Anatomia Patologica

15/03/2012
Prof.ssa Guido Coppie N°8 e N°36

TUMORI

TUMORI.............................................................................................................................................................................1
Introduzione 1
Definizioni................................................................................................................................................................................... 1
Genetica...................................................................................................................................................................................... 1
Epidemiologia............................................................................................................................................................................. 2
Fattori eziologici..........................................................................................................................................................................2
Principi classificativi 3
Comportamento biologico...........................................................................................................................................................3
Classificazione in base alla cellula d’origine...............................................................................................................................5
Grado di differenziazione............................................................................................................................................................5
Fattori prognostici e fattori predittivi 6
Fattori Prognostici.......................................................................................................................................................................7
Fattori Predittivi.......................................................................................................................................................................... 8
Oncogenesi a stadi multipli 8
Esempi......................................................................................................................................................................................... 9
Tumori del fegato 10
Classificazione WHO tumori del fegato e vie biliari intra-epatiche (2010)................................................................................10
Scenario dello sviluppo del tumore............................................................................................................................................11
Tumori benigni del fegato......................................................................................................................................................... 11

(La professoressa non ha fornito slides, dice che ci farà avere gli stampati più avanti, NdA)

INTRODUZIONE

L’argomento di oggi sono i tumori. Faremo prima un inquadramento generale cercando di

valorizzare gli aspetti che ci interessa applicare ai tumori di vari organi.

Definizioni
Questa definizione è una di quelle che si avvicina di più alla realtà biologica della patologia.
Un tumore è una lesione caratterizzata da una crescita autonoma e afinalistica di cellule
(afinalistica: non è inserita nel contesto del tessuto o dell’organo in cui il tumore si sviluppa) e che
tende a progredire indipendentemente dallo stimolo che lo ha indotta. La parola “tumore”
significa rigonfiamento e si riferisce all’aspetto clinico, anche se non sempre i tumori si
manifestano con il segno del tumor. Neoplasia significa più propriamente “nuova crescita”.

Genetica
Oggi si dice che i tumori sono delle malattie genetiche. Essi si sviluppano in seguito a anomalie
genetiche, e quando queste sono tali da dare alla cellula le caratteristiche tumorali viste nella
definizione, si assiste allo sviluppo clinico della malattia tumorale.
Quando le mutazioni interessano le cellule della linea germinale abbiamo patologie tumorali
ereditarie, quando interessano cellule della linea somatica abbiamo neoplasie definite sporadiche.
Oggi c’è molta attenzione ai tumori su base genetica, ma ricordate che questi rappresentano una

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2 ANATOMIA PATOLOGICA

minima parte della grande varietà dei tumori. Si studiano molto perché forse sono i modelli più
facili da capire, nei tumori somatici è più difficile comprendere la biologia.

In linea di massima (questo lo avete probabilmente studiato in maniera più dettagliata nel corso di
patologia generale) si dice che la crescita tumorale deriva dallo squilibrio tra i geni favorenti
l’insorgenza, oncogeni, e geni inibitori della crescita, oncosoppressori. Ricordiamoci che esistono
delle regole generiche, ma poi ogni tumore va guardato come una storia a se.

Questa è una citazione emblematica di Perez-Tamayo: “Non si possono fare generalizzazioni sui
tumori, tranne questa – cioè che non si possono fare generalizzazioni sui tumori”. È importante
conoscere i principi generali ma poi non esiste un modello universale che spieghi la biologia di
tutti i tumori.

Epidemiologia
Per i tumori, come per altre malattie, è molto importante conoscere gli aspetti epidemiologici:
incidenza, prevalenza, frequenza, distribuzione per sesso ed età, fattori di rischio. È molto
complesso dare un quadro epidemiologico generale, perché sotto la definizione di tumore stanno
una grandissima serie di lesioni con comportamenti biologici differenti: dovremo analizzare di volta
in volta per ciascuna neoplasia di cui ci occuperemo gli aspetti epidemiologici.
In linea di massima c’è una tendenza all’aumento do incidenza di tumori con l’aumento dell’età
(mostra un istogramma intitolato age at diagnosis, NdA); anche questa regola sarà però infranta da
alcuni tumori che si sviluppano prevalentemente in età giovanile.

Per quanto riguarda la frequenza dei tumori nei due sessi, questo è quello che sappiamo (mostra una
tabella in cui sono elencati i tumori maligni più frequenti divisi per sesso, NdA). Tenete presente
che stiamo parlando solo di tumori maligni: anche escludendo i benigni non è facile avere dati
affidabili e gestire i registri dei tumori, che non esistono o non funzionano in molti paesi.
I tumori più frequenti nell’uomo sono quelli della prostata (30%), polmoni (14%) e colon-retto
(11%).
Nella donna il più frequente è il tumore della mammella (31%) seguito da polmoni (12%) e colon-
retto (12%); seguono tutti gli altri tumori, a frequenze minori.

