Lezione numero 10 ( 19/10/17)

SISTEMA SEROTONINERGICO E ISTAMINERGICO ( PROF. BERRINO)

La serotonina, detta anche 5-idrossitriptamina, è stata scoperta da un farmacologo

romano Vittorio Erspamer negli anni ’30: la scoprì nell’intestino e la chiamò
“enterammina”.

La cosa che più colpisce di questa neurotrasmissione è che, nonostante sia

quantitativamente limitata, così come a livello neuronale, è sicuramente uno dei più
importanti nelle funzioni centrali e periferiche.

La principale quota è nelle cellule enterocromaffini dell’intestino che ne sintetizzano il

95%; viene rilasciata nel sangue e ricaptata nelle piastrine che rappresentano il
serbatoio di questo neurotrasmettitore, e che lo utilizzano per l’aggregazione nel
processo dell’emostasi. Una piccola quota è invece localizzata nei neuroni del sistema
nervoso centrale e periferico. I nuclei del rafe infatti sono le aree cerebrali in cui sono
raccolti i neuroni serotoninergici e da questi si dipartono le proiezioni: dal nucleo
dorsale le proiezioni raggiungono l’ippocampo, la corteccia, il talamo; dal nucleo del
rafe caudale raggiungono il midollo spinale.

La serotonina è coinvolta in numerose funzioni: nella regolazione del ciclo sonno-

veglia, nell’ansia, nell’ aggressività, nel dolore, nel controllo dell’appetito, nelle
funzioni neuroendrocrine, nel controllo della pressione arteriosa. Non a caso, quindi, le
alterazioni patologiche a carico della trasmissione serotoninergica sono alla base di
depressione, schizofrenia, Alzheimer e tantissime altre importanti patologie.

Alcune di queste funzioni sono condivise con altre amine biogene come la
noradrenalina e la dopamina.

La sua popolazione recettoriale è estremamente diversificata e numerosa:

considerando le varianti e i fenomeni di splicing si superano i 30 recettori, che possono
anche svolgere funzioni opposte: basti pensare al controllo della pressione arteriosa,
diverso a seconda del recettore coinvolto ( 5-HT1 vs 5HT2).

Per quanto riguarda il ruolo esplicato nel contesto dell’apparato gastrointestinale è

soprattutto una regolazione motoria gestita a partire dal recettore 5- HT4 con
l’aumento della peristalsi; è importante nel riflesso del vomito ( FARMACI ANTI-EMETICI
sono antagonisti selettivi di 5-HT3); regola la secrezione di enzimi pancreatici.

A livello dell’apparato genito-urinario controlla il meccanismo della minzione.

Importantissimo è il ruolo nell’emostasi e nell’aggregazione piastrinica, con la

formazione del trombo, mediata da 5- HT2, al cui controllo concorre anche una
parallela vasocostrizione del muscolo liscio vasale.

A livello dei nuclei vasomotori presenti nel midollo allungato ( tratto solitario) abbiamo
recettori del tipo 5-HT1A che inibiscono il rilascio di noradrenalina; attraverso 5-HT2
ci può essere un controllo del tono vascolare tramite la produzione di NO; controllo
della frequenza cardiaca grazie a 5-HT4.
È importante nell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, soprattutto nel risultato finale
ipoglicemizzante a cui sembra concorrere anche il muscolo scheletrico che
aumentando la captazione del glucosio induce la formazione di nuovi trasportatori del
glucosio.

Concorre anche al controllo del metabolismo osseo: gli osteoclasti presentano il

recettore della serotonina e sono convolti nella riduzione la massa ossea.

Nel contesto della nocicezione il rilascio di serotonina periferico o dal tessuto

danneggiato determina la sensitivizzazione delle fibre nervose periferiche (ascendenti)
che trasmettono l’impulso nocicettivo; le fibre discendenti serotoninergiche attivate
comportano una diminuzione della sensazione dolorifica.

SINTESI: dipende dallo stato di attivazione della cellula nervosa. Deriva da un

amminoacido che è il Triptofano proveniente dalla dieta, che è trasportato nella cellula
dove viene trasformato in 5-IdrossiTriptofano ad opera di una Ossidrilasi. Il successivo
intervento di una decarbossilasi degli amminoacidi aromatici determina la formazione
della serotonina.

