UNIVPM

 –  Facoltà  di  Medicina  

CdLM  in  Medicina  e  Chirurgia  
 
 
 
 
 
 
Appunti  delle  lezioni  di  

ANATOMIA  
PATOLOGICA  
proff.  Scarpelli,  Montironi,  
Goteri,  Santinelli,  Rubini  
 
Mara  Barchetti  
Giulia  Bevere  
Giulia  Cadelli  
Alberto  Chierigo  
Eliana  Colucci  
Ylenia  Ferraioli  
Margherita  Gambelli  
Lorenzo  Giusti  
Giacomo  Marcozzi  
Leonardo  Natalini  
Elisabetta  Tola  
Carmine  Valenza  
Yari  Valeri  
 ANATOMIA'PATOLOGICA'I:'INDICE'
!
Introduzione'
1.'Anatomia'patologica:'introduzione,'diagnosi'istologica'e'citologica'(7)'
2.'Metodi'e'tecniche'dell’AP:'l’esame'microscopico'e'le'tecniche'ancillari'(7)'
Apparato'gastroenterico'
3.'Esofago'(15)'
4.'Stomaco'(17)'
5.'Intestino'tenue'(21)'
6.'GIST'(2)'
7.'Colon'(18)'
8.'Neoplasie'neuroendocrine'(9)'
9.'Neoplasie'neuroendocrine'del'pancreas'(7)'
10.'Neoplasie'epiteliali'del'pancreas'(13)'
11.'Fegato'(26)'
Sistema'endocrino'
12.'Ipofisi'e'patologie'della'sella'turcica'(15)'
13.'Tiroide'(16)'
14.'Surrene'e'paragangli'(16)'
15.'Patologia'mammaria'(29)'
Lesioni!in!situ!
Carcinoma!invasivo!
Tumori!stromali!
16.'Vasculiti'(19)'
17.'Cute'(40)'
Patologie!infiammatorie!
Patologia!neoplastica!non!melanocitaria!
Patologia!neoplastica!melanocitaria!
18.'Neoplasie'dei'tessuti'molli'(16)'
18b.'Nervo'periferico'(3)'
19.'Apparato'respiratorio'(35)'
Malattie!polmonari!croniche!diffuse!
Tumori!del!polmone!
Patologia!della!pleura!
20.'Cuore'(10)'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
 ANATOMIA'PATOLOGICA'II:'INDICE'
'
21.'Sistema'nervoso'centrale'
21a.'Patologia'benigna'(38)'
Introduzione:!ernie,!ipertensione!endocranica!ed!edema!cerebrale!
Patologia!infettiva!
Patologia!vascolare!
21b.'Neoplasie'del'SNC'(26)'
21c.'Meningiomi'(5)'
21d.'Malattia'non'neoplastica'del'muscolo'scheletrico'(7)'
22.'Malattie'ematologiche'(58)'
Introduzione!
Linfomi!B!
Linfomi!T!
23.'Rene'
23a.'Patologia'non'neoplastica'(54)'
Glomerulonefriti!
Nefropatia!diabetica!
GN!IgA!mesangiale!
Nefrite!lupica!
Danno!renale!in!corso!di!paraproteinemia!
23b.'Tumori'del'rene'(21)'
24.'Prostata'(65)'
Introduzione!
Diagnosi!di!adenocarcinoma!della!prostata!
Biopsia!prostatica!
ASAP!
Prostatectomia!
Varianti!del!carcinoma!della!prostata!
Lesioni!preneoplastiche!
Imitatori!del!carcinoma!della!prostata!
25.'Neoplasie'dell’urotelio'(33)'
Lesioni!non!invasive!
Fattori!prognostici!del!carcinoma!invasivo!
Varianti!del!carcinoma!invasivo!
26.'Tumori'del'testicolo'(11)'
Apparato'genitale'femminile'
27.'Patologia'dell’utero'(20)'
Patologia!della!cervice!uterina!
Patologia!del!corpo!dell’utero!
28.'Tumori'dell’ovaio'(14)'
29.'Patologia'della'gravidanza'(10)'
Distretto'testaVcollo'
30.'Carcinoma'del'cavo'orale'(9)'
31.'Patologia'neoplastica'delle'ghiandole'salivari'(10)'
'
 ANATOMIA'PATOLOGICA:'INDICE'
!
Introduzione'
1.!Anatomia!patologica:!introduzione,!diagnosi!istologica!e!citologica!(7)!
2.!Metodi!e!tecniche!dell’AP:!l’esame!microscopico!e!le!tecniche!ancillari!(7)!
Apparato'gastroenterico'
3.!Esofago!(15)!
4.!Stomaco!(17)!
5.!Intestino!tenue!(21)!
6.!GIST!(2)!
7.!Colon!(18)!
8.!Neoplasie!neuroendocrine!(9)!
9.!Neoplasie!neuroendocrine!del!pancreas!(7)!
10.!Neoplasie!epiteliali!del!pancreas!(13)!
11.!Fegato!(26)!
Sistema'endocrino'
12.!Ipofisi!e!patologie!della!sella!turcica!(15)!
13.!Tiroide!(16)!
14.!Surrene!e!paragangli!(16)!
15.'Patologia'mammaria'(29)'
16.'Vasculiti'(19)'
17.'Cute'(40)'
18.'Neoplasie'dei'tessuti'molli'(16)'
18b.!Nervo!periferico!(3)!
19.'Apparato'respiratorio'(35)'
20.'Cuore'(10)'
21.'Sistema'nervoso'centrale'
21a.!Patologia!benigna!(38)!
21b.!Neoplasie!del!SNC!(26)!
21c.!Meningiomi!(5)!
21d.!Malattia!non!neoplastica!del!muscolo!scheletrico!(7)!
22.'Malattie'ematologiche'(58)'
23.'Rene'
23a.!Patologia!non!neoplastica!(54)!
23b.!Tumori!del!rene!(21)!
24.'Prostata'(65)'
25.'Neoplasie'dell’urotelio'(33)'
26.'Tumori'del'testicolo'(11)'
Apparato'genitale'femminile'
27.!Patologia!dell’utero!(20)!
28.!Tumori!dell’ovaio!(14)!
29.!Patologia!della!gravidanza!(10)!
Distretto'testaVcollo'
30.!Carcinoma!del!cavo!orale!(9)!
31.!Patologia!neoplastica!delle!ghiandole!salivari!(10)!
  
1.  ANATOMIA  PATOLOGICA:  INTRODUZIONE,  DIAGNOSI  ISTOLOGICA  E  CITOLOGICA  
 
 
L’anatomia  patologia  (AP)  studia  le  modificazioni  morfologiche  
indotte  negli  organi,  nei  tessuti  e  nelle  cellule  dallo  stato  di  ma-­‐
lattia;  cerca  di  comprenderne  il  grado  di  alterazione  e  le  possibili  
cause,  partendo  da  un  campione  di  tessuto.  
E’  una  disciplina:  
• diagnostica,  di  diagnosi   istologica   (che  osserva  i  tessuti),  
citologica   (che  osserva  le  cellule),  molecolare:  non  cura  i  
pazienti   ma   serve   a   formulare   le   diagnosi   (e   dal   referto  
scaturiscono  prognosi  e  terapia);  
• morfologica:  si  fonda  sull’osservazione  e  l’analisi  di  immagini.  
L’AP  rappresenta  il  ponte  di  collegamento  tra  le  scienze  di  base  e  la  diagnostica,  ovvero  tra  la  ricerca  di  ba-­‐
se   e   la   clinica   pura;   l’anatomia   patologica   infatti   applica   sistematicamente   agli   organi   le   nozioni   della   pato-­‐
logia  generale  (che  studia  i  processi  comuni  delle  malattie,  che  descrivono  e  spiegano  come  i  tessuti  e  gli  
organi  si  alterano)  e  ha  l’obiettivo,  attraverso  l’analisi  delle  modificazioni  cui  gli  organi  vanno  incontro,  di  
diagnosticare  la  patologia  che  le  ha  determinate.  
 
Storia  dell’anatomia  patologica  (non  per  l’esame)  
L’AP   nasce   quando   si   inizia   a   correlare   quanto   il   medico   ha   visto   in   vita   (grazie   alla   semeiotica   classica)   a  
quanto  viene  visto  con  l’autopsia  (primo  gesto  dell’anatomia  patologica);  in  altre  parole  si  inizia  a  pensare  
che  dietro  i  segni  e  i  sintomi  di  una  malattia  ci  sia  un  correlato  organico,  cioè  delle  alterazioni  osservabili  ad  
alcuni  organi.  I  padri  dell’AP  sono:  
• Benivieni,  tra  i  primi  a  correlare  clinica  e  morfologia:  nella  Firenze  del  1400  aveva  raccolto  molti  ca-­‐
si  clinici;  
• Malpighi,   padre   dell’anatomia   microscopica,   che   sostenne   che   il   compito   dell’anatomia   risiede   nel-­‐  
la  considerazione  delle  cause,  delle  sedi,  della  struttura,  del  modo  e  della  materia  morbosa;  
• Morgagni,  autore  del  primo  libro  di  anatomia  patologica  sistematica:  in  maniera  sistematica  ha  cor-­‐
relato  i  sintomi  reperti  al  letto  del  paziente  con  le  alterazioni  organiche  macroscopiche;  
• Virchow,  il  padre  dell’AP  microscopica,  che,  muovendosi  nel  solco  di  Bichat,  comprese  che  la  osser-­‐
vazione   macroscopica   della   morfologia   non   fosse   sufficiente:   occorreva   osservare   la   struttura  
dell’organo   malato,   cioè   le   sue   componenti.   Grazie   a   Virchow,   l’esame   istologico   divenne   fonda-­‐
mentale  nella  diagnosi.  
L’anatomia   patologica   moderna   fa   parte   del   Servizio   Sanitario   Nazionale   (SSN);   nelle   Marche  ci   sono   4   ana-­‐
tomie   patologiche:   Ancona,   Ascoli,   Macerata,   Pesaro.   L’anatomia   patologica   si   inserisce   nel  percorso   dia-­‐
gnostico-­‐terapeutico  (PDTA)  di  molte  malattie.  
 
PROCESSO  DIAGNOSTICO  
Il  processo  diagnostico  prevede  diverse  fasi:  
• riconoscimento   del   processo  patologico  in  atto:   infiammatorio,   degenerativo,   neoplastico   (sono   le  
basi  della  patologia  generale),  
• identificazione  della  causa  (eziologia),  
• valutazione  dell’entità  del  danno  prodotto  dal  processo  patologico  (stadiazione),    
 • valutazione   delle   possibilità   evolutive   della   malattia   secondo   la   sua   storia   naturale,   ovvero   senza  
che  si  intervenga  (prognosi),  e  delle  scelte  terapeutiche  (terapia).  
Bisogna  quindi  conoscere  la  biologia  delle  lesioni  per  sapere  che  peso  dargli  e,  se  necessario,   identificare  
alterazioni  molecolari  specifiche  rilevanti  ai  fini  della  prognosi  e  per  l’utilizzo  di  terapie  selettive  (esempio  
chemioterapia  specifica):  questa  è  l’ultima  frontiera.  Tutto  questo  ha  l’obiettivo  di  identificare  la  terapia  più  
adeguata  ed  efficace  per  trattare  le  malattie.  
Il  lavoro  dell’AP  prevede:  
• l’esame  macroscopico:  che  consiste  nell’osservazione  a  occhio  nudo  del  campione  o  del  pezzo  chi-­‐
rurgico;  alcune  alterazioni  sono  già  visibili  a  occhio  nudo  (es.  infarto  del  miocardio  in  sede  autopti-­‐
ca);  
• l’esame  microscopico  (istopatologia):  si  osservano,  previa  prepa-­‐
razione   del   tessuto,   le   alterazioni   al   microscopio   ottico   (un   mi-­‐
croscopio  ottico  normale  arriva  a  un  ingrandimento  di  400x:  pos-­‐
siamo  vedere  un  batterio,  un  micete  o  un  parassita,  ma  non  un  
virus);  
• l’esame  ultrastrutturale:  in  alcuni  casi  selezionati  si  può  osserva-­‐
re  al  microscopio  elettronico;  è  una  tecnica  che  usa  gli  elettroni  
(e  non  i  fotoni),  obsoleta  ai  fini  diagnostici  in  quanto  attualmente  
sostituita  da  altre  metodiche  più  sensibili  e  specifiche;  
• l’eventuale  ricorso  ad  altre  tecniche  (v.  dopo,  tecniche  ancillari),  
come   quelle   dell’AP   molecolare   (che   identifica   molecole,   acidi  
nucleici,  proteine,  come  marker  di  malattie).  
 
RISCONTRO  DIAGNOSTICO  
Il  riscontro  diagnostico  è  un  esame  dettagliato  condotto  sul  cadavere  con  il  fine  principale  di  formulare  una  
diagnosi  sulla  causa  di  morte.  
Occorre  precisare  che:  
• gli  anatomopatologi  fanno  il  riscontro  diagnostico,  per  indagare  le  cause  di  morte  e  come  esse  sia-­‐
no  sopraggiunte,  
• i  medici  legali  fanno  le  autopsie,  finalizzate  a  identificare  un  rapporto  di  causa-­‐effetto  tra  le  circo-­‐
stanze  in  cui  è  avvenuta  la  morte  e  le  condizioni  del  cadavere,  quindi  a  mettere  in  evidenza  even-­‐
tuali  problemi  legali  e  implicazioni  giudiziarie.  
In  sede  di  riscontro  diagnostico  si  fa  un  esame   macroscopico  del  cadavere,  quindi  di  organi  e  apparati,  e,  se  
serve,  si  fanno  esami  istologici;  in  casi  selezionati  si  possono  fare  analisi  aggiuntive:  molecolari,  tossicologi-­‐
che,  batteriologiche.  
Le  indicazioni  al  riscontro  diagnostico  sono  (domanda  d’esame):  
• stabilire   la   causa   di   morte   e   correlarla   con   la   clinica   (soprattutto   quando   non   sembra   esserci   un  
nesso  logico  tra  malattia  e  sintomi);  
• confermare   o   escludere   la   presenza   di   malattie   genetiche   nei   feti   ai   fini   del   counseling   familiare  
(quindi  vedere  se  questo  evento  ha  un  probabilità  di  riprodursi  nella  stessa  famiglia  e  poi  informare  
gli  interessati);  
• determinare  gli  effetti  di  eventuali  terapie  (che  possono  aver  complicato  le  situazioni  del  paziente);  
• caratterizzare  gli  aspetti  morfologici  di  malattie   di   recente   descrizione  (così  si  caratterizzano  me-­‐
glio  alcune  alterazioni  tissutali;  es.  AIDS  quando  è  stata  scoperta);  
• rispondere  a  quesiti  clinici  specifici.  
Il  riscontro  diagnostico  si  fa  dopo  circa  24   ore  dalla  dichiarazione  di  morte  (fatta  dal  medico  che  ha  in  carico  
il  paziente).  Si  effettua  l’accesso  agli  organi  e  apparati  del  torace  tramite  un  taglio  trasversale  tra  le  artico-­‐
lazioni  scapolo-­‐omerali,  e  un  secondo  taglio  longitudinale  che  va  del  primo  taglio  al  pube;  segue  l’accesso  
agli  organi  addominali.  
Si   definisce   epicrisi   il   giudizio   conclusivo,   che   si   desume   da   una   somma   di   giudizi   parziali;   è   in   altre   parole   il  
percorso   che   porta,   raccolti   tutti   i   dati   emersi   dal   riscontro   diagnostico,   all’identificazione   della   causa   del  
decesso.  
DIAGNOSI  ISTOLOGICA  
 
La  diagnosi  istologica  è  la  diagnosi  fatta  nella  maggior  parte  dei  casi  per  i  pazienti  in  vita:  si  prelevano  tes-­‐
suti  (dal  greco  històs,  tessuto)  che  devono  essere  analizzati  al  microscopio.  
 
CAMPIONI  PER  LA  DIAGNOSI  ISTOLOGICA  
I  campioni  su  cui  l’anatomia  patologica  può  fare  la  diagnosi  sono  ottenuti  con  diverse  modalità  di  prelievo:  
• agobiopsia:   effettuata   con   aghi   (di   solito   di   21-­‐22  
Anatomia patologica APA01 – Introduzione ed esame istologico
Gauge,  inferiori  al  millimetro),  a  mano  libera,  sotto  
guida  TAC  o  Eco,  o  a  cielo  coperto  (solitamente  per  
gli  DIAGNOSI
organi   profondi,  
ISTOLOGICA dove   un   accesso   preciso   nel  
punto  
E’ quelladella  
chelesione  
viene fatta non  nonsarebbe   eseguibile).  
sui pazienti in vita. Per-­‐
mette  di  ottenere  cilindri  di  tessuto  di  circa  2  cm  di  
Può derivare da:
lunghezza  e  0,7-­‐0,8  mm  di  diametro;  è  eseguita  dai  
Agobiopsia: si ha un ago e si preleva del tessuto, la più
radiologi   interventisti,  
comune è quella dagli   specialisti  
epatica. Si fa o   condai  
aghi patolo-­‐di varie dimensioni
gi.   La   diagnosi  
(21-22 sarà  
Gauge dirimente  
di solito), per  apianificare  
mano libera la   toera-­‐
sotto guida TC o
pia;  un  esempio  è  l’agobiopsia  epatica;  
ecografica a cielo coperto. Permette di ottenere cilindri di
tessuto di circa 2 cm di lunghezza e 0,7-0,8 mm di diametro.
• biopsia  endoscopica:  i  campioni,  solitamente  di  po-­‐
Biopsia endoscopica: di norma sono riservate agli organi cavi
chi  mm,  sono  prelevati  con  una  pinza  montata  sulla  
(es.endoscopio.  
testa   di   un   tratto GE, polmone, vescica:al  
E’   riservata   incampiona-­‐
questa si arriva mediante
le vie escretrici, come l’uretra).
mento   degli   organi   cavi   (tubo   digerente,   vie   urina-­‐
In genere le biopsie sono di pochi mm, ed i campioni
rie,   vie   aeree),   ai   quali   si   accede   con   sonde   endo-­‐
prelevati con una pinza montata sulla testa di un endoscopio
scopiche;   (vengono fatte soprattutto dai gastroenterologi).
• biopsia   chirurgica   incisionale:   è   il   prelievo   di   una  
Biopsia chirurgica incisionale: tipica delle
parte  della   lesione  
grandi a  scopo  
lesioni, se ne diagnostico,  
preleva una senza  
porzione porta-­‐a
re   via   tutta  
scopo la   lesione:  
diagnostico in   questo  
(ad es. caso   è   necessaria  
il tumore è grande, la  
diagnosi   prima  
maligno, di  aggressivo,
pianificare  non l’intervento,  
penso di riuscire che   po-­‐ ad
asportare tutta la massa o
trebbe   essere   molto   demolitivo   (occorre   una   valu-­‐ non vale la pena
asportarla
tazione   attenta   tutta:e  necessito
di   rischi   benefici);   della diagnosi
è   usata   per  per
le  
capire se i benefici dell’asportazione
grandi  lesioni,  
supereranno i rischi).
• biopsia  chirurgica  escissionale:  è  il  prelievo  di  tutta  
Biopsia chirurgica escissionale: questo vuol
la  lesione  a  fini  terapeutici  e  diagnostici  (es.  per  le-­‐
dire che la massa viene prelevata del tutto,
sioni  cutanee);  
tipico delle lesioni cutanee, superficiali (ad es. di 2 cm), ha
• pezzo  operatorio  o  resezione  chirurgica:  rimozione  
fine terapeutico e diagnostico.
di  un  organo  o  di  una  parte  dello  stesso  a  fini  tera-­‐
Pezzo operatorio: resezione di un organo o di una parte dello
peutici   (es.  
stesso tumore  
a finidel   colon   retto).  
terapeutici (es. tumore Il   patologo  
del colonin   retto).
Per i più curiosi, quella nella foto
sede   diagnostica   dovrà   informare   sui   margini,   che  a destra è una calcinosi scrotale.

condizionano  la  prognosi  della  malattia.  

Tutti i campioni di tessuto vanno accompagnati da un foglio che è una
 
richiesta, in cui vi sono i dati anagrafici del paziente (età, abitazione..),
il sospetto clinico e ciò che è stato prelevato.

FASI DELLA PREPARAZIONE-OSSERVAZIONE DI UN CAMPIONE

1
1. Campionamento e fissazione in formalina: Il campione viene posto dal medico in un contenitore
ITER  DI  GESTIONE  DEI  CAMPIONI  PER  L’ESAME  ISTOLOGICO  
a. Il  medico  che  effettua  il  prelievo  pone  il  campione  in  un  contenitore  con  formalina  (liquido  fissati-­‐
vo),   provvede   ad   apporre   una   etichetta   con   le   generalità   del   paziente   e   compila   la   richiesta  di  esa-­‐
me  istopatologico,  con  sospetto  clinico  e  nome  del  pezzo  prelevato.  
b. Il   tecnico   di   laboratorio   accetta   il   campione:   valuta   che   sia   presente   l’etichetta   e   che   il   pezzo   sia  
stato  conservato  bene.  
c. Il   patologo   provvede   all’esame  macroscopico  (descrizione   del   campione)   e,   nel   caso   di   campioni   di  
grandi   dimensioni   (non   quindi   in   caso   di   agobiopsie   o   biopsie   escissionali),   al   campionamento,   cioè  
alla  selezione  delle  porzioni  del  pezzo  operatorio  da  osservare  al  microscopio  per  fare  la  diagnosi.  
d. Il  tecnico  provvede  alle  fasi  della  processazione  (v.  dopo).  
e. Il   patologo   esamina   i   preparati   al   microscopio   (esame  microscopico),   formula   la   diagnosi   e   scrive   il  
referto   anatomo-­‐patologico,   che   verrà   inviato   al   medico   che   ha   effettuato   il   prelievo.   Il   referto  
anatomo-­‐patologico  è  parte  integrante  della  cartella  clinica.  
 
c.  Esame  macroscopico  
L’esame  macroscopico  prevede:  
• la  descrizione  del  pezzo  chirurgico  e  delle  lesioni  presenti,  
• la  descrizione  di  peso  e  dimensioni,  
• la   descrizione   dei   rapporti   anatomici   con   altri   organi   e  
strutture  (se  presenti).  
 
d.  Processazione:  procedure  
La  processazione  è  un  processo  fondamentale,  da  cui  dipendono  la  qualità  e  la  precisione  dell’esame:  even-­‐
tuali  alterazioni  di  questo  processo  impattano  negativamente  anche  sulla  diagnosi.  
• La   fissazione   in   formalina   deve   essere   effettuata   imme-­‐
diatamente  all’atto  del  prelievo,  in  quanto  i  processi  auto-­‐
litici  iniziano  subito.  
Nel  dettaglio,  la  fissazione  è  il  trattamento  del  frammento  
d’organo   con   procedimenti   chimici   o   fisici   capaci   di   pre-­‐
servare   e   stabilizzare   i   costituenti   dei   tessuti,   grazie   anche  
all’inattivazione   degli   enzimi   autolitici;   la   fissazione   pro-­‐
tegge  anche  il  tessuto  da  microrganismi,  consente  al  pre-­‐
parato  di  sopportare  gli  stress  fisici  e  chimici  nelle  fasi  successive  di  processazione.  Dura  da  pochi  
minuti  fino  a  24-­‐48h,  a  seconda  della  grandezza  del  frammento;  ogni  fissativo  provoca  degli  artefat-­‐
ti  di  struttura  (cioè  immagini  inesistenti  prima  della  fissazione).  
La  formalina  (soluzione  con  gas  di  formaldeide  al  37%  disciolto  in  acqua)  è  un  fissativo  acquoso  con  
potere  cancerogeno  (non  va  annusata;  gli  attuali  contenitori  sigillati  evitano  il  contatto  diretto  con  
tale   sostanza   e   con   i   suoi   vapori)   e   teratogeno   al   I   trimestre,   costa   molto   poco   e   conserva   bene   per  
un  tempo  indefinito.  La  formalina  penetra  lentamente  nel  campione:  se  il  pezzo  è  grande  (fegato)  
occorrono  1-­‐2  giorni,  se  piccolo  un’ora.  
• Segue   l’inclusione   in   paraffina,   che   ha   l’obiettivo   di   sostituire  
l’acqua  dei  tessuti  con  una  cera  (acqua  e  cera  non  sono  miscibili).  
Il   campione   va   infatti   disidratato   perché   l’acqua   in   esso   contenuta  
farebbe  degenerare  il  tessuto  dopo  breve  tempo.  Per  far  questo  si  
utilizza   l’alcool   etilico   a   concentrazione   crescente,   fino   all’alcool  
assoluto  (100%):  la  penetrazione  dell’alcool  nei  tessuti  serve  non  
 solo  per  la  disidratazione  ma  anche  per  favorire  la  successiva  penetrazione  di  sostanze  includenti  
(che  sono  apolari).  
Segue  una  fase  di  chiarificazione,  in  cui  si  utilizza  un  composto  intermedio,  detto  chiarificatore  (xi-­‐
lene  o  xilolo),  che  funge  da  solvente  per  la  paraffina,  facilitandone  la  penetrazione  (difatti  la  paraf-­‐
fina  sarebbe,  di  per  sé,  insolubile  sia  in  acqua  che  in  etanolo).  Nel  dettaglio,  il  chiarificatore,  non  es-­‐
sendo  miscibile  con  l’alcol  e  con  la  paraffina,  va  a  creare  un’interfaccia  tra  l’alcol  che  ancora  non  è  
evaporato  e  la  paraffina  che  altrimenti  non  riuscirebbe  a  legarsi  (ora  si  stanno  mettendo  a  punto  al-­‐
tre  sostanze  perché  lo  xilolo  è  cancerogeno,  quindi  il  suo  utilizzo  nei  laboratori  deve  essere  control-­‐
lato).  
Si  procede  infine  con  l’inclusione  in  paraffina;  questa  fase  può  essere  a  sua  volta  suddivisa  in:  
o infiltrazione:  immersione  del  pezzo  disidratato  nel  mezzo  d’inclusione  allo  stato  liquido  (cioè  la  
paraffina,  che  è  una  cera,  liquida  a  56-­‐59°),  per  un  periodo  abbastanza  lungo  da  consentirne  la  
penetrazione  nel  campione,  
o indurimento  (o  polimerizzazione):  il  campione,  una  volta  penetrato  il  mezzo  di  inclusione,  vie-­‐
ne  alloggiato  in  contenitore  sagomato,  in  cui  viene  fatta  colare  paraffina  liquida,  e  tutto  si  la-­‐
scia  solidificare  a  temperatura  ambiente.  
Il   campione   diviene   così   abbastanza   duro   ed   omogeneo   da   poter   essere   tagliato   in   sezioni,   senza  
che  queste  perdano  la  consistenza  necessaria   per   il   mantenimento   e   la   successiva   osservazione   mi-­‐
croscopica.  
Tutto  questo  processo  è  automatico  (è  svolto  da  processatori  automatici  sottovuoto)  e  dura  24  ore.  
• Taglio  di  sezioni  con  l’ausilio  di  un  microtomo  (dell’ordine  dei  micron:  3-­‐7  micron,  in  media  5);  il  se-­‐
zionamento   ha   lo   scopo   di   creare   fette   talmente   sottili   da   essere   penetrabili   alla   luce,   quindi   osser-­‐
vabili  al  microscopio.  
Il  microtomo  può  essere  rotativo  o  a  slitta,  e  può  essere  regolato  a  seconda  dello  spessore  e  am-­‐
piezza   delle   sezioni   da   realizzare.   Nel   microtomo   a   slitta  microtomo   a   slitta   c’è   una   lama   che   scorre  
su  un  piano  orizzontale,  il  pezzo  si  trova  invece  su  una  slitta  
inclinata   che   si   alza   ad   ogni   passaggio   della   lama,   permet-­‐
tendo   il   taglio;   poi   a   livello   della   lama   si   raccolgono   le   sezio-­‐
ni,  che  vengono  trasferite  in  un  bagno.  Questo  microtomo  è  
molto   usato   per   il   sezionamento   di   preparati   di   grandi   di-­‐
mensioni.  
Nei   microtomi   rotativi   è   la   lama   che   si   sposta   in   maniera  
meccanica,  manuale  o  computerizzata.  
• Colorazione   con   Ematossilina-­‐Eosina,  necessaria   per   mettere   in   risalto   i   componenti   strutturali   del  
preparato  in  sede  microscopica.  
Il   vetrino   viene   immerso   nell’acqua   e   quindi   la   fettina   aderisce   al   vetrino;   si   realizza   poi,   grazie  
all’ausilio  di  macchine,  un  processo  inverso,  che  porta  alla  sostituzione  della  paraffina  con  ematos-­‐
silina  ed  eosina,  che  sono  acquose.  Nel  dettaglio,  la  soluzione  viene  deparaffinata  per  immersione  
in   xilolo   o   toluolo   e   reidratata   (per   immersione   in   soluzioni   acquose   contenenti   concentrazioni   di  
alcol  decrescenti),  con  lo  scopo  di  far  poi  penetrare  nel  tessuto  i  coloranti  idrofili.  
L’ematossilina,   che   è   carica   positivamente,   quindi   basica   e   nu-­‐
cleofila,  colora  preferenzialmente  i  nuclei  di  azzurro  (gli  istoni  e  
gli   acidi   nucleici   sono   infatti   carichi   negativamente,   quindi   baso-­‐
fili);   al   contrario,   l’eosina,   che   è   carica   negativamente,   quindi  
acida   e   basofila,   colora   i   citoplasmi   di   rosa/rosso   (i   citoplasmi  
sono   ricchi   di   ribosomi,   che   sono   acidofili),   e   a   seconda   delle   va-­‐
 riazioni  di  colore  si  interpreteranno  le  morfologie  delle  cellule.  Di  solito  si  associa  un  mordente,  che  
fa  da  ponte  tra  il  colorante  e  il  tessuto.  
Una   volta   colorati,   per   rendere   permanenti   questi   preparati   acquosi,   si   utilizza   un   montatore   di   ve-­‐
trini  automatico:  la  sezione  viene  messa  a  contatto  con  un  mezzo  di  montaggio  non  acquoso  che  
favorisce  la  conservazione  (di  solito  una  goccia  di  balsamo,  che  è  come  una  colla),  e  coperta  con  un  
vetrino   coprioggetto   (molto   sottile).   Così   abbiamo   il   preparato   istologico   che   ci   serve   per   fare   le  
diagnosi.  
I  blocchetti  e  i  vetrini  vengono  conservati  nel  magazzino  dell’Anatomia  Patologica,  nel  caso  in  cui  il  patolo-­‐
go  debba  trovarsi  nella  condizione  di  “rimettere  mano”  a  un  reperto  per  la  gestione  del  follow-­‐up.  Il  pazien-­‐
te  è  il  proprietario  del  materiale,  lo  può  richiedere  in  qualsiasi  momento  per  una  consulenza  esterna.  
 
e.  Il  referto  
Il  referto  è  un  importante  documento  medico  che  dovrebbe:  
• descrivere  tutte  le  caratteristiche  morfologiche  macro  e  microscopiche  della  lesione,  
• fornirne  una  interpretazione  utile  per  il  clinico  
Fa  parte  della  cartella  clinica.  
 
RUOLO  DEL  PATOLOGO  
• Il  ruolo  del  patologo  dovrebbe  essere  quello  di  consulente  per  il  clinico  a  beneficio  del  paziente.  
• E’  indispensabile  una  competenza  clinica  in  diversi  campi  della  medicina.  
• E’   indispensabile   cercare   di   fornire   risposte   adeguate   (classificazione,   estensione   della   neoplasia,  
margini  della  resezione,  grado  di  malignità,  informazioni  circa  la  prognosi).  
 
ESAME  INTRAOPERATORIO  (O  ESTEMPORANEO)  
 
L’esame   intraoperatorio   è  un  esame  che  permette  di  fare  una  diagnosi  rapida  su  materiale  prelevato  du-­‐
rante  un  intervento.  Infatti,  in  alcuni  casi  il  paziente  è  in  sala  operatoria  e  il  chirurgo  ha  bisogno  di  un  sup-­‐
porto  diagnostico,  ovvero  di  una  informazione  fondamentale  per  portare  avanti  l’intervento.    
A  causa  della  necessità  di  avere  informazioni  rapidamente,  si  ricorre  a  un  metodo  alternativo  di  fissazione  
dei  campioni:  il  congelamento  a  -­‐30°C  in  criostato  (un  freezer  che  ha  dentro  una  lama)  o  in  azoto   liquido  (la  
fissazione  in  formalina  richiederebbe  infatti  24  ore).  Il  tecnico  taglia  le  fettine  che  vengono  colorate  rapi-­‐
damente  con  blu  di  toluidina  (l’ematossilina  richiederebbe  un’ora  per  agire):  il  patologo  osserva  il  prepara-­‐
to   (la   parte   diagnostica   è   più   difficile   perché   il   metodo   di   colorazione   è   meno   raffinato);   al   patologo   vengo-­‐
no   chieste   informazioni   che   possano   orientare  l’intervento  chirurgico   (soprattutto   l’approccio   demolitivo):  
lo  stato   dei   margini,  l’evidenza  di  patologia  maligna  (a  volte  la  diagnosi  differenziale  macroscopica  con  la  
patologia  infiammatoria  non  è  scontata),  eventuali  aspetti  di  malignità.  
Il  tempo  varia  da  10  a  20  minuti,  comunque  nella  maggior  parte  dei  casi  si  arriva  all’intervento  con  la  dia-­‐
gnosi  già  fatta  su  biopsia.  
Dopo   l’esame  estemporaneo,  il  pezzo  congelato  viene  messo  in  formalina  e  osservato  al  microscopio  per  
l’esame  definitivo,  che  porta  a  una  diagnosi  definitiva.  
In  sintesi,  l’esame  estemporaneo  viene  fatto  quotidianamente  nell’anatomia  patologica,  da  patologi  esper-­‐
ti  in  questo  esame  che  richiede  conoscenza  della  clinica  e  della  problematica,  perché  ci  impone  di  prendere  
delle  decisioni  rapide  senza  una  preparazione  perfetta  del  prodotto.  
 
 
 
 DIAGNOSI  CITOLOGICA  
 
L’esame   citologico   è  molto  efficace  e  poco  dispendioso:  è  rapido  perché  non  necessita  dell’inclusione  in  pa-­‐
raffina   e   in   generale   del   processamento:   le   cellule   vengono   direttamente   colorate   e   osservate;   i   tipi   di   esa-­‐
me  citologico  appartengono  a  due  grandi  categorie:  
• citologia  esfoliativa  (o  desquamativa).  Può  essere:  
o diretta   se   si   raccolgono   le   cellule   presenti   in   sostanze   pre-­‐esistenti  (espettorato,  urine,  liquido  
pleurico  e  peritoneale,  liquor),  
o indiretta  se  le  cellule  vengono  prelevate  (per  scraping  cervicale  nel  Pap-­‐test:  si  prelevano  cel-­‐
lule  della  portio,  per  brushing  nel  bronco,  per  lavaggio  e  per  apposizione).  
• citologia   agoaspirativa:   si   prelevano   le   cellule   con   un   ago;   se   sono   superficiali   si   accede   per   via  
transutanea  (tiroide),  se  sono  in  profondità  si  usa  una  guida  TAC  o  ecografica.  
Le  cellule  aspirate  vengono  poi  classificate  in  categorie  di  rischio,  da  cui  dipendono  l’iter  diagnostico  e  tera-­‐
peutico:  a  seconda  di  essere  si  indirizza  il  paziente  verso  un  trattamento  medico,  chirurgico  od  osservazio-­‐
nale,  da  effettuare  in  tempi  prestabiliti.  

 
 
   
 2.  METODI  E  TECNICHE  DELL’AP:  L’ESAME  MICROSCOPICO  E  LE  TECNICHE  ANCILLARI  
 
ESAME  MICROSCOPICO  
 
In  media  un  patologo  ha  modo  di  vedere  la  quasi  totalità  delle  patologie  internistiche  e  non.  Il  tempo  che  
dedica  all’analisi  dei  campioni  varia  in  base  alla  patologia  e  al  tipo  di  informazione  ricercata:  per  distinguere  
un   tessuto   sano   da   uno   malato   occorrono   pochi   secondi,   ma   più   si  
vuole  andare  a  fondo,  più  i  tempi  di  analisi  si  dilatano  (per  esempio  se  
voglio  sapere  quanto  è  diffuso  un  processo  o  esattamente  quali  siano  
le  cellule  coinvolte).  
Il  microscopio,  fondamentale  per  l’esame  microscopico,  ha  due  ocula-­‐
ri   con   ingrandimento   fisso   e   obiettivi   con   ingrandimenti   progressivi  
(da  20x  a  400x);  l’approccio  di  osservazione  è  progressivo:  per  prima  
cosa   bisogna   vedere   il   vetrino   controluce,   in   trasparenza,   per   indivi-­‐
duare   le   dimensioni   del   preparato.   Poi   con   l’ausilio   del   microscopio  
bisogna  confrontare  sempre  il  tessuto  patologico  con  quello  normale:  
per  prima  cosa  si  guarda  l’architettura,  ovvero  la  struttura,  a  piccolo  
ingrandimento;   poi   a   forte   ingrandimento   si   guarda   la  citologia,   ovve-­‐
ro   il   dettaglio   cellulare   (per   esempio   vediamo   il   rapporto   nu-­‐
cleo/citoplasma:  se  prevalgono  i  nuclei,  vuol  dire  che  prevale  la  proli-­‐
ferazione  sulla  differenziazione  e  il  tumore  è  aggressivo).  
Per  arrivare  alla  diagnosi  bisogna:  
• sapere  come  è  fatto  il  normale  per  confrontarlo  con  il  patologico  (i  fenomeni  biologici  inoltre  non  
sono  bianco-­‐nero,  ma  distribuiti  su  una  gaussiana),  
• conoscere  la  classificazione  diagnostica  per  poter  collocare  quella  patologia  in  una  precisa  catego-­‐
ria  diagnostica.  
Si  formula  quindi  la  diagnosi  di  maggiore  probabilità:  può  essere  sicura  al  100%  ma  non  sempre.  
Per   le   lesioni   infiammatorie   non   esistono   classificazioni   specifiche;   per   i   tumori   si   usano   le   classificazioni  
della  OMS  (WHO).  
 
TECNICHE  ANCILLARI  
 
Se  non  si  riesce  a  formulare  la  diagnosi  il  problema  è  la  mancata  esperienza  o  l’eccessiva  indifferenziazione.  
In   questi   casi   si   può   ricorrere   a   metodiche   di   supporto   alla   diagnosi   microscopica   (oltre   all’Ematossilina-­‐
Eosina),  dette  metodiche  ancillari,  quali:  
1. l’istochimica,  importante  per  evidenziare  strutture,  
2. l’immunoistochimica,  che  ha  superato  in  gran  parte  la  semplice  istochimica,  
3. la  microscopia  elettronica,  è  una  tecnica  aggiuntiva  in  casi  molto  selezionati,  
4. le  tecniche  di  biologia  molecolare:  sono  il  nuovo  orizzonte.  
Molti   casi   si   possono   diagnosticare   solo   con   la   morfologia,   ovvero   con   l’EE;   in   alcuni   casi   si   usa  
l’immunoistochimica,  in  casi  minori  si  usano  le  tecniche  molecolari.  
In  altre  condizioni,  invece,  neanche  le  tecniche  ancillari  sono  sufficienti,  ma  è  necessaria  l’integrazione  con  
la  clinica  o  gli  esami  strumentali:  per  esempio  nei  tumori  dell’osso  è  la  radiografia  a  permetterci  di  fare  la  
diagnosi  differenziale.  
 
 
1.  ISTOCHIMICA  
L’istochimica   è   una   tecnica   che   si   basa   sulla   formazione   di   legami   chimici   fra   un   colorante   e   il   tessuto:   o   di-­‐
rettamente  o  trasformando  una  struttura  ad  hoc  per  quel  colorante;  oggi  l’istochimica  è  in  gran  parte  supe-­‐
rata  dalla  immunoistochimica.  
Le  colorazioni   istochimiche  servono  per  mettere  in  evidenza  le  sostanze  chimiche  contenute  nei  tessuti  e  la  
loro  posizione;  in  particolare:  
• per  la  dimostrazione  dei  glicidi  si  utilizza  la  reazione  PAS  (dell’acido  periodico  di  Shiff),  
• per  la  dimostrazione  dei  mucopolisaccaridi   acidi  (mucine  acide,  presenti  nel  muco  di  alcuni  tratti  
dell’intestino   o   come   mucine   connettivali   nella   sostanza   fondamentale   del   tessuto   connettivo)   si  
utilizza  l’àlcian,  
• per   la   dimostrazione   del  reticolo   si   usano   i   sali  d’Argento   (utile   per   capire   la   struttura   degli   organi,  
soprattutto  quelli  endocrini),  
• per  la  dimostrazione  dell’amiloide  si  usa  il   Rosso  Congo.  Nelle  malattie  infiammatorie  croniche  (es.  
ascessi  polmonari  cronici,  bronchiectasie)  o  nel  plasmacitoma  si  può  formare  l’amiloide  che  si  ac-­‐
cumula   negli   organi   (diverso   è   il   caso   della   Corea   di   Huntington   dove   la   malattia   del   SNC   porta  
all’accumulo   di   amiloide   indipendentemente   da   una   patologia   sistemica):   il   prelievo   si   fa   a   livello  
del   colon   o   del   grasso   periombelicale   (è   una   biopsia   superficiale).   Si   colora  il   connettivo   di   rosso-­‐
arancio  per  vedere  se  c’è  accumulo  di  amiloide  generalmente  nello  strato  mucoso  profondo  o  nella  
sottomucosa;  ma  poiché  questa  colorazione  può  essere  anche  del  connettivo  senza  depositi  di  ami-­‐
lode,  il  dato  dirimente  è  l’assunzione  di  una  colorazione  verde  alla  luce  polarizzata  (si  aggiunge  una  
lente  al  microscopio).  
 

 
 
2.  MICROSCOPIA  ELETTRONICA:  DIAGNOSI  ULTRASTRUTTURALE  
La  microscopia  elettronica  è  una  tecnica  ancillare,  a  cui  si  ricorre  in  casi  molto  selezionati,  che  consente  la  
diagnosi  ultrastrutturale.  
Si  utilizzano  frammenti  da  campioni  istologici  e  citologici;  possiamo  usare  anche  un  blocco  in  paraffina  an-­‐
che  se  gli  organelli  non  si  conservano  bene:  infatti  la  fissazione,  per  l’osservazione  al  microscopio  elettroni-­‐
co,  si  realizza  con  il  congelamento  e  non  con  la  formalina  (per  conservare  la  struttura  subcellulare);  poi  si  
usa  per  l’inclusione  una  resina  molto  dura,  che  consente  di  realizzare  fettine  ancora  più  piccole  
Nel  dettaglio,  le  fasi  sono:  
• fissazione,  
• disidratazione,  
• inclusione  in  resina,  
• taglio,  
• colorazione  di  sezioni  semifini  (1  micron),  
• selezione  dell’area,  
• taglio  di  sezioni  ultrafini  (0,15  micron),  
• osservazione.  
La  microscopia  elettronica  viene  usata  nella/e  (indicazioni):  
• patologia  del  glomerulo  renale  (glomerulonefriti),  
• malattie  da  accumulo  per  deficit  lisosomiale,  
• neuropatie  periferiche  e  miopatie  congenite  o  acquisite;  per  le  neuropatie  periferiche  oggi  si  usa  
l’approccio   genetico   con   l’analisi   delle   mutazioni   del   sangue,   in   passato   si   faceva   la   biopsia   del   ner-­‐
vo  surale,  un  nervo  sensitivo  puro  che  raccoglie  la  sensibilità  della  cute  posteriore  della  caviglia,  
• patologia  neoplastica,  in  particolare  nello  studio  di  tumori  non  differenziati;  le  cellule  epiteliali  so-­‐
no  legate  tra  di  loro  con  giunzioni  serrate,  che,  pertanto,  sono  assenti  nel  tessuto  nervoso:  ma  al-­‐
cuni  tumori  del  cervello  hanno  giunzioni  serrate,  visibili  al  microscopio  elettronico,  
• valutazione  degli  apparati  ciliari   (liquido   seminale,   o   cellula   da   brushing   della   mucosa   nasale),   non  
studiate  dal  patologo.  
 
3.  IMMUNOISTOCHIMICA  
L’immunoistochimica,   una   delle   tecniche   più   usate,   è   basata   sul   concetto   del   legame   tra   un   antigene  
espresso  da  un  tessuto  e  un  anticorpo  specifico,  che  a  sua  volta  viene  legato  da  un  anticorpo  connesso  a  
un   sistema   secondario   di   rilevazione   (cromogeno,   una   sostanza   che   sviluppa   una   colorazione);   quindi   si   ge-­‐
nerano  immunocomplessi  evidenziabili  con  cromogeni  e  la  colorazione  immunoistochimica  ha  il  colore  del  
cromogeno  (di  solito  marrone).  
Tale  reazione  tra  antigene  e  anticorpo  deve  essere  il  più  possibile  sensibile   e   specifica,  ma  sappiamo  che  
un’eccessiva  sensibilità  inficia  negativamente  sulla  specificità  e  viceversa:  se  la  reazione  è  troppo  sensibile  
aumentano  i  falsi  positivi,  se  troppo  specifica  i  falsi  negativi.  I  tessuti  durante  la  loro  processazione  (cam-­‐
pionamento,   fissazione,   inclusione,   etc.)   vengono   in   parte   danneggiati   ed   alcuni   antigeni   possono   essere  
nascosti:   la   metodica   che   ci   permette   di   “smascherare”   questi   antigeni   prende   il   nome   di   retrieval  
dell’antigene.  
Le  applicazioni  diagnostiche  dell’immunoistochimica  sono:  
• diagnostica   differenziale:   il   più   importante   campo   di   applicazione   dell’immunoistochimica.   Se   un  
tumore   è   molto   indifferenziato   e   non   riesce   a   porre   diagnosi   sulla   base   della   morfologia,   si   cerca   di  
differenziare   il   tumore   in   base   al   contenuto   antigenico.   Infatti,   ogni   tessuto   normale   (epiteliale,  
muscolare,   etc.),   esprime   un   suo   specifico   corredo   proteico   e   nella   trasformazione   neoplastica  
questi   antigeni   possono   essere   mantenuti   o   venire   modificati;   in   generale,   per   ogni   citotipo   si   di-­‐
spone  di  un  anticorpo  marcatore  (che  può  essere  istogenetico  o  di  differenziazione).    
I  marcatori  sono:  
o filamenti   intermedi:   citocheratine,   vimenti-­‐
na,  desmina,  neurofilamenti,  GFAP  (proteina  
acida   fibrillare   della   glia,   presente   nel   cito-­‐
scheletro   delle   cellule   del   SN).   Per   esempio  
per  i  tumori  epiteliali  possiamo  utilizzare  an-­‐
ticorpi   anti-­‐cheratina;   la   cheratina   è   un   fila-­‐
mento  intermedio  che  fa  parte  del  citosche-­‐
letro  delle  cellule  dell’epidermide:  è  una  pro-­‐
teina   che   viene   mantenuta   in   caso   di   tra-­‐
sformazione   neoplastica   dei   carcinomi   e   dei  
tumori  ectodermici.  Invece,  la  vimentina  è  il  filamento  intermedio  delle  cellule  mesenchimali  
(es.  fibroblasti,  che  sono  il  prototipo),  mentre  la  desmina  prende  forma  il  citoscheletro  delle  
cellule  muscolari  lisce.  
 Però   questi   criteri   di   distinzione   a   volte   non   sono   così   stringenti:   per   esempio   può   accadere  
che   una   cellula   trasformata   vada   incontro   a   una   transizione   epitelio-­‐mesenchimale,   e   che  
quindi  perda  l’espressione  della  cheratina  e  inizi  a  esprimere  la  vimentina;  
o antigeni  di  differenziazione  leucocitaria,   importanti   per   le   malattie   emo-­‐linfo-­‐proliferative.   Le  
cellule   del   sangue   hanno   dei   marker   caratteristici,   i  CD,   che   possono   essere   studiati   attraverso  
la   citofluorimetria   a   flusso,   che   seleziona   e   distribuisce   le   cellule   in   base   all’antigene   da   esse  
espresso   (i   linfociti   B   sono   CD20+,   i   linfociti   T   CD3+);   lo   studio   dei   CD   è   fondamentale   per   la  
diagnosi   differenziale,   molto   complessa,   di   molte   malattie   di   interesse   ematologico,   soprattut-­‐
to  i  linfomi.  
o marcatori  funzionali  di  specifiche  popolazioni  cellulari:  sono  marcatori  organo-­‐specifici  come  
ormoni,  il  PSA  (tumori  con  il  PSA  come  marker  testimoniano  la  provenienza  prostatica),  la  ti-­‐
reoglobulina   (che   testimonia   l’origine   dalla   tiroide).   Gli   ormoni   possono   essere   molto   utili   in  
caso  di  formazioni  la  cui  origine  è  dubbia,  
o fattori  di  trascrizione  (espressi  a  partire  dalla  vita  fetale):  sono  markers  di  differenziazione  che  
ci  permettono  di  risalire  all’origine  dei  tessuti,  soprattutto  nei  tumori  poco  differenziati;  ricor-­‐
diamo:  TTF-­‐1  (Fattore  di  Trascrizione  Tiroideo  1,  espresso  dalla  tiroide  ma  anche  dal  polmone  
durante  la  sua  organogenesi1:  è  usato  nelle  DD  degli  adenocarcinomi  del  polmone),  CDX1,  Oct-­‐
2,  PAX5,  PAX8  (di  derivazione  urogenitale);  
• determinazione   dello   stato   funzionale   della   cellula  (rispetto  alla  mitosi):  l’espressione  di  alcuni  an-­‐
tigeni   avviene   in   fasi   specifiche   del   ciclo   cellulare   e  si   possono   utilizzare   questi   marker   per   capire   in  
che  fase  del  ciclo  cellulare  si  trovano  le  cellule.  Così  
si   comprende   se   la   lesione   prolifera   molto   (il   pato-­‐
logo  può  anche  contare  le  mitosi  al  microscopio  (10  
campi  a  400x),  che  rappresentano  la  fine  di  un  pro-­‐
cesso  proliferativo);  nel  dettaglio,  quando  la  cellula  
esce   dalla   fase   G0   inizia   a   esprimere   altri   antigeni  
specifici:  un  anticorpo  contro  questi  antigeni  (MIB1  
o   Ki67,   v.   dopo)   permette   di   comprendere   quante  
cellule   in   un   tessuto   stanno   proliferando.   Occorre  
però  avere  la  certezza  che  si  sta  osservano  un  tumo-­‐
re   e   non   un   processo   di   riparazione   dei   tessuti,   ca-­‐
ratterizzato  da  molte  mitosi;  
• anomalie  di  espressione  proteica.   Poiché   le   cellule   trasformate   tumorali   per   esempio   riacquisisco-­‐
no   la   capacità   di   esprimere   agenti   fetali,   l’espressione   di   proteine   anomale   può  essere   indicativa   di  
una  trasformazione;  
• ricerca   di   marcatori   prognostici   e   predittivi   di   risposta   a   terapie.   In   questo   caso   la   immunoisto-­‐
chimica   serve   per   vedere   se   in   quel   tumore   viene   espressa   una   specifica   proteina   (es.   PDL-­‐1,   MIB1,  
HER2)   indicativa   dal   punto   di   vista   prognostico,   e   in   base   ai   risultati   può   essere   programmata   la   te-­‐
rapia.  Per  esempio:  
o studiando  l’espressione  da  parte  di  alcuni  tumori  di  PDL-­‐1  possiamo  capire  se  il  tumore  è  riu-­‐
scito  a  realizzare  l’escape  del  sistema  immunitario,  e  quindi  se  c’è  indicazione  a  utilizzare  far-­‐
maci  che  potenzino  il  sistema  immunitario  (l’immunoterapia  si  basa  sul  concetto  che  la  cellula  
                                                                                                               
1  In  caso  di  una  lesione  polmonare  che  presenta  positività  al  TTF1,  potrebbero  sorgere  problemi  di  diagnosi  differen-­‐
ziale  tra  un  tumore  primitivo  del  polmone  TTF1+  e  una  metastasi  polmonare  di  carcinoma  tiroideo;  in  questo  caso  è  
dirimente  il  semplice  studio  morfologico  delle  cellule  all’EE,  nei  casi  dubbi  si  ricorre  a  marker  specifici  della  tiroide  
quali  tireoglobulina  e  calcitonina.  
 neoplastica  viene  attaccata  dal  sistema  immunitario,  ma,  dopo  una  fase  di  equilibrio,  essa  rie-­‐
sce  a  sfuggire  (escape));  
o MIB1  (o  Ki67)  è  un  antigene  che  indica  la  quota  delle  cellule  proliferanti  (le  cellule  che  escono  
dalla  fase  G0),  quindi  il  ritmo  di  proliferazione,  quindi  l’aggressività  del  tumore;  
o il  tumore  della  mammella  cresce  su  stimolo  degli  estrogeni:  quando  si  fa  diagnosi  di  carcinoma  
della   mammella   si   aggiunge   sempre   lo   studio   dello   stato  recettoriale,   importante   per   la   scelta  
terapeutica,  e  si  può  aggiungere  l’espressione  dell’oncogene  HER2;  
o BRAF,  può  essere  mutato  nel  40-­‐60%  dei  melanomi,  dove  ha  valore  prognostico  e  terapeutico  
(i  farmaci  contro  BRAF  mutato  hanno  permesso  di  trattare  anche  i  melanomi  metastatici:  sono  
tumori   molto   aggressivi   per   i   quali,   per   molto   tempo,   non   c’era   terapia),   nei   carcinomi   della   ti-­‐
roide  (che  di  solito  sono  meno  aggressivi  e  non  necessitano  di  terapie  mirate  contro  BRAF),  del  
colon  retto,  nella  Hairy  Cell  Leukemia,  in  alcuni  tumori  cerebrali;  
• identificazione  di  infezioni  virali.   Un   virus   è   troppo   piccolo:   non   si   vede   al   microscopio   elettronico,  
ma   attraverso   una   reazione   anticorpale   possiamo   mostrare   la   presenza   di   un   virus,   soprattutto  
quelli   associati   a   patologie   croniche   e   ad  aumen-­‐
tata  incidenza  neoplastica  (EBV,  Papilloma,  CMV,  
HHV8).  Il  CMV  si  vede  indirettamente  con  la  sem-­‐
plice  morfologia  al  microscopio  ottico  (v.  fig)  per-­‐
ché   forma   dei   grandi   inclusi   nel   nucleo,   ma   in   al-­‐
cuni   casi   dubbi   l’immunoistochimica   può   essere  
d’aiuto;  la  ricerca  di  EBV  in  alcuni  tipi  di  neoplasie,  
in  particolare  i  linfomi,  può  essere  utile  ai  fini  dia-­‐
gnostici  (in  caso  di  mononucleosi  i  test  sierologici  
associati   alla   clinica   sono   sufficienti);   l’HHV8   è  
diagnostico  per  il  sarcoma  di  Kaposi.  
 
4.  TECNICHE  DI  BIOLOGIA  MOLECOLARE  
La  biologia  molecolare  sta  diventando  parte  integrante  del  bagaglio  dell’AP  e  viene  utilizzata  a  scopo  dia-­‐
gnostico,  prognostico  e  terapeutico  (predire  la  risposta  alla  terapia).  Nel  dettaglio,  le  mutazioni  in  campo  
oncologico  servono:  
• le   mutazioni  somatiche   per   la   diagnosi   (alcune   sono   caratteristiche)   e   la   terapia  mirata  (es.   studio  
dello   stato   mutazionale   di   K-­‐RAS   per   il   trattamento   del   tumore   al   colon);   I   tumori   che   in   questo  
momento   vengono   studiati   per   le   mutazioni   somatiche  e   contro   i   quali   esiste   una   terapia   sono   car-­‐
cinoma  del  polmone,  carcinoma  del  colon  (RAS),  melanoma,  GIST,  linfomi,  tumori  cerebrali;  
• le  mutazioni  germinali,  presenti  alla  nascita,  per  l’ereditarietà  e  lo  studio  del  rischio  di  sindromi  o  
alcuni  tumori  (es.  BRCA1/2  per  il  tumore  all’ovaio  e  alla  mammella).  
Le  metodiche  di  biologia  molecolare  sono  tante:  la  scelta  dipende  dal  costo  e,  soprattutto,  dalla  specificità  
e  sensibilità  richieste;  inoltre,  il  problema  delle  nuove  tecnologie  è  l’enorme  mole  di  dati  generati  che  non  è  
sempre  semplice  da  gestire.  
Le  tecniche  sono:  
• ibridizzazione   in   situ.   Le   tecniche   di   ibridizzazione   in   situ,   fluorescenti   (FISH)   o   non   fluorescenti  
(ISH),   permettono   di   dimostrare   la   presenza   di   un   acido   nucleico   (DNA   o   RNA)   in   situ,   ciò   nel   tessu-­‐
to  prelevato  (soprattutto  biopsie  di  tumori  solidi  ma  anche  cellule,  comprese,  per  esempio,  quelle  
del  sedimento  urinario,  le  cui  mutazioni  possono  essere  studiate  in  caso  di  sospetta  neoplasia).  
Queste  metodiche  sono  analoghe  dell’immunoistochimica:  al  posto  dell’antigene  da  cercare  (il  tar-­‐
get)   c’è   una   sequenza   di   DNA/RNA,   che   può   essere   mutata   o   non   mutata   (es.   HER2);   e   al   posto  
 dell’anticorpo  c’è  un  anticodone  corrispondente  (primer),  ovvero  una  sonda  connessa  a  un  rilevato-­‐
re   che   si   lega   in   maniera   specifica   all’acido   nucleico   da   cercare:   il   rilevatore   può   essere   una   sostan-­‐
za  fluorescente  (FISH,  utile  per  valutare  la  perdita  dei  frammenti  cromosomici,  perché  è  più  sensibi-­‐
le)  o  un  cromogeno  (ISH,  è  come  l’immunoistochimica;  per  esempio  questa  tecnica  è  usata  per  ve-­‐
dere  se  il  genoma  di  HPV  si  è  integrato  nel  genoma  della  cellula  ospite).  
Per  ogni  acido  nucleico  da  mettere  in  evidenza  c’è  un  primer  ad  hoc,  disponibile  in  commercio.  Gli  
ibridi   possono   essere   combinazioni   DNA-­‐DNA   (sono   i   più   usati),   RNA-­‐RNA,   DNA-­‐RNA:   per   la   loro  
formazione,  bisogna  aprire  la  doppia  elica  del  DNA  e  farla  riaccoppiare  con  la  sonda  marcata.  La  let-­‐
tura  dei  preparati  per  la  FISH  è  effettuata  con  microscopi  a  fluorescenza.  
Il  vantaggio  di  questa  tecnica,  che  richiede  in  media  2  giorni  di  lavoro,  risiede  nella  sua  possibilità  di  
applicazione  alle  sezioni  istologiche  fissate  in  formalina  e  incluse  in  paraffina,  cioè  a  quelle  sezioni  
ricavate  dai  blocchetti:  non  c’è  bisogno  di  avere  tessuto  fresco.  
Per   esempio   l’ibridizzazione   in   situ   ha   sostituito   il   bandeggio,   una  
metodica  tradizionale  per  lo  studio  dei  cromosomi  che  richiede  tes-­‐
suto  fresco  e  prevede  la  coltura  di  cellule  vitali,  l’arresto  della  mitosi  
e  la  conta  dei  cromosomi  per  l’individuazione  delle  anomalie  cromo-­‐
somiche  dei  feti;  lo  studio  dei  cromosomi  con  l’ibridizzazione  richie-­‐
de   l’utilizzo   di   primer   che   facciano   da   marker   per   i   centromeri,   la  
parte   centrale   dei   cromosomi,   o   per   parti   delle   braccia   dei   cromo-­‐
somi:  così  è  possibile  individuare  più  facilmente  eventuali  aneuploi-­‐
die,  tipiche  anche  di  alcuni  tumori.  Nel  dettaglio:  
o i  primer  centromerici  servono  a  contare  i  cromosomi:  per  esempio  se  sono  presenti  due  cro-­‐
mosomi  10  e  si  usa  un  primer  specifico  contro  di  essi  emergono  due  segnali;  se,  come  in  alcuni  
tumori  maligni  del  cervello,  si  perde  l’espressione  di  del  cromosoma  10,  emerge  un  solo  segna-­‐
le;  
o i  primer   locus-­‐specifici  servono  a  individuare  mutazioni  cromosomiche  (traslocazioni,  amplifi-­‐
cazioni,  delezioni);  
• PCR,  una  delle  metodiche  più  semplici,  ma  usata  in  maniera  limitata  dall’AP,  se  non  per  studiare  la  
clonalità  delle  popolazioni  linfocitarie  quando  lo  studio  del  fenotipo  CD  non  è  stato  dirimente:  in-­‐
fatti,   a   volte,   nonostante   la   determinazione   dei   CD   dei   linfociti   reperti   nel   campione,   è   difficile   fare  
la   diagnosi   differenziale   tra   alcuni   linfomi   (monoclonali,   con   linfociti   piccoli,   identici   a   quelli   norma-­‐
li)  e  i  processi  reattivi  (policlonali).  Lo  studio  della  clonalità  si  effettua  per  i  linfociti  B  studiando  il  
riarrangiamento  del  gene  GGH  e  per  i  linfociti  T  del  TCR;  
• sequenziamento   diretto   (secondo   Sanger),   esone   per   esone,   si   fa   su   geni   coinvolti   in   alcuni   stadi  
della   cancerogenesi.   I   geni   si   studiano,   nell’ambito   della   patologia   neoplastica,   nel   carcinoma   del  
polmone,  carcinoma  del  colon,  GIST,  melanoma,  linfomi,  tumori  cerebrali  (per  la  diagnosi),  
• pirosequenziamento,  più  efficiente  (perché  più  sensibile),  
• spettrometria  di  massa,  
• NGS   (next   generation   sequencing):   permette   di   sequenziare   moltissimi   geni   in   contemporanea   in  
un  tempo  molto  rapido.  
 
 
 
 
 
 
CASO  CLINICO:  MASSA  MAMMARIA  
Anamnesi:  
• donna,  55  anni,  precedentemente  operata  per  un  adenoma  sieroso  dell’ovaio,  
• reperto  di  massa  mammaria.  
Ipotesi  diagnostiche:  
• carcinoma  dell’ovaio  metastatizzato  alla  mammella  (molto  raro);  
• tumore  primitivo  della  mammella  (la  frequenza  è  elevata  nella  fascia  di  età  della  signora);  
• tumore   della   mammella   in   paziente   con   predisposizione   genetica   per   tumore   all’ovaio   e   alla  
mammella;  
• altra  patologia  non  tumorale.  
Biopsia  alla  mammella:  
• Morfologia:   alla   visione   del   vetrino   in   EE   il   tumore   non   sembra   assimilabile   a   nessuno   di   quelli   co-­‐
muni  della  mammella  e  dell’ovaio:  dato  che  morfologicamente  non  era  un  problema  risolvibile,  si  
è  fatto  ricorso  all’immunoistochimica.  
• Immunoistochimica:   si   deve   cercare   un   marker   che   ci   dia   la   possibilità   di   fare   diagnosi   differenzia-­‐
le.   In   tutte   e   due   le   sedi   si   sviluppano   tumori   epiteliali:   pertanto   le   citocheratine,   tipicamente  
espresse  in  questo  tipo  di  tumori,  non  sono  utili;  inoltre,  poiché  sia  la  mammella  sia  l’ovaio  rispon-­‐
dono  a  degli  stimoli  ormonali  (estrogeni  e  progesterone),  gli  anticorpi  anti-­‐recettore  per  gli  estro-­‐
geni  e  il  progesterone  potrebbero  essere  espressi  in  entrambi  i  tumori.  
Occorre  pertanto  utilizzare  fattori  di  trascrizione:  l’apparato  genitale  femminile  ha  una  derivazione  
mulleriana;   in   particolare   un   fattore   molto   specifico   è   il   PAX-­‐8   (assente   nella   mammella,   che   ha  
un’altra   origine),   che   viene   mantenuto   (a   differenza   delle   citocheratine)   anche   negli   alti   gradi   di  
anaplasia,  cioè  nei  tumori  molto  indifferenziati.  
La  biopsia  alla  mammella  è  venuta  intensamente   positiva   per   il   PAX-­‐8,  pertanto  si  è  fatta  diagnosi  
di  rarissima  metastasi  alla  mammella  di  carcinoma  dell’ovaio.  
 
CASO  CLINICO:  RISCONTRO  DIAGNOSTICO  
Donna,  74  anni,  decesso  in  ospedale  per  motivo  sconosciuto:  c’è  indicazione  al  riscontro  diagnostico.  
Nel  riscontro  diagnostico  le  prime  cose  da  valutare  sono  le  lesioni  della  cute  (assenti  in  questo  caso),  poi  si  
accede   agli   organi   e   agli   apparati:   alla   cavità   toracica   e   a   quella   addominale.   Durante   l’esplorazione   del   to-­‐
race  è  stato  reperto  emopericardio.  
Le  ipotesi  diagnostiche  sono:  
• dissecazione   aortica,   con   rottura   dell’aorta   intrapericardica   (in   caso   di   emotorace   avremmo   stu-­‐
diato  l’aorta  toracica,  di  emoperitoneo  l’aorta  addominale):  la  causa  più  frequente  è  l’aneurisma  di  
tale  tratto  secondario  a  ipertensione  e  aterosclerosi  aortica,  
• rottura  cardiaca  post-­‐infarto,  per  i  processi  di  riparazione  che  rendono  più  fragile  il  miocardio,  
• rottura  cardiaca  post-­‐traumatica  (è  dirimente  l’anamnesi  e  la  presenza  di  lesioni  cutanee).  
E’  stata  reperta  la  rottura  dell’aorta  intrapericardica.  
 
CASO  CLINICO:  NEOPLASIA  DEL  MUSCOLO  SCHELETRICO  
Neoplasia  infiltrante  il  muscolo  scheletrico:  all’EE  emerge  una  neoplasia  maligna  a  piccole  cellule,  le  dia-­‐
gnosi   differenziali   sono   5.   L’immunoistochimica   e   la   presenza   di   una   struttura   simil-­‐ghiandolare   permetto-­‐
no  di  restringere  il  campo  a  due  tumori:  il  sarcoma  di  Ewing  e  il  Sinovial-­‐sarcoma.  
Il  riscontro  alla  FISH  di  una  traslocazione  tra  il  cromosoma  X  e  il  cromosoma  18  t(X:18),  è  indicativo  di  Si-­‐
novial-­‐sarcoma.  
 3.  PATOLOGIA  DELL’ESOFAGO  
 
INTRODUZIONE  ALLA  PATOLOGIA  DEL  TRATTO  GASTRO-­‐ENTERICO  
 
Le  patologie  del  tratto  gastro-­‐enterico  (GE)  sono  molto  frequenti  da  un  punto  di  vista  epidemiologico:  l’AP  
si   frequenta   quotidianamente   con  esse.   Studiamo  in  ordine  l’esofago,   lo   stomaco,   il   tenue,   il   colon-­‐retto;  
per  ogni  segmento  verrà  trattata  la  patologia  infiammatoria  e  quella  neoplastica,  entrambi  molto  comuni.  
Fatta  la  diagnosi,  la  prognosi  dipende  dalla  stadiazione,  compresa  quella  patologica  (pTNM).  Il  patologo  di  
solito  fornisce  la  T  (dimensioni  della  lesione)  e  la  N  (coinvolgimento  dei  linfonodi  loco-­‐regionali  che  drena-­‐
no   direttamente   il   tumore),   almeno   nel   tratto   gastro-­‐enterico:   infatti   in   questo   tratto   (tranne   che  
nell’esofago),   i   linfonodi   loco-­‐regionali   sono   attaccati   al   meso   pertanto   sono   inclusi   nel   pezzo   chirurgico,  
proprio  per  questo  motivo  l’anatomopatologo  stadia  anche  la  N.  
Nel  digerente  la  T  non  dipende  dalla  dimensione  del  tumore,  come  avviene  nella  maggior  parte  dei  casi,  ma  
dalla  profondità,  ovvero  dal  numero  delle  tonache  infiltrate,  pertanto  è  fondamentale  conoscere  la  compo-­‐
sizione  delle  tuniche.  Il  TNM  dell’esofago  è  del  2017  ed  è  entrato  in  vigore  dal  1  gennaio  2018.  
 
ANATOMIA  NORMALE  DELL’ESOFAGO  
 
L’esofago  è  un  organo  cavo  lungo  25  cm,  formato  dal  lume  all’esterno  dalle  seguenti  tuniche:  
• mucosa:  formata  da:  
o un   epitelio   pavimentoso   pluristratificato   non   cheratinizzato,   con   cellule   in   differenti   stati   ma-­‐
turativi   a   seconda   della   distanza   dalla   membrana   basale,   su   cui   poggiano   le   cellule   basali  
(compartimento  staminale).  
Lo   strato   basale   è   molto   sottile   (10-­‐15%),   si   ispessisce   in   caso   di   patologie   in   cui   vi   è  
un’alterazione   della   maturazione   (displasie),   ed   è   formato   da   1-­‐4   strati   di   cellule   con   nuclei  
ipercromatici  e  che  si  colorano  di  blu  perché  hanno  poco  citoplasma;  invece  gli  stati  maturativi  
più   vicini   al   lume,   nelle   cui   cellule   aumenta   il   citoplasma   a   scapito   del   nucleo,   si   colorano   mag-­‐
giormente  di  rosa.  
Nel  complesso  le  cellule  sono  ricche  di  glicogeno,  quindi  PAS-­‐positive,  
o una  membrana  basale,    
o la   lamina   propria   (connettivo   sottoepiteliale   vascolarizzato),   che   si   invagina   nell’epitelio   for-­‐
mando  delle  papille;  è  un  connettivo  con  pochissime  cellule  e  un  po’  vascolarizzato,  
o la  muscolaris  mucosae,  che  segna  il  confine  tra  mucosa  e  sottomucosa:  è  normalmente  sottile,  
e   può   raddoppiare   di   spessore   a   seguito   di   danno   all’epitelio   (infiammazione   cronica),   fino   a  
simulare  la  tonaca  muscolare.  Questo  è  un  principal  pitfalls,  
• sottomucosa:  è  formata  da  un  connettivo  vascolarizzato  con  ghian-­‐
dole   mucose,   presenti   soprattutto   a   livello   dell’esofago   distale;   al-­‐
cuni  pensano  che  da  queste  ghiandole  possano  derivare  gli  adeno-­‐
carcinomi,  
• tonaca  muscolare  propria,  formata  da  uno  strato  circolare  interno  e  
longitudinale  esterno  di  muscolatura  liscia,  
• avventizia,   formata   dal   connettivo   periesofageo   contenente   vasi  
sanguigni  e  linfatici,  
• linfonodi  loco-­‐regionali,  
• tessuti   periesofagei   (adiposo)   e   organi   circostanti   (aorta,   pericar-­‐
dio,  trachea),  che  possono  essere  infiltrati  nei  tumori  più  avanzati.  
 ESOFAGITI  
 
Le   esofagiti   sono   patologie   infiammatorie   dell’esofago:   rientrano   tra   le   più   frequenti   patologie   esofagee  
non  neoplastiche.  
Quando  durante  un’EGDS  a  livello  esofageo  viene  individuata  un’alterazione  della  mucosa  compatibile  con  
un   quadro   di   esofagite,   il   gastroenterologo   può   decidere   di   voler   fare   una   biopsia   per   avere   conferma   della  
diagnosi,   stadiare   e   identificare   la   causa   dell’esofagite;   tuttavia   si   può   far   diagnosi   istologica   di   esofagite  
anche  in  assenza  di  lesioni  macroscopiche  visibili  all’endoscopia.  
 
CAUSE  DI  ESOFAGITI  
Le  principali  cause  di  esofagiti  sono:  
• il  reflusso  gastroesofageo,  la  causa  più  frequente.  Ricordiamo  che  il  termine  reflusso  GE  si  riferisce  
al  reflusso  retrogrado  di  contenuto  gastrico  e  duodenale  nell’esofago  (il  contenuto  duodenale  è  ba-­‐
sico   in   quanto   contiene   sali   biliari);   invece,   il   termine   malattia   da   reflusso   gastro-­‐esofageo   (MRGE)  
descrive  invece  l’intero  spettro  di  condizioni  cliniche  e  di  alterazioni  istologiche  che  conseguono  al  
fenomeno  del  reflusso,  
• farmaci:  corticosteroidi,  antibiotici,  chemioterapici,  
• radiazioni,  
• infezioni  batteriche,  virali,  fungine  (es.  candidosi  esofagea).  
o I   batteri,   seppur   visibili   con   la   colorazione   di   Gram,   potrebbero   essere   presenti   in   colonie   sulla  
superficie  dell’esofago  che  in  realtà  non  hanno  nessun  rilievo  con  la  patologia.  
o I   virus   sono   troppo   piccoli   per   essere   visti   al   microscopio   elettronico:   sono   visibili   con  
un’immunoistochimica  contro  le  proteine  virali  oppure  attraverso  il  rilevamento  microscopico  
dei  corpi  inclusi  nucleari  nelle  cellule  infette  come  segno  indiretto  (es.  esofagite  da  CMV  o  er-­‐
petica);  in  particolare  CMV,  virus  a  DNA,  replica  nel  nucleo  e  forma  dei  grandi  inclusi  nuclari.  
o I  funghi  si   possono   vedere   al   microscopio   in   quanto   PAS   positivi   (a   400x   si   vedono   benissimo):  
in  un’infezione  da  Candida  (che  colpisce  gli  immunodepressi  e  i  pazienti  che  assumono  cortico-­‐
steroidi  per  via  inalatoria)  si  vedono  bene  le  ife  fungine.  
 
QUADRI  ENDOSCOPICI  
Gli   aspetti   endoscopici   dipendono   dal   meccanismo   patogenetico,   dall’agente   responsabile   e   dalla   durata  
dell’esposizione  all’agente  causale:  
• nelle  forme  lievi  c’è  iperemia  della  mucosa  e  a  volte  (30%  dei  casi)  
manca  una  chiara  obiettività  endoscopica  di  patologia  (ciononostan-­‐
te  l’anatomo-­‐patologo  può  vedere  alterazioni  istologiche),  
• nelle  forme  gravi  ci  possono  essere:  
o erosioni,  
o ulcerazioni,  
o stenosi  (esito  di  malattia),  
o metaplasia  di  Barret.  
L’epitelio  dell’esofago  è  spesso,  pertanto  all’endoscopia  il  colore  della  mucosa  normale  è  il  bianco;  un  cam-­‐
biamento  di  colore  all’endoscopia  (es.  da  bianco  a  rosa)  merita  pertanto  di  essere  approfondito.  
 
STADI  ISTOLOGICI  
Si  riconoscono  quattro  stadi  istologici  di  esofagite:  
• stadio  acuto:  caratterizzato  da  necrosi,  infiammazione,  tessuto  di  granulazione.  
 Si  ha  necrosi,  quindi  un’ulcerazione  della  mucosa,  che  porta  all’infiammazione  di  epitelio  e  lamina  
propria,   quindi   alla   formazione   del   tessuto   di   granulazione   (tessuto   infiammatorio   in   cui   si   trovano  
vasi   neoformati   e   cellule   dell’infiammazione   acuta   e   cronica:   linfociti,   granulociti,   plasmacellule,  
istiociti  e  miofibroblasti  che  si  occupano  della  cicatrizzazione),  in-­‐
dicativo  del  processo  di  riparazione  del  tessuto  ulcerato,  
• riparazione   dell’epitelio:   che   è   caratterizzato,   in   quanto   rigene-­‐
rante,   dall’iperplasia   delle   cellule   basali   e   dallo   allungamento  
delle   papille   della   lamina   propria   (v.   fig),   che   diventano   più   evi-­‐
denti;   l’epitelio   è   quindi   ispessito   e   in   esso   prevalgono   i   processi  
proliferativi  su  quelli  maturativi:  è  importante  la  diagnosi  differen-­‐
ziale  con  un  epitelio  displastico,  
• stadio  cronico:  si  osservano  fibrosi  ed  esofago  di  Barret.  
La   fibrosi   della   lamina   propria   si   può   estendere   fino   alla   muscolaris   mucosae   e   può   coinvolgere   an-­‐
che  la  sottomucosa  e  portare  a  stenosi.  
Si  può  arrivare  all’esofago  di  Barret,  che  è  una  metaplasia  intestinale:  l’epitelio  esofageo  da  squa-­‐
moso  diventa  cilindrico,  quindi  ghiandolare,  a  causa  del  cronicizzare  dell’infiammazione;  la  diagnosi  
di  esofago  di  Barret  è  in  prima  istanza  endoscopica,  su  questa  di  iscrive  la  diagnosi  istologica.  
La  metaplasia  è  il  cambiamento  di  un  tipo  di  epitelio  in  un  altro  tipo  e  non  è  una  condizione  pre-­‐
cancerosa,  mente  la  displasia  può  precedere  l’adenocarcinoma  (displasia  e  carcinoma  sono  le  cose  
più   temibili);   comunque,   in   questo   caso   occorre   un   follow-­‐up   per   escludere   l’insorgenza   della   di-­‐
splasia  sulla  metaplasia,  cosa  che  può  accadere  in  caso  di  persistenza  dello  stimolo  infiammatorio,  
• complicazioni:   displasia   ed   adenocarcinoma,   che   insorge   quasi   sempre   nell’esofago   distale  
sull’esofago  di  Barret  (ma  la  sequenza  metaplasia,  displasia,  carcinoma  non  è  obbligatoria).  
Alla  luce  di  tutto  questo,  il  ruolo  della  biopsia  nell’esofagite  è:  
• confermare  la  presenza  di  esofagite,  
• determinare  la  sua  natura  e  severità,  
• escludere  la  presenza  di  agenti  infettivi  (Candida,  HSV,  CMV),  
• evidenziare  la  presenza  di  esofago  di  Barret,  
• escludere  la  presenza  di  lesioni  displastiche  o  neoplastiche.  
 
ALTERAZIONI  ISTOLOGICHE  
Gli  aspetti  istologici  delle  lesioni  infiammatorie  dell’esofago  sono  aspecifici:  pertanto,  per  la  diagnosi,  sono  
importanti  la  storia  clinica  e  il  quadro  endoscopico,  dai  quali  bisogna  partire  per  porre  all’anatomopatologo  
un  quesito  clinico  specifico  da  dirimere  grazie  all’esame  istologico.  
L’anatomopatologo  deve  cercare  i  segni  di  flogosi  caratteristici  dell’esofagite,  quindi:  
• l’iperplasia  dell’epitelio  e  gli  aspetti  riparativi:  l’inspessimento  dello  strato  basale  (per  più  del  15%),  
l’allungamento  delle  papille  che  diventano  alte  più  del  50%  dell’epitelio,  l’aumento  delle  mitosi1.  

                                                                                                           
1
 In  un  quadro  infiammatorio  le  mitosi  sono  solo  nello  strato  basale  e  parabasale:  più  in  alto  si  trovano  (dove  dovreb-­‐
bero  esserci  cellule  mature,  che  non  proliferano),  maggiore  è  il  sospetto  che  il  processo  in  atto  non  sia  riparativo  ma  
neoplastico,  in  cui  è  venuta  a  mancare  la  maturazione  cellulare.  È  quindi  molto  importante  sapere  il  preciso  punto  in  
cui  si  ha  un  aumento  delle  figure  mitotiche  per  dirimere  i  problemi  di  diagnosi  differenziale,  perché  anche  in  un  sem-­‐
plice   quadro   infiammatorio   l’accentuata   rapidità   di   rigenerazione   dell’epitelio   fa   sì   che   la   maturazione   delle   cellule  
non  avvenga  come  dovrebbe  e  il  patologo  può  essere  tratto  in  inganno  e  scambiare  una  lesione  puramente  infiamma-­‐
toria  con  una  neoplastica.  In  caso  di  dubbio  è  importante  l’interazione  con  il  clinico:  si  prende  in  considerazione  anche  
l’opinione   del   gastroenterologo   il   quale   richiederà   altre   biopsie,   nell’immediato   se   il   sospetto   di   lesione   maligna   è   for-­‐
te,  oppure  in  caso  contrario  dopo  qualche  mese.  
 Nella  mucosa  normale  si  ha  una  disposizione  a  palizzata  caratteristico,  l’epitelio  è  differenziato  e  c’è  
prevalenza   dei   citoplasmi   sui   nuclei;   in   caso   di   esofagite   l’epitelio   è   più   spesso   e   presenta   ridotta  
maturazione  cellulare:  c’è  iperplasia  basale  e  soprabasale,  ma  l’architettura  del  tessuto  resta  ordi-­‐
nata  ed  è  conservata  la  disposizione  a  palizzata,  nonostante  la  prevalenza  dello  stato  proliferativo  
su   quello   maturativo   (anche   le   cellule   superficiali   tendono,   come   quelle   dello   strato   basale,   ad   ave-­‐
re  un  rapporto  nucleo/citoplasma  a  favore  del  nucleo).  E’  un  processo  iperplastico  e  non  displastico  
in  cui  eliminando  la  noxa  patogena  l’epitelio  torna  normale.  
C’è  quindi  un’atipia  cellulare,  in  questo  caso  riconducibile  ai  processi  riparativi;  infatti  l’atipia  non  è  
sempre   indicativa   di   un   processo   neoplastico,   dipende   dal   contesto:   per   esempio   un   infiltrato   in-­‐
fiammatorio   attorno   all’area   con   cellule   atipiche   è   più   suggestivo   di   un   processo   riparativo,   soprat-­‐
tutto  se  ci  sono  in  quella  zona  delle  ulcere.  In  questo  caso  l’atipia  è  presente  perché  la  riparazione  è  
così  rapida  da  non  permettere  alla  cellula  di  maturare.  
I  segni  dell’atipia  cellulare  sono:  
o alterazione  del  rapporto  nucleo/citoplasma  a  favore  del  nucleo,  
o ipercromasia  del  nucleo,  
o nucleolo  evidente  e  prominente  (indicativo  di  attiva  sintesi  proteica,  segnale  di  proliferazione).  
In  generale,  la  DD  tra  atipia  da  displasia  (atipia  neoplastica)  e  atipia  da  iperproliferazione  (atipia  ri-­‐
generativa)   è   suggerita   dal   contesto   clinico   e   senza   margine   di   certezza   dall’infiammazione   (pre-­‐
senza  di  PMN),  in  quanto  l’aspetto  morfologico  dell’atipia  alla  biopsia  non  consente  diagnosi  diffe-­‐
renziale   certa.   Nei   casi   dubbi   si   scrive   “atipie   di   incerto   significato,   si   consiglia   controllo   a   breve  
termine”,  perché  una  cellula  in  riparazione  potrà  tornare  normale,  una  neoplastica  no.  
In   caso   di   atipia   rigenerativa,   anche   franca,   si   può   parlare   di   iperplasia   pseudoepiteliomatosa  
(l’epitelioma   è   il   carcinoma   dell’epitelio):   l’epitelio   è   molto   ispessito   e   presenta   un   aspetto   molto  
iperplastico   e   riparativo   che   simula   un   carcinoma   dell’epitelio.   Occorre   cautela,   soprattutto   nelle  
prime  fasi  dell’osservazione  al  microscopio:  un  campo  microscopico  singolo  e  piccolo  in  cui  si  vedo-­‐
no   atipie   cellulari   può   simulare   un   quadro   neoplastico,   ma   non   bisogna   mai   studiare   un   unico   cam-­‐
po:  in  questo  caso,  spostando  l’obiettivo  la  presenza  di  granulociti  suggerisce  un  processo  riparati-­‐
vo.  Pertanto  questo  termine  di  “iperplasia  pseudoepiteliomatosa”  viene  utilizzata  dal  patologo  per  
far  capire  che  guardando  il  vetrino,  nonostante  le  numerose  alterazioni,  ha  escluso  la  presenza  di  
un  carcinoma,  e  per  dimostrare  di  aver  osservato  bene  e  di  aver  seguito  tutte  le  linee  guida  e  poi,  
secondo  ragionamento,  di  essere  giunto  ad  una  diagnosi;  
• l’ectasia  dei  capillari  all’apice  delle  papille,  per  l’infiammazione  e  l’iperemia;  non  è  molto  specifico  
perché  il  confine  tra  una  dilatazione  considerata  normale  e  una  patologica  è  molto  sottile;  
• l’edema   intercellulare   dell’epitelio   pavi-­‐
mentoso:   le   cellule   si   separano   le   une  
dall’altra,   si   allargano   i   desmosomi  
(spongiosi);   le   cellule   sono   gonfie   e   chia-­‐
re,   hanno   un   aspetto   balloniforme   (sem-­‐
brano  palloncini;  è  una  sorta  di  edema  in-­‐
tracellulare),  e  sono  come  separate  rima-­‐
nendo   attaccate   dalla   giunzioni:   si   forma  
un   ampio   spazio   tra   di   esse   riempito   dal  
liquido   intercellulare   e   anche   le   giunzioni  
divengono   visibili   al   microscopio   come  
delle   spine   che   tengono   unite   le   cellule;  
l’epitelio  sembra  quindi  rarefatto.  
Nell’esofagite  da  reflusso  abbiamo  diversi  tipi  di  cellule,  che  vanno  identificate  a  a  livello  dell’epitelio  (c’è  
anche  flogosi  nel  connettivo  ma  quello  che  ci  interessa  e  che  deve  essere  cercato  è  la  flogosi  dell’epitelio):  
ci  deve  essere  infiammazione  con:  
• linfociti   intraepiteliali   T   CD3+   (il   CD3   è   il   marker   ‘’pan   T’’,   mentre   il   marker   ‘’pan   B’’   è   il   CD20),   che  
possono  avere  un  aspetto  allungato  (e  non  tondo  come  dovrebbero  essere)  a  causa  del  passaggio  
tra  le  giunzioni  cellulari  (diapedesi)  e  che  quindi  possono  essere  confusi  con  istiociti  (vengono  diffe-­‐
renziati  con  tecniche  immunoistochimiche:  i  linfociti  T  sono  CD3+,  gli  istiociti  CD68+);  
• aumento  dei  granulociti  neutrofili  che  tendono  precocemente  a  degranulare  e  andare  incontro  ad  
apoptosi,  per  cui  spesso  si  vedono  frammenti  dei  granulociti  (presenti  soprattutto  in  caso  di  erosio-­‐
ni  o  ulcere);  
• eosinofili   intraepiteliali:   la   loro   presenza   è   una   caratteristica   comune   delle   esofagiti,   a   partire   dalle  
esofagiti  da  reflusso;  gli  eosinofili  possono  essere  presenti  anche  nella  lamina  propria  e,  nei  casi  più  
gravi,  nella  sottomucosa:  possono  essere  tanto  numerosi  da  formare  piccoli  ascessi.  
Soprattutto  quando  ci  sono  moltissimi  eosinofili  (v.  fig,  in  
rosso),   si   pone   l’ipotesi   diagnostica   di  esofagite   eosinofi-­‐
la,   non   scatenata   dal   reflusso   ma   da   meccanismi   simil-­‐
allergici   (reazione   IgE-­‐mediata   scatenata   da   antigeni   ali-­‐
mentari):  la  DD  differenziale  tra  esofagite  eosinofila  e  eso-­‐
fagite  da  reflusso  si  fa  con  la  clinica,  l’anatomia  patologia  
(conta   degli   eosinofili   per   campo   a   forte   ingrandimento),  
e,  se  serve,  il  criterio  ex  adiuvantibus.  
 
ESOFAGO  DI  BARRET  
 
L’esofago  di  Barret  è  una  condizione  acquisita  in  cui  l’epitelio  pavimentoso  dell’esofago  viene  sostituito  da  
un  epitelio  colonnare  metaplasico  di  tipo  intestinale  (è  un  epitelio  ghiandolare),  definito  dalla  presenza  di  
cellule  globose  contenenti  muco  acido  positivo  con  la  colorazione  di  Alcian  Blue;  queste  cellule,  anche  det-­‐
te   cellule   caliciformi   mucipare   o   goblet   cells,   sono   evidenziabili   anche   con   la   colorazione   PAS   (con   acido  
periodico)  che  colora  in  rosso  tutto  il  muco,  ma  è  meno  specifico  dell’Alcian  che  colora  prevalentemente  il  
muco  acido.  
L’esofago  di  Barret  sviluppa  nel  10-­‐12%  dei  pazienti  con  malattia  da  reflusso  gastro-­‐esofageo.  
La  corretta  definizione  diagnostica  deve  soddisfare  due  requisiti:  uno  endoscopico  e  uno  istologico;  la  dia-­‐
gnosi  è  quindi  combinata  (ci  possono  essere  infatti  molte  variabili):  
• requisito   endoscopico:   la   mucosa   colonnare,   identificata   endoscopicamente   dal   colorito   roseo  
(mentre   normalmente   dovrebbe   essere   biancastra),   si   deve   estendere   prossimalmente   alla   giun-­‐
zione   gastro-­‐esofagea,   che   è   la   giunzione   anatomica   in   cui   l‘esofago   tubulare   si   continua   con   lo  
stomaco  ed  è  visibile  nel  punto  in  cui  terminano  le  pliche  gastriche  (linea  Z).  
Il   problema   è   che   la   linea   di   giunzione   squamo-­‐colonnare,   in   cui   cambia   la   mucosa   (visibile   come  
passaggio  dal  bianco  dell’esofago  al  rosa  dello  stomaco),  non  sempre  coincide  con  la  giunzione  ana-­‐
tomica:   nella   metà   dei   soggetti   sani   può   essere   irregolare   ed   essere   spostata   prossimalmente;   inol-­‐
tre,  la  giunzione  è  difficile  da  identificare  in  caso  di  un’ampia  ernia  iatale,  
Pertanto,   occorrono   biopsie   multiple   a   livello   della   giunzione,   della   linea   Z   e   della   mucosa   colonna-­‐
re:  il  gastroenterologo  dovrà  inoltre  indicare  con  precisione  i  punti  in  cui  vengono  fatte  le  biopsie  
così   da   poter   ricostruire   con   precisione   la   giunzione   irregolare.  Infatti   se   la   biopsia   viene   fatta   dove  
la   mucosa   è   irregolare,   all’istologia   si   può   osservare   sia   l’epitelio   squamoso,   sia   quello  ghiandolare,  
ma  non  sappiamo  con  certezza  se  tale  epitelio  ghiandolare  è  patologico  o  se  è  spostato  prossimal-­‐
 so di materiale biliare e di enzimi pancreatici. Da un massimo (M). Il campionamento bioptico prevede che si
punto di vista patogenetico si ipotizza che l’irritazione eseguano 4 biopsie (una per ciascun quadrante) ogni 2
cronica dell’epitelio esofageo con formazione di ulcere cm di estensione dell’epitelio metaplastico.
esiti in una alterazione del programma di differenzia- La diagnosi microscopica di EB è una diagnosi sempli-
zione delle cellule staminali della mucosa esofagea che ce se si dispone di un numero adeguato di biopsie e di
dà origine a un epitelio cilindrico con cellule calicifor- una descrizione endoscopica accurata che, oltre alle aree
mente  in  un  soggetto  sano  (si  tratta  di  una  variazione  nella  norma).  Più  è  grande  la  biopsia,  più  è  
mi mucipare intestinali usualmente alternate a cellule sospette, indichi anche la distanza della giunzione eso-
mucosefacile  
gastriche simili a quelle che si osservano nel fago-gastrica e della giunzione squamo-colonnare dal-
dirimere  questo  problema  diagnostico  differenziale,  
cardias. l’arcata dentaria. La conferma istologica della diagnosi
• requisito  istologico:  le  biopsie  prelevate  dalla  mucosa  identificata  come  colonnare  devono  conte-­‐
nere  epitelio  intestinale  metaplasico  (quindi  goblet  cells  con  muco  acido).  
a b

FIGURA 8.6 Aspetto endoscopico dell’esofago di Barrett (a) e quadro istologico (b): l’epitelio colonnare metaplastico mostra un
colore rosa salmone e presenta istologicamente un fenotipo intestinale con cellule caliciformi mucipare. Per gentile concessione
di Massimo Conio.
 
Diagnosi  istologica   462
Per  la  diagnosi  istologica  è  necessaria  la  presenza  di  mucosa  specializzata  di  tipo  intestinale  con  cellule  co-­‐
lonnari  di  tipo  intestinale  e  globet  cells  con  muco  acido.  
Ci  possono  essere  diverse  forme  di  metaplasia  ma  alla  fine  si  è  compreso  che  solo  quella  intestinale  è  rite-­‐
nuta  pericolosa  in  quanto  è  l’unica  che  possa  portare  a  displasia;  in  questo  contesto  di  parla  di:  
• metaplasia   completa,   quando   le   cellule   colonnari  
somigliano  a  quelle  del  piccolo  intestino:  osserviamo  
i   villi   e   le   ghiandole   (a   piccolo   ingrandimento;   cioè  
l’unità   villo-­‐cripta),   le   cellule   secretorie,   le   goblet  
cells,   l’orletto   a   spazzola,   e   le   cellule   di   Paneth   (con  
apice   del   citoplasma   pieno   di   granuli   eosinofili,   ma  
non  indispensabili  alla  diagnosi  come  le  globet  cells),    
• metaplasia   incompleta,   quando   le   cellule   somigliano  
a   quelle   del   colon:   non   ci   sono   i   villi   e   le   cellule   del  
Paneth,  il  muco  non  è  più  limitato  alle  globet  cells  ma  
è   più   diffuso   (si   osservano   tante   irregolari   gocce   di  
mucina),  e  non  c’è  l’intensa  eosinofilia  degli  enteroci-­‐
ti.  Una  metaplasia  incompleta  può  essere  anche  visi-­‐
bile  come  una  mescolanza  di  cellule  di  tipo  gastrico;  
in   altre   parole:   Ci   possono   anche   essere   aree   in   cui  
questa   metaplasia   non   somiglia   tanto   al   colon   ma  
piuttosto  a  una  mucosa  dello  stomaco.  
La  metaplasia  intestinale  si  può  trovare  anche  nello  stomaco  (e  lì  ha  un  altro  significato).  Per  capire  se,  in  
una  biopsia  della  giunzione  gastroesofagea,  si  sta  osservando  una  metaplasia  intestinale  a  livello  dello  sto-­‐
maco  o  l’esofago  di  Barret,  occorre  che  intervenga  il  gastroenterologo  tramite  criteri  specifici  (vedi  dopo):  
per  questo  la  diagnosi  deve  essere  combinata.  
Poiché  l’esofago  di  Barret  è  una  condizione  predisponente  a  una  neoplasia:  c’è  un  rischio  di  trasformazione  
in   adenocarcinoma   dell’esofago   (0,5%   all’anno),   nella   valutazione   della   biopsia   il   patologo   deve   cercare  al-­‐
terazioni  displastiche2.  La  valutazione  della  presenza  di  displasia  comprende  la  valutazione  della:  
• maturazione  dell’epitelio  di  superficie:  le  ghiandole  dell’intestino  proliferano  nella  parte  profonda  
e  maturano  in  quella  superficiale;  i  nuclei  della  parte  più  profonda  delle  ghiandole  sono  più  larghi  e  
ipercromatici  con  nucleoli  pronunciati,  e  queste  caratteristiche  vengono  meno  man  mano  che  ci  si  
porta  verso  l’alto,  poiché  aumenta  la  maturazione.  La  assenza  di  questo  gradiente  maturativo  può  
essere  indicativa  di  displasia  (l’epitelio  superficiale  assomiglia  a  quello  profondo).  Inoltre,  è  indica-­‐
tiva  della  displasia  anche  l’assenza  di  muco,  quindi  di  maturazione,  negli  epiteli  ghiandolari.  
• architettura  delle  ghiandole,  che  normalmente  sono  dritte  e  parallele  tra  loro  (a  palizzata):  posso-­‐
no  diventare  irregolari  per  forma  e  dimensioni,  stipate,  con  riduzione  della  lamina  propria  (altera-­‐
zione  del  rapporto  ghiandola/stroma),  e  gemmare  l’una  nell’altra.  Si  può  anche  osservare  il  feno-­‐
meno  del  ‘’budding’’:  la  proliferazione  è  così  eccessiva  da  condurre  ad  una  riduzione  della  lamina  
propria  con  alterazione  del  rapporto  ghiandola-­‐stroma3  e  confluenze  (gemmazioni)  di  una  ghiando-­‐
la  nell’altra,  
• alterazioni  citologiche,  ovvero  l’atipia  (ingrandimento  del  nucleo,  polimorfismi  del  nucleo,  nucleo  
ipercromatico,  nucleoli  prominenti,  perdita  della  polarità).  Solitamente,  sia  in  condizioni  normali  sia  
nella  metaplasia,  i  nuclei  sono  perpendicolari  alla  membrana  basale  su  cui  poggia  la  ghiandola  e  il  
citoplasma  è  ricco  di  muco;  in  caso  di  atipia  cellulare  e  displasia  l’orientamento  dei  nuclei  è  altera-­‐
to.    
Quindi  per  diagnosticare  la  displasia  occorre  guardare  le  alterazioni  architetturali  a  piccolo  ingrandimento  e  
quelle  citologiche  a  grande  ingrandimento:  non  sempre  c’è  una  correlazione  perfetta  tra  alterazioni  archi-­‐
tetturali  e  citologiche,  infatti  possono  prevalere  le  une  sulle  altre  e  viceversa.  
Dopo  aver  diagnosticato  la  displasia,  occorre  stadiarla:  si  distinguono  due  gradi  di  displasia,  di  basso  e  alto  
grado  (in  passato  c’era  anche  la  displasia  di  grado  medio),  con  diversa  probabilità  di  associazione  con  il  car-­‐
cinoma:  
• displasia  di  basso  grado.  Non  c’è  un  disordi-­‐
ne   importante   delle   ghiandole   né   un’atipia  
marcata.   L’epitelio   di   superficie   matura   di  
meno   ed   è   simile   a   quello   delle   ghiandole  
(cioè   a   quello   profondo);   nella   parte   profon-­‐
da  osserviamo  nuclei  ingranditi  e  ipercroma-­‐
tici  senza  perdita  della  polarità,  se  non  mini-­‐
ma.   Vi   è   perdita   di   mucina   nel   citoplasma,   in-­‐
dicativa   di   un’alterazione   della   secrezione  
(dovuta  al  fatto  che  le  cellule  non  maturano),  
e   una   brusca   transizione   fra   l’epitelio   meta-­‐
plastico  e  quello  displastico.  

                                                                                                           
2
 Ci  sono  varie  discussioni  sul  significato  di  metaplasia,  perché  secondo  alcuni  solo  quella  intestinale  può  evolvere  in  
displasia  ed  è  quindi  la  più  pericolosa.  In  realtà  non  devo  focalizzarmi  troppo  su  quale  mucosa  somiglia  di  più,  questo  
non  è  così  rilevante,  quello  che  devo  vedere  è  se  ci  sono  le  globet  cells,  perché  sono  loro  che  mi  caratterizzano  la  con-­‐
dizione  di  metaplasia.  Questa  definizione  è  accettata  da  italiani,  americani  e  in  molti  altri  Paesi,  ma  in  Inghilterra  ad  
esempio  per  fare  diagnosi  di  EB  è  sufficiente  che  ci  sia  una  metaplasia,  con  o  senza  globet  cells.  
3
  Tenete   presente   che   questo   è   un   epitelio   ghiandolare,   quindi   mentre   nell’esofago   la   lamina   propria   sta   sotto   la  
membrana  basale  dell’epitelio,  qui  la  lamina  propria  sta  fra  le  ghiandole,  quindi  quello  che  vado  a  cercare  è  il  rapporto  
tra  le  ghiandole  e  il  connettivo  che  sta  in  mezzo.  
 Il   rischio   di   sviluppare   il   cancro   è   del   10%   nel   primo   anno;   e   poiché   queste   lesioni,   molto   simili   a  
quelle  da  riparazione,  si  mantengono  nel  tempo  e  non  hanno  tendenza  alla  progressione  maligna,  
non  è  necessaria  l’asportazione  chirurgica:  il  paziente  viene  
seguito  tramite  follow-­‐up;  
• displasia   di   alto   grado.   Si   osservano   alterazioni   complesse,  
quali:   la   perdita   di   maturazione   dell’epitelio   di   superficie   e  
della   polarità   dei   nuclei4.   Le   ghiandole   sono   affollate   con  
grossolane   atipie   citologiche   (es.   nuclei   grandi),   presenti  
nell’epitelio  a  tutto  spessore.  
Il  processo  è  già  indirizzato  verso  il  cancro  e  non  regredisce  
(al  contrario  del  Barret):  il  rischio  di  trasformazione  è  mag-­‐
giore  (si  pensa  che  sia  un  precursore  obbligato)  e  la  displasia  
viene  trattata  come  se  fosse  un  cancro  ma  tramite  tecniche  
mininvasive  (magari  dopo  un  follow-­‐up  più  stringente  e  do-­‐
po  aver  effettuato  biopsie  più  estese).  E’  un  carcinoma  in  si-­‐
tu   (non   infiltrante),   contenuto   al   di   sopra   della   membrana  
basale.    
In  sintesi,  il  processo  diagnostico  dell’esofago  di  Barret  prevede:  
• identificare  la  presenza  di  esofago  di  Barret  (escludere  che  sia  stato  campionato  lo  stomaco),  verifi-­‐
cando  la  presenza  di  metaplasia  intestinale  con  goblet  cells  ed  eventualmente  cellule  di  Paneth,  
• vedere  se  c’è  displasia,  
• stadiare  la  displasia,  da  cui  dipende  la  terapia.  
 
ADENOCARCINOMA  DELL’ESOFAGO  
 
L’adenocarcinoma   dell’esofago   è   un   carcinoma   che   mostra   una   differenziazione   ghiandolare   (e   questo   va-­‐
le  per  tutti  gli  adenocarcinomi  del  digerente).  
• E’  il  tumore  più  frequente  nell’esofago  distale,  ed  è  tipico  dei  pazienti  dopo  i  60  anni,  in  prevalenza  
di  sesso  maschile  (come  in  tutte  le  lesioni  dell’esofago).  
• In   più   del   95%   dei   casi   è   associato   alla   metaplasia   di   Barrett,   cioè   insorge   su   questa   lesione;   infatti  
alla  periferia  dell’adenocarcinoma  può  essere  spesso  riscontrato  un  residuo  della  metaplasia  di  Bar-­‐
rett.    
• E’   visibile   macroscopicamente   come   lesioni  
biancastre   a   livello   del   terzo   distale,   anche  
se  questo  può  sembrare  riduttivo;  infatti  al-­‐
tre   volte   possiamo   trovare   lesioni   bianca-­‐
stre,   rosa,   ulcere,   lesioni   polipoidi,   piatte,  
con   una   morfologia   molto   variabile.   Certo   è  
che   più   la   neoplasia   è   grande   e   più   si   vede  
come  tumor,  cioè  una  lesione  visibile,  più  la  
lesione   è   iniziale,   più   si   vede   come   una   le-­‐
sione  biancastra.  

                                                                                                           
4
  La   perdita   di   polarità   può   essere   focale   o   globale   ed   essa   non   può   essere   usata   come   criterio   per  diagnosticare   la  
presenza  di  displasia.  Per  dire  che  esiste  displasia  devono  essere  valutati  la  perdita  della  maturazione,  l’alterazione  dei  
nuclei  e  le  alterazioni  strutturali.  
 in fase avanzata infiltrano la parete esofagea a tutto duce drastica
spessore, estendendosi anche oltre la tonaca avventizia; la parete a tu
metastasi linfonodali loco-regionali o a distanza sono l’albero trach
frequenti. cardio. La pre
sono ulterio
Correlazioni anatomocliniche metastasi linf
La maggior parte degli adenocarcinomi esofagei in fa- di paraesofag
se iniziale è del tutto silente da un punto di vista clini- verificano in
radicale, con
• Microscopicamente  si  osservano  epiteli  ghiandolari  atipici,  in  co,
cui  sebbene in una parte di pazienti siano presenti i sin-
l'atipia  si  nota  perché:  
tomi da reflusso gastroesofageo. Nelle forme avanzate espone i pazi
o le   ghiandole   sono   atipiche   come   architettura,   struttura  lae  sintomatologia
citologia   (ci   sono   tuttavia  
è sovrapponibile a quelladei  
delccarcino-
asi   in   e comporta u
ma squamoso, con disfagia, emorragia, calo ponderale e Il grado di d
cui  bisogna  distinguere  l'adenocarcinoma  da  una  displasia,  perché  le  ghiandole  sono  fatte  così  
ostruzione del lume. di p53 non
gnostico di r
bene  che  sembra  ancora  una  lesione  benigna).  Si  osservano:  
ü ghiandole  atipiche  con  tanti  lumi,  come  se  fosse-­‐ Tumori
ro  tutta  forate:  si  chiama  pattern  di  crescita  cri-­‐
La neoplasia
briforme   che   è   un   pattern   strutturale   caratteri-­‐ a livello esof
genere di pic
stico  dei  cancri,  non  lo  hanno  le  lesioni  benigne,   sualmente in
ü atipia  cellulare,   non si associ
Sono costitu
ü piccole   ghiandole   singole   o   cellule   singole   che   fusato con p
sposti. All’in
crescono   in   maniera   indipendente   nello   stroma   neoplastiche
sottomucoso;   questo   reperto   è   indicativo   della   e la desmin
CD34, il che
perdita   della   coesione   e   del   superamento   della   tumori strom
mori stromali
muscolaris  mucosae,  quindi  dell’infiltrazione  del-­‐ più rari.
Il melanoma p
la  sottomucosa  (quadre  inequivocabile  di  adeno-­‐ primitiva o r
carcinoma),   sia primitiva
A livello eso
o oppure,  soprattutto  nei  casi  in  cui  le  ghiandole  non  ci   primitivi di ti
MALT (VED
sono   quasi   per   niente,   si   cerca   e   si   trova   un   deficit   Linfomi esof
nella   produzione   di   muco   (indicativa   della   perdita   eccezionali.

della   differenziazione),   dimostrabile   o   con   l'osserva-­‐

FIGURA 8.10 Adenocarcinoma dell’esofago insorto su esofa-
zione  al  microscopio,  o  con  colorazioni  speciali  (PAS  e   go di Barrett: la neoplasia presenta caratteristiche analoghe
a quelle dei carcinomi gastrici di tipo intestinale e dei carci-
nomi del colon-retto.
Alcian).  
• Si  associa  a  un  problema  diagnostico  differenziale  con  i  carcinomi  gastrici  originanti  alla  giunzione  472
GE,   che   sono   andati   a   interessare   la   parte   distale   dell’esofago;   il   problema   nasce   dal   fatto   che   la  
giunzione  GE  non  è  sempre  così  facilmente  identificabile  a  livello  endoscopico:  comunque,  la  mag-­‐
gior  parte  dei  tumori  che  originano  in  questa  zona  sono  considerati  adenocarcinomi  esofagei5.  
 
Iter  diagnostico  
I  principali  step  diagnostici,  che  presentano  delle  insidie,  di  questo  tumore  sono:  
• l’identificazione  endoscopica  della  presenza  di  displasia  nell’esofago  di  Barrett;  la  diagnosi  dipen-­‐
de   in   maniera   importantissima   da   dove   si   fa   la   biopsia   e   dall’aspetto   macroscopico,   perché   se   si  
preleva  in  un  punto  si  può  avere  l’esofago  di  Barrett,  se  si  preleva  in  un  altro  punto  magari  si  osser-­‐
va  una  displasia  di  alto  grado  e  così  via,  
• l’identificazione  della  displasia  di  basso  grado  e  di  alto  grado,  
• l’identificazione,   in   caso   di   diagnosi   di   displasia   di   alto   grado,   di   un   eventuale   carcinoma   infiltrante  
associato,  che  può  non  essere  diagnosticato  se  non  si  fa  una  biopsia,  
 
 

                                                                                                           
5
  Una   volta   cresciuti   è   difficile   riconoscere   l’origine   di   questi   carcinomi,   ma   sono   sovrapponibili   per   la   stadiazione  
quindi  non  cambia  molto  in  realtà  dal  punto  di  vista  pratico.  Tuttavia  se  si  estende  soprattutto  nell'esofago,  quindi  per  
più  di  3  cm  (per  altri  autori  per  più  di  5  cm)  verso  l'esofago  viene  considerato  un  carcinoma  dell'esofago;  quando  si  
estende  nello  stomaco  per  più  di  3-­‐5  cm  viene  considerato  della  giunzione  gastroesofagea  e  quindi  dello  stomaco.    
Il  carcinoma  dell'esofago  una  volta  diagnosticato  è  aggressivo,  perché  nella  maggior  parte  dei  casi  viene  diagnosticato  
in   una   fase   avanzata.   Può   infatti   non   dare   segni   di   sé,   quindi   la   sopravvivenza   di   questi   pazienti   a   5   anni   è   bassa   (circa  
del  15-­‐20%).  Se  invece  un  paziente  ha  il  Barrett  diagnosticato  e  viene  seguito  con  follow-­‐up,  è  più  probabile  che  ri-­‐
scontriamo  dei  cancri  a  uno  stadio  più  precoce  e  quindi  con  una  mortalità  meno  elevata.  
 • la  differenziazione,  che  ha  implicazioni  terapeutiche  fondamentali,  fra:  
o la  displasia  di  alto  grado,  una  lesione  intraepiteliale  che  ha  un'elevata  percentuale  di  trasfor-­‐
mazione,  
o il   carcinoma   intramucoso,   che   ha   superato   le   ghiandole   ed   ha   invaso   la   lamina   propria   o,   al  
massimo,   la   muscolaris   mucosae6;   è   un   carcinoma   infiltrante   (extraepiteliale)   che   però   si   trova  
ancora  nelle  fasi  iniziali;  
o il  carcinoma  extramucoso  (o  invasivo):  che  ha  infiltrato  la  sottomucosa;  è  un  carcinoma  avan-­‐
zato.  
Quindi  il  termine  (adeno)carcinoma  implica  un’infiltrazione,  ovvero  il  superamento  della  membrana  
basale.  Maggiore  è  l’infiltrazione,  più  il  paziente  è  candidato  a  una  terapia  aggressiva:  o  la  resezione  
dell'esofago/esofago-­‐gastrica  o,  se  inoperabile,  una  chiemioterapia  neoadiuvante  che  dovrebbe  ri-­‐
durre  la  massa  e  renderlo  di  fatto  operabile.    
In  sintesi,  bisogna  scegliere  la  terapia  in  base  allo  stadio,  al  contesto  clinico,  alle  comorbidità:  la  sto-­‐
ria  clinica  delle  neoplasie  guida  la  diagnosi;  un  criterio  elementare  non  assoluto  è  se  l’atipia  è  confi-­‐
nata  all’epitelio  (displasia  di  alto  grado)  o  alla  lamina  propria  (adenocarcinoma;  c’è,  anche  se  basso,  
una   probabilità   di   metastasi):   questo   criterio   non   vale   per   il   colon   dove   si   parla   di   displasia   se  
l’atipia  è  confinata  nella  mucosa  (nella  sottomucosa  si  parla  di  adenocarcinoma).  
 
CARCINOMA  SQUAMOSO  DELL’ESOFAGO  
 
Il   carcinoma   squamoso   dell’esofago   è   una   neoplasia   maligna   a   derivazione   dall’epitelio   squamoso   pluri-­‐
stratificato   non   cheratinizzante   dell’esofago,   con   prognosi   estremamente   sfavorevole.   È   raro   alle   nostre  
latitudini.    
• E’  una  neoplasia  localizzata  prevalentemente  nel  tratto  intermedio  (50-­‐55%)  e  nel  terzo  inferiore  
(30-­‐40%)  dell’esofago;  solo  il  15%  è  localizzato  nel  terzo  superiore.    
• Ci   sono   predisposizioni   genetiche   generali   e   situazioni   locali   che   possono   favorire   l'insorgenza   con  
flogosi  cronica  e  persistente  e  danno  cronico  dell'epitelio.  
• C'è  una  possibile  associazione  con  la  malattia  celiaca  e  fattori  ambientali  come  alcol,  tabacco,  cibi  
caldi,  cibi  tossici.  I  fattori  di  rischio  sono  diversi  da  quelli  dell’adenocarcinoma.  
• In  una  parte  di  questi  pazienti  si  associa  a  carcinomi  squamosi  della  parte  alta  del  cavo  orale,  quindi  
a  carcinomi  squamosi  delle  alte  vie  respiratorie.  
• Non  vi  è  una  importante  sintomatologia  (come  nell'adenocarcinoma)  e  quindi  spesso  è  diagnosti-­‐
cato  in  fase  avanzata  (diagnosi  tardiva).  
 
STORIA  NATURALE,  EVOLUZIONE,  PROGNOSI  
Negli  epiteli  squamosi  la  barriera  la  fa  la  membrana  basale:  
• il   tumore   che   non   infiltra   la   lamina   propria,   quindi   non   supera   la   membrana   basale,   è   una   displasia  
di  alto  grado  o  un  carcinoma  in  situ  (per  molti  autori  sono  sinonimi).  Poiché  negli  epiteli  pavimen-­‐

                                                                                                           
6
 Come  si  fa  a  distinguere  la   Muscolaris  Mucosae  dalla  Tonaca  Muscolare  Propria?  La  tonaca  muscolare  è  spessa  e  ha  
dei   fasci   grossolani   e   organizzati,   la   muscolaris   mucosae   è   muscolo   liscio   molto   sottile;   il   problema   è   che   nella   patolo-­‐
gia   infiammatoria   cronica   dell’esofago   (es.   Barrett),   la   muscolaris   mucosae   diventa   molto   spessa,   si   slamina   e   quindi   il  
patologo  potrebbe  avere  difficoltà  a  distinguerla  dalla  tonaca  muscolare.  Tuttavia  anche  quando  individuo  la  muscola-­‐
ris   mucosae   non   ho   una   prova   inconfutabile   che   quella   sia   muscolaris,   infatti   quelli   che   vediamo   potrebbero   essere  
fibroblasti   o   miofibroblasti   del   connettivo   o   della   lamina   propria   che   sono   diventati   iperplastici   in   risposta   all’infiltrato  
infiammatorio,   potrebbero   essere   dei   fibroblasti   attivati   etc.   Per   capire   se   è   o   non   è   muscolaris,   possiamo   usare  
l’immunoistochimica,  quindi  un  marker  per  il  muscolo  liscio.  
 tosi  l’epitelio  e  la  lamina  propria  sottostante,  separati  dalla  membrana  basale,  sono  più  distinguibili  
rispetto  agli  epiteli  ghiandolari  (in  cui  si  osserva  la  ghiandola  e  la  lamina  propria  attaccata,  in  stretto  
contatto),   si   preferisce   utilizzare   per   i   primi   il   termine   carcinoma   in   situ,   in   quanto   il   fatto   che   il   tu-­‐
more  sia  “in  situ”  è  facile  da  individuare:  basta  vedere  se  supera  la  membrana  basale  (negli  epiteli  
ghiandolari  invece  è  più  difficile);  
• il  tumore  che  infiltra  la  lamina  propria,  e  quindi  supera  la  membrana  basale,  è  un  carcinoma  infil-­‐
trante,  e  ha  la  possibilità,  comunque  bassissima  se  resta  nella  lamina  propria,  di  dare  metastasi;  a  
sua   volta,   il   carcinoma   infiltrante   può   essere   intramucoso   o   extramucoso   in   relazione   al   supera-­‐
mento  della  muscolaris  mucosae.  
La  sequenza  caratteristica  dell’evoluzione  del  carcinoma  è:  displasia  di  basso  grado,  displasia  di  alto  grado  
o   carcinoma   in   situ,   carcinoma   infiltrante   intramucoso,   carcinoma   infiltrante   extramucoso;   solitamente  
infatti  quando  abbiamo  un  carcinoma  infiltrante  alla  periferia  troviamo  carcinoma  in  situ.  
Alla  luce  di  tutto  questo  emerge  che  la  storia  del  carcinoma  squamoso  dell’esofago  è  basata  sulla  profondi-­‐
tà  d’infiltrazione  o  sulla  sua  estensione  e  possiamo  distinguere:  
• il  carcinoma  squamoso  superficiale:  la  diagnosi  endoscopica  è  complessa,  in  quanto  non  è  facile  da  
identificare;  è  confinato  alla  mucosa  e/o  sottomucosa  indipendentemente  dalla  presenza  di  meta-­‐
stasi  linfonodale  (pTis,  pT1a,  pT1b);  c’è  una  sopravvivenza  a  5  anni  nell’intramucoso  vicina  al  100%,  
nel  sottomucoso  del  50-­‐55%  (c’è  la  probabilità  che  abbia  dato  metastasi  ai  linfonodi  ed  a  distanza,  
perché  nella  sottomucosa  ci  sono  vasi  ematici  e  linfatici);  
• il   carcinoma   avanzato:   infiltra   oltre   alla   sottomucosa   (tonaca   muscolare,   avventizia,   strutture   adia-­‐
centi;  pT2-­‐pT4):  la  sopravvivenza  a  5  anni  è  del  5%.  
Il  trattamento  dipende  dalla  biologia  della  lesione,  che  impatta  sul  rischio  di  progressione  e  trasformazione.  
Nella  biopsia  si  può  diagnosticare  un  carcinoma  squamocellulare  infiltrante,  non  si  può  dire  di  più  perché  
non  si  sa  fino  a  dove  è  arrivato;  se  invece  si  ha  un  pezzo  di  esofago  si  può  procedere  con  la  stadiazione:  in  
altre  parole,  la  stadiazione  si  fa  sul  campione  chirurgico  e  non  sulla  biopsia.  
 