Fattori eziologici
Dobbiamo poi considerare i fattori eziologici. Questo è un capitolo molto difficile perché, con rare
eccezioni, noi non sappiamo quale sia l’agente eziologico della maggior parte dei tumori. Per molte
neoplasie più che di fattori eziologici si parla di fattori di rischio. Inoltre spesso accade che
l’ipotesi eziologica si basi prevalentemente su dati epidemiologici, come nell’esempio
dell’abitudine al fumo collegata allo sviluppo del cancro polmonare: questo oggi è un dato
considerato certo, ma deriva da studi epidemiologici. Anche i mesoteliomi rappresentano uno di
quei casi in cui lo sviluppo di tumore è strettamente legato a un agente causale, nello specifico
l’esposizione ad amianto.

I fattori di rischio possono essere i più vari:

 Fattori chimici: esposizione a vinil-cloride, fumo;
 Energia radiante: tumori della cute dopo esposizione al sole, tumori del comparto emolinfo
poietico dopo esposizione a radiazioni;
 Fattori ormonali;
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 Fattori alimentari: carcinoma del fegato associato all’ingestione di aflatossine tramite ali
menti contaminati;
 Virus: HPV, virus epatitici;
 Batteri: sapete che H. pylori è stato classificato dalla WHO come agente cancerogeno;
 Fattori ereditari, sia genetici veri e propri che predisponenti: ad esempio il carcinoma della
mammella può insorgere per mutazione diretta del gene BRCA (fattore genetico), ma anche
in assenza di questa specifica mutazione c’è una forte componente familiare: avere un pa
rente di primo grado con la malattia rappresenta un fattore di rischio importantissimo (fatto
re predisponente).

PRINCIPI CLASSIFICATIVI
Questi principi valgono per tutte le malattie ma in special modo per i tumori: conoscerli è
importantissimo perché questi sottendono qualità biologiche fortemente correlate con le
manifestazioni cliniche, la prognosi, la terapia ecc. E’ indispensabile conoscere i principi e le
classificazioni dei tumori nei vari organi.

Ripetiamo i principi classificativi che andrete ad applicare ogni volta che studierete i tumori di un
organo o apparato. Sono sostanzialmente 3:
 Comportamento biologico;
 Cellula di origine;
 Grado di differenziazione.

Comportamento biologico
Riconosciamo sostanzialmente due tipi di neoplasie, quelle benigne e quelle maligne.
Nell’aggettivo usato è già implicito il risultato:
 I tumori benigni generalmente non minacciano la vita del soggetto, tendono ad avere una
crescita localizzata e un comportamento non aggressivo. Dobbiamo però fare attenzione alla
sede di insorgenza, perché in base a questa il tumore può comportare gravi problemi: si veda
ad esempio il meningioma, o una tumore che cresca nel muscolo cardiaco. Questi non sono
aggressivi, sono benigni, ma la sede di sviluppo è così importante per la sopravvivenza che
la loro crescita può essere considerato un comportamento aggressivo (la frase è un po’
contorta NdA): ad esempio un meningioma che non possa essere resecato comprime le
strutture encefaliche e può portare a morte o grave morbilità.
 I tumori maligni sono aggressivi, sia a livello locale che sistemico: la potenzialità
metastatica è esclusiva dei tumori maligni.

Quando studiamo tumori maligni di un singolo organo è molto importante anche considerare un
altro principio classificativo, quello che distingue i tumori maligni in primitivi o secondari. In
questa classificazione rientrano solo i tumori maligni perché abbiamo detto che i benigni non
disseminano e saranno sempre riscontrati nel tessuto di origine. Per i maligni non è così: nella
pratica clinica, come vi capiterà di vedere, non raramente capita di diagnosticare o verificare la
presenza di un tumore in una sede secondaria prima che nella sede di origine. La distinzione tra
primitivo e secondario comporta differenti implicazioni pratiche nella terapia e nella gestione dei
pazienti. Dovrete tenere conto di questa possibilità per ciascun organo, considerando anche le
problematiche di diagnosi differenziale.

Gli elementi che si associano ai vari comportamenti biologici sono 5:

 Differenziazione e anaplasia;
 Pattern di crescita;
 Invasività locale;
4 ANATOMIA PATOLOGICA

 Velocità di crescita;
 Potenzialità metastatica.

