non si capisce chi il colpevole; 3.Isoniazide causa anche neuropatie periferiche, dovute ad alterato assorbimento di piridossina con la dieta: effetto collaterale importante, frequente e sgradevole, manifestandosi con parestesie, e risolvibile dando piridossina ad alte dosi, che attualmente viene aggiunta direttamente a isoniazide. In tal modo si evitano anche effetti centrali che si manifestano con euforia, perdita di controllo, psicosi, frequenti in passato; 4.Pirazinamide, etambutolo: disturbi gastroenterici, iperuricemia, perch competono a livello renale, soprattutto etambutolo, perch a livello renale ci sono trasportatori nel tubulo renale prossimale che trasportano acidi e basi deboli in modo aspecifico. Possono esserci interazioni tra tali farmaci e acido urico, che non viene escreto normalmente e aumentano i suoi livelli, si ha iperuricemia talvolta con veri e propri attacchi di gotta;

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5.Da considerare l'effetto di etambutolo a livello oculare: pu causare neurite ottica con riduzione dell'acuit visiva e alterata visione dei colori: evento raro ma non troppo : se paziente con tali problemi, si deve sospendere immediatamente. Non viene quindi somministrato a bambini con meno di 4-5 anni perch non facile effettuare test su acuit visiva o discriminazione dei colori; 6.La streptomicina ha gli effetti collaterali degli aminogicosidici: azione su VIII paio di nervi cranici causando danni come sordit permanente, disturbi vestibolari, di lunga durata: e danni renali per azione su cellule del tubulo renale prossimale causandone la necrosi: InsufficienzaRenaleAcuta. Fortunatamente si possono rigenerare quindi il problema marginale. Interazioni farmacologiche Molto importanti, la rifampicina un potentissimo induttore enzimatico, inducendo sintesi di proteine farmacometabolizzanti: in questo modo aumenta il metabolismo di molti farmaci, in quanto c' azione su molti citocromi, isoforme del CYP: la pi importante, che agisce su pi di met dei farmaci usati, CYP3A4. Rifampicina induce sintesi di tale CYP3A4 + altre proteine che metabolizzano molti farmaci: le interazioni sono numerose e molto comuni: 1.Soprattutto con la pillola contraccettiva, contenente estrogeni che sono metabolizzati dal CYP rischio di riduzione di efficacia della pillola; 2.Tacrolimus, ciclosporine sono maggiormente metabolizzati: rischio di rigetto se vengono usati in pazienti trapiantati necessario aumentare la posologia; 3.Altri: glucorticoidi, sulfaniluree, antipsicotici, antidolorifici come metadone, morfina; 4.Farmaci VS AIDS: rifampicina riduce notevolmente l'area sotto la curva dei farmaci antiretrovirali. Anche rifabutina ha stesso effetto di riduzione, ma non a livelli della rifampicina. Quindi in tali pazienti, nemmeno troppo rari come detto, sono trattati con rifabutina. Cause di insuccesso terapeutico La terapia complicata e problematica, dovuto soprattutto a: 1.Scarsa aderenza della terapia: si deve contenere nel tempo la durata della terapia, anche meno di 6 mesi. E' necessario educare il paziente ad assumere come da linee guida il farmaco, nonostante gi dopo 1 mese si possa sentire meglio, e controllare l'assunzione regolare dei farmaci, se necessario ricorrendo alla DOT; 2.Resistenza: usare pi farmaci a cui il micobatterio sensibile, e non aggiungere mai un solo farmaco se al terapia non funziona. Chiaramente si dovr saggiare tramite laboratorio la resistenza dei batteri tubercolari. La terapia viene iniziata standardizzata dal punto di vista dei farmaci e del dosaggio, e poi aggiustata quando si conoscono i test di sensibilit e continuata per altr 4-7 mesi, anche 2 volte a settimana, anche senza la DOT, quindi anche in persone affidabili. Profilassi della TBC In caso di malattia non attiva, silente, che non d infezione attiva: per evitare che si trasformi in malattia attiva si procede con profilassi, molto pi semplice della terapia vera e propria, si effettua con isoniazide che in assoluto la pi efficace e ben tollerata, per 6 mesi o 9 se il paziente un bambino. Se non possono assumerla (epatotossicit), si usa rifampicina. E' quindi una monoterapia. L'infezione pu slatentizzarsi in alcuni casi, quando la Risposta Immunitaria ridotta, quindi in pazienti: 1.Trattati con immunosoppressori, glucorticoidi, farmaci biologici; 2.Oncologici; 3.HIV +.