ASPETTO  MACROSCOPICO  
In  generale  ha  un  aspetto  biancastro  (caratteristico  dell'epitelio  squamoso),  ma  l’aspetto  macroscopico  va-­‐
ria  in  rapporto  alla  precocità  della  diagnosi:  
• i  precoci  possono  essere  nodulari  (polipi),  a  
placca   (crescono   in   larghezza,   sono   legger-­‐
mente  rilevati),  depressi,  occulti  (non  si  ve-­‐
dono)  o  apparire  come  aree  arrossate;  
• gli   avanzati   vanno   a   formare   delle   masse  
che  possono  essere  vegetanti,  ulcerati,  ste-­‐
nosanti  (causano  rigidità  della  parete  esofa-­‐
gea),   diffusamente   infiltranti   (conferiscono  
all’esofago  un  aspetto  di  tubo  rigido).  
 
ASPETTO  MICROSCOPICO  
Un  carcinoma  squamoso  è  un  tumore  che  viene  da  un  epitelio  pavimentoso:  è  caratterizzato  da  cellule  con  
differenziazione  di  tipo  squamoso  (con  cheratina,  se  non  è  troppo  indifferenziato)  che  assomigliano  a  un  
epitelio  pavimentoso.  
Nel  carcinoma  squamoso  l’epitelio  perde  l’aspetto  differenziativo  ed  è  più  spesso,  e  le  cellule  in  superficie  
sono  uguali  a  quelle  basali:  presentano  nucleoli  prominenti,  mitosi  aumentate;  quindi  c’è  un’alterazione  
della  maturazione  (dobbiamo  però  tener  conto  dei  processi  riparativi,  perché  magari  ci  troviamo  in  corri-­‐
spondenza  di  ulcere,  allora  in  quel  caso  è  normale  trovare  mitosi,  ma  in  questo  caso  non  c’è  l’atipia  franca).  
In  sintesi,  nella  displasia  (carcinoma  in  situ)  degli  epiteli  squamosi  si  osserva:  
• alterazione  della  maturazione,  
• atipia  cellulare,  
• architettura  disorganizzata.    
Nel   carcinoma   infiltrante,   che   è   un   tumore   che   infiltra,   si   osservano   dei   nidi   di   cellule   allungate   che   vanno  
a  finire  dentro  la  lamina  propria;  indicativa  dell’infiltrazione  della  lamina  propria  è  la  reazione  desmoplasti-­‐
ca:  che  è  la  reazione  del  connettivo  infiltrato  alla  presenza  del  tumore,  che  viene  circondato  da  uno  stroma  
fibroso.  

Gallo 08.qxd 29-09-2007 19:59 Pagina 470

 
La  differenziazione  del  carcinoma  squamoso  correla  inoltre  con  la  tendenza  di  questo  tumore  a  cheratiniz-­‐
PATOLOGIA DEL TRATTO
zare:  infatti  l’epitelio  pavimentoso  dell’esofago  normalmente  non  cheratinizza,  ma,  quando  si  trasforma  in  
GASTROENTERICO
carcinoma  squamoso,  in  base  al  grado  di  differenziazione  tende  a  cheratinizzare;  un  carcinoma  che  perde  la  
capacità   di   formare   cheratina   è   un   carcinoma   poco   differenziato,   quindi  
Metas
prognosticamente  più  infausto  di  un  altro  tumore  con  la  stessa  stadiazione   circa i
tumor
ma  più  differenziato.  La  formazione  e  l’accumulo  di  cheratina  può  essere:   ai linfo
di par
• intracellulare:  la  cheratina  si  accumula  nel  citoplasma  delle  cellule,   terzo
nodi p
che   diventano   più   grandi,   con   il   citoplasma   rosa   come   quelle   La pro
nel co
dell’esofago   normale,  ma  più  atipiche  perché  ricche   di  filamenti  di   dia do
impor
cheratina,   ti di se
• Stad
• extracellulare:   la   cheratina   si   accumula   tra   le   cellule   e   si   formano   fatto
sie n
nidi   di   cheratina   organizzata,   tipiche   dei   carcinomi   squamosi,   detti   semp
perle  cornee.  Un  carcinoma  che  presenta  queste  perle  cornee  è  un   me a
te è
carcinoma  che  si  differenzia  ancora  in  senso  squamoso.     • Meta
linfo
ti co
gnifi
rali i
che
FIGURA 8.8 Carcinoma squamoso dell’esofago con foci di • Stato
cheratinizzazione. gini
neop
Oltre  allo  stato  maturativo,  occorre  osservare  i  margini  che  possono  essere:  
• infiltranti  (infiltrating),  quando  i  margini  si  espandono  verso  la  mucosa,  la  sottomucosa  e  lo  strato  
muscolare.  Il  tumore  fa  dei  nidi  di  cellule  allungati  che  vanno  a  finire  dentro  la  lamina  propria;  
• arrotondati  (pushing),  che  spingono  e  comprimono  il  tessuto,  il  quale  in  qualche  modo  va  a  circo-­‐
scrivere   il   tumore;   sono   perciò   caratterizzati   da   un   pattern   di   crescita   più   controllato   rispetto   a  
quello   dei   tumori   con   margini   infiltranti   che   invece   vanno   da   tutte   le   parti.  Sono   prognosticamente  
più  favorevoli.  
Quando  questi  tumori  sono  infiltranti  in  maniera  estensiva,  infiltrano  il  mediastino  e  i  tessuti  extramurali,  
spesso  infiltrano  i  vasi  linfatici  ed  hanno  una  prognosi  molto  negativa.  
Esistono  dei  carcinomi  squamosi  che  sono  così  poco  differenziati  che  le  cellule  perdono  completamente  la  
capacità  di  fare  cheratina  e  quindi  diventano  talmente  indifferenziate  da  assumere  una  morfologia  fusata  
(somigliano  a  delle  cellule  mesenchimali).  Questi  tumori,  rari,  sono  estremamente  aggressivi:  tra  essi  stu-­‐
diamo  il  carcinoma  sarcomatoide  (o  carcinoma  a  cellule  fusate).    
 
CARCINOMA  A  CELLULE  FUSATE  O  SARCOMATOIDE    
Il  carcinoma  sarcomatoide  o  a  cellule  fusate  è  una  variante  poco  differenziata  del  carcinoma  squamoso.  
• È  un  tumore  maligno  squamoso  di  alto  grado  che,  ad  un  certo  punto  della  sua  storia  naturale,  as-­‐
sume  l’aspetto  a  cellule  sarcomatoidi.  
Il  prototipo  delle  cellule  epiteliali  è  una  cellula  arrotondata  (es.  cheratinocita),  quello  delle  cellule  
mesenchimali  è  una  cellula  fusata  (es.  fibroblasto,  muscolari  lisce  e  striate,  di  Schwann).  Quando  i  
tumori  epiteliali  crescono  rapidamente,  le  cellule  perdono  la  caratteristica  di  essere  arrotondate  e  
possono  diventare  fusate,  allungate,  quindi  sarcomatoidi:  assomigliano  alle  cellule  dei  sarcomi,  ma  
non  lo  sono;  altri  organi  coinvolti  dal  carcinoma  sarcomatoide  sono  principalmente  quelli  cavi,  co-­‐
me  utero  e  vescica.  
• Questi  tumori  crescono  formando   noduli  esofitici  intraluminali,  simili  a  polipi  che  sporgono  nel  lu-­‐
me;  si  localizzano  nel  terzo  medio  o  nel  terzo  inferiore.  Spesso  sono  tumori  superficiali,  estesi  alla  
mucosa  e  al  massimo  alla  sottomucosa.    
• Questi   tumori   hanno   due   aspetti,   quindi   un   pattern  
bifasico:  la  stessa  cellula  può  assumere  un  aspetto  di  
cellula  epiteliale  o  fusata-­‐sarcomatoide.  Non  è  un  tu-­‐
more   misto,   ma   è   lo   stesso   tumore   che   si   manifesta  
fenotipicamente   con   due   aspetti   diversi,   quindi   con  
una  componente  a  cellule  fusate  sarcomatoide  e  una  
di  carcinoma  squamoso  in  situ  o  infiltrante.  
Durante  la  diagnosi  occorre  chiedersi  se  i  due  aspetti  
sono   parte   dello   stesso   tumore   o   se   le   cellule   fusate  
formano   un   tumore   a   parte,   quindi   se   c'è   la   coesi-­‐
stenza  di  due  tumori.  Per  dirimere  questo  dubbio  l'a-­‐
natomopatologo   deve   rilevare   isole   epiteliali   squa-­‐
mose:   senza   questa   rilevazione,   a   volte   impossibile   da  
realizzare,   vi   è   un'ampia   varietà   di   diagnosi   differen-­‐
ziali,   perché   nell'esofago   possono   essere   presenti   tu-­‐
mori  mesenchimali,  di  aspetto  molto  simile  ai  tumori  
sarcomatoidi.  A  questo  punto  è  fondamentale  l’analisi  
immunoistochimica:   la   positività   delle   citocheratine,  
 è  diagnostica,  insieme  alla  caratteristica  di  un  tumore  epiteliale  poco  differenziato,  di  un  tumore  
sarcomatoide.  
• Sono  sempre  tumori  scarsamente  differenziati  (G3)  e  molto  aggressivi;  addirittura  molti  ritengono  
che   abbia   un'aggressività   maggiore   degli   altri   carcinomi   scarsamente   differenziati,   pertanto   va  
sempre  specificato  “variante  sarcomatoide”.  Inoltre,  poiché  la  scarsa  differenziazione  è  già  compre-­‐
sa   nel   concetto   di   carcinoma   sarcomatoide,   nel   referto   (in   questo   caso)   si   può   anche   non   specifica-­‐
re  il  grading.  
 
STADIAZIONE  PATOLOGICA  (pTNM)  E  GRADING  (G)  DEI  TUMORI  DELL’ESOFAGO  
 
Il   patologo   segue   linee   guida   del   College   of   American   Pathologists,   che   pone   le   tappe   da   seguire   per   la   dia-­‐
gnosi  e  specifica  le  informazioni  necessarie  al  clinico  per  scegliere  il  corretto  trattamento.  
Il  primo  passo  consiste  nella  diagnosi,  ovvero  nell’inserire  la  lesione  osservata  all’interno  di  una  categoria  
diagnostica,  e  per  far  questo  bisogna  conoscere  la  classificazione  dei  tumori  dell’esofago;  sono  stati  trattati  
quelli   più   frequenti,   ma   esistono   anche   altri   istotitpi   quali:   i   carcinomi   muco-­‐epidermoidi,   il   carcinoma   ade-­‐
noido-­‐cistico  (sono  tumori  provenienti  dalle  ghiandole  mucose  che  sono  nella  sottomucosa  esofagea,  e  so-­‐
no  praticamente  i  tumori  tipici  delle  ghiandole  salivari),  etc.  
Dopo   la   diagnosi   si   procede   con   la   stadiazione   (staging)   e   la   determinazione   del   grado   (grading).   Come   già  
detto,  con  la  biopsia  si  può  fare  diagnosi  di  carcinoma  ma  non  possiamo  procedere  con  la  stadiazione,  per  
la  quale  è  necessario  il  pezzo  chirurgico.  
La  stadiazione  dei  tumori  dell’esofago  è  fatta  in  base:  
• alla  profondità  di  invasione  della  parete  da  parte  del  tumore  (T),  
• al  numero  di  linfonodi  loco-­‐regionali  metastatici  (N),  
• alla  presenza  di  metastasi  a  distanza  (M).  
Nel   caso   dell’esofago,   poiché   i   linfonodi   di   solito   non   sono   inclusi   nel   pezzo   chirurgico,   il   patologo   definisce  
solo   la   T;   se   presenti,   può   definire   anche   N   e   M   (es.   se   durante   l’intervento   il   chirurgo   trova   anche   un   altro  
tumore,  lo  esporta  e  lo  manda  al  patologo).  Occorre  pertanto  integrare  la  stadiazione  patologica,  fatta  sul  
pezzo   chirurgico   dal   patologo,   con   quella   clinica   che   fa   il   clinico   con   altri   esami   come   la  TAC   ed   esami   labo-­‐
ratoristici.   La   rete   linfatica   è   infatti   molto   ricca   a   livello   dell'esofago,   quindi   i   tumori   che   si   portano   nella   re-­‐
gione  periesofagea  disseminare  facilmente  e  precocemente.  
Il  manuale  di  riferimento  è  il  “manuale  del  TNM”,  sottoposto  a  revisioni  periodiche  che  definisce  la  stadia-­‐
zione;  la  stadiazione  del  parametro  T  è  la  seguente:  
• Tx:  il  tumore  primario  non  può  essere  valutato  (es.  ad  una  stadiazione  a  posteriori  non  rileviamo  il  
tumore:  il  tumore  è  stato  operato  tempo  fa,  ha  recidivato,  e  quello  originale  non  si  trova),  
• T0:  nessuna  evidenza  di  tumore  (è  un  caso  eccezionale7),  
• Tis:  tumore  in  situ  (nell’esofago  corrisponde  alla  displasia  di  alto  grado),  
• T1:   tumore   superficiale   che   infiltra   la   lamina   propria   e/o   la   muscolaris   mucosae   (T1a),   o   anche   la  
sottomucosa  (T1b),  
• T2:  tumore  che  infiltra  la  tonaca  muscolare,  
• T3:  tumore  che  invade  la  tonaca  avventizia,  

                                                                                                           
7
  Per  esempio:  ipergastrinemia  comunque  superiore  ad  uno  stato  di  iperfunzionalità  delle  cellule  gastrino  secernenti:  
vado  a  cercare  nelle  sedi  principali,  ed  è  probabile  che  non  lo  trovi.  Altro  esempio:  adenomi  secernenti  aldosterone.  
Se  non  trovo  l’adenoma  non  in  sede  surrenalica,  vado  a  valutare  l’attività  surrenalica  e  il  tipo  di  attività,  potrò  poi  ri-­‐
muovere  il  surrene  iperfunzionante.  Altro  esempio:  l’endoscopista  vede  l’ulcera,  effettua  la  biopsia  e  poi  il  patologo  
diagnostica  il  carcinoma.  Poi  viene  tolto  lo  stomaco,  l’ulcera  si  era  rimarginata  e  il  carcinoma  non  si  trova.  
 • T4:  tumore  che  invade  le  strutture  adiacenti:  in  punto  (es.  pleura)  in  cui  ancora  si  può  tentare  la  re-­‐
sezione  chirurgica  (T4a)  o  gli  organi  adiacenti  non  resecabili  come  l’aorta,  la  trachea,  i  corpi  verte-­‐
brali  (T4b).  Possono  essere  invasi  anche  diaframma  e  pericardio.  
La  gradazione  (grading)  invece  è  la  differenziazione  istologica  del  tumore,  indica  cioè  quanto  il  tumore  è  
differenziato   e   quindi   aggressivo:   i   tumori   con   grado   più   alto   sono   più   indifferenziati  e   prognosticamente  
sfavorevoli.  Il  grado  è  descritto  numericamente  o  in  maniera  descrittiva:  
• G1:  ben  differenziato,  
• G2:  mediamente  differenziato,  
• G3:  scarsamente  differenziato,  
• Gx:  il  grado  non  può  essere  valutato  (caso  eccezionale).  
Quando  ho  più  vetrini  con  diversi  grading,  il  grading  più  alto  grado  è  quello  che  guida  la  diagnosi.  
La  stadiazione  è  più  importante,  ma  a  parità  di  stadio,  la  gradazione  è  informativa  sull’aggressività.  Quindi,  
un  esempio  di  referto  patologico  è  il  seguente:  “adenocarcinoma  dell’esofago,  ben  differenziato  (G1),  infil-­‐
tra  solo  la  mucosa  fino  alla  muscolaris  (T1a),  e  nessun  linfonodo  infiltrato”.  
Ricordiamo  che  un  limite,  causa  di  errore,  della  stadiazione  e  del  grading  è  il  campionamento:  un  tumore  
grande  (es.  5  cm)  non  può  essere  tutto  incluso,  si  fa  almeno  un  blocco  per  ogni  cm  (la  selezione  avviene  
grazie  all’esame  macroscopico),  ma  una  parte  della  lesione  non  viene  analizzata  altrimenti  servirebbe  una  
quantità   di   tempo   notevolmente   superiore   (però  aumentando  il  numero  di   blocchetti,  il  risultato  si  stabiliz-­‐
za,  non  c’è  più  variabilità).  Bisogna  quindi  trovare  il  miglior  compromesso  tra  qualità  della  risposta  e  le  ri-­‐
sorse   utilizzate:   il   patologo,   per   far   questo,   segue   delle   indicazioni   che   garantiscono   un   vero   positivo   nel  
95%  dei  casi  (ovvero  che  nel  95%  dei  casi  quello  che  si  osserva  sia  congruente  con  il  grado  del  tumore  che  si  
sta   analizzando);   sono   proprio   queste   indicazioni   a   stabilire,   per   esempio,   che   bisogna   realizzare   un   bloc-­‐
chetto  per  ogni  cm.  
 
   
    
 4.  PATOLOGIA  DELLO  STOMACO  
 
STRUTTURA  NORMALE  DELLO  STOMACO  
 
Lo  stomaco  è  un  organo  cavo  formato  dalle  seguenti  tuniche:  
• mucosa  (ghiandolare),  formata  da  foveole  alla  base  delle  quali  si  aprono  le  ghiandole  gastriche.  E’  
formata  quindi  da  una  componente  ghiandolare  superficiale  e  una  componente  profonda:  
o la   componente   ghiandolare   superficiale   corrisponde   all’epitelio   foveolare:   è   un   epitelio   co-­‐
lonnare  con  cellule  che  secernono  mucina  neutra  e  bicarbonato  (PAS  positive).  Questo  muco  
ha  la  funzione  di  proteggere  lo  stomaco  ed,  essendo  neutro  a  differenza  del  muco  intestinale  
che   contiene   GAG   acidi,   non   si   colora   con   l’Alcian   ma   solo   con   il   PAS:   è   Alcian-­‐negativo   e   PAS-­‐
positivo;   se   quindi   in   una   biopsia   gastrica   c’è   positività   all’Alcian,   ipotizziamo   la   presenza   di  
metaplasia  intestinale;  
o la  componente  ghiandolare  profonda  corrisponde  alle  ghiandole  gastriche  che  si  aprono  alla  
base  delle  foveole;  questa  componente  è  differente  a  seconda  della  zona  dello  stomaco  in  cui  
ci  troviamo  (infatti  è  importante  la  corrispondenza  con  la  sede  di  prelievo  del  campione):  
ü nella  zona  del  cardias  e  dell’antro-­‐piloro:  le  ghiandole  sono  rappresentante  da  strutture  
tubulari  lasse,  che  occupano  1/3-­‐1/2  dello  spessore  della  mucosa.  Queste  ghiandole  pro-­‐
ducono  soprattutto  mucine  neutre,  pepsinogeno  e  lisozima;  nella  parte  profonda  ci  sono  
cellule  che  producono  muco.  Per  quanto  riguarda  la  funzione  secernente,  queste  zone  so-­‐
no  quelle  meno  specializzate,  
ü nella  zona  del  corpo  e  del  fondo:  le  ghiandole  sono  strutture  diritte  e  strettamente  ad-­‐
dossate  che  occupano  i  3/4  dello  spessore  della  mucosa.  Queste  ghiandole  sono  formate  
soprattutto  da  cellule  principali  e  parietali  (v.  dopo)  ma  anche  altre  cellule:  nel  complesso  
sono  tutte  cellule  molto  più  specializzate  (osserviamo  colorazioni  eterogenee  indicative  di  
diversi   citotipi).   In   questa   regione   del   corpo   e   del   fondo,   che   è   più   specializzata,   viene  
prodotto  l'acido  cloridrico,  
• sottomucosa,  separata  dalla  mucosa  sovrastante  dalla  muscolaris  mucosae,  
• tonaca  muscolare,  
• connettivo  sottomesoteliale  e  peritoneo.  
I  citotipi  della  mucosa  sono:  
• cellule   superficiali   (foveolari):   sono   cellule   cilindriche   mu-­‐
co-­‐secernenti,  
• cellule   del   colletto:   cellule   cubiche   che   costituiscono   il  
compartimento  proliferativo  delle  ghiandole  (quindi  la  proli-­‐
ferazione  avviene  sia  verso  l’alto  sia  verso  il  basso),  
• cellule   parietali   (ossintiche):   producono   HCl   e   fattore   in-­‐
trinseco.  In  EE  hanno  il  citoplasma  rosa  (essendo  acide  si  co-­‐
lorano  con  l’eosina),  
• cellule  principali  (peptiche):  producono  pepsinogeno.  In  EE  
hanno  il  citoplasma  blu  (contengono  tanti  granuli  basofili),  
• cellule   endocrine:   sono   le   cellule   G,   che   producono   gastrina  
e   sono   localizzate   nell’antro,   e   le   cellule   enterocromaffini-­‐
like   (ECL),   che   producono   istamina   e   sono   localizzate   nel  
corpo-­‐fondo.  
(continua)

a b

Zona superficiale

Zona del colletto

Zona
profonda

FIGURA 8.11 a) Mucosa del corpo gastrico (sinonomi: mucosa ossintica, mucosa specializzata). Le ghian-
dole hanno decorso rettilineo e sono costituite da 3 zone funzionali: 1) zona superficiale (costituita da cel-
lule colonnari mucosecernenti); 2) zona del colletto (costituisce il compartimento proliferativo); 3) zona del-
le cellule “specializzate” (cellule parietali secernenti HCl, cellule principali secernenti pepsinogeni, cellule
endocrine di tipo enterocromaffine [VEDI Tabella 8.3]). b) Mucosa (mucosecernente) dell’antro gastrico. A
valle del colletto, la foveola si dicotomizza e successivamente si arborizza in 3-5 sfondati ghiandolari. An-
che nelle ghiandole antrali si distinguono 3 zone funzionali: 1) zona superficiale (costituita da cellule co-
lonnari mucosecernenti); 2) zona del colletto (costituisce il compartimento proliferativo); 3) zona delle cel-
lule mucosecernenti. In questa zona, tra gli epiteli mucipari, sono localizzate cellule ormonosecernenti
(VEDI Tabella 8.3).
 
 
GASTRITI  
plasmico liscio ben sviluppato e la presenza di numerosi mitocondri fanno sì che queste cellule siano
colorate di rosa (più o meno intenso) alla ematossilina-eosina.  
4. Cellule principali: come le parietali derivano da proliferazione/differenziazione delle cellule del
Le  gastriti  sono  patologie  infiammatorie  dello  stomaco  molto  comuni,  che  sono  distinte  in  base  all’agente  
colletto.
eziologico   e  aIllla  
citoplasma
modalità  dèi  insorgenza  
basofilo e icontiene
n:   granuli secretivi (principalmente pepsinogeni 1 e 2). Il pe-
•psinogeno
acute;  uèna   prodotto
gastrite  da un pricco
acuta   reticolo
uò  essere   endoplasmico
a  seconda   rugoso
delle  lesioni   e ciò conferisce alle cellule principali
osservate:  
il caratteristico colore basofilo alla ematossilina-eosina.
5. Cellule o erosiva,  
endocrine. Costituiscono circa 1.5% della massa epiteliale della mucosa e hanno diverse
o suppurativa,  
specificità secretive (identificabili con metodi istochimici e – con maggiore specificità – con metodi im-
• croniche:   [i.e. anticorpi che reagiscono con peptidi specifici]) (Tabella 8.3). Anche le cellule en-
munoistochimici
docrine derivano dalla moltiplicazione/differenziazione delle cellule del compartimento proliferativo.
o autoimmune,  
Rare cellule endocrine possono anche essere documentate nell’interstizio tra ghiandola e ghiandola (la-
o H.  Pylori  associata,  
mina propria).
o linfocitica,  
Le ghiandole della mucosa mucosecernente (tipica dell’antro, ma rappresentata anche nella zona pericar-
diale) sono o granulomatosa,  
tubulari composte e sono costituite da 3 tipi di cellule.
eosinofilica.  
1. Cellule superficiali: sono epiteli cilindrici mucosecernenti che tappezzano la superficie luminale del-
o
•la mucosa
[reattive:   e rivestono
chimica,  plaost-­‐gastrectomia,  
parte foveolare G (1/3AVE  craniale)
(da  ectasia  deidei  
pozzetti ghiandolari.
vasi  dell’antro),  
2. •Cellule del colletto ghiandolare
ipertrofiche:  ipersecretorie,  ipoproteinemica,   (compartimento proliferativo).
3. Cellule degli sfondati ghiandolari. Ciascuna foveola si dicotomizza e successivamente si arbo-
• miscellanee  infiammatorie:  polipo  infiammatorio  fibroide].  
rizza in 3-5 sfondati ghiandolari. Gli epiteli di questi cul di sacco secernono mucine neutre. Gli epite-
Le   gastriti  
li antrali croniche  
producono non   guariscono  
una modesta spontaneamente  
quantità di pepsinogeno e   hanno   un  
tipo andamento  
2. cronico   che   può   portare   ad  
alcune  conseguenze;  vanno  più  spesso  all’attenzione  del  patologo  rispetto  alle  acute.  Studiamo  nel  detta-­‐
glio  le  gastriti  croniche  autoimmuni  e  quelle  HP  associate,  che  vanno  in  DD.  

478
GASTRITI  ACUTE  
Le  principali  cause  di  gastrite  acuta  sono:  
• stress  fisiologico,  determinato  da:  uremia,  patologie  estese  della  cute  (ustioni  estese),  insufficienza  
cardiaca,  sindrome  da  shock  tossico,  chirurgia  maggiore,  trauma,  insufficienza  respiratoria,  patolo-­‐
gia  importante  del  SNC.  Il  rapporto  diretto  tra  queste  situazioni  cliniche  e  la  gastrite  non  è  ancora  
ben  definito;  
• stress  tossico:  reflusso,  droghe,  alcool,  alcuni  cibi,  FANS,  agenti  corrosivi,  
• stress  circolatorio8:  shock,  ipovolemia,  ischemia,  ipertensione  portale,  ipotensione.  
Le  gastriti  acute  sono  difficilmente  oggetto  di  biopsia:  la  diagnosi  è  clinica  ed  eventualmente  endoscopica,  
e,   una   volta   rimossa   la   causa,   la   gastrite   si   risolve   in   breve   tempo;   nei   casi   più   gravi,   per   esempio   in   caso   di  
sanguinamenti  o  lesioni  di  difficile  inquadramento,  può  intervenire  il  patologo:  la  biopsia  nella  gastrite  acu-­‐
ta  interessa  al  massimo  la  parte  superficiale  della  mucosa.  
Macroscopicamente  si  osservano:  
• ulcere,  che  possono  sanguinare,  soprattutto  nel  corpo  e  nel  fondo,  
• erosioni  diffuse:  sono  lesioni  più  superficiali,  che  non  si  associano  a  
emorragie   imponenti   (ci   sono   micro-­‐sanguinamenti);   soprattutto  
nell’antro,  
• edema,   iperemia,   piccole   petecchie   emorragiche   (espressione   di  
sanguinamenti   di   piccoli   vasi   della   lamina   propria   o   della   sottomu-­‐
cosa,  ma  non  di  grandi  vasi).    
Microscopicamente  si  osserva:  
• necrosi  della  mucosa  superficiale,  
• infiltrato  infiammatorio  granulocitario  (caratteristico  dell’infiammazione  acuta;  un  infiltrato  linfo-­‐
plasmacellulare  è  invece  caratteristico  delle  gastriti  croniche).  
Infatti  nella  parte  superficiale  non  si  riconosce  il  disegno  della  mucosa,  che  è  ulcerata  e  infiltrata  di  granulo-­‐
citi;  spesso  però  la  mucosa  profonda  è  risparmiata.  
La  gastrite  acuta  può  sanguinare,  anche  tanto,  e  mettere  a  rischio  la  vita  (raro)  nel  caso  in  cui  ad  esempio  
un  ulcera  penetrante  interessi  le  pareti  di  un  vaso  arterioso  della  sottomucosa.  
 
GASTRITI  CRONICHE  AUTOIMMUNI  
La  gastrite  cronica  autoimmune  è  una  rara  patologia  infiammatoria  dello  stomaco  localizzata  prevalente-­‐
mente  nella  mucosa  specializzata,  quindi  nel  corpo  e  nel  fondo.  
• E’   causata   dalla   formazione   anticorpi   contro   le   cellule   parietali   che   distruggono   la   mucosa:   c’è   una  
completa  perdita  dalla  mucosa  specializzata  che  viene  sostituita  da  una  mucosa  semplice.  
• Tale  distruzione  delle  cellule  della  mucosa  specializzata  determina  un’alterazione  del  pH  del  succo  
gastrico  e  una  diminuzione  del  succo  gastrico;  si  osserva  ipocloridia  e  acloridia,  che  provocano  a  lo-­‐
ro  volta  una  risposta  di  compenso:  l’iperplasia  delle  cellule  G   (che  producono  gastrina,  proliferano  
perché   l’ipocloridia   rimuove   l’inibizione   al   rilascio   della   gastrina)   ed   ECL,   fino   ad   arrivare  
all’iperplasia  foveolare  (la  mucosa  diventa  simile  a  quella  intestinale:  l’epitelio  foveolare  iperplasti-­‐
co  va  progressivamente  a  sostituire  l’epitelio  specializzato).  A  volte  la  iperplasia  delle  cellule  neu-­‐
roendocrine   può   essere   così   massiva   da   formare   nodulini,   che   possono   evolvere   in   un   tumore   neu-­‐
roendocrino.  

                                                                                                           
8
  Infatti,   se   si   trovano   tracce   di   una   gastrite   acuta   emorragica   in   un'autopsia,   è   difficile   che   il   paziente   in   questione   sia  
morto  a  causa  della  gastrite  acuta,  quanto  piuttosto  che  questa  sia  espressione  di  altre  manifestazioni  sistemiche,  per  
lo  più  cardiocircolatorie.  
 • Si  associa  spesso  ad  altre  patologie  autoimmuni  quali:  anemia  perniciosa,  tiroidite,  diabete,  ipofun-­‐
zione  di  altri  organi  endocrini  (surrene,  pancreas).  
Si  distinguono  diverse  fasi  in  base  ai  tempi  e  all’estensione:  
• gastrite  superficiale  (forma  blanda),  caratterizzata  dalla  presenza  di  infiltrato  infiammatorio  croni-­‐
co   superficiale   (linfo-­‐plasmacellulare   con   anche   granulociti   e   qualche   esosinofilo)   e   dall’assenza  
dell’atrofia  delle  ghiandole:  è  un  quadro  totalmente  aspecifico  di  infiammazione  cronica  che  peral-­‐
tro  non  presenta  i  criteri  per  diagnosticare  un  processo  autoimmune.  Pertanto  tale  quadro  morfo-­‐
logico   “compatibile   con   gastrite   cronica   superficiale”   non   è   diagnostico   in   sé,   ma   va   inserito   nel  
quadro  clinico  generale  (endoscopico,  sintomatologico,  etc.):  è  il  quadro  più  difficile  da  diagnostica-­‐
re.  Inoltre,  diagnosi  differenziale  con  la  forma  Gallo HP-­‐associata   è  altrettanto  
08.qxd 29-09-2007 difficile;  
19:59 Pagina 483

• gastrite   atrofica:   l’infiltrato   infiammatorio   coinvolge   l’intero   spessore   della   mucosa   e   si   osserva  
marcata   atrofia   della   mucosa   con   severa   riduzione   del   numero   di   cellule   parietali   e   principali   nel-­‐
la  parte  profonda  delle  ghiandole  (diminuisce  quindi  la  componente  specializzata).  E’  l’infiltrato  in-­‐
fiammatorio  a  determinare  l’aggressione  della  mucosa;  in  questa  fase,  grazie  a  queste  caratteristi-­‐ Pato
che,  può  essere  fatta  diagnosi  di  gastrite  cronica  autoimmune:  è  la  vera  fase  specifica  della  malat-­‐
tia;  
• atrofia   gastrica:   quando   il   processo   infiammatorio   Gast
si  spegne  (“non  c’è  più  nulla  da  aggredire”),  la  mu-­‐
Gastriti
cosa   diventa   atrofica.   C’è   completa   perdita   delle   I virus
ghiandole   e   minima   infiammazione:   si   osserva   una   agenti p
metaplasia   di   tipo   pilorico   (compaiono   cellule   ga-­‐ scono s
immun
striche   muco-­‐secernenti   e   le   ghiandole   perdono   il   tipo ulc
loro   aspetto   fitto   e   ramificato)   o   intestinale   (com-­‐ so o pa
crotich
paiono   le   goblet   cell);   in   sintesi,   le   ghiandole   spe-­‐ (corpi i
cializzate  sono  sostituite  da  mucosa  semplice.   conferm
In   questa   fase,   la   mucosa   diventa   piatta,   come   un  
FIGURA 8.13 Metaplasia intestinale delle ghiandole gastri- Gastriti
foglio   di   carta   sottile,   e   scompaiono   le   pliche   che   ci   che: colorazione con ematossilina-eosina. A sinistra gli epite- Gast
sono  normalmente.  In  questo  contesto,  la  presenza   liepiteli ghiandolari di tipo caliciforme muciparo sono intervallati da
colonnari con orletto a spazzola (metaplasia intestina-
strite b
età ped
di   ondulazioni   (la   mucosa   è   un   po’   sollevata)   può   le tipo piccolo intestino, frecce). A destra, le cellule caliciformi sanitari
mucipare sono ugualmente evidenti ma il profilo irregolare
essere   determinata   da   un   infiltrato   infiammatorio   o   del versante luminale (linea tratteggiata) dell’epitelio caratte- sino al
rizza tale metaplasia come del tipo grosso intestino. po) è ra
da   una   forma   di   metaplasia   intestinale   (che   può  
pa e no
evolvere  verso  la  displasia).   zione (
“non-invasiva” è motivato dal fatto che le cellule atipi-
In  base  alla  fase  in  cui  ci  troviamo  possiamo  fare  una  diagnosi  più  o  meno  specifica.  La  diagnosi  si  fa  soprat-­‐ in un c
che sono “inguainate” dalla membrana basale delle
tutto  nella  gastrite  atrofica.   H. pylo
ghiandole e tale guaina si oppone alla infiltrazione stro-
metodi
Inoltre,  la  localizzazione  nella  regione  gastrica  è  importante  per   male
la  dche è sinonimo
iagnosi,   di invasivià
in  quanto   VEDI unità
tale  p(atologia   è  didattica
loca-­‐ todo di
Patologia neoplastica dello stomaco).
lizzata  fin  dall’inizio  nel  corpo-­‐fondo.   tato di
sente la
 
Criteri classificativi delle gastriti H. pylo
Riepilogando,  per  la  diagnosi  istologica  occorre  l’esame  di  biopsie  della  mucosa  del  corpo-­‐fondo,  dove  so-­‐
Le alterazioni elementari sopra descritte concorrono della re
no  presenti  le  ghiandole  specializzate,  in  cui  possiamo  osservare:   (non necessariamente tutte e sempre) a realizzare il esordisc
quadro gastritico: il vario ricombinarsi quantitativo e specific
• la  distruzione  di  cellule  parietali  e  principali,  quindi  la  pqualitativo erdita  della   mucosa  
delle specializzata,  
alterazioni realizza fenotipi istologici terio ed
• l’iperplasia  delle  cellule  ECL  ed  eventuale  presenza  di  tumori   diversi, n spesso indicativi di specificità eziologica.
euroendocrini,   mediato
Le proposte classificative formulate per le gastriti sono scono m
• l’iperplasia  delle  cellule  G  (nell’antro),   numerose e talora contraddittorie.Tra tutte le catego- rio. La
• la  presenza  di  metaplasia  intestinale  o  pilorica,   rizzazioni, quella che distingue forme acute da forme (tossine
• la  presenza  eventuale  di  displasia  epiteliale  (lesione  preneoplastica).   croniche è forse la più radicata. La distinzione (fondata DNA b
sulla durata della sintomatologia) è largamente arbitra- ceppi b
La  gastrite  cronica  atrofica  va  in  DD  con  una  gastrite  molto  comune:   ria poichè:quella  
a) lacronica   da  H
letteratura P.   definisce il limite tem-
non (protein
porale tra acuzie e cronicità; b) le aggettivazioni acuto specific
e cronico hanno fondamento clinico e, pertanto, do- sola è c
vrebbero riferirsi al decorso della sindrome dispeptica carcino
e non alle caratteristiche della infiammazione gastrica; infezion
c) l’infiltrato infiammatorio nelle cosiddette gastriti do e de
croniche è spesso dominato dai granulociti, che sono della po
 Gallo 08.qxd 29-09-2007 19:59 Pagina 485

Patologia dello
GASTRITE  CRONICA  DA  HELICOBACTER  PYLORI  
La  gastrite  cronica  da  Helicobacter  pylori  (HP)  è  la  forma  più  frequen-­‐ colonie batteriche e
bosi vascolari venos
te  di  gastrite  cronica;  la  sua  frequenza  aumenta  con  l’età  (ne  è  affetto   quadro di una com
Spesso, la gastrite fle
il  40-­‐50%  della  popolazione  con  più  di  50  anni)  e  nella  popolazioni  in   La mortalità della ga
La tubercolosi gastrica è
via  di  sviluppo,  nelle  quali  l’infezione  è  presente  fin  dall’infanzia.   colosi polmonare. L
presenza contempora
L’HP  è  un  batterio  spiraliforme  Gram-­‐negativo  che  produce  l’ureasi,   granulomatose. La m
varie dimensioni e l’e
un   enzima   essenziale   per   colonizzare   la   mucosa   gastrica;   esso   si   collo-­‐ za di granulomi con
ri alcol-acido resiste
ca   in   superficie,   tra   il   muco   e   l’epitelio,   e   nella   profondità   delle   foveo-­‐ complex (MAC) sia
9 opportunistica in AID
le:  non  è  un  intracellulare  ma  si  accumula  nel  secreto.   sato. La sintomatolog
gia ulcerosa dello sto
HP   è   un   batterio   visibile  al   microscopio,   con   EE   a   forte   ingrandimento   alla terapia per l’ulcer
re adiacenti a infiltr
(400x):  questo  è  uno  dei  pochi  casi  in  cui  è  possibile  fare  diagnosi  ezio-­‐ contenenti bacilli aci
La gastrite da Actyno
logica  con  la  morfologia.  Però  se  i  batteri  sono  pochi  e  singoli  è  più  dif-­‐ sualizzante associata
gastrico. L’esame mi
ficile:  in  questo  caso  ci  si  avvale  ci  tecniche  ancillari  istochimiche,  co-­‐ tiche nelle quali sono
mices.
me  l’impregnazione  argentica  (questi  batteri  si  legano  ai  sali  di  argen-­‐
Gastriti da miceti
to)  o  la  Giemsa;  non  è  necessaria  l’immunoistochimica.     La Candida spesso c
(neoplastiche e non
Questo  tipo  di  gastrite  interessa  inizialmente  l’antro,  dove  compaiono   grava significativame
associata e la compl
le  prime  lesioni,  che  poi  possono  espandersi  a  corpo  e  fondo;  distin-­‐ batterio è colorato in nero con il Warthin-Starry.
FIGURA 8.14 Helicobacter pylori in ghiandola gastrica: il
zoari fungini” è rara
La Histoplasmosi gastr
guiamo:   associata a immunod
patogenicità), ma anche a specifiche situazioni etniche e ca è più rara di quell
• una   fase   precoce   in   cui   si   osserva   un   infiltrato   infiammatorio   cronico   (linfociti  
socio-economiche. e  mucosa
Atrofia plasmacellule)   con   sa/microulcerata e il
si sviluppa più pre-
cocemente in popolazioni orientali ed è più frequente un infiltrato di macro
anche  granulociti  neutrofili  confinato  alla  mucosa  gastrica  superficiale  (lamina  propria  ed  epitelio  
in paesi in via di sviluppo. In Africa, l’infezione è fre- La gastrite da Cripto
quente e la gastrite atrofica infrequente; in Giappone un depressi ed è genera
ghiandolare);   all’inizio   l’infiltrato   è   presente   nella   lamina   propria,   elevatoverso  
standard dila  
vitaparte   luminale,  
coesiste con poi  
elevata prevalenza di si   intestinale (responsa
infezione e di atrofia. Non sono note le cause che indi- La Strongiloidiasi g
estende.  L’epitelio  foveolare  in  risposta  all’infiltrato  infiammatorio  diventa  iperplastico:  aumenta-­‐
rizzano nell’uno o nell’altro senso la storia della gastrite. strongiloidiasi sistem
Dati recenti attribuiscono importanza rilevante alle ca- ingestione di uova p
no  le  foveole  e  le  cellule  che  producono  muco.  In  questa  fase  non  ci  sono  importanti  evidenze  en-­‐
ratteristiche della risposta infiammatoria dell’ospite (po- rizzata da granulomi
limorfismo dei geni che modulano la risposta immune). eosinofila, spesso com
doscopiche;   Altri batteri. I batteri piogeni possono causare gastriti
suppurative/flemmonose. La localizzazione gastrica di
• una  fase  avanzata,  che  si  sviluppa  in  un  periodo  di  diversi  anni,  in   cui  sè i  secondaria
piogeni osserva   una  gastrite  
a immunodepressione cronica  
(associata a Gastriti e gas
sepsi con infiammazioni respiratorie e del cavo addo-
atrofica.   minale). La parete gastrica è sede di infiltrazione in- Da agenti chimici
fiammatoria a tutto spessore con estese perdite di mu- La patologia della m
Poiché   le   lesioni   sono   nella   mucosa   antrale,   che   è   più   semplice   rispetto   a   quella   specializzata   del   spesso associata a ero
cosa. Nel contesto della parete sono presenti ascessi,

corpo-­‐fondo,   è   più   difficile   vedere   la   atrofia;   ci   può   essere   inoltre,   con   il   persistere   della   noxa   pato-­‐ 485
gena,  la   metaplasia  intestinale:  compaiono  le  goblet  cell  e  i  villi  (non  compare  la  metaplasia  pilori-­‐
ca  perché  siamo  già  nell’antro).  
A  volte  l’infiltrato  infiammatorio  è  così  ricco  che  diventa  or-­‐
ganizzato:   si   osserva   una   iperplasia   linfoide   con   follicoli   e  
centri   germinativi   circondati   da   un   mantello   e,   ancora   più  
esternamente,   da   una   zona   marginale;   questa   iperplasia   è  
tipica  della  gastrite  cronica  da  HP:  si  parla  in  questo  caso  di  
gastrite   follicolare.   Questo   reperto   è   importante   e   occorre  
verificare   se   rappresenta   un   infiltrato   linfocitario   reattivo  
(policlonale)  o  un  processo  linfoproliferativo  (linfoma  dello  
stomaco:   è   un   linfoma   extranodale;   processo   monoclonale).  
È  noto  oltretutto  che  la  gastrite  da  HP  è  associata  a  linfomi  
e   all’adenocarcinoma   gastrico,   favorisce   infatti   l’insorgenza  
di  questi  tumori.  

                                                                                                           
9
 A  proposito  degli  organismi  intracellulari,  nella  gastrite  da  CMV  il  virus  dà  un  incluso  citoplasmatico  grande  e  debol-­‐
mente  eosinofilo  (rosa  scuro)  che  sembra  quasi  un  nucleo  atipico.  A  differenza  delle  displasie  però,  in  questo  caso  gli  
inclusi  sono  sporadici:  interessano  una  cellula  ogni  tanto.  
La   terapia   consiste   nell’eradicazione   con   antibiotici   dell’HP:   è   necessaria   per   evitare   le  sequele,   che   sono  
erosioni,  ulcere,  atrofia,  trasformazione  tumorale;  in  particolare:  
• il   quadro   morfologico   e   la   distribuzione   topografica   della   gastrite   si   correlano   strettamente   con   i   ri-­‐
schi   di   sequele   cliniche,   in   modo   particolare   ulcere,   duodenali   e   gastriche,   atrofia   della   mucosa,  
carcinoma  gastrico  o  linfoma  gastrico,  
• nella  maggioranza  dei  soggetti  infetti  si  manifesta  una  pangastrite  (sono  coinvolti  anche  il  corpo  e  il  
fondo)  non  atrofica  con  nessuna  predisposizione  alla  malattia  peptica  né  all’atrofia;  
• i  pazienti  con  gastrite  prevalentemente  antrale  sono  predisposi  alla  iperacidità  e  all’ulcera  duode-­‐
nale;  
• i   pazienti   con   gastrite   prevalentemente   del   corpo   e   pangastrite   atrofica   multifocale   hanno   una  
maggiore   predisposizione   per   l’ulcera   gastrica,   l’atrofia   ghiandolare,   la   metaplasia   intestinale   e   il  
carcinoma  gastrico.  
 

Fig.  Vediamo  uno  schema:  l'HP  va  nella  mucosa  gastrica  normale  e  causa  un'infezione  acuta,  Questa  può  cronicizzare,  
prevalentemente  a  livello  antrale;  le  sue  complicanze  sono  l'ulcera  gastrica  e  duodenale,  oppure  può  essere  una  lesio-­‐
ne   asintomatica   self-­‐limiting.   Se   è   una   pangastrite   c'è   una   maggiore   tendenza   alla   formazione   dei   linfomi   MALT   (sono  
indolenti,   non   rapidamente   progressivi,   self).   In   alcuni   casi   l'eradicazione   dell'HP   porta   alla   regressione   del   linfoma.  
Oppure   se   interessa   particolarmente   il   corpo   avremo   atrofia   gastrica,   ulcere   gastriche,   metaplasia   intestinale   che   può  
avere  displasia  associata,  poi  adenocarcinoma  gastrico.  Le  due  eziologie  (virale  e  autoimmune)  portano  allo  stesso  ri-­‐
sultato,  ovvero  alla  gastrite  cronica  atrofica.  
 
 
 
 PATOLOGIA DEL TRATTO
GASTROENTERICO

GASTRITE  CRONICA  ATROFICA  

TABELLA 8.4 I fenotipi dell’atrofia della mucosa gastrica.
Nelle   due   gastriti   studiate,   i   due   quadri   terminali   sono   sovrapponibili:   si   arriva   all’atrofia   delle   ghiandole  
dello  Atrofia assente
stomaco,   in  cui:  
Atrofia indefinita
• la  mucosa  è  assottigliata  e  le  ghiandole  sono  quasi  tutte  scomparse  (rarefazione  del  disegno  ghian-­‐
dolare),  
Atrofia presente la  muscolaris   mucosae  diventa  pa)iù  Lesione
• Non-metaplastica spessa,  
chiave: fibrosi della lamina propria
(perdita di unità Graduazione: lieve, moderata, grave
c’è   un   map-
• ghiandolari arcato   infiltrato   infiammatorio   comprendente   linfociti,   plasmacellule,   eosinofili   a   tutti   i   li-­‐
b) Topografia
velli  della  mucosa,  
propriate)
• Mucosa antrale
• la  distanza  fra  le  ghiandole  aumenta,   • Mucosa ossintica

• c’è  perdita  progressiva  di  cellule  specializzate  del  corpo-­‐fondo  e  delle  ghiandole  della  mucosa  an-­‐
• Metaplastica a) Lesione chiave: metaplasia delle ghiandole
Graduazione: lieve, moderata, grave
trale,  
b) Topografia
• nello  stadio  finale,  a  flogosi  regredisce  e  c’è   atrofia  antrale
• Mucosa gastrica  completa.  
Metaplasia
In  queste  gastriti  sono  comuni  le  metaplasie,  che  possono  essere   intestinale
di  due  tipi:  
• Mucosa ossintica
• metaplasia   intestinale:   con   cellule   intestinali  Metaplasia colonnari   e   ‘goblet   cells’   che   sostituiscono   l’epitelio  
pseudopilorica
superficiale;   Metaplasia intestinale

• metaplasia   pilorica:   consiste   nella   perdita   di   cellule   specializzate   nella   mucosa   nel   corpo   e   fondo  
che  vengono  sostituite  da  un  epitelio  ghiandolare  più  semplice  muco-­‐secernente.  
a b

FIGURA 8.12 Gastrite atrofica: a) Non-metaplastica; la atrofia mucosa è caratterizzata da perdita di ghiandole appropriate so-
stituite da sclerosi della lamina propria; sopravvivono piccoli gruppi di ghiandole gastriche “native” (incluse nei cerchi) interval-
lati da aree di fibrosi (→). b) Metaplastica; la mucosa è popolata da ghiandole inappropriate per sede (ghiandole metaplasti-
che = metaplasia intestinale) (→).
 
 
sce il rischio neoplastico. LESIONI   PRECANCEROSE  
In generale, più estesa è la DELLO  Neoplasia
STOMACO:   DISPLASIA  
non-invasiva (displasia). La neoplasia non-
intestinalizzazione gastrica, più rappresentata è la MI   invasiva dello stomaco rappresenta la trasformazione
tipo III (caratterizzata dal più elevato rischio di neo- fenotipica della mucosa gastrica a più alto rischio di
Nello   plasia).
stomaco   ci   possono   essere   condizioni   displastiche   che   possono  
sviluppare essere   rilevate  
un adenocarcinoma con  L’aggettivo
infiltrante. una   biopsia:  
l’evoluzione  di  queste  condizioni  può  portare  allo  sviluppo  del  carcinoma  dello  stomaco.  In  una  biopsia  bi-­‐
482
sogna  osservare  con  molta  attenzione  queste  lesioni  e  tutte  le  alterazioni  che  si  associano  al  rischio  di  tu-­‐
more.  Nel  dettaglio  la  displasia:  
• è  l’unica  lesione  associata  in  modo  specifico  e  significativo  con  il  carcinoma:  implica  che  sia  iniziato  
un  processo  neoplastico;  
• si  può  sviluppare:  
o su   polipi   o   neoformazioni   (più   frequentemente),   quindi   su   una   lesione   vegetante,   si   parla   di  
“displasia  su  polipo”:  quando  un  polipo  presenta  displasia  esso  prende  il  nome  di  adenoma;  
o su  mucosa  piatta,  che  è  la  mucosa  dello  stomaco  che  resta  piatta,  
 ghiandolari (i.e. alterazioni istologiche/strutturali) e di 1 Neoplasia non-invasiva assente
epiteli atipici (i.e. alterazioni citologiche). Negli ultimi
15 anni, le informazioni derivate dagli studi molecolari 2 Neoplasia non-invasiva indefinita
hanno documentato, nelle lesioni displastiche, numero- 2.1 Iperproliferazione foveolare
2.2 Metaplasia intestinale iperproliferativa
se alterazioni genotipiche proprie delle neoplasie pie-
namente sviluppate. Questi dati consentono di conside- 3 Neoplasia non-invasiva
rare etimologicamente neoplastici (i.e. νε′ω′, neo; 3.1 Neoplasia non-invasiva di basso grado
•πλαξω ′ , plasia) gli epiteli atipici della displasia. Quanto 3.2 Neoplasia non-invasiva di alto grado
convenzionalmente  viene  classificata  in  2  gradi:  basso  grado  e  alto  grado  (corrisponde  alla  neopla-­‐
detto ha costituito il razionale per cui la displasia gastri-
4 Neoplasia non-invasiva coesistente con sospetto
ca è sia  
stataintraepiteliale  
ridefinita come dlesione i  basso   e  alto  grado):  
neoplastica intraepite- di carcinoma invasivo
o la  displasia  di  basso  grado  è  una  lesione  che  regredisce  nel  60-­‐70%  dei  casi  eliminata  la  causa  
liale/intraghiandolare (i.e. confinata dalla membrana
basale delle ghiandole displastiche). La continuità e in- 5 Adenocarcinoma invasivo dello stomaco
che  l’ha  prodotta,  progredisce  a  carcinoma  o  lo  si  ha  già  alla  diagnosi  nel  20-­‐25%  dei  casi,  
tegrità della guaina di matrice extracellulare (membra-
o la  displasia  di  alto  grado  è  associata  con  carcinoma  infiltrante  (probabilità  di  svilupparlo  o  di  
na basale) che avvolge le ghiandole e segrega gli epiteli
“neoplastici” dallogià  
averlo   stroma, escludendo
al  momento   quella
della   invasivitànell’85%  dei  casi.  
diagnosi)  
che è presupposto della potenzialità metastatizzante (Fi- national Padova Classification. La classificazione muta il
Quindi  sono  due  lesioni  significativamente  diverse.  
gura 8.18). nomeIn  direaltà  
“displasia”la  displasia  
in quelloddii  a“neoplasia
lto  grado  non-invasi-
è  a  tutti  gli  ef-­‐
fetti  un  carcinoma  in  situ,  ma  tale  definizione  è  riservata  soprattutto  agli  organi  con  epiteli  squa-­‐
Nel 1998, una conferenza internazionale tenutasi a Pa- va” e con ciò sottolinea la unicità biologica della pro-
dova mosi   (es.  esofago):  nello  stomaco  si  preferisce  ugressiva
ha codificato tale ridefinizione terminologica trasformazione/de-differenziazione
tilizzare   degli epi-
il  termine  “displasia  di  alto  grado”.  
proponendo un’originale classificazione delle lesioni teli gastrici sino allo sviluppo di una neoplasia invasiva
In  sintesi,  processo  evolutivo  ipotetico  attraverso  il  quale  nasce  e  si  sviluppa  un  carcinoma  gastrico  è  il  se-­‐
pre-neoplastiche della mucosa gastrica e tale proposta è (che invade lo stroma interghiandolare).
stata mucosa  
guente:   accettata dal La Tabella 8.8 illustra
WHO. (secondaria  
alterata   gastriti  La
spesso  laa  Inter- neoplasiaatrofiche),  
croniche   non-invasivametaplasia,  
di basso grado può evolvere
displasia   di   basso  
grado,  displasia  di  alto  grado  (carcinoma  in  situ),  adenocarcinoma  infiltrante.    
a b

MB

FIGURA 8.18 Neoplasia non-invasiva. a) Nella figura a destra il disegno illustra la atipia degli epiteli neoplastici contenuti al-
l’interno della membrana basale (MB) della ghiandola (epiteli neoplastici non-invasivi). b) La fotografia istologica mostra epite-
li con nuclei atipici, pseudostratificati e allungati. Le ghiandole comprese nel campione bioptico sono sede di metaplasia inte-
stinale (presenza di cellule caliciformi mucipare (cellule goblet →).
 
  498
ADENOMA  
L’adenoma   è   un   polipo,   ovvero   una  lesione   che   sporge   dal   lume   del   viscere,   con   sopra   displasia;   gli   adeno-­‐
mi:  
• possono   insorgere   sia   su   mucosa   sana   sia   su   mucosa   patologica;   di   solito   insorgono   nel   contesto  
patologico   di   una  gastrite   atrofica   con   metaplasia   intestinale.   Non   c’è   nesso   di   causa-­‐effetto   ne-­‐
cessario  tra  metaplasia,  displasia,  neoplasia;  
• nella   maggior   parte   sono   solitari,   misurano   3-­‐4   cm,   hanno   una   superficie   finemente   granulosa,   so-­‐
no:  
o sessili:  formano  un  rilievo  sulla  mucosa,  alla  quale  sono  attaccati;  pertanto  devono  essere  ri-­‐
mossi  con  un  intervento  di  mucosectomia,  in  cui  si  eliminano  polipo  e  mucosa  attorno;  
o peduncolati:   fluttuano   nel   lume   e   hanno   un   sottile   peduncolo   di   aggancio   alla   mucosa;   sono  
più  facilmente  asportabili  all’endoscopia;  
• hanno  un  epitelio  displastico,  che  in  genere  mostra  una  differenziazione  intestinale  (sono  simili  a  
quelli  del  colon),  
 sono  associati  a  un  rischio  incrementato  di  adenocarcinoma  in  quella  zona  e  anche  in  altre  parti  
•
dello  stomaco;  pertanto  i  pazienti  con  queste  lesioni  devono  seguire  un  follow-­‐up;  
• in  base  all’architettura  si  dividono  in:  
o tubulari:  formano  tubuli  simili  a  quelli  della  mucosa  dell’intestino  crasso:  la  superficie  è  liscia  e  
presenta  ghiandole  tubulari  semplici  ravvicinate,  
o villosi:   formano  villi  come  nel  tenue:  la  superficie  è  a  cavolfiore;  hanno  un   rischio  maggiore  di  
trasformazione,  sono  di  solito  più  grandi  e  più  aggressivi,  
o tubulo-­‐villosi:  presentano  tubuli  e  villi,  sono  i  più  frequenti,  
• il  rischio  di  malignità,  quindi  di  insorgenza  del  tumore  è  correlato:  
o alle  dimensioni:  adenomi  di  diametro  pari  a  3-­‐4  cm  hanno  un  rischio  notevolmente  maggiore  
rispetto  a  quelli  diametro  inferiore,  
o al   grado   di   displasia:   adenomi   di   alto   grado   hanno   un   rischio   maggiore   rispetto   a   quelli   di   bas-­‐
so  grado;  il  grado  di  displasia  dipende  da:  
ü alterazioni  e  atipie  nucleari,  
ü perdita  della  polarità  delle  cellule,  
ü aumentata  attività  mitotica,  
ü differenziazione  citoplasmatica  con  produzione  di  muco,  
ü distorsione  architetturale  delle  ghiandole,  che  diventano  sempre  più  disordinate,  
o alle   caratteristiche   morfologiche:   gli   adenomi   villosi   sono   più   soggetti   a   una   trasformazione  
maligna;  
Quando  l’epitelio  neoplastico  invade  la  lamina  propria  si  parla  di   adenocarcinoma  intramucoso;  è  un  carci-­‐
noma  infiltrante  con  potenziale  metastatico  (la  lamina  propria  è  infatti  vascolarizzata),  che,  come  vedre-­‐
mo,   ha   un   significato   diverso   dall’adenocarcinoma   intramucoso   del   colon:   quest’ultimo   anche   se   raggiunge  
la  lamina  propria  non  viene  mai  definito  infiltrante  in  quanto  non  dà  mai  metastasi.10    
La  diagnosi  differenziale  tra  displasia  di  alto  grado  e  adenocar-­‐
cinoma  intramucoso  in  stadio  iniziale  in  alcuni  casi  è  tutt’altro  
che   facile,   soprattutto   quando   il   tumore   infiltra   facendo   le  
ghiandole;  può  essere  dirimente,  ma  non  sempre,  la  presenza  
della   reazione   desmoplastica   (reazione   fibrosa   sullo   stroma   in  
risposta  all’infiltrazione  da  parte  del  tumore  della  lamina  pro-­‐
pria):  questo  segno  indiretto,  quando  c’è,  aiuta  nella  diagnosi,  
ma   non   è   detto   che   ci   sia   sempre   in   caso   di   carcinoma   infil-­‐
trante  (si  possono  fare  altre  sezioni  seriate;  oppure  richiedere  
una  nuova  biopsia).  
 
DISPLASIA  SU  MUCOSA  PIATTA  
In   caso   di   displasia   su   mucosa   piatta,   all’endoscopia   si   osserva   non   un   polipo   ma   un’area   in   cui   la   muco-­‐
sa  magari  si  presenta  arrossata,  biancastra,  ulcerata  o  con  esiti  di  gastrite  cronica  (tenuti  sotto  controllo  
con  un  follow-­‐up).     Il  carcinoma  gastrico  potrebbe  insorgere  anche  su  mucosa  sana,  nonostante  non  sia  la  
forma  più  frequente.  

                                                                                                           
10
  Quale   è   il   confine   tra   displasia   ad   alto   grado   e   adenocarcinoma   intramucoso?   La   displasia   ad   alto   grado   è   una   lesio-­‐
ne  intraghiandolare  (caricnoma  in  situ*),  l’adenocarcinoma  intramucoso  si  ha  quando  le  cellule  neoplastiche  invadono  
la  membrana  basale  e  arrivano  alla  lamina  propria  diventando  un  carcinoma  infiltrante.  È  difficile  distinguere  le  due  
forme   ma   la   differenza   sta   nel   fatto   che   l’adenocaricnoma   intramucoso   invadendo   la   lamina   propria   ricca   di   vasi   e   lin-­‐
fatici  ha  un  maggior  rischio,  seppur  non  elevato,  di  dare  metastasi.  
Le   caratteristiche   microscopiche   per   la   diagnosi   sono   le   stesse   viste   per   l’adenoma;   in   questo   caso,   però,  
non   c’è   il   polipo,   quindi   la   lesione   è   meno   visibile   e   occorre   analizzare   più   campioni,   quindi   fare   prelievi  
bioptici  multipli  (in  più  parti  della  mucosa).  Inoltre  questa  displasia  può  coinvolgere  solo  l’epitelio  superfi-­‐
ciale  oppure  la  mucosa  a  tutto  spessore;   e  la  mucosa  circostante  il  più  delle  volte  presenta  metaplasia  inte-­‐
stinale.  
 
STADIAZIONE  DELLA  DISPLASIA  
Per  la  stadiazione  della  displasia  di  solito  si  usano  criteri  soggettivi,  che  si  sta  cercando  di  standardizzare  
grazie  alla  formazione  di  PDTA,  percorsi  diagnostici  assistenziali  (una   sorta   di   linee   guida  che  consentono  di  
avere  lo  stesso  approccio  diagnostico  in  ogni  unità  operativa):  
I  criteri  della  displasia  di  basso  grado  sono  i  seguenti:  
• le  ghiandole  sono  leggermente  affollate  e  nell’insieme  mantengono  la  forma  tubulare  e  la  loro  di-­‐
mensione  regolare;      
• c’è  perdita  della  muco-­‐secrezione:  le  cellule  sono  più  scure  per  la  perdita  del  muco;      
• i  nuclei  sono  a  forma  di  sigaro  (allungati)  e  polarizzati.  
I  criteri  della  displasia  di  alto  grado  sono  i  seguenti:  
• le  ghiandole  sono  più  affollate  (si  vede  poco  anche  la  lamina  propria  che  le  divide),  tortuose  e  va-­‐
riano  di  forma  e  dimensione.  Le  varie  ghiandole  cercano  di  creare  lumi  accessori  (“un  lume  dentro  
un  lume”);      
• si  evidenziano  mitosi  in  superficie  e  atipie  cellulari;    
• i  nuclei  sono  irregolari,  ingranditi  e  atipici;  
• i  nucleoli  sono  prominenti  (difficile  da  vedere).      
La   displasia   di   alto   grado   va   tolta   subito   perché   il   rischio   che   sviluppi   adenocarcinoma   o   che   l’abbia   svilup-­‐
pato  nelle  vicinanze  della  displasia  è  molto  alto;  nella  displasia  di  basso  grado  si  hanno  due  possibilità:  la  
resezione  endoscopica  oppure,  data  la  bassa  percentuale  di  cancerizzazione  e  l’alta  percentuale  di  regres-­‐
sione  dopo  la  rimozione  della  noxa  patogena,  il  controllo  con  un  follow-­‐up.    
 
CARCINOMA  GASTRICO  
 
Il  carcinoma  gastrico  è  molto  studiato  sia  nel  mondo  Occidentale  sia  in  
quello  Orientale:  c’è  una  grande  incidenza  in  Giappone  per  lo  stile  di  vita  
e  le  abitudini  alimentari.  E’  un  tumore  dell’età  adulta-­‐anziana,  se  com-­‐
pare   nei   giovani   si   pensa   che   ci   sia   una   componente   genetica.  
L’incidenza  sta  diminuendo.  
Per  quanto  riguarda  la  sede,  la  maggior  parte  insorge  nella  parte  distale  
(piloro  e  antro),  anche  se  negli  ultimi  anni  stanno  aumentando  i  tumori  
in  sede  cardiale;  nel  dettaglio  le  sedi  sono:  
• piloro  e  antro  (50-­‐60%),  
• cardias   (25%);   in   questa   zona   sorge   il   problema   della   diagnosi  
differenziale  con  i  tumori  esofagei,  
• corpo-­‐fondo  o  diffuso  20-­‐25%;  se  c’è  coinvolgimento  diffuso  c’è  un  inspessimento  e  un  irrigidimen-­‐
to  della  parete  (non  c’è  più  il  movimento  dello  stomaco),  visibile  all’RX:  si  parla  di  “linite  plastica”,  
La   piccola   curvatura   è   interessata   nel   40%   dei   casi,   la   grande   curvatura   nel   12%:   pertanto   l’anatomo-­‐
patologo,   durante   l’esame   macroscopico,   apre   lo   stomaco   lungo   la   grande   curva,   per   mantenere   integra  
l’immagine  dello  stomaco  sottoposta  a  gastrectomia.  
In  sintesi,  la  sede  più  interessata  è  la  piccola  curva  della  regione  antro-­‐pilorica.    
CLASSIFICAZIONE  
I  tumori  dello  stomaco  sono  di  solito  adenocarcinomi;  il  riscontro  di  carcinomi  squamosi  è  eccezionale.  La  
classificazione,  la  stratificazione  del  rischio  e  lo  studio  del  carcinoma  dello  stomaco  si  basa  sull’osservazione  
di    tre  aspetti:  
a. l’aspetto  macroscopico,  che  ci  indirizza  sul  tipo  di  neoplasia,  
b. il  tipo  di  crescita,  che  emerge  dall’aspetto  microscopico  (classificazione  di  Lauren  e  WHO),  
c. la  profondità  della  infiltrazione,  in  base  alle  tuniche  interessate  (è  il  criterio  prognostico  più  impor-­‐
tante).  
 
Anatomia patologica APA05 - Carcinoma gastrico
a.  Aspetto  macroscopico  
Nel  1926  Borrmann  ha  definito  la  classificazione  macroscopica,  che  si  fonda  sull’osservazione  a  occhio  nu-­‐
1) Per quanto riguarda l’aspetto macroscopico si utilizza ancora una classificazione molto vecchia del 1926 che
do   della   lesione   (siamo   di   fronte   pertanto   a   un   carcinoma   gastrico   in   fase   avanzata),   una   volta   aperto   lo  
era nata per i chirurghi. Questa classificazione è stata fatta da Bormann e tiene conto solo dell’aspetto degli
stomaco;  il  tumore   cresce  con  diversi  aspetti:  
Advanced Gastric Cancer, cioè quei tumori che sono invasivi, e vengono divisi in 4 stadi:
I. polipoide,   è   un   tumore   rilevato   che   cresce   in   maniera   ro-­‐
Tipo I POLIPOIDE: è un tumore con margini ben
tondeggiante,  con  margini  ben  delimitati,  e  con  una  super-­‐
delimitati con una superficie liscia, che ha una larga
ficie  liscia.  Ha  base
una  ldi arga  
impianto base  dei  cheimpianto  
interessae  ilo
nteressa   lo  stra-­‐
strato superficiale
to  superficiale  (pushing);
(pushing,  non  è  estesamente  infiltrante);    
II. fungiforme  o  a  fungo  (fungating):  i  margini  sono  delimitati,  
rotondeggianti   e   IIrilevati.  
Tipo E’   sempre   superficiale  
FUNGIFORME/ULCERATO: tumore con(non   margini è  
estesamente  iben nfiltrante)  
delimitati ma  e la  
sempreporzione  
dellocentrale   è  ulcerata:  
strato superficiale ma
la superficie non 11 è liscia e rilevata, ma ulcerate
‘’ulcerato  a  margini  rilevati’’;  
(motivo per cui si presenta con una depressione
III. ulcerato   (escavato):  
centrale);la   lesione   è   diffusa,   tende   a   spingersi  
più  in  profondità  verso  il  connettivo  sottosieroso  e  i  margi-­‐
Tipo III ULCERATO/ESCAVATO: tumore con margini
ni  sono  mal  definiti   e  rilevati,  
rilevati che va più in profondità e infiltra la tonaca
IV. infiltrativo:  il  tmuscolare;
umore  cresce  in  maniera  radiale,  non  c’è  una  
parte   centrale   rilevata,   la   lesione   è   soprattutto   intramurale  
e   i   margini   sono   mal   definiti,   in   alcuni   casi   la   parete   può  
Tipo IV INFILTRATIVO DIFFUSO: tumore in cui non si
addirittura   irrigidirsi  
vede più (linite  
nodulo sulla plastica).   All’endoscopia  
superficie ma da un’alterazione non   è  
visibile  ma  solo  sospettabile,  mentre  alla  RMN  sarà  ben  vi-­‐
diffusa della mucosa che è ispessita e poco rilevata, in
alcuni casi la parete può essere addirittura rigida
sibile   per   via   del   maggiore   spessore   e   della   sua   maggiore  
(linite plastica).
rigidità.  Lo  stomaco  diventa  rigido  e  le  tuniche  sono  inspes-­‐
site  e  translucide  
Il diametro della (se  ilesione
l  tumore  
nonpèroduce   muco).  
stadiante, ma viene sempre indicato nel referto, mi dà indicazione di estensione
neoplastica.
Gli   adenocarcinomi   che   crescono   con   margini   infiltrativi   hanno   una   prognosi   peggiore   rispetto   a  
quelli  con  
N.B.mIlargini  
pushingrotondeggianti:  
tumor è molto meglio sono   entrambi  itumor,
dell’infiltring nfiltranti  ancheseppur   con  gentrambi.
se infiltrano radi  differenti.  
Le   prime   due   forme   sono   più   limitate   rispetto   alle   ultime   due:   questa   non   è   una   classificazione   rigida.   I  
giapponesi  aggiungono   un  tipo  
[Inserisco anche un 0  che  si  diriferisce  
esempio diagnosi adifferenziale
i  tumori  superficiali,  
tra ulcera peptica che  sei  carcinoma
limitano  afatto
lla  m ucosa  
dalla e  alla  
prof.ssa sulla sot-­‐
vecchia sbobinatura.]
tomucosa  (T1).  
Il tipo ulcerato con margini poco definiti e il tipo diffusamente infiltrato vengono più facilmente identificati
Quindi,  in  presenza  di  una  lesione  vegetante,  la  diagnosi  differenziale  è  fra  adenoma  e  carcinoma;  in  pre-­‐
come neoplasia. Abbiamo visto, quindi, come il carcinoma può mostrarsi come una lesione ulcerata, quindi vi
senza  di  una  lesione  chiedo:uche lcerata  
rapporto la  dc’èiagnosi  
fra ulcera differenziale   è  fra  ulcera  
peptica e carcinoma peptica  
gastrico? e  carcinoma  
Nessuno, l’ulcera non ulcerato.  
diventa cancro! Il
  problema può essere di diagnosi differenziale fra un’ ulcera peptica e un carcinoma ulcerato a margini netti che
sembra un’ulcera. In presenza di una storia di ulcera ricorrente e non rispondente alla terapia bisogna chiedersi
                                                   se      quella
                   è    un’ulcera
                          che con il tempo si è trasformata o se era dall’inizio un adenocarcinoma di cui
non si era
11
  Che   rapporto   cfatta
’è   tra   u lcera   p eptica   e   c arcinoma   g astrico?   N essuno,   l ’ulcera   n
diagnosi prima. Il problema è che in presenza di ulcera si effettuano 3/4 biopsie, rappresentanti unon   d iventa   c ancro.   I l   p roblema   può   es-­‐
sere  la  diagnosi  dmillesimo
ifferenziale   q uando   l ’adenocaricnoma   u lcerato   h a   m argini   n etti   e   s
dell’ulcera stessa, quindi, si pone il problema di capire se il risultato sarà frutto del campionamento embra   u n   u lcera.   I n   p resenza   di  un  o
ulcera  che  non  risponde  alla  terapia  le  ipotesi  potrebbero  essere  che  si  sia  sviluppato  una  neoplasia  sull’ulcera  o  che  
se rappresenta realmente lo stato della lesione. Si può escludere che ci sia il cancro soltanto dopo aver
sia  stato  un  adenocarcinoma  fin  dall’inizio  e  non  si  era  fatta  giusta  diagnosi.  Il  problema  nasce  dal  fatto  che  si  effet-­‐
esaminato tutta quanta la lesione, perché questa potrebbe essere focale, quindi, la biopsia non mi da una
tuano  3-­‐4  biopsie,  che  non  saranno  mai  sufficienti  per  definire  il  reale  stato  dell’ulcera  e  quindi  ad  escludere  con  cer-­‐
certezza assoluta al 100%.
tezza  il  cancro,  che  potrebbe  essere  focale;  questo  è  il  limite  del  campionamento.  
In presenza di una lesione vegetante, la diagnosi differenziale è fra adenoma e carcinoma; in presenza di una
lesione ulcerata la diagnosi differenziale è fra ulcera peptica e carcinoma ulcerato.
La presenza di una parete ispessita, dura e rigida è il quadro macroscopico di linite plastica, uno degli aspetti con
cui il carcinoma gastrico si manifesta, indicando diffusa infiltrazione di tutta parete; può essere o diffusa a tutto
lo stomaco o, più comunemente, ad un’ampia area dello stomaco. Il secondo passo nel percorso diagnostico è la
Gallo 08.qxd 29-09-2007 19:59 Pagina 497

b1.  Classificazione  microscopica  dell’adenocarcinoma  gastrico  (Lauren)  

La  classificazione  di  Lauren  è  la  più  utile  in  clinica,  in  quanto   Patologia
distingue  dello stomaco
due  pattern   prevalenti  di  crescita:  
• crescita   di   tipo   intestinale   (età   media:   55   anni,   più   frequente   nei   M).   In   questo   caso   la   lesione   è   si-­‐
mile   all’adenocarcinoma   del   colon.   E’   costituita   da   strutture   ghiandolari   delimitate   da   cellule   co-­‐
lonnari  
de plausibile o   cuboidali   con  
la provocatoria produzione  
definizione di “epidemi-di   muco   all’interno  
1. gastrite del  (con
lume   (ghiandole  
particolare muco-­‐secernenti):  
riferimento alla gastrite il  
muco   p uò   e ssere   c osì  
co”. Benchè la grande maggioranza dei carcinomi di a bbondante   d a   m ascherare   l a   m orfologia  
atrofica); d el   t umore).  
tipo intestinale siano associati a infezione batterica, non 2. ulcera gastrica;
E’  più  frequente  nelle  aree  ad  alto  grado  di  displasia  e  si  sviluppa  su  lesioni  preneoplastiche  come  
tutti i portatori di H. pylori sviluppano carcinoma.Tale 3. gastropatia ipertrofica di Menetrière (i.e. iperpla-
osservazionele  aree   con  verisimile
rende metaplasia   cheintestinale   (secondaria  
la azione batterica sia a  gastrite  
sia della a  trofica);  
plicatura gastrica associata a spiccata iper-
• crescita  di  tipo  diffuso  (età  media  48  aa,  M:F=1:1).  
condizionata da: plasia delle foveole... solo alcuni di voi ne vedranno
a. virulenza del germe
La   lesione   (alcuni
cresce   ceppi di
in   modo   H. pylori
diffuso   hanno
come   1 solo caso nella loro vita professionale);
cellule   sin-­‐
caratteristiche genetiche che li rendono più gastro- 4. polipi gastrici;
gole   o   come   piccoli   nidi:   le   cellule   non   sono   aggre-­‐
lesivi di altri [confronta gastriti da H. pylori]); 5. anemia perniciosa.
gate   e   non  
b. caratteristiche fanno   (la
dell’ospite ghiandole,   a   causa   della   perdita  
reazione infiammatoria b. Si definiscono lesioni precancerose le alterazioni istolo-
evocata da cH.
delle   pylori èLa  
aderine.   ospite-dipendente
variante   principale   condizio-
è   quella   con   giche
le   morfogeneticamente connesse allo sviluppo di
nata dal polimorfismo delle interleuchine mediatri- carcinoma. Nello stomaco, il carcinoma infiltrante è
cellule   con   aspetto   “signet   ring”   (“ad   anello   con  
ci della risposta infiammatoria). La variabilità della preceduto da alterazioni (citologiche e strutturali)
castone”;  
risposta immuneuna   fa sì caratteristica   tipica):   queste  
che le lesioni istologiche cor- cellule   delle ghiandole che vengono definite con il termine
relateproducono  muco  che  resta  nel  citoplasma  e  la  goc-­‐
all’infiammazione (metaplasia intestinale, atro- di “displasia”.
fia) varino da soggetto a soggetto;
cia   di   muco   citoplasmatica   spinge   alla   periferia   il   Assumendo come estremi di riferimento il fenotipo
c. concause ambientali (la dieta e fattori ambientali della mucosa nativa e quello dell’adenocarcinoma pie-
nucleo.  
possono interagire con l’infezione modulandone gli namente sviluppato, è stata formulata l’ipotesi che la
effettiNon  si  sviluppa  su  lesioni  preneoplastiche  identificabili:  si  sviluppa  a  partire  da  un  epitelio  di  una  
gastrolesivi). cancerogenesi gastrica consista in un processo a stadi
mucosa   normale,   o   con   gastrite   non   atrofica   o  multipli, con   gastrite   caratterizzato
atrofica,  da progressiva
senza   de-differenzia-
metaplasia,   passando  
Condizioni e lesioni precancerose zione cito-istologica. In questo spettro di alterazioni
poi  per  un  quadro  di  displasia.  Non  si  riconosce  un  precursore,  il  cancro  lo  si  può  ritrovare  accanto  
Nello stomaco, come in altri distretti, l’area della pato- morfologiche, la displasia costituisce la lesione più
a  mucosa  scomprende
logia precancerosa ana.  Alcune   due patologie  
definizioni: come  
a) con- la  Sindrome  
prossimadi  Lynch   allo psviluppo
ossono  edissere   predisponenti.  invasivo
un adenocarcinoma
dizioni È  precancerose,
un   tumore  b) lesioni precancerose.
caratteristico   dello   stomaco   e   quando   e con lo   spotenzialità
i   trova   in   pmetastatizzante.
eriferia   bisogna  Pelayo Correa
pensare   hadi  
prima  
a. Le condizioni precancerose sono quelle entità clinico- formalizzato in una sequenza biologicamente e crono-
tutto  ad  una  metastasi  gastrica;  
patologiche nelle quali il rischio di carcinoma è più logicamente plausibile le diverse alterazioni morfologi-
• crescita  
elevato rispettodi  atquello
ipo  misto.  
della popolazione non affet- che che precedono l’adenocarcinoma gastrico (Correa’s
ta. Nello stomaco,
Probabilmente   questi   ledcondizioni
ue  tumori  precancerose
hanno  mutazioni   cascadee  ofvie  
sono: differenti   multi-step gastric cancerogenesis;
di  cancerogenesi   Tabella 8.7).
differenti.  
 
TABELLA 8.7 Cancerogenesi gastrica secondo Pelayo Correa (1992).

Mucosa normale

Neoplasia non-invasiva in Carcinoma gastrico di tipo

Gastrite non-atrofica
epitelio non-metaplastico diffuso (non ghiandolare)

Gastrite atrofica non

associata a metaplasia
intestinale

Gastrite atrofica associata Neoplasia non-invasiva in Carcinoma gastrico di tipo

a metaplasia intestinale epitelio metaplastico intestinale (ghiandolare)

 
 
 
497
b2.  Classificazione  WHO  2012  
Secondo  la  classificazione  WHO  le  varianti  microscopiche  dell’adenocarcinoma  sono:  
• papillare  (compreso  nella  variante  intestinale  di  Lauren):  è  costituito  da  strutture  fibrovascolari  con  
core  di  connettivo  di  vasi  e  anche  cellule  epiteliali,  
• tubulare  (compreso  nella  variante  intestinale  di  Lauren):  è  la  variante  più  comune,  
• mucinoso   (compreso   nella   variante   intestinale   di   Lauren):   è   un   tumore   a   cellule   intestinali   che   pro-­‐
ducono   tanto   muco.   È   una   variante   rara   (10%);   ci   possono   essere   pochissime   cellule   o   ghiandole  
che  producono  tantissimo  muco  e  che  possono  rompersi  e  riversarlo  nello  stroma.  Quando  il  tumo-­‐
re  invade  lo  stomaco  a  tutto  spessore  e  arriva  alla  sierosa,  il  muco  può  invadere  il  peritoneo,  dare  
delle   bolle   e   formare   carcinosi   peritoneale,   da   distinguere   dallo   pseudomixoma   peritonei.   Infatti  
nel   primo   caso   ci   sono   cellule   neoplastiche   da   carcinoma   mucinoso,   mentre  nel   secondo   c’è   solo  
muco,  magari  prodotto  da  un  tumore  dell’ovaio  o  dell’appendice  con  metaplasia  mucoide.  Questa  
diagnosi   differenziale   ha   implicazioni   terapeutiche   importanti,   perché   la   carcinosi   è   inoperabile,  
mentre  lo  pseudomixoma,  una  volta  trovata  la  causa,  può  anche  essere  rimosso.  Molto  spesso  in-­‐
fatti  il  chirurgo  richiede  l’esame  estemporaneo  intraoperatorio  per  capire  subito  di  cosa  si  tratta;  
• scarsamente   coesivo   (variante   diffusa   di   Lauren):   le   cellule   non   sono   attaccate   le   une   alle   altre   e  
all’interno  di  questa  categoria  vi  è  l’adenocarcinoma  scarsamente  coesivo  a  cellule  ad  anello  con  
castone  (variante  principale).  
La   caratteristica   che   unisce   gli   adenocarcinomi   diffusi   (sia   con   sia   senza   cellule   ad   anello   con   casto-­‐
ne)  è  la  mutazione  di  un  gene  che  codifica  per  la  caderina,  una  proteina  di  adesione,  la  cui  mancata  
espressione  
Gallo 08.qxd porta  
29-09-2007 19:59ad   uPagina
na   deficitaria  
501 coesione   intercellulare   e   alla   possibilità   di   avere   metastasi   con  
maggiore  facilità,  
• misto,  
• entità   rare:   carcinoma   adeno-­‐squamoso,   carcinoma   squamoso,   adenocarcinoma   epatoide,   etc.  
Patologia dello stomaco
Queste   varianti   quando   vengono   descritte   e   identificate   perché   rappresentano   entità   anatomo-­‐
cliniche:  per  esempio  a  parità  di  stadio,  quello  epatoide  è  più  aggressivo.  
 
a b
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
c d
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

FIGURA 8.20 Istotipi dell’adenocarcinoma gastrico. a) Carcinoma ben differenziato (tipo intestinale). b) Carcinoma ben diffe-
renziato con differenziazione papillare. c) Carcinoma gastrico di tipo mucinoso. d) Carcinoma scarsamente differenziato con
fenotipo diffuso.
Foto   1:   adenocarcinoma   tubulare,   osserviamo   ghiandole   tubulari   ben   differenziate   con   lume   ben   visibile   ed   altre   me-­‐
no   differenziate   e   irregolari,   con   disordine   architetturale,   separate   da   uno   stroma   desmoplastico   dal   contesto   dello  
stomaco  sano.  Ci  sono  i  segni  di  flogosi  per  l’ulcerazione.  
Foto  2:  adenocarcinoma  mucinoso,  che  produce  muco  prevalentemente  al  di  fuori  della  cellula  (mucina  extracellula-­‐
re),   le   cellule   sono   separate   dal   muco.   Ci   possono   essere   anche   cellule   con   anello   con   castone   (mucina   intracellulare):  
se  questa  componente  prevale  oltre  il  50%  è  un  tumore  scarsamente  coesivo  con  cellule  ad  “anello  con  castone”  (DD).  
Foto  3:  adenocarcinoma  di  tipo  diffuso  con  cellule  ad  “anello  con  castone”.  La  mucosa  dello  stomaco  in  superficie  
conserva   la   sua   struttura,   c’è   un   grande   inspessimento   della   parete.   Osserviamo   a   più   forte   ingrandimento   cellule   con  
inclusi  di  mucina  e  nucleo  periferico,  presenti  nella  lamina  propria  interposta  tra  ghiandole  normali.  La  conferma  che  
sia   muco   è   la   colorazione   con   il   PAS;   se   ci   sono   macrofagi   o   istiociti   che   hanno   fagocitato   muco   o   lipidi   sono   chiari   an-­‐
che   essi:   si   pone   quindi   un   problema   di   la   DD   tra   cellule   con   muco,   istiociti,   macrofagi,   che,   in   caso   di   dubbio,   può   es-­‐
sere  risolto  con  l’immunoistochimica,  perché  le  cellule  ad  anello  con  castone  sono  cellule  epiteliali  (positive  agli  anti-­‐
corpi  anti-­‐cheratina,  a  differenza  degli  istiociti  e  ai  macrofagi).  Questo  carcinoma  non  fa  una  massa  polipoide  ma  cre-­‐
sce  in  modo  piatto,  e  la  biopsia  dell’endoscopista  viene  fatta  a  livello  di  piccole  aree  ulcerate,  che  a  volte  possono  gua-­‐
rire  velocemente.  
 
Grading  
La  classificazione   del  grading  interessa  solo  i  carcinomi  con  crescita  di  tipo  intestinale  perché  quelli  con  cel-­‐
lule   ad   anello   con   castone   sono   già   indifferenziati,   dal   momento   che   il   grado   si   classifica   in   base   a   come   so-­‐
no  le  ghiandole.  Distinguiamo:  
• Grado  1:  ci  sono  ghiandole  ben  differenziate;    
• Grado  2:  ci  sono  ghiandole  moderatamente  differenziate;  
• Grado  3:  ci  sono  ghiandole  scarsamente  differenziate  
 
Stadiazione  del  carcinoma  dello  stomaco  (TNM  gennaio  2018)  
La  stadiazione  su  campione  chirurgico  inizia  dallo  studio  del  parametro  T,  quindi  del  numero  delle  tuniche  
infiltrate;  distinguiamo:  
• Tis:  carcinoma  in  situ,  più  frequentemente  chiamato  “displasia  di  alto  grado”.  E’  un  tumore  intrae-­‐
piteliale,  senza  invasione  della  lamina  propria,  da  trattare  con  approccio  chirurgico,  
• T1:  il  tumore  invade  la  lamina  propria  e  al  massimo  la  muscolaris  mucosae  (T1a),  e  anche  la  sot-­‐
tomucosa  (T1b).  Sono  tumori  superficiali;  nella  sottomucosa  ci  sono  vasi  più  grandi,  pertanto  tra  il  
T1a  e  il  T1b  aumenta  il  potenziale  invasivo.  Questi  tumori  hanno  una  prognosi  molto  più  favorevole  
dei  seguenti;  in  questa  categoria  rientrano  gli  early  gastric  cancer;  
• T2:  il  tumore  invade  la  tonaca  muscolare,  
• T3:  il  tumore  invade  il  connettivo  sottosieroso,  
• T4:  il  tumore  invade  la  sierosa,  cioè  infiltra  e  interrompe  il  peritoneo  (che  normalmente  appare  li-­‐
scio,  lucente  e  trasparente,  formato  da  cellule  mesoteliali,  molto  sottili  e  appiattite).  Ci  può  essere  
disseminazione  diretta  nel  cavo  peritoneale  e  quindi  carcinosi  peritoneale.  Distinguiamo  il  T4a,  in  
cui  il  tumore  invade  la  sierosa,  dal  T4b,  in  cui  invade  le  strutture  adiacenti  (es.  il  colon  trasverso,  se  
il  tumore  diffonde  lungo  il  legamento  gastro-­‐colico,  o  il  pancreas).  
La  N,  ovvero  il  numero  dei  linfonodi  loco-­‐regionali  metastatici  (N;  si  studiano  i  linfonodi  presenti  nel  tessuto  
adiposo  della  grande  e  piccola  curvatura,  inclusi  nella  gastroresezione,  che  vengono  reperti  manualmente  
con  la  palpazione),  dipende  indirettamente  anche  dalla  T:  più  è  avanzato  il  tumore  per  quanto  riguarda  le  
tuniche  infiltrate,  maggiore  è  la  tendenza  a  dare  metastasi  linfonodali.  
 
 
 
Infine,  altri  fattori  prognostici  che  non  rientrano  nella  TNM,  sono:  
• lo  stato  dei  margini.  Il  campionamento  prevede  una  sezione  a  livello  del  margine:  se  è  indenne  il  
tumore   risulta   completamente   asportato;   se   c’è   il   dubbio,   il   chirurgo   manda   per   l’osservazione  
estemporanea  il  margine  all’anatomo-­‐patologo,  
• il   diametro   (si   dà   il   diametro   massimo):   non   è   un   criterio   stadiante,   ma   dà   indicazione  
dell’estensione  di  quella  neoplasia;  ci  aiuta  al  campionamento  l’osservazione  della  superficie  di  ta-­‐
glio  trasversale.  
 
STADIAZIONE  DEL  CARCINOMA  DELLA  GIUNZIONE  GASTRO-­‐ESOFAGEA  
Gran   parte   degli   adenocarcinomi   che   nascono   a   livello   dell’esofago   di-­‐
stale  nascono  su  una  mucosa  precedentemente  danneggiata  (esofago  di  
Barret):  in  questi  pazienti  insorge  un  adenocarcinoma  di  tipo  intestinale.  
Il   problema   è   distinguere   tra   un   carcinoma   dell’esofago   e   uno   dello  
stomaco;   non   è   semplice:   la   classificazione   del   2018   dice   che   bisogna  
Gallo 08.qxd 29-09-2007 19:59 Pagina 500

classificare  il  tumore  come  gastrico  o  esofageo  in  base  alla  distanza  del  
suo  epicentro  dalla  giunzione  gastro-­‐esofagea.  Questa  operazione  la  fa  
PATOLOGIA DEL TRATTO
o  l’endoscopista  o  il  patologo  se  ha  la  gastroresezione.  Invece  per  i  tu-­‐
GASTROENTERICO
mori  che  hanno  prevalenza  espansione  a  livello  gastrico  o  livello  esofa-­‐
geo  la  distinzione  è  più  semplice.  
 
ziazione; va
EARLY  GASTRIC  CANCER   ferenziazion
Gli   early   gastric   cancer   sono   tumori   superficiali   (PT1a-­‐b)   stico più fre
altrimenti s
che  non  hanno  infiltrato  la  tonaca  muscolare,  indipenden-­‐ trimenti sp
temente  dalla  presenza  o  assenza  di  metastasi  ai  linfonodi   ma è stata o
di queste c
perigastrici.  La  sopravvivenza  a  5  anni  è  del  95%  circa,  e  le   di letteratur
metastasi  a  distanza  (M)  sono  quasi  assenti.     Secondo La
re distinto i
E’  stata  sviluppata  per  questi  piccoli  tumori  una  specifica   a. istotipo i
classificazione   endoscopica   (si   osservano   quadri   simili   a   che sede
quello  del  carcinoma  avanzato  ma  ‘’in  miniatura’’),  che  si   Fcancer IGURA 8.19 Carcinoma gastrico superficiale (Early Gastric b. istotipo d
= pT = 1). Il carcinoma infiltra la mucosa (M) e (attra- Semplifican
fonda   su   una   correlazione   tra   l’aspetto   endoscopico   e   la   verso la muscularis mucosae) si può estendere alla sottomu- origina da g
cosa (SM), senza infiltrazione della tonaca muscolare pro-
morfologia   macroscopica   del   tumore;   essa   individua   i   se-­‐ pria (Mu). La neoplasia può coesistere con metastasi ai nale) e tale
linfonodi regionali. La presenza di metastasi linfonodali non stinali (ghia
guenti  tipi  di  lesioni:   ne modifica la collocazione classificativa né (in modo sostan- riabile atti
ziale) la prognosi post-chirurgica.
• tipo   1:   protruding:   lesione   rilevata,   che   protrude   lesioni aven
zione, quest
come  se  fosse  un  polipo  largo,   ranza dei c
L’aspetto macroscopico varia in relazione allo stadio di
• tipo   2:   superficial:   lesione   lievemente   elevata   sviluppo della neoplasia. scibile. L’is
• Il carcinoma gastrico iniziale (carcinoma con infltrazio- intestinalizz
(2a),  piana  (2b)  o  lievemente  depressa  (2c),   spesso man
ne limitata alla mucosa e sottomucosa, cosiddetto
• tipo  3:  excavated:  lesione  ulcerata  ed  escavata.   early gastric cancer) (Figura 8.19) può avere aspetto pia- nocarcinom
no, depresso o rilevato. L’esperienza accolto il c
E’   molto   difficile   identificare   all’endoscopia   gli  early   gastric   cancer,   soprattutto   quelli   di   tipo   2,   eendoscopica
  anche   rin-­‐ anello con
giapponese è approdata a una dettagliata descrizione
tracciarli  una  seconda  volta  in  caso  di  successiva  endoscopia.  Tuttavia  è  bene  riconoscere  subito  le  lesioni  
di queste forme, ciascuna delle quali ha valenza pro- nomatose h
iniziali   perché   possono   essere   trattate   in   maniera   meno   invasiva   gnostica.
con  L’importanza di tale classificazione
la   mucosectomia   e,   in   quanto   macro-
rara-­‐ sono arroto
scopica è recentemente riaffermata per il perfeziona- un vacuolo
mente   danno   metastasi   linfonodali,   si   può   decidere   di   non   fare   subito  
mento la   stadiazione  
di tecniche di resezioneN  di(infatti  
piccoli early in   caso  
cancersdi   la periferia
mucosectomia,  a  differenza  della  gastroresezione,  non  sono  inclusi   nel  pezzo  
con procedura chirurgico  
endoscopica i  linfonodi).  
(resezione mucosa endo- costituito d
scopica). sa coesione
Se  dall’analisi  microscopica  di  un  early  gastric  cancer  non  emerge  nulla  (e  accade  spesso),  vuol  dire  che  il  
• I carcinomi avanzati possono realizzare due principa- quelli a cel
campionamento  non  è  stato  fatto  nel  punto  giusto:  in  questo  cliaso   si  va  
aspetti avanti  a  cercare  
macroscopici: a) crescita la  lesofitica,
esione  eb)  aaccre-  fare  i   tendenza a
scimento endofitico intraparietale, tipo linite plasti- maco; di qu
ca. I due aspetti macroscopici possono coesistere e si della neo
ambedue possono essere sede di ulcerazione. La de- L’istotipo i
scrizione macroscopica delle neoplasie avanzate ha quello pres
modesta rilevanza clinico-prognostica.Vale la rego- (VEDI carcin
la generale che quanto più grande e infiltrante è il teliali malign
tumore, tanto peggiore è la prognosi, ma una cor- dia di incid
retta valutazione morfologica è consentita solo dal- fuso) ed è c
vari   “blocchetti”   della   mucosa   resecata   con   mucosectomia   finché   non   si   trova   qualcosa12.   Comunque,   la  
diagnosi   di   early   gastric   cancer   non   si   fa   sulla   biopsia   ma   sul   pezzo   chirurgico   (prelevato   con   mucosectomia  
o   gastrectomia):   nel   caso   di   una   mucosectomia   in   cui   il   tumore   raggiunge   i   margini  si   è   costretti   a   fare   suc-­‐
cessivamente  un  gastrectomia.  
 
PREDISPOSIZIONE  GENETICA  E  SINDROMI  EREDITARIE  
L’insorgenza   carcinoma   gastrico   nel   giovane   è   suggestiva   della   presenza   di   una   sindrome   geneticamente  
determinata;  le  sindromi  da  prendere  in  considerazione  sono:  
• mutazioni  germinale  del  gene  E-­‐caderina  (CDH1),  che  causa  carcinoma  gastrico  diffuso.  Le  caderi-­‐
ne  sono  proteine  importante  per  l’adesione;  sono  mutate  anche  in  altri  tumori  come  il  carcinoma  
lobulare  della  mammella;  
• Hereditary   Non   Polyposis   Colorectal   Cancer   syndrome   (HNPCC),   queste   mutazioni   sono   dovute  
all’instabilità  microsatellitare:  sono  mutati  i  geni  MutS  e  MutL  che  codificano  per  enzimi  coinvolti  
nel  riparo  del  DNA.  
Da  patologia  generale:  “I  microsatelliti  sono  corte  regioni  del  DNA  ricche  di  ripetizioni  nucleotidi-­‐
che  (di  una  o  due  basi),  dove  l’attività  proof-­‐reading  non  funziona  bene  perché  potrebbe  provocare  
il  mismatch,  cioè  il  non  corretto  appaiamento  tra  le  due  eliche,  determinato  da  una  base  in  più  o  
una  in  meno.  
A   questo   punto   interviene   il   sistema   del   mismatch   repair,   preposto   a   identificare   ed   eliminare  
eventuali  disappaiamenti  tra  le  due  eliche  di  DNA.  Questo  sistema,  nei  batteri,  è  costituito  da  due  
proteine:   MutS   e   MutL,   che   funzionano   insieme;   in   particolare,   MutS   si   porta   sul   DNA,   identifica   la  
zona   del   mismatch   e   determina   un   cambio   conformazionale   del   DNA,   consentendo   così   l’attacco   di  
MutL.  
Come  accennato,  i  geni  mutati  nel  HNPCC  sono  coinvolti  nel  sistema  del  mismatch  repair.  Nelle  cel-­‐
lule  neoplastiche  di  soggetti  con  HNPCC  si  riscontra  una  lunghezza  dei  microsatelliti  molto  differen-­‐
te  rispetto  alle  cellule  normali  dello  stesso  individuo.  Ciò  è  dovuto  a  disfunzioni  del  mismatch  re-­‐
pair.   L’opinione   più   accettata   è   quella   che   ,   in   caso   di   mutazione   di   uno   o   più   geni   del   mismatch   re-­‐
pari,   con   conseguenza   deficienza   funzionale   dei   prodotti,   si   verifichi   un   accumulo   di   errori   che  
comportano  l’instaurarsi  di  una  condizione  di  destabilizzazione  genomica  che  predispone  a  una  ca-­‐
scata  di  mutazione  a  carico  di  altri  geni.  
Le  neoplasie  caratterizzate  dalla  presenza  di  tali  alterazioni  mostrano  un   fenotipo  MSI  (con  instabi-­‐
lità  dei  microsatelliti).  Questa  instabilità  può  essere  evidenziata  con  l’elettroforesi  del  DNA  di  cellu-­‐
le  sia  tumorali  che  normali  dello  stesso  individuo  prima  sottoposto  a  digestione  enzimatica”.  
• Familial  Adenomatous  Polyposis  coli  (FAP):  causata  da  una  mutazione  al  gene  APC.  
Da  patologia  generale:  “La  FAP  (poliposi  familiare  adenomatosa)  è  una  forma  ereditaria  di  tumore  
del  colon-­‐retto,  associata  a  mutazioni  del  gene  che  codifica  per  la  proteina  APC  (Adenomatous  Po-­‐
lyposis  Coli).  Da  un  punto  di  vista  clinico,  la  patologia  è  caratterizzata  dalla  presenza  di  centinaia-­‐
migliaia  di  polipi  ade-­‐nomatosi  del  colon  (sono  necessari  almeno  100  polipi  per  diagnosticare  una  
FAP  classica),  e  di  polipi  extra-­‐colici  (a  livello  dello  stomaco,  del  duodeno  e  del  tenue).  La  malattia  si  
manifesta  attorno  ai  30-­‐40  anni  (nel  70%  dei  casi  compare  entro  i  40  anni)”;  
• sindrome  di  Li-­‐Fraumeni  (mutazione  p53),  sindrome  di  Peutz-­‐Jeghers,  Gastric  hyperplastic  polypo-­‐
sis.  Sono  sindromi  che  si  esprimono  a  livello  del  tubo  gastroenterico  

                                                                                                           
12
  Nel  mentre  il  tessuto  si  conserva  in  formalina.  In  generale  in  anatomia  patologica  i  campioni  si  conservano  fino  a  
che  il  caso  non  è  risolto  e  comunque  per  almeno  tre  mesi  perché  così  se  dopo  la  diagnosi  si  aggiunge  una  nuova  pro-­‐
blematica,  si  può  tornare  sul  caso.  
ADENOCARCINOMA  GASTRICO  E  BIOLOGIA  MOLECOLARE  
Il  carcinoma  dello  stomaco  è  la  seconda  più  comune  causa  di  morte  nel  mondo.  Per  i  pazienti  candidabili  
con  la  chirurgia,  quindi  con  carcinoma  non  metastatico  al  momento  della  diagnosi,  la  chirurgia  e  il  tratta-­‐
mento  post-­‐operatorio  possono  essere  efficaci.    
Per  i  pazienti  con  carcinoma  avanzato  la  chemioterapia  dà  una  sopravvivenza  media  di  9-­‐11  mesi,  la  pro-­‐
gnosi   è   negativa   e   la   sopravvivenza   a   5   anni   intorno   al   15%:   quindi   la   chemioterapia   è   poco   efficace   e   ricca  
di   effetti   collaterali,   bisognerebbe   concentrarsi   sulle   alterazioni   molecolari   che   caratterizzano   i   vari   tipi   di  
carcinoma  gastrico  in  modo  tale  da  poterle  utilizzare  come  target  per  la  terapia.  Il  problema  è  che  le  aber-­‐
razioni  molecolari  che  portano  verso  la  cancerogenesi  sono  moltissime  e  quindi  trovare  quella  su  cui  lavora-­‐
re  per  bloccare  lo  sviluppo  del  tumore  è  molto  complesso.  
A   parte   l’instabilità   microsatellitare,   si   è   visto   che   nel   10-­‐38%   dei   casi   e   soprattutto   nel   fenotipo   intestinale  
c’è   una   mutazione   al   gene   HER2   (che   codifica   per   il   recettore   tirosinchinasico  dell’EGF),   con   amplificazione,  
che   può   essere   messa   in   evidenza   con   tecniche   immunoistochimiche   (si   sfida   la   biopsia   con   anticorpo   con-­‐
tro  la  proteina  amplificata  che  è  over-­‐espressa;  Hercep-­‐test),  o,  nei  casi  dubbi,  con  la  tecnica  FISH  (ibridiz-­‐
zazione  in  situ  fluorescente:  si  usa  un  primer  contro  il  centromero  del  cromosoma  in  cui  si  trova  il  gene  e  
uno  contro  la  parte  amplificata).  L’amplificazione  di  HER2,  riscontrabile  anche  nel  tumore  della  mammella,  
rende   questi   pazienti   suscettibili   alla   terapia   con   il   Trastuzumab   (Herceptin)   ed   è   un   fattore   predittivo   posi-­‐
tivo  di  risposta  alla  terapia.  
Lo  studio  dello  stato  mutazionale  di  HER2  viene  richiesto  per  i  tumori  metastatici  e  per  quelli  che  non  han-­‐
no  risposto  alla  terapia  di  I  linea.  
 
CASO  CLINICO  1  
Anamnesi:  donna  con  carcinoma  della  mammella  trattato  con  intervento  chirurgico.  Riferisce  gastralgia.  
Viene  effettuata  EGDS  con  biopsia,  che  mette  in  evidenza  un  adenocarcinoma  dello  stomaco.  
Ipotesi  diagnostiche:  
• Adenocarcinoma  primitivo  dello  stomaco  
• Metastasi  gastrica  di  tumore  mammario  
Ragionamento  clinico  e  anatomo-­‐patologico:  prima  cosa  dobbiamo  sapere  se  la  mammella  da  metastasi  sullo  sto-­‐
maco  e  la  risposta  è  si  ma  molto  raramente,  la  seconda  domanda  è  se  un  tumore  della  mammella  posso  essere  simili  
a  quelli  dello  stomaco  e  anche  qui  la  risposta  è  si.  Ora  bisogna  capire  se  questo  tumore  sia  veramente  una  metastasi:  
una  cosa  che  ci  può  orientare  è  che  i  tumori  della  mammella  di  solito  hanno  i  recettori  per  gli  estrogeni,  ma  non  è  
sempre  così;  ma  in  questo  caso  il  vecchio  tumore   li   aveva  e   il   tumore  dello   stomaco  non   avendoli   è   stato   classificato  
come  tumore  primitivo  dello  stomaco.  
 
CASO  CLINICO  2  
• Donna,  80  anni  
• EGDS:  grossolana  formazione  polipoide  di  3,5  cm  asportata  in  endoscopia.  
• Referto  della  biopsia:  “adenoma  tubulare,  con  ghiandole  cisticamente  dilatate  e  perdita  della  maturazione  delle  
ghiandole   in   superficie.   Displasia   di   alto   grado   e   basso   grado   e   focolaio   di   adenocarcinoma   ben   differenziato   in-­‐
filtrante  la  muscolaris  mucosae  (pT1a),  margini  non  liberi”.  
• Nonostante  i  margini  non  liberi,  la  paziente  non  viene  sottoposta  a  un  intervento  di  resezione  vista  l’età  e  il  ri-­‐
schio:   il   95%   dei   pazienti   con   questa   neoplasia   guarisce   e   il   rischio   di   coinvolgimento   linfonodale   è   molto   basso;  
inoltre  ci  sono  solo  focolai  di  carcinoma.  Infatti,  un  intervento  demolitivo  come  la  gastrectomia  in  una  paziente  
del  genere  avrebbe  portato  a  complicanze  sicuramente  maggiori  rispetto  a  una  recidiva  di  quella  lesione  che,  
potrebbe  poi  venire  nuovamente  tolta  per  via  endoscopica.  
• Durante  EGDS  di  controllo  (dopo  3-­‐4  mesi)  si  osserva  una  nuova  lesione  di  cui  si  fa  la  biopsia  e  che  viene  con-­‐
frontata  con  la  lesione  precedente.  E’  una  recidiva,  che  viene  asportata.  
 
 5.  PATOLOGIA  DELL’INTESTINO  TENUE  
 
Distinguiamo  la  patologia  dell’intestino  tenue  in:  
• patologia  non  neoplastica.  La  patologia  infiammatoria  è  quella  principale  presente  nel  tenue,  a  sua  
volta  distinguiamo:  
o malattia  celiaca  (è  una  delle  principali  cause  di  biopsia  intestinale),  
o enteriti  infettive,  
o enteriti  ischemiche,  
o enteropatia  autoimmune,  
• patologia  neoplastica.  Gli  adenocarcinomi  sono  molto  rari  a  livello  dell’intestino  tenue,  sono  meno  
rari  invece  i  tumori  neuroendocrini.  
 
MALATTIA  CELIACA  
 
La  malattia  celiaca  è  un  disordine  autoimmune  con  una  prevalenza  media  dell’1-­‐2%  nella  popolazione  ge-­‐
nerale.  Non  è  esclusiva  dell’età  pediatrica  ma  può  essere  diagnosticata  a  qualsiasi  età  (anche  V-­‐VI  decade).  
L’epidemiologia,  quindi  la  sensibilità  verso  la  malattia  e  la  diagnosi,  è  cambiata  con  l’introduzione  di  metodi  
di  indagine  sierologica  (la  titolazione  degli  anticorpi  anti-­‐endomisio,  anti-­‐gliadina,  anti-­‐transglutaminasi)  
e  indagini  cliniche  (biopsia  duodenale)  che  hanno  
clinical facilitato  
pr acticela  diagnosi.  
 

Table 1. Serum Tests for the Diagnosis of Celiac Disease.*

Test Sensitivity (Range) Specificity (Range) Comments

percent
IgA anti-tTG antibodies >95.0 (73.9–100) >95.0 (77.8–100) Recommended as first-level screen-
ing test
IgG anti-tTG antibodies Widely variable (12.6–99.3) Widely variable (86.3–100) Useful in patients with IgA deficiency
IgA antiendomysial >90.0 (82.6–100) 98.2 (94.7–100) Useful in patients with an uncertain
antibodies diagnosis
IgG DGP >90.0 (80.1–98.6) >90.0 (86.0–96.9) Useful in patients with IgA deficiency
and young children
HLA-DQ2 or HLA-DQ8 91.0 (82.6–97.0) 54.0 (12.0–68.0) High negative predictive value

* Data are from Husby et al.28 and Giersiepen et al.29 DGP denotes deamidated gliadin peptides, and tTG tissue trans-
glutaminase.
 
In  Italia  l’incidenza  ottenuta  mediante  le  indagini  sierologiche  di  screening  è  di  1/184,  mentre  l’incidenza  su  
diagnosi  c“celiac”
linica  è  antibodies,
di  1/1000.  the C’è   aggregazione  
development familiare.  
of intestinal S t r ategie s a nd E v idence
enteropathy, the onset of symptoms, and the de-
La  diagnosi  di  celiachia  è  combinata:  è  clinica,  sierologica  ed  endoscopica  (con  biopsia  duodenale);  e  poi-­‐
velopment of complications. Not all of these events Diagnosis
ché  i  quadri  morfologici  possono  essere  alterati  da  diete  iniziate  autonomamente  dai  pazienti,  la  diagnosi  
may occur. The duration of each phase may range Serologic tests are fundamental for celiac disease
morfologica   fromda  weeks
sola   ntoon   si   fa   mPotential
decades. ai.   In   altre  
celiac parole,  
disease la  isbiopsia  
screeningdi   per  
(Table sé   non   è   sempre  screening
1). Serologic diagnostica   al   100%   ma  
is also
lo  è  soltanto  nel  momento  in  cui  le  sue  informazioni  sono  integrate  con  dati  clinici,  laboratoristici  e  storia  
characterized by the presence of celiac autoanti- recommended in all first-degree family members
familiare.  bodies in the serum in patients with a normal of patients who receive a diagnosis of celiac dis-
intestinal mucosa on biopsy. Overt intestinal dam- ease. Measurement of serum IgA anti–tissue
Per  quanto  riguarda  la  conoscenza  della  storia  clinica:  solitamente  nel  bambino  queste  informazioni  sono  
age develops over time in a subgroup of these transglutaminase antibodies is recommended for
presenti   e   caratteristiche,  
patients. 24 ma   nell’adulto   spesso   i   sintomi   dispeptici  
initial testing sono  who
in persons poco   specifici.  
do not have concom-Nel   dettaglio,  
In contrast to the previous
nell’ambito  della  clinica  della  celiachia,  distinguiamo:   theory that immu- itant IgA deficiency because of its high sensitivity
nologic and mucosal changes typically develop (94%), high specificity (97%), and excellent stan-
• sintomi  
early in tlife
ipici:   dolori  
(soon aftercexposurerampiformi,   to glutendispepsia,  
at wean-reflusso   gastro-­‐esofageo,  
dardization 30; IgG anti–tissue diarrea,   perdita  di  peso,  
transglutaminase
• sintomi  
ing), more atipici:  
recentanemia  
long-term sideropenica,  
studies indicate osteoporosi,  
that antibodies bassa  scan tatura,   infertilità,  
be measured aborti  rwith
in persons ipetuti,  
IgA
seroconversion
• una  forma  asintomatica   to celiac autoimmunity may oc- deficiency.
(rara),  individuata  soltanto  all’esame  bioptico.  Point-of-care tests assessing anti–tissue
cur at any time.25 This observation suggests that transglutaminase antibodies in a drop of whole
  genetic susceptibility and ingestion of gluten- blood have been developed,31 but they are not
containing grains are necessary but not suffi- recommended for diagnosis because of possible
cient conditions for the loss of gluten tolerance false negative results.5 Measurement of IgA anti-
and the development of celiac disease. endomysial antibodies is nearly 100% specific
Loss of gluten tolerance appears to be reversible for active celiac disease,29 but it should be used
in some patients. In a Finnish follow-up study, only as a confirmatory test in the case of border-
 damages epithelial
sion of interleukin-
thelial lymphocytes
toxic and kill entero
protein) on their su
result of permeabil
propria, where it is
ase, allowing intera
on the surface of a
presented to gliadi
T-cell receptor, resu
that cause tissue d
PATOGENESI    



and crypt hyperpla
pansion of B cells t



I  meccanismi  e  gli  aspetti  della  patogenesi  della  malattia  sono:   Gliadin  


mucosa courtesy o

Increased intestinal 



• la   predisposizione   genetica,   che   spiega   l’aggregazione   fami-­‐ absorptive Epithelial permeability 

  
proteinases and
cells
tors that induce c
liare:  all’insorgenza  della  malattia  sono  associati  gli  aplotipi   jury.8 Gliadin pe
immune response
HLA  DQ2  (90-­‐95%)  e  DQ8,   Overexpression
of interleukin-15 is characterized b
leukin-15 by ente
• i  fattori  ambientali,  primo  fra  tutti  l’intolleranza  al  glutine,   tion of intraepithe
activating recepto
• la   risposta   immunitaria   alterata,   mediata   dall’attivazione   Tissue marker.9 These a
transglutaminase
and kill enterocy
delle  cellule  T  tramite  il  T-­‐cell  receptor  (TCR).  Esse  determi-­‐ Intraepithelial
lymphocytes major-histocomp
related A (MIC-A)
nano  la  presenza  di  un  infiltrato  infiammatorio  cronico  con   Deamidated gliadin TCR
by stress, such a
CD4 Cytokine release
nism of the intera
plasmacellule   che   producono   i   vari   anticorpi:   tutto   questo   Lamina T cell
the epithelium an
elucidated.
determina  la  produzione  di  citochine  tossiche  per  l’epitelio   propria HLA-DQ2
B cell
Genetic Factors
intestinale,  e,  infine,  conduce  al  quadro  istologico  tipico  del-­‐ Antigen- 
The genetic influe
presenting cell 

disease is indicat
la  malattia  celiaca.   Antibodies (antigliadin, antiendomysial, Celiac disease do
and tissue transglutaminase)
  has alleles that en
proteins, produc
DIAGNOSI  ISTOLOGICA   to HLA class II molecules DQ2 or DQ8 on anti- celiac disease, car
However, many pe

  gen-presenting cells; the T cells subsequently ence is necessary

produce proinflammatory cytokines,5 particular- opment of the d CO

Informazioni  cliniche  indispensabili  al  patologo  per  una  corretta  diagnosi   ly interferon-γ.6 Tissue transglutaminase is an en- identical twins
zyme in the intestine that deamidates gliadin HLA genes to the
Version 8s
Author Gre
Fig # 1
Oggi   la   dimostrazione   di   malattia   celiaca   è   legata   alla   biopsia   duodenale;   in   alcune   categorie   di   pazienti   al-­‐
peptides, increasing their immunogenicity.7 The ease is less than
ensuing inflammatory cascade releases metallo- that may influen
Title
ME
Cel
IK
DE JRI

cuni   esami   di   laboratorio   molto  specifici   e   sensibili   possono   sostituire   la   biopsia,   anche   se   essa   rimane   fon-­‐ Artist
AUTHOR
LAM

Figure has been red

1732
damentale  sia  per  la  diagnosi  che  per  il  follow-­‐up.  
Please
n engl j med 357;17 www.nejm.org october 25,
Issue date 10/
The New England Journal of Medicine
Le  informazioni  che  servono  al  patologo  per  una  corretta  diagnosi  sono:   Downloaded from nejm.org on February 20, 2018. For personal use only. No other
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights res

• il  motivo  della  biopsia;  possono  essere  tantissimi:  malassorbimento  con  sospetto  di  celiachia,  sin-­‐
tomi  extraintestinali,  dermatite  erpetiforme  (con  bollicine  cutanee),  soggetto  asintomatico  positivo  
allo  screening  anticorpale,  familiarità,  diagnosi  di  DM1,  
• i  dati  clinici  e  istologici  precedenti  e  attuali,  se  la  biopsia  è  di  controllo  (dopo  la  dieta);  è  necessario  
per   l’anatomopatologo   conoscere   da   quanto   tempo   è   stato   iniziata   la   dieta,   quale   sia   l’aderenza,  
come  è  la  dieta,  
• i  valori  anticorpali:  anti-­‐endomisio  (EMA),  anti-­‐gliadina  (AGA),  anti-­‐transglutaminasi  (tGA),  
• i  reperti  endoscopici:  la  malattia  celiaca  di  regola  si  accompagna  ad  alcuni  reperti  caratteristici,  per  
quanto  non  specifici.  
 