Differenziazione significa somiglianza con la cellula di origine; nei tumori benigni solitamente si
ha un alto grado di differenziazione, cioè la cellula che compone il tumore è simile o quasi del tutto
uguale alla cellula originale del tessuto. Al contrario nei tumori maligni le cellule acquisiscono
aspetti morfologici e genetici differenti dalla cellula di origine; anche i tumori maligni però possono
essere ben differenziati, e ciò pone importanti problemi diagnostici. In generale dunque la buona
differenziazione si associa alla benignità della lesione, e nel contesto di uno stesso tumore maligno
ci possono essere vari gradi di differenziazione. Ci sono però delle eccezioni (mostra 3 immagini:
tessuto adiposo sano, lipoma, liposarcoma ben differenziato NdA): ovviamente non mi aspetto da
nessuno che non sia un anatomopatologo di fare delle ipotesi diagnostiche, ma anzi credo che
anche un anatomopatologo avrebbe difficoltà a individuare da dove sono stati presi questi
campioni, perché sembrano perfettamente uguali. La prima immagine in alto a sinistra è tessuto
adiposo normale; quella centrale è tessuto adiposo ottenuto da un lipoma; la terza immagine
rappresenta un liposarcoma ben differenziato, definito anche “lipoma-like”. La sua diagnostica è
molto impegnativa, richiede l’esame di moltissime sezioni fino al ritrovare quei rari elementi che
permettono la corretta diagnosi.

Pattern di crescita. Una regola generale dice che i tumori benigni tendono a crescere in modo
espansivo, non invasivo: si allargano senza invadere le strutture secondarie, spesso si formano una
capsula fibrosa che li delimita dal tessuto circostante, hanno un aspetto omogeneo alla superficie di
taglio. Le neoplasie maligne tendono ad avere una crescita invasiva: si infiltrano tra le strutture
normali, il fronte di crescita non è netto e delineato come nei benigni ma è frastagliato.
Questa regola è molto utile nella diagnostica patologica ma anche nella pratica clinica: il palpare
una lesione con margini lisci, che non contrae rapporti intimi con le fasce muscolari, è già
un’informazione sul possibile comportamento biologico del tumore che osserviamo.

Pattern di crescita e invasività locale sono correlati: tumori con pattern di crescita di tipo
infiltrativo considerati aggressivi nei confronti del tessuto circostante. Alcuni di questi tumori sono
definiti tumori maligni a malignità intermedia, per esempio il carcinoma basocellulare: ciò
significa che ha una grossa capacità di aggressione dei tessuti circostanti, ma nessuna potenzialità
metastatica (mostra l’immagine di un basalioma, NdA). Il basalioma non ucciderà mai l’individuo
che lo sviluppa, ma se non viene rimosso continuerà a crescere a spese del tessuto circostante con
effetti deturpanti (il museo di anatomia patologica ospita un interessante quanto raccapricciante
esempio di uncus rodens, che non è altro che un basalioma che ha devastato il volto). Un altro
concetto legato alla malignità intermedia è quello della recidività locale, anche questo tipico del
basalioma.

Velocità di crescita. In generale un tumore benigno cresce lentamente e a volte la crescita può
fermarsi per molti anni; un tumore maligno tende ad avere una crescita progressiva, che può essere
più o meno rapida e violenta a seconda del tipo. La velocità di crescita è legata a moltissimi fattori,
perlopiù ignoti, tranne alcune eccezioni come i fattori ormonali; sapete che attualmente si stanno
studiando molto le cellule staminali e le cellule tumorali staminali, cioè le cellule che sono
responsabili della crescita del tumore.

La capacità metastatica rappresenta la capacità di un tumore di crescere lontano dal tessuto entro
il cui il tumore si è sviluppato originariamente. È una capacità propria dei tumori maligni, e una alta
capacità metastatica si associa a un elevatissimo grado di malignità: esistono ad esempio alcuni
tumori maligni morfologicamente indistinguibili da tumori benigni il cui unico criterio diagnostico
certo è il riscontro di metastasi. La diffusione segue 3 modalità:
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 L’impianto in cavità. L’esempio è il tumore di Krukenberg, cioè la metastasi di un tumore

gastrico che si impianta sulle ovaie diffondendo attraverso lo spazio peritoneale;
 Via linfatica;
 Via ematica.

Conoscere le vie di diffusione di un tumore è importante per compiere scelte terapeutiche. Il

fenomeno della metastatizzazione è complesso e non completamente noto, nel quale entra in gioco
una lunga serie di mediatori e passaggi complicati; il tumore deve superare la barriera della parete
vascolare, deve circolare, raggiungere un sito, superare di nuovo la barriera vascolare.

Gli aspetti di crescita macroscopici correlano con gli aspetti radiologici, e dal punto di vista
diagnostico sono elementi molto importanti da tenere in considerazione (mostra una serie di
mammografie accompagnate da dei cartoon che rappresentano in modo stilizzato la morfologia di
varie lesioni NdA). Una morfologia spicolata o stellata è suggestiva di carcinoma, una morfologia
“rounded” può con più facilità essere un fibroadenoma. Vi ricordo sempre che queste sono regole
molto generali, ci sono le eccezioni: il carcinoma midollare della mammella è un esempio di tumore
maligno che cresce mantenendo una forma rotondeggiante e margini ben circoscritti.

