Lezione del 20.03.

2018
Prof.Luongo

ANTIBIOTICI
Noi veniamo a contatto con i batteri già prima della nascita. Costantemente il
nostro organismo prende contatto con questi microrganismi che sono ovunque.
Ognuno di noi è dotato di una normoflora,cioè di una quantità enorme di
batteri che nel tempo colonizza i nostri tessuti: tra questi, quello più
importante è il tratto gastro-intestinale. La nostra flora intestinale, che si
sviluppa nel tempo, ci condiziona e in parte condiziona una serie di nostri
comportamenti: infatti oggi si parla del cosiddetto Asse intestino-
cervelloalcuni spettri autistici sembrano derivare da disfunzionalità del
microbioma intestinale.
Questo non ci deve stupire: se andiamo a vedere la colonizzazione del nostro
intestino dalla nascita, ovvero la nostra normoflora, e contemporaneamente
andiamo ad osservare lo sviluppo delle arborizzazioni neuronali (quelle
attraverso cui i neuroni fanno sinapsi con tantissimi altri neuroni, con la glia
ecc) vedrete che in effetti ci sono dei parallelismi e delle similitudini.
All’inizio, alla nascita, il nostro microbioma è scarno, tant’è vero che alcune
delle vitamine prodotte dal microbioma intestinale devono essere integrate nei
bambini (integrare vit D e vit K). All’inizio quindi quando il nostro micro bioma è
scarno, anche i neuroni sono pochi maturi (infatti i bambini non sanno parlare,
ragionare ecc). con il tempo c’è una maturazione del cervello, e in particolare il
periodo più critico è il periodo pre-adolescenziale e la stessa cosa vale per il
microbioma intestinale che si arricchisce nel tempo.

Poi con l’invecchiamento, fisiologicamente si ha un depauperamento del micro

bioma intestinale così come dei neuroni.
Quindi esiste una flora batterica normale che nel tempo colonizza il nostro
organismo
 Sede Flora normale
Pelle Stafilococco
Streptococco
Corinebatteri non
patologici
Tratto GI Enterobatteri
Enterococchi
Anaerobi
Stafilococchi
Pseudomonas
Lievito
Tratto respiratorio Stafilococco
Streptococco
Neisseria
meningitidis
Lievito
Urine Nessuno
Sangue Nessuno

Ci sono quindi dei tessuti che non hanno batteri: urine e sangue. Questo ci
serve perché da questi tessuti possiamo riscontrare la presenza di infezioni.

Benefici della normoflora:

 I batteri competono con le altre specie patologiche per prevenire le
infezioni;
 metabolizzano carboidrati non digeribili che assumiamo con la dieta;
 Forniscono micronutrienti (alcune vitamine liposolubili come la vit K);

L’uso di antibiotici serve ad eradicare o a ridurre la proliferazione di batteri ma

ciò creerà sicuramente degli squilibri nel nostro organismo. Infatti anche i
batteri della normaflora saranno alterati dall’antibiotico.

I batteri sono distinti in gram + e gram-, mentre in base alla forma li

distinguiamo in cocchi (rotondi) e bacilli (forma allungata) e coccobacilli di
forma ibrida.
I cocchi possono creare cluster o filiere o coppie.
Cocchi e Bacilli Gram+ e Gram-
 Batteri con forma ibrida bacillo –cocchi o cocco-bacilli gram+, gram-

Vincenzo Tiberio, 30 anni prima di Fleming, aveva notato che nel pozzo di casa
sua, quando venivano rimosse le muffe , a casa tutti si ammalavano: quindi
aveva intuito che queste muffe potessero contrastassero l'azione di
microrganismi infettivi.
Questa scoperta la ascriviamo però ad Alexander Fleming che dimostró come i
derivati del penicillum potevano contrastare le infezioni.

La Penicillina G è stato il primo antibiotico scoperto.