METABOLISMO: è metabolizzata da una MAO intranucleare che comporta la formazione

della 5- Idrossi-Indolacetaldeide che a sua volta è trasformata in un acido: 5-Idrossi-
Indolacetico, che è il principale metabolita della serotonina dosabile nelle urine per
valutare l’attività. C’è una via di minore importanza, che passa per una sulfotrasferasi
e che porta alla formazione di Triptamina-O-solfato.

Una volta formata la serotonina viene immagazzinata in vescicole tramite trasportatori

specifici SERT, e rilasciate dalla sinapsi al raggiungimento del segnale. Lo spegnimento
del segnale dipende da un trasportatore che ricapta la serotonina dallo spazio
intersinaptico.

Ci sono una serie di diversi RECETTORI che ne regolano l’attività ; sia auto che
eterorecettori presenti sull’assone della sinapsi (5-HT1D che è presente sull’ assone
presinaptico)

5HT1A recettore sul soma : quindi autorecettori somatici o soma-dendritici che sono
localizzati nel corpo del neurone quindi non sono localizzati sull’assone nel versante
presinaptico ma c’è un’importante presenza nel corpo cellulare. Il 5HT1A ha una
funzione importante perché dalla sua attivazione dipende lo stato funzionale del
neurone serotoninergico. Se abbiamo una attivazione massiva di questo , abbiamo di
conseguenza lo spegnimento del segnale serotoninergico ; quindi andando ad inibire a
livello soma-dendritico, l ‘attività neuronale inibisce la genesi dell’impulso nervoso
della trasmissione neuronale .

Altro fenomeno interessante è che troviamo nella sinapsi serotoninergica e in

particolare nei neuroni e sull’assone al livello presinaptico anche degli eterorecettori .
Troviamo, quindi, recettori muscarinici, GABA , adrenergici α2 per cui la proteina
controlla gli altri neurotrasmettitori ma è in qualche modo controllata anche da altri
recettori.

Allora la serotonina è sintetizzata e posta in vescicole con un trasportatore

vescicolare: questo farmaco, la RESERPINA è inibitore del trasportatore vescicolare e
quindi impedendone l’ accumulo vescicolare, fa sì che il neurotrasmettitore permanga
nel citoplasma dell’ assone presinaptico e quindi dal punto di vista funzionale non sia
disponibile per il suo utilizzo perchè rilasciata per la trasmissione neuronale in quantità
molto limitate e non efficaci . Per cui la reserpina eliminando lo svuotamento delle
vescicole o per lo meno la loro disgregazione finisce per inibire l’attività
serotoninergica.

È un farmaco che è stato utilizzato come neurolettico e antipsicogeno . Oggi, però, non
è più utilizzato perchè diminuiva anche l’ attività noradrenergica e quella del rispettivo
trasportatore. Induceva una depressione importante, si parlava di ”suicidi da
reserpina” e determinava un calo del tono dell’ umore importante tale da creare
quadro depressivo importante

Il famoso TRASPORTATORE che ha la funzione di ricaptare ma anche di estrudere la

serotonina e regolarne la disponibilità nello spazio sinaptico, è un classico
trasportatore a 12 segmenti transmembrana con un gruppo più lungo che garantisce
una sensibilità per la serotonina ; lo troviamo anche in neuroni e piastrine.

Poiché abbiamo visto che l’adeguazione e lo spegnimento del segnale sono identiche e
dipendono in primis dalla sua ricaptazione e poi anche dalla sua diffusione nello spazio
e poi nei vasi, allora regolare l’ attività del neurotrasmettitore significa regolare la
funzione serotoninergica. Non a caso la maggior parte dei farmaci, per esempio per la
depressione, sono importanti INIBITORI DEL TRASPORTATORE (SSRI) . Inibendo il trasportatore
impediamo la ricaptazione e si fa in modo che la serotonina permanga nello spazio e
possa continuare la sua attivazione neuronale.

Cosi come abbiamo anche farmaci che conducono il trasportatore a lasciare serotonina
come anche sostanze d’abuso come ANFETAMINE e derivati (METILENEDIOSSIMETANFETAMINA-
ECSTASY)

IL RECETTORE

7 tipi . 6 recettori metabotropi e un solo ionotropo , il 5HT3

Quelli metabotropi hanno la classica struttura a 7 domini transmembrana e sono

accoppiati a proteine G.

