Chimica farmaceutica e

tossicologica I

Prof. Anna Maria D’Ursi

A.A. 2019-2020
 Chimica farmaceutica e
tossicologica I
Requisiti

Ø Chimica Generale
Ø Chimica Organica I
Ø Chimica Organica II
Ø Chimica Farmaceutica Generale
Ø Biologia
Ø Biochimica
Chimica farmaceutica e
tossicologica I
Testi consigliati

Chimica Farmaceutica
A cura di Alberto Gasco, Fulvio Gualtieri, Carlo Melchiorre
Casa Editrice Ambrosiana. Distribuzione esclusiva Zanichelli
2015

Foye's. Principi di chimica farmaceutica

di William O. Foye
Piccin-Nuova Libraria
2014

Chimica Farmaceutica
Graham L. Patrick
EDISES
2015
 Contenuti del corso

Chimica farmaceutica
delle diverse classi
terapeutiche

Ø Malattie infettive

Ø Cancro
Agenti terapeutici contro le
malattie infettive

Termine Definizione
Agente antimicrobico (contro i microbi) Un’ampia categorie di farmaci che include:
Antibatterici
Antivirali
Antiparassitari
Antifungini
Antibiotico (contro la vita) Un prodotto del metabolismo del
microorganismo che ha attività antibatterica a
basse concentrazioni e non è tossico per
l’ospite
Antiinfettivo (contro l’infezione) Sinonimo di agente antimicrobico

Antisettico (contro l’infezione) Sostanza che uccide i microbi senza specificità:

preferibile per uso topico, piuttosto che
sistemico
Chemioterapico Sostanza possibilmente sintetica che include
un’attività contro le neoplasie
Antimicrobico Sinonimo di agente antimicrobico
Definizioni

Antibiotici: sostanze prodotte da varie specie di

microrganismi (batteri o funghi) che sopprimono la
crescita di altri microrganismi e ne possono causare la
distruzione.

Chemioterapici: farmaci antibatterici prodotti per

sintesi chimica

Farmaco batteriostatico: ferma la moltiplicazione

batterica, permettendo alle difese dell’ospite di reagire,
ma non uccide le cellule

Farmaco battericida: uccide i microrganismi.

 Antisettici
• Composti chimici in grado di impedire o rallentare lo
sviluppo dei microbi.
• Possiedono un ampio spettro d’azione e azione rapida e
prolungata nel tempo.
• Vengono utilizzati per esclusivo uso topico.
• Non devono essere nocivi verso i tessuti biologici.

Disinfettanti
• Antinfettivi applicati su oggetti inanimati (ferri chirurgici,
superfici...)
• Hanno le stesse caratteristiche degli antisettici e, inoltre,
azione sporicida
• Non devono avere azione corrosiva verso i materiali trattati
 Conservanti
• Antisettici impiegati come eccipienti in prodotti farmaceutici per
mantenerne la sterilità.
• Sono anche inseriti nei prodotti alimentari per prevenire la
contaminazione microbica o l’irrancidimento dei grassi.

• Antisettici, disinfettanti e conservanti

possono agire per:

– denaturazione delle proteine e

degli acidi nucleici

– alterazione strutturale della

membrana cellulare
Selettività

• Idealmente, una sostanza ad azione antimicrobica

dovrebbe avere effetto massimo sulla cellula
batterica e scarso o nessun effetto sulle cellule
umane.

• Alcune attività metaboliche della cellula batterica

differiscono significativamente da quelle delle cellule
umane.

• Le molecole ad attività antibiotica o

chemioterapica sfruttano queste differenze.
 Antinfettivi: storia

Trattamento di infezioni unico grande progresso medico del XX

secolo.

Coadiuvante alla chirurgia moderna, lo sviluppo della chemioterapia anti

cancro, l’avvento del trapianto di organi e la capacità di trattare o
attenuare disturbi del tessuto connettivo e infiammatori con
l’immunosoppressione.