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07.04.11 FANS hanno una storia antica: era noto dalla met del 18esimo secolo della capacit di estratti idi salice di ridurre la temperatura corporea, tanto che erano trattate nella cura sintomatica delle febbri malariche. Nel 1987 un chimico tedesco, Felix Hoffmann brevetta per la Bayer l'acido acetilsalicilico, con il nome aspirina. Fu usata per lungo tempo senza capire i meccanismi di azione, poi nel 1971 si scoprirono che gli effetti terapeutici sono mediati dall'inibizione della COX che producono prostaglandine. Nel 1991 si scoprono le 2 isoforme di COX, 1 e 2: 1 sono importanti fisiologicamente, la 2 invece inducibile, la cui espressione aumenta notevolmente in caso di infiammazione. L'infiammazione

FANS e COXib

Le prostaglandine sono degli autacoidi, cio sostanze prodotte e liberate dalle cellule, e non agiscono a distanza. Derivano da 1 acido grasso a 20 atomi di carbonio, che contiene 4 doppi legami, l'acido arachidonico: tale molecola viene liberata in condizioni fisiologiche o in seguito a stimoli di varia natura, infiammatori per es: fosfolipasi A2 libera acido a dalle membrane biologiche. Tale enzima importante anche perch si sono farmaci che agiscono inibendola, come i glucocorticoidi. AA (acido arachidonico) pu prendere o la via delle epossigenasi, oppure quella delle lipoossigenasi, che servono per la produzione dei leucotreni, importanti nell'infiammazione: si osserva una produzione aumentata in caso di asma, la cui terapia basata su farmaci usati per alterare la cascata che porta alla produzione di tale molecola.

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Possono quindi prendere anche la via delle cicloossigenasi: da AA c' trasformazione in PG G2 e PG H2: COX 1 la forma costitutiva, si trova in quasi tutte le cellule, anche fisiologicamente, in caso di flogosi viene indotta produzione di tale enzima, e producono PG ad azione omeostatica. COX 2 scoperta pi recentemente, esiste anche in forma costitutiva in alcuni tessuti, per es SNC, rene, sistema riproduttivo femminile, osso. E' fortemente indotta da stimoli infiammatori, fino a 20 volte. Inibita dai FANS ma anche dagli inibitori COX 2 selettivi, cio COXib. COX forma una tasca nella membrana citoplasmatica: AA entra nella tasca e nell'enzima avviene reazione, e viene trasformato prima in PG G2 e poi PG H2. PG H2: emivita brevissima, perch viene trasformata tramite enzimi detti isomerasi in PG finali, che agiscono sui singoli recettori: le isomerasi sono tessuto specifiche, cio ogni singola cellula avr una sua reazione peculiare: nelle cellule di endotelio vascolare ci sar isomerasi che la trasforma in prostaciclina, nelle piastrine c' un enzima che la trasforma in trombossano A2, nell'utero PG F2alfa... Meccanismo d'azione dei FANS e COXib I 2 enzimi sono diversi, ma la tasca pi larga in COX2. Inoltre, in posizione 523 c' isoleucina in COX1, mentre in COX2 c' valina, ben pi piccola dell'altro aminoacido: tale differenza fa si che in COX2 si formi una tasca laterale. 1.FANS tradizionale come ibuprofene arriva all'enzima, il meccanismo lo stesso per entrambi, entra in esso e occupa la sua parte finale, interferendo con il metabolismo di AA; 2.Aspirina ha capacit particolare: si lega in modo irreversibile con la ciclossigenasi, uno dei pochi farmaci che si legano irreversibilmente con le due COX: in questo modo l'enzima non funziona pi, e come importante conseguenza la cellula che ha incontrato aspirina non funziona pi, dovr produrre un nuovo enzima per essere di nuovo funzionale; 3.COXib: hanno struttura diversa, e presentano gruppi laterali che non permettono ai farmaci di entrare nella tasca di COX1, entrano quindi solo nella COX2. Ad alte dosi ovviamente andr ad inibire anche isoforma 1. Andranno ad agire sulla stessa cellula che le ha prodotte o quelle nei dintorni in quanto autacoidi, grazie a recettori di membrana; per 1 stessa molecola ci sono recettori differenti. Ci fa pensare che si potr agire in futuro in modo pi preciso: attualmente infatti, somministrando un FANS tradizionale, si riduce produzione di PG H2, con lo scopo, per es, di bloccare solo il trombossano A: in realt anche tutti gli altri meccanismi saranno inibiti (si potr quindi essere di fronte ad eventuali effetti collaterali). Per es misoprostolo: agonista del recettore di PG E2, si usa per prevenire un effetto collaterale della gastrolesivit, per prevenire le ulcere gastriche. Oppure iloprost per inibire PG I2.

