IL CANCRO

La sua origine risale ai primi organismi pluricellulari, solo nel ‘900 però si è iniziato a comprenderne
veramente la natura e le cause.

Con la parola “cancro” sono indicate centinaia di patologie che si manifestano in modo diverso in ogni
paziente, inoltre, le cellule che formano i tumori sono molto simili a quelle sane e per questo motivo non
sono tanto facili da identificare e quindi curare.

Nella maggioranza dei casi il cancro deriva da una cellula normale che si è trasformata in una cellula
tumorale, perdendo le caratteristiche morfologiche e funzionali, il cancro inoltre sembra essere dovuto a
una o più lesioni nei geni di una singola cellula, tali lesioni possono essere provocate da agenti chimici,
infezioni virali o errori nella replicazione.

Nell’organismo umano 200 tipi di cellule diverse  200 tipi di tumore differenti

 CARCINOMI : tumori più comuni, derivano dai tessuti epiteliali, come mammella o del colon
 EMATOPOIETICI : derivano dalle cellule del sangue, come le leucemie
 SARCOMI : che si originano dal tessuto muscoloso o connettivo come il tessuto adiposo, osseo e
cartilagineo
 GLIOMI : tumori che si sviluppano in alcune parti del sistema nervoso

In genere i tumori sono divisi in:

 TUMORI BENIGNI (tumore)  tumore limitato ad una sede circoscritta

 TUMORI MALIGNI (cancro)  è in grado di produrre metastasi, colonie del tumore che
raggiungono altre parti del corpo, distanti dal tumore primitivo

Neoplasia: “nuova formazione” utilizzato nella pratica medica

Le caratteristiche delle cellule tumorali:

 Sono insensibili ai segnali di crescita, le altre cellule per esempio non si dividono in assenza di tali
stimoli
 Sono insensibili ai segnali che bloccano la crescita, per esempio gli inibitori
 Non attivano la morte cellulare programmata (apoptosi) che elimina le cellule danneggiate
 Non muoiono dopo un determinato numero di divisioni
 Inducono L’ANGIOGENESI , processo con cui si formano i nuovi vasi sanguigni necessari al tumore
per ricevere ossigeno e nutrimento
 Invadono gli altri tessuti e producono metastasi
 Hanno un metabolismo alterato
 Sfuggono al controllo del sistema immunitario, che normalmente interviene per difendere
l’organismo
 Hanno un DNA instabile e presentano anomalie cromosomiche
 Sono stimolate dall’infiammazione presente nell’ambiente che le circonda

Le mutazioni cancerogene possono avvenire nelle cellule somatiche oppure nelle cellule della linea
germinale, nel primo caso si parla di TUMORI SPORADICI mentre nel secondo caso di TUMORI EREDITARI .
Una crescita incontrollata delle cellule porta al malfunzionamento di particolari segnali, danneggiando la
traduzione di proteine molto diverse tra loro, per esempio:

 TGF-β, legata al differenziamento cellulare

 NOTCH, implicata nello sviluppo dell’embrione
 APC, coinvolto nei processi di anticoagulazione e infiammazione
 STAT, implicata nel controllo dello sviluppo del sistema immunitario

Se una mutazione stimola la sopravvivenza o inibisce la morte per apoptosi, la divisione cellulare avviene
senza controllo.

Molto pericolose sono le mutazioni che alterano le proteine che riparano il DNA e correggono gli errori
durante la sua replicazione.

 ONCOGENI : geni che stimolano la divisione cellulare

 ONCOSOPPRESSORI : inibiscono la divisione cellulare

A differenza dell’attivazione di un oncogene, che dipende da un solo allele mutante, la completa

inattivazione di un gene oncosoppressore richiede che entrambi gli alleli siano inattivi, cioè richiede due
mutazioni. È necessario, dunque, molto tempo perché in una cellula entrambi gli alleli mutino e insorga un
cancro sporadico. Diversamente, gli individui colpiti da predisposizione ereditaria, di solito nascono con già
uno dei due alleli mutati.

