Patologia generale

La patologia è lo studio delle lesioni (alterazioni) che si stabiliscono in organi e apparati

specializzati, in seguito all’azione di specifiche cause danneggianti e delle loro conseguenze.
La conoscenza della patologia consente alla Medicina Clinica di:
1. Comprendere i segni di malattia
2. Formulare la diagnosi di malattia
3. Progettare una terapia adeguata
Conoscere i meccanismi con i quali la malattia si presenta è
fondamentale per progettare terapie adeguate.
La patologia generale studia le cause della malattia, le
modalità di interazione fra ospite e agente infettante e, infine,
lo stato dell’ospite. Grazie alla patologia generale, dunque, ci
è possibile osservare le alterazioni delle funzioni cellulari e,
di conseguenza, i processi patologici fondamentali che
vengono alterati, che vanno a costituire le cosiddette lesioni
elementari. Fino a questo punto siamo, come già detto,
nell’ambito della patologia generale. La patologia generale è
fondamentale affinché siano presentate quelle indicazioni alla
patologia speciale, la quale affronta la patologia degli organi
e degli apparati.
Infine, abbiamo la medicina clinica, la quale, grazie a tutto ciò che viene presentato dalla patologia,
analizza i segni e i sintomi della malattia, l’evoluzione della malattia, la possibile guarigione o
anche la morte da malattia.
Nell’albero della medicina, il tronco corrisponde alla Patologia
Generale, che trae origine da tutte le scienze di base. Dalla patologia
generale partono, poi, tutti i rami della patologia, che costituiscono
la vera e propria medicina.
Troviamo diverse tipologie di Patologia:
1. Patologia generale: studia i meccanismi di danno subìto
dalle cellule a vari livelli della loro organizzazione e le
reazioni fondamentali delle cellule e delle matrici
extracellulari agli stimoli lesivi (quindi le conseguenze di
questi agenti danneggianti);
2. Patologia sistemica: studia lo stato di malattia in soggetti
che hanno subìto danni da agenti specifici di malattia in
organi specializzati.
Le malattie possono essere studiate a diversi livelli:
1. A livelli di popolazione (epidemiologia)
2. A livello di singoli individui (medicina clinica)
3. A livello degli organi (fisiopatologia)
4. A livello dei tessuti (istopatologia)
5. A livello delle cellule (citopatologia)
6. A livello degli organuli molecolari (biochimica)
7. A livello delle molecole (biofisica)
8. A livello dei geni (biologia molecolare)

Il termine patologia deriva dal greco “pathos” (sofferenza) e “lògos” (studio).

La patologia studia, quindi, l’eziologia (cause), la patogenesi (meccanismi), le modificazioni
morfologiche, le alterazioni funzionali e il loro significato clinico. La patologia è una scienza
multidisciplinare che studia, mediante l’uso di tecniche molecolari, microbiologiche,
immunologiche e morfologiche, i perché e i “per come” della sintomatologia manifestata dai
pazienti, al fine di fornire una solida base affinché si abbia un razionale trattamento clinico e
terapeutico della malattia. Il perché (causa) è l’eziologia, mentre il come (come avviene, perché si
sviluppa, quali sono i meccanismi che permettono l’evoluzione della malattia) è la patogenesi.
Quindi, i 4 aspetti di una malattia che formano il nucleo di una patologia sono:
1. La causa (eziologia): il riconoscimento delle cause è fondamentale perché permette
un’efficace prevenzione. Un grande esempio di prevenzione è rappresentato dalle
vaccinazioni, le quali derivano dalle nostre conoscenze riguardo le cause che determinano
una particolare malattia. Un particolare virus viene preso, reso inattivo e inoculato
nell’organismo, in modo da stimolare una risposta immunitaria, la quale produce degli
anticorpi per eliminare il patogeno. Questo stimolo di sollecitazione crea memoria
immunologica nei confronti del patogeno.
2. I meccanismi della sua evoluzione (patogenesi).
3. Le alterazioni strutturali indotte in cellule ed organi (modificazioni morfologiche).
4. Le conseguenze funzionali di queste modificazioni morfologiche (importanza clinica).

Tutte queste conoscenze della patologia sono importanti per un eventuale intervento farmacologico
razionale ed adeguato. Tuttavia, non di tutte le malattie oggi conosciamo la causa. In questo caso,
quindi, si cercherà di comprendere i meccanismi con cui questa malattia si sviluppa, cercando di
conseguenza di modificare ed ostacolare proprio questi ultimi (per esempio, nel caso del diabete
insulina dipendente e non). Le cellule β del pancreas vengono qui, infatti, distrutte e quindi non
viene prodotta insulina: per questo motivo somministriamo noi l’insulina mancante.
Tuttavia, è necessario porre molta attenzione a questi interventi farmacologici. Questo perché, a
volte, certi meccanismi non sono fisiologici per altre situazioni. Ad esempio, nel caso della
trombosi arteriosa, ossia della chiusura di una determinata arteria, che provoca un infarto del
miocardio. Come si forma il trombo? Uno dei meccanismi è un adenoma (deposito di grasso), che
provoca una aggregazione piastrinica. In questo caso si esegue una terapia preventiva con dei
farmaci antiaggreganti. Tuttavia, bisogna stare molto attenti, poiché queste sostanze riducono
l’aggregazione piastrinica, provocando magari emorragie in altri luoghi dell’organismo.
Che cos’è, quindi, una malattia? E’ una alterazione strutturale e funzionale di una cellula, di un
tessuto o di un organo, capace di ripercuotersi nell’economia dell’intero organismo. La malattia
provoca un’alterazione dell’omeostasi (equilibrio dell’organismo) in atto o in evoluzione.
La malattia, con le sue manifestazioni, risulta dalla somma fra il danno prodotto dall’agente
nocivo e la reazione del nostro stesso organismo.

Criteri classificativi
Le malattie possono essere classificate con:
1. Criteri topografici, in relazione a dove si sviluppano
2. Criteri anatomici, in relazione al tessuto o all’organo che colpiscono
3. Criteri funzionali, in relazione alla funzionalità su cui agiscono
4. Criteri eziologici, in relazione alle cause (infettivi, virali, genetiche)
5. Criteri clinici
6. Criteri patologici, in relazione alla natura del processo patologico
7. Criteri epidemiologici, in relazione a dati statistici

Come si manifesta una malattia? Possiamo avere:

1. Uno stato morboso (ossia che non cambia), che indica una condizione abnorme permanente
che può anche non incidere particolarmente nell’economia dell’organismo (per esempio,
dita soprannumerarie, cicatrici, calvizie, daltonismo, albinismo);
2. Fenomeno morboso, ossia una deviazione più semplice (abrasione)
3. Processo morboso, ossia più fenomeni morbosi (infiammazione)
 4. Malattia, cioè la condizione dinamica, evolutiva, con alterazione anatomica e funzionale
dell’omeostasi. La malattia può andare incontro ad una guarigione o ad una cronicizzazione
o, a volte, alla morte.
La malattia è comunque un evento che presenta un inizio, un decorso ed una fine. Durante questo
processo, la vita delle parti colpite e anche dell’intero organismo può essere sottoposta a grave
rischio e il processo può concludersi con:
1. La morte delle parti colpite o dell’intero organismo
2. Il ripristino delle funzioni e delle strutture (guarigione con difetto)
3. Ripristino totale (guarigione completa con restitutio ad integrum).
La malattia è anche il processo di difesa o di adattamento con cui l’organismo reagisce e comprende
non solo la parte ammalata, ma anche i sistemi di correlazione che realizzano quella difesa. Tanto
più grande sarà la noxa (danno), tanto maggiore sarà il coinvolgimento di questi sistemi con
l’evocazione di fenomeni di tipo generale, come febbre, dolore, metabolismo alterato.

Eziologia (cause) e patogenesi (meccanismi)

Esistono cause esogene (estrinseche) e cause endogene (intrinseche), a seconda che dipendano
dall’organismo o dall’ambiente esterno. Oltre a queste cause, ne esistono delle altre (concause), che
possono favorire o sfavorire lo sviluppo della malattia: sono le cosiddette coadiuvanti della
malattia (se aiutano l’insorgere della malattia) o determinanti della malattia (se rappresentano le
vere e proprie cause della malattia stessa).
Affinché si sviluppi la malattia, il soggetto deve presentare le cosiddette “quattro R”:
1. Deve essere recettivo
2. Non deve essere refrattario
3. Non deve essere resistente
4. Deve essere reattivo
Ma cosa significano questi termini? Un soggetto è:
1. Recettivo, quando si ammala, ossia subisce la conseguenza del contatto;
2. Refrattario, se non subisce nessuna conseguenza (per esempio la mancanza sulle cellule di
recettori per i virus);
3. Resistente, che resiste in virtù di un efficace meccanismo difensivo da parte della barriera
muco-cutanea e dell’immunità naturale specifica (vaccinati);
4. Reattivo, se il contatto stimola una risposta particolarmente efficiente da parte dei
meccanismi dell’immunità specifica con produzione di anticorpi.

Facendo riferimento alla figura a lato, le cause di una malattia possono essere di:
1. Natura fisica (traumi, alterazioni della temperatura, radiazioni ionizzanti)
2. Natura chimica
3. Natura biologica (microrganismi, malattie genetiche somatiche o ereditarie)

Esistono esempi di condizioni morbose in cui

le cause sono esclusivamente esterne,
ambientali, come l’annegamento, la
folgorazione, la tossina botulinica,
un’infezione di massima diffusione e
virulenza, ecc. In questo caso l’organismo
soggiace passivamente all’agente.
Esistono, poi, esempi di condizioni morbose in
cui le cause appaiono esclusivamente interne,
come nel caso di una malattia ereditaria.
Dunque, gli eventi patologici possono essere classificati in base all’incidenza dell’eredità genetica e
dell’influenza ambientale. Non esistono, però, patologie causate unicamente da fattori ambientali o
da fattori ereditari, ma ogni patologia deriva dall’interazione fra questi diversi fattori eziologici.
Per esempio, il bacillo della tubercolosi potrà verificare la malattia in dipendenza della virulenza,
della carica (quantità dei microrganismi presenti), della via di penetrazione, ma si verificherà in
dipendenza di condizioni interne ed esterne al soggetto, come l’età, un precedente contatto, uno
stato nutrizionale, ecc.

Una malattia può essere:

1. Focale, se limitata ad una zona precisa
di un organo (es. tonsille, apice
dentario);
2. Diffusa, se colpisce un distretto (es.
polmonite);
3. Disseminata, come il morbillo o la
varicella;
4. Sistemica, se occupa un intero sistema
(sistema emopoietico, apparato gastrointestinale, SNC);
5. Generalizzata, se si distribuisce a diversi organi, apparati, sistemi.

Esiste, inoltre, una classificazione in relazione al decorso della malattia:

1. Malattia subacuta, quando insorge in modo meno rapido
2. Malattia acuta, se insorge in maniera molto brusca, con sintomi gravi, terminando con la
guarigione o con la morte dell’individuo
3. Malattia cronica, nel caso in cui esordisce in modo progressivo, lento, con sintomi meno
gravi, fino a che non viene raggiunto una sorta di equilibrio tra l'agente patogeno e
l'organismo (la malattia non è totalmente curabile).

L’immunologia, l’immunopatologia e il sistema immunitario

L’immunologia è la scienza che studia l’immunità e gli eventi molecolari e cellulari che avvengono
in seguito all’incontro con agenti microbici o macromolecole estranee.
L’immunità è la protezione dalle malattie e da sostanze estranee. Un sistema immune comprende
tutte quelle cellule e molecole coinvolte nell’immunità. Infine, la riposta immune è al risposta
organica all’introduzione di sostanze estranee.
L’immunopatologia analizza, invece, i casi in cui il sistema immunitario non funziona
correttamente, come alcune reazioni di ipersensibilità: allergie o malattie autoimmuni.
Il sistema immunitario è l’insieme delle cellule prodotte per la difesa contro le infezioni, per
riconoscere cellule potenzialmente tumorali, per il riconoscimento dei tessuti trapiantati e di
proteine estranee.
Distinguiamo due tipologie di immunità:
1. Immunità innata o naturale. E’ una risposta precoce nei confronti dei microbi, che si basa
su meccanismi ripetitivi e aspecifici. Questa immunità sfrutta, infatti, cellule già presenti nel
nostro organismo alla nascita dell’individuo. Per qualunque batterio, la risposta è sempre
identica (manca la specificità). Queste cellule non possiedono dei recettori specifici che si
legano a particolari patogeni, ma hanno dei recettori che riconoscono determinati pattern
molecolari comuni a tanti tipi di batteri: si hanno, dunque, risposte stereotipate, che non
presentano memoria immunologica.
2. Immunità acquisita o adattativa o specifica. E’ una risposta più tardiva, poiché necessita di
uno stimolo, derivante proprio dall’incontro fra la cellula immunologica e il batterio o virus.
E’ un’immunità capace di distinguere in maniera straordinariamente specifica le diverse
molecole estranee, in grado di rispondere in modo sempre più potente ad esse dopo contatti
 ripetuti. Ogni cellula possiede un particolare recettore per un determinato patogeno:
l’interazione fra i due provoca la formazione della cosiddetta memoria immunologica, che
entra in azione al secondo contatto col batterio (proprio su questo concetto si basano i
vaccini).
Fra le barriere fisiche e chimiche, troviamo la cute, le secrezioni, il pH dello stomaco, alcuni
enzimi. Fra le barriere della risposta naturale o innata abbiamo, invece, i granulociti, le cellule NK
(sono citotossiche, ossia riconoscono quelle cellule che sono state ormai infettate da virus), alcune
tipologie di citochine, il complemento (alcune proteine inattive che, a contatto con il patogeno, si
attivano e provocano la formazione di un poro sul batterio, al fine di riempirlo di acqua e farlo
andare incontro a lisi). Per quanto riguarda la risposta acquisita, troviamo i linfociti B, i linfociti T,
gli anticorpi (molecole specifiche prodotte dai linfociti T, che servono per attaccare
specificatamente i patogeni).

L’immunità innata
E’ una risposta molto rapida nei confronti dei patogeni (nel giro di poche ore). Ha una bassa
specificità, non presenta memoria immunologica ed è un’immunità filogeneticamente antica
(presente già negli invertebrati).
La cute integra rappresenta la prima barriera fisica, che ci difende dall’esterno. La cute si rigenera
continuamente e, dallo strato più profondo, attraverso la desquamazione, impedisce a molti microbi
di penetrare all’interno. La cute, però, funge anche da barriera chimica, col sudore e il sebo.
Al livello delle mucose, si ha molto muco, il quale invischia i microrganismi e, attraverso ciglia,
espelle i patogeni all’esterno.
Altra barriera estremamente importante è la flora indigena (come la flora intestinale, la flora
vaginale, ecc.), ossia microrganismi residenti in un certo distretto che, di solito, non causano
malattia e che, per competizione, impediscono la colonizzazione da parte di germi patogeni.
Sempre facenti dell’immunità innata, abbiamo alcuni mediatori solubili presenti nei liquidi
biologici, come il lisozima (che si trova nelle lacrime degli occhi, nella saliva, ecc.), il quale riesce a
scompaginare la parete cellulare dei batteri. Abbiamo, poi, alcune proteine chelanti del ferro
(lattoferrina e transferrina), che legano il ferro, elemento indispensabile per il metabolismo
batterico.
Poi troviamo il cosiddetto sistema del complemento o, più semplicemente, complemento, ossia un
insieme di proteine del siero che, una volta attivate, possono portare alla lisi o alla fagocitosi di
alcuni batteri. Il sistema del complemento, infatti, è costituito da una ventina di proteine circolanti e
di membrana, capaci di interagire reciprocamente e con le membrane cellulari. L'attivazione
a cascata delle sue proteine solubili, che convenzionalmente vengono chiamate componenti,
permette a queste ultime di introdursi nelle membrane degli agenti patogeni, venendo a formare dei
pori, i quali portano necessariamente alla lisi del patogeno. Durante l'attivazione del complemento
si ha, inoltre, il reclutamento di varie cellule immunocompetenti, quali cellule fagocitarie
(monociti, macrofagi, polinucleati), linfociti B e linfociti T.
Sempre per quanto riguarda l’immunità innata, abbiamo anche le cosiddette defensine, con attività
antibatterica, antifungina e antivirale. Troviamo, poi, alcuni fattori cellulari, come le cellule ad
attività fagocitaria, tra le quali troviamo monociti (e i derivanti macrofagi), granulociti e cellule
dendritiche (hanno una forma stellata; si trovano sotto l’epidermide e creano una sorta di rete
mediante la quale intrappolano, fagocitano e digeriscono i microrganismi patogeni che penetrano
all’interno). Infine, ovviamente, tra i fattori cellulari, troviamo anche le cellule NK.
Dunque, la risposta naturale è innata, è non specifica ed è mediata da una serie di meccanismi
umorali (attivazione del complemento e di alcune citochine) e cellulari (attivazione dei macrofagi e
delle cellule NK) che, a seconda dei tempi di attuazione, possono essere raggruppati in:
1. Attuazione rapida (dai 4 minuti alle 4 ore): abbiamo l’attivazione del complemento per via
alternativa e l’attivazione die macrofagi.
 2. Attuazione media e lenta (dalle 4 ore ai 4 giorni): abbiamo l’infiammazione, poi
l’attivazione delle cellule NK e la liberazione delle citochine.

Attivazione del complemento

L’attivazione del complemento per via alternativa, come già detto, fa parte dell’immunità naturale:
questa viene attivata proprio dalla presenza del microbo stesso. Normalmente, nel sangue sono già
presenti tutte le varie componenti del complemento
(C1, C2, C3, ecc.) e si trovano in forma inattiva. Una
volta a contatto col microbo, il fattore solubile C3
(una proteina inattiva presente nel plasma) viene
idrolizzato e viene diviso in 2 parti: un C3a, che resta
libero e solubile, e un C3b che, invece, viene
vincolato e legato sulla superficie del microbo,
formando il primo pezzetto del futuro poro.
Successivamente vengono attivati gli altri componenti
del complemento, grazie all’arrivo di alcuni fattori: il
fattore B si attacca al C3b, formando il C3bB; poi arriva un fattore D, che forma il C3bBb. Questo è
un enzima, detto C3-convertasi, capace di scindere
grandi quantità di C3 (che è molto presente nel
plasma) in C3a e C3b. Successivamente si forma la
C5-convertasi, la quale scinde il C5, anche in questo
caso, in due forme, una libera e una vincolata alla
superficie del batterio. Il meccanismo va avanti con
la produzione del C6, C7, C8, C9, fino a che tutta
questa cascata amplificativa va a creare, sulla
superficie del batterio, un poro, che provoca l’entrata
di acqua e la lisi.

La fagocitosi
La fagocitosi può essere mediata dai fagociti, dai macrofagi o dai granulociti neutrofili.
[PER RICORDARE: Le cellule fagocitarie (o fagociti) si distinguono in: macrofagi, che si
differenziano a seconda del tessuto in cui si trovano, monociti (sono i macrofagi che si trovano in
circolo ed assumono una conformazione diversa da quella che hanno nei tessuti) e granulociti
neutrofili (o polimorfonucleati), che aumentano notevolmente di numero nelle infezioni batteriche.
Tutti derivano dalle cellule staminali del midollo osseo, e poi migrano nei tessuti].
Un fagocita è dotato di recettori, che si legano al batterio, grazie al riconoscimento di pezzetti del
complemento, appena attaccatosi alla superficie del batterio. Questo legame favorisce la formazione
di un fagosoma, il quale si fonde con un lisosoma (che contiene enzimi che producono radicali
tossici dell’ossigeno). Il batterio, che risulta intrappolato nel fagolisosoma, viene digerito da
sostanze molto tossiche, come l’ipoclorito o alcuni radicali liberi di ossigeno: durante questi
processi, infatti, si ha una vera e propria esplosione ossidativa.
I granulociti neutrofili, appena terminata la fagocitosi, muoiono attraverso apoptosi.
I macrofagi sono altre cellule con capacità di fagocitosi, estremamente importanti. Questi, a
differenza dei granulociti neutrofili, sopravvivono alla digestione dei batteri. I macrofagi realizzano
funzioni di fagocitosi sia in modo diretto (immunità innata), sia attraverso i recettori che
riconoscono il C3b, legato sulla superficie dei batteri in seguito all’attivazione del complemento,
ma possono riconoscere i batteri anche dopo che c’è stata l’attivazione di una risposta specifica, con
produzione di anticorpi (in altre parole, gli anticorpi che si legano ai batteri, inducono l’attivazione
di macrofagi). I macrofagi, generalmente, cominciano anche a produrre citochine, come ad esempio
l’interferone, che stimolano a loro volta l’infiammazione e l’arrivo di anticorpi e di altri macrofagi.
Le citochine da ricordare sono assolutamente quelle pro-infiammatorie:
 1. L’interleuchina-1, se prodotta in grande quantità, induce la febbre. Essa, attraverso il
circolo sanguigno, raggiunge al cervello, nel centro della termoregolazione (a livello
dell’ipotalamo). Qui, l’interleuchina-1 induce la produzione di prostaglandine: questa sposta
il setpoint del centro della termoregolazione, portandolo, per esempio, da 36 a 39. A questo
punto, il centro invia messaggi per produrre calore e far aumentare la temperatura periferica,
che risulta essere inferiore al nuovo setpoint.
2. La tubornecrosifactor-α (TNF-α), che induce la febbre (insieme all’IL-1).
3. L’interleuchina-6, che fa cambiare la sintesi delle proteine del fegato, promuovendo la
sintesi di quelle proteine utili per combattere il patogeno; anche l’IL-6 partecipa alla
promozione della febbre.

L’evoluzione di alcuni patogeni e l’immunità acquisita

Tuttavia, nonostante l’immunità innata, molti patogeni si sono evoluti e hanno adottato tecniche di
difesa. Dunque, se nonostante l’attivazione di questi meccanismi della risposta naturale, l’infezione
continua a progredire, il sistema immunitario metterà in moto la risposta immunitaria acquisita, che
quindi compare dopo diversi giorni dal contatto col patogeno. Presenta alta specificità, una forte
risposta di memoria ed è filogeneticamente molto recente (presente solo nei vertebrati).
Nell’immunità specifica distinguiamo:
1. Un’immunità attiva, quando è il nostro sistema immunitario che viene indotto a produrre
una risposta. La abbiamo tutte le volte che abbiamo un’infezione, ma anche subito dopo una
vaccinazione. Quest’immunità si presenta dopo diversi giorni: presenta una risposta
specifica e una memoria immunologica.
2. Un’immunità passiva, quando gli anticorpi prodotti da un organismo vengono immessi in
un altro organismo: gli anticorpi vengono, dunque, somministrati; abbiamo, quindi, una
risposta specifica, ma non si avrà una memoria immunitaria.
Per esempio, una tipologia di immunità passiva la si ha con l’allattamento: gli anticorpi della madre
passano, attraverso il latte, al bambino. Tuttavia, oltre all’immunità di tipo naturale (come nel caso
appena descritto), possiamo avere anche un’immunità acquisita di tipo artificiale: attiva, come i
vaccini, o passiva, come le γ globuline (anticorpi). Queste ultime, per esempio, vengono immesse in
un organismo quando questo prende il tetano, senza essere stato precedentemente vaccinato: in altre
parole, gli anticorpi gli vengono somministrati dall’esterno.
Esistono due tipologie di immunità acquisita:
1. L’immunità umorale, diretta verso microbi extracellulari. I linfociti B sono le cellule capaci
di riconoscere i batteri fuori dalle cellule. Ogni linfocita B presenta un suo recettore
specifico per un determinato batterio. Una volta effettuato il legame col patogeno, il
linfocita B produce gli anticorpi, i quali si legano ai batteri, eliminandoli.
2. L’immunità cellulo-mediata, indirizzata verso microbi che si trovano dentro le cellule con
virus o microbi fagocitati). Le cellule responsabili di questa immunità sono i linfociti T. DI
questi, però, ne esistono due tipi: i linfociti T helper (o CD4) e i linfociti T citotossici
(CD8). I primi sono importantissimi, poiché, come dice il loro nome, aiutano le risposte
immunitarie: essi producono, una volta attivati, una grande quantità di citochine (mediatori
solubili) adatte al particolare patogeno; a seconda di quale citochina viene prodotta, viene
scelta la risposta più adatta per eliminare il particolare patogeno. Se, per esempio, i CD4
vengono attivati da alcuni macrofagi, la citochina che viene emessa sarà l’interferone γ, il
quale induce un aumento della produzione di radicali liberi di ossigeno nel macrofago
stesso.
I linfociti CD8, una volta riconosciute le cellule infettate, ci si legano e la uccidono (sono
responsabili, quindi, dell’uccisione diretta di tutte quelle cellule già infettate), attraverso
meccanismi litici. I CD8, per potersi attivare, hanno però bisogno di un segnale da parte
dei CD4.
Le fasi delle risposte immunitarie specifiche
1. Fase di riconoscimento: ogni cellula ha un suo recettore, che può riconoscere un tipo X di
batterio. La fase di riconoscimento avviene dopo diversi giorni dall’attivazione delle risposte
innate. Ma dove avviene questa fase? Avviene a livello degli organi linfoidi secondari
(linfonodi, tessuto linfoide associato alle mucose, tessuto linfoide associato all’apparato
respiratorio, tonsille, milza, ecc).
2. Fase di attivazione: a livello degli organi linfoidi secondari la cellula specifica, adatta allo
specifico patogeno, va incontro ad un’espansione clonale. Il clone si differenzia in cellule
effettrici. Se erano linfociti B, per esempio, diventano plasmacellule, le quali producono poi
anticorpi specifici. Questi, attraverso il sangue, raggiungono la periferia e uccidono il
batterio.
3. Fase effettrice: abbiamo l’eliminazione del patogeno.
4. Declino della risposta (ripristino dell’omeostasi del sistema immunitario): tuti i cloni
restanti, una volta uccisi tutti i batteri, vanno incontro ad apoptosi. Soltanto poche cellule
specifiche restano, dando vita alla memoria immunitaria, responsabile della cosiddetta
risposta secondaria, molto più veloce e reattiva.
Dunque, le principali caratteristiche delle risposte specifiche sono specificità, memoria,
specializzazione (risposte altamente specializzate) e, soprattutto, capacità di distinguere il self
(proprio) dal not-self (estraneo).
La specificità del sistema immunitario è data dalla presenza, sul linfocita, di un recettore specifico:
sui linfociti T è presente il TCR (T Cell Receptor), mentre i linfociti B hanno, come recettore, delle
molecole di anticorpi specifici, che restano adesi sulla superficie. Ogni linfocita, col suo recettore,
può riconoscere una sola parte del patogeno, detta epitopo o
determinante antigenico. Quindi, esisteranno tanti linfociti con la
possibilità di riconoscere diversi epitopi di un determinato batterio
(ogni patogeno, infatti, possiede più epitopi e ogni epitopo viene
riconosciuto da un particolare linfocita). Di conseguenza, la risposta
immunitaria, se un batterio viene riconosciuto da più linfociti, sarà di
tipo policlonale, poiché ogni linfocita riconosce una diversa parte
(epitopo) dello stesso batterio. Esistono, dunque, tanti linfociti
stimolati, quanti sono i determinanti antigenici che formano
l’antigene. La risposta immunitaria sarà data dalla somma dei cloni
venutisi a formare a partire da ogni linfocita che ha riconosciuto l’antigene (nella figura, per
esempio, sia il linfocita 1, che il 2, che il 3, hanno riconosciuto un diverso epitopo sulla superficie
del batterio, ma tutti e tre daranno vita ad una risposta immunitaria per quel determinato antigene: la
somma dei cloni derivanti dal linfocita 1, dal 2 e dal 3 sarà uguale alla risposta immunitaria totale
per quella specie batterica).
I linfociti sono tantissimi, ognuno diverso dall’altro, poiché ciascuno è dotato di un proprio
recettore per un particolare epitopo: questo meccanismo si chiama repertorio linfocitario. Ma come
si genera questo recettore? Si genera in maniera casuale, durante la maturazione di queste cellule,
per ricombinazione genica. Tuttavia, proprio a causa del fatto che la creazione di questi recettori è
casuale, è molto probabile che, durante la maturazione, si vengano a creare delle cellule che
possono riconoscere molecole self (e quindi attaccare e distruggere molecole del nostro stesso
organismo). E’, quindi, necessario, che ci sia una selezione, durante lo sviluppo di queste cellule:
tutte le cellule che potrebbero essere pericolose per l’organismo devono essere eliminate. Questa
prima eliminazione avviene negli organi linfoidi primari (il Timo per i linfociti T e il Midollo Osseo
per i linfociti B). Basti pensare che, di tutte le cellule che arrivano al Timo, il 95% vengono distrutte
per apoptosi, perché potrebbero essere cellule pericolose per l’organismo: al livello del Timo,
dunque, abbiamo una selezione estremamente consistente.
La memoria
Quando un antigene si presenta per la prima volta, come già detto, il sistema immunitario produce
una risposta primaria, lasciando un linfocita di memoria per ciascuno degli epitopi dell’antigene.
Quando lo stesso tipo di antigene verrà nuovamente a contatto con il sistema immunitario (risposta
secondaria), il linfocita di memoria si riattiva più
velocemente, per produrre tanti quanti cloni di
linfociti specifici saranno necessari contro
l’antigene: ciò avviene in maniera molto più rapida
ed efficiente che nella risposta primaria.
Come è possibile notare, infatti, dall’immagine a
sinistra (risposta umorale), sull’asse delle X
abbiamo il tempo, mentre su quello delle Y la
produzione di anticorpi. Il massimo della
produzione degli anticorpi (nella risposta primaria)
si ha più o meno verso la 3° settimana. Durante le
risposte primarie, vengono prodotti dei particolari
anticorpi, detti IgM. Una volta debellato il patogeno, abbiamo la fase del declino della risposta
(omeostatica), in cui vengono eliminati tutti i cloni e restano solo le cellule della memoria. Nella
parte successiva del grafico è possibile vedere come sia differente la risposta secondaria: ad un
nuovo contatto con lo stesso tipo di patogeno, nel giro di uno o due giorni si ha l’immediata
attivazione delle cellule di memoria, che producono una quantità di anticorpi estremamente alta,
con un picco molto veloce ed elevato. Ma non solo questo differenzia le risposte secondarie da
quelle primarie: abbiamo che gli anticorpi prodotti sono diversi, poiché sono molto più affini per il
batterio. Quindi, riassumendo, la risposta secondaria si differenzia da quella primaria soprattutto
per:
1. Rapidità di risposta
2. Quantità di anticorpi prodotti
3. Affinità degli anticorpi
4. Cambiamento di classe degli anticorpi, al fine di scegliere quelli più specializzati per quel
determinato patogeno (i cambiamenti di classe si hanno grazie all’azione dei linfociti T
Helper; nel caso degli allergici, le IgM vengono trasformate in IgE grazie all’azione dei
linfociti CD4 di tipo Th2).
Ovviamente, la risposta immunitaria si migliora sempre, all’aumentare dei contatti.