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Effetti dei FANS 1.Antinfiammatorio: principale motivo per cui sono usati, cronicamente, per molto tempo: il loro effetto dato dalla riduzione delle PG proinfiammatorie, PG E2, I2, potenti vasodilatatori, che sono quindi causa dei segni della flogosi. Non c' effetto sul danno anatomopatologico, hanno cio azione sintomatica; 2.Analgesico: PG sensibilizzano i recettori dolorifici agli stimoli fisici e meccanici, e aumentano l'azione di composti come bradichinina. Inducono quindi aumento della sensibilit dolorifica: sono utili per ridurre dolori quando sono causati da infiammazione, quindi nel dolore postoperatorio, reumatico. Azione su dolore lieve-moderato, non elevato, bench possano avere azione sinergica con farmaci analgesici centrali. Non sono efficaci sui dolori viscerali tranne che per dolori mestruali, che sono causati dalla liberazione di PG; 3.Antipiretico: febbre si origina in seguito alla liberazione dei pirogeni come citochine, IL-1b, IL6, IFN alfa, beta, TNF alfa. A livello ipotalamico inducono sintesi di PG E2, va ad agire su ipotalamo, e mette in moto una serie di azioni per cui l'organismo aumenta la produzione di calore e ne riduce la dispersione: brivido, tremori, e innalzamento del setpoint. I FANS inibiscono la sintesi delle PG e in questo caso quella E2 prodotta dagli organi circumventricolari: abbassamento del setpoint e organismo reagisce con vasodilatazione, sudore. Un altro importante effetto dei FANS la prevenzione degli episodi tromboembolici: effetto importante, molto studiato, spiegabile con facilit: si deve pensare al ruolo delle PG nei vasi: esse sono prodotte sia da piastrine che cellule endoteliali: a livello piastrinico, solo COX1, a livello endoteliale, entrambe le forme: a.Ibuprofene inibisce non selettivamente entrambe le COX: quando raggiunge piastrine ed endotelio inibisce le COX. Trombossano piastrinico induce aggregazione piastrinica, ma agisce anche su cell muscolari lisce inducendo vasocotrizione: se si riduce trombossano, si riducono tali fattori. Endotelio produce prostaciclina tramite le sue COX, ma ha azione diversa di trombossano: antiaggregante e vasodilatatore, il risultato finale quasi di parit; b.Aspirina fa legame irreversibile con COX: quando i suoi livelli calano, la cellula endoteliale sintetizza del nuovo enzima, mentre le piastrine, dato che non sono delle cellule ma dei frammenti cellulari, non sintetizzano di nuovo della ciclossigenasi, e quindi sono inutili, sono piastrine che non produrranno pi trombossano A2: la vita media delle piastrine 2-3 settimane; c.COXib, agendo solo su COX2, che presente sui vasi endoteliali, avranno azione solo su tali cellule, e non sulle piastrine: c' squilibrio a favore di azione proaggregante vasocostrittrice: in passato ci fu un pesante scandalo dei COXib: infatti, nonostante una possente sperimentazione per il rofecoxib, dopo qualche anno venne ritirato dalla Merk, perch si dimostr che induceva degli eventi cardiovascolari non fatali ma dannosi. Solo dopo si scopr che anche le sperimentazioni precedenti erano gravate da tali eventi cardiovascolari, che non comparirono nei trial perch questi vennero vergognosamente terminati appositamente in anticipo. I COXib sono ancora in commercio, perch hanno meno effetti collaterali a livello gastrico, sono meglio tollerati: importante che il paziente che li assume non abbia fattori di rischio cardiovascolare. Per l'etoricoxib la controindicazione estesa anche a pazienti con ipertensione non controllata.

