Antibiotico terapia (2 parte)

Prof. D’Agostino, 5 aprile ’18

Una cosa importante da prendere in considerazione è la formula chemioterapica:

quando faccio una terapia antibiotica, il goal è quello di ottenere le concentrazioni
giuste di antibiotico dove servono, cioè nella sede dell’infezione. Come faccio a fare
ciò? Tenendo in considerazione la MIC (concentrazione minima inibente):
concentrazioni del farmaco> MIC= ERADICAZIONE
concentrazioni farmaco = MIC: risultato incerto
concentrazioni farmaco < MIC: FALLIMENTO
Questo è importante perché posso avere diversi tipi di infezione: da intracellulari,
extracellulari e a seconda del microrganismo utilizzare l’antibiotico più adatto a
concentrarsi nelle sedi in cui serve. (es. beta-lattamine e aminoglicosidi: spazio
extracellulare, macrolidi e fluorochinoloni: intracellulari).
Oltre alla MIC, negli ultimi anni altri parametri farmacodinamici sono stati presi in
considerazione nell’antibiotico terapia:
MBC (minima concentrazione battericida), PAE (effetto post-antibiotico), e tante altre.
A questi si aggiungono i parametri farmacocinetici: la dose in tutte le fasi dall’
assorbimento all’eliminazione.
Cosa è emerso in questi anni? Andando a correlare opportunamente i parametri
farmacodinamici con quelli farmacocinetici riesco ad ottimizzare la mia terapia in
termini di aumento di efficienza, diminuzione della tossicità, abbassamento delle
resistenze. Cosa significa correlare questi parametri? Significa metterli in rapporto tra
loro:
-T/MIC
-AUC/MIC
-Cmax/MIC
Tutto questo ci ha consentito di dividere gli antibiotici, oltre che in battericidi e
batteriostatici, in