Storicamente, erbe medicinali (chinina, artemisina) come agenti

antimalarico
 Antinfettivi: storia

Ehrlich (fine ‘800) ha introdotto il concetto di un agente chimico per

trattare malattie infettive, in particolare la sifilide, e ha sviluppato prodotti
arsenicali contro un bersaglio all'interno della treponema.

Successivamente, Hitchings ed Elion (prima metà del ‘900) svilupparono

il concetto del rational drug design.

Fleming (1929), studiando varianti dello stafilococco, osservò che una

muffa che contaminava una delle sue culture aveva inibito intorno a sé
la crescita dello stafilococco. Il brodo di coltura in cui erano cresciuti i
funghi possedeva un potente effetto inibitorio nei confronti di molti
microrganismi. Fungo: Penicillum, da cui la penicillina

Contemporaneamente si osservò che coloranti sintetici della famiglia

delle solfonammidi avevano effetti antibatterici. Cominciò così lo
sviluppo dei sulfamidici.
Antinfettivi: storia

Tra il 1940 e il 1970, mediante screening di prodotti naturali, sono

stati identificati la maggior parte degli antimicrobici in uso, come,
penicilline, cefalosporine, macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi,
e cloramfenicolo.

Nessun altro agente terapeutico è stato identificato attraverso lo

screening di prodotti naturali nell'ultimo quarto di secolo.

I principali sviluppi si sono avuti mediante approcci totalmente

sintetici, che hanno portato alla identificazione di nuove classi, come i
fluorochinoloni, ottenuti dall’ isolamento di frazioni antibatterici da
preparazioni del chinino grezze, e gli ossazolidinoni, ottenuti da
derivati di inibitori delle monoammino ossidasi (MAO).
Bersagli degli antibiotici
Sicurezza di un farmaco e finestra
terapeutica.
Sicurezza di un farmaco e finestra
terapeutica.
Principali meccanismi di resistenza
agli antibiotici
Classificazione delle principali sostanze
utilizzate come antisettici disinfettanti
sulla base della loro efficacia
Classificazione delle principali sostanze
utilizzate come antisettici disinfettanti
sulla base della natura chimica e della
reattività
Antinfettivi
Antinfettivi

L’azione antinfettiva è correlabile a parametri quali:

• costante dielettrica,
• potere tensioattivo,
• potere ossidante,
• affinità per i gruppi tiolici

Una stessa sostanza può avere diversi impieghi, se utilizzata a

concentrazioni differenti:
• antisettico a conc. basse o intermedie
• disinfettante a dosi elevate
Bicarbonato di sodio

Reazioni di preparazione del bicarbonato di sodio

 Clorofori

Ipoclorito di sodio (NaClO)

• Viene ottenuto per elettrolisi di NaCl o per gorgogliamento di Cl2

in NaOH

• Utilizzato come antisettico allo 0,5-1%, come disinfettante

(candeggina) al 5,25%

• Lo ione ipoclorito risulta stabile a pH neutro-basico; a pH acido

dismuta in Cl2:

ClO- + Cl- + 2H+ Cl2 + H2O

Svolge azione ossidante su residui tiolici e idrossilici presenti sulle
strutture proteiche

ClO S
SH
-Cl S
HS
Clorofori

Reazioni in cui sono coinvolti cloro e ipoclorito

 Clorofori

Cl Cl
O O
N N
Na+ S S Cl
O O
H3C HOOC
CLORAMINA T ALAZONE

• Hanno azione antinfettiva dovuta alla liberazione di ioni ipoclorito in

soluzione acquosa

• Vengono impiegati come antisettici o potabilizzanti dell’acqua

• L’Alazone è più solubile in acqua e più attivo della Cloramina T

rispettivamente per la presenza del gruppo carbossilico e dei due atomi di
cloro legati all’azoto
Clorofori

Reazione di liberazione di ipoclorito

dalla cloramina-T
Iodio

• Ha proprietà ossidanti e ioduranti (formazione di legami C-I)

