ONCOLOGIA LEZIONE 3: TERAPIA BERSAGLIO MOLECOLARE

Differentemente dai chemioterapici i farmaci a bersaglio molecolare sono più specifici, sono farmaci che
vanno a interagire con i fattori di crescita che sono quelli che promuovono la proliferazione cellulare,
quest'ultimi inoltre agiscono anche sull angiogenesi che come sappiamo è un fenomeno imporatante
per la crescita di un tumore e lo sviluppo di metastasi.Gli effetti collaterali dei farmaci a bersaglio
molecolare variano in base al bersaglio che si va a inibire contrariamente dai farmaci chemioterapici.
I farmaci a bersaglio molecolare si dividono in due categorie in base alla loro struttura:

- gli anticorpi monoclonali

- le piccole molecole di sintesi

Gli anticorpi monoclonali sono delle immunoglobuline di dimensioni grandi per questo motivo non sono
capaci di attraversare la cellula ma in genere vanno a legarsi al ligando in modo da prevenire
l'interazione con il recettore (in genere il ligando è un fattore di crescita che stimola la proliferazione);
oppure spazza via il ligando dal sito di legame recettoriale e quindi impedisce l'attivazione del recettore.
N.B. Alcune anticorpi monoclonali hanno un suffisso che termina in -simab questo perchè è un anticorpo
chimerico, per cui ha una parte strutturale che è umana e una piccola quota murina. Ci sono altri invece
il cui suffisso termina in -zumab questo perchè gli anticorpi sono umanizzati, in questo caso la parte
murina è minore rispetto a quella umana. Poi abbiamo anche nuovi anticorpi che sono totalmente
umani (non c'è nessuna componente murina)e in questo caso il suffisso termina in -mumab.

Le piccole molecole invece sono delle sostanze piccole e liposolubili, per questo riescono a entrare nella
cellula e vanno ad attivare e bloccare il dominio tirosin chinasico di tutte le proteine che stanno a valle
del sistema e portano l'informazione al nucleo verso la proliferazione. Quindi quando parliamo di target
therapy ci riferiamo o agli anticorpi monoclonali o alla piccole molecole di sintesi.

ANGIOGENESI:

Come abbiamo detto questo è fondamentale per i passaggio da una neoplasia ad una neoplasia attiva
capace di dare metastasi. Questo fenomeno viene regolato in natura dai principali recettori che sono :
VEGF1, VEGF2, i quali mediano l'angiogenesi, VEGF3 il quale media la linfoangiogenesi ; VEGF sta per
Vascular Endothelial Growth Factor cioè fattori di crescita dell'endotelio vascolare. Il recettore
normalmente viene attivato dall'attivazione con il proprio ligando quindi fondamentalmente se
vogliamo bloccare il processo dell'angiogenesi che è un processo che porta la formazione di nuovi vasi i
quali alimentano la proliferazione cellulare, dobbiamo bloccare questi recettori, e ci sono dei farmaci
specifici che lo fanno tra cui gli anticorpi monoclonali e le piccole molecole. Un esempio è il
Bevacizumab (anticorpo monoclonale umanizzato) il quale lega il VEGFA, legandosi con il VEGFA
previene l'interazione del ligando con il suo recettore e quindi porta alla riduzione dell'angiogenesi (non
ha un azione antitumorale ma va a bloccare l'angiogenesi). Un altro esempio di anticorpo monoclonale è
il Ramucirumab (anticorpo rumato quindi totalmente umano) il quale agisce su VEGFR2, quest'ultimo
però non lega il ligando ma si mette al posto del ligando sul recettore. Quindi fisicamente questo tipo di
anticorpo interagisce con la struttura del recettore VEGFR2 e previene l'interazione con il ligando quindi
blocca il sistema. Il Ramucirurumab si usa in combinazione con la chemioterapia nei tumori dello
stomaco.

Ci sono anche le piccole molecole che bloccano l'angiogenesi perchè vanno a interagire con le
tirosin-chinasici di questi recettori e quindi impediscono che tutto il segnale che dall'esterno va al nucleo
venga bloccato. Alcuni esempi sono: Sorafenib , Sunitinib, Pazopani e Regorafenib , questi però non sono
specifici per il recettore VEGFR loro possono anche andare a bloccare le tirosin chinasi di altri recettori.
Quando utilizziamo questi farmaci possiamo avere degli effetti collaterali quali ad esempio: emorragie,
trombosi e ipertensione.