Specializzazione e capacità di distinguere il proprio dall’estraneo

La risposta immunitaria acquisita è una risposta specifica, indotta da un antigene che genera una
risposta per quel determinato antigene. Inizia la sua azione dopo la risposta naturale. Le prime
azioni si osservano tra le 96 e le 120 ore post-infezione.
Il sistema immunitario è capace di discriminare tra il self e il not-self. Viene, infatti, sviluppato un
meccanismo di tolleranza immunologica capace di bloccare le reazioni immunitarie nei confronti
degli antigeni self.

La tolleranza
Esistono due tipi di tolleranza:
1. Tolleranza centrale, che si verifica al momento dello sviluppo dei linfociti
(precedentemente spiegata). Consiste nella delezione clonale (mediante apoptosi) della
maggior parte dei linfociti T nel Timo e dei linfociti B nel Midollo: vengono eliminati quei
linfociti che potrebbero danneggiare le cellule self del nostro organismo.
 2. Tolleranza periferica. Nel Timo o nel Midollo Osseo, la maggior parte delle cellule viene
eliminata, ma qualcuna può sfuggire a questo meccanismo. E’ necessario, quindi, che ci
siano una serie di controlli anche periferici, per bloccare l’insorgere di malattie autoimmuni.
Questi linfociti che vengono riconosciuti a livello periferico, possono andare incontro o ad
apoptosi o ad anergia (possono legare l’elemento antigenico, ma non ricevono il segnale di
attivazione: restano, quindi, incapaci di attivarsi e non possono proliferare).
La capacità di distinguere il proprio dall’estraneo è estremamente importante. In questa selezione
giocano un ruolo fondamentale i cosiddetti antigeni di istocompatibilità (come dice il nome stesso,
sono quelle molecole che distinguono un individuo dall’altro). A volte, tuttavia, possono verificarsi
errori nel sistema immunitario. Se questo non risponde a nessuna particella estranea, si ha la
tolleranza (se il sistema immunitario diviene tollerante nei confronti di un patogeno, non ci sarà né
produzione di anticorpi né di cellule della memoria e, di conseguenza, il patogeno potrà muoversi
liberamente). Se, invece, il sistema immunitario reagisce contro le sue stesse strutture, si definisce
autoimmunità.
Quindi, concludendo, cos’è che avviene quando si ha l’attivazione delle risposte specifiche?
Abbiamo la nostra cellula precursore dei linfociti (che si genera dalla cellula staminale del tessuto
emopoietico) e, successivamente, la maturazione nei vari gradi di differenziazione. Durante questo
processo di maturazione, fino ad arrivare al linfocita maturo, si generano i recettori. Al termine
avremo, quindi, il repertorio linfocitario (circa 1012). Successivamente si avrà la tolleranza centrale
e, subito dopo, quella periferica. A livello periferico, poi, quando entriamo in contatto con un
antigene, questo viene portato a livello degli organi linfoidi secondari. Qui, dove passano
quotidianamente tutti i linfociti del nostro corpo, il linfocita specifico si legherà al determinante
antigenico sull’antigene e si avrà l’espansione clonale. Vengono, dunque, prodotti gli anticorpi
contro l’antigene, che andranno in periferia a svolgere la loro funzione effettrice.
Tutte le volte che un linfocita deve essere attivato, sono necessari 2 segnali di attivazione:
1. Il legame fra l’antigene e il recettore
2. Un secondo segnale, che può essere di diversa natura (per esempio, possono essere alcuni
componenti del complemento, che intanto si sono già adesi alla superficie del patogeno; può
essere il rilascio di alcune citochine, ecc.).
Per esempio, i linfociti T avevamo detto essere quelli capaci di riconoscere le cellule infettate. Ma
come fanno? E’ assolutamente necessario che queste, una volta infettate, mostrino sulla loro
superficie alcuni epitopi del patogeno: le cellule infettate prendono i determinanti antigenici del
patogeno e li associano a delle particolari molecole, dette molecole del complesso maggiore di
istocompatibilità. In altre parole, il peptide antigenico viene inserito in queste molecole, che lo
espongono sulla superficie: i linfociti T, attraverso il loro recettore, possono così comprendere quali
cellule sono infettate (primo segnale). E’ necessario, però, il secondo segnale che, per quanto
riguarda i linfociti T, è il legame di due recettori, il CD28 del linfocita T e il B7 della cellula
infettata. Quando si ha anche questo legame, allora si ha il segnale per la proliferazione clonale.

Caratteristiche generali degli antigeni

Il nome “antigene” deriva dal greco e significa “qualcosa che genera una sostanza contro”.
Possiamo definire come antigene qualsiasi molecola che reagisce con gli elementi del sistema
immunitario, sia esogena che endogena (per esempio, nel caso di alcune patologie autoimmuni, in
cui un antigene self viene riconosciuto dal sistema immunitario).
Gli antigeni, dunque, sono tutte quelle sostanze che il sistema immunitario riconosce come estranee.
Alcuni antigeni sono, quindi, patogeni, mentre altri no.
Un antigene è una qualsiasi molecola che può essere riconosciuta dal sistema immunitario. Tuttavia,
un antigene può anche essere non immunogeno, ossia non stimola una risposta immunitaria.
L’antigene è quella sostanza capace di legarsi ad uno specifico anticorpo (oppure a un linfocita T):
solo alcuni antigeni sono immunogeni, cioè in grado di stimolare la produzione di anticorpi
specifici. La maggior parte si comportano, invece, da apteni: antigeni di piccolissime dimensioni
che non riescono ad attivare la risposta immunitaria. Questi si trasformano in antigeni immunogeni
solo se legati ad una molecola carrier. La risposta immunitaria che si genera, a questo punto, sarà
diretta verso due cose:
1. Verso il batterio
2. Verso la proteina carrier (esisteranno, infatti, alcuni linfociti capaci di riconoscere la
proteina carrier).
Quindi: “tutti gli immunogeni sono antigeni, ma non tutti gli antigeni sono immunogeni”.
Molti farmaci sono degli apteni: vengono riconosciuti dal sistema immunitario, ma da soli non sono
in grado di attivarsi. La penicillina, per esempio, può andare a legarsi ad alcuni globuli rossi e
diventare, così, immunogena: la conseguenza è che vengono prodotti anticorpi, che attaccheranno il
globulo rosso e lo distruggeranno.

I recettori per gli antigeni

Tra i recettori che troviamo sulle cellule come segnale di infezione troviamo:
1. Anticorpi
2. Recettore dei Linfociti T (TCR)
3. Molecole del Complesso Maggiore di Istocompatibilità (MHC)

Il linfocita B e il suo recettore per l’antigene

Il linfocita B, per esempio, come recettore per l’antigene presenta delle immunoglobuline o γ-
globuline (anticorpi). Gli anticorpi vengono chiamati anche γ-globuline perché, se effettuiamo un
elettroforesi, possiamo notare come tutte le proteine (in funzione della carica elettrica) si separano:
le immunoglobuline (o anticorpi) li troveremo tutti nella porzione così detta “gamma”.
Gli anticorpi si legano all’antigene sia nella fase di riconoscimento, sia nella fase effettrice
dell’immunità umorale. Nella fase di riconoscimento l’anticorpo di membrana riconosce l’antigene.
Nella fase effettrice l’anticorpo libero si lega all’antigene e:
1. Si neutralizzano microbi o prodotti microbici tossici
2. Si attiva il sistema del complemento
3. Si opsonizzano (si rendono adatti alla fagocitosi da parte di alcuni macrofagi) gli antigeni
4. Si attivano cellule citotossiche che, riconoscendo gli anticorpi che hanno rivestito i patogeni,
attivano delle sostanze tossiche che uccidono il patogeno
Ma dove li troviamo gli anticorpi? Li possiamo trovare nella parte fluida del sangue (siero), nelle
secrezioni mucose e sulle membrane dei linfociti B.
Come sono fatti?

1- La struttura fondamentale dell’anticorpo

La struttura fondamentale di una molecola di anticorpo ha una tipica forma ad “Y”. Abbiamo 4
catene polipeptidiche: due leggere e due pesanti. Dei ponti
disolfuro legano le due catene pesanti fra di loro e ogni catena
leggera alla catena pesante. Di catene pesanti ne esistono 5
tipologie diverse: a seconda della categoria della catena si
verranno a formare diversi isotipi di anticorpi (per esempio, se
avessimo la catena B, l’anticorpo sarà un’immunoglobulina
della classe M, ossia delle IgM; se, invece, abbiamo una catena
pesante gamma, si formeranno delle IgG; se abbiamo una
catena pesante epsilon, avremmo delle IgE; se abbiamo una
catena pesante α, delle IgA e, infine, se abbiamo una catena
pesante β, delle IgB).
Di catene leggere, invece, ne esistono solo 2 tipi: a differenza delle catene pesanti, il fatto che ci sia
una o l’altra catena leggera non cambia nulla dal punto di vista funzionale.
Ogni catena che costituisce la struttura base dell’anticorpo è costituita da regioni di 110 aminoacidi,
chiamate domini. Alle estremità ammino-terminali (nella parte esterna della Y), abbiamo la
presenza di 1 dominio variabile. Questa è la parte dell’anticorpo che varia da anticorpo a anticorpo.
(Ogni anticorpo è infatti specifico solo per un determinato epitopo).
Le due catene in quel punto formeranno il sito di legame per l’antigene. Ogni anticorpo, quindi, può
riconoscere due epitopi, ma sempre dello stesso tipo!
(Ogni anticorpo, infatti, è sempre specifico per un
particolare antigene: riconosce due epitopi, poiché
presenta due braccia in cui si ha una catena variabile,
ma i due epitopi sono uguali).
Ci sono poi dei domini costanti, che non cambiano.
La catena leggera è formata, come già detto, da un solo
dominio variabile e da uno costante. Quella pesante,
invece, presenta un solo dominio variabile e poi può
raggiungere fino a 3 - 4 domini costanti.
Un altro aspetto fondamentale nella struttura degli
anticorpi è la cosiddetta zona o regione “a cerniera”. A
volte accade, infatti, che tra la I e la II regione costante delle catene pesanti si abbia una regione a
cerniera: questa favorisce il movimento delle due braccia dell’anticorpo. Questo è importantissimo
perché favorirà il legame dell’anticorpo agli epitopi presenti sul patogeno; è un po’ come se, nel
punto a cerniera, l’anticorpo potesse calibrare l’apertura della tasca per l’epitopo, in modo da
raggiungere la massima compatibilità possibile col determinante antigenico.
Un’altra importante nozione riguarda l’interno delle regioni variabili. Esistono, in questi punti, delle
regioni di ipervariabilità dove è concentrata la maggior parte delle differenze di sequenza tra le
diverse molecole di anticorpo: queste sono proprio le porzioni che stringono i veri e propri legami
con l’antigene. Ogni volta che si ha un nuovo contatto con l’antigene, sono proprio queste parti che
si vanno a modificare, per divenire sempre più affini.

La scoperta dell’anticorpo
Ma gli scienziati come hanno fatto a capire quali erano le parti che legavano l’antigene e quali
davano le proprietà effettrici dell’anticorpo? Hanno preso degli anticorpi e li hanno trattati con degli
enzimi (papaina o pepsina), che tagliavano queste molecole in punti precisi e si sapevano quali
erano i frammenti che si formavano. La papaina taglia gli anticorpi sopra la zona cerniera,
determinando la formazione di 3 frammenti: due frammenti Fab (che è stato dimostrato essere i due
frammenti che legano l’antigene) e un frammento costituito prevalentemente dalla parte costante
dalle catene pesanti, detto frammento Fc o frammento cristallizzabile (si è visto che era la parte
dell’anticorpo con meccanismo effettore).
La parte variabile Fab differisce, ovviamente, nei diversi anticorpi; la struttura molecolare degli
epitopi si adatta al sito di legame nella parte Fab dell’anticorpo proprio come una chiave nella
serratura. I legami che si vengono a formare non sono mai forti (covalenti), ma deboli (Van Der
Waals).
Gli anticorpi possono esistere come recettori di linfociti B, ma anche (come sappiamo) sotto forma
di molecole secrete dalle plasmacellule, nella fase effettrice. Che cosa differenzia i due tipi di
anticorpo? Sono identici per struttura e per specificità: si differenziano perché quelli che devono
funzionare da recettori verranno dotati, al momento della loro sintesi, di un piccolo segmento, che
vincola gli anticorpi alla superficie dei linfociti B. Quando, invece, il linfocita B è stato attivato e
diventa plasmacellula, questo segmento non viene più attaccato, ma addirittura viene attaccato un
piccolo frammento che consente l’attraversamento della membrana cellulare e, dunque, la
secrezione di anticorpi negli spazi interstiziali e nel sangue.
Come già detto, in funzione della struttura delle regioni costanti (C) delle catena pesante si
differenziano 5 classi di isotipi:
1. IgG, secreta in forma monomerica
2. IgD, secreta in forma monomerica
3. IgE, secreta in forma monomerica
4. IgA, secreta in forma polimerica (quasi sempre in forma di dimeri o trimeri: significa che si
assoceranno almeno 2 o 3 unità base)
5. IgM, secreta in forma polimerica (quasi sempre formato da 5 unità base ripetute).

IgM
Sono i primi a comparire nel sangue, in risposta ad antigeni: è l’isotipo
predominante nella risposta primaria. Hanno un potere agglutinante,
possiedono la capacità di attivare il complemento e, essendo anticorpi
di grandi dimensioni, non attraversano la placenta (non hanno, quindi,
funzione di immunità passiva per il feto). Gli IgM sono
particolarmente attivi contro un gran numero di batteri Gram-negativi
e possono anche neutralizzare agenti virali, prima che questi penetrino
all’interno delle cellule.

IgG
Sono coinvolti nella risposta umorale (rappresentano il 70% delle Ig sieriche). Sono gli anticorpi
più prodotti, durante il secondo o terzo contatto con l’antigene.
Gli IgG possono opsonizzare, neutralizzare microbi e tossine, attivare il
complemento per via classica e attraversare la placenta: questi danno,
quindi, la immunità innata al feto.
L’IgG, a causa delle sue piccole dimensioni, può facilmente lasciare il
torrente circolatorio ed installarsi a livello tissutale dove svolge un
importante ruolo di difesa.
Nelle IgG, esistono 4 sottoclassi: le IgG1, le IgG2, le IgG3 e le IgG4; queste
differiscono soprattutto per la sequenza amminoacidica a livello della
cerniera (la IgG4 non può attivare il complemento).

IgA
Sono Ig dimeriche. Vengono sintetizzate dai linfociti B dei tessuti linfoidi
associati alle mucose. Sono presenti nelle secrezioni, nel latte, nella saliva, nelle
lacrime, ecc. Impediscono, infatti, l’aderenza di microrganismi. Presentano,
invece, una scarsa attività opsonizzante e una scasa attivazione del complemento.
Anche nelle IgA, sono state riconosciute due sottoclassi, le IgA1 e le IgA2.

IgE
Vengono prodotte in casi di infezioni da parassiti, in particolare le parassitosi da
elminti (vermi), favorendo l’attività citotossica degli eosinofili: questi, infatti,
sono in grado di ledere la superficie di questi parassiti.
Quindi, le IgE riconoscono il parassita e favoriscono l’attività citotossica da parte
dei granulociti eosinofili. Le IgE vengono prodotte, erroneamente, anche nel caso
di un soggetto allergico. Per esempio, se si ha un contatto col polline, una parte
delle IgE andranno a legarsi col polline, distruggendolo, ma una parte andrà a
legarsi a dei mastociti. Dunque, quando si avrà un secondo contatto con
l’allergene, il polline verrà immediatamente riconosciuto da queste IgE dei mastociti, si legherà
sulla superficie del mastocita e quest’ultimo eseguirà il suo lavoro, ossia degranula: butta fuori il
contenuto dei granuli, ricchi di istamina, instaurando un processo infiammatorio locale.
IgD
Funzionano soprattutto come recettori per i linfociti B (come le IgM). Il ruolo non è molto chiarito.
Gli anticorpi sono quindi importanti per la neutralizzazione dei microbi e delle tossine.
La presenza degli anticorpi sulle mucose, ad esempio, favorisce la
neutralizzazione dei vari microbi presenti all’interno di esse. Abbiamo inoltre
una neutralizzazione dei microbi rilasciati dalle cellule tessutali infettate nel
nostro organismo. Un’altra attività è quella non solo di bloccare ma anche di
evitare l’effetto tossico delle tossine.

Come si misurano gli anticorpi nel siero?

Viene preso un campione di siero, diluito in più provette, sempre
di più, per avere una scala di diluizione variabile da maggiore a
minore. Inseriamo poi degli antigeni all’interno delle provette.
Se c’è reazione da parte degli anticorpi presenti nel siero si
formerà un legame antigene – anticorpo, che genererà un corpo di
fondo. L’ultima provetta più diluita dove si vede questo corpo di
fondo rappresenta il valore del titolo. La misura (o titolo) è
l'inverso della più bassa concentrazione (o della più alta
diluizione) del siero del paziente che mantiene attività rilevabile
nei confronti di un antigene noto. In altre parole, il titolo è la più
bassa concentrazione di siero che ha ancora attività antigenica
rilevabile. Nel caso della figura, il titolo è 128.

2- Recettore per i linfociti T (TCR)

Adesso che abbiamo appena analizzato gli anticorpi, andiamo a vedere più nello specifico, invece, i
TCR. Esiste soltanto come forma di recettore (non esiste come forma solubile, come negli anticorpi)
ed è sempre legato alla membrana dei linfociti T.
E’ composto da due catene polipeptidiche: una catena
α e una catena β. Come per gli anticorpi, il TCR è
costituito da due regioni di tipo variabile (che saranno
le due regioni in grado di riconoscere il peptide
antigenico quando gli viene presentato). Sia sulla alfa
che sulla beta abbiamo una regione costante, una
parte transmembrana e una piccola coda
citoplasmatica.
Il TCR è un vero e proprio complesso recettoriale.
Anche il TCR, come gli anticorpi, ha una breve coda:
da solo, quindi, non riesce a trasdurre il segnale
dentro le cellule, motivo per il quale va associato ad
alcune proteine (il complesso CD3), che vengono fosforilate quando il TCR viene legato,
permettendo così la trasduzione del segnale all’interno della cellula.
Esistono, però, due famiglie di linfociti T (i vari linfociti, infatti, presentano diverse proteine del
complesso recettoriale): i citotossici (T-CD8, che si chiamano così perché, associato al recettore, su
questi linfociti troviamo un molecola, importante per il legame col recettore, chiamata proprio CD8)
e gli helper (T-CD4, che hanno, come molecola associata al recettore, il CD4).
Importante ricordare come quest’ultimo recettore (CD4) possa
riconoscere dei peptidi antigenici soltanto quando sono inseriti
nella tasca del complesso maggiore di istocompatibilità
(MHC), che si trova sulla cellula che presenta il peptide
antigenico.
Quindi, ripetendo, com’è che funziona il riconoscimento del
complesso MHC-peptide da parte di un TCR? Gli antigeni
vengono catturati dalle APC (cellule presentanti gli antigeni), la
cui funzione è proprio quella di esporre peptidi derivanti da
antigeni proteici. Una volta esposti, i peptidi si legano alle
molecole MHC: una volta avvenuto questo legame, il TCR del
linfocita T riconosce alcuni residui del peptide e alcuni residui dell’MHC stessa, dando vita alla
risposta immunitaria.
Come è possibile vedere dalla foto a destra (una semplificazione estrema del processo), il peptide
(quel cubetto marroncino) legatosi al sito dell’MHC, si lega poi anche al TCR (che lega anche
l’MHC), dando vita alla risposta immunitaria.

APC: Le cellule che presentano l’antigene

Come già detto, esistono alcune cellule che aiutano il linfocita T a riconoscere l’antigene. Queste
sono le cellule APC “professioniste”, le quali presentano ai linfociti T l’antigene associato alle
molecole MHC II.
Ne sono un esempio le cellule dendritiche, le più efficaci nello svolgere questo meccanismo.
Queste, per esempio, hanno una forma stellata e si trovano sotto l’epidermide. Esse captano il
patogeno, lo fagocitano, lo digeriscono e lo riducono in piccoli pezzettini, che vengono esposti nel
complesso di istocompatibilità. Tutto questo processo viene svolto a livello dell’epidermide; poi
queste cellule migrano nei linfonodi o nella milza, per il riconoscimento e l’attivazione della
risposta specifica. Le cellule dendritiche, oltre alla capacità di presentare il peptide antigenico,
danno il secondo segnale di attivazione per i linfociti T.
Altre cellule sono i monociti macrofagi (a livello tissutale) e i linfociti B. Questi ultimi, quindi,
hanno un doppio ruolo: attivano le risposte umorali e, allo stesso tempo, attivano anche i linfociti T,
fungendo da APC.

Le due tipologie di MCH: MHC-I e MHC-II

Se pensiamo che esistono due sottopopolazioni di linfociti T (CD4 e CD8), sarà ovvio capire come
siano presenti, dunque, anche due differenti MHC (I e II tipo).
La prima classe dell’MHC ha la funzione di attivare i linfociti T-citotossici (CD8), che riconoscono
le cellule infettate da virus (cellule nucleate) e le uccidono: tutte le cellule nucleate, quindi,
potenzialmente possono essere uccise da un CD8. Tutte le cellule nucleate, infatti, esprimono il
complesso maggiore di istocompatibilità di classe prima.
Viceversa, i linfociti T-CD4, che sono invece i coordinatori delle infezioni (scelgono la risposta più
adatta al particolare patogeno, liberando determinate citochine, piuttosto che altre), non possono
essere attivati indiscriminatamente da tutte le cellule nucleate, ma necessitano delle APC
professioniste, che si dovranno prima associare ad un MHC di classe due.
Ovviamente, anche le APC, in caso di necessità (se tipo sono state infettate) possono legarsi anche
all’MHC di classe 1, producendo così i CD8, per essere uccise.