EFFETTI CHE DETERMINANO L ‘ATTIVAZIONE DEI RECETTORI:

 5HT1 è accoppiato alla proteina G inibitoria Go/Gi che inibisce l’adenilato

ciclasi ; ed è un autorecettore inibitore della funzione serotoninergica
 5HT2 è accoppiato a una Gq con attivazione fosfolipasi c
 5HT3 è l’unico ionotropo , è un canale ionico non selettivo per gli ioni sodio e
potassio
 5HT4 è accoppiato a Gs e aumenta l’AMP ciclico
 5HT5 è una Gi con inibizione dell’adenilato ciclasi e riduzione dell’AMP ciclico
 5HT6 e il 5HT7 sono accoppiati a una proteina Gs che determina aumento di
AMP ciclico
RUOLI DEI RECETTORI
 Il 5HT1A ha un ruolo importante di inibizione sinaptica , sono autorecettori soma-
dendritici e li troviamo nel rafe , nel nucleo centrale dei corpi neuronali dei neuroni
serotoninergici

Lo troviamo anche a livello post-sinaptico nelle aree limbiche e ipotalamo dove regola
la produzione di ACTH così come lo troviamo anche nei nuclei vasomotori che regola
l’attività vascolare in più nella milza e nell’ intestino.

Abbiamo vari AGONISTI PARZIALI di questi recettori che sono usati nei disturbi d’ansia e
nelle psicosi

I 5HT1D e 5HT1B hanno funzione di autorecettore e eterorecettori pre-sinaptico e sono

presenti nelle fibre sensitive del nucleo del trigemino per i vasi meningei . Usati per le
cefalee: agonisti di questi recettori sono i TRIPTANI

Il 5HT2A è post-sinaptico e lo troviamo nel SNC, intestino, vasi, bronchi, a livello

endoteliale e nelle membrane delle piastrine.

Qui abbiamo la BETA ANSERINA, antagonista del 5HT2A che è un vecchio anti ipertensivo
non più utilizzato, come vedete ci sono antagonisti del recettore utilizzati come
farmaci antipsicotici che hanno funzione anche sul sistema dopaminergico (come la
CLOZAPINA).

In verità c’è un antagonista selettivo , il SARPOGRELATO, che è usato come

antiaggregante per l’aterosclerosi ma non è usato in Italia , anche se nel resto del
mondo è in ampio utilizzo.

I 5HT3 sono presenti nelle aree bulbari, coinvolte nel vomito e antagonisti di questo
recettore sono potenti farmaci antiemetici

I 5HT4 li troviamo a livello centrale, nell’ippocampo e nel collicolo superiore, dove

condiziona meccanismi di apprendimento e memoria. Ha un ruolo importante anche
nella peristalsi intestinale e nella regolazione della forza di contrazione cardiaca.

Qui ci sono farmaci antagonisti non più utilizzati. L’ unico utilizzato per il 5th4 è la
PROCALOPRIDE.

I 5HT6 coinvolti nella regolazione della trasmissione colinergica quindi aumentano i

meccanismi di apprendimento e memoria. Farmaci che bloccano tale recettore in
maniera selettiva sono ancora in studio e rappresentano un’eventuale strada
terapeutica per la malattia di Alzheimer. Si è visto, però, che alcuni antipsicotici e anti-
depressivi triciclici possono avere effetti antagonisti su questi recettori.

I 5HT7 sono stati proposti come regolatori dei ritmi circadiani, della termoregolazione,
dei processi di apprendimento e memoria e patologie soprattutto quelle depressive. È
stato dimostrato che farmaci antipsicotici e antidepressivi agiscono anche sui recettori
5HT7.

L’ISTAMINA

L’istamina è un neurotrasmettitore di produzione neuronale endogena. Abbiamo due

pool di istamina: quello neuronale, che è quello che viene utilizzato e sintetizzata , e
poi abbiamo una presenza non neuronale legata soprattutto ai mastociti, che arrivano
e possono rilasciare istamina.

I neuroni che sintetizzano istamina contengono anche gli enzimi che sintetizzano
anche il GABA, quindi c’è questa possibile commistione nella sintesi dei due
neurotrasmettitori.

A livello centrale, c’è un ruolo importante nell’ipotalamo posteriore e che coinvolge la

regolazione della funzione sonno-veglia. Ha un ruolo molto importante nel controllo
delle emozioni e dei processi cognitivi: principalmente tramite l’H3 recettore. Infatti
vediamo come nei soggetti con Alzheimer, abbiamo bassi livelli di questo recettore
nell’ipotalamo e nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale. Ha un ruolo importante,
sempre a livello ipotalamico, nella regolazione della fame e della sazietà, regola anche
la temperatura corporea e regola il sistema neuroendocrino.