I FATTORI CHE PROVOCANO IL CANCRO :

 FATTORI ESTERNI O AMBIENTALI : sostanze cancerogene, gli agenti mutageni comprendono alcuni
composti chimici presenti nel fumo di tabacco e nei conservanti, i raggi ultravioletti, le radiazioni
ionizzanti e le infezioni da parte di alcuni virus.
 Fattori di predisposizione ereditaria: mutazioni di uno o più geni trasmesse dal genitore al figlio
 Fattori casuali: come gli errori nella replicazione del DNA che si verificano durante la divisione
cellulare
 Gli errori nella divisione cellulare possono avvenire con molta probabilità ma per fortuna, non basta
un’unica mutazione in un unico gene a trasformare una cellula normale in una cellula tumorale.

L’organismo umano è ricco di sistemi di controllo, che rilevano le più piccole variazioni. In presenza di
anomalie, tali sistemi liberano specifiche molecole che hanno lo scopo di eliminare invasori o riparare
eventuali tessuti danneggiati. Nel caso di infiammazioni si esaurisce nel breve tempo, se però la
perturbazione è causata da cellule tumorali lo stato infiammatorio persiste nel tentativo di eliminarle,
creando un ambiente alterato e favorevole al cancro.

Il tumore agisce sul sistema immunitario rendendolo tollerante e insensibile alla proliferazione cellulare.

Nella maggior parte dei casi l’insorgenza del cancro è dovuta a comportamenti e abitudini poco salutari,
come il fumo o errate abitudini alimentari.

Poi ci sono anche i tumori a predisposizione ereditaria che si originano da mutazioni nelle cellule della linea
germinale, un esempio è costituito dalle mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 che predispongono il cancro
alla mammella (il più diffuso nelle donne), dell’ovaio e altri tumori.
Oggi esistono test genetici per diagnosticare alcune delle mutazioni più conosciute, occorre però che si
verifichino alcune condizioni:

 Più di un parente deve avere lo stesso tipo di tumore

 Il tumore si manifesta in età relativamente precoce

Una mutazione non corrisponde alla certezza di sviluppare la malattia ma ne aumenta la probabilità,
esistono diversi metodi per tenere sotto controllo la mutazione senza che insorga il tumore come farmaci
preventivi oppure anche la chirurgia preventiva, ove possibile.

Mutazione gene APC  tumore del colon, forme benigne (polipi), forme maligne (carcinomi)

Mutazione del gene RET  tumore della tiroide

Gli scienziati hanno scoperto un gran numero di virus capaci di causare il cancro, e questa capacità è dovuta
alla presenza di oncogeni nel genoma virale, gli oncogeni virali hanno origine da infezioni avvenute in
qualche remoto progenitore umano.

 Virus a DNA: in alcuni casi può verificarsi l’integrazione del genoma virus in un proto-oncogene
cellulare che viene attivato, in altri casi la causa risiede nell’attività incontrollata di un oncogene
virale, che altera il comportamento della cellula infetta e delle altre che ne derivano.
 Virus a RNA: una volta penetrato in una cellula, l’RNA a filamento singolo produce una copia di DNA
a doppio filamento grazie all’enzima trascrittasi inversa. La copia di DNA viene integrata nel
genoma della cellula ospite sottoforma di provirus. A questo punto il provirus può essere replicato
e trasmesso alle cellule figlie, una volta integrato si comporta come un virus a DNA.

Tuttavia, l’infezione da sola non basta a causare un tumore, solo in alcuni soggetti una vecchia infezione di
Epstein Barr (mononucleosi infettiva), genera il linfoma di Burkitt, un tumore del tessuto linfatico.

La probabilità di sviluppare un tumore dipende da almeno 3 fattori:

 Errori di replicazione che capitano casualmente

 Mutazione che conferiscono una predisposizione ereditaria
 Mutazioni indotte da agenti biologici, chimici o fisici presenti nell’ambiente

Tumore del polmone: fortemente influenzato dal fumo di tabacco (terzo fattore)

Tumore del pancreas: causato soprattutto da mutazioni casuali

Comportamenti virtuosi:

 Non fumare
 Fare attività fisica
 Mangiare almeno cinque porzioni di frutta e verdura ogni giorno
 Limitare il consumo di carni rosse
 Contrastare con il ricorso dei vaccini alcune infezioni, come l’epatite
 Proteggere la cute quando ci si espone al sole