I2 I2
S
SH
-I S -I
HS I
OH OH
• Lo Iodio elementare è poco solubile in acqua. La sua solubilità
aumenta in presenza di ioni ioduro perché forma I3- molto solubile

• Ne viene preparata la Tintura di Iodio, una soluzione idroalcolica al

2% di I2, 2,4% di KI e 47% di etanolo

• Provoca ustioni se applicato in quantità eccessive

Iodofori

• Complessi organici che liberano lentamente iodio nei tessuti

• Sono meno irritanti per i tessuti rispetto alla Tintura di Iodio

• Il più utilizzato è lo IODIO POVIDONE, complesso tra I2 e

PVP (polivinilpirrolidone); viene impiegato sia come
antisettico sia come disinfettante

Gruppo
vinilico

IODIO POVIDONE
Iodio povidone

Un efficace battericida ad ampio spettro (lieviti, muffe, funghi, virus e protozoi). Il

prodotto serve quindi come un iodoforo. Inoltre, è stato dimostrato che i batteri
non sviluppano resistenza al PVP-I

Ampia applicazione in medicina come scrub chirurgico; per la pulizia della pelle
pre e post-operatoria; per il trattamento e la prevenzione delle infezioni in ferite,
ulcere, tagli e ustioni; per il trattamento di infezioni in ulcere da decubito e ulcere
da stasi; in ginecologia per vaginiti associate a infezioni candidali, tricomonali o
miste.

Per questi scopi PVP-I è stato formulato a concentrazioni del 7,5-10% in

soluzione, spray, scrub chirurgico, unguento. È disponibile e sotto il nome
generico di povidone-iodio o col nome commerciale Betadine.
 Nanotubi di carbonio PVP

Tradizionalmente lo iodio povidone è immerso nei

materiali assorbenti per l'applicazione nelle ferite, ma
questo può portare a ustioni da contatto se si utilizzano
quantità eccessive di iodio-povidone. Inoltre, i metodi
tradizionali possono consentire il rilascio di grandi
quantità di iodio-povidone dal materiale della benda al
contatto con i fluidi nel sito della ferita.

Nel nanotubo di carbonio, povidone-iodio è impedito di

fuoriuscire dalla fasciatura in grandi quantità e, dopo un
eccesso di rilascio iniziale, si verifica un lento rilascio
del materiale legato al nanotubi di carbonio.
Perossido di idrogeno

• In presenza dell’enzima catalasi dismuta facilmente in O2 e H2O2,

secondo la reazione:
2H2O2 → 2 H2O + O2

• Tale reazione è catalizzata anche da luce, calore, e metalli pesanti.

Reazioni dei derivati dell’ossigeno

 Perossido di idrogeno

• Usato come antisettico in soluzione al 3% (“acqua

ossigenata”); la conc. al 3% corrisponde a “10
volumi” (1 volume di H2O2 genera 10 volumi di O2)

• L’acqua ossigenata contiene tracce di chelanti dei

metalli; essa va, inoltre, conservata al riparo dalla
luce, al fresco, ed in un recipiente ben chiuso.

• Possiede scarso potere antisettico

Perossido di idrogeno

Sintesi industriale del perossido di

idrogeno
Alcoli

• Agiscono denaturando le proteine

e gli acidi nucleici
• Hanno scarso potere antisettico,
perché altamente volatili
• Si dividono in alifatici e aromatici
CH2OH

CH3

CH3CH2OH CH3 C OH
H
ETANOLO ALCOL ISOPROPILICO ALCOL BENZILICO

Gli alcoli alifatici sono adoperati come antisettici in conc. tra il 50% e il 95%
(conc. ottimale etanolo = 70%), quelli aromatici come conservanti in conc. tra lo
0,5% e l’1%
 Aldeidi