A livello periferico la parola istos significa tessuto, quindi la troviamo ampiamente

presente nella cute, nei polmoni, nella mucosa gastrointestinale, nelle cellule
enterocromaffini gastriche, negli organi linfatici, nel midollo osseo e così via.

I mastociti e i basofili sono le cellule che contengono la maggiore quantità di istamina,

all’interno dei granuli metacromatici nei mastociti, i basofili contengono anch’essi
istamina in maniera minore rispetto ai mastociti ma comunque in maniera
significativa.

L’istamina si caratterizza dal punto di vista delle sue funzioni centrali soprattutto per il
fatto di avere una funzione di regolazione nei confronti degli altri neurotrasmettitori:
regola in maniera sia positiva che negativa la trasmissione colinergica, in base al
recettore coinvolto. L’H3 ha una funzione negativa nella secrezione dell’acetilcolina,
H2 invece favorisce la sua liberazione; nei confronti del CGRP, il peptide correlato al
gene della calcitonina,l’H3 ne inibisce la liberazione; nei confronti della dopamina,
l’H3, sempre, ne inibisce la liberazione; nei confronti del GABA, ne riduce il turnover; a
livello noradrenergico, abbiamo un effetto favorente la liberazione attraverso l’H1 e
inibente con H3.

In sostanza l’istamina ha un effetto inibente sul rilascio di diversi neurotrasmettitori

soprattutto ad opera del recettore H3 e può favorire la liberazione di alcuni
trasmettitori come acetilcolina e la noradrenalina, con l’H2 ed altri.

Le azioni periferiche: hanno un ruolo importante nella regolazione della secrezione

gastrica. A livello delle cellule parietali deputate alla secrezione di HCl, abbiamo 3
diversi tipi di recettori: quelli per gastrina, istamina e acetilcolina. Dalla correlazione
funzionale di questi 3 neurotrasmettitori, viene regolata la funzione della famosa
pompa protonica deputata alla secrezione di HCl. In verità, da quello che noi
conosciamo della fisiologia gastrica, il ruolo centrale lo svolge l’istamina che sembra
essere il punto di coordinamento nell’associazioni gastrinica e colinergica della cellula
parietale. Quindi ci sono una serie di modulazioni che concorrono a regolare il
recettore dell’istamina, H2, presente sulla cellula parietale.

A livello cardiovascolare abbiamo effetti opposti a seconda che vengano stimolati i

recettori H2 che sono cronotropi e inotropi positivi o gli H1 che sono dromotropi
negativi. A livello dei vasi, provoca un’importante vasodilatazione. A livello
respiratorio, un’importante broncocostrizione da H1. A livello duodenale, induce il
rilascio di catecolamine.

A livello vascolare, abbiamo gli H1 nelle cellule endoteliali, gli H2 sulle cellule
muscolari lisce. L’effetto finale della loro interazione è quello di un’importante
vasodilatazione, infatti parliamo della cosiddetta “Triplice risposta di Lewis”, con
arrossamento, edema e iperemia periferica. Tutto è dovuto all’azione dell’istamina
sull’endotelio e la muscolatura liscia vasale.

SINTESI: Proviene anch’essa dall’amminoacido Istidina e qui la via è ancora più

semplice perché si forma attraverso la L-istidino decarbossilasi. A questo punto qual è
il destino dell’istamina? L’enzima fondamentale è l’istamina metiltrasferasi che forma
un composto intermedio che a sua volta viene trasformato dalle monoaminoossidasi B
nel principale metabolita che è l’acido tele-metil-imidazolacetico (60% della quota
complessiva) . Abbiamo invece una quota che viene metabolizzata dall’istaminasi che
forma l’acido imidazolacetico, questa volta non metilato (40% della quota
complessiva). Si è visto che questo metabolita ha un’azione di agonismo nei confronti
del recettore GABAA.

RILASCIO: Nel neurone istaminergico per azione di una depolarizzazione dalle

vescicole sinaptiche. Nei mastociti, invece, il rilascio può avvenire sia in
maniera sequenziale, classica cioè attraverso il passaggio della vescicola nella cellula
fino alla fusione con la membrana citoplasmatica, sia attraverso la lisi della membrana
plasmatica, o ancora con meccanismo immunologico IgE mediato con l’intervento del
complemento. Infatti vediamo come la liberazione mastocitaria di istamina è coinvolta
in meccanismi immunologici di reazioni di ipersensibilità. Infatti farmaci che
prevengono la liberazione di istamina come ad esempio I CROMONI, in particolare il
CROMOGLICATO DI SODIO, impediscono la liberazione di istamina, impediscono la
degranulazione mastocitaria e sono utilizzati nell’asma, nelle tipologie allergiche.