Da un punto di vista storico i primi farmaci a bersaglio molecolare sono stati dei farmaci che bloccavano
una determinata famiglia di recettori cioè L'epidermal growth factor receptor. Questa famiglia a sua
volta è formata da 4 recettori, e sono : Erb-B1 chiamato anche EGFR, Erb-B2, e Erb-B4. Quando
andiamo a bloccare questi recettori andiamo a bloccare la proliferazione perchè il EGFR è un sistema che
viene attivato in diversi tumori epiteliali quindi possiamo dire che è un fattore di crescita che media la
proliferazione. Questi recettori sono stati evidenziati in diversi tumori epiteliali come ad esempio: il
tumore del colon, del polmone e della mammella. Ci dei farmaci, due anticorpi moclonali, che posso
essere utilizzati nel tumore del colon, e sono il Cetuximab e Panitumumab i quali si differiscono perchè
uno è umano e uno è chimerico (entrambi però bloccano lo stesso recettore cioè EGFR). Inizialmente
questi farmaci venivano utilizzati per tutti i pazienti che presentavano il tumore al colon, in questa
situazione però si notava che dei pazienti rispondevano e altri invece no. A questo punto si notò
che c'era un gene cioè il RAS, che quando era mutato l'anticorpo non funzionava. Quindi si scoprì che i
pazienti che presentavano la mutazione al gene RAS erano pazienti da selezionare per non fare il
trattamento. Questa mutazione viene trovata tramite una selezione molecolare, nello specifico
l'atonomo patologo ricerca nel tumore attraverso una PCR le mutazioni dei geni, poi in base a questo
dato pianifichiamo la terapia del paziente.

Abbiamo poi dei farmaci che entrano nella cellula (molecole molto piccole) e vanno a bloccare il dominio
tirosin chinasico delle EGFR. Un esempio di questi farmaci sono il Gefitinib e Erlotinib. Questi due
farmaci inizialmente vennero utilizzati nel tumore del polmone, però anche in questa situazione è
necessaria una selezione molecolare perchè si è notato che i pazienti che hanno la mutazione del EGFR
sono i pazienti che beneficiano maggiormente del trattamento.

Per quanto riguarda Erb-B2 questo è un targhet rilevante in molte patologie ma sopratutto nel tumore
della mammella. Non tutti i tumori della mammella sono Erb-B2 positivi, per quelli che lo sono invece,
possiamo andare a bloccare l'Erb-B2. Quindi un tumore è Erb-B2 quando è over-espresso, quando è
over-espresso ci sono più copie e produce più proteine, questa positività si può trovare o con
l'immunoistochimica oppure tramite la fish. I tumori Erb-B2 sono molto aggressivi questi infatti
determinano una spinta proliferativa; quest'ultimi vengono bloccati o attraverso l'utilizzo di farmaci
monoclonali che legano la porzione esterna (un esempio: Trastuzumab, Pertuzumab). Ovviamente
queste farmaci determinano una serie di effetti collaterali, l'Erb-B2 infatti come sappiamo è espresso a
livello del muscolo cardiaco per questo motivo questi farmaci possono essere cardio-tossici, per questo
prima di iniziare tale trattamento è fondamentale effettuare una valutazione della funzione cardiaca.
Quando invece blocchiamo il EGFR (utilizzando farmaci come Cetuximab e Panitumumab), come effetto
collaterale abbiamo il rush-cutaneo (esempio:tipo brufoli durante l'adolescenza, pelle secca e
arrossata) questo tipico effetto è dato perchè blocca L'epidermal growth factor receptor.