• Utilizzate come disinfettanti ambientali

• Agiscono per alchilazione dei gruppi nucleofili presenti nelle
strutture biologiche
• Quella più nota e maggiormente utilizzata è la formaldeide, in commercio
come soluzione al 37% (formalina) o in forma solida (paraformaldeide à
polimero poliossimetilenico della formaldeide)
• Sono estremamente tossiche

n
FORMALDEIDE PARAFORMALDEIDE ALDEIDE GLUTARICA
Glicoli

• Si ottengono per idratazione dell’ossido di etilene

• Utilizzati anch’essi come disinfettanti ambientali
• I più noti sono il glicole etilenico, dietilenico e trietilenico

GLICOLE ETILENICO

GLICOLE DIETILENICO GLICOLE TRIETILENICO

Acidi carbossilici
 Fenoli

• Agiscono denaturando le proteine e, a dosi elevate,

alterando la permeabilità di membrana
OH

• La loro attività varia in maniera parabolica rispetto alla lipofilia

(con massimi a valori di logP pari a 5-6) e si misura in base al
coefficiente fenolico:

MIC50 Ph-Oh
coefficiente fenolico (C.F.) =
MIC50 X-Ph-Oh
Fenoli

Sono utilizzati come antisettici, conservanti e disinfettanti a concentrazioni

differenti
Strutture di alcuni derivati fenolici usati come antisettici o
disinfettanti
Alchil p-idrossibenzoati
(Parabeni)

• Sono sintetizzati a partire dall’acido p-idrossibenzoico

• Utilizzati come conservanti (spesso in miscele) in conc.

dallo 0,01% allo 0,1% nelle forme farmaceutiche per uso
sistemico e fino all’1% in quelle per uso topico

HO COOR

• La loro attività aumenta con la lipofilia

• I più utilizzati sono i p-idrossibenzoati di metile e di propile

Sali ammonici quaternari

• Sono tensioattivi cationici

• Denaturano le proteine e alternano la permeabilità delle
membrane cellulari

• Vengono usati esclusivamente come antisettici e conservanti in

forme farmaceutiche per uso orale o topico; mai in forme
farmaceutiche parenterali a causa della loro tossicità sistemica
Sali ammonici quaternari

(CH2)15CH3
N
Cl

BENZALCONIO CLORURO CETILPIRIDINIO CLORURO

Clorexidina

• Tensioattivo cationico a struttura biguanidica.

• La presenza dei gruppi p-clorofenilici è necessaria per garantire

un’adeguata lipofilia alla molecola.

• Agisce alterando la struttura delle membrane cellulari

• Utilizzata in forma di sale (cloridrato, gluconato, acetato) come

antisettico in soluzione allo 0,05% - 0,03% o come gel all’1% e come
conservante in forme farmaceutiche.

Cl
NH NH H H H
N N N
N N N
H H H NH NH
Cl
CLOREXIDINA
Metalli pesanti

Argento e mercurio
• Vengono utilizzati esclusivamente come antisettici

• Il loro impiego come conservanti è precluso perché sono tossici

per via sistemica.

• Reagiscono chimicamente con quasi tutti i farmaci ed eccipienti

e precipitano a pH neutro ed alcalino.

• Agiscono formando legami covalenti con lo zolfo tiolico delle

proteine o con altri gruppi funzionali di proteine ed acidi nucleici
O
Mx
HN CH C R S M+ oppure R S M R
n
CH2
SH
Metalli pesanti

Sali d’argento

• Nitrato d’argento: usato come collirio all’1% nella profilassi

della congiuntivite batterica del neonato

• Proteinato d’argento: usato come antisettico nasale all’1%

• Sulfadiazinato d’argento: usato come antisettico su ferite e

ustioni; attivo anche contro Pseudomonas

H N
H2N SO2 N
N
Ag
SULFADIAZINATO DI ARGENTO
Metalli pesanti

Sali di mercurio
• Vengono utilizzati come conservanti

O
O
H3C Hg CONa
NaOOC
Br Br
N O SHgC2H5
O
O O O
NITROMERSOL MERTIOLATO
HgOH

MERBROMINA (Mercurocromo®)

• Sono da ricordare anche il Cloruro mercuroso (calomelano)

e il Cloruro mercurico