Classificazione degli antibiotici in base al meccanismo d’azione
 Possono agire sulla parete cellulare: ne inibiscono la sintesi o la funzione
beta-lattamici
 Possono interferire o inibire la sintesi proteica (agendo sulle subunità
ribosomiali)macrolidi e chetolidi
 Possono interferire con il DNA batterico inibendone ad esempio il
superavvolgimento (bloccando la DNAgirasi);

Classificazione degli antibiotici in base al meccanismo d’azione

Classificazione degli antibiotici in base al tipo di azione:
 Battericida: capace di sopprimere “in vitro” i germi;
 Batteriostatico: arresta o rallenta il metabolismo batterico il fenomeno
moltiplicativo la guarigione richiede l'intervento dei fattori di difesa
immunitaria dell’ospite.

N.B. le infezioni gravi in soggetti immunodepressi e le infezioni croniche richiedono

sempre un antibiotico bettericida.
Principali classi di antibatterici
Battericidi Batteriostatici
Beta-lattamine Lincosamidi
Penicilline Macrolidi*
Glico-lipopeptidi Chetolidi*
Cefalosporine  Tetracicline e
Carbopanemi cloramfenicolo
Monobattami Sulfamidici
Aminoglicosidi Nitrofurantoina
Chinoloni*** Oxzolidinoni*
Rifamkcine Streptogramine**
Metronidazolo
Polimixine

*diventano battericidi a dosi elevate e su alcuni batteri molto sensibili

** sono battericidi nei confronti di S.aureus
***sono battericidi ma incrementando le dosi per alcuni diventano
batteriostatici
Quindi ci sono degli antibiotici che sono battericidi ma ad esempio a dosi
elevate hanno azione batteriostatiche.

Parametri farmacodinamici
  MIC (Minimal Inhibitory Concentration): minima concentrazione
inibente ovvero la concentrazione minima di antibiotico in grado di inibire
la crescita batterica;
 MBC (Minimal Bactericidal Concentration): minima concentrazione
battericida ovvero la più bassa concentrazione di antibiotico in grado di
distruggere i batteri.
Queste concentrazioni si possono vedere con una serie di test molto semplici:
 Broth (=brodo) Macrodilution: quando si fanno queste diluizioni, si
vede che alcune provette sono più limpide altre più opache; quando la
provetta è più opaca, significa che le concentrazioni non sono tali da
contrastare tutto il batterio che è stato sospeso nella provetta; in questo
esempio, la minima concentrazione inibente il batterio corrisponde a
16mcg/mL.

 Broth microdilution : all’interno dei pozzetti vengono messi i vari

antibiotici (in concentrazioni crescenti da 1 a 12) e si vanno a
sospendere i batteri; dopodiché si va a vedere dove vira il colore; dove è
presente il cambio di colore significa che il batterio è molto sensibile
all’antibiotico.
Occorre leggerlo in questo modo:
 l’antibiotico A viene messo a contrazioni crescentina 1 a 12 ma solo
quando arriviamo al pozzetto 9 blocca il batterio;
 l’antibiotico E non riesce a contrastare il patogeno che risulta
resistente a tutte le concentrazioni;
 l’antibiotico C già dal pozzetto 2 contrasta il patogeno;

Esiste anche un'altra tecnica per verificare la risposta dei batteri agli antibiotici
e ricavare così i parametri farmacodinamici: dischi imbevuti di antibiotici se il
batterio riesce comunque a crescere in presenza dell’antibiotico allora sarà
resistente ad esso; se non cresce (si forma un alone bianco attorno al disco),
sarà invece sensibile a quell’antibiotico.
Per ogni classe di farmaco si può parlare di un farmaco ideale, che ovviamente
non esiste per questo usiamo associazioni di farmaci.
Esempio: Caratteristiche dell’antibatterico ideale per il trattamento
delle infezioni respiratorie
 Attività sui microrganismi più spesso responsabile dell'infezione
 Resistenza all'inattivazione da parte delle beta-lattamasi o verso altri
meccanismi di inattivazioni
 Elevata biodisponibilitá e diffusibilitá nell'apparato respiratorio
 Elevato rapporto tra concentrazioni nell'espettorato e MIC dei patogeni
isolati
 Posologia semplice
 Favorevole rapporto costo/efficacia
 Ridotte interazioni farmacologiche
 Ridotti effetti collaterali

