Oncologia

Seconda lezione- Introduzione all’oncologia

Esistono dei tumori che non crescono come noduli come nel caso del cancro alla mammella, tipici degli
organi cavi.

Basti pensare al melanoma o cancro del colon, i quali tenderanno a crescere infiltrando gli strati sottostanti
mentre nel caso del melanoma il parametro T verrà misurato in base allo spessore, cioè in base allo strato
sottostante infiltrato dalle cellule tumorali.

IL TUMORE BENIGNO.

Il tumore benigno è un tumore che non tende né a metastatizzare né ad in infiltrare perché generalmente
è circondato da una capsula. Alcuni tumori benigni però nascono tali e non si evolvono altri ancora invece
possono evolversi in tumori maligni (come ad esempio l’adenoma del colon che può evolvere verso
adenocarcinoma).

Ogni volta che si fa riferimento ad un tumore benigno si utilizza il suffisso “-oma”,prima di questo suffisso
si mette un prefisso riferito all’istologia di partenza.

Quando facciamo riferimento alla cute presente sul nostro corpo, essa viene definita EPITELIO dunque
l’epidermide è un epitelio di rivestimento che riveste l’interno degli organi( come lo stesso cavo buccale,lo
stomaco ,la mucosa bronchiale) , dunque sono degli epiteli che hanno una funzione ghiandolare cioè
producono muco e assorbono le secrezioni.

I tumori benigni che originano dagli epiteli ghiandolari sono:

a) i fibromi che originano dal fibro, ovvero le cellule fibrose che sono presenti nelle cellule
connettivali;
b) l’adenoma (dal greco "adenos" ovvero "ghiandola)è un tumore benigno che origina da un epitelio
con funzione ghiandolare che prende il prefisso “adeno-“ , esempi di adenoma possono essere
quelli presenti nel cavo buccale il quale è originato dalla mucosa del cavo orale, oppure un
adenoma gastrico, un adenoma colico, un adenoma mammario.
c) Fibroadenoma mammario cioè una forma mista di tumore benigno composta da una
componente fibrosa e componente ghiandolare;

I tumori benigni che originano dagli epiteli di rivestimento sono:

a) Epiteliomi quelli che originano dall’epidermide;

b) Miomi che originano dal tessuto muscolare ( ricorda che il tessuto muscolare si divide in
muscolatura liscia e muscolatura striata composta da muscoli volontari, con eccezione il cuore che
è un muscolo involontario);
 b.1) Rabdomioma è un tumore benigno che originerà dal muscolo striato
 b.2) Leiomioma è un tumore benigno che originerà dal muscolo liscio ( esempio il
leiomioma uterino che è un tumore benigno che parte dalla muscolatura liscia del
miometro,ovvero dell’utero.
c) Osteomi sono i tumori benigni dell’osso;
d) condromi o condroma i tumori benigni della cartilagine ;
ECCEZIONI DI TUMORI BENIGNI:

Sono presenti dei tumori che pur terminando col suffisso -oma non sono dei tumori benigni ma bensi dei
tumori maligni. Essi possono essere:

A) Il mieloma: tumore maligno delle plasmacellule del midollo osseo;

B) Il linfoma: tumore maligno dei tessuti linfoidi;
C) Il melanoma: tumore maligno dei melanociti;

IL TUMORE MALIGNO

I tumori maligni hanno il suffisso che dipenderà dal tessuto di partenza, infatti se avranno un origine:

a) epiteliale il suffisso sarà “-carcinoma”;

 Gli epiteli di travestimento e le mucose sono di origine epiteliale infatti se l’adenoma (il
tumore benigno che origina dall’epitelio ghiandolare) , quando si trasformerà in maligno si
chiamerà adenocarcinoma;
 Gli epiteli di rivestimento che originano dall’epitelioma (Il tumore benigno che origina
dall’epitelio di rivestimento causato dall’esposizione al sole soprattutto in età avanzata ),
quando si trasformeranno si chiamerà epitelio carcinomi o i carcinomi squamosi;

b) dal tessuto connettivo si chiameranno "sarcomi"

 fibroma tumore benigno del connettivo fibroso, il corrispettivo maligno saranno i fibrosarcomi ;
 Il leiomioma ( tumore benigno della muscolatura uterina ) quando si trasformerà avremo
leiomiosarcoma;
 il rabdomiosarcoma è il tumore maligno della muscolatura striata;
 l’osteosarcoma è il tumore maligno dell’osso;
 il condrosarcoma è il tumore maligno della cartilagine;