Ma cos’è questo MHC? L’MHC è il locus, dove troviamo tanti geni che codificano per le molecole
di questo complesso, che ha come prima funzione quella di presentare l’antigene ai linfociti T. Gli
MHC dell’uomo sono anche chiamati HLA (antigeni leucocitari umani), perché identificati per la
prima volta nel sangue. Questi MHC sono costituiti da geni estremamente polimorfici (hanno più
forme: esistono, nella popolazione, una grande quantità di forme alleliche; ognuno di noi ha una
diversa forma allelica di MHC. Se fossimo 1000 in una stessa stanza, sarebbe ancora difficile
trovare due individui con lo stesso MHC).
E’ l’associazione dell’antigene con il tipo di MHC (classe I o II) che determina il tipo di linfocita T
coinvolto nella risposta immunitaria (cioè o CD8 o CD4).
I geni MHC sono espressi in ogni individuo in maniera codominante. Ma perché è importante
questo fatto che vengano espressi in maniera codominante? Per aumentare le possibilità di poter
presentare una più vasta gamma di peptidi antigenici. Il polimorfismo stesso, infatti, garantisce la
sopravvivenza della specie: se arriva un virus stranissimo e modificato, grazie all’enorme variabilità
genetica, è possibile che una persona in tutto il mondo abbia la capacità di attivare il suo sistema
immunitario e sopravvivere alla pandemia. Ogni individuo possiede un patrimonio di molecole di
MHC che sono derivate metà dal padre e metà dalla madre e espressi tutti su una stessa cellula.
L’insieme di tutte queste molecole è definito aplotipo.
Abbiamo detto che l’MHC è un locus in cui si trovano diversi geni.
Dell’MHC-I esistono 3 geni diversi: HLA-A; HLA-B; HLA-C. Ogni individuo, quindi, manifesterà
2 HLA-A; 2 HLA-B; 2 HLA-C (2, perché una deriva dal padre e una dalla madre ed entrambe
vengono espresse). Quindi, sulle cellule nucleate, in tutto, troveremo 6 molecole di MHC-I (ossia 2
HLA-A; 2 HLA-B e 2 HLA-C).
Dell’MHC-II esistono altri 3 geni diversi: HLA-DP; HLA-DQ; HLA-DR. Ogni individuo, quindi,
manifesterà 2 HLA-DP; 2 HLA-DQ; 2 HLA-DR. E’ stato scoperto, nel caso dell’MHC-II, che le
molecole che si possono venire a formare sono più di 6, perché può accadere che, per la loro
struttura, ci sia uno scambio genetico durante la sintesi di catene.

Struttura delle MHC I (presente su tutte le cellule nucleate)

Anche in questo caso abbiamo 2 catene polipeptidiche. Una
catena α e una β (beta2microglobulina). L’unica funzione di
questa proteina è quella di stabilizzare la struttura della
catena alfa, responsabile della tasca che accoglierà il
peptide antigenico. Questa è costituita, come al solito, da
dei domini: un dominio-α-1 e un dominio-α-2 (nella parte
esterna, ammino-terminale: parte variabile, che lega il
peptide antigenico), che cambia ed è, quindi, polimorfica;
poi abbiamo un dominio-α-3, che è costante: questo è
estremamente importante, poiché viene riconosciuto dal
recettore dei linfociti T; il CD8, a questo punto, va a legarsi
all’α-3.

Struttura delle MHC II (sono presenti solo sulle cellule APC)

Anche in questo caso abbiamo due catene polipeptidiche α e β
ma, a differenza di prima, entrambe le catene hanno il proprio
gene a livello del locus ed entrambe partecipano al dominio
della formazione della tasca. Come sempre, la parte
polimorfica accoglie il peptide antigenico.
Sia in catena α che β abbiamo, poi, domini costanti non
polimorfici. Il dominio riconosciuto dal CD4, qui, è il β-2:
quest’ultimo, quindi, si unirà al CD4, nel momento del
legame, favorendo l’attivazione del linfocita CD4.
Ricorda: le molecole MCH-I ed MCH-II completamente assemblate sono degli eterotrimeri,
composti da:
1. Una catena alfa
2. Una catena beta
3. Il peptide antigenico nella tasca

Meccanismi effettori dell’Immunità cellulo-mediata

Una volta attivati i linfociti T tramite tutta questa fase di riconoscimento, a quali eventi andiamo
incontro?
Per quanto riguarda i linfociti CD8, sono particolarmente efficienti per eliminare cellule infettate da
virus e cellule tumorali. In molti casi è comunque richiesto l’aiuto dei CD4. Questi linfociti
uccidono le cellule attraverso diverse fasi:
1. Riconoscimento della cellula bersaglio
2. Attivazione del linfocita T citotossico (riorganizzazione dei granuli tossici interni, che
vengono indirizzate verso la cellula bersaglio). E’ detto “bacio mortale”.
3. Liberazione dei granuli letali verso la cellula bersaglio. E’ detto “colpo letale”.
4. Distacco tra la cellula bersaglio e il LTC (linfocita T citotossico).
Per quanto riguarda i linfociti CD4, invece, iniziamo con il dire che dividiamo i linfociti T helper in
Th1 e Th2, che si diversificano per le citochine che producono, ossia i mediatori solubili che
producono.
I linfociti Th-1 producono citochine pro infiammatorie, che stimolano il processo infiammatorio. In
particolare questi linfociti producono un’importante citochina (l’interferone-gamma, che attiva i
macrofagi che hanno fagocitato il patogeno, rendendoli più aggressivi).
I linfociti Th-2 sono caratterizzati da altri tipi di citochine, che vanno a stimolare le risposte di tipo
umorale, ossia la produzione di anticorpi. Non attivano quindi i macrofagi. Producono anzi una
citochina che blocca i Th1. Sono coinvolti infine nella risposta alle allergie, poiché inducono un
cambiamento di classe degli anticorpi prodotti: vengono prodotte le IgE, al posto delle IgM.
Una volta attivati, i macrofagi hanno diverse funzioni:
1. Uccisione di patogeni, mediante fagocitosi e azione di enzimi contenuti nei lisosomi e
specie radicaliche (NO e ROS)
2. Secrezione di citochine
3. Aumentata espressione di molecole MHC
4. Macrofagi attivati e neutrofili

L’infiammazione
E’ la risposta di un tessuto vivente e vascolarizzato ad un danno subito. Un’azione dannosa
comporta la produzione di mediatori chimici, che agiscono sul microcircolo, facendo in modo che
questo venga alterato. Dal microcircolo fuoriescono poi delle sostanze, contenute nel plasma, che
formeranno una raccolta negli spazi extracellulari, chiamata essudato. Questo servirà a far fronte al
danno, per ripararlo e ripristinare la situazione precedente all’evento lesivo.
Ma di che natura possono essere questi agenti dannosi?
1. Agenti fisici, come radiazioni, tagli o contusioni.
2. Agenti chimici, come acidi e sostanze tossiche.
3. Agenti infettivi e tossine microbiche.
4. Necrosi tissutali (qualsiasi causa), ossia la morte a livello dei tessuti.
5. Corpi estranei, come una spina di rosa, un punto di sutura.
6. Reazioni immunitarie.
L’infiammazione dura tutto il tempo necessario per eliminare la causa e riparare il tessuto
danneggiato. Mira a distruggere e confinare l’agente lesivo e, contemporaneamente, a riparare il
tessuto. Si tratta di un risposta con significato difensivo. In genere ne distinguiamo due tipi:
1. Infiammazione (o flogosi) acuta: è una risposta stereotipata (sempre identica, qualsiasi sia
la causa), di tipologia innata, aspecifica. Ha una durata abbastanza breve: parte
immediatamente e dura alcuni giorni. E’ caratterizzata da modificazioni di fenomeni
vascolo-ematici; è coinvolto soprattutto il microcircolo (arteriole, venule e capillari). Questa
infiammazione dà sempre essudato, costituito da liquido, proteine plasmatiche e leucociti (in
particolare i granulociti neutrofili).
2. Infiammazione (o flogosi) cronica: è di lunga durata (può durare mesi o anni). La risposta
vascolare è praticamente assente (cioè non viene toccato il microcircolo); abbiamo, invece,
la comparsa e presenza di linfociti macrofagi e un grande sistema di riparazione del danno
(neo angiogenesi e deposito di tessuto connettivo, al fine di ricreare il tessuto leso).

La flogosi acuta
L’infiammazione rappresenta la reazione di un tessuto e del suo microcircolo a un insulto
patogenetico. Essa è caratterizzata dalla generazione di mediatori dell’infiammazione e dal
movimento di liquido e leucociti dal sangue ai tessuti extravascolari. Diverse caratterizzano
l’infiammazione:
1. Iniziazione. Abbiamo il danno e la stimolazione da parte del danno, che provoca i
cambiamenti del microcircolo e la migrazione di globuli bianchi nella sede del danno.
2. Amplificazione. I mediatori solubili vengono prodotti e aumentati di numero Questi
mediatori, poi, amplificano anche la risposta infiammatoria.
3. Terminazione, accompagnata da un’inibizione della produzione dei mediatori chimici, per
bloccare la risposta dell’organismo, una volta che l’infiammazione non serve più.
Per i processi infiammatori si usa la desinenza “-ite”; si prendono i prefissi anatomici e si aggiunge
la desinenza. Per esempio, l’infiammazione di un’arteria, sarà un’arterite.
Le infiammazioni, poi, possono essere:
1. A focolaio, ossia in un’unica area
2. Multifocale, cioè con più focolai distribuiti in parti diverse nel nostro organismo, con ogni
focolaio separato dall’altro
3. Diffusa, quando l’infiammazione coinvolge tutto il tessuto: è, quindi, generalizzata su tutto
l’organo.
L’infiammazione acuta è caratterizzata da alcuni segni cardinali:
1. Rossore (rubor)
2. Tumefazione (tumor)
3. Calore (calor)
4. Dolore (dolor)
5. Perdita della funzionalità (functio laesa)
Questi segni clinici si manifestano perché i mediatori chimici vanno ad alterare il microcircolo. Il
rossore lo abbiamo perché i vasi si dilatano e, quindi, arriva più sangue. L’aumento del flusso
sanguigno, poi, provoca l’aumento della temperatura, poiché il sangue è sempre più caldo della
superficie corporea. Il gonfiore (o edema infiammatorio) viene determinato dai mediatori solubili,
che vanno infatti a modificare anche la permeabilità dell’endotelio vascolare, provocando quindi
una fuoriuscita di liquido dai vasi. L’ultimo segno è il dolore: la pressione del liquido fuori dai vasi
determina, poi, dolore. In più, vengono prodotti, in risposta all’agente dannoso, dei mediatori
chiamati algogeni (che generano il dolore).

Quindi, l’infiammazione è un continuum di cambiamenti. La flogosi acuta può andare incontro a

risoluzione, se l’agente dannoso viene bloccato e si ha un ripristino delle condizioni iniziali pre
flogosi. Questa risoluzione può essere, a seconda dell’entità del danno, o con cicatrizzazione (in cui
la funzione dell’organo potrà risultare compromessa, anche dopo la fine dell’infiammazione)
oppure senza cicatrizzazione, in cui l’organo riprende la piena funzionalità.
Specialmente, se l’infiammazione è determinata dai cosiddetti batteri tiogeni, si viene a formare
pus: questi infatti, richiamano localmente grandi quantità di granulociti neutrofili che muoiono e
formano il pus.
L’infiammazione, se invece non riesce ad eliminare l’agente danneggiate, diviene prima cronica
attiva e, dopodiché, del tutto cronica. Mentre nell’infiammazione acuta abbiamo soprattutto la
presenza di leucociti polimorfonucleati, nell’infiammazione cronica troviamo plasmacellule,
linfociti e macrofagi (l‘infiammazione cronica, infatti, non coinvolge mai il microcircolo).
La flogosi acuta, per il fatto che coinvolge il microcircolo, viene detta angioflogosi, mentre la
cronica (che non coinvolge il microcircolo), viene chiamata istoflogosi.

Nell’infiammazione acuta abbiamo la cosiddetta triplice risposta:

1. Vasocostrizione transitoria delle arteriole (pochi minuti)
2. Vasodilatazione delle arteriole pre-capillari, che provoca un aumento della quantità di
sangue che arriva alle arteriole (iperemia)
3. Stasi del sangue (il sangue rallenta la sua velocità, per favorire la fuoriuscita dei globuli
bianchi, che devono combattere l’agente dannoso) e marginazione, con un aumento della
permeabilità endoteliale, che provoca, come già detto, la formazione dell’essudato e la
fuoriuscita di linfociti secondo gradiente chimico, che si dirigeranno verso il focolaio
infiammatorio (chemiotassi).
Ma da cosa sono date queste alterazioni?
Questi eventi descritti sono determinati da alcuni mediatori chimici, come già detto:
1. Vasocostrizione, ha un’origine neurogena
2. Vasodilatazione, generata dall’istamina, prodotta dai mastociti, ossia cellule derivanti dai
granulociti basofili del sangue che, passati nei tessuti, divengono mastociti. Queste cellule
rilasciano istamina, ma anche altri mediatori come le prostaglandine E.
3. Permeabilità, favorita sempre dall’istamina, dai leucotrieni (derivati dell’acido
arachidonico) e dalla bradichinina. Tutte queste sostanze causano la contrazione delle
cellule endoteliali, aumentando la distanza fra le cellule, aprendo delle finestrelle attraverso
le quali le varie sostanze possono passare. Sulla permeabilità vanno ad agire anche i
pezzettini rilasciati dall’attivazione del complemento, ossia C5a e C3a.
4. Diminuzione della velocità, causata dalla vasodilatazione nell’area
5. Formazione dell’Essudato, la raccolta fuori dal vaso di tutti questi prodotti chimici.

Regolazione della permeabilità vascolare

La regolazione della permeabilità vascolare è influenzata dalla cosiddetta Legge di Starling: “lo
scambio di liquidi tra i compartimenti vascolari ed extra-vascolari è il risultato di un equilibrio di
forza che drenano liquido dentro lo spazio vascolare o fuori verso i tessuti”.
La pressione idrostatica del sangue è quella pressione derivante dalla sistole (contrazione) del
ventricolo, che spinge il sangue verso le parete dei vasi. Questa pressione è contrastata dalla
pressione oncotica (o colloido-osmotica), dovuta dalla presenza di proteine plasmatica. Il risultato
netto è un continuo movimento di fluido attraverso le arteriole pre-capillari, dal compartimento
intravascolare ai tessuti dove esso è trasportato via dai vasi linfatici o riassorbito nelle venule post-
capillari.
Ma se abbiamo un processo infiammatorio, cosa accade? Aumenta la quantità di sangue che arriva,
quindi aumenta la pressione idrostatica (che passa da 32mmHg a 50mmHg). Inoltre, si ha
un’alterazione della permeabilità dell’endotelio: se, quindi, le cellule si contraggono e si aprono
degli spazi, dai quali usciranno molte proteine, riducendo la pressione colloido-osmotica. Quindi, se
aumenta la pressione idrostatica e diminuisce quella oncotica, uscirà moltissimo liquido dal vaso,
che provocherà un edema.
Quando il liquido che fuoriesce ha basso contenuto proteico (quindi, quando non si hanno
alterazioni) viene detto trasudato (con densità minore di 1015). Quando, invece, si ha un alto
contenuto di proteine (densità maggiore di 1015), si parla di edema o essudato.
Con l’attivazione di tutti questi processi, cominciano ad arrivare anche tutte quelle cellule implicate
nella risposta infiammatoria acuta, come le citochine prodotte dai macrofagi locali. Tutte queste
sostanze vanno a modificare l’espressione di alcune cosiddette molecole di adesione, che tendono a
bloccare i granulociti o i macrofagi, che arrivano
localmente, attraverso un legame recettore-
ligando. Ma come avviene questo processo?
Inizialmente, abbiamo un rallentamento del
flusso ematico (stasi), le cellule si legano alle
molecole di adesione e incominciano a rotolare
(rolling) sulla superficie endoteliale. Ad un certo
punto si vengono a creare dei legami più forti e
il granulocita viene bloccate sulla superficie
dell’endotelio. Infine, attraverso un processo
chiamato di diapedesi, il granulocita si insinua
tra una cellula e l’altra dell’endotelio ed entra
negli spazi interstiziali. Questo processo è detto
di “diapedesi”. Una volta nei liquido
interstiziale, il granulocita si recherà al livello del tessuto nella zona infiammata, dove svolgerà il
proprio ruolo di cellula di difesa. Le molecole di adesione, quindi, non sono altro che una sorta di
recettori che fungono da agganci per i granulociti.
I mediatori d’infiammazione sono quindi un gruppo di sostanze che causano la risposta
infiammatoria: ne sono un esempio le citochine, oppure l’ossido nitrico (un gas).

I direttori dell’infiammazione
I direttori dell’infiammazione sono i cosiddetti mediatori chimici. Questi sono un gruppo di
sostanze generate nel focolaio infiammatorio, che causano la risposta flogistica, causando
vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare, migrazione e chemiotassi dei leucociti.
Questi mediatori sono di varia natura, come le citochine, ma anche sostanze. Ogni molecola
presenta uno specifico inibitore che ne blocca l’effetto.
I mediatori sono suddivisi in:
1. Mediatori di derivazione cellulare. Possono essere proteine preformate già preseti nei
granuli cellulari (istamina o serotonina, per esempio), fosfolipidi di membrana (come i
derivati dell’acido arachidonico, citochine), amine vasoattive (rilasciate da mastociti e
piastrine)
2. Mediatori presenti come precursori inattivi nel plasma, come le proteine della cascata del
complemento (C3a, C5a) e tutte le proteine della coagulazione, la cui attivazione è iniziata
dal fattore di Hageman. Tutte queste proteine, ovviamente, sono sintetizzate dal fegato.
Ma quali sono gli effetti?
1. Le amine vasoattive, come istamina o serotonina, producono dilatazione degli sfinteri
arteriolari pre-capillari e aumento della permeabilità venulare per contrazione delle cellule
endoteliali. Le piastrine sono normalmente attivate da un fattori cosiddetto fattore attivante
le piastrine (PAF): ha moltissimi effetti, tra cui la vasodilatazione e l’aumento della
permeabilità vascolare con una forza di 100-10.000 volte maggiore rispetto all’istamina. Il
PAF serve anche ad attivare la serotonina, poiché il PAF attiva l’aggregazione piastrinica e
la serotonina si attiva dopo quest’ultima.
2. Derivati dell’acido arachidonico, sintetizzati dai fosfolipidi di membrana, attraverso
l’attivazione di fosfolipasi (i corticosteroidi bloccano il rilascio di acido arachidonico nelle
cellule infiammatorie, riducendo quindi l’effetto infiammatorio quando eccessivo).
 Tra questi derivati troviamo i leucotrieni, che agiscono sulla muscolatura liscia,
costringendo i bronchioli e rendendo difficile la respirazione. Altri derivati sono le
prostaglandine e i trombossani A2, che favorisce l’aggregazione piastrinica.
3. Citochine, come le interleuchine (prodotte dai macrofagi), che attivano le cellule
infiammatorie; l’interleuchina 1, per esempio, cambia la regolazione corporea,
provocandoci la febbre. L’interleuchina-6, che attiva alcune cellule infiammatorie. Altre
citochine sono i fattori di crescita, che vanno ad agire a livello del midollo osseo,
aumentando la produzione dei granulociti neutrofili (se questi, infatti, muoiono
nell’essudato, è necessario produrne di più). Infine, la TNF-α, produce febbre, anoressia,
shock, citotossicità e attivazione di cellule endoteliali e tessutali. In particolare,
l’interleuchin-1, l’interleuchina-6 e la TNF-α sono estremamente importanti per i loro effetti
sistemici (soprattutto febbre): gli effetti sistemi prendono il nome di fase acuta.
4. Ossido Nitrico (NO), prodotto dai macrofagi e dalle cellule endoteliali. Queste cellule sono
dotato dell’enzima ossido nitrico sintetasi, che hanno la capacità di produrre l’NO. Questo
gas è un potentissimo vaso dilatatore (viene prodotto, però, dopo l’istamina), tanto che è
coinvolto nel cosiddetto shock settico (quando i batteri sono penetrati nel circolo ematico e,
dunque, raggiungono tutto l’organismo).
5. C3a e C5a. Questi si trovano, come già detto, nel plasma sanguigno. La formazione del C3 è
di cruciale importanza, perché
questo componente interagisce
con entrambe le vie di
attivazione. Queste due molecole
(c3a e c5a, che vengono
prodotte, durante l’attivazione
del complemento; nel momento
della divisione, infatti, alcune
c3a e c5a solubili restano nel
plasma sanguigno) sono
conosciute come anafilotossine e
sono in grado di indurre il
rilascio di istamina; il c5a ha
invece una potente proprietà
chemiotattica. Il complesso di attacco alla membrana, alla fine, provoca la produzione di un
canale cilindrico transmembrana che porta alla lisi cellulare.
La via classica comincia quando sulla superficie del patogeno si ha una serie di anticorpi.
Alcune classi di anticorpi finalizzate all’attivazione del complemento sono le IgM e le IgG.
6. Proteasi plasmatiche, sono legate alla cosiddetta cascata delle chinine; ossia peptidi
vasoattivi che si generano alla fine della cascata, dove vengono attivate per scissione delle
proteasi. Le proteasi che si generano in questa cascata, sono dette callicreine (chininogeno è
la stessa molecola in forma inattiva). Importante è anche il fattore di Hageman o fattore XII,
che può essere attivato una volta che viene prodotta la callicreina.
Il prodotto finale di questa cascata è la bradichinina, un mediatore responsabile del dolore;
la molecola algogena per eccellenza.
Altri due prodotti sempre appartenenti alle proteasi plasmatiche sono: il sistema della
coagulazione ed il sistema fibrinolitico, che si completano e si controbilanciano. Questi
sono attivati dal fattore di Hageman (che si trova in forma inattiva del plasma). Questa via di
attivazione del fattore si chiama via intrinseca. Ne esiste un’altra detta via estrinseca.
Il fattore si attiva una volta che l’endotelio modifica la sua conformazione, favorendo la
permeabilità. Le molecole presenti nel plasma a questo punto si trovano in contatto con le
parti sottostanti all’endotelio, è proprio in questo momento che si attiva il fattore di
Hageman. In quest’attivazione della cascata coagulativa e fibrinolitica sono importanti:
 fibrinogeno (trasformato in
fibrina) e plasminogeno e
plasmina.

Analizzando il tutto: il fattore

XII viene attivato, si trasforma
in fattore XIIa.
A questo punto, nella catena
della coagulazione, il fattore
viene tagliato e diviene fattore
XIa. La protrombina si trasforma
in trombina e questa a sua volta
taglia il fibrinogeno e lo
trasforma in fibrina. Durante
questo taglio si forma fibrina e
fibrinopeptidi, che hanno un
effetto stimolatorio del processo
infiammatorio. La fibrina è una
proteina che serve a mantenere localizzata l’infiammazione.
La fibrina tuttavia deve essere poi eliminata, ogni volta quindi viene attivato il sistema
fibrinolitico, che va ad eliminare la fibrina rimasta dopo il processo. Questo sistema attiva la
callicreina che agisce sul plasminogeno formando la plasmina.
A questo punto si attiva la cascata del complemento, dove la plasmina consente l’attivazione
della cascata del complemento da C3 a C3a.

Fagocitosi
E’ la funzione che permettere di rimuovere agenti patogeni e/o detriti cellulari ad opera di fagociti
professionali (granulociti neurofili, macrofagi).
Le prime cellule che arrivano al focolaio infettivo, subito dopo l’edema, sono i neutrofili; solo
successivamente arrivano anche i macrofagi e i monociti.
Nel processo di fagocitosi distinguiamo 3 fasi:
1. Captazione, ossia l’adesione delle particelle alla superficie del fagocita, attraverso alcuni
recettori. Qui, sono presenti le opsonine che, nel momento in cui rivestono un
microrganismo, aumentano enormemente l'efficienza della fagocitosi in quanto esse sono
riconosciute da recettori espressi sulla membrana dei fagociti.
2. Inglobamento del materiale da parte del fagocita, con conseguente formazione dello
pseudopode e poi del fagosoma
3. Demolizione del materiale fagocitario, con la successiva fusione del fagosoma - lisosoma.
I meccanismi degradativi sono favoriti da diversi fattori: pH acido, lisozimi, lattoferrina,
proteine cationiche (alterano la membrana dei batteri), idrolasi acide lisosomiali (tagliano e
digeriscono grazie alle proteasi, fosfatasi, nucleasi).
Altri fattori sono le componenti ossigeno - dipendenti, capaci di degradare ulteriormente ciò
che è stato fagocitato. Nei granulociti queste sono le mieloperopsidasi. Questi meccanismi
ossigeno - dipendenti, vengono attivati attraverso l’azione dei mediatori solubili, generando
il cosiddetto “scoppio respiratorio”.
Questo ha due tipologie di effetti:
1. Benefici, che si dividono a sua volta in intracellulari, grazie alla potente azione
microbicida; ed extracellulari, attraverso la modulazione e l’amplificazione della reazione
infiammatoria.
2. Dannosi, che consistono dal punto di vista intracellulare nell’effetto citotossico sul
fagocita e quindi la sua distruzione con conseguente liberazione di componenti tossiche per i
 tessuti. Dal punto di vista extracellulare si ha invece la diffusione di sostanze (come il
superossido) al di fuori della cellula fagocitaria. Si ha quindi un effetto tossico sui tessuti.
NB: Fu Lewis Thomas a studiare la lesione tissutale indotta dallo scoppio respiratorio dei leucociti.
Thomas affermò che: “L’attività dei leucociti polimorfonucleati e dei macrofagi porta all’uccisione
dei microrganismi e all’eventuale danno dell’ospite attraverso il rilascio extracellulare di enzimi e
di specie reattive dell’ossigeno. Il nostro arsenale per eliminare i batteri è così potente e consta di
numerosi e differenti meccanismi di difesa che siamo più in pericolo dal sistema stesso che dagli
“invasori”. Viviamo in mezzo ad un congegno esplosivo; siamo “minati”.

Le varie tipologie di essudato

Le infiammazioni acute possono essere categorizzate in base al tipo di essudato.
La permeabilità dei vasi può essere infatti più o meno forte, ciò determinerà il tipo di essudato
prodotto. L’essudato ha soprattutto una funzione di difesa, di barriera meccanica, tenta infatti di
mantenere localizzato l’agente infettante. Genera inoltre un pH acido, per facilitare la fagocitosi; è
particolarmente ricco di anticorpi e, infine, è importante anche perché gran parte dell’essudato viene
poi drenato dai tessuti linfatici, così da dare vita ad una risposta immunitaria.
La tipologia di essudato varia al variare delle sue componenti, ossia la quantità di acqua, la
quantità dei leucociti, la quantità di fibrinogeno e la quantità di eritrociti.
Esiste, quindi, essudato di tipo:
1. Sieroso, limpido, giallognolo, contenente acqua e pochissimo proteine di basse peso
molecolare. E’ poverissimo di cellule e fibrinogeno. La permeabilità di questi vasi, dunque,
non è molto alterata: il passaggio di cellule ad alto peso molecolare (come il fibrinogeno)
non avviene. Questo essudato è tipico delle sierose (pericardica, pleurica e peritoneo) e delle
ustioni di secondo grado. Questo tipo di essudato può organizzarsi a formare delle sinechie.
2. Fibrinoso, ricco di fibrinogeno, grazie al fatto che gli spazi intercellulari sono molto più
ampi. Il fibrinogeno viene poi trasformato in fibrina, nelle cui maglie restano intrappolati i
leucociti, che donano un tipico colore biancastro. Questo essudato è caratteristico della
polmonite pneumococcica ed è possibile trovarlo anche associato ad essudato emorragico e
necrotizzante.
3. Mucoso o catarrale, che contiene una grande quantità di mucina (prodotta dalle cellule
mucipare), con cellule epiteliali di sfaldamento. Questo essudato si trova nelle mucose
dell’apparato digerente e dell’apparato respiratorio. Questo tipo di essudato, a volte, può
essere associato anche all’essudato purulento (muco-purulento).
4. Purulento, costituito da pus, formato da granulociti neutrofili (suppurazione) che, una volta
dato vita al pus, vengono chiamati piociti. Molte volte, questo essudato viene prodotto da
alcuni batteri, detti piogeni, che richiamano i granulociti neutrofili. Se questo essudato si
raccoglie in una cavità neoformata, viene detto ascesso; se si raccoglie in una cavità
preesistente empiema; nelle articolazioni pioartro; se si infiltra nei tessuti circostanti si dice
flemmone.
5. Emorragico, quando abbiamo fuoriuscita massiva di eritrociti, in seguito ad un grosso
danno dell’endotelio. E’ tipico della broncopolmonite virale.
6. Necrotizzante, derivante da un’estesa necrosi di un tessuto. E’ dato da alcuni tipologie
particolari di microrganismi, come gli streptococchi, i clostridi o dal bacillo del carbonchio.