ANTIBIOTICI BETA-LATTAMICI
I batteri gram positivi possiedono una parete cellulare fatta di peptidoglicano.
Queste catene polipeptidiche di 5 amminoacidi vengono unite tra loro tramite
l’azione di enzimi che sono le trasnpeptidasi : formano così questi legami
peptidici e poi tanti di questi legami peptidici e tanti di questi strati di
peptidoglicano formano la parete cellulare. Questa struttura conferisce al
batterio una resistenza ai processi osmotici e anche ai processi meccanici che
possono rompere la parete cellulare.
I beta-lattamici, con il loro anello -lattamico che contiene l’azoto (quindi ha
capacità di legarsi), interagiscono con gli enzimi che formano questi legami
transpeptidici: vengono riconosciuti da questi enzimi i quali non riescono più a
riconoscere a formare questi legami transpeptidici  la parete cellulare è come
se fosse sconnessa, non ben legata e quindi si rompe: i beta-lattamici sono
quindi antibiotici con azione battericida.

Meccanismi di resistenza:
I meccanismi di resistenza sono diversi per ogni tipologia di antibiotico: spesso
sono regolati da un punto di vista genico.
 Si può formare un’elica di DNA batterico resistente all’azione di un
determinato antibiotico e questa elica può distaccarsi e penetrare nel
DNA di un altro batterio: si viene a creare una colonizzazione di
batteri che avranno una sequenza di DNA trasformata, che conferisce al
batterio resistenza contro quel dato antibiotico.
  Un altro meccanismo di resistenza molto importante, che possiamo
anche contrastare con l’aiuto di altri farmaci è la produzione di beta-
lattamasi: quello che accade è che attraverso fenomeni di coniugazione,
alcuni plasmidi con sequenze mutate vengono trasferite da un batterio
all’altro e vengono così sintetizzati le beta lattamasi che vanno a
riconoscere l’anello beta lattamico dell’antibiotico, rompono un legame e
l’antibiotico non è più in grado di interagire con la penicillin binding
protein.

PENICILLINE
La prima scoperta è la penicillina G : ancora oggi queste penicilline di
vecchissima generazioni risultano farmaci di prima scelta nel trattamento di
patologie come la sifilide.

Amoxicillina: oggi è molto usata (speso in associazione con inibitori delle

beta-lattamasi),ha biodisponibilitá orale sicuramente migliore rispetto alle altre
penicilline

Isoxazolil penicilline: ex cloxacillina, dicloxacillina;

Tutte queste penicilline hanno uno spettro sicuramente verso i gram+ perché
parliamo di farmaci che vanno ad interferire con la formazione della parete
cellulare; alcuni di essi però agiscono anche con i gram-negativi.

P peracillina : altro farmaco importante che viene usato in associazione con

un inibitore delle beta-lattamasi e agisce contro gram +, gram- e anaerobi.

Carbapenemici: rispetto agli altri hanno struttura leggermente diversa; In

particolare l’imipanem viene degradato da una di peptidasi tubulare renale
per cui viene commercializzato con la cilastatina che inibisce tali enzimi
(TIRENAM).
Inibitori delle beta lattamasi
Si tratta di inibitori suicidi che utilizziamo per contrastare l’azione delle beta-
lattamasi. Alcuni farmaci, come l’amoxicillina, hanno una struttura tale per cui
non hanno un grosso ingombro sterico attorno all’anello beta-lattamico, e ciò li
rende molto sensibili all’azione delle beta-lattamasi. Quindi associare ai beta-
lattamici un inibitore delle beta-lattamisi serve proprio a prolungare e
migliorare l’attività dei beta-lattamici.
Vedremo invece che nel caso delle cefalosporine in cui è presente un certo
ingombro sterico, le beta-lattamasi difficilmente riescono rompere l’anello.
o INIBITORI REVERSIBILI
 Inibitori competitivi (penicilloati)
 Substrati competitivi (meticillina, cefoxitina)
o INIBITORI IRREVERSIBILI
 Modificatori di aminoacidi
 Inibitori di siti attivi (aztreonam)
 Inibitori suicidi (acido clavulanico, sulbactam)