I sarcomi, che originano dal tessuti di origine connettivale sono tumori estremamente aggressivi molto più
dei carcinomi che hanno origine epiteliale per questo i sarcomi sono dei tumori maligni aggressivi
altamente metastatizzanti, sono poco sensibili ai trattamenti chemioterapici, ma per fortuna sono meno
frequenti rispetto ai carcinomi.

c) I tumori che terminano con “- blastoma” ;

 il mioblastoma o il retinoblastoma o neuroblastoma sono tumori che originano da tessuti
embrionali.

LE DIFFERENZA TRA CELLULA NORMALE E CELLULA TRASFORMATA SONO:

 inibizione da contatto: le cellule normali vengono messe a crescere in una piastra di petri,
dunque creano in contatto che cessa il processo di proliferazione questo avviene perché
c’è un feedback negativo che fa in modo che la cellula trasformata perda la cosiddetta
inibizione da contatto e anche se entra in contatto con altre cellule continua a proliferare;
  Lo stimolo: la cellula normale per proliferare viene stimolata da fattori esterni (ormoni o
fattori di crescita) che vanno a stimolare attraverso recettori specifici presenti sulla cellula.
Essi stimolano la proliferazione ,se lo stimolo viene meno la proliferazione cessa mentre la
cellula trasformata non necessitando di questa stimolazione dall’esterno avvia una propria
proliferazione producendo i fattori di crescita di cui essa ha bisogno . Le caratteristiche
della cellula neoplastica (o trasformata) sono l’acquisizione dell’autonomia proliferativa, la
quale produce fattori propri di crescita con i quali si auto-stimola, (stimolazione
autocrina) annullando in questo modo la dipendenza esterna;
 La sintetizzazione: Vengono sintetizzati quei recettori che sono adibiti a comprendere il
segnale di questi fattori di crescita, perché producendoli autonomamente la cellula
trasformata va ad attivare dei geni che normalmente sono silenti , questi geni possono
essere oncogeni o oncogeni soppressori .

ONCOGENE E ONCOGENE SOPPRESSORE

L'oncogene è un gene che codifica per le proteine che hanno una funzione di regolazione positiva della
proliferazione. Vengono proliferati tutti quei geni che codificano per i fattori di crescita, per i loro recettori
o per le proteine responsabili della trasmissione del segnale dal recettore al nucleo. Gli oncogeni che
vengono codificati subiscono una mutazione o una attivazione inappropriata diventano dannosi perché
stimolano la proliferazione.

Gli oncogeni soppressori codificano per le proteine che esercitano un controllo negativo sulla
proliferazione, ovvero sono quei geni che quando riconoscono un danno sul DNA fermano la proliferazione
per consentirne il riparo. Può succedere (come in casi di ereditarietà) che questi geni vengano mutati con
perdita di funzione o letteralmente perduti, per cui quando viene meno la funzione di questi
oncosoppressori avviene un mancato controllo dell’integrità del DNA ,non è più presente un freno sulla
proliferazione per cui si può indurre un cancro.

Il cancro può essere il risultato o di una iper-attivazione di un oncogene, della perdita di funzione di un
onco-soppressore, o di una combinazione di entrambi i risultati. Dunque nel momento in cui il cancro si è
sviluppato, in un primo momento presente come alterazione genetica, porterà alla proliferazione
incontrollata di cellule tumorali, per questo motivo svilupperà il fenomeno di iperplasia. Subentrano le
alterazioni displastiche (il punto di non ritorno) ,si passerà alla presenza di cancro all’interno della
membrana , ovvero il tumore nella membrana basale, se il tumore continuerà a crescere senza essere
diagnosticato riuscirà la membrana basale e infiltrerà i tessuti sottostanti fino ad arrivare alla rete capillare,
quando incontrerà altre cellule, la cellula maligna si staccherà, entrerà all’interno del circolo sanguigno e
darà inizio alla metastatizzazione a distanza.