I RECETTORI: H1,H2,H3 e H4 (il più recente). Sono tutti recettori accoppiati a proteine
G.

L’H1 è accoppiato ad una proteina Gq, quindi attraverso la PLC scinde il PIP2 in IP3 e
DAG.

L’H2 è accoppiato ad una proteina Gs, quindi attraverso l’adenilato ciclasi, aumenta il
cAMP.

L’H3 e l’H4 sono inibitorie, inibizione dell’adenilato ciclasi e della produzione di cAMP.

EFFETTI :

 H1 determina a livello della muscolatura liscia contrazione, nell’ipotalamo

regolazione sonno-veglia, appetito, termoregolazione, a livello cardiaco effetti
inotropi e cronotropi positivi.
  Gli H2 hanno le stesse azioni a livello cardiaco degli H1 e in più collaborano alla
secrezione acida nello stomaco, alla contrazione dell’utero e ai processi
neuroendocrini nel SNC.
 Gli H3 nel SNC hanno il ruolo di inibizione della liberazione e della sintesi di altri
neurotrasmettitori, hanno azioni poi a livello intestinale, questo testimonia il
fatto che abbiamo una stretta correlazione tra intestino e cervello. Hanno inoltre
funzioni sulla secrezione acida dello stomaco e a livello polmonare.
 L’H4 lo troviamo soprattutto nelle cellule immunocompetenti, ad esempio nella
milza e nel midollo osseo perché sembra svolgano un importante ruolo nella
regolazione del sistema immunitario. D’altronde la sua localizzazione è
prevalentemente sulle cellule ematiche (eosinofili, neutrofili, mastociti, CD4+).
In questa parte si riferiva alla tabella del Fumagalli 36.2

Allora, i farmaci che attivano e riducono l’istamina non hanno un vero e proprio ruolo
terapeutico. Abbiamo invece farmaci che sono antagonisti dei recettori dell’istamina.

ANTISTAMINICI, principalmente ANTI-H1, in minore parte anti- H2. Fra quelli di prima
generazione annoveriamo: ETANOLAMINE, ALCHILAMINE, PIPERAZINE, PIPERIDINE, FENOTIAZINE.
Poi abbiamo quelli di seconda generazione, più selettivi, più potenti, più sicuri,
utilizzati nei casi di allergie. Poi ci sono anche antistaminici utilizzati per le cinetosi,
oltre a orticaria e riniti.

Poi abbiamo i nuovi antistaminici che sono più sicuri: infatti un grosso problema
farmacologico legato all’utilizzo di questi farmaci è che i primi anti-H1 erano dotati di
alta tossicità. Sono stati quindi ritirati dal commercio come è accaduto con la
TERBINAFINA O L’ASTEMIZOLO, proprio per questa caratteristica di provocare eventi avversi.
Questo anche perché gli anti- H1 sono farmaci che inibiscono il sistema microsomiale
epatico e quindi rallentando il loro metabolismo, finiscono per potenziarne l’azione,
allungandone l’emivita.

Questi sono quelli di ultima generazione ( FEXOFENADINA), esplicano la loro azione

agendo su NF-KB, sulle molecole di adesione e quelle coinvolte nell’infiammazione
ovvero quelle che l’istamina potenzia. Agendo proprio su questa, inibiamo tutto il
meccanismo a valle.

Per quanto riguarda gli ANTI-H2: CIMETIDINA, RANITIDINA,FAMOTIDINA, ROXATIDINA. Questi

farmaci hanno cambiato la storia dell’ulcera peptica, impiegando una vera terapia
farmacologica nel suo trattamento, limitando l’arrivo sul tavolo operatorio di pazienti
con ulcera peptica. L’azione ovviamente è determinata dal blocco dei recettori H2 a
livello delle cellule parietali dello stomaco con effetto aqnti-secretagogo.

Oggi abbiamo in sviluppo farmaci che potrebbero avere ruolo ANTI-H3 e ANTI-H4.
L’unico conosciamo è un anti-H3 (PITOLISANT) che è stato approvato dall’EMA per il
trattamento della narcolessia, agendo sul meccanismo di regolazione sonno-veglia
dell’istamina.