Uno stile di vita salutare non equivale alla certezza di non avere un tumore, ma riduce il rischio.
Le sostanze cancerogene sono sostanze che aumentano la probabilità di insorgenza del cancro, esse sono
suddivise per gli esseri umani in 5 gruppi:

 Gruppo 1 (cancerogeni)  (fumo di tabacco uno dei cancerogeni più potenti e pericolosi),
responsabile dell’insorgenza del tumore al polmone, del cavo orale, della mammella, della prostata
e intestino.
Nel fumo di tabacco troviamo il benzene, la cui esposizione cronica è stata associata all’insorgenza
delle leucemie.
Raggi UV: danneggiano il DNA delle cellule epiteliali e dei melanociti favorendo la loro
trasformazione in cellule tumorali. Insorgenza di carcinomi alla pelle (tra i più frequenti negli
uomini), i melanomi sono meno frequenti e derivano dalla trasformazione dei melanociti.
 Gruppo 2A (probabilmente cancerogeni)  carni rosse e non lavorate: con il suo alto potere
ossidante il ferro può danneggiare il DNA anche per mil contenuto del ferro nel gruppo eme
dell’emoglobina e mioglobina.
 Gruppo 2B (possibilmente cancerogeni)  piombo, cloroformio, cobalto
 Gruppo 3 (non classificabili)
 Gruppo 4 (probabilmente non cancerogene)
DALLA DIAGNOSI ALLA CURA

L’invecchiamento è un fattore di rischio determinante per il cancro, l’Italia ha il più alto tasso di sopravvivenza al
cancro tra i Paesi europei.

Molti paesi, tra cui l’Italia, hanno programmi di screening di popolazione per alcuni tipi di cancro, sono esami pensati
per una fascia sana della popolazione nell’età più a rischio della comparsa della malattia, e da ripetere con una data
frequenza.

In Italia: screening per il tumore della cervice uterina (PAP test), della mammella (mammografia), del colon (ricerca di
sangue occulto nelle feci), tali esami permettono, in alcuni casi anche di prevenire la malattia.

Per determinare con sicurezza la malattia spesso i pazienti sono sottoposti agli esami del sangue, ecografia, risonanza
magnetica, tomografia computerizzata, certe volte anche biopsia (rimozione di un campione di tessuto per vedere se
sono presenti cellule tumorali)

Stadio clinico  cioè se un tumore è localizzato in un organo o se è diffuso agli organi adiacenti, o ancora se ci sono
metastasi in altri organi.

Chirurgia: molto efficace per rimuovere masse tumorali circoscritte e piccole metastasi, dopo la chirurgia inoltre il
patologo può effettuare un esame istologico per consentire una diagnosi più precisa.

Chirurgia conservativa preferibile alla chirurgia invasiva (mastectomia totale)  utile per tumori di piccole dimensioni
e ben localizzati.

RADIOTERAPIA: si esegue utilizzando radiazioni ionizzanti emesse da una macchina, che agiscono danneggiando il
DNA delle cellule tumorali e impedendone la proliferazione. Tuttavia, alcune cellule normali possono essere
danneggiate anche se il danno è minimo e gli effetti collaterali sono in genere più contenuti della chemioterapia. Si
usano raggi x emessi da un apparecchio esterno (radioterapia esterna) / sostanze radioattive nell’organismo
(radioterapia interna).

CHEMIOTERAPICI: farmaci che colpiscono le cellule che si riproducono di più, effetti collaterali gravi perché
colpiscono anche le cellule sane che si riproducono velocemente come quelle del sangue, intestino e della cute.

TERAPIE ORMONALI: per i tumori sensibili agli ormoni, come i tumori della mammella, ovaia, prostata, le cellule in
questi casi possiedono recettori per specifici ormoni che stimolano la crescita del tumore, tali terapie però permette di
interferire con questo meccanismo. (tamoxifene impiegato per la terapia del tumore della mammella)

FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE: farmaci in grado di colpire in modo mirato le molecole difettose presenti in
alcuni tumori. Primo tra questi farmaci è stato l’imatinib, usato con successo un con un particolare tipo di leucemia, le
cui cellule presentano un’alterazione cromosomica detta “cromosoma Philadelphia” da cui deriva una proteina
anomale responsabile della malattia, l’imatinib va a colpire questa proteina risparmiando le cellule sane.  devono
però essere assunti in modo continuo perché bloccano la crescita del tumore senza però ucciderlo.