Campionamento  
Per  la  diagnosi  serve  materiale  adeguato:  occorrono  biopsie  multiple  (almeno  3-­‐6  frammenti)  e  rappresen-­‐
tative  del  duodeno;  la  patologia  infatti  può  essere  non  omogenea  nel  duodeno:  senza  il  campionamento  
multiplo   possiamo   avere   falsi   negativi   a   causa   della   focalità   della   malattia.   I   prelievi   devono   essere   fatti  
nella  seconda  e  terza  porzione  del  duodeno,  non  nel  bulbo  dove  spesso  ci  sono  delle  alterazioni  infiamma-­‐
torie  aspecifiche.  
Le  biopsie  devono  essere  opportunamente  orientate:  è  fondamentale  per  la  corretta  valutazione  della  ar-­‐
chitettura   della   mucosa,   ovvero   del   rapporto   villo/cripta.   Nel   dettaglio,   il   campione   bioptico   deve   essere  
posizionato  dal  gastroenterologo  su  carta  filtro  con  la  superficie  luminale  rivolta  verso  l’alto  e  quella  pro-­‐
fonda  appoggiata  alla  carta:  in  questo  modo  sarà  possibile  per  il  patologo  ottenere  sezioni  di  muscosa  inte-­‐
stinale   ben   orientata   con   almeno   4-­‐5   villi   allungati   e   distesi   dalla   base   all’apice   e   altrettante   cripte   in   sezio-­‐
ne   longitudinale.   I   campioni   bioptici   posti   su   carta   filtro   devono   essere   inseriti   in   contenitori   con   formalina.  
In   laboratorio,   il   tecnico   ribalta   la   biopsia   di   90°   e   la   mette   nel   blocchetto   per   il   processo   di   inclusione:   così  
nel  vetrino  saranno  presenti  i  villi  e  la  parte  profonda  della  mucosa.  
 
Valutazione  istologica  della  biopsia  
I  capisaldi  nella  diagnosi  di  celiachia  sono:  
• l’incremento  del  numero  di  linfociti  T  intraepiteliali  (>  25  su  100  enterociti)1.  
La   presenza   di   linfociti   intraepiteliali   è   suggerita   dalla   presenza   di   nuclei   nello   spessore  
dell’epitelio:  Il  numero  di  linfociti  T  per  poter  sospettare  la  malattia  deve  essere  superiore  a  25  per  
100  enterociti  (è  la  prima  cosa  che  si  vede  nei  pazienti  che  hanno  una  forma  attenuata  o  che  non  
seguono   correttamente   la   dieta).   Nelle   situa-­‐
zioni   borderline   è   utile   ricorrere   alla   immunoi-­‐
stochimica:   si   vede   il   nucleo   degli   enterociti   co-­‐
lorato   con   l’ematossilina   e   i   linfociti   T   colorati  
con   il   CD3   (v.   fig.),   si   osservano   inoltre   detriti  
nucleari   a   livello   epiteliale;   in   condizioni   specifi-­‐
che   (non   di   routine)   si   subtipizzano   i   linfociti  
presenti  nell’epitelio:  la  maggior  parte  dei  linfo-­‐
citi   intraepiteliali   sono   CD8   (i   CD4   sono   prati-­‐
camente   assenti   nell’epitelio,   e   sono   confinati  
alla  lamina  propria).    
La  linfocitosi  intraepiteliale  tende  a  essere  particolarmente  evidente  nell’apice  del  villo  (tip  villo),  
ovvero  nella  parte  assorbente:  questa  caratteristica,  tipica  della  celiachia,  differenzia  questa  pato-­‐
logia   dalle   altre   malattie   infiammatorie.   Pertanto   è   utile   calcolare   il   rapporto   linfociti:enterociti  
all’apice  del  villo:  
o normalmente  è  inferiore  a  5/20  enterociti;  
o un  rapporto  maggiore  di  12/20  enterociti  è  indicativo  di  celiachia,  
o un  rapporto  di  5-­‐12/20  enterociti  si  associa  a  una  situazione  indeterminata.  
I   villi   possono   contenere   l’infiltrato   infiammatorio   in   maniera   variabile,   alcuni   possono   essere   più  
ricchi  di  altri:  si  contano  i  linfociti  nel  punto  in  cui  il  valore  è  massimo;  
• l’iperplasia  delle  cripte  (>  1  mitosi  per  cripta),  di  natura  rigenerativa,  
• l’atrofia  dei  villi  (riduzione  in  altezza),  alla  base  del  malassorbimento,  
• l’alterazione   del   rapporto   villo/cripta   (<   3:1):  
normalmente  il  villo  è  alto  circa  3-­‐4  volte  la  cripta,  
• le   alterazioni   degli   enterociti   di   superficie:   sono  
alterazioni  degenerative  quali:  
o la  riduzione  in  altezza  dei  microvilli  e  perdita  
dell’orletto  a  spazzola  (brush-­‐border),  
o l’appiattimento  della  cellula,  
o la  vacuolizzazione  intracitoplasmatica,  
o l’assenza  del  glicocalice,  
• la   presenza   nella   lamina   propria   di   un   infiltrato  
infiammatorio  cronico,  costituito  da  plasmacellu-­‐
le,   linfociti,   granulociti   eosinofili   (la   componente  
granulocitaria  neutrofila  se  presente  è  scarsa).  

                                                                                                           
1
 Although  the  acceptable  number  of  “normal”  intraepithelial  lymphocytes  has  been  reported  to  be  as  high  as  40/100  
enterocytes,   more   recent   analyses   have   defined   the   upper   limit   of   normal   to   be   20–25/100   enterocytes   in   hematoxy-­‐
lin  and  eosin  (H&E)-­‐  stained  sections  and  slightly  more  (25–35/100  enterocytes)  when  using  an  anti-­‐CD3  immunohi-­‐
stochemical  stain.  Traduci  e  scrivi  fonte.  
Normalmente  il  rapporto  villo:cripta  è  maggiore  di  3:1,  non  ci  sono  ghiandole  del  Brunner  (perché  tipiche  
della  prima  porzione  duodenale,  poco  adatta  per  i  prelievi),  si  possono  trovare  talvolta  linfociti  e  plasmacel-­‐
lule  anche  nella  lamina  propria,  le  cellule  hanno  abbondante  citoplasma  eosinofilo  e  l’orletto  a  spazzola  è  
più   basofilo.   In   condizioni   patologiche,   possono   essere   presenti   molte   cellule   infiammatorie   e   linfociti   in-­‐
traepiteliali,  associati  alle  alterazioni  architetturali  descritte:  ma  l’anatomopatologo  potrà  dire  che  si  tratta  
di  celiachia  solo  tenendo  in  considerazione  anche  dati  laboratoristici  e  clinici,  altrimenti  potrà  dire  solo  che  
il  quadro  è  compatibile  con  la  celiachia.  
 
Classificazione  di  Marsh  modificata  da  Oberhuber  
Sulla  base  delle  alterazioni  morfologiche  descritte  (linfocitosi  intraepiteliale,  morfologia  dei  villi,  delle  crip-­‐
te,  rapporto  villa:cripta),  la  classificazione  di  Marsh  modificata  da  Oberhuber  individua  4  differenti  catego-­‐
rie  di  rischio  (ci  sono  alcuni  aspetti  molto  specifici,  altri  meno  specifici).  Distinguiamo  i  seguenti  quadri  isto-­‐
logici  di  celiachia:  
• tipo  0:  mucosa  normale,  
• tipo   1:   varianti   infiltrativa   o   linfocitosi   intraepite-­‐
liale.   Aumentano   i   linfociti   intraepiteliali   (>  
25/100),  villi  e  cripte  sono  normali.  E’  tipica  di  pa-­‐
zienti  che  non  osservano  la  dieta  in  maniera  rigoro-­‐
sa,   hanno   associate   patologie   cutanee   aspecifiche  
oppure   hanno   una   familiarità   senza   manifestare   i  
sintomi,  
• tipo   2:  variante  iperplastica.   Aumentano   i   linfociti  
intraepiteliali   (>   25/100),   i   villi   hanno   morfologia  
normale,  c’è  iperplasia  delle  cripte.  E’  tipica  di  pa-­‐
zienti   con   scarsi   sintomi   oppure   che   seguono   la  
dieta   priva   di   glutine  e   in   cui   le   alterazioni   morfolo-­‐
giche  ancora  non  sono  regredite,  
• tipo   3:   variante   distruttiva.   Aumentano   i   linfociti  
intraepiteliali   (>   25/100),   c’è   un’atrofia   dei   villi   di  
vario   grado,   associata   ad   iperplasia   delle   cripte.   In  
relazione  alla  atrofia  distinguiamo:  
o 3a:  atrofia  lieve,  
o 3b:  atrofia  subtotale,  
o 3c:  atrofia  totale.  
È   la   variante   più   frequente   tra   i   pazienti   che   pre-­‐
sentano   i   sintomi:   è   piuttosto   semplice   da   indivi-­‐
duare;  è  la  variante  che  si  riscontra  solitamente  alla  
prima  diagnosi.    
Foto.   Different   grades   of   duodenal   mucosal   lesions   of   celiac   di-­‐
sease.  A,  Infiltrative  type  (type  1)  or  nonatrophic  lesion  (grade  A)  
with   normal   crypt   and   villous   architecture   and   increased   num-­‐
bers   of   intraepithelial   lymphocytes   (IELs).   B,   Destructive   type   (ty-­‐
pe  3b)  or  atrophic  lesion  (grade  B1)  with  moderate  villous  atro-­‐
phy   and   diffuse   increase   in   IELs.   C,   Flat   lesion   (type   3c   or   grade  
B2)  with  total  villous  atrophy  and  diffuse  increase  in  IELs  (hema-­‐
toxylin-­‐eosin,  original  magnifications  ×100  [A  through  C]).  
RISPOSTA  ALLA  TERAPIA  E  COMPLICANZE  
Fatta  la    diagnosi  integrata,  si  mette  il  paziente  in  terapia,  ovvero  in  dieta  aglutinata.  Durante  il  follow-­‐up  si  
dovrebbero   osservare:   la   remissione   dei   sintomi,   la   negativizzazione   degli   anticorpi   e   la   normalizzazione  
della  mucosa;  a  volte,  in  assenza  di  clinica  e  dati  laboratoristici  positivi,  non  si  consiglia  di  fare  la  biopsia  di  
controllo.  
• La   normalizzazione   istologica   della   mucosa   intestinale,   in   generale   si   verifica   in   6-­‐12   mesi   dopo  
l’inizio  di  una  dieta  priva  di  glutine,  contemporaneamente  alla  remissione  clinica.  
• In  una  percentuale  variabile  di  casi  la  normalizzazione  è  incompleta  e  richiede  tempi  più  lunghi.  
• In  pazienti  con  Marsh  3,  la  remissione  istologica  si  verifica  nel  65%  entro  2  anni,  nell’85%  entro  5  
anni  e  nell’89%  in  un  lasso  di  tempo  maggiore:  il  tempo  medio  di  normalizzazione  è  quindi  di  2-­‐5  
Medical Progress
anni;  maggiore  è  la  gravità  della  celiachia  più  sono  bassi  i  tassi  di  remissione  istologica  (anche  se  
spesso  la  sintomatologia  migliora)2.  
• Nei  bambini  la  normalizzazione  si  verifica  nel  95%  entro  i  2  anni  e  nel  100%  successivamente  (non  
A
sempre  nell’adulto).  
• Nel  5%  la  celiachia  si  dimostra  refrattaria  e  non  risponde  alla  terapia  a  lungo  tempo  (sprue  refrat-­‐
taria);  in  5/11  dei  pazienti  refrattari  (che  di  solito  hanno  la  malattia  più  grave)  compare  un   EATL,  
ovvero  un  linfoma  intestinale  associato  all’enteropatia  (è  un  linfoma  extranodale).  
Per  valutare  la  remissione  occorre  un  confronto  con  le  biopsie  precedenti.  
  CD3+ +

Sprue  refrattaria  (MCR)  

La  sprue  refrattaria  è  una  forma  sintomatica  grave  di  atrofia  persistente  dei  villi  con  iperplasia  delle  cripte  
e   linfocitosi   T   intraepiteliale   che   non   risponde   a   una   dieta   priva   di   glutine   per   più   di   6-­‐12   mesi.   L’incidenza  
della  MCR  è  del  7-­‐8%  circa.  Può  manifestarsi  all’esordio  o  dopo  una  iniziale  risposta  alla  dieta.  
In  base  all’immunofenotipo  dei  linfociti  intraepiteliali  (IEL)  dell’infiltrato  infiammatorio  distinguiamo:  
• MCR  I,  con  immunofenotipo  conservato:  i  linfociti  sono  CD3+/CD8+/CD4-­‐  (come  celiachia),  
• MCR   II,   con   immunofenotipo  Active abnorme:   i   linfociti   sono   CD3+/CD8-­‐/CD4-­‐,   ovvero   non   esprimono  
Celiac Disease CD8+ +
più  il  CD8.  Questi  pazienti  sono  a  più  alto  rischio  di  sviluppare  il  linfoma.  
La   popolazione   di   IEL   B
CD3+/CD8-­‐  presenta  spesso  
un   riarrangiamento   mono-­‐
clonale   del   gene   TCRγ,   che  
si   riscontra   in   oltre   il   75%  
dei   casi   di   MCR   ma   in   nes-­‐
sun   caso   di   celiachia   re-­‐ CD3+ +
sponsiva   alla   dieta:   tale   ar-­‐
rangiamento  è  dimostrabile  
con   la   tipizzazione   fenotipi-­‐
ca   molecolare;   si   forma  
quindi   una   popolazione  
monoclonale   di   linfociti   T  
che   può   essere   alla   base   Refractory CD8– -
Celiac Disease
della  genesi  di  un  linfoma.  
Figure 3. Phenotyping Intraepithelial Lymphocytes in Active versus Refractory Celiac Disease.
                                                                                                     In    active
  celiac disease (Panel A, hematoxylin
ICM and eosin),
AUTHOR greenmost intraepithelial
RETAKElymphocytes
1st express CD3 and CD8
2 (CD3+,CD8+) receptors, whereas inREG refractory
 Con  il  tempo   l’infiltrato   infiammatorio   si   riduce   ma   i   linfociti   Fnon   sceliac
FIGURE disease
a_b (Panel
compaiono  
f3 B, hematoxylin 2nd
completamente:   and eosin), most of these lym-
continuano   ad   essere  
phocytes express CD3 but not CD8 CASE (CD3+,CD8−).
TITLE In insets, brown color denotes positive
3rd immunostaining. Images
presenti;  quindi,  se  non  sapessi  che   i l   p aziente   a veva  
provided by Dr. Diane Damotte, Department g ià   a vuto  
EMail
u na   d iagnosi   e  
of Pathology, European c he   e ra   g ià   s
Revised
Georges Pompidou tato   m esso  
Hospital. a  dieta,  non  po-­‐
Line 4-C
trei  dire  che  si  tratta  di  un  tipo  III  B  o  IIIC  di  Marsh  in  remissione,   Enon ma  dmleahy
ARTIST: ovrei  dire  
H/T c he   o
H/T   è   u n   t
SIZE ipo   I   o   u n   t ipo   II.  
FILL Combo 33p9
AUTHOR, PLEASE NOTE:
Figure has been redrawn and type has been reset.
Please check carefully.

n engl j med
JOB: 357;17
35717 www.nejm.orgISSUE:
october 25, 2007
10-25-07 17
Quindi,  alla  prima  biopsia  si  fa  la  diagnosi  di  celiachia  (non  si  fa  la  tipizzazione  con  la  biologia  molecolare);  
solo  successivamente  in  caso  sprue  refrattaria,  alla  biopsia  di  controllo,  si  procede  con:  
• la  tipizzazione  CD8  e  CD4,  per  vedere  la  presenza  di  linfociti  CD8-­‐negativi,  
• tecniche  di  biologia  molecolare  (PCR  con  primer  del  TCRγ),  per  individuare  l’eventuale  una  popola-­‐
zione  monoclonale.  Occorre  la  biologia  molecolare  per  dimostrare  la  monoclonalità  perché  questi  
linfociti   non   sono   atipici   da   un   punto   di   vista   morfologico,   quindi   la   diagnosi   morfo-­‐istologica   non   è  
sufficiente3.  
Servono  entrambi  gli  esami  (tipizzazione  e  biologia  molecolare),  in  quanto  in  assenza  del  CD8  la  popolazio-­‐
ne  può  essere  o  monoclonale  o  policlonale.4  
Non  porta  un  grande  vantaggio  la  tipizzazione  al  momento  della  diagnosi,  in  quanto  i  pazienti  che  presen-­‐
tano  questo  riarrangiamento  sono  molto  pochi:  pertanto  questi  esami  di  secondo  livello  sono  indicati  solo  
nei  pazienti  in  cui  non  c’è  remissione  clinica  o  istologica  durante  il  follow-­‐up.  
 
Linfoma  T  associato  a  enteropatia  
Il   linfoma   T   associato   a   enteropatia   è   un   linfoma   associato   a   malattia   celiaca,   quindi   che   non   nasce   su   mu-­‐
cosa  sana  ma  su  mucosa  alterata;  non  è  tipico  del  bambino  ma  dell’adulto  e  può  complicare  una  malattia  
celiaca  già  diagnosticata  da  lungo  tempo,  ma  più  frequentemente  compare  dopo  una  storia  di  malattia  ce-­‐
liaca   relativamente   breve   che   però   esordisce   rapidamente   e  
con   molta   atrofia   (sprue   refrattaria).   E’   difficile   da   trattare   e  
ha  una  prognosi  piuttosto  infausta.  
Si  manifesta  nella  VI-­‐VII  decade;  è  caratterizzato  da  linfociti  
T,   mentre   la   maggior   parte   dei   linfomi   è   caratterizzata   da  
linfociti  B.  Interessa  segmenti  multipli  del  piccolo  intestino:  
è   multifocale;   è   frequente   la   disseminazione   ai   linfonodi,  
fegato,  milza,  midollo  osseo,  cute,  polmoni.  
La  sintomatologia  più  frequente  consiste  nell’aggravarsi  del  
malassorbimento,  che  non  regredisce  con  una  dieta  priva  di  
glutine;   c’è   anche   dolore   addominale   ed   eventualmente  
perforazione.   Il   linfoma   può   di   per   sé   determinare   sintomi  
come  occlusione  e  sanguinamenti.  
Dopo   che   l’endoscopista   nota   una   mucosa   diversa   e   mette  
in   dubbio   la   presenza   di   un   linfoma.   Infatti   macroscopica-­‐
mente   si   osserva   la   mucosa   inspessita   a   causa   della   presen-­‐
za   di   infiltrato   neoplastico,   liscia   e   senza   plicature,   o   con  
                                                                                                           
3
 Non  ci  sono  malattie  infiammatorie  intestinali  che  si  presentano  con  infiltrato  a  cellule  B,  tranne  che  in  alcuni  raris-­‐
simi  casi,  in  cui  ci  possono  essere  dei  linfomi  intestinali  a  cellule  B,  non  associati  all’enteropatia,  in  cui  potrebbe  esserci  
un  infiltrato  di  elementi  B  atipici.  Per  differenziare  fra  linfociti  T  e  B  ci  si  basa  sulla  morfologia  del  nucleo,  che  nel  linfo-­‐
cita  B  è  perfettamente  rotondo,  mentre  nel  T  è  in  genere  irregolare.  Come  secondo  step,  si  fa  l’immunoistochimica.  
4
 Si  riesce  a  dire  che  quello  è  un  infiltrato  monoclonale  di  linfociti  T  anche  grazie  altri  markers  (oltre  CD3,  CD4,  CD8),  
come  CD5  e  CD7.  Se  parte  dei  linfociti  esprime  CD5  o  CD7  e  altri  no,  non  c’è  una  popolazione  monoclonale  e  non  c’è  
bisogno  di  fare  la  PCR  in  quanto  già  l’immunoistochimica  lo  dice.  In  un  linfoma,  che  non  riconosco  essere  con  certezza  
un  linfoma  perché  ad  esempio  non  ha  abbastanza  atipia,  si  può  invece  riscontrare  una  popolazione  con  gli  stessi  CD  
presenti  o  assenti  in  tutti  i  linfociti  T:  è  probabilmente  una  popolazione  monoclonale,  quindi  si  fa  la  PCR  per  valutare  il  
riarrangiamento   del   TCR   che   dà   un   indicazione   di   clonalità.   Comunque,   una   popolazione  di   linfociti   T   monoclonali   non  
è  per  forza  un  linfoma:  c’è  una  zona  grigia  di  transizione  detta  di  proliferazione  atipica  indeterminata,  in  cui  i  linfociti  
perdono   progressivamente   markers,   formano   una   popolazione   monoclonale   ma   non   si   ha   ancora   una   linfoma   per  
esempio   ci   sono   solo   linfoadenomegalie   (a   questo   stadio   non   sono   richieste   terapie   particolari:   alcuni   guariscono  
completamente,  altri  si  trasformano  in  linfomi).  
plicature   grossolane   e   imbottite;   talvolta   sono   presenti   delle   parti   ulcerate.   Si   osservano   localizzazioni   mul-­‐
tiple  ed  è  tipico  l’aspetto  “a  salti”,  ovvero  l’alternanza  di  tratti  di  mucosa  coinvolti  ad  altri  normali  con  pli-­‐
cature;  oppure  può  crescere  come  una  massa  simil  cancro.  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  può  essere  di:  
• tipo  1,  con  cellule  grandi,  molto  atipiche  (pleomorfe,  irregolari),  dette  anaplastiche,  CD30+  (il  CD30  
è   uno   dei   marker   della   cellula   di   Hodgkin)   e   CD8-­‐:   c’è   una   popolazione   monoclonale   con   riarran-­‐
giamento  del  TCRgamma.  Queste  cellule  grandi,  che  somigliano  alle  cellule  del  centro  germinativo  
attivato  ma  sono  atipiche,  possono  trovarsi  in  mescolanza  a  cellule  piccole:  è  un  linfoma  polimorfo;  
• tipo  2,  con  piccoli  linfociti  monomorfi  CD8+  non  atipici  (sono  normali,  simili  ai  piccoli  linfociti  dei  
follicoli:   i   nuclei   sono   ipercromatici   e   non   c’è   citoplasma);   c’è   una   popolazione   monoclonale   con  
riarrangiamento   del   TCRgamma   con   fenotipo   conservato   (simili   a   quello   della   popolazione   della  
sprue  refrattaria5).  
Si  possono  utilizzare  tecniche  per  evidenziare  la  monoclonalità  in  entrambi  i  casi,  ma  soprattutto  nei  linfomi  
di  tipo  2,  per  dimostrare  che  quelle  cellule  non  atipiche  sono  monoclonali  e  dirimere  il  quesito  diagnostico  
differenziale:  si  usa  ad  esempio  il  marker  CD56.    
 

 
LINFONODI  E  ZONA  FOLLICOLARE  
CORTICALE0
Nella  corticale  del  linfonodo  ci  sono  i  follicoli  (che  rappre-­‐
sentano  la  zona  B,  formati  da:  centro  germinativo,  man-­‐ Zona Mantellare
tello  e  zona  marginale)  e  la  zona  interfollicolare  (o  zona  
T):   nella   patologia   flogistica   le   reazioni   immunitarie   sono  
tutte   intranodali   e   la   capsula   è   intatta,   pertanto   il   linfo-­‐ Centro Germinativo
nodo  è  mobile.    
In  una  malattia  infettiva  la  risposta  linfocitaria  avviene  nel  
centro   germinativo   del   linfonodo   (che   da   non   palpabile  
diventa   palpabile),   dove   si   trovano   cellule   grandi,   che   Zona marginale
hanno  risposto  a  uno  stimolo,  proliferato,  e  cominciato  a  
differenziarsi   per   fare   gli   anticorpi.   Infatti,   in   assenza   di   stimolo,   nel   centro   germinativo  ci   sono   i   centrociti  
(cellule  piccole  con  nucleo  un  po’  irregolare).  Poi,  se  parliamo  di  Linea  B,  queste  cellule  piccole  sotto  stimo-­‐
lo  si  transformano  in  centroblasti  che  successivamente  si  trasformano  in  cellule  grandissime  che  sono  gli  
immunoblasti,  cioè  grandi  cellule  B  attivate  che  diventeranno  plasmacellule.  Questo  spiega  l’aumento  del-­‐
le  dimensioni  del  linfonodo  in  caso  di  una  risposta  immunitaria.    
Quindi  queste  cellule  grandi  o  fanno  parte  di  una  reazione  immunitaria  importante  (nel  caso  in  cui  si  tro-­‐
vano  all’interno  del  centro  germinativo  e  sono  organizzate),  oppure  di  un  linfoma  se  si  trovano  in  un  set-­‐
ting  diverso  e,  pur  somigliando  a  centroblasti  e  immunoblasti,  sono  atipiche  e  abitualmente  CD30+/CD8-­‐  
(linfoma  di  tipo  I,  quello  facilmente  caratterizzbile):  in  quest’ultimo  caso  sono  dette  anaplastiche.  Inoltre  i  
linfociti  neoplastici  se  visti  a  forte  ingrandimento  cominciano  ad  avere  il  nucleo  più  aperto,  dei  nucleoli  che  
destano  sospetto  (il  linfocita  per  definizione  non  ha  nucleoli,  non  si  vedono  perché  ha  il  nucleo  ipercroma-­‐
tico:  in  questo  caso  invece  sono  più  pallidi).    

                                                                                                           
5
È  importante  distinguere  l’infiltrato  infiammatorio  normale  della  celiachia  dal  linfoma  di  tipo  II:  in  entrambi  i  casi  si  ha  
una  popolazione  monomorfa  di  cellule  linfatiche  piccole  con  i  nuclei  ipercromatici  e  senza  citoplasma  (descrizione  di  
un  linfocita).  C’è  quindi  difficoltà  nel  riconoscere  dal  punto  di  vista  microscopico  le  due  situazioni.  Anche  dal  punto  di  
vista   immunoistochimico   è   difficile   in   quanto   i   linfociti   in   entrambi   casi   sono   CD30   positivi.   Per   fare   la   diagnosi   si   ha   la  
necessità   di   dimostrare   il   riarrangiamento   quindi   la   clonalità,   in   associazione   alla   lunga   storia   clinica   del   paziente   e  
all’infiltrato  imponente.  
 Patologia dell’intestino tenue e
colon-retto

a b

DIAGNOSI  DIFFERENZIALE  DELLA  CELIACHIA  

La  celiachia  è  una  patologia  complessa  per  la  cui  diagnosi  occorrono  criteri  morfologici,  ma  anche  clinici,  la-­‐
boratoristici,  anamnestici.  Soprattutto  quando  la  celiachia  è   refrattaria  alla  dieta  o  quando  la  storia  clinica  
non   è   classica,   bisogna   prendere   in   considerazione   altre   ipotesi   diagnostiche,   ovvero   altre   patologie   che  
possono  simulare  una  celiachia:  quelle  più  frequenti  sono  a  genesi  infettiva  oppure  infiammatorie  croni-­‐
che   (MICI);   quelle   a   genesi   infettiva   sono   più   facilmente   identificabili   grazie   all’identificazione   diretta   del  
F 8.39 Colite da Entamoeba histolytica. Nelle cripte si osservano parassiti a citoplasma vacuolato, con nucleo tondeggian-
IGURA
patogeno  all’istologia  (es.  parassiti)  oppure   tramite  
te eccentrico, la  csimil-macrofagico
di aspetto oprocoltura.   (a). Questi Nsono
el  più
dettaglio   distinguiamo:  
numerosi in corrispondenza delle ulcere (colorazione tricromica, b).

• malattie   parassitarie,   da   Giardia  • Soggetti Lamblia,   Criptosporidium   par-­‐

a rischio: bambini, soggetti con deficit di IgA,
vum,   Microsporidium:   sono   microrganismi   ambienti arrotondati  
comunitari, omosessuali. che   stan-­‐
• Vie di trasmissione: oro-fecale indiretta attraverso ac-
no  in  superficie  sul  muco  e  a  livello  intraepiteliale;  sono  ben  visi-­‐
qua e alimenti infetti; interumana.
• Sintomatologia: la malattia può avere manifestazioni
bili  al  microscopio  per  le  loro  dimensioni   molto  grandi.  
cliniche estremamente diverse in pazienti differenti,
con quadri asintomatici o di malattia auto-limitante e
La  Giardia  è  un  microorganismo  a  vmanifestazione irgola,  facilmente   identificabi-­‐
quadri di diarrea profusa con malassorbimento. La
più comune è la diarrea acuta che du-
le   in   EE   con   il   microscopio   a   forte  rane(ma  
5-7 giorni, cui possono associarsi crampi, distensio-
anche   piccolo)  
addominale, flatulenza e malassorbimento. La pa-ingrandi-­‐
mento  sulla  superficie  delle  cellule  tologia isoggetti può avere decorso particolarmente grave in
ntestinali  
con deficit(immunitari
non  in  opimmunodepressi.
rofondità),  
• Distribuzione topografica: G. lamblia colonizza la por-
mescolata  al  muco  superficiale.     zione prossimale del piccolo intestino.
• Morfologia: l’esame istologico di biopsie del piccolo
Il   Criptosporium   parvum   è   identificabile   intestino può al   m icroscopio  
evidenziare tre diversi a   forte  
quadri: in-­‐
a) nessu-
na lesione pur in presenza del parassita; b) architettu-
grandimento  come  un  parassita  ma  non  si  è  in  grado  di  identifi-­‐
ra dei villi normali
Gallocon incremento29-09-2007
08.qxd dei linfociti in- 20:00 Pagina 524
traepiteliali; c) atrofia dei villi con iperplasia delle
carlo  con  precisione;  la  diagnosi  è  dunque  combinata  con  
cripte associate a numerosi linfociti intraepiteliali. la  co-­‐Il
parassita, dotato di flagelli, ha circa le dimensioni di
procoltura.   In   alcuni   casi   può   trovarsi   all’interno   del   citoplasma  
un nucleo di una cellula epiteliale, forma a pera ed è
binucleato (aspetto “a occhiali”, Figura 8.40).
della  cellula  ed  essere  scambiato  per  detriti  della  degenerazione  
• Diagnosi: la diagnosi viene posta PATOLOGIA
facilmente dimo-
strando la presenza delle cisti nelle feci o sul prelievo
F
IGURA 8.40 Giardia lamblia sulla superficie della mucosa
DEL
intestinale. TRATTO
Il parassita ha forma a pera ed è binucleato
(aspetto a occhiali) (freccia).
dovuta  alla  celiachia,   istologico. GASTROENTERICO
Coccidi sono diventate le coccidiosi intestinali più frequenti a
• malattie  infettive,  come  la  malattia   Sonodprotozoi
i  Whipple,   causata  ubiquitari
enterocitoplasmatici da  Tropheryma  
che whipplei  
partire dalla (un  ’80,actinomicete)  
metà degli anni in associazione con la
comprendono Cryptosporidi e Microsporidi. Nei pae- diffusione del virus HIV. Peraltro le coccidiosi hanno
e  che  insorge  quasi  solo  nei  maschi.   si occidentali la cryptosporidiosi e la microsporidiosi distribuzione cosmopolita colpendo anche soggetti
Si   osserva   un   accumulo   di   microrganismi   nella   a 535 b
mucosa  del  piccolo  intestino  che  porta  a  malas-­‐
sorbimento   (interessa   il   digiuno   e   il   duodeno);   la  
biopsia  è  diagnostica:  è  identificabile  all’istologia  
per   la   presenza   di   villi   tozzi   e   allargati   (non   c’è  
atrofia),  perché  dentro  lo  stroma  dei  villi  ci  sono  
moltissimi   macrofagi   nella   mucosa   contenenti  
batteri  PAS  positivi.  Si  ha  diarrea,  febbre,  malas-­‐
sorbimento,   anemia,   artralgie,   linfoadenopatie,  
complicanze   neurologiche;   la   diagnosi   è   impor-­‐
c
tante  in  quanto  la  terapia  è  efficace;  
• malattie   virali   (CMV,   HIV):   i   virus   sono   evidenziabili   tramite   inclusi   oppure   tramite   anticorpi   (es.  
quelli  per  CMV),  
• MICI,  come  il  morbo  di  Crohn,  
• intolleranze  alimentari  (latte  vaccino,  uova,  ecc.).  
 
 
FIGURA 8.33
  cui asse cont
ture batterich
  PAS (c).
 
 
  a b ENTERO
  Roberto Fi
Le malattie
tano ancor
diale, costi
zazione d
CASO  CLINICO  
Anamnesi  
• donna,  nata  il  31/03/1970,  
• diagnosi   di   celiachia   nel   26/07/2005   su   biopsia   duodenale:   “mucosa   duodenale   con   atrofia   marcata   dei   villi,  
rapporto  villo/cripta  <1,  intenso  infiltrato  infiammatorio  prevalentemente  cronico  nella  lamina  propria,  presen-­‐
za   di   linfociti   T   intraepiteliali   >50%.   Dunque  il  quadro  morfologico,  se  in  accordo  con  i  dati  clinici  e  sierologici,  è  
compatibile  con  la  diagnosi  di  malattia  Celiaca  di  tipo  IIIB  secondo  Marsh”.  
• Nel  2015  l’anatomia  patologica  riceve  il  secondo  campione  e  dall’analisi  della  biopsia  si  è  evidenziato:  “evidente  
iperplasia  delle  cripte,  atrofia  subtotale  dei  villi,  rapporto  villo/cripta  <  1,  infiltrato  infiammatorio  nella  lamina  
propria,  presenza  di  linfociti  T  intraepiteliali  >  50  %,  CD3+  e  CD8+”.  
Quindi  questa  volta  è  stata  fatta  anche  la  tipizzazione  perché  sono  passati  10  anni:  i  linfociti  mantengono  il  fe-­‐
notipo  che  dovrebbero  avere.  La  biologia  molecolare  per  il  riarrangiamento  del  gene  TCRγ  non  è  stato  fatto,  in  
quanto,  essendo  il  CD8-­‐positivo,  è  improbabile  che  ci  sia  un  linfoma.  
Ipotesi  diagnostiche  
• Non  aderenza  alla  dieta,  anche  se  negata  dalla  paziente  e  dal  gastroenterologo  
• Sprue  refrattaria  
Si  consiglia  biopsia  a  distanza  di  5  mesi,  continuando  a  seguire  dieta  aglutinata.  Ci  si  aspetta,  con  questa  decisione,  
che  il  quadro  morfologico  migliori,  ipotizzando  che  la  paziente  non  fosse  stata  rigorosa  nel  seguire  la  dieta.  
Dunque  dallo  studio  dei  3  campioni  bioptici  duodenali  prelevati  dopo  5  mesi  è  emerso:  
• primo  campione:  un  po’  di  villi  ci  sono  anche  se  atrofici;  
• secondo  campione:  tale  biopsia  ha  qualcosa  di  diverso  dalle  altre  che  è  la  presenza  delle  ghiandole  mucose  
di   Brunner   al   di   sotto   della   muscolaris   mucosae,   quindi   si   tratta   di   un   campione   preso   a   livello   del   bulbo  
duodenale  (che  noi  sappiamo  non  essere  una  sede  molto  adatta  per  fare  biopsie  perché  ci  possono  essere  
spesso   infiltrati   infiammatori   importanti),   c’è   una   mucosa   prossimale   in   cui   si   vede   meglio   l’alterazione,   cioè  
l’assenza  di  villi;  
• terzo  campione:  un  po’  di  villi  ci  sono  anche  se  atrofici;  
Nel  complesso  c’è  un’atrofia  subtotale  disomogenea,  in  quanto  ci  sono  delle  aree  dove  i  villi  si  vedono  bene  e  altre  in  
cui   si   vedono   male   e   questo   ci   conferma   il   fatto   che   il   processo   patologico   non   è   omogeneo.   Inoltre   dove   c’è   l’atrofia  
dei  villi  è  il  punto  in  cui  si  vede  maggiormente  l’infiltrato  infiammatorio  (anche  se  non  è  così  imponente).  
C’è,   poi,   una   discreta   presenza   dei   linfociti   T   intraepiteliali   e   vi   sono   anche   cripte   ipertofiche   e   ramificate   (mentre  
normalmente   sono   lineari)   e   quindi   va   calcolato   il   rapporto   villo/cripta,   attraverso   uno   sistema   millimetrico   presente  
nel   microscopio.   Dalla   misurazione   viene   fuori   un   rapporto   <   2   che   è   patologico   ma   comunque   migliore   rispetto   a  
quello  della  biopsia  precedente  in  cui  veniva  <  1.  
Poi,   è   stata   fatta   la   biologia   molecolare:   ci   sono   tanti   linfociti   CD3+   quindi   la   linfocitosi   è   importante   e   la   paziente  
continua  ad  avere  la  malattia  celiaca,  alla  conta  risultano  più  di  40  linfociti  per  100  enterociti,  è  però  mantenuto  il  fe-­‐
notipo  CD8+.  
In  sintesi  questo  caso  è  emblematico  di  una  malattia  celiaca  che  non  risponde  alla  dieta  aglutinata,  ma  in  cui  nell’arco  
di   5   mesi   l’atrofia   si   è   ridotta.   Quindi,   una   possibile   spiegazione   del   quadro   istologico   è   che   questa   paziente   aveva   un  
po’  allentato  l’adesione  alla  dieta,  ripristinata  la  quale  vi  sono  stati  dei  leggeri  miglioramenti.  
 
   
 MALATTIE  INFIAMMATORIE  CRONICHE  INSTESTINALI  (MICI)  
 
Le  malattie  infiammatorie  croniche  intestinali  (MICI)  sono  malattie  recidivanti  causate  da  inappropriata  e  
persistente  attivazione  del  sistema  immunitario  nella  mucosa  intestinale;  sono  la  colite  ulcerosa  (CU)  e  il  
morbo  di  Crohn  (MC).  
La  CU  interessa  il  colon,  il  MC  interessa  la  parte  distale  dell’ileo  (ileite  terminale)  e,  in  generale,  anche  parte  
del  colon,  anche  in  maniera  estensiva,  per  questo  entra  in  diagnosi  differenziale  con  la  CU.   Seminar

Le   MICI   hanno   una   incidenza   di   10-­‐15   casi/100mila   ab./anno,   con   una   prevalenza   dello   0,2-­‐0,4%.   Colpisco-­‐
no  prevalentemente  la  popolazione  giovane.  Nella  fisiopatologia  sono  coinvolti  fattori  genetici,  fattori  am-­‐
bientali  e  l’immunità.  
Sono   malattie   sistemiche:   possono   A
associarsi   a   poliartrite   migrante,   B
Montreal L-category Multiple sclerosis
Iritis, uveitis

sacroileite,   spondilite   anchilosante,   uveite,   lesioni   epatiche   e   cutanee.  

Sensorineural hearing loss
Aphthous ulcers
Autoimmune Asthma

Sono  sintomi  sistemici  che  si  associano  a  queste  malattie  e  non  mani-­‐ thyroiditis Vasculitis
Myocarditis, pericarditis
festazioni  periferiche  di  queste  malattie.     Primary sclerosing
cholangitis,
Autoimmune
Autoimmune hepatitis
Immune thrombocytopenia
Durante   il   decorso   della   malattia   si   fanno   biopsie   per   la   diagnosi   e   il  
cholangitis,
Overlap syndrome Coeliac disease
Psoriasis Autoimmune pancreatitis,
monitoraggio   della   terapia.   La   diagnosi   di   MICI   si   basa   sulla   integra-­‐ Type I diabetes
Nephritis, amyloidosis

zione   di   dati   clinici,   endoscopici,   radiologici,   laboratoristici;   questi   dati   Urolithiasis

Axial arthropathy
L1 L2 L3 L4 L4+L3 (spondylitis and sacroiliitis)
infine  portano  il  medico  a  effettuare  multipli  prelievi  bioptici:  l’esame  
Terminal ileum Colon Ileocolon Upper GI tract Upper GI tract and
distal disease

istologico  dà  la  diagnosi  definitiva.  

Montreal B-category Polyarticular
arthritis

Infatti   per   prima   cosa,   il   paziente   va   dal   medico   con   segni   e   sintomi   Osteoporosis

che  fanno  sospettare  una  MICI;  egli  viene  indirizzato  all’endoscopista   Pauciarticular arthritis

che  osserva  delle  lesioni  infiammatorie  ma  non  riesce  a  fare  una  dia-­‐ Erythema nodosum

gnosi  certa  (ed  è  importante  identificare  con  precisione  di  quale  MICI  
B1
Without stricture
B2
Stricturing
B3
Penetrating
B3p
Perianally penetrating
Pyoderma gangrenosum
formation
si  tratti  perché  la  terapia  e  il  decorso  sono  diversi):  pertanto  si  realiz-­‐
non-penetrating

Figure 3: Phenotype of Crohn’s disease

zano  delle  biopsie  che  vengono   inviate  
(A) Montreal all’anatomia  
classification. Classification by age is A1 <16p
90
atologica.  
years, A2 17–40 years, A3 >40Iyears.
l  c(B)ampione   chirurgico,  
Major extraintestinal manifestations and associatedo vvero  
autoimmune
8
un  (blue).
disorders9
segmento  
GI=gastrointestinal.
p=perianal disease modifier. p is added to B1–3 when concomitant perianal disease is present. L4 describes upper GI disease and is also used as a modifier that can be added to L1–L3 when concomitant

di   intestino   resecato,   giunge   invece   all’attenzione   dell’anatomopatologo   solo   a   seguito   di  complicanze;   la  

upper GI disease is present.

306 patients were diagnosed between the ages of 17 and dysplasia. Capsule endoscopy might be more sensitive 94

biopsia  è  molto  più  frequente,  40myears a  in  (Montreal

questo   category caso  
A2). lCrohn’s
’esame   mwas
disease acroscopico  
compared with è  realizzato  
enterography in  sede  
or enteroclysis combinedendoscopica.  
located in the terminal ileum in 45% (L1), colon in 32% with CT (CTE) and MRI (MRE) in patients without endo-
  (L2), ileocolon in 19% (L3), and upper gastrointestinal tract scopic or clinical suspicion of stenosis. 95

in 4% (L4). Most patients (81%) had a non-stricturing non-

Percorsi  diagnostico-­‐terapeutico-­‐assistenziali  
penetrating phenotype (B1), 5% (PDTA)  
a stricturing (B2) and 14% CT and MRI enterography or enteroclysis
a penetrating (B3 or B3p) phenotype. Almost a fifth (19%) Enteroclysis is distinguished from enterography by the
Il  Sistema  Sanitario  Nazionale  ha  preso  in  carico  queste  malattie   anche  per  mezzo  di  di  percorsi  diagnosti-­‐
of patients progressed to a more aggressive phenotype at need to apply luminal contrast through an enteric tube.
90 days and more than half (51%) at 20 years after initial CTE offers the highest spatial resolution and has replaced
co-­‐terapeutico-­‐assistenziali  (PDTA).   L a   r egione   M arche   h a   s viluppato   un  
diagnosis, especially when ileal and perianal involvement small bowel fluoroscopy in leading centres. It is very
(fistulas) were present at the time of diagnosis. sensitive, can showproprio  
inflammation PDTA  
missed p byer  
otherle   MICI,  sulla  ba-­‐
tech-
niques, can detect complications such as obstruction,
se  del  quale  è  stato  compilato  quello  dell’Azienda  Ospedaliera  Ospedali  Riuniti.  Questi  percorsi  hanno  la  
Diagnostic instruments fistulas, and abscesses, and might even be cost effective.
Endoscopy Its major disadvantage is high radiation exposure,
finalità  di  prendere  in   carico  il  Thepaziente  
gold standarde  dalli  patients
for accompagnarlo  
with Crohn’s disease isdaurante   although isophisticated
l  percorso   di  malattia,  
mathematical algorithmsin   of modo   che   in  
full ileocolonoscopy with biopsies. Chromoendoscopy image acquisition and processing can reduce it. MRE is a
tutta  la  regione  ci  siano  delle    dwith
elle   linee  
methylene bluecdye-spray
omuni.   targeted biopsies results in non-radiating, non-iodine-contrast based alternative to
improved detection of dysplasia compared with conven- CTE. With appropriate protocols it can provide movies to
La  realizzazione  di  un  PDTA  permetterà  
tional random and quindi  di  dmethods.
sequential biopsy efinire  Althoughin  modo  
93
assesscmotility
hiaro  
digital alternatives such as narrow band imaging are less down to mucosal level. It is the preferred choice for
andedetailed
 condiviso  
imaging ofuthe n  bowel
percorso  
wall di  cura  in  
grado  di:   time consuming, they cannot be recommended as a repeated imaging, long-term follow-up and work-up of
standard technique because of increased rates of missed perianal fistula and abscess complications (figure 4). 96

• garantire  una  diagnosi  precoce,  

www.thelancet.com Vol 380 November 3, 2012 1595

• effettuare  una  valutazione  multidimensionale  del  bisogno  di  salute,  

• integrare  gli  interventi,  
• garantire  l’appropriatezza  delle  prestazioni,  
• migliorare  la  qualità  dell’assistenza,  
• garantire  la  presa  in  carico  del  paziente  senza  frammentazione  del  percorso,  
• gestire  correttamente  la  patologia  riducendo  le  complicanze,  
• garantire  equità  di  accesso  ai  trattamenti  sul  territorio  nazionale,  
• garantire  una  maggiore  sostenibilità  al  SSN.  
 
MALATTIA  DI  CROHN  
La  malattia  di  Crohn  interessa  più  comunemente  l’ileo  terminale  e  la  regione  cecale  (il  nome  alternativo  è  
infatti   “ileite   terminale”).   E’   possibile   l’interessamento   di   ogni   porzione   del   tratto   GI,   dalla   cavità   orale  
all’ano;  comunque  le  porzioni  interessate  sono  abitualmente  separate  da  “skip  areas”  cioè  di  aree  di  muco-­‐
sa  normale:  la  patologia  è  segmentaria:  questo  aiuta  nella  diagnosi  differenziale  con  la  CU.  
 
Esame  macroscopico  
Il   MC   ha   una   terapia   medica;   vengono   operati   solo   i   casi   in   cui   si   hanno   delle   complicanze   (stenosi   causa   di  
ostruzione,  fistole,  perforazioni  con  peritonite,  ascessi,  emorragie),  quindi  l’esame  macroscopico  del  pezzo  
chirurgico   è   effettuato   soltanto   nei   casi   complicati   e   di   malattia   molto   espressa,   in   cui   si   arriva   alla   resezio-­‐
ne  di  un  segmento  e  si  ha  a  disposizione  il  pezzo  chirurgico.  
Nel  corso  dell’esame  macroscopico  si  possono  notare  delle  caratteristiche  peculiari.  
• La  malattia  coinvolge  classicamente  la  porzione  distale  dell’ileo  terminale  (ultimi  15-­‐25  cm).  
• Spesso  si  associa  un  interessamento  della  valvola  ileocecale  e  del  colon  destro;  anche  quando  è  in-­‐
teressato  solo  l’ileo  terminale  solitamente  si  reseca  anche  la  valvola  ileocecale  e  parte  del  colon  de-­‐
stro.  
• Il  passaggio  fra  aree  interessate  e  non  interessate  è  brusco  nel  tenue  e  più  sfumato  nel  colon:  tra  
le  zone  di  malattia  c’è  più  spesso  continuità  nel  colon  (pertanto  va  posta  la  diagnosi  differenziale  
con  la  CU).  
• Nei  tratti  interessati  la  parete  è  inspessita  (tubularizzata)  per  infiammazione  e  fibrosi,  e  il  lume  è  
ridotto:  quindi  c’è  una  stenosi  segmentaria  in  un  tubo  rigido.  
• Guardando   il   pezzo   resecato   dall’esterno,   il   grasso   sottosieroso   è   di   consistenza   aumentata   e   con-­‐
tratto  (di  solito  è  molle);  la  sierosa  è  inspessita  e  biancastra  (non  è  più  lucente  e  trasparente).  La  
infiltrazione  infiammatoria  è  infatti  profonda:  interessa  la  parete  a  tutto  spessore  e  se  va  incontro  
a  fibrosi  cicatriziale  si  possono  formare  stenosi  fibrotiche.  
• Ci  possono  essere  adesioni  fra  le  anse,  in  quanto  l’ulcera  è  a  tutto  spessore  e  può  infiammarsi  la  
sierosa.  Le  anse  sono  quindi  unite  e  difficili  da  separare:  le  adesioni  possono  essere  strette,  posso-­‐
no  determinare  inginocchiamenti  o  giri  che  ostacolano  il  transito  e  creano  fenomeni  di  occlusione  
o  subocclusione.  
La  presenza  di  adesione  può  essere  anche  una  conseguenza  di  interventi  chirurgici  sull’addome  o  
della  radioterapia  addominale.  
• L’esame  macroscopico  della  mucosa  mostra:  
o ulcere  aftoidi:  sono  lesioni  superficiali,  piccole  e  
localizzate,   simili   alle   afte   orali;   sono   presenti  
soprattutto  in  fase  iniziale,  
o ulcere  lineari  o  serpiginose:  sono  ulcere  discon-­‐
tinue  separate  da  mucosa  non  ulcerata  ed  ede-­‐
matosa  (sono  indicative  di  un  quadro  più  avan-­‐
zato);   l’aspetto   è   “ad   acciottolato   romano”:   la  
terra   sono   le   ulcere,   le   pietre   (i   ciottoli)   la   mu-­‐
cosa  sana  edematosa,  
o aree  longitudinali  cicatriziali,  esito  di  guarigione  di  ulcere,  quindi  zone  di  mucosa  in  atrofia;    
o polipi  infiammatori:  la  mucosa  non  interessata  dall’ulcera  è  edematosa  e  risponde  con  un  pro-­‐
cesso  reattivo-­‐riparativo  che  porta  alla  formazione  di  polipi  infiammatori,  
o fistole  e  ascessi,  dovuti  al  fatto  che  la  flogosi  è  a  tutto  spessore.  
   
 ti indenni) e nei linfonodi regionali. I granulomi non derma ga
caseificanti sono considerati patognomici di MC. Es- tite, chei
si, tuttavia, sono presenti solo nel 30-40% dei casi; per langite, c
tale motivo, l’assenza dei granulomi non esclude la te) e l’a
diagnosi della malattia. fistole ve
Alterazioni meno frequenti sono le seguenti. • Le compl
• Metaplasia a cellule di Paneth degli enterociti: presenza di e linfom
Esame  microscopico:  aspetto  istologico   cellule di Paneth nelle cripte del colon distale, sede in • Le comp
cui sonoin  normalmente
Più  spesso  al  patologo  non  arriva  un  pezzo  chirurgico  ma  una  biopsia,   assenti.tre  lesioni  caratte-­‐
cui  si  osservano   quenti n
• Metaplasia pseudopilorica: gli enterociti assumono l’a- mie/linfo
ristiche:  granulomi,  un  infiltrato  infiammatorio  linfoplasmacellulare  (con  molte  plasmacellule)  molto  pro-­‐
spetto degli epiteli gastrici antrali. È più frequente ma di Ka
minente   e   transmurale,   e   ulcere   profonde   a   fessura.   Molti   aspetti   istologici   dipendono   dal   tempo   in   cui  
troviamo  la  malattia.  Nel  dettaglio  si  osservano:  
Rettoc
• granulomi  epitelioidei:  sono  formati  da  cellule  epi-­‐
telioidi,   ovvero   istiociti   con   aspetto   ordinato,   simili   Definizi
La RCU è
a   cellule   epiteliali,   rotondeggianti.   Possono   essere   nica e idio
presenti  o  meno  cellule  giganti  in  quantità  variabile.   esclusiva lo
mucosa o
Sono   granulomi   non   necrotizzanti6   (al   contrario   di   La localizz
quelli  tubercolari)  e  microscopici  (sono  piccoli,  diffi-­‐ sione pross
nua, senza
cili  da  vedere),  localizzati  nella  parete:  mucosa,  sot-­‐
Nel 45% d
tomucosa,  tonaca  muscolare  o  nel  connettivo,     (proctosigm
• fissurazioni  o  ulcere  a  fessura:  sono  ulcerazioni  che   alla flessura
colon (pan
si   estendono,   sotto   forma   di   fessura,   dalla   mucosa   FIGURA 8.45 Malattia di Crohn: granuloma epitelioide cen- no bruscam
fino   alla   muscolare   o   alla   sierosa;   sono   lineari   e   trato da una cellula gigante. dei casi, pu
l’estensione   in   profondità   supera   quella   in   superfi-­‐ 540
cie.  Sono  circondate  da   tessuto  di  granulazione,  ric-­‐
co   di   linfociti,   plasmacellule,   granulociti,   miofibro-­‐
blasti   che   riparano,   vasi,   e   granulomi   epitelioidei,  
con  cellule  giganti  plurinucleate  che  si  possono  tro-­‐
vare  anche  isolate;  le  ulcere  a  fessura  si  distinguono  
da  un  artefatto  proprio  perché  la  loro  mucosa  circo-­‐
stante  presenta  questo  tessuto  di  granulazione.        
Se   le   fissurazioni   arrivano   fino   alla   sierosa   fanno   dif-­‐
ficoltà   a   guarire   e   costituiscono   la   base   per   la   for-­‐
mazione  di  fistole,  aderenze,  peritoniti  localizzate  o  
meno  frequentemente  generalizzate,  
• inspessimento   della   sottomucosa   per   edema,   fi-­‐
brosi  sostitutiva  (di  tutta  la  parete  che  può  diventa-­‐
re   un   tubo   rigido),   e   aggregati   focali   di   piccoli   linfo-­‐
citi  spesso  in  associazione  con  piccoli  vasi.  Ci  posso-­‐
no   essere   aggregati   linfoidi   transmurali   (nello   ulti-­‐
mo   tratto   dell’ileo   c’è   abitualmente   l’organo   linfoi-­‐
de  ileale),  
 

                                                                                                           
6
 Il  granuloma  è  una  lesione  nodulare  causata  dalla  reazione  infiammatoria  cronica  contro  un  antigene  difficilmente  
eliminabile;   è   formato   da   cellule   epitelioidi   (istiociti)   e   cellule   giganti   multinucleate   (di   Langhans),   esternamente   ci   so-­‐
no   linfociti,   plasmacellule,   granulociti   neutrofili   ed   eosinofili   che   aiutano   a   capire   il   contesto   in   cui   ci   troviamo.   Al   cen-­‐
tro  del  granuloma  c’è:  materiale  estraneo  nel  granuloma  da  corpo  estraneo,  necrosi  caseosa  nel  granuloma  tuberco-­‐
lare  (visibile  come  liquido  giallastro),  necrosi  fibrinoide  nei  noduli  reumatoidi  o  della  malattia  reumatica  (intensamen-­‐
te  eosinofilo),  assenza  di  necrosi  nella  sarcoidosi.  Altri  granulomi  sono  quello  di  Wegener  (poliangioite  granulomato-­‐
sa),  con  necrosi  a  carta  geografica,  il  granuloma    ,  di  solito  non  necrotizzante  e  nel  quale  si  cercano  cristalli  di  asbesto,  
e  granulomi  da  agenti  infettivi  troppo  grandi  per  essere  digeriti  (es.  da  miceti).  
Nel  polmone  troviamo  TBC  e  sarcoidosi  (determina  alterazioni  della  trama  polmonare  con  micronodularità)  e  pneu-­‐
moconiosi;  nel  Crohn  ci  può  essere  interessamento  anche  della  cute.  L’eritema  nodoso  non  è  una  patologia  granulo-­‐
matosa:  è  una  manifestazione  vasculitica  dovuta  al  deposito  di  immunocomplessi  nella  parete  vasale.  
 • linfangiectasie   (dilatazione   dei   vasi   linfatici,   appaiono   come   buchi   chiari)   e  dilatazioni   dei   vasi   san-­‐
guigni,  
• iperplasia  neurale  (iperplasia  dei  plessi  mioenterici),  
• metaplasia  pilorica  della  mucosa  (si  forma  un  epitelio  cilindrico  semplice  che  non  ha  le  caratteristi-­‐
che  di  specializzazione  dell’ileo  e  del  colon).  
Questi   ultimi   sono   aspetti   presenti   anche   in   altre   situazioni,   pertanto   si   cercano   per   la   diagnosi   i   granulomi  
e  le  fissurazioni.  
Fig   (v.   foto).   Ulcere   a   fessura   che   si   approfondano   nello  
spessore   della   parete,   lesioni   infiammatorie   transmurali  
anche   nella   sottomucosa,   aggregati   linfoidi   transmurali,  
granulomi   epitelioidei   (con   istiociti   che   assomigliano   alle  
cellule   epiteliali,   ovvero   a   cellule   arrotondate;   hanno   un  
citoplasma  molto  abbondante  e  eosinofilo).  
Fig  (descritta).  Quando  la  malattia  va  in  remissione,  la  flo-­‐
gosi   regredisce   e   la   mucosa   ha   un   aspetto   irregolare:   le  
ghiandole   sono   rarefatte   e   c’è   un’alterazione   dell’ordine  
delle   tuniche   a   causa   della   fibrosi   della   parete.   La   mucosa   è  
atrofica,   nella   sottomucosa   si   vedono   spazi   chiari:   linfan-­‐
giectasie.  Si  osservano  anche  granulomi.  
 
Complicanze  del  MC  
Il   decorso   clinico   del   MC   è   molto  variabile:   ci   sono   forme   molto   blande,   in   cui  riacutizzazioni   e   complicanze  
si  verificano  in  tempi  molto  lunghi,  e  forme  più  aggressive.  La  malattia  diventa  di  interesse  chirurgico  quan-­‐
do  insorgono  le  complicanze,  che  sono:  
• le  aderenze,  che  si  sviluppano  quando  le  ulcere  profonde  interrompono  la  sierosa,  
• le  fistole,  dovuta  al  fatto  che  l’infiammazione  è  a  tutto  spessore.  La  fistolizzazione  può  mettere  in  
comunicazione  l’ansa  infiammata  con  altre  anse  intestinali  (fistole  entero-­‐enteriche),  la  vescica  (fi-­‐
stole  entero-­‐vescicali),  la  vagina  (fistole  enetro-­‐vaginali)  e  la  sede  perianale  (fistole  perianali),  
• gli  ascessi  addominali  peri-­‐intestinali,  sono  ascessi  saccati  (l’infiltrato  infiammatorio  viene  delimi-­‐
tato)   e   non   portano   a   una   peritonite   purulenta;   una   delle   cause   più   comuni   di   peritonite   è  
l’appendicite  acuta  purulenta  con  ascessualizzazione,  
• la  stenosi  intestinale,  soprattutto  nell’ileo  terminale:  è  determinata  dai  processi  fibrotici  che  coin-­‐
volgono  la  parete  a  tutto  spessore,  
• il  carcinoma  del  colon  o  del  piccolo  intestino  (raro).  Lo  stimolo  infiammatorio  cronico  determina  
un  aumento  del  rischio  di  sviluppare  una  malattia:  occorre  quindi  un  follow-­‐up,  
• le  emorragie  massive:  sono  rare  (sono  più  frequenti  in  caso  di  interessamento  colico);  
• le  microemorragie  croniche,  che  a  causa  dello  stillicidio  ematico  da  ulcere  superficiali  possono  cau-­‐
sare  anemia  sideropenica,  
• il  malassorbimento,  in  caso  di  interessamento  diffuso  del  piccolo  intestino,  
• il  megacolon  tossico:  è  meno  frequente  che  nella  CU  (anche  in  quel  caso  è  raro);  è  un’emergenza  di  
interesse   chirurgico   caratterizzata   da   dilatazione   acuta   del   colon,   emorragie,   assottigliamento   della  
parete,  rischio  di  perforazione.  Si  tratta  con  colectomia  totale.  
In  sintesi,  la  malattia  si  automantiene,  con  fasi  di  quiescenza  e  di  riacutizzazione  con  possibili  complicanze  
che  nella  maggior  parte  dei  casi  interessano  le  malattie  di  lunga  durata.  
 
 
 
minar COLITE  ULCEROSA  
La   colite   ulcerosa   è   una   malattia   infiammatoria   cronica   intestinale   che   esordisce   nel   retto   e   tende   ad   evol-­‐
versi  in  senso  prossimale,  per  continuità,  coinvolgendo  un  tratto  variamente  esteso  del  colon,  fino  a  livello  
della  valvola  ileo-­‐cecale  (pancolite).  
Raramente  coinvolge  l’ileo:  il  coinvolgimento  dell’ileo  distale  si  ha  solo  in  continuità  con  un  interessamento  
del  colon  destro  (backwash  ileitis,  ileite  che  va  al  contrario),  visibile  al  quadro  endoscopico.  

Proctitis Left-sided colitis Extensive colitis

30–60% of patients 16–45% of patients 15–35% of patients

Symptoms Symptoms Symptoms
Rectal bleeding, tenesmus, urgency Proctitis plus diarrhoea, abdominal cramping Left-sided colitis plus constitutional symptoms,
fatigue, and fever

Figure 3: Ulcerative colitis phenotypes by Montreal Classification71

Symptoms and treatment strategy can differ based on extent of disease. Illustration by Jill Gregory. Printed with permission of ©Mount Sinai Health System.
 
La  CU:   erythema, loss of normal vascular pattern, granularity,
Panel:
• Major
come   differential diagnoses
il  MC,  evolve   in diagnostic
in  74genere   con  fasi  alterne  di  erosions,
riacutizzazioni   friability, bleeding,
e  remissioni,   and ulcerations
examination of ulcerative colitis (appendix p 17).82,89 The disease generally begins in the
• è   una   condizione   infiammatoria   della   mucosa   e,   non   costantemente,   della   sottomucosa;   questo  
Ǧ “‹Šˆ™Ž”š˜ˆ”‘Ž™Ž˜ƿ‡†ˆ™Š—Ž†‘ƽ›Ž—†‘ƽ‹š“Œ†‘ǩŽ˜™”•‘†˜’”˜Ž˜Ǫƽ rectum, extending proximally in a continuous,
elemento  and
mycobacterial, è   iClostridium
mportante   difficile nella   diagnosi   differenziale   con   il   MC:  pattern.
circumferential infatti   lRectal
a   superfice  
sparingesterna  
or patchy del  disease
pezzo  
chirurgico,  nel  caso  di  RCU,  è  normale  proprio  pcan
Ǧ ˜ˆ†Š’Žˆˆ”‘Ž™Ž˜ erché  be lthe
e  ulcere  
result (of lineari,  
topicalnon   serpiginose)  
or systemic al  massimo  
medications and
Ǧ ŠŒ’Š“™†‘ˆ”‘Ž™Ž˜†˜˜”ˆŽ†™Š‰œŽ™‰Ž›Š—™Žˆš‘Ž™Ž˜ should not necessarily
arrivano  alla  sottomucosa.  Quindi,  a  differenza  del  MC,  la  CU  è  90più  superficiale,   be interpreted as evidence of
Ǧ †‰Ž†™Ž”“ǂŽ“‰šˆŠ‰ˆ”‘Ž™Ž˜”—•—”ˆ™Ž™Ž˜ Crohn’s disease. Mucosal inflammation often has a
• solo   nella   forma  fulminante   si   estende   a   tutto   lclear
Ǧ Š‰Žˆ†™Ž”“ǂŽ“‰šˆŠ‰ˆ”‘Ž™Ž˜ǩŽ“•†—™Žˆš‘†—“”“ǂ˜™Š—”Ž‰†‘
o   spessore  
demarcation della   parete  
between e   interessa  
inflamed i   plessi  
andmioente-­‐
normal
rici  con  paralisi  
anti-inflammatory drugs)e  magacolon  (megacolon  tossico;   mucosa,è  un’emergenza  
although chistological
hirurgica).   inflammation can be
  Ǧ —”“Ǐ˜‰Ž˜Š†˜Š found in normal appearing mucosa.82,89 Ulcers in
Ǧ Šš†‘‘ž™—†“˜’Ž™™Š‰‰Ž˜Š†˜Š˜ǩ•†—™Žˆš‘†—‘žŽ“•†™ŽŠ“™˜œŽ™ ulcerative colitis are always associated with mucosal
Esame  macroscopico   inflammation in contrast with Crohn’s disease, in which
proctitis who have engaged in anal intercourse):
Nei  campioni  da  resezione  chirurgica  la  superficie  esterna  è  di  solito  normale.  Per  quanto  riguarda  la  mu-­‐
Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, herpes, the surrounding mucosa can appear uninflamed.69 Up to
75% of patients with ulcerative colitis with distal disease
cosa,  il  colon  distale  è  sempre  coinvolto  con  variabile  estensione  prossimale  in  modo  continuo  e  in  alcuni  
and syphilis
Ǧ ‹•—Š‰”’Ž“†“™˜ž’•™”’Ž˜‰Ž†——”Š††“‰“”™‡‘ŠŠ‰Ž“Œƿ also have an isolated area of inflammation around the
casi  è  interessato  tutto  il  colon  (pancolite);  l’aspetto  macroscopico  della  mucosa  varia  con  la  severità  della  
coeliac disease, microscopic colitis, lactose or other food appendiceal orifice, commonly known as a cecal patch.91,92
malattia:  
intolerances, and irritable bowel syndrome Up to 20% of patients with pancolitis can have mild
• nella  fase  acuta  la  mucosa  ha  aspet-­‐ inflammatory changes in the terminal ileum called
to  granuloso  (irregolare)  ed  emorra-­‐ backwash ileitis.89,93 Ileitis that is severe or seen in the
(0·55%, 95% CI 0·53-0·58) so are not recommended as a absence of pancolitis should raise suspicion of Crohn’s
diagnostic gico:  
test.ci   sono  Non-invasive
69,71,82,85 ulcere   che   stool
interessano  
biomarkers are disease. An esophagogastroduodenoscopy should be
la   mucosa   e   la  
more specific for intestinal inflammation. sottomucosa   (tipica-­‐86 Fecal performed in patients with symptoms of upper tract
calprotectin, a protein detectable in stool that correlates involvement to rule out Crohn’s disease.93 At least two
mente  non  sono  transmurali)  e  han-­‐
with increased neutrophils in the intestine, can be biopsies should be taken from six different areas
no  andamento  lineare.      
helpful in ruling out inflammatory bowel disease, since (terminal ileum, ascending, transverse, descending,
patients Alla  
withperiferia  
low fecal delle   ulcere   sono  
calprotectin have visibi-­‐
a less than sigmoid colon, and rectum), including normal appearing
1% chance li   pseudopolipi  
of having inflammatory dovuti   ad  bowel
aree   disease.
di   86–88
areas, since inflammatory changes could become evident
However, fecal calprotectin does
mucosa   rigenerante   (più   evidenti   not distinguish between on microscopy.89 Suggestive histological findings include
various causes of intestinal inflammation so cannot be distortion of crypt architecture, crypt shortening,
used as a definitive diagnostic tool in ulcerative colitis.69 increased lymphocytes and plasma cells in the lamina
Endoscopy with biopsies is the only way to establish propria (basal plasmacytosis), mucin depletion, and
the diagnosis of ulcerative colitis. Colonoscopy with paneth cell metaplasia (appendix p 18).82,94 Generally,
intubation of the terminal ileum is recommended for imaging studies are of limited use in establishing the
patients with suspected inflammatory bowel disease. diagnosis. In patients with acute severe ulcerative
 nel  colon  che  nel  retto):  sono  protrusioni  lunghe  e  filiformi  della  mucosa  nel  lume  del  viscere,  che  
rappresentano   un   tentativo   di   rigenerazione   iperplastica;   sono   detti   ‘’pseudo’’   in   quanto   reazioni  
iperplastiche  alla  flogosi:  non  sono  neoformazioni  epiteliali  di  natura  displastica/tumorale,  e  sono  
più   tipiche   nella   RCU   rispetto   alla   MC.   Possono   fondersi   e   formare   ponti,   a   seguito   di   ulcerazione   e  
formazione  di  tessuto  di  granulazione:  alla  fine  si  realizza  una  struttura  a  labirinto  caratteristica;  
• nella  forma  in  quiescenza  non  cronica  (cioè  alle  prime  manifestazioni  della  malattia)  la  mucosa  è  
appianata,  praticamente  normale:  vi  è  soltanto  una  scarsa  iperplasia  e  infiltrato  infiammatorio  del  
tutti   aspecifici;   non   si   hanno   più   i   criteri   per   fare   diagnosi   di   certezza.   Man   mano   che   la   malattia  
avanza  invece  le  alterazioni  si  accumulano  rendendosi  sempre  più  evidenti  e  permettendo  di  con-­‐
statare  alterazioni  croniche  della  mucosa;    
• nella  forma  cronica  in  fase  di  quiescenza  la  mucosa  è  granulare  con  o  senza  polipi  infiammatori.  
Dal   punto   di   vista   istologico   si   ha   un’alterazione   importante   della   struttura   delle   ghiandole   con  
cripte  alterate:  distorte,  corte,  meno  numerose,  ramificate,  non  più  parallele;  
• nella   forma   in   remissione,   dopo   molti   cicli   di   infiammazione-­‐remissione,   diviene   più   difficile   fare  
diagnosi  mancando  gli  elementi  caratteristici:  la  mucosa  può  apparire  atrofica  e  priva  della  nomale  
plicatura  e  dell’infiltrato  infiammatorio  diagnostico  (si  ha  fibrosi  della  lamina  propria,  dove  prima  
vi  era  flogosi,  e  quindi  atrofia);  la  parete  non  è  inspessita.  
In  seguito  si  osserva  l’inspessimento  della  muscolaris  mucosae  (evento  cronico  comune  ad  esem-­‐
pio  alla  metaplasia  di  Barrett)  e  la  metaplasia  a  cellule  di  Paneth  (v.  esame  microscopico).  
 
Esame  microscopico  
L’aspetto  istologico  ci  informa  dell’attività  della  malattia  (lieve,  moderata,  severa),  che  può  essere  eteroge-­‐
nea  fra  i  diversi  prelievi  istologi  e  in  base  allo  stadio  della  malattia  o  della  terapia.  All’esame  microscopico  
della  biopsia  bisogna  cercare  ulcere,  ascessi  criptici,  infiltrato  infiammatorio  cronico  nella  lamina  propria  
(privo  di  granulomi;  DD  con  MC).  
Nel  dettaglio  si  osservano:  
• perdita  di  epitelio  con  ulcerazione  della  mucosa,    
• infiltrazione   focale   di   granulociti   neutrofili,   nello  
spessore   dell’epitelio   ghiandolare,   nella   lamina  
propria  (insieme  alle  cellule  infiammatorie  croni-­‐
che,  v.  dopo),  e  in  corrispondenza  delle  ulcere.  
I   granulociti   neutrofili   dentro   l'epitelio   della  
ghiandola   sono   il   segno   di   una   criptite:   qui   essi  
formano   degli   aggregati   da   cui   origina,   quando  
l’epitelio   si   rompe,   l’ascesso   criptico,   ovvero   un  
accumulo   di   neutrofili   nel   lume   delle   ghiandole,  
caratteristico  della  CU.  Si  osserva  anche  edema.        
Le   ulcere   nella   fase   acuta   sono   ripiene   di   granu-­‐
lociti   neutrofili.   Con   la   riduzione   della   flogosi   la  
prima  cosa  a  scomparire  sono  i  granulociti,    
• superficie  mucosa  irregolare  con   pus  endoluminale:  si  osserva   materiale  purulento  sulla  superficie  
del  colon  in  quanto  le  ulcere  superficiali  riversano  i  granulociti  sulla  superficie  del  lume,  
• flogosi  cronica  (linfo-­‐plasmacellulare)  nella  lamina  propria  senza  granulomi  (poiché  l’infiltrato  lin-­‐
fo-­‐plasmacellulare  è  presente  anche  nel  MC,  è  l’assenza  dei  granulomi  a  far  fare  la  diagnosi  diffe-­‐
renziale).   L’infiltrato   cronico,   che   talvolta   si   può   spingere   nella   sottomucosa,   comprende   linfociti,  
plasmacellule,  granulociti  e  alcuni  eosinofili  (se  ci  fossero  solo  neutrofili  avremmo  una  colite  acuta),  
 • congestione  vascolare,  perché  c’è  flogosi,    
• deplezione  mucosa  delle  cellule  globose  (caliciformi  mucipare).  
Quando  la  malattia  si  attenua,  vi  può  essere  infiltrato  variabile  a  seconda  della  fase  di  attività  della  malattia  
e  delle  diverse  sedi  intestinali:  
• nelle  fasi  lievi  ed  iniziali  non  vi  è  un  vero  e  proprio  ascesso,  ma  è  presente  un  infiltrato  infiammato-­‐
rio  nello  spessore  della  cripta  (ci  sono  tutte  le  caratteristiche  della  malattia,  sebbene  lievi),  
• nello  stadio  moderato,  la  ghiandola  presenta  ascessi  nel  suo  lume,  criptite  (infiltrato  infiammatorio  
dentro  l’epitelio,  più  prominente  del  precedente)  e  viene  progressivamente  distrutta;  c’è  perdita  di  
muco,  a  causa  della  diminuzione  della  mucosecrezione  (reperto  di  fase  acuta),  
• nei  casi  gravi,  la  flogosi  provoca  grandi  ascessi  e  una  vera  e  propria  distruzione  dei  processi  ghian-­‐
dolari  con  alterazione  dell’architettura  e  ulcere  che  possono  arrivare  anche  alla  sottomucosa.  
L’aspetto  istologico  in  fase  di  risoluzione  è  caratterizzato  da:  
• scomparsa   graduale   dei   granulociti   neutrofili   e   degli  
ascessi  criptici,  
• riduzione  dei  linfociti  e  plasmacellule,  
• reintegrazione  delle  cellule  globose:  il  muco  torna  a  es-­‐
sere  prodotto  in  quantità  normali,  
• riduzione  della  congestione  vascolare,  
• iperplasia   epiteliale   reattiva   e   riparazione   ghiandolare:  
perdita   del   parallelismo   delle   cripte   e   loro   ramificazio-­‐
ne.   C’è   un’alterazione   della   normale   architettura,   le  
ghiandole  non  sono  cioè  tutte  parallele,  ma  più  corte,  ir-­‐
regolari,   ramificate,   separate   da   fibrosi   della   lamina   pro-­‐
pria   (il   tessuto   fibrotico   si   interpone   tra   le   ghiandole):   ta-­‐
le  alterazione  è  l’esito  di  un  processo  di  necrosi  e  rigene-­‐
razione,  quindi  è  visibile  se  ci  sono  state  delle  riacutizza-­‐
zioni  o  delle  fasi  molto  attive  di  malattia,    
• ispessimento  e  slaminamento  dalla   muscolaris  mucosae  
sulla   quale   non   poggia   più   l’apice   delle   ghiandole;   tra  
l’apice  delle  ghiandole  e  la  muscolaris  ci  sono  molte  pla-­‐
smacellule,  
• metaplasia  a  cellule  di  Paneth:  la  presenza  di  cellule  di  Paneth,  che  normalmente  sono  solo  nel  co-­‐
lon  destro  ma  in  questo  caso  le  ritroviamo  anche  nel  colon  sinistro,  indica  un  pregresso  processo  in-­‐
fiammatorio  cronico  anche  se  in  fase  di  remissione  (è  una  spia  che  rimane).  
Questi   aspetti   sono   una   spia   di   un   avvenuto   processo   infiammatorio   cronico   o   di   una   situazione   di   quie-­‐
scienza;  senza  aver  visto  la  fase  acuta  vengono  meno,  in  questa  fase,  i  criteri  per  fare  diagnosi  di  certezza  
della  malattia.  
 
Complicanze  della  CU  
Nei   casi   particolarmente   gravi   la   malattia   interessa   tutto   il   colon   e   si   ha   una   pancolite;   le   complicanze   della  
RCU,  che  richiedono  terapia  chirurgica  sono:  
• l’emorragia  massiva,  per  interessamento  di  vasi  sanguigni,  
• la  perforazione  (più  rara  rispetto  al  MC),  in  caso  di  forme  acute  emorragiche;  nella  RCU  di  solito  è  
secondaria  a  ischemia  della  parete  (è  improbabile  avere  una  perforazione  secondaria  ad  un’ulcera,  
poiché  le  ulcere  sono  superficiali),  
 • la   stenosi   (molto   rara):   può   insorgere   soprattutto   in   fase   di   remissione   di   una   malattia   di   lunga   du-­‐
rata,  
• il  megacolon  tossico  (raro,  ma  più  frequente  che  nel  MC)  e  la  colite  fulminante:  sono  rare  emer-­‐
genze  da  trattare  con  colectomia  totale  e  che  a  volte  possono  essere  il  primo  segno  di  malattia.  La  
diagnosi  è  clinica.  Sono  caratterizzate  da:  
o aree  confluenti  di  ulcerazione  che  si  approfondano  nella  tonaca  muscolare,  
o flogosi  che  si  estende  alla  sierosa  (transmurale),  
o ulcere  emorragiche,  
o dilatazione  massiva  del  lume  intestinale  e  estremo  assottigliamento  della  parete,  
o essudato  purulento  sulla  superficie  sierosa  in  caso  di  perforazione  (peritonite  purulenta).  
Nel   megacolo   tossico   si   osserva   una   dilata-­‐
zione   totale   o   segmentaria   del   colon   con  
perdita  della  capacità  contrattile  ed  assotti-­‐
gliamento  della  parete  che  può  portare  alla  
perforazione.  La  perdita  della  contrattilità  è  
causata   da   un’estensione   della   flogosi   alla  
muscolatura   propria   ed   alla   sierosa,   quindi  
da     lesioni   del   plesso   mioenterico   che   cau-­‐
sano   atonia.  L’ipokaliemia   aggrava   la   già   al-­‐
terata   peristalsi   e   l’ipoproteinemia   aumenta  
l’edema  della  parete  intestinale,  
• l’adenocarcinoma:  
o il  rischio  è  del  3-­‐5%  di  tutti  i  pazienti  con  colite  ulcerosa,  
o i  due  maggiori  fattori  di  rischio  sono  l’estensione  (non  limitata  al  retto)  e  la  durata  della  ma-­‐
lattia:  i  pazienti  con  CU  estesa  hanno  un’incidenza  di  cancro  di  circa  il  15%.  L’incidenza  aumen-­‐
ta  con  la  durata  della  malattia  (dopo  30  anni  è  del  34%),  
o un   suo   prodromo   è   la   displasia   epiteliale,   su   adenoma   o   su   mucosa   piatta:   la   displasia   su   ade-­‐
noma   è   più   facilmente   identificabile,   invece   quella   su   mucosa   piatta  non   è   visibile   macroscopi-­‐
camente,   ancor   di   più   per   il   fatto   che   la   mucosa   è   danneggiata.   All’esame   microscopico   di  
un’area   displastica   si   osservano   alterazioni   strutturali   delle   ghiandole,   aumento   dell’attività  
proliferativa,  atipia  cellulare  (a  tutti  i  livelli,  in  particolare  a  livello  apicale);  fisiologicamente,  
andando  in  superficie  aumenta  la  differenziazione  e  il  muco,  nella  displasia  di  basso  grado  au-­‐
menta  il  muco  in  superficie.  
Non   c’è   un   focolaio   unico   di   displasia:   c’è   una   displasia   multifocale;   infatti   se   è   presente   un  
carcinoma,  ci  possono  essere  a  distanza  altre  aree  di  displasia  epiteliale;  
o tutti  i  pazienti  con  CU  estesa  necessitano  di  un  regolare  follow-­‐up  mediante  esame  clinico,  co-­‐
lonscopia  e  biopsia  rettale;  infatti  le  displasie  sono  spesso  multifocali  e  possono  coesistere  con  
l’adenocarcinoma,  
o la  dimostrazione  di  displasia  non  è  un’indicazione  assoluta  per  un  intervento  chirurgico,  
o il   quadro   istologico   potrebbe   essere   un’indicazione   per   la  colectomia   solo   se   la   displasia   grave  
è  evidente  in  più  di  una  biopsia  o  in  una  biopsia  su  una  lesione  macroscopicamente  evidente;  
• complicanze  locali  minori  sono:  fissurazioni  anali,  fistole  anali  (rare),  ascessi  perianali,  fistole  retto-­‐
vaginali,  fistole  entro-­‐coliche.  
 
 
 
 DIAGNOSI  DIFFERENZIALE  TRA  CU  E  MC  (domande  d’esame)  
 
CU   MC  
Patologia  diffusa,  continua   Patologia  segmentale  
Coinvolgimento  del  retto   Coinvolgimento  del  retto  non  costante  
Gallo La  patologia  peggiora  a  distanza  
08.qxd 29-09-2007 20:00 Pagina 539 Severità  della  malattia  variabile  
Assenza  di  ulcere  fissurate     Fissurazioni,  stenosi,  fistole  
No  infiltrato  transmurale   Infiltrato  transmurali  con  aggregati  linfoidi  nodulari  
No  coinvolgimento  dell’ileo  (tranne  il  backwash)   Patologia dell’intestino
Coinvolgimento   dell’ileo   tenue e
colon-retto
No  coinvolgimento  ileale  (tranne  valvola  ileocecale)   Coinvolgimento  del  tratto  gastroenterico  superiore  
No  granulomi   Sì  granulomi  
 

a
Fibroadiposo peri-intestinale
sottosieroso

Sottomucosa

Strato muscolare longitudinale Mucosa

Muscularis mucosae
Strato muscolare circolare

b c

Granuloma Aggregato
linfoide Pseudopolipo
Fissurazione

Ulcera
Ulcera

Fistola

Alterazione Alterazione
dell’architettura dell’architettura
mucosa mucosa

FIGURA 8.44 Lesioni della parete intestinale nelle malattie infiammatorie croniche intestinali. a) Parete intestinale normale: tutti
gli strati parietali sono rappresentati per consentirne il confronto con quanto di patologico è rilevabile nella MC e nella RCU. b)
Nella MC, la parete intestinale, dalla sottomucosa al fibroadiposo peri-intestinale, è (segmentariamente) ispessita/sclerotica
(aumentata consistenza parietale con lume ristretto → alterato transito intestinale). La architettura ghiandolare è alterata. Nella
malattia attiva sono presenti: 1) ulcere/erosioni; 2) infiammazione (granulociti nella lamina propria e ascessi criptici e/o gra-
nulomi). Possono essere presenti lesioni mucose polipoidi (iperplastiche e/o displastiche). Aggregati nodulari di linfociti (anche
con strutturazione follicolare) sono presenti in tutti gli strati parietali e nel fibro-adiposo sottosieroso sclerotico. Le ulcere posso-
no approfondarsi nello spessore parietale realizzando tramiti fistolosi. Quando il tratto intestinale abbia contratto aderenze con
strutture anatomiche contigue, le fistole transparietali penetrano nell’organo/struttura adiacente, realizzando una comunicazio-
ne tra le strutture coinvolte. c) Nella RCU, le lesioni infiammatorie si arrestano (con accettabile approssimazione) alla muscula-
ris mucosae. La mucosa mostra alterata architettura ghiandolare. Possono essere presenti lesioni mucose polipoidi (iperplasti-
che e/o displastiche). Nella malattia attiva sono presenti: 1) ulcere/erosioni, 2) infiammazione (granulociti nella lamina propria
e ascessi criptici).
 

spesso causa occlusione che può essere anche il segno
di presentazione della malattia. Le stenosi e le fistole
sono più frequenti nelle sedi ileale e perianale; la valvo-
la ileociecale può essere sede di stenosi serrate. La sie-
rosa ha aspetto granuloso o madreperlaceo, è iperemica
alla parete e spesso ricopre la sierosa anti-mesenterica
(aspetto a grasso rampicante).
Quadro microscopico. I reperti istologici caratteristici
della malattia di Crohn sono i seguenti:
 sa appare intensa-
mente eritematosa
con presenza di es-
sudato. Per gentile
concessione di Car-
lo Mansi.
delle cripte (perdita del profilo rettilineo, biforcazio-
ni, dilatazioni e accorciamento, Figura 8.47). Gli epi-
teli delle cripte mostrano diminuzione o assenza di
cellule caliciformi mucipare (cellule goblet) e metapla-
sia a cellule di Paneth. La lamina propria è espansa da

TABELLA 8.18 Caratteristiche macroscopiche differenziali tra MC e RCU (modificata, da Fenoglio-Preiser, 1999).

Caratteristiche Malattia di Crohn RCU

Distribuzione segmentaria Inizialmente rettale, con estensione craniale continua

Interessamento rettale 40-50% > 90%
Ileo terminale ispessito, ulcerato, stenotico backwash ileitis nel 10%
Superficie mucosa ulcere aftose, lineari, fessure, a ciottolato granulare, emorragica, ulcere
Gallo 08.qxd 29-09-2007 20:00 interessata,
Sierosa Pagina 543aderenze di regola normale
Intressamento colico prevalente a destra, discontinuo prevalente a sin, continuo
Stenosi frequenti eccezionali
Fistole enteroenteriche, enterocutanee (>10%) eccezionali
Perforazioni libere rare Patologia dell’intestino tenue e
solo in megacolon tossico
Pseudopolipi + +++
Rischio di cancro aumentato
colon-retto
aumentato
Interessamento anale frequente < 25%

 
541
TABELLA 8.19 Caratteristiche microscopiche differenziali tra MC e RCU (VEDI Figura 8.44).

Lesione Malattia di Crohn RCU

Infiammazione transmurale-segmentaria mucosa/submucosa-diffusa

Iperemia scarsa prominente
Edema marcato minimo
Criptite/ascessi criptici focali frequenti
Mucine citoplasmatiche conservate (o aumentate) deplete
Metaplasia cellule di Paneth rara frequente
Granulomi < 50% dei casi assenti
Aggregati linfoidi frequenti rari
Iperplasia neurale frequente rara
Fissurazioni/fistole frequenti assenti

 
COLITE  DI  TIPO  INDETERMINATO  
La  colite   di  tipo  aindeterminato  
secondaria terapia). Tale andamento o  malattia  
clinico infiammatoria  
ha un te. cNei
ronica   intestinale  
pazienti con CSP, ilidiopatica   dell’intestino  
rischio di carcinoma colo- è  una  
corrispettivo endoscopico/macroscopico e istologico rettale è 5 volte maggiore rispetto ai pazienti senza
MICI  che:    
(nota bene: attività infiammatoria istologica di basso epatopatia.
• grado interessa  circa  il  5%  dei  pazienti  con  malattia  infiammatoria  idiopatica  del  colon;  in  questi  pazienti  
può essere rilevata anche in situazioni clinica- La complicanza intestinale non-neoplastica più tipica
mente e/o endoscopicamente silenti). della RCU è rappresentata dal megacolon tossico. Si trat-
sono  presenti  infatti  aspetti  contemporanei  di  RtaCU   e  MC,  
di una evenienza rara (1-2% dei casi), grave (poten-
Varianti morfologiche. Sono state descritte
• viene   usata   come   diagnosi   provvisoria   in   pazienti   varianti senza  letale),
zialmente adeguate   infiammazioni  
che, nella maggioranza dei cliniche,   endosco-­‐
casi, si as-
morfologiche inusuali di RCU; esse sono di compe- socia a RCU a interessamento pancolico. Consiste
piche  
tenza o  radiologiche,  
specialistica e vengono solo brevemente accen- nella dilatazione di parte o tutto il colon, con perdita di
• nella  maggior  parte  dei  casi  (80%)  la  vera  natura  della  colite  diventa  chiara  nel  decorso  clinico  suc-­‐
nate in questa sede. capacità contrattile ed esacerbazione delle lesioni in-
RCU con coinvolgimento discontinuo del colon: a) fiammatorie (cosiddetta “colite fulminante”). La parete
cessivo:  
per effetto di terapia medica; b) nelle fasi di quiescenza colica si assottiglia e il rischio di perforazione è eleva-
di oforme in  lievi
più  di
dell’80%  
malattia;dc)ei  nella
casi  fase
viene   diagnosticata  
si esordio della come  
to. RCU,   è estesamente ulcerata, e l’estensione
La mucosa
malattia pediatrica in assenza di localizzazione rettale; della flogosi nella tonaca muscolare danneggia il plesso
o in  1-­‐15%  viene  diagnosticata  come  MC,  
d) skip lesion (coinvolgimento del colon sinistro e della mioenterico; a ciò consegue peristalsi ridotta o assente.
solao appendicein  rari  cciecale
asi  si  ae/o
rriva  
delall’esclusione  
cieco/ascendente della  
conmalattia  
Acquainfiammatoria   cronica  intestinale.  
ed elettroliti si accumulano nel lume; l’ipokalie-
risparmio del trasverso); backwash ileitis; colite fulmi-
Grazie   alla   letteratura   internazionale   e   alla   ricerca   clinica   questo   problema  contrattile
mia aggrava la capacità già indeterminata  
della   colite   compromessa e è   sta-­‐
nante; RCU con coinvolgimento del tratto GI supe- l’ipoproteinemia causa edema della parete. La gravità
to  oggetto  di  discussione  e  confronto.  Il  termine  è  stato  utilizzato  inizialmente  per  le  resezioni  chirurgiche  
riore, forma recentemente descritta con lesioni infiam- del quadro (dominato dalle lesioni necro-infiammato-
matorie
dal  1978   e/o ulcerative
a  seguito   in stomaco,
di  megacolon   duodeno
tossico,   nel  o digiuno.
2007  tale  crie)
ategoria   è  stata  alepplicata  
può mascherare più classicheanche   alle  biopsie:  
caratteristiche isto- questo  
Non è ancora chiaro se queste ultime rappresentino logiche della RCU, tanto da rendere difficoltosa la ca-
termine   unaandrebbe  
localizzazione usato   solo  per  
extracolica dile  
RCU resezioni  
o una ccondi-hirurgiche   (dopo  colectomia  
ratterizzazione nosologica totale)   e  non  per  le  biopsie.  
della malattia.
zione infiammatoria a sé stante che coesiste con RCU
Nel  dettaglio:  
classica.
• nei  campioni  bioptici  non  diagnostici  si  usa  il  termine   Colitedi  indeterminata
MICI  (o  colite)  non  ealtrimenti  
malattia specificabile  
Complicanze
o  inclassificabile,   infiammatoria NAS
Le complicanze della RCU sono classificate in manie-
• ra nei  campioni  chirurgici  si  usa  il  termine  colite  indeterminata  propriamente  detta:  è  una  diagnosi  
analoga a quelle della MC, e le complicanze extrain- Nel 5% dei casi (range: 1-20%) che presentano le carat-
provvisoria,  
testinali (neoplastiche si  pone   in  attesa  di  capire  
e non-neoplastiche), sono qsimili
uale  MICI   sia,  vedendo  
teristiche clinichel’evoluzione  
e morfologiche della  
dellammalattia
alattia.  in-
a quelle già elencate per la MC.Tra le complicanze ex- fiammatoria cronica, il reperto istologico non consen-
Le  biopsie   sono  infatti  
traintestinali per  loro  nlaatura  
non-neoplastiche, non  sclerosante
colangite rappresentative  te didstabilire
ell’intero   materiale:  
la diagnosi occorrono  
differenziale più  biopsie.  
tra malattia di An-­‐
che  le  primitiva
linee  guida  (CSP) della   società  europea  
è documentata nel 2-7% di  dei
anatomia  
soggetti patologica  
Crohn e d el  2014  
colite confermano  
ulcerosa. In tali casi,qlaueste   dizioni.  
letteratura pro-
con RCU (più rara è la sua associazione con MC). Il pone la dizione diagnostica di “colite indeterminata”
75-100% dei pazienti con CSP è affetto da RCU. Il ri- (CI). Questo termine era originariamente ristretto ai
schio di CSP in RCU è maggiore nei casi di pancoli- casi di malattia a esordio acuto e con necrosi estesa (co-

543
 Esame  macroscopico  
All’esame  macroscopico  si  osservano:  
• ulcerazioni  estese,  
• coinvolgimento  del  colon  trasverso  e  di  destra  più  che  del  colon  distale  (sinistro  e  sigma),  
• coinvolgimento  estensivo  (>  50%)  della  superficie  mucosa,  
• malattia  diffusa  che  risparmia  il  retto,  
• possibile  presenza  della  dilatazione  del  colon.  
In  questi  casi  è  difficile  la  diagnosi  differenziale.  
 
RIACUTIZZAZIONI  E/O  INFERZIONI  RCU  O  MC  
Fatta   la   diagnosi,   inizia   la   terapia   immunosoppressiva   che   aumenta   il   rischio   di   sovrainfezione;   infatti   in   al-­‐
Gallo 08.qxd 29-09-2007 20:00 Pagina 527
cuni  casi,  in  corso  di  RCU  ma  soprattutto  di  MC,  si  possono  verificare  infezioni  che  simulano  il  quadro  di  
riacutizzazione:  il  paziente  ha  una  sintomatologia  come  da  malattia  attiva;  spesso  quindi  ci  si  chiede  se  la  
riacutizzazione  sia  dovuta  ad  una  infezione  e  si  pone  il  problema  diagnostico  differenziale,  non  facile  da  ri-­‐
solvere  da  un  punto  di  vista  clinico.   Patologia dell’intestino tenue e
Le  infezioni  possono  essere:   colon-retto
• da   CMV   (il   CMV   dello   stomaco   non   è   caratteristico   degli   immunodepressi,   a   differenza   di   quello  
dell’intestino),    
•primaria non si ha solitamente
da  Clostridium   difficile.   eliminazione completa
All’esame   microscopico  persiste
del CMV, ma questo si   pensa  in aforma di infezione cro-in  
 una  sovrainfezione  
nica lieve o in stato latente all’interno dei macrofagi,
caso  condi:   eventuale riattivazione dell’infezione qualora le
•difese ulcere  
immunitariemolto   estese  
dell’ospite con  vengano
tessuto  meno. di   granulazio-­‐
• Soggetti a rischio: neonati, soggetti
ne,  più  grandi  di  quelle  presenti  all’inizio,   immunodepressi
(trapianto di organi o midollo osseo, pazienti HIV
materiale  
• positivi), necrotico  purulento  sulla  superficie;  
politrasfusi.
•• Vie tipici   inclusi   nucleari  
di trasmissione: nei neonati in   caso   di   sovrainfezione  
via transplacentare, ca-
nale del parto infetto, allattamento. Nell’adulto
da   CMV,   serve   la   conferma   con   test   immunoi-­‐ via
parenterale e sessuale.
stochimico   a  
• Sintomatologia: disposizione  
anoressia, febbre,per  dolorequesta   infezione  
addominale,
virale.  diarrea acquosa o ematica, emorragie, perfo-
vomito,
Nel   caso   di   einfezione  
razione peritonite.da   C.   difficile   l’identificazione  
• Distribuzione topografica: l’infezione da CMV può in- FIGURA 8.35 Colite da CMV. Colorazione immunoistochimi-
dell’agente  eziologico  non  è  così  facile  ma  ci  sono  degli  
teressare l’intero tratto gastroenterico, dall’esofago al ca con anticorpi anti-CMV. È presente positività in alcune cel-
aspetti  colon-retto.
indiretti  che  fanno  pensare  a  questa  patologia.   lule interstiziali: si tratta prevalentemente di endoteli.
  • Quadro macroscopico: l’aspetto endoscopico mima
quello della colite ischemica, con presenza di emor-
ITER  DIAGNOSTICO-­‐TERAPEUTICO   parte dei casi colpisce l’epitelio squamoso (esofagite
ragie, erosioni e ulcerazioni della mucosa che posso-
In   sintesi,   la   diagnosi   di   MICI   deriva   dall’integrazione   e proctocolite ulcerativa). Il coinvolgimento colico si
no interessare in profondità la parete a tutto spessore, tra   report   istopatologico,   dati   clinici,   laboratoristici,  
manifesta con colite diffusa caratterizzata da ulcere
fino alla
radiologici   ed  eperforazione.
ndoscopici.  IlL’algoritmo  
virus si localizza sia nelle cel-
diagnostico-­‐terapeutico   è  il  seguente:  
confluenti e quadro più severo nel sigma.
lule epiteliali che, talora preminentemente, in quelle
• in   caso   di   lesioni   endoscopiche   tipiche   e   diagnosi   i•stopatologica   Quadro macroscopico: non   equivoca   o   altamente  
il coinvolgimento sugge-­‐ si
mucoso
connettivali; l’interessamento delle cellule endotelia-
manifesta inizialmente con lesioni bollose central-
li stiva  
dei vasi per  diuna  
piccoloMICI  calibro
si  prescrive  
provoca la  tinfiammazione
erapia  specifica  per  la  MICI,  
mente ombelicate, la cui rottura esita in ulcere con-
• dell’endotelio con formazione
in   caso   di   lesioni   endoscopiche   di microtrombi cui
tipiche   e   diagnosi   istopatologica  
fluenti con circostante negativa  essudato
(discordanza)   si   procede  
infiammatorio.
conseguono fenomeni ischemici. Anche le cellule
con  follow-­‐up  clinico-­‐endoscopico  e  istopatologico,  •senza   t erapia   s pecifica,  
Caratteristiche istologiche diagnostiche: presenza di cellu-
connettivali periendoteliali sono frequentemente in-
• fettate le multinucleate sinciziali con inclusioni eosinofile
in  caso  di  lesioni  endoscopiche  assenti  e  diagnosi  istologica  non  equivoca  o  altamente  suggestiva  
dal virus.
intranucleari (corpi di Cowdry).
• Caratteristiche istologiche diagnostiche: presenza di in-
(discordanza),  si  procede  con  follow-­‐up  clinico-­‐endoscopico  e  istopatologico,  senza  terapia  specifi-­‐
clusioni
ca,   virali eosinofile, nucleari e citoplasmatiche,
in cellule connettivali e epiteliali (particolarmente Enterocoliti batteriche
in  caso  din
• numerose i  endoscopia   e  istopatologia  Le
pazienti immunodepressi). negative  
cellule occorre  indagare  cause  alternative  per  quei  sintomi.  
infette sono
E’  importante   positive
quindi   fare  mall’immunoreazione
olte  biopsie  e  verificare   con anti- L’infezione èasempre
se  c’è  correlazione   la conseguenza di una alterazione
natomo-­‐clinica.  
  corpi anti-cytomegalovirus (Figura 8.35). dell’ecosistema digestivo che, in condizioni normali, è
stabile e resistente alle infezioni grazie ai suoi intrinse-
Herpes virus ci sistemi di difesa. Il frequente riscontro di enterocoli-
In pazienti imunodepressi l’infezione da HSV può rap- ti infettive è conseguenza sia di condizioni ambientali
presentare sia una infezione primaria che la riattivazio- che favoriscono la trasmissione dell’infezione sia dello
ne di una infezione latente. sviluppo di meccanismi di virulenza da parte degli
• Soggetti a rischio: soprattutto adulti immunodepressi agenti infettivi che li rendono capaci di superare le di-
endoscopica dovrebbe interessare tutto il colon e la par- cheAnche
cliniche ed endoscopiche
gli aspetti macroscopicianaloghe
differenziano alla lecolite
neopla-
di Vater. La presenza di un adenoma in corrisponden-
te terminale dell’ileo; essa è finalizzata anche all’esecu- linfocitaria, ma che istologicamente è caratterizzata
sie del duodeno rispetto a quelle del digiuno-ileo. In-
za della papilla o dell’ampolla di Vater può comporta-
zione di biopsie. Il campionamento bioptico deve con- dallafatti
presenza di una
le prime, spessa banda
insorgendo di collageneininsede
prevalentemente cor-am-
re ostruzione al deflusso biliare e causare quindi sinto-
sentire di riconoscere il carattere continuo/discontinuo rispondenza della membrana basale sottostante
pollare o papillare producono ostruzione al deflusso l’epite-
mi analoghi a una calcolosi delle vie biliari. Le
delle lesioni e deve sempre coinvolgere anche la muco- biliare e per questo vengono diagnosticate di regola in
indagini endoscopiche oggi disponibili consentono di
sa del retto (anche se macroscopicamente normale) dato una fase più precoce; si tratta spesso di lesioni vegetan-
diagnosticare anche neoplasie di piccole dimensioni,
che essa è quasi
COLITI   M sempre interessata dalla RCU e quindi
ICROSCOPICHE   ti o parzialmente ulcerate. La maggior parte degli ade-
che possono essere asportate tramite polipectomia en-
la sua eventuale normalità risulta assai informativa. nocarcinomi digiuno-ileali viene diagnosticata invece
doscopica. La presenza in sede duodenale di adenomi
Le  coliti  microscopiche  sono  forme  di  coliti  molto  
multipli, anche
rare:   sono   in sede extrapapillare,
caratterizzate   deve endosco-­‐
da   un   quadro   far sospet- in una fase avanzata, e mostra spesso un’infiltrazione a
tare l’esistenza di una poliposi adenomatosa eredo-fa- tutto spessore della parete del viscere fino alla sierosa e
COLITI
miliare (FAP, MICROSCOPICHE
pico   negativo   e   da   lesioni   evidenti   solo   a   livello  
paragrafo Sindromi adenomatose). Nei sog- metastasi ai linfonodi mesenterici.
istologico;  
getti con FAP infatti,   in   sede   di   endoscopia,  
l’insorgenza di adenomipur   in non  
sede La diffusione metastatica è analoga a quella dei tumori
Roberto
duodenale Fioccaè reperti,  
osservando   frequente l’endoscopista  
e il rischio di fa  sviluppare
una   biopsia   un del colon: metastasi ai linfonodi regionali, metastasi
adenocarcinoma è 300 volte superiore rispetto
perché   il   paziente   sta   male,   ha   una   diarrea   che   a quel- ematogene al fegato e possibile carcinosi peritoneale.
lo della popolazione generale. Dal punto di vista microscopico gli adenocarcinomi
Definizione
non  regredisce.   del tenue assomigliano a quelli del colon-retto: si trat-
Il termine coliteGli microscopica
adenomi viene usato struttura
Sono  caratterizzate  da  un’alterazione  della  muco-­‐
Morfologia. presentano per descrivere tubulare, ta in genere di neoplasie a struttura ghiandolare con
duevillosa
entità morfologicamente diverse
o mista e sono rivestiti da cellule con variabile che sono
sa  legata  o  a  un  infiltrato  linfocitario  che  assomi-­‐ caratte- variabile grado di differenziazione (Figura 8.52). Istoti-
rizzate
grado da: di displasia. Analogamente a quanto si verifica pi meno comuni sono il carcinoma mucinoso, quello
glia  alle  gastriti  autoimmuni,  o  a  un  ispessimento  
• diarrea acquosa cronica o intermittente;
nel colon, i prelievi bioptici superficiali in corso di en- FIGURA con8.51cellule
Colitea linfocitaria:
sigillo, il carcinoma
sono presenti adenosquamoso
numerosi linfo- e
della  MB  dell’epitelio  che  si  crede  causi  una  man-­‐
• assenza
doscopia di alterazioni
possono dimostrare endoscopiche; esclusivamente una NiN citi Tquello intraepiteliali rivelati dall’anticorpo
indifferenziato CD3 con metodica
a piccole cellule.
• presenza
(ocata   di lesioni
funzionalità  
displasia): microscopiche
occorre del  tuttavia della mucosa
colon.    tenere in considerazionecolica. immunoistochimica.
la   possibilità che tali biopsie sottostimino la reale natu- Aspetti genetici e molecolari. Le seguenti malattie gene-
ra   della neoformazione e che la stessa presenti caratte- 545 tiche comportano un maggior rischio di sviluppare un
ristiche infiltrative nella sua parte profonda. adenocarcinoma del tenue: FAP, sindrome del carcino-
NEOPLASIE  DELL’INTESTINO   TENUE  
ma ereditario non poliposico (HNPCC), sindrome di
  Puetz-Jeghers e poliposi giovanile (VEDI unità didattica
Adenocarcinoma
Oltre  ai  linfomi,  affrontati  nella  celiachia,  possiamo  avere,  nell’intestino   Patologia dell’intestino tenue
tenue   e colon-retto).
possono   Lo gstudio
insorgere   degli
li  adeno-­‐
eventi molecolari che si accompagnano all’adenocarci-
carcinomi  e  i  tumori  neuroendocrini  (v.  dopo).  
Per quanto meglio nota e studiata nel colon-retto, la
L’adenocarcinoma  
sequenza adenoma-carcinoma dell’intestino   sembratenue  
averè  luogo un   tumore  
an-
molto   raro   che   si   localizza  
che nell’intestino tenue: residui adenomatosi sono prevalentemente   a   livello  
in-
fatti di frequente osservazione (circa 80%) alla periferia
del  duodeno,  soprattutto  nella  regione  dell’ampolla  e  
degli adenocarcinomi
fa   parte   delle   problematiche   del tenue. Inoltre
legate   gli adenomi
a   pancreas,   vie   bi-­‐
dell’intestino tenue presentano aspetti morfologici e
liari  e  ampolla.  È  una  lesione  simile  a  quella  che  viene  
alterazioni molecolari che li accomunano ai loro ana-
nel   colon,  
loghi a livello cioè   un   polipo   adenomatoso   che   può   de-­‐
colico.
generare,   a   volte   può  
L’adenocarcinoma del far  
tenue parte   della  neoplasia
è una poliposi   adeno-­‐ rara
(l’incidenza stimata è di 0.4 casi per 10 5/anno) che
matosa  familiare;  un  evento  raro  è  invece  il  caso  in  cui  
colpisce soggetti di età media-avanzata (età media: 67
la  neoplasia  si  instauri  in  un  quadro  Crohn  (nel  caso  in  
anni). Nei soggetti con FAP l’età di insorgenza è più
cui  la  malattia  sia  particolarmente  importante).    
precoce.
AÈ  un  adenocarcinoma  intestinale,  fatto  come  un  ade-­‐
parte la FAP, il maggiore fattore di rischio per l’in-
sorgenza
nocarcinoma   dell’adenocarcinoma
del   colon.   Sono  èmcostituito
olto   rari   adall’infiam-
l   di   fuori   del-­‐
mazione cronica: non sorprende quindi che la malattia
la  regione  dell’ampolla  e  creano  problemi  di  diagnosi   FIGURA 8.52 Adenocarcinoma del digiuno: struttura ghian-
di Crohn e, in minor misura, la celiachia si associno a dolare differenziata simile a quella dei carcinomi dello sto-
perché  
una maggior fare   b iopsie   a   ldell’adenocarcinoma.
incidenza ivello   dell’ampolla   è   molto   diffi-­‐ maco e del colon.
cile.  La  resezione  chirurgica  è  il  trattamento  usuale.    
552
 6.  TUMORI  STROMALI  GASTROINTESTINALI  (GIST)  
 
I  tumori  mesenchimali  gastrointestinali  (GIST)  sono  tumori  non  epiteliali  che  derivano  dalle  cellule  intersti-­‐
ziali   di   Cajal   (CIC).  Le   CIC   sono   cellule  pacemaker   presenti   nel   tratto   gastrointestinale   in   corrispondenza   dei  
gangli  nervosi  dei  plessi  mioenterici,  adibite  alla  coordinazione  dell’attività  peristaltica  del  sistema  gastroin-­‐
testinale.  Hanno  un  fenotipo  intermedio  tra  una  cellula  muscolare  e  una  c.  di  Schwann;  esprimono  il  CD117.  
 
STORIA  
• Stout  (1941)   realizzò   la   prima   descrizione   delle   neoplasie   mesenchimali   gastrointestinali   come   neoplasie   de-­‐
rivanti  dalle  cellule  muscolari  lisce,  ossia  leiomioni,  leiomioblastomi,  leiomiosarcomi.  
• Mazur  e  Clark  (1983):  introdussero  il  termine  generico  di  tumori  stromali  gastrointestinali  (GIST)  per  la  man-­‐
canza  di  criteri  obiettivi  di  differenziazione.  Il  termine  riflette  sia  l’incertezza  sulla  istogenesi  della  neoplasia  
che  la  difficoltà  nel  predire  il  comportamento  biologico  
• Sarlomo-­‐Rikala  e  Coll.,  Hirota  e  Coll.  (1998)  individuarono  che  la  maggioranza  dei  GIST  esprime  il  recettore  
di   membrana   ad   attività   tirosinchinasica   c-­‐kit,   identificabile   con   l’anticorpo   anti-­‐CD117,   e   il   ruolo   centrale  
della  mutazione  del  proto-­‐oncogene  KIT  come  elemento  diagnostico.  
 
• Da  un  punto  di  vista  epidemiologico  i  GISTpresentano  un  picco  d’incidenza  a  40-­‐70  anni,  non  vi  è  
prevalenza  di  sesso,  l’incidenza  è  di  circa  1-­‐2/100  000  (sono  il  2,2%  dei  tumori  gastrici,  il  13,9%  dei  
tumori  del  tenue,  lo  0,1%  dei  tumori  colorettali).  
• I   GIST   si   localizzano   nello:   stomaco   (50%),   piccolo   intestino   (25%),   retto,   esofago,   mesentere,   re-­‐
troperitoneo  (15%),  colon  (10%).  
• Da  un  punto  di  vista  clinico,  se  di  piccole  dimensioni,  sono  spesso  asintomatici:  il  riscontro  in  que-­‐
sto  caso  è  occasionale;  se  sintomatici,  si  manifestano  con:  
o vago  dolore  o  malessere  a  livello  gastrointestinale,  
o emorragia  gastrointestinale:   se   diventano   grandi,   si   associano   a   perforazione   della   mucosa   so-­‐
prastante,  
o anemia,  anoressia,  perdita  di  peso,  nausea,  affaticamento  ed  altri  dolori  gastrointestinali,  
o sanguinamento  o  perforazione  intraperitoneale  acuti.  
• Da   un   punto   di   vista   molecolare   circa   l’80%  dei  GIST  esprime   mutazioni   attivanti   dei   recettori  c-­‐KIT  
(più   frequentemente   a   livello   dell’esone   11)   e   PDGFR-­‐A:   entrambi   sono   recettori   tirosin-­‐chinasici  
con  struttura  simile,  i  cui  geni  mappano  sul  cromosoma  4.  Una  mutazione  attivante  di  uno  dei  due  
geni   attiva   una   via   di   trasduzione   del   segnale  (in   cui   sono   presenti   AKT,   MAP   chinasi   e   STAT)   che   de-­‐
termina  iperfosforilazione  e  proliferazione.  
In  particolare  da  un  punto  di  vista  fenotipico  i  GIST  esprimono  c-­‐KIT1  (CD117,  95%),  CD34  (marker  
dei   precursori   mesenchimali   ed   ematopoietici,   60-­‐70%),   PDGFRα   (4-­‐5%).   Le   mutazioni   di   c-­‐KIT   e  
PDGFRα  sono  mutuamente  esclusive.  
 
                                                                                                               
1  Il   c-­‐KIT   è   un   recettore   di   membrana   dotato   di   attività   tirosinchinasica   (dimerico).   È   costituito   da   un   dominio   extra-­‐

cellulare  contenente  il  sito  per  il  ligando,  da  un  dominio  transmembrana  e  da  un  dominio  intracellulare  con  attività  ti-­‐
rosin-­‐chinasica.  In  condizioni  fisiologiche  il  recettore  viene  attivato  attraverso  il  legame  con  il  suo  ligando,  il  Fattore  di  
crescita   per   le   cellule   staminali   (SCF).   Tale   legame   determina   un   cambiamento   conformazionale   del   recettore   KIT,  
l’omodimerizzazione  e  l’attivazione  della  fosforilazione  dei  residui  di  tirosina  nel  dominio  della  china  ed  avvia  una  ca-­‐
scata   di   segnali   che   vengono   trasferiti   al   nucleo   inducendo   proliferazione   e   inibizione   dell’apoptosi.   Normalmente   il  
recettore  KIT  attiva  una  proteina  substrato  come  PI3-­‐chinasi,  mediante  fosforilazione,  la  quale  innesca  una  cascata  di  
segnalazione   cluminante   nella   proliferazione   e   sopravvivenza   cellulare.   Nel   tumore   con   mutazione   al   gene   del   recetto-­‐
re  c-­‐KIT  l’attivazione  del  recettore  avviene  indipendentemente  dal  fattore  di  crescita  con  conseguente  autofosforilazio-­‐
ne  del  recettore,  trasduzione  del  segnale  di  attivazione  continuativo  e  proliferazione  cellulare.  
ASPETTO  MACROSCOPICO  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico  un  GIST  si  presenta  come  una  lesione  di  diametro  variabile  (1-­‐20  cm  e  
anche  più  grandi;  più  sono  grandi  più  ci  preoccupiamo),  con  frequente  ulcerazione   della   mucosa.  In  sezione  
hanno  spesso  aree  di  degenerazione  centrale2.  
In  genere  appaiono  come  noduli   a   margini   arrotondati,  netti,  di  colorazione  giallastra  (una  lesione  di  aspet-­‐
to  giallastro  può  essere  un  NET  o  un  GIST);  sono  situati  sotto  la  mucosa.  Possono  essere  cistici.  
In  genere  sono  solitari:  se  multipli,  bisogna  sospettare  una  sindrome;  basti  pensare  che  nel  tratto  gastroin-­‐
testinale  dei  pazienti  con  familiarità  positiva  per  GIST  si  osserva  iperplasia  delle  CIC.  Può  esservi  carcinosi  
peritoneale,  associata  a  GIST  maligno.  
 
ASPETTO  MICROSCOPICO  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  possono  essere:  
• a  cellule  fusate  (70%),  formato  da  cellule  allungate  organizzate  in  fasci  (corti,  intermedi,  lunghi)  di-­‐
sorganizzati,  con  moderata  quantità  di  citoplasma  debolmente  eosinofilo.  Se  all’esame  istologico  si  
osservano  queste  cellule,  si  fa  l’immunoistochimica  con  CD117;  
• a   cellule   epitelioidi   (20%),  formato  da  cellule  arrotondate  con  abbondante  citoplasma  eosinofilo  di-­‐
sposte  in  nidi;  
• misto  (10%).  
Le  cellule  possono  essere:  
• a  bassa  atipia,  caratterizzate  da:  omogeneità  dei  fasci,  abbondante  citoplasma  eosinofilo,  assenza  di  cellule  gi-­‐
ganti   polimorfe,   assenza   di   nuclei   ipercromatici   e   pleomorfi,   assenza   di   nucleoli   ingranditi.   La   presenza   di   una  
scarsa  componente  cellulare  e  di  un’elevata  componente  stromale  rappresenta  un  segnale  positivo;  
• ad  alta  atipia,  caratterizzate  da:  vacuolizzazione  paranucleare  (associata  a  differenziazione   muscolare),  dila-­‐
tazioni   cistiche   dell’apparato   di   Golgi   e   del   reticolo   endoplasmatico,   fibre   schenoidi   (deposizione   di   collage  
amorfo  extracellulare  eosinofilo  generalmente  riscontrabile  nei  GIST  ileali  di  solito  associata  alla  differenzia-­‐
zione  neurale),  presenza  di  mitosi,  cellule  giganti  pleiomorfe  plurinucleate  con  nucleoli  prominenti.  
Il  sospetto  di  GIST  viene  confermato  attraverso  la  positività  immunoistochimica  a  c-­‐KIT  o  PDGFR.  
 
PROGNOSI  E  TERAPIA  
E’  difficile  distinguere  in  maniera  netta  i  GIST  benigni  da  quelli  maligni.  I  fattori  prognostici  principali  sono:  
• le  dimensioni:  più  sono  grandi,  maggiore  è  la  probabilità  che  siano  maligni  (il  rischio  è  molto  basso  
sotto  i  2  cm  ed  elevato  sopra  i  10  cm;  sopra  i  5  cm  bisogna  preoccuparsi),  
• la  sede:  a  seconda  della  sede  la  probabilità  di  malignità  è  variabile;  nello  stomaco  circa  il  20%  dei  
GIST  è  maligno,  nel  duodeno  il  35-­‐50%,  nel  digiuno-­‐ileo  il  40%  (sono  i  più  aggressivi);  
• il   numero  di  mitosi  per  50  campi  ad  alto  ingrandimento   (50HPF;  si  contano   50   campi  perché  sono  
tumori  a  bassa  proliferazione):  sotto  le  5  il  rischio  è  basso,  sopra  le  10  è  elevato.  
Un   GIST  localizzato   si   tratta   con   una   resezione  completa  (endoscopica  o  chirurgica),   follow-­‐up   a   lungo   ter-­‐
mine,  particolarmente  stretto  nei  casi  più  a  rischio  di  comportamento  maligno.  Un  GIST  avanzato  (metasta-­‐
tico  e/o  inoperabile),  si  tratta,  previo  studio  dello  stato  mutazionale  di  c-­‐KIT  e  PDGFR,  con  l’Imatinib   mesila-­‐
to  (Glivec),  un  inibitore  dei  recettori  tirosin-­‐chinasici  che  occupa  la  tasca  di  legame  dell’ATP  del  dominio  chi-­‐
nasico  di  c-­‐KIT.  La  maggior  parte  dei  mutanti  PDGFRα,  ad  eccezione  di  D842V  è  sensibile  all’Imatinib.  
                                                                                                               
2  Nel  contesto  di  lesioni  di  grandi  dimensioni,  si  può  avere  una  degenerazione  regressiva  centrale  come  conseguenza  di  

una  necrosi  ischemica  oppure  si  può  avere  una  degenerazione  centrale  conseguente  a  necrosi  tumorale,  espressione  di  
malignità  e  dell’aggressività  della  massa.  Nella  necrosi  ischemica  nell’ambito  di  una  massa  tumorale,  si  ha  un’area  di  
necrosi   circondata   da   tessuto   fibroso   di   riparazione   con   presenza   in   periferia   di   cellule   che   non   sono   in   attività   prolife-­‐
rativa,   bensì   cellule   con   carattere   di   benignità.   La   necrosi   tumorale   invece   presenta   una   soluzione   di   continuità   tra  
l’area  necrotica  e  le  cellule  in  proliferazione  attiva.  
 7.  PATOLOGIA  DEL  COLON  
 
Le  neoplasie  del  colon  sono  molto  frequenti.  Si  distinguono  neoplasie  epiteliali:  adenomi  (neoplasie  benigne)  
e  adenocarcinomi  (neoplasie  maligne),  neoplasie  neuroendocrine,  GIST.  
Studiamo  in  generale  i  polipi  colo-­‐rettali  e  poi  nel  dettaglio  il  carcinoma  del  colon-­‐retto.  
 