Esiti del processo infiammatorio

Alla fine della flogosi, possiamo avere:
1. Risoluzione completa (restitutio ad integrum), quando il danno dell’agente danneggiante è
relativamente scarso e, soprattutto, quando le cellule dell’organismo danneggiate sono di
una specie con capacità rigenerativa. Cosa accade? I mediatori chimici vengono
neutralizzati, la permeabilità vascolare torna alla norma, cessa l’infiltrazione leucocitaria e i
neutrofili muoiono per apoptosi. Infine, tutto il materiale infiammatorio viene rimosso.
 2. Cicatrizzazione con fibrosi (che non lascia una funzionalità completa del tessuto, poiché le
cellule cicatrizzanti non permettono la medesima funzione: si ha la functio leso, quinto
punto cardinale del processo infiammatorio), quando si ha una sostanziale distruzione
tessutale, una mancata rigenerazione delle cellule parenchimali e un abbondante essudato di
fibrina. Cosa accade? Nell’area dell’essudato cresce tessuto connettivo, che si organizza a
formare cicatrici (vengono richiamati i fibroblasti, che depositano il collagene, formando la
cicatrice).
3. Progressione verso l’infiammazione cronica, quando l’agente dannoso persiste e sono
presenti interferenze coi normali processi di guarigione.

Gli effetti sistemici della flogosi

Fra gli effetti sistemici della flogosi, possiamo trovare:
1. Un aumento delle cosiddette proteine di fase acuta da parte del fegato (interleuchina-6),
come il fibrinogeno.
2. Febbre, dovuta all’azione dei pirogeni endogeni IL-1 e del TNF-α. Ma chi stimola la
produzione di questi pirogeni endogeni? I pirogeni esogeni, ossia i batteri.
3. Leucocitosi, ossia l’aumento dei globuli bianchi (eosinofili, neutrofili o linfociti).
4. Leucopenia, ossia la riduzione dei globuli bianchi (patologia autoimmune, molto rara).
5. Shock, ossia la caduta di pressione con conseguenze mortali: abbiamo, infatti, una
vasodilatazione sistemica, con conseguente uscita di liquido in tutto l’organismo e morte.

Ma cosa si intende esattamente per fase acuta? Si intende una vasta e complessa serie di risposte
fisiologiche aspecifiche, che iniziano immediatamente dopo che l’organismo è stato colpito da un
trauma, un’infezione o qualunque causa che produca danno.
Anche se la risposta inizia ed è più evidente a livello locale, la risposta acuta deve essere
considerata un processo dinamico che altera l’omeostasi e coinvolge quasi tutti gli organi, mediante
meccanismi di auto mantenimento e di amplificazione la risposta infiammatoria si può accentuare,
producendo uno stato patologico generalizzato.
Nella fase acuta, è possibile che il TNF-α, oltre a produrre febbre, diminuisca notevolmente
l’appetito, con conseguente possibile anoressia.
Nella fase acuta vengono coinvolti una grande quantità di organi (effetto sistemico):
1. Ipotalamo (febbre e fattori liberanti ormoni ipofisari)
2. Ipofisi (liberazione di tropine, come ACTH, GH e ADH)
3. Ghiandole endocrine, che secernono insulina, glucagone, T3, T4, aldosterone, catecolamine
4. Midollo osseo (per la leucocitosi)
5. Sistema immunitario (proliferazione linfocitaria)
6. Sangue (aumento delle immunoglobuline e della VES)
7. Fegato (proteine della fase acuta). Il fegato umano in condizioni fisiologiche sintetizza oltre
20 gr di proteine al giorno, riversate nel plasma e utilizzate come fattori di crescita, proteine
di trasporto, proteine che intervengono nei processi di difesa dell’organismo. Durante
l’infiammazione acuta si verifica un cambiamento del profilo biosintetico del fegato, che
risponde con un’aumentata sintesi delle proteine della fase acuta e contemporaneamente
riduce la sintesi e la concentrazione nel plasma di altre proteine, dette perciò proteine
“negative” della fase acuta. Dunque, le proteine positive della fase acuta saranno quelle
prodotte maggiormente, mentre quelle negative sono quelle prodotte in maniera ridotta.

Ma quali sono queste proteine positive della fase acuta?

1. Proteine plasmatiche per i fattori del complemento. Le opsonine e i fattori chemiotattici per i
neutrofili e i macrofagi provocano, infatti, la distruzione dei microrganismi patogeni, la
riparazione del danno e la guarigione.
 2. Fattori della coagulazione, per prevenire o bloccare l’emorragia, intrappolare i
microrganismi nei focolai infiammatori e promuovere la guarigione delle ferite.
3. Inibitori delle proteasi, che neutralizzano l’attività delle proteasi liberate dai neutrofili e dai
macrofagi, limitando la fase demolitiva dell’infiammazione
4. Proteine leganti i metalli, che portano il ferro al fegato, non rendendolo disponibile per la
crescita dei batteri.
In genere la risposta della fase acuta dura solo pochi giorni. Se le cause persistono non si può avere
il mantenimento di queste componenti proteiche, tanto che nel caso persista, le stesse molecole di
difesa possono diventare responsabili di alcune patologie (divengono quindi dannose per il corpo).

Ripetendo, quindi, durante la fase acuta aumentano le proteine plasmatiche dei fattori del
complemento e si ha la loro attivazione. Si ha un aumento dei fattori di coagulazione (promuove la
guarigione delle ferite). Aumentano inoltre gli inibitori delle proteasi, limitando la fase dannosa
dell’infiammazione.
Aumentano la sintesi di proteine leganti metalli (come ad esempio il ferro), alcuni batteri infatti
utilizzano i metalli per crescere.
La proteina PCR attiva si lega alla superficie dei patogeni e attiva il complemento per via classica;
in più modula l’attivazione delle piastrine, aumenta la chemiotassi e la fagocitosi, aumenta l’attività
dei NK, e favorisce l’opsonizzazione.

Le alterazioni della temperatura corporea, ipertermia e febbre

Uno degli effetti sistemici della flogosi acuta è la febbre.
La febbre è un’ipertermia e un’alterazione della temperatura corporea. Questa, normalmente,
nell’uomo è di circa 37°C. In effetti si tratta di una semplificazione della realtà, poiché la
temperatura è differente nelle varie parti del corpo umano. Esiste, infatti, una temperatura corporea
centrale e una periferica (quest’ultima risente moltissimo delle condizioni esterne e subisce molte
variazioni). Quali sono gli aspetti che possono influire sulla temperatura?
1. La temperatura ambientale. Per esempio, alla temperatura ambientale di 30°, la temperatura
del corpo di un uomo vestito leggero è di 37°. Se la temperatura ambientale, invece,
diminuisce, gli organi profondi restano a 37°, mentre le parti del corpo periferiche tendono a
diminuire di temperatura.
La temperatura corporea è regolata da un centro, detto centro di termoregolazione, che si trova a
livello ipotalamico. Questo valuta costantemente la temperatura, sia a livello periferico che a livello
centrale, decidendo quali accorgimenti devono essere indotti per ripristinare la temperatura a livelli
normali. La temperatura centrale gli viene indicata dal sangue dei livelli profondi di circolazione.
La temperatura superficiale, invece, gli viene data da alcuni particolari termocettori periferici, che
sono molto sensibili alle variazioni della temperatura, sia sopra che sotto i 37°.
E’ importante ricordare, però, che la temperatura del corpo varia nel tempo. Nel corso della giornata
subisce grandi variazioni, che vanno da 0,5 a 1°, toccando il minimo all’alba ed il massimo il
pomeriggio (ritmo circadiano), in relazione al rilascio di alcuni ormoni. Nella dona, inoltre, si
hanno alcune variazioni della temperatura corporea, in funzione del ciclo mestruale: la temperatura
è più bassa nella fase pre-ovulatoria, aumenta di circa 0,6° all’ovulazione e si mantiene tale sino
alla mestruazione.
La temperatura corporea può aumentare leggermente anche dopo i pasti, in relazione all’età, durante
una gravidanza o durante un’attività fisica.
Ma come si misura la temperatura?
1. La temperatura rettale, é quella meglio rappresentativa della temperatura centrale: la sua
misura media è di 37°C con variazione massima di più o meno 0,5°C.
2. La temperatura sottolinguale é di circa 0,2-0,5°C inferiore a quella rettale.
3. I valori della temperatura ascellare sono 36,6°C ± 0,5°C, quindi lievemente più bassi della
temperatura centrale.

Ma come viene regolata la temperatura corporea? La temperatura corporea è un equilibrio fra

termodispersione e termogenesi. Questa, infatti, resta circa costante, intorno ai 37ç, quando il coro
riesce ad eliminare tanto calore quanto ne ha prodotto.
Esiste, come già detto, un centro di termoregolazione, a livello ipotalamico, detto anche termostato
ipotalamico. Come già detto, questo centro di termoregolazione è in grado di ricevere segnali dai
recettori periferici e dal sangue della circolazione profonda. I segnali vengono elaborati dal centro
ipotalamico, che a sua volta genera segnali efferenti che influenzano la produzione o la dispersione,
attraverso il sistema nervoso simpatico (attraverso il rilascio di ormoni da parte del sistema
endocrina) ed il sistema nervoso somatomotorio.
L’ipotalamo, quindi, va ad influenzare l’ipofisi, che a sua volta stimola la tiroide a rilasciare T3 e
T4, per il controllo del metabolismo basale; inoltre si produrrà vasocostrizione, se c’è necessità di
mantenere calore, vasodilatazione se c’è necessita di disperdere il calore; verranno prodotti brividi,
per produrre calore, da parte dell’apparato muscolare; gli atti respiratori, in caso di eccessiva
temperatura corporea, aumentano, così da disperdere una maggiore quantità di vapore acquo e
disperdere calore.

La piressia: ipertermia e febbre

L’elevazione della temperatura corporea a livelli patologici è detta piressia. E’ generata da due
meccanismi patogenetici del tutto diversi, a cui corrispondono due condizioni patologiche
differenti: ipertermia e febbre. Queste due diversificano dai meccanismi patogenetici, che inducono
questi processi.
L’ipertermia si verifica quando s’instaura una condizione di persistente squilibrio tra ingresso di
calore nel sistema (termogenesi) ed uscita di calore dal sistema (termodispersione), che provoca un
progressivo accumulo di calore nel corpo e un aumento a livelli patologici della temperatura.
Nell’ipertermia, il sistema di termoregolazione è incapace di mantenere la temperatura corporea
entro il limite superiore della norma.
La febbre, invece, ha un meccanismo patogenetico differente: si ha un danno chimico a livello
ipotalamico, a causa di alcune sostanze (IL-1, IL-6 e TNF-α, chiamate citochine pirogene), che
modificano questa temperatura di riferimento di 37°, spostandola a livelli molto più alti (circa 39 o
40). Il sistema di termoregolazione, nella febbre, è dunque perfettamente funzionante, anche se
portato a livelli maggiori.
Quindi, la distinzione tra ipertermia e febbre non è accademica, ma riveste importanza in clinica. In
particolare, l’approccio terapeutico è differente: nel caso dell’ipertermia dovrà, infatti, essere rivolto
a raffreddare il corpo con mezzi fisici, mentre nella febbre si dovrà intervenire con farmaci
antipiretici, in grado di riportare il “set point” ipotalamico alterato a valori normali. Gli antipiretici,
come la tachipirina, bloccano la ciclossigenasi, che utilizza l’acido arachidonico, per produrre le
prostaglandine (la PGE-2 cambia la temperatura corporea).
Ma quali sono le cause principali dell’ipertermia?
1. Cause esogene: temperature molto alte, alta umidità relativa e carente ventilazione
2. Cause endogene all’organismo:
 Eccessiva termogenesi
 Inefficiente termodispersione
 Dissociazione fra termogenesi e termodispersione (per esempio, in caso di tumore a
livello ipotalamico)
I fattori esogeni ed endogeni possono variamente combinarsi e determinare forme di ipertermia, che
possono variare da lievi, a gravi, a molto gravi, con imminente pericolo di vita, come nel caso del
colpo di calore o ipertermie maligne.
Il primo si verifica quando c’è ipertermia persistente con temperatura rettale sopra i 40°: si possono
determinare gravi danni a carico del cervello, con edema cerebrale e apoptosi neuronale (con coma).
Clinicamente, il paziente manifesta disorientamento, delirio e convulsioni; il danno cerebrale ha
anche effetti peggiorativi sull’ipertermia, perché altera il centro di termoregolazione, inibendo la
sudorazione.
Fra le cause del colpo di calore, abbiamo anche un eccessiva sudorazione: questo provoca una
diminuzione dei liquidi e, di conseguenza, una diminuzione del liquido nel sangue. Questo provoca
una vasocostrizione (per evitare la perdita di altri liquidi), che portano ad un aumento della
temperatura corporea.
Il colpo di calore va, tuttavia, distinto dal collasso di calore, un fenomeno molto meno grave.
Questo si può verificare anche a seguito di modesta esposizione a temperature più elevate. Il
fenomeno è dovuto alla caduta della pressione arteriosa, per un eccesso di vasodilatazione periferica
(è, quindi, un errore del circolo periferico, non di termoregolazioni centrali).
Tra le ipertermie, troviamo poi le cosiddette ipertermie estreme, derivante solo da cause endogene.
Un esempio, può essere l’ipertermia maligna, che si può manifestare alla somministrazione di
farmaci miorilassanti: si manifesta con un rapido aumento della temperatura oltre i 40°C. L’elevata
temperatura, ovviamente, provoca delle conseguenze cardiocircolatorie ed alterazioni
ematochimiche, fino a portare quasi sempre a morte.

La febbre
La febbre è un aumento della temperatura corporea al di sopra dei valori normali, causata da uno
spostamento a valori patologici della temperatura di riferimento (“set point”) del termostato
ipotalamico, per azione di mediatori chimici endogeni: le citochine pirogene.
Ma quali sono le cause della febbre?
1. I batteri Gram-negativi esercitano la loro azione pirogena, liberando alcune endotossine, i
più potenti agenti pirogeni esogeni. La liberazione di endotossine avviene in seguito a
disgregazione del corpo batterico;
2. I batteri Gram-negativi possono liberare, inoltre, senza perdita della loro integrità
strutturale, un’endotossina corrispondente a una ben definita struttura lipo-polisaccaridica
(LPS) della loro membrana, che induce la febbre.
3. I batteri Gram-positivi esercitano la loro azione pirogena come conseguenza della
fagocitosi del corpo batterico da parte dei macrofagi, ma anche della liberazione di
esotossine.
4. I virus. L’effetto scatenante è soprattutto da riportare alla loro azione citopatogena e citocida
sulle cellule dell’organismo.

Ma come fanno le citochine a raggiungere il centro di termoregolazione ipotalamico, se è presente

la barriera ematoencefalica?
E’ stato scoperto che, a livello dell’ipotalamo, è presente una zona cribrosa, che permette il
passaggio di alcune citochine.
Un’altra teoria spiega, invece, come queste citochine possano legarsi alla parete ematoencefalica,
inducendo le cellule endoteliali della parete a produrre una molecola uguale all’interno della parete.
Queste citochine, però, non agiscono direttamente sui neuroni: esse attivano la fosfolipasi del centro
di termoregolazione; questa fosfolipasi taglia l’acido arachidonico presente sui neuroni, che viene
quindi reso disponibile all’enzima ciclossigenasi per produrre la prostaglandine 2 (PGE-2).

L’aumento di quest’ultima agisce sul set point del centro termoregolatorio, che si sposta su
temperature più alte.
Ma a cosa serve la febbre?
Si tratta di una risposta (molto costosa in termini energetici) mantenuta durante tutta l’evoluzione
quindi deve certamente servire a qualcosa!
1. Alcuni microrganismi muoiono a temperature raggiunte durante la febbre (spirochete >
41°C; pneumococchi 40°C), quindi almeno nelle infezioni sembra essere utile;
2. La funzionalità dei leucociti è fortemente aumentata (mobilità) dall’aumento della
temperatura;
3. L’efficacia del TNF nell’uccidere le cellule tumorali è aumentata.

La febbre si divide in varie fasi:

1. Fase di rialzo termico o ascesa o prodromica: la temperatura aumenta; l’individuo ha
freddo, si hanno brividi e termoconservazione (vasocostrizione, pallore)
2. Fase del fastigio o stazionaria: la temperatura resta costante; l’individuo ha caldo per
l’elevata temperatura corporea
3. Fase della defervescenza o discesa: la temperatura diminuisce; l’individuo ha caldo e suda;
aumento termodispersione per sudorazione; questa fase può avvenire gradualmente (per lisi)
o bruscamente (per crisi).

Quando il centro termoregolatore ipotalamico, sposta verso temperature patologicamente alte la

temperatura di riferimento, si crea un differenziale tra temperatura del sangue e del “set point”.
L’ipotalamo interviene favorendo la termogenesi e riducendo la termodispersione al fine di portare
la temperatura al nuovo valore.
Dal centro termoregolatore dell’ipotalamo partono impulsi nervosi attraverso fibre simpatiche,
provocano vasocostrizione periferica (pallore) e riduzione della dispersione di calore.
Si ha anche contrazione della muscolatura liscia dei peli e pilo-erezione (orripilazione, pelle d’oca)
Segnali giungono anche alla corteccia cerebrale, inducendo sensazione di freddo e conseguenti
modificazioni del comportamento tendenti alla ricerca di condizioni ambientale favorenti la
conservazione di calore.
Quando si raggiunge il fastigio, la temperatura corrisponde al nuovo “set point” ipotalamico, e
l’incremento termico si arresta. A questo punto (fase stazionaria) la temperatura tende a mantenersi
ad un livello più elevato.
Quando la causa di febbre scompare, o in seguito ai farmaci, si ha defervescenza, il “set point”
ipotalamico ritorna a valori normali ed il centro termoregolatore invia segnali opposti a quelli della
fase di ascesa, inducendo aumento della termodispersione per dilatazione vascolare periferica
(rossore) e sudorazione, sensazione di caldo e conseguenti comportamenti tendenti alla ricerca di
condizioni ambientale favorenti la cessione di calore.
In funzione della maggiore o minore attivazione dei processi di termodispersione durante la
defervescenza, la febbre può cadere verso i valori normali rapidamente, per crisi, o lentamente, per
lisi.

Quadri clinici di febbre

A differenza dell’ipertermia in cui il livello di piressia non ha un limite superiore, nella febbre la
temperatura corporea raramente supera i 41°C. Una febbre che non supera i 38°C si definisce
febbricola; se la febbre raggiunge i 38,5°C: febbre lieve; i 39°C: febbre moderata; i 39,5°C: febbre
elevata; i 41°C: iperpiressia; oltre i 41°C: iperpiressia estrema.
A seconda dell’andamento nel tempo si possono distinguere vari tipi di febbre. A tale proposito
bisogna però preliminarmente notare che oggi il diffuso uso di farmaci antipiretici, glicocorticoidi e
antibiotici il più delle volte altera e rende irriconoscibile il tipo di febbre.

I quadri febbrili classici sono quattro:

1. Febbre continua in cui l’aumento della temperatura corporea è persistente con variazioni
giornaliere inferiori a 1°C. Casi di febbre continua sono la febbre tifoide (non trattata) e la
tubercolosi miliare in cui caratteristicamente il ritmo circadiano è abolito o addirittura
invertito.
2. Febbre remittente in cui la temperatura corporea si abbassa ed alza significativamente 2 o
più volte ogni giorno di oltre 1°C senza però mai ritornare a valori normali: tale andamento
si manifesta nella maggioranza delle malattie febbrili (malattie virali, svariate infezioni
batteriche e di origine non infettiva) ed è perciò aspecifico. Il trattamento con farmaci
antipiretici può trasformare una febbre continua in una remittente
3. Febbre intermittente durante il giorno, la febbre cade sino a valori normali per poi risalire.
La febbre intermittente, specialmente se con escursioni molto ampie della temperatura, è
anche detta febbre settica perché comune nelle infezioni da piogeni sia localizzate (ascessi)
o sistemiche e nella tubercolosi. Febbre intermittente è anche caratteristica delle malattie
neoplastiche maligne. La Malaria, in cui l’alternanza di febbre e apiressia è funzione del
ciclo biologico del parassita (terzana: gli episodi febbrili si manifestano il primo ed il terzo
giorno, causata dal Plasmodium vivax; quartana: accessi febbrili il primo ed il quarto giorno,
causata dal Plasmodium Malariae)
4. Febbre ricorrente in cui episodi febbrili sono intervallati da periodi di temperatura normale.
La durata del ciclo piressia/apiressia è variabile e caratteristico della malattia che sottende la
febbre:
 L’infezione da Borrelia e da morso di ratto, in cui periodi febbrili sono intervallati da
periodi di apiressia di qualche giorno
  Il morbo di Hodgkin ed altri linfomi che presentano periodi di piressia della durata
di 3-10 giorni, intervallati da periodi di apiressia della stessa durata (febbre di Pel-
Ebstein)
 La neutropenia ciclica, in cui la febbre compare ogni 21 giorni, accompagnando la
neutropenia;
 La Brucellosi (febbre maltese o melitense), con febbre cosiddetta ondulante, perché i
periodi febbrili di diversi giorni sino a più settimane, intervallati da qualche giorno di
remissione completa, sono caratterizzati da effervescenza e defervescenza lenta.

Conseguenze dell’infiammazione:
1. Guarigione:
 Restituzione o rigenerazione: le cellule rigenerate sono del tipo originale
 Riparazione o organizzazione fibrosa: rimozione dell’essudato infiammatorio e sua
sostituzione con tessuto cicatriziale
2. Permanenza:
 Come angioflogosi (permangono i fenomeni vasculo-essudativi)
 Come evoluzione in istoflogosi: i fenomeni vascolari ed essudativi diminuiscono
fino a cessare. Sono esaltati i fenomeni proliferativi dei monociti, fibroblasti ed
endoteli
Ma quali sono le differenze fra una flogosi acuta (o angioflogosi) e una flogosi cronica (o
istoflogosi)?
1. Mentre nella prima abbiamo una prevalenza di fenomeni vascolo essudativi (essudato), nella
seconda questi processi sono molto scarsi
2. Mentre nella prima abbiamo una prevalenza di granulociti, nella seconda troviamo una
grande quantità di linfociti e monociti.
3. Mentre nella prima abbiamo una grandissima secrezione di mediatori chimici, nella seconda
questa diminuisce notevolmente.
4. Nell’istoflogosi abbiamo fenomeni proliferativi di linfociti, monociti e macrofagi (cosa
impossibile nell’angioflogosi)
5. Nell’istoflogosi troviamo una proliferazione connettivale molto elevata (con fibroblasti e
endoteli: cellule deputate alla cicatrizzazione)
6. Mentre l’angioflogosi dura un tempo ben determinato, l’istoflogosi può durare vari anni o
anche tutta la vita; inoltre, l’istoflogosi termina sempre con fenomeni riparativi.

Quando si ha l’incontro col patogeno abbiamo, come prima cosa, un’infezione acuta, che ha il
compito di eliminare il patogeno. Se questo processo funziona, si va incontro ad una guarigione.
Tuttavia, se il patogeno non viene eliminato del tutto, l’organismo risponde con una flogosi acuta
cronicizzata. In questo caso, cosa accade? Scompaiono tutte le cellule di un’infezione acuta classica
e compaiono nuove cellule, dette infiltrati parvicellulari, che si insinuano in mezzo alle fibre del
tessuto (sono i responsabili della flogosi acuta cronicizzata): non abbiamo più fenomeni di essudato.
Nel caso, invece, che il patogeno sia ad alta resistenza (molto resistente, cioè, all’infiammazione
acuta), si viene a formare una cosiddetta flogosi cronica ab inito. In questi casi, si vengono a
formare degli ammassi cellulari discreti, formati o da granulomi non immunitari o da granulomi
immunitari.

Ma quali sono le cause delle varie infiammazioni?

Nel caso dell’infiammazione cronica primaria, tra le cause troviamo:
1. Resistenza agli agenti infettivi da eliminare (per esempio, nel caso della tubercolosi e della
lebbra; qui, i micobatteri vengono fagocitati dai macrofagi, ma non possono essere digeriti:
di conseguenza, questi micobatteri continueranno per sempre a stimolare una risposta
immunitaria, cronicizzando l’infezione).
 1. Materiale endogeno (materiale necrotico, osso), questi materiali sono difficilmente
eliminabili attraverso la fagocitosi, saranno quindi uno stimolo per produrre un processo
flogistico.
2. Materiale esogeno (come l’asbesto): piccole particelle che vengono inalate e che, una volta
all’interno dell’organismo, non possono essere metabolizzate o demolite.
3. Patologie autoimmuni
4. Patologie infiammatorie croniche specifiche, quali il morbo di Crohn

Nel caso dell’infiammazione cronica secondaria, abbiamo:

1. Progressione di un’infiammazione acute, favorita da suppurazione (essudato purulento;
quando si ha un ascesso, per esempio, possiamo avere una cronicizzazione di quest’ascesso,
se non opportunamente trattato), necrosi estesa e drenaggio difettoso; favorita anche dalla
presenza di materiale indigeribile
2. Episodi ricorrenti di infiammazione acuta (qui predominano i linfociti, al posto dei
neutrofili)
3. Altri casi specifici, come il rigetto dei trapianti (risposta immunitaria cronica contro la parte
trapiantata).

La flogosi cronica: classificazione

La flogosi cronica può essere suddivisa in:
1. Forme aspecifiche, ossia una cronicizzazione di una flogosi acuta (le cause sono le stesse
della flogosi acuta). Le flogosi acute, infatti, possono cronicizzare, a causa della persistenza
dell’agente eziologico. Alle caratteristiche della flogosi acuta, si aggiungono la riparazione,
che termina in sclerosi (o cicatrizzazione), mediante il tessuto di granulazione (o tessuto di
riparazione).
2. Forme specifiche, caratterizzate dalla formazione di granulomi (la causa è diagnosticabile
istologicamente). In questo caso, si vengono a formare accumuli di cellule, che modificano
la morfologia del tessuto, dando origine ad un granuloma. Questo è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto. L’aspetto istologico di un granuloma è diverso, a seconda
dell’agente eziologico che agisce. Il granuloma viene, poi, sostituito da una cicatrice (o
sclerosi).