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Effetti collaterali Molto evidenti quando sono usati cronicamente per mesi o anni, non in acuzia. 1.Azione gastrolesiva: il pi importante, si verifica meno con i COXib: ci dipende dal meccanismo di azione dei COX: a livello della mucosa gastrica presente la ciclossigenasi 1, che produce PG I2 ed E2, sono gastroprotettrici, in quanto riducono la secrezione di acido cloridrico per azione sulle cellule del fondo dello stomaco aumentano bicarbonati e muco in tale organo. Se si blocca la produzione delle PG, si rischia di avere aumentata secrezione di HCl danno mucosale; COXib sono effettivamente meno gastrolesivi come detto, ma ci sono delle classifiche di tollerabilit: se il placebo ha rischio relativo (RR) = 1, ibuprofene 2.1, ketoprofene 3.2, naprossene 4.3, FANS in media 4.4, nimesulide 5.5 fino al piroxicam, come il feldene, 9.5. Infine il ketorolac, 24.7: deve essere usato per brevi periodi, ottimo analgesico antipiretico. I FANS non selettivi sono responsabili del 25% degli effetti collaterali da farmaci. L'80% dei decessi correlati all'ulcera peptica avvengono in pazienti che usano FANS non selettivi; 2.Inibizione dell'aggregazione piastrinica un effetto collaterale solo in caso di interventi chirurgici in emergenza, soprattutto se assunti altri farmaci per la fluidificazione ematica, perch di solito un effetto farmacologico ricercato; 3.Inibizione del travaglio di parto: la PG F2alfa induce il travaglio; 4.Alterazioni della funzionalit renale: il rene ha COX1 e 2, che sono importanti nel regolare la produzione di PG vasodilatatorie, soprattutto in quei pazienti in cui il flusso renale ridotto: i COXib e i FANS possono causare edema, InsufficienzaRenale, ipertensione, e devono essere usati con cautela nei pazienti con ritenzione idrica, ipertensione e scompenso cardiaco; 5.Reazioni di ipersensibilit: in realt sono clinicamente reazioni di ipersensibilit, si manifestano con crisi di allergia respiratoria, con riniti e broncocostrizione, asma, ma non hanno causa allergica, ma diversa: nei soggetti in cui si verifica tale reazione, si sviluppa allergia a tutte le molecole FANS, anche se hanno strutture ben diverse tra loro. Si pensa che in pazienti predisposti, (poliposi nasali...) il blocco di COX fa si che ci sia abbondanza di AA che non prende la via delle ciclossigenasi ma delle lipoossigenasi. Si ha produzione di leucotreni, i responsabili della sintomatologia allergica: eco quindi perch tutti i FANS sviluppano tale reazione. Con i COXib invece la situazione un po' diversa: con le opportune cautele, possibile trattare tali persone. Classificazione 1.Inibitori non selettivi a.Acido acetilsalicilico: l'aspirina: si lega in modo irreversibile, ha effetti collaterali particolari, sia dei FANS tradizionali sia suoi come sindrome di Reye, rara, epatopatia anche mortale che si osserva in bambini che hanno infezioni virali da varicella, herpes...Si cerca quindi di non usarla, preferendo il paracetamolo (tachipirina), che per non un antinfiammatorio. In dosi elevate: salicilismo come tinnito, vertigini, disturbi gastrici, si pu aver anche alcalosi respiratoria. In dosi tossiche: acidosi respiratoria scompensata con acidosi metabolica. Aspirina e paracetamolo sono i primi farmaci tossici; b.Paracetamolo: effetti analgesici, antipiretici ma non antinfiammatori: il motivo non chiaro, e pare che non gliene cali a nessuno di ci, non ha effetti collaterali degli altri FANS, somministrato per via orale con smaltimento epatico, in parte con acido glucuronico, in parte coniugato con acido Farmacologia II-Farmacologia speciale-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 30

solforico, e in piccola parte da sistema del citocromo, che forma intermedi reattivo che a concentrazioni terapeutiche non causa problemi perch viene legato a glutatione formando acido mercapturico. Nel caso di dosi tossiche, >7 g/die, causano una grave epatotossicit perch l'enzima che lo lega al glutatione, la glutatione S transferasi, viene saturato, quindi resta libera la molecola senza il glutatione e causa necrosi epatica: si previene dando N acetil cisteina che cede gruppi solfidrilici e supplisce all'azione del glutatione. Quindi ottimo per abbassare la temperatura e per analgesia, non per ridurre l'infiammazione; c.Diclofenac, ibuprofene: minor gastrolesivit; d.Oxicami: tossicit elevata; 2.Inibitori selettivi delle COX-2 a.Rofecoxib; b.Celecoxib; c.Sulfanidi: nimesulide, ha una certa selettivit, non direttamente selettiva di per se, non un vero COXib; Noramidopidina: novalgina: un FANS, che ha avuto molto successo in passato perch un potente antipiretico. 20 anni fa venne tolta dal commercio perch sembrava causasse anemia aplastica. In realt poi pare che tale accusa fosse creata ad hoc perch costava poco e rendeva poco alle case farmaceutiche.