L'ANGIOGENESI

L’angiogenesi è la formazione di nuovi vasi sanguigni all’interno del tumore, in condizioni normali dirige la
formazione dei vasi sanguigni.

Il tumore comincia a produrre il cosiddetto vascular endoteliar growth factor (VEGF), il quale è un fattore di
crescita che normalmente regola la formazione dei vasi sanguigni. Affinché il tumore è di piccole
dimensioni, esso non ha bisogno di nuovi vasi perché per diffusione riesce ad ottenere ossigeno e nutrienti
dai normali capillari che circondano il tumore, quando però deve crescere ha bisogno di maggiore
approvvigionamento di ossigeno e nutrienti e la quale arriverà direttamente nella massa tumorale, in modo
da non osservare aree di necrosi.

Per dar luogo alla neo angiogenesi all’interno della massa tumorale le cellule neoplastiche cominciano a
produrre VEGF, questo fattore di crescita che stimola la formazione di nuovi capillari sanguigni è in grado
di approvvigionare la massa neoplastica di ossigeno e nutrienti e consentirne quindi l’accrescimento.

Non tutti i tumori sono in grado di fare angiogenesi, ma quando sono in grado di farla hanno un potenziale
maligno più aggressivo rispetto alla norma. La formazione dei capillari sanguigni all’interno del tumore non
solo determina maggiore approvvigionamento di ossigeno e nutrienti ma risulta anche essere una porta
d’ingresso per le cellule neoplastiche per entrare nel torrente ematico.

Il processo che da luogo alla metastasi da una cellula tumorale primaria cosa fa?
Se il tumore parte dalla nostra cute, cresce all’interno dell’epidermide raggiungendo i capillari sanguigni
oppure formando neo-angiogenesi per i quali i capillari sanguigni penetrano all’interno del tumore. (NB. la
rete capillare tumorale non è composta da capillari normali ma è composta da capillari che hanno un
percorso tortuoso , particolarmente fenestrati , tutto favorente la diffusione ematica del cancro) per questo
motivo qualche cellula neoplastica si stacca dalla massa principale e attraverso la fenestrazione
dell’endotelio penetra all’interno di questo capillare venoso (perché è il drenaggio venoso che allontana la
cellula dal tumore primitivo ) che torna attraverso il drenaggio venoso e in genere poi tutto il sistema
venoso arriva all’atrio di destra, ventricolo di destra e va in circolo polmonare, a livello del polmone poi
qualche cellula tumorale che circola nei vasi sanguigni stravasa e si impianta nel parenchima polmonare e
da luogo alla metastasi.

Quindi essendo entrata nel sangue non si parla più di malattia d’organo ma di malattia dell’ organismo,
quindi la presenza di metastasi a distanza identifica uno stadio 4 e una malattia sistemica. La cellula
neoplastica deve essere in grado di fare neo- angionesi per dar luogo ad una rete capillare ematica
all’interno della massa tumorale; Deve fare un proprio percorso per riuscire a raggiungere il capillare
all’interno del quale poi deve entrare e successivamente deve produrre enzimi proteolitici per farsi strada;
Deve produrre fattori chemiotattici per muoversi e per entrare all’interno del capillare. La cellula che
viaggia nel sangue viene costantemente attaccata sia dai monociti che dai linfociti quindi dal nostro
sistema immunitario. E’ presente l’immunità di memoria che rappresenta la nostra prima difesa, infatti
una volta arrivato nell’organo bersaglio è necessario un rallentamento del flusso di sangue, in modo che la
cellula tumorale sia in grado di indurre i fattori della coagulazione che consentono la formazione di trombi
neoplastici che portano al rallentamento del flusso ematico. Per consentirne l’estravasazione dal capillare
nel tessuto bersaglio, la cellula impiantata nel polmone si troverà in un organo che non è quello di
partenza nel quale sarà presente un un sistema immunitario che è presente anche all’interno del tessuto
polmonare. E’ una cellula che deve iniziare a produrre un numero elevato di fattori di crescita rispetto a
quelli realizzati fino ad ora perché devono dar luogo ad una nuova colonia, anche perché trovandosi in un
ambiente ostile devono essere in grado di sopravvivere e di essere nuovamente in grado di produrre
fattori angio-genetici) verranno prodotti fattori angio-genetici che superare le difese immunitarie innate
del nostro organismo; Dunque sarà in grado di estravasare, di formare trombi e infine di sopravvivere
dando luogo ad una nuova colonia.