Brand name Antibiotic (generic) Inibitori beta-

lattamasi associati
Augmentin Amoxicillina Acido clavulanico
Unasyn Ampicillina Sulbactam
Zosyn Piperacillina Tazobacta,

Esempi di associazioni:
CLAVUCAR- ticarcillina/acido clavulanico
AVYCAZ- avibactam/ceftazidima

Breve riepilogo: Le penicilline in generale hanno uno spettro d’azione verso

gram + e alcuni gram – specifici. Inoltre c’è un aumento dello spettro andando
dalla penicillina G, passando per l’amoxicillina fino alla p pericillina e
ticarcillina.
Poi ci sono delle penicilline che sono importanti ma che non trovano impiego
clinico come la meticillina che serve solo per fare dei test di laboratorio per
vedere i batteri resistenti alla penicillina.

CEFALOSPORINE
Aumenta il numero di atomi di carbonio nel nucleo vicino all’anello -lattamico,
quindi aumenta ingombro sterico ridotta attività delle beta lattamasi (anche
se in qualche modo le cefalosporine possono comunque essere inattivate dalle
beta-lattamasi).
Si dividono in 5 generazioni:ciò che cambia tra le varie generazioni è lo spettro
e in qualche caso anche le vie di somministrazione.
La terza generazione è quella che comprende la cefalosporina più utilizzata
ovvero il ceftriaxone (rocefin) con un’emivita di 8h, lunga durata d’azione,
somministrata maggiormente per via parenterale.
Oggi il problema degli antibiotici è proprio legata allo sviluppo di resistenze:
ecco perché c’è necessita di investire nella ricerca di nuovi antibiotici.
Cefexina: è una cefalosporina che viene molto usata (non sta sul libro).

Cefalosporine di V generazione o anti-MRSA

Ceftaroline e ceftobiprolo
 Si legano alla PBP2a*, specifici per MRSA (=meticillin resistent
staphilococcus aureus)
 Lo spettro è simile a quello del ceftriaxone eccetto per l'elevata attività
sullo S.Aureus
 Sono inattivate da ESBL (extended-spettro beta lattamasi)
Ceftarolina Fosamil e Ceftobiprole medocaril: profarmaci somministrati
per via endovenosa rapidamente convertiti dalle fosfatasi e esterasi
plasmatiche, rispettivamente nei composti attivi.
*PBP2A=penicillin binding protein
Gli MRSA stanno aumentando di numero: sono batteri molto resistenti; il
batterio sta sintetizzando delle nuove beta-lattamasi capaci di resiste all’azione
antibiotica.

Quindi :
 cefalosporine di PRIMA GENERAZIONE:
 prima scelta contro gram-positivi (eccetto MRSA); non hanno
grosse coperture secondarie;
 cefalosporine di SECONDA GENERAZIONE
 prima scelta contro anaerobi
 seconda scelta contro gram-positivi (eccetto MRSA) e gram-
negativi (eccetto pseudomonas)
 cefalosporine di TERZA GENERAZIONE
 prima scelta contro gram-negativi (solo ceftaczidime tratta lo
pseudomonas)
 seconda scelta contro gram-positivi (eccetto MRSA) e altri gram-
negativi
 cefalosporine di QUARTA GENERAZIONE
 prima scelta contro pseudomonas
 seconda scelta contro gram-positivi (eccetto MRSA) e altri gram-
negativi
 cefalosporine di QUINTA GENERAZIONE
 prima scelta contro MRSA
 seconda scelta per gram-positivi e negativi.