 TEMPO-DIPENDENTI: le concentrazioni devono trovarsi il più a lungo possibile al

di sopra della MIC, cioè l’azione del farmaco dipende dal tempo di contatto con
il batterio. (sto prendendo in considerazione il parametro T/MIC. Quindi non è
importante la concentrazione, ma il tempo) (beta-lattamici, oxazolidinoni)
 CONCENTRAZIONE-DIPENDENTI: funzionano solo ad elevate concentrazioni. (sto
prendendo in considerazione i parametri AUC/MIC E Cmax/MIC) (fluorochinoloni)
In questo grafico possiamo vedere il comportamento di antibiotici concentrazione-
dipendenti (i primi due) e di quello tempo-dipendente rispetto alla loro attività nei
confronti della replicazione batterica indicata con CFU (unità formanti colonie). C’è una
stretta correlazione tra l’andamento delle colonie e la concentrazione. Cioè man mano
che aumento la mic (con) si riduce sempre di più la cfu. Quando invece considero
quello tempo-dipendente io posso aumentare la concentrazione del farmaco quanto
voglio, ma in termini di cfu, non cambia in maniera significativa l’eradicazione del
batterio.
Quindi, ricapitolando, Con gli antibiotici concentrazione-dipendente devo massimizzare
l’esposizione a determinate concentrazioni. Con i tempo-dipendenti devo
massimizzare la durata dell’esposizione.
Un altro parametro che devo necessariamente prendere in considerazione
nell’ottimizzazione della terapia sono le resistenze, che purtroppo oggi rappresentano
un problema importante. Le resistenze portano allo sviluppo dei cosiddetti Super-
batteri che hanno acquisito caratteristiche tali da non sortire l’effetto dell’antibiotico. È
importante capire quali sono i meccanismi con i quali si attuano.
Ma cos’è la resistenza batterica? È il fenomeno per il quale i batteri riescono a vivere
e moltiplicarsi in presenza di un farmaco antibatterico. Ci sono diverse forme di
resistenza:
-legate intrinsecamente al ceppo (enterococchi intrinsecamente resistenti alle
cefalosporine)
-acquisite: un ceppo inizialmente sensibile acquisisce resistenza su base genetica
(mutazione e selezione naturale) scambio di materiale da diversi ceppi e specie
(mediante plasmidi, trasferimento di dna).
Spieghiamo la selezione naturale: ho un ceppo di batteri sui quali agisco con un
antibiotico, la cui durata di somministrazione dovrebbe essere di una settimana. Dopo
3 giorni il paziente si sente meglio e classicamente interrompe la terapia
precocemente. Ciò non fa altro che selezionare i batteri in quelli sensibili, che sono
stati debellati subito dopo l’inizio della terapia, e quelli resistenti per i quali è
necessario un po' di tempo in più per essere eradicati. Ma perché, nonostante ciò,
l’infezione viene comunque debellata nella maggior parte dei casi e solo in una certa
percentuale ho ricaduta o persistenza dell’infezione? Perché l’antibiotico non lavora
mai da solo, ma di concerto al sistema immunitario. È proprio per questo non si riesce
mai a capire se la mancata ricaduta è stata dovuta all’antibiotico o al sistema
immunitario. Probabilmente quando smetto precocemente di prendere l’antibiotico, la
restante parte del lavoro la svolge proprio il sistema immunitario da solo.
Quali sono i meccanismi biochimici delle resistenze, invece? Ogni batterio è capace di
mettere su dei meccanismi per andare ad alterare l’azione dell’antibiotico. Abbiamo
meccanismi che riguardano l’alterata permeabilità di membrana (modificazione delle
proteine che formano le pareti dei pori), l’inattivazione dell’antibiotico bersaglio (beta-
lattamasi: enzimi capaci di modificare l’antibiotico ed impedirgli di esplicare la propria
azione. Utilizzerò in questo caso antibiotici specifici a seconda che il ceppo sia
produttore o meno di beta-lattamasi), attivazione pompe di efflusso (l’antibiotico entra
nella cellula, ma viene prontamente cacciato fuori dalle pompe, non ha quindi tempo e
possibilità di agire).
GlicopeptidiInibitori della sintesi del peptidoglicano
MECCANISMO D’AZIONE
1. Inibizione dei meccanismi di trans-glicosilazione, tramite la formazione di un
complesso molecolare tra il sito recettoriale dell’antibiotico (aglicone) e il d-
dimero terminale del peptidoglicano. Si crea un ingombro sterico che impedisce
il meccansmo di allungamento della catena peptoglicanica.
2. Inibizione dei meccanismi di trans-peptidazione, responsabile dei legami crociati
tra le catene pentapeptidiche.
Vancomicina
SPETTRO D’AZIONE: è attiva principalmente contro Gram +, in particolare contro
s.aureus ed epidermidis meticillino-resistenti ed oxacillino-resistenti, streptococcus
pyogenes, pneumoniae, enterococcus, corynebacterium, clostridium. Inattiva sui Gram
negativi: le notevoli dimensioni della molecola impediscono il passaggio attraverso la
membrana esterna dei Gram negativi.
INDICAZIONI:
 Endocarditi da Strep. V. in caso di allergia alla penicillina
 Infezioni gravi causate da germi meticillino-resistenti (polmoniti, meningiti)
 Endocarditi da enterococco in associazione agli aminoglicosidi in caso di allergia
alla penicillina
 Colite pseudomembranosa o coliti da CI. Difficile per via orale

Sono farmaci somministrati per via parenterale (endovenosa a somministrazione lenta

per 1h per evitare reazioni vasomotorie).
La somministrazione orale viene utilizzata solo nel trattamento della colite
pseudomembranosa da C.difficile, sfruttando la scarsa capacità di assorbimento
intestinale del farmaco(quando assunto per os), facendo sì che esso si ritrovi nelle feci.

EMIVITA: 6h
ELIMINAZIONE: renale
POSOLOGIA: 30 mg/K/die solo e.v. in due somministrazioni (infusione in almeno un’ora
per evitare reazioni vasomotorie
REAZIONI AVVERSE:
 ipersensibilità
 flebiti, febbre, eruzioni cutanee, tachicardia e ipotensione per infusione rapida
 ototossicità e nefrotossicità (rischio aumentato in associazione ad un
aminoglicoside)

Teicoplanina

Simile alla vancomicina per struttura, meccanismo d0azione, spettro e eliminazione.