POLIPI  COLO-­‐RETTALI  
 
Un  polipo  è  una  lesione  che  aggetta  nel  lume  dell’intestino  ed  è  vista  dall’endoscopista  come  lesione  rileva-­‐
ta  (esofitica).  I  polipi  del  colon  possono  essere  distinti  in  due  grandi  categorie:  
• polipi  non  neoplastici,  che  possono  essere:  
o amartomatosi   (malformativi),   derivano   dalla   proliferazione   di   diverse   componenti   proprie   del-­‐
la   mucosa   (miocellule   lisce,   tessuto   stromale   e   ghiandole)   strutturate   in   modo   anomalo   (in  
greco   amartàno   significa   “erro,   manco   il   bersaglio”).   Una   componente   amartomatosa   è   pre-­‐
sente  sia  nei  polipi  giovanili  sia  nei  polipi  della  sindrome  di  Peutz-­‐Jeghers;  
o infiammatori:  non  sono  molto  frequenti;  sono  circoscritti  nell’ambito  delle  MICI  e/o  sono  le-­‐
sioni  post-­‐flogistiche.  
Infatti,  a  volte  succede  che  l’intestino  si  ul-­‐
cera  e,  durante  il  processo  di  riparazione,  il  
tessuto   di   granulazione   infiammatorio   di-­‐
venta   rilevato:   l’endoscopista   può   scam-­‐
biarlo   per   un   polipo   sospetto   e   fare   una  
biopsia;   all’istologia   si   mostrerà   come   un  
polipo   infiammatorio   (né   malformativo   né  
displastico)   con   ghiandole   dilatate   conte-­‐
nenti  mucina  e  stroma  infiltrato  da  cellule  
infiammatorie,  
Essi  sono  caratterizzati  da  un  potenziale  di  trasformazione  nullo  (o  basso1)  e  non  presentano  displa-­‐
sia  (ma,  essendo  la  diagnosi  possibile  solo  all’istologia,  vanno  rimossi  comunque),  
• polipi  neoplastici:  sono  gli  adenomi,  caratterizzati  dalla  displasia,  che  possono  evolvere  in  adeno-­‐
carcinoma  del  colon-­‐retto.  
Una  categoria  emergente  è  rappresentata  dai  polipi  serrati,  che  verranno  trattati  a  parte.  
 
POLIPI  NON  NEOPLASTICI  
 
Polipi  giovanili  e  poliposi  giovanile  
I  polipi  ‘’giovanili’’  sono  così  definiti  perché  insorgono  principalmente  nei  giovani,  nel  caso  in  cui  vengano  
riscontrati  in  un  soggetto  adulto-­‐anziano  sono  definiti  “di  tipo  giovanile”.  
Rientrano  tra  i  polipi  amartomatosi  e  possono  essere,  in  base  al  tipo  di  trasmissione  e  al  coinvolgimento  
del  GI:  
• sporadici,  più  frequenti  e  isolati.  Non  sono  correlati  al  rischio  di  sviluppare  una  neoplasia:  sono  le-­‐
sioni  assolutamente  benigne;  una  volta  rimosse  si  considera  il  paziente  guarito;  

                                                                                                           
1
  I   polipi   amartomatosi   dal   punto   di   vista   biologico   hanno   una   ambigua   collocazione,   intermedia   tra   i   tumori   “non-­‐
neoplastici”  e  quelli  “neoplastici”.  Comunque,  la  bassa  o  assente  potenzialità  evolutiva  in  senso  carcinomatoso  ne  giu-­‐
stifica  la  collocazione  tra  tumori  non-­‐neoplastici;  il  rischio  aumenta  soprattutto  nelle  sindromi  poliposiche.  
 sindromici:  sono  rari  e  non  isolati.  Il  loro  riscontro  è  diagnostico2  di  una  sindrome  definita   poliposi  
•
giovanile3,  causata  da  una  mutazione  germline  (a  SMAD4).  
Il  polipo  giovanile  può  essere  peduncolato  o  sessile,  presenta  una  superficie  liscia  e  da  un  punto  di  vista  
microscopico:  
• è   costituito   esclusivamente   da   componenti   della  
mucosa:   ghiandole   e   lamina   propria.   In   particolare,  
si   osservano   numerose   ghiandole,   con   cripte   cisti-­‐
camente   dilatate   e   tortuose,   non   addossate   ma   se-­‐
parate  da  lamina  propria  edematosa  ed  infiltrata  da  
elementi  infiammatori,  
• l’epitelio   è   normale   ma   iperplastico   (non   displasti-­‐
co):  è  formato  da  cellule  alte  che  vanno  incontro  a  
maturazione  e  producono  muco,  prive  di  atipia.  
Quindi  a  essere  alterata  è  l’architettura  e  non  le  cellule:  per-­‐
tanto   la   diagnosi   si   fa   già   a   piccolo   ingrandimento,   osser-­‐
vando  la  struttura  generale,  ovvero  le  ghiandole  alterate4.  
 
Sindrome  di  Peutz-­‐Jeghers  
La  sindrome  di  Peutz-­‐Jeghers  è  una  malattia  genetica  a  trasmissione  autosomica  dominante  che  si  manife-­‐
sta  con:  
• aumento  della  pigmentazione  muco-­‐cutanea  (soprattutto  nel  labbro  e  nella  mucosa  del  cavo  ora-­‐
le);  il  paziente  ha  una  facies  caratteristica5,  
• polipi  amartomatosi,  interessanti  preferenzialmente  il  piccolo  intestino,  associati  a  un  incremento  
del  rischio  di  carcinoma  gastro-­‐intestinale,  pur  non  essendo  displastici.  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  questi  polipi  sono  formati  da  un  epitelio  iperplastico  appropriato  per  la  
sede  di  origine,  che  riveste  una  lesione  esofitica  formatasi  a  causa  della  proliferazione  arborescente  di  mu-­‐
scolaris  mucosae  amartomatosa:  quindi  proliferano  simultaneamente  le  cellule  epiteliali  e  quelle  muscolari  
lisce,  assenti  invece  nel  polipo  giovanile  (in  cui  lo  stroma  del  polipo  è  formato  solo  da  lamina  propria).  Nel    
dettaglio,  si  osservano  tralci  di  muscolaris  mucosae  ispessita  che  manda  delle  proiezioni  all’interno  del  poli-­‐
po  come  a  separare  la  ghiandole.  
La  diagnosi  si  fa  a  piccolo  ingrandimento,  al  quale  è  già  evidente  la  proliferazione  arborescente  della  mu-­‐
scolaris  mucosae.  
Polipi  con  questa  morfologia  possono  essere  anche  sporadici.  

                                                                                                           
2
 La  diagnosi  di  sindrome  si  basa  sulla  presenza  di  5  o  più  polipi  giovanili  nel  colon  retto,  poliposi  giovanile  di  tutto  il  
tratto  GI  oppure  un  qualsiasi  numero  di  polipi  giovanili  ed  una  storia  positiva  in  famiglia.  
3
 La  forma  sindromica  è  la  più  comune  poliposi  amartomatosa  gastrointestinale  L’età  media  alla  diagnosi  è  9  anni.  La  
PG  è  caratterizzata  dalla  presenza  di  polipi  amartomatosi    multipli  GI  (soprattutto  colici)  con  aumentato  rischio  di  CRC.  
4
 Invece  un  polipo  iperplastico  è  formato  da  cripte  disorganizzate  e  senza  l’aspetto  di  maturazione  che  va  dalla  pro-­‐
fondità  alla  superficie,  mentre  tutto  il  resto  è  uguale  (anche  se  ha  più  lamina  propria).  
5
 Anche  altre  sindromi  hanno  caratteristiche  pigmentazioni  mucose,  come  ad  esempio  la  sindrome  di  Carney,  che  ap-­‐
partiene  all’  endocrinologia.  Il  complesso  di  Carney  (CNC)  è  una  sindrome  a  eredità  autosomica  dominante,  caratteriz-­‐
zata  da  pigmentazione  cutanea  a  chiazze,  iperattività  endocrina  e  mixomi.  Le  anomalie  della  pigmentazione  cutanea  
comprendono  lentiggini  e  nevi  blu.  I  disturbi  endocrinologici  più  comuni  sono  l'acromegalia,  i  tumori  della  tiroide  e  dei  
testicoli  e  la  sindrome  di  Cushing  non  dipendente  dall'ACTH  (ormone  adrenocorticotropo),  causata  dalla  displasia  pri-­‐
mitiva  pigmentata  nodulare  del  surrene  (PPNAD).  La  PPNAD,  una  causa  rara  della  sindrome  di  Cushing,  è  dovuta  al  de-­‐
ficit  primitivo  bilaterale  del  surrene,  che  può  anche  essere  presente  in  assenza  degli  altri  sintomi  del  CNC  o  di  una  sto-­‐
ria  familiare  positiva.  
  
 
ADENOMI  
 
L’adenoma  è  una  neoplasia  intraepiteliale  benigna  con  gradi  variabili  di  displasia  (di  basso  o  alto  grado);  la  
cui  frequenza  aumenta  con  l’età  (picco  a  70  anni):  si  osserva  quindi  soprattutto  negli  adulti-­‐anziani.  
 
ITER  DIAGNOSTICO  
L’adenoma   è   considerato   il   precursore   del   carcinoma   del   colon,   per   il   quale   è   stato   predisposto   uno   scree-­‐
ning  che  prevede  la  ricerca  del  sangue  occulto  nelle  feci  (SOF)  e,  se  positivo,  la  colonscopia  come  esame  di  
secondo  livello;  durante  la  colonscopia,  l’endoscopista  può  osservare  un  adenoma  e  rimuoverlo  con  poli-­‐
pectomia  endoscopica  o  eseguire  una  biopsia  (se  di  grandi  dimensioni),  e  inviare  il  materiale  prelevato  al  
patologo.   Se   sulla   biopsia   viene   fatta   diagnosi   di   adenoma,   c’è   l’indicazione   all’intervento   chirurgico   (in  
quanto  il  polipo,  in  questo  caso,  non  può  essere  rimosso  in  sede  endoscopica);  se  invece  è  stata  fatta  la  po-­‐
lipectomia,  e  l’anatomopatologo  conferma  la  diagnosi  di  adenoma  e  che  i  margini  sono  liberi,  il  paziente  si  
considera  generalmente  guarito.  
Nel  dettaglio,  all’esame  endoscopico  l’adenoma  è  visibile,  soprattutto  nel  colon  sinistro,  come  un  polipo,  
ovvero  una  lesione  esofitica  in  genere  di  piccole  dimensioni6  (minore  a  1  cm),  dotata  o  meno  di  peduncolo,  
e  definita  rispettivamente  polipo  peduncolato  o  sessile;  in  alcuni  casi  l’adenoma  è  piatto.  
 
 

                                                                                                           
6
 Polipi  piccoli  di  1-­‐2  cm  con  peduncoli  lunghi  sono  suggestivi  di  benignità.  
La  differenza  tra  polipo  sessile  e  peduncolato  è  rilevante  da  un  punto  di  vista  
terapeutico:  
• un   polipo   peduncolato   è   formato   da   una   base   d’impianto   stretta,  
rappresentata   appunto   dal   peduncolo,   e   può   essere   asportato   facil-­‐
mente  alla  base  del  peduncolo,  per  esempio  grazie  a  un’ansa  diater-­‐
mica,  
• un  polipo  sessile  è  invece  presenta  una  base  d’impianto  larga  ed  è  più  
difficile  da  asportare  (soprattutto  in  caso  di  lesione  neoplastica  diffu-­‐
sa):  il  rischio,  nel  caso  in  cui  si  vada  troppo  in  profondità,  è  anche  la  
perforazione  dell’organo;  a  tal  proposito  l’endoscopista  inietta  un  po’  
di  soluzione  fisiologica  sotto  la  mucosa  e  cerca  di  creare  un  peduncolo  
artificiale  per  favorirne  la  rimozione  (mucosectomia).  Un’altra  ipotesi  
è   asportarlo   con   biopsie   multiple   o   fare   una   sola   biopsia   e   program-­‐
mare,  in  base  alla  diagnosi  anatomopatologica,  un  intervento  chirurgi-­‐
co.  
 
PROCESSAZIONE  
Il   campione   prelevato   in   sede   endoscopica   viene   collocato   tra   due   spugnette   in   una   cassettina,   fissato   in  
formalina  e  inviato  all’anatomia  patologica,  così  che   il  tecnico  possa  capire  come  è  orientato  ed  eseguire  
correttamente  il  taglio  delle  sezioni,  che  devono  essere  parallele  quindi  intercettare  tutti  gli  strati  della  mu-­‐
cosa.  In  particolare:  
• il   polipo   peduncolato   va   tagliato   secondo   sezioni  
parallele  che  passino  per  il  peduncolo,  
• il  polipo  sessile  va  tagliato  allo  stesso  modo  secon-­‐
do   sezioni   che   passino   per   lo   pseudo-­‐peduncolo  
creato   dall’endoscopista   con   l’iniezione   di   fisiologi-­‐
ca;   ma   poiché   in   formalina   questo   pseudo-­‐
peduncolo  si  raggrinzisce,  l’endoscopista  lo  segnala  
con  un  repere  (in  genere  con  uno  spillo).  
Questo  procedimento  è  molto  importante  perché  facendo  delle  sezioni  perpendicolari  invece  che  parallele,  
si  possono  perdere  informazioni  importanti.  
 
ESAME  MICROSCOPICO  
 
a.  Architettura  
Nell’esame   microscopico   di   un   adenoma,   bisogna   per   prima   cosa   osservare   l’architettura   e   definirne  
l’istotipo;  un  adenoma  infatti  può  essere  da  un  punto  di  vista  istologico:  
• tubulare,  se  costituito  per  più  dell’80%  da  strutture  
tubulari  semplici,  come  le  cripte  del  colon;  di  solito  
è   un   adenoma   piccolo,   peduncolato,   ed   è   il   più   in-­‐
nocuo;  
• villoso,  se  costituito  per  più  dell’80%  da  villi,  simili  a  
quelli  della  mucosa  tenue;  è  di  dimensioni  in  media  
più   grandi   dell’adenoma   tubulare   e   tende   a   essere  
sessile.  E’  caratterizzato  da  una  superficie  irregola-­‐
 re  (a  cavolfiore)  ed  è  associato  a  un  rischio  di  cancerizzazione  maggiore  di  quello  tubulare;  
• tubulo-­‐villoso;  ha  un  rischio  di  cancerizzazione  intermedio  rispetto  ai  precedenti.  
 
b.  Grado  di  displasia  
Bisogna  poi  identificare  il  grado  di  displasia,  presente  per  definizione  nell’adenoma,  utilizzando  come  crite-­‐
ri:  
1. le  alterazione  della  struttura  (architetturali),  ovvero  del  gradiente  maturativo  baso-­‐apicale,  
2. l’atipia  nucleare,  
3. l’aumento  delle  figure  mitotiche  (attività  proliferativa),  
4. l’assenza  del  muco:  maggiore  è  la  displasia  e  minore  è  la  capacità  di  fare  mucina.  
In  base  a  questi  criteri  si  parla  di:  
• displasia  di  basso  grado,  se  si  osservano:  
1. il  gradiente  di  maturazione  baso-­‐apicale  conservato;  
2. un  modesto  ingrandimento  dei  nuclei  con  ipercromasia  e  stratificazione  (i  nuclei,  fisiologica-­‐
mente  in  fila  e  perpendicolari  alla  membrana  basale,  nella  displasia  diventano  più  affollati  e  di-­‐
sposti  a  più  livelli),  
3. un  aumento  delle  figure  mitotiche;  
4. una  riduzione  della  mucina  intracellulare,  

       
• displasia  di  alto  grado,  se  si  osservano:  
1. la  perdita  del  gradiente  di  maturazione  baso-­‐apicale,  
2. un  importante  ingrandimento  dei  nuclei  con  ipercromasia  e  stratificazione,  fino  ad  arrivare  alla  
perdita   della   polarità   nucleare   (il   nucleo   non   è   più   perpendicolare   alla   membrana   basale).  
Quindi  aumenta  l’atipia  nucleare,  
3. l’aumento  delle  figure  mitotiche,  
4. la  perdita  di  mucina.  

         
 
c.  Infiltrazione  
A   proposito   della   displasia   di   alto  
grado   bisogna   precisare   che   i   termini  
displasia   di   alto   grado,   carcinoma   in  
situ   (poco   utilizzato   per   il   colon)   e  
carcinoma   intramucoso   sono   sinoni-­‐
mi   nel   colon-­‐retto;   infatti   in   questo  
organo  le  lesioni  che  non  infiltrano  la  
sottomucosa,   estese   quindi   al   di   so-­‐
pra   della   muscolaris   mucosae,   non  
esprimono   un   potenziale   metastatico:  
sono   tutte   clinicamente   e   prognosti-­‐
camente   sovrapponibili   (nella   pratica  
clinica   si   preferisce   utilizzare   il   termi-­‐
ne  displasia  di  alto  grado).  
Invece  nello  stomaco  il  carcinoma  in  situ  (che  non  supera  la  membrana  basale)  e  il  carcinoma  intramucoso  
(che  non  supera  la  muscolaris  mucosae)  non  sono  sinonimi:  il  primo  infatti  non  ha  potenziale  metastatico,  il  
secondo   sì   (è   anche   detto   early   gastric   cancer).   Questa   differenza   tra   i   due   organi   è   emersa   da   studi   clinici:  
si  è  visto  che  il  rischio  di  avere  metastasi  da  tumori  che  hanno  invaso  la  lamina  propria  è  nullo  nel  colon,  e  
basso  (ma  comunque  presente)  nello  stomaco.    
In  sintesi,  nel  colon,  il  confine  per  parlare  di  invasione,  quindi  di  passaggio  dalla  forma  benigna  (adenoma)  a  
quella   maligna   (adenocarcinoma)   è   la   muscolaris   mucosae;   pertanto   durante   l’esame   microscopico  
dell’adenoma  il  patologo  deve  osservare  con  attenzione  la  muscolaris  mucosae  (e  non  la  membrana  basa-­‐
le):   se   la   lesione   è   tutta   contenuta   al   di   sopra   ed   è   stata   eliminata   totalmente,   il   paziente   può   essere   consi-­‐
derato  guarito.  
Seguono  alcune  considerazioni  sulla  valutazione  dell’infiltrazione.  
• Non   è   sempre   facile   distinguere   una   forma   invasiva   da   una   non   invasiva:   in   alcuni   casi   per   esempio  
può   esserci   una   pseudoinfiltrazione,   ovvero   si   possono   osservare   ghiandole   nella   sottomucosa   a  
causa   di   un   artefatto   di   inclusione   e   di   taglio,   non   semplice   da   identificare   (soprattutto   se   c’è   di-­‐
splasia  di  alto  grado).  Può  essere  d’aiuto  nella  distinzione  di  una  infiltrazione  da  una  pseudoinfiltra-­‐
zione,   osservare   la   muscolaris   mucosae   e,   soprattutto,   lo   stroma   che   circonda   le   cellule   tumorali  
presenti   nella   sottomucosa:   in   caso   di  
infiltrazione   si   verifica   infatti   una   rea-­‐
zione   desmoplastica   a   carico   dello  
stroma,   che   diventa   fibroso,   neovasco-­‐
larizzato   e   ricco   di   infiltrato   infiamma-­‐
torio  cronico  (a  volte  in  caso  di  infezioni  
sovrapposte  si  possono  osservare  anche  
neutrofili).   Quindi,   in   sintesi,   in   caso   di  
pseudoinfiltrazione,   si   osservano   ghian-­‐
dole   nella   sottomucosa   in   assenza   di  
uno  stroma  desmoplastico  e  di  margini  
infiltrativi.    
• Inoltre,   in   caso   di   un’eventuale   infiltrazione,   il   polipo   può   essere   disomogeneo,   ovvero   in   alcune  
parti  è  ancora  una  displasia  di  alto  grado,  in  altre  è  un  carcinoma  infiltrante:  pertanto,  in  sede  di  
esame  microscopico,  il  polipo  va  esplorato  nella  sua  interezza.  
 • Il  potenziale  di  infiltrazione  cambia  inoltre  in  base  al  tipo  di  polipo  (sessile  o  peduncolato):  
o il  polipo  peduncolato  crescendo  si  trascina  con  sé  la  muscolaris  mucosae  e  la  sottomucosa  (co-­‐
sa   che   non   succede   nel   polipo   giovanile;  quindi   tagliando   il   peduncolo   vengono   tagliate   muco-­‐
sa,   muscolaris   mucosae,   e   sot-­‐
tomucosa),   ma   nella   sottomu-­‐
cosa  i  capillari  e  i  vasi  linfatici  si  
trovano   in   profondità,   quindi  
dopo  l’infiltrazione  (che  inizia  a  
livello  della  testa)  non  c’è  subi-­‐
to  invasione  linfovascolare,  
o il  polipo  sessile,  quando  supera  
la   muscolaris   mucosae   diventa  
un   carcinoma   infiltrante   su  
mucosa   piatta   e   arriva   rapida-­‐
mente  ai  capillari  e  ai  vasai  lin-­‐
fatici,   perché   in   questo   caso    
c’è   una   maggiore   vicinanza   tra  
mucosa  e  sottomucosa.  
Quindi  il  potenziale  di  invasione  dei  polipi  sessili  è  maggiore  di  quello  di  un  polipo  peduncolato.  
• In  caso  di  infiltrazione,  quindi  di  adenocarcinoma,  si  può  riscontrare  nella  sottomucosa  l’invasione  
linfovascolare,   ovvero   si   osservano   masse   di   cellule   neoplastiche   in   una   cavità;   per   essere   sicuri  
che  quella  cavità  sia  il  lume  di  un  vaso  e  non  una  cavità  artefattuale,  dovuta  ad  un  danneggiamento  
del  tessuto  durante  l’inclusione  (infatti  con  le  cauterizzazioni  il  tessuto  viene  danneggiato  e  si  pos-­‐
sono  formare  artefatti),  può  essere  utile  eseguire  l’immunoistochimica  per  le  citocheratine7  (a  cui  
sono  positive  le  cellule  epiteliali  del  carcinoma)  e/o  le  cellule  endoteliali  dei  vasi.  
 
d.  Stato  dei  margini  
Occorre   infine,   in   sede   di   esame   microscopico,   studiare   il   margine   di   sezione:   è   rilevante,   soprattutto  
nell’adenoma   con   displasia   di   alto   grado,   vedere   se   il   margine   di   sezione   è   libero   da   malattia.  
L’asportazione  si  considera  a  margini  liberi  se  la  neoplasia  dista  almeno  2  mm  dal  margine.  
 
PROGNOSI  E  TRATTAMENTO  DEI  POLIPI  DEL  COLON-­‐RETTO  
 
Dopo   aver   asportato   un   polipo   (adenoma   o   adenocarcinoma),   è   importante   stimare   il   rischio   di   trovare   un  
adenocarcinoma  residuo  o  una  metastasi,  durante  il  follow-­‐up  o  in  una  successiva  emicolectomia.  
Il  patologo  deve  supportare  il  clinico  nel  quantificare  questo  rischio  indicando  nel  referto:  l’architettura  del-­‐
la  lesione,  il  grado  di  displasia,  l’eventuale  infiltrazione  della  sottomucosa,  lo  stato  dei  margini  e/o  lo  stato  
del  peduncolo.  
La  valutazione  di  questo  rischio  dipende  quindi  dal  tipo  di  adenoma  ed  è  importante  nella  scelta  della  tera-­‐
pia,   che   può   consistere   appunto   nel   follow-­‐up   clinico-­‐strumentale   o   nella   emicolectomia,   intervento   che  
consentirebbe  peraltro  di  effettuare  la  stadiazione  pTNM.  
 
 
                                                                                                           
7
  il   tumore   del   colon   è   un   tumore   epiteliale   e   ha   quindi   un   citoscheletro   con   citocheratine.   Ci   sono   oltre   75   citochera-­‐
tine  e  gli  epiteli  ghiandolari  e  squamosi  hanno  diversi  tipi  di  citocheratine,  ma  basterà  usare  anticorpi  per  una  citoche-­‐
ratina  che  so  per  certo  essere  espressa  dal  carcinoma  del  colon.  
Nonostante  le  diverse  correnti  di  pensiero,  attualmente  la  polipectomia  endoscopica  è  da  considerarsi  trat-­‐
tamento  definitivo  e  risolutivo  (e  quindi  non  si  ha  necessità  di  fare  la  emicolectomia)  se:  
• il  polipo  è  completamente  asportato:  ci  sono  almeno  2  mm  di  margine  libero8,  
• la  lesione  è  infiltrante  (adenocarcinoma)  ma  non  è  scarsamente  differenziata  (non  è  un  G3),  
• non  vi  è  evidenza  di  invasione  linfatica  o  vascolare.  
Negli   altri   casi,   poiché   il   rischio   di   metastasi   aumenta,   ha   senso   fare   l’emicolectomia   per   la   stadiazione  
pTNM,  comprendente  anche  lo  studio  dei  linfonodi  loco-­‐regionali  (per  valutare  un’eventuale  infiltrazione),  
quindi  la  definizione  della  prognosi,  ed  eventualmente  a  fini  terapeutici  (perché,  in  caso  di  lesione  infiltran-­‐
te,  questo  gesto  chirurgico  si  può  rilevare  risolutivo  o  può  porre  l’indicazione  a  un  trattamento  chemiotera-­‐
pico  adiuvante).  
 
POLIPI  SERRATI  
 
I   polipi   serrati   sono   lesioni   caratterizzate   istologica-­‐
mente   da   un’architettura   “serrata”,   ovvero   con   un  
profilo   superficiale   e   del   lume   delle   cripte   “a   denti   di  
sega”  (irregolare,  dovuto  al  fatto  che  le  cellule  si  acca-­‐
stellano).  E’  una  categoria  di  polipi  che  ha  guadagnato  
successo   recentemente,   negli   ultimi   10   anni   (infatti   a  
oggi  non  sono  ancora  stati  totalmente  caratterizzati).  
Rappresentano   i   precursori   di   circa   1/3   dei   carcinomi  
del  colon  retto;  infatti  è  emerso  che  oltre  alla  classica  
sequenza   adenoma-­‐carcinoma   (accertata   per   gli   ade-­‐
nomi   tubulari,   villosi   e   tubulo-­‐villosi),   può   esserci  
un’altra  via  di  cancerogenesi  che  passa  attraverso  que-­‐
ste  lesioni  serrate9,  che  differiscono  dagli  adenomi  non  solo  per  la  modalità  di  crescita  ma  anche  per  le   ca-­‐
ratteristiche  molecolari.  
Secondo  la  classificazione  WHO,  le  lesioni  serrate  del  colon  sono  classificate  in  tre  categorie:  
a. polipi  iperplastici:  sono  lesioni  benigne  prive  di  displasia,  
b. polipi/adenomi  di  tipo  serrato  sessile  (rispettivamente  senza  o  con  displasia),  
c. adenoma  serrato  tradizionale.  
 
a.  Polipi  iperplastici  
I   polipi   iperplastici   rappresentano   i   polipi   più   comuni,   soprattutto   nel   colon   distale   e   nel   retto.   Si   riscontra-­‐
no  con  frequenza  maggiore  dopo  i  40  anni  con  prevalenza  nel  sesso  maschile  (se  sono  osservati  nei  bambini  
bisogna  pensare  a  qualche  altra  patologia).  
Sono   lesioni   di   piccole   dimensioni   (pochi   millimetri,   di   solito   meno   di   5   mm),   asintomatiche,   scoperte   inci-­‐
dentalmente   con   colonscopia,   e  prive  di   significato   clinico;   infatti   dal   punto   di   vista   istologico   non   hanno  
significato   preneoplastico,   in   quanto   sono   privi   di   displasia,   ma   dal   punto   di   vista   fisiopatologico   hanno   un  
significato  di  possibile  sviluppo  di  una  cancerogenesi.  

                                                                                                           
8
 Se  i  margini  non  sono  liberi  ma  su  questi  si  riscontra  displasia  a  basso  grado  si  può  evitare  di  fare  l’emicolectomia  e  si  
fa  solamente  follow-­‐up.  
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 Libro:  in    particolare    il    “pathway  serrato”  riconosce  negli  AS  (adenomi  serrati)  e  negli  ASS  (adenomi  ser-­‐rati  sessili)  
le  lesioni  precorritrici  di  quei  carcinomi  colon-­‐rettali  sporadici  (non-­‐HNPCC)  che  sono  associati  a  instabilità  dei  micro-­‐
satelliti.  
All’endoscopia   appaiono   come   noduli   di   piccole   dimensioni   a   superficie   liscia,   frequentemente   multipli;   si  
osservano  frequentemente  nel  colon  sinistro.  
Da  un  punto  di  vista  microscopico:  
• il   polipo   è   formato   da   cripte   al-­‐
lungate  delimitate  da  cellule  epi-­‐
teliali   a   configurazione   pseudo-­‐
papillare,   costituite   a   loro   volta  
da   cellule   epiteliali   ipermature  
con  goblet  cells,  
• le  cripte  sono  diritte  e  regolari,  
• c’è   molto   muco:   la   perdita   di  
muco  sarebbe  segno  di  displasia,  
• le   cellule   della   parte   profonda  
delle   cripte   possono   essere   pro-­‐
liferanti   ma   la   maturazione   in  
superficie  è  mantenuta.  
Non  ha  nessun  significato  maligno.  
 
b.  Polipi/adenomi  di  tipo  serrato  sessile  
I   polipo/adenomi   di   tipo   sessile   sono   lesioni   serrate   identificate   circa   10   anni   fa   come   diverse   dai   polipi  
iperplastici  per  le  dimensioni  maggiori,  e  la  localizzazione  prevalente  nel  colon  prossimale  (destro).  
Infatti  sono  di  dimensioni  variabili  e  spesso  misurano   alcuni  cm  (sono  grandi  al  contrario  delle  lesioni  iper-­‐
plastiche);  come  suggerisce  il  nome  sono  sempre  sessili  e  possono  non  presentare  o  presentare  la  displa-­‐
sia:   si   chiamano   rispettivamente   polipo   (è   simile   a   un  
grande  polipo  iperplastico)  o  adenoma.  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  si  osservano:  
• cripte   più   irregolari,   disorganizzate   e   disorien-­‐
tate:   sono   dilatate   alla   base   e   orientate   oriz-­‐
zontalmente,  
• alterazione  del  gradiente  maturativo:  persisto-­‐
no   nella   parte   distale   delle   cripte   cellule   prolife-­‐
ranti  e  atipiche,  con  nuclei  grandi  e  nucleolati,  e  
mitosi;  
• displasia  (non  sempre;  è  la  cosa  più  importante  
è   cercare):   ghiandole   con   pochissimo   muco,  
stratificazione   dei   nuclei,   presenza   di   mitosi.  
Questi  sono  i  segni  della  displasia  tradizionale  (o  
adenomatosa).  
L’adenoma   di   tipo   serrato   sessile   potrebbe   essere   il  
precursore   del   carcinoma   del   colon   destro,   che   ha   in-­‐
fatti  una  morfologia  particolare  e  forse  deriva  da  questa  
seconda  via  di  cancerogenesi  del  colon  (gli  adenomi  so-­‐
no  principalmente  del  colon  sinistro).    
 
 
 
c.  Adenoma  serrato  tradizionale  
L’adenoma   serrato   tradizionale   è   una   lesione  
tipicamente  grande  e  peduncolata;  presente  di  
solito  nel  colon  sinistro.  E’  raro  e  caratterizzato  
da  un  punto  di  vista  istologico  da:  
• una  configurazione  villiforme,  con  crip-­‐
te  sono  irregolari  e  iperplastiche,  
• una   crescita   irregolare   e   affollata   di  
cellule   con   citoplasma   intensamente  
eosinofilo,  
• molto  muco.  
La   displasia   può   essere   di   tipo   tradizionale  
(adenomatosa)  o  di  tipo  serrato,  che  è  più  peri-­‐
colosa.  
 

 
 

   
 CARCINOMA  DEL  COLON-­‐RETTO  
 
Il  carcinoma  del  colon  retto  (CRC)  è  un  tumore  maligno  delle  ghiandole  intestinali  del  colon-­‐retto.  Le  prin-­‐
cipali  sedi  di  metastasi  sono  il  fegato  e  il  polmone.  
 
CANCEROGENESI  
 
Il  CRC  rappresenta  lo  progressione  di:  
• una  lesione  displastica  (adenoma  classico  tubulo-­‐villosi  con  displasia  di  basso/alto  grado),  
• una  lesione  iperplastica  con  potenziale  di  trasformazione  neoplastica.  
Si   è   capito   infatti   che   la  cancerogenesi   colica   è   un   processo   multistep,   in   cui   ogni   stadio   è   caratterizzato  
dall’acquisizione  di  una  mutazione  e  dalla  conseguente  evoluzione  del  quadro  morfologico  (c’è  corrispon-­‐
denza  tra  morfologia  e  biologia  molecolare);  inoltre,  sta  emergendo  che  questo  processo   non  presenta  una  
via  unica:  basti  pensare  alle  differenze  tra  gli  adenomi  classici  e  quelli  serrati.  
Nel  dettaglio,  sono  state  identificate  due  vie  della  cancerogenesi:  
• una  “tradizionale”,  associata  a  instabilità  cromosomica  e  a  mutazione  somatica  del  gene  APC  (ge-­‐
ne  della  poliposi  adenomatosa  familiare)  e  di  p53.  Questa  è  la  via  “percorsa”  soprattutto  dalle  le-­‐
sioni  del  colon  sinistro,  che  da  adenomi  classici  (tubulo-­‐villosi,  tubulari,  villosi)  si  trasformano  in  un  
adenocarcinoma  moderatamente  differenziato;  
Gallo 08.qxd 29-09-2007 20:00 Pagina 563

Patologia dell’intestino tenue e

colon-retto

a b c d

Membrana basale

FIGURA 8.62 Modificazioni fenotipiche che conducono allo sviluppo di NiN (= adenoma = colociti displastici): a) cripta norma-
le; b) cripta iperplastica (compartimento proliferativo espanso); c) cripta aberrante con colociti proliferanti visibili allo sbocco
della cripta; d) adenoma con strutturazione tubulare (sinistra) o villosa (destra). La diffusione (non mostrata in figura) degli epi-
teli displastici oltre la membrana basale realizza il quadro della neoplasia invasiva, potenzialmente metastatica. La NiN è as-
sociata a inattivazione di APC. La inattivazione può conseguire a: 1) mutazione germinale (poliposi adenomatosa familiare);
2) mutazione somatica (carcinoma sporadico); 3) ipermetilazione del promotore (modificazione epigenetica); 4) mutazione di
Kras. Nella NiN di alto grado (generalmente associata a adenomi di più grandi dimensioni), le alterazioni molecolari già elen-
cate si associano a mutazioni di p53 e SMAD4.

• una   associata   a  instabilità   microsatellitare,   che   viene   “percorsa”   soprattutto   dalle   lesioni   del   colon  
• Le cripte aberranti sono alterazioni iper-rigenerative tizzante) e progressivamente si estende ai piani parieta-
di  destra,  caratterizzate  dal  fenotipo  dei  polipi  serrati.  Queste  lesioni  evolvono,  senza  passare  at-­‐
delle ghiandole intestinali documentabili con cro- li più profondi.
traverso  l’adenoma  classico,  in  un  carcinoma  mucinoso,  che  produce  molto  più  muco  di  un  carci-­‐
moendoscopia (colorazione vitale eseguita durante Descritte le alterazioni fenotipiche “di base”, resta da
l’esame endoscopico; consente di differenziare aree associare a ciascuna di esse il background molecolare nel
noma  
mucoseclassico,   è   solitamente  
con differente scarsamente  
affinità per differenziato,  
il cromogeno). Il e   caratterizzato  
quale maturano.Varie da   un  
alterazioni infiltrato  sono
molecolari infiamma-­‐
state
torio   linfocitario.  
cromogeno dà risalto alle cripte aberranti che ap- associate a ciascuna delle lesioni morfologiche iscritte
paiono come isole di sbocchi ghiandolari irregolari e nello spettro delle precancerosi e dei CRC; di esse sarà
protrudenti rispetto al piano mucoso. Le cripte aber- dato conto in un paragrafo dedicato.
ranti, accreditate come la più precoce delle lesioni L’accoppiamento fenotipo-genotipo è credibile nelle
precancerose, sono espressione di alterato turnover de- sue linee generali, ma la letteratura propone non poche
gli epiteli ghiandolari, più proni alla rigenerazione discrepanze nell’associazione di specifiche alterazioni
che all’involuzione per apoptosi o anoikis (morte molecolari a specifiche alterazioni istologiche. La varia-
 In  questo  caso  sono  mutati  (o  meglio  silenziati  a  causa  di  meccanismi  di  ipermetilazione)  i  geni  del  
sistema  del  mismatch  repair  (uno  dei  sistemi  del  riparo  del  DNA)  la  cui  mancata  funzione  è  alla  ba-­‐
se  dell’instabilità  microsatellitare.  
 

 
 
Le   mutazioni   somatiche   sequenziali   che   caratterizzano   queste   vie   (insorte   verosimilmente   a   causa   della  
esposizione  ad  agenti  mutageni),  in  alcuni  casi  insorgono  nelle  cellule  della  linea  germinale  e  possono  es-­‐
sere  ereditate,  causando  l’insorgenza  di  sindromi  familiari10,  che  si  possono  manifestare  con  il  carcinoma  
del  colon  ed  eventualmente  altri  segni  e  sintomi.  
 
SINDROMI  FAMILIARI  
Quindi  il  carcinoma  del  colon  può  essere:  
• sporadico  (60-­‐80%),  associato  a  mutazioni  somatiche.  Si  parla  di  tumore  sporadico  quando  non  ci  
sono   altri   casi   nella   famiglia   e   quando   non   sono   presenti   elementi   che   suggeriscano   una   natura  
ereditaria;  
• familiare  (20-­‐30%).  Si  parla  di  tumore  familiare  quando  l'individuo  che  ha  sviluppato  il  tumore  ha  
parenti  di  I  grado  (genitore,  fratello/sorella;  figlio/a)  affetti  dallo  stesso  tipo  di  tumore;  
• ereditario  (5%),  associato  a  mutazioni  genetiche  germline  che  causano  sindromi  familiari  ()si  parla  
di  tumore  ereditario  quando  in  una  famiglia,  la  predisposizione  a  sviluppare  un  tumore  è  legata  a  
una   mutazione   genetica   che,   tramandata   da   una   generazione   alla   successiva,   conferisce   la   suscetti-­‐
bilità  alla  malattia).  Ricordiamo  le  forme  principali:  
o la  poliposi  adenomatosa  familiare  (FAP,  1%),  causata  da  
una   mutazione   germinale   del   gene   APC   e   caratterizzata  
dalla   presenza   di   polipi   adenomatosi,   che   percorrono   la  
via  della  cancerogenesi  “tradizionale”.  
Da  un  punto  di  vista  clinico  si  osservano  sono  migliaia  di  
polipi  adenomatosi  nel  colon  (ne  servono  più  di  100  per  
porre   diagnosi);  si   tratta   con   la   colectomia  totale   profilat-­‐
tica  (perché  il  rischio  di  insorgenza  di  cancro  è  del  100%).    
                                                                                                           
10
 in  questo  caso  tutte  le  cellule  dell’organismo  presentano  la  mutazione,  che  pertanto  può  essere  riscontrata  anche  in  
biopsie  di  tessuto  normale  
 Le  sue  varianti  sono:  
§ la  FAP  attenuata,  caratterizzata  da  un  numero  di  adenomi  inferiore  (in  media  30),  localiz-­‐
zati  soprattutto  nel  colon  prossimale.  Poiché  il  rischio  di  evoluzione  in  CRC  è  più  basso  (del  
50%  circa)  la  decisione  della  colectomia  profilattica  si  basa  su  valutazioni  cliniche,  
§ la  sindrome  di  Gardner,  caratterizzata  da  polipi  intestinali  identici  a  quelli  della  FAP  (la  
mutazione  è  la  stessa),  ma  associata  ad  altre  manifestazioni  sistemiche:    
ü osteomi   multipli   (mandibola,   cranio   e   ossa   lunghe),  sono   neoplasie   benigne   multiple  
dell’osso,  sintomatiche  o  asintomatiche  
ü  cisti  epidermoidali  cutanee,  lesioni  della  cute:  sono  cisti  benigne  ripiene  di  cherati-­‐
na,  
ü fibromatosi,  lesioni  dei  tessuti  molli  (muscolo  striato,  tessuto  adiposo,  vasi,  connetti-­‐
vo,  che  appare  bianco  e  compatto);  
o la  sindrome  di  Lynch  (carcinoma  colon-­‐rettale  ereditario  non  poliposico,  HNPCC):  è  la  causa  
più  frequente  di  CRC  ereditario  (2-­‐3%).  
E’  una  sindrome  causata  da  una  mutazione  germinale  ad  almeno  uno  dei  geni  del  sistema  del  
mismatch   repair   (MMR).   Si   tratta   di   geni   riparatori   (hMSH2,   hMLH1,   hPMS2,   hMSH6;   vengono  
persi   in   coppia)   implicati   nel   processo   di   controllo   del   DNA   in   replicazione:   la   loro   mutazione   si  
manifesta  con  il  “sintomo  molecolare”  patognomonico  nell’instabilità  microsatellitare  
E’  caratterizzata  da  adenomi  piatti  (non  poliposici),  che  percorrono  la  via  della  cancerogenesi  
associata  a  instabilità  microsatellitare,  quindi  che  si  trasformano  in  carcinomi  mucinosi  (o  con  
aspetti  a  cellule  ad  anello  con  castone)  con  intenso  infiltrato  linfocitario  .  
La  morfologia  dell’adenoma  può  essere  una  spia  della  malattia:  quindi  un  carcinoma  mucinoso,  
con  infiltrato  infiammatorio,  che  esordisce  in  età  giovanile  deve  far  venire  il  sospetto  clinico;  la  
conferma  si  ha  con  l’immunoistochimica  contro  le  proteine  del  MMR11,  che  permette  di  vede-­‐
re  se  il  gene  è  mutato,  senza  dover  ricorrere  al  test  genetico.  
Questa  patologia  si  associa  anche  ad  altri  tumori  a  carico  di  endometrio,  ovaio,  stomaco,  vie  
biliari,  etc.  
 
ADENOMA  A  RISCHIO  DI  ADENOCARCINOMA  
Come  già  detto,  l’adenoma  rappresente  nella  maggior  parte  dei  casi  il  precursore  dell’adenocarcinoma;  il  
rischio  di  trasformazione  è  variabile  e  dipende  da:  
• dimensioni,  più  è  grande  più  è  preoccupante  (al  di  sotto  di  1  cm  il  rischio  è  basso),  
• architettura   istologica:   il   rischio   di   carcinoma   è   relativamente   basso   per   i   tubulari   e   più   alto   per  
quelli  villosi.  Quindi,  il  rischio  è  bassissimo  negli  adenomi  tubulari  inferiori  di  1  cm  di  diametro,  in-­‐
vece  è  alto  (circa  il  40%)  negli  adenomi  sessili  villosi  con  diametro  superiore  ai  4  cm;  
• gravità   della   displasia:   il   rischio   di   evoluzione   di  una   displasia   di   basso   grado   è   basso,   invece   per   le  
displasie  di  alto  grado  è  praticamente  certa  l’evoluzione  in  una  neoplasia  infiltrante:  bisogna  pren-­‐
dere  iniziative  subito.  La  displasia  di  alto  grado,  quando  presente  si  trova  spesso  nelle  aree  villose.  
 
 
 

                                                                                                           
11
  Questa  instabilità  microsatellitare  oggi  viene  ricercata  in  diversi  tipi  di  tumori  e  non  solo  in  quelli  del  co-­‐
lon  perché  si  è  visto  che  sapere  se  c’è  o  non  c’è  modifica  la  prognosi  e  la  terapia.  Il  test  per  identificare  tale  
instabilità   è   sia   di   tipo   immunoistochimico   che   di   tipo   molecolare,   ma   non   è   parte   integrante   della   diagnosi  
e  viene  chiesto  solo  nel  caso  ci  sia  necessità  di  una  terapia  specifica.
 ASPETTO  MACROSCOPICO  
 
L’aspetto  macroscopico  del  CRC  dipende:  
• dallo  stadio  in  cui  lo  si  intercetta:  le  forme  iniziali  hanno  un  aspetto  sovrapponibile  a  quello  degli  
adenomi,  
• dalla  sede  (per  gli  stadi  avanzati):  
o il  CRC  del  colon  destro  (che  è  caratterizzato  da  un  ampio  lume)  si  manifesta  in  stadio  avanzato  
con   una   massa   esofitica,   vegentante   e   ulcerata;   i   sintomi   principali   sono   l’anemia   sideropenica  
e  la  presenza  di  sangue  occulto  nelle  feci,  
o il   CRC   del   colon   sinistro   (il   cui   lume   è   più   stretto   in   stadio   avanzato   ha   un   aspetto   infiltrativo   e  
stenosante  (anulare);  i  sintomi  principali  sono  l’enterorragia  e  l’alterazione  dell’alvo.  

                       
• dalla   lesione   preinvasiva,   che   può   essere   piatta   o   polipoide,   adenomatosa   o   serrata;   un   CRC   che  
nasce  su  una  lesione  adenomatosa  polipoide  ha  una  morfologia  diversa  rispetto  ad  un  che  nasce  su  
una  lesione  piatta,  
• dall’istotipo,  
 
CLASSIFICAZIONE  ISTOLOGICA  
 
Esistono  molte  varianti  del  CRC,  ma  nel  99%  dei  casi  si  osservano  adenocarcinomi.  
Le  varianti  del  CRC  sono:  
• l’adenocarcinoma   classico:   è  
l’adenocarcinoma   colico   tradizionale   che  
cresce  formando  ghiandole,  insorge  soprat-­‐
tutto   nel   colon   di   sinistra   e   rappresenta  
l’evoluzione   dell’adenoma   (in   questa   cate-­‐
goria  rientra  la  maggior  parte  dei  tumori  del  
colon);  
• l'adenocarcinoma   mucinose   o   colloide   (con  
prevalenza  di  muco  extracellulare;  v.  fig.):  in  
questa   variante   più   del   50%   del   tumore  
 produce  muco.  E’  localizzato  più  frequentemente  a  destra  e  spesso  associato  a  instabilità  microsa-­‐
tellitare;    
• l’adenocarcinoma   con   cellule   ad   anello   con   castone   (con   prevalenza   di   muco   intracellulare):   in  
questa  variante  più  del  50%  delle  cellule  ha  un  aspetto  di  cellula  ad  anello  con  castone.  
Va   indicato   perché,   come   nello   stomaco,   è   molto   aggressivo   e   infiltrante;   in   genere   il   patologo   an-­‐
che  se  le  cellule  non  sono  il  50%  indica  lo  stesso  questa  caratteristica;  che,  al  di  fuori  dello  stomaco,  
di  solito  è  legata  a  instabilità  microsatellitare;  

 
• il   carcinoma   squamoso,   predilige   la   parte   distale,   quindi   la   giunzione   anale   squamo-­‐colonnare,   e  
raramente  insorge  nel  retto  (i  carcinomi  del  canale  anale  sono  anche  essi  molto  rari  e  solitamente  
causati  da  HPV);  
• il  carcinoma  midollare:  è  un  carcinoma  poco  differenziato,  con  ricco  infiltrato  infiammatorio,  lega-­‐
to  a  mutazioni  dei  geni  del  MMR  e  che  insorge  soprattutto  nel  colon  di  destra:  come  il  carcinoma  
mucinoso,  si  può  associare  alla  sindrome  di  Lynch.  
 
STADIAZIONE  
 
La   stadiazione   della   T   del   carcinoma   del   colon   è   basata  
sulla  profondità  dell’infiltrazione:  
• pTis:  carcinoma  in  situ  o  displasia  di  alto  grado:  
il  tumore  è  tutto  intramucoso,  
• pT1:  il  tumore  invade  la  sottomucosa,  
• pT2:  il  tumore  invade  la  muscolatura,  
• pT3:  il  tumore  invade  i  tessuti  peri-­‐colonrettali  
(tessuto   connettivo   pericolico   sottostante   la  
 muscolare,  che  risponde  all’invasione  con  una  reazione  desmoplastica),  
• pT4a:   il   tumore   infiltra   il   peritoneo   viscerale   (c’è   una   perforazione   della   sierosa   e   il   tumore   è   libero  
di  crescere  nel  peritoneo).  
Questo  stadio  non  è  attribuibile  ai  tumori  che  crescono  in  quei  segmenti  di  parete  colica  non  rive-­‐
stita   da   peritoneo;   infatti   il   colon   non   è   tutto   ricoperto   dal   peritoneo:   il   trasverso,   il   cieco   e   il   sigma  
sono  tutti  intraperitoneali  (A),  invece  il  colon  destro  e  sinistro  sono  ricoperti  solo  anteriormente  e  
lateralmente  dal  peritoneo  (posteriormente12  c’è  tessuto  adiposo,  che  è  abbastanza  lasso  nel  colon  
destro,  e  più  rigido  nel  colon  sinistro)  (B),  e  il  retto  medio-­‐inferiore  è  sottoperitoneale  (C).  Quindi  
in  questi  distretti  non  ricoperti  da  peritoneo  un  tumore  che  cresce  passa  da  pT3  a  pT4b,  

 
• pT4b:  infiltrazione  di  altri  organi  e  strutture.  
Si  procede  con  la  stadiazione  della  N:  infatti  nelle  resezioni  coliche  sono  presenti  anche  i  linfonodi  locore-­‐
gionali,  che  devono  essere  ricercati  nel  tessuto  adiposo  pericolico  e  studiati.  Più  linfonodi  presentano  dis-­‐
seminazione,   più   la   malattia   è   avanzata;   una   stadiazione   del   colon   appropriata   per   N   deve   presentare   al-­‐
meno  12  linfonodi.  
Bisogna  inoltre  anche  studiare  lo  stato  dei  margini  che  possono  essere  liberi  (R0)  o  positivi  (R1):  il  patolo-­‐
go,  oltre  a  esaminare  il  margine  destro  e  il  margine  sinistro,  deve  esaminare  attentamente  anche  il  terzo  
margine,  situato  in  corrispondenza  della  parete  posteriore  del  pezzo  chirurgico,  che  è  formato  da  perito-­‐
neo  se  è  stato  resecato  un  segmento  colico  intraperitoneale,  e  da  tessuto  adiposo  pericolico,  se  è  stato  re-­‐
secato  un  segmento  retroperitoneale.  
 
GRADING  
 
Un  importante  fattore  prognostico  che  deve  essere  valutato  dal  patologo  durante  l’esame  microscopico  è  il  
grado  (G),  che  è  definito  dalla  similitudine  tra  le  strutture  neoplastiche  e  le  ghiandole  coliche  native,  ovvero  
dalla   capacità   della   neoplasia   di   formare   le   ghiandole   (meno   ghiandole   fa,   meno   è   differenziato)   e  
dall’atipia  nucleare.  
Si  usa  per  l’adenocarcinoma  classico  la  seguente  scala:  
• G1:  tumore  ben  differenziato,  
• G2:  tumore  moderatamente  differenziato,  
• G3:  tumore  scarsamente  differenziato,  
• G4:  tumore  totalmente  indifferenziato:  non  si  usa  mai,  perché  una  differenziazione  minima  è  sem-­‐
pre   presente   (se   non   alla   morfologia   almeno   l’immunoistochimica);   è   un   tumore   che   non   ha   nessu-­‐
na  somiglianza  con  l’adenocarcinoma,  può  avere  un  aspetto  sarcomatoso.  
Le  varianti  midollare  e  con  cellule  ad  anello  con  castone  sono  per  definizione  sempre  di  alto  grado.  
                                                                                                           
12
 Il  margine  ricoperto  da  peritoneo  è  definito  margine  anatomico,  mentre  dove  non  ho  peritoneo  è  definito  margine  
chirurgico.  
 TUMORE  DEL  RETTO:  RUOLO  DEL  PATOLOGO  
 
Sta  cambiando  molto  il  trattamento  del  tumore  del  retto,  con  l’obiettivo  realizzare  interventi  sempre  meno  
demolitivi;   l’intervento   di   amputazione   del   retto   per   via   addomino-­‐perineale   con   posizionamento   di   stomia  
permanente   è   sempre   meno   effettuato:   si   tende   a   optare   per   un   intervento   meno   demolitivo,   che   risparmi  
il  canale  anale,  preceduto  da  chemioterapia  e  radioterapia  neoadiuvanti,  che  hanno  l’obiettivo  di  far  rim-­‐
piccolire  il  tumore  e  facilitarne  l’asportazione  completa.  In  questo  caso  è  di  grande  impatto  clinico  la  valu-­‐
tazione  del  pezzo  chirurgico  in  sede  macroscopica  e  microscopica,  volta  a  confermare  che  tutto  il  tumore  
sia  stato  asportato  dalla  pelvi.  
In  caso  di  asportazione  del  retto,  il  pezzo  chirurgico  giunge  all’anatomia  patologica  a  fresco,  senza  essere  
messo  in  formalina13  e  si  procede  subito  con  l’esame  macroscopico,  volta  a  valutare  lo  stato  del  mesoretto.  
In  particolare,  durante  l’esame  macroscopico:  
• il  pezzo  chirurgico  deve  essere  valutato  a  fresco,  chiuso  e  non  frammentato,  
• il   mesoretto   integro   appare   come   un   cilindro   di   tessuto   adiposo   attorno   alla   parete   rettale   con   su-­‐
perficie  lucida,  liscia  e  senza  discontinuità;  in  questo  tessuto  appaiono  aree  bianche  che  possono  
essere  lo  stroma  desmoplastico  (quindi  un  indizio  di  interessamento  del  mesoretto)  o  fibrosi  reatti-­‐
va   post-­‐attinica   (causata   dalla   radioterpia   neoadivuante):   la   diagnosi   differenziale   non   è   facile  
all’esame  macroscopico,  
• il  mesoretto  viene  giudicato  non  integro  quando  la  superficie  è  irregolare  o  addirittura  presenta  di-­‐
scontinuità  che  rendono  visibile  la  tonaca  muscolare  (la  resezione  in  questo  punto  potrebbe  essere  
non  completa,  quindi  potremmo  non  aver  asportato  totalmente  la  lesione,  oppure  da  qui  la  lesione  
può  essere  affiorata  verso  la  superficie).  

 
Il  pezzo  chirurgico  viene  quindi  spennellato  con  l’inchiostro  di  china  (che  resiste  ai  processi  di  fissazione),  
per  studiare  poi  i  margini  in  sede  microscopica,  aperto  longitudinalmente  e  tagliato  in  sezioni  trasversali14  
di  3-­‐4  mm  che  vengono  incluse  in  macrosezioni15.  
All’esame   microscopico   bisogna   analizzare   il   margine   circonferenziale   (CRM)   e   vedere   se   il   tumore   è   a   con-­‐
tatto  con  la  china  (ovvero  con  il  margine  chirurgico):  
• se  c’è  questo  contatto  si  può  affermare  con  certezza  che  il  margine  è  interessato  (R1)  e  che  quindi  
con  l’intervento  il  tumore  non  è  stato  asportato  del  tutto;  

                                                                                                           
13
 Questo  vale  per  Torrette  in  cui  le  sale  operatorie  sono  vicine  all’anatomia  patologica  
14
 Si  fanno  delle  sezioni  trasversali  dove  c’è  l’ulcera  e  nel  tessuto  circostante,  e  di  tutto  il  retto  perché  altrimenti  ci  vor-­‐
rebbero  almeno  15  sezioni  
15
 Nel  retto  (ma  anche  per  esempio  nel  pancreas,  nel  cervello,  nella  prostata;  cioè  laddove  serve  vedere  i  margini  e  i  
rapporti   delle   lesioni   con   i   tessuti   circostanti),   si   usa   la   tecnica   delle   macrosezioni,   invece   di   frammentare   il   preparato  
in  blocchetti  più  piccoli,  per  mantenere  il  preparato  intero  e  osservarne  il  margine  circonferenziale.  
 • in  generale  una  distanza  tra  la  neoplasia  infiltrante  e  il  CRM  inferiore  ai  2  mm  è  associata  a  un  ri-­‐
schio  molto  alto  di  recidive  locali  (es.  una  neoplasia  che  dista  1  mm  dal  margine  ha  un  rischio  di  re-­‐
cidiva   altissimo   pur   non   essendoci   un’infiltrazione   reale).   Occorre   pertanto   misurare   questa   distan-­‐
za  che  correla  con  il  rischio  di  recidiva.  

 
Se  è  stata  effettuata  la  terapia  neoadiuvante  (volta  a  far  ridurre  le  dimensioni  del  tumore),  in  sede  micro-­‐
scopica  è  utile  anche  osservare  l’entità  della  fibrosi:  infatti  dove  il  tumore  si  riduce  compare  la  fibrosi;  così,  
orientativamente,   si   riesce   a   capire   quanto   la   neoplasia  fosse   estesa,   di   quanto   si   sia   ridotta,   quindi   quanto  
abbia  risposto  al  trattamento  neoadiuvante.  In  sintesi,  in  base  alla  fibrosi  si  stabilisce  uno  score  di  regres-­‐
sione,  indicativo  della  risposta  del  tumore  alla  terapia.  
 
TERAPIA:  RUOLO  DEL  PATOLOGO  
 
La  scelta  della  terapia  dipende  dalle  informazioni  fornite  dal  patologo:  presenza  di  infiltrazione,  invasione  
linfovascolare,  variante  istologica,  stadiazione  pTN,  grading,  stato  dei  margini.  
Inoltre,   soprattutto   se   sono   presenti   metastasi,   il   pa-­‐
tologo   può   fornire   informazioni   molecolari   in   base  
alle  quali  si  vede  se  sono  indicati  alcuni  farmaci;  infatti  
lo  studio  delle  mutazioni  del  CRC  metastatico  ha  per-­‐
messo   negli   ultimi   anni   di   ampliarne   la   farmacopea.  
Nel  dettaglio,  nei  pazienti  con  tumori  in  stato  avanza-­‐
to   si   studia   lo   stato   mutazionale   di   k-­‐RAS:   se   esso   è  
wild  type,  il  tumore  è  sensibile  alla  terapia  con  inibi-­‐
tori  dell’EGFR  (cetuximab,  panitumumab);  per  studia-­‐
re  k-­‐RAS  si  estrae  il  DNA  da  un  campione  che  conten-­‐
ga  almeno  il  70%  tessuto  tumorale  (primitivo  o  meta-­‐
statico),  e  si  fa  l’amplificazione  del  gene.    
 8.  TUMORI  NEUROENDOCRINI  (NET):  GENERALITA’  E  NET  DEL  TRATTO  GE  
 
I   tumori   neuroendocrini   (NET)   sono   neoplasie   relativamente   rare,   ma   importanti   soprattutto   nell’ambito  
delle  diagnosi  differenziale.  Vengono  trattati  nel  contesto  dell’apparato  digerente  (tratto  gastro-­‐enterico),  
perché  i  NET  di  questo  distretto  sono  i  più  frequenti  ma  possono  insorgere  in  qualsiasi  distretto  corporeo.  
La  storia  delle  neoplasie  neuroendocrine  è  travagliata:  la  classificazione  non  è  ancora  omogenea,  concorde  
(per  esempio  nella  definizione  del  grading  e  dello  staging)  e  del  tutto  corrispondente  alla  clinica.  Sono  stati  
studiati   e   classificati   principalmente   in   modo   “organo-­‐specifico”   e   in   passato   venivano   trattati   con   gli   stessi  
schemi  terapeutici  dei  principali  tumori  dell’organo  in  cui  insorgevano  (il  NET  del  polmone  veniva  trattato  
come  se  fosse  un  adenocarcinoma  o  un  carcinoma  squamocellulare,  e  così  via).    
La  diagnosi  richiede  come  condizione  necessaria  e  sufficiente  la  conferma  isto-­‐patologica;  ma  non  è  suffi-­‐
ciente  l’approccio  morfologico  (EE):  occorrono  metodiche  ancillari  (immunoistochimica).  
L’ultima  classificazione  è  del  2010  e  nel  2017  è  realizzato  un  aggiornamento.  In  questi  anni  c’è  stato  un  gran  
fervore  di  studi  e  ricerche  che  hanno  permesso  di  migliorare  la  conoscenza  di  questi  tumori.  
 
CELLULE  NEUROENDOCRINE  E  SISTEMA  NEUROENDOCRINO  DIFFUSO:  STORIA  E  DEFINIZIONI  
 
Le   cellule   neuroendocrine   sono   cellule   che   producono   sostanze   bioattive   (bioammine,   ormoni   peptidici)  
che  vengono  liberate  nel  sangue;  sono  morfologicamente  simili  a  quelle  endocrine  che  si  trovano  in  alcuni  
organi  e  devono  il  loro  nome  a  un’ipotesi  (smentita)  che  le  faceva  originare  tutte  dalle  creste  neurali  (con-­‐
dividono  però  alcune  caratteristiche  con  le  cellule  nervose).  
• La  storia  di  queste  cellule  nasce  da  Kultschitsky,  un  istologo  del  XIX  sec.  che,  studiando  le  ghiandole  
mucosali  dell’intestino,  identificò  alcune  cellule  con  una  polarizzazione  diversa  e  che  riversano  i  se-­‐
creti,   non   nel   lume   ghiandolare,   ma   verso   la   membrana   basale   ed   i   capillari.   Queste   cellule   sono  
state  poi  chiamate  con  vari  nomi  (enterocromaffini  o  argentaffini,  per  la  loro  capacità  di  legare  e  ri-­‐
durre  sali  di  cromo  e  argento,  cellule  di  Kultschitsky,  …)  e  distinte  esclusivamente  in  base  all’aspetto  
morfologico.  
• Nel  1907  il  patologo  tedesco  Oberdofer  coniò  la  parola  
carcinoide   per   descrivere   un   tumore   dell’intestino  
composto   da   nidi   di   cellule   solide   (piccole   cellule   spar-­‐
se),  peculiarità  che  lo  distingueva  dagli  altri  tumori.  
• Nel   1914   Pierre   Masson   affermò   che   le   cellule   neuroen-­‐
docrine   ed   i   carcinoidi   erano   la   stessa   cosa,   ovvero   che   i  
carcinoidi  del  tubo  gastroenterico  erano  formati  da  cel-­‐
lule  neuroendocrine.  
• Negli  anni  ’60-­‐’70  le  cellule  del  sistema  neuroendocrino  
sono   state   identificate   in   tutti   i   tipi   di   mucose   (intesti-­‐
no,  polmone,  ecc.),  e  si  è  visto  che  hanno  polarità  verso  
la   base   della   cellula   e   che   possiedono   granuli  secretori  
citoplasmatici,   detti   granuli   argentaffini   o   argirofili   (a  
causa  della  loro  affinità  per  le  colorazioni  all’argento),  e  
caratterizzati   da   un   core   denso   visibile   al   microscopio  
elettronico.  
• Nel  1963  Williams  classificò  i  tumori  neuroendocrini  del  
tratto  GI  sulla  base  della  loro  derivazione  embriologica,  
ovvero  a  seconda  delle  tre  zone  dell’intestino  primitivo    
 in  cui  originavano  (superiore,  medio  e  inferiore).  
• Grazie   a   Pearse   e   Pollak   si   passò   poi   al   nome   “sistema   APUD”   (Amine   Precursor   Uptake   and   Decar-­‐
boxylation),  in  riferimento  alla  capacità  di  queste  cellule  di  captare  e  decarbossilare  i  precursori  del-­‐
le  bioamine.  Questa  denominazione  deriva  da  studi  di  immunoistochimica  ed  è  stata  abbandonata  
da  tempo.  
Oggi  si  definisce  sistema  neuroendocrino  diffuso  l’insieme  di  singole  cellule  endocrine  disseminate  nel  con-­‐
testo  di  tessuti  epiteliali  non  endocrini;  sono  cellule  di  derivazione  dalla  cresta  neurale  (es.  cellule  di  Mer-­‐
kel,  cellule  C  della  tiroide)  o  dall’endoderma  (cellule  neuroendocrine  del  tratto  gastroenterico).  
Il   sistema   neuroendocrino   diffuso   non   è   apprezzabile   né   macroscopicamente,   in   quanto   le   cellule   che   lo  
compongono  non  formano  un  organo  isolato,  né  al  microscopio  ottico  con  metodiche  convenzionali  (EE):  
poiché  queste  cellule  sono  poche,  sparse  e  convengono  granuli  piccoli;  pertanto  per  il  risconoscimento  di  
cellule  neuroendocrine    è  indispensabile  l’immunoistochimica.  
 
TUMORI  NEUROENDOCRINI  (NET):  GENERALITA’  E  DIAGNOSI  
 
I  tumori  neuroendocrini  sono  neoplasie  con  differenziazione  neuroendocrina  che  originano  nella  maggior  
parte  degli  organi.  
• Sono   particolarmente   descritti   nel   tubo   gastroenterico,   pancreas   e   polmone.   Possono   originare  
anche  a  livello  urogenitale  (vescica,  prostata,  ovaio,  utero),  nel  timo  (ed  in  questo  caso  si  associano  
a  quelli  del  polmone)  e  nella  cute  (carcinoma  a  cellule  di  Merkel).  
• Alcune   delle   caratteristiche   cliniche   e   patologiche   sono   proprie   dell’organo   di   origine   altre   sono  
comuni  a  tutte  le  neoplasie  neuroendocrine.  
• Esistono   forme   ben   differenziate   (benigne)   e   forme   scarsamente   differenziate   (che   sono   veri   e  
propri   carcinomi,   possono   avere   anche   un   comportamento   aggressivo).   La   malignità   è   variabile:  
possono  essere  benigni,  maligni  o  a  potenziale  di  malignità  incerto;  la  maggior  parte  di  questi  tu-­‐
mori  è  clinicamente  benigna.  
• I  sistemi  di  grading,  staging  e  classificazione  sono  stati  sviluppato  dalla  WHO,  dalla  società  euro-­‐
pea  di  tumori  neuroendocrini  (ENETS)  e  da  altre  società  scientifiche.  
• Numerosi   studi   hanno   messo   in   evidenza   potenziali   fattori   prognostici   basati   sulla   morfologia,  
l’immunofenotipo  e  la  biologia  molecolare.  
 
ORGANO   TUMORE   COMPORTAMENTO  
Ipofisi   Adenoma   Benigno/bassa  malignità  
  Carcinoma  (raro)  
Paratiroidi   Adenoma   Benigno/malignità  bassa  o  intermedia  
  Carcinoma  (raro)  
Tiroide   Carcinoma  midollare   Malignità  intermedia  
Midollare  del  surrene   Paraganglioma  (feocromocitoma)   Benigno/bassa  malignità  
Polmone   Carcinoide  tipico   Benigno/bassa  malignità  
  Carcinoide  atipico   Malignità  intermedia  
  Carcinoma  NE  a  grandi  o  a  piccole  cellule   Alta  malignità  
Tratto  gastrointestinale   NET  (NE  Tumor)  -­‐>  G1  o  G2   Benigno/bassa  malignità  
  NEC  (NE  Carcinoma)  -­‐>  G3   Alta  malignità  
Cute   Carcinoma  a  cellule  di  Merkel   Malignità  intermedia/alta  
DIAGNOSI  
Per   la   diagnosi   è   molto   importante   valutare   la   morfologia,   l’immunofenotipo   (immunoistochimica)   ed  
eventualmente  la  biologia  molecolare  (per  avere  informazioni  prognostiche  più  accurate).  Si  identifica  poi  il  
grading.  
 
a.  Morfologia  
Lo   studio   della   morfologia   è   più   informativo   nei   NET   ben   differenziati   (detti   carcinoidi)   che   non   in   quelli   in-­‐
differenziati  (difficili  da  valutare).  
Da  un  punto  di  vista  morfologico  i  NET  sono  definiti  (soprattutto  quelli):  
• dal  tipo  di  crescita,  che  è  di  tipo  organoide  (cioè  organizzata)  e  può  essere  a  nidi  o  a  trabecole;  
• dalla  distribuzione  della  cromatina  “sale  e  pepe”,  che  tende  cioè  a  formare  delle  zolle:  nel  nucleo  
ci  sono  zolle  scure  di  cromatina  e  aree  più  chiare  in  cui  non  c’è  la  cromatina,  
• dalla  produzione  di  proteine  neurosecretorie,  che  si  accumulano  nel  citoplasma  in  granuli  di  neu-­‐
rosecreto   circondati   da   membrana,   non   visibili   al   microscopio   ottico   senza   immunoistochimica  
(sono  troppo  piccoli),  e  ben  visibili  al  microscopio  elettronico  (sono  simili  a  quelli  evidenziabili  nei  
neuroni  e  si  possono  osservare  perché  hanno  una  caratteristica  densità  se  vi  si  applica  l’osmio).  
Il  citoplasma  può  essere  più  o  meno  ampio,  basofilo  o  acidofilo:  non  è  un  elemento  dirimente.  

 
 
b.  Immunoistochimica  
L’immunoistochimica  ha  un  ruolo  diagnostico  nell’ambito  dei  NET:  
a. i  marker  neuroendocrini  generali  sono  la  cromogranina  e  la  sinaptofisina.  
o La  cromogranina-­‐A  colora  specificamente  i  granuli  di  neurosecreto  soprattutto  nei  tumori  ben  
differenziati,  dove  sono  presenti  in  notevoli  quantità.  E’  un  marker  specifico  che  però  può  es-­‐
sere  debolmente  positivo  o  negativo  nei  tumori  poco  differenziati.  
o La   sinaptofisina,   così   chiamata   perché   è   stata   identificata   la   prima   volta   nelle   sinapsi,   è   diffusa  
principalmente  nel  citoplasma  e  in  parte  anche  nei  granuli  (è  meno  specifica).  
Ci   può   essere   un’espressione   differenziale   dei   due   marker,   ad   esempio   i   tumori   neuroendocrini   del  
rene  sono  spesso  cromogranino-­‐negativi  (anche  quelli  del  polmone  potrebbero  esserlo),  per  questo  
vanno  fatti  sempre  entrambi  i  marker;  
  
b. altri   marker   sono   il   CD56,   il   CD57,   che   però   sono   poco   specifici,   in   quanto   sono   positivi   in   molte  
condizioni.  Vengono  utilizzati  quando  non  abbiamo  la  certezza  che  il  tumore  sia  un  NET  e  i  sono  ne-­‐
gativi  sia  la  cromogranina  sia  la  sinaptofisina;  
c. i  NET  esprimono  un  marker  caratteristico  di  differenziazione  epiteliale:  le  citocheratine  (CK),  la  cui  
espressione  è  variabile  a  seconda  degli  organi  (non  è  sempre  positiva  nel  polmone),  
d. il  patologo  dispone  anche  di  anticorpi  contro  specifici  ormoni  peptidici  o  bioamine  (non  indispen-­‐
sabili  ai  fini  della  diagnosi).  Una  loro  positività  può  essere  correlata  ad  alcune  delle  manifestazioni  
dei  NET,  come  la  sindrome  da  serotonina  (che  insorge  in  caso  di  secrezione  di  serotonina).  
Nell  pratica  clinica:  
a. l’uso  di  markers  neuroendocrini  generali  quali  cromogranina  e  sinaptofisina  è  raccomandato  nella  
maggior  parte  dei  casi  e  in  particolare  è  necessario  nelle  metastasi  e  nelle  biopsie;  
e. l’uso   di   marker   neuroendocrini   aggiuntivi   non   è   raccomandato   se   non   in   casi   specifici   (non   modifi-­‐
ca  la  diagnosi);  
f. l’uso  delle  citocheratine  non  è  consigliato  perché  non  è  di  aiuto  alla  diagnosi;  
g. l’uso  di  anticorpi  contro  specifici  ormoni  non  è  in  genere  consigliato  perché  non  ha  significato  clini-­‐
co.  
 
Grading  
I  NET  possono  essere  di  3  gradi:  
• basso  grado  (G1),  
• grado  intermedio  (G2),  
• alto  grado  (G3).  
I   criteri   di   definizione   cambiano   a   seconda   della   sede   anatomica;   comunque   l’identificazione   del   grado   non  
è   semplice   perché,   a   differenza   dell’adenocarcinom   del   colon   per   esempio,   manca   una   struttura   anatomica  
iniziale  di  riferimento  (confronto),  la  cui  alterazione  è  indicativa  di  progressiva  dedifferenziazione.  
I   NET   ben   differenziati   sono   di   grado   G1   o   G2;   i   NET   scarsamente   differenziati   di   grado   G3   e   in   passato   ve-­‐
nivano  chiamati  carcinomi  neuroendocrini  (NEC;  oggi  questa  definizione  è  decaduta  perché  non  tutti  i  G3  si  
comportano  come  carcinomi).  
I  parametri  per  definire  il  grading  sono:  
• la  conta  delle  mitosi  in  2  mm2,  che  in  genere  corrispondono  a  circa  10  campi  a  forte  ingrandimento  
(x  10HPF;  quindi  al  400x),  ma  non  sempre  (a  seconda  del  tipo  di  microscopio,  pertanto  l’indicazione  
dell’area   in   mm2   rende   la   conta   più   riproducibile).   Si   fa   sul   vetrino   colorato   con   EE   nella   zona   mito-­‐
ticamente  più  attiva  (hot  spots):  in  pratica  si  osservano  50  campi  e  si  scelgono  101;  

                                                                                                               
1
 Per  quanto  riguarda  il  tratto  GI,  nel  G1  le  mitosi  sono  inferiori  a  2,  nel  G2  sono  2-­‐20,  nel  G3  maggiori  di  20.  
2
 Quindi  i  nucleoli  non  possono  essere  utilizzati  per  fare  diagnosi  di  atipia  cellulare,  caratteristica  dei  carcinomi.  
 • la   valutazione   della   attività   proliferativa,   con   l’anticorpo   Mib-­‐1   (anche   detto   Ki67),   quindi   con   me-­‐
todiche   immunoistochimiche   si   individuano   le   cellule   fuori   dalla   fase   G0,   cioè   tutte   quelle   che   si  
stanno  preparando  alla  mitosi.  

 
La   necrosi   fa   parte   solo   di   alcuni   sistemi   di   grading:   infatti   la   presenza   della   necrosi   è   importante   per   il   pol-­‐
mone  e  non  per  il  tratto  gastroenterico.  
Comunque,  in  tutti  i  casi  la  presenza  di  necrosi  estesa  è  indicativa  di  una  malattia  aggressiva.  
Invece  l’atipia  cellulare  è  comune  e  non  ha  significato  prognostico.  
Per  fare  una  buona  valutazione  bisogna  campionare  i  tumori  in  maniera  estensiva,  a  volte  anche  in  maniera  
completa,   perché   i   NET   possono   essere   eterogenei:   un   tumore   apparentemente   di   a   basso   grado   potrebbe  
presentare  spots  di  cellule  ad  altro  grado  di  malignità  (che  vanno  individuate  per  evitare  un  errore  diagno-­‐
stico  molto  grave).  
Quindi  a  causa  di  questa  eterogeneità,  la  conta  delle  mitosi  e  la  valutazione  dell’attività  proliferativa  sono  
attendibili  soprattutto  se  calcolate  su  un  pezzo  chirurgico  valutato  nella  sua  interezza;  in  caso  di  biopsia  so-­‐
no  meno  informative  perché  non  viene  studiato  tutto  il  tumore:  servono  soprattutto  a  farsi  un’idea  della  
neoplasia  e  a  programmare  l’iter  terapeutico.  
 
 
   
 NEOPLASIE  NEUROENDOCRINE  DEL  TRATTO  GASTRO-­‐ENTERO-­‐PANCREATICO  (GEP)  
 
Le  neoplasie  neuroendocrine  del  tratto  GEP  sono  le  più  frequenti  tra  i  NET:  rappresentano  i  2/3  dei  casi.  Al  
secondo  posto  c’è  il  polmone.  Sono  in  aumento  negli  ultimi  anni  (da  1  a  5  nuovi  casi  per  100mila  abitan-­‐
ti/anno),  pertanto  è  stato  introdotto  un  PDTA.  
In   ordine   di   sequenza   decrescente   i   NET   del   tubo   digerente   insorgono   nell’intestino   tenue,   nel   retto   e  
nell’appendice.  
La   prognosi   e   la   stadiazione   dipendono   dal   livello   di   infiltrazione   della   parete   e   dalle   dimensioni   della   lesio-­‐
ne.  
 
TUMORI  NEUROENDOCRINI  DELL’INTESTINO  TENUE  
 
I   NET   dell’intestino   tenue   rappresentano   il   30%   delle   neoplasie   del   piccolo   intestino   e   il   40%   dei   NET   del  
tratto  GI.  Insorgono  prevalentemente  a  livello  dell’ileo  e  del  duodeno.  
Sono   tumori   tipici   degli   adulti   anziani   (in   media   60   anni),   a   meno   che   non   ci   sia   una   sindrome   a   base   gene-­‐
tica  per  cui  si  presentano  più  precocemente  (MEN1,  VHL);  nel  duodeno  sembra  che  ci  sia  una  leggera  pre-­‐
valenza  nel  sesso  maschile.  
In  circa  1/3  dei  pazienti  che  hanno  tumori  neuroendocrini  dell’ileo  si  osserva  la  presenza  di  un  tumore  sin-­‐
crono/metacrono  in  altre  sedi  (colon,  polmone,  mammella,  stomaco).  Possono  o  meno  accompagnarsi  ad  
una  sindrome  clinica,  soprattutto  legata  alla  produzione  di  serotonina.  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico:  
• si  presentano  spesso  come  delle  lesioni  polipoidi,  rilevate,  caratterizzate  in  genere  da  una  colora-­‐
zione   giallastra.   Possono   somigliare   ad   un   adenoma   tubulare   (non   villoso,   perché   crescono   nella  
mucosa  e  sottomucosa),  
• la  mucosa  di  solito  è  normale,  ma  può  presentarsi  ulcerata  con  sanguinamento  quando  il  tumore  
raggiunge  uno  stadio  più  avanzato,  
• il  tumore  cresce  nella  sottomucosa  e  nella  tonaca  muscolare  e  può  essere  responsabile  di  una  ste-­‐
nosi  intestinale  (in  presenza  di  una  biopsia  non  è  possibile  valutare  l’interessamento  della  sottomu-­‐
cosa,  motivo  per  cui  il  clinico  effettua  la  conta  mitotica  e  la  valutazione  dell’attività  proliferativa),  
• un   importante   fattore   prognostico   è   rappresentato   dalle   dimensioni   (anche   tumori   piccoli   però  
possono  dare  precocemente  localizzazioni  metastatiche).  

       
 
 
Aspetto  microscopico  
A  piccolo  ingrandimento  si  vede  un  tumore  ipercellulato  (ricco  di  nuclei)  che  può  crescere  secondo  diversi  
pattern  (per  NET  ben  differenziati):  
• insulare  o  a  nidi  solidi:  si  formano  isolotti  di  cellule,  separati  da  tralci  connettivali  vascolarizzati.  Si  
osserva  una  ricchissima  vascolarizzazione  che  si  distribuisce  all’interno  della  neoplasia.  
• crescita  cordonale  (trabecolare):  le  cellule  si  organizzano  in  nastri  e  crescono  in  modo  regolare  (or-­‐
ganoide),  in  questo  caso  il  connettivo  è  meno  rappresentato,  ma  è  molto  vascolarizzato  
• [acinare:  ci  sono  nidi  di  cellule  con  lume  centrale  e  buchi  chiari  tra  i  nidi  epiteliali  che  dipendono  
dalla  retrazione  dell’epitelio  ghiandolare  dallo  stroma].  
Le   cellule   hanno   un   citoplasma   molto   variabile,   o   ricco   e   fortemente   eosinofilo   o   meno   rappresentato.   Una  
caratteristica  fondamentale  è  trovare,  soprattutto  nei  tumori  G1  e  G2  (più  difficilmente  in  G3),  cellule  con  
nuclei  detti  “linfocito-­‐like”:  sono  rotondi  e  monomorfi,  ipercromatici  (con  cromatina  distribuita  in  maniera  
molto  regolare),  e  nucleoli  non  sono  evidenti  (nemmeno  nei  G32).  
All’immunoistochimica   per   Mib1,   i   G1   hanno   una   bassissima   attività   proliferativa   (inferiore   al   2%),   mentre   i  
G2   possono   arrivare   ad   un’attività   proliferativa   maggiore   del   20%.   I   casi   compresi   tra   questi   due   valori   rap-­‐
presentano  i  G2.  

     
 
TUMORI  NEUROENDOCRINI  DEL  COLON-­‐RETTO  
 
I  NET  del  colon  retto  rappresentano  il  10%  di  tutti  i  tumori  NE  ben  differenziati.  L’età  di  insorgenza  è  più  
avanzata,  attorno  ai  60-­‐70  anni.  Sono  usualmente  asintomatici:  sono  identificati,  soprattutto  nel  retto,  co-­‐
me  incidentali  nell’ambito  dei  progetti  di  screening  per  il  cancro  del  colon  retto,  non  hanno  conseguenze  
cliniche,  infatti  la  maggior  parte  è  di  basso  grado  e  non  aggressiva.  
Le   sedi   più   frequenti   sono   il   colon  destro   e   il   retto:   il  40%   si   localizza   nel  cieco.   Per   la   maggior   parte   questi  
NET  sono  di  basso  grado  (ben  differenziati)  e  poco  aggressivi.  
I   NET   del   retto   si   possono   presentare,   all’endoscopia   o   all’esame   digitale,   come   piccole   lesioni   solitarie  
(noduli  mucosi  o  sottomucosi)  di  dimensioni  inferiori  a  1  cm  (più  frequentemente)  o  come  tumori  più  gros-­‐
solani  e  con  possibilità  di  metastasi.  Morfologicamente  le  cellule  sono  organizzate  in  isole.  
Il  fattore  prognostico  più  importante  è  rappresentato  dalle  dimensioni:  
• tumori  di  dimensioni  inferiori  a  1  cm  metastatizzano  nello  0-­‐3%  dei  casi  e  si  trattano  con  mucosec-­‐
tomia,  
• tumori  di  dimensioni  di  1-­‐1,9  cm  hanno  un’incidenza  di  metastasi  nel  10-­‐15%  dei  casi,  
• i  tumori  di  dimensioni  maggiori  di  2  cm  danno  mestatasi  linfonodali  o  epatiche  nel  60-­‐90%  dei  casi.  
Sono  aggressivi,  soprattutto  se  scarsamente  indifferenziati.  
                                                                                                               
2
 Quindi  i  nucleoli  non  possono  essere  utilizzati  per  fare  diagnosi  di  atipia  cellulare,  caratteristica  dei  carcinomi.  
 TUMORI  NEUROENDOCRINI  DELL’APPENDICE  
 
L’appendice  rappresenta  la  terza  sede  più  comune  di  NET  del  tratto  GE  (dopo  l’ileo  ed  il  retto).  
I   NET   dell’appendice3   sono   individuati   nel   0,2-­‐0,9%   di   tutte   le   appendicectomie   come   reperti   incidentali:  
sono  quindi  infrequenti;  si  possono  manifestare  con  un’appendicite  acuta  perché  possono  ostruire  il  lume  
dell’appendice  favorendo  l’insorgenza  di  infezioni  acute,  soprattutto  nei  giovani.  
In  genere  non  si  manifestano  con  la  sindrome  carcinoide,  non  producono  ormoni  che  alterano  la  motilità  
intestinale  
Più  spesso  sono  di  dimensioni  inferiori  al  centimetro,  e  sono  situati  nella  parte  distale:  la  morfologia  è  si-­‐
mile  a  quella  di  altri  NET  di  basso  grado  del  tratto  GI;  la  mucosa  può  apparire  ulcerata.  Le  cellule  crescono  
in  strutture  regolari,  sono  monomorfe  e  possono  avere  differenziazione  ghiandolare.  
La  maggior  parte  ha  prognosi  favorevole;  nel  dettaglio:  
• le  neoplasie  inferiori  al  1  cm  non  metastatizzano  praticamente  mai,  
• quelle  inferiori  ai  2  cm  limitate  all’appendice  hanno  un  rischio  di  sviluppare  metastasi  dell’1%,  
• le  neoplasie  di  dimensioni  maggiori  di  2  cm,  o  che  invadono  in  profondità  il  meso  dell’appendice  o  
il  tessuto  sottosieroso  hanno  un  rischio  del  20-­‐40%  di  metastasi  linfonodali.  
 

 
                                                                                                               
3
 L’appendice  misura  7-­‐9  cm,  ha  un  corpo  ed  un  fondo.  L’esame  microscopico  si  effettua  sia  su  una  sezione  longitudi-­‐
nale   del   fondo   (che   è   la   sede   più   comune   di   tumori   NE),   sia   su   una   trasversale   del   corpo.   L’appendice   normale   ha   una  
mucosa  organizzata  come  quella  colica;  ci  possono  essere  follicoli  linfatici.  Nell’appendicite  l’infiltrato  infiammatorio  
aumenta  e  sono  possibili  gli  ascessi  criptici.  La  mucosa  può  apparire  ulcerata.  
Dopo  l’appendicectomia,  a  prescindere  dal  motivo  dell’intervento  e  dalla  causa  dell’appendicite,  si  invia  sempre  il  pez-­‐
zo  chirurgico  in  anatomia  patologica  per  l’esame  istologico  ed  eventualmente  riscontrare  alcune  patologie  (stesso  di-­‐
scorso  vale  per  la  colecisti  dopo  colecistectomia).  
Carcinoide  “goblet  cells”  
Il  carcinoide  goblet  cells  è  un  raro  tumore  neuroendocrino  dell’appendice,  classificato  però  tra  i  tumori  epi-­‐
teliali   (per   la   sua   prognosi,   peggiore   di   quella   dei   NET):   non   è   un   tumore   innocuo   e   in   alcuni   casi   c’è   un   car-­‐
cinoma  associato.  C’è  una  prevalenza  nel  sesso  femminile.  
Spesso   si   manifesta   con   masse   palpabili   peritoneali   e   ovariche:   infatti   cresce   non   per   infiltrazione   locale  
ma  per  disseminazione  peritoneale.  
E’  un  tumore  con  fenotipo  misto,  formato  sia  da  cellule  neuroendocrine  che  crescono  a  nidi  solidi  (separa-­‐
ti  da  tessuto  connettivo)  sia  da  cellule  caliciformi  mucipare  PAS-­‐positive  (morfologia  intestinale).  

 
 
CASO  CLINICO  
Anamnesi  
• Paziente  operata  10  anni  prima  di  tumore  della  mammella,  in  remissione  completa.  
• Disturbi  addominali.  
Riscontro  di  un  nodulo  di  6  cm  al  lobo  dx  del  fegato  in  assenza  di  altre  localizzazioni.  
Ipotesi  diagnostiche:  
• Nodulo  associato  al  carcinoma  della  mammella.  
• Metastasi  
• Tumore  de  novo.  
Si  fa  la  biopsia  epatica  eco-­‐guidata,  e  all’esame  istologico  il  tumore  ha  una  morfologia  diversa  da  quella  carcinoma  
della   mammella   avuto   10   anni   prima:   quindi,   o   è   un   altro   tumore   o   è   lo   stesso   tumore   che   ha   cambiato   fenotipo.  
Consideriamo  che  10  anni  fa  il  carcinoma  della  mammella  era  guarito  e  teniamo  conto  anche  del  fatto  che  le  recidive  
di  questo  tumore  sono  di  solito  precoci  e  locali.  
La  morfologia  è  quella  tipica  di  un  tumore  neuroendocrino,  piuttosto  aggressivo  (tante  mitosi).  Tuttavia,  essendo  i  
tumori  NE  del  fegato  eccezionali,  possiamo  pensare  che  sia  una   metastasi  epatica  da  tumore  NE  (le  quali  sono,  inve-­‐
ce,  molto  frequenti).  L’immunoistochimica  era  intensamente  positiva  sia  a  cromogranina  che  a  sinaptofisina.  
Le  sedi  più  frequenti  di  tumore  NE  primitivo  solo  l’intestino,  in  particolare  il  tenue,  o  il  pancreas.  Ma  all’imaging  (TAC)  
non  emerge  niente:  non  c’è  traccia  di  tumore  primitivo.  Questo  è  l’esempio  di  un  problema  non  risolvibile,  che  im-­‐
patta  sulla  prognosi  e  sulla  terapia  (medica  o  chirurgica).  Se  fosse  metastatico  è  controindicata  l’epatectomia  parziale  
(l’aspettativa  di  vita  della  paziente  è  bassa  così  come  le  prospettive  di  sopravvivenza  ad  un  intervento  di  quel  gene-­‐
re).   Tuttavia   non   avendo   trovato   il   tumore   primitivo,   non   si   ha   chiaro   il   quadro   di   malattia   ed   è   difficile   ragionare  
sull’aspettativa  di  vita  della  paziente.  
Alla  fine  si  è  instaurata  una  terapia  per  tumore  neuroendocrino,  perché  è  l’unica  cosa  che  si  poteva  fare  
 
 9.  TUMORI  NEUROENDOCRINI  DEL  PANCREAS  
 
I   tre   quarti   dei   tumori   neuroendocrini   (NET)   si   localizzano   nel   distretto   gastroenterico   e   pancreatico;   gli   altri  
si  riscontrano  a  livello  del  tratto  bronco-­‐polmonare  e  urogenitale.  Nel  complesso  i  NET  sono  caratterizzati  
da  un’incidenza:  5  casi  100mila  ab./anno.  
Verranno   trattati   i   NET   pancreatici,   alla   luce   della   nuova   classificazione   WHO   2017,   che   ha   sostituito   quella  
del  2010.  
 
EPIDEMIOLOGIA  
 
I   NET   del   pancreas   rappresentano   l’1-­‐2%   delle   neoplasie   pancreatiche;   insorgono   prevalentemente   in   sog-­‐
getti  tra  i  30-­‐60  anni  (età  media  50  anni)  e  sono  molto  rari  nei  giovani  e  nei  bambini  (di  solito  si  riscontrano  
nel  contesto  di  forme  sindromiche1  come  la  MEN1  o  la  VHL).  Le  forme  maligne  (NEC,  carcinoma  neuroen-­‐
docrino)  insorgono  dopo  la  IV  decade.  
Si  osservano  soprattutto  a  livello  della  coda  e  del  corpo  del  pancreas.  
 
CLASSIFICAZIONE  
 
La  classificazione  dei  NET  comprende:  
• neoplasie  a  differenziazione  neuroendocrina,  più  o  meno  differenziate  (NET  o  NEC),  
• forme  miste,  formate  da  una  componente  neuroendocrina  e  da  una  non  neuroendocrina;  si  osser-­‐
vano  per  esempio  nel  pancreas  o  nel  polmone.  
La  classificazione  dei  NET  del  pancreas  WHO  2010  comprende:  
• il  microadenoma  neuroendocrino,   un   tumore   neuroendocrino  non  funzionante  di   dimensioni   infe-­‐
riori   ai   5   mm.   La   diagnosi   è   di   solito   incidentale   sul   pezzo   operatorio   di   una   duodeno-­‐
cefalopancreasectomia;  
• i  tumori  neuroendocrini  (NET),  che  possono  essere  funzionanti  e  non  funzionanti,  e  di  grado  G1  o  
G2  (in  base  alla  conta  delle  mitosi  e  della  valutazione  dell’attività  proliferativa).  I  NET  funzionanti  
rappresentano  una  quota  minoritaria  e  sono:  
o l’insulinoma,  
o il  glucagonoma,  
o il  somatostatinoma,  
o il  gastrinoma,  
o il  VIPoma,  
o altre  rare  entità  (neoplasie  che  producono  ACTH  o  serotonina).  
In  questi  casi  la  sintomatologia  clinica  è  importante;  
• il  carcinoma  neuroendocrino  (NEC),  a  piccole  e  grandi  cellule,  correlabile  come  entità,  a  quello  del  
polmone.  E’  di  grado  G3;  
• le  forme  miste  (MANEC,  mixed  adenoneurendocrine  carcinoma),  formate  da  una  componente  di  
adenocarcinoma  (duttale/acinare)  e  da  una  di  NET,  che  possono  coesistere  in  diversi  gradi  di  diffe-­‐
renziazione2,   ed   entrambe   presenti   in   più   del   30%   del   tumore   (valutazione   semiquantitativa;   se  
non   si   raggiunge   questo   cut-­‐off   la   diagnosi   non   è   di   tumore   misto,   ma   nel   referto   si   aggiunge   che   è  

                                                                                                               
1
 Dei  32  casi  raccolti  presso  l’Istituto  di  Ancona,  le  forme  sindromiche  (MEN1)  sono  3.  
2
 Possono  coesistere  adenocarcinomi  più  o  meno  differenziati  con  NET  più  o  meno  differenziati;  di  solito  si  trovano  a  
uno  stadio  G3.  
 presente   una   componente   minoritaria).   La   prognosi   dipende   principalmente   dalla   componente  
meno  differenziata,  quindi  più  aggressiva.  
 

 
 
La  classificazione  dei  NET  del  pancreas  WHO  2017  comprende:  
• NEN  ben  differenziate;  distinguibili  in  base  a  mitosi  e  attività  proliferativa  in:  
o NET  G1,  
o NET  G2,  
o NET  G3,  
• NEN  poco  differenziate:  
o NEC  G3,  a  piccole  o  grandi  cellule,  
• forme  miste  (MiNEN,  mixed  neuroendocrine-­‐nonneuroendocrine  neoplasm).  
 

 
 
Confrontando  le  due  classificazioni  emergono  le  seguenti  differenze:  
• è  stato  introdotto  il   NET  G3,  ovvero  una  categoria  diagnostica  che  include  lesioni  ben  differenziate  
(simili   a   un   NET   G2)   ma   con   alto   indice   mitotico   (come   un   NEC   G3).   Infatti   nella   classificazione  
WHO  2010  la  categoria  dei  tumori  di  alto  grado  (NEC)  era  morfologicamente  e  biologicamente  ete-­‐
rogenea   e  includeva  neoplasie  ben  differenziate  e  altre  poco  differenziate,  che  differivano  per  ri-­‐
sposta  alla  terapia  e  per  la  prognosi,  
• il  cut-­‐off  del  Ki67  (v.  dopo)  per  fare  diagnosi  di  G1  è  stato  portato  da  ≤  2  a  <  3,  
• è   cambiata   la   dizione   delle   forme   miste   da   “carcinomi   adeno-­‐neuroendocrini   misti”   (MANEC)   a  
“neoplasie  neuroendocrine-­‐non  neuroendocrine  miste”  (MiNEN),  per  mettere  in  evidenza  che  nelle  
forme   miste   la   componente   non   neuroendocrina   non   è   sempre   un   adenocarcinoma   (può   essere  
anche  un  carcinoma  squamocellulare),  
• sono  state  integrate  nella  classificazione  WHO  2017  le  raccomandazioni  su  come  valutare  l’attività  
proliferativa,  ovvero  l’espressione  di  Ki67  (v.  dopo).  
 
 
 REFERTAZIONE  
 
Il  referto  anatomopatologico  deve  comprendere:  
1. valutazione  della  morfologia  (citoarchitetturale),  
2. diagnostica  immunoistochimica  (cromogranina  e  sinaptofisina),  
3. indice  mitotico  e  attività  proliferativa,  
4. grading  istologico  WHO  2017,  
5. parametri  di  malignità  (invasione  vascolare  e  perineurale,  necrosi),  
6. distanza  della  neoplasia  dei  margini,  
7. valutazioni  immunoistochimiche  opzionali  (es.  CD56,  serotonina),  
8. stadiazione  TNM.  
 
1.  Valutazione  della  morfologia  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  un  NET  del  pancreas  è  caratterizzato  da:  
• uno   o   più   pattern   di   crescita   che   possono   coesistere   nella   stessa   lesione;   il   tumore   può   crescere   in  
maniera  trabecolare  (organoide),  acinare,  tubuloacinare,  
• cellule  con  nuclei  rotondi,  monomorfi  con  cromatina  tipica  a  “sale  e  pepe”;  ci  sono  quindi  cellule  
tutte  uguali  tra  loro  (il  polimorfismo  si  può  ritrovare  al  massimo  nelle  forme  poco  differenziate),  
• occasionalmente  si  osservano  cellule  chiare,  ossifile,  vacuolate,  rabdoidi.  
 

 
 
 
2.  e  7.  Immunoistochimica  
I  marcatori  per  la  caratterizzazione  delle  NEN  hanno  un  ruolo:  
• diagnostico,  come  la  cromogranina  e  la  sinaptofisina  (e  il  CD56):  ne  servono  almeno  2  e  la  loro  po-­‐
sitività   può   essere   di   intensità   variabile;   il   CD56   nelle   linee   guida   2017   WHO   è   stato   messo   in   se-­‐
condo  piano  perché  può  essere  positivo  in  tante  altre  neoplasie  poco  differenziate  e  anche  non  epi-­‐
teliali  (tumore  odontogeno,  adenocarcinoma  poco  differenziato):  quindi  è  opzionale;  
• indicativo   di   sede:   CDX2   (GI),   PAX8,   TTF1   (polmone),   serotonina   (lesioni   ileali).   Questi   marcatori  
sono  utili  per  esempio  per  rintracciare  la  primitività  di  una  metastasi  epatica  neuroendocrina  e/o  in  
generale   in   caso   di   lesioni   sincrone,   poiché   consentono   di   capire   se   una   lesione   sia   la   metastasi  
dell’altra,  
• prognostico  (grading):  Ki67  (o  Mib1).  
In  sintesi,  nel  referto  di  un  tumore  neuroendocrino  pancreatico  è  obbligatorio  descrivere  l’espressione  di  
cromogranina  e  sinaptofisina;  è  opzionale  valutare  altri  marcatori  come,  per  esempio,  il  CD56  o  la  seroto-­‐
nina.  
 

   
 
3.  Indice  mitotico  e  attività  proliferativa  
La  conta  delle  mitosi  e  la  valutazione  dell’attività  proliferativa  (con  Ki67),  che  hanno  un  ruolo  nel  grading,  
vanno  valutate  attentamente  nelle  aree  mitoticamente  più  attive.  
La  classificazione  WHO  2017  riporta  delle  raccomandazioni3  per  la  loro  valutazione,  che  a  volte  non  è  ripro-­‐
ducibile  inter-­‐  o  intra-­‐operatore:  
• va  fatta  nelle  aree  mitoticamente  più  attive,  
• per    valutare  l’espressione  di  Ki67  bisogna  contare  almeno  500  cellule  e  fare  la  media,  
• le  mitosi  vanno  contate  in  un’area  di  2  mm2;  
• sono   proposti   metodi   standardizzati   per   aumentare   l’oggettività   della   valutazione:   in   teoria,   indivi-­‐
duato   un   campo   sul   vetrino,   bisognerebbe   fotografarlo,   dividerlo   con   una   griglia   e   contare   il   nume-­‐
ro  di  cellule  positive,  
• nell’attribuzione  a  un  grado,  in  caso  di  discordanza  tra  conta  delle  mitosi  e  valutazione  dell’attività  
proliferativa,  si  sceglie  il  valore  corrispondente  al  grado  più  alto  (quasi  sempre  Ki67).  
                                                                                                               
3
 Questo  è  il  testo  originale  delle  raccomandazioni:  

 
4.  Grading  istologico  (WHO  2017)  
Il   numero   delle   mitosi   e   la   valutazione   dell’attività   proliferati-­‐
va  sono  indispensabili  per  collocare  la  neoplasia  in  una  cate-­‐
goria  diagnostica,  secondo  i  seguenti  criteri:  
• NEN  ben  differenziate:  
o NET  G1:  <  2  mitosi/2  mm2  e/o  <  3%  Ki-­‐67,  
o NET  G2:  2-­‐20  mitosi/2  mm2  e/o  3-­‐20%  Ki-­‐67,  
o NET  G3:  >  20  mitosi/2  mm2  e/o  >  20%  Ki-­‐67,    
• NEN  poco  differenziate:  
o NEC  G3:  >20  mitosi/2  mm2  e/o  >  20%  Ki-­‐67.  
C’è  un’importante  differenza  prognostica,  in  termini  di  sopravvivenza  tra  le  diverse  categorie.  Uno  studio  
(NORDIC  NEC;  Sorbye  2013)  ha  dimostrato  inoltre  che  il  grading  condiziona  anche  la  risposta  alla  terapia;  
nel  dettaglio  è  emerso  che:  
• pazienti  con  Ki67  <  55%  presentano  infatti  una  scarsa  risposta  alla  chemioterapia  con  platino,  
• pazienti  con  Ki67  >  55%  presentano  invece  una  migliore  risposta  ma  una  peggiore  sopravvivenza.  
 

 
 
A  seguito  dell’introduzione  dei  NET  G3  sono  sorti  problemi  nella  diagnosi  differenziale  dei  casi  borderline  
tra   un   NET   G3   e   un   NEC   G3:   a   tal   proposito   sono   stati   studiati   alcuni   marcatori   immunoistochimici   e   mole-­‐
colari,   utili   per   dirimere   tale   quesito   diagnostico   differenziale   (perché   molto   specifici),   da   cui   dipendono  
prognosi  e  terapia.  
Si  è  visto  che:  
• nei  NET  è  espresso  SSTR2A  (78%),  
• nei  NEC  sono  espressi  p53  (75%),  TP53  (67%)  e  viene  perso  Rb1  (45%).  
 

 
Questa   classificazione   è   applicabile   prevalentemente   a   neoplasie   asportate   chirurgicamente,   poiché  
l’eterogeneità  intratumorale  ne  limita  l’applicabilità  in  campioni  citologici  o  bioptici.  
 
  

     
NET  G3     NEC  G3  
 
6.  Distanza  della  neoplasia  dei  margini  
Dove  c’è  l’indicazione  alla  chirurgia,  il  tumore  viene  asportato  con   duodenocefalopancreasectomia  e  il  pez-­‐
zo  chirurgico  presenta  tre  reperi  standard  ovvero  tre  margini  di  resezione:  
• la  trancia  di  resezione  della  via  biliare  principale,  
• la  trancia  di  resezione  pancreatica,  
• la  trancia  di  resezione  duodenale  prossimale  (ovvero  il  margine  mediale).  
Durante  l’intervento,  i  primi  due  margini  so-­‐
no   valutati   con   esame   estemporaneo   per  
vedere   se   sono   liberi;   l’eventuale   positività  
deve  suggerire  l’ampliamento  dei  margini  di  
exeresi.  
In   seguito   alla   valutazione   estemporanea,   il  
pezzo   chirurgico   viene   tagliato   in   macrose-­‐
zioni4   e   osservato   al   microscopio   per  
l’esame   definitivo:   è   fondamentale   studiare  
nel  dettaglio  i  margini,  che  sono  stati  colora-­‐
ti  con  inchiostro  di  china5.  Il  margine  è  con-­‐
siderato  libero  se  la  neoplasia  dista  più  di  1  
mm  della  china;  al  di  sotto  di  1  mm  la  neo-­‐
plasia  non  è  considerata  resecata.    

                                                                                                               
4
 Le  sezioni  si  realizzano  con  tagli  perpendicolari  all’asse  maggiore  del  duodeno  che  partono  dal  margine  superiore  di  
questo  e  che  comprendono  tutto  il  pancreas.  [La  testa  pancreatica  è  sezionata  dal  margine  superiore  a  quello  inferiore  
(di  solito  tumori  in  questa  sede  hanno  una  manifestazione  clinica  importante  e  precoce).  Per  corpo  e  coda  vengono  
valutati  solo  i  margini  anteriori  e  posteriori  e  il  campione  viene  suddiviso  in  macrosezioni  perpendicolari  alla  lunghezza  
dello  stesso.  Essendo  neoplasie  associate  a  scarsa  sintomatologia,  potrebbero  arrivare  ad  avere  dimensioni  notevoli  
prima  della  diagnosi].  
5
  Ogni   margine   viene   colorato   diversamente,   effettuando   un’inchiostrazione   con  inchiostro   di   china,   nero   per   i   margi-­‐
ni  anteriore  e  posteriore,  rosso  per  il  margine  biliare  e  giallo  per  il  margine  pancreatico.  
È  importante  valutare  il  coinvolgimento  dei  tessuti  e  degli  organi  circostanti,  come  il  grasso  peripancreati-­‐
co,  la  milza  e  il  duodeno,  sia  macroscopicamente,  sia  microscopicamente  (in  base  al  grado  di  infiltrazione  si  
può  stabilire  il  TNM).  
Inoltre,  nelle  macro-­‐inclusioni  si  osservano,  in  genere,  dai  15  ai  30-­‐35  linfonodi  contenuti  nel  tessuto  adi-­‐
poso  peri-­‐pancreatico  (che  viene  prelevato  dal  chirurgo):  sulla  base  di  essi  si  fa  la  stadiazione  del  parametro  
N  (v.  stadiazione  TNM).  
 
8.  Stadiazione  TNM  
Prima  del  2017  venivano  utilizzate  due  stadiazioni  TNM  per  i  NET  pancreativi:  quella  Europea  e  quella  WHO  
2010;  poiché  quella  europea  correlava  meglio  con  la  prognosi,  nel  2017  è  stata  utilizzata  anche  dalla  WHO.  
Per  quanto  riguarda  l’estensione  del  tumore  (parametro  T):  
• T1,  tumore  limitato  al  pancreas  e  di  dimensioni  inferiori  ai  2  cm,  
• T2,  tumore  limitato  al  pancreas  e  di  dimensioni  di  2-­‐4  cm,  
• T3,   tumore   limitato   al   pancreas   e   di   dimensioni   inferiori   ai   4   cm,   o   con   invasione   del   duodeno   o   del  
dotto  biliare,  
• T4,   tumore   infiltrante   organi   adiacenti   (stomaco,   milza,   colon,   surrene)   o   la   parete   dei   grossi   vasi  
(asse  celiaco,  arteria  mesenterica  superiore).  
Per  quanto  riguarda  i  linfonodi  (parametro  N):  
• N0:  assenza  di  linfonodi  metastatici,  
• N1:  presenza  di  linfonodi  mestastatici.  
Per  quanto  riguarda  la  presenza  di  metastasi  a  distanza  (parametro  M):  
• MX:  le  metastasi  a  distanza  non  possono  essere  valutate,  
• M0:  assenza  di  metastasi  a  distanza,  
• M1:  presenza  di  metastasi  a  distanza.  
 
FATTORI  PROGNOSTICI  
 
I  fattori  prognostici  dei  NET  pancreatici  si  distinguono  in:  
• fattori  prognostici  generali,  che  includono:  
o classificazione  istopatologica  (un  NET  G1  è  prognosticamente  migliore  di  un  NET  G3),  
o stadiazione  TNM,  
o sede   del   tumore:   la   coda   rappresenta   la   sede   peggiore.   Un   NET   della   testa   del   pancreas   si   ma-­‐
nifesta  prima;  uno  della  coda  è  caratterizzato  da  una  sintomatologia  minore,  
o espressione  recettoriale,  
• fattori  prognostici  macroscopici  e  microscopici,  che  includono:  
o dimensioni  tumorali,  
o plurifocalità,  
o invasione   vascolare   e   perineurale   (non   fanno   parte   della   stadiazione6   ma   sono   fattori   progno-­‐
stici  importanti),  
o necrosi,  
o distanza  del  tumore  dai  margini,  
o forme  miste:  la  prognosi  la  fa  la  forma  meno  differenziata.  

                                                                                                               
 Solo  in  alcuni  rari  casi  l’invasione  vascolare  fa  la  T  (non  è  questo  il  caso).  
6
 10.$TUMORI$DEL$PANCREAS$
!
INTRODUZIONE$E$CLASSIFICAZIONE$
!
Il!pancreas$esocrino!è!formato!da!acini!e!dotti,!costituiti!rispetti3
vamente!da!cellule!acinari!e!cellule!duttali;!il!primo!segmento!dei!
dotti!è!intra3acinare!ed!è!formato!da!cellule!intercalari,!poi!i!dotti!
diventano! di! calibro! maggiore! e! si! uniscono! ad! altri! dotti,! fino! a!
convergere!tutti!nel!dotto!di!Wirsung!o!in!quello!di!Santorini.!
Il!pancreas!viene!incluso,!durante!la!processazione1,!in!macroseA
zioni,!per!essere!studiato!attentamente.!
I!tumori!del!pancreas!esocrino!(tumori!epiteliali)!possono!essere!
distinti! in! neoplasie$ benigne,! neoplasie$ premaligne! e! neoplasie$
maligne!(infiltranti).!
!
CLASSIFICAZIONE$(WHO2010)$
$
• Tumori$epiteliali$
o Benigni&
! Citoadenoma$sieroso$
! Cistoadenoma$mucinoso$(acinare)$
o Lesioni&premaligne&
! Neoplasia$pancreatica$intraepiteliale$(PanIN$3)$
! Neoplasia$mucinosa$papillare$intraduttale$(IPMN)$
! Neoplasia$intraduttale$tubuloApapillare$(ITMN)$
! Neoplasia$cistica$mucinosa$
o Maligni&
! Adenocarcinoma$duttale$
2
! Cistoadenocarcinoma!a!cellule!acinari !
! Carcinoma$a$cellule$acinari$
! IPMN!con!associata!componente!invasiva!
! Carcinoma!misto!acinare3duttale!
! Carcinoma!misto!acinare3neuroendocrino!
! Carcinoma!misto!duttale3neuroendocrino!
! Neoplasia$cistica$mucinosa$con$associata$componente$invasiva$
! Pancreatoblastoma!
! Cistoadenocarcinoma!sieroso!
! Neoplasia$solida$pseudopapillare$
o Neoplasie$neuroendocrine$(WHO$2017):$NET$(G1AG3),$NEC$
• Teratoma!maturo!
• Neoplasie$mesenchimali$
• Linfomi!
• Neoplasie$metastatiche!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
1! Durante!la!processazione!si!inchiostra!il!campione!sui!vari!margini!(mediale,!anteriore!e!posteriore)!con!un!colore!
diverso!e!si!definisce!la!distanza!del!tumore!da!ognuno!di!essi.!Il!campione!di!testa!pancreatica!viene!analizzato!tutto,!
suddividendolo!in!fette!dal!margine!superiore!a!quello!inferiore.!Viene!quindi!valutata!ogni!macrosezione.!Per!corpo!e!
coda!vengono!valutati!solo!i!margini!anteriori!e!posteriori!ed!il!campione!viene!diviso!in!macrosezioni!perpendicolari!
alla!lunghezza!dello!stesso.!Nel!campione!da!analizzare!possono!essere!inclusi!parte!del!duodeno!(in!caso!di!duodeno3
cefalopancreasectomia!e!di!pancreasectomia!totale)!e!la!milza!(in!caso!di!pancreasectomia!totale!o!subtotale!di!corpo!
e!coda),!che!vanno!valutati.!Della!milza!si!valuta!l’ilo!ed!eventuali!zone!sospette!dal!punto!di!vista!macroscopico.!
2!Il!cistoadenocarcinoma!a!cellule!acinari!ha!le!stesse!caratteristiche!dell’omonimo!carcinoma!che!colpisce!le!ghiando3
le!salivari!(parotide,!sottomandibolare,!sottolinguale).!
Le!neoplasie$premaligne!sono!lesioni!ad!incentro!potenziale!maligno!che!si!riscontrano!o!isolate!o!alla!peri3
feria!di!una!lesione!infiltrante!(osservando!il!pancreas!incluso!in!macrosezioni),!e!pertanto!vanno!studiate!
con!attenzione!e!ben!tipizzate!per!riconoscere!l’effettiva!entità!della!lesione.!Tra!le!lesioni!premaligne!pic3
cole!ricordiamo!quelle!intraepiteliali!(PanIN),!che!sono!più!piccole!di!1!cm!(o!5mm)!e!interessano!i!dotti!dei!
lobuli;!tra!quelle!di!dimensioni!maggiori!(con!diametro!maggiore!di!1!cm),!visibili!anche!macroscopicamen3
te,!ricordiamo!le!IPMN,!che!possono!interessare!anche!il!dotto!principale.!
Tra! le! neoplasie! maligne! la! più! frequente! (90%)! è! l’adenocarcinoma$ duttale,! che! può! presentare! diversi!
istotipi;!si!possono!osservare!anche!tumori!maligni!misti,!per!esempio!con!una!componente!di!adenocarci3
noma!e!un’altra!neuroendocrina:!in!questo!caso!la!prognosi!dipende!dalla!componente!più!aggressiva.!
Oltre!che!di!tumori!epiteliali,!il!pancreas!può!in!rari!casi!essere!sede!di!neoplasie$mesenchimali$primitive!o!
essere! coinvolto,! per! contiguità,! da! neoplasie! mesen3
chimali!di!altri!organi!limitrofi.!
Le!metastasi$pancreatiche,!più!rare!dei!tumori!primitivi,!
originano! da! tumori! del! tratto! gastro3enterico! (es.! co3
lon),! del! rene,! della! mammella,! del! polmone! (più! rara3
mente)!o!da!melanomi.!
I$fattori$di$rischio$per!le!neoplasie!del!pancreas!sono:!
• tabacco,!
• fattori!nutrizionali,!
• obesità,!
• alcool,!
• storia!di!pancreatite!cronica.!
$
CISTOADENOMA$SIEROSO$
$
Il!cistoadenoma$sieroso!è!un!tumore$benigno$a$struttura$microcistica!con!fibrosi$stellata$centrale.!
Predilige!il!sesso!femminile!e!insorge!soprattutto!nella!VII!decade;!si!arriva!alla!diagnosi!(di!solito!strumen3
tale!e!poi!microscopica):!
• in!1/3!dei!casi!in!maniera!accidentale!durante!indagini!di!routine!o!all’autopsia,!
• nei!2/3!dei!pazienti!per!la!presenza!sintomi$da$effetto$massa!(dolori!addominale,!nausea,!vomito!e!
perdita!di!peso).!
E’!più!frequente!nella!testa!e!nella!coda.!
Da!un!punto!di!vista!macroscopico!appare!come!una!massa$rotondeggiante!ben!circoscritta!con!un!diameA
tro$medio$di$5A10$cm.!Sulla!superficie!di!taglio,!
che!appare!spugnosa,!ci!sono!numerose!piccole$
cisti$ sierose! contenenti! liquido! limpido.! Già!
dall’esame!macroscopico!si!ipotizza!che!sia!una!
lesione!benigna.!
Da! un! punto! di! vista! microscopico! la! lesione! è!
formata:!
• in!periferia!da!cisti$di$piccole$dimensioA
ni! circondate! da! uno! stroma! reticolare!
molto!fine,!
• nella!parte!centrale!da!cisti$più$grandi!e!
da!fibrosi$stellata$centrale.!
Queste!cisti,!contenenti!liquido!sieroso!di!aspetto!translucido,!sono!rivestite!da!epitelio$cubico$pluristratifiA
cato!formato!da!cellule!prive!di!evidente!atipia,!con!nuclei!piccoli!e!con!citoplasma!chiaro!contenente!glico3
geno!(PAS3positivo).!CI!sono!diverse!varianti:!solida,!microcistica,!macrocistica.!
!