Quindi si tratta di capacità che la cellula ha acquisito durante il viaggio e per questo motivo le metastasi
sono più aggressive del tumore di partenza. Questo spiega il motivo per il quale spesso durante il
trattamento di chemio il tumore si ferma, ma le metastasi continuano a crescere.
La metastatizzazione quindi non è altro che l’impianto di cellule che si staccano dal tumore primitivo e
vanno a raggiungere un organo bersaglio. Questo può avvenire:

1. attraverso l’infiltrazione dei vasi linfatici quindi attraverso l’infiltrazione dei linfonodi;
2. attraverso via ematica;
3. per contiguità e continuità: per continuità si intendono i modi di accrescimento di un tumore
all’interno di un organo ( ad esempio il cancro dello stomaco cresce per continuità attraverso il
lume dell’organo si estende in su verso l’esofago o in giù verso il duodeno) mentre per contiguità si
intende l’infiltrazione della parete degli organi vicini ( per esempio il tumore allo stomaco per
contiguità ha infiltrato attraverso la parete dello stomaco il pancreas dietro,il fegato a destra o la
milza a sinistra);
4. l’insemenzamento intra- cavico: quando le cellule neoplastiche non raggiungono il torrente
linfatico o ematico, tappezzano le cavità ,peritoneale o pleurica, dando luogo a metastasi a distanza
( un esempio é il tumore del Krukemberg è una metastasi all’ovaio partita da un cancro dello
stomaco. All’ovaio la cellula neoplastica ci arriva non perché ha raggiunto il torrente ematico ma
perché dallo stomaco attraverso il cavo peritoneale ha raggiunto l’ovaio. (nb Il cavo peritoneale è
questo sacco all’interno del quale si trovano tutti gli organi addominali per cui questo peritoneo è
ricco di vasi linfatici quindi è particolarmente succulento per le cellule neoplastiche che dallo
stomaco scendono giù verso l’ovaio ) e in queste situazioni sono presenti i quadri di carcinomatosi
peritoneale, cioè la dissipazione delle cellule tumorali lungo il peritoneo).

FATTORI PROGNOSTICI E PREDITIVI

Sono valutazioni importanti che servono per giudicare le condizioni generali del paziente.

 I fattori prognostici : sono delle caratteristiche legate al paziente o alla malattia che ci
informano sulla gravità della malattia stessa ci consentono di avere ìinformazioni sulla pericolosità
e sull’aspettativa di vita della malattia stessa. Sono caratteristiche indipendenti dal trattamento che
andiamo a considerare. Possono dipendere dalla malattia (istologia,localizzazione del
tumore,stadio,presenza di segni o sintomi,marcatori,grading) o dal paziente (età,performans
status);
 I fattori preditivi: sono generalmente legati alla malattia , essi ci consentono di avere
informazioni sulla risposta o meno allo stesso trattamento terapeutico ;

ANALIZZANDO NELLO SPECIFICO I FATTORI PROGNOSTICI:

 L’istologia è un elemento essenziale per la valutazione dei fattori prognostici perché ci da più
informazioni sulla storia del tumore ( ad esempio l’istologia di un sarcoma ha una prognosi più
infausta rispetto alla istologia di un carcinoma);
 La localizzazione ci aiuta perché se il tumore risiede in una zona particolarmente a rischio può
essere più difficile la prognosi ( ad esempio può essere prognosticamente favorevole un
meningioma che si va a localizzare in un’aerea dell’encefalo dove c’è il controllo del centro del
respiro e del controllo cardiaco, sebbene quello sia un tumore quasi benigno, per la sede diventa
un tumore a prognosi estremamente infausta (quindi è la sede critica piuttosto che la natura o un
tumore dell’esofago che va ad impedire la corretta alimentazione portando il paziente in uno stato
di denutrizione più rapidamente e quindi prognosticamente più sfavorevole);
 Lo stadio forse è il principale fattore prognostico in quanto lo stadio 1 ha una prognosi favorevole,
lo stadio 4 ha una prognosi estremamente sfavorevole.
 La presenza di segni e sintomi: se un paziente arriva alla diagnosi di cancro con dei sintomi
(tosse, emotisi ,calo ponderale, dolore) ci indicherà già uno stadio di tumore avanzato;
 La diagnosi clinica di una malattia è il momento conclusivo di un complesso procedimento
logico che integra anamnesi, esame fisico ,esami bio-umorali ed esami strumentali. Ma per la
diagnosi in oncologia non è sufficiente quella clinica ,bensì è richiesta una diagnosi cito-istologica:
per qualsiasi lesione sospetta, per definirla cancro, non è sufficiente una tac, un’ecografia ma è
necessario un prelievo di cellule o di tessuto (biopsia o ago aspirato) e che sotto al microscopio
venga data la conferma di un tumore. Dunque è necessaria una “diagnosi di certezza” ed è l’unica
diagnosi accettabile in oncologia. Ciò è importante perché questa diagnosi ci dirà anche: di che tipo
di tumore si tratta individuandone l’isto tipo (cioè se è un sarcoma, un carcinoma, un
adenocarcinoma) che è fondamentale sia per dare una prognosi sia per definire il corretto
trattamento.
 Il grading, ovvero il grado di differenziazione del tumore ci indicherà quanto un tumore è
differenziato (significa quanto l’aspetto del tumore è vicino a quello dell’organo di partenza ). (GX=
grado non definibile ) Infatti un tumore ben differenziato (G1) è un tumore che mantiene le
caratteristiche cito-architettuali del tessuto di partenza,mentre un tumore mediamente
differenziato (G2) le mantiene in parte e infine un tumore scarsamente differenziato (G3) indica un
tumore che ha perduto l’aspetto del tessuto da cui esso è originato (sarà quindi un tumore più
aggressivo essendo tornato verso l’aspetto delle cellule staminali che hanno maggiore potenziale di
diffusione e di motilità).
 Per quanto riguarda gli aspetti del paziente si indivuderà :
a) L’età perché un soggetto più è avanti con l’età più è fragile infatti potrebbe presentare altre
patologie ,potrebbe essere un soggetto immunodepresso, ma nonostante ciò l’età resta un
fattore non attendibile al 100%.
b) Il performans status (PS) è una valutazione globale dello stato di benessere del paziente ed è
particolarmente generica necessitando comunque di una valutazione oggettiva. Per valutarlo al
PS si utilizzano delle scale, un esempio è la scala di Karnosky, attraverso la quale si da un
punteggio al paziente e serve per fini medico legali, ovvero quando il paziente oncologico una
volta ricevuta la diagnosi di cancro con questo punteggio può sottoporre la richiesta per avere
l’integrazione pensionistica e l’accompagnamento. Un punteggio equivalente a 100 significa
non avere né segni né sintomi ,un 90 significa avere sintomi minori, 80 significa essere un
paziente che è capace di svolgere le normali attività ma con qualche difficoltà,70 significa
essere un paziente che non è più capace di lavorare anche se ancora in grado di badare a se
stesso, infatti il punteggio 70 è il minimo che un paziente può avere per ricevere l’integrazione
pensionistica pur avendo ancora la capacità di prendersi cura di se stesso, capacità che scende
man mano fino ad arrivare a un punteggio di 40-30 dove chiaramente il paziente ha bisogno di
cure continue e questo è il limite per il quale il paziente può richiedere l’a accompagnamento,
infine un punteggio 10 è riferito ad un paziente terminale. Quindi questa scala ci serve per dare
una valutazione in base alla presenza di segni e sintomi, alla capacità di lavorare e di prendersi
cura di se stesso. Un altro tipo di scala è quella ECOG, una scala più clinica (infatti se quella
precedente si utilizza all’INPS, questa si utilizza nelle nostre cartelle cliniche )che indica la
presenza di segni e sintomi, nel caso 0 non abbiamo sintomi, 1 il paziente è ancora attivo ma
con qualche difficoltà, 2-3-4 analizzano il tempo che il paziente trascorre a letto o sulla sedia
calcolando quanto bisogno al giorno ha il paziente di riposare nelle ore diurne e quindi se il
 paziente trascorre meno del 50% a letto seduto è un PS ECOG 2, se sta più del 50% è un PS
ECOG 3, infine se è continuamente allettato giorno e notte sarà un PS ECOG 4. Quindi questa
scala analizza il PS attraverso la capacità o comunque il bisogno del paziente di avere un riposo
seduto o a letto nelle ore diurne.