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13.04.11

Glucocorticoidi
Cenni fisiologici Corticale del surrene produce: idrocortisolo e testosterone. L'attivit di tale ghiandola finemente regolata: utile capirne il meccanismo per poter comprendere l'azione di tali farmaci: Ipotalamo---------> produce CorticotropinReleasingHormone in base a stimoli come stress, serotonina, acetilcolina, GABA, noradrenalina---------------->agisce su ipofisi anteriore che produce ACTH che agisce--------------> sulla corticale delle surrenali, che produce cortisolo, mineralcorticoidi e piccola quantit di testosterone. Liberazione CRH e ACTH: controllate da feedback negativo: quando aumentano gli ormoni, cala la loro concentrazione. Inibizione di ipotalamo e ipofisi si ha anche se si aumentano glucocorticoidi in modo iatrogeno, quindi dando quantit elevate, superiori alla quota fisiologica: ipotalamo ed ipofisi vengono inibite, fino a temporanea atrofia di corticale del surrene. In condizioni normali la corticale del surrene produce 10 mg al giorno di cortisolo, che non costante durante la giornata, ma ha ritmo circadiano: produzione massima al mattino, picco alle ore 8, e poi si riduce verso il pomeriggio-sera. Questo importante da conoscere in quanto la somministrazione esogena deve rispecchiare tale andamento fisiologico. In condizioni di stress produzione di cortisolo da parte del surrene aumenta anche a 30 volte, importante perch cortisolo l'ormone di risposta allo stress. Meccanismo di azione I glucorticoidi derivano dal colesterolo, sono lipofili, il recettore intracellulare, citoplasmatico di classe 1: tale recettore si trova, in condizioni normali, in una forma aggregata a proteine, GRalfa, e chaperonine, in che stabilizzano il recettore in modo tale che sia disponibile per il glucocorticoide, e fanno si che non vada nel nucleo. Si va a legare al recettore, che cambia recettore e si distacca dalle chaperonine: il recettore quindi cos collegato all'ormone, libero nel citoplasma. Dimerizzano e vanno nel nucleo, legandosi a geni che sono detti GRE, Glucocorticoid ResponsivElements, in questo modo viene indotta o inibita la produzione di determinate proteine: questa l'azione fondamentale di tali molecole, si ha: 1.Attivazione della trascrizione genica di enzimi responsabili degli effetti metabolici dei glucocorticoidi come come fosfoenolpiruvato carbossichinasi, glucosio 6 fosfatasi, fruttosio 2-6 amminotransferasi, triptofano ossigenasi...; 2.Attivazione di trascrizione di annessina I, fondamentale nella flogosi, in quanto agisce sull'enzima fosfolipasi A2, molto importante, che stacca acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana: quando una cellula viene a contatto con un glucorticoide, viene bloccata la fosfolipasi e quindi la liberazione di acido arachidonico: inibita produzione di PG, nonch quella delle lipoossigenasi: quindi sono pi potenti dei FANS perch bloccano ben 2 vie; 3..Inibizione di trascrizione genica di enzimi come COX2, iNOS, che sono sintetizzate durante la flogosi; inibizione di molte molecole che sono dei mediatori di infiammazione.

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Struttura dei corticosteroidi naturali e sintetici

1.Idrocortisone: ha alcuni svantaggi, quindi sono state sintetizzate altre molecole con diverse caratteristiche, anche farmacocinetiche e farmacodinamiche; 2.Cortisone: composto attivo che deriva dal metabolismo epatico del cortisolo; 3.Prednisone e analoghi come metilprednisolone, con doppio legame in anello a; 4.Desametasone, betametasone sono fluororati con potenza ancora maggiore. Potenze relative e dosi equivalenti Composto Potenza antinfiammatoria Cortisolo Cortisone Prednisone Prednisolone Metilprednisolone Betametasone Desametasone 1 0,8 4 4 5 25 25