Caratteristiche istologiche dell’infiammazione cronica

1. Modificazione della popolazione cellulare: predominano i macrofagi e i linfociti, perché
sono cellule più specializzate (per esempio, dopo la presentazione dell’antigene, si ha la
conseguente produzione di anticorpi o la produzione dei CD8 per l’uccisione diretta).
2. Modificazioni istologiche: si ha, per esempio, l’ispessimento endoteliale delle venule del
focolaio infiammatorio, al fine di reclutare i linfociti.
3. Formazione di una tessuto di riparazione (o granulazione); questo contiene una serie di
puntini rossi, che sono vasi sanguigni: abbiamo una neoangiogenesi, al fine di irrorare di
sangue il nuovo tessuto formatosi. Questo tessuto è ricco anche di fibroblasti attivati,
macrofagi e cellule infiammatorie.

Come già detto, i macrofagi sono le principali cellule responsabili della flogosi cronica. Questi sono
cellule derivate dal midollo osseo, circolano nel sangue sotto forma di monociti e, arrivati ai tessuti,
si differenziano nei macrofagi (assumono diversi nomi, a seconda di dove si trovano):
1. Istiociti, del tessuto connettivo lasso
2. Macrofagi alveolari
3. Macrofagi peritoneali
4. Cellule di Kupfer
5. Osteoclasti
 6. Microglia
7. Istiociti specializzati (come le cellule epitelioidi)
8. Cellule giganti
I macrofagi sono cellule di dimensioni notevoli, hanno un’emivita lunga, svolgono anche la
funzione di APC (cellule presentanti l’antigene) ed eseguono l’attività di fagocitosi. Questi sono
attivati dai linfociti, che potenziano le loro capacità fagocitiche e citotossiche. Infine, i macrofagi
possono dare vita ai granulomi, proprio sotto l’effetto potenziante dei linfociti.
Ma come si reclutano queste i macrofagi e i linfociti? Si richiamano attraverso la secrezione di
molecole di adesione e attraverso processi chemiotattici (i linfociti e i macrofagi si muovono verso
il focolaio infettivo).
Una volta reclutate, queste cellule cominciano a proliferare, stimolate dalle citochine e si
localizzano nel luogo dell’infiammazione.
Le interazioni macrofago-linfocita sono alla base del meccanismo che procura, poi,
l’infiammazione cronica: macrofagi e linfociti, infatti, si attivano a vicenda, tramite la produzione di
citochine (IL-1, TNF). Una volta attivati, entrambi producono altri mediatori chimici, come l’NO
(una specie estremamente reattiva dell’ossigeno) o alcune proteasi, che provocano danni tissutali,
citochine, fattori chemiotattici e alcuni fattori di crescita.

Infiammazione granulomatosa
Il granuloma è un’aggregazione di macrofagi che assumono un aspetto di cellula epiteliale (cellule
epitelioidi) e formano noduli, che possono essere grandi fino a numero millimetri. Quasi sempre, le
cellule epitelioidi sono circondate dai linfociti.
Frequentemente, le cellule epitelioidi si fondono in cellule giganti multinucleate (fino a 20 nuclei),
le cosiddette cellule di Langhans, che si localizzano alla periferia o al centro del granuloma.
Le aree di infiammazione granulomatosa possono andare incontro a necrosi (che può essere di tipo
caseosa).
Ma quali sono le cause dei granulomi?
1. A causa dell’entrata di corpi estranei, non digeribili dai macrofagi (schegge, spine, punti
di sutura, ecc.). Dunque, al centro troveremo il corpo estraneo e, attorno, tutti i macrofagi e i
linfociti, che tentano di digerirlo, avvolgendolo (ma non ci riescono). Non abbiamo mai la
presenza di necrosi.
2. A causa di sostanze tossiche. Tra queste, abbiamo le pneumoconiosi che, una volta inalate,
possono stimolare la formazione dei granulomi.
3. A causa di una risposta immunitaria patologica (per esempio, nel caso del granuloma di
Aschoff, che si presenta nel reumatismo articolare acuto).
4. Per cause sconosciute. Per esempio, nel caso della sarcoidosi: si formano una serie di
granulomi, ma non conosciamo la causa.
5. Una particolare causa, molto importante, è la tubercolosi.

L’immunopatologia
Molte volte, il sistema immunitario può attivarsi in maniera scorretta, portando a diverse
immunopatologie (ipersensibilità o immunodeficienze).
Le reazioni di ipersensibilità sono reazioni immuni, che provocano la comparsa di manifestazioni
patologiche, localizzate o sistemiche.
Esistono 4 tipologie di ipersensibilità, differenziate per il meccanismo alla base: i primi 3 tipi
coinvolgono sempre la produzione di anticorpi, mentre quella del quarto tipo è cellulo-mediata.
1. Tipo 1: Sono anche chiamate “ipersensibilità immediate” o “allergie”. In questa situazione
vengono prodotti una speciale classe di anticorpi, che sono le IgE;
2. Tipo 2: Qui vengono prodotte o le IgG o le IgM. In questo caso, però, questi anticorpi sono
diretti verso antigeni corpuscolati, cioè che si trovano o sulla superficie di cellule o sulle
 membrane basali di alcuni tessuti. Queste sensibilità sono chiamate anche citotossiche o
citolitiche.
3. Tipo 3: chiamate anche “malattie mediate da immunocomplessi”. Anche in questo caso
vengono prodotti degli anticorpi (IgG o IgM), diretti però verso antigeni solubili (cioè non
vincolati alla superficie di strutture cellulari: per questo motivo, si vengono a formare, in
circolo, degli immunocomplessi, che restano disciolti nel plasma e che possono, in
opportune condizione, precipitare e sedimentare in particolari porzioni dell’organismo,
alterando la funzionalità dell’organo).
4. Tipo 4: Malattie mediate dalla produzione dei linfociti T (CD4 o CD8).

Primo tipo
E’ chiamata anche reazione di ipersensibilità anafilattica o allergica. Qui vengono reclutate
moltissime IgE. “Allergia” significa “reattività diversa”. Nei soggetti allergici, l’antigene provoca
la produzione di IgE, al posto delle IgM o delle IgG. Gli allergici sono, infatti, atopici, poiché hanno
la capacità abnorme di sviluppare un’ipersensibilità.
Questa reazione di ipersensibilità, viene chiamata anche anafilassi, poiché, al secondo contatto,
anziché rafforzare la risposta, si ha una manifestazione gravissima, che provoca una infiammazione
esagerata.
Ciò che provoca l’allergia è detto allergene: ogni allergene presenta, sulla superficie, una grande
quantità di epitopi ripetuti.
Ma cosa accade? Un individuo allergico incontra per la prima volta un allergene: il sistema
immunitario produce una grande quantità di IgE (che sostituiscono da subito le IgM, che
normalmente dovrebbero essere prodotte): questo primo contatto è detto di sensibilizzazione. Tutte
queste IgE si vanno a legare ai mastociti. Al secondo contatto, appena arriva l’allergene, questo
viene immediatamente riconosciuto dalle IgE specifiche, legate sui mastociti, provocando la
degranulazione. I mastociti, infatti, liberano istamina, proteasi ed alcuni derivati dell’acido
arachidonico, dando vita ad un’infiammazione eccessiva.
Ma perché questi soggetti producono le IgE in maniera eccessiva? Perché hanno una
predisposizione genetica a rispondere agli allergeni, con una risposta di tipo Th2, favorendo il
cambiamento di classe verso le IgE.
Avevamo detto che gli allergeni dovevano presentare necessariamente degli epitopi ripetuti poiché,
alla fine di attivare i mastociti, sono necessari almeno due legami con due IgE.
L’ipersensibilità di primo tipo possono provocare diverse sindromi:
1. Rinite allergica, congiuntivite: aumento della secrezione mucosa e infiammazione delle
prime vie respiratorie;
2. Allergie alimentari, con un aumento della peristalsi, dovuta a contrazioni eccessive
dell’intestino.
3. Asma bronchiale: esaltata risposta bronchiale con broncocostrizione. In questo caso,
vengono utilizzati i corticosteroidi, poiché riducono l’infiammazione e inducono un
rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale.
4. Shock anafilattico, quando abbiamo una caduta della pressione sanguigna (shock), causata
dalla dilatazione vascolare, con conseguente ostruzione delle vie aeree. In questi casi viene
utilizzata l’adrenalina, poiché aumenta la gittata cardiaca, controbattendo lo shock.

Secondo tipo (citolitiche o citotossiche)

Queste ipersensibilità sono mediate da anticorpi specifici della classe delle IgM o delle IgG.
Ma quali anticorpi sono responsabili di queste reazioni?
1. Autoanticorpi, verso antigeni cellulari superficiali (se, per esempio, sono nei confronti di
alcuni globuli rossi, avremo l’anemia emolitica autoimmune)
2. Alloanticorpi, diretti verso antigeni presenti sulla superficie di cellule di individui della
stessa specie. Si hanno, per esempio, nei casi post trasfusione o immediatamente dopo il
 trapianto di organi e tessuti (vengono prodotti anticorpi contro antigeni espressi su tessuti di
un organismo not self).
3. Anticorpi diretti verso antigeni o apteni estranei complessati a proteine di superficie.
Esistono molti farmaci, che fungono proprio come degli apteni, che possono legarsi, per
esempio, alla superficie dei globuli rossi. In questo caso, si viene a produrre una risposta
immunitaria nei confronti degli eritrociti, portando a lisi di questi ultimi (gli anticorpi,
riconoscono, infatti il legame fra farmaco e globulo rosso).

Ma quali sono i meccanismi patogenetici che sono alla base dell’ipersensibilità mediata da
anticorpi? Sono 3:
1. Opsonizzazione di cellule da parte di anticorpi e componenti del complemento e ingestione
da parte di fagociti. Se una cellula viene rivestita da anticorpi IgG, per esempio, si avrà
subito l’attivazione dei fagociti. Se, invece, si legheranno delle IgM, si avrà anche
l’attivazione del complemento, per via classica.
2. Lisi indotta dal complemento che viene attivato per via classica
3. Infiammazione indotta da anticorpi che si legano ai recettori Fc di leucociti e dai
componenti della cascata del complemento

Nelle ipersensibilità di II tipo possono essere incluse altre due malattie autoimmuni, in cui si ha un
cambiamento nella funzione del tessuto attaccato:
1. Malattia di Graves, una malattia autoimmune, in cui vengono prodotti degli autoanticorpi,
che si vanno a legare a dei recettori per l’ormone TSH. Questo autoanticorpo mima, di fatto,
la funzione dell’ormone TSH (come se l’ipotalamo producesse grandi quantità di TSH): di
conseguenza, la tiroide produrrà tanto T3 e T4 e il soggetto diviene ipertiroideo. In questo
caso, quindi, non abbiamo una lisi di cellule.
2. Miastenia grave. Qui, abbiamo la produzione di autoanticorpi contro il recettore per
l’acetilcolina, impedendo la contrazione dei muscoli (paralisi).
Esistono, tuttavia, altri esempi, come il diabete mellito insulino-resistente, provocato da anticorpi
che mascherano il recettore per l’insulina. Al contrario, esiste anche una forma di ipoglicemia
provocata da anticorpi che si legano e stimolano il recettore per l’insulina.

Un’ipersensibilità di II tipo, mediata da alloanticorpi, è la malattia emolitica del neonato, che può
colpire il feto di madre Rh negativa e padre Rh positivo, se il feto è Rh positivo.
È detta anche malattia emolitica anti-D, per la presenza nel circolo di anticorpi anti-D di origine
materna, sviluppatisi in seguito ad una prima gravidanza. Infatti, se per il sistema AB0 esistono
anticorpi naturali (nel senso che la loro comparsa non è legata ad una stimolazione antigenica)
contro gli antigeni presenti sulla membrana degli eritrociti, per il gruppo Rh invece gli anticorpi anti
D si vengono a creare in seguito al contatto con l'antigene.

Questa si caratterizza per la distruzione dei globuli rossi fetali, a causa del passaggio transplacentare
dei corrispondenti alloanticorpi di tipo IgG prodotti dalla madre.
Avremo che nel parto, il passaggio di sangue del figlio alla madre causerà una risposta immunitaria
della madre stessa. Questa risposta, o meglio gli anticorpi implicati, saranno ripassati al figlio
tramite la placenta e andranno ad attaccare proprio i globuli rossi del bambino, che non essendo
della madre vengono visti come not-self. Più sono gli anticorpi immessi nella placenta dalla madre,
più sono i globuli rossi demoliti nel figlio. In casi estremi, questa situazione può portare alla morte
del neonato.
NB: per la risoluzione del problema, causato dall’antigene D presente nel sangue del neonato, si
procede immediatamente con l’immissione nella madre di IgM estranee, in modo che il suo
organismo sia già pronto a distruggere quel sangue, senza attivare il proprio sistema immunitario.
Reazioni di ipersensibilità di III tipo o da immunocomplessi
Anche in questo caso abbiamo anticorpi indirizzati verso antigeni solubili. Questi anticorpi legano
l’antigene e formano un immunocomplesso. Questi possono avere diverse grandezze, che
dipendono dalla quantità di anticorpi e antigeni presenti nella formazione dell’immunocomplesso.
Gli immunocomplessi di grandi dimensioni sono quelli eliminati con maggiore facilità. Questi
formano un grosso reticolo, che gli permette di legarsi agli eritrociti, che poi li porterà a distruggersi
nella milza (eritrocateresi). I piccoli immunocomplessi tendono invece a precipitare nei punti in cui
si ha una grande filtrazione (pareti vasali e glomerulo renale). Una volta lì si attivano i processi di
difesa, e quindi l’attivazione del processo infiammatorio, tramite il complemento o l’attivazione di
macrofagi. In questo caso si attivano sia le IgG che le IgM.
Esistono 3 situazioni, in cui si può avere la formazione di un immunocomplesso:
1. Infezione cronica, per esempio nella lebbra, nella malaria, nella febbre emorragica.
2. Patologie autoimmuni, quando il sistema immunitario riconosce degli agenti self come
estranei. In questa situazione si formano immunocomplessi che vanno in circolo, vengono
rimossi dagli eritrociti o dai fagociti mononucleati. Ma quando la formazione di
immunocomplessi supera la capacità di rimozione, questi si depositano nei tessuti.
3. Inalazione di agenti antigenici.

Ipersensibilità di tipo IV (con risposte cellulo mediate)

Questa ipersensibilità richiede la presenza di linfociti T (da qui cellulo-mediata) e di un antigene.
Sono dette anche risposte ritardate, poiché possono passare anche 24-48 ore dalla stimolazione,
prima che si manifestino. In questa ipersensibilità le cellule più coinvolte sono i linfociti TCD4, in
particolare i Th1, ossia i pro infiammatori. Quando vengono attivati sono indotti a produrre
citochine infiammatorie. In parte si attivano anche TCD8, che uccidono le cellule in cui sono legati
gli antigeni.
In qualche malattia i linfociti T-CD8 uccidono direttamente le cellule dei tessuti.
Un esempio classico di ipersensibilità di IV tipo è la formazione di un granuloma. Quando sono
presenti delle sostanze non digeribili dai macrofagi, questi comunque riescono a presentare i peptidi
antigenici ai linfociti T-CD4. Questi si attivano e cominciano a maturare sotto forma di popolazione
Th1, iniziando quindi a produrre grandi quantità di IL-2 (fattore che stimola lo sviluppo dei linfociti
T-CD4). In questo modo, i linfociti T-CD4 potranno produrre una grande quantità di IFN-γ, che
stimolerà il macrofago a formare il granuloma, le cellule giganti e le cellule epitelioidi.
Un altro esempio è la dermatite da contatto. Questa può essere causata dal contatto con alcuni
metalli rari (zirconio) o sostanze vegetali (linfa di mango). Al contatto con la pelle, queste sostanze
(apteni) si associano ad alcune proteine dell’organismo, divenendo immunogene. Vengono captate
da alcune cellule dendritiche, che le portano a livello dei linfonodi. Qui, abbiamo l’attivazione dei
linfociti T-CD4 di tipo Th1. Questi tornano in periferia (ove è avvenuto il contatto) e cominciano a
produrre una grande quantità di IFN-γ, il quale richiama ed attiva i macrofagi e le cellule
infiammatorie, che cominceranno a produrre una grande quantità di citochine chemiotattiche:
abbiamo la formazione locale di un processo infiammatorio; sulla superficie della pelle vengono,
così, a comparire una serie di vescicole, molto probabilmente cariche di essudato.

I processi riparativi
I meccanismi riparativi riguardano quelle cellule che possono eseguire il ciclo cellulare. Esistono
diversi tipi di cellule:
1. Cellule labili, soggette cioè a continuo rinnovamento per replicazione costante (per esempio,
gli eritrociti, le cellule del midollo osseo o dell’epidermide);
2. Cellule stabili, che normalmente non replicano ma possono farlo in caso di necessità (per
esempio, le cellule del fegato: epatociti). Qui, alcune cellule ferme alla fase G0, di
quiescenza, vengono richiamate nel ciclo cellulare, al fine di completare la maturazione;
 3. Cellule perenni, con vita lunghissima, che non riescono ad entrare nel ciclo cellulare: non
possono dividersi o moltiplicarsi. Un loro danno provoca necessariamente la sostituzione di
queste cellule con un tessuto fibroso
e cicatriziale.
La normale omeostasi è bilanciata da un
continuo equilibrio fra proliferazione ed
apoptosi. Quando si ha, invece, un danno (di
qualsiasi origine), possiamo avere:
1. Rigenerazione franca, se parliamo
di cellule labili
2. Rigenerazione con ipertrofia, se
l’organo è costituito da cellule
stabili
3. Riparazione, quando abbiamo
cellule perenni, con la sostituzione
del tessuto mancante con cellule
cicatriziali
4. Infiammazione cronica, con la
formazione di fibrosi
E’ importante ricordare come, nel caso delle cellule perenni, il tessuto originale viene sostituito con
tessuto connettivo.
Il danno a carico di tessuti diversi determina il coinvolgimento di tipi cellulari specifici del tessuto
interessato. Contemporaneamente, però, le cellule endoteliali e i fibroblasti, in qualità di
componenti strutturali ubiquitari, le cellule dell’infiammazione e le piastrine intervengono in
qualunque processo riparativo.
Vediamo, ora, alcuni termini fondamentali:
1. Rigenerazione: proliferazione delle cellule del tessuto danneggiato, con sostituzione delle
cellule morte. Il tessuto riassume, sia strutturalmente che funzionalmente, la sua integrità.
2. Riparazione: si ha quando il tessuto non può rigenerarsi. Il tessuto distrutto viene sostituito
con tessuto connettivo (cicatrice). C’è un ritorno all’integrità strutturale, ma non viene
ricostituita la completa funzionalità del tessuto.
3. Cicatrice: è un tessuto fibroso denso, che colma e ripara una perdita di tessuto. Si presenta
come un tessuto liscio, lucido, con poche cellule (qualche fibroblasto) e per niente
vascolarizzato.
4. Organizzazione: sostituzione con tessuto connettivo. Questa l’avevamo già trovata parlando
degli ascessi. Significa che si attivano dei processi riparativi con lo scopo di eliminare
l’agente danneggiante e riparare il danno tramite la deposizione di tessuto connettivo.
5. Sclerosi/fibrosi: aumento del tessuto connettivo fibroso denso in un determinato distretto. E’
diverso dalla cicatrice, in quanto si tratta di un aumento patologico. Questo provoca lo
scompaginamento di un organo, per sostituzione con tessuto connettivo. Ciò porta
necessariamente all’insufficienza stessa dell’organo.
6. Cheloide: cicatrice esuberante sulla cute. La quantità di connettivo depositata è maggiore a
quella necessaria per chiudere la ferita.
7. Aderenza: porzioni di fibrina che uniscono zone della superficie degli organi, rivestiti da
sierose.

La guarigione delle ferite

Esistono 2 modalità:
1. Guarigione per prima intenzione, in cui i lembi della ferita sono molto vicini e non viene a
mancare tessuto fra un lembo e l’altro.
 2. Guarigione per seconda intenzione, caratterizzata da una ferita, in cui parte del tessuto
viene a mancare. Questa guarigione richiede molto più tempo; è necessario il
coinvolgimento di più cellule e di più tessuto di granulazione. In questi casi, infatti, molto
spesso vengono posti dei punti di sutura, al fine di avvicinare i due lembi e ridurre la
quantità di tessuto che deve essere sostituito. Tuttavia, in una fase della guarigione, esistono
dei miofibroblasti, che avvicinano i due lembi della ferita, per ridurre la quantità di tessuto
da neoformare (proprio come i punti di sutura).
3. Guarigione per seconda intenzione con ferita infettata. In questo caso, oltre al tessuto di
granulazione, si viene a formare anche il pus.

In tutti i tipi di ferite, si ha sempre una formazione di un coagulo, seguita da una fase infiammatoria,
alla quale succede una riepitelizzazione (in cui la ferita viene chiusa velocemente con un nuovo
epitelio). In seguito, si ha la formazione del tessuto di granulazione (che appara, appunto, con dei
piccoli puntini rossi, che sono proprio i nuovi vasi sanguigni, dovute alla neoangiogenesi). Infine,
abbiamo la contrazione della ferita.
1. Un primo evento riguarda la cascata coagulativa: i componenti, che si trovano in forma
inattiva nel sangue, vengono a contatto con la membrana basale, dando vita alla cascata, allo
scopo di formare un tappo emostatico, che blocca la fuoriuscita di sangue dai vasi lesionati.
Si viene, dunque, a creare una crosta, che rappresenta proprio la disidratazione del coagulo,
importantissima poiché tappa e protegge la ferita dall’ambiente esterno, limitando così
l’ingresso di patogeni. Il processo è molto veloce: inizia subito e dura solo qualche minuto.
1. Abbiamo ora la migrazione di neutrofili (infiammazione acuta). Nella ferita sono presenti
molti detriti cellulari e infiammatori. Di conseguenza, i fagociti residenti cominciano a
fagocitare; questi, tuttavia, sappiamo essere delle molecole molto attive nel produrre
sostanze pro-infiammatorie: viene indotto un processo infiammatorio, col quale vengono
richiamati i neutrofili e i macrofagi. Questi ultimi producono fattori di neoangiogenesi, al
fine di formare nuovi vasi sanguigni, che vanno a convogliarsi verso la zona che deve essere
riparata. Questa fase si verifica nel giro di qualche ora dalla ferita.
2. La ferita, a questo punto, deve essere completamente ripristinata e chiusa (riepitelizzazione).
Sotto l’effetto di fattori di crescita, abbiamo la stimolazione di cellule epiteliali, che
cominciano a chiudere la ferita: queste crescono ai bordi del taglio, insinuandosi sotto la
crosta. Comincia anche la gemmazione dei vasi che erano stati generati. Se la ferita è poco
profonda e interessa solo l’epidermide, la guarigione si può dire conclusa.
3. A questo punto, giungono dei macrofagi, attraverso il sangue, col compito di ripulire la
ferita, eliminando anche i granulociti neutrofili (che, una volta effettuata la loro funzione,
muoiono). Si viene a formare il tessuto di granulazione, formato dai vasi neoangiogenesi,
dai fibroblasti (richiamati grazie ad alcuni fattori chemiotattici), da alcune cellule
infiammatorie e dal connettivo, ricco di collagene.

Ma come si formano questi vasi di angiogenesi?

Grazie alla produzione di alcuni fattori di crescita da parte dei macrofagi. Il fattore di crescita più
importante è il VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).

4. Evoluzione del tessuto di granulazione. Le cellule infiammatorie tendono a scomparire per

apoptosi, cessa la proliferazione e lo stato attivato dei fibroblasti, non si ha più la
neoformazione di vasi (vengono prodotte sostanze per inibire la neoangiogenesi) e non si ha
più la neoformazione di collagene.
5. Contrazione della ferita. In caso di ferite estese, i fibroblasti presenti nel tessuto di
granulazione, modificano il loro fenotipo e diventano miofibroblasti (assumono la capacità
di contrarsi), riducendo così l’ampiezza della ferita (in una guarigione per seconda
intenzione). Si ha, poi, la formazione di tessuto fibroso, in cui si hanno pochissimi vasi,
 molti fibroblasti e una certa quota di sostanza intercellulare. Successivamente, questo
tessuto fibroso, va incontro alla trasformazione in tessuto sclerotico,
in cui si hanno pochissimi fibroblasti quiescenti, senza vasi, senza
cellule infiammatorie e moltissimo collagene (vera e propria
cicatrice).

I fibroblasti
Sono cellule del tessuto connettivo (cellule mesenchimali) col compito di
depositare il collagene. Queste cellule vengono richiamate da quasi tutte le
cellule coinvolte nei processi infiammatori e immunitari.

Fattori che influenzano la guarigione delle ferite

1. Fattori locali:
 Infezioni, che amplificano la fase infiammatoria
 Presenza di corpi estranei, che prolungano la fase infiammatoria
 Fattori meccanici, come la compressione, che riduce l’irrorazione della ferita
 Sede della lesione: una ferita dove la cute è molto sottile, è più complessa la
guarigione
2. Fattori sistemici:
 Farmaci: i cortisonici, per esempio, diminuiscono l’infiammazione
 Fattori nutrizionali: una carenza di vitamina C, per esempio, riduca la sintesi di
collagene e di costruzione del tessuto di granulazione
 Diabete, che va ad alterare il microcircolo e porta ad una maggior propensione alle
infezione, con una diminuzione della chemiotassi e di produzione di macrofagi
 Malattie vascolari, come l’aterosclerosi, che provocano una diminuzione dell’arrivo
di sangue alla ferita

Questi fattori provocano alcune complicazione delle ferite, come:

1. Inadeguata formazione del tessuto di granulazione:
 Per deiscenza, ossia una rottura della ferita, causata da uno stress (per esempio, un
colpo di tosse)
 Ulcerazione
2. Eccessiva formazione di tessuto di granulazione, quando è alterata la produzione di fattori di
crescita: di vengono a formare cicatrici ipertrofiche e cheloidi
3. Eccessiva contrazione delle ferite (normalmente avvengono in gravi ustioni di terzo grado)

La fibrosi epatica (cirrosi)

La cirrosi epatica è una malattia cronica e degenerativa del fegato. Si manifesta quando tale organo
risponde ad una lesione o ad un processo morboso distruggendo le proprie cellule e sostituendole
con interconnessioni cicatriziali, tra le quali si sviluppano noduli di cellule in rigenerazione; di
conseguenza, l'organo perde a poco a poco architettura e funzioni, con ripercussioni negative
sull'intero organismo.
Tra le principali cause di questa malattia troviamo le epatiti virali (B, C e D) e quelle autoimmuni,
l'abuso di alcol o l’abuso di certi farmaci.