! !
!
Nel!complesso!presenta!le!stesse!caratteristiche!dei!cistoadenomi!dell’ovaio!e!della!parotide.!
La!prognosi!è!buona:!a!prescindere!dalle!dimensioni!la!neoplasie!resta!benigna!(è!evento!eccezionale!la!tra3
sformazione!in!adenocarcinoma);!pertanto!è!indicato!il!trattamento$chirurgico$conservativo.!
!
LESIONI$CISTICHE$MUCINOSE$
$
Le!lesioni$cistiche$mucinose!sono!neoplasie!epiteliali!del!pancreas!che!si!manifestano!quasi!esclusivamente!
nelle!donne!durante!la!VAVI$decade.!Possono!essere!di!diverso!grado!(a!differenza!del!cistoadenoma!siero3
so!che!è!quasi!sempre!benigno);!distinguiamo!(in!base!alla!displasia!dell’epitelio!delle!cisti):!$
• il!cistoadenoma$mucinoso,!una!neoplasia!benigna,!
• la!neoplasia$cistica$mucinosa,!una!lesione!premaligna!o!borderline!(a!basso!grado!di!malignità),!
• la!neoplasia$cistica$mucinosa!con$associata$componente$invasiva!(cistoadenocarcinoma!invasivo),!
una!!neoplasia!maligna.!
Si!localizzano!soprattutto!a!livello!del!corpo!e!della!coda.!
La!presentazione$clinica!dipende!dalle!dimensioni!della!neoplasia:!
• tumori$ di! dimensioni$ inferiori$ ai$ 3$
cm!sono!di!solito!un!reperto$occaA
sionale,!
• neoplasie$più$voluminose!possono!
causare! sintomi! dovuti! a! compresA
sione$di$strutture$adiacenti!e!spes3
so! accompagnate! da! massa! addoA
minale$palpabile.!
E’!relativamente!frequente!l’associazione!con!il!diabete$mellito.!
Da!un!punto!di!vista!microscopico!queste!lesioni!sono!costituite!da!voluminose$cisti$multiloculari,!che!non!
hanno! alcuna! comunicazione! con! il! sistema! duttale,! rivestite! da! un! epitelio$ colonnare$ mucoAsecernente$
che!spesso!forma!papille!e!ghiandole!(al!taglio!nella!cisti!si!osserva!materiale!gelatinoso,!mucinoso).!Al!di!
sotto!dell’epitelio!è!presente!uno$stroma$similAovarico,!ovvero!densamente!cellulato!con!cellule!non!atipi3
che!(fusate!con!nuclei!rotondi)!e!positive!ai!recettori!per!estrogeni!e!progesterone.!
Le!cellule$mucoAsecernenti$dell’epitelio!della!cisti!sono!PAS3negative!e!presentano!un!diverso!grado!di!di3
splasia!a!seconda!della!malignità!della!lesione;!lo!spettro!di!differenziazione!dell’epitelio!varia!da!benigno!
(adenomatoso),! a! caratterizzato! da! aspetti! di! displasia! moderata3grave! (bordeline),! a! carcinoma! in) situ!
(un’altra! classificazione! in! base! alla! displasia! è! in:! tumore! di! basso! grado,! grado! intermedio,! alto! grado,!
adenocarcinoma!invasivo).!
Con!il!progredire!della!displasia!i!nuclei!diventano!pluristratificati!con!nuclei!allungati,!diminuisce!la!muco3
secrezione,!aumentano!le!mitosi!e!la!ghiandole!diventano!più!ravvicinate.!
!

! ! !
!
Quindi!osservare!all’esame!microscopico!bisogna!cercare!l’eventuale!componente$invasiva!e!osservare!at3
tentamente!il!grado$di$displasia$epiteliale,!che!ci!permette!di!classificare$la$lesione!e!di!definirne!la!proA
gnosi!che!è:!
• ottima!per!gli!adenomi!e!le!forme!borderline;!per!le!forme!non!invasive!la!sopravvivenza!è!infatti!
del!100%,!
• sfavorevole!per!la!forma!di!adenocarcinoma!mucinoso,!un!tumore!molto!invasivo!e!dà!frequente3
mente!metastasi!ai!linfonodi:!nel!dettaglio!la!prognosi!dipende!dalla!profondità!di!infiltrazione!della!
capsula! e! dei! tessuti! circostanti.! In! generale,! la! sopravvivenza! è! sovrapponibile! a! quella!
dell’adenocarcinoma!duttale!(si!muore!pochi!mesi!dopo!la!diagnosi).!
A! causa! della! difficoltà! nella! diagnosi! differenziale! e! per! il! fatto! che! tutte! le! neoplasie! cistiche! mucinose!
vengono!considerate!potenzialmente!maligne,!è!consigliata!l’asportazione$radicale$con$margini$liberi.!
Va!in!diagnosi!differenziale!con!la!neoplasia$intraduttale$tubuloApapillare$(ITNM),!che!di!solito!interessa!i!
grandi!dotti,!ma#quando#è#a#carico!dei!dotti!più!piccoli!!presenta!un!epitelio'è!muco3secernente;!la!negativi3
tà!immunoistochimica!delle!cellule!dello!stroma!per!il!recettore$del$progesterone!permette!la!diagnosi!dif3
ferenziale.!
!
NEOPLASIA$PANCREATICA$INTRAEPITELIALE$
$
Le! neoplasie$ pancreatiche$ intraepiteliali! sono! lesioni! (benigne! o! preneoplastiche)! dell’epitelio! duttale! di!
piccole!dimensioni!(inferiori!ai!5310!mm),!confinate!all’interno!dei!dotti!pancreatici,!con!crescita!papillare!o!
piatta,!formate!da!cellule!colonnari!o!piatte.!Rappresentano!i!precursori!più!comuni!dell’adenocarcinoma!
duttale!e!possono!essere!associate!ad!altre!neoplasie!pancreatiche;!quindi!la!diagnosi!è!o!microscopica!oc3
casionale!(su!pezzo!chirurgico!prelevato!per!altro!tumore)!o!fatta!con!imaging!(TC!o!RMN).!
Si!distinguono!in!tre!gradi!a!seconda!dell’atipia!architetturale!e!citologica:!
• PanIN$1A:!lesione$iperplastica.!E’!una!neoplasia!benigna!priva!di!atipie!citologiche!e!architetturali:!
è!una!lesione!piatta!formata!da!cellule!più!alte,!con!nuclei!piccoli!e!basali,!
• PanIN$1B:!lesione$con$architettura$micropapillare$o$papillare.!E’!una!lesione!neoplastica!benigna!
citologicamente!identica!alla!precedente!(priva!di!atipia!citologica)!ma!con!una!architettura!papilla3
re,!micropapillare,!o!piatta!con!epitelio!pseudostratificato,!
 • PanIN$2:!lesione$piatta$o$papillare$con$alcune$atipie$nucleari.!E’!una!lesione!neoplastica!benigna!
che!cresce!in!maniera!papillare!o!piatta,!e!presenta!alcuni!nuclei!atipici!(perdita!della!polarità,!affol3
lamento,!aumento!delle!dimensioni,!pseudostratificazione)!ma!meno!che!nel!PanIN3;!le!rare!mitosi!
sono!tipiche,!
• PanAIN$ 3:$ lesione$ papllare$ e$ micropapillare,$ raramente$ piatta$ con$ atipia$ nucleare.! È! una! lesione!
premaligna!con!displasia!di!alto!grado!(atipia!architetturale!e!cellulare):!i!dotti!presentano!prolife3
razione!papillare!e!micropapillare!all’interno,!necrosi!intraluminale,!perdita!della!normale!polarità!
nucleare,!nuclei!polimorfici,!irregolarità!con!nucleoli!prominenti!e!mitosi!talora!atipiche.!Non!è!pre3
sente!infiltrazione!della!membrana!basale!né!dello!stroma!circostante,!quini!non!c’è!la!componente!
invasiva:!è!un!carcinoma$in&situ.!
In!sintesi!PanIN!1!e!PanIN!2!sono!lesioni!benigne;!PanIN!3!è!una!lesione!premaligna.!

!
!

NEOPLASIA$MUCINOSA$PAPILLARE$INTRADUTTALE$(IPMN)$
$
La!neoplasia$mucinosa$papillare$intraduttale!(IPMN)!è!una!lesione$premaligna!(non!invasiva),!più!frequen3
te!rispetto!alla!ITNM!(le!IPMN!insieme!alle!ITNM!rappresentano!comunque!meno!dell’1%!di!tutte!le!neopla3
sie!esocrine).!E’!uno!dei!precursori!dell’adenocarcinoma!duttale.!
La! maggior! parte! dei! pazienti! ha! manifestazioni$ similApancreatitiche:! dolore! epigastrico,! iperamilasemia,!
della!durata!anche!di!molti!anni.!Spesso!si!verifica!un’evoluzione!verso!l’insufficienza!pancreatica,!con!dia3
bete!e!steatorrea;!può!essere!causa!anche!di!una!pancreatite!cronica!da!occlusione!del!dotto!principale!del3
la!testa!pancreas!(sia!per!la!proliferazione!papillare!sia!per!la!produzione!di!muco).!
Da! un! punto! di! vista! radiologico! (TC)! si! osserva! come!
una! lesione! di! solito! dimensioni! maggiori! a! 1! cm! (per3
tanto!è!agevolmente!visibile):!se!inferiore!a!1!cm!la!dia3
gnosi!radiologica!è!di!di!PanIN;!questo!è!un!criterio!dia3
gnostico! radiologico! approssimativo! che! necessita! di!
conferma!con!esame!istologico.!
L’IPMN$ può! essere! classificata,! già! in! base! all’imaging,!
in:!
• centrale$ (main) duct) IPMN,) 75%),! se! cresce! nei!
dotti!principali!in!maniera!diffusa!(B)!o!segmen3
tale!(C),!
• periferica$ (branch7duct) IPMN),! se! cresce! esclu3
sivamente! nei! dotti! secondari! (A):! si! presenta!
come! cisti! mucinosa! comunicante! con! il! dotto!
pancreatico!principale,!che!però!non!è!dilatato.!
Può!essere!multifocale,!
• mista!(D).!
Da!un!punto!di!vista!microscopico,!come!suggerisce!il!
nome,!è!una!lesione!costituita!da!proliferazioni$papilA
lari$ di$ cellule$ mucosecernenti$ con$ differenziazione$
gastroenterica.!!
In!rapporto!al!grado!di!atipia!epiteliale,!che!può!essere!
variabile,!può!essere!classificata!in!IPMN$con$displasia$
di$grado$basso$o$alto$(in!questo!caso!è!un!carcinoma!
in) situ).! Resta! comunque! una! lesione! premaligna,! a!
prescindere! dal! grado! di! displasia:! se! compare! una!
componente!invasiva!diventa!invece!una!lesione!mali3
gna! (IPMN$ con$ associata$ componente$ invasiva).! Per3
tanto,!in!sede!di!esame!microscopico,!è!fondamentale!escludere!con!attenzione!che!ci!sia!una!componente!
invasiva;!per!esempio!un’IPMN!centrale!può!presentare!una!componente!invasiva!miscoscopica!non!visibile!
all’imaging!ma!solo!dal!patologo!(grazie!al!fatto!che!sono!state!effettuate!macroinclusioni!e!il!tessuto!viene!
osservato!nella!sua!interezza):!questo!cambia!la!prognosi!e!il!trattamento.!
A!seconda!dell’aspetto!citologico!dell’epitelio,!invece,!viene!classificata!in!IPMN:!
• gastroAintestinale,!di!solito!caratterizzata!da!displasia!lieve,!
• pancraticoAbiliare,!con!maggiore!tendenza!all’infiltrazione!e!displasia!di!alto!grado,!
• oncocitica!(ora!considerata!un’entità!a!sé!stante).!
La!sopravvivenza!a!5!anni!è!complessivamente!dell’83%;!in!particolare,!se!si!è!certi!che!la!neoplasia!è!tutta!
contenuta!nei!dotti,!la!prognosi!dipende!dal!tipo!di!atipie!cito3architetturali!e!dal!grado!di!displasia.!
La!forma!periferica!va!in!diagnosi$differenziale!con!una!neoplasia$mucinosa;!invece!quando!c’è!interessa3
mento!dei!dotti!principali!è!più!semplice!la!diagnosi!differenziale!con!una!neoplasia!mucinosa,!perché!essa!
non!interessa!mai!il!dotto!principale.!
!
!
!
!
 NEOPLASIA$INTRADUTTALE$TUBULOAPAPILLARE$(ITNM)$
!
La! neoplasia$ intraduttale$ tubuloApapillare$ (ITNM)! è! una! lesione$ premaligna! molto! rara! (descritta! nel!
2009),!e!ben!circoscritta,!senza!aspetti!infiltrativi.!Non!produce!mucina.!
Da!un!punto!di!vista!microscopico!a!a!piccolo!ingran3
dimento!si!osserva!una!lesione!che!cresce!in!maniera!
organoide,!come!gli!acini!pancreatici,!formando!strutA
ture$ duttali$ e$ nidi$ solidi! sepimentati! da! tralci! fibrosi!
costituiti!da!collagene!poco!vascolarizzato;!ad!alto!in3
grandimento! si! notano! strutture$ tubulari$ e$ ghiandoA
lari!formate!da!cellule!con!minima$atipia$citologica. $
La! lesione! è! positiva! all’immunoistochimica! per! cito3
cheratina,! inibina! e! Mib1! (inferiore$ all’1%,! altrimenti!
si! tratta! di! una! neoplasia! maligna).! La! prova! che! la!
neoplasia!ha!un!andamento!clinico!benigno!è!il!bassis3
simo!numero!delle!mitosi.!
!
ADENOCARCINOMA$DUTTALE$

L’adenocarcinoma$ duttale$ è! una! neoplasia! maligna! (invasiva)! con! differenziazione! ghiandolare! (duttale)!
mucosecernente!simile!a!quelle!dell’apparato!digerente;!deriva!dall’epitelio!dei!dotti!pancreatici!e!rappre3
senta!il!90%!delle!neoplasie!del!pancreas.!Può!rappresentare!l’evoluzione!di!una!PanIN!o!di!un!IPMN.!
!

!
!
La!massima!incidenza!si!ha!tra$i$50$e$i$60$anni;!è!maggiormente!colpito!il!sesso$maschile.!
Nei!2/3!dei!casi!insorge!nella!testa!del!pancreas;!nei!restanti!casi!può!insorgere!con!la!stessa!probabilità!nel!
corpo!o!nella!coda.!Nella!maggior!parte!dei!casi!è!formato!da!lesioni!nodulari!singole,!ma!raramente!può!
essere!plurifocale.!
La! diagnosi! è! spesso! difficile$ e$ tardiva:! al! momento! della! diagnosi! di! solito! il! tumore! è! in! fase! avanzata.!
Quando!è!sintomatico!la!malattia!è!avanzata!e!la!prognosi!è!pessima;!i!sintomi!sono:!
• dolore$addominale!(correlato!all’infiltrazione!perineurale!dei!grossi!tronchi!nervosi),!
• perdita$di$peso$progressiva,$
• ittero!(50%),!solo!se!la!neoplasia!ha!sede!nella!testa,!per!stenosi!del!coledoco!o!dell’ampolla,!
• ascite,$in!caso!di!malattia!avanzata,$
 • talora:!pancreatite!acuta,!tromboflebite!migrante!(correlata!a!produzione!di!fattori!procoagulanti!e!
attivazione!dell’aggregazione!piastrinica),!ipoglicemia,!ipercalcemia$
L’iter$ diagnostico$ prevede:! ecografia,! TAC,! RMN,! ERCP,! la! determinazione! dei! marker! tumorali! (Ca! 19.9,!
CEA),!l’ecoendoscopia!con!biopsia.!Spesso!la!diagnostica!macroscopica!non!corrisponde!a!quella!diagnosti3
ca!microscopica,!fondamentale!per!studiare!la!distanza!della!lesione!dal!margine!della!resezione,!da!cui!di3
pendono!la!terapia!e!l’andamento!della!malattia;!questo!vale!soprattutto!per!le!forme!poco!differenziate!
che!infiltrano!il!parenchima!circostante!a!nidi!o!a!singole!cellule!(non!visibili!macroscopicamente).!
!
MORFOLOGIA$
Da!un!punto!di!vista!macroscopico!appare!come!una!massa$sclerotica$biancoAgrigiastra!con!i!margini!mal!
definiti;!se!è!presente!necrosi!il!colore!è!bianco3giallastro.!
!

!!!!! !
!
Da!un!punto!di!vista!microscopico!il!tumore:!
• cresce! formando! dotti$ e$ ghiandole$ (più! o! meno! differenziate! in! base! al! grado),! con! un! fronte! di!
avanzamento!infiltrativo!e!molto!stroma$desmoplastico$(a!volte!così!importante!da!simulare!una!
pancreatite!cronica!slcerosante).)Poiché!l’infiltrazione!può!avvenire!anche!a!nidi!o!a!cellule!singole,!
il!margine!istologico!della!neoplasia!non!coincide!con!il!margine!macroscopico!osservato!durante!la!
resezione!chirurgica,$
• produce! mucina$ (soprattutto! nelle! forme! ben! differenziate),! a! differenza! dei! carcinomi! acinari! e!
neuroendocrini,!
• presenta!invasione$perineurale!(90%)!e!linfovascolare!(50%),!
• è!formato!da!cellule!con!atipia!e!numero!di!mitosi!più!o!meno!marcati!a!seconda!del!grado.!
!

!! !
Si!identificano!diversi!istotipi:!
• carcinoma!colloide,!presenta!una!importante!componente!mucinosa!(non!cistica)!ed!è!ipocellulata:!sembra!
che!le!poche!cellule!neoplastiche!(molto!atipiche)!galleggino!nel!muco,!
• carcinoma!con!cellule!ad!anello!con!castone,!
• carcinoma!adenosquamoso,!che!presenta!una!componente!ghiandolare!e!una!squamosa!(è!presente!anche!
nelle!ghiandole!salivari),!
• carcinoma!indifferenziato,!
• carcinoma! indifferenziato! con! cellule! giganti! osteoclast3like,! che! possono! simulare! un! altro! tumore,! per!
esempio!a!cellule!giganti,!
• carcinoma! epatoide,! che! cresce! formando! piccoli! nidi! solidi! di! cellule! e! strutture! trabecolari.! Sono! presenti!
aree! necrotico3emorragiche! e! presenta! le! caratteristiche! dell’epatocarcinoma! (è! positivo! ad! EparPar1,!
espresso!dagli!epatociti!normali!e!neoplastici);!va!in!diagnosi!differenziale!con!le!metastasi!da!HCC,!
• carcinoma!midollare.!
$
FATTORI$PROGNOSTICI$
La!prognosi!è!molto$infausta:!la!sopravvivenza$a$5$anni!non!supera!il!3A5%.!L’80%!dei!pazienti!è!inoperabile!
con!sopravvivenza!media!di!3!mesi;!nei!pazienti!operati!la!sopravvivenza!media!va!dai!10!ai!20!mesi.!
I!fattori$prognostici!sono:!
• sede:!al!momento!della!diagnosi!i!carcinomi!del!corpo!e!
della!coda!sono!più$avanzati!rispetto!a!quelli!della!testa,!
sia!per!la!sintomatologia!più!blanda!e!insidiosa!(che!por3
ta! a! una! diagnosi! più! tardiva)! sia! per! una! più! precoce!
diffusione!ai!tessuti!extrapancreatici;!
• dimensioni:! la! sopravvivenza! è! maggiore! nei! pazienti!
con!neoplasia!confinate!al!pancreas!di!diametro!inferioA
re$ai$3$cm!rispetto!a!pazienti!con!neoplasie!di!maggiori!
dimensioni!e/o!metastasi!linfonodali;!
• stadio$ TNM,! i! pazienti! con! neoplasia! confinata! al! pan3
creas! di! diametro! inferiore! ai! 2! cm! (T1N0M0)! sono! il!
10%!e!hanno!la!prognosi!più!favorevole;!in!caso!di!coin3
volgimento!di!1!o!2!linfonodi!peripancreatici!la!prognosi!
sembra! essere! la! stessa.! Si! parla! di! N1! anche! se! è! pre3
sente!un!solo!linfonodo!metastatico3.!$
Il! patologo! infatti,! oltre! a! valutare! almeno! 12A15$ linfoA
nodi$ locoregionali! presenti! nel! tessuto! adiposo! peri3
pancreatico;!
• grado$di$differenziazione,!secondo!alcuni!lavori!la!sopravvivenza!mediana!si!correla!in!modo!signifi3
cativo!con!il!grading,!la!cui!valutazione!dipende!da:!grado$di$differenziazione$delle$ghiandole,$indiA
ce$mitotico,$produzione$di$mucina$e$severità$delle$atipie$cellulari.!Però!la!valutazione!del!grading!
è!molto!spesso!soggettiva!e!poco!riproducibile.!Nel!dettaglio!abbiamo:!
o grado$1:!intensa!produzione!di!mucina,!5!mitosi/10HPF,!lieve!polimorfismo;!
o grado$2:!produzione!di!mucina!irregolare,!6310!mitosi/10HPF,!moderato!polimorfismo;!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
3! Diversamente!da!altri!organi!l’N!non!si!fa!sul!numero!dei!linfonodi!metastatici!o!sulle!dimensioni!dei!linfonodi!meta3
statici!(ex.!carcinomi!delle!ghiandole!salivari!e!del!cavo!orale)!ma!dipende!unicamente!dalla!assenza!(N0)!o!presenza!
(N1)!dei!linfonodi.!N.d.r:!in!realtà!nell’ultima!classificazione!il!numero!dei!linfonodi!conta.!
 o grado$3:!scarsa!produzione!di!mucina,!più!di!10!mitosi/10HPF,!marcato!polimorfismo!(con!in3
cremento!delle!dimensioni!cellulari).!
Nella!maggior!parte!dei!casi!(73%)!si!tratta!di!forme!ben!differenziate,!in!cui!si!riconoscono!ancora!
le!strutture!ghiandolari.!In!caso!di!eterogeneità,!il!grading!dipende!dalle!aree!con!grado!più!elevato:!
è!esso!ad!impattare!sulla!prognosi;!
• invasione$perineurale$e$vascolare,!
• istotipo,!
• stato$dei$margini.!Lo!studio!dello!stato!dei!margini!viene!effettuato!durante!l’esame!estemporaneo!
in!corso!di!duodenocefalopancreasectomia!(si!valutano!la!trancia!pancreatica!e!le!vie!biliari)!e!du3
rante!l’esame!definitivo;!in!entrambi!gli!esami!i!margini!vengono!colorati!con!l’inchiostro!di!china.!
Solitamente!si!vede!se!la!neoplasia!dista!di!più!(R0,!margine!libro)!o!di!meno!(R1,!margine!interes3
sato)!di!1$mm!dal$margine4.!In!quest’ultimo!caso!(malattia!non!resecata)!la!probabilità$di$recidiva!è!
prossima!al!100%.!Alcuni!autori!stanno!mettendo!in!discussione!la!distanza!di!1!mm!per!parlare!di!
margine!libero5.!
Le!recidive$locali!rappresentano!il!principale!fattore!che!determina!la!sopravvivenza!dopo!la!rese3
zione;!le!sedi!più!frequenti!di!recidive!sono!i!tessuti!che!circonda!i!grossi!vasi!mesenterici.!Seconde!
per! frequenza! sono! le! recidive! nei! linfonodi! e! le! metastasi! epatiche! non! evidenziate! al! momento!
dell’intervento.!
!
DIAGNOSI$DIFFERENZIALE$
La! diagnosi$ differenziale! dell’adenocarcinoma! duttale! è! problematica,! soprattutto! all’esame! estempora3
neo,!ma!anche!sul!pezzo!chirurgico.!Esso!va!in!diagnosi!differenziale!con:!
• pancreatite$cronica$diffusa:!ci!si!orienta!vedendo!sede!e!caratteristiche!citologiche!e!architetturali.!
Nella!pancreatite!cronica!l’area!in!cui!è!presente!il!sovvertimento!citoarchitetturale!può!estendersi!
per!più!di!233!cm.!Un!elemento!confondente!è!lo!stroma!desmoplastico!simula!lo!stroma!fibrotico!
della!pancreatite,!
• pancreatite$autoimmune.!Ma!in!questo!caso!si!osserva!un!infiltrato!infiammatorio!cronico!peridut3
tale!e!lo!stroma!è!cellulato,!
• aspetti$ riparativi$ delle$ ghiandole.! In! diverse! situazioni! gli! aspetti! iperplastico3riparativi! possono!
creare!problemi!di!diagnosi!differenziale,!perché!possono!essere!riscontrate!atipie!citologiche,!
• neoplasia$pancreatica$intraepiteliale:!la!differenza!la!fa!la!componente!invasiva.!
$
IMMUNOISTOCHIMICA$
Nella!maggior!parte!dei!casi!è!sufficiente!per!la!diagnosi!l’EE!(insieme!a!PAS!e!all’alcian,!che!ci!fanno!vedere!
la!mucina).!Le!tecniche!ancillari!potrebbero!essere!utili!per!la!diagnosi!differenziale,!anche!se!non!ci!sono!
marcatori!molto!specifici!per!differenziare!una!neoplasia!primitiva!muco3secernente!da!una!metastatica!o!
da!ghiandole!con!aspetti!riparativi;!quindi!i!marcatori!sono!utili!più!per!caratterizzare!i!sottotipi!di!un!ade3
nocarcinoma;!invece!è!la!storia!clinica!a!differenziare!un!tumore!primitivo!da!uno!metastatico.!
Nell’adenocarcinoma!duttale:!
• la!CK20!non!è!espressa!e!la!CK7!è!poco!espressa;!a!differenza!di!quanto!avviene!in!altri!organi!epiteliali,!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
4
!Se#il#paziente#fa#una#terapia#neoadiuvante,#che#manda#in#necrosi#il#tumore,#la#stadiazione#risulta#più#difficile#poiché#
non#si#è#certi#dell’estensione#della#malattia#infatti,#in#questi#casi,#si#valutano#altri#aspetti#come#la#sostituzione#con#tes3
suto!fibroso.!Ci!possono!essere!dei!problemi!di!DD!nei!soggetti!che!hanno!avuto!pancreatite!cronica!dove!esiste!una!
componente!fibrosa!che!rende!difficile!definire!l’estensione!della!malattia!macroscopicamente.!
5
!Nel!cavo!orale!(emiglossectomia,!emimandibolectomia)!il!margine!libero!è!di!5!mm.!
 6
• MUC1,!MUC3,!MUC4!di!solito!positivi,!e!MUC2!e!CDX2 ,!di!solito!negativi.!Questi!marker!si!usano!per!diffe3
renziare!una!neoplasia!muco3secernenti!da!un!adenocarcinoma!di!tipo!intestinale!si!usano;!
• il!CEA!è!positivo,!
• il!B72.3!è!positivo!(viene!usato!per!differenziare!a!livello!polmonare!un!mesotelioma!da!un!adenocarcinoma).!!
Marcatori!recenti!proposti!sono:!mesotelina,!annessina!A8,!claudina!4318!(positivi).!
!
CARCINOMA$ACINARE$
$
Il! carcinoma$ acinare! è! una! neoplasia! rara! (1%! delle! neoplasie! pancreas! esocrino)! che! prende! origine!
dall’epitelio! duttale! dei! dotti! escretori! o! anche! dall’epitelio! che! riveste! gli! acini! quindi! specializzato! nella!
produzione! di! enzimi! pancreatici.! A! prescindere! dall’origine,! le! cellule! della! neoplasia! sono! simili! a! quelle!
acinari.!
E’!una!neoplasia!aggressiva:!nel!50%$dei$casi!al!momento!della!diagnosi!sono!presenti!metastasi!epatiche!
e/o! linfonodali;! ha! una! malignità$ intermedia! tra! quella! dell’adenocarcinoma! duttale! e! quella! dei! tumori!
endocrini.!La!sopravvivenza!mediana'è'di'circa'19$mesi:!38!mesi!per!la!neoplasia!localizzata!e!18!per!neo3
plasia!metastatica.!
Da! un! punto! di! vista! macroscopico! si! pre3
senta!come!una!massa$di$grandi$dimensioni!
(in!media!di!10!cm),!di!colore!marrone$chiaA
ro! (rispetto! agli! adenocarcinomi! duttali! che!
sono!biancastri,!in!questa!neoplasia!cambia!
il!contenuto!di!lipidi!delle!cellule). !
Da!un!punto!di!vista!microscopico!cresce!in!
maniera!espansiva!formando!nidi,!ghiandole!
o! acini! dotati! di! lume;! le! cellule! hanno! un!
citoplasma! eosinofilo! e! PAS3positivo,! a! cau3
sa! del! ricco! contenuto! di! glicoproteine.! La!
citologia! è! più! blanda:! c’è! una! moderata!
atipia!cellulare. !
Si! osserva! positività$ immunoistochimica$
per$la$chimotripsina.!
L’immunoistochimica$ per$ gli$ enzimi$ panA
creatici$ (con! anticorpi! anti3tripsina,! anti3
chimotripsina! e! anti3amilasi)! è" importante"
per! distinguere! non! tanto! la! forma! duttale!
da!quella!acinare!(dal!momento!che!la!tera3
pia$per$le$due$forme$è$la$stessa),!ma!per!fa3
re! diagnosi! differenziale! tra! il! carcinoma!
acinare!e!il!tumore$endocrino!(che!possono!
essere!confusi).!
$
$

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
6!Il!CDX2!è!un!marcatore!immunistochimico!che!viene!usato!per!le!neoplasie!metastatiche!a!livello!epatico:!c’è!positi3
vità!nucleare!nelle!ghiandole!intestinali!normali!ed!è!negativo!nel!tumore;!se!la!lesione!epatica!esprime!CDX2,!citoche3
ratina,!si!può!ipotizzare!origine!instestinale.!
 TUMORE$SOLIDO$PSEUDOPAPILLARE$
$
Il!tumore$solido$pseudopapillare!è!una!neoplasia!a!basso$grado$di$malignità!(clinicamente!benigna),!che!
colpisce!donne$giovani!e!il!cui!riscontro!è!spesso!casuale!(raramente!può!dare!ittero).!
Non!ha!predilezione!di!sede.!
Si! manifesta! macroscopicamente! come! una! massa$
rotondeggiante!(in!media!di!8310!cm),!ben$delimitaA
ta!da!un!rivestimento!capsulare!o!pseudocapsulare,!
granulosa;! presenta! aspetti! macro3! o! micro3cistici,!
talvolta!ci!possono!essere!aree!emorragiche,!cistico3
regressive,!necrotiche.!!!
Da! un! punto! di! vista! microscopico! questo! tumore!
ha!un!architettura!pseudopapillare:!si!osservano!ni3
di!solidi!di!cellule!scarsamente!coesive!che!formano!
un!manicotto!attorno!ai!vasi.!E’!un!tumore!di!basso!
grado:! le! cellule! sono$ monomorfe,$ con$ citologia!
blanda.$
In!generale!l’architettura!è!molto!variabile:!a!volte!si!osservano!papille!rivestite!da!epitelio!mono3!o!pluri3
stratificato!e!supportate!da!sottili!tralci,!con!aspetti!cistici,!altre!volte!la!neoplasia!cresce!in!maniera!solida!e!
si!osservano!vacuoli!con!materiale!glicoproteico!all’interno,!altre!volte!si!osserva!una!proliferazione!solida!a!
cellule!chiare.!

!! !
Da!un!punto!di!vista!immunoistochimico!le!cellule!di!questo!tumore!possono!essere!positive!per!il!recettore$
del$progesterone,$la!sinaptofisina,!il!CD56$(marker!neuroendocrino),$e!negative!per!la!cromogranina;!quin3
di!esprimono!dei!marcatori!molto!variabili.!Possono!esserci!anche!cellule!che!contengono!l’α1Aantitripsina,!
oppure!positive!per!il!CD10!(marcatore!epiteliale)!o!per!la!beta3catenina.!
Da! questo! profilo! immunoistochimico! emerge! che! l’origine! di! questo! tumore! non! è! chiara:! il! fatto! che!
esprimere!markers!epiteliali,!mesenchimali!ed!endocrini!suggerisce!un’origine!da$cellule$indifferenziate$toA
tipotenti.!
Può! dare! metastasi;! i! criteri! di! probabile! malignità,! quindi! di! metastasi! (linfonodali! ed! epatiche),! sono!
l’angioinvasione,!l’infiltrazione!perineurale!e!del!parenchima!pancreatico!circostante.!Il!tessuto!pancreatico!
può!infatti!essere!infiltrato,!però!se!la!lesione!è!asportata!completamente!non$c’è$il$rischio$di$recidiva,!a!
conferma!che!si!tratta!di!una!neoplasia!clinicamente!benigna.!
!
$
 NEOPLASIE$METASTATICHE$
$
Il! pancreas! può! essere! sede! di! metastasi! singole! o! multiple,! che! possono! presentare! aspetto! necrotico3
emorragico.! Per! comprendere! se! una! lesione! pancreatica! è! un! tumore! primitivo! o! una! metastasi! di! una!
neoplasia!occulta!si!ricorre!all’immunoistochimica:!
I!marcatori!da!usare!in!caso!di!sospetta:!
• una!metastasi!dalla!mammella!è!positiva!a!CK7!e!CK20,$
• una!metastasi!dal!colon!è!negativa!a!CK7!!e!positiva!a!CK20!e!CDX2,$
• una!metastasi!da!melanoma!è!formata!da!cellule!epiteliomorfe!con!nucleo!grande!e!poco!citoplasma!privo!di!
pigmento!ed!è!positiva!a!S100!e!MelanA;!per!la!diagnosi!differenziale!si!può!usare!l’E600!che!colora!le!cellule!
melanocitarie;!$
• una!metastasi!di!carcinoma!a!cellule!chiare!del!rene!è"diagnosticabile!con!l’anamnesi!(ovviamente!se!disponi3
bile);$
• una!metastasi!da!neoplasia!di!tipo!uroteliale!è!positiva!a!p63!e!urotropina;$
• altri!anticorpi!utilizzati:!RCC,!S100,!MelanA,!GATA3,!p63,!uroplachina.!$
$
CARCINOMA$AMPOLLARE)
Neoplasia!che!origina!dall’epitelio!dell’ampolla!di!Vater!e!quindi!dalla!mucosa!di!tipo!intestinale!della!regione!ampol3
lare,!spesso!da!preesistenti!adenomi!villosi.!Va!distinta!dai!carcinomi!del!pancreas,!del!terzo!terminale!del!dotto!bilia3
re!comune,!e!da!altre!sedi!della!mucosa%duodenale.%Nelle%forme%avanzate%questa%distinzione%non%è%sempre%possibile:%
in#questi#casi#la#diagnosi#è#carcinoma$della$regione$PancreaticoABiliareAAmpollare.!!
La!neoplasia!può!invadere!per!infiltrazione!diretta!l’adiacente!mucosa!duodenale,!la!parete!duodenale,!il!pancreas&ed&
il#coledoco#ed#è#frequente#l’invasione#peri3neurale!con!metastasi!ai!linfonodi!regionali!che!si!riscontrano!nel!35350%!
dei!casi!e!sono!confinate!in!genere!nel!gruppo!peri3ampollare.!!
Sintomatologia.!Dà#molto#frequentemente#ittero!da!stasi!oppure!una!sintomatologia!pancreatica,!perché!impedisce!
il!deflusso!dei!succhi!pancreatici!e!il!ristagno!di!succo!pancreatico!con!possibile!pancreatite!acuta.!
Morfologia.!È"una"neoplasia"che"prende"origine"da"un"epitelio"che"è"al"limite"fra"l’epitelio!del!sistema!duttale!pan3
creatico(e(del(rivestimento(del(duodeno.(Molto(spesso(non(si(riesce(a(distinguere(bene(se(è(un(carcinoma(che(prende#
origine'dall’epitelio'dell’ampolla'o'se'è'un'carcinoma'che'prende'origine'dal'pancreas'e'che'ha'infiltrato!l’ampolla.!!
Ci!sono!tre!varianti:!
• carcinoma(ampollare(vero(e(proprio:(quando(la(neoplasia(è(confinata(all’interno(del(lume(dell’ampolla;!
• carcinoma(peri3ampollare:)quando)infiltra)la)parte)più)periferica;!
• carcinoma!misto!ampollare!e!peri3ampollare:!a!seconda!del!tipo!di!infiltrazione.!
Ha!un!aspetto!trabecolare!ordinato;!può!manifestarsi!sotto!forma!di!lesione!polipoide!che!al!taglio!mostra!una!proli3
ferazione!della!parete!dell’ampolla!e!la!ritrazione!della!parete!intra3ampollare.!Sono!in!genere!di!piccole!dimensioni!
perché,!il!più!delle!volte,$la$diagnosi$è$precoce.!Può!esserci!una!regione!ulcerata!depressa!che!interessa!sia!la!parete!
dell’ampolla!che!i!tessuti!peri3ampollari.!Ci!sono!lesioni!polipoidi!rilevate:!neoplasie!che!sono!rivestite!dall’epitelio!del!
duodeno!e!ne!crescono!al!di!sotto.!Quindi!la!neoplasia!pur!essendo!anche!di!grosse!dimensioni,!ha!dato!questa!lesio3
ne!polipoide!sulla!superficie!del!duodeno,!tuttavia%non%infiltra%molto%la%parete.%É%importante%che%non%dia%infiltrazione%
nel!tessuto!pancreatico!o!peri3pancreatico,!ricco!di!vasi!linfatici!e!vie!nervose,!poiché!sarebbe!più!facile!la!dissemina3
zione!per!le!vie!linfatiche!e!neurali.!In!questa!sede!sono!frequenti!tumori!come:!somatostatinoma!o!gastrinoma.!
La$ prognosi! è" significativamente" migliore" del" Ca." pancreatico" e" del" dotto! biliare! comune! (i# carcinomi# del# pancreas#
hanno%come%prognosi%pochi%mesi,%è%migliore%quella%dei%carcinomi%del%duodeno%e%dell’ampolla.%I%carcinomi%dell’ampolla%
con)linfonodi)negativi)hanno)una)prognosi)migliore)rispetto)a)quelli)positivi).)La!percentuale!di!sopravvivenza'a'5'anni'
è" del" 50%." In" assenza" di" metastasi" linfonodali" sale" all’80%." Le" metastasi" linfonodali" di" neoplasie" del" pancreas" e"
dell’ampolla)sono)decisive)per)la)prognosi)e)per)la)sopravvivenza)dei)pazienti.)La)prognosi)è)direttamente!correlata!
con! l’estensione! locale! della! neoplasia.! I! pazienti! con! neoplasia! confinata! all’interno! del! muscolo! di! Oddi! (stadio! I)!
hanno!una!sopravvivenza!a!5!anni!dell’85%.!
Immunoistochimica:$positivo!per!la!cromogranina.!
!
 11.  PATOLOGIA  DEL  FEGATO  
 
 
ANATOMIA  MICROSCOPICA  DEL  FEGATO  
 
Nel  fegato  possono  essere  individuate  due  unità  morfo-­‐funzionali:  
• il  lobulo,  una  struttura  esagonale  il  cui  centro  è  formato  dalla   vena  centrolobulare;  ai  vertici  ci  so-­‐
no  gli  spazi  portali  (la  fila  di  epatociti  che  si  colloca  tra  lo  spazio  portale  e  il  lobulo  prende  il  nome  di  
lamina   limitante).   All’interno   del   lobulo   si   di-­‐
stinguono  tre  zone:  la  zona  pericentrale,  attor-­‐
no  alla  vena  centrolobulare,  la  zona  periportale,  
attorno  allo  spazio  portale,  la  zona  intermedia;  
• l’acino,   una   struttura   che   gravita   attorno   allo  
spazio   portale   con   le   sue   componenti.   In   base  
alla  distanza  dallo  spazio  portale,  si  distinguono  
tre  zone:  zona  1  (periportale),  zona  2  (interme-­‐
dia)   e   zona   3   (perivenosa,   vicino   alla   vena   cen-­‐
trolobulare).  
Lo  spazio  portale  contiene  la  triade  portale,  formata  da  tre  strutture  circondate  da  un  connettivo  di  sup-­‐
porto;  esse  sono:  
• una  vena  che  deriva  dal  sistema  portale  (ramo  della  vena  porta):  ha  un  lume  ampio  ed  una  parete  
sottile,  costituita  da  cellule  endoteliali  e  membrana  basale  (il  connettivo  è  scarso  e  manca  la  mu-­‐
scolare),    
• un’arteria,   ramo   dell’arteria   epatica,   che  
porta  sangue  ossigenato;  ha  lume  più  pic-­‐
colo   e   parete   più   spessa   (data   dalla   mu-­‐
scolare),  
• un   duttulo   biliare   formato   da   un   mono-­‐
strato   di   colangiociti   (cellule   epiteliali   cu-­‐
biche).  È  un  epitelio  basso  (a  differenza  di  
quello   dei   tubuli   renali,   il   quale   occupa  
gran   parte   del   lume),   adatto   al   transito  
della  bile,  prodotta  dagli  epatociti.    

 
 
Il   sangue   dalla   vena   e   dall’arteria   è   immesso   nei  sinusoidi,   in   cui   c’è   quindi   mescolanza   di   sangue   ossigena-­‐
to   e   non   ossigenato,   e   scorre   verso   la   vena   centrolobulare   (che   rappresenta   l’origine   delle   vene   sovraepati-­‐
che:   si   presenta   ampia,   con   parete   sottilissima   e   protuberanze,   che   corrispondono   allo   sbocco   dei   sinusoidi  
al  suo  interno);  mentre  la   bile  ha  un  decorso  opposto,  ovvero  dal  centro  del  lobulo  verso  i  dotti  biliari  dello  
spazio  portale.  Gran  parte  dell’irrorazione  epatica  è  venosa  (vena  porta):  la  componente  arteriosa  è  minori-­‐
taria;  ma  nella  cirrosi  avanzata,  l’architettura  epatica  è  così  compromessa  da  alterare  questo  flusso  ematico  
artero-­‐venoso:  il  sangue  bypassa  il  circolo  sinusoidale  (ostruito  dal  nodulo  cirrotico)  e  arriva  direttamente  
alla  vena  centro-­‐lobulare.  
Si  mettono  in  evidenza  alcuni  aspetti  citoarchitettonici  importanti  nello  studio  dell’anatomia  patologia  del-­‐
le  epatopatie.  
• Il  sinusoide  è  un  capillare  con  decorso  non  rettilineo,  lume  più  ampio  ed  endotelio  fenestrato  con  
membrana   basale   discontinua,   interposto   tra   travate   di   epatociti;   a   causa   dell’aumento   del   calibro,  
il  sangue  scorre  più  lentamente  e  aumenta  il  tempo  di  contatto  con  gli  epatociti:  questo  favorisce  
la  modificazione  delle  sostanze  provenienti  dal  circolo  portale.  
• Gli   epatociti   sono   disposti   in   travate   monolaminari,   spesse   una   cellula   (questa   disposizione   si   alte-­‐
ra  nei  processi  rigenerativi,  degenerativi  e  nei  noduli  preneoplastici  della  cirrosi  dove  tende  a  diven-­‐
tare  nodulare).  
L’epatocita  ha  un  nucleo  centrale  con  nucleolo  evidente  (è  metabolicamente  attivo)  e  un  citopla-­‐
sma  granulare.  Al  suo  interno  si  possono  trovare  degli  accumuli  pigmento  giallastro,  fisiologici  e/o  
patologici,  che  possono  essere  (in  ordine  di  probabilità  decrescente)  formati  da:  
o lipofuscina1:   deriva   dai   prodotti   terminali   della   degradazione   cellulare.   Può   essere   anche   un  
reperto  fisiologico,  
o bile,   si   ritrova   nelle   patologie   colestatiche   (al   microscopio   ottico   assume   un   colore   giallo-­‐
verdastro),  
o emosiderina:   è   prodotta   dall’emocateresi.   Si   riscontra   nelle   malattie   da   accumulo   quali  
l’emocromatosi,   nelle   talassemie   major   e   minor,   e   in   tutti   i   disturbi   della   degradazione   delle  
emazie,  
o melanina,  
o rame,  nella  malattia  di  Wilson.  
• Il  confine  tra  i  sinusoidi  e  gli  epato-­‐
citi   non   è   netto:   al   di   sotto  
dell’endotelio   dei   sinusoidi   c’è   un  
sottile   spazio,   detto   spazio   di   Disse,  
che  separa  il  sinusoide  dagli  epato-­‐
citi;   è   uno   uno   spazio   più   o   meno  
virtuale  (visibile  solo  al  microscopio  
elettronico),   contenente   fibre   reti-­‐
colari   visibili   con   la   impregnazione  
argentica   e   che   supportano   i   due  
tessuti  (travate  e  sinusoidi).  

                                                                                                                       
1
  La   lipofuscina   non   è   un   pigmento   specifico   del   fegato:   si   può   trovare   in   tutti   gli   organi   con   una   distruzione   cellulare,  
in   particolare   in:   neuroipofisi,   surrene,   milza   (la   splenomegalia   nei   processi   infiammatori   acuti   è   dovuta   al   rallenta-­‐
mento   del   flusso   ematico   nei   sinusoidi   splenici,   che   aumenta   il   tempo   di   contatto   sangue-­‐istiociti   fissi,   favorendo   la  
rimozione  dei  detriti  cellulari  in  circolo)  e  vescichette  seminali  (gli  spermatozoi  che  non  vengono  eiaculati  muoiono  e  
diventano  lipofuscina).  

 
 
 • Le  cellule  endoteliali  poggiano  su  una  sottile  membrana  basale,  che  forma  un  reticolo  collageno  
visibile   con   l’impregnazione   argentica;   importante   è   che   la   membrana   basale   rimanga   sottile   per  
favorire   il   contatto   e   la   diffusione   di   sostanze   tra   sinusoide   ed   epatocita.   Però   nelle   epatopatie   cro-­‐
niche,   caratterizzate   da   fibrosi   dello   spazio   portale   e   dei   sinusoidi,   questa   membrana   si   inspessisce,  
e  viene  compromesso  lo  scambio  di  sostanze2.  
In   generale,   l’impregnazione   argentica,   colo-­‐
rando  di  nero  le  fibre  reticolari,  consente  di  ve-­‐
dere  un  eventuale  collasso  dei  sinusoidi:  in  tal  
caso  le  membrane  basali  di  due  sinusoidi  adia-­‐
centi   arrivano   a   toccarsi   (questo   evento   si   può  
verificare   in   caso   di   necrosi   epatocitaria,   poi-­‐
ché  la  travata  di  cellule  che  separava  i  due  sinu-­‐
soidi  adiacenti  è  andata  incontro  a  perdita  cel-­‐
lulare).  
Inoltre,  questa  tecnica  permette  di  visualizzare  l’ispessimento  del  reticolo  in  caso  di  fibrosi  (aumen-­‐
ta  la  distanza  sinusoide-­‐epatocita).  Nella  fibrosi  il  sinusoide  si  capillarizza,  la  membrana  basale  di-­‐
venta  continua,  diminuiscono  gli  scambi  ed  aumentano  la  velocità  di  transito  e  le  resistenze  (quindi  
ci  può  essere  ipertensione  portale);  inoltre,  la  fibrosi  ostacola  la  rigenerazione  epatica,  poiché  di-­‐
strugge  le  fibre  del  reticolo  collageno  che  fanno  da  guida  ai  processi  rigenerativi.  
• Oltre   alle   cellule   endoteliali   fenestrate,   nei   sinusoidi   sono   presenti   elementi   istiocitari   fissi:   le   cellu-­‐
le  di  Kupferr3,  che  eliminano  sostanze  di  scarto  e  detriti  cellulari  (compresi  quelli  che  si  liberano  nel  
corso  di  un’epatite).  Su  base  morfologica  le  cellule  di  Kupffer  sono  indistinguibili  dagli  epatociti  (en-­‐
trambe  rivestono  il  sinusoide).  Tuttavia,  in  caso  di  danno  cellulare,  le  cellule  di  Kupffer  cambiano  
aspetto   e   diventano   distinguibili:   presentano   un   citoplasma   abbondante   e   si   colorano   con   il   pig-­‐
mento.  La  loro  visualizzazione  è  quindi  un  segno  indiretto  di  danno  cellulare.  
• Tra   due   epatociti   ci   sono   i   canalicoli   biliari   che   rappresentano   l’inizio   delle   vie   biliari:   sono   spazi  
compresi  tra  le  cellule  (quindi  privi  di  parete  propria  e  delimitati  dalla  membrana  basale  degli  epa-­‐
tociti),  che  confluiscono  in  dotti  biliari  dotati  di  parete  (formata  da  colangiociti),  detti  dotti  di  He-­‐
ring,   che   si   portano   negli   spazi   biliari.   Al   microscopio   ottico   i   canalicoli   appaiono   come   puntini   gialli  
tra  due  epatociti.    
 
BIOPSIA  EPATICA  
 
La   diagnosi   anatomopatologia   delle   patologie   del   fegato   si   fa   sulle   biopsie   epa-­‐
tiche,   che   vengono   prelevate   con   un   ago   che   estrae   un   cilindro   di   parenchima.  
L’ago  per  la  biopsia4  è  uguale  per  tutti  gli  organi  e  presenta  un  alloggiamento  
dove  si  dispone  il  campione  di  tessuto  prelevato.  Il  diametro  si  misura  in  Gauge  
(G)  e  dipende  dall’organo  da  biopsiare:  per  la  biopsia  epatica  è  da  16  G5.    

                                                                                                                       
2
 Stessa  cosa  accade  nel  rene  dove  nell’interstizio  abbiamo  i  tubuli  circondati  dalla  membrana  basale  e  da  una  rete  di  
capillari   arteriosi   con   i   quali   scambiano   sostanze:   in   processi   patologici   come   le   nefriti   interstiziali   abbiamo   fibrosi   e  
aumenta  la  distanza  dal  lume  del  tubulo  con  questi  capillari  per  cui  c’è  un’alterata  diffusione.  
3
 Sono  cellule  del  sistema  monocito-­‐macrofagico,  come  le  cellule  mesangiali  o  le  cellule  istiocitarie  di  sponda  della  mil-­‐
za  (lì  presenti  per  eliminare  le  emazie  vecchie).  
4
 L’ago  per  la  biopsia  epatica  è  stato  inventato  da  un  maceratese,  il  Dott.  Menghini.  
5
 Per  quella  osteomidollare  è  da  14  G,  per  la  prostata  da  18G  e  per  l’agoaspirato  da  22  G;  maggiore  è  il  numero  più  
piccolo  è  il  diametro  dell’ago.  

 
 
La   fissazione   del   tessuto   epatico   pone   alcuni   problemi,   in   quanto   gli   zuccheri   in   esso   contenuti   vengono  
sciolti   dalla   formalina   (composta   per   il  90%   da   acqua).   In   passato   si   usava   l’alcool,   ma   poi   il   tessuto   si   indu-­‐
riva  e  frammentava.  Pertanto,  si  è  tornati  alla  formalina.  
Le  indicazioni  alla  biopsia  epatica  sono:  
• diagnosi,  grading  e  staging  dell’epatopatia  alcolica,  della  steatoepatite  alcolica  o  dell’epatite  au-­‐
toimmune,  
• grading  e  staging  dell’epatite  cronica  B  o  C,  
• valutazione  delle  epatopatie  colestatiche  primitive  (cirrosi  biliare  primitiva  e  colangite  sclerosante  
primitiva),  
• valutazione  del  danno  da  trattamenti  terapeutici  (es.  metrotrexate  per  la  psoriasi),  
• valutazione  del  fegato  del  donatore  prima  del  trapianto  e  delle  condizioni  del  fegato   dopo  il  tra-­‐
pianto,  
• diagnosi  su  noduli  o  masse  epatiche,  
• diagnosi  di  emocromatosi,  
• diagnosi  di  malattia  di  Wilson.  
Il  grading  rappresenta  la  valutazione  della  gravità,  lo  staging  la  valutazione  del   grado  di  evoluzione  verso  la  
cirrosi.  
 
LESIONI  ELEMENTARI  DEL  FEGATO  
 
Alla   biopsia   epatica   si   valutano   le   lesioni   elementari,   ovvero   le   alterazioni   delle   singole   componenti   del   pa-­‐
renchima  epatico,  riscontrabili  in  tutte  le  epatopatie  e  dalla  cui  combinazione  scaturisce  la  diagnosi  finale.  
Esse  sono:  
• la   degenerazione,   che   consiste   nel   riscontro   di   aspetti   regressivi   degli   epatociti   che   precedono   la  
necrosi;  sono  presenti  sia  nelle  forme  acute  sia  in  quelle  croniche.  La  degenerazione  può  essere:  
o balloniforme,  a  carico  degli  epatociti  e  del  loro  nucleo;  si  osservano:  
§ epatociti  aumentati  di  volume  con  accumulo  di  liquidi,  
§ rarefazione   degli   organuli   citoplasmatici;   il   citoplasma   diventa   meno   omogeneo   e   più  
granulare  per  la  presenza  dei  residui  degli  organelli,  
§ dilatazioni  del  RER,  con  formazione  di  piccole  vescicole,  
§ diminuzione  del  glicogeno:  il  citoplasma  diventa  più  chiaro  alla  colorazione  PAS,  
§ corpi   di   Mallory-­‐Denk   (possono   presentarsi   da   soli   associati   alla   degenerazione   balloni-­‐
forme;  v.  dopo)  
§ nuclei  ingranditi  con  rarefazione  della  cromatina,  
§ necrosi  litica  (e  non  apoptotica).  

 
 
 Le  cause  di  degenerazione  balloniforme  sono  molteplici,  ma  in  generale  essa  è  considerata  un  
segno  di  danno  acuto,  ad  esempio  nella  epatite  acuta  virale  e  nelle  epatiti  croniche  con  riacu-­‐
tizzazione.  La  diagnosi  differenziale  è  con  la  steatosi,  nella  quale  non  ci  sono  residui  di  organelli  
citoplasmatici.  
La  degenerazione  balloniforme  precede  la  necrosi  litica  (v.  dopo);  
o corpi   di   Mallory-­‐Denk,   sono   accumuli   citoplasmatici   dovuti   alla   condensazione   dei   filamenti   di  
citocheratina  del  citoscheletro;  
o steatosi:   è   un   accumulo   monolacunare   di   grasso.   Il   citoplasma   dell’epatocita   è   occupato   da   un  
singolo   vacuolo   bianco6,   costituito   da   grassi   (che   vengono   persi   con   la   processazione;   per   que-­‐
sto   motivo   è   bianco,   ovvero   vuoto).   Tutti   gli   organelli   sono   spostati   alla   periferia   sotto   la  
membrana   cellulare   che   appare   più   spessa;   a   volte   si   vedono   i   nuclei,   anche   essi   eccentrici,   as-­‐
sottigliati   e   un   po’allungati.   La   steatosi   si   osserva   negli   alcolisti   e   nei   pazienti   dismetabolici   e  
conduce  a  necrosi  apoptotica,  non  a  necrosi  litica;  

 
o colestasi:   è   un’ostruzione   al   deflusso   della   bile   con   formazione   di   piccoli   trombi   biliari   nel   si-­‐
stema  biliare,  in  particolare  nei  canalicoli  biliari  (in  fase  iniziale),  nei  piccoli  dotti  biliari  dotati  
di   parete,   negli   epatociti.   La   bile   stagnante,   visibile   come   pigmento   giallo-­‐verdastro   (a   seconda  
di  quanto  sia  stata  coniugata),  può  refluire  nei  sinusoidi  e  andare  in  circolo.  
Una  patologia  del  lobulo  di  tipo  infiammatorio  o  degenerativo  può  determinare  colestasi;  

 
                                                                                                                       
6
 Il  tessuto  adiposo  non  si  fissa  con  la  formalina,  perché  questa  è  idrosolubile.  Prima  si  toglie  l’acqua  con  l’alcool,  poi  si  
mette  lo  xilolo,  che  scioglie  i  grassi.  Infine,  si  fissa  con  la  paraffina.  Al  vetrino  la  differenza  tra  la  degenerazione  balloni-­‐
forme  e  la  steatosi  è  che  mentre  nella  prima  ci  sono  residui  citoplasmatici,  nella  seconda  il  vacuolo  è  completamente  
vuoto.  

 
 
 • necrosi:  può  essere  di  due  tipi:  
o apoptotica7:  più  semplice  da  individuare  rispetto  alla  necrosi  litica,  è  una  necrosi  di  tipo  coagu-­‐
lativo,   in   cui   le   cellule   condensano   gli   organelli   e   il   citoplasma,   che   diventa   eosinoflio,   e   hanno  
un  nucleo  che  diventa  picnotico  per  addensamento  della  cromatina;  infine  il  nucleo  si  fram-­‐
menta  (carioressi)  e  viene  perso:  si  formano  così  i  corpi  apoptotici  o  corpi  di  Councilman8.  Tali  
corpi  si  trovano  all’inizio  nelle  travate  al  posto  degli  epatociti  morti,  successivamente  vicino  ai  
sinusoidi  dove  vengono  fagocitati  dalle  cellule  di  Kupffer.  
Le  cellule  di  Kupffer,  nell’eliminare  le  cellule  morte,  vanno  incontro  a  iperplasia  e  presentano  
un   citoplasma   abbondante   in   cui   si   sono   accumulati   pigmenti;   diventano   così   distinguibili   dalle  
cellule  endoteliali.  
La   necrosi   apoptotica   si   osserva   comunemente   nelle   epatiti   virali   anitteriche,   croniche,   da  
cause  tossiche  o  immunologiche;  
o litica:  consiste  nella   dissoluzione  e  frammentazione   della  cellula,  senza  la  condensazione  del  
citoplasma.  La  disgregazione  cellulare  è  seguita  dalla  rapida  scomparsa  dei  detriti  per  fagoci-­‐
tosi,   talora   associata   alla   presenza   di   un   infiltrato   infiammatorio   cronico;   infatti   i   detriti   vengo-­‐
no  rimossi  dalle  cellule  di  Kupffer,  ma  soprattutto  dai  linfociti  (la  cui  identificazione  è  utile  poi-­‐
ché  questa  necrosi  è  talmente  rapida  da  non  essere  visualizzabile  al  vetrino).  
La   necrosi   litica   rappresenta   spesso   la   conseguenza   della   degenerazione   balloniforme;   in   alcu-­‐
ni  casi  si  può  associare  a  quella  coagulativa.  Può  essere  classificata  in  base  alla  topografia  (v.  
dopo);  
• rigenerazione:   si   manifesta   con   il   reperto   di   travate   più   spesse,   perché   bi-­‐   o   tricellulari,   o   di   noduli  
(non  si  valuta  con  un  aumento  dell’indice  mitotico);  questi  segni,  indicativi  delle  grosse  capacità  ri-­‐
generative  del  fegato,  si  osservano  in  alcune  patologie  del  fegato  e  delle  vie  biliari;  
• infiammazione:   presenza   di   un   infiltrato   infiammatorio   linfocitario   a   livello   dello   spazio   portale  
(non  è  un’infiammazione  neutrofila).  Comunque,  la  presenza  di  elementi  infiammatori  nello  spazio  
portale  non  è  necessariamente  segno  di  infiammazione  (la  stessa  cosa  vale  per  l’interstizio  renale  e  
per  la  mucosa  gastrica);  
• fibrosi:  è  un  segno  del  processo  di  riparazione  del  danno  degli  epatociti  e  può  avvenire  nelle  zone  
in   cui   c’è   tessuto   connettivo,   ovvero   a   livello   dello   spazio   portale   (aumenta   il   connettivo   di   suppor-­‐
to)  oppure  nei  lobuli  (per  aumento  della  deposizione  di  fibre  reticolari).  Può  evolvere  verso  la  cirro-­‐
si,  che  rappresenta  una  condizione  preneoplastica;  
• lesioni  pre-­‐neoplastiche:  si  osservano  noduli  con  displasia,  visibili  nelle  epatopatie  croniche  e  asso-­‐
ciati  a  un  aumento  dell’incidenza  di  neoplasie;  
• lesioni  neoplastiche  (v.  dopo):  caratterizzano  il  quadro  di  epatocarcinoma  o  colangiocarcinoma,  a  
seconda  dal  tipo  cellulare  da  cui  derivano.  

                                                                                                                       
7
 È  una  necrosi,  non  ha  vie  molecolari  in  comune  non  l’apoptosi.  È  una  descrizione  morfologica,  il  cui  studio  ha  portato  
alla  scoperta  dell’apoptosi.  Questi  fenomeni  si  osservano  anche  negli  altri  organi,  come  ad  esempio  nell’epidermide  
ho  la  discheratosi  che  significa  perdita  del  nucleo  e  accumulo  di  cheratina  non  solo  negli  strati  superficiali  ma  preco-­‐
cemente   e   anche   negli   strati   più   profondi,   come   in   quello   basale.   Questa   è   una   forma   di   apoptosi   in   cui   le   cellule   per-­‐
dono  il  nucleo  e  diventano  eosinofile.  
8
 [Descritti  dall’omonimo  scienziato  nei  casi  di  febbre  gialla,  rappresentano  un  tipo  di  necrosi  focale  in  cui  l’epatocita  
morto  è  identificabile  come  un  corpo  eosinofilo,  rotondo,  ristretto  e  dal  nucleo  variabile  (spesso  assente).  Di  solito  so-­‐
no  accompagnati  da  infiammazione.  Sono  un  segno  di  danno  epatocellulare  non-­‐specifico.  Il  Robbins  usa  questa  dici-­‐
tura  solo  per  la  necrosi  da  febbre  gialla,  mentre  definisce  “corpi  acidofili”  quei  corpi  apoptotici  che  derivano  da  necrosi  
epatica   per   altra   causa   (es.   epatiti   acute   e   croniche).   Questo   avviene   anche   negli   altri   organi,   es.   nella   discheratosi  
dell’epidermide,  difetto  della  maturazione  in  cui  la  perdita  del  nucleo  e  l’accumulo  di  cheratina,  normalmente  confina-­‐
ta  agli  strati  superficiali,  si  estende  in  profondità,  anche  fino  allo  strato  basale].  

 
 
Ciascuna  lesione  interessa  quindi  solo  alcune  delle  strutture  istologiche  del  fegato:  
• degenerazione,  necrosi  e  rigenerazione  si  riferiscono  agli  epatociti;  
• l’infiammazione  si  riferisce  allo  stroma,  in  particolare  allo  spazio  portale;  
• la  fibrosi  si  riferisce  in  parte  allo  spazio  portale  e  in  parte  alla  struttura  di  sostegno  del  fegato;  
• le  lesioni  preneoplastica  e  neoplastiche  si  riferiscono  agli  epatociti  o  ai  colangiociti  dei  dotti  biliari.  
 
TOPOGRAFIA  DELLA  NECROSI  LITICA  
La   necrosi   litica   può   essere   classificata   in   base   alle   zone   interessate,   ovvero   alla   sua   topografia   (che   correla  
peraltro  con  la  gravità  della  necrosi);  distinguiamo:  
• necrosi   spotty,   o   a   spruzzo:   è   la   necrosi   litica   di   singoli   epatociti   o   di   piccoli   gruppi   di   epatociti  
adiacenti.  La  necrosi  è  focale:  si  osservano  piccole  aree  necrotiche  distribuite  a  random  nell’acino,  
anche  se  nelle  fasi  iniziali  è  più  evidente  nella  zona  perivenulare  (zona  3);  

 
• necrosi  confluente:  è  una  necrosi  zonale  (più  abbondante),  che  coinvolge  gruppi  adiacenti  di  epa-­‐
tociti.  Inizia  nella  zona  1  e  si  estende  verso  i  territori  acinari  periferici  (zone  2  e  3);  
La  morte  degli  epatociti  porta  al  collasso  delle  fibre  reticolari  (perché  le  cellule  che  le  separavano  
scompaiono),  con  conseguente  formazione  di  setti  passivi:  sono  costituiti  quindi  da  un  aggregato  di  
fibre  reticolari  (setto),  non  associato  a  neodeposizione  di  collagene  (passivo)  e  privo  di  elementi  in-­‐
fiammatori.  
Durante  il  processo  di  riparazione,  le  fibre  collassate  di  tale  setto  saranno  nuovamente  divise  dagli  
epatociti   in   proliferazione   che   si   riorganizzano   in   travate   (prima   più   spesse   poi   monostratificate),  
utilizzando  come  guida  proprio  i  setti.  Si  ripristina  così  l’anatomia  e  il  rapporto  tra  travata  ed  epato-­‐
cita;  
• necrosi  a  ponte,  o  bridging:  è  una  forma  particolare  di  necrosi  confluente  che  connette  le  diverse  
strutture  del  fegato  (spazi  portali  e/o  vene  centrolobulari);  può  essere:  
o centro-­‐centrale,  se  collega  due  vene  centrolobulari.  Normalmente  le  vene  centro-­‐lobulari  sono  
separate   dalle   travate   epatocitarie,   non   comunicano   fra   loro,   ma   in   caso   di   necrosi   vengono  

 
 
ma del microscopio, si
buli del reticolo liscio.
rus B (in tale caso le
a anche in epatopatie
a farmaco-metaboliz- collegate  dalle  fibre  reticolari  che  supportano  le  travate  epatocitarie  necrotiche;  ciò  consente  
(ad esempio da accu-
al  sangue  di  andare  da  una  vena  centrolobulare  all’altra,  invece  di  gettarsi  direttamente  nelle  
vene  sovraepatiche;  
’aspetto che mostrano o porto-­‐portale,  se  collega  due  spazi  portali;  
n seguito all’accumu- o porto-­‐centrale,  se  collega  uno  spazio  portale  a  una  vena  centro-­‐lobulare.  In  questo  caso  il  san-­‐
e sono rigonfie e pre-
gue  portale  che  arriva  a  livello  dello  spazio  va  direttamente  nella  vena  centrolobulare,  bypas-­‐
quale possono osser-
metodo all’orceina si sando   il   lobulo.   Più   estesa   è   la   necrosi,   maggiori   sono   le   alterazioni   della   circolazione   e   della  
rrispondono ad accu- FIGURA 9.16 Fibrosi periterminale all’impregnazione argen-
tica:funzione  
fibre collageneepatiche;  
disposte intorno alla vena terminale o
(metallotioneine). centrolobulare. Gomori.

intensamente eosino-
o al nucleo degli epa-
cavallo” (Figura 9.15).
one del citoscheletro.
nell’epatopatia alco-
colestasi, nel morbo di
lcolica, nel carcinoma
ie sperimentali.
rosi in funzione della
processo infiammato-
amina limitante peri-
ché non altera l’archi-
Fibrosi periterminale. La vena terminale (anche detta
centrolobulare) normalmente ha una parete fenestrata
che consente ai sinusoidi di fare confluire il sangue che
ha attraversato l’acino senza alcuna resistenza. La pre-
senza di fibre collagene attorno alla vena può causare
un blocco del circolo ematico. Nei casi più gravi que-
sta lesione istologica, se diffusa, può essere la causa di
ipertensione portale (Figura 9.16).
Fibrosi a ponte. Si intende con fibrosi a ponte la deposi-
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zione di fibre di collagene all’interno degli acini, fino a
congiungere tra loro le diverse ramificazioni vascolari.
Esistono, di conseguenza, diversi tipi di ponti:
• porto-portali (P-P) (Figura 9.17); PATOLOGIA DEL FEGATO
• porto-centrali (P-C); E DELLE VIE BILIARI
• porto-centro-portali (P-C-P) (Figura 9.18).

FIGURA 9.17 Schema che raffigura i setti fibrosi a ponte por- FIGURA 9.18 Schema che raffigura i setti fibrosi a ponte por-
to-portali: setto di tessuto connettivo fibroso che unisce due to-centro-portali: setto di tessuto connettivo fibroso che unisce
due spazi portali alla vena terminale o centrolobulare (di Da-
oplasma degli epatociti. spazi portali fra loro (di Daniela Fanni, Cagliari).
          niela Fanni, Cagliari).   FIGURA 9.20 S
•595
necrosi   da   interfaccia   (piecemeal   necrosis):   è   quella   più   frequente   nelle   epatopatie   croniche   e   generazione ci
che unisce gli s
coinvolge  gli  epatociti  della  lamina  limitante,  cioè  che  separano  il  lobulo  dallo  spazio  portale,  for-­‐ centrolobulari (

mando  una  sorta  di  barriera  (“interfaccia”).  

Questa  distruzione  è  sostenuta  dalle  cellule  infiammatorie  linfo-­‐istiocitarie  periportali  presenti  a  
livello  della  lamina  limitante,  e  comporta  l’erosione  progressiva  del  parenchima  epatico  periportale.  

FIGURA 9.19 Sequestro epatocellulare incompleto all’impre-

gnazione argentica. Gomori.

  FIGURA 9.21 F
  Essi sono considerati l’elemento determinante dell’al-
terazione dell’architettura epatica. La forma più grave è
il ponte P-C-P che delimita dei sequestri epatocitari Fibrosi intrasinu
 Gallo 09.qxd 29-09-2007 20:02 Pagina 597

Approccio preliminare alla patologia

epatica

 
Le  fasi  della  necrosi  da  interfaccia  sono  due:  
o peripolesi   (iniziale;   v.   fig.   sx):   gli   istiociti   escono   dagli   spazi   portali,   entrano   nel   lobulo   attraver-­‐
so  la  lamina  limitante  e  si  dispongono  intorno  ai  singoli  epatociti.  Si  osservano  linfociti  a  stretto  
contatto  con  gli  epatociti;    
FIGURA 9.22 Necrosi della lamina periportale o epatite del- FIGURA 9.24 La CK7 marca le cellule di origine biliare: s
emperipolesi   (successiva;   v.   fig.   dx):   i   linfociti   si   invaginano  
o l’interfaccia. come   se   entrassero  
neoduttulogenesi a placcanperiportale,
egli   epatociti,  
sia le cellule proli
ranti isolate, anche dette cellule
distruggendo  la  cellula.  A  livello  microscopico  sembra  che  i  linfociti  siano  contenuti  dentro  gli   ovali.

epatociti.  
fiammatoria. L’uso di un anticorpo anticitocheratina
chiarisce il dubbio, marcando le cellule biliari prolif
ranti, dette anche cellule ovali per la forma del loro n
cleo (Figura 9.24).
Flogosi intralobulare. È la lesione tipica dell’epatite ac
ta, e si accompagna alla necrosi litica e all’apoptosi d
gli epatociti. Come avviene anche nell’epatite cronic
l’infiltrato è prevalentemente linfocitario. Alla necro
epatocitaria conseguono due lesioni ulteriori. La prim
è la presenza di cellule di Kupffer rigonfie, contenen
  materiale granulare PAS-positivo diastasi-resisten  
La  conseguenza  di  questa  risposta  infiammatoria  è  la  deposizione  di  collagene,  che  porta  alla  for-­‐ detto anche pigmento ceroide (Figura 9.25); la secon
FIGURA 9.23 Peripolesi: linfociti che si interpongono tra gli
mazione   epatociti. d i   s etti   a ttivi:   s ono   s etti   d a   d eposizione   d i   c ollagene   cicatriziale  (e  non  da  collasso  di  colla-­‐
gene  reticolare),  quindi  irreversibili,  che  contengono  elementi  infiammatori.  Questi  elementi  a  loro  
volta   aggrediscono   gli   epatociti   adiacenti   ai   setti,   inducendone   la   necrosi;   così   aumenta   ulterior-­‐
Necrosi della lamina periportale (epatite dell’interfac- 9
mente  lo  spazio  per  deporre  nuovo  collagene  e  la  fibrosi  si  espande
cia). Si intende lo sconfinamento della flogosi dai limi- :  così  il  processo  si  cronicizza  
10
(quindi   s i   a utoperpetua)  
ti dello spazio portale, definiti dalla lamina di epatociti e d   e sita   n ella   c irrosi .   I n   q uesta   f ase   s i   o sserva   un  progressivo  ampliamen-­‐
to  fibrotico   che lo avvolgono dello  spazio   (Figura 9.22). I (linfociti
periportale   si interpon-
irreversibile).  
  gono tra gli epatociti   periportali, aderiscono alla loro
membrana avvolgendoli (peripolesi) e penetrano nel lo-
                                             ro
         citoplasma
                                       (emperipolesi)
                        causandone la morte (Figu-
9 ra 9.23). È il tipico segno di attività in corso di epatite
 Quindi  i  setti  passivi  sono  la  guida  per  la  rigenerazione  epatocitaria,  quelli  attivi  segnano  l’inizio  di  un’ulteriore  di-­‐
struzione  degli   cronica. epatociti.   Può, però, riscontrarsi anche in epatiti acute,
 La  cirrosi  è  isoprattutto rreversibile,  in quella da virus Delta. lLa necrosi della la-
10
ma   si  possono   rallentare   e  fasi   di  collagenizzazione.  
mina limitante può essere causata, oltre che da linfoci-
ti, anche dalla proliferazione di cellule biliari, nel corso  
  di colestasi cronica, e prende il nome di necrosi della
lamina di tipo biliare. La diagnosi differenziale tra le FIGURA 9.25 Cellule di Kupffer ipertrofiche ripiene di ma
 PATOLOGIA  INFIAMMATORIA  DEL  FEGATO:  EPATITI  E  CIRROSI  
 
 
Le  epatiti  sono  patologie  infiammatorie  del  fegato  classificabili  in:  
1. acute,  sono  virali,  ma  riconosciamo  anche  epatiti  da  altre  cause  (es.  da  farmaci).  Le  epatiti  acute  da  
farmaci   sono   causate   da   danno   tossico   diretto   (dose-­‐dipendente)   o   idiosincrasico   (dose-­‐
indipendente,   non   mediato   direttamente   dal   farmaco).   Il   quadro   morfologico   è   caratterizzato   da  
necrosi,  corpi  apoptotici,  steatosi,  colestasi,  infiltrato  infiammatorio,  rigenerazione,  
2. croniche,  
3. autoimmunitarie,  
4. alcoliche,  
5. [non  alcoliche  (metaboliche)].  
Possono  tutte  evolvere  verso  la  cirrosi,  una  condizione  preneoplastica,  e  quindi  in  cancro.  
 
1.  EPATITE  ACUTA  VIRALE  
 
L’epatite  acuta  virale   è  una  patologia  infiammatoria  acuta  del  fegato  causata  dall’infezione  di  un  virus  epa-­‐
totropo;   se   la   risposta   infiammatoria   contro   il   virus   si   cronicizza   e   dura   più   di   6   mesi,   può   evolvere   in  
un’epatite  cronica.  
I  virus  epatotropi  maggiori  che  causano  le  epatiti  acute  sono  cinque;  sono  classificati  con  una  lettera  maiu-­‐
scola  e  vengono  identificati,  grazie  alla  biologia  molecolare,  in  base  alla  loro  sequenza  genetica  DNA  o  RNA.  
 
  HAV   HBV   HCV   HDV   HEV  
Acido  nucleico   RNA   DNA   RNA   RNA   RNA  
Trasmissione   Oro-­‐fecale   Parenterale   Parenterale   Parenterale   Oro-­‐fecale  
Sessuale   Sessuale  
Incubazione   2-­‐6  settimane   4-­‐26  settimane   2-­‐26  settimane   4-­‐7  settimane   2-­‐8  settimane  
Epatite  Cronica   No   7-­‐10%   >  50%   <  5%  coinfezione   No  
80%  superinfezione  
Portatore   No   Sì   Sì   Sì  (tossicodipen-­‐ No  
denti,  emofiliaci)  
HCC   No   Sì   Sì   Con  HBV   No  
 
Come  accennato,  le  epatiti  acute  possono  cronicizzare  ed  esitare  in  una  forma  degenerazione  neoplastica  
degli  epatociti  (carcinoma  epatocellulare),  che  quindi  non  è  una  conseguenza  del  danno  acuto  ma  solo  di  
danno  cronico.  A  cronicizzare  sono  le  forme  B  (7-­‐10%),  C  (più  del  50%)  e  D  (meno  del  5%  in  caso  di  coinfe-­‐
zione11  e  80%  in  caso  di  superinfezione):  solo  in  questi  casi  può  insorgere  un  carcinoma  epatocellulare.  
In  sintesi,  il  rischio  di  cronicizzazione  è  praticamente  assente  nelle  epatiti  A  ed  E  ed  è  massimo  in  caso  di  in-­‐
fezione  da  HCV  e  di  superinfezione  da  HDV.  

                                                                                                                       
11
 Il  virus  dell’epatite  delta  (HDV)  non  possiede  nel  genoma  i  geni  per  la  replicazione,  pertanto  è  in  grado  ci  completa-­‐
re  il  ciclo  virale  solo  in  una  cellula  coinfettata  da  HBV;  gli  scenari  clinici  in  cui  si  può  verificare  questo  sono  due:  
• la   coinfezione,   ovvero   l’infezione   contemporanea   di   HBV   e   HDV,   trasmessa   da   un   soggetto   a   sua   volta   coinfetto.  
In  questo  caso  le  conseguenze  sono:  guarigione  (90%),  cronicizzazione  (meno  del  5%),  epatite  grave  fulminante  
(3-­‐4%),  cirrosi  (rara);  
• la  superinfezione,  ovvero  l’infezione  da  HDV  in  un  soggetto  già  infetto  (o  portatore)  da  HBV.  In  questo  caso  le  
conseguenze   sono:     cronicizzazione   (80%,   la   percentuale   aumenta   di   molto   rispetto   alla   coinfezione   perché   in  
questo  caso  c’è  già  un’infezione  cronica  da  HBV),  guarigione  (10-­‐15%),  epatite  fulminante  (7-­‐10%).  

 
 
La   morfologia   permette   di   diagnosticare   un   danno   epatocellulare   acuto   (caratterizzato   da   necrosi   litica   e  
apoptotica,  infiltrato  infiammatorio  e  rigenerazione),  ma  non  di  distinguere  le  varie  forme  di  epatite  acuta  
virale  e  di  arrivare  a  una  diagnosi  eziologica;  pertanto  è  fondamentale  l’integrazione  con  i  dati  clinici  e  la-­‐
boratoristici.  
Per  quanto  concerne  le  correlazioni  anatomo-­‐cliniche,  l’epatite  acuta  si  manifesta  con:  
• ittero,   dovuto   alla   necrosi   che   altera   la   comunicazione   tra   epatocita   e   vie   biliari;   questo   causa  
l’immissione   in   circolo   di   bilirubina.   L’entità   dell’ittero   è   molto   variabile:   basti   pensare   che   l’epatite  
acuta  virale  può  anche  decorrere  in  maniera  asintomatica  da  un  punto  di  vista  clinico;  
• aumento  delle  transaminasi,  
• aumento  della  bilirubina,  
• [positività  ai  marker  virali  di  epatite].  
Oggi  spesso  il  clinico  ha  elementi  clinici  e  laboratoristici  sufficienti  per  fare  la  diagnosi  di  epatite  acuta  ed  
effettua  sempre  meno  biopsie,  a  cui  invece  si  ricorre  ancora  nelle  forme  cronicizzate  (soprattutto  che  per-­‐
durano  per  più  di  6  mesi  senza  mostrare  nessun  segno  di  miglioramento).  
 
MORFOLOGIA  
 
Aspetto  macroscopico  
Oggi   è   raro   morire   di   epatite   acuta,   pertanto  
l’osservazione   macroscopica   del   fegato   in   corso   di  
epatite   acuta   (fatta   post-­‐mortem)   è   sempre   meno  
frequente;  attualmente  solo  in  caso  epatite  fulminan-­‐
te,  che  viene  trattata  con  il  trapianto  di  fegato,  si  os-­‐
serva   il   fegato   asportato,   affetto   da   epatite   acuta,   che  
appare   di   dimensioni   aumentate   (epatomegalia)   e  
con  una  superficie  rossastra  (in  caso  di  rottura  dei  va-­‐
si)  o  verdastra  (se  presente  colestasi).  
 
Aspetto  microscopico  
Nelle  epatiti  acute  c’è  la  combinazione  delle  lesioni  elementari  precedentemente  descritte;  in  particolare  si  
osservano:  
• lesioni  parenchimali,  che  sono  
o degenerazione   balloniforme,   necrosi   litica   e   apoptotica,   necrosi   a   ponte   (nei   casi   gravi);   sono  
lesioni  a  carico  degli  epatociti;  
o sovvertimento   della   normale   architettura   dei   lobuli:   il   reticolo   collassa   e   si   formano   i   setti  
passivi,  
o segni  di  colestasi:  si  osservano  trombi  biliari  intracanalicolari  (e  a  volte  negli  epatociti),  perché  
si  perde  la  continuità  tra  i  canalicoli  e  i  piccoli  dotti  biliari,  a  causa  della  distruzione  degli  epa-­‐
tociti  (e  quindi  del  primissimo  tratto  delle  vie  biliari,  da  essi  delimitato),  
o rigenerazione  epatocellulare,  che  non  emerge  dalle  mitosi  ma  dall’inspessimento  delle  travate  
(che  diventano  bi-­‐  o  tricellulari),  
o cellule  di  Kuppfer  prominenti,  quindi  ipertrofiche  e  iperplastiche,  con  accumulo  di  detriti  cel-­‐
lulari  (sotto  forma  di  pigmenti  ceroidi  di  lipofuscina  nel  citoplasma,  risultato  della  degradazio-­‐
ne  lipidica  delle  membrane),  

 
 
 infiltrato   di   cellule   mononucleate   nei   sinusoidi:   i   linfociti12   invadono   il   lobulo   per   eliminare   gli  
o
epatociti  morti;  
• lesioni  portali:  
o flogosi  prevalentemente  mononucleare  (con  infiltrato  linfocitario)  negli  spazi  portali,  
o invasione  da  parte  dell’infiltrato  infiammatorio  del  parenchima  adiacente,  con  necrosi  epato-­‐
cellulare  e  distruzione  della  lamina  limitante.    
Molte  di  queste  lesioni  morfologiche  sono  riscontrabili  anche  nelle  epatiti  croniche.  
L’unico  quadro  morfologico  che  permette  di  arrivare  alla  diagnosi  eziologica  di  un’epatite  acuta  virale  si  può  
osservare  (qualche  volta)  in  corso  di  infezione  da  HBV:  è  il  cosiddetto  il  citoplasma  a  “vetro  smerigliato”,  
dovuto  alla  ricchezza  di  particelle  virali  all’interno  del  citosol  dell’epatocita.  

 
Classificazione  istologica  dell’epatite  virale  acuta  
L’epatite  virale  acuta  può  essere  classificata  in  base  all’estensione  crescente  della  necrosi  in:  
1. epatite  acuta  classica  con  necrosi  focale  “spotty”,  
2. epatite  acuta  con  necrosi  periportale,  
3. epatite  acuta  con  necrosi  a  ponte,  
4. epatite  acuta  con  necrosi  panacinare  o  multiacinare,  porta  all’epatite  fulminante.  
I  diversi  tipi  di  necrosi  possono  essere  presenti  contemporaneamente.  
Si  è  visto  che  c’è  una  corrispondenza  anatomo-­‐clinica  tra  l’entità  della  necrosi  e  il  quadro  clinico,  che  può  
essere  molto  variabile:  va  da  un  malessere  generale,  che  passa  quasi  asintomatico,  a  forme  più  gravi  con  
presenza  di  ittero.  Infatti,  se  la  necrosi  è  focale  il  paziente  guarisce  più  o  meno  spontaneamente,  se  la  ne-­‐
crosi  è  massiva  il  quadro  può  evolvere  in  epatite  fulminante.  
 
EPATITE  FULMINANTE  
 
L’epatite   fulminante   è   una   condizione   clinica   e   morfologica   caratterizzata   da   necrosi   massiva   del   paren-­‐
chima  epatico  ed  encefalopatia  (dovuta  all’aumento  in  circolo  di  sostanze  non  metabolizzate  o  rilasciate  
dal  fegato).  
Può  essere  causata  da  virus,  farmaci  (paracetamolo),  agenti  tossici,  morbo  di  Wilson.  
All’esame  microscopico  del  fegato  si  osservano:  necrosi  massiva  degli  epatociti,  scarso  infiltrato  infiamma-­‐
torio,  stravasi  emorragici.  
Per  quanto  concerne  le  correlazioni  anatomo-­‐cliniche,  si  osserva  un  aumento  in  circolo  di:  LDH,  AST  e  ALT  
(20-­‐30  volte  la  norma),  bilirubina,  ammonio.  
                                                                                                                       
12
 I  neutrofili  compaiono  nell’infiammazione  acuta  batterica,  come  nell’ascesso  epatico,  in  cui  gli  agenti  infettivi  arri-­‐
vano  per  via  canalicolare  (risalgono  dalle  vie  biliari  extraepatiche)  o  per  via  ematica  (in  caso  di  batteriemia  acuta).  

 
 
 2.  EPATITE  CRONICA  
 
L’epatite  cronica  è  una  malattia  infiammatoria  del  fegato  che  persiste  nel  tempo  per  più  di  6  mesi,  in  as-­‐
senza  di  un  miglioramento  clinico  ed  istopatologico.  Può  evolvere  in  cirrosi  (non  sempre)  e  quindi  in  cancro.  
E’  una  sindrome  clinica  e  patologica  a  eziologia  multipla,  infatti  in  tale  categoria  diagnostica  rientrano  più  
malattie   con   diversa   eziopatogenesi   ma   quadro   morfologico   sovrapponibile,   caratterizzato   da   necrosi   epa-­‐
tocitaria,  infiltrato  linfocitario  di  entità  variabile  e  fibrosi  (che  rappresenta  l’unico  aspetto  in  più  rispetto  al  
quadro  acuto).  
Quindi  è  indispensabile  integrare   parametri  clinici,  istologici  e  sierologici  per  una  corretta  valutazione  dia-­‐
gnostica  e  prognostica  delle  epatiti  croniche,  quindi  per  comprenderne  l’eziologia,  l’attività  della  malattia,  
lo  stadio  della  malattia,  eventuali  superinfezioni  da  altri  virus  o  comparsa  di  mutanti  virali.  
Nelle  epatiti  croniche  la  biopsia  è  indicata  per  valutare:  
• la   gravità   del   danno   necrotico-­‐infiammatorio,   quindi   l’attività   di   malattia   (grading),   che   correla   con  
i  sintomi  e  con  la  velocità  di  progressione,  
• lo  stadio,  quindi  l’evoluzione  verso  la  cirrosi  (staging),  che  dipende  dall’entità  della  fibrosi.  
La  classificazione  eziopatogenetica  delle  epatiti  croniche  include:  
• epatiti  virali  (gruppo  principale13),  sostenute  da  HBV,  HCV,  HDV  (soprattutto  superinfezione),  
• epatiti  autoimmuni,  caratterizzate  da  attivazione  dell’autoimmunità;  possono  essere  di  tipo  I  o  II;  
• epatiti  da  farmaci;  
• epatite   criptogenetica:   è   presente   il   danno   morfologico   ma   non   è   possibile   identificare  
l’eziopatogenesi.  
E’  importante  individuare  la  causa  per  prescrivere  la  terapia  più  adeguata.  
I  sintomi  associati  all’epatite  cronica  sono  aspecifici:  malessere  generale  e  ittero  sono  tra  i  più  frequenti,  
meno   frequenti   sono   invece   nausea,   dolore   addominale   e   artralgie.   La   sintomatologia,   pertanto,   è   poco   in-­‐
dicativa  eccetto  che  nelle  forme  più  gravi,  come  l’epatite  cronica  riacutizzata.  
 
MORFOLOGIA  
Le  lesioni  elementari  necrotico-­‐infiammatorie  che  caratterizzano  il  quadro  morfologico  si  classificano  in:  
• lesioni   portali.   A   livello   del   connettivo   dello   spazio   portale   si   osserva   un   infiltrato   infiammatorio   di  
entità   variabile,   costituito   prevalentemente   da   linfociti   e,   in   quantità   inferiore,   plasmacellule   (gli  
eosinofili  possono  essere  presenti  nelle  lesioni  da  farmaci),  talora  strutturati  in   agglomerati  “nodu-­‐
lari”   o   in   veri   e   propri   follicoli   linfatici   (con   un   centro   germinativo).   In   caso   di   infiammazione   esclu-­‐
siva  degli  spazi  portali  si  parlava  di  epatite  cronica  persistente  (questa  dizione  è  ora  desueto).  
Questo  reperto  però  non  è  specifico;  infatti  nel  fegato,  l’assenza  di  neutrofili  è  compatibile  con  un  
quadro  di  infiammazione  non  solo  cronica  ma  anche  acuta:  anche  nell’epatite  acuta14  sono  assenti  i  
granulociti  neutrofili,  che  compaiono  nel  fegato  in  caso  di  attacco  acuto  verso  i  colangiociti  (quindi  
di  colangite  acuta).  
L’infiltrazione   linfocitaria   si   evidenzia   con   la   presenza   di   nuclei   cellulari   ipercromatici   nello   spazio  
portale;  a  volte  questi  linfociti  (giunti  nel  fegato  per  attaccare  l’epatocita)  possono  rivolgersi  contro  
i  colagiociti  dei  dotti  biliari  provocando  colangiti  linfocitarie.  
• lesioni   periportali.   L’infiltrato   infiammatorio   attacca,   determinandone   la   necrosi,   gli   epatociti   al  
confine  tra  lobulo  e  spazi  portali.  Si  parla  di  necrosi  periportale,  necrosi  della  lamina  limitante  o  ne-­‐
                                                                                                                       
13
 E  c’è  anche  da  ricordare  che  una  parte  di  questi  pazienti  sono  pazienti  che  sono  immunodepressi  per  tratta-­‐  menti  
farmacologici   oppure   perché   sono   affetti   da   HIV,   quindi   questi   pazienti   hanno   una   combinazione   dello   stato   di   immu-­‐
nosoppressione  e  poi  la  sovrainfezione  e  l’infezione  epatica  da  virus.  
14
 analogamente  alle  nefriti  interstiziali  e  a  differenza  della  colecistite  acuta  e  dell’appendicite  acuta  (per  esempio)  

 
 
 crosi  piecemeal  (per  il  fatto  che  il  danno  è  discontinuo  lungo  questa  lamina  di  epatociti).  Si  osserva-­‐
no:  
o cellule  infiammatorie  mononucleate  localizzate  all’interfaccia  porto-­‐periportale;  
o progressiva  perdita  degli  epatociti  della  lamina  limitante,  che  vanno  incontro  a  degenerazione  
balloniforme  e  necrosi  litica;  
o segni  di  necrosi  da  interfaccia:  sostituzione  fibrotica  di  grado  variabile,  formazione  di  setti  at-­‐
tivi  e/o  di  ponti  (porto-­‐portali,  etc.),  espansione  dello  spazio  portale,  peripolesi,  emperipolesi;    
• lesioni   intraacinari:   sono   lesioni   che   interessano   la   parte   centrale   del   lobulo   (zona   2-­‐3),   in   cui   si   os-­‐
serva:  
o necrosi  focale  o  confluente  degli  epatociti  determinata  dalla  flogosi.  Come  già  detto,  la  necro-­‐
si   focale   è   una   necrosi   di   tipo   litico   (o   apoptotico)   di   epatociti   singoli   o   di   piccoli   gruppi   di   epa-­‐
tociti;   la   necrosi   confluente   interessa   gruppi   di   epatociti   adiacenti   e   può   assumere   i   caratteri  
della  necrosi  a  ponte  che  connette  strutture  portali  e/o  vene  centrolobulari  contigue  (questa  
rappresenta  uno  dei  punti  di  passaggio  verso  la  cirrosi),  
o attivazione  delle  cellule  di  Kupfer,  che  proliferano  e  captano  materiale  da  eliminare,  
o infiltrato   infiammatorio   intrasinusoidale   per   l’infiltrazione   delle   cellule   infiammatorie   nel   si-­‐
stema  vascolare  (i  linfociti  si  spostano  o  lungo  le  travate  necrotiche  o  lungo  i  vasi),  
o steatosi,  per  esempio  nelle  forme  alcoliche,  
o siderosi,  ovvero  accumulo  di  emosiderina.  
In   sintesi   si   osserva   un’estensione   in   zona   2   e   3   delle   lesioni   viste   nell’area   periportale   (zona   1),   do-­‐
vuta  allo  spostamento  dei  linfociti  verso  il  centro  del  lobulo;  
• fibrosi:  è  tipica  delle  epatiti  croniche  e  può  assumere  i  caratteri  del  setto  attivo  o  del  setto  passivo,  
• rigenerazione  conseguente  alla  necrosi  degli  epatociti  su  base  infiammatoria;  il  segno  più  caratteri-­‐
stico  della  rigenerazione  epatica  è  il  riscontro  di  travate  di  epatociti  bi-­‐  o  trilaminari.  
Queste   lesioni,   classificate   in   base   alla   localizzazione   e   descritte   separatamente,   riconoscono   meccanismi  
comuni  e,  pertanto,  non  sono  indipendenti  e  sono  compresenti  ma  in  sedi  diverse.  
 

 
 
Grading  
La   valutazione   dell’attività,   quindi   della   gravità,   della   malattia   si   basa   sull’entità  della   necrosi   (periportale  
ed   acinare,   focale   e   confluente)   e   dall’infiammazione   (portale   e   acinare);   più   questi   fenomeni   sono   intensi,  
più  è  grave  la  malattia,  più  è  grave  il  quadro  clinico  e  la  prognosi.  Infatti  il  grado  di  attività  della  malattia  ha  
un  valore  prognostico.  
Esistono  vari  metodi  per  definire  il  grado  di  attività,  più  o  meno  sovrapponibili  (METAVIR,  SCHEUER  score,  
ISHAK  score).  METAVIR,  usato  presso  l’AP  di  Ancona,  valuta  la  peacemeal  necrosis  (PMN)  e  la  necrosi  lobu-­‐
lare  (NL)  assegnando  a  ciascuna  un  punteggio  variabile  da  0  a  3  a  seconda  della  gravità.  
Grado   Peacemeal  necrosis  (necrosi  periportale):  PMN   Necrosi  lobulare:  LN  
0   Assente   Meno   di   un   focolaio   necrotico-­‐infiammatorio   per  
lobulo.  
1   Lesioni  focali  della  lamina  limitante  in  alcuni  spa-­‐ Almeno  un  focolaio  necrotico-­‐infiammatorio  per  lo-­‐
zi  portali.   bulo.  
2   Lesioni   diffuse   della   lamina   limitante   in   alcuni   Numerosi   focolai   necrotico-­‐emorragici   per   lobulo   o  
spazi   portali   o   lesioni   focali   della   lamina   limitante   necrosi  confluente  con  “bridging”.  
in  tutti  gli  spazi.  
3   Lesioni   diffuse   della   lamina   limitante   in   tutti   gli   I   linfociti   vanno   all’interno   del   lobulo   e   alterano   la  
spazi.   lamina  limitante.  
I   due   punteggi   ottenuti   devono   essere   combinati15   per   ottenere   il   METAVIR   grade,   che   va   anch’esso   da   0   a  
3  (il  grado  3  corrisponde  a  una  progressiva  sostituzione  dei  lobuli  da  parte  del  connettivo);  ricordiamo  che  
quando  la  peacemeal  necrosis  è  pari  a  3,  il  METAVIR  grade  è  sempre  di  3,  a  prescindere  da  come  sia  la  ne-­‐
crosi  lobulare.  
 
Staging  
Lo  staging  è  la  valutazione  dell’evoluzione  dell’epatite  cronica  verso  la  cirrosi,  che  rappresenta  lo   stadio  fi-­‐
nale   non   obbligatorio   nella   progressione   della   malattia:   infatti   l’epatite   cronica   potrebbe   anche   rimanere  
stabile  nel  tempo  o  regredire16  in  parte  (spontaneamente  o  in  seguito  alla  terapia).  
Tale  valutazione  viene  effettuata  per  mezzo  dello  studio  1)  dell’estensione  della  fibrosi  (il  processo  finale  di  
sostituzione  del  parenchima)  e,  di  conseguenza,  2)  della  presenza  di  alterazioni  dell’architettura  lobulare  e  
della   disposizione   monolaminare   degli   epatociti.   Quindi,   maggiore   è   la   fibrosi,   maggiore   è   l’alterazione  
dell’architettura  del  lobulo  e  maggiore  è  la  probabilità  di  evoluzione  verso  la  cirrosi.  
Il  sistema  di  stadiazione  assegna  alla  fibrosi  un  punteggio  da  0  a  4:  
• 0:  assenza  di  fibrosi;  
• 1:  fibrosi  portale  senza  eviden-­‐
za  di  setti;  
• 2:   fibrosi   portale   con   evidenza  
di  pochi  setti;  
• 3:  numerosi  setti  senza  cirrosi;  
• 4:  cirrosi.  
La   fibrosi   va   valutata   al   microscopio   con   EE,   che   fa   vedere   i   setti   e   gli   epatociti,   non   più   compatti   e   separati  
da  elementi  infiammatori  cronici  e  fibrosi,  Mallory,  che  colora  in  blu  il  connettivo  denso  e  fa  vedere  i  tralci  

                                                                                                                       
15
 Nel  dettaglio:  
• Se  PMN=0  e  LN=0,  il  grado  di  attività  è  0  anche  se  il  processo  dura  nel  tempo.    
• Per  PMN=0,  il  grado  di  attività  è  1  o  2  a  seconda  che  LN  sia  1  o  2.  
• Se  PMN=1,  per  LN  di  0  o  1  il  grado  di  attività  è  1,  mentre  per  LN  di  2,  il  grado  è  2.  
• Per  PMN=3,  il  grado  di  attività  è  sempre  3  indipendentemente  dal  LN.  
16
 Secondo  alcuni  clinici,  la  fibrosi  è  un  processo  reversibile:  sono  stati  descritti  casi  in  cui  gli  epatociti  siano  tornati  a  
costituire  un  lobulo  (per  quanto  al  Prof.  Montironi  non  sia  mai  capitato  di  osservarlo).  

 
 
come   linee   blu,   più   o   meno   estese,   e   soprattutto   con   l’impregnazione   argentica,   che   mette   bene   in   eviden-­‐
za  le  fibre  di  supporto  dei  sinusoidi  e  permette  di  valutare  la  presenza  e  l’estensione  dei  setti,  
Comunque,   la   definizione   di   fibrosi   non   è   oggettiva:   solo   grazie   all’esperienza,   il   clinico   riesce   ad   essere   ab-­‐
bastanza  accurato  e  riproducibile17.  
 
Ruolo  della  biopsia  nell’epatite  cronica  
La  biopsia  nell’epatite  cronica  serve  per:  
• la  conferma  dell’ipotesi  clinica  di  epatite  cronica  e  l’esclusione  di  altre  patologie,  
• la  definizione  di  grading  e  staging,  
• il  monitoraggio  delle  lesioni  nei  pazienti  sottoposti  a  trattamento;  
• la  diagnosi  eziologica,  ovvero  serve  a  valutare  la  compatibilità  tra  il  quadro  morfologico  e  l’ipotesi  
eziologica  clinica;  
• valutare  altre  lesioni  che  possono  essere  presenti  (epatopatia  alcolica,  emosiderosi,  granulomi),  
• valutare  eventuali  lesioni  preneoplastiche  (displasia  a  piccole  o  grandi  cellule)  o  neoplastiche.  
Tra  le  epatopatie  croniche  che  necessitano  di  biopsia,  si  ricordano  anche  l’emocromatosi,  la  malattia  di  Wil-­‐
son  e  le  malattie  colestatiche.  
 
3.  EPATOPATIE  AUTOIMMUNI  ED  EPATITI  AUTOIMMUNI  
 
Le  epatiti  autoimmuni  fanno  parte  di  un  capitolo  più  ampio  di  patologie  autoimmunitarie,  le  epatopatie  au-­‐
toimmuni,  che  comprendono:  
• l’epatite  autoimmune  (EAI),  simile  alle  epatiti  virali  dal  punto  di  vista  istologico,  ma  differente  da  
un  punto  di  vista  sierologico,  
• la  cirrosi  biliare  primitiva  (CBP),  caratterizzata  dall’interessamento  dei  piccoli  dotti  biliari  dello  spa-­‐
zio  portale,  e  dalla  successiva  alterazione  dei  lobuli;  
• colangite  autoimmune,  simile  alla  cirrosi  biliare  primitiva  da  un  punto  di  vista  morfologico,  ma  dif-­‐
ferente  da  un  punto  di  vista  sierologioco;  
• colangite  sclerosante  primitiva  (CSP),  che  interessa  i  grossi  dotti  biliari,  generalmente  extraepatici;  
• quadri  di  sovrapposizione  (forme  di  overlapping),  tra  EAI  e  CBP  o  CSP.  
Queste  patologie  sono  distinguibili  (tra  di  loro  e  rispetto  alle  forme  virali)  grazie  alla  sierologia,  quindi  per  
mezzo   dello   studio   del   profilo   autoanticorpale;   pertanto   per   la   diagnosi   è   indispensabile   l’integrazione   di  
dati  clinici,  sierologici  e  morfologici.  
 
  Epatite   Cirrosi  biliare   Colangite   Colangite  sclerosante  
autoimmune   primitiva   autoimmune   primitiva  
F:M   4:1   9:1   9:1   1:2  
Test  epatici  alterati   AST,  ALT   FA,  γ-­‐GT   FA,  γ-­‐GT   FA,  γ-­‐GT  
Aumento   IgG   IgM   IgM   IgG,  IgM  
18
Autoanticorpi   Tipo  1:  ANA,  ASMA   AMA   ANA,  ASMA     p-­‐ANCA  
Tipo  2:  LKM1,  LC1   (anti-­‐mitocondrio)    
Istologia   Epatite  da  interfaccia   Lesioni  floride  dei   Lesioni  floride   Fibrosi  e  stenosi  dei  
e  lobulare;  numerose   dotti  biliari  portali.   dei  dotti  biliari.   grossi  dotti  biliari;  
plasmacellule.   duttopenia.  

                                                                                                                       
17
  L’accuratezza   fa   riferimento   alla   corrispondenza   tra   ciò   che   si   osserva   e   quello   a   cui   corrisponde   realmente  
l’immagine;  per  riproducibilità  si  intende  la  corrispondenza  tra  più  valutazioni  effettuate  in  tempi  diversi  (dalla  stessa  
persona  o  da  persone  diverse).  
18
 La  positività  dei  p-­‐ANCA  è  compatibile  con  i  quadri  di  patologie  pauci-­‐immuni.  

 
 
EPATITE  AUTOIMMUNE  
L’epatite  autoimmune  è  una  malattia  cronica  necrotico-­‐infiammatoria  del  fegato  ad  eziologia  sconosciuta.  
Può  essere,  in  base  alla  sierologia:  
• di  tipo  I  (95%):  positiva  ad  anticorpi  anti-­‐nucleo  (ANA)  e/o  anti-­‐cellule  muscolari  lisce  (ASMA);  
• di  tipo  II  (5%):  positiva  ad  anticorpi  anti-­‐microsomali  fegato-­‐rene  (LKM1)  (o  anticitosol  epatico).  
E’  importante  differenziarla  dalle  altre  forme  di  epatopatie  per  l’alta  percentuale  di  casi  che  rispondono  alla  
terapia.  
È   un   epatite   ad   interfaccia   e   lobulare,   caratterizzata   da   nu-­‐
merose   plasmacellule   (diversamente   da   quanto   accade   nelle  
forme  virali).  
Gli   elementi   infiammatori   determinano   la   necrosi   degli   epato-­‐
citi   a   cui   segue   la   deposizione   di   tessuto   connettivo,   con   com-­‐
parsa  di  setti  fibrosi.  
Con   terapia   o   spontaneamente,   l’infiltrato   infiammatorio   in-­‐
tralobulare  si  riduce  progressivamente  e  il  parenchima  epati-­‐
co   va   incontro   a   rigenerazione:   si   ricostituiscono   le   travate  
epatocitarie,   grazie   al   supporto   delle   fibre   reticolari   dei   setti  
passivi  e  dello  spazio  di  Disse  (che  circondano  i  sinusoidi).  
La  biopsia  epatica  nell’epatite  autoimmune  è  utile  per:  
• fornire  supporto  diagnostico:  conferma  il  sospetto  diagnostico  e/o  identifica  altre  patologie;  
• fornire  indicazioni  prognostiche  (grading  e  staging);  
• monitorare  la  malattia  durante  il  trattamento:  osservare  la  remissione  o  intercettare  un’eventuale  
progressione  (verso  cirrosi  e/o  il  cancro).  
Le  difficoltà  diagnostiche  nell’ambito  delle  epatiti  autoimmuni  sono  dovute  al  fatto  che:  
• il  10-­‐20%  dei  pazienti   presenta  autoanticorpi  negativi:  in  questo  caso  si  pone  la  diagnosi  di  epatite  
criptogenetica,  
• nel  20-­‐40%  dei  pazienti  con  epatite  cronica  virale  si  riscontra  positività  a  vari  autoanticorpi,  solita-­‐
mente  a  basso  titolo;  
• nei  pazienti  con  epatite  autoimmune  si  può  riscontrare  una  falsa  positività  agli  anticorpi  anti-­‐HCV  
(ma  l’HCV-­‐RNA  non  è  dosabile).    
 
CIRROSI  BILIARE  PRIMITIVA  
La   cirrosi   biliare   primitiva   è   un’epatopatia   autoimmune   che   interessa   in   fase   iniziale   i   piccolo   dotti   biliari   e  
successivamente  il  lobulo,  come  nelle  epatiti  autoimmuni;  la  sierologia  è  caratterizzata  dal  riscontro  degli  
anticorpi  anti-­‐mitocondrio  (AMA),  positivi  nel  90%  dei  casi,  e  dall’aumento  policlonale  delle  IgM.    
Predilige  le  donne  (F:M=9:1)  di  35-­‐60  anni  e  può  associarsi  ad  altre  patologie  autoimmuni  (artrite  reuma-­‐
toide,  tiroidite  di  Hashimoto,  morbo  di  Sjogren19,  dermatomiosite).  
Il  quadro  clinico  della  cirrosi  biliare  primitiva  è  caratterizzato  da  prurito  intenso  (a  causa  della  deposizione  
dei  sali  biliari  nei  tessuti),  ittero  colestatico,  aumento  degli  indici  di  colestasi  (fosfatasi  alcalina  e  γGT).  
La   patologia   colpisce   l’epitelio   dei   dotti   di   Hering   (piccoli   dotti   biliari  che   fanno   da   raccordo   tra   il   canalicolo  
biliare   e   il   dotto   biliare   dello   spazio   portale),   formati   da   colangiociti,   e   poi   gli   epatociti   del   lobulo;   infatti   la  
risposta   immunitaria   anti-­‐colangiocita   colpisce   anche   gli   epatociti   (perché   epatociti   e   colangiociti   hanno  
un’origine  comune;  si  pensa  che  gli  epatociti  derivino  dai  colangiociti).  

                                                                                                                       
19
 Si  manifesta  con  occhio  secco,  bocca  secca  e  sierologia  positiva;  la  conferma  diagnostica  si  ha  con  la  biopsia  delle  
ghiandole  salivarie  minori  (il  patologo  valuta  l’entità  di  distribuzione  dell’infiammazione).  

 
 
Il  dotto  biliare,  colpito  dalle  cellule  dell‘autoimmunità,  viene   interrotto  in  due  monconi:  il  moncone  distale  
allo  spazio  portale  (che  si  trova  nel  lobulo)  prolifera  nel  tentativo  di  ripristinare  la  continuità,  ma  invano,  e  
forma  dei  piccoli  grovigli  di  dotti  biliari20.  Infine,   mancando  la  comunicazione  tra  i  dotti,  la  bile  non  può  più  
transitare  e  i  dotti  non  proliferano  ulteriormente  e  si  ha  duttopenia21.  
Da  un  punto  di  vista  istologico  si  individuano  4  fasi,  che  corrispondono  a  4  stadi  di  malattia:  
• stadio  1:  coinvolgimento  dei  dotti  biliari.  Questa  fase  è  caratterizzata  dall’infiammazione  degli  spa-­‐
zi   portali   e   dell’epitelio   dei   dotti   di   Hering,   che   in   risposta   al   danno   (possono   essere   presenti   anche  
lesioni  floride),  prolifera  nella  regione  di  confine  del  lobulo  (non  dentro  lo  spazio  portale);  
• stadio  2:  coinvolgimento  dei  dotti  biliari  ed  epatite  da  interfaccia.  Oltre  ai  dotti  biliari,  è  interessa-­‐
to  il  parenchima  epatico  a  livello  dell’interfaccia  periportale  (lamina  limitante):  si  ha  piecemeal  ne-­‐
crosis,  perché  gli  autoanticorpi  attaccano  anche  gli  epatociti;  
• stadio   3:   fibrosi   e   duttopenia.   Si   osservano   fibrosi   dello   spazio   portale,   che   si   estende   all’interno  
dei   lobuli,   e   duttopenia   conseguente   alla   distruzione   dei   dotti   biliari   e   alla   rigenerazione   non   effica-­‐
ce;  
• stadio  4:  cirrosi.    
 
COLANGITE  AUTOIMMUNE  (SCLEROSANTE)  
La   colangite   autoimmune   è   un’epatopatia   autoimmune   caratterizzata   da   un   quadro   istologico   simile   a  
quello   della  cirrosi   biliare   primitiva   e   dal   profilo   sierologico   dell’epatite   autoimmune   di   tipo   I   (con   positivi-­‐
tà  agli  ANA  o  ASMA  e  negatività  agli  AMA).  
In   questa   patologia   però   l’attacco   su   base   autoimmune   dei   piccoli   dotti   biliari   non   si   estende   anche   agli  
epatociti,   che   pertanto   non   vengono   distrutti;   pertanto   si   ha   rarefazione   dei   dotti   biliari   (duttopenia   con   r i-­‐
generazione  inefficace)  senza  necrosi  degli  epatociti  e,  di  conseguenza,  non  sussiste  il  rischio  di  trasforma-­‐
zione  in  cirrosi.  
Per  questi  motivi,  secondo  alcuni  autori,  la  colangite  autoimmune  è  considerata  una  cirrosi  biliare  primitiva  
AMA-­‐negativa  e  con  interessamento  dei  soli  dotti  biliari.  
 
COLANGITE  SCLEROSANTE  PRIMITIVA  
La  colangite  sclerosante  primitiva  è  una  patologia  autoimmune  che  interessa  i  grandi  dotti  biliari  intraepa-­‐
tici  e  i  dotti  extraepatici,  che  permettono  alla  bile  di  convergere  fuori  dal  fegato.  In  circa  il  5%  dei  casi  sono  
interessati  esclusivamente  i  piccoli  dotti  intraepatici  (colangite  sclerosante  primitiva  dei  piccoli  dotti),  che  
possono  essere  colpiti  anche  nelle  forme  da  overlapping.  
Si  manifesta  con  segni  clinici  e  laboratoristici  di  colestasi  
e  con  la  positività  ai  p-­‐ANCA.  
Da   un   punto   di   vista   morfologico   è   caratterizzata   da   un  
infiltrato  infiammatorio  aspecifico  (formato  da  istiociti  e  
plasmacellule)   e   da   sostituzione   delle   cellule   muscolari  
lisce   della   parete   con   fibre   collagene:   c’è   quindi   una   fi-­‐
brosi  concentrica  progressiva  della  parete  delle  vie  bilia-­‐
ri,   che   determina   l’insorgenza   di   stenosi   ed   ectasie   (a  
monte  della  stenosi).  L’alternanza  tra  stenosi  e  dilatazioni  
                                                                                                                       
20
  Anche   nel   neuroma   da   amputazione,   che   insorge   dopo   la   rottura   di   un   nervo,   i   monconi   rigenerano   nel   tentativo   di  
ripristinare  la  continuità  e  si  formano  tanti  piccoli  nervetti.  
21
 Ogni  qualvolta  i  dotti  biliari  siano  colpiti  da  un  processo  autoimmune,  nella  fase  iniziale  vanno  incontro  a  rigenera-­‐
zione   ma   nella   fase   tardiva   tendono   a   scomparire,   con   conseguente  duttopenia.   La   duttopenia   può   anche   essere   con-­‐
natale.  

 
 
 può   essere   visualizzata   con   la   colangiografia   (non   è   patognomonica   perché   tale   quadro   può   presentarsi   an-­‐
che  a  seguito  di  colangite  cronica  o  post-­‐infiammatoria22);  a  differenza  della  cirrosi  biliare  primitiva,  le  vie  
biliari  non  vanno  incontro  a  rarefazione.  
La  diagnosi  differenziale  viene  eseguita  con  la  colangite  da  IgG423.    
 
Gallo 09.qxd 29-09-2007 20:03 Pagina 623 4.  EPATOPATIA  ALCOLICA  
 
L’epatopatia  alcolica  è  un’alterazione  morfo-­‐funzionale  del  fegato  causata  dall’eccessiva  assunzione  di  al-­‐
col  etilico.  In  passato  tale  patologia  era  molto  più  comune  nel  bevitore  cronico  (perché  il  consumo  di  alcol  
era  molto  diffuso).     Epatopatie tossico-metaboliche
Le  lesioni  epatiche  in  corso  di  alcolismo,  che  rientrano  nell’ambito  dell’epatopatia  alcolica,  sono:  
1. la   steatosi:   è   la   manifestazione   più   comune   e   precoce   dell’epatopatia   alcolica,   presente   nell’80%  
degli  etilisti.  
gli USA, presenta delle frequenze particolarmente ele-
E’  caratterizzata  dalla  presenza  negli  epatociti  
vate in alcune popolazioni, tra le quali quelle della Sar-
degna e deldi  Costarica. bolle   di   steatosi   così   grandi   che   possono  
portare  all’epatomegalia  asintomatica;  talora  
Eziologia. È una malattia genetica, trasmessa con eredi-
tarietà autosomica può   comparire  una   recessiva. Il gene sintomatologia   del morbo didispeptica   Wil-
son codifica e  rper aramente   la proteina si  ha  ATP7B, insufficienza   che ha epatica  
un ruolo acuta.  
chiave nel La   trasporto steatosi   intracellulare inizia   nella  del zona   rame. In condi- gli  
3   dell’acino;  
zioni fisiologiche epatociti   essa steatosici   è localizzata possono   nell’apparato del a  
andare  incontro  
Golgi degli epatociti (Figura, 9.45, 9.51), dove ha il
compito dinecrosi   inserire litica   gli atomi e   liberare   di ramei  negli lipidi,   che   vengono  
enzimi (ol-
tre 200) che necessitano di questo metallo per la loro captato  dagli  istiociti:  si  possono  formare  così  
funzione. Ildei  lipogranulomi,  ovvero  dei  piccoli  aggrega-­‐
rame, infatti, è il tipico elemento di transi-
zione, capace ti  di  diistiociti   cedereattorno   o acquisire ai  lipidi.   un elettrone,
  pas-
sando dallo stato di Cu++ allo stato di Cu+ e vicever-
sa. Questa proprietà La  steatosi  non  è  patognomonica  dell’epatopatia  alcolica  (la  cui  diagnosi  è  confermata  solamente  
viene utilizzata da un alto numero FIGURA 9.46 Lipogranuloma in morbo di Wilson.
di enzimi da   coinvolti analisi  incliniche)   reazionima   di ossidoriduzione. può   svilupparsi   Ilanche   in   presenza   di   obesità,   diabete   mellito,   morbo   di  
malfunzionamento, Crohn,  rettocolite   in seguito ulcerosa,   a mutazione, insufficienza   del-cardiaca  congestizia,  malnutrizione  e  bypass  intestinale;  
tosi micro- e macrovacuolare, cui si associa la presenza
l’ATP7B, ha come
2. la   steatosi   microvescicolare:   è   la   degenerazione   prima conseguenza l’abbassamento
deischiumosa  
corpi di Malloryalcolica  e dtalora
egli   edei
patociti   che   presentano  
lipogranulomi (Figura
dei livelli serici della ceruloplasmina. L’apoceruloplasmi-
piccoli  vacuoli  citoplasmatici;   9.46). Ciò rende il quadro istologico molto simile a
na, infatti, necessita degli atomi di rame per funzionare
3. la  fibrosi  e, perivenulare:   quello del danno da alcol. A questo proposito Desmet
come ferro-ossidasi mancando oèfunzionando  la  fibrosi  della   vena  centrolobulare  
male (venula   epatica   terminale),   estesa   per  
racconta spesso l’episodio di una sua lettura di una bio-
l’ATP7B, l’apoceruloplasmina almeno  2/3  del  perimetro  e  spessa  almeno  4  µm.  Si  associa  spesso  alla  fibrosi  perisinusoidale,  ca-­‐
non riceve gli atomi di
psia epatica senza notizie cliniche, di una diagnosi di
rame e nonratterizzata  dalla  progressiva  capillarizzazione  dei  sinusoidi  e  dalla  formazione  di  ponti  fibrosi,  che  
si trasforma in ceruloplasmina funzionan-
“quasi certezza” di epatopatia etilica, seguita dal sorriso
te. L’esordio clinico della malattia è molto vario: ci so-
esita  nella  cirrosi.     malizioso dei collaboratori che avevano la cartella clini-
no forme che si presentano nella prima infanzia, anche
La  fibrosi  perivenulare  e  perisinusoidale  sono  un  importante  elemento  predittivo  di  evoluzione  in   ca: si trattava di un paziente di 5 anni! Frequente è il ri-
a 5 anni, e altre a esordio tardivo, anche a 60 anni.
scontro di pseudoinclusi nucleari di glicogeno (nuclei
cirrosi  anche  in  assenza  di  epatite  alcolica;  infatti  in  caso  di  fibrosi  viene  deposto  il  collagene  cicatri-­‐
Morfologia. Il quadro istologico epatico del morbo di glicogenati).A tali lesioni può associarsi una componente
Wilson è piuttosto ziale  (di  tipo  I),  che  non  fa  da  guida  per  la  rigenerazione  delle  travate,  e  gli  epatociti  proliferanti  si  
vario. L’epatopatia insorge con stea- infiammatoria a livello portale, con necrosi della lamina
organizzano  in  noduli:  si  formano  così  i  noduli  climitante irrotici;   (epatite dell’interfaccia): in questi casi il quadro
4. le  lesioni  veno-­‐occlusive:  sono  alterazioni  a  carico  delle  pareti  venose  che,  danneggiate,  rispondo-­‐ istologico può essere molto simile a quello di un’epati-
no  al  danno  con  proliferazione  intimale,  fibrosi  della  parete  e  obliterazione  luminale  di  grado  va-­‐ te cronica virale. La ricerca istochimica del rame può
essere di grande aiuto. Nei casi tipici, con il metodo del-
riabile.   Con   colorazione   Van   Gieson   per   il   tessuto   connettivo  
la Rodanina rileva  9.32),
(Figura un   importante  
si evidenziano aumento  
i tipicidgranu-
i   fibre  
collagene  (colore  rosso),  e  la  colorazione  nera  per  le  fibre  elastiche  evidenzia  la  lamina  elastica  in-­‐ li di rame di colore rosso, soprattutto negli epatociti del-
la zona 1. In altri casi, il metodo di Timm svela i depositi
di rame in forma di fini granuli neri (Figura 9.33). In
                                                                                                                        una certa percentuale di casi, tuttavia, forse a causa del-
22
 La  colangite  sclerosante  secondaria  consegue  ad  una  malattia  clinicamente  identificabile;  tra  le  principali  cause  si   la distribuzione irregolare del rame e della variabilità le-
ricordano  la  presenza  di  calcoli  all'interno  dei  dotti  biliari,  la  pancreatite  ricorrente,  gli  interventi   gata al campione bioptico, la ricercacistochimica hirurgici  sull'albero  
del ra-
biliare,  l'AIDS  o  l'iniezione  di  farmaci  chemioterapici  attraverso   me l 'arteria  
risulta e patica.  
negativa. In questi casi possono avere grande
23
 Le  malattie  da  IgG4  sono  malattie  flogistiche  associate  alle  importanza immunoglobuline   IgG4  e  due
diagnostica caratterizzate  
altri esami: dalla  fibrosi.  
• dosaggio quantitativo del rame, da eseguirsi me-  
diante il metodo dell’assorbimento atomico su parte
 
del frustolo bioptico: un dosaggio superiore ai 250
µg/grammo di fegato secco (valori normali < 50) è
 terna   sottoendoteliale   delle   vene   e   permette   di   identificare   il   diametro   del   vaso   (che   è   ridotto   a  
causa  della  presenza  del  tessuto  connettivo).  
Queste   lesioni   occlusive   possono   determinare   ristagno   di   sangue   a   monte   della   stenosi   e,   di   conse-­‐
guenza,   ipertensione   portale   con   eventuale   comparsa   di   circoli   collaterali24;   infatti   è   possibile   ri-­‐
scontrare  tali  lesioni  nel  52%  dei  casi  di  epatite  alcolica  con  ipertensione  portale  in  assenza  di  cir-­‐
rosi.  
Le  lesioni  veno-­‐occlusive  non  sono  patognomoniche  dell’epatopatia  alcolica  benché  siano  molto  ca-­‐
ratteristiche.  Queste  lesioni  venose  hanno  conseguenze  emodinamiche  connesse  con  l’occlusione,  
la  fibrosi  perivenulare  ha  invece  effetti  sugli  epatociti,  
5. l’epatite  alcolica,  
6. la   cirrosi   epatica:   la   distruzione   degli   epatociti   a   causa   dell’infiammazione   e   della   steatosi   attiva  
quel  processo  di  rigenerazione  e  fibrosi  alla  base  della  cirrosi.  
 