Potenza Na ritentrice 1 0,8 0,8 0,8 0,5 0 0

Dose equivalente mg 20 25 5 5 4 0,75 0,75

Cortisolo e cortisone interagiscono anche con i recettori dell'aldosterone hanno effetti legati a tale attivazione, quindi la sodioritenzione. I fluorurati sono fino a 25 volte pi potenti del cortisolo, in pi non interagiscono con i recettori dell'aldosterone, cosa che invece si verificava con le altre molecole. Emivita plasmatica e biologica Massima per beta e desametasone, 200 min e 300 di t 1/2, cortisolo e cortisone 80 e 90, prednisolone e metilprednisolone tra 115 e 180. La durata di azione pi lunga, necessitano del tempo per agire: ovvio perch sono farmaci che agiscono su DNA e quindi sintesi proteica, hanno bisogno di tempo affinch si manifesti il loro effetto. Farmaci del I gruppo hanno durata d'azione di 8-10 ore, II gruppo fino a 36, III gruppo anche pi di 2 giorni: in questo ultimo caso, si deve considerare anche un lato negativo di questa lungo effetto, perch si ha una inibizione molto marcata dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene.

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Di conseguenza, per terapie croniche, come nel caso di malattie autoimmuni, trapianti, si usano metilprednisone e prednisone, per dare al surrene la possibilit di secernere un quantitativo anche minimo di ormoni, per non mandarlo in atrofia. Quelle del 3 gruppo si usano in acuzia, per es in edema cerebrale: bentelan (betametasone), e decadron (desametasone). Azioni metaboliche 1.Pesanti azioni sul metabolismo glucidico: inibiscono uso del glucosio da parte delle cellule dei tessuti periferici; 2.Promozione di gluconeognenesi epatica a partire da aminoacidi, e glicerolo, per attivazione degli enzimi della gluconeogenesi: il risultato clinico che tali farmaci aumentano la glicemia e slatentizzano un diabete latente; 3.Metabolismo lipidico: morbo di Cushing-terapia cronica con glucocorticoidi: conferisce ai pazienti un aspetto caratteristico, la tipica facies cushingoide, lunare, a luna piena per deposito di tessuto adiposo nel volto, addome, o gobba di bufalo sulla schiena. Per contro, gli arti saranno molto sottili: un effetto particolare, 2 azioni diverse in zone diverse : forse perch gli adipociti delle prime zone elencate sono pi sensibili alle azioni lipogene e anti-lipolitiche di insulina, mentre quelli degli arti sono pi sensibili ad azione lipolitica di catecolamine e growth hormone; 4.Interazione con recettori per aldosterone: aumento il riassorbimento di Na nel tubulo distale e nei dotti collettori, con conseguente espansione del volume dei liquidi extracellulari, bilancio positivo del sodio: aumentano escrezione di K+ ed H+, portando a ipokaliemia e alcalosi, nonch di Ca causa osteoporosi; 5.Cellule del sangue: tutte ridotte di numero tranne i neutrofili, che aumentano: quelllo che importante che i glucocorticoidi causano apoptosi nei linfoblasti, nei linfociti trasformati cio, tanto che una parte della terapia della leucemia linfoblasitca acuta nel bambino soprattutto, prevede uso di tali farmaci, 10 giorni di prednisone + chemioterapia. Trova impiego anche per i linfomi. 6.Azione antinfiammatoria: Ridotta attivit di neutrofili e macrofagi dovuta alla ridotta trascrizione dei geni dei fattori di adesione e delle citochine. Ridotta attivit dei linfociti T helper per la ridotta trascrizione dei geni per IL-2. Ridotta funzione dei fibroblasti. Ridotta funzione degli osteoblasti e funzione aumentata degli osteoclasti. Azioni sui mediatori dellinfiammazione e della risposta immune. Ridotta produzione di prostaglandine (per linibizione della COX). Ridotta produzione di citochine, fattori di adesione cellulare, fattore di stimolazione delle colonie di granulociti-macrofagi. Riduzione delle componenti del complemento. Ridotta generazione di nitrossido. Ridotto rilascio di istamina dai macrofagi. Ridotta produzione di IgG calo quindi di tutti gli elementi che causano flogosi.