La guarigione delle fratture

E’ un processo simile a quello di guarigione delle ferite cutanee. Può avvenire, anche in questo
caso, per prima o seconda intenzione. Come primo evento abbiamo la formazione del coagulo, a cui
segue la reazione infiammatoria. Successivamente, abbiamo i fenomeni proliferativi: viene indotta
la neoangiogenesi e la riepitelizzazione; i condroblasti, poi, producono cartilagine, formando il
cosiddetto callo, che diviene sempre più duro. Nel frattempo vengono stimolati gli osteoclasti, con
il compito di rimuovere la cartilagine, e gli osteoblasti, che vanno a depositare nuovo tessuto osseo,
per deposizione di Sali di calcio.

La guarigione nel sistema nervoso

I neuroni sono cellule perenni. I danni al sistema nervoso sono, dunque, irreversibili. Se abbiamo un
danno a livello del SNC, le cellule della glia e gli astrociti vanno a formare una cicatrice.
Se abbiamo avuto un danno a livello del SNP, invece, si ha la riparazione delle fibre, se non sono
lesi i pirenofori, da cui partono gli assoni e, soprattutto, se i due monconi periferici di assone
rimangono ravvicinati.

Caratteristiche generali sulle arterie

Le arterie si dividono in:
1. Arterie maggiori (o elastiche)
2. Arterie di medio calibro (o muscolari)
3. Piccole arterie (con calibro inferiore ai 2mm)
4. Capillari

Le arterie sono costituite da 3 tonache: tunica intima, quella più interna (verso il lume del vaso),
una tunica media, costituita prevalentemente da tessuto muscolare liscio, tunica avventizia, in cui
troviamo tutti i vasa vasorum (per la nutrizione delle cellule costituenti le arterie) e tutti i nervi.
1. La tunica intima è costituita, nella parte diretta verso il lume, dagli endociti, che formano
l’endotelio: questo serve ad impedire la coagulazione del sangue: questi, continuamente
producono sostanze favorenti la fluidità sanguigna. L’endotelio è molto importante, anche
perché separa il sangue dagli altri strati, che sono trombogenici (stimolano l’aggregazione
piastrinica).
2. La lamina elastica è uno strato di
fibre elastiche disperse e disposte in
direzione longitudinale. Questo strato
non è continuo, bensì fenestrato:
attraverso questi spazi, soprattutto
nelle arterie di medio calibro, le
cellule muscolari lisce possono
penetrare nell’intima.
3. La tunica media (o strato
muscolare). E’ composto da un’alternanza di strati di cellule muscolari lisce e fibre
elastiche. E’ poco vascolarizzata ed è responsabile della propagazione dell’impulso sistolico
del cuore. Con l’avanzare dell’età, le fibre elastiche si deteriorano e vengono sostituite da
tessuto fibroso. In corso di arteriosclerosi, le cellule muscolari lisce possono differenziarsi,
proliferare e migrare nella tunica intima, diventando miointimali: queste producono
connettivo e favoriscono la creazione di una capsula fibrosa.
4. La tunica avventizia, costituita da tessuto connettivo, contenente fibroblasti, fibre elastiche e
vasa vasorum. Le connessioni nervose sono estremamente numerose, soprattutto nelle
arterie di medio o piccolo calibro, dove giocano un rande ruolo nella vasodilatazione o
vasocostrizione.

Le principali patologie che coinvolgono le arterie sono malattie, che vengono raggruppate sotto il
nome di arteriosclerosi. Di queste, è molto importante l’aterosclerosi.
L’aterosclerosi
L’aterosclerosi (AS) è una malattia delle larghe e medie arterie, tra le quali le più colpite sono
l’aorta, le coronarie e le arterie del sistema cerebrale: si viene, qui, a provocare un adenoma. Le
manifestazioni cliniche principali sono, quindi, l’infarto miocardico e l’infarto cerebrale (ictus).
L’AS provoca, a volte, anche altre patologie meno gravi, come l’ischemia cardiaca cronica
(riduzione di apporto di ossigeno), la gangrena agli arti inferiori, l’encefalopatia ischemica,
l’aneurisma e la stenosi (riduzione del lume del vaso, con diminuzione di apporto di nutrimenti e
ossigeno).
L’aterosclerosi è causata dallo sviluppo dell’ateroma. Questo è meglio conosciuto con il nome
di placca aterosclerotica; è definibile come una degenerazione delle pareti arteriose, dovuta al
deposito di placche formate essenzialmente da grasso e tessuto cicatriziale; un'arteria infarcita di
materiale lipidico e tessuto fibrotico perde, infatti, elasticità e resistenza, risultando più suscettibile
alla rottura, riducendo il proprio lume interno ed ostacolando il flusso sanguigno. Inoltre, in caso di
rottura dell'ateroma (se questa placca è particolarmente sottile può, infatti, andare facilmente
incontro a rottura), il primo fenomeno che si instaura è una serie di processi riparativi e coagulativi,
che possono portare alla rapida occlusione del vaso (trombosi), o generare embolie più o meno
severe (questo qualora un frammento dell'ateroma si stacchi e venga spinto in periferia, andando
così ad occludere i capillari arteriosi periferici).

L’ateroma, nella sua parte più centrale, è costituito da un core di lipidi (colesterolo complessato a
proteine e, soprattutto, LDL, ossia colesterolo cattivo). Le LDL, infatti, che si trovano normalmente
libere nel sangue, una volta che incontrano un endotelio alterato, vengono ossidate. Le LDL
ossidate, con molta facilità, riescono a penetrare nella tunica intima, dove cominciano ad
accumularsi e a richiamare localmente le cellule infiammatorie, in particolare i macrofagi. Questi
ultimi, infatti, tentano di fagocitare le LDL; tuttavia, in questo processo, i macrofagi rilasciano tutte
quelle sostanze pro-infiammatorie, che richiamano vari tipi di cellule. Di fatti, dunque, ciò che
accade è l’instaurazione di un vero e proprio processo infiammatorio (in altre parole, la placca
ateromasica è un complesso infiammatorio).
Dunque, dicevano che l’ateroma è costituito, all’interno, da un core lipidico e, più esternamente, da
tutta quella serie di cellule infiammatorie, quali macrofagi, granulociti, piastrine, fibroblasti e loro
forme di differenziazione (cellule miointimali e cellule schiumose, così chiamate perché hanno
fagocitato i lipidi: il loro citoplasma appare ricco di bolle d’aria). A questo, però, bisogna
aggiungere la formazione successiva di una capsula esterna fibrosa (ad un certo punto, infatti,
viene depositato del connettivo, al fine di tentare di riparare o mantenere localizzata questa struttura
ateromasica). Un ateroma, dunque, presenta 3 strati principali, che si vengono a formare uno dietro
l’altro: un core lipidico interno, uno strato di cellule infiammatorie e una capsula esterna fibrosa.
L’ateroma viene suddiviso in 3 stadi di sviluppo:
1. I lipidi (soprattutto LDL) cominciano ad accumularsi, andando a formare quella che è nota
come stria lipidica. Questi lipidi, come già detto, cominciano a richiamare tutte quelle
cellule pro-infiammatorie.
2. La placca ateromasica viene, poi, rivestita da materiale coagulativo, raggiungendo così il
secondo stadio: la placca fibrosa.
3. La placca fibrosa aumenta sempre più di dimensioni. Può, però, accadere anche che la
placca si rompa, andando a provocare, come già detto, un trombo o un embolia. Siamo nella
fase di lesione complicata. Purtroppo, i sintomi si sviluppano solamente in quest’ultima
fase: si scopre, quindi, si avere placche ateromasiche solamente nella fase più avanzata.

Formazione dell’ateroma: le fasi

1. Il primo evento che deve accadere, prima che queste LDL vengano internalizzate
nell’intima, è un’alterazione della permeabilità dell’endotelio. Questa può essere data da:
  Iperlipidemia (nei soggetti che hanno una grande quantità circolate di colesterolo e
di LDL);
 Ipertensione (negli ipertesi, infatti, la pressione è maggiore: questo può recare danno
alle arterie, soprattutto nei punti di dislocazione; la formazione degli ateromi è
molto frequente in questi punti);
 Fumo, che danneggia l’endotelio, rendendolo poco elastico;
 Omocisteina (alte concentrazioni favoriscono un danno endoteliale);
 Risposta immune, per esempio quando si ha la precipitazione e deposizione di
immunocomplessi (ipersensibilità di Terzo Tipo): se degli immunocomplessi
precipitano a livello dell’endotelio, si ha l’attivazione del sistema immunitario, che
provoca un danno endoteliale e favorisce l’instaurarsi dell’ateroma.
2. Tutti questi danni all’endotelio, provocano un aumento della permeabilità dell’endotelio alle
lipoproteine (soprattutto all’LDL). Questo comporta l’incremento dell’espressione delle
molecole di adesione per i leucociti (si comincia a creare una situazione pro-infiammatoria).
L’arrivo di LDL, poi, funge da fattore chemioattraente che richiama una grande quantità di
neutrofili, che si insinuano e penetrano nella tunica intima. L’ateroma, infatti, è all’interno
dell’intima: qua, infatti, si accumulano i lipidi e le cellule infiammatorie; aumentando di
volume l’intima, si riduce il lume del vaso.
3. A questo punto cosa accade? Arrivano i macrofagi, come già detto, che cominciano a
mangiare le LDL ossidate, divenendo cellule schiumose; nel fare questo, però, rilasciano
sostanze pro-infiammatorie: vengono richiamati i granulociti, vengono rilasciate tutta una
serie di sostanze tossiche nell’ambiente. Si viene, quindi, a creare una sorta di poltiglia, fra
cellule morte, LDL ossidate, macrofagi con materiale indigeribili, ecc.
4. I macrofagi producono, oltre alle citochine pro-infiammatorie, una grande quantità di altre
sostanze (come i fattori che stimolano la proliferazione dei fibroblasti, sostanze che
inducono la neoangiogenesi): tutte queste sostanze vengono, dunque, rilasciate, dando
origine ad una vera e propria flogosi. Sotto l’influenza di questi fattori, vengono richiamati
nell’intima anche i miociti: accade, quindi, che la tonaca media (muscolare) si riduce di
dimensioni (riducendo anche l’elasticità del vaso). I miociti, inoltre, cominciano a depositare
collage, andando a formare una capsula fibrosa, che avvolge il tutto (abbiamo il cosiddetto
ateroma fibro-adiposo). Ora, sarà meglio, per la persona, avere un ateroma con la capsula
fibrosa molto spessa o con la capsula fibrosa sottile? La risposta è: spessa. Questo perché, se
la placca fosse sottile, andrebbe molto più facilmente incontro a rottura, In questo caso,
darebbe immediatamente vita a processi riparativi e coagulativi, andando a formare un
trombo. Se, invece, parti della capsula fibrosa cominciano a disperdersi nel circolo
sanguigno, possono andare a bloccarsi a livello capillare, dando vita o ad un’embolia.

Il trasporto dei trigliceridi e del colesterolo nel plasma sanguigno

Esistono 2 vie: esogena e endogena.
Si parte dalla via esogena, attraverso l’assorbimento
dei grassi dalla dieta, che vanno a formare i
chilomicroni (formati da trigliceridi). Questi, nei
capillari, vengono trasformati, grazie all’azione
dell’enzima lipoproteina lipasi, che stacca gli acidi
grassi liberi, inviandoli ai tessuti; il resto della
molecola viene, invece, inviato verso il fegato. Questo
capta i residui, utilizzando il colesterolo contenuto in
essi: lo trasforma e lo secerne come VLDL. Queste
vengono reimmesse nei capillari: qui vengono
separate degli acidi grassi (che tornano al tessuto
adiposo e al muscolo), e si formano delle lipoproteine
di piccole dimensioni, chiamate IDL. Queste possono essere trasformate in LDL (via endogena). Le
LDL (lipoproteine a bassa densità) servono a trasportare il colesterolo dal fegato ai tessuti
extraepatici: qui sono presenti dei recettori che, una volta effettuato il legame con le LDL, liberano
le HDL (lipoproteine ad alta densità), che sono il colesterolo buono. Se si ha un’alterazione di
questi passaggi, possiamo avere un incremento delle LDL (colesterolo cattivo) e una diminuzione
delle HDL (colesterolo buono). Negli esami del sangue, quindi, il colesterolo totale ha poco
significato: è fondamentale analizzare, invece, il rapporto fra LDL e HDL.

Le lipoproteine
1. Chilomicroni: trasportano trigliceridi e colesterolo della dieta dall’intestino ai tessuti
periferici (tessuto adiposo e fegato);
2. VLDL: sintetizzate nel fegato, in particolare da una dieta ricca di zuccheri;
3. IDL: si formano dalle VLDL, dopo che hanno ceduto ai tessuti parte del loro contenuto in
trigliceridi. Sono più piccole delle VLDL e ricche di colesterolo ed esteri del colesterolo;
4. LDL: si formano dalle IDL che restano più a lungo in circolazione e hanno perduto parte
della componente proteica. Trasportano il colesterolo ai tessuti periferici;
5. HDL: sintetizzate principalmente nel fegato, recuperano il colesterolo in eccesso.

Livelli lipidi plasmatici normali (adulto)

Colesterolo totale < 200mg/dl
HDL – C > 35mg/dl
Trigliceridi < 200mg/dl
LDL – C < 130mg/dl

I valori assoluti, tuttavia, ci dicono poco: bisogna, invece, andare a vedere il rapporto che c’è fra
colesterolo totale e HDL. Questo, per essere positivo, deve essere compreso fra 3 e 4.
Per esempio, se una persona ha un valore di colesterolo totale di 240 e un valore di HDL di 60, è
tutto sommato un rapporto accettabile (siamo al limite), nonostante il colesterolo totale sia maggiore
di quello consigliato (è il rapporto ad essere positivo).
Se invece, per esempio, un altro soggetto possiede un valore di colesterolo di 240, ma ha un valore
di HDL di 30, il rapporto risultante sarà 8: estremamente pericoloso (favorisce un peggioramento
della placca ateromasica).

Epidemiologia e caratteristiche generali dell’AS

Le placche ateromasiche si sviluppano lentamente ed insidiosamente per molti anni. La lesione
complicata, che rappresenta il risultato di 30-50 anni di sviluppo, è nella maggior parte dei casi
responsabile dei sintomi clinici.
Le placche ateromasiche, soprattutto nelle prime fasi del loro sviluppo, si presentano molto sparse e
distanziate tra loro nei vasi. Col progredire della malattia, se ne formano un numero sempre
maggiore e, ingrandendosi, possono arrivare a coprire completamente intere porzioni di arterie. Gli
ateromi, aumentando di volume, tendono a protrudere all’interno del lume vasale ed alterare il
normale flusso sanguigno. Infine, l’ateroma può ulcerarsi, determinando lo sviluppo di un trombo
in situ, che può impedire completamente il flusso ematico.
Alternativamente i trombi (o frammenti di questi) possono frammentarsi, staccarsi ed entrare in
circolo, andando a costituire l’embolo, ossia degli aggregati che circolano nel sangue e possono
andare ad occludere dei vasi di piccole dimensioni.
Infine, gli ateromi, aumentando il loro volume, tendono ad invadere la tunica media (muscolare),
indebolendo la struttura dell’arteria, causando lo sfiancamento (aneurisma) e predisponendo
probabili emorragie (per esempio, se l’ateroma si è ingrossato così tanto da rompere la tunica
avventizia, ossia quella più esterna). Le possibili conseguenze di un ateroma sono, dunque:
 1. Riduzione del flusso sanguigno arterioso
2. Formazione di un trombo
3. Formazione di un’embolia
4. Formazione di un aneurisma e, di conseguenza, possibile rottura del vaso (con emorragia)

Complicanze dell’AS
 Sul cervello
Fra le arterie che possono essere colpite abbiamo le carotidi, le arterie vertebrali e l’arteria
cerebrale. L’occlusione di una di queste arterie può provocare:
1. Ischemia acuta (ictus), causato dall’occlusione delle arterie cerebrali
2. Aneurisma e rottura (emorragia cerebrale)
3. Ischemia cronica (demenza), ossia una diminuzione del flusso ematico che arriva al
cervello

 Sul rene
Si può avere una riduzione delle dimensioni del lume dell’arteria extrarenale, che comporta
un’alterazione della pressione sanguigna (a livello del rene c’è, infatti, un forte controllo della
pressione arteriosa).
Un altro evento può essere la stenosi extrarenale (la stenosi è una condizione patologica, che
comporta il restringimento del lume di un vaso), che provoca ipertensione renale (uremia). Questa,
di conseguenza, causa un’insufficienza renale.

 Sull’aorta, sulle arterie viscerali / periferiche

A livello dell’aorta l’aterosclerosi può provocare una stenosi aortica, con conseguente lipotimia
(sensazione di improvvisa debolezza che non comporta la completa perdita di coscienza) e morte.
A livello periferico, invece, se per esempio si occlude un’arteria della gamba, può portare alla
gangrena di tutto l’arto.

 Sul cuore
Quando sono coinvolte le arterie coronarie, possiamo avere un’ischemia intermittente (fasi alternate
di diminuzione del flusso ematico), ma possiamo anche avere un’ischemia cronica (fibrosi del
miocardio) o anche un’ischemia acuta, che provoca necessariamente la morte del tessuto irrorato
dalle coronarie.

Fattori di rischio per l’aterosclerosi

Abbiamo:
1. Fattori irreversibili:
 Età (con l’invecchiamento, la possibilità di sviluppare l’AS aumenta)
 Sesso (gli uomini sono più inclini)
 Patologie progresse, come il diabete
 Ipercolesterolemia su base genetica
 Ipertensione su base genetica
 Obesità su base genetica
2. Fattori reversibili:
 Stress
 Fumo di sigaretta
 Uso di contraccettivi orali
 Ipercolesterolemia, che deriva da diete scorrette
 Ipertensione, derivante da diete sbilanciate o da sedentarietà
 Obesità, derivante anche questa da diete sbilanciata e da prolungata sedentarietà
Quando in un individuo coesistono contemporaneamente più fattori predisponenti all’AS, le singole
percentuali di rischio di infarto miocardico o di altre patologie correlate non si sommano, ma si
uniscono in modo esponenziale.

Le neoplasie: disordini della crescita cellulare

Nei tentativi di mantenere un’adeguata omeostasi, le cellule dei tessuti devono essere capaci di
adattarsi a modificazioni del rifornimento di nutrienti e al carico di lavoro. In altre parole, i tessuti
devono essere in grado di modificare le loro dimensioni, magari perché l’organo richiede maggiori
prestazioni (per esempio, nelle situazioni di stress).
Come metodi di adattamento, abbiamo o un’ipertrofia/ipotrofia o un’iperplasia/ipoplasia (riguardo
alla crescita), ma anche una metaplasia (nel caso in cui un certo epitelio debba essere sostituito da
uno più resistente).
Tutte queste risposte regrediscono, una volta che comincia a mancare lo stimolo; nel caso di un
tumore, invece, continuano a svilupparsi anche se viene a mancare lo stimolo alla base.

Un organo può andare incontro a:

1. Variazioni positive o negative delle sue dimensioni (queste modificazioni riguardano solo e
soltanto le cellule parenchimali (non abbiamo fenomeni di stasi, edema o infiammazione):
 Iperplasia: aumento del numero delle cellule (le cellule che possono andare incontro
a questo fenomeno sono le cellule labili e stabili, che possono differenziarsi). Un
esempio di iperplasia può essere l’ingrandimento del seno, sotto l’effetto degli
ormoni, nella pubertà.
 Ipertrofia: Aumento delle dimensioni delle cellule (solo le cellule perenni, che non
possono differenziarsi). L’ipertrofia è sempre un adattamento reversibile (una volta
che lo stimolo viene a mancare, si ritorna alle condizioni iniziali) e coinvolge, in
genere, sempre un solo organo. Un esempio di ipertrofia è l’accrescimento
muscolare derivante dal body building. Come aspetto patologico, invece, abbiamo
l’ipertrofia prostatica, negli anziani o l’ipertrofia del miocardio a seguito di stati
ipertensivi.
 Atrofia (costituita da fenomeni di ipoplasia e ipertrofia): diminuzione delle
dimensioni (ipotrofia) e del numero di cellule (ipoplasia). Un esempio di atrofia è il
caso di Timo che, dopo la pubertà, va atrofizzandosi. Nel caso di patologie, troviamo
l’atrofia dei muscoli, in caso di disuso degli stessi.
L’atrofia può derivare da un disuso funzionale (ingessatura), da denervazione
(poliomielite), da diminuito apporto sanguigno, da inadeguata nutrizione, da perdita
di stimolazione endocrina e da invecchiamento.
2. Alterazioni del differenziamento:
 Metaplasia
 Displasia
 Anaplasia

Esistono diverse modalità con cui il tessuto o l’organo aumenta di dimensioni:

1. Aumento in numero delle cellule in via di replicazione
2. Aumenta il ritmo dei raddoppi cellulari (il ciclo cellulare diventa più breve), senza aumento
della quota di replicazione
3. Incremento di sopravvivenza delle cellule interessate (riduzione dell’apoptosi)
Alla base dell’iperplasia abbiamo quasi sempre gli ormoni, che rappresentano i regolatori di questi
processi (normalmente gli steroidei).
La metaplasia e la displasia
La metaplasia è una forma di accrescimento cellulare patologico controllato, caratterizzato da una
sostituzione adattativa di un tipo di cellula adulta ben differenziata, da parte di un altro tipo di
cellula adulta (per esempio, in condizioni di irritazione cronica, il delicato e vulnerabile epitelio
bronchiale e bronchiolare cilindrico pseudostratificato ciliato, può venire sostituito dal più ruvido
epitelio squamoso pluristratificato). La metaplasia rappresenta una risposta adattativa e difensiva.
In genere, la metaplasia coinvolge gli epiteli; tuttavia, esistono casi in cui anche il tessuto
connettivo può andare incontro a metaplasie, dopo lesione dei tessuti molli: ciò provoca la
formazione, normalmente, di osso (irreversibile).
La trasformazione metaplastica spesso è ben ordinata; tuttavia, quando lo stimolo persiste, l’epitelio
metaplastico diviene alquanto disordinato, divenendo una displasia. Questa è una proliferazione
cellulare reversibile, caratterizzata, tuttavia, da un’eterogeneità cellulare ed un aumentato numero
di mitosi. Spesso, la displasia è un precursore della neoplasia, ossia il tumore: tra le proliferazioni
non neoplastiche, dunque, la displasia rappresenta la più disordinata. Gli eventi che caratterizzano le
displasie sono:
1. Perdita di uniformità sia fra le singole cellule che nel loro orientamento architettonico
2. Spiccato polimorfismo (variazioni in calibro e forma), con nuclei tangibili e ingranditi
3. Mitosi molto più frequenti
4. Spesso le mitosi sono in distretti ectopici all’interno dell’epitelio, ossia in quei punti dove
non dovrebbero avvenire
La displasia appare caratteristicamente associata ad irritazione o infiammazione cronica.
Normalmente, la si ha a livello della cervice uterina, delle vie respiratorie, della cavità orale e della
colecisti.
Esistono diversi grandi di displasia:
1. Lieve-media, ancora reversibile e controllata
2. Grave, dove le alterazioni cellulari sono molto importanti, poiché vi consegue quasi sempre
la trasformazione in neoplasia (la displasia grave può essere considerata un carcinoma in
situ).

Le neoplasie
Le neoplasie sono una massa abnorme di tessuto, il cui accrescimento è esorbitante e scoordinato
con quello dei tessuti normali e progredisce nella stessa maniera eccessiva anche dopo la cessazione
degli stimoli che lo hanno evocato.
Le neoplasie si caratterizzano per:
1. La perdita della risposta ai controllo della crescita normale
2. Le cellule neoplastiche riescono a riprodursi svincolandosi dalle influenze regolatrici
3. Le neoplasie si comportano come parassiti e competono con le altre cellule ed i tessuti
normali
4. Le neoplasie si accrescono in volume, indipendentemente dall’ambiente locale che le
circonda e dallo stato nutrizionale dell’ospite
5. Le neoplasie possono continuare ad accrescersi anche in paziente cachettici
L’autonomia delle neoplasie, tuttavia, spesso non è completa: molte tipologie, infatti, necessitano di
ormoni (ormono-dipendenti). Alcune neoplasia hanno anche la capacità di andar incontro a
neoangiogenesi, formando i propri nuovi vasi sanguigni per la propria vascolarizzazione.
I geni che vanno incontro ad alterazioni, in caso di neoplasie, saranno quelli che controllano la
proliferazione, la morte cellulare, il differenziamento delle cellule e quelli adibiti al controllo del
genoma.
Ma quali possono essere le cause della trasformazione (eziologia) e i meccanismi (patogenesi)?
Alla base della patogenesi del tumore ci sono le mutazioni di determinati geni che controllano la
proliferazione e la morte cellulare programmata. Le cause di mutazioni possono essere:
1. Cause esogene o ambientali, come gli agenti chimici, fisici o biologici.
 2. Cause endogene, come le mutazioni ereditarie, le mutazioni casuali, gli squilibri ormonali e
gli agenti mutageni.
I tumori possono originarsi in tutti i tessuti con capacità proliferativa.
Ma come classifichiamo i tumori?
1. Eziologia: da radiazioni ionizzanti, da virus, da amine aromatiche, ecc.
2. Organo di origine: della mammella, del polmone, del colon, ecc.
3. Embriogenesi: se derivano dall’ectoderma, dall’endoderma, dal mesoderma, ecc.
4. Istogenesi (molto utilizzata oggi): in funzione del tessuto di origine (epiteliali o connettivali)
5. Comportamento biologico (molto utilizzata oggi): benigni o maligni
6. Differente potenziale della cellule di origine: totipotente, pluripotente o unipotente
7. Aspetto macroscopico: ulcerato, gelatinoso, scirroso, midollare, villoso, ecc.