Le uniche differenze con la vancomicina sono: la somministrazione può essere fatta sia
per via endovenosa che intramuscolare e non necessita di somministrazione lenta.
EMIVITA: fino a 100h
POSOLOGIA: 6-30 mg/kg/die per via e.v. e i.m. anche in dose unica
REAZIONI AVVERSE:
 eruzioni cutanee
 reazioni di ipersensibilità (febbre, neutropenia)
 ototossicità rara (la teicoplanina è meno ototossica della vancomicina)

Bacitracina
Miscela di polipeptidi per uso topico (creme, unguenti, spray) per il trattamento delle
infezioni della pelle causata dai gram positivi. Defosforila il lipide trasportatore dei
precursori del peptidoglicano.

GLICOPEPTIDI: MECCANISMI DI RESISTENZA

 Naturale (vi ricordate sono ceppi che naturalmente sono resistenti): Pediococcus,
Lactobacillius, Erysipelothrix
 Intrinseca a basso livello per Vancomicina: alcuni enterococchi e clostridi, mediata
da gene VanC
 Acquisita: Streptococcus, Enterococcus, Staphylococcus, Listeria, Bacillus,
Corynebactrium
o Inducibile
- VanA (alto livello per Vancomicina e teicoplanina)
- VanB (solo Vancomicina)
o Costitutiva
- VanD (alto livello per Vancomicina e ridotta sensibilità per Teicoplanina)
cromosomico
- VanE (basso livello per Vancomicina)
Vediamo nel dettaglio questi ultimi:
VanA – VanB – VanD: i batteri portatori di questo gene nel corso della biosintesi del
peptidoglicano sintetizzano unità di accrescimento in cui il dipeptide terminale d-ala-d-
ala (dove si lega la vancomicina) viene sostituito da d-ala-d-lattato, cui i glicopeptidi si
legano a bassa affinità, non riuscendo a bloccare la via biosintetica.
VanC – VanE: i batteri portatori di questo gene nel corso della biosintesi del
peptidoglicano sintetizzano unità di accrescimento in cui il dipeptide terminale d-ala-d-
ala viene sostituito da d-ala-d-ser, cui i glicopeptidi si legano a bassa affinità, non
riuscendo a bloccare la via biosintetica

NUOVI GLICOPEPTIDI
Derivati lipoglicopeptidici semisintetici di seconda generazione.
Quali sono i vantaggi? Spettro d’azione più ampio e migliori caratteristiche
farmacocinetiche.
Dalbavancina (approvato per uso clinico in Italia)
Lipoglicopeptide battericida, derivato di un analogo naturale della teicoplanina,
presenta lo stesso meccanismo d’azione dei glicopeptidi di prima generazione
(inibizione della sintesi della parete batterica) ma ha una potenza molto superiore (es.
è sedici volte più potente nei confronti degli enterococchi sensibili alla vancomicina)
SPETTRO D’AZIONE: S. aureus e S. epidermidis meticillino-resistenti, enterococchi
VanB
EMIVITA: 372h  unica somministrazione a settimana
INDICAZIINI: infezioni cutanee sostenute da batteri Gram positivi multi-resistenti
ADR’s:

 Comuni: nausea, cefalea, rash cutaneo

 Rare: epatotossicità, disordini ematologici, broncospasmo

Telavancina (approvato per uso clinico da FDA e EMA)

Derivato lipoglicopeptidico della vancomicina caratterizzato da un duplice meccanismo
d’azione:
1. Inibizione della sintesi della parete cellulare
2. Induzione del danno della membrana cellulare (depolarizzazione, aumentata
permeabilizzazione, inibizione della sintesi di proteine, RNA e lipidi)
INDICAZIONI: polmonite batterica nocosomiale compresa quella sostenuta da MRSA
(Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus)
Oritavancina (approvato per uso clinico da FDA e EMA)
Derivato semisintetico della vancomicina, sviluppato al fine di contrastare le
resistenze emergenti.
Duplice meccanismo d’azione: inibizione della sintesi della parete batterica in un sito
diverso dal sito di Van. E Tei. (resistenza rara) e depolarizzazione della membrana. La
resistenza nasce dal fatto che il punto di attacco d-ala-d-ala può essere modificato,
può essere d-ala-d-lattato, d-ala-d-serina, quindi poiché l’attacco è diverso, la
possibilità che ci sia resistenza anche per questo nuovo glicopeptide si riduce.
EMIVITA: 100h  monosomministrazione giornaliera
Approvato per il trattamento delle infezioni batteriche acute da gram positivi sensibili
Lipopeptidi  agiscono sulla struttura della
membrana citoplasmatica
Daptomicina
MECCANISMO D’AZIONE: alterazione della parete cellulare batterica con meccanismo
battericida diverso dagli altri antibiotici. La daptomicina, mediante la catena lipofila,
penetra nella parete batterica, causando una rapida depolarizzazione della membrana
e formazione di canali con efflusso di ioni K+ intracellulari. Ciò comporta l’interruzione
della sintesi di DNA, RNA e proteine.
SPETTRO D’AZIONE: limitato a batteri gram+ aerobi ed anaerobi (stafilococchi
coagulasi positivi e negativi, anche meticillino resistenti; enterococchi; streptococchi;
clostridium spp; C. difficile)
INDICAZIONI: indicata per il trattamento delle infezioni complicate di cute e tessuti
molli (MRSA, strep. Pyogenes, enterococcus faecalis), nelle batteriemie, nelle
endocarditi sostenute da gram positivi multi resistenti.
RESISTENZE: non note. Sono comparsi ceppi con ridotta sensibilità definiti “tolleranti”