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Effetti collaterali Tutti gli effetti collaterali si osservano nelle terapie croniche, quindi alti dosaggi in un paio di volte non sono responsabili dei danni e rischi connessi. Per terapia cronica si intende gi a partire dai 7-10 giorni. 1.Euforia, oppure crisi maniacali, labilit emotiva, depressione: cambiamenti di carattere: questo in parte dovuto alla risoluzione della sintomatologia dolorosa, in parte a vera e propria azione centrale dei farmaci stessi; 2.A livello oculare: glaucoma, nei bambini e neonati prematuri per prevenire malattia da distress respiratorio, cataratta subcapsulare posteriore; 3.Effetti cardiovascola-renali: ipertensione arteriosa, ritenzione di Na, edema, alcalosi ipocaliemica, fibrillazione atriale; 4.Gastrointestinali: ulcera, emorragie, in associazione con FANS solitamente: grosso problema, soprattutto perch sono solitamente ulcere torpide, i pazienti non si accorgono del danno; 5.Muscoloscheletrici: necrosi ossea asettica, osteoporosi, sicuramente la pi importante, dovuta in parte a metabolismo Ca a livello renale, in parte al fatto che viene ridotto l'assorbimento a livello intestinale, ed infine per azione catabolica sulle proteine dell'osso. Miopatie, dolori al cingolo scapolare e pelvico soprattutto con i fluorurati; 6.Infezioni per effetto dell'immunosoppressione, slatentizzano delle infezioni che erano silenti fino a quel momento: la malattia pi tipica che ricompare la TBC; 7.Effetti metabolici: iperglicemia, iperlipidemia, obesit descritta precedentemente; 8.Alterata guarigione delle ferite, atrofia sottocutanea; 9.Endocrini: importanti nel bambino, perch i glucocorticoidi causano un rallentamento della crescita, che alla sospensione della terapia riprende, ma non si arriva mai all'altezza attesa; azione sul sistema genitale femminile, dando amenorrea, e causano soppressione asse ipotalamo-ipofisisurrene: se si somministra una dose minore alla produzione giornaliera, surrene viene in parte inibito ma continua nella sua produzione: se invece la quantit pi alta, si ha inibizione dell'asse ipotalamo e ipofisi, il surrene diventa atrofico. In questi casi, se presente atrofia surrenale e si termina la cura con glucocorticoidi all'improvviso, il surrene non riesce a produrre di nuovo ormone subito si deve quindi procedere per gradi, cercando di limitare la soppressione dell'asse: in che modo? a.Usare preparazioni topiche: ce ne sono molte, creme, unguenti...se dati in abbondanza su estese superfici c' il rischio di assorbimento a livello sistemico, significativo non tanto nell'adulto ma nel neonato, perch c' un rapporto superficie/peso pi alto, perch la cute pi sottile e permeabile... Anche la via intrarticolare molto usata, l'effetto molto potente; Usati anche in modo ottimale nell'asma, patologia infiammatoria: farmaci di prima scelta, anche se la concentrazione topica in realt bassa, mentre nel circolo praticamente nulla: ottimale quindi, non ci saranno effetti sistemici; b.Limitare durata della terapia a 5-7 giorni; c.Usare composti a media durata d'azione a dosi base, come prednisone <5 mg/die; d.Somministrare la dose giornaliera in un'unica somministrazione al mattino; e.Passare alla terapia a giorni alterni non appena possibile: in questo modo il surrene riprende a funzionare senza problemi; f.Sospendere gradualmente la terapia: molto lentamente seguendo appositi protocolli, gi quando la terapia viene intrapresa per pi di 7-10 giorni:

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Si sa che somministrando dosi basse al mattino si riesce a inibire il surrene in misura minore:

Come prevenire gli effetti di una insufficienza corticosurrenalica? Nei pazienti che escono da una terapia corticosteroidea protratta per via sistemica con dosi medio/ alte da non pi di 6-9 mesi dopo la descalation farmacologica: in caso di stress prevedibile si deve somministrare del cortisone, per es per interventi chirurgici: a.25 mg/die di idrocortisone per interventi chirurgici minori; b.100-150 mg/die in infusione endovenosa continua per interventi chirurgici maggiori. Usi terapeutici 1.Terapia sostitutiva in insufficienza surrenalica primitiva come m.di Addison oppure in insufficienza surrenalica secondaria; 2.Patologie reumatiche; 3.Patologie renali come sindrome nefrosica a lesioni minime; 4.Allergie; 5.Patologie polmonare come asma, sindrome da distress respiratorio nei neonati pretermine; 6.MalattieInfiammatorieCronicheIntestinali come morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa; 7.Malattie epatiche come epatiti autoimmuni; 8.Patologie cutanee; 9.Tumori: leucemia linfatica cronica, linfomi; 10.Trapianti; 11.Infezioni: meningite da h.influenzae, shock settico; 12.Traumi colonna vertebrale; 13.Edema cerebrale; 14.Sarcoidosi, trombocitopenia... Monitoraggio dei pazienti in terapia cronica con glucocorticoidi 1.Prima di iniziare la terapia: glicemia a digiuno e postprandiale, e test alla tubercolina: in caso di positivit si deve fare una profilassi con isoniazide, controllo PA; 2.A intervalli di 1-3 mesi: visita oculistica, glicemia, calciuria, controlla statura, peso, PA; 3.A interavlli di 6-12 mesi: mineralometria ossea.