EPATITE  ALCOLICA  
L’epatite   alcolica   è   una   patologia   infiammatoria   a   carico   del   parenchima   epatico   causata   dal   danno   da   eta-­‐
nolo.  A  differenza  della  steatosi,  che  è  molto  frequente  negli  etilisti,  l’epatite  alcolica  si  manifesta  solo  in  
alcuni   pazienti,   anche   dopo   molti   anni   di   abuso   alcolica;   oggigiorno,   difficilmente   si   arriva   a   osservare   que-­‐
sto  quadro  perché  il  paziente  viene  riconosciuto  precocemente  e  trattato  in  tempo.  
Da  un  punto  di  vista  morfologico  l’epatite  alcolica  è  caratterizzata  da:  
• steatosi,  
• necrosi  epatocitaria,  prevalente  in  sede  perivenulare,  
• infiltrato  flogistico  neutrofilo  periportale  e  intralobulare,  che  accelera  l’evoluzione  in  cirrosi,  
• fibrosi  pericellulare  e  perivenulare.  
Nelle  forme  lievi,  sono  presenti  rari  focolai  di  necrosi  prevalentemente  in  sede  perivenulare;  invece  nelle  
forme  floride  compaiono  focolai  diffusi  di  necrosi.  Si  osservano  inoltre:  
• epatociti   con   aspetto   “a   cellule   chiare”,   andati  
incontro   a   degenerazione   schiumosa   alcolica   e  
contenenti   nel   citoplasma   i   corpi   di   Mallory,   ov-­‐
vero  materiale  eosinofilo  costituito  dalla  conden-­‐
sazione  di  filamenti  citoplasmatici  (che  si  forma  a  
cause  della  degenerazione  del  citoplasma),  e  me-­‐
gamitocondri,  
• un  infiltrato  di  granulociti  neutrofili  concentrato  
attorno  agli  epatociti  contenenti  i  corpi  di  Mallory  
(satellitosi).  In  questo  caso,  i  neutrofili  sono  pre-­‐
senti   non   per   mediare   la   risposta   infiammatoria  
(non  sono  indicativi  di  flogosi)  ma  in  qualità  di  “microfagi”  (è  uno  dei  loro  appellativi):  contribuisco-­‐
no,  per  mezzo  della  degranulazione  e  della  liberazione  di  enzimi  lisosomiali,  alla  lisi  dei  corpi  di  Mal-­‐
lory  e  alla  rimozione  della  cellula  necrotica,  in  collaborazione  con  gli  istiociti;  
• steatosi,  lipogranulomi  e  fibrosi  perivenulare  (presenti  in  entità  variabile).  
L’aggravamento   della   malattia,   causato   della   persistenza   e   del   ripetersi   di   episodi   di   epatite,   consiste  
nell’estensione   della   necrosi   con   sostituzione   cicatriziale,   comparsa   di   setti   fibrosi   e   cirrosi.   La   cirrosi  quindi  
non  rappresenta  l’evoluzione  obbligata  dell’epatopatia  alcolica.  
 
                                                                                                                       
24
 A  livello  del  circolo  esofageo  ciò  porta  allo  sviluppo  di  varici,  ad  alto  rischio  di  ulcerazione  e  sanguinamento.  

 
 
 5.  STEATOEPATITE  NON  ALCOLICA  (NASH)  
 
La  steatoepatite  non  alcolica  (NASH)  è  una  patologia  infiammatoria  del  fegato  caratterizzata  da  uno  spet-­‐
tro   di   alterazioni   morfologiche   simili   a   quelle   osservate   nell’epatopatia   alcolica,   ma   si   manifesta   in   pazienti  
che  non  abusano  di  etanolo;  è  relativamente  asintomatica  e  insidiosa.  
Tra  le  cause  di  NASH  troviamo:  
• diabete  mellito,  obesità,  malattie  del  metabolismo,  ipertrigliceridemia,  
• abetalipoproteinemia,  lipodistrofia,  
• farmaci:  nifedipina,  diltiazem,  tamoxifene,  estrogeni,  corticosteroidi,  MTX,  amiodarone,  
Gallo 09.qxd • sostanze  tossiche:  solventi  industriali,  diluenti  e  solventi  per  coloranti,  esposizione  a  sostanze  pe-­‐
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trolchimiche,  cocaina  e  sostanze  utilizzate  per  tagliarla  (come  il  talco),  
• nutrizione  parenterale  totale,  bypass  gastrico  o  digiuno-­‐ileale.    
PATOLOGIA DEL FEGATO
Il  quadro  può  essere  in  parte  dovuto  anche  al  consumo  di  alcol   (in  assenza  di  abuso)  e  in  parte  a  una  delle  
altre  cE DELLE VIE BILIARI
ause.  
 
6.  CIRROSI  EPATICA  
 
La   cirrosi   epatica   rappresenta   lo   stadio   finale   (non   obbli-­‐
gato)   di   quasi   tutte   le   epatopatie   croniche   ed   è   una   condi-­‐
zione   preneoplastica,   ovvero   una   condizione   nella   quale  
aumenta   il   rischio   di   insorgenza   di   una   neoplasia   (invece  
una  lesione  preneoplastica  è  una  lesione   displastica,  in  cui  
il  processo  di  cancerogenesi  è  avviato).    
La   cirrosi   è   una   patologia   “irreversibile”   caratterizzata   da  
un   diffuso   sovvertimento   della   normale   architettura   del  
fegato   a   causa   della   fibrosi   e   della   formazione   di   noduli.  
Secondo  alcuni  esperti,  la  cirrosi  è  in  realtà  un  quadro  po-­‐
tenzialmente  
FIGURA 9.18 reversibile.  
Schema che raffigura i setti fibrosi a ponte por-
  to-centro-portali: setto di tessuto connettivo fibroso che unisce
due spazi portali alla vena terminale o centrolobulare (di Da-
CAUSE   niela Fanni, Cagliari).
FIGURA 9.20 Schema che rappresenta la cirrosi: noduli di ri-
Tra  le  cause  di  cirrosi  epatica  si  annoverano:   generazione circoscritti da setti di tessuto connettivo fibroso
che unisce gli spazi portali fra loro e con le vene terminali o
• epatopatia  alcolica  (60-­‐70%  dei  casi);   centrolobulari (di Daniela Fanni, Cagliari).
• epatite  virale  (10-­‐15%);  
• patologia  biliare  (5%);  
• emocromatosi  (5%),  che  può  essere  congenita  o  secondaria,  per  esempio  ad  anemie  emolitiche  o  
talassemie  (morbo  di  Cooley,  in  cui  aumenta  l’emocataresi  e  quindi  il  bilancio  marziale  è  positivo).  
Si  osservano  accumuli  di  emosiderina  nel  fegato,  che  determinano  la  distruzione  degli  epatociti  e  la  
loro  sostituzione  fibrotica;  
• malattie  metaboliche  (<1%);  
• cirrosi   criptogenetica   (10-­‐15%):   si   osserva   in   pazienti   con   malattie   clinicamente   non   evidenti,   in   cui  
si  osserva  solo  la  cirrosi.  
 
  FIGURA 9.19 Sequestro epatocellulare incompleto all’impre-
gnazione argentica. Gomori.
 
 
FIGURA 9.21 Fibrosi intrasinusoidale. Gomori.
Essi sono considerati l’elemento determinante dell’al-
terazione dell’architettura epatica. La forma più grave è
il ponte P-C-P che delimita dei sequestri epatocitari Fibrosi intrasinusoidale. È la deposizione di fibre reticolari  
  incompleti (Figura 9.19), da cui ha spesso origine la ri- nel lume dei sinusoidi (Figura 9.21). La costruzione di ve-
generazione epatocitaria con formazione di noduli, le- re e proprie dighe nel torrente sinusoidale crea alterazio-
sione tipica della cirrosi (Figura 9.20). ni nella circolazione intraepatica. Ciononostante, tale le-
MORFOLOGIA  
Da  un  punto  di  vista  morfologico  la  cirrosi  è  caratterizzata  da:  
• interessamento  diffuso  del  parenchima  epatico,  
• fibrosi,   presente   sotto   forma   di   setti   (porto-­‐centrali,   centro-­‐centrali,   porto-­‐portali)   o   estese   cicatri-­‐
ci  che  sostituiscono  lobuli  adiacenti;  
• noduli  parenchimali  conseguenti  alla  delimitazione  fibrosa  di  isole  di  parenchima  epatico.    
I  noduli  possono  essere,  in  base  al  meccanismo  di  formazione,  di  due  tipi:    
o noduli   di   rigenerazione,   si   sviluppano   a   causa   della   distruzione   epatocitaria   e  della   prolifera-­‐
zione  di  epatociti  che  non  riescono  a  disporsi  in  travate  monolaminari:  si  perde  così  la  normale  
architettura   e   la   funzione   del   fegato.   Possono   avere   dimensioni   tali   da   essere   visibili   macro-­‐
scopicamente;    
o noduli   da   sepimentazione   del   parenchima   epatico,   da   parte   di   setti   fibrosi   (è   presente   la   rige-­‐
nerazione  ma  non  è  la  rigenerazione  che  forma  il  nodulo).  
I  noduli  possono  essere  micronoduli  (fino  a  3  mm  di  diametro)  o  macronoduli  (maggiori  di  3  mm  di  
diametro).  La  distinzione  micro-­‐/macro-­‐nodulare  era  particolarmente  utile  in  passato  perché  indi-­‐
rizzava  l’anatomo-­‐patologo  verso  la  diagnosi  eziologica:  per  esempio,  la  cirrosi  micronodulare  (che  
non  si  associa  a  necrosi  importante)  è  tipica  delle  forme  di  epatopatia  alcolica,  quella  macronodula-­‐
re  (che  si  associa  ad  aree  di  necrosi  importante)  è  caratteristica  delle  forme  post-­‐infettive.  
I  noduli  possono  essere:  
o monolobulari   (subacinari):   sono   aree  
nodulari   di   parenchima   epatico   deri-­‐
vanti   dalla   dissecazione   fibrotica   del  
lobulo   con   segregazione   di   parti   di   esso  
in   piccole   formazioni   di   circondate   da  
tessuto   connettivo.   Sono   quindi   noduli  
da   sepimentazione   che   coinvolgono   il  
singolo  lobulo.  
Nei  noduli  monolobulari  non  sono  pre-­‐
senti   spazi   portali,   né   struttura   vasco-­‐
lari   efferenti   che   vengono   inglobate  
nelle  aree  di  sclerosi.  
Macroscopicamente,  i  noduli  monolobulari  realizzano  il  quadro  di   cirrosi  epatica  micronodula-­‐
re;  
o multilobulari:   realizzano   il   quadro   macroscopico   della   cirrosi   macronodulare,   generalmente  
associata  ad  un  quadro  di  necrosi  portale.  Coinvolgono  più  lobuli  adiacenti.  
Sono  presenti  due  tipi  di  noduli  multilobulari:  
§ noduli   rigenerativi:   sono   noduli   multilobulari   composti   da   tessuto   epatico   proliferante  
circondato  da  fibrosi;  sono  formati  da  trabecole  con  decorso  circolare  e  non  comprendo-­‐
no  al  loro  interno  gli  spazi  portali.  Rappresentano  una  condizione  preneoplastica.  
Inizialmente   la   rigenerazione   può   essere   assente   o   rappresentare   solo   una   componente  
minoritaria  che  aumenta  con  l’evoluzione  della  malattia  (non  è  un  requisito  della  diagno-­‐
si);  
§ noduli  residui:  sono  noduli  multilobulari  da  sepimentazione,  alla  cui  costituzione  contri-­‐
buiscono  due  o  più  acini  adiacenti  o  parte  di  essi,  e  che  pertanto  comprendono  al  loro  in-­‐
terno  spazi  portali  evidenti.  In  queste  formazioni  nodulari  il  tessuto  acinare  residuo  può  
mantenere  una  strutturazione  istologica  pressoché  normale;  ma  possono  insorgere  alte-­‐

 
 
 razioni   perché   a   causa   della   fibrosi   può   mancare   la   comunicazione   tra   lo   spazio   portale  
compreso   nel   nodulo   e   la   vena   centrolobulare   che   drena   il   sangue:   questo   può   predispor-­‐
re  al  quadro  di  insufficienza  epatica.  

 
• alterazioni  vascolari:  si  osservano  importanti  modificazioni  del  microcircolo  e  si  alterano  i  rapporti  
vascolari  tra  spazi  portali  e  vene  centrolobulari  (cosa  che  impedisce  la  fisiologica  rigenerazione  epa-­‐
tica).  
In  particolare,  nel  processo  che  dalla  necrosi  conduce  alla  fibrosi  attraverso  una  fase  di  tessuto  di  
granulazione,   si   realizzano   delle   anastomosi   intraepatiche   che   bypassano   il   circolo   sinusoidale:   i  
vasi  venosi  e  arteriosi  della  triade  portale  (vasi  afferenti)  si  anastomizzano  per  mezzo  di  nuovi  capil-­‐
lari  con  i  vasi  immissari  della  vena  epatica  (vasi  efferenti)  dando  origine  ad  un  plesso  anastomotico  
artero-­‐venoso  (tra  arteria  epatica  e  vena  epatica)  e  veno-­‐venoso  (tra  vena  porta  e  vena  epatica).  In  
altre  parole  grazie  a  nuovi  vasi  capillari  (non  fenestrati)  si  realizza  una  via  diretta  di  comunicazione  
tra  gli  spazi  portali  e  la  vena  centrolobulare.  
Inoltre   i   sinusoidi   stessi   si   capillarizzano   e   perdono   la   fenestrazione,   e   si   depone   collagene   nello  
spazio  di  Disse:  così  viene  compromesso  lo  scambio  tra  sangue  ed  epatociti.  
Anche   i   ponti   necrotici   contribuiscono   all’alterazione   del   microcircolo:   i   ponti   centro-­‐centrali   de-­‐
terminano  delle  alterazioni  microcircolatorie  meno  gravi  di  quelle  dovute  ai  ponti  porto-­‐centrali.  
Nel  complesso  queste  alterazioni  possono  causare  l’ipertensione  portale,  che  può  essere:  
o pre-­‐sinusoidale,  dovuta  a  compressione  delle  vene  portali  a  causa  della  fibrosi,  
o post-­‐sinusoidale,  dovuta  a  compressione  e  dislocazione  delle  vene  epatiche  efferenti,  
o sinusoidale,  dovuta  alla  capillarizzazione  della  parete  dei  sinusoidi,  
o para-­‐sinusoidale,  dovuta  alla  formazione  delle  anastomosi  artero-­‐venose.    

 
 
 PATOLOGIA  PRENEOPLASTICA  E  NEOPLASTICA  DEL  FEGATO  
 
Le  neoplasie  del  fegato  possono  essere,  in  base  alla  cellula  di  origine:  
• l’epatocarcinoma  (o  carcinoma  epatocellulare,  HCC),  che  origina  dagli  epatociti;  è  la  forma  più  fre-­‐
quente,  
• il  colangiocarcinoma,  che  origina  dai  colangiociti,  
• forme  miste,  presenti  a  causa  dell’origine  embiologica  comune  di  questi  due  citotipi.  
 
NODULO  DISPLASTICO  
 
I   noduli   rigenerativi   della   cirrosi,   che   rappresentano   una   condizione   preneoplastica,   possono   evolvere   se  
compare  la  displasia  in  noduli  displastici,  che  rappresentano  lesioni  preneoplastiche,  e  poi  in  carcinoma:  è  
questo  il  meccanismo  con  cui  insorge  l’HCC  su  fegato  cirrotico.  
Il  nodulo  displastico  è  un  nodulo  di  epatociti  di   diametro  superiore  a  1   cm,  con  displasia  citologica  e  alte-­‐
razioni  strutturali,  privo  di  chiari  aspetti  di  malignità  (infiltrazione);  è  usualmente  riscontrato  nei  fegati  cir-­‐
rotici   ma   non   sempre:   per   esempio   si   possono   osservare   noduli   rigenerativi   su   fegato   sano   nelle   pazienti  
che  assumono  la  pillola  anticoncezionale  (e  questi  noduli  potrebbero  evolvere  in  epatocarcinoma;  pertanto  
occorrerebbe  limitare  la  terapia  a  5  anni).  
La  displasia  può  essere  in  base  all’atipia  di  alto  o  basso  grado;  i  noduli  con  displasia  di  basso  grado  a  volte  
sono  difficili  da  distinguere  da  un  grosso  nodulo  rigenerativo  (multiacinare),  quelli  con  atipia  di  alto  grado  
sono  uguali  all’HCC  ma  privi  aspetti  infiltrativi.  
In  particolare  un  nodulo  con  displasia  di  basso  grado  è  formato  da  epatociti  con:  
• minima  atipia  nucleare;  
• mitosi  assenti;  
• citoplasma  simile  al  parenchima  circostante  o  suggestivo  per  una  popolazione  clonale.  
Invece  un  nodulo  con  displasia  di  basso  grado  (o  nodulo  borderline)  è  caratterizzato  da:  
• epatociti   con   elevato   rapporto   nu-­‐
cleo/citoplasma,   ipercromasia   nuclea-­‐
re,  basofilia  citoplasmatica;  
• riduzione  delle  fibre  di  reticolina  (si  al-­‐
tera  la  guida  alla  formazione  dei  setti);  
• ispessimento  delle  travate  epatocitarie  
(non   si   formano   più   le   travate   monocel-­‐
lulari),  
• formazione  di  pseudoghiandole;  
• capillarizzazione   dei   sinusoidi,   circon-­‐
dati  da  una  parete  più  spessa;  
• apporto   ematico   alterato   (rispetto   ai  
noduli  cirrotici  circostanti):  si  osservano  
arterie   “unpaired”,   che   non   decorrono  
in  coppia  con  le  vene.  
Da  studi  clinici  e  anatomopatologici  è  emerso  che  i  noduli  con  displasia  di  alto  grado  sono  precursori  diretti  
dell’epatocarcinoma:   la   trasformazione   si   realizza   nell’arco   di   pochi   anni;   invece   il   rischio   di   trasformazione  
maligna  per  i  noduli  con  displasia  di  basso  grado  è  molto  inferiore.  
 

 
 
 EPATOCARCINOMA  
 
EARLY  HCC  (EPATOCARCINOMA  IN  STADIO  PRECOCE)  
Un  nodulo  displastico,  paragonabile  a  una  condizione  di  carcinoma  in  situ,  quando  inizia  a  infiltrare  il  pa-­‐
renchima   circostante   diventa   un   epatocarcinoma   in   stadio   precoce   (early   HCC):   esso   corrisponde   a   una   le-­‐
sione  di  piccole  dimensioni  (inferiore  ai  2  cm),  ben  differenziata,  a  margini  nodulari  conservati  ma  meno  
definiti,  con  incompleta  vascolarizzazione  arteriosa.  
L’infiltrazione  da  un  punto  di  vista  morfologico  si  manifesta  con  nidi  di  epatociti  circondati  da  fibrosi,  che  in  
questo  caso  è  il  segno  di  una  reazione  sclerotica  stimolata  dalle  cellule  epatiche  infiltranti.  
Ha  margini  mal  definiti  e  non  è  delimitato  da  pseudocapsula  fibrosa.  
Nel  dettaglio  l’early  HCC  si  distingue  dalla  displasia  di  alto  grado  (diagnosi  differenziale)  per:    
• la   morfologia:   nell’HCC  è  presente   invasione  stromale  degli  spazi  portali  e  dei  setti;   ma   è  difficile  
utilizzare  questo  importare  criterio  di  diagnosi  differenziale  nelle  biopsie,  che  intercettano  solo  una  
parte   del   nodulo:   non   è   detto   infatti   che   venga   campionato   il   punto   della   periferia   del   lobulo   in   cui  
c’è  infiltrazione;    
• l’istochimica,  che  mostra  in  caso  di  HCC  una  più  marcata  riduzione  o  perdita  del  reticolo  che  delimi-­‐
ta  i  sinusoidi;  
• l’immunoistochimica:  nell’HCC  viene  acquisita   o   persa   l’espressione  di  alcuni  marker  epatocitari.   In  
genere  si  adoperano  panel  di  biomarcatori  come  Glypican  325  (GPC3,  espresso  nella  maggior  parte  
dei  noduli  neoplastici),  Hsp70  e  glutammina-­‐sintasi  (GS):  la  positività  ad  almeno  due  marker  è  ve-­‐
rosimilmente  indicativa  di  early  HCC.  
La  prognosi  è  buona:  la  sopravvivenza  a  5  anni  è  maggiore  del  90%.  

 
                                                                                                                       
25
 Il  Glypican  3  è  usato  anche  per  i  tumori  del  testicolo.  

 
 
PROGRESSED  HCC  (EPATOCARCINOMA  IN  STADIO  AVANZATO)  
L’epatocarcinoma  in  stadio  avanzato  (progressed  HCC)  è  caratterizzato  da  una  lesione  di  dimensioni  infe-­‐
riori   ai   2   cm   ma   meno   differenziate   (G2-­‐G3),   oppure   di   grandi   dimensioni   (maggiori   2   cm).   A   volte   si   posso-­‐
no  formare  noduli  accessori.  
Può  originare  o  direttamente  da  un  nodulo  con  displasia  di  al-­‐
to   grado   (NDHG,   nodulo   displastico  high   grade)   o   da   un   early  
HCC,   e,   crescendo,   diventa   sempre   più   infiltrante:   si   può   osser-­‐
vare  anche  infiltrazione  vascolare  (di  solito  a  livello  capillare  o  
delle  venule,  dove  la  parete  del  vaso  è  meno  spessa).  
E’  caratterizzato  da  alterazioni  vascolari  molto  importanti  che  
consistono   nella   scomparsa   progressiva   dell’apporto   venoso  
portale:   progressivamente   l’apporto   di   sangue   al   nodulo   diven-­‐
ta   esclusivamente   di   tipo   arterioso.   Si   può   osservare   anche   la  
steatosi,  indipendentemente  dall’eziologia  alcolica,  che  denota  
un’alterazione  del  metabolismo  delle  cellule.  
La  prognosi  è  peggiore  dell’HCC:  la  sopravvivenza  a  5  anni  è  del  50%.  I  fattori  prognostici  negativi  sono:  
• le  dimensioni  (1  nodulo  maggiore  di  5  cm,  3  noduli  inferiori  a  1  cm),  
• l’invasione  microvascolare,  
• il  grading  nucleare.  
Una  variante  associata  a  prognosi  migliore  è  quella  fibrolamellare,  in  cui  si  osservano  epatociti  organizzati  
in   maniera   lamellare   separati   da   tralci   di   connettivo   fibrosi;   interessa   pazienti   più   giovani   ed   è   meno   fre-­‐
quentemente  associato  a  cirrosi  e  ad  altri  tipi  di  epatopatie.  Il  marker  caratteristico  è  il  CD34  che  mette  in  
evidenza  le  cellule  endoteliali,  che  in  questo  tumore  delimitano  gruppi  di  epatociti.  
 
STADIAZIONE  TNM  
La  stadiazione  della  T  dell’HCC  è  la  seguente:  
• T1:  tumore  solitario  senza  invasione  vascolare;  
• T2:  tumore  solitario  con  invasione  vascolare  (T2a)  o  tumori  multipli  con  o  senza  invasione  vascolare  
(T2b),  nessuno  dei  quali  maggiore  di  5  cm;  
• T3:   tumori   multipli   con   dimensioni   maggiori   di   5   cm   o   invasione   di   un   ramo   principale   della   vena  
porta  o  delle  vene  epatiche;  
• T4:  invasione  diretta  degli  organi  circostanti  o  perforazione  del  peritoneo  viscerale.  
 
COLANGIOCARCINOMA  
 
Il   colangiocarcinoma   è   un   tumore   che   origina   dall’epitelio   delle   vie   biliari   (in-­‐
traepatiche  o  extraepatiche);  è  meno  frequente  dell’epatocarcinoma  ma  le  due  
forme  possono  essere  sovrapponibili  e  compresenti.  
Durante  la  cancerogenesi,  l’epitelio  biliare  diventa  prima  displastico  e  poi  neo-­‐
plastico,   e   forma   tubuli   e   ghiandole,   così   da   assumere   l’aspetto   di   un   adeno-­‐
carcinoma.   Si   osserva   inoltre   una   spiccata   fibrosi,   a   differenza   dell’HCC   (in  cui  il  
processo  fibrotico  è  generalmente  assente,  se  non  nella  variante  lamellare).  
Poiché  HCC  e  colangiocarcinoma  derivano  entrambi  da  cellule  presenti  alla  peri-­‐
feria  degli  spazi  portali,  a  volte  può  esserci  una  certa  difficoltà  nella  diagnosi  dif-­‐
ferenziale.    

 
 
 12.  PATOLOGIA  DELL’IPOFISI  E  DELLA  SELLA  TURCICA  
 
L’anatomia  patologica  dell’ipofisi  è  comune  e  serve  per  le  diagnosi:  il  patologo  riceve  diversi  quesiti.  In  ge-­‐
nerale,  i  tumori  dell’ipofisi  non  pongono  grossi  problemi  di  diagnosi  differenziale  e  la  diagnosi  è  rapida.  Tut-­‐
tavia,  ci  sono  dei  problemi  classificativi,  di  correlazione.  
 
ANATOMIA  DELL’IPOFISI  
 
Anatomia  macroscopica  
L’ipofisi  è  una  ghiandola  endocrina  molto  piccola,  del  peso  di  po-­‐
chissimi  grammi,  che  si  trova  nella  sella  turcica  del  corpo  sfenoi-­‐
de,  ed  è  quindi  adagiata  sulla  base  cranica.  Per  Cartesio  era  il  cen-­‐
tro  della  vita.  
Pur  essendo  immersa  nel  liquor,  è  separata  dal  resto  dell’encefalo  
per   mezzo   del   diaframma   (o   tetto)   della   sella,   ossia   un   ripiega-­‐
mento  inferiore  della  dura  madre  che  fa  da  tetto  alla  sella  turcica.  
Pertanto,   eventuali   aumenti   della   pressione   intracranica   non   si  
ripercuotono  sull’ipofisi.  Durante  la  rimozione  del  cervello  l’ipofisi  
rimane  nella  sella,  poiché  viene  tagliato  il  peduncolo  ipofisario.  La  
rimozione   dell'ipofisi   è   possibile   solo   dopo   quella   del   diaframma  
sellare,  attraverso  cui  passa  il  peduncolo  stesso.  
L’assenza  del   diaframma   della   sella   turcica  mette  in  comunicazione  la  fossa  cranica  media  con  la  sella  stes-­‐
sa,  provocando  la  sindrome  della  sella  vuota:  con  gli  esami  radiologici  si  vede  lo  spazio  liquorale  allargato  
(il  liquor  è  dentro  la  sella),  e  l’ipofisi  che  è  stata  spinta  in  periferia  dalla  pressione  liquorale  e  può  essere  non  
funzionante:  infatti  questa  sindrome  determina  quadri  di  insufficienza  ipofisaria  o  iperprolattinemia.  
Distinguiamo   nell’ipofisi   due   parti   sono   molto   diverse,   così   come   lo   sono   i   loro   tumori   e   l’approccio   ad   essi;  
esse  sono:  
• l’adenoipofisi   (che   rappresenta   la   maggior   parte   del   parenchima),   formata   da   tessuto   epiteliale  
ghiandolare  endocrino;  distinguiamo  al  suo  interno:  
o una  parte  distale:  principale,  che  corrisponde  al  lobo  anteriore,  
o una   parte   intermedia:   si   trova   al   confine   con   la   neuroipofisi.   E’   il   rudimentale   residuo   della  
parte  posteriore  della  tasca  di  Rathke,  e  può  contenere  piccole  cisti;  residui  di  questa  tasca  che  
possono  dare  origine  a  cisti  più  grandi  e  raramente  tumori,  
o una  parte  tuberale,  che  rappresenta  l’estensione  verso  l’alto  delle  cellule  che  circondano  il  pe-­‐
duncolo  ipofisario  (quindi  il  reperto  di  cellule  ipofisarie  che  circondano  il  peduncolo  non  è  pa-­‐
tologico),  
• la   neuroipofisi,   formata   da   tessuto   biancastro   compatto   molto   simile   al   tessuto   nervoso.   E’  
un’estroflessione  del  sistema  nervoso,  è  formata  da  cellule  neuronali.  
In  altre  parole,  a  fini  pratici,  l’ipofisi  anteriore  è  separata  completamente  da  quella  posteriore,  anche  se  a  
volte   le   patologie   si   sovrappongono,   dando   qualche   problema;   la   maggior   parte   dei   tumori   coinvolge  
l’adenoipofisi.  
L’ipofisi  prende  rapporto  con  il  nervo  e  il  chiasma  ottico  anteriormente,  e  con  i  seni  cavernosi  ai  lati  (con-­‐
tenenti  l’arteria  carotide  interna  e  i  nervi  oculo-­‐motore,  trocleare,  abducente,  oftalmico  e  mascellare).  
Un  adenoma  ipofisario,  espandendosi,  può  quindi  danneggiare  queste  strutture,  così  come  lo  può  fare  un  
intervento   chirurgico.   Se   il   tumore   è   racchiuso   all'interno   della   sella,   non   dovrebbero   esserci   problemi;   il  
tumore  può  però  espandersi  anche  verso  il  seno  cavernoso  e  i  nervi  cranici  (zona  più  pericolosa),  o  verso  
l'ipotalamo,  dove  provoca  compressione  locale  o  disturbo  della  circolazione  liquorale.    
Di   solito   l’approccio   chirurgico   è   trans-­‐nasale:   il   neurochirurgo   raggiunge   l’ipofisi   passando   per   la   lamina  
dell’etmoide.  L’intervento  è  riservato  attualmente  ai  soggetti  in  cui  fallisce  la  terapia  medica  e  persistono  i  
sintomi  o  c’è  effetto  massa1.  
 
Anatomia  microscopica  
L’ipofisi  normale  è  comporta  di  diverse  cellule  ormono-­‐secernenti,  classificabili  secondo  diverse  modalità.    
• La   classificazione   tradizionale,   morfologica,   distingue   le   cel-­‐
lule  in  base  alla  colorazione  del  citoplasma  in  EE,  che  dipen-­‐
de   dai   granuli.   Questa   classificazione   non   rispecchia   affatto  
la  produzione  ormonale  delle  varie  cellule,  non  dà  informa-­‐
zioni  funzionali,  ed  è  quindi  limitata  e  poco  utile.  Le  cellule  
sono  divise  in:  
o acidofile   (GH,   PRL,   TSH):   colorate   con   l’eosina   (rossa)  
come   nelle   parti   periferiche.   Rappresentano   il   50%   della  
popolazione  cellulare;  
o basofile   (ACTH):   si   colorano   con   l’ematossilina,   che   co-­‐
lora  anche  il  nucleo.  Rappresentano  il  15%  della  popola-­‐
zione  cellulare;  
o cromofobe  (LH,  FSH):  si  colorano  poco  con  entrambe.    
• La  caratterizzazione  ultrastrutturale,  usata  in  passato  (anni  ’70-­‐’80),  si  basa  sull’osservazione  delle  
caratteristiche  dei  granuli,  dei  mitocondri  e  del  reticolo;  tuttavia  è  molto  indaginosa,  richiede  molto  
tempo  e  non  ha  vantaggi  sostanziali  rispetto  all’immunoistochimica.  Inoltre  necessita  di  una  fissa-­‐
zione  adatta  al  microscopio  elettronico,  cioè  quella  con  glutaraldeide  (cancerogeno).  
• La  classificazione  migliore  (e  più  usata  anche  per  classificare  i  tumori)  è  la  quella  immunoistochimi-­‐
ca,  realizzata  mediante  anticorpi  contro  gli  ormoni  proteici  ipofisari,  che  identificano  le  cellule  in  
base  all’ormone  prodotto.  Le  cellule  ipofisarie  sono  divisibili  in  tre  famiglie,  in  base  al  precursore  da  
cui  derivano:    
o GH,  PRL,  TSH;  
o ACTH;  
o FSH,  LH.  
Queste  famiglie  hanno  anche  un  correlato  patologico.  Infatti,  alcuni  adenomi  producono  sia  GH  che  
PRL,   oppure   sia   GH   che   altre   tropine   ipofisarie   (adenomi   multiormonali).   La   produzione   multiormo-­‐
nale  può  avvenire  sia  nella  stessa  cellula,  sia  in  due  popolazioni  del  medesimo  adenoma.    
Ciascuna  famiglia  ha  anche  un’espressione  selettiva  dei  fattori  di  trascrizione  (v.  dopo).  
 
 
 
                                                                                                                       
1
  Concetto  di  malignità.  Il  concetto  di  maligno  ha  un  significato  diverso  a  seconda  della  specialità.  Infatti,  un  tumore  
istologicamente  maligno  ha  delle  caratteristiche  microscopiche  tali  da  far  pensare  che  il  suo  comportamento  sia  ag-­‐
gressivo,  ma  a  questo  bisogna  sempre  sommare  la  parte  clinica,  per  esempio  la  localizzazione,  le  dimensioni  e  le  pos-­‐
sibili  complicanze.  Pertanto,  “istologicamente  maligno”  non  significa  sempre  maligno  tout  court.  
Nel   caso   dell’ipofisi,   un   tumore   intrasellare   viene   trattato   facilmente,   mentre   per   uno   extrasellare   e   con   invasione   del  
seno  cavernoso  l’intervento  è  più  difficile  e  le  recidive  sono  frequenti.  Inoltre,  se  il  secondo  caso  provoca  una  sindro-­‐
me  endocrina,  è  destinato  a  continuare  a  darla,  anche  se  istologicamente  non  è  maligno.  Infine,  alcuni  tumori  maligni,  
presi  in  fase  iniziale,  guariscono.  
  Osserviamo  in  sezione  trasversale:  
• le  ali  acidofile  dell’ipofisi,  contenenti  cellule  GH-­‐secernenti  (50%),  
• il   cuneo   mucoide   dell’ipofisi,   con   cellule   che   producono   ACTH  
(15-­‐20%)  concentrate  nell’area  centrale,  
• le   altre   cellule   sparse   tra   queste   aree   che   producono   PRL,   TSH,  
gonadotrope.  
L’ipofisi  è  però  soggetta  a  cambiamenti  fisiologici,  soprattutto  nelle  don-­‐
ne  (ciclo  e  gravidanza),  e  quindi  la  morfologia  cambia  a  seconda  dello  sta-­‐
to   funzionale,   rendendo   difficile   definire   le   esatte   percentuali   di   espres-­‐
sione   delle   diverse   cellule   (dipendono   dal   sesso,   dallo   stato   funzionale,  
ecc).  
 
CLASSIFICAZIONE  DEI  TUMORI  IPOFISARI  
 
La  classificazione  dei  tumori  ipofisari  è  quella  WHO  2017  (non  trattata  e  piuttosto  lunga);  fa  parte  del  blue  
book2  dei  tumori  endocrini,  in  cui,  nel  2017  sono  stati  aggiunti  i  tumori  neuroendocrini  del  pancreas.  
Il  99%  dei  tumori  ipofisari  è  formato  da  adenomi;  i  carcinomi  sono  rarissimi.  Tuttavia,  la  regione  sellare  non  
contiene  solo  l’ipofisi  e  il  suo  peduncolo,  ma  anche  i  vasi,  il  connettivo  e  la  meninge,  e  può  essere  quindi  in-­‐
teressata  da  diversi  tipi  di  tumore.  Infatti,  la  diagnosi  differenziale  degli  adenomi  ipofisari  non  è  difficile,  ma  
quella  fra  adenoma  e  tumore  della  regione  della  sella  può  anche  essere  complessa;  analogamente  la  dia-­‐
gnosi  differenziale  tra  i  tumori  della  neuroipofisi  con  i  tumori  che  originano  nel  SNC  può  essere  complessa.  
Distinguiamo:  
• adenoma  ipofisario  (tumore  benigno),  
• carcinoma   ipofisario   (tumore   maligno,   eccezional-­‐
mente  raro:  1  caso  ogni  20  anni),  
• tumori  della  neuroipofisi:  tumori  neuronali,  
• tumori  della  neuroipofisi:  tumori  dei  pituiciti  (cellule  
della   neuroipofisi,   sono   una   via   di   mezzo   tra   un   neu-­‐
rone  e  un  astrocita;  es.  oncocitoma  a  cellule  fusate),  
• blastoma  ipofisario,  
• craniofaringioma.  
I   tumori   più   frequenti   sono,   in   base   all’aggressività   istologica  
di  due  tipi,  maligni  e  benigni  (carcinomi  e  adenomi).  
Gli   adenomi   erano   distinti   in   variante   tipica   e   variante   atipica  
in   base   al   comportamento   radiologico   e   clinico   (l’atipico   era  
istologicamente  benigno,  ma  infiltrante,  ad  alto  indice  mitoti-­‐
co  (MIB1  >3%)  e  positività  nucleare  per  p53).  Nella  classifica-­‐
zione   WHO   2017   questa   distinzione   è   stata   abbandonata,   poi-­‐
ché   il   cut-­‐off   tra   atipico   e   tipico   non   era   identificabile   in   ma-­‐
niera  univoca  e  perché  la  “tipicità”  è  un  concetto  puramente  
morfologico,  che  deve  essere  stabilito  dal  patologo:  è  compito  
del   clino   e   del   radiologo   invece   definire  se   l’adenoma   è   infil-­‐
trante/invasivo  o  meno.  

                                                                                                                       
2
  I   “blue   book”,   libri   regolarmente   redatti   dall’OMS   che   contengono   le   classificazioni   ufficiali   di   riferimento   per  
l’anatomia  patologica.  
3
  TUMORI   ECTOPICI.   Si   ha   sempre   la   possibilità   che   gli   adenomi   ipofisari   si   presentino   in   sede   ectopica,   originando   da  
 ADENOMI  IPOFISARI  
 
Gli  adenomi  ipofisari  sono  tumori  benigni  (istologicamente  non  aggressivi:  non  danno  metastasi))  che  però  
possono  invadere  le  strutture  circostanti  (possono  essere  clinicamente  aggressivi).  
• Di  solito  si  sviluppano  come  noduli  (nidi  solidi).  
• Sono  istologicamente  benigni  e  non  danno  segni  di  aggressività:  sono  tumori  a  crescita  lenta  (MIB1  
<3%,   poche   mitosi),   sono   ben   demarcati   (dato   anatomopatologico   o   radiologico),   non   sono   nella  
maggior   parte   dei   casi   invasivi   delle   strutture   circostanti:   tendono   a   rimanere   invece   localizzati   nel-­‐
la  sella  turcica,  eventualmente  comprimendo  il  parenchima  circostante.  
Quando   presente,   l’aggressività   non   è   istologica   ma   dovuta   all’invasione   delle   strutture   circostanti  
(es.  seno  cavernoso):  non  ci  sono  indici  predittivi  di  questa  espansività.  
• Rappresentano  il  15%  dei  tumori  endocranici.  
• Sono  localizzati  nella  sella  turcica  ma  possono  essere  ectopici3;  in  quest’ultimo  caso  per  esempio  la  
sella  è  normale,  ci  sono  i  sintomi  di  ipersecrezione  di  GH,  e  il  tumore  è  presente  a  livello  dell’osso  
sfenoide:   con   la   progressione   possono   comparire   la   cefalea   o   l’emianopsia   bitemporale   (il   paziente  
vede  benissimo  davanti  e  non  vede  bene  di  lato,  è  un  segno  subdolo).  
• Segni  e  sintomi  legati  alla  produzione  di  ormoni  o  all’effetto  massa.  
Le  classificazioni  sono  molteplici:  
• funzionale,  basata  sull’attività  endocrina:  il  tumore  è  funzionale  o  non  funzionale,  quindi  secernen-­‐
te  o  non  secernente;  ci  si  aspetta  che  i  tumori  secernenti  mantengano  lo  stesso  fenotipo  della  cellu-­‐
la   normale,   quindi   la   stessa   attività   secretiva.   L’endocrinologo   classifica   il   tumore   da   un   punto   di   vi-­‐
sta  funzionale  con  l’esame  obiettivo,  imaging,  esami  di  laboratorio;  comunque,  tutti  gli  organi  en-­‐
docrini  c’è  la  possibilità  che  la  sindrome  non  sia  data  da  un  adenoma,  ma  da  una  iperplasia;  
• anatomica   e   neuroradiologica:   basata   sulle   di-­‐
mensioni  del  tumore  o  sul  grado  di  invasione  loca-­‐
le  (si  vede  se  il  tumore  è  dentro  o  fuori  la  sella);  si  
distinguono:   microadenomi   (diametro   inferiore   a  
1  cm),  macroadenomi  o  adenomi  infiltranti.  E’  di  
appannaggio  del  radiologo,  
• istologica:  basata  sull’osservazione  della  morfolo-­‐
gia  delle  cellule  e  delle  loro  caratteristiche  immu-­‐
noistochimiche.  E’  di  appannaggio  del  patologo;  
• ultrastrutturale:   basata   sulle   somiglianze   dello  
adenoma  alle  cellule  pituitarie  normali  (è  in  disu-­‐
so).  

                                                                                                                       
3
  TUMORI   ECTOPICI.   Si   ha   sempre   la   possibilità   che   gli   adenomi   ipofisari   si   presentino   in   sede   ectopica,   originando   da  
frammenti  non  riassorbiti  di  ipofisi  lungo  il  tragitto  embriogenetico  dell’ipofisi  stessa:  per  esempio  i  polipi  del  naso,  cje  
vengono  più  spesso  ai  soggetti  allergici,  non  sono  rilevanti  e  appaiono  pieni  di  eosinofili,  possono  celare  un  adenoma  
ipofisario  ectopico  (nato  lì  da  un  residuo  di  tessuto  ipofisario),  oppure  l’adenoma,  crescendo,  può  logorare  il  pavimen-­‐
to  della  sella  e  arrivare  al  naso  senza  dare  segni  di  sé  sia  perché  non  è  secernente  sia  perché  non  occupa  spazio  al  di  
sopra  della  sella,  cosicché  l’otorino  lo  considera  un  banale  polipo  allergico  e  l’anatomo-­‐patologo  scopre  la  sua  vera  na-­‐
tura.    
Un  altro  polipo  del  naso  può  essere  a  partenza  dal  nervo  olfattorio,  nervo  particolare  come  il  nervo  ottico  perché  è  
dato   da   terminazioni   nervose   pure,   si   configura   come   un   tumore   del   SNC,   quale   l’exstesio   neuroblastoma   (exstesio  
perché   si   pensa   che   derivi   dai   filuzzi   del   nervo   olfattorio   che   si   trova   in   quella   zona)   e   si   manifesta   come   un   polipo   na-­‐
sale  in  una  persona  di  mezza  età;  è  molto  raro  ma  molto  spesso  non  è  sospettato  mentre  invece  è  maligno  e  aggressi-­‐
vo.  
DIAGNOSI  ANATOMO-­‐PATOLOGICA  
L’algoritmo   della   diagnosi   anatomo-­‐patologica   è,   in   ordine:   studio   della   morfologia   con   EE,   immunoisto-­‐
chimica  per  gli  ormoni  e,  nei  casi  dubbi,  per  i  fattori  di  trascrizione.  Poiché  il  neurochirurgo  manda  tanti  
frammenti  (l’approccio  chirurgico  è  infatti  trans-­‐nasale),  non  è  possibile  fare  una  descrizione  macroscopica,  
inoltre  è  difficile  capire  se  ci  si  trovi  di  fronte  a  un  tumore  o  ad  un  tessuto  non-­‐neoplastico  (es.  iperplasia  
con  iperfunzione).  Si  esamina  tutto  il  materiale  inviato.  
• Studio  morfologico  in  EE.  L’analisi  istologica  inizia  l’osservazione  della  morfologia  in  EE  a  piccolo  
ingrandimento,   per   valutare   l’architettura   (cioè   la   cellularità).   Si   prosegue   poi   ad   ingrandimenti  
progressivamente  maggiori,  fino  allo  studio  delle  singole  cellule.  
Bisogna   capire   innanzitutto   se   l’ipofisi   è   patologica   o   normale,   partendo   dalla   distribuzione   genera-­‐
le  delle  cellule:  la  cellularità  della  massa  neoplastica  si  presenta  con  una  colorazione  più  bluastra  
(in   EE),   indicativa   di   una   maggiore   quantità   di  nuclei,   invece   il   parenchima   sano   ha   una   colorazione  
più   rossastra,   indicativa   di   maggiore  
presenza  di  citoplasma,  e  quindi  di  me-­‐
no  cellule.    
È   poi   importante   osservare   la   disposi-­‐
zione   delle   cellule:   nell’ipofisi   normale,  
diversamente   dalla   lesione,   le   cellule  
sono   disposte   in   modo   ordinato,   strut-­‐
turato,   seguendo   una   crescita   solida   in  
sottili   cordoncini,   variabili   a   seconda   del  
taglio   e   separati   dal   connettivo   lasso.  
Quest’ultimo   appare   poco   colorato,   ric-­‐
co   di   vasi   e   povero   di   nuclei   (quindi   di  
fibroblasti).  
Bisogna  poi  studiare  il  rapporto  tra  la  lesione  ed  area  circostante:  la  lesione  può  essere  infiltrante  
o  ben  delimitata,  in  questo  ultimo  caso  non  infiltra  il  parenchima  circostante  ed  è  circondata  da  una  
capsula  di  tessuto  connettivo  di  variabile  spessore.  Per  individuare  la  capsula  –  e  non  è  facile  pro-­‐
prio   a   causa   di   questo   diverso   spessore   –   si   può   ricorrere   all’impregnazione   argentica,   che   permet-­‐
te  di  valutare  l’organizzazione  dell’organo  a  seconda  della  distribuzione  del  reticolo  (nero):  il  retico-­‐
lo   è   assente   ed   eterogeneo   nell’adenoma   (ci   sono   aree   dove   il   reticolo   non   si   vede,   alternate   ad  
aree   con   spiccata   regolarità)   mentre   è   presente   e   regolare   nel   tessuto   normale   (v.   dopo).  
L’adenoma   all’impregnazione   argentica   appare   come   grandi   villi   separati   da   tralci   di   connettivo   e  
reticolo.  
• Immunoistochimica   e   fattori   di   trascrizione.   Si   fa   l’immunoistochimica   per   tutti   gli   ormoni  
dell’adenoipofisi;  il  tumore  appare  come  un’area  intensamente  positiva  situata  in  corrispondenza  
della  parte  cellulata  osservata  in  EE  (le  sezioni  sono  in  serie,  e  quindi  confrontabili).  Se  manca  una  
capsula  vera,  alla  periferia  della  lesione  si  vedono  singole  cellule  positive.  
Si  colorano  anche  alcune  cellule  del  tessuto  definito  normale  all’EE:  questo  è  fondamentale  perché  
da  un  lato  attesta  che  la  colorazione  sia  avvenuta  (controllo  interno),  dall’altro  conferma  che  nella  
parte  normale  in  EE  ci  siano  cellule  normo-­‐secernenti.  
Comunque,   da   un   punto   di   vista   istologico   non   è   possibile   capire   se   l’adenoma   sia   funzionante   o  
meno,  perché  gli  adenomi  non-­‐funzionanti  non  sono  negativi  all’immunoistochimica:  magari  si  co-­‐
lorano   poco,   oppure   il   paziente   è   poco   responsivo   e   quindi   asintomatico   (es.   donna   di   65   anni   a   cui  
viene  un  tumore  LH-­‐secernente),  ma  istologicamente  si  osserva  un  ormone  secreto.    
 
 Per  la  classificazione  immunoistochimica  si  usano:  
o anticorpi   monoclonali   contro   ormoni   ipofisari:   GH,   PRL,   TSH,   ACTH,   FSH,   LH   (studiare   in  
quest’ordine);  ci  sono  tre  grandi  famiglie  biochimiche:  GH,  PRL  e  TSH  hanno  una  struttura  ana-­‐
loga,  ACTH  non  presenta  analogie  con  nessun  altro  ormone,  FSH  e  LH  formano  un  altro  gruppo,  
o anticorpi   contro   fattori   di   trascrizione   ipofisari:   a   ogni   gruppo   corrisponde   un   fattore   di   tra-­‐
scrizione  (questi  fattori  di  trascrizione  guidano  l’ontogenesi  dell’ipofisi  durante  la  vita  fetale  e  
possono   essere   silenziati   e   ricomparire   nei   tumori,   o   essere   fisiologicamente   espressi  
nell’adulto):  
ü Pit-­‐1   (Pituitary   specific   transcription  
factor   1)   per   GH,   PRL,   TSH;   questi   tumo-­‐
ri   appaiono   cromofobi   o   acidofili   all’EE:  
si  chiamano:    
§ adenoma  GH-­‐secernente,    
§ adenoma  mammo-­‐somatotropi,    
§ adenoma  PRL-­‐secernente,    
§ acidophilic  stem  cell  adenoma,  
ü Tpit   (T-­‐box   transcription   factor)   per  
l’ACTH,  
ü sf-­‐1  (steroidogenic   factor)  per  FSH  e  LH  
(presente  anche  nel  surrene).  
Si   usano   gli   anticorpi   contro   i   fattori   di   tra-­‐
scrizione   quando   l’ormone   è   poco   prodotto,  
e   quindi   ce   n’è   poco   per   essere   intercettato  
con   gli   anticorpi   contro   gli   ormoni.   Possono  
esserci   comunque,   molto   raramente,   ade-­‐
nomi   negativi   alla   immunoistochimica   anche  
a   questi   fattori   di   trascrizione,   definiti   non  
classificabili  o  null  cell  adenomas.    
Un  ulteriore  analisi  è  quella  dei  recettori  per  gli  estrogeni,  positivi  negli  adenomi  secernenti  prolat-­‐
tina  o  gonadotropine.  
L’immunoistochimica   per   gli   ormoni   permette   di   osservare,   indipendentemente   dall’ormone   pro-­‐
dotto,  il  numero  dei  granuli:  i  tumori  possono  essere:  
o intensamente  granulati  (densely  granulated):  con  tanti  granuli,  si  colorano  intensamente  (es.  
adenomi  GH  secernenti),  
o scarsamente  granulati  (sparsely  granulated):  con  pochi  granuli,  si  colorano  poco  (es.  adenomi  
gonadotropi).  
Questa  è  una  definizione  dell'anatomia  patologica  tradizionale:  il  tumore  ricco  di  granuli  era  anche  
detto   acidofilo,   quello   con   pochi   granuli   era   detto   cromofobo   e   induceva   nel   clinico   il   pensiero   che  
il  tumore  era  non  secernente,  cosa  non  necessariamente  vera:  infatti  i  tumori  estremamente  attivi  
dismettono   immediatamente   in   circolo   l'ormone   prodotto   in   maniera   massiva,   senza   accumularlo  
in   granuli.   Quindi   non   c’è   correlazione   tra   funzione   secernente   e   granularità,   e   la   definizione   di  
cromofobo  non  ha  quindi  affatto  un  significato  correlato  alla  funzione  delle  cellule,  e  tutti  gli  ade-­‐
nomi  possono  essere  cromofobi.  
In   alcuni   casi,   l’anatomopatologo   può   avvalersi   di  colorazioni   aggiuntive,   non   immunoistochimiche   e   non  
finalizzate  ad  evidenziare  la  presenza  dei  granuli.  Sono  utili  per  le  diagnosi  differenziali,  usate  soprattutto  
nel  caso  di  adenomi  ad  ACTH.  
Sono  le  seguenti:  
• impregnazione   argentica:   è   una   colorazione   istochimica,   sempre   chiesta   insieme   alle   routinarie.  
Serve  a  evidenziare  il  reticolo,  lo  stroma  dell'ipofisi,  che  è  solitamente  regolare,  fatto  di  piccoli  nidi  
(sottili  cordoncini  separati  da  connettivo  lasso)  contenenti  le  cellule  endocrine.  Poiché  l'adenoma  
perde  questa  regolarità,  questa  colorazione  ci  permette  quindi  di  distinguere  con  assoluta  certezza  
l'ipofisi  normale  dall'adenoma  (con  EE  ed  immunoistochimica  questo  compito  non  sarebbe  proprio  
facile).  
La  presenza  di  grandi  (o  grossolani)  nidi  regolari,  può  essere  indicativa  di  iperplasia  e  si  manifesta  
con  un’alterazione  (e  non  perdita)  della  struttura  normale;  
• PAS;  
• p53:  a  volte  viene  espresso  nei  tumori  ipofisari  più  aggressivi  localmente;  
• MiB-­‐1:  fornisce  l'indice  di  proliferazione,  ma  non  rappresenta  un  criterio  di  malignità:  servi,  insie-­‐
me  a  p53  per  capire  l'aggressività  intrinseca  dell'adenoma.  
In   sintesi,   il   referto   deve   fornire   due   indicazioni   fondamentali   sulla   lesione   osservata:   1)   in   quale   categoria  
rientra  con  maggiore  probabilità  diagnostica  in  base  alle  conoscenze  che  si  hanno  fino  a  quel  momento,  2)  
quale  sia  la  potenziale  aggressività  istologica.  
 
ADENOMI  GH-­‐SECERNENTI  
Gli  adenomi  GH  secernenti  possono  essere  di  due  tipi,  a  seconda  della  densità  dei  granuli,  a  cui  corrispon-­‐
dono  due  comportamenti  clinici  diversi;  distinguiamo:  
• adenomi  densamente  granulati  (frequenti):  sono  adenomi  
a   crescita   lenta   e   bassa   invasività.   Sono   caratterizzati   da  
un’intensa   produzione   ormonale,   quindi   un’intensa   positi-­‐
vità  al  GH.  Si  osservano  cellule  eosinofile  Pit-­‐1-­‐positive;  
• adenomi   scarsamente   granulati   (rari):   sono   adenomi   a   ra-­‐
pida   crescita   e   infiltrativi,   formati   da   cellule   cromofobe   Pit-­‐
1-­‐positive.   La   positività   per   il   GH   è   debole   e   variabile   (in   ge-­‐
nere  è  intensa  in  sede  perinucleare).  Sono  positivi  alla  cito-­‐
cheratina  a  basso  peso  molecolare  CAM  5.2,  che  si  accumu-­‐
la   in   sede   paranucleare,   dove   forma   un   corpo   citocherati-­‐
no-­‐positivo,   anche   detto   corpo   fibroso,   che   appare   come  
una   goccia   (è   caratteristico   e   spinge   i   granuli   a   ridosso   della  
membrana).  
Ci  sono  adenomi  mammo-­‐somatrotopi,  formati  da  cellule  acidofile  
che   producono   GH   e   PRL4   (di   solito   la   stessa   cellula   produce   en-­‐
trambi),   che   causano   una   sindrome   clinica   mista.   Se   la   secrezione  
avviene  in  cellule  separate,  si  parla  di  adenoma  misto.  Sono  molto  
rari  e  clinicamente  hanno  crescita  lenta  e  bassa  aggressività  locale.  
La   terapia   di   prima   scelta   è   chirurgica,   perché   gli   adenomi   GH   hanno   una   scarsa   risposta   clinica;   nei   tumori  
a  secrezione  mista  è  utile  la  terapia  medica  con  analoghi  a  lunga  emivita  della  somatostatina.  
 
 
                                                                                                                       
4
 Tuttavia,  l’immunoistochimica  potrebbe  essere  positiva  solo  ad  un  ormone,  perché  magari  una  sezione  non  prende  
l’adenoma;  si  può  allora  usare  un  cromogeno  marrone  per  il  GH  ed  uno  rosso  per  la  PRL,  in  modo  da  vedere  nella  stes-­‐
sa   sezione   entrambi   gli   ormoni.   Altrimenti   si   può   ricorrere   alla   microscopia   elettronica,   che   mostra   caratteristiche   cel-­‐
lulari  intermedie  fra  quelle  degli  adenomi  a  GH  e  a  PRL.  Possono  anche  essere  positivi  ai  recettori  per  gli  estrogeni.  
ADENOMI  PRLOLATTINO-­‐SECERNENTI  
Tra  gli  adenomi  ipofisari  prolattino-­‐secernenti  distinguiamo:  
• adenomi   scarsamente   granulati:   più   comuni.   Sono   debolmente   acidofili,   all’immunoistochimica  
presentano  intensa  positività  per  la  prolattina  in  sede  perinucleare;  il  nucleo  tende  ad  essere  spo-­‐
stato.  Le  cellule  possono  avere  diverse  forme  di  atipia  senza  significato  clinico  specifico.  
Spesso   presentano   calcificazioni   (depositi   calcifici)   e   depositi   di   amiloide5   (acidofila,   ma   meglio  
evidenziabile  con  il  rosso  Congo,  che  è  verde  alla  luce  polarizzata):  l’amiloide,  che  si  forma  al  di  fuo-­‐
ri  di  un  quadro  di  amiloidosi  sistemica,  è  causata  dalla  precipitazione  delle  secrezioni  del  tumore.  
Esprimono  anche  i  recettori  per  gli  estrogeni;  

 
adenomi  densamente  granulati:  più  rari,  hanno  una  intensa  e  diffusa  positività  per  la  prolattina.  
•
Esiste   anche   l’adenoma   acidofilo   a   cellule   staminali,   un   adenoma   PRL-­‐secernente   con   una   com-­‐
•
ponente  di  cellule  GH.  E’  aggressivo  e  fortunatamente  raro;  si  confonde  con  gli  scarsamente  granu-­‐
lati.  Differisce  dai  mammo-­‐somatotropi  per  via  di  una  maggiore  tendenza  all’infiltrazione  locale.  
Presenta   cellule   acidofile,   Pit-­‐positive,   ma   all’immunoistochimica   non   si   vedono   ormoni.   Spesso   ha  
una  trasformazione  dei  mitocondri,  detta  trasformazione  oncocitaria6:  i  mitocondri  diventano  mol-­‐
to   numerosi,   voluminosi   e   con   una   struttura   alterata.   Pertanto,   l’acidofilia   del   citoplasma   non   è   do-­‐
vuta  alla  presenza  dei  granuli,  ma  ai  mitocondri.    
La  terapia  di  un  adenoma  prolattino-­‐secernente  è  farmacologica  (quello  scarsamente  granulato  risponde  di  
meno  alla  terapia  medica  di  quello  densamente  granulato);  l’intervento  è  indicato  solo  in  caso  di  mancata  
risposta  o  dopo  lunghi  periodi  di  trattamento.  I  prolattinomi  sono  solitamente  aggressivi  (recidivano).  
 
ADENOMI  ACTH-­‐SECERNENTI  
• Gli  adenomi  ACHT-­‐secernenti  tendono  a  essere  intercettati  quando  sono  microadenomi,  poiché  sono  
causa  di  una  sindrome  endocrina  clinicamente  evidente,  che  si  manifesta  precocemente  e  subito:  non  
hanno  tempo  di  crescere.  Sono  piccolissimi,  difficili  da  intercettare  e  da  vedere  per  il  radiologo,  il  chi-­‐
rurgo  e  il  patologo.  Molto  più  raramente  possono  presentarsi  come  macroadenomi  silenti  che  danno  
sintomi  da  compressione.    

                                                                                                                       
5
 L’amiloide  è  organo-­‐specifica,  non  una  amiloidosi  diffusa,  ed  è  causata  dal  deposito  di  prolattina.  
6
  Le   cellule   oncocitarie   sono   comuni   in   tutti   i   tumori   degli   organi   endocrini,   nella   tiroide   costituiscono   una   neoplasia   a  
sé  stante.  
 • A  seconda  del  numero  di  granuli,  le  cellule  sono  basofile  o  cromofobe  (originano  infatti  dalle  cellule  
che  si  trovano  fisiologicamente  nel  centro  mucoide  dell’ipofisi);  gli  adenomi  possono  essere  pertanto  
basofili  o  cromofobi.  
• C’è  positività  all’immunoistochimica  per  l’ACTH  e  il  Tpit.  
• Le   cellule   possono   sviluppare   il   cambiamento   ialino   di   Crooke   (descritto   all’inizio   del   secolo   scorso),  
che  consiste  in  un  accumulo  ialino  perinucleare  di  citocheratina,  che  spinge  i  granuli  di  ACTH  verso  la  
periferia  della  cellula  (pertanto,  l’immunoistochimica  colora  la  periferia  delle  cellule).  
Questo   cambiamento   caratterizza   fisiologi-­‐
camente   i   pituiciti   esposti   ad   un   eccesso   di  
cortisolo   circolante.   Possono   esserci   anche  
delle  situazioni  in  cui  un  adenoma  dell’ipofisi,  
non  ad  ACTH,  presenta  questo  cambiamento,  
creando   problemi   di   diagnosi   differenziale  
perché  non  sembra  più  un  adenoma.  Si  tratta  
di   cellule   epitelioidi,   rotonde,   con   nucleo  
centrale,   citoplasmi   molto   abbondanti   e  
membrana  citoplasmatica  ben  definita.   Que-­‐
sto   aspetto   può   creare   problemi   di   diagnosi  
differenziale   con   metastasi   da   tumori   epite-­‐
liali.    
 
ADENOMI  GONADOTROPO-­‐SECERNENTI  
Gli  adenomi  gonadotropo-­‐secernenti  secernono  LH,  FSH  o  entrambi.    
• Sono  paucisintomatici,  quindi  tendono  a  presentarsi  come  macroadenomi  non  secernenti  e  a  usci-­‐
re   dalla   sella:   pertanto   possono   anche   esordire   con   sintomi   compressivi   (cefalea,   emianopsia   bi-­‐
temporale,  ecc.).  
Sono  più  tipici  delle  persone  anziane,  quando  i  sintomi  endocrini  vengono  attribuiti  alla  vecchiaia  
(nell’uomo  l’impotenza  e  il  calo  della  libido,  nella  donna  amenorrea).  
• Sono  costituiti  da  cellule  cromofobe,  scarsamente  granulate,  che  crescono  in  nidi  solidi  o  papille.  
• Possono  anche  essere  diffusi,  e  sono  vascolarizzati  in  maniera  regolare.  Il  più  delle  volte  la  positivi-­‐
tà  agli  ormoni  negli  adenomi  a  FSH  è  focale.  Esprimono  Sf-­‐1.  
 
CARCINOMA  IPOFISARIO  
 
Il   carcinoma   ipofisario   è   rarissimo7   e,   poiché   è   estremamente   difficile   definire   la   malignità   di   una   neoplasia  
endocrina,  la  diagnosi  è  a  posteriori:  è  esclusivamente  legata  alla  presenza  di  metastasi.  
Le  metastasi  di  solito  avvengono  per  disseminazione  liquorale  o  a  distanz  per  via  ematica:  
• le  metastasi  per  via  liquorale  interessano  il  SNC  (encefalo  e  midollo  spinale),  
• quelle  per  via  ematica  i  polmoni,  il  fegato,  ecc.    
L’unico  criterio  diagnostico  è  la  presenza  di  metastasi  perché  la  morfologia  del  carcinoma  è  identica  a  quel-­‐
la  dell’adenoma,  e  l'atipia  non  incide  sull'aggressività  del  tumore.  Neppure  l’attività  proliferativa  è  diagno-­‐
stica.    
Non  ci  sono  marker  predittivi  di  metastasi  né  di  aggressività.  La  terapia  e  il  follow-­‐up  sono  dunque  gli  stessi  
di  un  adenoma  con  maggiore  aggressività,  elevata  attività  proliferativa  e  forte  espressione  di  p53.  
                                                                                                                       
7
 La  prof.  Scarpelli  non  ne  ha  mai  visto  uno.  
 PATOLOGIE  DELLA  SELLA:  DIAGNOSI  DIFFERENZIALE  
 
Quando  non  c’è  una  sindrome  endocrina,  quindi  in  assenza  di  ipersecrezione  ormonale,  occorre  nella  dia-­‐
gnosi   delle   lesioni   dell’ipofisi   prendere   in   considerazione   le   patologie   della   sella,   per   la   diagnosi   differenzia-­‐
le,  ovvero  le  neoplasie  a  cellule  fusate  e  le  lesioni  infiammatorie  a  carico  di  neuro-­‐andeoipofisi  o  ipotalamo.  
Studiamo  nel  dettaglio  tali  patologie.  
• Adenoma  non  secernente.  
• Oncocitoma  a  cellule  fusate:  è  un  tumore  benigno  estremamente  raro,  che  può  essere  soprasellare  o  
intrasellare  e  occasionalmente  associato  ad  altre  lesioni  endocrine  (adenomi  tiroidei);  potrebbe  origi-­‐
nare  da  cellule  ipofisarie  non-­‐secernenti  (secondo  alcuni  autori  è  un  tumore  dell’ipofisi  posteriore,  e(o  
che  deriva  dai  pituiciti  che  hanno  subito  mutazioni  somatiche),  ma  in  realtà  l’origine  di  questo  cambia-­‐
mento  fenotipico  delle  cellule  è  ancora  ignota.  
L’oncocitoma  è  una  lesione  che  può  essere  riscontrata  in  tutti  gli  organi  endocrini  e  anche  nelle  ghian-­‐
dole  salivarie;  è  formata  da  cellule,  dette  oncociti,  rotondeggianti  e  con  citoplasma  eosinofilo  e  granu-­‐
lare,  indicativo  della  presenza  di  mitocondri  proliferanti  numerosi,  aumentati  di  dimensioni  e  dismorfi-­‐
ci.  Gli  oncociti  sono  presenti  in  patologie  neoplastiche  e  non-­‐neoplastiche:  la  variazione  della  forma  da  
cellule  rotonde  a  fusate  è  tipica  della  trasformazione  neoplastica.  La  diagnosi  si  fa  con  anticorpi  anti-­‐
mitocondrio  o  al  microscopio  elettronico.  
Gli   oncociti,   eosinofili   e   di   forma   allungata,   all’immunoistochimica   sono   negativi   per   tutti   gli   ormoni  
ipofisari,  ma  positivi  a:  
o S100,   un   marker   tipico   delle   cellule   di   Schwann   e   usato   per   individuare   cellule   con  differenziazione  
neuroectodermica8,  
o TTF1   (thyroid   transcription   factor),   un   fattore   di   trascrizione   tiroideo   espresso   nella   vita   fetale   e  
mantenuto  nella  tiroide  dell’adulto.  Oltre  a  essere  espresso  nella  tiroide,  normale  e  patologica,  si  
trova  nelle  lesioni  della  cavità  cranica  (es.  tumore  a  cellule  granulari  della  neuro-­‐ipofisi)  e  nel  tumo-­‐
re  del  polmone  a  livello  dei  bronchioli  terminali.  Non  è  espresso  dagli  adenomi  ipofisari.  
Sono  positive  anche  a  L600  (come  le  cellule  di  Langherans).  

 
• Pituicitoma:   un   raro   tumore   dell’adulto   che   origina   dai   pituiciti   e   che   è   formato   da   cellule   rotondeg-­‐
gianti;  se  la  lesione  origina  dall’ipofisi  posteriore  è  a  cellule  fusate.  
• Tumore   a   cellule   granulari   della   neuroipofisi   (granular   cell   tumor):   è   una   neoplasia   benigna,   costituita  
da  cellule  grandi  e  rotonde,  contenenti  granuli  (non  sono  oncociti)  e  S100-­‐positive,  per  cui  si  ipotizza  
un’origine  simile  a  quella  delle  cellule  di  Schwann.  
                                                                                                                       
8
  Anche   la   cartilagine   e   gli   istiociti   a   cellule   di   Langherans   possono   essere   S100+,   per   cui   questo   marker   va   usato   in   un  
contesto  specifico  (sicuramente  non  per  riconoscere  la  cartilagine  ialina).  
 Al   microscopio   ottico   somigliano   agli   oncociti,   ma   le   Ig   anti-­‐mitocondrio   sono   negative,   e   alle   cellule  
muscolari  per  la  tipica  eosinofilia;  i  granuli  somigliano  a  lisosomi,  ma  la  loro  natura  è  ignota.  
Questo  tumore  benigno  può  anche  insorgere  nella  lingua  (benigno),  mammella  (in  vicinanza  del  capez-­‐
zolo),  cute,  organi  profondi  (tubo  gastroenterico,  sono  eccezionali:  si  osservano  piccole  lesioni  rilevate  
S. El Hussein, C. Vincentelli $QQDOVRI'LDJQRVWLF3DWKRORJ\²
polipoidi  rivestite  da  mucosa  normale).  Ci  sono  rari  casi  di  tumori  maligni.  
Table 1
Histologic patterns of TTF-1 positive neoplasms: pituicytoma, granular cell tumor of the neurohypophysis and spindle cell oncocytoma.

Granular cell tumor of the

Pituicytoma Spindle cell oncocytoma
neurohypophysis

• Fascicular or storiform • Vague fascicles and sheets • Fascicular arrangement of

arrangements of of large polygonal cells. spindle to epithelioid cells.
monomorphic elongated • Abundant eosinophilic • Finely granular
cells. cytoplasm with prominent eosinophilic cytoplasm.
• Smooth, non-granular granularity. • Round to elongated nuclei
lightly eosinophilic • Cytoplasmic granules are with single, prominent
cytoplasm. PAS positive, diastase eosinophilic nucleolus.
• PAS with diastase resistant. • PAS with diastase
negative. • Small, round to oval nuclei negative.
• Speckled nuclei with with inconspicuous • Mild nuclear atypia to
single small nucleolus. nucleolus. marked pleomorphism
may be present.
 
• Istiocitosi  a  cellule  di  Langerhans  (granulomatosi  a  cellule  di  Langerhans  o  istiocitosi  X  o  granuloma  eo-­‐
sinofilo):  tipica  di  bambini  e  giovani  adulti,  è  una  proliferazione  neoplastica  degli  istiociti  che  può  ave-­‐
re  localizzazione  unica  (caso  più  frequente;  interessa  le  ossa  del  cranio  o  le  vertebre,  dove  si  forma  una  
lesione  osteolitica,  e  l’ipofisi)  o  sistemica  (meno  comune  e  più  aggressiva:  interessa  midollo  osseo,  lin-­‐
fonodi,  tessuti  molli;  può  interessare  tutti  gli  organi).  La  forma  cutanea  va  in  diagnosi  differenziale  con  
le  manifestazioni  dell’atopia  (dermatite  atipica)  o  visibili  dopo  puntura  di  insetti.  
 È   formata   da   cellule   infiammatorie   croniche:   cellule   di   Langerhans   (istiociti   ricchi   di   prolungamenti;  
sono   cellule   di   tipo   dendritico),   che   rappresentano   il   clone  
neoplastico,  accompagnate  da  eosinofili,  plasmacellule,  tutte  
organizzate   in   granulomi;   si   pensava   all’inizio   che   fosse   una  
malattia   esclusivamente   infiammatoria   proprio   a   causa   di  
questa  importante  componente  infiammatoria.  
Le   cellule   di   Langerhans   hanno   abbondante   citoplasma   eosi-­‐
nofilo  e  nuclei  a  chicco  di  caffè  (irregolari  e  con  profonde  inci-­‐
sioni)   e   una   immunoistochimica   tipica,   con   positività   a   CD68  
(marcatore   più   tipico   per   l’istiocita),   S100,   CD1a   (in   quanto  
derivate  da  precursori  mieloidi),  L600.  
• Ipofisite  linfocitaria:  è  una  lesione   infiammatoria  che  interessa   tutta   la   ghiandola  (adenoipofisi,  neu-­‐
roipofisi  e  infundibolo),  e  addirittura  si  può  estendere  all’ipotalamo,  caratterizzata  da  un  infiltrato  lin-­‐
fo-­‐plasmacellulare  con  neutrofili,  eosinofili  e  molti  macrofagi;  l’infiammazione  può  essere  così  impor-­‐
tante  da  formare  follicoli  linfatici  (come  nel  morbo  di  Crohn  o  nella  gastrite  cronica  da  Helycobacter).  
Può  simulare  un  adenoma  ipofisario  non  secernente  sia  dal  punto  di  vista  clinico,  sia  radiologico.  Infat-­‐
ti,  è  spesso  scambiata  per  una  neoplasia,  e  giunge  al  patologo  solo  dopo  l’intervento  (che  non  sarebbe  
indicato).  
Le   condizioni   cliniche   predisponenti   alla   ipofisite   linfocitaria   sono   la   gravidanza   (III   trimestre)   e   il   puer-­‐
perio  (l’anamnesi  mirata  può  aiutare  nella  diagnosi).  
Si  manifesta  con  ipopituitarismo  (insufficienza  ipofisaria  con  perdita  di  funzione  grave  e  importante),  
causata  da   flogosi   destruente  del   parenchima   ghiandolare,   e   si   può   manifestare,   soprattutto   nella   don-­‐
na  in  gravidanza,  in  maniera  drammatica  con  un  infarto  dell’ipofisi  (che  non  crea  problemi  di  diagnosi  
differenziale  perché  ha  un  quadro  radiologico  caratteristico;  il  processo  infiammatorio  si  conclude  con  
la  sostituzione  fibrosa  del  parenchima  (variabile  e  correlata  all’andamento  della  malattia).  Il  patologo  
vede  la  flogosi  sclerosante  e,  all’immunoistochimica,  un  infiltrato  policlonale  B  e  T  (che  è  quindi  reatti-­‐
vo;  è  rilevato  grazie  all’espressione  di  CD3  (T),  CD4,  CD8  e  CD20  (B)).    
Stanno  emergendo  nuove  cause  di  ipofisite:  
o da  farmaci    (ipofisite  iatrogena):  ci  sono  anticorpi  monoclonali  utilizzati  nell’immunoterapia  anti-­‐
neoplastica   che   impediscono   il   feedback   negativo   di   autoregolazione   del   sistema   immunitario,   e  
quindi  da  un  lato  favoriscono  la  risposta  immuno-­‐mediata  contro  il  tumore  (quindi  si  evita  l’escape  
del  sistema  immunitario  da  parte  del  tumore),  ma  dall’altro  predispongono  a  patologie  infiamma-­‐
torie,  tra  cui  l’ipofisite.  Un  esempio  è  l’Ipilimumab,  un  anticorpo  monoclonale  anti-­‐CD4,  indicato  
nel  melanoma  metastatico  bRaf-­‐mutato  e  nel  carcinoma  del  polmone,  
o malattia   da   IgG4:   è   una   patologia   infiammatoria   che   può   coinvolgere   diversi   distretti   nei   quali   si  
dimostra  un  aumento  di  IgG4.  
La   malattia   da   IgG4   può   manifestarsi   come:   pancreatite,   fibrosi   retroperitoneale,   mediastinite  
sclerosante,  vasculite  o  lesioni  di  altre  ghiandole  (gh.  salivarie,  tiroide,  ipofisi).  In  questi  distretti  si  
osserva  una  flogosi  con  infiltrato  infiammatorio  ricco  di   plasmacellule  (con  nucleo  a  ruota  di  carro,  
un   alone   chiaro   perinucleare   e   citoplasma   abbondante)   e   di   tessuto   fibroso:   è   proprio   la   fibrosi  
che  fa  nascere  nel  patologo  il  sospetto  di  malattia  da  IgG4;  il  quesito  diagnostico  differenziale  con  
altre  patologie  infiammatorie  viene  risolto  con  l’immunoistochimica  contro  le  IgG4  (che  prevalgo-­‐
no  tra  le  IgG)  e  la  presenza  di  un  piccolo  picco  all’elettroforesi.  Risponde  molto  bene  al  cortisone.  
L’ipofisite  linfocitaria  può  associarsi  ad:  
o altre  malattie  autoimmuni,  in  particolare  della  tiroide,  
o pseudotumore   orbitario,   che   tipicamente   causa   esoftalmo   monolaterale   con   inspessimento   alla  
RMN  del  tessuto  adiposo  dell’orbita  e  infiltrato  infiammatorio  cronico  alla  biopsia,  
o miopatie,  con  infiltrazione  del  muscolo,  caratterizzate  da  disturbi  della  funzione  muscolare,  dolori  
muscolari.  
La  DD  include  cisti  ipofisarie  rotte,  poiché  danno  granulomi  da  corpo  estraneo.  
In  sintesi,  il  patologo  nell’ipofisite  linfocitaria  trova:  
o un  infiltrato  linfocitario  associato  a  plasmacellule,  neutrofili,  eosinofili  e  macrofagi,  
o la  possibile  formazione  di  follicoli  linfatici  (con  centri  germinativi),  quando  la  reazione  linfocitaria  è  
importante  (i  follicoli  sono  presenti  anche  nel  MC  e  nella  gastrite  cronica  da  HP);  
o una  distruzione  di  grado  variabile  del  parenchima  ipofisario,  visibile  anche  studiando  il  reticolo:  da  
un  punto  di  vista  clinico  tale  distruzione  si  manifesta  inizialmente  con  un  aumento  di  funzione  (a  
causa  della  liberazione  massiva  di  ormoni  poi  perdita  di  funzione),  
 ouna  fibrosi  variabile  e  correlata  all’andamento  della  malattia,  
oun  infiltrato  policlonale,  quindi  infiammatorio  reattivo,  all’esame  immunoistochimico:  ci  sono  lin-­‐
fociti  a  fenotipo  misto  B  (CD20-­‐positivi)  e  T  (CD3-­‐positivi);  ci  sono  anche  Ig  policlonali.  
A  volte,  invece  del  processo  linfocitario,  l’infiltrato  comprende  anche  cellule  giganti  plurinucleate,  cioè  
tanti  istiociti  che  si  mescolano  formando  dei  granulomi:  è  l’ipofisite  granulomatosa.  

 
• Ipofisite  granulomatosa,  una  patologia  infiammatoria  dell’ipofisi:  
o caratterizzata  da  un  infiltrato  contenente  istiociti  e  cellule  giganti  plu-­‐
rinucleate   organizzate   a   formare   granulomi;   i   granulomi   sono   piccoli,  
non  necrotizzanti  e  separati  dall’infiltrato  infiammatorio,  
o si  manifesta  con  un  quadro  clinico  di  ipopituitarismo  di  grado  e  tipo  va-­‐
riabile,  associato  o  meno  a  sintomi  da  massa,  
o la  diagnosi  differenziale  include:  
ü la  sarcoidosi,  caratterizzata  da  granulomi  non  necrotizzanti,  e  da  (mancanti)  FUO  e  interes-­‐
samento  di  cute  e  polmone,  
ü alcune  malattie  infettive,  come  la  TBC  pre-­‐necrosi9,  o  infezioni  fungine.  
Le   ipofisiti   si   trattano   con   terapia   antiinfiammatoria,   che   rappresenta   un   criterio   diagnostico   ex   adiu-­‐
vantibus.  
                                                                                                                       
9
 La  necrosi  del  granuloma  compare  in  seguito  a  ipossia,  oppure  in  seguito  all’efficace  attacco  da  parte  del  SI,  motivo  
per   cui   nel   granuloma   necrotizzante   si   trovano   pochi   bacilli   di   Koch.   Il   granuloma   necrotizzante   è   tipico   della   TBC   cro-­‐
nica   localizzata   (possono   essere   interessati   polmone,   osso   o   intestino),   mentre   i   granulomi   non-­‐necrotizzanti   (sono  
piccoli  granulomi  epitelioidei)  possono  essere  presenti  nella  TBC  iniziale  o  in  caso  di  una  riattivazione/reinfezione  con-­‐
tro  la  quale  il  paziente  non  riesce  a  montare  una  risposta  immune  efficace.  In  questo  caso  c’è  un  difetto  dell’immunità  
che   non   riesce   a   controllare   il   bacillo   e   si   ha   una   malattia   disseminata   (tubercolosi   miliare,   da   “miglio”,   una   pianta  
graminacea   ricca   di   semini).   Nei   granulomi   non-­‐necrotizzanti   sono   presenti   tanti   bacilli   di   Koch,   rilevati   grazie   alla   co-­‐
lorazione  di  Ziehl-­‐Neelsen.  
• Ipofisite  associata  a  cisti  della  tasca  di  Rathke,  una  pa-­‐
tologia   infiammatoria   causata   dalla   rottura   di   una   cisti  
della  tasca  di  Rathke.  
Infatti,   nell’ipofisi   si   possono   trovare   piccole   cisti   asin-­‐
tomatiche,  residui  della  tasca  di  Rathke  (è  la  estrofles-­‐
sione  dello  stomodeo  primitivo  da  cui  deriva  la  adenoi-­‐
pofisi):  esse  derivano  dall’ampliamento  di  piccoli  spazi  a  
fessura  (v.  fig.),  situati  fra  l’ipofisi  anteriore  e  posterio-­‐
re,   rivestiti   da   un   epitelio   squamoso   o   colonnare   con  
globet  cells.
Quando   diventano   grandi   o   si   infiammano,   queste   cisti   diventano   sintomatiche,   possono   simulare   un  
tumore,  e  a  volte  possono  rompersi  ed  evocare  una  reazione  infiammatoria  da  corpo  estraneo  contro  il  
materiale  presente  nella  cisti  che  viene  liberato  (citocheratina  e  muco):  insorge  così  un’ipofisite  asso-­‐
ciata  a  cisti  della  tasca  di  Rathke.  Questa  patologia:  
o predilige  adolescenti  e  giovani  adulti,  
o è   caratterizzata   da   un   infiltrato   infiammatorio   cronico   linfo-­‐plasmacellulare,   comprendente   an-­‐
che  cristalli  di  colesterolo  (ad  ago),  cellule  giganti  da  corpo  estraneo,  depositi  di  emosiderina,  ma-­‐
crofagi;  frammiste  a  questo  infiltrato  si  osserva  un  epitelio  squamoso,  cuboidale  o  misto,  
o va  in  diagnosi  differenziale  con  il  craniofaringioma,  un  tumore  benigno.  
• Craniofaringoma  (v.  fig):  è  un  tumore  benigno  della  re-­‐
gione  sellare  costituito  da  epitelio  pavimentoso  e  origi-­‐
nante   dalla   degenerazione   neoplastica   delle   cellule   del-­‐
la   cisti   della   tasca   di   Rathke.   Presenta   caratteristiche,  
nonché   origine,   simili   all’adamantinoma,   una   lesione  
comune   nei   giovani   formata   da   isole   di   epitelio   pavi-­‐
mentoso  frammisto  a  tessuto  mixoide  (liquido  o  solido).  
• Metastasi   ipofisarie   di   altri   tumori   (es.   mammella   e  
polmone)   che   possono   simulare   neoplasie   primitive  
dell’ipofisi:   in   questi   casi   la   diagnosi   differenziale   si  
complica,   ma   è   fondamentale   l’anamnesi.   Le   metastasi  
sono  più  frequenti  delle  altre  patologie  sellari.  
• Cordoma   della   sella   turcica:  
tumore   che   origina   a   livello  
della   base   cranica   o   a   livello  
sacrale,   entrambe   regioni  
che   contengono   residui   della  
notocorda.  È  raro,  invasivo  e  
difficilmente   asportabile   (v.  
fig).  
• Tumore  della  dura  madre.  
 
 
 
 
 
ALGORITMO  DIAGNOSTICO  DELLE  PATOLOGIE  DELLA  REGIONE  DELLA  SELLA  
Nel  porre  diagnosi  di  una  lesione  della  sella  occorre  distinguere  i  seguenti  scenari:  
• ipofisi  normale,  
• adenoma  ipofisario;  può  essere  densamente  o  scarsamente  granulato,  
• neoplasia  non-­‐adenoma:  
o metastatica  (soprattutto  mammella  e  polmone;  quelli  TTF-­‐1  positivi  e  aggressivi  sono  metastasi  
di  polmone  o  tiroide),  
o non   metastatica   (meningioma,   craniofaringioma   sono   TTF-­‐1   negativi;   pituicitoma,   oncocitoma   a  
cellule  fusate,  granular  cell  tumor  sono  TTF-­‐1  positivi);  
• lesione  infiammatoria  (ipofisiti  linfocitarie,  granulomatose,  istiocitosi),  
• lesione  cistica.  
 
 

 
 13.  PATOLOGIA  DELLA  TIROIDE  
 
ANATOMIA  UMANA  NORMALE  
 
Anatomia  macroscopica  
La  tiroide  è  una  ghiandola  endocrina  formata  da  due   lobi   simmetri-­‐
ci   (potrebbero   diventare   asimmetrici   in   caso   di   patologia)   uniti   da  
un   istmo   sottile,   a   volte   nella   parte   centrale   si   può   osservare   un  
piccolo  lobo  accessorio.  E’  rivestita  da  una  capsula  fibrosa.  Pesa  cir-­‐
ca  20  g  e  il  diametro  massimo  misura  circa  4  cm.    
Durante  l’ontogenesi  il  tessuto  tiroideo  origina  da  un  inspessimen-­‐
to  del  tessuto  della  faringe  e  migra  lungo  la  linea  mediana  verso  il  
collo:  durante  la  migrazione  si  forma  il  dotto  tireoglosso,  un  diver-­‐
ticolo   attraverso   cui   la   tiroide   resta   connessa   con   la   faringe,   nel  
punto  in  cui  si  formerà  foro  cieco  (che  si  trova  all’apice  del  V  lingua-­‐
le);   a   seguito   dell’obliterazione   del   dotto   tireoglosso   possono   resi-­‐
duare  frammenti  ectopici  di  parenchima  tiroideo,  che  restano  lungo  la  linea  di  migrazione  (alla  base  della  
lingua,   nella   laringe,   nella   trachea,   nel   pericardio   e   nel   cuore)   e   che   possono   essere   causa   di   patologie  
nell’adulto,   come   le   cisti   mediane   del   collo   o   tumori   tiroidei   ectopici   (vanno   in   diagnosi   differenziali   con  
metastasi  di  tumore  primitivo).  
La   capsula  fibrosa  della  tiroide   non   è   continua   ma   discontinua   e   non   perfettamente   definita:   ci   sono   delle  
parti  della  tiroide  che  potrebbero  non  essere  circondate  dalla  capsula;  questo  è  importante  perché  fisiolo-­‐
gicamente   possono   essere   trovati   all’interno   della   tiroide  i   tessuti   circostanti   (soprattutto   l’adiposo,  ma   an-­‐
che  quello  muscolare  scheletrico  a  livello  dell’istmo).  
Questa  incompletezza  della  capsula,  quindi  l’assenza  di  una  barriera,  rende  difficoltosa   la   stadiazione  dei  
tumori:   è   problematico   comprendere   se,   per   esempio   quando   si   osserva   un   tumore   della   tiroide   che   è   a  
contatto   con   il   tessuto   adiposo,   si   tratti   di   un   tumore   non   invasivo   (quindi   a   contatto   con   il   tessuto   adiposo  
intratiroideo;  pT1-­‐2)  o  un  tumore  con  estensione  extratiroidea  (pT3-­‐4).  E  cambia  lo  stadio  di  malattia,  quin-­‐
di  la  terapia  e  la  prognosi.  Alla  luce  di  queste  evidenze,  si  è  convenuti1  che  l’invasione  del  tessuto  adiposo,  
così  come  quella  del  tessuto  muscolare  nell’istmo,  non  può  essere  diagnostica  di  estensione  extratiroidea  
di  un  tumore  della  tiroide:  questa  conclusione  è  concorde  con  l’ultima  revisione  dei  criteri  stadiativi  del  car-­‐
cinoma  della  tiroide  (v.  dopo).  

                                                                                                               
1  Ozgur  M  et  al,  Controversies  in  Thyroid  Pathology:  Thyroid  Capsule  Invasion  and  Extrathyroidal  Extension,  Ann  Surg  
Controversial Thyroid Capsule 389
Oncol  (2010)  17:386–391.  Si  veda  la  tabella  per  chiarimenti.  
TABLE 1 Summary
d The thyroid gland is covered by an incomplete, thin pseudocapsule composed of fibroadipose connective tissue derived from midline deep
cervical fascia.
d Thyroid parenchyma migrates into the lateral neck during embryogenesis, and because there is no defined capsule restricting it, elements can
migrate beyond the normal confines of the soft tissue planes.
d At the periphery of the thyroid gland, there is a close anatomical relationship between the outermost thyroid parenchyma and skeletal muscle.
d Muscle invasion is the hallmark of ETE in the lateral lobes of the thyroid.
d The interpretation of ETE is problematic in the isthmus because of the normal proximity of muscle and thyroid follicles.
d Because the thyroid capsule is often incomplete and contains varying proportion of fibrous and adipose tissue, the criteria for defining minimal
(pT3) ETE are subjective and problematic.
d The assessment of ETE starts preoperatively, continues intraoperatively, and is finalized by pathological examination.
d Marked ETE, as evidenced by pT4 classification, should be based on careful gross examination, sampling of the tumor with peripheral surgical
resection margins, and intraoperative and/or biopsy evidence of invasion of adjacent structures.
ETE extrathyroidal extension

organs, the assessment of surgical margins necessitates an

intact resection specimen and the application of special
dyes (e.g., India ink or silver nitrate) to highlight surgical
Inoltre,  nella  tiroide,  a  causa  della  capsula  incompleta,  possono  essere  reperti  tessuti  ectopici  di  provenien-­‐
za  dalle  paratiroidi  (quando  anche  essere  sono  prive  di  capsula),  ghiandole  salivarie  e  timo  (involuto  in  par-­‐
te  in  tessuto  adiposo;  esso  che  è  in  diretta  continuità  con  il  tessuto  adiposo  peri-­‐tiroideo  e  questo  ci  inte-­‐
ressa  quando  c’è  una  patologia  associata).  
Normalmente  le  paratiroidi  sono  separate  dalla  tiroide,  ma  molto  spesso  possono  anche  non  essere  sepa-­‐
rate:  l’asportazione  di  tutte  e  quattro  le  ghiandole  può  causare  ipoparatiroidismo  acuto.  
 
Aspetto  microscopico  
La   tiroide   è   formata   da   lobuli   separati   da   sepi-­‐
menti  fibrosi  della  capsula  in  cui  sono  presenti  i  
vasi;   ogni   lobulo   è   formato   da   20-­‐40   follicoli  
contenenti   colloide,   una   sostanza   acidofila   che  
si   colora   con   l’eosina.   I   follicoli   sono   delimitati  
da  monostrato  di  cellule  (tireociti),  la  cui  altez-­‐
za,  coì  come  la  quantità  di  collide,  dipende  dallo  
stato  funzionale  della  ghiandola  (v.  fig.).    
Per   identificare   con   certezza   le   cellule   follicolari   della   tiroide   si   usano   marker   organo-­‐specifici:   non   sono  
marker   di   neoplasia,  ma   tissutali,   quindi   sono   presenti   sia   nel   tessuto   sano   sia   in   quello   neoplastico   non   in-­‐
differenziato;   sono  utili   quando  un   tumore   tiroideo   è   molto   indifferenziato   o   per   identificare   una   metastasi  
in  altri  distretti  come  di  provenienza  dalla  tiroide:  essi  sono:  
• la  tireoglobulina,  un  marcatore  d’organo  specifico  del  parenchima  tiroideo,  che  si  trova  nel  citopla-­‐
sma  delle  cellule  follicolari;  infatti,  ad  esempio,  un  tumore  della  base  della  lingua  positivo  per  tireo-­‐
globulina  è  un  tumore  della  tiroide.  E’  più  specifica;  
• il  TTF-­‐1,  un  fattore  di  trascrizione  (si  trova  quindi  nel  nucleo  dei  tireociti),  utile  per  identificare  neo-­‐
plasie  a  distanza,  ma  non  è  esclusivo  della  tiroide,  si  può  trovare  ad  esempio  anche  nel  tumore  del  
polmone.  E’  più  sensibile.  
Oltre  ai  tireociti  si  osservano  cellule  C,  distribuite  nella  tiroide  in  maniera  disomogena,  con  la  tendenza  ad  
aggregarsi  nei  2/3  superiori  dei  lobi  tiroidei;  in  passato  erano  chiamate  cellule  para-­‐follicolari,  ma  è  emerso  
che  sono  intrafollicolari,  in  quanto  si  trovano  all’interno   della   membrana   basale.  Nella  tiroide  normale  le  
cellule   C   non   sono   facilmente   identificabili   all’EE,   ma   siccome   fanno   parte   del   sistema   neuroendocrino   si  
colorano  con  la  cromogranina  o  la  sinaptofisina,  o  in  alternativa  si  identificano  con  un  Ab  anti-­‐calcitonina.  
 
PATOLOGIE  TIROIDEE  
 
Le  patologie  della  tiroide  si  classificano  in:  
• tiroiditi   croniche,  come  la  tiroidite   di   Hashimoto,  che  si  opera  solo  se  non  risponde  a  terapia  medi-­‐
ca  o  se  di  lunga  data:  è  questo  il  caso  in  cui  questa  patologia  giunge  all’attenzione  dell’anatomo-­‐
patologo,  
• lesioni   iperplastiche,   come   la   malattia   di   Graves   (gozzo   tossico   diffuso),   o   l’iperplasia   nodulare  
(gozzo  endemico  e  sporadico),  
• i  tumori,  che  si  distinguono  in  base  alla  differenziazione,  alle  caratteristiche  di  benignità  o  malignità  
e  in  base  al  pattern  di  crescita.  Un  tumore  della  tiroide  può  crescere  formando  follicoli  (crescita  fol-­‐
licolare),   papille   (crescita   papillare),   gruppi   di   cellule   circondati   dal   connettivo   (crescita   solida;   la  
ghiandola  ha  perso  la  architettura),  e  in  maniera  diffusa.  
 
 
 Distinguiamo:  
§ tumori  con  differenziazione  follicolare:  
o adenoma  benigno,  tumore  benigno  (presente  anche  nella  variante  oncocitaria),  
o carcinoma  papillifero   (e   varianti),   è   l’unico   tumore   della   tiroide   che   può   essere   diagnosti-­‐
cato  anche  nei  bambini,  
o carcinoma  follicolare  (e  varianti,  compresa  quella  oncocitaria),  
o carcinoma  scarsamente  differenziato;  c’è  una  minore  differenziazione  istologica,  
o carcinoma  indifferenziato  o  anaplastico:  è  totalmente  indifferenziato,  
§ tumori  con  differenziazione  verso  le  cellule  C:  
o carcinoma  midollare  e  lesioni  correlate;  
non  è  descritto  un  adenoma,  ovvero  una  
variante   benigna,   per   le   cellule   C.   Rap-­‐
presenta  il  5%  dei  tumori  della  tiroide.  
Nella  maggior  parte  dei  casi  i  tumori  della  tiroide,  
che  prediligono  il  sesso  femminile,  sono  indolenti  
e  a  bassa  aggressività:  l’adenoma  follicolare  è  be-­‐
nigno,  il  carcinoma  papillifero  e  il  carcinoma  folli-­‐
colare   sono   tumori   ben   differenziati   quindi   di  
scarsa   aggressività,   il   carcinoma   scarsamente   in-­‐
differenziato   e   quello   indifferenziato   sono   invece  
carcinomi  veramente  poco  differenziati,  distinti  in  
base   al   loro   decorso   clinico   che   è   comunque   ag-­‐
gressivo.  
I  tumori  della  tiroide  possono  essere  responsabili  
di  metastasi  dopo  lungo  tempo  (il  periodo  di  fol-­‐
low-­‐up   deve   durare   vari   anni),   generalmente   os-­‐
sea  o  polmonare  e  non  progressiva.  
Una  lesione  tiroidea  esordisce  clinicamente  nella  maggior  parte  dei  casi  con  un  nodulo  palpabile  e  silente;  
questo  reperto  attiva  un  iter  diagnostico  che  prevede:  
• gli  esami  di  laboratorio,  
• l’ecografia2,  che  ci  dice  se  il  nodulo  è  solido  o  cistico,  
• l’esame  citologico  con  agoaspirato  (FNA),  indicato  se  il  nodulo  è  solido  (la  colorazione  è  il  Papani-­‐
colau).   Così   si   studiano   le   cellule   della   tiroide,   che   vengono   inserite   in   una   categoria   di   rischio,   in  
base  alla  quale  si  decide  cosa  fare:  niente,  follow-­‐up,  asportazione  parziale,  asportazione  totale  (il  
rischio  principale  durante  l’intervento  è  la  lesione  dei  nervi  laringei  ricorrenti),  

                                                                                                               
2
 L’ecografia   è   imprescindibile   perché   il   radiologo   studiando   le   caratteristiche   del   nodulo   esegue   una   stratificazione  
del  rischio  cioè  ci  sa  dire  se  il  nodulo  è  più  o  meno  sospetto  per  essere  una  neoplasia.  Valutando  l’ipoecogenicità,  la  
dimensione,  la  vascolarizzazione  e  i  margini,  il  radiologo  individua  i  noduli  sospetti  che  hanno  necessità  di  eseguire  va-­‐
lutazione  citologica.  L’ecografia  va  eseguita  anche  per  noduli  individuati  in  altri  esami,  infatti  molto  frequenti  sono  i  
noduli  individuati  durante  color-­‐doppler  delle  carotidi.  Quindi  anche  gli  incidentalomi  hanno  bisogno  di  un  ecografa  
tiroidea  per  poter  valutare  approfonditamente  le  caratteristiche.  
Sia  che  ho  un  nodulo  conosciuto  sia  che  sia  un  incidentaloma  prima  di  eseguire  un  agoaspirato  bisogna  sempre  ese-­‐
guire  un  ecografia  recente  per  poter  avere  una  valutazione  ottimale.  L’ecografia  alla  tiroide  quindi  è  un  passaggio  fon-­‐
damentale  che  stabilisce  chi  deve  eseguire  l’ago  aspirato.  Nel  caso  di  un  nodulo  benigno  ecograficamente  non  si  ese-­‐
gue  FNA.  Se  il  nodulo  risulta  sospetto,  si  valutano  le  dimensioni:  per  noduli  <  di  1  cm  si  esegue  follow  up  ravvicinato,  
mentre  per  noduli  >1cm  si  esegue  FNA.  In  caso  di  un  nodulo  grande  (1  cm  circa)  ma  con  un  sospetto  basso  non  si  ese-­‐
gue  FNA  finché  il  nodulo  evolve  in  dimensioni  di  1,5  o  2  cm.  
 • dopo   la   asportazione,   il   nodulo   viene   studiato   mediante   esame   istologico   dall’anatomopatologo,  
che   ne   osserva   in   maniera   sistematica   1)   la   capsula   e   i   margini,   2)   il   pattern   architetturale,   3)   la  
morfologia  cellulare  e  i  nuclei.  
 
ADENOMA  FOLLICOLARE  
 
L’adenoma  follicolare  è  un  tumore  benigno  capsulato  che  presenta  differenziazione  follicolare.  Si  manife-­‐
sta   come   un   nodulo   (di   2-­‐3   cm)   e   rappresenta   il   95%   delle   lesioni   nodulari   della   tiroide   (che,   di   conseguen-­‐
za,  sono  quasi  sempre  benigne).  
Ha  le  seguenti  caratteristiche:  
• di   solito   è   un   nodulo   solitario   (invece   di   fronte   a   no-­‐
duli   multipli   la   prima   ipotesi   diagnostica   è   un   gozzo  
multinodulare);   all’esame   macroscopico   ha   un   colore  
che  va  dal  grigio-­‐bianco  al  rosso  scuro,  a  seconda  della  
cellularità   e   del   contenuto   di   colloide   dell’adenoma.  
Possono   esserci,   soprattutto   in   quelli   di   dimensioni  
maggiori,  aree  di  emorragia,  fibrosi,  calcificazioni,  co-­‐
me  nel  gozzo  multinodulare  (v.  dopo);    
• è  una  lesione  monoclonale  che  cresce  formando  folli-­‐
coli  e  comprimendo  il  parenchima  esterno  circostan-­‐
te  (e  non  infiltrandolo);  
• presenta   una  capsula  sottile  e  completa   di   tessuto  fi-­‐
broso   e   con   vasi;   quando   la   capsula   del   nodulo  diven-­‐
ta  grande  si  fonde  con  quella  della  tiroide,  
• l’aspetto  istologico  è  variabile,  
• si  toglie  nei  casi  dubbi  (TIR3).  
Va  in  diagnosi  differenziale  con  alcune  malattie  che  nel  5%  dei  casi  possono  essere:    
1. nodulo  dominante  di  iperplasia  nodulare   (nodulo   iperplastico   all’interno   di   un   gozzo).   In   un   gozzo  
(nodulare  o  diffuso)  la  tiroide  è  per  definizione  di  dimensioni  aumentate,  spesso  in  modo  asimme-­‐
trico,  a  causa  dell’iperplasia  (crescita  policlonale);  nel  gozzo  nodulare  possono  esserci  noduli  multi-­‐
pli   iperplastici   separati   da   una   capsula   incompleta,   con   emorragie,   cisti   e   calcificazioni:   in   questo  
contesto   multinodulare,   a   volte   può   prevalere   un   nodulo,   e   il   paziente   si   presenta   clinicamente   co-­‐
me   se   avesse   un   nodulo   singolo,   quindi   come   se   avesse   un   adenoma   (è   l’ipotesi   diagnostica   più  
probabile:  95%),  in  realtà  ha  un  nodulo  iperplastico.  Altre  volte  invece  in  questo  contesto  policlona-­‐
le  può  insorgere  una  lesione  monoclonale  vera  e  propria  (adenoma  all’interno  del  gozzo).  
Comunque   di   solito   non   viene   trattato   chirurgicamente,   e   nel   caso   in   cui   si   portasse   il   paziente  
all’intervento,  una  volta  effettuata  la  tiroidectomia,  non  ci  sono  differenze  da  un  punto  di  vista  te-­‐
rapeutico  tra  iperplasia  e  adenoma  (non  richiedono  follow-­‐up);  quindi  questa  diagnosi  differenziale  
non   ha   implicazioni   determinanti,   anche   perché,   a   differenza   del   colon,   non   è   dimostrato   che  
dall’adenoma  si  sviluppi  poi  un  carcinoma;  
2. carcinoma  follicolare  minimamente  invasivo:  questa  (e  anche  la  seguente)  diagnosi  differenziale  è  
invece  determinante  e  sostanziale  da  un  punto  di  vista  terapeutico;  
3. variante  follicolare  capsulata  del  carcinoma  papillifero,  è  un  tumore  follicolare  non  invasivo,  con  
cambiamenti  nucleari  simili  a  quelli  del  carcinoma  papillifero  (NIFTP).  
Occorre   pertanto   un   attento   esame,   che   comprenda   una   attenta   valutazione   dell’integrità   della   capsula,  
per  escludere  le  forme  maligne.  
 CARCINOMA  FOLLICOLARE  
 
Il  carcinoma   follicolare   (CF)   della   tiroide  è  il  meno  frequente  dei  tumori  della  tiroide  ben  differenziati.  Si  
presenta   con   una   frequenza   variabile   del   5-­‐20%,   predilige   il   sesso   femminile.   In   media   i   pazienti   colpiti  
hanno  un’età  di  50-­‐60  anni;  quindi  sono  di  circa  10  anni  più  vecchi  rispetto  a  quelli  con  carcinoma  papillife-­‐
ro.  
Si  distinguono  due  varianti,  valutate  in  rapporto  alla  capsula  (se  c’è  o  non  c’è,  e  se  è  infiltrata):  
• CF  minimamente  invasivo:   macroscopicamente   e   citologicamente   è   uguale   all’adenoma   in   quanto  
è   capsulato   e   formato   da   cellule   analoghe   a   quelle   dell’adenoma   (il   citologo   non   riesce   a   distin-­‐
guerli).   A   fare   la   differenza,   è   l’infiltrazione   della   capsula   e/o   dei   vasi3,   che   deve   essere   studiata  
per  mezzo  di  un  campionamento   estensivo,  occorre  infatti  distinguere  con  accuratezza  se  eventua-­‐
li  irregolarità  (es.  inspessimenti)  della  capsula  sono  intrinseche  (e  la  lesione  è  un  adenoma)  o  dovu-­‐
te   all’invasione   (e   la   lesione   è   una   CF   minimamente   invasivo),   e   individuare   in   quanti   punti   della  
capsula  o  in  quanti  vasi  c’è  invasione:  non  devono  esserci  più  di  2  o  3  invasioni,  perché  al  di  sopra  il  
CF  diventa  estesamente  invasivo4  e  la  differenza  è  sostanziale  da  un  punto  di  vista  prognostico.  
A   causa   della   bassa   concordanza   tra   patologi   nel   diagnosticare   il   CF   minimamente   invasivo,   JKC  
Chan,   uno   dei   più   grandi   patologi   del   mondo,   ha   cercato   di   standardizzare   la   diagnosi   identificando  
i  diversi   pattern   di   invasione   capsulare   e   vascolare5.   In   caso   di   sospetta   invasione   vascolare,   per  
avere  la  conferma  che  l’area  invasa  sia  un  vaso  si  può  ricorrere  all’immunoistochimica  per  il  CD34,  
marker  
88
delle  cellule  endoteliali.   Head and Neck Pathol (2009) 3:86–93

and still evolving. In some schemes, this are(2009)

Head and Neck Pathol controversial
3:86–93 89
designation refers to encapsulated lesions with capsular and/
or small caliber sized LVI even if the LVI is extensive [4].
The invasive foci in these limited invasive cancers are rarely,
if ever, grossly identifiable. Defined as such minimally
invasive follicular carcinomas have an overall good prog-
nosis although some cases may recur and metastasize [5, 8].
Identifying these ‘‘minimally invasive’’ follicular carcino-
mas may be crucial as some surgeons take a conservative
management approach and treat these cancers by lobectomy
alone followed by observation. Such an approach is held for
all ‘‘minimally invasive’’ follicular carcinomas, including
the oncocytic (Hürthle cell) category. However, the thera-
peutic approach for the diagnosis of any follicular carcinoma
whether minimally invasive or not generally includes total
thyroidectomy and post-operative radioactive iodine (RAI)
therapy. It should be noted that the conservative approach of
lobectomy and observation may risk undertreating those few  
Fig. 1 Capsular invasion (CI): Schematic drawing forFig. the2interpre-
Vascular invasion (VI): Schematic
invasivedrawing tumorsfor the ainterpre- d Although not endothelialized, 6
this tumor thrombus qualifies for VI
Nel   C F   m inimamente   i nvasivo  
tation of the presence or absence of CI. The diagram depicts a c ’è  
tationg uarigione  
of the presence
minimally
orn el  
absence9 5%  
of d
VI. ei  
The c asi  
with
diagram c on   l obectomia  
poor outcome.
depicts a because
In order
it is o  
to
t
accompaniediroidectomia
by a fibrin :  
thrombus. è  
e u n  
Endothelialized
follicular neoplasm detect those ‘‘minimally
(green) surrounded by a fibrous invasive’’
capsule (blue).cases that tumorrecur,
thrombussome in vessel outside the tumor capsule represents VI.
tumore  
a bosselationa   on bassissima  
the inner aspect of theaggressività;   infatti   il  
intoprotocollo   terapeutico   does not non   prevede   to nemmeno   la   che-­‐
follicular neoplasm (orange) surrounded by a fibrous capsule (green).
a Bulging of tumorauthorities vessels limitwithin the the use
tumor ofproper
the minimally invasive
f Artefactual term dislodgement of tumor manifesting as irregular tumor
capsule does not represent CI;
constitute VI. b Tumor thrombus covered by endothelial
those carcinomas with capsular invasion only since their cells in fragments into vascular lumen unaccompanied by endothelial cover-
b sharp tumor bud invades into but not through the capsule suggesting
mioterapia  
invasion requiringadiuvante.  
deeper sections toIn   una  c:piccolissima  
exclude; tumorvessel
sular totally considered
percentuale  
intracapsular vessel qualifies as VI. c Tumor thrombus in intracap-
metastatic
as VI since rateit is is close
dei  
attached
casi  
to to0 [9,
the 10].
i  wall.
vesselThe
pazienti  
designation
permission
possono  
‘‘grossly
[3]
sviluppare   delle  
ing or fibrin thrombus. Modified from: Chan JKC Reprinted with
transgresses the capsule invading beyond the outer contour of the encapsulated angioinvasive follicular carcinoma’’ has been
metastasi  
capsule qualifying a  dasistanza,  
CI; d: tumor a  volte  
clothed by thin dopo  
(probably 10  new)anni  suggested
dall’intervento;  
to encapsulated tumors with any foci of vascular
fibrous capsule but already extending beyond an imaginary (dotted)
line drawn through the outer contour of the capsule qualifying as CI; invasion in view of their perceived higher risk of recurrence
                                                                                                               
e: satellite tumor nodule with similar features (architecture, cytomor-
phology) to the main tumor lying outside the capsule qualifying as CI;
[11]. These authors feel that the presence of LVI, even in one
or a few endothelial-lined vessels, negates a diagnosis of
3  L’applicazione  dei  criteri  di  invasione  capsulare/vascolare  è  uno  degli  argomenti  più  controversi  della  patologia  en-­‐
f Follicles aligned perpendicular to the capsule suggesting invasion
requiring deeper sections to exclude g follicles aligned parallel to the
‘‘minimal invasion’’ as these carcinomas once gaining access
docrina;   esistono  
capsule do notdiverse  
represent CI; scuole   di   pensiero  
h mushroom-shaped tumor with per  totaldefinire  
to any vessel un’invasione  
have the capacity capsulare  
to behave ino   vascolare.  
a more aggres- C’è   chi   ritiene   che  
l’invasione  della  capsula  debba  essere  a  tutto  spessore,  chi  ritiene  che  sia  sufficiente  uno  spessore  parziale,  chi  parla  
transgression of the capsule qualifies as CI; i mushroom-shaped tumor
within but not through the capsule suggests invasion requiring deeper
sive manner than those carcinomas with only capsular
invasion without LVI [11]. Other authors base their defini-
di  infiltrazioni  sections fuori   dalla  
to exclude; capsula.  
j neoplastic follicles in the fibrous capsule with a
tion of minimally invasive carcinoma on the number of foci
4   degenerated appearance accompanied by lymphocytes and sidero-
In  realtà  nphages
on  cdoes
’è  unotn  represent
cut-­‐off  
CInbut
etto  
rather tra  
capsularCF  m inimamente  
rupture related to ed  invasion
of estesamente   especially vascular invasivo:   invasion.certo   è  c12–14].
[10, he  le  In
invasioni  sono  1-­‐2  sicu-­‐
some studies, encapsulated follicular carcinoma, including
ramente  èprior  with
minimamente   i nvasivo,   e   s e  
fine needle aspiration. Modified from: Chan JKC. Reprinted
permission [3] s ono   7 -­‐8   s icuramente   è   e stesamente  
the oncocytic variant, with four or more foci of vascular
i nvasivo.  
5  Per   esempio   viene   considerato   invasivo   un   tumore   che   cresce   ea  psignificant
erfora   lrecurrence
a  capsula  
variantratec(47%
on   ufor
na  bone
struttura  
metastases f 10ungina  (C   e  H),   a Low
Fig. 3 Encapsulated invasion
follicular have
carcinoma (FC), oncocytic developed follic- years after thyroidectomy.

che  si  porta  palesemente  fuori  dalla  capsula  invasion.

artifactually displaced by the surgeon or the anche  
with
pathologist multiple are se  n
foci
In some
of
e  resta  schemes,
microscopic
ular oncocytic
classification una  sthese
vascular tumors)ottile  
tumorsrima  
invasioneven(VI)ifandthe di  casapsula  
nofoci
are labeled (arrow)(and
grossof angioinvasion
D),  immediately
power view showing
che  forma  
are
outside uthen   nodulo  
b highepower x-­‐ view of a
multiple microscopic foci of VI in tumor capsule
capsule.
not misinterpreted as LVI. Tumor in intra-tumoral or sub- microscopicothers will[13, 14] (Fig.
such as3). These tumors are thrombus
therefore(arrow) attached to vessel wall and covered by
tracapsulare  autonomo.  Non  lo  consideriamo  invasivo  se  ci  sono  piccoli  noduli  nello  spessore  della  capsula  (F,  G,  J).  
capsular vessels does not qualify for LVI and should
minimally
angioinvasive
invasive while
not beFC or called encapsulated ‘‘grossly
use terms
FC withencapsulated
encapsulated
extensive angioinvasionfollicular to
tumor
carcinoma
endothelial cells with
Invece,  per   diagnosticare  
interpreted as such (Fig. l’invasione  
2a). vascolare   stress è  dpotential
their eterminante  
for aggressive
extensive cbehavior.
apire  This
angioinvasion’’. se  50c’è  
year aold
Another desione  
patient tra  le  that
study showed cellule  
fol- tumorali  e  la  parete  
del  vaso  (Chan  JKC.  Tumors  of  the  thyroid  and   parathyroid  
assessing recurrence
licular glands,  
risk
oncocytic
and, Fletcher  
therefore,
(Hürthle
in CDM,  
cell)
deciding
carcinomas
on editor;  
the
with
(P =2007.  
a totalpof.  997–1078).  
0.028; P\
Extent of Capsular and Lymph-Vascular Invasion two foci of capsular/vascular invasion did not recur after a 0.00005, respectively) [15]. Mitosis and
 
6 Si   predilige   la  tiroidectomia  per  evitare  nel  follow-­‐up  il  falsamento  dell’esame  di  scintigrafia  con  iodio  radioattivo,  
extent of surgical intervention (e.g., completion thyroid-
long follow up and should therefore be labeled
ectomy) and the use of postoperative RAI therapy.
tumor necrosis are also strongly associated with poorly
as minimally
differentiated thyroid carcinomas (PDTC). The latter type
che  verrebbe   Follicularcaptato  
carcinomas interamente  
of the thyroid dal  gland,
tessuto  including tiroideo  its rinvasive
esiduo   [12]. invece  che  dalla  lesione   ofccarcinoma
he  si  sta  
hascaercando.  
prognosis in between the indolent well
oncocytic variant (so-called Hürthle cell carcinoma), are Irrespective of one’s philosophy in regard to the defi-
Mitosis and Tumor Necrosis differentiated papillary thyroid carcinomas and the almost
subdivided into minimally and widely invasive carcinomas nition of minimally invasive follicular carcinoma, the
universally lethal anaplastic carcinoma. Its definition is
[4]. There is general agreement that follicular Increased carcinomas mitoticrecommendation
activity and especially is thattumor pathologists
necrosis are shouldhowever
report subject
on the to controversy. PDTC defined on the basis
with widespread gross invasion of the thyroid and peri-thy- presence as
powerful indicators of adverse outcome in thyroid carci- well as the extent (focal, extensive)
of high of capsular
mitotic activity (C5 mitosis/10 high power fields,
roid soft tissue should be labeled as widely nomas invasive
of follicular andorigin. lymph-vascular
Asklen and Livolsi invasion. showedThisthat approach
4009) hasand/or
a dual tumor necrosis have a disease specific sur-
follicular carcinoma [3, 4]. These tumors often lack complete
tumor necrosis and advantage
mitotic rate of collating
[2 mitosis/10 the various terminologies
high power vival suggested
of 60% at 5 years irrespective of the tumor
 ciazione tra il carcinoma follicolare e sindromi eredita- za, il carcinoma follicolare è caratterizzato dalla presen-
rie quali la sindrome di Cowden e il complesso di za di una capsula fibrosa, dall’architettura follicolare
Carney.Tra le alterazioni molecolari del carcinoma fol- (per lo più microfollicolare, in alcuni casi con preva-
licolare vi è la presenza di specifiche traslocazioni che lenti aspetti solidi o trabecolari) e da inequivocabili se-
coinvolgono il gene PPARgamma (Peroxisome Prolifera- gni di malignità: il superamento a tutto spessore della
tor-Activated Receptor gamma), e mutazioni del gene capsula del nodulo e/o l’invasione dei vasi capsulari o
RAS, in particolare a carico di H ed N-RAS, entram-
• CF   estesamente   invasivo:   è   un   tumore   molto   più   extracapsulari.
aggressivo,   Non si osservano
nell’80%   i caratteri
dei   casi   ci   sono  nucleari di-
metastasi,  
be riscontrabili tra il 20 e il 50 % dei casi. Il loro ruo- stintivi del carcinoma papillare.
lo diagnosticosoprattutto  
è peròper   via   ematica,  
limitato dalla bassa e  il  frequenza
20%  dei  peazienti  mCaratteri
uore  per   la  neoplasia.  
citologici. C’è  interessamento  
Il carcinoma follicolare è compo- diffu-­‐
dal fattoso  chedella  
sonotiroide,  
in parte non   esiste   più  
riscontrabili anche una   capsula   di  sto
nell’ade- contenimento,  
da cellule conla  nucleocrescita   è   follicolare  
scuro, rotondeggiante, ma   ci   sono  
con
noma follicolare. nucleolo per lo più evidente. In alcuni casi possono
aspetti   indicativi   di   malignità:   meno   follicoli,   pattern   di   crescita   più   solido,   mitosi   e   atipia.   Va   es-in  
sere presenti atipie marcate, ma tale reperto non è di
Morfologia diagnosi   differenziale   con   il   carcinoma   scarsamente   per sé differenziato,  
indicativo di malignità soprattutto   quando  
in quanto la   crescita  
riscontrabile
diventa   m icrofollicolare   p oi  
Quadro macroscopico. L’aspetto è quello di un nodu- s olida.   anche in adenomi follicolari. È importante osservare
lo capsulato, di consistenza solida e colorito bianco- che la diagnostica citologica delle lesioni follicolari
Quindi,  in  sintesi,  può  essere  difficile  la  diagnosi  differenziale  tra  le  forme  (adenoma,  CF  minimamente  ed  
grigiastro (con sfumatura giallastra nel caso della va- (adenomi e carcinomi) mediante agoaspirato è limitata
estesamente):  la  concordanza  per  i  casi  dubbi  resta  bassa,  soprattutto  nell’individuazione  dell’invasione  va-­‐
riante oncocitica): soprattutto in casi con invasività li- dall’impossibilità di esaminare lo stato della capsula del
scolare   e   capsulare.   Comunque,   la   storia   di   queste   lesioni   è   complessa:   non   si   sa   se   queste   tre   lesioni   siano  
una  la  progressione  della  precedente.  
a b

FIGURA 12.22 Carcinoma follicolare. Si tratta di una neoplasia capsulata (a) ad architettura follicolare con evidenza di pene-
trazione completa della capsula tumorale e/o di invasione vascolare in strutture vascolari extracapsulari (b).
 