FARMACOCINETICA:

 Non assorbibile per os, ottimo assorbimento per via i.m.

 Elevato legame alle proteine plasmatiche (90%)
 Buona distribuzione tissutale
 Scarsa metabolizzazione
 Eliminazione prevalentemente renale
 Emivita 8-9h

REAZIONI AVVERSE: ben tollerata, può dare disturbi gastrointestinali (nausea, vomito,
stipsi). Sono stati segnalati casi di tossicità muscolare (crampi, mialgie, debolezza
muscolare, aumento della CPK) reversibile con la sospensione del farmaco
Chinoloni  capaci di interferire con il DNA (gruppo più
corposo e più utilizzato, gli antibiotici analizzati in precedenza li usiamo
soprattutto in caso di ceppi resistenti)
I fluorochinoloni rientrano tra gli antibiotici concentrazione dipendenti, quindi è
necessario ottimizzare l’esposizione.
Che cos’è il Long PAE? È un effetto post antibiotico  L'effetto post-antibiotico (EPA o,
in inglese, PAE, cioè post antibiotic effect) rappresenta il tempo in cui nonostante sia
finita la cura antibiotica (e l'antibiotico ha quindi raggiunto una dose inferiore
alla concentrazione minima inibitoria) viene ancora esercitato un effetto inibitorio sulla
crescita dei batteri (la risposta è presa da internet poiché nella registrazione viene
data da una ragazza ma purtroppo senza microfono non si riesce a capire, comunque
non discosta dagli appunti). L’effetto post-antibiotico ce l’hanno generalmente gli
antibiotici che hanno un’elevata capacità di distribuirsi, quindi anche se le
concentrazioni plasmatiche sono basse, quelle tissutali no e quindi gli effetti
dell’antibiotico restano.
MECCANISMO D’AZIONE: inibizione della sintesi del DNA batterico. I principali bersagli
sono:

 Topoisomerasi UV nei Gram positivi

 DNA girasi (o topoisomerasi II) nei Gram negativi

Questi enzimi sono essenziali per tutti i fenomeni di riconfigurazione del genoma.
Battericidi.
Che ruolo hanno le topoisomerasi? Fanno dei tagli per evitare il superavvolgimento. Le
topoisomerasi sono fondamentali anche nell’uomo però i chinolonici, alle
concentrazioni terapeutiche, non sono tali da interferire con le topoisomerasi umane.
I chinoloni sono classificati in generazioni

Quelli di ultima generazione hanno anche un’attività sui Gram positivi, che significa
questo? Mentre i primi erano indicati solo ed esclusivamente per le infezioni delle vie
urinarie (es. cistite), per quelli di ultima generazione (es. levofloxacina, moxifloxacina)
il discorso cambia perché agiscono anche sui gram positivi; in particolare i chinoloni di
ultima generazione sono molto importanti per le infezioni delle basse vie respiratorie
(es. alcune forme di polmoniti, anche da batteri intracellulari).
Questa è una relazione tra
ciprofloxacina, AUC e
eradicazione batterica.
Vedete come aumentando
questo parametro (AUIC
>250), dopo lo stesso
numero di giorni di terapia
il numero di batteri
rimanenti è decisamente
ridotto (siamo intorno al
15% da come si deduce
dal grafico).