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Immunosoppressori
Ciclosporina Fine anni 80 scoperta la ciclosporina A, vera svolta nei trapianti: selettiva sui linfociti T, per gravata da effetti collaterali importanti ma tollerata meglio che altri farmaci usati precedentemente. E' un undecapeptide ciclico isolato dal fungo tolypocladium inflatum: si pensava di usarla come antifungino, ci si accorse per che funzionava meglio come immunosoppressore. E' molto lipofila. Tacrolimus Il tacrolimus di origine naturale, con meccanismo di azione simile a ciclosporina, ma ha altre caratteristiche in comune: la differenza che 100 volte pi potente, e ha effetti collaterali differenti, non meno tossico. Ricavato da brodo di fermentazione di Streptomyces tskubaensis. Meccanismo di azione Funzionano agendo a livello di calcineurina: proteina che si trova in molte cellule, in particolare linfociti T, una defosforilasi che agisce su un'altra proteina, NFAT (Nuclear Factor of T Activated Lymphocite), che una volta defosforilata entra nel nucleo, si lega al DNA e induce la sintesi proteica di varie proteine, in particolare modo IL-2, secreta dai linfociti T, induce proliferazione linfocitaria. Tali farmaci si legano a 1 proteina citoplasmatica, diversa per ogni farmaco: per ciclosporina ciclofillina, per tacrolimus FKBP (FK binding protein, praticamente proteina che lega il tacrolimus): entrambe le proteine, unite al farmaco, vanno ad inibire la calcineurina, che non funziona pi, non defosforila NFAT e quindi non c' produzione di IL-2 e proliferazione dei linfociti T. Caratteristiche farmacocinetiche Sono 2 molecole lipofile, infatti entrano nel nucleo dei LT. Possono essere somministrate per endovena o per OS, la prima subito dopo il trapianto, e poi per OS. Essendo farmaci liposolubili, ci sono problemi legati alla somministrazione endovena: si deve usare un solvente che ha un grado di tossicit, quindi il farmaco deve essere somministrato lentamente a causa del solvente stesso. Se un farmaco troppo liposolubile, tende a precipitare: ci sono quindi grossi problemi di biodisponibilit: attualmente esiste una microemulsione di ciclosporina, ciclosporina neooral, molto migliore dal PDV della biodisponibilit. Viaggiano nel sangue o legato a lipoproteine o cellule figurate e GR. Emivita abbastanza lunga, e quella biologica ancora di pi quindi basta un'unica somministrazione/die: metabolizzate entrambe dal fegato, si formano diversi metaboliti, molti dei quali inattivi. Escrete da rene. Effetti collaterali 1.Entrambi: infezioni, ipertensione, tossicit renale, tossicit neurologica, tumori, iperplasia gengivale, la mucosa delle gengive cresce molto, fino ad inglobare il dente, e in tal modo si possono verificare spesso infezioni, parodontiti, non quindi banale, ma basta poco per eliminare tale problema; 2.Ciclosporina: aumento lipidi, potassio, glucosio, bilirubina, irsutismo; 3.Tacrolimus: diabetogeno, pu indurre o slatentizzare diabete; 4.Essendo smaltiti dal citocromo CYP3A4 hanno diverse interazioni farmacologiche: possono aumentare i livelli plasmatici di immunosoppressori stessi o di altri farmaci.

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Si ricorda che sono induttori del CYP anche succo di pompelmo, se assunto pi di 1 litro al giorno, oppure iperico...Il solvente pu dare ipotensione. PER COMPLETEZZA CONTROLLARE LE SLIDE.

In tali appunti sono contenuti SOLO gli argomenti trattati a lezione, e non tutti quelli elencati nel programma del corso. Non ho fatto integrazioni con libri o altro. Nota: possono esserci degli errori di battitura oppure di ortografia, chiedo scusa. Oltretutto potrebbero essercene di "contenuto", di concetto, quindi bene non fidarsi solo di questi appunti. :) Un grande grazie, al solito, a: Bellaminutti Serena Nappi Federico Perin Giordano che mi hanno prestato-donato parte del loro lavoro per controllare, correggere ed integrare i miei appunti. Buono studio,

Federico Pippo

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