Classificazione in base alla cellula d’origine

Questa classificazione si basa sull’istotipo tumorale. In generale i tumori possono avere un istotipo:
 Epiteliale;
 Non-epiteliale;
 Misto, sia epiteliale che non-epiteliale;
 Istogenesi incerta: di un un piccolo gruppo di tumori non conosciamo ancora la cellula di
origine nonostante le ricerche fatte.

Nelle definizioni usiamo anche il termine di tumori solidi, per intendere tutti i tumori che non
coinvolgono il sistema emolinfopoietico.

Per quanto riguarda la terminologia, i tumori epiteliali benigni sono chiamati adenomi
(dell’intestino, tiroidei, paratiroidei… è indifferente che derivino da un epitelio ghiandolare come
quello del grosso intestino o da un diverso tipo di epitelio). In base alla morfologia alcuni tumori
benigni sono chiamati papillomi, dalla tipica struttura arborescente.
In generale i tumori maligni di derivazione epiteliale si chiamano carcinomi: le principali categorie
sono l’adenocarcinoma, di derivazione ghiandolare, e i carcinomi epidermoidi o squamosi che
originano da un tessuto che assomiglia morfologicamente alla cute, cioè un epitelio pavimentoso
pluristratificato.
Per i tumori non epiteliali in genere si usa il suffisso –oma per le forme benigne, per i tumori
maligni si usa il suffisso –sarcoma.

Grado di differenziazione
All’interno del gruppo dei tumori maligni un tumore può essere più o meno differenziato. Si usa
distinguere i tumori in 3 gradi di differenziazione:
 Ben differenziato;
 Moderatamente differenziato;
 Scarsamente differenziato.
6 ANATOMIA PATOLOGICA

Un tumore ben differenziato significa che le sue cellule assomigliano alle cellule del tessuto di
origine, viceversa la scarsa differenziazione implica scarsa o nulla somiglianza con le cellule
originali.
I criteri sulla base dei quali l’anatomopatologo definisce il grado di differenziazione sono diversi
per ogni organo; in molti organi come il colon, o per l’adenocarcinoma endometriale, è la quantità
di aree solide che orienta nella definizione del grado, ma queste sono cose che non è necessario
sappiate.
Quello che è importante sapere è che esistono delle problematiche diagnostiche legate al grado di
differenziazione, e conoscere le problematiche diagnostiche significa anche scegliere
opportunamente lo strumento di diagnosi.

I problemi nella diagnostica sono legati ai tumori troppo ben differenziati e a quelli troppo poco
differenziati.
I tumori troppo ben differenziati sono così simili alla cellula d’origine che può essere difficile
l’interpretazione di malignità: pensate al caso del lipoma-like liposarcoma che abbiamo visto prima.
In questa situazione una biopsia ad agoaspirato, che porta via poche cellule, non sarà lo strumento
diagnostico migliore. La stessa cosa vale anche per l’epatocarcinoma ben differenziato: la diagnosi
può non essere possibile dopo solo un esame citologico, è necessario uno strumento diagnostico
differente. A voi non è richiesto di fare diagnosi differenziale, ma dovete sapere che questo
problema esiste.
Al versante opposto, cioè le forme scarsamente differenziate, il problema è che può essere
impossibile capire la cellula d’origine, cioè definire l’organo da cui il tumore origina: il tumore ha
un tale grado di anaplasia che non si distingue più il tessuto. Anche in questo caso un esame
citologico può non essere adeguato da solo, sono necessari altri esami come l’immunoistochimica,
che non possono essere fatti dopo un semplice prelievo da agoaspirato.
Il grado di differenziazione ha anche implicazioni cliniche: in generale meno un tumore è
differenziato e più tende a crescere velocemente, sempre con un certo grado di variabilità tra i
vari tessuti.

Da organo a organo cambiano i criteri morfologici per la classificazione in baso al grado di

differenziazione. Come vi dicevo, questo è importante per gli aspetti diagnostici, ma anche dal
punto di vista del comportamento biologico. In alcuni organi, non in tutti, il grado di
differenziazione è un potente indicatore clinico, quindi un elemento che va conosciuto ed
interpretato.
Ad esempio, nel carcinoma della mammella, il grado di differenziazione è un importantissimo
fattore prognostico indipendente di intervallo libero e di sopravvivenza (il metodo di Eston-Ellis è il
sistema che nella pratica si usa per fare il grading di tale neoplasia). Come vedete, la sopravvivenza
complessiva è fortemente influenzata dal grado di differenziazione: i G3, cioè i poco differenziati,
hanno una sopravvivenza nettamente minore.
Questo è importante da sapere e naturalmente cambia da organo a organo.