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE:

 Reazioni più frequenti: nausea, vomito, dolori addominali, anoressia, lieve

cefalea, vertigini, insonnia
 Reazioni rare:
- allucinazioni, delirio, convulsioni (con teofillina o FANS)
- reazioni allergiche
- Fotosensibilità
- artropatie (motivo per il quale sono controindicati nei bambini ed in gravidanza
o allattamento). Si tratta di una complicanza rara ma questi antibiotici possono
provocare lesioni tendinee, in particolare del tendine di achille. In soggetti
sportivi non si usano questi antibiotici.
INTERAZIONI: questi farmaci possono avere diverse interazioni, una di queste è con i
FANS e con la teofillina perché sono metabolizzati da citocromo CYP1A2, quindi i
chinolonici possono modificare quelle che sono le concentrazioni della teofillina. Altra
possibilità è l’interazione con gli antiacidi, io non posso assumere antiacidi nelle due
ore precedenti all’assunzione di chinolonici perché ne limitano in maniera significativa
l’assorbimento. Altra interazione avviene con gli anti H2 (es. cimetidina), in questo
caso l’interazione è duplice poiché avviene non solo sull’assorbimento ma anche sulla
eliminazione e precisamente possono ridurre la clearance e quindi provocare un
aumento delle concentrazioni. Che cos’è il Probenecid? Un antigottoso e agisce come
tale perché va ad agire sulla secrezione renale dei cationi, anche in questo caso
questo farmaco mi può ridurre la clearance dei chinoloni e quindi posso avere una
tossicità da chinoloni.
MECCANISMI DI RESISTENZA:
  Ridotta assunzione del farmaco per alterazione delle porine di membrana
 Modificazione della DNA girasi

Antibiotici inibiscono la sintesi proteica

Sono molteplici e li distinguiamo in questo modo:

Parleremo degli Oxazolidinoni

Oxazolidinoni
Perché sono nati? La resistenza sempre più frequente dei batteri Gram positivi agli
antibiotici [ stafilococchi resistenti alla meticillina e ai glicopeptidi (es. vancomicina),
streptococcus pneumoniae e streptococcus viridans resistenti alla penicillina] hanno
evidenziato la necessità di un trattamento alternativo per pz con gravi forme infettive.
I composti impiegati nella terapia corrente sono: Linezolid e Tedizolid fosfato (la
somministrazione cambia per questi farmaci).
Linezolid
MECCANISMO D’AZIONE: inibizione selettiva della sintesi proteica (fase precoce)
attraverso il legame ad un sito specifico del ribosoma batterico (subunità 23S della
subunità 50S), prevenendo la formazione del complesso d’inizio funzionale 70s,
componente fondamentale del processo di traduzione. Grazie alla sua capacità di
legare un sito specifico e di interferire con la prima fase di assemblaggio del ribosoma,
non si verifica resistenza crociata con altre classi di farmaci inibitori della sintesi
proteica.
Azione batteriostatica.
Il linezolid è molto efficace contro i Gram positivi, nei Gram negativi invece succede
che linezolid riesce ad entrare nel batterio ma viene espulso attraverso pompe di
efflusso, dunque la capacità di linezolid è molto limitata sui Gram negativi.
SPETTRO D’AZIONE:
  Aerobi Gram-positivi Cocci: enterococcus faecalis, enterococcus faecium (inclusi
i ceppi VRE), staphylococcus aureus (inclusi i ceppi MRSA e VRSA), stafilococchi
coagulasi-negativi, streptococcus agalactiae, streptococcus oneumoniae,
streptococcus pyogenes
 Aerobi Gram-positivi bacilli: corynebacteris, listeria monocytogenes
 Anaerobi Gram-positivi: clostridium perfringens, peptostreptococcus spp.