I tumori benigni e i tumori maligni

I tumori benigni sono sempre localizzati e non infiltrano il tessuto normale: presentano una crescita
espansiva (non si infiltrano, ma si espandono nello stesso punto in cui sono generati, dando
problemi di compressione delle cellule vicine). Questi tumori, dunque, producono danni rilevanti
solo per compressione od ostruzione di strutture anatomiche importanti o quando hanno capacità
secernente, a causa della grande quantità di ormone prodotto.
I tumori maligni, invece, sono invasivi, cioè si infiltrano nei tessuti normali circostanti,
distruggendoli e metastatizzando, dando quindi origine a tumori secondari (che possono anche
essere completamente diversi da quello di origine).
Vediamo alcune caratteristiche frequenti nei tumori benigni e in quelli maligni:
1. Benigni
 Basso indice mitotico
 Mitosi normali
 Nucleoli normali
 Rapporto nucleo/citoplasma normale
 Ploidia normale
 Grado di differenziazione simile al normale
 Mantiene le funzioni differenziate normali
 Incapsulati da un tessuto connettivo circostante, che non permette al tumore di
espandersi ulteriormente in altri organi
2. Maligni:
 Elevato indice mitotico
 Mitosi anomale
 Nucleoli grandi
 Rapporto nucleo/citoplasma aumentato
 Ploidia alterata
 Grado di differenziazione scarso
 Funzioni differenziate alterato o perse
 Privi di capsula
Cos’è che, in un tumore, dobbiamo andare a verificare, al fine di capire se questo è maligno o
benigno?
1. Iperplasia (minor tempo di replicazione, aumento delle cellule in replicazione, minor
differenziamento e minor apoptosi)
2. Anaplasia, ossia l’anomala architettura dell’organo e del tessuto
3. Invasività, cioè l’accrescimento infiltrativo
4. Metastasi, ossia tumori secondari, in altri organi

La massa tumorale ha due principali componenti:

 1. Parenchima, dove ci sono le cellule neoplastiche proliferanti
2. Stroma, dove troviamo cellule, tessuto connettivo e vasi

Nomenclatura
Normalmente, per indicare un tumore benigno, si prende l’organo di origine e si aggiunge i suffisso
“-oma”: per esempio, adenoma o condroma, osteoma. Tuttavia, esistono delle eccezioni, come, per
esempio, melanoma, epatoma, linfoma, che sono tumori maligni.
Le neoplasie maligne, invece, sono indicate con il suffisso “-carcinoma”, se di origine epiteliale
(adenocarcinoma), con il suffisso “-sarcoma”, se di origine mesenchimale (fibrosarcoma,
liposarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma), con il suffisso
“-blastoma”, per neoplasie di possibile origine embrionale (retinoblastoma). Per il tessuto
emopoietico, invece, si parla di leucemie, per le neoplasie che originano nel midollo osseo, e di
linfomi, per le neoplasie che originano nei linfonodi.
I tumori vengono classificati anche in base all’aspetto macroscopico, in base alle caratteristiche
dello stroma (scirroso, mucinoso, midollare, ecc.).
Per esempio, in base all’aspetto macroscopico, l’epiteliale di rivestimento lo chiamiamo polipo e
papilloma. Il primo è un tumore benigno a forma di clava, sorretta da uno stroma di connettivo
riccamente vascolarizzato. Il papilloma, invece, è un’escrescenza su una superficie epiteliale che
presenta lunghe e sottili digitazioni, dette papille. Questo ha, normalmente, superficie maggiore e,
in genere, si replica in modo attivo.

I tumori dei tessuti connettivi

I sarcomi sono dei tumori maligni di origine connettivale.
I tumori possono anche essere chiamati con gli eponimi, ossia col nome di chi per la prima volta li
ha evidenziati (per esempio, il sarcoma di Ewing, il linfoma di Hodgkin, ecc.).
Esistono, inoltre, dei criteri di classificazione, che tengono conto della classificazione clinica; ne
abbiamo due tipologie:
1. Gradazione (grading). In questo caso, andiamo ad analizzare:
 Grado di differenziazione
 Attività proliferativa
 Aspetto morfologico (anaplasia, alterazione dell’architettura, perdita dell’attività
funzionale, ecc.).
Esistono vari gradi:
 Grado I: tumori costituiti da cellule ben differenziate
 Grado II: tumori costituiti da cellule con differenziazione di medio grado
 Grado III: tumori costituiti da cellule indifferenziate
 Grado IV: tumori costituiti da cellule il cui grado di differenziazione non è definibile

2. Stadiazione o TNM (T sono le dimensioni del tumore; N è lo stadio dei linfonodi; M è la

presenza di metastasi in altri organi o tessuti).

● I carcinomi rappresentano la grandissima parte delle neoplasie: circa 85-90%

● I sarcomi sono poco frequenti: circa 1-2%
● Le leucemie circa il 3%
● I linfomi circa il 4%
● Altri (melanomi, tumori cellule del sistema nervoso,) circa il 5%

Storia naturale dei tumori: gli step

1. Fase pre-clinica, che precede la comparsa dei sintomi. E’ una fase molto lunga (può durare
diversi anni). La cellula tumorale trasformata deve dividersi ed accrescersi moltissime volte,
prima di poter essere diagnosticata.
 2. Fase post-diagnostica, che può essere più o meno lunga.

La cancerogenesi è il processo, mediante il quale una cellula normale si trasforma in cellula

tumorale: è caratterizzato da più eventi (in tutti abbiamo trasformazioni genetiche):
1. Fase di iniziazione: abbiamo un’alterazione a livello dei geni, che rende queste cellule
svincolate dal controllo di duplicazione e viene anche inibito il meccanismo apoptotico. La
causa può essere un agente cancerogeno o un’alterazione del DNA.
2. Fase di promozione. In genere, anche in questa fase ci deve essere un danno, che induce
altre alterazioni del DNA, che comporta la proliferazione cellulare incontrollabile.
3. Fase di progressione, in cui la massa cellulare comincia a diventare eterogenea: ogni cellula
dà origine a dei cloni diversi, adattandosi e divenendo più maligni. Questo accade perché le
cellule tumorali possiedono una grandissima instabilità genetica. In questa fase si ha una
selezione cellulare: solamente le cellule più invasiva sopravvivono.

Ogni tumore, oggi, viene trattato come una malattia a sé; questi, infatti, differiscono per:
1. Insorgenza, che può essere monoclonale, oligoclonale o policlonale (a seconda da quante
cellule parte la mutazione)
2. Presenza di lesioni preneoplastiche più o meno definite
3. Numero e tipo di eventi necessari per l’acquisizione della malignità
4. Durata dell’intera storia e delle sue fasi
5. Evoluzione ed aggressività
6. Sedi metastatiche
7. Interazioni con l’ospite

La monoclonalità
La gran parte dei tumori ha un’origine monoclonale, cioè da una sola cellula, come il Mieloma
multiplo o il Glucoso-6-fosfato-deidrogenasi.

Mieloma: Ogni mieloma, neoplasia maligna costituita da plasmacellule, produce un solo tipo di
anticorpo con una sola specificità, dimostrando che tutte le cellule derivano da un solo precursore
con quella specificità (significa, infatti, che un solo linfocita B impazzito ha prodotto il mieloma,
poiché sappiamo che ogni linfocita B produce un solo tipo di anticorpo).

Glucoso-6-fosfato-deidrogenasi: Nella donna, durante la vita embrionale, in ciascuna cellula viene

inattivato uno dei due cromosomi X (lyonizzazione). Le donne adulte sono dei mosaici per quanto
riguarda i geni presenti sull’X: l’inattivazione colpisce casualmente o il cromosoma X di origine
materna o quello di origine paterna. La glucoso-6-fosfato deidrogenasi, codificata da un gene del
cromosoma X, esiste in forme diverse. Alcune cellule possono quindi esprimere una variante ed
altre l’altra variante, una di origine paterna e l’altra di origine materna.
La gran parte dei tumori nelle donne, invece, presenta una sola variante della glucosio-6-fosfato
deidrogenasi. Se l’origine della neoplasia non fosse monoclonale dovrebbero essere, invece,
presenti nel tumore cellule di entrambe le varianti.

Lesioni preneoplastiche
Alcuni esempi di lesioni preneoplastiche possono essere:
1. Iperplasia atipica della mammella
2. Nevi (sono i nei alterati) displastici
3. Cirrosi epatica
Eterogeneità
Durante, quindi, la storia naturale dei tumori, insorge una eterogeneità cellulare, nonostante
l’origine monoclonale. L’eterogeneità consiste in:
1. Alterazioni del cariotipo (numero dei cromosomi)
2. Caratteristiche morfologiche
3. Sensibilità agli ormoni
4. Caratteristiche differenziative
5. Cambiano alcuni recettori
6. Acquisiscono l’immunogenicità (il sistema immunitario non le elimina)
Nella fase di progressione, una particolare cellula comincia a proliferare, costituendo una
grandissima quantità di cloni. Questa è, infatti, una sequenza di eventi genici e non, che colpiscono
una cellula, fornendole le competenze per la malignità e la resistenza alle terapie. In questa fase si
ha l’attivazione dei cosiddetti oncogeni e l’inattivazione degli oncosoppressori.
Questi sono i geni responsabili del tumore:
1. Proto-oncogeni (favoriscono il ciclo cellulare), che vengono attivati e diventano oncogeni.
Fra gli oncogeni abbiamo, per esempio, gli ormoni di crescita, i recettori di alcuni fattori di
crescita, alcuni trasduttori del segnale, i fattori di trascrizione e sintesi del DNA e, infine, le
cicline (che controllano proprio le fasi del ciclo cellulare).
2. Oncosoppressori, che inibiscono la proliferazione (vengono inibiti). Fra questi troviamo i
fattori inibitori della crescita, gli inibitori dei trasduttori del segnale, i regolatori della
trascrizione e della sintesi del DNA.
3. Geni adibiti al sistema della riparazione del DNA (vengono inibiti)
4. Geni che regolano la morte cellulare (vengono inibiti)
5. Geni che codificano microRNA

P53
Il P53 è l’oncosoppressore per eccellenza. Nel caso in cui ci siano delle alterazioni del genoma in
una cellula, il P53 attiva alcune molecole, bloccando la cellula e impedendole di entrare nel ciclo;
contemporaneamente, attiva la riparazione del DNA: se la cellula viene riparate, P53 riattiva il
ciclo, mentre se non è riparata, questa viene mandata in apoptosi.
Nel caso di un’inibizione di P53, la cellula mutata continua a replicarsi anche se presenta errori nel
genoma (il 50% dei tumori è dovuto a questo errore).

Il sistema immunitario e tumori

Il sistema immunitario può riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. I tumori che stimolano
maggiormente il sistema immunitario sono quelli di origine virale, normalmente.
Il processo flogistico è un fattore di rischio per l’insorgenza di tumori, molto probabilmente per un
aumento di produzione di citochine mitogeniche.
Per combattere i tumori sono utilizzate molte terapie immunologiche, come:
1. Vaccini
2. Stimolazione delle citochine di autodifesa (IFN, IL-2)
3. Immunotossine, ossia degli anticorpi monoclonali coniugati a tossine, contro specifici
antigeni tumorali.
4. Espansione clonale in vitro di alcuni linfociti T specifici per il tumore
Fra le cellule immunitarie anti tumorali troviamo i linfociti T CD8 e le NK che, tuttavia, devono
possedere recettori specifici per le cellule tumorali.

Effetti locali e sistemici dei tumori

I tumori hanno:
1. Effetti locali. I tumori benigni, per compressione, possono provocare delle alterazioni alle
cellule circostanti.
 2. Effetti sistemici. I tumori maligni, invece, hanno effetti molteplici, poiché si infiltrano e
distruggono i tessuti vicini.
Le cellule tumorali possiedono alcune peculiarità enormi:
1. Immortalità
2. Perdita della dipendenza da ancoraggio (quando queste cellule si staccano dalle altre, non
muoiono, ma anzi, possono vivere benissimo da sole)
3. Perdita dell’orientamento: si moltiplicano in tutte le direzioni
4. Si accrescono anche senza stimolo di un fattori di crescita

La metastatizzazione
Il fenotipo metastatico non è attribuibile ad un singolo gene, ma a più geni che conferiscono
alle cellule tumorali entrate in circolo la capacità di arrestarsi in un determinato sito, grazie a
particolari molecole di adesione, e di sopravvivere resistendo alle difese immunitarie
dell’ospite. Quindi, cosa deve avvenire nel processo di metastatizzazione?
Intanto bisogna ricordare un concetto fondamentale: le vie seguite dalle metastasi per
diffondersi nell’organismo sono essenzialmente due, quella linfatica e quella ematica. La via
linfatica è decisamente preferita ai tumori di natura epiteliale, i carcinomi.
La via ematica diretta sembra, invece, essere seguita preferenzialmente dai tumori di natura
connettivale (sarcomi).
Dalla cellula iniziale trasformata, si ha un’espansione clonale, con la produzione di cloni diversi
(eterogeneità) e angiogenesi. Questi cloni (detti
sottocloni metastatici) hanno la capacità di penetrare la
membrana basale e passare attraverso la matrice
extracellulare, entrando nel vaso sanguigno. Qui,
l’interazione con una cellula linfatica dell’organismo,
provoca la formazione di un embolo costituito da
cellule tumorali. A questo punto, le cellule tumorali
possono fermarsi ad un particolare livello del vaso,
aderendo alla membrana basale di questo e,
successivamente, fuoriuscendo. Una volta fuori, le
cellule tumorali cominciano a formare la vera e propria
metastasi, sempre accompagnata da fenomeni di
angiogenesi e di crescita cellulare (tumore secondario).
Ma quali caratteristiche devono acquisire le cellule, per
arrivare ad essere metastatiche?
1. Acquisiscono le capacità dei leucociti di dividersi e
di moltiplicarsi
2. Acquisiscono le capacità degli osteoclasti di
demolire tessuti
3. Assumono le capacità dei fibroblasti di depositare
tessuto connettivo
4. Ecc.
Questo processo richiede tantissime interazioni, con la matrice extracellulare, con le cellule
stromali, parenchimali, endoteliali, ecc.
Nell’invasione, i meccanismi con cui le cellule tumorali riescono ad insinuarsi tra le cellule normali
e ad oltrepassare le barriere sono:
1. Proliferazione e compressione
2. Minore coesione cellulare (alterazione dei sistemi di adesione)
3. Minore adesione cellula-matrice
4. Alterata deposizione della matrice extracellulare
5. Degradazione della matrice extracellulare
 6. Migrazione in risposta a fattori chemiotattici
Prima di tutto, quindi, come già detto, abbiamo il distacco dal tumore primario, poi abbiamo
l’attacco ai componenti della matrice extracellulare, con la successive degradazione di questa. Poi
abbiamo la migrazione delle cellule tumorali nell’organismo.
Alcuni tipi di tumori sono invasivi, ma non metastatici (per esempio, il basalioma).

Le vie di disseminazione
Le metastasi possono seguire:
1. Via linfatica (per esempio, nel caso dei carcinomi e delle metastasi linfonodali)
2. Via ematica (nel caso dei sarcomi e dei carcinomi)
3. In cavità/transcelomatica (membrane che rivestono l’interno dell’organismo)
4. Via canalicolare (tipica dei tumori che riguardano le ghiandole)
5. Altre (per contatto, come ad esempio il tumore del labbro inferiore, che può dare metastasi
al labbro superiore).
Esistono delle sedi preferite, rispetto al tipo di metastasi. I tumori colonizzano, infatti, di preferenza,
organi o distretti caratteristici.
Per esempio, se abbiamo un carcinoma del colon, questo può effettuare metastasi al fegato e al
polmone. Se abbiamo un tumore a livello della mammella, si possono avere metastasi alle ossa e al
cervello. Un melanoma cutaneo, poi, provoca metastasi a livello della cute, del cervello, del fegato e
dell’intestino. I tumori, infatti, scelgono l’organo in funzione delle condizioni ideali che trovano al
fine di accrescersi.
A volte, se le condizioni non sono proprio ideali, il tumore può andare incontro a dormienza, in cui
le metastasi non si moltiplicano e restano ferme anche per 20 anni (micrometastasi dormienti).

CIPOLLESCHI
La patologia vascolare
E’ una patologia estremamente frequente, soprattutto nei paesi più benestanti. Circa il 40% delle
morti è dovuto, infatti, a malattie vascolari, come ictus.
Esistono delle condizioni patologiche, che possono colpire sia il microcircolo (con alterazioni degli
scambi di liquidi, con accumulo di liquidi e edema) che i grandi vasi.
L’iperemia è una condizione, in cui, all’interno del microcircolo, è contenuta una quantità maggiore
di sangue. Questa può essere:
1. Attiva o arteriosa, che si verifica quando, in seguito ad una vasodilatazione a livello
arteriolare, aumenta la quantità di flusso del microcircolo (si aprono più sfinteri capillari,
che permettono l’apertura di più capillari e un’entrata di una maggior quantità di sangue a
livello periferico). Il tessuto, di conseguenza, sarà rosso e caldo.
2. Passiva o venosa (anche congestione o stasi), che si verifica quando l’aumento della
quantità di sangue è dovuta ad un blocco, che provoca un ristagno di sangue. In questo caso,
il tessuto non sarà arrosato e caldo, ma sarà freddo e violaceo.
Quali possono essere le cause di quest’iperemia passiva?
Può essere causato da un embolo (libero nel lume vasale) o da un trombo (sempre attaccato alle
pareti del vaso), ma anche da una causa compressiva, in seguito, per esempio, ad un tumore. A
volte, inoltre, se si ha un deficit propulsivo da parte del cuore, questo provocherà un ristagno a
monte di sangue.

Sappiamo come l’acqua sia il principale costituente dell’organismo (60-65% del peso corporeo). In
una persona adulta, i 40L totali sono così suddivisi:
1. Volume liquido intracellulare, circa 25L
2. Volume liquido extracellulare, circa 15L, suddiviso in:
 Volume plasmatico o intravasale, di circa 3L
 Volume interstiziale o extravasale, di circa 12L.
 3. Volemia, ossia il liquido contenuto nel sangue, si circa 5L (2L dati dalla massa di eritrociti e
3L del plasma).
Gli elettroliti sono particelle cariche positivamente o negativamente (ioni positivi o cationi e ioni
negativi o anioni) presenti nelle soluzioni. Questi sono i principali soluti dei liquidi dell’organismo
e regolano la pressione osmotica.
Questi liquidi tra plasma sanguigno e liquido interstiziale è regolato dall’equilibro di Starling.
Secondo questa ipotesi, il bilancio normale dei liquidi è mantenuto da 2 gruppi opposti di forze:
1. Quelle che causano l’uscita di liquidi dal letto vascolare (pressione idrostatica intravasale e
pressione osmotica del liquido interstiziale)
2. Quelle che causano l’entrata di liquidi (pressione osmotica delle proteine plasmatiche e
pressione idrostatica tissutale)
Se una di queste forze si altera, i liquidi si vanno ad accumulare nell’interstizio, provocando un
edema (solo nel caso di un edema cerebrale, il liquido può accumularsi all’interno delle cellule).
Come avevamo già detto, quando il liquido che fuoriesce ha basso contenuto proteico (quindi,
quando non si hanno alterazioni) viene detto trasudato (con densità minore di 1015). Quando,
invece, si ha un alto contenuto di proteine (densità maggiore di 1015), si parla di edema o essudato.
Per capire se siamo di fronte ad un essudato o ad un trasudato, si esegue la cosiddetta Reazione di
Rivalta: si pone una piccola quantità di liquido raccolto in un contenitore contenente acido acetico
diluito; se si forma una nubecola, abbiamo un essudato (precipitazione in ambiente acido della
componente glicoproteica e mucopolisaccaridica).
Se un edema è “non infiammatorio” e si forma in una cavità preformata, si chiama “idro-…”, come
idrocele, ecc.

Le cause
Ma quali sono le cause fisiopatologiche dell’edema?
1. Aumento della pressione idrostatica a livello venulare (pressione venosa). Questo può dare
vita ad edemi generalizzati o localizzati. E’ dovuto a:
 Ritorno venoso alterato, che si può verificare per un deficit di forza propulsiva o per
condizioni che impediscono al cuore di svolgere la sua funzione, ne è un esempio la
pericardite costrittiva. Un altro esempio è la cirrosi epatica, che a causa del danno
agli epatociti e del loro tentativo di riparazione, provoca una compressione dei vasi.
2. Riduzione della pressione oncotica del plasma e ipoprotinemia. Questa è una condizione
sistemica: per questo motivo, ciò provoca necessariamente edemi generalizzati. Può essere
dovuta a:
 Glomerulopatie con perdita di proteine
 Cirrosi epatica, che provoca una ridotta sintesi di proteine.
 Malnutrizione
 Gastroenteropatia con perdita di proteine
3. Ritenzione del sodio. Anche questo provoca edemi generalizzati. Può essere dovuta a:
 Eccessiva assunzione di sale, con ridotta funzione renale
 Aumento della secrezione di renina-angiotensina-aldosterone
4. Ostruzione linfatica, che provoca edemi localizzati. Questa può essere dovuta a cause
neoplastiche, infiammatorie, ma anche in seguito ad irradiazioni.
Per scoprire se un tessuto è edematoso, basta eseguire una leggera pressione sul tessuto. Se resta
una fossetta, allora è edematoso.
Le due forme più gravi di edema sono quello cerebrale e quello polmonare. L’aumento del volume
encefalico, legato all’edema, può determinare, dal momento che l’encefalo è racchiuso in una
scatola rigida, un aumento della pressione endocranica. Ciò comporta convulsioni, vomito cerebrale
(non preceduto da nausea) e cefalea.
Se l’edema è a livello degli alveoli polmonari, questo provoca la chiusura degli alveoli e la morte
dell’individuo.
L’emorragia
Le emorragie possono essere:
1. Esterne, chiamate con nomi diversi, a seconda del luogo anatomico:
 Epistassi: fuoruscita di sangue dal naso.
 Otorragia: fuoriuscita di sangue dell’orecchio.
 Emottisi o emostoe: se viene dall'apparato respiratorio.
 Ematemesi: apparato digerente.
 Melena: sangue nelle feci, se il sangue proviene dai tratti alti del digerente, è stato
digerito e causa feci di colore nero.
 Enterorragia: Parti basse dell'intestino.
 Rettorragia: Proviene dal retto.
 Ematuria: Nelle urine.
 Menorragia: Mestruazione particolarmente abbondante.
 Metrorragia: perdita di sangue tra una mestruazione e la successiva.
2. Interne, che possono riguardare o un tessuto (petecchie, se sono piccole come la capocchia
di uno spillo; porpore, se hanno fino ad 1cm di diametro; ecchimosi, se hanno dimensioni
molto grandi). In questo caso, davanti alla parola, mettiamo il prefisso “emo”
(emopericardio). Se la cavità è, invece, neoformata, si parla di ematoma.
Ma quali sono le cause principali delle emorragie?
1. Traumi
2. Stati patologici dei vasi (aterosclerosi)
3. Tumori maligni, che aggrediscono la parete vasale
4. Ipertensione, che può provocare emorragie a livello di piccoli vasi
5. Diatesi emorragiche, ossia un gruppo di affezioni cliniche, che provocano sanguinamento
(per esempio, il deficit di piastrine)
6. Malattie infettive, come la tubercolosi, che provoca la fuoriuscita di sangue dalla bocca
7. Ipovitaminosi, come la carenza di vitamina C (scorbuto) o della vitamina K. La prima
interviene nella sintesi del collagene; se c’è poca vitamina C, c’è poco collagene e la parete
del vaso risulterà fragile.

E’ importante stare attenti a:

1. Entità della perdita. Perdite superiori al 25-30%, se avvengono rapidamente, possono
portare al cosiddetto shock ipovolemico, conseguente cioè alla perdita di liquido del sangue.
Questa è una condizione di ischemia generalizzata, per cui per una brusca caduta della
pressione arteriosa i tessuti non sono perfusi in maniera adeguata. Perdite di una certa entità
che, invece, avvengono ad una velocità lenta, non portano allo shock (il midollo riesce a
reintegrare), ma possono provocare un’anemia.
2. Sede della perdita; un’emorragia cerebrale è, sicuramente più importante di un’emorragia
nasale (epistassi).
3. Durata della perdita

Processo emostatico
Il processo emostatico è una serie di reazioni biochimiche e cellulari, sequenziali e sinergiche,
finalizzate ed impedire la perdita di sangue dai vasi.
Un aumento eccessivo di emostasi può provocare dei trombi, mentre una diminuzione può portare
ad emorragie.
Ma quali sono le fasi del processo?
1. Fase vascolare, che coinvolge i vasi. La prima reazione del vaso ad un danneggiamento è
una breve vasocostrizione, che serve a ridurre momentaneamente la perdita di sangue.
Questa vasocostrizione è dovuta a vari fattori, come la risposta diretta delle fibrocellule
muscolari allo stiramento e la secrezione di endotelina.
 2. Fase piastrinica, che coinvolge le piastrine. Quando il sangue viene a contatto con le
strutture sottoendoteliali, si innesca una risposta delle piastrine, che è possibile suddividere
in 4 fasi:
 Adesione delle piastrine sulla superficie danneggiata dell’endotelio ed attivazione.
Per adesione si intende la capacità delle piastrine di legarsi essenzialmente al
collagene: ciò determina l’attivazione piastrinica con innesco delle vie di trasduzione
del segnale. Le piastrine circolanti vengono attirate e si viene a formare un
addensamento di piastrine nel punto di danneggiamento. Se non sono presenti alcuni
particolari recettori, le piastrine non riescono ad aderire al sottoendotelio.
 Cambiamento di forma. Questo consiste in una veloce trasformazione della forma
discoidale ad una irregolarmente sferica. Il cambiamento di forma comporta una fase
successiva, chiamata "fase di degranulazione”, con rilascio di tutte quelle molecole
pro attivazione piastrinica.
 Secrezione del contenuto dei granuli. All’interno dei granuli piastrinici troviamo i
lisosomi (ricchi di enzimi litici, deputati alla digestione), granuli delta (dove sono
contenute molecole stimolanti l’aggregazione piastrinica, come l’ADP, l’ATP e lo
ione calcio) e granuli alpha (qui troviamo proteine adesive, come il fibrinogeno, la
fibronectina, il fattore di von Willebrand, alcuni modulatori di crescita e, infine,
alcuni fattori della coagulazione)
 Aggregazione. Questa si verifica perché il fibrinogeno si pone a ponte fra le varie
piastrine: è, quindi, un collante dell’aggregazione. L’aggregazione piastrinica è un
fenomeno bifasico. In una prima fase abbiamo l’aggregazione primaria, un processo
reversibile (tappo piastrinico primario); nella seconda fase abbiamo, invece,
l’aggregazione secondaria, un processo irreversibile (tappo piastrinico secondario).
Fra le sostanze antagoniste dell’aggregazione troviamo la prostaciclina, la Proteina C
la PGD2, l’adenosina, l’adrenalina e l’ossido nitrico (NO). RICORDATELE
(soprattutto la prostaciclina e la proteina C).
3. Fase coagulativa, dove è coinvolto il sistema della coagulazione. Questa è l’attivazione
della cascata coagulativa, che porta alla formazione di fibrinogeno e alla coagulazione. Di
fattori della coagulazione ne conosciamo 13 (il fattore 1 non è altro che il fibrinogeno, il 2 è
la protrombina, il 4 è lo ione calcio, ecc.). Ma cosa sono questi fattori? Sono proteine di
varia natura (la maggior parte sono serino-proteine), che circolano nel sangue o sono legate
a cellule in forma inattiva. La maggior parte di queste vengono sintetizzate nel fegato.
Importante ricordare, inoltre, che alcuni fattori, al fine di essere attivati, necessitano della
vitamina K.
I fattori della coagulazione agiscono in sequenza nell’ambito di due sistemi:
 Sistema intrinseco, in cui i componenti sono tutti presenti nel sangue e il suo evento
principale portano all’attivazione del fattore di Hageman;
 Sistema estrinseco, dove abbiamo la partecipazione di componenti di derivazione
esterna al sangue e dal tessuto danneggiato; il suo evento principale è l’attivazione
del fattore VII.
La fine è, poi, comune a tutti e due i sistemi.
4. Fase fibrinolitica, con fibrinolisi. Questa rappresenta il meccanismo fondamentale
attraverso il quale si dissolve il coagulo di fibrina, dopo che il vaso è stato riparato.
Grazie a questi elementi, si viene a formare un tappo piastrinico e la conseguente riparazione del
vaso.
Esistono, oggi, numerosi fattori fisiologici per il controllo della coagulazione. Per esempio, fra le
sostanze che inibiscono la coagulazione troviamo l’antitrombina III, il C1-inattivatore, il cofattore
eparinico III, l’alfa-2-macroglobulina, ecc.
Dunque, per la regolazione e il controllo biochimico della coagulazione, esistono diverse modalità.
Questo può essere regolato attraverso:
 1. Flusso sanguigno
2. Inattivazione delle proteasi attive, attraverso l’utilizzo di inibitori fisiologici,
precedentemente detti
Ogni deficit o alterazione di un singolo componente di uno dei sistemi che compongono l’emostasi,
possono portare a patologie, come il trombo o le emorragie. Queste ultime, a seconda di dove si
verificano, possono essere classificate in cardiache, arteriose, venose, capillare, ma anche interne o
esterne. Infine, possono essere suddivise anche secondo la loro durata e la loro porzione anatomica.
L’alterazione dell’emostasi può riguardare una qualunque delle fasi del processo emostatico.
1. Difetti vasali
2. Difetti piastrinici; per esempio, se abbiamo una diminuzione del numero delle piastrine
(piastrinopenie e piastrinopatie)
3. Difetta della coagulazione, magari dovuti o all’alterazione o alla mancanza di alcuni dei
fattori. Per esempio, nell’emofilia A è dovuta alla deficienza del fattore VIII.