IMMUNOTERAPIA: strategia che aiuta il sistema immunitario a combattere il cancro, rendendo le cellule tumorali
più visibili al sistema immunitario. Esistono diversi tipi di immunoterapie:

 INIBITORI DEI CHECKPOINT, farmaci che tolgono i “freni” ai linfociti T, le cellule del sistema immunitario
altrimenti inibite dall’uccidere le cellule tumorali.
 TERAPIE CELLULARI, trattamenti che hanno l’obbiettivo di aumentare la capacità del sistema immunitario di
colpire il tumore. Le cellule T sono estratte dal tumore del paziente, e quelle più efficaci vengono cresciute in
laboratorio, a volte queste cellule vengono modificate geneticamente e vengono dette cellule CAR T, che
sono infuse nuovamente nel paziente.
  ANTICORPI MONOCLONALI ANTICANCRO, si tratta di proteine del sistema immunitario, progettate in modo
da attaccarsi a specifici bersagli sulle cellule tumorali, in modo che possano essere viste e distrutte meglio dal
sistema immunitario.
 Vaccini terapeutici, vaccini che stimolano la risposta del sistema immunitario contro le cellule tumorali.
 Citochine, proteine prodotte dalle cellule immunitarie, capaci di stimolare o inibire la risposta dell’organismo
contro diverse minacce. I due principali tipi di citochine utilizzati nelle terapie sono gli interferoni e le
interleuchine.

Anche le immunoterapie possono causare seri effetti collaterali.

Terapie contro il cancro  ogni terapia è passata attraverso una sperimentazione che prevede diversi passaggi.

 Primi test eseguiti in cellule cresciute in laboratorio (in vitro), questi test possono durare anni e una volta
approvati si passa ai test sugli animali (in vivo)
 Negli animali: molti processi biologici sono condivisi, molte molecole hanno la stessa funzione
 SUPERATA LA FASE PRECLINICA  sono ammessi all’utilizzo negli esseri umani
 Attraverso un gruppo ristretto di pazienti e poi in studi più ampi per scoprire l’efficacia e le dosi necessarie e
tollerabili per la cura del tumore.
 EMA (European medicine agency) e AIFA (agenzia italiana del farmaco) possono approvare le terapie
 Ai pazienti inoltre possono anche essere offerte terapie in corso di sperimentazione

Nei tumori sono presenti alcune cellule dette staminali del tumore, che si dividono più raramente delle altre, queste
cellule resistono alle terapie e per questo motivo costituiscono la “riserva del tumore”, a distanza di mesi o anni
potrebbero dare nuovamente origine a un cancro che sembrava scomparso.

La maggioranza delle terapie colpisce cellule che si dividono rapidamente mentre essendo che le staminali del cancro
crescono con lentezza, esse sfuggono alla cura.

Per essere risolutiva una terapia dovrebbe eliminare anche quella frazione di cellule staminali tumorali che sostiene la
malattia nel tempo. (1-3% è la quantità di staminali in una massa tumorale).

Il tumore è una massa di cellule non omogenee che cambiano nel tempo, alcune sono sensibili alle terapie, altre
invece diventano resistenti e accumulano mutazioni che le rendono resistenti e in grado di originare metastasi, le
colonie secondarie del tumore che si formano in altre parti dell’organismo.

La formazione di una metastasi in genere è indice di uno stadio più avanzato della malattia.

L’intero processo di formazione di una metastasi può essere suddiviso in fasi: formazione di nuovi vasi sanguigni
(angiogenesi), distacco dal sito d’origine, viaggio nel circolo sanguigno, e approdo a un nuovo tessuto.

A volte, anche raggiunto il tessuto, non è detto che la cellula sviluppi una metastasi, in quanto, il nuovo
microambiente deve essere adatto alla crescita del tumore.  teoria del seed and soil (seme e terreno)

 Sviluppo recente della medicina di precisione