  745
CARCINOMA  PAPILLIFERO  
 
Il   carcinoma   papillifero   della   tiroide   è   il   più   comune   dei   tumori   ben   differenziati   della   tiroide.   Colpisce  
adulti  più  giovani  (20-­‐50  anni)  con  un  rapporto  F:M  di  4:1,  e  rappresenta  il  90%  dei  tumori  del  bambino  e  
del  giovane.  Si  associa  a  esposizione  a  radiazioni  ionizzanti  (iatrogena,  per  terapie  fatte  per  altri  motivi,  o  
ambientale)   nel   5-­‐10%   dei   casi,   e   anche   alla   tiroidite   di  
Hashimoto.  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico,  si  osserva  un  nodulo  
di  1-­‐3   cm  di  diametro,  solido,  duro  di  consistenza,  privo  
di   capsula   e   chiaramente   invasivo.   Può   presentare   delle  
microcalcificazioni   concentriche,   dette   corpi   psammo-­‐
matosi,  già  percepibili  al  taglio  che  è  stridente  e  indicati-­‐
vo  (non  sono  presenti  nel  tumore  follicolare  e  midollare).  
Da   un   punto   di   vista   microscopico   cresce   formando   pa-­‐
pille  costituite  da  un   asse   stromale   fibro-­‐vascolare  e  ri-­‐
vestite  da  un  una  singola  fila  di  cellule  follicolari  neopla-­‐
stiche.   In   alcuni   casi   può   crescere   anche   formando   dei  
follicoli  al  posto  delle  papille;  comunque  viene  classifica-­‐
to  come  tumore  papillifero  a  causa  della  presenza  di  nuclei  particolari  e  caratteristici.  
Si  osservano  infatti  nuclei  chiari,  perché  la  cromatina  è  dispersa  alla  periferia  a  ridosso  della  membrana  nu-­‐
cleare,  aventi  un  profilo  irregolare,  e  ricchi  di  incisure  e  pseudoinclusi:  sono  pezzi  di  citoplasma  che  stanno  
nel  nucleo  (che  si  formano  durante  il  taglio).  Questi  nuclei  sono  detti  “nuclei  dell’orfanella  Annie”,  perché  
ricordano   gli   occhioni   chiari   dell’omonimo   personaggio   di   un   cartone   animato   americano.   Questa   caratteri-­‐
stica  cellulare,  che  dipende  dal  processo  di  inclusione,  è  osservabile  solo  dall’istologo,  e  non  dal  citologo,  
che  osserva  solo  le  incisure,  comunque  diagnostiche.

 
Le  varianti  del  carcinoma  papillifero  della  tiroide  sono:  
• la  variante  classica,  
• il   microcarcinoma   papillifero   (anche  detto  sclerosante  occulto  o  papillifero  occulto),  è  la  variante  
più  frequente.  E’  un  tumore  piccolo,  di  dimensioni   inferiori   a   1   cm,  che  nel  25%  dei  casi  è  un  reper-­‐
to   incidentale   in   una   tiroidectomia   eseguita   per   un   gozzo   o   un   adenoma.   Può   essere   associato   a  
metastasi  laterocervicali,  che  clinicamente  si  manifestano  con  linfoadenomegalia  anche  prima  del  
tumore   primitivo;   mentre   le   metastasi   a   distanza   sono   eccezionali.   La   prognosi   è   eccellente,   non  
porta  a  morte  e  si  tratta  rimuovendo  la  tiroide  e  i  linfonodi  metastatici;    
• la  variante  follicolare.  Il  tumore  cresce  formando  follicoli  e,  a  differenza  delle  altre  varianti  del  car-­‐
cinoma  papillifero,  è  capsulato,  ma  nelle  forme  a  margini  infiltrativi  la  capsula  può  essere  assente.  
A  causa  di  queste  due  caratteristiche,  follicoli  e  capsula,  va  in  diagnosi  differenziale  con  il  carcino-­‐
ma  follicolare  (minimamente  o  estesamente  invasivo),  ma  a  fare  la  differenza  sono  i  nuclei  (criterio  
diagnostico).  
Se   è   capsulato   è   prognosticamente   favorevole:   non   dà   metastasi   a   distanza   e   si   tratta   con   tiroidec-­‐
tomia  o  lobectomia,  quindi  la  dizione,  non  del  tutto  adeguata,  è  stata  sostituita  con  “tumore  follico-­‐
lare  non  invasivo  con  nuclei  del  carcinoma  papillare”  (NIFTP).  Se  ci  sono  margini  infiltrativi  la  pro-­‐
gnosi  peggiora;  
• la  variante  oncocitaria,  va  in  diagnosi  differenziale  con  tutte  le  lesioni  oncocitarie,  
• la  variante  sclerosante  diffusa:  una  variante  rara  difficile  da  diagnosticare  che  colpisce  soggetti  ab-­‐
bastanza  giovani  (anche  di  15-­‐20  anni),  uomini  e  donne.    
C’è  un  coinvolgimento  diffuso  di  uno  o  entrambi  i  lobi  della  tiroide,  a  differenza  degli  altri  tumori  
papilliferi   che   hanno   aspetto   nodulare;   sono   presenti   fibrosi,   calcificazioni,   infiltrato   linfocitario.  
Già   al   momento   della   diagnosi   sono   frequenti   le   metastasi  linfonodali   e   per  via  ematica   (polmone  
 e  cervello;  molto  più  caratteristiche  del  carcinoma  follicolare),  che  talvolta  sono  causa  del  sintomo  
di   esordio.   Ciononostante   spesso   non   ha   un   comportamento   aggressivo   ed   è   indolente:   la   prognosi  
a  distanza  è  buona.  
Simula  la  tiroidite  di  Hashimoto,  con  cui  va  in  diagnosi  differenziale.  
Per  quanto  riguarda  il  comportamento  metastatico,  in  generale,  il  carcinoma  papillare  della  tiroide  tende  
soprattutto  a  dare  metastasi  linfonodali,  a  differenza  del  carcinoma  follicolare  che  tende  a  dare  metastasi  
per   via   ematica;   presenta   entrambi   questi   comportamenti   la   variante   sclerosante   diffusa   del   carcinoma   pa-­‐
pillare.  
 
TIROIDITE  DI  HASHIMOTO  
 
La   tiroidite   di   Hashimoto   è   una   patologia   infiammatoria   della   tiroide;   colpisce   principalmente   donne   di  
media  età  (55-­‐58  ani)  e  bambini.  
• La  tiroide  è  di  solito  diffusamente   aumentata   di   dimensioni  e   consistenza,  ma  non  sempre,  perché  
quando   c’è   molta   fibrosi   è   ridotta;   in   alcuni   casi   c’è   un   interessamento   asimmetrico   dell’organo,  
anche   se   di   solito   interessa  entrambi  i  lobi  e  l’istmo.   Si   può   osservare   fibrosi,   che   causa   un   induri-­‐
mento   importante   tanto   da   simulare   un   tumore   infiltrante,   ma   che   è   confinata   nel   parenchima  
dell’organo:  non  sono  interessati  in  maniera  estensiva  i  tessuti  molli  circostanti.  
• Da   un   punto   di   microscopico   si   osserva   flogosi   con   infiltrato  cronico  organizzato   e   cellule  di  Hur-­‐
thle   (sono   cellule   andate   incontro   a   trasformazione   oncocitaria,   anche   detti   oncociti,   v.   dopo);  
questo   aspetto   è   diagnostico.   Infatti   l’infiltrato   infiammatorio   linfocellulare   si   organizza   in   follicoli  
con  centro  geminativo   (come   nella   gastrite)   e   distrugge   la   tiroide:   le   cellule   tiroidee,   in   risposta   al  
danno,   vanno   incontro   a   una   trasformazione   oncocitaria,   cioè   diventano   cellule   ricche   di   mito-­‐
condri.

 
• Nei   pazienti   con   tiroidite   di   Hashimoto   si   osserva   una  maggiore   incidenza   di   carcinomi   papilliferi:  
alcuni   autori   hanno   studiato   le   caratteristiche   morfologiche   e   molecolari   delle   cellule   della   ti-­‐
roidite  e  hanno  visto  che  una  parte  di  esse   condivide   le   mutazioni   tipiche   del   carcinoma   papil-­‐
lifero,   come   se   fosse   una   fase   iniziale   di   trasformazione.  
Quindi  si  possono  trovare  carcinomi   papilliferi   nodulari,   che   si   identificano   macroscopicamente,  
o   microcarcinomi   incidentali,   che   si   indentificano   nell’ambito   di  questa  malattia.   In   generale,   a  
causa  di  questa  associazione,   tutte   le   volte   che   nel  contesto  della  tiroidite  di  Hashimoto   comincia  
a   svilupparsi   una   nodularità   (rilevata   ecograficamente,   se   non   palpatoriamente),  sorge   il   sospet-­‐
to   e  occorrono  approfondimenti.  
 • Simula   la  variante  sclerosante  diffusa  del  carcinoma  papillifero,  con  cui  va  in  diagnosi  differenzia-­‐
le,  ma  non  c’è  un  rapporto  di  evolutività  con  questo  tumore.  
• C’è   indicazione   alla   tiroidectomia   se   non   risponde   a   terapia,   se   c’è   un   nodulo   (associato  
all’insorgenza  di  un  carcinoma  papillifero)  o  se  c’è  fibrosi.  
Tradizionalmente  le  tiroiditi  croniche  vengono  distinte  in  diverse  varianti,  in  base  alla  componente  infiam-­‐
matoria  e  a  quella  fibrosa;  oltre  alla  tiroidite  di  Hashimoto,  ricordiamo  la:  
• tiroidite  di  Riedel,   una   tiroidite   sclerosante,   priva   dei   caratteri   della   tiroidite   di   Hashimoto   classica;  
si  caratterizza  per  la  presenza  di  fibrosi,  non  solo  dentro  la  tiroide,  ma  anche  nei  tessuti  molli  del  
collo,  
• tiroidite  di  De  Quervain.  
 
TUMORI  ONCOCITARI  
 
In  alcune  patologie,  sia  benigne  sia  maligne,  della  tiroide  (e  anche  di  altri  organi  endocrini,  ghiandole  saliva-­‐
ri,  rene,  pancreas)  si  possono  osservare  le  cellule  di  Hurthle  o  oncociti:  
• nella  tiroide  derivano  da  cellule  follicolari  che  hanno  subito  una  mutazione  somatica  che  determina  
una  modificazione  del  fenotipo:  sono  carat-­‐
terizzate   da   un   abbondante   citoplasma  
granulare   eosinofilo   (potenzialmente   indi-­‐
cativo  della  presenza  di  mitocondri,  granuli,  
lisosomi,  RE),  
• tale   eosinofilia   è   dovuta   a   un   accumulo   di  
mitocondri,   molti   dei   quali   mostrano   alte-­‐
razioni   strutturali   alla   microscopia   elettro-­‐
nica:  sono  irregolari,  atipici,  alterati  a  causa  
di  mutazioni  somatiche,  
• i   nuclei   sono   atipici:   si   pensava   che   queste  
cellule  fossero  maligne,  ma  si  è  visto  che  es-­‐
sa   non   è   una   atipia   proliferativa   e   maligna,  
ma  regressiva.  
I  tumori  composti  esclusivamente  o  prevalentemente  da  oncociti  (>80%)  sono  detti  tumori  oncocitari:  
• formano  dei  noduli   solidi   di   colorito   bruno  
(“marrone  mogano”;  invece  il  follicolare  e  il  
papillifero   sono   bianchi,   un   po’   giallastro   il  
follicolare)  e  sono  capsulati,  
• presentano  una  crescita  follicolare  o  solida  
(si  formano  nidi  solidi  che  sono  follicoli  sen-­‐
za   colloide),   molto   raramente   papillare   (in  
questo   ultimo   caso   va   in   diagnosi   differen-­‐
ziale  con  la  variante  oncocitaria  del  tumore  
papillare),  
• possono  essere  benigni   o   maligni,  quindi  possono  essere  adenomi  o  carcinomi,  e  hanno  gli  stessi  
criteri  di  malignità  del  carcinoma  follicolare  (minimamente  o  diffusamente  invasivo),  quindi  occorre  
studiare  l’invasione  della  capsula  e/o  dei  vasi.  
 
 
 CARCINOMA  SCARSAMENTE  DIFFERENZIATO  
 
Il  carcinoma  scarsamente  differenziato  della  tiroide  è  un  tumore  di  derivazione  dall’epitelio  follicolare  con  
comportamento  intermedio  tra  i  carcinomi  papilliferi/follicolari  ben  differenziati  e  gli  anaplastici.  
Ha  un  comportamento  clinico  più  aggressivo  che  si  palesa  sin  da  subito:  all’esordio  il  tumore  è  già  infiltran-­‐
te  o  molto  grande.    
Sono  indicativi  di  malignità  e  comportamento  aggressivo:  
• le  alterazioni  architetturali,  
• la   presenza  di  necrosi7  macroscopica  tumorale   (preoccupante   perché   raramente   presente,   a   diffe-­‐
renza  di  altri  tumori  in  cui  è  più  presente  come  l’adenocarcinoma  dello  stomaco),  
• le  invasioni  vascolari,  
• un  elevato  numero  di  mitosi  e/o  mitosi  aberranti  (tripolari)  
Possono  essere  insulari  e  non  insulari:  
• quello  insulare  cresce  formando  nidi  di  cellule  o  isole  separate  da  tessuto  connettivo,  
o da  un  punto  di  vista  macroscopico  è  
solido,   sono   presenti   focolai   di   ne-­‐
crosi,   ci   sono   margini   invasivi,   non  
ha  la  capsula  e  quindi  limiti  netti,  
o da   un   punto   di   vista   microscopico  
cresce  in  maniera  solida  o  microfolli-­‐
colare:  si  osservano  nidi  (isole)  costi-­‐
tuite  da  una  popolazione  monomor-­‐
fa   di   piccole   cellule   con   nuclei   ro-­‐
tondi   e   poco   citoplasma,   infatti   è  
scuro  all’EE  proprio  a  causa  di  questa  
scarsità  citoplasmatica.  
Vedendo  le  cellule  può  anche  non  essere  visto  come  carcinoma  aggressivo  (sembra  benigno,  
infatti  i  patologi  tedeschi  lo  chiamavano  struma  metastatizzante,  perché  sembra  uno  struma,  
ovvero  una  forma  benigna,  che  può  dare  metastasi),  ma  la  differenza  la  fa  la  citoarchitettura  e  
non   la   morfologia   delle   cellule:   in   altre   parole   c’è   una   discrepanza   tra   il   fenotipo   delle   cellule   e  
l’aggressività  clinica  nell’insulare;  
o sono  frequenti  le  invasioni  vascolari;  
o la  sopravvivenza  a  5  anni  è  del  68%.  
• non  insulare:  non  forma  isole  ma  cresce  in  altri  modi  (follicolare,  papillare,  etc.)  è  più  facile  da  rico-­‐
noscere.   Presenta   margini   arrotondati   con   noduli   confluenti;   l’aspetto   è   eterogeneo   con   aree  
emorragiche   e   di   necrosi   tumorale   macroscopica   (sono   le   cellule   tumorali   che   vanno   in   necrosi,  
spesso   a   focolai).   Ha   un   aspetto   infiltrativo   (sta   uscendo   dalla   tiroide),   e   ha   un   aspetto   lardaceo  
molto  omogeneo  (inusuale  per  la  tiroide).  
In  alcuni  casi  offre  problemi  diagnostici:  infatti  può  crescere  anche  formando  follicoli  o  papille;  oc-­‐
corre  considerare  pertanto  anche  il  comportamento  clinico  aggressivo  all’inizio.  
Nell’ambito   dei   tumori   ben   differenziati   (cioè   i   tumori   papilliferi,   follicolari   e   oncocitari),   possono   esserci  
delle   aree   di   tumore   con   un   aspetto   scarsamente   differenziato,   ovvero   con   caratteristiche   di   malignità   non  

                                                                                                               
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 Le   necrosi   sono   tumorali   (molto   spesso   a   focolai),   ischemica   (coagulativa,   tende   ad   accadere   al   centro   della   lesione),  
emorragica.  La  necrosi  non  deve  essere  presente  nei  tumori  benigni;  la  necrosi  è  uno  dei  criteri  di  malignità  istologia  
assieme  alle  mitosi.  
accettabili   per   un   tumore   ben   differenziato.   In   questo   caso   il   tumore   può   essere   classificato   nella   categoria  
dei  carcinomi  papilliferi,  o  in  quella  dei  follicolari,  o  in  quella  degli  oncocitari,  con  l’aggiunta  della  dizione  
“scarsamente  differenziato”,  indicativa  del  sospetto  che  sia  clinicamente  più  aggressivo.  
 
CARCINOMA  INDIFFERENZIATO  (ANAPLASTICO)  DELLA  TIROIDE  
 
Il  carcinoma  indifferenziato  della  tiroide  è:    
• raro,  rappresenta  infatti  il  2%  di  tutti  i  tumori  della  
tiroide,  e  tipico  dell’anziano  (70-­‐80  anni),  
• una  lesione  che  nel  25%  dei  casi  si  manifesta  in  sog-­‐
getti  con  gozzo  da  diversi  anni;  cresce  rapidamente  
nel  collo  e  dà  sintomi  compressivi,  
• prognosticamente  molto  infausto:  la  sopravvivenza  
media   dall’esordio   è   inferiore   a   7   mesi,   quella   a   5  
anni  è  del  0-­‐14%;  vengono  trattati  con  radioterapia  
e  raramente  operati,  
• classificabile  in  varianti:  
o a  cellule  fusate,  simile  a  un  tumore  mesenchimale,  
o a  cellule  giganti  (ci  sono  cellule  plurinucleate),  
o a  piccole  cellule  (con  nucleo  ipercromatico  e  scarso  citoplasma),  
• un  tumore  che  perde  tutte  le  caratteristiche  di  differenziazione  e  diventa  così  indifferenziato  che  
non  è  detto  nemmeno  che  sia  un  tumore  della  tiroide:  se  ci  sono  cellule  fusate   per  esempio  può  
anche   essere   un   tumore   dei   tessuti   molli   (sarcoma).  
In  generale,  va  in  diagnosi   differenziale  con:  sarco-­‐
mi  (soprattutto  la  variante  a  cellule  fusate),  variante  
solida   del   carcinoma   papillifero,   carcinoma   insulare,  
carcinoma  midollare,  linfoma,  metastasi  soprattutto  
di  carcinomi  a  piccole  cellule  (tumori  neuroendocri-­‐
ni  di  grado  3,  o  tumori  del  polmone),  
• caratterizzato   da   aree   di   necrosi   massive   in   cui   si  
possono   formare   pseudocisti   (lesioni   in   cui   c’è  
un’area  centrale  priva  di  tessuto),  invasione   vasco-­‐
lare  venosa  massiva  (infiltra  i  grandi  vasi  del  collo),  
• negativo  quasi  del  tutto  TTF-­‐1,   tireoglobulina,  tanto  
è  indifferenziato.  
 
CARCINOMA  MIDOLLARE  DELLA  TIROIDE  
 
Il  carcinoma  midollare  della  tiroide  è  un  tumore  maligno  delle  cellule  C  molto  raro,  rappresenta  il  5-­‐10%  
dei  tumori  tiroidei  maligni.  
Può  essere:  
• sporadico  (75%):  
o insorge  prevalentemente  negli  anziani,  
o cresce  formando  un  unico   nodulo  localizzato  prevalentemente  nella  parte   superiore  della  ti-­‐
roide,  dove  ci  sono  le  cellule  C  della  tiroide,  
 • sindromico   o   familiare   (25%):   fa   parte   di   una   sindrome   genetica   chiamata   Neoplasia   Endocrina  
Multipla  2  (MEN  2),  che  può  avere  comportamento  clinico  blando,  simile  a  quello  del  tumore  spo-­‐
radico  (MEN2A),  o  aggressivo  (MEN2B,  può  essere  già  presente  al  momento  della  nascita):  
o insorge  prevalentemente  nei  giovani  (nelle  MEN2B  entro  i  primi  anni  di  vita),  
o è   plurinodulare   e   tendenzialmente   poco  aggressivo,  
tranne  che  nella  MEN2B,  in  cui  si  effettua  una  tiroi-­‐
dectomia  preventiva  entro  i  primi  mesi  di  vita.  
Nel  50%  dei  casi  alla  diagnosi  sono  già  presenti  me-­‐
tastasi  linfonodali  e  nel  15%  dei  casi  sono  riscontra-­‐
bili   metastasi   a   distanza.   In   alcuni   casi   può   manife-­‐
starsi   una   sindrome   paraneoplastica   dovuta   alla  
produzione   di   ormoni   polipeptidici   (ad   esempio   VIP  
o  ACTH).  
La  sopravvivenza  a  5  anni  è  di  circa  l’80%,  e  dipende  essenzialmente  dallo  stadio  della  malattia.  
La  MEN  di  tipo  2   è   causata   da   mutazioni   germinali   all’oncogene   RET   che   si   trasmette   con   modalità  
autosomica  dominante  e  colpisce  le  paratiroidi,  le  cellule  C  della  tiroide  e  la  midollare  del  surrene  
(feocromocitoma).  In  questa  patologia  le  alterazioni  a  questi  tre  organi  non  insorgono  contempo-­‐
raneamente,   inizialmente   è   solo   un   organo   a   essere   alterato;   per   questo   motivo,   a   un   paziente   con  
cancro  alla  midollare  del  surrene  vengono  monitorate  anche  le  altre  due  ghiandole,  per  escludere  o  
meno  un  MEN  di  tipo  2.  
La  MEN  di  tipo  2  si  divide  in  3  forme,  accomunate  dalla  presenza  del  carcinoma  midollare  della  ti-­‐
roide,  esse  sono:  
o FMTC  (carcinoma  midollare  della  tiroide  di  tipo  familiare),  in  cui  si  sviluppa  solo  il  tumore  alla  
tiroide;  
o MEN   2A,   caratterizzata   da   tumore   a   tutti   e   tre   gli   organi   (carcinoma   midollare   della   tiroide,  
iperplasia  delle  paratiroidi  e  feocromocitoma);  
o MEN  2B,  caratterizzata  da  tumore  alla  tiroide,  feocromocitoma  e  ganglioneuromatosi  diffusa;  
il  paziente  presenta  un  aspetto  marfanoide  (alto,  con  gli  arti  più  lunghi  del  normale).  
Il  tumore  forma  nelle  forme  sporadiche  un  nodulo   circoscritto,  con  bordi  distinti  ma  non   capsulato  (a  diffe-­‐
renza   dei   follicolari);   di   solito   ha   un   colore   giallino   (come   i   NET   intestinali)   e   quindi   anche   macroscopica-­‐
mente  si  riconosce.  
Può  crescere  in  diversi  modi  e  pertanto  è  difficile  da  valutare  da  un  pun-­‐
to  di  vista  architetturale:  nella  maggior  parte  dei  casi  cresce  in  maniera  
solida,  in  alcuni  casi  facendo  dei  follicoli  (assomiglia  a  un  tumore  follico-­‐
lare).   Aree   più   diagnostiche   sono   quelle   con   crescita   lobulare   e   trabeco-­‐
lare,  come  nei  NET  intestinali.  La  morfologia  cellulare  è  meno  eteroge-­‐
nea  di  quella  architetturale:  le  cellule  in  molti  casi  sono  rotonde,  e  a  vol-­‐
te  fusate  (in  quest’ultimo  caso  va  in  diagnosi  differenziale  con  i  tumori  
poco  differenziati  della  tiroide).  
Può   essere   identificato   perché   produce   la   calcitonina   e   anche   amiloide   locale   in   maniera   “tumore-­‐
specifica”,  che  si  deposita  nello  stroma;  a  volte  può  produrre  muco.  In  rarissimi   casi   è   negativo   alla   calci-­‐
tonina,   perché   produce  una   calcitonina   che   non   è   legata   dall’anticorpo,   ma   comunque   è   sempre   positivo  
(a  differenza  del  carcinoma  follicolare),  in  quanto   tumore   neuroendocrino,   alla   cromogranina   A   e   alla   si-­‐
naptofisina.  
Nella   forma   sindromica,   molto   spesso   nel   tessuto   tiroideo   non   neoplastico   è   riscontrabile   la   presenza   di  
iperplasia  delle  cellule  C,  e  la  progressione  tra  l’iperplasia  e  il  carcinoma  midollare  vero  e  proprio  è  stata  
dimostrata   anche   da   un   punto   di   vista   molecolare.   Invece,   nella   forma   sporadica,   raramente   si   evidenzia  
l’iperplasia   delle   cellule   C:   per   questo   motivo,   è   tuttora   discussa   la   possibilità   LINEE GUIDA che   l’iperplasia   di   cellule   C  
TUMORI DELLA TIROIDE
2017
possa   rappresentare   il   precursore   anche   della   forma   sporadica   di   carcinoma   midollare,   e   il   passaggio   alla  
fase  tumorale  si  ha  quando  c’è  il  nodulo  (la  lesione  inizia  ad  uscire  dal  follicolo  in  cui  si  è  sviluppata  e  rag-­‐
giunge   dimensioni  
estensione maggiori  
extratiroidea delatumore
 qualche   millimetro,  
primitivo [T3 oformando  
T4], evidenza un  nodulo).
pre-operatoria   di metastasi linfonodali nei
Va  compartimenti
in   diagnosi  differenziale  
laterali del collo con  [cN1b].
le   condizioni   in   cui   si   osserva   iperplasia   delle   cellule   C:   la   tiroidite   di   Hashi-­‐
moto,  l’età  avanzata  e  neonatale,  l’emitiroidectomia  (iperplasia  di  compenso),  alcuni  tumori  non  midollari.  
TAC, RISONANZA MAGNETICA e Tac/PET-FDG
 
Nella maggior parte dei casi l’ecografia CITOPATOLOGIA   è l’unica(FNA)   indagine DELLA   TIROIDE   in preparazione all’intervento
raccomandata
chirurgico purché effettuata da un operatore esperto.   In alcuni settings clinici è indicato associare
all’ecografia ulteriori indagini radiologiche (TAC, Risonanza e PET) non tanto per l’identificazione delle
Lo  scopo  principale  della  citopatologia  della  tiroide  è  distinguere  i  pazienti  che  devono  essere  sottoposti  a  
adenopatie laterocervicali e del comparto centrale, quanto per uno studio dell’estensione extratiroidea della
trattamento  
malattia nei chirurgico  
casi a rapido per   il   loro   alto   rischio  
accrescimento o di  
conmalignità  
impegnoda  nel quelli   che   possono  
mediastino superiore essere  
perseguiti  
una migliorenel   tempo  
perché  a  rischio  molto  basso.  Pertanto,  il  referto  citologico  dovrebbe  essere  descrittivo  ma  anche  conclu-­‐
pianificazione dell’estensione dell’intervento chirurgico (Haugen BR, 2016; Perros P, 2014). Si sottolinea
che la l’attribuzione  
dersi   con   somministrazione di mezzoa   di
del   paziente   contrasto iodato
una  categoria   durante
diagnostica   la rischio  
e   di   Tac non permette
ben   definita  l’impiego di
e   identificabile  
radioterapia metabolica con iodio131 per i successivi 40-60 giorni.
con  un  codice  numerico.  
Dopo  
2.2aver  
Dosaggioprelevato   della le   cellule  
tireoglobulinacon   agoaspirato  (Tg) ECO-­‐giudato,  
sierica si   effettua   la   colorazione   di   Papanicolau   e   si  
procede  
Non è cindicato
on  l’osservazione  
il dosaggio adella l  microscopio  
Tg sierica eo  sdegli i  individua  
anticorpi la  canti
ategoria  
Tg a scopo diagnostica   di  corrispondenza.  
diagnostico nel pre-operatorio.
Nel  2014  è  stata  realizzata  la  classificazione  italiana  della  citologia  tiroidea:  
2.3
• Esame citologico Si  ripete  l’esame  dopo  almeno  1  mese  (perché  la  flogosi  da  aspirato  potreb-­‐
TIR1:  non  diagnostico.  
L’esame be  icitologico
nficiare  l’interpretazione  
da agoaspirato con del  ago
campione);  
sottile rappresenta il miglior test per la diagnosi di natura della
patologia nodulare tiroidea (Perros P, 2014). Benché si tratti di una metodica caratterizzata da elevata
• TIR1C:  lesione  cistica  non  diagnostica:  non  ci  sono  cellule  da  leggere  perché  si  è  aspirata  una  cisti  
sensibilità, soffre di due limiti: campionamenti “inadeguati” e diagnosi “indeterminate” (diagnosi
(che  è  fluida).  Il  rischio  di  malignità  è  praticamente  nullo:  si  valuta  la  clinica  e  l’imaging,  e  si  fa  fol-­‐
differenziale fra neoplasie follicolari benigne e maligne [carcinoma follicolare della tiroide e variante
low-­‐up  
follicolare delnel   tempo;  
PTC*) (Pacini F, 2012; Perros P, 2014). Per ridurre il numero di campionamenti errati,
l’agoaspirato deve essere eseguito Cmediante
• TIR2:   lesione  non  maligna.   guidao  ecografica
i   sono   gozzo   noduli   piccoli:  (piuttosto che d“ai   m
il   rischio   mano libera”),
alignità   in modo
è   inferiore   al   3da
%.   Si  
selezionare i noduli sospetti da esaminare in un contesto plurinodulare; di mirare il prelievo nel singolo
fa  follow-­‐up  nel  tempo  per  monitorare  la  crescita;  
nodulo (per esempio la porzione solida di un nodulo parzialmente cistico); di ridurre il rischio di
• TIR3A:  per
complicanze L-­‐RIL,  
danno lesione   indeterminata  
da puntura accidentale a   bdiasso  
vasi,rischio.  
nervi e Ntrachea on  si  sa   cosa  sia  
(Gharib Hm a  le  cInoltre,
2016). aratteristiche  
la lettura citologi-­‐
dei
preparati che  depongono  a  favore  della  benignità,  con  rischio  di  malignità  inferiore  al  10%.  Si  rifà  l’esame  e  
deve essere affidata ad un patologo esperto (Perros P, 2014).
Categorie citologiche. In anni recenti si è avvertita l’esigenza di uniformare le descrizioni e le terminologie
follow-­‐up  clinico;  
citologiche in modo da permettere al patologo e al clinico di interagire più efficacemente fra loro a garanzia
di• unaTIR3B:  
migliorH-­‐RIL,  
selezione lesione  
dei isoggetti
ndeterminata  da avviare ad  aalto   rischio.  INsistemi
chirurgia. on  si  sa  classificativi
cosa  sia  ma  più
il  rischio  
utilizzati di  msono
alignità  
basati è  del  
su schemi 15-­‐30%.  E’  indicata  la  chirurgia;  
a 5 o 6 categorie: nel 2014 è stata aggiornata la classificazione italiana, mantenendo lo schema a 5
categorie (associate al suggerimento di un comportamento clinico in relazione al rischio atteso di malignità)
• TIR4:  sospetto  di  malignità  (60-­‐80%  di  rischio);  è  indicata  la  chirurgia;  
con importanti variazioni relativamente alla categoria TIR1 e TIR3, e rendendola confrontabile con le altre
• TIR5:  
principali maligno   (cancro  
classificazioni utilizzate: all’esame  
quellacitologico).  
AmericanaIl  (Bethesda rischio   di  System)
malignità   maggiore  
e quella Inglese del  (UKRCP).
95%;   può   e(Nardi
ssere   un  
F, 2014; carcinoma  scarsamente  differenziato,  papillifero,  indifferenziato.  E’  indicata  la  chirurgia.  
Cibas E, 2009) (Tabella 1, Tabella 2)
Tabella 1. Classificazione Italiana della Citologia Tiroidea
Rischio atteso di
Codice Categoria diagnostica Suggerimento clinico
malignità (%)
TIR1 Non diagnostico Non definito Ripetizione di FNA US dopo almeno un
mese
TIR1 C Non diagnostico, cistico Basso, variabile in base Secondo il contesto clinico e/o ripetere
al quadro clinico FNA
TIR2 Non maligno / benigno <3 Follow – up
TIR3 A Lesione indeterminata a < 10 Follow – up / ripetere FNA
basso rischio
TIR3 B Lesione indeterminata ad 15 – 30 Exeresi chirurgica
alto rischio
TIR4 Sospetto di malignità 60 – 80 Exeresi chirurgica / eventuale istologia
intraoperatoria
TIR5 Maligno 95 Exeresi chirurgica; approfondimento
diagnostico in casi selezionati
Legenda: FNA: fine-needle aspiration; US: ultrasound examination
 
13
Tale   classificazione,   si   rifà   a   quella   americana   (sistema  di  Bethesda),   ideata   per   la   cervice   uterina   poi   appli-­‐
cato  ad  altri  distretti,  che  identifica  sei  categorie  diagnostiche  (nella  tabella  seguente  si  possono  apprezzare  
le  corrispondenze):  
tumore bifasico,
I. non   cioè io(es.  
diagnostico   potrei per  avere un tumore
campione   a due lesioni,
inadeguato)   ma è raro! Piuttosto, mi pongo il problema se
o  cistico,  
quella
II. lesione  benigna  (struma,  gozzo,  tiroidite  di  Hashimoto),   o se sia tiroide residua. Come faccio per
parte positiva alla tireoglobulina sia una parte del tumore
risolvere il dubbio?
III. atipia   La distinzione
di  significato   indeterminato   è basata o  lesclusivamente sulla capacità di riconoscere la tiroide normale:
esione  follicolare,  
questa non è tiroide normale! La tiroide normale cresce facendo follicoli, e questa è del tutto irregolare.
IV. neoplasia  follicolare  o  sospetta  per  neoplasia  follicolare,   LINEE GUIDA
TUMORI DELLA TIROIDE
V. sospetto  
(Immagine) Ci di  sono
malignità  
cellule fatte come gli 2017
VI. maligno.  
osteoclasti: che ci stanno a fare lì? Alcuni tumori
hanno   delle cellule che assomigliano ad
osteoclasti,
Tabella 2. ma Confrontonon sifrasa se siano deicitologica
la classificazione veri Italiana, Americana e Inglese
osteoclasti,
ITALIA:allora SIAPEC-IAP, li chiameremo AIT, “osteoclasti-
USA: Bethesda UK: RCPath
like”:AME,
quindi SIEper il patologo è importante sapere
TIR1. Non diagnostico I. non diagnostico. Cistico. Thy 1 / Thy 1c. Non diagnostico.
da dove proviene il campione bioptico, perché se
TIR1 C. Non diagnostico cistico Cistico
viene dalla tibia questo potrebbe essere un
sarcoma
TIR2. Non dell’osso!
maligno Una stessa II.morfologia Benigno Thy 2 / Thy 2c. Non neoplastico
dev’essere interpretata in maniera diversa a
TIR3del
seconda A.contesto
Lesione indeterminata
in cui ci troviamo. III. Atipie di significato Thy 3a. Possibile neoplasia –
a basso rischio indeterminato o lesione follicolare atipia / non diagnostico
(AUS / FLUS)*
Tecniche
TIR3ancillari
B. Lesione indeterminata IV. Neoplasia follicolare o Thy 3f. Possibile neoplasia /
ad altodei
Abbiamo rischio sospetta per
markers per le cellule follicolari neoplasia follicolare
(tireoglobulina e TTF-1) e suggestivo di neoplasia
dei markers follicolareper le
(neuroendocrini)
TIR4. Sospetto di malignità V. Sospetto di malignità Thy 4. Sospetto di malignità
cellule C ma non abbiamo niente che ci dica se siano benigni o maligni, possiamo solo distinguere se è tiroide
e seTIR5.sono Maligno cellule follicolari o cellule VI. C. Quindi
Malignonon è semplice. Le nuove Thytecniche
5. Maligno a disposizione possono
migliorare la mia performance diagnostica? Sì, hanno studiato nuovi markers istochimici e molecolari, ma
* AUS (atypia of undetermined significance); FLUS (follicular lesion of undetermined significance)  
l’unico (fra i markers in tabella) che viene veramente usato è l’HBME-1, che lo ritroveremo anche quando
  faremo il tumore del polmone. È un marker che inizialmente è stato messo a punto per studiare i tumori
Nella classificazione italiana i codici TIR2, TIR4 e TIR5 non sono sostanzialmente differenti rispetto alla
Nei   casi   dubbi  (quindi
classificazione
mesoteliali (la  categoria  
pleura),più  
precedente mad2007;
del ubbia  
poi sisono èè  Tvisto
IR3B)  
state che si  possono  
invece alcuniapplicare  
in introdotte modifiche
tumori agli  relativamente
della atiroide
spirati  viene
tecniche  ancillari,  
alle categorie(laTIR1
espresso di  biolo-­‐
tiroide
gia  normale
molecolare  
e TIR3 non lo che o  iesprime,
mmunoistochimica,  
comportano anche un
mentre tireoglobulina sfidando  il  eccalcitonina
aggiornamento ampione  con  
dei possibili sì: aquindi
nticorpi  
comportamenti
è un contro  
marker markers  
clinici da per   le   cLoellule  
adottare.
di malignità). Nella
usiamo folli-­‐
categoria TIR1, che comprende i campioni cellulari non rappresentativi e/o inadeguati (non dovrebbero
colari  (tireoglobunina  e  TTF-­‐1)  e  per  
nella praticailclinica
superare 10% dei quando abbiamo
casi, escluse
le  
le qualche
cellule  dubbio:
lesioni cistiche),
C  (calcitonina  e  markers  neuroendocrini);  non  ci  sono  però  
se viene
viene intensamente
introdotta la categoria positivoTIR1C.ci spinge più verso
Quest’ultima è la
markers  
malignità, indicativi  
rappresentativa ma dadi  di solobenignità  
lesioni o  malignità.  
non parzialmente
dice niente; cistiche ci dev’essere con colloideun tumore scarsa con determinate
e cellularità caratteristiche
non adeguata che sono in cui
generalmente di natura benigna e richiedono la ripetizione dell’agoaspirato solo
Sono  stati  studiati  nuovi  markers  istochimici  e  molecolari  tra  cui  l’HBME-­‐1  (studiato  per  i  tumori  della  pleu-­‐
l’incertezza può portare all’uso di questo anticorpo. CK19 e la Galectina hanno in presenza
sicuramente di un
meno sospetto impatto.
clinico (per escludere un PTC cistico). Va inoltre precisato che i campioni scarsamente cellulati che
ra)  Lache  
cosa si   èinteressante
presentino   visto   essere  
atipie
è che
vengono espresso  
se voi iandate
n   alcuni  
classificati nelletumori  
a fare questo
categorie della   tiroide  
anticorpo
a rischio e  in
e non può  
unaessere  
nella TIR1.cLa
tiroidite onsiderato  
di Hashimoto, un  malcune
categoria TIR3, arker  di  mali-­‐
che nella
cellule
gnità  perché  non  è  espresso  dal  tessuto  tiroideo  normale.  Markers  come  il  CK19  e  la  Galectina  sono  poco  
si colorano,
precedentecome se fosse un’iniziale
classificazione trasformazione.
poneva l’indicazione Nessunochirurgico,
all’intervento di questi markers comunque
è stata suddivisa è specifico.
in due sottoclassi:
La • TIR3A
biologia che
molecolare comprende nella le lesioni
pratica indeterminate
clinica non
specifici  (ad  esempio  si  colorano  anche  nella  tiroidite  di  Hashimoto).    viene con basso
usata rischio
però il atteso
suo uso di malignità
è stato (< 10%)
proposto per le quali
perché molti
è possibile attuare una sorveglianza clinica che prevede la rivalutazione
carcinomi molecolare  nella  pratica  clinica  non  viene  praticamente  usata,  ma  il  suo  uso  è  stato  proposto  
della tiroide hanno delle mutazioni fisse. In particolare, il carcinoma papillifero ha nella maggior ecografica ed eventualmente la
La  biologia   ripetizione dell’ago aspirato;
parte
perché   dei
• ci  TIR3B
sono   casimuna mutazione
olti  include
che carcinomi   di BRAF
della  
le lesioni
(si legge
tiroide  
indeterminateche  h“bi raf”)mcoinvolta
anno  
ad alto utazioni  
rischio fatteso
in diverse
isse:   vie della cancerogenesi e negli
di malignità (15 – 30%) con il
ultimi anni suggerimento è stato sviluppato un farmaco capace di bloccare la via del BRAF (non si usa nel carcinoma
• più   del  70%  ddi ei  provvedere
carcinomi  p all’exeresi
apilliferi  chirurgica.
della  tiroide  ha  mutazioni  di  BRAF,  RET/PTC  o  RAS;  
La suddivisione
anaplastico della categoria
della tiroide TIR3 nelle
ma, per esempio, due sottocategorie
il melanoma quando A haelaBmutazione
ha l’obiettivo puòdiessere
ridurre il numero
trattato di
così).
l’80%  candidati
• soggetti dei  carcinomi   follicolari  
alla chirurgia per h a  mutazioni  
patologia benigna. di  RAS  
Va otuttavia
 PAX8.  precisato che questa sottoclassificazione
deriva soprattutto dall’esperienza clinica ed è parzialmente sostenuta da evidenze scientifiche. Per tal motivo
la nuova classificazione Marker immunoistochimici
italiana richiederà di essere validata da uno studio multicentrico Biologia molecolare
e sarà sottoposta a
revisione. HBME-1: In entrambe malignitàle categorie tumorale,citologiche, tumorila decisione di terapeutica Più (sorveglianza
del 70% dei vs. carcinomi
lobectomia papilliferi
vs.
tiroidectomia derivazione totale)follicolare
va integratapiù ocon meno l’eventuale
differenziati; presenza di fattori di rischio
hanno clinici (es.,
mutazioni familiarità
di BRAF, RET odiRAS; I
grado per carcinoma tiroideo, esposizione a radiazioni), le caratteristiche ecografiche e le dimensioni del
CK19: Carcinoma papillifero;
nodulo, il riscontro di noduli tiroidei controlaterali alla lesione oggetto di valutazione citologica, la volontà
Più dell’80% dei carcinomi follicolari
del paziente. Galectina 3: over-espressione nei tumori maligni. hanno mutazioni RAS o PAXB/PPARγ.
La diagnosi citologica TIR4 e TIR5pone l’indicazione all’exeresi chirurgica.
 
Attualmente  
2.4 Biologia la  caratterizzazione  
molecolare molecolare  è  pagata  dal  SSN  ma  deve  essere  fatta  su  richiesta.  
 
  In ambito diagnostico, la citologia rappresenta l’indagine cardine nella diagnosi di natura del nodulo tiroideo
tuttavia soffre il limite delle diagnosi indeterminate o sospette che inducono all’intervento chirurgico per
Lorenzo Rossini per Unifacile.it
ottenere la definizione istologica. Considerato che la percentuale attesa di noduli benigni è > 90% nella
3 di 15
categoria citologica TIR3A, tra 70% e 85% nella categoria TIR3B e tra il 20% e il 40% nella categoria TIR4,
si è cercato di individuare ulteriori parametri, che fossero predittivi di malignità, da associare all’esame
14
 STADIAZIONE  DEI  TUMORI  DELLA  TIROIDE  
 
La  stadiazione  dei  tumori  della  tiroide  è  basata  su  diversi  criteri:  se  il  tumore  è  limitato  alla  tiroide  (T1-­‐T2)  
sono  fondamentali,  ai  fini  della  stadiazione,  le  dimensioni;  se  è  extratiroideo  bisogna  vedere  il  rapporto  con  
le  strutture  infiltrate.  
Un  problema  nell’operare  una  corretta  stadiazione  è  insito  nella  discontinuità  della  capsula,  come  già  visto;  
studi  retrospettivi  hanno  messo  in  evidenza  che  pazienti  con  tumore  invasivo  che  interessava  i  muscoli  del-­‐
la  loggia  anteriore  del  collo  (ex  stadio  T4)  avevano  una  prognosi  migliore  di  altri  pazienti  in  cui  erano  infil-­‐
trate   altre   strutture   come   i   vasi,   la   fascia,   la   trachea,   l’esofago   (sempre   inclusi   nella   categoria   T4):   pertanto  
è   stata   recentemente   aggiunta   la   categoria   T3b,   in   cui   sono   inclusi   pazienti   con   un   tumore   con   minima  
estensione  extratiroidea  nei  muscoli  del  collo  (che  in  parte  possono  prendere  rapporto  con  la  tiroide  anche  
senza  la  mediazione  della  capsula,  che  è  discontinua).  
 
T-­‐Tumore  Primitivo    
• Tx:  Tumore  non  valutabile    
• T0:  Nessuna  evidenza  di  tumore  
• T1:  Tumore  di  <  2  cm  limitato  alla  tiroide  (T1a:  1  
cm,  T1b:  1-­‐2  cm),  
• T2:  Tumore  2-­‐4  cm,  limitato  alla  tiroide  
• T3:   Tumore   >   4   cm   limitato   alla   tiroide   o   con  
macroscopica   estensione   extratiroidea   con   in-­‐
vasione  solo  dei  muscoli  anteriori  del  collo:  
o T3a:  Tumore  >  4  cm  limitato  alla  tiroide,  
o T3b:  Estensione  extratiroidea  macroscopi-­‐
ca  con  invasione  solo  dei  muscoli  anteriori  
del  collo  (sterno-­‐ioideo,  sterno-­‐tiroideo,  ti-­‐
ro-­‐ioideo   o   muscoli   omoioidei)   da   parte   di  
un  tumore  di  qualsiasi  dimensione,  
• T4:   include   invasione   macroscopica   extratiroi-­‐
dea,  [invasione  dei  tessuti  circostanti]  
o T4a:   estensione   extratiroidea   macroscopica   con   diffusione   alla   fascia   prevertebrale   o   con  
coinvolgimento  dell’arteria  carotide  o  dei  vasi  mediastinici  da  parte  di  un  tumore  di  qualsiasi  
dimensione    
Tutte  le  categorie  possono  essere  suddivise  in:  (s)  tumore  solitario  e  (m)  tumore  multifocale  (il  tumore  di  
maggiori  dimensioni  condiziona  la  classificazione).  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CASO  CLINICO  
Anamnesi  
• Donna,  45  anni  
• Diagnosi  clinica  ed  ecografica  di  nodulo  tiroideo  di  6  mm  trattato  con  lobectomia  
 
Analisi  del  pezzo  chirurgico  
Le  dimensioni  del  nodulo  fanno  supporre  che  il  problema  non  sia  tanto  da  effetto  massa,  ma  da  iperfun-­‐
zione  tiroidea.  
Descrizione  del  quadro  istologico,  architetturale  e  citologico  
• Ci  sono  follicoli  di  dimensione  normale  nel  tessuto  sano.  Le  cellule  C  non  sono  subito  visibili  (è  pos-­‐
sibile  cercarle  con  l’immunoistochimica  per  calcitonina,  cromogranina  A  e  sinaptofisina),  si  trovano  
normalmente  nei  2/3  superiori  e  posteriori  del  parenchima,  i  primi  da  esplorare  in  caso  di  sospetta  
patologia  che  le  riguardi.  
• Il   nodulo   è   a   margini   arrotondati;   questo   ci   fa   pensare   ad   una   lesione   follicolare   capsulata,   oppure  
una  lesione  a  margini  ben  delimitati,  come  1)  adenoma,  2)  carcinoma  follicolare  minimamente  in-­‐
vasivo,  3)  variante  follicolare  capsulata  del  carcinoma  papillifero.  
• A   piccolo   ingrandimento,   si   possono   vedere   follicoli   contenenti   colloide   e   zone   rosee   all’esterno  
(membrana   basale   e   stroma).   Ci   sono   anche   follicoli   che   non   accumulano   colloide   (segno   preoccu-­‐
pante;  tranne  nel  feto  e  nell’embrione  in  cui  la  tiroide  non  ha  la  colloide),  riconoscibili  perché  vi  
sono  cellule  disposte  intorno  ad  una  struttura  connettivale,  con  la  stessa  morfologia  citoplasmati-­‐
ca  e  nucleare  dei  tireociti  normali.  
• La  lesione  è  dotata  di  capsula  sottile,  di  spessore  abbastanza  omogeneo;  a  maggior  ingrandimen-­‐
to,  si  rilevano  dei  piccoli  punti  in  cui  la  capsula  viene  spinta  verso  l’esterno  da  parenchima  tiroideo  
esuberante,  ma  non  è  infiltrata.  Si  esclude  l’ipotesi  2).  
• Restano   le   ipotesi   1)   e   3)   che   prognosticamente   hanno   lo   stesso   significato:   non   è   necessaria   la   ti-­‐
roidectomia   totale.   L’unica   differenza   è   che   nel   papillifero   bisogna   seguire   il   paziente   per   10-­‐15  
anni,  perché  le  metastasi,  di  solito  linfonodali,  crescono  molto  lentamente.  
 
 
 14.  PATOLOGIA  DEL  SURRENE  E  DEI  PARAGANGLI  
 
ANATOMIA  DEL  SURRENE  
 
 Il  surrene  è  un  organo  retroperitoneale  costituito  da  una  regione  corticale  de-­‐
rivata  dal  mesoderma  e  da  una  regione  midollare,  di  origine  neuroectodermi-­‐
ca;   ha   peso   variabile,   ma   generalmente   di   5   g   nell’adulto   (il   peso   può   essere  
usato  per  valutare  la  malignità  delle  lesioni).  Da  un  punto  di  vista  macroscopi-­‐
co  si  identificano  una  testa,  un  corpo,  una  coda  e  delle  ali.  
Presenta   una   capsula   fibrosa   continua   al   di   sotto   della   quale   si   trovano   le   cel-­‐
lule   staminali   surrenaliche,   da   cui   originano   i   diversi   citotipi   della   ghiandola,   e  
che  possono  in  alcuni  casi  essere  causa  di  una  trasformazione  neoplastica.  
Al   di   sotto   della   zona   subcapsulare   si   trova   la   regione   corticale,   di   circa   1-­‐2  
mm  (più  spessa  della  midollare,  con  cui  il  rapporto  è  di  10:1);  lo  spessore  è  ge-­‐
neralmente  uniforme  ed  eventuali  alterazioni  possono  essere  indicative  di  un  
processo  patologico.  
È  ricca  di  lipidi  e  di  colore  giallo  e  talvolta  sono  visibili  piccole  estrusioni  nel  tessuto  adiposo  circostante  (ri-­‐
lievi  normali  da  non  confondere  con  forme  patologiche);  infatti  il  surrene  è  circondato  da  tessuto  adiposo  
anche  bruno  e  l’ibernoma  è  il  tumore  del  grasso  bruno  che  potrebbe  insorgere  in  questa  zona.    
 
La  corticale  è  divisa  in  3  zone  (dalla  più  superficiale  alla  più  profonda):    
• glomerulare  (produzione  di  aldosterone):  sottile  e  discontinua,  è  formata  da  cellule  piccole  con  po-­‐
co  citoplasma;  
• fascicolata   (produzione   di   cortisolo):   è   organizzata   in  
colonne  di  cellule  con  citoplasma  abbondante  e  chia-­‐
ro,   ricche   di   lipidi,   fondamentali   per   la   sintesi   degli  
ormoni   steroidei   e   raggruppati   in   piccole   goccioline  
delimitate   da   membrana.   L’abbondanza   di   lipidi   cito-­‐
plasmatici   viene   persa   durante   il   processo   di   disidra-­‐
tazione   e   inclusione   in   paraffina:   per   questo   motivo,  
rimangono   cellule   dal   citoplasma   chiaro   (vuoto)   e  
“bucherellate”.  
La   zona   fascicolata   occupa   il   70%   della   corticale   del  
surrene  di  un  adulto  ed  è  responsabile  del  colore  gial-­‐
lo  oro;  
• reticolare   (produzione   di   ormoni   sessuali):   ha   molti  
meno   lipidi   e   quindi   il   citoplasma   appare   eosinofilo;  
spesso   presenta   dei   depositi   di   pigmenti   fisiologici   di  
lipofuscina   (formata   da   un   insieme   di   proteine   dege-­‐
neri  che  si  accumulano  nel  citosol).  
L’estensione   delle   tre   zone   può   variare   in   caso   di   alterazione   funzionale;   comunque   l’osservazione   della  
ghiandola   al   microscopio   non   permette   di   stabilire   con   sicurezza   quali   sono   gli   ormoni   prodotti:   la  fisiologia  
non  corrisponde  perfettamente  alla  morfologia.    
Anche  nel  surrene,  come  nella  tiroide,  possono  essere  presenti  gli  oncociti  (cellule  grandi  con  citoplasma  
rosso  abbondante).  

 
La  midollare  è  presente  in  testa  e  corpo  della  ghiandola  (non  è  distribuita  in  maniera  omogenea,  è  infatti  
assente   nelle   parti   laterali)   e,   essendo   priva   di   lipidi,   non   assume   il   caratteristico   colore   giallo   ma   appare  
macroscopicamente   grigia.   Si   identifica   facilmente   all’esame   microscopico   perché   ha   una   caratteristica  
struttura  a  nidi  solidi  detti  Zellballen  separati  da  vasi  sottili.  È  composta  da  diversi  tipi  cellulari:  
• feocromociti,   cellule   neuroendocrine   che   secernono  
catecolammine  e  che  crescono  in  nidi;  
• cellule   gangliari,   veri   e   propri   neuroni   come   quelli   dei  
gangli  simpatici;    
• cellule   sustentacolari:   sono   delle   cellule   di   Schwann  
modificate   che   circondano   le   cellule   gangliari.   Nor-­‐
malmente   delimitano   il   confine   tra   corticale   e   midol-­‐
lare,   ponendosi   attorno   ai   nidi   solidi   della   midollare.  
Tale   confine   non   è   netto,   infatti,   ci   possono   essere  
isole   di   corticale   all’interno   della   midollare   (una  
condizione   non   patologica).  
Le  cellule  presentano  citoplasma  basofilo  e  finemente  granulare  assieme  a  cellule  gangliari  e  globuli  ialini.  
Al   centro   della   midollare   è   presente   la   vena   centrale,   circondata   da   tessuto   corticale   ectopico   (di   colore  
giallastro).  
La   midollare   surrenalica   produce   prevalentemente  adrenalina   (80-­‐90%),   mentre   la   noradrenalina   è   prodot-­‐
ta  principalmente  dal  tessuto  paragangliare  parasimpatico  extrasurrenalico.  
 
TUMORI  SURRENALICI  
 
Iter  diagnostico  
La  patologia  tumorale  del  surrene,  relativamente  rara,  può  essere:  
• funzionale,   se   il   tumore   è   secernente   e   quindi   causa   una   sindrome   endocrina;   quindi   il   tumore   vie-­‐
ne  diagnosticato  durante  un  work-­‐up  effettuato  per  un  paziente  affetto  da  sindrome  endocrina;  
• silente,  se  il  tumore  non  è  secernente.  Di  solito  in  questo  caso  la  lesione  è  scoperta  casualmente  
(infatti  si  parla  di  incidentaloma),  soprattutto  se  si  tratta  di  un  tumore  di  dimensioni  ridotte,  che  
per   esempio   può   essere   diagnosticato   durante   un’ecografia   fatta   per   una   patologia   renale   o   coleci-­‐
stica.  
Vista  la  posizione  retroperitoneale,  una  massa  surrenalica  non  secernente  di  dimensioni  più  grandi  
si  può  manifestare  per  l’effetto  massa:  può  comprimere  i  tronchi  nervosi  o  determinare  uno  spo-­‐
stamento  in  basso  del  rene  e  un  inginocchiamento  dell’uretere,  con  possibili  infezioni  ricorrenti,  do-­‐
lore   ed   ematuria;   tuttavia   questi   reperti   si   riscontrano   nei   casi   in   cui   la   massa   sia   di   dimensioni   ele-­‐
vate  (15  cm  circa).  
In  caso  di  patologia  apparentemente  silente,  la  dimostrazione  che  il  paziente  sia  affetto  da  sindro-­‐
me  endocrina  subclinica  viene  effettuata  successivamente  alla  scoperta  del  nodulo;  infatti  è  neces-­‐
sario  comunque  sviluppare  un  percorso  che  verifichi  l’eventuale  attività  secernente  del  nodulo,  at-­‐
traverso   esami   ematochimici   (ed   eventualmente   il   cateterismo   delle   vene   surrenaliche)   e   valuta-­‐
zione  clinica.  
Al  termine  della  valutazione  possiamo  avere  o  un’alterazione  degli  indici  di  attività  del  surrene  del  
paziente   (il   nodulo   produce,   e   abbiamo   la   manifestazione   di   una   sindrome),   oppure   il   nodulo   è  
completamente  silente:  
o se  il  nodulo  ha  un’attività  secernente  (anche  bassa),  viene  asportato,  a  prescindere  che  si  tratti  
di  adenoma  o  carcinoma;  

 
 o se  il  nodulo  è  completamente  silente  bisogna  valutarne  la  benignità:  se  il  tumore  è  benigno  e  
non   produttivo,   non   c’è   indicazione   all’intervento   chirurgico;   tuttavia   bisogna   essere   sicuri   che  
si  tratti  di  un  nodulo  benigno:  si  tratta  di  dover  decidere  tra  il  rischio  di  sottoporre  il  paziente  
ad  un  intervento  per  il  sospetto  che  si  tratti  di  un  cancro.  
Una  massa  surrenalica  può  essere  di  varia  natura  e  non  sempre  corrisponde  ad  un  tumore  primitivo  del  sur-­‐
rene;  infatti  in  alcuni  casi  si  possono  manifestare  tumori  che  derivano  dal  tessuto  adiposo  perisurrenalico  
(lipomi  nel  caso  del  tessuto  adiposo  bianco,  ibernomi  nel  caso  del  bruno).  
 
Classificazione  
I  tumori  del  surrene   rientrano  nella   classificazione  dei  tumori  endocrini  del  2017  e  sono  distinti  in  neopla-­‐
sie  della  corticale  e  della  midollare;  tra  queste  ultime  sono  anche  comprese  le  lesioni  dei  paragangli  extra-­‐
surrenalici,   stazioni   del   sistema   nervoso   autonomo   localizzate   nella   zona   testa-­‐collo   (paragangli   del   para-­‐
simpatico)  e  del  retroperitoneo  (paragangli  del  simpatico).  Infatti  la  morfologia,  normale  e  patologica,  dei  
paragangli   è   simile   a   quella   della   midollare   del   surrene,   e   i   tumori   dei  Table
paragangli,  
1 Modifieddversion etti   pofaragangliomi,  
WHO classification ofptumours ro-­‐ of adrenal p
gland and extra-adrenal paraganglia
m
prio  come  il  feocromocitoma,  possono  dare  ipertensione.  
I. Tumours of the adrenal cortex
Nel  dettaglio,  distinguiamo:   Cortical carcinoma (
• tumori   della   corticale:   sono   i   più   comuni   tumori   del   sur-­‐ Cortical adenoma c
Sex cord stromal tumours c
rene  e  possono  essere  benigni  (adenomi  secernenti  e  non)   o
Granulosa cell tumour
o  maligni  (carcinomi  secernenti  e  non).  Distinguiamo:   Leydig cell tumour a
l
o adenoma  della  corticale,   Adenomatoid tumour
Mesenchymal and stromal tumours m
o carcinoma  della  corticale,   Myelolipoma g
o tumori  oncocitari,   Schwannoma a
Haematological tumours t
o (iperplasia  nodulare),   s
Secondary tumours
o tumore   adenomatoide,   un   tumore   benigno   non   se-­‐ II. Tumours of the adrenal medulla and extra-adrenal paraganglia 2
a
cernente,  derivato  dalle  cellule  mesoteliali;  è  raro;   Pheochromocytoma

o tumori   mesenchimali,   come   il   mielolipoma:   un   tu-­‐ Head and neck paraganglioma e

Sympathetic paraganglioma
more  benigno  non  secernente,  formato  da  un  nodulo   Neuroblastic tumour of the adrenal gland s
w
di  tessuto  adiposo  e  cellule  emopoietiche  (nel  midollo   Neuroblastoma
t
Ganglioneuroblastoma, nodular
ci   sono   precursori   eritroidi,   linfoidi   e   megacariociti,   Ganglioneuroblastoma, intermixed
e
r
tessuto   adiposo;   “mielo-­‐“   si   riferisce   al   tessuto).   E’   Ganglioneuroma
c
una  delle  lesioni  più  comuni;   Composite pheochromocytoma
f
Composite paraganglioma
o metastasi  di  tumori  al  polmone,  mammella,  rene.   d
y
Gli  adenomi  producono  di  solito  cortisolo  (adenoma  di  Cushing)  o  aldosterone  (adenoma  di  Conn),   a
highlight the changes noted in new WHO classification of the
mentre   i   carcinomi   soprattutto   cortisolo;   raramente   si   riscontra   adrenalla   produzione   di   ormoni   sessuali  
tumours. c
t
nei  tumori  surrenalici;  
h
• tumori  della  midollare:   f
o feocromocitoma.   I   feocromocitomi   possono   determinare   TUMOURS ipertensione   of thestabile  
Adrenal Cortex
(che   va   in   dia-­‐ i
b
gnosi   differenziale   con   l’ipertensione   essenziale)  oppure,  Cortical più   comunemente,  
Carcinoma sono   responsabili   n
di   picchi   ipertensivi;   questi   tumori   devono   essere   sempre   sospettati   nel   caso   di   ipertensione   o
Amongst the primary adrenal tumours, cortical carcinoma is un- c
nel  giovane;  
common. It is less common than cortical adenoma and pheochro- t
o paraganglioma  di  testa  e  collo,   mocytoma [3]. Nevertheless, great progress has been made in the h
o paraganglioma  del  simpatico,   understanding of the cancer as a result of genomic studies which
mainly is from The Cancer Genome Atlas (TCGA) [4–8]. The n
o neuroblastoma:   è   il   corrispettivo   del   feocromocitoma   nel   currentbambino   (che   essere  
WHO classification has pupdated
resente,   oltre   features
the histological v
alla   forma   non   matura,   anche   in   varie   forme   di   maturazione,  
as wellin   as cthe
ui  potential
prende   in   nome  
application of dthe
i   gnew
anglio-­‐
knowledge of the o
genomic landscape noted in adrenal cortical carcinoma. m
neuroblastoma,  fino  al  tumore  completamente  maturo,  il  ganglioneuroma);  è  uno  dei  tumori  
One of the characteristics of the patients having adrenal cortical M
più  frequenti  del  bambino.   carcinoma is the bimodal age distribution. The tumour is common s
in the first and fifth decades [9]. There is a predilection for females r
  for adrenal cortical carcinoma. Also, approximately half of the c
patients with adrenal cortical carcinomas are asymptomatic or m
presents with symptoms related to mechanical effects of tumour S
growth. The other half of patients with adrenal cortical carcinoma p
 1.  TUMORI  DELLA  CORTICALE  DEL  SURRENE  
   
Lo  studio  dei  tumori  della  corticale,  che  si  manifestano  spesso  con  un  nodulo,  pone  il  problema  della  dia-­‐
gnosi  differenziale  soprattutto  tra  adenoma,  nodulo  di  iperplasia  nodulare,  e  carcinoma;  e  la  distinzione  è  
fondamentale  per  impostare  una  terapia  corretta.  Per  operare  questa  distinzione,  non  facile,  occorre  inte-­‐
grare  i  criteri  morfologici  con  quelli  clinici  e  laboratoristici.  
L’iperplasia   corticale   surrenalica   è   una   condizione   non   neoplastica   caratterizzata   da   un   aumento   del   nume-­‐
ro  di  cellule  corticali,  e  può  essere  diffusa  o  nodulare;  tale  aumento  è  causato  da  una  maggiore  secrezione  
di   ACTH   e   riguarda   entrambe   le   ghiandole   (anche   se   non   in   maniera   perfettamente   identica,   in   quanto   i   re-­‐
cettori  dell’ACTH  potrebbero  essere  espressi  in  maniera  differente  tra  i  due  surreni):  si  è  davanti  a  un  qua-­‐
dro  di  Cushing  ACHT-­‐dipendente,  causato  da  un  adenoma  secernente  dell’ipofisi.  Un’altra  forma  di  Cushing  
è  quella  ACHT-­‐indipendente,  in  cui  un  adenoma  surrenalico  cortisolo-­‐secernente:  in  questo  caso  l’ACTH  è  
soppresso,  il  surrene  controlaterale  è  atrofico,  e  il  nodulo  che  si  osserva  in  un  tumore  non  è  iperplastico  ma  
neoplastico  (adenoma).  
Questo   è   solo   un   esempio   indicativo   del   fatto   che   i   dati   clinici,   di   imaging   e   biochimici   (dosaggio   cortisolo   e  
ACTH)  vanno  integrati  con  la  morfologia  per  dirimere  i  quesiti  di  diagnosi  differenziale.  
Le  neoplasie  della  corticale  del  surrene  sono  soprattutto  benigne  (adenomi).  
 
ADENOMA  SURRENALICO  
 
L’adenoma  surrenalico  è  un  tumore  benigno  della  corticale  del  surrene,  che  è:  
• generalmente  unilaterale  e  solitario,  anche  se  sono  stati  descritti  casi  di  adenomi  bilaterali,  
• capsulato,  tuttavia  la  capsula  non  sempre  è  completa;  
• secernente  (aldosterone  o  cortisolo)  o  non  secernente;    
• formato  da  cellule  che  crescono  in  nidi  regolari,  
• le  cellule,  a  prescindere  dall’omone  prodotto  (al-­‐
dosterone  o  cortisolo),  assomigliano  a  quelle  della  
zona  fascicolata,  con  nuclei  monomorfi  e  citopla-­‐
sma   lipidizzato   e   con   strutture   alveolari   (più   va-­‐
cuoli   adiposi);   ci   possono   essere   però   anche   cellu-­‐
le   con   pochi   lipidi,   citoplasma   compatto   e   accu-­‐
mulo  di  lipofuscine,  simili  a  quelle  della  zona  reti-­‐
colare.  In  rari  casi  ci  possono  essere  cellule  con  ci-­‐
toplasma  eosinofilo,  per  una  mescolanza  tra  cellu-­‐
le  della  zona  fascicolata  e  reticolare.    
Nel   caso   sia   presente   un’area   di   colore   rosso   nel   contesto   dell’adenoma,   è   probabile   che   si   tratti   di   tessuto  
emopoietico,   quindi   di   un   mielolipoma,   che   può   presentarsi   anche   separatamente   rispetto   all’adenoma.  
Talora  si  può  anche  osservare  una  degenerazione  cistica  dell’adenoma  (con  aree  emorragiche  interne  che  
pongono  problemi  di  diagnosi  differenziale).  
Inoltre,  in  particolare:  
• l’adenoma   di   Conn,   aldosterone-­‐secernente,   è   un   nodulo   giallo   intenso,   omogeneo,   solido   e   cir-­‐
condato   da   capsula;   è   causa   di   iperaldosteronismo   primario   quindi   di   ipertensione   arteriosa   secon-­‐
daria.   Solitamente,   in   caso   di   un   adenoma   secernente,   si   riscontra   a   livello   macroscopico   una   corti-­‐
cale  atrofica,  mentre  nell’adenoma  di  Conn  la  corticale  è  iperplastica  micronodulare  (non  c’è  una  
vera  e  propria  spiegazione  di  ciò,  solo  teorie  poco  convincenti),  

 
Gallo 12.qxd 4-10-2007 10:19 Pagina 772

PATOLOGIA DEL SISTEMA

ENDOCRINO
• l’adenoma  di  Cushing,  cortisolo-­‐secernente,  è  un  nodulo  più  disomogeneo,  con  ampie  aree  gialle  e  
grigiastre.  In  questo  caso  la  corticale  è  atrofica:  esso  provoca  completa  atresia  della  ghiandola  resi-­‐
dua.  
Carcinoma
Inquadramento
È una rara neoplasia maligna derivata dalle cellule del-
la corteccia surrenalica. Rappresenta circa il 2‰ di tut-
ti i tumori maligni e ha un’incidenza di circa 1 caso per
milione/anno. Colpisce in genere soggetti adulti, ma in
rari casi può insorgere in età pediatrica. Può essere la
causa delle diverse sindromi endocrine corticosurrena-
liche, ma spesso è ormonalmente inattivo e viene dia-
gnosticato in base a sintomi collegati alla crescita inva-
siva piuttosto che alla funzione endocrina.

Morfologia
Quadro macroscopico. Il carcinoma surrenalico è soli-
tamente voluminoso, superiore a 5 cm di diametro e ta-
  lora anche maggiore di 10 cm, con un peso che può   su-
FIGURA 12.38
Adenoma   Aspetto macroscopico di un adenoma corti-
di  Cushing   perare i 100
Adenoma   onn   (Figura 12.40). Le dimensioni del-
di  Cgrammi
cosurrenalico delimitato da capsula fibrosa (in alto a sinistra) la neoplasia non costituiscono un criterio prognostico
  e costituito da cellule tipo-fascicolato asportato in paziente
affetta da sindrome di Cushing. assoluto, poiché esistono casi di carcinoma di piccole
CARCINOMA  SURRENALICO  
dimensioni e alta aggressività biologica. Si sviluppa co-
  me massa a margini talora infiltranti che distrugge il
Il  carcinoma  surrenalico  è  una  rara  neoplasia  maligna  (2%  di  tutti  i  tumori  maligni),  generalmente  non  se-­‐
surrene e anche gli organi circostanti, estendendosi in
particolare al polo superiore del rene omolaterale e al
cernente,  che  viene  diagnosticata  grazie  ai  sintomi  causati  dalla  crescita  invasiva  piuttosto  che  alla  secre-­‐
zione  endocrina.  
 
Aspetto  macroscopico  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico  è:  
• solido  e  lobulato,    
• di  colore  giallo  o  marrone,    
• caratterizzato  da  frequenti  aree  di  emorragie  (possibili  anche  nell’adenoma)  e  necrosi  (tipiche  dei  
tumori  maligni),  
• caratterizzato  dalla  tendenza  ad  infiltrare  i  tessuti  molli  circostanti  (adiposo  e  rene).  
F 12.39 Iperplasia
Sono  indicativi  
IGURA nodulare della corteccia surrenalica
di  malignità:  
indotta dal morbo di Cushing di origine ipofisaria.
• le  dimensioni,  solitamente  maggiori  di  6  cm  (con  ampie  va-­‐
riazioni,  ma  la  diagnosi  tiene  conto  anche  delle  dimensioni).  
I   tumori   maligni   del   surrene   di   solito   sono  noduli   di  grandi  
scritto dimensioni  
anche a livello che  renale, e infiltrato  
hanno   di altri organi. In ade-
macroscopicamente   i   tes-­‐
nomi surrenalici presenti da lungo tempo, sono di
frequentesuti  riscontro
circostanti  
aree(i   di
carcinomi  
emorragia, in   media  
fibrosi esono  
calci- più   grandi   degli  
adenomi):  l’adenoma
ficazione.Talora più  sono  gvarandi,  
incontromaggiore   è  il  rischio  
a parziale in- di  malignità.  
voluzione cistica. Più raramente si possono associare
Cut-­‐off  netti  non  esistono,  ma  generalmente  un  nodulo  che  
componenti lipomatose o mielolipomatose. Il pro-
quando  viene  scoperto  incidentalmente  è  superiore  ai  6  cm  
blema più importante risiede nella diagnosi differen- FIGURA 12.40 Voluminoso carcinoma surrenalico di oltre 11
è  un  nodulo  che  richiede  grande  attenzione;   cm di diametro, a crescita infiltrante nel grasso retroperito-
ziale con il carcinoma corticosurrenalico, i cui crite-
• il   peso;  
ri distintivi un   carcinoma  
verranno descrittipnella
esa   ssuccessiva
olitamente   più   di   100   gneale,
sezione
con compressione ma non invasione del sottostante pa-
  (il   peso   si   riferisce   a   vecchie   casistiche   in   cui   gli  
renchima renale omolaterale. La neoplasia ha colorito gialla-
di questa unità
esami   di  didattica.
imaging  erano  meno  sensibili,  oggi  si  fa  diagnosi   stro e aspetto prima  variegato
di  raggiungere  
con areeun   tale  livello).;  
emorragiche e necrotiche.
• l’aspetto  radiologico  scarsamente  lipidizzato.  Al  contrario  dell’adenoma,  il  carcinoma  è  povero  di  
772
lipidi:  il  radiologo,  grazie  alle  sequenze  in  RMN,  può  capire  se  è  presente  o  meno  tessuto  adiposo  
 
 per  indirizzare  il  sospetto  diagnostico;  più  tessuto  adiposo  è  presente  e  più  è  probabile  che  il  tumo-­‐
re  sia  benigno.  
Anche  la  necrosi  e  l’infiltrazione  macroscopica  sono  segni  di  malignità.  
 
Aspetto  microscopico  
In   alcuni   casi   il   tumore   è   però  localizzato,   non   infiltrante  e  simile  ad  un  adenoma:   occorre   in   tal   caso   osser-­‐
vare  l’aspetto  microscopico.  Al  fine  di  identificare  le  forme  maligne,  sono  stati  proposti  vari   sistemi  di  valu-­‐
tazione   dei   parametri   morfologici   (istologici   e   citologici),   che   prevedono   dei   valori   soglia   in   grado   di   di-­‐
scriminare  le  forme  benigne  da  quelle  maligne.  Questi  sistemi  sono  formati  da  più  criteri,  infetti  nessuno  da  
solo  è  patognomonico  e  in  grado  di  dare  una  definizione  univoca.  
Il   metodo   più   utilizzato   è   il  Weiss   system,   che   prende   in   considerazione   9   parametri   (non   bisogna   ricordarli  
tutti;  cit.  Scarpelli.  Quindi  studiamoli  tutti):  
1. cellule  atipiche:  le  cellule  di  un  adenoma,  inizialmente  piccole  e  rotonde,  iniziano  a  presentare  nu-­‐
clei  atipici;  
2. numero  delle  mitosi:  più  di  5  per  50  campi  a  forte  ingrandimento  (HPF);  normalmente  si  osserva-­‐
no  10  campi  a  40x,  ma  nel  surrene  si  usano  50  campi  perché  può  essere  presente  bassa  attività  pro-­‐
liferativa   (sono   tumori   a   basso   indice   mitotico):   è   auspicabile   avere   almeno   5   frammenti   della   le-­‐
sione  in  ognuno  dei  quali  si  analizzano  10  campi;  
3. mitosi  atipiche  (non  presenti  in  nessun  tumore  benigno),  con  aspetto  di  polarità  multiple;  
4. eosinophilic  tumor  cell  cytoplasm:  le  cellule  eosinofiliche  devono  essere  più  del  75%,  o  (è  comple-­‐
mentare)  le  cellule  con  lipidi  (chiare  o  con  vacuoli)  devono  essere  meno  del  25%.  Infatti  le   cellule  
tumorali   generalmente   non   presentano   lipidi   (anche   se   le   cellule   dell’adenoma   possono   ugual-­‐
mente  non  presentarle);  
5. crescita  diffusa:  il  tumore  cresce  senza  rispettare  la  normale  architettura  surrenalica  (è  uno  dei  cri-­‐
teri  più  soggettivi);  
6. necrosi:   necrosi   geografica   (con   gruppi   cellulari   che   vanno   in   necrosi  ad   ampie   aree:   è   la   necrosi   ti-­‐
pica  dei  tumori  maligni;  
7. invasione  dei  vasi  venosi  (più  importante  di  quella  sinusoidale,  in  quanto  il  vaso  venoso  ha  una  pa-­‐
rete  muscolare,  più  spessa):  il  tumore  può  invadere  le  strutture  vascolari,   come  ad  esempio  la  vena  
surrenalica,  aderendo  alla  parete  del  vaso  e  invadendone  la  tonaca  muscolare;  
8. invasione  dei  sinusoidi:  i  sinusoidi  non  hanno  la  tonaca  muscolare,  sono  vasi  a  lume  ampio  che  si  
trovano  soprattutto  nella  capsula  e  hanno  una  parete  sottilissima;  
9. invasione  della  capsula,  generalmente  microscopica  e  minima.  
La  presenza  di  almeno  3  criteri  indirizza  con  alta  probabilità  verso  la  diagnosi  di  carcinoma;  se  sono  presenti  
2  criteri  (zona  grigia),  è  opportuno  che  essi  siano  valutati  con  estrema  attenzione  (sbagliare  la  conta  delle  
mitosi,  per  esempio,  potrebbe  delineare  un  quadro  molto  differente).    
La  classificazione  dei  criteri  di  malignità,  seppur  molto  vecchia,  è  ancora  utilizzata  in  quanto  non  si  è  riusciti  
a   trovare   criteri   migliori   per   una   diagnosi   più   efficiente   del   carcinoma   surrenalico.   Questo   perché   i   carcino-­‐
mi  del  surrene  sono  molto  diversi  tra  loro  (si  va  da  tumori  altamente  invasivi  e  mortali  a  tumori  piccoli,  non  
infiltranti  e  con  comportamento  molto  meno  aggressivo);  resta  però  il  problema  della  soggettività  dei  sin-­‐
goli   criteri,   ad   esempio   della   determinazione   dell’atipia   delle   cellule   atipiche,   o   della   conta   delle   mitosi    
(quale  microscopio?  dove  contarle?).  
I  criteri  più  importanti  sono  l’indice  mitotico,  le  figure  mitotiche  atipiche  e  l’invasione  vascolare  venosa.  
Gli  altri  criteri  sono  meno  importanti  poiché  meno  riproducibili.  

 
 morali, dei vasi pericapsulari e della capsula fibrosa
stessa.
Poiché tutte le caratteristiche istologiche qui descritte
non sono costantemente presenti in tutti i casi, la di-
stinzione di un carcinoma surrenalico da un adenoma
sono stati studiati vari marcatori molecolari (ad esem-
pio l’indice di proliferazione cellulare valutato con la
determinazione immunoistochimica di Ki67).
La diagnosi differenziale del carcinoma surrenalico non
si pone soltanto con l’adenoma, ma anche con tumori

1 2 3

4 5 6

7 8 9

FIGURA 12.41 La diagnosi di carcinoma surrenalico si basa sul riconoscimento di parametri istologici, che sono variamente
espressi dai singoli tumori e che, nel sistema più comunemente utilizzato (secondo Weiss), vengono contati per il raggiungi-
mento di un valore soglia indicativo di malignità se superiore o uguale a 3. Le immagini (partendo dall’alto a sinistra) esempli-
ficano: 1) la presenza di cellule eosinofile in oltre il 25% del tumore (con rare cellule chiare a sinistra); 2) la crescita diffusa; 3)
la presenza di necrosi; 4) la penetrazione capsulare; 5) l’invasione vascolare; 6) l’invasione dei sinusoidi intratumorali; 7) la
presenza di atipie nucleari; 8) l’elevato numero di mitosi; 9) la presenza di mitosi atipiche.
 
  773
Poi   si   può   ricorrere   alle   tecniche   ancillari.   I   marker   immunoistochimici   usati   per   la   diagnosi   differenziale  
comprendono:  
• l’inibina   A  (glicoproteina  con  subunità   α  legata  ad  una   o   due   subunità  β),   prodotta  dalle  cellule  che  
secernono  ormoni  steroidei,  quindi  anche  da  ovaio  e  testicolo;  
• A103  o  melan-­‐A,  positivo  nel  carcinoma  surrenalico  e  nel  melanoma  (e  anche  nei  tumori  del  testi-­‐
colo  e  dell’ovaio);  
• MIB-­‐1  è  un  marker  di  proliferazione  utile  nei  casi  di  conta  mitotica  dubbia  (non  è  incluso  ufficial-­‐
mente  nei  criteri  diagnostici:  infatti  la  diagnosi  si  fonda  sulla  conta  delle  mitosi  e  non  sulla  valuta-­‐
zione  percentuale  dell’attività  proliferativa).  
L’immunoistochimica  è  usata  quindi  anche  per  capire  la  provenienza  delle  cellule  ed  è  fondamentale  per  la  
diagnosi  differenziale:  nel  caso  di  un  tumore  molto  grande  del  surrene  di  destra,  la  diagnosi  differenziale  
include  non  solo  il  carcinoma  del  rene  ma  anche  l’epatocarcinoma,  che  può  manifestarsi  con  un  nodulo  po-­‐
steriore  esteso  al  surrene  per  contiguità.  
L’esame  citologico  non  permette  di  differenziare  un  adenoma  da  un  carcinoma  e  per  questo  non  viene  rea-­‐
lizzato;  è  indicato  solo  nei  casi  in  cui  un  paziente  presenti  una  massa  surrenalica  e  una  neoplasia  primitiva  in  
una  sede  diversa  dal  surrene  (es.  polmone  o  mammella),  per  capire  se  la  massa  surrenalica  è  una  metastasi  
o  un  reperto  incidentale:  questa  differenze  è  sostanziale  da  un  punto  di  vista  prognostico  e  terapeutico.  In  
altre  parole,  la  citologia  è  utile  nei  casi  di  storia  clinica  positiva  per  la  presenza  di  tumori  maligni  (altrimen-­‐
ti  ha  poco  senso  realizzarla  a  causa  della  sovrapposizione  morfologica  presente  tra  lesioni  corticali  benigne  
e  maligne).  
 
 TUMORI  ONCOCITARI  
 
La  trasformazione  tumorale  degli  oncociti  (cellule  di  Hurtle),  grandi  cellule  eosinofile  ricche  di  mitocondri,  è  
particolarmente  frequente  nei  tumori  endocrini  (tiroide,  ipofisi  e  surrene).  
I   tumori   oncocitari   del   surrene   sono   lesioni   costituite   almeno   dall’80%   di   cellule   oncocitarie   e   si   individua-­‐
no   facilmente   per   il   caratteristico   colore   bruno/mogano   chiaro   e   l’assenza   di   infiltrazione   parenchimale;  
possono  presentare  al  centro  aree  più  scure,  nerastre,  che  in  passato  si  ipotizzava  fossero  emorragiche  (at-­‐
tualmente,   si   pensa   siano   costituite   da   tessuto   linfoide).   Sono   tumori   ben   delimitati   da   un   punto   di   vista  
macroscopico:   non   infiltrano   i   tessuti   circostanti   ed   è   visibile   la   porzione   surrenalica   residua;  non   ci   sono  
quindi  aspetti  di  malignità  macroscopici.  
I  parametri  del  Weiss  system  non  sono  applicabili  a  queste  lesioni,  che  risulterebbero  sempre  maligne,  con  
il  rischio  di  sovrastimare  la  gravità  della  patologia:  infatti  esse  sono  caratterizzate  da  aspetti  morfologici  che  
in  altre  sedi,  ma  non  in  questo  caso,  rappresenterebbero  criteri  di  malignità  come:  
• la  crescita  diffusa,  
• l’assenza  di  lipidi,  
• il  citoplasma  granulare  eosinofilo,  
• l’atipia  cellulare  con  cellule  giganti  pleiomorfe.  
Al   fine   di   distinguere   tumori   benigni   e   maligni,   sono   stati   elaborati   per   i   tumori   oncocitari   criteri   maggiori   e  
minori  di  malignità;  tra  i  criteri  maggiori  di  malignità  si  trova:  
• più  di  5  mitosi  per  50  campi  a  forte  ingrandimento;  
• figure  mitotiche  atipiche;  
• invasione  venosa  (il  vaso  deve  presentare  una  parete  muscolare,  altrimenti  è  un  sinusoide).  
La  presenza  di  1  criterio  di  malignità  è  sufficiente  per  parlare  di  lesione  maligna.  
I  criteri  minori  di  malignità  (non  confermano  la  malignità,  ma  sono  motivo  di  sospetto)  includono:  
• dimensioni  maggiori  10  cm  e/o  peso  maggiore  di  200g;  
• necrosi;  
• invasione  capsulare;  
• invasione  sinusoidale.  
Questi  criteri  non  sono  applicabili  ai  casi  infantili,  la  cui  prognosi  è  generalmente  favorevole  e  per  i  quali  
esistono  altri  parametri  di  valutazione  (non  trattati).  
I  tumori  oncocitari  si  definiscono:  
• oncocitomi  quando  benigni,  in  assenza  di  criteri  minori  
e  maggiori;  
• neoplasia  ad  incerto  potenziale  maligno  se  è  presente  
un   criterio   minore.   Generalmente   hanno   comporta-­‐
mento  benigno  e  sono  caratterizzati  da  assenza  di  infil-­‐
trazione   o   metastasi   e,   dopo   rimozione,   non   determi-­‐
nano  recidiva  locale  (in  un  numero  piccolissimo  di  casi  
però   possono   esserci   metastasi);   la   diagnosi   del   pato-­‐
logo   ha,   quindi,   anche   valore   prognostico.   Utilizzare  
questa   categoria   rende   difficile   la   gestione   clinica   del  
paziente   (va   fatto   un   follow-­‐up   anche   se   il   rischio   di  
metastasi   o   recidiva   è   bassissimo),   per   cui   si   cerca   di  
limitare  i  casi  in  cui  è  applicata;  
• carcinoma  (v.  fig.)  quando  è  presente  un  qualsiasi  cri-­‐
terio  maggiore.  
 
 2.  TUMORI  DELLA  MIDOLLARE  DEL  SURRENE  
 
I  tumori  della  midollare  del  surrene  sono  più  rari.  In  questo  distretto  l’anatomopatologo  si  confronta  con  
quadri  di:  
• iperplasia,  che  può  manifestarsi  (come  l’iperplasia  
delle   cellule   C   della   tiroide)   nel   contesto   di   una  
sindrome   familiare   (es.   MEN2b)   o   in   casi   sporadi-­‐
ci   (rarissimi);   anche   in   questo   caso,   nelle   forme  
famigliari,   l’iperplasia   rappresenta   una   lesione  
proliferativa  che  precede  l’insorgenza  di  una  neo-­‐
plasia   (progressione   multistep;   nella   MEN2b  
l’evoluzione   è   rapida   e   in   caso   di   sospetta   iperpla-­‐
sia   si   effettua   subito   l’asportazione   del   surrene  
profilattica).  
Valutare   l’iperplasia   midollare   è   molto   complesso:   la   midollare   ha   infatti   una   distribuzione   molto  
disomogenea  e  per  la  diagnosi  è  necessario  asportare  il  surrene  ed  osservarlo  in  toto  (non  si  effet-­‐
tuano   mai   surrenectomie   parziali!):   i   contesti   clinici   in   cui   può   essere   asportato   un   surrene   con  
iperplasia  della  midollare  sono:  
o la   presenza   di   sintomi   da   ipersecrezione   di   adrenalina   in   assenza   di   un   nodulo   (occorre   in   que-­‐
sto  caso  dosare  le  catecolamine  nelle  urine  e  studiare  l’attività  secernente  dei  surreni  con  il  ca-­‐
teterismo  delle  vene  surrenaliche),  
o l’asportazione  profilattica  di  un  surrene  in  paziente  con  sindrome  familiare,  dopo  che  era  già  
stato  rimosso  il  surrene  controlaterale  magari  a  causa  di  un  nodulo.  
Fatta  la  diagnosi  clinico-­‐laboratoristica,  si  asporta  il  surrene  e  si  procede  con  misurazioni  complicate  
(nell’ottica   di   una   valutazione   quantitativa)   o   con   la   semplice   osservazione,   tenendo   conto   della  
presenza  all’anamnesi  di  una  eventuale  forma  sindromica;  
• neoplasia.   I   tumori   della   midollare,   rispetto   a   quelli   della   corticale,   sono   più   rari   e   generalmente  
maligni;  sono  riconducibili  a  due  categorie:  
o il  feocromocitoma,  che  colpisce  il  paziente  adulto,  di  solito  con   età  maggiore  di  50  anni  (rara-­‐
mente  sono  presenti  casi  infantili,  se  non  nel  contesto  di  sindromi).  La  sintomatologia  del  feo-­‐
cromocitoma  è  legata  alla  produzione  di  amine  biogene  ipertensivanti:  può  manifestarsi  iper-­‐
tensione   stabile   oppure   una   sindrome   ipertensiva   caratteristica,   a   poussè,   entrambe   difficili   da  
trattare  farmacologicamente;  
o i   tumori   della   linea   neurale   o   neuroblastici,   di   derivazione   dalle   cellule   della   cresta   neurale  
che   popolano   la   midollare   del   surrene   e   i   paragangli.   Sono   tumori   tipici   del   bambino   e   com-­‐
prendono   il   neuroblastoma   (la   forma   meno   differenziata),   il   ganglio-­‐neuroblastoma   (forma  
mista),  il  ganglioneuroma  (la  forma  più  differenziata).  
Il  neuroblastoma,  uno  dei  tumori  più  frequenti  del  bambino,  è  un  tumore  maligno  embrionale  
indifferenziato  costituito  da  cellule  piccole  e  rotonde  (blasti  della  cresta  neurale).  Si  può  diffe-­‐
renziare  formando  cellule  gangliari,  quindi  dando  origine  a  un  ganglioneuroblastoma.  
Il  sospetto  diagnostico  e  il  ragionamento  clinico  devono  anche  tener  conto  dell’età:  a  un  paziente  di  
18  anni  può  venire  sia  un  feocromocitoma  sia  un  neuroblastoma  perché  quella  è  una  fascia  di  pas-­‐
saggio;   a  uno  di  60  anni  non  verrà   mai   un   neuroblastoma   (tumore  pediatrico);   il  feocromocitoma  al  
bambino  non  viene  a  meno  che  non  faccia  parte  di  una  sindrome.  
 
 

 
 FEOCROMOCITOMA  
 
La   midollare   del   surrene   è   considerata   un  
paraganglio   del   sistema   simpatico:   ha   una  
struttura  identica  a  quella  di  altri  paragangli  
(glomo   carotideo,   glomo   timpanico,   organi  
di   Zuckerkandl1);   infatti,   senza   indicazioni  
sulla   provenienza   del   tessuto,   morfologica-­‐
mente   non   è   possibile   distinguere   il   feocro-­‐
mocitoma  da  un  paraganglioma.    
Il   tumore   della   midollare   del   surrene   può  
pertanto  essere  definito  paraganglioma  del-­‐
la   ghiandola   surrenale   o   feocromocitoma,  
in  quanto  origina  da  cellule  dette  feocromo-­‐
citi   (o   cellule   cromaffini,   per   la   loro   affinità  
nei  confronti  di  alcuni  coloranti).    
E’  un  tumore  che  secerne  catecolamine  e  può  essere  causa  di  sintomi  clinici  (quando  causa  picchi  iperten-­‐
sivi   dovuti   a   una   secrezione   oscillante);   quando   è   silente   (perché   la   secrezione   è   costante   e   causa  
un’ipertensione  asintomatica,  soprattutto  all’inizio)  può  essere  scoperto  incidentalmente.  
Per  la  diagnosi  radiologica  sono  utili  la  RMN  e  la  scintigrafia  con  un  metabolita  del  colesterolo.  
 
Forme  sporadiche  e  sindromiche  
Esistono  due  forme  di  feocromocitoma:  
1. sporadiche,  tipiche  dell’età  adulta  (intorno  ai  50  anni),  di  solito  singole  e  monolaterali;  
2. sindromiche  familiari,  che  insorgono  più  precocemente  e  sono  di  solito  multiple  e  bilaterali.  Rap-­‐
presentano   il   caso   più   frequente   di   comparsa   di   feocromocitoma   e   la   diagnosi   del   patologo   è   di  
fondamentale   aiuto   per   identificare   una   sindrome   ancora   clinicamente   silente,   tenendo   conto  
dell’età  del  paziente  e  dell’anamnesi.  
Non   è   facile   distinguere   le   due   forme:   potrebbe   essere   dirimente   l’anamnesi   familiare,   spesso   positiva   nel-­‐
la  forma  sindromica;  ma  non  sempre:  esistono  infatti  alcune  forme  sindromiche  con  penetranza  variabile  
non   clinicamente   evidenti.   Al   contrario,   anche   nelle   forme   sporadiche,   tecniche   di   biologia   molecolare,  
come  la  NGS  (Next  Generation  Sequencing),  potrebbero  rilevare  mutazioni  riconducibili  a  sindromi  note.  
Le   mutazioni   principali   sono   a   carico   degli   enzimi   del   ciclo   di   Krebs:   una   mutazione   della   succinico-­‐
deidrogenasi2,   in   particolare,   sembra   avere   valore   prognostico   negativo.   Le   mutazioni   sono   individuate  
tramite   immunoistochimica   con   anticorpi   diretti   contro   una   delle   isoforme   della   succinico-­‐deidrogenasi  
(anti-­‐SDH):  solitamente  può  essere  mutata  l’isoforma  B,  soprattutto  (infatti  si  testa  di  routine)  o  A.  In  caso  
di  mancata  colorazione  (immunoistochimica  negativa),  indicativa  della  presenza  di  una  mutazione  che  im-­‐
pedisce   all’anticorpo   di   riconoscere   l’antigene,   si   procede   con   tecniche   di   biologia   molecolare   (II   livello)  
come  la  NGS:  in  particolare  si  esegue  un  test  genetico  per  individuare  una  mutazione  germ-­‐line  dell’enzima.  
 
 
 

                                                                                                                       
1
 Paraganglio  localizzato  alla  biforcazione  aortica  o  all’origine  dell’arteria  mesenterica  inferiore.  
2
 E’  un  enzima  della  membrana  mitocondriale  interna,  rappresenta  il  secondo  complesso  della  catena  respiratoria,  e  
interviene   anche   nel   ciclo   di   Krebs;   catalizza   la   trasformazione   del   succinato   in   fumarato   e   la   riduzione   del   FAD   in  
FADH2  
 
Sindromi  e  feocromocitoma  
Le  sindromi  in  cui  può  insorgere  il  feocromocitoma  (>10%  dei  casi)  sono:  
• MEN   IIA   e   IIB:   sono   neoplasie   endocrine   multiple.  
Per  esempio  nel  contesto  della  MEN  IIA  si  posso-­‐
no   osservare:   il   carcinoma   midollare   tiroide,   il  
feocromocitoma,   il   tumore   dell’ipofisi,   il   tumore  
paratiroidi  e  manifestazioni  cutanee  e  mucose  (le  
pigmentazioni   cutanee   e   mucose   possono   essere  
diagnostiche).  
Il   feocromocitoma   può   essere   presente   anche   in  
un’altra  sindrome  neuroendocrina  multipla,  ovve-­‐
ro   la   sindrome   di   Carney,   che   si   manifesta   con  
mixoma  cardiaco  e  pigmentazioni  cutanee.  Que-­‐
ste   condizioni   vengono   gestite   congiuntamente  
da  endocrinologo  e  dermatologo;  
• neurofibromatosi  di  tipo  1  (NF1)  o  malattia  di  von  Recklinghausen:  caratterizzata  dalla  presenza  
di:  
o macchie  color  caffè-­‐latte  sulla  cute  del  dorso  soprattutto  (non  visibili  alla  nascita  e  con  pene-­‐
tranza  variabile),  
o noduli  (o  stria)  iridei  di  Lisch  e  glaucoma  congenito,  
o deformazioni  e  tumori  ossei,  
o tumori  cutanei,  
o tumori   cerebrali   e   del   sistema   nervoso   periferico   (es.   astrocitoma   pilocitico   inoperabile   al  
nervo  ottico).  
La   neurofibromatosi   di   tipo   2   (NF2)   non   è   associata   alla   presenza   di   feocromocitoma,   quanto   ma   al  
neurinoma  dell’acustico  bilaterale  e  simmetrico;  
• sindrome  di  Von  Hippel-­‐Lindau:  al  feocromocitoma  è  associata  la  presenza  di  carcinoma  renale  e  
angiomi  retinici  (che  vanno  in  diagnosi  differenziale  con  il  melanoma),  
• sclerosi   tuberosa,   poco   rilevante   e   caratterizzata   dalla   presenza   di   tumori  del   rene,   del   cuore,   della  
cute;  
• nessuna  sindrome  associata,  ma  il  tumore  si  ripresenta  nella  famiglia.  L’insorgenza,  in  questo  caso,  
avviene  in  età  giovanile  e  non  sono  associate  altre  neoplasie.  
Attraverso   la   morfologia   in   alcuni   casi   si   può   identificare   una   sindrome   anche   prima   della   sua   manifestazio-­‐
ne;  sono  fondamentali  (per  ipotizzare  una  sindrome)  la  clinica,  l’anamnesi,  l’età.  Per  esempio  se  un  pazien-­‐
te  ha  un  feocromocitoma  intorno  ai  20  anni,  anche  apparentemente  sporadico,  prima  di  dire  che  è  sporadi-­‐
co  è  importante  fare  il  test  molecolare  perché  a  20  anni  non  dovrebbe  insorgere  un  feocromocitoma.  
 
Aspetto  macroscopico  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico,  il  feocromocitoma:  
• ha  dimensioni  di  3-­‐5  cm  (non  molto  grande);  la  dimensione  correla  con  il  rischio  di  malignità;  
• pesa  50-­‐70  g  (non  ha  lo  stesso  valore  dei  tumori  della  corticale);  
• è  un  nodulo  ben  circoscritto;  
• è   consistente  e   ha   un   aspetto  grigio-­‐biancastro  (diventa   arancio  se   si   fissa   con   dicromato   di   potas-­‐
sio).  Si  possono  osservare  frequentemente  aree  emorragiche,  vista  l’importante  vascolarizzazione,  
e  cisti,  che  pongono  un  problema  di  diagnosi  differenziale.  

 
 Senza  la  storia  clinica  (es.  aumento  delle  catecolamine  urinarie),  può  essere  difficile  distinguere  un  tumore  
della  corticale  da  uno  della  midollare  (che  in  rarissimi  casi  sono  anche  compresenti),  vista  la  bassa  frequen-­‐
za   del   feocromocitoma;   inoltre,   anche   un   tumore   corticale   aldosterone-­‐secernente   può   determinare  
un’ipertensione  del  tutto  simile  a  quella  causata  dal  feocromocitoma,  quando  non  libera  catecolammine  a  
poussè.  
Per  la  diagnosi  differenziale  bisogna,  in  assenza  di  storia  clinica  (es.  dosaggio  delle  catecolamine  urinarie),  
considerare:  tumori  del  rene,  tumori  del  fegato,  tumori  della  corticale  del  surrene.  
 
Aspetto  microscopico  
Il  feocromocitoma  è  formato  da:  
• cellule  cromaffini,  ampiamente  distribuite  nella  midollare  del  surrene  e  nei  paragangli,  contenenti  
catecolamine.  Il  lemma  cromaffine  deriva  del  viraggio  di  colore  dei  granuli  di  catecolamine  visibile  
in  caso  di  utilizzo  di  fissativi  contenenti  dicromato  di  potassio:  i  granuli  da  marroni  diventano  rossa-­‐
stri;  il  fissativo  attualmente  utilizzato  è  la  formalina,  che  non  determina  più  la  reazione  cromaffine;  
Le  cellule  cromaffini  sono  cellule  neuroendocrine  evidenziabili  tramite  marcatori  quali  sinaptofisi-­‐
na  e  cromogranina;  
• cellule  sustentacolari  (di  sostegno),  poco  visibili  in  EE  e  S-­‐100  positive  (l’S-­‐100  è  un  marcatore  delle  
cellule  della  guaina  nervosa,  come  le  cellule  di  Schwann,  che  producono  la  mielina).  
L’aspetto  microscopico,  insieme  all’osservazione  macroscopica,  permette  di  porre  la  diagnosi;  occorre  os-­‐
servare  l’architettura  e  le  cellule:  
• architettura:   il  tumore  cresce  formando  nidi  solidi   o  cistici   (quindi   in  maniera  trabecolare   o   alveo-­‐
lare),  separati  da  cellule  sustentacolari  S-­‐100  positive,  sono  cellule  allungate  specializzate  normal-­‐
mente  presenti  nei  gangli;  
Gallo 12.qxd •4-10-2007 citologia:  il  citoplasma  è  finemente  granulare  (ci  sono  gra-­‐
10:19 Pagina 782
nuli   di   adrenalina   e   noradrenalina)   e   non   lipidizzato.   I   nu-­‐
clei  sono   singoli,  rotondeggianti,  con  pseudoinclusioni,  op-­‐
PATOLOGIApure  possono  avere  dimensioni  aumentate  e  apparire  iper-­‐
DEL SISTEMA
ENDOCRINOcromatici.  La  presenza  di  nuclei  atipici,  piuttosto  frequente,  
non   ha   nessun   valore   prognostico;   quindi   l’atipia   nucleare  
non  è  un  criterio  di  malignità  del  feocromocitoma.  

FIGURA 12.43 Il feocromocitoma ha una crescita diffusa di
ampie cellule irregolari con citoplasma basofilo e occasio-
nali atipie. Le cellule sono più voluminose di quelle della cor-
teccia surrenalica normale che si apprezza al di fuori della
capsula (a sinistra).
  In particolare:
  • il 10% è bilaterale (tra i casi sporadici);
FIGURA 12.45 Il feocromocitoma è una neoplasia neuroen-
docrina che, in analogia con le cellule della midollare surre-
nalica, produce cromogranina: una reazione immunoistochi-
mica con anticorpi specifici mostra l’intensa colorazione
della maggior parte delle cellule tumorali.
• il 10% dei feocromocitomi ha sede extrasurrenalica;
• il 10% si sviluppa nel contesto di sindromi familiari
(in questo caso i bilaterali sono oltre la metà);
• il 10% interessa soggetti in età pediatrica;
Criteri
 di
 malignità
 
Il
 feocromocitoma
 è
 quasi
 sempre
 benigno
 (>90%):
 solo
 nel
 10%
 (2,4-­‐14%)
 ci
 sono
 metastasi.
 
Ma
 non
 esistono
 criteri
 istologici
 di
 certezza
 per
 definirne
 la
 malignità:
 tra
 i
 vari
 criteri
 predittivi
 di
 maligni-­‐
tà
  che
  si
  è
  tentato
  di
  applicare
  al
  feocromocitoma
  (anche
  quelli
  del
  Weiss
  Sysytem),
  nessuno
  è
  risultato
  as-­‐
solutamente
 attendibile;
 attualmente
 solo
 la
 presenza
 di
 metastasi
 a
 distanza
 in
 sedi
 dove
 normalmente
 
non
  è
  presente
  tessuto
  cromaffine3
  (cervello,
  linfonodi,
  fegato,
  polmoni,
  ossa)
  giustifica
  una
  diagnosi
  certa
 
di
 feocromocitoma
 maligno.
 
 
I
 criteri
 di
 sospetto
 a
 favore
 della
 malignità
 sono:
 
• le
  dimensioni:
  l’aumento
  delle
  dimensioni
  (senza
  un
  preciso
  cut-­‐off)
  correla
  con
  un
  maggiore
  ri-­‐
schio;
 
• l’alta
 attività
 proliferativa,
 identificata
 grazie
 all’utilizzo
 di
 anticorpi
 (es.
 Mib-­‐1);
 
• l’infiltrazione
 dei
 tessuti
 circostanti
 (tessuti
 molli
 e
 organi);
 
• l’invasione
 vascolare.
 
 
In
  relazione
  alla
  possibilità
  di
  esprimere
  alcune
  caratteristiche
  clinicopatologiche
  del
  feocromocitoma
 tra-­‐
mite
 percentuale,
 tale
 tumore
 è
 anche
 noto
 come
 “tumore
 del
 10%”;
 però
 il
 rischio
 di
 metastatizzare
 del
 
10%
 sembra
 sovrastimato.
 
La
  percentuale
  di
  sopravvivenza
  a
  5
  anni
  delle
  forme
  metastatiche
  è
  del
  53%
  ma,
  nonostante
  ciò,
  la
  morte
 
è
 dovuta
 soprattutto
 all’ipertensione
 incontrollata
 (infatti
 nelle
 forme
 metastatiche,
 la
 sindrome
 clinica
 può
 
diventare
 estremamente
 grave
 perché
 non
 ci
 sono
 risorse
 per
 la
 terapia).
 

 
PARAGANGLIOMI
 EXTRASURRENALICI
 

 
I
 paragangliomi
 extrasurrenalici
 sono
 tumori
 morfologicamente
 identici
 al
 feocromocitoma
 ma
 localizzati
 a
 
livello
 extrasurrenalico.
 Quindi
 sono
 costituiti
 da
 cellule
 neuroepiteliali
 disposte
 in
 nidi
 solidi
 (Zellballen)
 de-­‐
limitati
 da
 una
 sottile
 rima
 di
 cellule
 sustentacolari
 S100-­‐positive.
 
Sono
 tumori
 estremamente
 rari
 e
 vengono
 classificati
 (con
 alcune
 eccezioni)
 in:
 
• paragangliomi
 simpatici
 (sottodiaframmatici):
 localizzati
 in
 sede
 para-­‐aortica,
 frequentemente
 da-­‐
vanti
 all’aorta,
 in
 corrispondenza
 del
 ganglio
 celiaco,
 o
 in
 sede
 paravertebrale.
 Possono
 anche
 svi-­‐
lupparsi
  all’integro
  degli
  organi
  che
  sono
  in
  stretto
  contatto
  con
  queste
  strutture,
  come
  cuore,
 
duodeno,
  vescica
  e
  rene
  (in
  alcuni
  casi
  molto
  rari).
  Producono
  in
  genere
  noradrenalina
  e
  hanno
  un
 
rischio
 di
 malignità
 più
 elevato;
 
• paragangliomi
  parasimpatici
  (sopra-­‐
diaframmatici),
 le
 cui
 sedi
 più
 comuni
 
includono:
 
o regione
 testa-­‐collo
 (3%):
 
§ biforcazione
  della
  carotide,
 
in
  corrispondenza
  del
  glomo
 
carotideo;
 
§ timpano;
 
§ lungo
 il
 decorso
 del
 n.
 vago,
 
o mediastino
 (12%):
 
§ in
 rapporto
 con
 l’aorta;
 
§ mediastino
 posteriore
 (rari).
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3

 La
 presenza
 di
 un
 nodulo
 paraortico
 retroperitoneale
 (potrebbe
 derivare
 da
 un
 linfonodo
 ma
 anche
 da
 un
 paragan-­‐
glio)
  non
  permette
  di
  diagnosticare
  una
  metastasi
  perché
  potrebbero
  essere
  compresenti
  feocromocitoma
  e
  paragan-­‐
glioma,
 come
 descritto
 in
 varie
 sindromi.
 

 
 Sono
  spesso
  non
  funzionanti
  e
  presenta-­‐
to
  sintomi
  legati
  alla
  crescita
  espansiva
 
locoregionale.
 
Nella
 maggior
 parte
 dei
 casi
 (specialmente
 nella
 
regione
 testa-­‐collo)
 non
 sono
 secernenti
 e
 quindi
 
clinicamente
 silenti:
 per
 questo
 sono
 definiti
 re-­‐
perti
  nodulari
  incidentali
  a
  decorso
  indolente
  e
 
senza
  comportamento
  aggressivo.
  La
  maggior
 
parte
  è
  benigna
  ma,
  nei
  casi
  in
  cui
  viene
  persa
 
l’espressione
  della
  succinico-­‐DH
  (forme
  familia-­‐
ri),
 si
 ha
 un
 comportamento
 più
 aggressivo.
 Il
 3-­‐
5%
 dei
 pazienti
 sviluppa
 metastasi.
 
Come
  il
  feocromocitoma,
  i
  paragangliomi
  cre-­‐
scono
  in
  nidi
  solidi
  delimitati
  da
  cellule
  sustenta-­‐
colari
  (v.
  fig.).
  A
  differenza
  del
  feocromocitoma
 
presentano:
  dimensioni
  più
  piccole,
  colore
  bru-­‐
no,
 presenza
 di
 piccole
 cisti.
 
 

 
TUMORI
 NEUROBLASTICI
 

 
I
  neuroblasti
  sono
  cellule
  del
  neuroectoderma
  che
  at-­‐
traversano
 fasi
 intermedie
 di
 differenziazione,
 a
 partire
 
da
 una
 piccola
 cellula,
 fino
 ad
 assumere
 l’aspetto
 di
 cel-­‐
lule
 piramidali,
 con
 soma
 piriforme,
 un
 grande
 assone,
 
un
 nucleo
 ampio
 e
 un
 nucleolo
 evidente
 (infatti
 i
 gangli
 
nervosi
 sono
 costituiti
 da
 cellule
 del
 tutto
 simili
 ai
 neu-­‐
roni
 della
 corteccia
 motoria).
 
 
I
  tumori
  neuroblastici
  possono
  essere
  differenziati
  in
 
base
 alla
 morfologia,
 che
 rispecchia
 il
 grado
 di
 differen-­‐
ziazione
 della
 cellula,
 in:
 
• tumore
 totalmente
 indifferenziato:
 è
 la
 forma
 classica
 di
 neuroblastoma
 surrenalico.
 E’
 costituito
 
solo
 da
 cellule
 di
 colore
 blu.
 La
 diagnosi
 richiede
 necessariamente
 l’immunoistochimica;
 
• tumore
 parzialmente
 differenziato
 verso
 la
 cellula
 matura
 del
 sistema
 nervoso
 periferico:
 si
 osser-­‐
vano
 cellule
 blu
 che
 mostrano
 dei
 prolungamenti;
 si
 parla
 di
 ganglioneuroblastoma;
 
• tumore
 totalmente
 differenziato,
 definito
 ganglioneuroma.
 

 
NEUROBLASTOMA
 (E
 GANGLIONEUROBLASTOMA)
 
Il
 neuroblastoma
 è
 un
 tumore
 primitivo
 neuroectodermico
 che
 origina
 nelle
 sedi
 in
 cui
 è
 distribuito
 il
 si-­‐
stema
  nervoso
  simpatico,
  la
  cui
  localizzazione
  principale
  è
  rappresentata
  dalla
  midollare
  del
  surrene
  (più
 
raramente
 il
 mediastino).
 È
 strettamente
 correlato
 al
 ganglioneuroblastoma;
 è
 maligno
 e
 aggressivo.
 
Appartiene
  alla
  categoria
  dei
  tumori
  embrionali
  primitivi,
  che
  a
  loro
  volta
  fanno
  parte
  dei
  tumori
  a
  piccole
 
cellule4.
 
 

                                                                                                                       
4
  In   inglese   sono   noti   come   “small   blue   cells   tumors”,   per   via   delle   cellule   piccole   che,   non   avendo   citoplasma,   ap-­‐
paiono   completamente   blu   dopo   colorazione   con   EE   (blu   è   il   colore   del   nucleo).   In   base   alla   sede   in   cui   troviamo   que-­‐
ste   cellule,   possiamo   sospettare   un   tumore   diverso:   neuroblastoma   (surrene),   sarcoma   di   Ewing   (tessuti   molli),   osteo-­‐
sarcoma  (osso),  leucemia  (midollo  osseo).    
 
Da  un  punto  di  vista  epidemiologico:  
• è  il  quarto5  tumore  maligno  per  frequenza  nei  bambini,  
• può  essere  connatale  (visibile  anche  in  utero),  ma  nell’85%  dei  casi  insorge  nei  primi  4  anni  di  vita;    
• è  un  reperto  raro  dopo  la  seconda  decade  di  vita  e  rarissimo  negli  adulti.  
È  positivo  ai  marker  del  SN  endocrino  sinaptofisina  e  cromogranina.    
 
Aspetto  macroscopico  
• Si   osserva   una   massa   di   notevoli   dimensioni   che   può   essere   associata   a   calcificazioni   (percepite  
anche  con  la  lama  del  bisturi),  aree  di  necrosi  ed  emorragie.  
• E’  monolaterale,  ha  un  aspetto  infiltrativo  nei  confronti  dei  tessuti  circostanti  e  margini  irregolari.    
• Può  esserci  un  nodulo  ben  circoscritto  o  noduli  multipli  (masse  multinodulari).  
Prima  della  rimozione  chirurgica  si  tenta  di  ridurre  le  dimensioni  della  massa  con  la  chemioterapia  neoadiu-­‐
vante,  che  offre  ottimi  risultati,  e  il  patologo  è  chiamato  a  valutare  la  percentuale  residua  di  tumore  ese-­‐
guendo  una  biopsia  (che  ha  valore  prognostico).  
 