Le malattie cardiovascolari e le trombosi

Le malattie cardiovascolari sono la prima causa di morte nei paesi occidentali: questo causano circa
il 36% dei decessi nei paesi occidentali.
Le trombosi sono un processo patologico, che dà luogo alla formazione di un trombo, ossia una
massa semisolida, aderente alla parete vascolare, formata da costituenti del sangue all’interno del
sistema vascolare. Che differenza c’è, quindi, fra trombo e coagulo?
Il primo è il prodotto del sistema di coagulazione, inteso come tutti quei processi che portano alla
formazione del fibrinogeno in fibrina. Il secondo, invece, porta un’interazione fra le cellule
dell’endotelio vascolare e i costituenti del sangue.
I trombi possono essere:
1. Arteriosi. Si formano di solito so superfici endoteliali lese, soprattutto per processi di
aterosclerosi. Li troviamo nel cuore e nell’aorta e presentano l’aspetto di trombi variegati (a
strisce gialle e rosse alternate). Nelle arterie di piccolo calibro si presentano come trombi
bianchi.
2. Venosi. Si formano nelle vene, in condizioni di stasi ematica (molto frequente, se pensiamo
agli arti inferiori, dove, soprattutto negli anziani, il sangue tende a ristagnare). Si presentano
come masse rosse. Si formano spesso a livello delle valvole venose, dove il sangue ristagna
facilmente. Sono sempre occlusivi.
Ma quali sono gli eventi che si devono verificare per la formazione di un trombo?
Si parla della cosiddetta triade di Virchow:
1. Alterazione del flusso del sangue:
 Stasi ematica, causata o da una ridotta attività della pompa del cuore o da
un’aumentata viscosità del sangue
 Turbolenza, ossia una variazione della regolarità del flusso, che si verifica spesso nei
punti di biforcazione dei vasi.
2. Alterazione dell’endotelio, che deve diventare trombogenico. Fra le cause troviamo:
 Placche ateromasiche
 Ipercolesterolemia
 Diabete
 Focolai infiammatori
 Omocisteina
 Endotossine batteriche
 Fumo
3. Alterazione dei componenti del sangue, che portano ad un’ipercoagulabilità. Fra le cause,
possiamo trovare:
 Fattore V mutato
 Deficienza di antitrombina III
  Immobilizzazione prolungata a letto, che favorisce la diminuzione del flusso
sanguigno
 Danni tessutali gravi
 Cancro
 Valvole cardiache artificiali
 Fumo

Le tipologie di trombi
Esistono diverse tipologie di trombi:
1. Trombo bianco, formato da piastrine e fibrina. Rappresenta la fase iniziale della trombosi
2. Trombo rosso, se nella rete di fibrina che si forma nel trombo banco rimangono imbrigliati
eritrociti e leucociti.
3. Trombo variegato, se sono presenti strie bianche e rosse.
4. Vegetazioni, ossia particolari tipi di trombi che si originano all’interno del cuore, soprattutto
sulle valvole. Questi trombi sono particolarmente friabili: possono facilmente staccarsi dei
pezzi, dando vita ad emboli.

Evoluzione di un trombo
Un trombo può o andare incontro a:
1. Risoluzione
2. Embolizzazione, se alcuni pezzi del trombo si staccano e circolano liberi nel sangue.
Un’embolia può provocare un’ischemia, ossia una condizione caratterizzata da una
perfusione dei tessuti inadeguata al fabbisogno del tessuto. Questa può essere o limitata ad
un organo o tessuto oppure può essere generalizzata, che può provocare uno shock.
L’ischemia localizzata è caratterizzata da riduzione di apporto di ossigeno, riduzione di
disponibilità di metaboliti e aumento di cataboliti (sostanze tossiche) nel tessuto.
Un’ischemia provoca una riduzione della produzione di ATP, che porta ad un danno
all’equilibrio di elettroliti, che provoca un rigonfiamento della cellula arrivando, alla fine,
alla morte cellulare (necrosi). In genere, quando una zona ischemica viene poi ricanalizzata
(quindi nel tessuto torna l’ossigeno), abbiamo un danno da riperfusione: l’ossigeno che
raggiunge il tessuto necrotico viene utilizzato dalla xantino ossidasi al fine di produrre
radicali liberi, che si somma al danno ischemico.
3. Organizzazione del trombo. Nel luogo del trombo vengono prodotte delle sostanze che
favoriscono la neoangiogenesi, con la formazione di nuovi vasi e di una struttura compatta
ed organizzata (processo riparativo)
4. Occlusione del vaso
5. Ricanalizzazione, se si vengono a formare dei piccoli capillari all’interno del trombo stesso,
che si ampliano e permettono al sangue di attraversare il trombo e continuare la propria
circolazione

Infarto
Se in una zona ischemica non viene ripristinato velocemente il flusso ematico, questa va incontro a
morte improvvisa. Questo processo viene chiamato infarto. Il tempo che intercorre fra l’ischemia
(riduzione della quantità di sangue che arriva al tessuto) e la necrosi può variare a seconda dei
tessuti e delle strutture anatomiche interessate (alcuni tessuti sono più sensibili alla riduzione di
sangue, altri meno).
Quando in un tessuto si verifica un infarto, il danno è trattato dal sistema immunitario come ogni
altro danno all’organismo: si attuano una serie di meccanismi per cui il tessuto necrotico viene
prontamente sostituito da tessuto cicatriziale.
Durante un infarto, dalla zona necrotica si liberano delle sostanze che entrano nel circolo sanguigno
e le loro tracce nel plasma sono utili per la diagnosi di infarto. Fra gli enzimi che troviamo, c’è la
mioglobina, la CPK creatinfosfochinasi, isoforma MB, troponina T e I.
Localizzazione dell’infarto:
1. Infarto miocardico: occlusione di un’arteria coronaria
2. Infarto polmonare: ostruzione di una o più arterie dei polmoni
3. Stroke: infarto che colpisce il cervello (causato o da ischemia o emorragia)
Poi, possiamo avere infarti agli arti inferiori, all’intestino o ai reni.

Embolia
L’embolo è una sostanza presente nel torrente circolatorio, di composizione chimica diversa da
quella del sangue e non mescolabile ad esso.
Gli emboli possono essere costituiti da materiale estraneo penetrato nei vasi o da materiale
normalmente presente nel sangue, che però si trova in un diverso stato fisico.
Esistono emboli:
1. Solidi, che possono essere:
 Frammenti di trombi staccatisi dalla massa trombotica principale
 Parti di tessuto necrotico da lesioni delle pareti vasali
 Cellule viventi, solitamente neoplastiche
 Parassiti del sangue, batteri o funghi
 Corpi estranei, come schegge, aghi o spine
2. Liquidi, in genere costituiti da materiale lipidico non miscibile col sangue. Spesso si tratta di
goccioline di grasso fuoriuscite dalle cellule adipose penetrate in circolo per effetto di
traumi (per esempio, dopo una frattura di un osso lungo, il materiale interno, che è lipidico,
può riversarsi nel torrente circolatorio).
3. Gassosi, che possono formarsi per la presenza di gas, di norma azoto, per una brusca
decompressione o per la penetrazione di aria nel sangue (quello che accade ai sub quando
risalgono troppo velocemente).

Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID)

Questa dipende dall’attivazione della reazione a cascata della coagulazione, con formazione,
all’interno dei vasi, di alcuni microtrombi di fibrina. Sappiamo che, normalmente, durante la
cascata coagulativa, viene attivato anche il sistema fibrinolitico, per digerire poi la fibrina in
eccesso. In questa patologia, ciò non accade correttamente. Contemporaneamente alla formazione di
questi trombi, l’utilizzo eccessivo dei fattori coagulativi provoca, in altri porzioni dell’organismo,
eventi emorragici.
Quali sono le condizioni in cui possiamo avere la presenza di questa patologia?
1. Situazioni in cui viene attivata la cascata coagulativa, per esempio in:
 Embolia di liquido amniotico aspirato dopo il parto
 Distacco precoce della placenta
 Atonia con emorragia post-partum
 Aborto settico
 Interventi su organi ricchi di trombochinasi
 Emolisi grave per incompatibilità trasfusionali (quando viene trasfuso sangue non
compatibile si può attivare il CID, perché le IgM specifiche nei confronti del gruppo
sanguigno not self provoca l’attivazione del complemento all’interno dei vasi: questo
provoca la partenza di una cascata coagulativa, priva del sistema fibrinolitico)
2. Attivazione della coagulazione tramite mediatori, per esempio:
 Endotossine di batteri Gram- in donne gravide
 Porpora fulminante
Questa unione di eventi (sindrome emorragica e ostruzione microvascolare) provocano una
sindrome finale, chiamate MOF (Multi Organ Failure).

Lo shock
Lo shock è un’insufficienza acuta del circolo periferico, causata da uno squilibrio fra la massa
fluida circolante e la capacità del letto vascolare, con conseguente caduta pressoria. Uno shock può
provocare:
1. Diminuzione del ritorno venoso
2. Diminuzione della gittata cardiaca
3. Diminuzione del volume di sangue immesso, al minuto, nel circolo
4. Compromissione del metabolismo cellulare
Quali possono essere le cause dello shock? Possiamo classificarle in più modi:
1. Cause fisiche, come interventi chirurgiche, traumi o ferite penetranti, ustioni, colpo di
calore, gravi emorragie, ecc. (tutte situazioni in cui cambia notevolmente la massa liquida di
sangue circolante)
2. Cause immunoallergiche: shock anafilattico (i mastociti rilasciano istamina a livello
sistemico, che provoca una vasodilatazione, una diminuzione della pressione e conseguente
shock)
3. Cause chimiche, in caso di trattamenti con sostanze vasoattive (dilatano i vasi), come
acetilcolina, istamina, adrenalina, ecc.
4. Causa biologiche, come le infezioni batteriche (abbiamo uno shock endotossico o settico,
quando i batteri entrano nel circolo sanguigno e quindi vengono prodotte citochine pro
infiammatorie, che determinano una dilatazione dei vasi).

Lo shock può essere classificato anche su base patogenetica. Possiamo avere:

1. Shock ipovolemico, dovuto alla riduzione della massa sanguigna circolante. Fra le cause
abbiamo:
 Diminuzione della massa del sangue circolante
 Diminuzione della massa plasmatica
 Perdita di acqua ed elettroliti (vomito, diarrea, eccessiva diuresi e diminuito apporto
di acqua)
2. Shock vasculogeno, dovuto ad una vasoparalisi o ad un’aumentata permeabilità dei vasi
(per esempio lo shock anafilattico). Fra le cause troviamo:
 Alterazioni vasomotorie (vasoparalisi)
 Aumento della permeabilità capillare, in caso di tossine batteriche, istamina,
bradichinina, serotonina, ecc.
3. Shock cardiogeno, dovuto alla compromissione del volume di sangue pompato al minuto da
parte del cuore. Questo può essere provocato da una qualsiasi anomalia che interferisca con
il normale efflusso anterogrado di sangue emesso dal cuore. Possiamo avere cause
estrinseche, come le trombosi, ed intrinseche, come miocarditi, pericarditi o endocarditi,
infarti, difetti del setto interventricolare o la permanenza del dotto arterioso di Botallo (un
foro presente fra i due atri nel bambino).
In tutti i tipi di shock, distinguiamo 3 fasi:
1. Compenso, così chiamata perché caratterizzata dalla messa in opera di meccanismi atti a
compensare l’ipotensione (l’organismo cerca di trovare dei meccanismi di compensazione).
L’organismo, infatti, aumenta la frequenza cardiaca (favorendo l’aumento della pressione),
contrae le arteriole (aumenta la pressione, ma provoca una diminuzione della perfusione dei
vasi, con anossia e stasi), ridistribuisce la circolazione sanguigna, al fine di mantenere solo
la perfusione di organi vitali (cervello e cuore), aumenta l’ADH e i corticosteroidi, per
 controllare la ritenzione idrica, così da far aumentare il volume del sangue (ciò, tuttavia, può
provocare acidosi metabolica).
2. Progressione, in cui si osserva la comparsa di lesioni, provocati dallo shock. Si presenta
ipotonia, ipotermia, oliguria, vomito, paralisi degli sfinteri, con perdita di urina e feci. E’
dovuta all’ipossia ed è caratterizzata da un’ulteriore diminuzione della gittata cardiaca e
della funzione renale; abbiamo anche ipoglicemia e diminuzione della concentrazione di
ATP nei tessuti.
3. Irreversibilità, in cui si ha inevitabilmente la morte (exitus). E’ caratterizzata da un’ulteriore
diminuzione della gittata sistolica, che provoca morte per insufficienza ventricolare acuta. In
questa fase, inoltre, abbiamo anche il cosiddetto sludging, ossia un aggregazione dei
leucociti e degli eritrociti, a causa di un aumento della viscosità del sangue. Infine, abbiamo
l’attivazione di fenomeni coagulativi, lesione dei tessuti, coma e morte.

Il diabete
Il diabete è un disordine cronico del metabolismo, caratterizzato da elevati livelli di glucosio
plasmatici a digiuno (iperglicemia), da diuresi abnorme (poliuria), con presenza di glucosio anche
nelle urine (glicosuria). Il diabete è conseguente alla carenza o al mancato utilizzo dell’insulina.
L’omeostasi glicemica dipende da:
1. Adeguata introduzione di glucosio con la dieta
2. Utilizzazione periferica di questo glucosio assunto con la dieta
3. Formazione epatica di glucosio (glicogeno)
4. Controllo del glucosio dai fattori ormonali
Una glicemia fisiologica va da 75 a 110 mg/dL.
Esistono diversi ormoni che regolano la glicemia; fra gli ormoni ipoglicemizzanti troviamo
l’insulina e le somatostatine (IGF-1), mentre fra quelli iperglicemizzanti abbiamo il glucagone, i
glucocorticoidi, le catecolamine, gli ormoni tiroidei, il GH e l’ACTH.
Un aumento della glicemia promuove il rilascio di insulina da parte del pancreas: questa stimola la
sintesi di glicogeno e facilita la captazione di glucosio dal sangue. Se la glicemia diminuisce in
maniera consistenza, allora viene secreto il glucagone, che ha gli effetti opposti all’insulina: stimola
la scissione del glicogeno, aumentando la glicemia.
Il diabete mellito è una malattia cronica che interessa il metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e
delle proteine. E’ caratterizzato da un’insufficiente secrezione di insulina, che comporta una ridotta
utilizzazione dei carboidrati, con conseguente iperglicemia.
Il diabete mellito può essere:
1. Primitivo o idiopatico, che può essere:
 Di tipo I (insulino-dipendente): l’insulina non viene quasi più prodotta (alterazione
delle cellule β del pancreas)
 Di tipo II (non insulino-dipendente): l’insulina viene prodotta, ma le cellule non
sono in grado di rispondere a questo ormone (le cellule sono resistenti all’insulina).
2. Secondario, derivante per esempio da pancreatiti, tumori, da farmaci o interventi chirurgici
che hanno provocato danni al pancreas.

Tipo I Tipo II
Rischio 0,5% (10 – 20% dei casi) 5 – 6% (80 – 90% dei casi)
Insulina Insulino dipendente Non insulino dipendente
Clinica Insorgenza < 20 anni Insorgenza > 30 anni
Peso normale Obesità
Insulinemia Insulinemia
Anticorpi anti – isole + Anticorpi anti – isole -
Chetoacidosi +++ Chetoacidosi +
Patogenesi Autoimmunità Resistenza all’insulina
Genetica Concordanza gemelli + Concordanza gemelli +++
Correlazione HLA – D Non correlato HLA
Morfologia Cellule ᵦ Cellule ᵦ
Insulite Insulite

La patogenesi
A cosa serve l’insulina? E’un ormone molto importante, che ha il compito di legarsi ai recettori
delle cellule, attivando una cascata di trasduzione del segnale, in particolare una tirosin chinasi, che
stimola l’espressione sulla superficie delle cellule, di recettori per il glucosio. In questo modo il
glucosio si legherà ai recettori, sarà internalizzato e utilizzato per metabolismo o altri processi.
Alcuni tessuti sono insulino dipendenti, altri, insulino indipendenti. Il miocardio, il fegato, hanno
bisogno di insulina per poter captare il glucosio. Altri tessuti, come ad esempio, il cervello, sono
insulino indipendenti; in questo modo possono funzionare anche in assenza insulina.
La quantità di glucosio presente nel sangue è quella che da l’input alla secrezione dell’insulina.

Ma come avviene tale secrezione?

L’insulina è già all’interno delle cellule pancreatiche, nel momento in cui serve, viene
immediatamente secreta. Se il glucosio non si abbassa a valori normali c’è un induzione, una sintesi
de novo dell’insulina, che viene rilasciata successivamente. Questo è il meccanismo con cui
l’insulina funziona e agisce sulle cellule.
Gli effetti precisi dell’insulina sono:
1. Trasporto di glucosio e aminoacidi attraverso le membrane cellulari
2. Sintesi del glicogeno nel fegato e nei muscoli scheletrici
3. Conversione glucosio in trigliceridi
4. Sintesi di acidi nucleici
5. Sintesi proteiche

La sua principale funzione metabolica consiste nell’incrementare il trasporto di glucosio entro

alcuni tipi di cellule, quali le fibre muscolari striate scheletriche e cardiache, i fibroblasti e le cellule
adipose. Nel complesso circa i due terzi del peso corporeo totale.
E’ caratteristica del diabete mellito una ridotta tolleranza al glucosio. Questa la si può evidenziare
attraverso l’analisi della glicemia a digiuno e, poi, a tempi successivi, dopo somministrazione di
glucosio per via orale (curva di carico da glucosio).
Nei soggetti normali si osserva un lieve aumento della glicemia, ma viene riportato a livelli normali
in circa 1 ora. Nei diabetici, invece, la glicemia aumenta in maniera abnorme, mantenendosi a livelli
elevati per lungo tempo. Questo può dipendere da:
1. Mancanza produzione insulinica
2. Mancata risposta all’insulina delle cellule bersaglio
3. Entrambi i fattori

Patogenesi del diabete mellito di Tipo 1

E’ il risultato di una grave carenza di insulina, che consegue a riduzione della popolazione di cellule
β nelle isole pancreatiche. Si sviluppa, di solito, nell’infanzia. E’ chiamato anche diabete insulino-
dipendente perché, in questi pazienti, è necessaria la somministrazione continua di insulina.
Questo tipo di diabete ha alcune predisposizioni genetiche, soprattutto nei geni di HLA-II: si è visto
come, in questo diabete, ci sia un rapporto stretto con l’HLA-II (non sappiamo ancora quale sia il
meccanismo esatto che comporti il diabete).
E’ stato scoperto, inoltre, come il diabete di tipo 1, oltre alla predisposizione genetica, sia dato da
alcuni fattori ambientali, come alcune infezioni virali: alcuni virus, infatti, hanno delle proteine
simili a quelle presenti sulle cellule β: il sistema immunitario, quindi, riconosce come not self anche
le cellule β del pancreas (mimetismo molecolare).
Infine, fra i fattori predisponenti al diabete, abbiamo anche l’autoimmunità.
In conclusione, il diabete mellito di tipo I potrebbe costituire la rara complicazione a distanza di
infezioni virali relativamente comuni, condizionata dalle molecole di classe II del complesso
maggiore di istocompatibilità, e ritardata nella sua comparsa dal tempo necessario perché la
reazione autoimmune possa portare alla distruzione estesa di cellule ᵦ.

Patogenesi del diabete di tipo II

Questo compare dopo i 40, generalmente, in età tardiva. Nella cellula periferica normale (come un
adipocita o una cellula muscolare scheletrica), il legame dell’insulina al suo recettore attiva il
dominio tirosin chinasico di quest’ultimo, permettendo al glucosio di entrare nelle cellule.
Nei soggetti che invece hanno questa predisposizione genetica, o che vivono in determinati
ambienti, si ha una down - regolation dei recettori per l’insulina (diminuiscono i recettori per legare
l’insulina). La conseguenza è la scarsa presenza di recettori per il glucosio, e quindi la sua maggiore
presenza nel sangue. Possono compartecipare anche inibitori intracellulari, che agiscono sulla
cascata scatenata dal legame tra insulina e recettore.
Il risultato è, quindi, una riduzione di ingresso di glucosio nelle cellule. La risultante iperglicemia in
una persona normale, generalmente, viene controbilanciata da un’aumentata produzione di insulina
da parte delle cellule β. In persone, invece, genericamente dotate di una limitata capacità di risposta
delle cellule β all’iperglicemia, la secrezione di insulina è inadeguata all’aumentato carico di
glucosio.

Riassumendo: nel tipo 2 abbiamo la predisposizione genetica forte (non si conoscono ancora i geni,
ma probabilmente sono difetti genici multipli). Sono molto importanti i fattori ambientali, come
l’obesità, determinano la resistenza all’insulina da parte dei tessuti. Tutto ciò porta all’iperglicemia,
e al conseguente esaurimento delle cellule beta (evento tardivo, causato dalla continua richiesta di
insulina). Ben l’80% dei diabetici di Tipo 2 sono obesi, ciò fa capire l’importanza di questo fattore.
Tra le conseguenze si ha anche il rilascio di amilina, una proteina prodotta dalle cellule beta,
assemblata e secreta insieme con l’insulina. Nei pazienti con diabete di Tipo 2 l’amilina tende ad
accumularsi all’esterno delle cellule beta, a ridosso delle membrane, provocando amiloidosi,
soffocando le cellule e uccidendole.

Le complicanze del diabete

Un’alta glicemia può provocare:
1. Microangiopatie (danni a livelli dei piccoli vasi). In questa patologia, per esempio, i
prodotti di glicosilazione del collagene o di altre proteine presenti nei tessuti interstiziali e
nelle pareti dei vasi sanguigni vanno incontro a modificazioni irreversibili e si cominciano
ad accumulare in modo progressivo nella parete vascolare. Il diabete, infatti, come già
abbiamo detto, è una delle cause di possibile aterosclerosi. Si alterano, di conseguenza, le
funzioni dei vasi capillari, compresi quelli renali (nefropatie).
2. Retinopatie (danni a livello della retina). Possono portare alla cecità.
3. Nefropatie (alterazioni a livello del nefrone e dei vasi renali).
4. Neuropatie (alterazioni dei nervi). L’insufficienza renale è al secondo posto come causa di
morte nei diabetici. Si ha in questi casi alterazioni a livello dei glomeruli, dei vasi renali,
pielonefriti (infiammazioni).
5. Aterosclerosi. Vengono colpiti vasi di ogni dimensioni, dall’aorta sino alle più fini arteriole
e capillari. L’aorta e le arterie di grosso e medio calibro vanno incontro ad aterosclerosi
rapidamente ingravescente. Fra le cause, che possono accelerare l’aterosclerosi nei diabetici,
troviamo iperlipidemie, alterazione delle lipoproteine, aumento dell’adesività delle piastrine
e, infine, aumento della pressione arteriosa.
Questi danni derivano dall’iperglicemia, che provoca:
1. Una glicosilazione non enzimatica (il glucosio va a creare delle proteine anomale, molto
reattive e dannose). Il grado di glicosilazione non enzimatica è in rapporto diretto con la
concentrazione di glucosio nel sangue. Per andare a capire quanto tempo è rimasta alta la
glicemia in un soggetto, basterà andare a misurare una di queste proteine alterate, ossia l’Hb.
Si esegue, infatti, il test dell’emoglobina glicata; poiché sappiamo che gli eritrociti vivono
massimo 120 giorni, andiamo a vedere da quanto tempo quest’Hb è alterata. Noi sappiamo
esattamente quando è la durata di vita dei globuli, se quindi misuriamo questa emoglobina,
basandosi sui parametri e a seconda di quanto è glicata, sapremo per quanto tempo questo
glucosio è rimasto in circolo.
2. Un’iperglicemia intra-cellulare con disturbi del metabolismo degli alcali poliidrossilici.
L’iperglicemia comporta di per sé un aumento della concentrazione di glucosio
intracellulare in quei tessuti che richiedono la presenza di insulina per il suo traposto. Il
glucosio in eccesso viene metabolizzato in sorbitolo, un alcool poliidrossilico, e poi a
fruttosio, con conseguenze sfavorevoli. L’accumulo di sorbitolo e di fruttosio comporta un
aumento dell’osmolarità intracellulare, che provoca l’ingresso di acqua nella cellula e infine,
un danno cellulare.

I sintomi finali del diabete sono poliuria (urine aumentate), polidipsia (sete aumentata) e polifagia
(fame eccessiva).

Complicanze tardive del diabete

Le alterazioni del pancreas sono variabili e non sempre gravi, mentre sono più importanti le
alterazioni patologiche determinate dalle complicanze sistemiche tardive, dalle quali derivano
morbilità e mortalità.
La loro epoca di insorgenza, la gravità e le sedi colpite sono molto variabili, con un controllo
rigoroso della glicemia la loro comparsa può essere tuttavia ritardata.

Esiti del diabete

I pazienti con diabete di tipo I hanno un maggior rischio di morte rispetto a quello con diabete di
tipo II. Le cause di morte, in ordine di importanza, sono:
1. Infarto miocardico
2. Insufficienza renale
3. Accidenti vascolari cerebrali
4. Miocardiosclerosi
5. Infezioni
Fra le terapie sperimentali, abbiamo un trapianto di cellule β e una terapia genica con inserimento
di geni per l’insulina in cellule epatiche.