FATTORI PROGNOSTICI E FATTORI PREDITTIVI

Un’altra cosa importantissima che deve essere conosciuta nei tumori è quali sono i fattori
morfologici che hanno un significato prognostico e predittivo.

Cos’è un fattore prognostico?

Studente: è un fattore, la cui presenza o assenza determina prognosi favorevole o sfavorevole.

E fattore predittivo? Vuol dire una cosa precisa.

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Mentre il concetto di fattore prognostico è legato al comportamento più o meno aggressivo del
tumore in presenza di quel fattore, il concetto di predittività è legato alla risposta terapeutica.
Alcune volte questi fattori sono simili.

Fattore prognostico è quel dato che, ottenuto al momento della diagnosi, correla con la prognosi in
assenza di terapia, correla cioè con la storia naturale del tumore.
Il fattore predittivo, invece, correla con la risposta alla terapia. Voi vedrete che ci sono tumori per i
quali morfologicamente non abbiamo importanti fattori prognostici o predittivi, ma per altri tumori,
come il carcinoma della mammella, questi sono molto importanti.

Fattori Prognostici
Questi sono in generale i fattori prognostici più comuni ed importanti in qualsiasi neoplasia:
 Stadio: è il più importante in quasi tutti gli organi e sistemi, rappresenta lo stato di
avanzamento del tumore.
 Istotipo: ad esempio, avere un carcinoma duttale infiltrante è diverso da avere un carcinoma
lobulare infiltrante. Sono entrambi carcinomi della mammella, ma con potenzialità
biologiche differenti. Le possibilità del carcinoma lobulare di essere multifocale o dare
recidiva locale sono differenti da quelle del carcinoma duttale, dunque questo vi ricorda
perché è importante conoscere i vari istotipi.
 Grado di differenziazione
 Indice mitotico: è un fattore estremamente importanti in molti organi. In generale, l’attività
mitotica è correlata con la velocità di crescita del tumore, con la sua aggressività, ma non in
tutti gli organi questo sarà un elemento molto pesante dal punto di vista delle scelte pratiche
di gestione del paziente.
 Attività proliferativa: come sapete, è diversa dalla valutazione dell’attività mitotica.
 Angioinvasione: la capacità del tumore di permeare i vasi è correlata con la sua potenzialità
metastatica e dunque troverete in molti organi questo fattore prognostico.
 Necrosi
 Biomarcatori differenti: ad esempio recettori, l’espressione del gene HER2, ecc.

I fattori prognostici li dovete sapere e dovete ricordare quali hanno rilevanza clinica organo per
organo.

Stadiazione TNM
Della stadiazione abbiamo detto che è in assoluto l’elemento fondamentale, che guida la valutazione
prognostica e anche le scelte terapeutiche.
I tumori maligni (generalmente carcinomi) si studiano con il sistema TNM:

T -> non è la dimensione, ma l’estensione della massa primaria a livello locale, che non
necessariamente si esprime in termini di diametro. Ad esempio nella mammella, il T cambia proprio
con le dimensioni del tumore (si passa da T1 A T2 quando il tumore supera i 2 cm); in altri organi
la determinazione del T è differente, ad esempio nel grosso intestino non ci interessa la dimensione,
perché quello che farà la differenza sarà la profondità di crescita (di solito un tumore con un
diametro di 10 cm si è sviluppato a lungo e ha avuto il tempo di crescere a spese della parete
intestinale, ma non è detto, ci sono tumori molto piccoli, di 1 cm, molto aggressivi, che crescono in
profondità). Nel grosso intestino quindi, sarà il grado di infiltrazione della parete a definire il T
(passeremo da T1 a T2 quando dalla tonaca sottomucosa si andrà ad infiltrare la tonaca muscolare
propria). Il concetto generale è comunque la situazione del tumore a livello locale.

N -> stato linfonodale

8 ANATOMIA PATOLOGICA

M-> stato metastatico

Combinando insieme questi elementi si arriva alla stadiazione finale, importantissima nella scelta
della terapia. Uno stadio 4, metastatico, sarà verosimilmente un tumore che non beneficerà di
nessuna terapia chirurgica, ma solo di terapie palliative e adiuvanti. La conoscenza del significato
del sistema di stadiazione è fondamentale, perché è uno dei primi elementi che orienta le scelte
terapeutiche.

Fattori Predittivi
Non ce ne sono tantissimi, ma stanno aumentando.
Classico esempio di fattore predittivo è l’espressione di estrogeni e progesterone nel carcinoma
della mammella, importante perché è inutile fare una terapia antiestrogenica se il tumore non ha i
recettori per tali ormoni e cioè non è un tumore la cui crescita è influenzata dagli estrogeni. Questo
è inoltre un classico esempio di fattore, che è contemporaneamente prognostico e predittivo, perché
i tumori che esprimono tali recettori sono biologicamente meno aggressivi di quelli che non li
esprimono, e in più hanno la possibilità di essere trattati con le terapie antiormonali.