Ci sono alcuni pazienti in cui non funziona la chemioterapia per questo si utilizza solo un trattamento a
base di farmaci a bersaglio molecolare oppure l'immunoterapia, un classico esempio è il melanoma. Nel
melanoma esiste un targhet definito BRAF (si legge bi-raf) , questo nel melanoma può essere mutato nel
60% dei casi. Nel melanoma non funziona la chemioterapia funziona solo la terapia a bersaglio
molecolare l'immunoterapia.Precedentemente i pazienti che avevano un melanoma e presentavano
la mutazione di BRAF venivano trattati con l'inibitore di BRAF, cioè farmaci (costituiti da piccole
molecole) che entravano nella cellula e andavano a bloccare il dominio tirosin chinasico. Con questa
terapia però si notò che la malattia nel paziente ritornava, questo perchè quando si inibiva BRAF nel
melanoma si inibiva contemporaneamente la proteina che stava a valle cioè MEK (il quale stimola a
sua volta la proliferazione). Quindi in seguito a questa scoperta adesso si fanno delle associazioni
farmacologiche per il melanoma in cui si danno sia gli inibitori di BRAF che di MEK che insieme hanno un
effetto farmacologico più importante. La mutazione di BRAF è anche un targhet nel colon, nel colon
esistono degli inibitori di BRAF che si danno in combinazione con il Cetuximab (anticorpo monoclonale);

Esistono anche un altri tipi di mutazione, un esempio che possiamo prendere in considerazione è il
tumore al polmone. In questo caso il paziente che ha la mutazione attivante del EGFR durante la terapia
risponde bene, a un certo punto però la malattia si ripresenta; questo fenomeno si presenta perchè
esiste una mutazione acquisita cioè la P790 (un'altra mutazione del dominio tirosin chinasico) che fa in
modo che il farmaco che noi stiamo dando non è efficace, per questo dobbiamo utilizzare un farmaco
diverso sempre a bersaglio molecolare che sia capace di superare anche questa mutazione.

IMMUNOTERAPIA:

Lo scopo dei farmaci definiti immune checkpoint inibitors è quello di attivare il sistema immunitario e
stimolare una risposta immunitaria contro il tumore, questo attraverso: l'immunità cellulo-mediata,
l'immunità naturale, l'immunità specifica e veicolando a livello del tumore tutte quelle che sono le
cellule responsabili dell'attivazione del sistema immunitario (natural killer, linfociti T ecc.). Un esempio
sono i vaccini i quali stimolano il sistema immunitario a produrre una risposta contro l'antigene
tumorale; al di là dei vaccini quello che viene fatto, è liberare alcuni recettori che sono bloccati nel
sistema tumorale, un esempio è il CTLA4 il quale è presente sui linfociti T, quest'ultimo quando
interagisce con la proteina B7 blocca la risposta immunitaria. Se il CTLA4 si blocca attraverso un
anticorpo monoclonale si sblocca il ''freno'' della risposta immunitaria, e quindi il linfocita T non
interagisce più con B7 e per questo è capace di stimolare la risposta immunitaria.Altri tipi di targhet
sono i PD-1 (presente sui linfociti T) e il PD-L1 (presente sulle cellule tumorali) ; questi sono in pratica
degli inibitori degli immuno check point i quali vengono sbloccati attraverso gli anticorpi monoclonali
facendo in modo che il linfocita T si riattivi. L'immunoterapia non viene utilizzata in tutti i tumori viene
utilizzata ad esempio: nel tumore del polmone , nel melanoma, e nel tumore dello stomaco. Per gli altri
tipi di tumore bisogna fare una selezione biologica, cioè si identificano i pazienti che hanno una
maggiore probabilità di rispondere all'immunoterapia, questi pazienti hanno i linfociti che producono
molti antigeni per questo chiaramente quando un tumore produce molti antigeni attiva anche i linfociti
T che sono quelli responsabili della risposta immunitaria. Nel tumore del colon ad esempio
l'immunoterapia si può utilizzare ma solo nel 5% dei pazienti i quali hanno un instabilità dei microsatelliti
(cioè hanno dei tumori ipermutati con diversi antigeni tumorali che richiamano i linfociti e quindi
rendono l'ambiente più tumoregerico). L'immunoterapia ha degli effetti collaterali, può comportare
infatti delle tossicità immuno-relate, come: tiroiditi, polmoniti interstiziali, epatiti, artriti..ecc. ; questo
perchè il sistema immunitario è talmente attivo che non riconosce neanche le nostre cellule.