Tossicità delle beta lattamine

Primaria: a livello del sistema nervoso centrale (convulsioni, psicosi, neuriti
periferiche, mielite trasversa); questa tossicità è legata alla somiglianza
strutturale delle beta-lattamine con le beta-carboline che sono agonisti del
recettore GABAa. Questa somiglianza rende in grado le penicilline di attivare,
far funzionare al contrario, il recettore GABAa e ciò provoca convulsioni
(manifestazione principale).
Secondarie: immunoimmediata (umorale e cellulare)
Cationica: ipernatriemia, iperkalemia (mioclonie, sensorio obnubilato,
convulsioni)

Teniamo presente che le beta-lattamine hanno un indice terapeutico molto

ampio, per cui sono molto maneggevoli, però possono dare problemi di allergia
che può portare a shock anafilattico, questo perché il nucleo beta-lattamico
si può comportare da aptene ed essere riconosciuta come proteina non self e
stimolare così una risposta immunitaria rapida.

Quindi riepilogando: le beta-lattamine sono sicure perché hanno un’ampia

maneggevolezza ma possono determinare convulsioni in alcune condizioni
(ovvero quando abbiamo una maggiore permeabilità della barriera
emato-encefalica: quando c’è un’infezione che crea una risposta
infiammatoria, questa a livello della barriera ematoencefalica determina un
aumento della permeabilità). Ci sono anche condizioni di tipo non
infiammatorio in cui abbiamo una maggiore permeabilità della barriera
ematoencefalica che quindi favorisce l’insorgenza di convulsioni a seguito della
somministrazione di beta-lattamine.
Se abbiamo un soggetto che ha ipersensibilità da penicilline, non diamo subito
la cefalosporina perché questa avendo l’anello beta-lattamico potrebbe
comunque generare una risposta antigenica, anticorpale (ovviamente non è
detto che questo avvenga) quindi ad esempio se abbiamo un’infezione
respiratoria è il pz non può assumere penicilline, gli diamo il macrolide.

Beta lattamine e reazioni allergiche

INCIDENZA REAZIONI ALLERGICHE
Penicillina 1-10% dei trattati
Cefalosporine 0,9-3,2% dei trattati
INCIDENZA REAZIONI ANAFILATTICHE
Penicillina 1/10.000 trattati
Morte 1/50.000- 1/100.000
Cefalosporine non determinata ma definita molto rara
REATTIVITÀ CROCIATA
Reazioni allergiche alle CEFALOSPORINE in pz allergici alla penicillina: 4-15%
Il 50% dei pz con test cutaneo positivo alla penicillina mostrano reattività
all'IMIPENEM.

Principali tossicità delle betalattamine in funzione della frequenza

dell’effetto
Beta-lattamjne disponibili e maggiormente usate nella pratica clinica:
 Augmentin – Amoxicillina/acido clavulanico
 Unixime – Cefexima
 Cefixoral- Cefexima
 Rocefin- Ceftriaxone
 Glazydim- ceftazidima pentaidrato
 Unasyn- Ampicillina/sulbactam
 Tienam- Imipenem/cilastatina

MACROLIDI E KETOLIDI
MACROLIDI
I macrolidi a differenza dei beta-lattamici, sono antibiotici che inibiscono la
sintesi batterica, e sono batteriostatici che a differenti concentrazioni
possono essere battericidi. Nel batterio, il ribosoma presenta due subunità : la
subunità 30S e quella 50S che sono coinvolte con la sintesi proteica, per cui
bloccando una delle DUE subunità, viene bloccata la sintesi della catena
polipeptidica.
Meccanismo d’azione: i macrolidi si interpongono sul ribosoma togliendo la
possibilità al tRNA di portare sul ribosoma ulteriori amminoacidi per formare la
catena polipeptidica, e quindi abbiamo un’alterata o mancata sintesi batterica
il batterio non può più svolgere le sue funzioni.