Un altro fattore prognostico, ma anche predittivo, è l’espressione nel carcinoma mammario del gene
HER2 , che si associa alla possibilità di rispondere ad una terapia mirata con Herceptina ed è molto
importante perché solo i tumori che esprimono HER2 risponderanno a tale farmaco, inutile in caso
contrario (le terapie antineoplastiche, ricordate, non sono come la somministrazione di aspirina, se
non c’è un’utilità non si somministrano). Ancora una volta, la mutazione del gene HER2 è un
fattore, oltre che predittivo, prognostico (sfavorevole), si trova nei tumori biologicamente più
aggressivi.

ONCOGENESI A STADI MULTIPLI

Spendiamo ora due parole a proposito delle lesioni preneoplastiche e del concetto di oncogenesi a
stadi multipli.
Come abbiamo detto, il tumore è una malattia genetica. Quando si accumula nel genoma un tot di
mutazioni che non sono letali per la cellula (altrimenti questa morirebbe), ma sono tali da conferirle
le caratteristiche viste, si ha lo sviluppo di tumore. La neoplasia non è una malattia acuta, non ci si
sveglia una mattina con un nuovo tumore, lo si rileva ad un certo punto perché è diventato
clinicamente visibile, ma il processo di sviluppo è lento, richiede molti anni (es. mesotelioma dopo
esposizione all’asbesto: 20-30 anni).

Cosa succede dal punto di vista delle manifestazioni possibilmente visibili del tumore, mentre si
realizzano le modificazioni genetiche delle cellule che porteranno il tumore a rivelarsi
clinicamente?
Per molti tumori non lo sappiamo, non abbiamo evidenza di modificazioni durante questo lungo
percorso. Per altri modelli di tumori invece lo sappiamo.

Illustrando una slide: il processo di oncogenesi è quello che si realizza quando, dal tessuto normale
o in presenza di una determinata condizione patologica, inizia la serie di modificazioni che poi si
accumuleranno e porteranno allo sviluppo della neoplasia.
La neoplasia è il momento in cui noi la rileviamo.
Quello che sta in mezzo e che qualche volta noi siamo in grado di riconoscere, sono le lesioni
preneoplastiche, cioè in alcuni organi e sistemi siamo riusciti a identificare dei correlati morfologici
alle fasi preneoplastiche (qualcosa che siamo in grado di identificare morfologicamente, qualche
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volta clinicamente o radiologicamente, prima che il tumore abbia acquisito tutta la sua potenzialità
di tumore maligno con capacità metastatizzante). Nei tumori in cui questo si verifica, si dice che il
tumore si sviluppa per stadi multipli.

Dunque concetti importanti sono quelli delle lesioni e delle condizioni preneoplastiche.
Qual è la differenza? Come abbiamo visto nello schema appena mostrato, il tumore può insorgere
da una condizione di normalità (es. sarcoma delle parti molli che si sviluppa in retroperitoneo in
assenza di preesistenti condizioni patologiche) o da malattia già presente che costituisce un fattore
di rischio per lo sviluppo della neoplasia e si chiama condizione precancerosa.
Al suo interno posso talvolta essere in grado di individuare quell’esatta modificazione morfologica
che precede lo sviluppo del tumore e si chiama lesione precancerosa.
Dunque, la condizione precancerosa è la malattia associata al rischio di neoplasia; la lesione
precancerosa è una lesione istologica a rischio più o meno alto di evoluzione neoplastica.

Come abbiamo scoperto che queste lesioni rischiano di evolvere in neoplasia? Seguendole nel
tempo in modelli sperimentali oppure in studi clinici longitudinali, in cui è stato valutato il rischio
di progressione di queste lesioni.

Esempi
Esempio 1:
Questa per esempio è una rappresentazione schematica della cancerogenesi gastrica:
la condizione precancerosa è la gastrite da Helicobacter (ci si accanisce tanto nell’eradicare
Helicobacter, non solo perché dà dispepsia e bruciore di stomaco, ma perché questo è un agente
cancerogeno e la gastrite da esso provocata è una condizione a rischio di neoplasia);
la vera e propria condizione preneoplastica è però la gastrite atrofico-metaplasica (la studierete con i
carcinomi gastrici);
in questa condizione precancerosa si sviluppa la lesione preneoplastica che chiamiamo displasia,
che può essere di vario grado;
si arriva quindi al carcinoma gastrico, qualche volta passando per una fase di iniziale invasione con
bassa potenzialità metastatica (“early”), fino allo sviluppo del carcinoma con le sue potenzialità
mestastatiche.
Questo è il modello della cancerogenesi a stadi multipli.