FARMACOCINETICA:

 Biodisponibilità orale: 100%, questo mi permette di usare lo stesso dosaggio di

linezolid sia per via endovenosa che per via orale
 Effetto dei cibi: leggera diminuzione
 Volume di distribuzione (L): 40-50
 Legame con le proteine: 31%
 Concentrazione massima (mg/ml): 12,7/21,2
 Concentrazione minima (mg/ml): 6,2
 Emivita (h): 5,4/4,8
 Effetto post-antibiotico (h): 3-4

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

 Trattamento di infezioni sostenute da enterococcus faecium vancomicina-

resistenti
 Polmoniti nosocomiali causate da staphylococcus aureus (MRSA) o
streptococcus pneumoniae
 Infezioni complicate della cute e delle strutture cutanee
 Linezolid non è approvato per il trattamento di infezione del circolo sanguigno
correlate all’uso di cateteri e infezioni sostenute da Gram-negativi (abbiamo
visto che sui gram negativi linezolid non è efficace)
ADR’s:

 Ematologiche: mielosoppressione reversibile (trombocitopenia, neutropenia,

anemia) che si manifesta più frequentemente dopo due settimane di terapia
 Neuronali: neuropatia periferica (causata dall’inibizione della sintesi di proteine
mitocondriali)
 Altre: acidosi lattica, nefrite interstiziale acuta, cefalea, diarrea

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Essendo inibitori deboli e reversibili delle monoamino ossidasi devo stare attento a:

 Cibi contenenti tiramina (formaggi, insaccati, soia, banane)

 SSRI’s (sindrome serotoninergica)
 Decongestionanti

Tedizolid fosfato
Oxazolidinone di ultima generazione, somministrato in forma di pro-farmaco, viene
rapidamente convertito a tedizolid grazie all’idrolisi del gruppo fosfato ad opera di
fosfatasi ubiquitarie.
MECCANISMO D’AZIONE: inibizione della sintesi proteica batterica con meccanismo
analogo al linezolid
SPETTRO D’AZIONE: enterococcus faecalis, enterococcus faecium (inclusi i ceppi VRE),
staphilococcus aureus (inclusi ceppi MRSA e VRSA), stafilococchi coagulasi-negativi,
streptococcus agalactiae, streptococcus pneumoniae, streptococcus pyogenes
USI CLINICI: approvato per il trattamento delle infezioni batteriche della cute e
strutture cutanee causate da Gram-positivi, inclusi quelli che dimostrano ridotta
sensibilità ai glicopeptidi, alla daptomicina e al linezolid.
Questi farmaci sono fondamentali per infezioni sostenute da ceppi resistenti
(soprattutto infezioni nosocomiali), senza questi farmaci il paziente muore
Nuovi Oxazolidinoni  Radezolid e Torezolid
MECCANISMO D’AZIONE: legano la porzione 23s della subunità 50s per impedire
l'inizio della traduzione proteica
VANTAGGI RISPETTO A LINEZOLID:

 Aumento della potenza

 Solubilità acquosa
 Ridotta tossicità

Quindi evidentemente una volta che il meccanismo d’azione è quello, l’obiettivo è di

perfezionare, migliorare al massimo quella famosa forma iniziale
INDICAIZIONI:
- Radezolid: infezioni non complicate di cute e strutture cutanee
- Torezolid: infezioni complicate di cute e strutture cutanee

Criteri per la selezione di nuovi bersagli per lo

sviluppo di farmaci antibatterici nell’era genomica:
1. Il bersaglio deve svolgere un ruolo essenziale
2. Identificazione del/i gene/i corrispondenti in un ampio spettro di organismi
procarioti
3. Assenza di omologhi funzionali umani (min 1.06.48, il prof spiega il perché di
questo punto ma la registrazione è poco chiara, mi sembra comunque di capire
che il prof si riferisca ai chinolonici che inibiscono un enzima espresso non solo
dal batterio ma anche dalle cellule umane ossia la DNA girasi, quindi i
chinolonici potrebbero anche bloccare la DNA girasi umana, per evitare che ciò
accada è necessario sviluppare antibiotici che non abbiano come bersaglio
omologhi funzionali umani)
4. Carattere innovativo del bersaglio e/o del meccanismo dell’azione antibatterica.
Perché carattere innovativo? Per evitare che ci siano delle resistenze crociate
5. Bassa frequenza di resistenza
Riassumendo:

Il porf si concentra molto sulla farmacocinetica di glicopeptidi e fluorochinoloni

sottolineando che questi parametri farmacocinetici, se ottimizzati, ci aiutano non solo
ad aumentare l’efficacia terapeutica, ma anche a ridurre la comparsa di fenomeni di
resistenza (che oggi rappresentano un grave problema)