Meccanismi di resistenza:
 Uno dei meccanismi di resistenza è mediato dai geni Erm (Erm gene). I
processi sono sempre gli stessi: abbiamo la possibilità che i batteri
vengano a contatto gli uni con gli altri e attraverso fenomeni di
coniugazione fanno passare dei plasmidi con dentro delle modifiche del
DNA. Questo plasmide va ad integrarsi con il DNA del batterio in cui è
penetrato, e la successiva replicazione del batterio comprenderà
segmenti di DNA mutato. Questi frammenti di DNA mutato portano a
modificazioni del ribosoma per cui il macrolide viene ostacolato:
 normalmente il macrolide stabilisce un’interazione con un gruppo
funzionale della subunità ribosomiale; se ad esempio ho una modifica di
questo gruppo funzionale del ribosoma (metilazione), allora non ci sarà
più l’aggancio per il macrolide che quindi non riesce più a bloccare la
subunità ribosomiale e svolgere la sua azione;
 Altro meccanismo di resistenza: pompe di efflusso che estrudono il
macrolide all’esterno del batterio. Il macrolide per funzionare a livello
ribosomiale, deve funzionare a livello intracellulare (quindi deve essere
una sostanza molto lipofila in modo da essere in grado di entrare nella
cellula). Le pompe di efflusso normalmente sono presenti sulle cellule
batteriche ma sono deputate alla fuoriuscita di altre sostanze. Quando
invece, subentra la mutazione del gene mef, queste pompe assumono la
capacità di riconoscere il macrolide e di espellerlo all’esterno. Quindi il
macrolide così come entra esce.

Classificazione macrolidi
 Naturali
 Eritromicina
 Oleandomicina
 Spiramicina
 Josamicina
 Midecamicina
 Semisintetici
 Roxitromicina
 Claritromicina*
 Fluritromicina
 Diritromicina
 Azitromicina*
 Miocamicina
 Rokitamicina
*i più usati per la loro cinetica favorevole.

L’eritromicina quando assunta per via orale crea composti (spirochetali) simili
alla motilina e può quindi interagire con i recettori della motilina presenti
nell’intestino e può provocare disturbi gastrointestinali seri (l’eritromicina
quindi somministrata per via sistemica genera svuotamento gastrointestinale).
Da questo effetto collaterale dell’eritromicina si è pensato di utilizzare questo
farmaco come procinetico.

Azione gastrocinetica dell’eritromicina dai suoi derivati ciclici

(spirochetali) : l'eritromicina è stato anche utilizzata nel trattamento delle
gastro-paresi diabetiche o post-vagotomiche e nell'ipomobilitá
gastroduodenale.
Formulazioni dell'eritromicina:
Eritromicina base (per applicazioni topiche)
Sottoforma di Sali che evitano la formazione di questa struttura simile alla
motilina(eritromicina stearato, lattobionato) o di esteri: etil-succinato,
propionato, acetato, estolato (sale lauril-solfato o mercapto-succinato),
acistrato (2'acetil-eritromicina stearato).
La somiglianza alla motilina è dovuto alla formazione di un doppio legame O ,
che diventa un enolo (doppio legame C=OH) che va ad interagire con i recettori
della motilina.
L'idrolisi degli esteri libera nell’organismo l'eritromicina base che è l'unica ad
essere batteriologicamente attiva.

Azitromicina

Questi farmaci si possono depositare nella cellule: l’azitromicina, nello

specifico, viene sequestrata dai macrofagi e portata nel sito di infezione.
L’azitromicina ha una struttura così lipofila che ha un alto volume di
distribuzione tissutale mentre nel plasma la troviamo pochissimo (ha un
debole legame con le proteine plasmatiche): questo è importante perche se ad
esempio abbiamo una sepsi, un’infezione ematica, di certo non possiamo dare
l’azitromicina!