Studierete poi che la displasia si può distinguere in vari gradi e in alcuni sistemi certi gradi di
displasia sono considerati lesioni preneoplastiche obbligate, cioè con potenzialità evolutiva del
100% (es. displasia gastrica severa, indicazione per trattamento gastrico resettivo). Le displasie lievi
sono solitamente quelle con minore potenziale evolutivo e generalmente richiedono sorveglianza,
mentre quelle severe in alcuni organi e sistemi daranno sicuramente cancro.

Esempio 2:
Il modello più classico, studiato per primo in maniera sistematica anche sperimentalmente, è quello
dello sviluppo del carcinoma della cervice uterina, correlato con l’infezione da HPV: tale infezione
è la condizione
precancerosa, il virus arriva, infetta le cellule, si integra, i suoi geni precoci E6 e E7 si replicano,
producono proteine che poi si complessano con proteine dell’ospite, finchè alla fine si ha perdita di
funzione di geni oncosoppressori e sviluppo della neoplasia.
Queste fasi sono stati correlate con lesioni morfologiche vere e proprie, cioè con displasia lieve,
displasia moderata, displasia severa, carcinoma in situ e carcinoma invasivo.

Esempio 3:
10 ANATOMIA PATOLOGICA

La stessa cosa succede, per esempio, nei carcinomi colici, dove, conseguentemente alle mutazioni
localizzate sui vari geni, si ha la sequenza delle modificazioni morfologiche, che dall’epitelio
normale passano alla presenza delle cosiddette cripte aberranti, ad adenoma, adenoma avanzato e
carcinoma.

Non vorrei ora spiegarvi queste cose in modo dettagliato, ma soltanto farvi capire il modello e le
modalità con cui affrontare lo studio in base a questo modello di percorso carcinogenetico a stadi
multipli nei vari organi.

Perchè è dunque importante conoscere bene la biologia dello sviluppo dei tumori e identificare le
lesioni preneoplastiche? Perchè se poco possiamo fare dal punto di vista della prevenzione primaria
dei tumori, tanto possiamo fare dal punto di vista della prevenzione secondaria (l’identificazione del
tumore nelle sue fasi precoci). Tanto precocemente lo identifico, tanto prima interrompo la sua
storia naturale e la sua possibilità di vita. Questa è d’altronde la base del concetto di screening (es.
carcinoma cervice uterina, lo screening ha permesso nei nostri paesi praticamente la scomparsa
della morte per ca della cervice uterina).

Questi sono i concetti generali dei tumori che dovete tenere bene a mente quando affronterete lo
studio dei tumori organo per organo.

TUMORI DEL FEGATO

(Si faccia riferimento alle slide “Tumori del fegato” che ci verranno consegnate prossimamente,
spesso infatti i numerosi elenchi presenti non vengono spiegati completamente nda).

Quando affronterete lo studio dei tumori di un qualsiasi organo dovete sempre sapere:
 Classificazione dei tumori, facendo sempre riferimento alle versione aggiornate della
WHO.
 Istotipi principali, e di ciascuno conoscere:
o peculiarità epidemiologiche;
o le eventuali classificazioni macroscopiche ed istologiche.
 Dei tumori maligni inoltre bisogna conoscere:
o le vie di diffusione;
o i fattori prognostici predittivi;
o i sistemi di stadiazione.
 Nozioni di diagnostica anatomo-patologica, che vedrete a lezione il prossimo semestre.
 Cenni di diagnosi e terapia medico-chirurgica, che verranno trattati in altri corsi. Gli
unici cenni che faremo noi saranno quelli correlati a quegli aspetti morfologici che
influenzano le terapie. (es. ca mammario prima descritto).

Classificazione WHO tumori del fegato e vie biliari intra-epatiche (2010)

 Tumori epiteliali, che possono essere epatocellulari o biliari. Ciascuno a sua volta potrà
avere lesioni maligne, lesioni benigne o lesioni preneoplastiche.

 Tumori maligni misti o di incerta origine, sono cinque e non sono molto frequenti. Vi
faccio solo notare che l’epatoblastoma è stato classificato due volte, sia nei tumori maligni
misti che in quelli epiteliali (non ci facciamo neanche noi troppe domande sul perchè di
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questa cosa e quindi penso non ve le farete neanche voi… Comunque visto che la
classificazione WHO è la nostra bibbia noi dobbiamo impararla così come viene redatta).

 Tumori mesenchimali, distinguibili in benigni e maligni e comprendono strutture non

epiteliali di vario genere come i vasi, i nervi, i linfatici ecc. In genere comunque non sono
molto frequenti.

 Tumori germinali, che sono teratoma e tumore del seno endodermico, che sono comunque
tumori molto rari.

 Linfomi, che sono linfomi primitivi del fegato (esistono ma sono molto molto rari). La
classificazione istologica è comunque identica alla classificazione di tutti gli altri linfomi
(che tratterete nel prossimo semestre).