Queste due scale usate entrambe sono forse il fattore prognostico più importante per una decisione
terapeutica. Ci consente di individuare lo stadio del tumore. Per esempio possiamo trovarci anche di
fronte ad un paziente con uno stadio 1 ( e quindi pianificheremo un trattamento riferito a quello stadio)
ma con una valutazione di PS ci farà capire che si tratta di un tumore, seppur piccolo, invalidante perché
potrebbe trattarsi di un paziente con una cardiopatia congenita che non ha nulla a che vedere con il cancro
ma impossibilita al paziente lavorare , o che pone il paziente in una condizione di bisogno di riposo
giornaliero che supera il 50%,per cui questo PS ci creerà ostacoli nel proseguimento del trattamento. (a
parere della professoressa i fattori prognostici più importanti sono lo stadio e il PS,soprattutto il PS che
ritiene fondamentale).

ANALIZZANDO NELLO SPECIFICO I FATTORI PREDITIVI:

Un classico esempio è quello del tumore alla mammella, perché c’è sia l’espressione dei recettori degli
estrogeni per l’ormonoterapia ,sia la presenza del HER2 per la terapia bersaglio molecolare.

Il cancro della mammella e il cancro della prostata sono due tumori ormono-dipendenti, nello specifico il
cancro della prostata lo è sempre, mentre quello della mammella nella maggior parte lo è ma potrebbe in
alcuni casi anche non esserlo. L’ormono-dipendenza significa che quel tumore si è sviluppato a causa di un
aberrante stimolo ormonale, nel caso della mammella gli ormoni in questione sono gli estrogeni : se sulle
cellule tumorali ci sono recettori ormonali per estrogeni significa che quelle cellule tumorali hanno bisogno
degli estrogeni per crescere e per proliferare (tumore ormono-dipendente),se non esprimono questi
recettori è perché possono farne a meno (tumore ormono-indipendente). Questa informazione ci guida
perché se il tumore per crescere ha bisogno di recettori ormonali ,in quanto li esprime al suo
interno,significa che se io blocco gli estrogeni o i recettori per gli estrogeni posso bloccare la crescita
tumorale e lo faccio ormonoterapia . Quindi in caso di tumore ormono-dipendente si può applicare l’ anti
ormonoterapia,cioè si vanno a bloccare gli estrogeni o i suoi recettori per bloccare la proliferazione
ormonale.

La presenza di HERN2 (recettore di fattore di crescita per l’epidermide ), che rappresenta l’amplificazione
di un gene che si chiama HERN2 (sta per “recettori epiteliali normalmente presenti su tutte le cellule
epiteliali” e ne esistono 4) è presente nel 25% del cancro della mammella risultandone amplificato, ciò
significa che questo recettore è particolarmente attivo nel trasmettere segnali proliferativi e quando
avviene ciò possiamo andarlo a bloccare con un farmaco preciso che si chiama “trastuzumab”.

Quindi per riassumere abbiamo elencato due tipologie di trattamento:

 l’anti ormonoterapia per la presenza dei recettori degli estrogeni;

 l’utilizzo del farmaco trastuzumab per bloccare la proliferazione trasmessa dall’HERN2.