[altro esempio: il warfarin, ha basso volume di distribuzione, mae forte legame

con le proteine plasmatiche: questo perché le sue azioni devono svolgersi a
livello ematico;]
Quindi la ritroviamo nei tessuti e non solo, ovvero proprio all’interno della
cellula; inoltre ha una cinetica favorevole e questo effetto post-antibiotico
abbastanza elevato : l’azitromicina viene captata dai macrofagi e portata fino
al sito di infezione, penetra nel batterio e agisce a livello intracellulare quindi
non viene persa. Poiché è un antibiotico ad azione intracellulare, risulta ad
esempio molto utile nell’infezione da chlamidia.
La posologia dell’azitromicina è diversa rispetto a quella degli altri antibiotici
che in genere vengono dati per 6-7 gg, 2 volte al gg: infatti possiamo
somministrare max 1 compressa di azitromicina al dì 1 g per 3 gg (5 gg per le
infezioni più gravi o si possono fare 2 cicli a distanza di 2 settimane).

Spettro d’azione antimicrobica dei macrolidi

Microrganismi abitualmente sensibili:

Microrganismi incostantemente sensibili:

Riepilogo meccanismi di resistenza ai macrolidi

 Modifica del target (rRNA metilasi)
 Geni ermB che conferiscono alto livello di resistenza costitutiva (C)
o inducibile (I)
(MIC => 128 mg/l)

 Efflusso attivo (mefA, M)

 Basso livello di resistenza (MIC => 1)

Poiché i meccanismi di resistenza sono regolare da meccanismi genici,

chiaramente le resistenza sono condizionate ad esempio dalla razza, dall’area
geografica ecc.
Evoluzione della resistenza ai macrolidi di S.pneumoniae
Diversi paesi, diversa incidenza e geni

Quindi riepilogando dovete sapere bene:

  Quando si usa l’azitromicina
 La posologia, perché è cosi
 La distribuzione dell’azitromicina com’è

Claritromicina
La Claritromicina è un macrolide di II generazione (fanno parte di questa
classe anche la diritromicina e la roxitromicina). La claritromicina si concentra a
livello intracellulare in rapporto 9 a 1 (attività vs patogeni intracellulari e
alcuni micobatteri ad eccezione del Myc. Tuberculosis ). Agisce anche contro
quei batteri che creano biofilm.

Farmacocintetica claritromicina:
1) Buona stabilità in ambiente gastrico acido (contrariamente
all'eritromicina)
2) Assorbimento gastroenterico pressoché completo;
3) Debole legame con le proteine plasmatiche ( quindi alto volume di
distribuzione)
4) Penetrazione intra-cellulare;
5) Eliminazione renale nettamente superiore agli altri macrolidi;
6) Notevole biotrasformazione metabolica* attivo 14-idrossi con effetto
sinergico con la claritromicina nei confronti dell'H.influenzae.

*Questi farmaci possono interagire con il citocromo p450: quindi possono dare
interazioni in fase di metabolismo, per cui attenzione : non dare questi farmaci
insieme alla carbamazepina.

Principali parametri farmacocinetici di nuovi macrolidi

Parametro Eritromicina Claritromicina Azitromicina
Biodisponibilità <30 55 37
(%)
Cmax(mg/l) 0.6-3.2 0.9-3.5 0.2-0.4
T ½ (h) 1.5-3 4-5 >40
Conc. Polmonare 4,2 17.5 3.9
(mg/Kg)
Con. Tonsilla 0.9-1.4 3.3-6.7 7.4-16.2
(mg/Kg)
Tessuti/siero 0.5-3.0 1.0-7.0 >30.0*
Posologia (mg/h) 250/6-500-12 500/12 500/24
Legame farmaco- 65-90% 65-70% 12-20%
proteico (%)