 Tumori secondari, (non vengono trattati, si consiglia la visione della slide nda).

Ecco, questo sarà il vostro biglietto da visita quando sarete interrogati sui tumori del fegato,
tenetela sempre a mente!

Scenario dello sviluppo del tumore

Un’altra informazione fondamentale è conoscere in quale contesto una neoplasia si sviluppa, la
storia biologica del tumore potrà infatti essere diversa se l’organo ha un’altra malattia coesistente.
La più importante è senz’altro l’eventuale presenza di cirrosi che rappresenta l’esito principale di
praticamente qualsiasi malattia cronica del fegato.
Se avremo cirrosi, dovremo infatti dimostrare con la forza che la lesione presente non è della serie
epiteliale e quindi epatocellulare. In presenza di fegato normale, invece, dovremo dimostrare con la
forza che la lesione che stiamo vedendo non sia una metastasi (quindi in caso di cirrosi avremo con
elevata probabilità un tumore epatocellulare mentre con fegato normale la lesione sarà
probabilmente dovuta a metastasi nda).

Tumori benigni del fegato

Sono importanti da conoscere perchè fonte di eventuali problematiche diagnostiche o di frequenza. I
due più importanti sono:
 Adenoma epatocellulare, definito dalla WHO come “neoplasia benigna del fegato
costituita da epatociti”. Ha una frequenza di 3-4 su 100.000, con l’85% dei casi in soggetti
giovani, colpendo prevalentemente donne in età fertile.
Anche se la causa di formazione è sconosciuta, è stata osservata un’ associazione con
l’esposizione a steroidi. L’assumere la pillola ha dunque costituito un fattore di rischio
importante anche se molto ridotto con le nuove formulazioni.
Naturalmente esistono anche forme genetiche come la glicogenosi, la galattosemia ecc, che
espongono a rischio di sviluppo di adenoma epatocellulare.
Le due modificazioni genetiche principali trovate negli adenomi epatocellulari sono
mutazioni del gene HNF1α e della β-catenina, queste due mutazioni sono quindi le
principali responsabili delle modificazioni dal punto di vista morfologico e biologico e
quindi si è arrivati ad una classificazione pato-molecolare:
o Adenomi con mutazione HNF1α
o Adenomi con mutazione della β-catenina
o Adenomi non mutati
12 ANATOMIA PATOLOGICA

L’unica cosa che mi preme vi resti in mente è che l’adenoma con mutazione della β-catenina
è presente soprattutto nel sesso maschile ed è la forma più a rischio di evoluzione in
epatocarcinoma.
La presentazione clinica può essere un reperto occasionale dovuto ad esempio a esami
ecografici effettuati per altri motivi clinici oppure una lesione può manifestarsi con un
esordio drammatico perchè ha una spiccata tendenza al sanguinamento.
La diagnosi istologica è molto importante perchè in quella radiologica l’adenoma può
mimare altri tumori che studierete in dettaglio nel corso di radiologia.

 Iperplasia nodulare focale, che entra in diagnosi differenziale con l’adenoma

epatocellulare perchè nonostante siano entrambe due lesioni benigne, la modalità di
presentazione e i rischi di queste due lesioni sono completamente differenti.
E’ una lesione nodulare NON neoplastica, è stata dunque inserita nella classificazione
WHO più che altro per fare diagnosi differenziale in quanto l’origine di questa iperplasia è
il risultato di una risposta rigenerativa dovuta ad una modificazione vascolare.
E’ molto frequente (0.8% in studi autoptici nell’adulto).
L’eziologia è sconosciuta anche se, come già detto, è probabile sia dovuta ad un’
alterazione vascolare, quindi non hanno nessun ruolo gli estrogeni, che invece ce l’hanno
nell’adenoma.
Si manifesta con dei noduli che possono essere singoli o multipli e con una morfologia
molto caratteristica costituita da una cicatrice centrale: questa mi permette subito di
identificare la benignità della lesione molto facilmente.
Dscrive una immagine: la cicatrice è questa qui al centro e di colore rosa.
Naturalmente non tutte le iperplasie nodulari focali hanno una cicatrice molto ben formata
e quindi è essenziale anche la diagnosi differenziale istologica con l’adenoma
epatocellulare in quanto queste due lesioni hanno dei percorsi evolutivi completamente
diversi: l’adenoma è una lesione neoplastica vera e propria con certi sottotipi
potenzialmente formanti epatocarcinoma, l’iperplasia invece è di origine rigenerativa senza
alcun rischio (neanche di sanguinamento).
L’adenoma potrà dunque avere anche una indicazione chirurgica (a seconda dell’estensione
e del sottotipo), mentre l’iperplasia necessiterà solo di sorveglianza.