*ha valori superiori agli altri 2 proprio perchè viene sequestrata dai macrofagi,
e la sua concentrazione resta inalterata.
Indicazioni della claritromicina
 Infezioni vie respiratorie da cocchi Gram+, Haemophilus, Clamydia,
Mycoplasma Pneumoniae e Legionella.
 Profilassi primaria e trattamento delle infezioni sostenute da micobatteri
atipici, in associazione con altri antimicobatteri (rifampicina, etambutolo,
amikacina, sparfloxacina)
 Trattamento della lebbra in associazione con minociclina
 Eradicazione dell’H.pylori (ulcera gastrica) con amoxicillina e/o nitro
imidazolo;
 Trattamento della toxoplasmosi, per es. in caso di AIDS

Effetti dei macrolidi

 Gastrointesintali 3-28% : dolori addominali, diarrea, nausea, vomito;
 Allergia 0.5-6%: eruzione cutanea, orticaria;
 Epatotossicità 0.4-2/10.000: epatite colestatica;
 Ototossicità: acufeni e sordità transitoria (anche se non sono, tra gli
antibiotici, quelli più ototossici).

Indicazione dei macrolidi:

 Infezione delle basse vie respiratorie
 Infezione delle alte vie respiratorie
 Infezioni cutanee
 Infezioni odontoiatriche
 Infezioni da Helicobacter pylori
 Infezioni sesso-trasmesse
 Diarrea da Campylobacter

KETOLIDI
I chetolidi sono quasi uguali ai macrolidi, anche il meccanismo di azione e quasi
del tutto uguale e il principale esponente di questa classe è la Telitromicina.
La differenza principale sta nel possedere ben 2 siti di attacco per l’interazione
con la subunità 50S: il legame è più stabile ed è inoltre più difficile l’instaurarsi
di fenomeni di resistenza che consistono (come detto in precedenza) nella
metilazione dei gruppi funzionali del ribosoma: o la metilazione avviene in
entrambi i siti che devono interagire con l’antibiotico oppure se la metilazione
si ha in 1 solo sito, l’altro permette comunque l’azione del chetolide che riesce
quindi a bloccare ugualmente la subunità 50 S.
Inoltre la telitromicina ha una struttura molto ingombrante per cui riesce a
resistere alle pompe di efflusso (non riuscendovi a passare).

Profilo farmacocinetico della Telitromicina:

 biodisponibilità orale  57% della dose
 legame farmaco-proteico: circa 70%
  Cmax (plasma)  2mg/l
 T ½ (h)  iniziale 2-3h, terminale 9-13h
 Metabolizzazione (70%)  50% epatica (CYP3A4)
 Presenza nelle urine 13% integra, totale 20% in 72h
 Eliminazione fecale  70% metaboliti, 7% integra

Anche il chetolide è molto abbondante come i macrolidi nei tessuti e nelle

cellule (poco nel sangue poco nell interstizio).
Quindi :
abbiamo una serie di antibiotici come beta-lattamici e chinoloni che possono
distribuirsi sia nel sangue che nei tessuti, mentre macrolidi e chetolidi li
troviamo molto nei tessuti e nelle cellule, poco nel sangue e poco
nell’intestizio.

BIOFILM
Alcuni batteri hanno la capacita di unirsi tra loro, e tramite l produzione di sostanze
glucidiche formano il biofilm che rende impossibile l’attacco da parte di antibiotici.
Claritromicina e azitromicina sono gli unici a penetrare nel biofilm.

Approfondimento sul biofilm

Il biofilm è una sottile pellicola di microrganismi adesa a un supporto solido inerte
immerso in un mezzo liquido di crescita. Una volta adesi, i biofilm secernono sostanze
esopolisaccaridiche che li circondano, garantendone la coesione al supporto e tra di
loro. All’interno del biofilm i batteri crescono lentamente, formando microcolonie. Nel
biofilm maturo i batteri si trovano in stati diversi, a seconda della localizzazione: i più
interni sono metabolicamente meno attivi, i più esterni hanno caratteristiche
metaboliche simili a quelle dei batteri in crescita planctonica. La caratteristica del
biofilm è la resistenza, dei batteri inclusi, agli agenti antimicrobici.