Aspetto  microscopico  
• Presenta  un  pattern  di  crescita  diffusa  o  nodulare.  
• E’   formato   da   cellule   piccole   e   indifferenziate   con   nucleo   ipercromatico   e   nucleoli   scarsamente  
evidenti;  sono  frequenti  le  atipie.  Tale  aspetto  entra  in  diagnosi  differenziale  con  gli  altri  tumori  a  
piccole  cellule  dell’infanzia.  
• Queste   cellule   sono   strettamente   ammassate  
nel  tumore  indifferenziato;  invece,  nel  tumo-­‐
re   parzialmente   differenziato,   la   cellule   non  
solo  presentano  prolungamenti  ma  iniziano  a  
organizzarsi   in   strutture   che   ricordano   il   si-­‐
stema   nervoso   primitivo   in   via   di   sviluppo:   si  
aggregano  a  formare  delle  piccole  rosette  (le  
cellule   sono   disposte   concentricamente   at-­‐
torno   a   una   cavità   virtuale,   con   i   nuclei   alla  
periferia  e  i  citoplasmi  ricchi  di  neurofilamenti  
verso   l’interno)   oppure   sviluppano   il   neuropi-­‐
lo  (un  ammasso  di  prolungamenti)  che  distan-­‐
zia  i  nuclei.    
 
Prognosi  
La  prognosi  è  legata  alla  risposta  alla  chemioterapia,  responsabile  non  solo  della  regressione  del  tumore  
ma   anche   della   sua  maturazione   (è   uno   dei   pochissimi   esempi   in   cui   la   chemioterapia   induce   la   maturazio-­‐
ne   del   tumore);   quindi   il   tumore   residuo  e   le   eventuali   metastasi   vanno   incontro   a   differenziazione   in   sen-­‐
so  gangliare  (valutata  in  base  alla  presenza  o  meno  delle  cellule  di  Schwann)  e  le  cellule  assumono  il  fenoti-­‐
po  delle  cellule  nervose  adulte.  Più  il  tumore  è  differenziato  dopo  chemioterapia  e  più  migliora  la  prognosi.  
I  fattori  prognostici  possono  essere  indicati  come  segue:  
• differenziazione  iniziale  (più  è  differenziato,  migliore  è  la  prognosi);  
• differenziazione  post-­‐terapia;  

                                                                                                                       
5
  Tumori   che   colpiscono   il   bambino,   in   ordine   di   frequenza:   1)   leucemia   linfoblastica   acuta,   2)   tumori   cerebrali   (-­‐
blastomi),  3)  tumori  dell’osso  e  dei  tessuti  molli  (osteosarcoma).  
 
 • altri:    
o indice  proliferativo;  
o presenza  di  calcificazioni  (indicative  di  necrosi  e  regressione);  
o stato  della  ploidia  (cellule  aploidi  o  diploidi)  influenza  la  risposta  alla  terapia.  
o amplificazione  di  n-­‐myc  ha  un  impatto  estremamente  sfavorevole  sulla  prognosi;  
o età  del  paziente  (prognosi  favorevole  se  l’età  di  insorgenza  è  precoce).  
Inoltre,  l’età  di  insorgenza  ha  un  valore  prognostico:  
• età  al  di  sotto  di  1  anno:  anche  se  il  neuroblastoma  mostra  un  comportamento  aggressivo  con  me-­‐
tastasi,  la  prognosi  è  positiva  perché  alcuni  regrediscono  spontaneamente;  
• età  al  di  sopra  di  1  anno:  il  neuroblastoma  mostra  comportamento  più  aggressivo.  
 
GANGLIONEUROMA  
Il  ganglioneuroma  un  tumore  benigno,  costituito  da  cellule  gangliari  e  stroma  Schwanniano,  che  si  ipotizza  
derivi  dalla  maturazione  spontanea  di  un  neuroblastoma  asintomatico  non  diagnosticato  in  età  pediatrica.    
È  molto  raro  e  in  genere  la  diagnosi  avviene  intorno  ai  20  anni  come  incidentaloma.  
Gallo 12.qxd 4-10-2007 10:19 Pagina 784
Entra  in  diagnosi  differenziale  con:  
• l’adenoma  del  surrene  non  secernente;  
• il  feocromocitoma  
PATOLOGIA (può  
DELrientrare  
SISTEMAtra  gli  incidentalomi  se  clinicamente  silente).  
Da   un   punto   di   vista   macroscopico   si   presenta   come   un   nodulo   retroperitoneale   solido,   ben   delimitato   e  
ENDOCRINO
dal  colore  biancastro  (come  un  “uovo  sodo”).  
Da   un   punto   di   vista   microscopico   ha   un   aspetto   molto  
eterogeneo.  sintomatologia
Si  distinguono   legata 3  zone:  
alla massa e dipendente dalla lo-
• una  zona  rossa  caratterizzata  da  caratteristica
calizzazione. Una localizzazione cellule  più  èdense;  
quella
retro-orbitaria con formazione di ecchimosi orbitarie,
• una  zona  fibrillare,  caratterizzata  da  poche  cellule  
che fanno parte della sindrome di Hutchinson. Un sin-
e   molto  
tomosfrequente troma,   sèimile   al   neuropilo.  
una diarrea liquida conCi   satonia
ono   cinte-
ellule  
stinale e abbondante perdita di potassio, dovuta all’a-
gangliari  
zione del e   i  VIP
loro   prolungamenti  
(peptide con   le   cellule  
intestinale vasoattivo), prodottodi  
Shwann  
dal tumore intorno;   quando tende alla maturazione.
• una  La zona  stadiazione del neuroblastoma
con   cellule   bianche,  proposta
grandi  dall’Interna-
e   atipiche:  
tional Neuroblastoma Staging System è riassunta nella
sono  cellule  gangliari  caratterizzate  da  grande  cito-­‐
Tabella 12.10. Esiste una situazione particolare, quella
dello stadio 4S: questo tipo di pazienti è di età inferio-
plasma.  Le  cellule  gangliari  non  sono  proprio  iden-­‐
re all’anno, ed è in apparente stadio 4 senza, però, me-
tiche  
tastasi a   quelle  
ossee. Nel normali,  
75% di infatti  
questi casi queste  
si verifica sono   inten-­‐ FIGURA 12.46 Particolare microscopico di un ganglioneuro-
un’invo-
samente   positive   a   marker   neuroendocrini   come   la   ma surrenalico con la classica commistione fra cellule gan-
luzione spontanea, senza terapia.Talvolta è, però, neces-
sario praticare della radioterapia o chemioterapia a gliari ampie eosinofile e granulari, e fibre nervose varia-
sinaptofisina.  
basse dosi per avviare il processo di regressione.
mente orientate ricche di cellule di guaina mielinica di forma
allungata e fusata.
In  alcuni  casi  può  diventare  completamente  maturo  e  tra-­‐
I fattori predittivi di migliore prognosi sono l’età infe-
sformarsi  in  riore a un anno, la sede mediastinica, un basso stadio alla dia-
gangliomieloma.  
gnosi (1, 2A, 2B) e alcuni parametri istologici (bassa conta
  mitotica, presenza di calcificazioni, presenza di diffe- esempio mediastino). È una neoplasia benigna, a cresci-
renziazione gangliare o di cellule di Schwann). L’ampli- ta solida espansiva, capsulata, a margini ben delimitati e
  colorito biancastro. Microscopicamente, riproduce la
ficazione del gene N-myc ha invece un impatto estrema-
mente sfavorevole sulla prognosi. struttura dei gangli, con cellule gangliari voluminose
immerse in una rete di fibre nervose ricche di cellule di
Schwann (Figura 12.46). Alcuni autori ipotizzano che
Ganglioneuroma tutti i ganglioneuromi siano in realtà il risultato di una
maturazione completa di un neuroblastoma insorto
Il ganglioneuroma colpisce una fascia di età tra i 20 e anni prima, in cui i neuroblasti si sono differenziati a
30 anni. Le forme miste (ganglioneuroblastoma) si svilup- cellule gangliari, e lo stroma si è arricchito di cellule di
pano a ogni età e anche in sede extra-addominale (ad Schwann.

TABELLA 12.10 International Neuroblastoma Staging System (1989).

 
Stadio 1 La neoplasia è localizzata in una sede e può essere completamente escissa chirurgicamente

Stadio 2A La neoplasia è localizzata in una sede, ma non è completamente resecabile chirurgicamente. I linfonodi ipsi-
laterali vanno esenti da metastasi all’esame istologico
 15.$PATOLOGIA$DELLA$MAMMELLA$
$
Il#prof.#Santinelli#ha#tenuto#la#lezione#e,#nel#caso#in#cui#all’esame#esca#una#domanda#sulla#mammella,#cor8
reggerà#lui#le#risposte#scritte:#ci#tiene#moltissimo#all’epidemiologia#e#alla#statistica.#
$
La#patologia$mammaria#è#la#patologia#neoplastica#più#diffusa#in#assoluto;#1$donna$su$9#si#ammala#di#cancro#
alla#mammella:#è#un#problema#sociale#molto#rilevante.#La#funzione#della#mammella,#ovvero#l’allattamento,#
è#sostituibile#ma#il#suo#ruolo#psicologico#e#sessuale#è#fondamentale#nell’identità#della#donna:#pertanto,#nel#
trattamento,#oltre#al#gesto#demolitivo#occorre#un#approccio#conservativo.#
Si#arriva#alla#diagnosi#di#neoplasia#mammaria#in#maniera#occasionale#o#attraverso#lo#screening:#in#Italia#esi@
ste#uno#screening$del$carcinoma$della$mammella#nelle#pazienti#dopo#i#50#anni#(bisognerebbe#anticiparlo#ai#
40#anni),#che#consiste#in#un#esame$mammografico.#L’aderenza#a#tale#programma#di#screening,#rispetto#agli#
altri#messi#in#atto#dal#Sistema#Sanitario#Nazionale,#è#la#peggiore#(45%);#ma#questo#dato#non#è#del#tutto#indi@
Gallo 17.qxd 4-10-2007 13:43 Pagina 1028

cativo#perché#storicamente,#in#Italia,#le#donne#sono#molto#sensibili#al#problema#mammario#e#costantemen@
te# e# spontaneamente# fanno# controlli# PATOLOGIA già# da# prima# al# di# fuori# dello# screening# (poiché# questa# popolazione#
DELLA MAMMELLA
rappresenta#un#altro#40@45%,#allo#screening#in#Italia#si#sottopone#l’85@90%#della#popolazione#femminile;#nel@
le#Marche#l’adesione#supera#il#90%).#
Oltre# allo# screening," la" sorveglianza" di" base" della" mammella" è" attuabile" mediante" autopalpazione," ma" è"
possibile#anche#sottoporsi#alla#palpazione#da#parte#del#medico#di#base#o#del#ginecologo#durante#la#visita#se@
nologica,#o#ad#esami#strumentali.##
La#trattazione#che#segue#dell’anatomia#patologica#della#mammella#affronterà#i#seguenti#argomenti:#
1. anatomia#ed#esami#strumentali#della#mammella,#
2. lesioni#proliferative#e#forme#in#situ,#
3. lesioni#maligne:#carcinomi,#
4. tumori#stromali#e#altri#tumori.#
# FIGURA 17.4 Inizio di proliferazione epiteliale (freccia) nel
contesto di un lobulo atrofico (donna in post-menopausa). In
questa visione tridimensionale non è possibile definire se si
1.$ANATOMIA$ED$ESAMI$STRUMENTALI$DELLA$MAMMELLA$ tratta di iperplasia tipica o atipica. Le cellule della zona indi-
cata sono sfuggite al controllo endocrino, per cui proliferano
# anche in assenza di estrogeni.

ANATOMIA$MICROSCOPICA$
La#mammella#è#una#ghiandola#cutanea#modificata#la#cui#unità#funzio@
nale#è#l’unità#duttuloGlobulare$terminale$(TDLU),$formata#dal: #
• lobulo#mammario,#contenente#gli#acini#che#secernono#il#latte.#
Dotti#e#acini#presentano#un#epitelio$bistratificato,#formato#da:#
FIGURA 17.3 Albero ghiandolare di mammella di donna in
o uno# strato# di# cellule$post-menopausa
interne# (luminali$ o$ epiteliali),#
in visione tridimensionale. La ghiandolache#
ha
un aspetto atrofico, costituita essenzialmente da dotti, con
negli# acini# producono# le#abbozzi
soltanto sostanze#
di lobuli. del# latte# e# nei# dotti#

modificano#la#composizione#del#latte#che#scorre#al#loro#in@
duttulo viene stimolato a entrare alternativamente nel
terno,# ciclo cellulare e nella via apoptotica. L’epitelio mam-
o uno# strato# di# cellule$ mario,esterne#
quindi, ben(mioepiteliali$
rientra nel gruppo deio$tessuti
e, di conseguenza, ha un rischio alquanto elevato di
basali),#
labili

comprese# tra# le# cellule# luminali#

sviluppare e# la# membrana# basale,#
un carcinoma.

che#strutturano#la#forma#del#dotto#(svolgono#una#funzio@
Cellule staminali mammarie
È ormai ben noto che i processi rigenerativi di un tes-
ne# di# sostegno)# e# con#suto la#
sonoloro# debole#
assicurati attività#
da cellule contrattile#
multipotenti, chiamate
staminali adulte, per differenziarle da quelle embrionali,
favoriscono#la#progressione#del#secreto#nell’albero#dutta@
che danno origine all’intero organismo. Una cellula
le:# sono# infatti# formate# da# filamenti#
staminale si riproduce di# cheratina#
attraverso ma# an@
un processo
divisione asimmetrica, dando luogo, cioè, sia a una cellula
di

che#di#actina,#che#conferiscono#contrattilità.#
indifferenziata uguale a se stessa, sia a una cellula diffe-
FIGURA 17.5 Tipi cellulari della ghiandola mammaria. La
renziata. Questo è reso possibile dal fatto che durante la freccia indica le cellule luminali. Le cellule basali sono evi-
Al#di#sotto#troviamo#la#membrana$basale,#poi#lo#stroma$intraG
citocinesi alcune proteine si localizzano in modo di- denziate mediante metodica immunoistochimica con anticor-
verso nelle due cellule; in particolare, proteine che fa- pi specifici.
lobulare$(v.#dopo);#
1028
 • duttulo,#che#rappresenta#l’inizio#dello#al@
bero# duttale;# tali# duttuli# convergono# in#
piccoli$dotti#di#calibro#maggiore#che#a#lo@
ro# volta# confluiscono# in# dotti$ intermedi#
e,# infine,# nei# 15@20# dotti$ galattofori# che#
fuoriescono#direttamente#dal#capezzolo.#
Queste# componenti# sono# immerse# nello# stroma$
Gallo di$ sostegno,#che#può#essere#di#due#tipologie;#di@
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stinguiamo#infatti:#
• lo# stroma$ specializzato$ (intralobulare),#
situato#attorno#agli#acini#e#forma#il#lobulo#
Patologia neoplastica
insieme#a#essi:#le#cellule#di#questa#componente#stromale#sono#ormonoGsensibili,#cioè#esprimono#i#
recettori#per#gli#estrogeni,#il#progesterone#e#la#prolattina;#
• lo#stroma$di$sostegno$fibroGadiposo$(interlobulare),#che#forma#la#parte#restante#del#parenchima.#
a b

FIGURA 17.2 Lobuli normali di mam-

mella di donna in età riproduttiva. a)
Aspetto tridimensionale di un gruppo
di lobuli di tipo 2; la freccia indica il
dotto terminale. b) Sezione istologi-
ca di un lobulo; la freccia indica il
dotto terminale; gli acini sono immer-
si in uno stroma lasso, di aspetto
mixoide (connettivo mantellare).
!#
La#ghiandola#mammaria#si#sviluppa#dal#bottone#mammario#durante#il#telarca$(prima#del#menarca):#aumenta#
posizione basale, vi è uno strato discontinuo di cellule le varie fasi del ciclo mestruale. Nel periodo post-meno-
in#volume#su#stimolo#ormonale;#poi#subisce,#soprattutto#su#stimolo#ormonale,#molteplici#modificazioni,#per#
piatte mioepiteliali, che, fornite di filamenti contrattili pausale l’atrofia dell’albero ghiandolare si accompagna a
esempio:#
(miofilamenti), favoriscono la fuoriuscita del latte con- una modificazione dello stroma interlobulare, che di-
• la#
traendo gli ciclicità$
acini e i mensile#
dotti, e didetermina# modificazioni#
cellule epiteliali di riserva. della#
ventacomponente#
prevalentemente epiteliale#
adiposo.e# soprattutto#
Questa minore di# quella#
densità
Il mioepitelio è legato da una parte alle cellule epitelia- del tessuto favorisce il suo
stromale,#a#causa#della#imbibizione#(ritenzione)#di#acqua#nella#seconda#parte#del#ciclo;# studio radiologico, per cui lo
li sovrastanti mediante desmosomi ed è ben ancorato screening mammografico per i tumori mammari è previ-
durante#la#gravidanza#la#componente#epiteliale#si#ipertrofizza#in#maniera#enorme#a#discapito#della#
alla •sottostante membrana basale (MB) mediante emi- sto per le donne al di sopra dei 40-50 anni.
desmosomi. componente#stromale;#
Le cellule mioepiteliali certamente svol-
gono • un’azione importante per il mantenimento della Plasticità della mammella
con#la#menopausa#la#ghiandola#degenera#in#maniera#fibrosa,#poi#fibro@adiposa,#poi#totalmente#adi@
struttura e delle funzioni sia dell’epitelio che della MB, La mammella non si modifica soltanto nell’arco della
posa#con#rarissimi#dotti#residui.#Nel#dettaglio#si#assiste#ad#una#subatrofia#di#tutta#la#parte#epiteliale,#
anche se il dettaglio dei meccanismi coinvolti non è vita, ma anche durante ogni ciclo mestruale, dove si
ancora ben soprattutto#dei#lobuli#ma#anche#dei#dotti,#che#viene#sostituita#dalla#componente#stromale#(i#lobuli#
noto. Sulla sommità del capezzolo, a livello prepara comunque a una possibile gravidanza. Dopo
dello sbocco del dotto
scompaiono).# galattoforo, l’epitelio cubico del l’ovulazione, l’estrogeno già presente e la comparsa del
dotto si interrompe bruscamente per continuarsi con progesterone esercitano uno stimolo proliferativo sui
Quindi,#la"mammella"è"un"organo"in"continuo"cambiamento#e#uno#dei#fattori$cancerogeni!della%mammella%è%
lobuli, che si concretizza in un aumento sia del loro
l’epidermide, realizzando così una giunzione squamo-
la#stimolazione$ormonale,#la#quale,#se#si#prolunga#oltre#la#normale#durata,#diventa#un#fattore#cancerogeno;#
colonnare simile a quella che caratterizza l’ostio cervi- numero che in quello dei duttuli-acini che li compon-
cale esterno della cervice uterina. gono (adenosi fisiologica). Compaiono, quindi, lobuli
per#esempio#a#causa#delle#terapie#sostitutive#ormonali,#che#alcune#donne#fanno#per#i#disturbi#della#meno@
Le cellule epiteliali che rivestono il lume (luminali) so- di tipo 2 e 3, di volume ben maggiore di quello dei lo-
pausa,&la&mammella,&che&è&stata&programmata&per&essere&sottoposta&a&stimolo&ormonale&per&35&massimo#
no caratterizzate dall’espressione della citocheratina buli di tipo 1. Al contempo, un diffuso stato di edema
40#anni,#può#reagire#in#maniera#anomala#e#portare#alla#formazione#del#cancro.#
CK19 e anche CK7, CK8, CK18, mentre le cellule ba- interessa lo stroma. In conseguenza di questi cambia-
sali (epiteliali e mioepiteliali) esprimono la CK14 e an- menti, la mammella va incontro a un aumento di volu-
che CK1 e CK5 (Figura 17.5). me e di consistenza, che viene percepito dalla donna
come uno stato di tensione. Con il sopraggiungere del-
Stroma la mestruazione, l’edema si riduce e scompare, mentre
Tutto l’albero ghiandolare è immerso in un denso stro- i lobuli regrediscono essenzialmente al tipo 1.
ESAMI$STRUMENTALI:$IMAGING$
Le#modificazioni#del#parenchima#durante#il#corso#della#vita#impattano#sull’approccio#strumentale,#i#cui#esa@
mi#principe#sono#l’ecografia#e#la#mammografia,#che#vanno#usati#in#maniera#complementare:#
• nella#donna$giovane#si#usa#l’ecografia,#che#visualizza#meglio#il#seno#più#denso.#Nella#donna#giovane#
infatti#prevalgono#i#dotti#(quindi#la#componente#epiteliale)#e#il#tessuto#fibroso:#la#mammella#è#densa#
grigio@biancasta,#un#eventuale#nodulo#appare#come#ipoecogeno#(in#quanto#formato#da#cellule#tra@
sformate#e#stroma#reattivo#desmoplastico);#con#la#mammografia#poiché#la#mammella#molto#densa#
è#radiopaca#(prevale#il#colore#bianco)#è#molto#più#difficile#visualizzre#un#nodulo;#
• nella#donna$adulta#si#usa#la#mammografia,#che#visualizza#meglio#il#seno#meno#denso#(quello#della#
donna#dopo#i#40#anni),#con#prevalenza#di#tessuto#adiposo;#in#questo#contesto#un#nodulo#bianco#a#
contorni#policiclici#e#stellati#emerge#molto#bene#nell’adipe,#che#è#radiotrasparente.#La#mammogra@
fia#permette#di#studiare#meglio#anche#la#presenza#di#microcalcificazioni.#
Un#altro#esame#è#la#risonanza$magnetica#(RM),#che#ha#altissima#SE#(pochi#FN;#97%)#e#bassa#SP#(75@80%,#ci#
sono#falsi#positivi),#pertanto#viene#utilizzata#solo#in#pochi#casi.#
In#caso#di#positività#degli#esami#di#imaging,#ovvero#presenza#di#reperti#sospetti#(un#nodulo,#una#forma#ed#
una#dimensione#sospetta#della#mammella,#delle#microcalcificazioni#sospette,#un#grado#di#distorsione,#aree#
stellate,#un’area#di#addensamento,#una#zona#ipoecogena)#o#dubbi,#c’è#indicazione#a#svolgere#procedure#dia@
gnostiche#di#tipo#invasive#(II#livello).#
#
ESAMI$INVASIVI$
Le#procedure$diagnostiche$invasive,#in#ordine#crescente#di#invasività,#costo#e#informatività,#sono:#
• l’agoaspirato#(fine)needle)biopsy):#è#effettuato#con#un#ago#di#21$Gauge,#che#aspira#sangue#e#cellule#
più#o#meno#aggregate#tra#di#loro.#E’#una#procedura#diagnostica#di#tipo#citologica:#non#abbiamo#la#
struttura#del#tessuto#ma#solo#cellule#(di#cui#studiamo#la#struttura#e#il#numero):#le#informazioni#rica@
vate#sono#poche#(es.#malignità#o#benignità)#e#non#possiamo#fare#considerazioni#istologiche#(es.#infil@
trazione);#
• la#core) biopsy:#è#effettuata#con#un#ago#di#14$ Gauge,#più#
1
grande# (al# diminuire# dei# Gauge# aumenta# il# diametro#
dell’ago),# che# produce# cilindri# di# tessuto# di# 2# cm# di# lun@
ghezza#e#1,1#mm#di#spessore.#E’#una#procedura#diagnosti@
ca#di#tipo#istologico#che#consente#di#osservare#la#struttu@
ra#e#la#architettura#del#tessuto:#si#osserva#meglio#la#lesio@
ne;!#
• l’ex1vacuum) biopsy) o# vacuum) assistant) biopsy) (VAB:#
biopsia# assistita# dal# vuoto,# anche# detta# mammotome):# è#
effettuata# con# un# ago# di# 11$ Gauge,# che# produce# cilindri#
lunghi#2#cm#e#spessi#2,2#mm.#Si#formano#quindi#frustoli#di#
tessuto# che# sono# il# doppio# di# quelli# precedenti# (esame#
istologico).# L’ago# ha# 2# camicie# di# acciaio# entrambe# fene@
strate# superiormente:# si# fa# un’incisione# sulla# cute# con# il#
bisturi# e# si# inserisce# l’ago,# poi# ci# si# pone# sotto# guida# ste@
reotassica#o#ecografica#a#ore#12#e#si#risucchia#il#tessuto#nella#finestra#dell’ago#per#mezzo#del#vuoto#
creato#nell’ago,#poi#si#taglia#(la#camicia#interna#ruota#sulla#camicia#esterna#dell’ago)#e#il#cilindretto#di#
tessuto#viene#aspirato:#così#possiamo#prelevare#tutto#il#materiale#necessario#cambiando#angolazio@
ne#(ore#1,#2,#etc.);#in#questo#modo#con#una#unica#infissione#si#preleva#molto#materiale.!#
 E’#l’esame#più#indicato#per#lo#studio#delle#lesioni#associate#alle#microcalG
cificazioni# (che# possono# essere# benigne# o# maligne);# infatti# il# prelievo# è#
seguito#dall’esame#radiografico#dei#frustoli#prelevati#per#individuarne#le#
microcalcificazioni.#Infine#i#frustoli#sono#mandati#al#patologo#specifican@
do# in# quali# di# essi# sono# presenti# le# calcificazioni,* così* che* lui* li* possa*
esaminare#con#maggiore#attenzione#per#individuare#la#lesione#associata#
alle#microcalcificazioni.!#
Le#microcalcificazioni#possono#essere#di#diversa#natura#ed#avere#diverso#aspetto:#quelle#di#ossalato#
di#calcio#appaiono#come#“a#vetro#smerigliato”#e#sono#abbastanza#difficili#da#vedere#in#EE#(ematossi@
lina#eosina)#perché#sono#trasparenti;#quelle#che#in#EE#appaiono#invece#viola#sono#di#fosfato#di#calcio#
e#sono#molto#più#visibili.#
Questo#può#dare#problemi#a#volte#perché#apparendo#uguali##a#livello#radiologico,#se#non#si#riesce#a#
trovarle#nel#pezzo#bioptico#si#può#erroneamente#pensare#di#aver#prelevato#in#un#punto#sbagliato,#
privo#di#microcalcificazioni.#Le#calcificazioni#di#ossalato#si#associano#più#spesso#a#mastopatia#fibroci@
stica#e#metaplasia#apocrina#(v.#dopo),#
• la#nodulectomia$diagnostica:#si#fa#in#day#surgery#in#anestesia#locale#con#taglio#periareolare;#è#indi@
cata#se#non#si#riesce#a#formulare#una#diagnosi#su#materiale#prelevato#con#i#tre#metodi#precedenti#o#
sono#controindicati#gli#esami#precedenti:#consiste#nella#escissione#di#tutto#il#nodulo#da#studiare.#
La#citologia$agoaspirativa#è#indicata#in#caso#di:#
• secrezioni#dal#capezzolo#(che#vengono#messe#su#vetrino),#
• lesione#con#basso#sospetto#di#malignità#(corrispondente#al#C2,#v.#dopo),#che#dal#punto#di#vista#stru@
mentale#sono#quasi#sicuramente#benigne.#
Se#con#la#citologia#non#si#riscontrano#malignità,#si#ferma#l’iter#diagnostico;#altrimenti#si#procede#con#la#VAB#
o#la#core#biopsy.#
In# caso# di# noduli,# microcalcificazioni,# distorsioni# parenchimali,# aree# ipoecogene,# si# possono# usare# diretta@
mente#gli#altri#due#metodi#(core#ed#ex8vacuum#biopsy);#le#microcalcificazioni,#che#sono#piccole,#le#prelevia@
mo#(nel#96%#dei#casi)#e#studiamo#con#sicurezza#soprattutto#con#ex1vacuum)biopsy,#che#ci#permette#di#vede@
re# la# lesione# associata# alle# microcalcificazione;# con# la# core# biopsy# non# intercettiamo# le# microcalcificazioni#
nel#30%#dei#casi:#certo#è#che#le#microcalcificazioni#non#si#studiano#con#la#citologia#perché#non#si#riesce#a#tro@
varle#nell’ago#aspirato,#quindi#non#si#è#sicuri#di#aver#aspirato#nel#posto#giusto.#
Questi#prelievi#ci#permettono#di#fare#diagnosi#e#studiare#la#predittività$della$risposta$alla$terapia#(per#tera@
pia#primaria).#
#
REFERTAZIONE$
• Esame$ citologico:# sono# fornite# informazioni# ricavate#
dall’osservazione#delle#cellule;#più#che#essere#un#esame#diagno@
stico,# descrive# eventuali# atipie# citonucleari.# Sono# descritti# i#
gruppi#di#cellule,#viene#detto#se#esse#sono#tipiche/atipiche,#mo@
nomorfe/polimorfe;# alla# fine# si# assegna# una# sigla# C1@C5# (C# per#
cytology): #
o C1:# prelievo$ inadeguato.# Il# prelievo# non# è# idoneo:# ci# sono#
poche#cellule,#cellule#rovinate#o#troppo#sangue;#si#procede#
con#la#biopsia;#
o C2:# lesione$ sicuramente$ benigna.# Ci# sono# tipiche# cellule#
benigne,# magari# un# po’# iperplastiche,# in# un# contesto# poli@
clonale#(si#associano#cellule#epiteliali#e#cellule#mioepiteliali);#
 o C3:#lesione$probabilmente$(85%)$benigna:#c’è#il#15%#di#probabilità#che#la#lesione#sia#maligna;#
o C4:#lesione$ probabilmente$ (85%)$ maligna:#c’è#il#15%#di#probabilità#che#la#lesione#sia#benigna#(le@
sione#iperplastica#molto#proliferante#ma#benigna);#
o C5:#lesione$maligna$sicuramente;#non#possiamo#dire#se#questa#lesione#infiltri#lo#stroma#o#sia#tutta#
intraduttale,#cioè#se#sia#già#stata#superata#la#membrana#basale#(può#essere#d’aiuto#la#correlazione#
anatomo@radiologica,# ma# non# sempre:# nel# 10@15%# dei# casi# l’intraduttale# può# formare# un# nodulo,#
proprio#come#il#carcinoma#infiltrante).#
In#caso#di#C3#e#C4#(categorie#di#dubbio)#bisogna#fare#la#biopsia#per#ulteriori#accertamenti.#
• Esame$istologico:#poiché#si#riesce#a#osservare#la#struttura#nel@
la#stragrande#maggioranza#dei#casi,#è#possibile#fare#la#diagnosi#
della#lesione#e#inserire#tale#lesione#in#una#categoria#di#giudizio#
B1@B5#(B#per#biopsy).#Anche#la#B#ha#delle#incertezze,#ma#di#ti@
po#biologico#e#non#diagnostico;#è#sempre#associata#a#una#dia@
gnosi#della#lesione.#Distinguiamo:#
o B1:#biopsia$inadeguata$(perché#per#esempio#il#pezzo#si#è#
rovinato#o#la#donna#si#muove#e#si#agita#e#non#si#riesce#a#
prelevare#abbastanza#materiale,#ma#sono#casi#molto#rari,#
ben#sotto#il#5%),#ma#nella#maggior#parte#dei#casi#vuol#dire#
parenchima$ normale,$ con# un# normale# rapporto# tra# tes@
suto# adiposo# e# fibroso# per# l’età# della# paziente,# senza# le@
sioni#di#nessun#tipo#(quindi#può!darsi&che&non&è&stato&cen@
trato#il#bersaglio#e#si#dovrà#ripetere#l’esame);#
o B2:#lesione$benigna,#si#scrive#B2#dopo#aver#fatto#una#diagnosi#di#una#lesione#benigna#come#“fram@
menti#di#fibroadenoma”;#
o B3:#diagnosi$di$incertezza#(ma#non#c’è#diagnostica#diagnostica):#la#diagnosi#è#precisa,#l’incertezza#è#
biologica:#ci#sono#lesioni#a#cui#si#può#associare#con#percentuale#variabile#un#carcinoma#nel#paren@
chima#circostante#(ma#noi#vediamo#una#piccola#parte).#E’#indicata#una#escissione#chirurgica#conser@
vativa# della# lesione# per# un# approfondimento# diagnostico# con# ricerca# della# lesione# maligna# even@
tualmente#associata;#rientrano#in#questa#categoria:#
! frammenti$ di$ papilloma$ intraduttale$ sclerosante,$ che#nel#10%#dei#casi#può#presentare#vicino#
una#lesione#maligna,#
! frammenti$di$nodulo$scleroGelastotico,$che#nel#10%#dei#casi#può#presentare#vicino#una#lesione#
maligna#di#basso#grado#(soprattutto#se#il#nodulo#è#di#grandi#dimensioni),#
! iperplasia$duttale$atipica,#che#nel#35@40%#dei#casi#può#presentare#vicino#una#lesione#maligna,#
di#solito#un#carcinoma#intraduttale,#
! fillode$benigno,#che#in#alcune#parti#non#asportate#potrebbe#essere#blastomatoso#ed#evolversi#
in#un#tumore#filloide#maligno;#
o B4:#probabile$maligno,#quasi#mai#usato#(0,02%#come#frequenza)#se#non#quando#ci#sono#cellule#ma@
ligne#(atipiche)#staccate#da#un#fustolo#normale,#si#usa#in#biopsie#non#perfette#in#cui#gli#indizi#di#ma@
lignità#sono#pochi.#In#questo#caso,#come#nella#C,#si#tratta#di#incertezza#diagnostica;#
o B5a:#lesione$maligna,#carcinoma$in$situ#(intraduttale);#una#malignità#in#situ#può#diventare#infiltran@
te#in#sala#nel#15%#dei#casi:#c’è#un#upgrade#della#lesione,#magari#perché#ci#sono#altri#focolai#infiltran@
ti;#
o B5b:#lesione$maligna#infiltrante.#
#
#
 2.$FORME$IN$SITU$E$LESIONI$PROLIFERATIVE$
#
Studiamo#le#lesioni#proliferative#e#le#forme#in#situ.#Dopo#la#classificazione#istologica#si#procederà#trattando#
in#maniera#sistematica#ogni#lesione,#mettendo#in#evidenza#gli#aspetti$anatomoGpatologici#(morfologia),#cliG
nicoGradiologici#e#le#correlazioni$anatomoGcliniche,#da#cui#derivano#prognosi#e#terapia.#
#
CLASSIFICAZIONE$ISTOLOGICA$
$
1) lesioni$intraduttali$
• iperplasia#duttale#
• iperplasia#duttale#atipica#
• carcinoma#intraduttale#(grado#basso,#intermedio,#alto)#
2) lesioni$intralobulari$(del#lobulo)$
• iperplasia#lobulare#atipica#(Lin#1)#
• carcinoma#lobulare#in#situ#(classico,#Lin#2,#o#pleiomorfo,#Lin#3)#
3) Lesioni$a$cellule$colonnari$(che#nascono#nel#lobulo)$
• Modificazioni#a#cellule#colonnari#(tipica#o#atipica)#
• Iperplasia#a#cellule#colonnari#(tipica#o#atipica)#
Non# ha# senso# classificare# le# lesioni# atipiche# in# iperplasia# o# modificazioni# a# cellule# colonnari:# esse#
vengono#infatti#inserite#in#un’unica#categoria#diagnostica#di#“atipia$epiteliale$piatta”#(FEA,#flat#epi8
telial#atipia).#
4) Lesioni$papillari$(intraduttali)#$
• Papilloma#intraduttale#
• Carcinoma#intraduttale#papillare#
5) Lesioni$sclerosanti$(dal#lobulo)#
• Adenosi#sclerosante#
• Nodulo#scleroelastotico#o#radial#scar#
• Lesione#sclerosante#complessa#(nodulo#scleroelastotico#sopra#1#cm)#
#
Questa#classificazione#comprende#sia#lesioni#benigne#sia#lesioni#maligne.#I#due#citotipi#dell’epitelio#degli#aci@
ni#e#dei#dotti,#cellule#luminali#e#mioepiteliali,#sono#sempre#presenti#nelle#lesioni$benigne,#che#pertanto#non#
sono#monoclonali;#invece#una#lesione#che#prolifera#formata#da#un#solo#tipo#di#cellule#può#essere#maligna#
(monoclonale).#In#altre#parole#la#compresenza#di#questi#due#citotipi#in#una#lesione,#messa#in#evidenza#con#
l’immunoistochimica,#è#una#garanzia#di#benignità;#per#esempio#una#reazione#immunoistochimica#per#p63#o#
actina#mette#in#evidenzia#le#cellule#esterne#(la#p63#si#lega#al#nucleo).#
Utilizzando#questo#criterio#per#esempio#distinguiamo#le#lesioni#papillari#(4)#in#papilloma#intraduttale#e#car@
cinoma#intraduttale#papillare:#nella#prima#lesione#sono#presenti#cellule#epiteliali#luminali#e#cellule#mioepite@
liali,#nella#seconda#ci#sono#solo#cellule#luminali.#
Più#sommariamente,#in#base#al#distretto#in#cui#le#lesioni#si#sviluppano,#distinguiamo:#
• lesioni$che$nascono$dal$dotto#(lesioni$proliferative$intraduttali),#ovvero#le#lesioni#intraduttali#(1)#e#
le#lesioni#papillari#(4)2.#Sono#lesioni#in#cui#l’epitelio#ghiandolare#luminale#prolifera,#aumenta#quindi#il#
numero#degli#strati#dell’epitelio#fino#alla#formazione#di#proliferazioni#solide#che#occludono#il#dotto;#

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
2!“Quindi#se#io#dovessi#chiedervi#le#lesioni#proliferative#intraduttali#della#mammella#senza#specificare#benigne#o#mali@
gne#voi#dovete#parlarmi#di#tutte#queste#cinque#(intende#anche#i#sottotipi)”.#
 • lesioni$che$nascono$dal$lobulo$(lesioni$intralobulari),$ovvero#le#lesioni#intralobulari#(2),#a#cellule#co@
lonnari# (3)# e# sclerosanti# (5).$ Nelle# lesioni# intralobulari# (2)# prolifera# l’epitelio# degli# acini,# finché# gli#
acini#non#vengono#occlusi#e#poi#si#ingrandiscono;#anche#nelle#lesioni#a#cellule#colonnari#(3)#gli#acini#
aumentano#di#dimensioni.#Invece#nelle#lesioni#sclerosanti#(5)#aumenta#il#numero,#e#non#le#dimen@
sioni,#degli#acini#(c’è#una#crescita#definita#organoide)#e#c’è#fibrosi#dello#stroma.#
$
MASTOPATIA$FIBROCISTICA$
La#mastopatia$fibrocistica#è#la#lesione#più#frequente#della#mammella#(prevalenza#maggiore#del#90%):#è#pa@
rafisiologica#dopo#una#certa#età#ed#è#caratterizzata#da#una#triade:#
• fibrosi#fisiologica,#
• dilatazione#cistica#dei#dotti,#potenzialmente#palpabili#all’EO#come#dei#“pallini#di#fucile”;#sono#tese#
perché#ripiene#di#secreto,#
• metaplasia#di$tipo$apocrino#dell’epitelio#duttale:#l’epitelio#della#mammella#diventa#fenotipicamen@
te#simile#a#quello#delle#ghiandole#sudoripare#apocrine#che#si#trovano#a#livello#ascellare#e#inguinale).#
Questa#mastopatia#può#essere#associata#(nell’80@85%#dei#casi)#ad#alcune#lesioni,#e#in#questo#caso#è#chiama@
ta#mastopatia$fibrocistica$proliferativa.#Queste#lesioni#sono:#
• focolai#di#iperplasia$duttale$tipica,#anche#florida,#
• iperplasia$o$modificazioni$a$cellule$colonnari$tipiche,##
• adenosi$sclerosante.#
Non#cambia#il#rischio#di#insorgenza#di#carcinoma#della#mammella.#
$
LESIONI$CHE$NASCONO$DAL$DOTTO:$LESIONI$INTRADUTTALI$BENIGNE$
#
Si#rimanda#ai#paragrafi#sui#carcinomi#per#la#trattazione#delle#lesioni#intraduttali#maligne:#il#carcinoma#intra@
duttale#e#il#carcinoma#intraduttale#papillare.#
#
PAPILLOMA$INTRADUTTALE$
• Morfologia.#Il#papilloma$intraduttale#è#una#lesione#benigna#arborescente,#cioè#assimilabile#a#un#grosso#
albero#con#fronde#che#cresce#fino#a#occludere#tutto#il#lume#del#dotto.#Presenta#un#core$di$stroma$vaG
scolarizzato#(contenente#quindi#un#asse#fibrovascolare)#e#papille#a#loro#volta#rivestite#da#due#tipi#di#cel@
lule#(questo#ci#permette#di#fare#la#DD#dal#carcinoma#papillare);#da#un#punto#di#vista#evolutivo#l'epitelio#
può#aumentare#di#spessore#e#generare#un'iperplasia#duttale#oppure#si#può#sclerotizzare#lo#stroma#(va@
riante#sclerosante).#

!! $
• Clinica.#E’#una#lesione#molle#che#può#erodersi$e$ulcerarsi#in#superficie#fino#a#dare#una#secrezione$emaG
tica$o$sieroGematica$o$sierosa,$monorifiziale$e$monolaterale$(apprezzabile#soprattutto#dopo#stimola@
zione#meccanica):#per#questo#motivo#la#galattografia#(iniezione#di#mdc#nel#dotto#galattoforo)#può#esse@
 re#utile#a#fini#diagnostici,#infatti#a#volte#il#carcinoma#papillare#intraduttale#o#il#carcinoma#intraduttale#in@
filtrante#possono#causare#secrezione#siero@ematica.#
A#volte#il#papilloma#intraduttale#non#si#manifesta#con#nessuna#secrezione:#può#presentarsi#solamente#
come#nodulo.#La#radiologia#è#normale#(a#volte)#o#può#emergere#alla#mammografia#un#nodulo#circoscrit@
to#con#possibili#microcalcificazioni;#all’ecografia#emerge#una#lesione#solida#o#cistica#con#pareti#lisce#o#
un#nodulo#ipoecogeno.#
• Classificazione.#Può#essere:#
o solitario#(unico):#insorge#nei#dotti#di#grosso#calibro#(dotti$ galattofori),#ovvero#i#grossi#dotti#suba@
reolari;#può#variare#da#2@3#mm#fino#a#1@3#cm,#
o multiplo:#la#papillomatosi#multipla#è#caratteristica#dei#dotti#periferici#(di#piccolo@medio#calibro).#
Di#solito#il#papilloma#solitario#insorge#in#donne#giovani#in#premenopausa#(circa#35#anni);#le#forme#mul@
tiple#e#periferiche#possono#insorgere#anche#nelle#donne#un#po’#più#giovani.#
• Rischio$e$terapia.#Fatta#la#diagnosi$su#biopsia#(core#biopsy),#si#classifica#la#lesione#come#B3:#infatti#in#chi#
ha#questa#lesione,#il#rischio#di#insorgenza#di#cancro#nei#15#anni#successivi#è#aumentato#di$2$volte$rispet@
to#alla#popolazione#generale#(su#entrambi#i#seni),#quindi#occorre#una#sorveglianza#un#po’#più#stringente.#
Questa#lesione#ha#un#VPP$per$cancro3#dell’11%:#c’è#una#probabilità#dell’11%#che#ci#sia#una#lesione#vici@
no# a# dove# è# stata# fatta# la# biopsia,# anche# per# questo# motivo# si# classifica# come# B3# ed# è# indicata# per# il#
trattamento#l’escissione$chirurgica$conservativa,#cioè#la#nodulectomia$con$margini$liberi.#Si#sta#pen@
sando#di#usare#l’ex1vacuum)biopsy#terapeutica#al#posto#della#nodulectomia,#o#solo#il#follow@up.#
Se#sono#reperti#eventuali#focolai#di#iperplasia$duttale$tipica$e$atipica#il#rischio#aumenta#ulteriormente:#
è#di#7,5#volte#maggiore#(VPP#per#cancro#del#41%).#
La#papillomatosi,#più#difficile#da#evidenziare,#si#tratta#con#una#resezione#nella#zona#e#con#un#follow@up#
ancora#più#stringente#perché#il#rischio#a#15#anni#è#aumentato#di#2,5G3$volte.#
#
IPERPLASIA$DUTTALE$(TIPICA,$DH)$
• Morfologia.# L’iperplasia$ duttale$ tipica$ è# la# più# frequente# delle# lesioni# benigne# (può# anche# far# parte#
della#mastopatia#fibrocistica#proliferativa);#è#caratterizzata#dalla#proliferazione$dell’epitelio$luminale,#
che#ha#un#aspetto#uguale#a#quello#che#caratterizza#i#dotti#e#può#avere#un#pattern#solido#(se#la#prolifera@
zione#occupa#tutto#il#lume),#filiforme#(se#ci#sono#lumi#vuoti),#micropapillare#(raro).#Questa#proliferazio@
ne#interessa#uno#o#più#dotti#e#porta#alla#formazione#di#tre#o#più#strati#di#cellule#tipiche,#con#aspetto#e#
orientamento#benigno,#con#variabile#architettura;#la#proliferazione#può#essere#florida#se#gli#strati#non#
sono#3@4#ma#così#tanti#da#obliterare#il#lume#(iperplasia#duttale#florida).#

## #
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
3!E’#la#probabilità#di#trovare#un#tumore#nella#zona#perilesionale#a#dove#è#stata#fatta#la#biopsia.#Tale#parametro#si#calco@
la#sono#in#relazione#alla#biopsia:#in#caso#di#escissione#chirurgica#tale#valore#è#nullo#perché#tutta#la#zona#perilesionale#
viene#prelevata.#
• Clinica$e$diagnosi.#Questa#lesione#è#il#più#delle#volte#un#incidentaloma,#in#quanto#non#dà#segno#di#sé#
né# clinico# né# radiologico:# non# è# evidente# macroscopicamente;# può# essere# reperta# o# nel# contesto# di#
biopsie# eseguite# per# altri# motivi# o# se# (raramente)# si# associa# microcalcificazioni$ endoluminali$ visibili#
all’imaging,#per#la#cui#genesi#occorre#che#le#cellule#proliferanti#producano#un#abbondante#secreto#che#
chela#poi#i#sali#di#calcio.#In#questo#caso#è#indicata#la#biopsia#perché#le#microcalcificazioni#possono#asso@
ciarsi#anche#a#lesioni#più#a#rischio.#
E’#una#lesione$benigna#classificata#come#B2$(è#come#se#avessimo#una#mammella#che#risente#di#più#del@
lo#stimolo#ormonale).#
• Rischio$e$terapia.#Alcuni#dicono#che#il#rischio#di#carcinoma#a#15#anni#aumenta#di#1,5#rispetto#alla#popo@
lazione# generale,# ma# non# tutti# sono# d’accordo# (forse# solo# nella# variante# florida).# Il#VPP$ per$ cancro# è#
dello# 0%.# Pertanto,# la# donna# continua# con# il# followGup$ radiologico# legato# all’età# (non# è# indicata#
l’escissione#chirurgica).#
#
IPERPLASIA$DUTTALE$ATIPICA$(ADH)$
• Morfologia.#L’iperplasia$duttale$atipica$è#una#lesione#caratterizzata#da#iperplasia$duttale#(con#un#pat@
tern#talvolta#solido#talvolta#cribrato),#le#cellule#sono#però#atipiche#e#molto#simili#a#quelle#del#carcinoma#
intraduttale#di#basso#grado:#iniziano#a#essere#presenti,#in#parte#e#in#basso#grado,#il#monomorfismo#e#
l’atipia#nucleare,#inoltre#le#cellule#perdono#il#loro#orientamento#all’interno#del#dotto.#
A#differenza#del#carcinoma,#le#dimensioni#sono#di#1G2$mm:#queste#lesioni#non#sono#diffuse#e#tendono#a#
essere#confinate#a#1@2#dotti.#Le#cellule#mioepiteliali#possono#essere#mantenute,#perché#la#lesione#è#nel#
dotto,#quindi#l’elemento#esterno#(mioepiteliale)#può#essere#indenne.#
In#sintesi#può#essere#considerata#una#forma$di$passaggio#tra#l’iperplasia#duttale#ed#il#carcinoma#intra@
duttale# di# basso# grado;# come# già# detto:# morfologicamente- è- quasi- impossibile- distinguerlo- dal- carci@
noma#intraduttale#di#basso#grado,#esistono#delle#peculiarità#morfologiche#che#sono#delle#finezze#anche#
per#gli#addetti#ai#lavori;#la#differenza!è"quindi"individuabile"nella#quantità$di$dotti$interessati.#

# #
• Clinica$e$diagnosi.#Questa#lesione#è#il#più#delle#volte#un#incidentaloma,#in#quanto#non#dà#segno#di#sé#
né#clinico,#non#forma#un#nodulo,#né#radiologico,#ma#delle#volte#ci#possono#essere#microcalcificazioni.#
Non#dà#segno#di#sé#altrimenti.#E’#una#lesione#classificata#come#B3.#
Se#viene#reperta#come#incidentaloma#nel#contesto#di#una#biopsia#eseguita#per#altri#motivi,#non#si#è#in#
grado#di#risolvere#il#problema#di#diagnosi$differenziale$tra$iperplasia$e$carcinoma,#che#si#pone#in#base#
alla#quantità#di#dotti#interessati;#in#altre#parole#non#è#detto#che#nella#biopsia#sia#presente#tutta#la#le@
sione:#in#tal#caso#siamo#davanti#a#un’iperplasia,#se#invece#al#di#fuori#della#biopsia#(quindi#nella#paziente)#
c’è#gran#parte#della#lesione#si#è#in#presenza#di#un#carcinoma.#Pertanto,#per#non#sbilanciarsi#si#pone#dia@
gnosi#di#“proliferazione#intraduttale#epiteliale#atipica”#e#ci#si#riserva#di#risolvere#il#problema#di#diagnosi#
differenziale#dopo#l’escissione#chirurgica#(indicata#in#entrambi#i#casi,#di#iperplasia#o#carcinoma,#perché#
la#lesione#è#atipica):#nel#50%#dei#casi#si#fa#poi#diagnosi#di#lesione#maligna.#
 • Terapia$ e$ rischio.#E’#indicata#l’escissione$ chirurgica$ conservativa:#se#non#si#trovano#altre#lesioni#si#fa#
follow@up#stringente,#altrimenti#si#procede#con#l’intervento#chirurgico#adatto.#Aumenta#il#rischio#a#15#
anni#di#insorgenza#bilaterale#di#carcinoma#di#4G5$volte$rispetto#alla#popolazione#generale;#il#VPP$di$canG
cro$è$del$41%:#in#4#casi#su#10#quando#facciamo#l’escissione#troviamo#una#lesione#più#grave#(carcinoma#
intraduttale,#carcinoma#infiltrante).##
#
LESIONI$CHE$NASCONO$DAL$LOBULO$
#
Studiamo#le#lesioni#che#nascono#dal#lobulo,#sia#benigne#sia#maligne.#
#
LESIONI$INTRALOBULARI$
Il#lobulo#è#formato#da#un#duttulo$terminale#che#si#sfiocca#in#tanti#acini,#separati#da#uno#stroma#specializza@
to:# queste# strutture# formano# l’unità# duttulo@lobulare# terminale# (TDLU);# il# lobulo# può# proliferare# in# varie#
maniere:#per#esempio#possono#proliferare#le#cellule#luminali#acinari,#fino#ad#occludere#il#lume#dell’acino;#in#
questo#caso#possiamo#avere:#
• iperplasia$lobulare$atipica#(ALH),#in#passato#LIN1#(LIN#sta#per#lobular#intraepithelial#neoplasia,#neo@
plasia#lobulare#in#situ)#
• carcinoma$lobulare$in$situ$variante$classica#(LCIS),#in#passato#LIN2,#
• carcinoma$lobulare$in$situ$variante$pleiomorfa,#in#passato#LIN3.#
La#proliferazione,#nel#LIN1#e#nel#LIN2,#è"formata"da"cellule$monomorfe#(tutte#uguali#tra#di#loro)#e#con$bassa$
atipia$cellulare;#invece#nel#LIN3#le#cellule#diventano#più#polimorfe$ed$atipiche.#
Tutte#le#lesioni#lobulari#(in#situ#o#infiltranti)#sono#accumunate#da#un’alterazione#genetica,#ovvero#la#muta@
zione#somatica#del#gene$CDH1#che#codifica#per#la#EGcaderina,#una#proteina#che#insieme#alle#catenine#garan@
tisce# l’adesione# tra# cellule.# Quindi# in# queste# lesioni# le# cellule# perdono# la# loro# adesività# e# sono# negative#
nell’85%#dei#casi#all’immunoistochimica#per#la#E@caderina#(perché#è#mutata);#nel#restante#15%#a#essere#mu@
tata#è#la#B@catenina.#
Queste# lesioni# danno# raramente# segno# di# sé# clinico# o# radiografico:# sono# soprattutto# incidentalomi,# con#
l’eccezione#del#carcinoma#lobulare#in#situ#variante#pleiomorfa#che#può#formare#più#spesso#delle#microcalci@
ficazioni.#
Studiamole#nel#dettaglio.#
• Iperplasia)lobulare)atipica#(LIN1).#La#proliferazione,#di#cellule#monomorfe#e#con#bassa#atipia,#riem@
pie#il#lume#degli#acini#che#però#non$sono$dilatati#dalla#proliferazione,#hanno#dimensioni$conservate$
(per# più# del# 50%).# Dà# raramente# segno# di# sé# (incidentaloma):# non# forma# un# nodulo,# raramente# è#
associata#a#microcalcificazione.#
E’#un#B3.#Il#rischio#a#15#anni#di#insorgenza#di#carcinoma#è#aumentato$di$4G5$volte#rispetto#alla#popo@
lazione#generale;#il#VPP$di$cancro#è#del#20%.#E’#indicata#l’escissione$chirurgica$conservativa$seguita#
da#un#follow@up#stringente#con#RMN.#

#
 • Carcinoma) lobulare) in) situ) (classico)# (LIN2).# La# proliferazione,# di# cellule# monomorfe# e# con# bassa#
atipia,##occupa#completamente#tutti#gli#acini,#che#sono#dilatati#dalla$ proliferazione.#Dà#raramente#
segno#di#sé#(incidentaloma):#non#forma#un#nodulo,#raramente#è#associata#a#microcalcificazione.#
E’#un#B3.#Il#rischio#a#15#anni#di#insorgenza#di#carcinoma#è#aumentato$di$8G10$volte#rispetto#alla#po@
polazione#generale;#il#VPP$di$cancro#è#del#50%#circa.#E’#indicata#l’escissione$chirurgica$conservativa$
seguita#da#un#follow@up#stringente#con#RMN;#non#si#può#togliere#del#tutto#la#lesione#perché#nel#60@
70%#dei#casi#le#lesioni#sono#multifocali#e#nel#50@60%#dei#casi#sono#bilaterali:#per#annullare#il#rischio,#
e#negli#USA#si#fa#così,#occorrerebbe#la#bimastectomia#sottocutanea#con#ricostruzione.#

# #
#
• Carcinoma)lobulare)in)situ)(pleiomorfo)#(LIN3).#Le#cellule#che#proliferano#non#sono#tutte#uguali#fra#
di#loro#ma#polimorfe,#e#presentano#atipia$cellulare$di$alto$grado;#la#proliferazione#diffonde#verso#i#
dotti#che#originano#dal#lobulo#in#cui#la#lesione#si#sviluppa#(ma#non#è#un#carcinoma#intraduttale:#per@
ché#queste#cellule#hanno#scarsa#coesività#tra#di#loro).#E’#un#po’#più#frequente#la#presenza#di#microG
calcificazioni,#perché#le#cellule#proliferano#molto,#ci#può#essere#necrosi#centrale#e#deposito#di#sali#di#
calcio.#
Va#trattato#come#un#carcinoma#intraduttale#di#alto#grado:#presenta#infatti#alterazioni#genetiche#ti@
piche#delle#lesioni#di#alto#grado#della#mammella,#ovvero#mutazioni#a#k@RAS,#HER2,#p53,#che#aumen@
tano#il#potenziale#infiltrativo;#è#un#B5a#su#biopsia.#E’#indicata#pertanto#la#resezione$chirurgica$della$
lesione$con$margini$liberi#e#la#radioterapia#adiuvante#(QUART;#la#RT#diminuisce#di#molto#la#recidi@
va);#ricordiamo#che#quando#un#carcinoma#intraduttale#recidiva,#se#avviene,#nel#50%#dei#casi#recidiva#
in#quella#zona#diventando#infiltrante.#
#
LESIONI$A$CELLULE$COLONNARI$
Le# lesioni$ a$ cellule$ colonnari# (modificazione# o# iperplasia# a# cellule# colonnari)# nascono# nell’unità# duttulo@
lobulare#terminale#(TDLU)#e#sono#caratterizzate#da#modificazioni$ degli$ acini,#che#diventano#più$ grandi#(in#
numero#uguale#o#minore)#e#con#un#epitelio#con#metaplasia$colonnare:#le#cellule#diventano#più#alte#e#con@
tengono#una#gocciola$di$secreto#nel#versante#apicale#(che#forma#un#“cap”,#cioè#una#specie#di#cappello),#in@
dicativa#delle#importanti#capacità#secernenti#della#lesione#e#della#possibilità#di#formare#microcalcificazioni#
(la#goccia#di#secreto#rilasciata#nel#lume#chela#sali#di#calcio#e#si#formano#microcalcificazioni).#
Queste#cellule#metaplasiche#possono#formare:#
• un#monostrato#di#cellule:#si#parla#di#modificazione#a$cellule$colonnari#(le#cellule#mioepiteliali#sotto@
stanti#sono#sempre#presenti),#
• più$strati$di#cellule:#si#parla#di#iperplasia#a$cellule$colonnari.#
Distinguiamo#da#un#punto#di#vista#classificativo#e#prognostico:#
• una#forma$tipica,#che#rientra#nelle#lesioni#B2;#
 • una#forma$ atipica,#se#le#cellule#presentano#una#bassa#atipia;#rientra#nelle#lesioni#B3.#Nella#pratica#
clinica#le#lesioni#atipiche#(iperplasia#e#modificazioni#a#cellule#colonnari)#sono#inserite#in#un’unica#ca@
tegoria#diagnostica#di#“atipia$epiteliale$piatta”#(FEA,#flat#epitelial#atipia):#ci#sono#2@3#strati#di#cellule#
piatte.#
In#questa#lesione,#il#lobulo#di#presenta#deformato#e#perde#la#chiara#demarcazione.#

#
E’#una#lesione#associata#alla#mastopatia$fibrocistica$(soprattutto#la#forma#tipica);#si#riscontra#più#spesso#del@
le#altre#lesioni#da#un#punto#di#vista#strumentale#in#quanto#sono#spesso#presenti#a#livello#radiologico#microG
calcificazioni.#Invece#da#un#punto#di#vista#clinico#queste#lesioni#non#sono#apprezzabili#alla#palpazione.#
Il#trattamento#delle#forme#tipiche#(B2),#in#cui#non#aumenta#il#rischio#di#cancro,#prevede#il#followGup;#quello#
delle#forme#atipiche#(B3),#in#cui#il#rischio#a#15#anni#aumenta#di#4@5#volte#rispetto#alla#popolazione#generale#e#
il#VPP#di#cancro#è#del#20%,#prevede#l’escissione$ chirurgica$ conservativa#seguita#da#un#follow@up#più#strin@
gente.# Se# durante# il# follow@up# della# FEA# ci# sono# recidive# bisogna# prendere# in# considerazione# due# ipotesi:#
un’altra#escissione#chirurgica#conservativa#o#la#mastectomia#profilattica#con#ricostruzione;#la#scelta#va#fatta#
in#base#al#numero#delle#recidive#e#all’ammontare#del#tessuto#rimosso#o#potenzialmente#da#rimuovere.#
#
ADENOSI$SCLEROSANTE$
• Morfologia.# L’adenosi$ sclerosante$ è# una# delle# più# frequenti# lesioni$ benigne$ dell’unità$ duttuloG
lobulare$terminale#(TDLU).#E’#caratterizzata#dalla#proliferazione$degli$acini$(aumento#di#numero#di#aci@
ni#nel#lobulo),#che#restano#di#dimensioni#simili#o#leggermente#ridotte#(a#differenza#delle#lesioni#lobulari#
in#cui#può#aumentare#di#dimensioni);#la#proliferazione#di#entrambi$i$citotipi$dell’acino$(cellule$luminali$
e$mioepiteliali)$fa#sì#che#gli#acini#crescano#in#numero#in#maniera#organoide,#ricordando#il#lobulo#da#cui#
derivano:#quest’ultimo#di#conseguenza#diventa#più#grande,#disorganizzato#e#con#deposito$di$stroma$fiG
broso#in#mezzo#agli#acini.#Infatti#questa#proliferazione#è#accompagnata#da#sclerosi,#che#può#schiacciare#
gli#acini#proliferanti#fino#a#renderli#allungati#e#con#un#lume#appena#evidente#al#centro#(diventano#dei#
cordoni#di#cellule).#

# #
 A#volte#non#si#riesce#a#capire#se#la#proliferazione#è#benigna#o#maligna,#perché#a#volte#c’è#un#aspetto#
pseudoinfiltrativo;#in#questo#caso#è#fondamentale#l’immunoistochimica#per#identificare#i#due#citotipi:#
se#sono#compresenti#la#lesione#è#benigna,#altrimenti#è#un#carcinoma.#In#particolare#si#utilizzano#anti@
corpi#anti@p63,#una#proteina#nucleare#espressa#dalle#cellule#mioepiteliali.#
• Clinica$e$diagnosi.#Da#un#punto#di#vista#clinico#la#lesione,#poiché#non#forma#noduli,#non#è#né#visibile#né#
palpabile.#Alla#mammografia#di#solito#non#si#vede,#ma#può#manifestarsi#a#volte#con#microcalcificazioni$
endoluminali$(perché#può#essere#rilasciato#nel#lume#un#po’#di#secreto)#o#come#una#distorsione$parenG
chimale#(zona#maggiormente#fibrotica#rispetto#al#tessuto#limitrofo).#Nella#maggior#parte#dei#casi#si#trat@
ta#quindi#di#un#incidentaloma.#La#lesione#è#benigna#e#viene#classificata#come#B2;#può#essere#associata#
alla#mastopatia#fibrocistica#proliferativa.#
• Terapia$e$rischio.#Non#aumenta#il#rischio#di#cancro#a#15#anni#rispetto#alla#popolazione#generale#e#il#VPP#
di#cancro#è#dello#0%#(non#c’è#il#cancro#nella#zona#perilesionale).#Ci#si#limita#pertanto#al#follow@up#a#cui#è#
sottoposta#la#popolazione.#
#
NODULO$SCLEROGELASTOTICO$(RADIAL)SCAR,$CICATRICE$RADIALE)$
• Morfologia.#Il#nodulo$scleroGelastotico#(radial#scar)#è#una#lesione#benigna#caratterizzata#dalla#prolife@
razione#degli#acini#(aumento#del#numero#degli#acini#nel#lobulo)#che#tende#ad#estendersi#in#maniera#raG
diale#nel#circostante#tessuto#mammario#fibroadiposo.#Il#core#di#questa#lesione#è#scleroGelastotico,#ca@
ratterizzata#quindi#da#sclerosi$(fibrosi#densa),#presenza#di#connettivo#denso#ipocellulato#molto#ricco#di#
fibre#collagene,#ed#elastosi,#ovvero#degenerazione#delle#fibre#elastiche#dello#stroma.#Gli#acini#prolife@
ranti#presentano#un#epitelio#con#due#citotipi,#che#è#un#importante#indice#di#benignità#che#dirime#la#dia@
gnosi#differenziale#con#il#carcinoma#(a#cui#questa#lesione#assomiglia#da#un#punto#di#vista#clinico,#radio@
logico#e#macroscopico).#

# #
Macroscopicamente#il#pezzo#operatorio#è#denso,#netto,#spicolato#(lesione$stellata)#e#può#sembrare#un#
cancro#(in#cui#la#densità#della#lesione#è#determinata#dalla#reazione#connettivale#desmoplastica#secon@
daria#all’infiltrazione#del#parenchima);#anche#microscopicamente#osserviamo#un#core#sclero@elastotico#
(con#l’EE,#la#sclerosi#è#rosa#e#ipocellulata,#l’elastosi#appare#come#bande#grigiastre),#in#cui#sono#immersi#
picco$dotti#sbilenchi,#schiacciati#e#plurimi,#che#si#portano#con#atteggiamento#pseudoinfiltrativo#alla#pe@
riferia,# dove# troviamo# dotti# con# lesioni# a# cellule# colonnari# o# iperplasia# (l’infiltrazione# è# assente,# altri@
menti#parleremmo#di#carcinoma).#
Anche# radiologicamente# assomiglia# molto# a# un# cancro:# osserviamo# una# lesione# spicolata# (stellata)# e#
radio@opaca#(bianca),#da#qui#il#nome#radial)scar$(“cicatrice#radiale”,#che#è#fuorviante#perché#questa#le@
sione#non#è#associata#a#precedenti#traumi#o#interventi#chirurgici).#
 • Clinica$e$diagnosi.#Da#un#punto#di#vista#clinico#è#rilevabile#palpatoriamente#un#nodulo#duro#e#la#mam@
mografia#mostra#un#aspetto#molto#probabilmente#maligno.#E’#solo#il#reperto#bioptico#di#due#citotipi#dif@
ferenti#a#smentire#l’ipotesi#diagnostica#di#carcinoma#(nel#carcinoma#tubulare#ci#sono#solo#cellule#epite@
liali#luminali).#Questa#lesione#viene#classificata#come#B3.#
• Terapia$e$rischio.$Il#rischio#a#15#anni#di#cancro#bilaterale#è#aumentato#di#2#volte#rispetto#alla#popolazio@
ne#generale;#se#i#noduli#sono#multipli#o#se#lesione#è#sopra#il#cm#(si#parla#in#quest’ultimo#caso#di#lesione$
sclerosante$ complessa)#il#rischio#a#15#anni#aumenta#a#3#(leggermente#aumentato).#Il#VPP#di#cancro#è#
sempre#del#12%.#E’#pertanto#indicata#l’escissione$ chirurgica$ conservativa$ seguita#da#follow@up;#si#sta#
cercando#di#fare#VAB#terapeutico#o#solo#follow#up.#
#
3.$LESIONI$MALIGNE:$CARCINOMI$
#
Nel#95%#dei#casi#sono#le#cellule#epiteliali#luminali#che#danno#origine#al#cancro.#In#un#5%#il#cancro#può#insor@
gere#anche#dalle#cellule#mioepiteliali#(carcinoma#miobasale).#
Poiché#ogni#lesione#ha#una#propria#storia#naturale#di#cui#vetrino#è#una#sola#istantanea,#all’interno#delle#le@
sioni#classificate#come#carcinoma#possiamo#distinguere#tre#tipi#di#storia#naturale#della#lesione:#
• carcinoma$ intraduttale$ puro$ (20@25%):#la!lesione'è'in'tutta'la'sua'estensione'confinata'all’interno'
dei$dotti.$Sono$lesioni$che$hanno$acquisito$capacità$proliferativa,$ma$non$ancora$quella$infiltrativa,#
e#per#questo#si#espandono#all’interno#dei#dotti,#senza#evaderne,#sostituendosi#al#normale#epitelio#
duttulare,#
• carcinoma$infiltrante$con$componente$intraduttale$(60%):#alcune#cellule#all’interno#di#un#carcino@
ma# infiltrante# puro# hanno# acquisito! capacità' infiltrative.' Un' pezzo' anatomopatologico' di' questo'
genere#si#presenta#con#zone#in#cui#è#presente#l’infiltrazione#e#altre#in#cui#è#assente,#
• carcinoma$infiltrante$ab)initio)(10@15%):#in#questo#caso#il#pezzo#anatomopatologico#presenta#aree#
di#infiltrazione#senza#una#vera#e#propria#componente#intraduttale#d’accompagnamento.#
Non#c’è#quindi#una#netta#dicotomia#tra#carcinoma#intraduttale#puro#e#carcinoma#infiltrante#ab#initio:#emer@
ge,#al#contrario,#che#il#quadro#borderline#è#quello#più#frequente.#Una#volta#che#il#cancro#diventa#infiltrante,#
cioè# quando# viene# superata# la# membrana# basale,# lo# stroma# reagisce# con# la# reazione# desmoplastica:# una#
proliferazione# di# fibroblasti# che# producono# tanto# collagene# (per# questo# il# cancro# è# di# consistenza# duro@
lignea).#
#
CARCINOMA$INTRADUTTALE$
$
Il#carcinoma$intraduttale#è#l’estremo#maligno#delle#proliferazioni$intraduttali#(così#come#il#carcinoma#lobu@
lare#in#situ#variante#pleiomorfa#è#l’estremo#maligno#delle#proliferazioni#acinari):#è#una#lesione#maligna#in#si8
tu.#Rappresenta#il#20G25%#dei#carcinomi#mammari:#questa#percentuale#è#in#aumento#a#causa#del#migliora@
mento#delle#tecniche#diagnostiche#e#della#crescente#sensibilità#delle#donne.#
L’incidenza#è#di#32,5#per#100mila#donne/anno.#
!#
Clinica$e$imaging$
Nella#maggior#parte#dei#casi#il#carcinoma#intraduttale"puro"dà"manifestazione"di"sé#con#microcalcificazioni,#
soprattutto#nei#gradi#più#bassi,#perché#il#secreto#in#eccesso#chela#il#calcio,#invece#nei#gradi#più!alti%c’è%necroG
si;#oggi#riusciamo#ad#identificare#microcalcificazioni#fino#ai#100#micron#di#diametro.#
Raramente,#solo#nel#10%#dei#casi,#forma#un#nodulo:#può#formarlo#nella#sua#variante#papillare,#e#in#alcune#
altre#varianti.#
 porta alla loro graduale dilatazione e accorciamento, fi- neoplastici, che chiaramente si vedono insorgere en-
no alla loro fusione in una cavità unica. Quello che al trambi nei lobuli, ai quali corrispondono anche com-
microscopio appare come una sezione trasversa di un portamenti biologici diversi. Di particolare interesse è
dotto, in realtà è la sezione di una sfera o, meglio, di un lo stretto rapporto fra ciascuno di essi e un diverso tipo
tozzo cilindro costituito dallo svolgimento del lobulo e di MMTV: il virus MMTV-C3H dà luogo a neoplasie
dalla dilatazione del dotto terminale (Figure 17.8 e endocrino-indipendenti e con alta capacità metastatica,
17.9). Al contrario, nei carcinomi lobulari in situ que-
In#assenza#di!microcalcificazioni+e+noduli,+è+molto+difficile+identificare#tale#lesione#anche#con#la#RM,!che$è$la$
mentre il virus MMTV-RIII dà luogo a tumori morfo-
sto processo non ha luogo, per cui la struttura del lobu- logicamente di altro tipo, con bassa frequenza di meta-
metodica#più#sensibile#di#tutte:#l’unico#altro#segno#alla#RM#da#cercare,#in#assenza#dei#precedenti,#è#un#auG
lo è ancora riconoscibile. stasi e caratterizzati da ormonodipendenza. Come fu
mento$focale$della$vascolarizzazione,#marcatore#indiretto#di#un#aumento#della#proliferazione#in#quella#zo@
na.#
a b

Gallo 17.qxd 4-10-2007 13:43 Pagina 1030

PATOLOGIA FIGURA 17.8 Rappresentazione

DELLA MAMMELLA schematica della patogenesi del
carcinoma duttale: svolgimento
della TDLU. a) In alto lobuli nor-
mali, in basso l’ultimo tratto di un
dotto di ultima generazione; i
dotti terminali che si dipartono
da questo
sono strutture sostanzialmente e i lobuli,
stabili, mentre tuttile
dilatati
secon- a duttale in
formare
de sono strutture dinamiche, in delle strutture
quanto, per vescicolose
tutta l’età senta com
colme di cellule neoplastiche. b)
riproduttiva, ogni mese vanno
La lineaincontro
indica un apossibile
proliferazio-
piano membrana
c ne e a regressione. Soltanto con l’avvento
di sezione istologica,di che
unadà gravi-
luo- neoplastic
go al classico aspetto
danza si ha l’interruzione di questo processo ciclico, duttale del- come una
la neoplasia in situ. c) Fasi dello
che dura per l’intero periodo di amenorrea.
svolgimento del lobulo: gli acini D’altra pa
Come si vedrà in seguito, vengono
i due principali
distesi istotipi di car-
gradualmente lar carcinom
cinoma mammario vengono dall’accumulo
chiamatidelle cellule
duttale, nei lo-
assoluta- struttura
ro lumi; dilatandosi, si fondono
mente più frequente, e lobulare,
fra di in quanto
loro, fino asi dar
riteneva
luogode- a 17.7). In r
rivassero rispettivamente un’unica
dai dottistruttura
e dai lobuli. Questo
vescicolosa, ro- dotti di m
convincimento si basava tondeggiante, come quelle illu-
sull’aspetto morfologico mi- scientifich
croscopico delle rispettivestrate nelle figure a) e b). Un pro-
lesioni in situ. Il carcinoma
cesso simile è alla base della for- neoplasie
mazione delle cisti. basso ritm
#
canceroge
Classificazione$istologica$
La#classificazione#è#poco$rilevante#da#un#punto#di#
1031 durante il
elevato rit
vista# clinico# perché# non# fornisce# informazioni# cli@ ni patoge
niche# e# prognostiche# utili,# fatta# eccezione# per# un# tumori a c
istotipo# particolarmente# significativo# (il# come@
rico dei lo
la nozione
docarcinoma,# v.# dopo).# Distinguiamo# i# seguenti# hanno pe
istotipi:## modello d
• piatto:# riassorbito# nella# FEA,# è# raro;# pre@ na, insorgo
vi sono ev
senta#massimo#1@2#strati.#E’#di#basso#gra@
come sede
do#in#più#del#90%#dei#casi.#Raramente#un# Anche in
comedocarcinoma# che# è# andato# tutto# in# portare, in
necrosi,# lasciando# vivi# solo# 1@2# strati# di# FIGURA 17.6 Carcinoma duttale in situ di tipo solido. L’a- duttale in
cellule# può# simulare# un# Ca# piatto# di# alto# spetto circolare delle strutture suggerisce una sezione trasver- del lobulo,
sa di dotti principali colmi di cellule neoplastiche. che causa
grado.#
• micropapillare:$ i#dotti#presentano#micropapille#formate#esclusivamente#da#cellule#epiteliali,#senza#
asse#stromale.#Solitamente#di#grado#medio#o#basso;$ a b
• cribriforme:$ è" come" un" groviera," una" proliferazione" piena" di" lumi." Solitamente" di" grado" medio" o"
basso,$
 DELLA MAMMELLA

derina E. I recettori per gli estrogeni e per il progeste-

rone sono ben presenti, mentre non si osserva ipere-
spressione di HER2/neu.
• solido:$i"dotti"sono"riempiti"di"cellule"che"coprono"il"lume."Spesso"di"grado"medio;"a"volte"è"di"alto"
Carcinoma infiltrante
grado#e#presenta#necrosi#centrale;$
• papillare:#forma#le#papille#all’interno#del#dotto#come#il#papilloma#(c’è#una#lesione#unica),#ma#è#rive@
Come già precisato, il carcinoma infiltrante può pre-
stito#da#cellule#di#un#solo#tipo,#quelle#epiteliali#luminali#(le#cellule#mioepiteliali#sono#in#periferia#nel#
sentarsi sotto forma di diversi istotipi, che vengono ora
descritti singolarmente.
dotto#che#ospita#la#lesione#e#non#nella#lesione#stessa,#a#differenza#del#papilloma);#da#un#punto#di#vi@
Carcinoma duttale infiltrante NAS
sta#macroscopico#forma#un#nodulo:#il#papilloma#infatti#cresce#all’interno#del#dotto#e#lo#dilata#(le#al@
tre# forme#
Caratteri istologiche#
microscopici. invece#
Nella presentano#
gran parte dei casi, launa#
cre- sostituzione# dell’epitelio# duttale# che# decorre# lungo#
scita invasiva dà luogo a una lesione costituita da stro-
l’albero#duttale,#e#pertanto#più#raramente#presentano#dilatazione).# FIGURA 17.15 Carcinoma duttale infiltrante NAS. Al centro
ma fibroso infiltrato da cellule neoplastiche. Queste ul- una struttura duttale contenente cellule neoplastiche. Intorno,
La#
time sintomatologia,#
possono disporsiquando#
in vario presente,#
modo, aggregate è# simile#
in a# quella# del# papilloma:#
stroma infiltrato secrezione# sierosa,# siero@
da cellule tumorali.
piccoli gruppi o in spesse trabecole, riunite in aree so-
ematica#o#ematica#dal#capezzolo,#spontanea#o#evocabile#alla#spremitura.#
lide più estese, oppure disposte a formare delle minute
Presenta# quasi# Non
strutture tubulari. sempre# un#
è raro grado# di#diatipia#
il riscontro nu@
focali le-
cleare#basso#o#intermedio;#
sioni intraduttali. Il grado di atipia nucleare varia da
lieve a moderato a grave. Il numero di mitosi è anche
• comedocarcinoma,#
variabile. un# carcinoma# intraduttale#
sempre$di$alto$grado,#da#trattare#adeguatamen@
L’insieme dei caratteri morfologici del singolo tumore
fornisce
te.# indicazioni
Presenta# ritenute
cellule# molto#importanti
atipiche# perin#laperiferia#
formu-
lazione della prognosi. In particolare vengono presi in
(con# grandi# nucleoli),#
considerazione l’entità delcon# alta# attività# in
differenziamento mitotica#
senso
tubulare
ed# (quantità di
è# necrotico# strutture
nella# parte#tubulari presenti),
centrale# il gra-
(la# necrosi#
do di atipia nucleare, il numero delle mitosi. A ognuno
chela#sali#di#calcio#e#abbiamo#microcalcificazioni#
di questi viene assegnato un punteggio:
tipiche#per#morfologia#e#aspetto),#distante#dallo#
– tubuli: 1, 2 o 3 punti, secondo che la loro quantità
rappresenti il 75% o più della massa tumorale, fra il
stroma#periduttale.#Solo#nel#10%#dei#casi#fa#no@
10% e il 75%, meno del 10%;
duli;#la#RMN#lo#può#vedere#perché#la#neoangio@
– nuclei: 1, 2 o 3 punti, secondo che il grado di variabi-
lità di forma e di dimensione sia lieve (nuclei piccoli
genesi#può#essere#intercettata#grazie#al#mdc#(ci# FIGURA 17.16 Comedocarcinoma in situ, con iniziale com-
e uniformi), moderato o marcato; ponente infiltrativa. Nel centro di una struttura duttale è ben
possono#
– mitosi: 1, essere# falsi#
2 o 3 punti positivi#
secondo chenelle# lesioni#
il numero dellebeni@
mi- presente l’accumulo di materiale necrotico. Le frecce indica-
no le cellule che ormai infiltrano lo stroma.
gne#molto#proliferanti),#
tosi si ponga tra 0 e 5, fra 6 e 10, oltre 10; le mitosi
vengono contate in 10 HPF (High Power Fields, cam-
• misto,$spesso#si#associano#forme#istologiche#diverse,#quasi#sempre#a#grado#nucleare#simile#(è#diffici@
pi ad alto ingrandimento), a 400 ingrandimenti. aspetto grigiastro, mentre la sua diffusione nel tessuto
le#che#il#comedocarcinoma#si#associ#a#lesioni#di#basso#grado,#ad#esempio);#infatti#il#grado#nucleare&è&
Il tumore viene definito di grado I, II o III, secondo adiposo circostante dà luogo a un margine irregolare,
che la somma dei punti assegnati a ciascuno dei tre pa-
sempre&più&omogeneo&dell’istotipo.$ stellato. L’elastosi dello stroma, cioè un processo dege-
rametri sia fra 3 e 5, fra 6 e 7, oltre 7. Purtroppo, la de-
nerativo delle fibre elastiche, gli conferisce un colore
$ terminazione del grado istologico risente dell’inter- giallastro. Questi caratteri variano secondo l’entità del-
Grado$nucleare:$classificazione$secondo$Holland$
pretazione soggettiva del patologo, come ben le diverse componenti. La frequente durezza ha fatto
dimostrato dai risultati di numerosi programmi di con- chiamare questo tumore anche “carcinoma scirroso”,
In#base#al#grading#nucleare,#ovvero#alla#presenza#di#atipie#nucleari#(polimofismo#dei#nuclei,#aumento#delle#
trollo di qualità (Figure 17.15-18). dal greco antico schiròs, che significa, appunto, duro.
dimensioni,# distribuzione# della# cromatina# a# zolle,# presenza# di# nucleoli,# presenza# di# mitosi,# orientamento#
Caratteri macroscopici. L’aspetto macroscopico di una
delle#cellule),#le#lesioni#possono#essere#classificate#in:#
lesione è, ovviamente, conseguenza di quello micro-
Carcinoma lobulare
• scopico. Nel caso del carcinoma duttale infiltrante, l’ab- Caratteri microscopici. Lo stroma fibroadiposo della
grado$nucleare$basso$(in#passato#DIN1,#comprendeva#anche#l’iperplasia#duttale):#il#nucleo#è#simile#
bondante quantità di stroma fibroso è responsabile del- mammella è infiltrato da cellule neoplastiche di picco-
al#normale#ma#po’#più#grande,#
la consistenza dura, spesso lignea, del nodulo e del suo le dimensioni, scarsamente coese, che si dispongono in
• grado$nucleare$intermedio$(in#passato#DIN2):#l’atipia#è#intermedia#e#c’è#un#lieve#polimorfismo,#
• grado$ nucleare$ alto$ (in# passato# DIN3):# le# cellule# 1036
sono# polimorfe,# con# nuclei# molto# atipici# e# molte#
mitosi.##
Si#possono#correlare#le#due#classificazioni#(istologia#e#grado#nucleare),#per#descrivere#le#lesioni,#anche#se,#
come#già#detto,#al#clinico#interessa#soprattutto#la#classificazione$nucleare.#Infatti#il#carcinoma#intraduttale#
di#basso#grado#prolifera#(a#differenza#di#quello#di#alto#grado)#più#lentamente,#ha#una#minor#probabilità#di#
avere#una#componente#infiltrante#ma#è#più#probabile#(20%)#che#sia#multifocale#(quindi#che#ci#siano#altre#le@
sioni#in#altre#parti#della#mammella#o#addirittura#bilateralmente).#
 PATOLOGIA
DELLA MAMMELLA

FIGURA 17.11 Carcinoma duttale in situ poco differenziato.

I nuclei hanno atipie di grado elevato; centralmente vi è ac- FIGURA 17.13 Carcinoma duttale in situ ben differenziato.
cumulo di materiale necrotico. Le cellule neoplastiche presentano un lieve grado di atipia.

#
Gestione$e$trattamento$
Necrosi. Un CDIS con necrosi centrale prende il lesione, si causa la fuoriuscita del materiale necrotico
Nella#gestione#della#lesione,#fatta#la#diagnosi#di#carcinoma#intraduttale#(che#non#ha#possibilità#di#metastatiz@
nome di comedocarcinoma. Comedòne indica i densi accumulato nei “dotti”, sotto forma di comedoni.
aggregati vermiformi, tipici dell’acne, che sbucano
zare),# bisogna# asportare# la# lesione# con# un# trattamento$dai Il comedocarcinoma si differenzia
radicale# (es.# la# tecnica# QUART:# dagli altri istotipi
quadrantectomia#
dotti escretori delle ghiandole sebacee alla spremitura per l’alto grado di atipia nucleare. Su questa base è pos-
(senza#asportazione#dei#linfonodi)#e#radioterapia#adiuvante).#
della cute. Il termine deriva dalla parola latina comédo, sibile classificare le lesioni duttali in situ in comedocarci-
Il#che
problema#
significa è,# poiché# non# è# detto# che#
“mangione”,“ghiottone”, tutti#
poiché ini#tem-
focolai# di# carcinoma#
noma e CDIS non intraduttale# abbiano# dato# segno# di# sé,#
comedocarcinoma.
pi lontani si riteneva che gli aggregati prima ricordati Atipia. Il grado di atipia nucleare nei CDIS può va-
asportare# la# lesione# nella# sua# interezza;# pertanto,# quando# arriva# il# pezzo# chirurgico# all’anatomo@patologo#
fossero vermi che si nutrissero del materiale accumula- riare da lieve a moderato a grave, sulla base dell’entità del-
occorre:#
to nella pelle. Spremendo una porzione di mammella le differenze di forma e di dimensioni. Un concetto or-
• confermare#che#ci#sia#il#carcinoma#intraduttale#puro,#e#che#escludere#l’infiltrazione,#campionando#la#
sezionata in corrispondenza di un’area contenente la mai stabile è che nella maggior parte dei casi la patoge-
lesione#nel#quadrante#(non#si#studia#tutto#il#pezzo#in#ogni#suo#mm,#occorrerebbe#troppo#tempo;#e#
questo#è#un#limite:#pertanto#la#diagnosi#non#è#mai#di#certezza,#ma#probabilistica):#bisogna#stare#at@
a b
tenti#in#quello#di#alto#grado,#in#cui#occorre#un#campionamento#più#stringente,#a#causa#del#rischio#del#
15%#che#già#ci#sia#invasione;#
• eseguire#uno#studio$estensivo$e$dettagliato$dei$margini$chirurgici.#
Dopo#la#radioterapia#segue#il#follow@up;#il#rischio#di#recidiva#è#dell’1@2%#se#il#lavoro#è#fatto#bene.#Se#il#tumo@
re#recidiva,#nella#metà#dei#casi$(50%)#recidiva#come#infiltrante:#in#quest’ultimo#caso#la#probabilità#di#guari@
gione#non#è#certa,#si#dice#che#la#paziente#(nonostante#il#trattamento#radicale)#va#in#remissione#clinica#non#
guarisce,#in#quanto#c’è#la#probabilità#del#15@20%#di#recidiva.#
Lo#studio#del#linfonodo#sentinella#è#indicato#nelle#lesioni#di#alto#grado#o#di#basso#grado#ma#molto#grandi,#
FIGURA 17.12 Lesioni papillari.
perché# in# queste# aumenta# la# probabilità# di# microinfiltrazione.# L’estemporanea# non# si# può#
a) Papilloma. fare# perché#
La lesione è ben i#
contenuta nel lume del dotto; a
margini#sono#adiposi#e#si#tagliano#molto#male.# maggior ingrandimento si note-
rebbe la presenza degli assi e
Per#quanto#riguarda#la#profilassi,#la#forma$ genetica#è#quella#BRCA1/BRCA2Gpositiva#e#rappresenta#circa#il#
l’assenza di atipie. b) Carcino-
5%#del#totale;#per#questa#si#può#prendere#in#considerazione#la##mastectomia$profilattica##(ovviamente#bila@
ma papillare infiltrante; a sinistra
si osservano le vegetazioni pa-
terale).#Per#tutte#le#altre#forme#di#familiarità#il#discorso#è#molto#più#complesso#e#va#valutato#caso#per#caso,#
pillari nel lume; a destra si nota
anche#se#nelle#forme#non#genetiche#di#familiarità#il#rischio#è#relativamente#basso.# l’infiltrazione neoplastica dello
stroma intorno al dotto.
#
Fattori$prognostici$ 1034
I#fattori#prognostici#del#carcinoma#papillare#sono:#
• dimensioni$molto$grandi/estensione,$
• stato$dei$margini#di$resezione:#sarebbe#necessaria#una#distanza#dai#margini#di#2#mm#o#più#(se#<#2#
mm#l’intervento#non#è#buono),#
 • grado$ nucleare.#Il#carcinoma#di#basso#grado#prolifera#di#meno#ed#è#bassa#la#probabilità#di#trovare#
metastasi#linfonodale,#che#aumenta#al#15%#nel#grado#nucleare#alto#(up#grading):#in#questo#caso#la#
lesione#prolifera#molto#(si#fa#quadrantectomia#ed#RT#post@operatoria,#QUART,#o#mastectomia#nipple#
sparing,#con#risparmio#del#capezzolo;#in#questo#ultimo#caso#si#fa#l’estemporanea#su#cono#retroareo@
lare).#Però,#come#già#detto,#mentre#i#carcinomi#di#alto#grado#sono#nel#95%#dei#casi#solitari,#quelli#di#
basso#grado#sono#multipli#o#addirittura#bilaterali#in#una#percentuale#di#casi#non#irrilevante,#
• presenza$di$necrosi$e$pattern$architetturale.$La#necrosi#è#correlata#con#la#presenza#di#microcalcifi@
cazioni# e# con# il# grado# nucleare# e# può# essere# classificata# in# 2# tipi:# una# necrosi# centrale# tipo# come@
docarcinoma#quasi#sempre#associata#a#lesioni#di#alto#grado;#oppure#una#necrosi#focale#il#più#delle#
volte#associata#ad#una#lesione#di#grado#medio,$
• giovane$ età:$ più#una#donna#è#giovane#più#il#tumore#ha#tempo#per#recidivare#o#per#sviluppare#una#
seconda#lesione#primitiva,$
• presenza$di$obiettività$clinica,$
• fattori$biopatologici:$solitamente#le#lesioni#di#basso#grado#esprimono#quasi#sempre#i#recettori#degli#
estrogeni.# Alcuni# sostengono# l’utilità# di# un’ormonoterapia# preventiva# anche# dopo# asportazione# di#
carcinoma#intraduttale#per#aiutare#ad#evitare#recidive.#Non#tutti#sono#d’accordo.$
#
CARCINOMA$INFILTRANTE$
$
Il#carcinoma$infiltrante$della$mammella#inizialmente#era#considerato#una#malattia#locale#da#trattare#in#ma@
niera# molto# demolitiva;# poi# Veronesi# comprese# che# non# era# una# malattia# locale# ma#sistemica,# quindi# si# è#
Gallo passati#a#una#minima#terapia#efficace#sempre#più#conservativa,#con#la#quadrantectomia.#La#cute#il#più#delle#
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volte#viene#risparmiata#e#il#gesto#demolitivo#è#seguito#da#un#gesto#ricostruttivo#(operato#dal#chirurgo#plasti@
co).#
Poi#ci#si#è#resi#conto#che#non#era#necessario#togliere#sempre#tutti#i#linfonodi:#con#l’evoluzione#delle#tecniche#
Patologia neoplastica
di#indagine#strumentali#si#è#visto#che#nel#70%#dei#casi#i#linfonodi#tolti#erano#negativi#ed#è#stata#sviluppata#la#
tecnica#del#linfonodo$sentinella.#Da#un#punto#di#visto#prognostico#si#è#visto#che#nel#follow@up#a#6@7#anni#la#
sopravvivenza#è#quasi#la#stessa#(se#togliamo#il#linfonodo#sentinella#o#tutti#i#linfonodi).#

a b

FIGURA 17.10 Prime fasi dell’invasione tumorale. a) Gruppi di cellule alla periferia di un carcinoma duttale in situ esprimono
il recettore per la laminina; il legame del recettore con la laminina della mebrana basale rappresenta il segnale per la produ-
zione delle proteasi necessarie per la lisi della parete del dotto. b) Un gettone di cellule neoplastiche (frecce doppie) ha appe-
na attraversato la breccia (frecce singole), uscendo dal lume del dotto per invadere lo stroma circostante.
#
$
$ Vengono distinte forme in situ e forme infiltranti. Le mente sezioni trasversali di dotti mammari. Come pre-
$ seconde costituiscono circa il 70-85% delle diagnosi di cisato in precedenza, esse non sono altro che dotti ter-
carcinoma mammario, mentre le prime rappresentano minali e lobuli dilatati, che, in seguito a un processo di
il restante 15-30%. svolgimento, si sono trasformati in sfere o in strutture
Di carcinoma in situ, come si è già visto prima, si rico- simil-duttali. Il loro lume è pieno di cellule epiteliali
noscono due tipi: neoplastiche, il cui graduale accumulo ha causato la di-
– duttale, che ne costituisce circa l’80%; latazione delle TDLU. Le cellule possono presentarsi
 Gallo 17.qxd 4-10-2007 13:43 Pagina 1037

CLASSIFICAZIONE$WHO$
Il#carcinoma#infiltrante#della#mammella#è#una#neoplasia#molto#diffusa#che#dal#punto#di#vista#morfologico#si#
classifica# secondo# delle# precise$ correlazioni$ anatomoGcliniche# (es.# se# il# carcinoma# è# tubulare,# la# donna# è# Patologi
guarita).#
La#classificazione#WHO#distingue:#
• carcinoma$duttale$o$non)special)type#(NST;#o#car@
cinoma#duttale#infiltrante#o#non#altrimenti#specifi@
cato):#è#il#più#diffuso#e#rappresenta#il#60%#dei#casi#
del#cancro#della#mammella,#
• carcinoma$ lobulare$ infiltrante:#è#un#istotipo#spe@
ciale#(special$type)#la#cui#incidenza#sta#aumentan@
do# (30%).# E’# caratterizzato# da# un’alterazione# del#
Gallo 17.qxd 4-10-2007 13:43 Pagina 1037

gene# CDH1:# la# E@caderina# è# mutata# e# non# è# pre@

sente#nella#membrana#citoplasmatica#nel#90%#dei#
casi#(nel#10%#dei#casi#c’è#un’alterazione#del#siste@
Patologia neoplastica
ma# delle# catenine).# Le# cellule# di# questa# lesione# FIGURA 17.17 Carcinoma duttale infiltrante ben differenzia- FIGURA 17.1
non# hanno# la# stessa# adesività# dell’NST,# non# for@ to. Prevalgono strutture di tipo tubulare; i nuclei hanno un lie- infiltrato da f
ve grado di atipia; non vi sono mitosi. plastici.
mano# ghiandole# ma# gruppetti# o# filiere# di# cellule;#
può#essere#sottoclassificato#nella:#
Carcinoma
o variante$ classica,# con# cellule# in# fila# indiana;#
Caratteri m
tende# a# nascondersi:# infiltrando# e# poi# di@ nel passato,
struggendo# il# parenchima# mammario# evoca# screening ma
ziato, caratt
una#reazione$desmoplastica,#che#è#la#risposta# bulari di va
al# cancro# dei# fibroblasti# che# producono# ab@ co o cilind
basso grado
bondante# collagene# cercando# di# fermare# intraduttale
l’invasione.# livello di di
Questa# reazione# determina# la# formazione# di# di distingue
gliare molt
un# nodulo# di# consistenza# duro@lignea,# quindi# successivam
apprezzabile#
FIGURA alla# palpazione,#
17.17 Carcinoma duttale infiltrantee#ben
radio@opaco#
differenzia- FIGURA 17.19 Carcinoma lobulare infiltrante. Lo stroma è cellule mio
to. Prevalgono strutture di tipo tubulare; i nuclei hanno un lie- infiltrato da filiereCarcinoma
FIGURA 17.18 unicellulariduttale
(a fila indiana)
infiltrantedipoco
elementi neo-
differen- specifiche q
ve alla#
grado mammografia#
di atipia; non vi sono(è#mitosi.
bianco# con# margini# plastici. ziato. Le cellule sono aggregate in aree solide, i nuclei pre- cinoma tub
sentano un elevato grado di atipia, frequenti sono le mitosi si sclerosant
sfrangiati);#invece,#i#noduli#della#mastopatia#fibrocistica#o#il#fibroadenoma#sono#duro@elastici#in#
(frecce).
l’interno de
quando#costituiti#da#collagene#e#sostanze#polisaccaridiche.# Carcinoma tubulare/cribroso nello strom
La#reazione$ desmoplastica#ci#permette#di#fare#diagnosi$ filiere precoce,#invece#il#fatto#che#le#cellule#
unicellulari (che prima dell’introduzione del 17.20).
Caratteri microscopici. Questo istotipo, alquanto raro
“politicamente
passato, vienecorretto”
infiltranti#siano#in#fila#indiana#e#anche#singole#(a#causa#della#perdita#delle#caderine)#determina#
nel sempre più venivano
spessodefinite “a filadallo
evidenziato in-
Caratteri ma
diana”).mammografico.
screening FrequentementeHaleun filiere
aspettoassumono disposi-
molto differen-
una#sottostima#delle#dimensioni#del#tumore,# ziato, carcinoma
zionecaratterizzato
concentrica intorno
da stroma a strutture
infiltrato duttali normali.
da strutture tu- rilevato qua
o variante$alveolare,# Spessodivivaria
bulari sonoforma
cellulee “ad anello con
dimensioni, castone”.
il cui Non
epitelio, cubi-vi
ri al centim
coè formazione
o cilindrico, di tubuli,
presenta tantomeno
un aspetto di papille.Vi
omogeneo, puòcones-
o variante$solida,# sere una risposta desmoplastica delloreperti
stroma,didicrescita
grado Carcinoma
basso grado di atipia. Talora vi sono
o variante$polimorfa#(o#istiocitoide),#che#è#sempre#un#G3.# variabile (Figura 17.19).
intraduttale, in genere con caratteri cribrosi. L’elevato Caratteri mi
livello di differenziamento
Questa#sottoclassificazione#non#ha#molta#importanza#perché#quello#che#conta#è#il#grado#di#differen@
Caratteri macroscopici. Il tumore può farsisorgere
presentala come
necessità
un un citoplasm
dinodulo
distinguerlo
a da una
margini lesionelabenigna
irregolari, cui a cui puòè somi-
consistenza più o minoso, ves
ziazione.# gliare
menomolto, l’adenosi
dura secondo sclerosante,
la quantità che sarà
di stroma descritta
presente. cleoli ben e
Il# lobulare# sembra# essere# prognosticamente# migliore# dell’NST,# almeno#
successivamente. nella#immunoistochimica
La ricerca variante# classica;# ma#
delle
cellule mioepiteliali, mediante anticorpi verso proteine
questi#dati#sono#vecchi:#dal#punto#di#vista#prognostico#questi#due#tipi#sono#sovrapponibili.# 1037
FIGURA 17.18 Carcinoma duttale infiltrante poco differen- specifiche quale l’actina, ne dimostra l’assenza nel car-
• altri$tipi$speciali$(special$type)$meno$frequenti#(10%)#[studiarne#alcuni#come#esempi]:#
ziato. Le cellule sono aggregate in aree solide, i nuclei pre- cinoma tubulare e, al contrario, la presenza nell’adeno-
sentano un elevato grado di atipia, frequenti sono le mitosi si sclerosante. Sono frequenti
carcinoma$
o (frecce ). tubulare# (1@2%)# con# prognosi# ottima;# ci# devono# essere# soli#letubuli,#
microcalcificazioni,
poche# mitosi,# al-
l’interno dei tubuli, nella componente intraduttale o
bassa#atipia,# nello stroma, ben evidenti alla mammografia (Figura
filiere unicellulari (che prima dell’introduzione del 17.20).
“politicamente corretto” venivano definite “a fila in-
Caratteri macroscopici. A occhio nudo appare simile al
diana”). Frequentemente le filiere assumono disposi-
carcinoma duttale infiltrante NAS. Spesso, però, viene
zione concentrica intorno a strutture duttali normali.
rilevato quando le sue dimensioni sono ancora inferio-
Spesso vi sono cellule “ad anello con castone”. Non vi
ri al centimetro.
è formazione di tubuli, tantomeno di papille.Vi può es-
 PATOLOGIA
DELLA MAMMELLA

rado con aree di necrosi e di emorragia, anche con for-

mazione di piccole pseudocisti. La superficie di taglio si
midollare,#con#prognosi#migliore#rispetto#all’NST#ma#non#come#il#tubulare;#è#atipico:#è#associa@
o solleva, in quanto, con il taglio, il nodulo, che cresce in
modo espansivo, viene a essere liberato dalla compres-
to#a#un#abbondante#infiltrato#infiammatorio,#ricco#di#TIL#(linfociti#che#infiltrano#il#tumore).#Va#in#
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sione esercitata dal tessuto circostante. Clinicamente, i
caratteri della sua consistenza e dei suoi margini ricor-
DD#con#il#carcinoma#duttale#infiltrante#poco#differenziato,#ma#a#differenza#di#quest’ultimo#ha#
dano il fibroadenoma. Il suo nome deriva dal latino me-
prognosi#migliore,# P ATOLOGIA dulla, che indica qualcosa di importante che è ben con-
DELLA MAMMELLA servato all’interno di una struttura, come il midollo
osseo o il midollo spinale. Poiché queste strutture sono
o mucinoso,$formato'da'laghi'di'muco'in'cui'troviamo'gruppi'di'cellule'neoplastiche.'È'un#istoti@
di consistenza molle, delicata, in senso traslato “midol-
lare” assume anche questo significato.
po#formato#da#cellule#che#producono#muco,#in#cui#le#cellule#rimangono#al#loro#interno#e#per@
Caratteri
rado conbio-molecolari.
aree di necrosi Il carcinoma midollare
e di emorragia, ancheviene
con for-
tanto#non#viene#evocata#una#reazione#desmoplastica.#Per#questo,'la'lesione'è'soffice,'con#mar@
inserito
mazionenel di
gruppo
piccoledeipseudocisti.
carcinomi di Latipo basale,di
superficie come
taglio si
FIGURA 17.20 Carcinoma tubulare. Le cellule neoplastiche si solleva,
vedrà meglio nella descrizione della classificazione
in quanto, con il taglio, il nodulo, che cresce in
gini#arrotondati,#tipici#di#solito#delle#lesioni#benigne,#
formano soltanto tubuli, immersi in uno stroma fibroso. molecolare del carcinoma mammario. La sua frequen-
modo espansivo, viene a essere liberato dalla compres-
za sione
è particolarmente
esercitata dalelevata
tessutofracircostante.
i tumori eredofamilia-
Clinicamente, i
o metaplastico,$ ri caratteri
da mutazioni
delladei
suageni BRCA. e dei suoi margini ricor-
consistenza
o apocrino,$ dano il fibroadenoma.
Carcinoma mucinoso Il suo nome deriva dal latino me-
dulla, che indica qualcosa di importante che è ben con-
Caratteri microscopici. Il tumore è formatocomeda vasti
il “la-
o adenoidocistico,$tumore#molto#simile#a#quello#delle#ghiandole#salivari#e#degli#annessi#cutanei,#
servato all’interno di una struttura,
ghi” di materiale mucinoso, nel quale “galleggiano”
osseo o il midollo spinale. Poiché queste strutture sono
midollo
piccoli gruppi di cellule neoplastiche. Le cellule perdo-
con#prognosi#favorevole,$
Gallo 17.qxd 4-10-2007 13:43 Pagina 1038 di consistenza molle, delicata, in senso traslato “midol-
no la normale polarità funzionale, per cui producono
lare” assume anche questo significato.
mucina lungo tutta la loro superficie, riversandola all’e-
o cribriforme#(<0,5%),#ha#un’ottima#prognosi,# sterno. L’accumulo
Caratteri del secreto
bio-molecolari. causa il sovvertimento
Il carcinoma midollare viene
dell’architettura e portadei ad carcinomi
atrofia le stesse cellule che
PATOLOGIA o secretorio#(<0,01%),#colpisce#spesso#le#donne#giovani#di#20@25#anni#e#ha#una#prognosi#ottima,#
FIGURA 17.20 Carcinoma tubulare. Le cellule neoplastiche
inserito nel gruppo
l’hanno prodotto,
si vedrà meglioche, perdescrizione
nella questo motivo,
di tipo basale,
dellapossono
come
es-
classificazione
DELLA MAMMELLA sere pochissime del(Figura 17.22). Una componente in-
se#colpisce#le#donne#più#anziane#la#prognosi#non#è#così#buona;#
formano soltanto tubuli, immersi in uno stroma fibroso. molecolare carcinoma mammario. La sua frequen-
traduttale può completare il quadro, con qualunque dei
za è particolarmente elevata fra i tumori eredofamilia-
suoi istotipi (solido, cribroso ecc.). Il carcinoma muci-
• varianti$miste#(10%),#di#solito#forme#miste#di#NST#e#carcinoma#lobulare#infiltrante.# ri da mutazioni dei geni BRCA.

rado17.21
FIGURA con areeCarcinoma
di necrosi midollare. Le aree più
e di emorragia, chiarecon
anche so- for- Carcinoma mucinoso
no formate dalle cellule neoplastiche, voluminose, strettamen-
mazione di piccole pseudocisti. La superficie di taglio si
te aderenti fra loro, con nuclei molto atipici. Le aree più scu- Caratteri microscopici. Il tumore è formato da vasti “la-
re solleva, in quanto,
corrispondono ad un con il taglio,
infiltrato il nodulo,
infiammatorio che cresce in
linfocitario. ghi” di materiale mucinoso, nel quale “galleggiano”
modo espansivo, viene a essere liberato dalla compres- piccoli gruppi di cellule neoplastiche. Le cellule perdo-
sione esercitata dal tessuto circostante. Clinicamente, i no la normale polarità funzionale, per cui producono
solide, dovedella
caratteri mantengono stretti rapporti
sua consistenza intercellulari,
e dei suoi margini ricor- mucina lungo tutta la loro superficie, riversandola all’e-
talidano
da dare l’impressioneIl di
il fibroadenoma. suoformare un sincizio.
nome deriva Lo me-
dal latino sterno. L’accumulo del secreto causa il sovvertimento
stroma è assente o, al massimo, molto scarso,
dulla, che indica qualcosa di importante che mentre
è benècon- dell’architettura e porta ad atrofia le stesse cellule che
frequente un infiltrato infiammatorio, moderato o in-
servato all’interno di una struttura, come il midollo l’hanno prodotto, che, per questo motivo, possono es-
tenso, di linfociti e plasmacellule, sia nel contesto della
osseo o il midollo spinale. Poiché queste strutture sono sere pochissime (Figura 17.22). Una componente in-
popolazione neoplastica, che alla periferia della lesione.
di consistenza
Il margine è netto,molle, delicata,
rivelando in sensodi traslato
una crescita “midol-
tipo espan-
traduttale può completare il quadro, con qualunque dei
lare”
sivo assume
(Figura anche questo significato.
17.21). suoi istotipi (solido, cribroso ecc.). Il carcinoma muci-
Caratteri
Caratteri bio-molecolari.
macroscopici. Il carcinoma
Alla sezione midollare
del tessuto asporta-viene
FIGURA 17.21nel Carcinoma deimidollare. Le di
aree piùbasale,
chiare come
so-
toinserito gruppo
chirurgicamente, il tumorecarcinomi
si presenta tipo
come un no-
no formate dalle cellule neoplastiche, voluminose, strettamen- FIGURA 17.22 Carcinoma mucinoso, gelatinoso. Le cellule
FIGURA 17.20 Carcinoma tubulare. Le cellule neoplastiche te si vedrà
dulo
aderenti meglio
fra nella
ben circoscritto,
loro, con condescrizione
una
nuclei molto della
consistenza
atipici. classificazione
molle,
Le aree piùse-
scu- sono riunite in isolotti dispersi in un materiale amorfo, chia-
formano soltanto tubuli, immersi in uno stroma fibroso. molecolare deladcarcinoma mammario. Lalinfocitario.
sua frequen-
condaria
re alla mancanza
corrispondono o scarsità
un infiltrato
za è particolarmente elevata fra i tumori eredofamilia-
dello stroma,
infiammatorio non di ro, costituito da mucina.
#
Anche# nell’era# della# biologia# molecolare# continua#
ri da mutazioni ad#BRCA.
dei geni avere# senso# fare# 1038 tutte# queste# distinzioni# istologiche#
solide, dove mantengono stretti rapporti intercellulari,
perché,# indipendentemente# dalle# caratterizzazioni# genetiche# e# molecolari,# queste# categorie# morfologiche#
Carcinoma
tali da dare mucinoso
l’impressione di formare un sincizio. Lo
stroma è assente
Caratteri o, al massimo,
microscopici. Il tumoremolto scarso, da
è formato mentre è
vasti “la-
sono# nella# maggior# parte# dei# casi# informative#
frequente
ghi” di un sulla#
infiltrato
materiale prognosi#
infiammatorio,
mucinoso, moderato
nel quale della#
o in-paziente.# Va# anche# detto# però# che#
“galleggiano”
tenso, di linfociti
piccoli gruppi di e plasmacellule, sia nel Le
cellule neoplastiche. contesto
cellule della
perdo-
l’identificazione#di#alcuni#istotipi#non#è#così#dirimente#da#un#punto#di#vista#prognostico:#ci#sono#infatti#alcuni#
popolazione neoplastica,
no la normale polaritàche alla periferia
funzionale, per della lesione.
cui producono
Il margine è netto, rivelando una crescita di tipo espan-
mucina lungo tutta la loro superficie, riversandola all’e-
istotipi#più#ambigui;#al#contrario,#nei#casi#in#cui#l’istotipo(è(riconosciuto#come#a#prognosi#favorevole,#esso#
sivo (Figura
sterno. 17.21). del secreto causa il sovvertimento
L’accumulo
“vince”#anche#sull’atipia#cellulare#(“cioè:&se&ho&un&istotipo&che&ha&prognosi&favorevole,&importa&relativamen@
dell’architettura
Caratteri e porta
macroscopici. Alla ad atrofia
sezione delletessuto
stesse cellule
asporta-che
to l’hanno prodotto, ilche,
chirurgicamente, per questo
tumore motivo,
si presenta comepossono
un no-es- FIGURA 17.22 Carcinoma mucinoso, gelatinoso. Le cellule
te#poco#che#abbia#un#grado#elevato#o#che#non#esponga#recettori#per#gli#estrogeni,#la#prognosi#rimane#co@
sereben
dulo pochissime
traduttale
circoscritto, con 17.22).
(Figura Una componente
una consistenza molle, se-in- sono riunite in isolotti dispersi in un materiale amorfo, chia-
condaria allapuò completare
mancanza il quadro,
o scarsità dellocon qualunque
stroma, non didei ro, costituito da mucina.
munque&più&favorevole,&rispetto&ad&un&istotipo,&magari&di&grado&intermedio,&che&però&è&risaputamente&più&
suoi istotipi (solido, cribroso ecc.). Il carcinoma muci-
1038
aggressivo”).#
FIGURA 17.21 Carcinoma midollare. Le aree più chiare so-
no formate dalle cellule neoplastiche, voluminose, strettamen-
# te aderenti fra loro, con nuclei molto atipici. Le aree più scu-
re corrispondono ad un infiltrato infiammatorio linfocitario.
TRATTAMENTO$
Gli#interventi$chirurgici#indicati#per#il#carcinoma#mammario#infiltrante#sono:#
solide, dove mantengono stretti rapporti intercellulari,
tali da dare l’impressione di formare un sincizio. Lo
stroma QUART,#
• è assente o, al massimo, molto scarso, mentre è
frequente un infiltrato infiammatorio, moderato o in-
mastectomia#semplice,#
tenso,•di linfociti e plasmacellule, sia nel contesto della
popolazione neoplastica, che alla periferia della lesione.
• èmastectomia#con#risparmio#di#cute,#
Il margine netto, rivelando una crescita di tipo espan-
sivo (Figura 17.21).
• mastectomia#con#conservazione#di#cute#e#capezzolo,#
Caratteri macroscopici. Alla sezione del tessuto asporta-
to chirurgicamente, il tumore si presenta come un no-
• mastectomia#con#linfoadenectomia#ascellare#(indicata#in#prima#battuta#se#i#linfonodi#sono#positivi#
dulo ben circoscritto, con una consistenza molle, se-
FIGURA 17.22 Carcinoma mucinoso, gelatinoso. Le cellule
sono riunite in isolotti dispersi in un materiale amorfo, chia-
condaria allaall’ecografia#e/o#alla#biopsia#fatta#prima#dell’intervento),#
mancanza o scarsità dello stroma, non di ro, costituito da mucina.

1038
• linfonodo#sentinella.#Quando#non#è#indicata#in#prima#battuta#la#linfoadenectomia#ascellare,#si#stu@
dia#il#linfonodo$sentinella,#ovvero#il#primo#linfonodo#che#drena#la#linfa#dalla#zona#della#neoplasia.#
 Esso# deve# essere# individuato# grazie# a# trac@
cianti# radiomarcati,# prelevato# in# sede# opera@
toria 4 #e# studiato# nella# sua# interessa# per#
escludere# la# presenza# di# micro@# o# macrome@
tastasi.#Il#razionale#è#che#se#il#linfonodo#senti@
nella#è#negativo,#nel#98%#dei#casi#non#c’è#in@
teressamento# degli# altri# linfonodi;# al# contra@
rio# se# è# positivo,# c’è# una# probabilità# del# 70@
75%#che#altri#linfonodi#siano#positivi. #
I#problemi#sono#due:#
• studiare#con#campionamento$estensivo#e#bene#la#neoplasia#infiltrante,#che,#grazie#alla#reazione#de@
smoplastica,#è#ben#evidente#anche#macroscopicamente#come#un#nodulo#a#margini#stellati#o#com@
pressivi,#biancastro,#con#steatonecrosi#sul#margine:#c’è#una#sottile#rima#in#periferia#del#nodulo#di#co@
lore#giallo@arancio,#che#si#distingue#dal#tessuto#adiposo#più#pallido.#
Invece# nell’intraduttale# si# può# avere# difficoltà# a# evidenziare#la# neoplasia,# che# solo# nel# 10@20%# dei#
casi# fa# noduli:# di# solito# le# cellule# corrono# nei# dotti,# a# volte# vediamo# pallini# giallo@ocra# per# necrosi#
centrale.#
Bisogna#campionare#il#nodulo#che#è#eterogeneo,#anche#dal#punto#di#vista#molecolare:#questa#etero@
geneità#è#uno#dei#problemi#più#importanti#ed#è#più#importante#per#le#neoplasie#grandi#(ma#anche#
neoplasie#al#di#sotto#del#cm#presentano#eterogeneità#in#alcuni#parametri#importanti#da#cui#dipen@
dono#terapia#e#prognosi),#
• studio$ accurato$ dei#margini,#che#devono#essere#liberi:#dopo#averli#colorati#con#inchiostro#di#china#
(prima#del#processamento)#non#bisogna#vedere#il#tumore#colorato#con#l’inchiostro#di#china#(no#inch#
in#tumor);#il#margine,#per#l’intraduttale,#deve#essere#libero#di#2#cm.#
Nei# carcinomi# infiltranti,# dopo# l’intervento# chirurgico# bisogna# programmare# sempre# la# terapia$ sistemica#
sulla# base# del# referto# anatomo@patologico,# che# deve# contenere# lo# studio# di# tutti# i# fattori# prognostico@
predittivi#del#tumore#(v.#dopo).#
L’oncologo#infatti,#proprio#sulla#base#del#referto#anatomo@patologico,#decide#se#utilizzare#l’ormono@terapia#
(in#base#all’espressione#recettoriale),#la#terapia#con#farmaci#citotossici#(grande#problema#per#l’oncologo)#e#
la#targeted#therapy#(dipende#dall’iperespressione#e/o#amplificazione#di#HER2,#presente#nel#14@18%#dei#casi).#
L’oncologo#può#fare#chemioterapia:#
• primaria#(neoadiuvante,$ovvero#prima#dell’intervento),#se#la#malattia#è#in#stadio#early#ma#avanzato,#
di#grandi#dimensioni#e#con#linfonodi#presi,#o#in#caso#di#parametri#che#suggeriscono#la#scomparsa#to@
tale#della#neoplasia,#o#per#testare#in#vivo#l’efficacia#della#terapia,#
• adiuvante,#dopo#l’intervento#chirurgico.#
#

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4!Il#linfonodo#sentinella#non#è#facile#da#identificare.#Oggi#si#utilizza#il#Tecnezio99#(si#sta#valutando#l'utilizzo#del#verde#di#
indocianina)#il#quale#si#inietta#la#sera#prima#e#ci#permette#di#evidenziare#il#linfonodo#sentinella#il#giorno#successivo#du@
rante#l'intervento#attraverso#l’utilizzo#di#un’apposita#macchinetta#che#emette#un#segnale#acustico#quando#si#trova#nel@
le#prossimità#del#linfonodo.#Bisogna#asportare#il#linfonodo#sentinella,#ma#dobbiamo#anche#vedere#se#intorno#ci#sono#
altri#linfonodi#megalici#e#duri;#questo#perché#può#verificarsi#che#se#il#linfonodo#sentinella#è#massivamente#metastatico,#
la#linfa#radiattiva#trova#il#linfonodo#sentinella#intasato#dalla#neoplasia#e#bypassa#il#linfonodo#sentinella#stesso#raggiun@
gendo#quello#successivo.#Il#problema#è#quindi#nell'identificazione#del#vero#linfonodo#sentinella#perché#potrei#identifi@
care#come#linfonodo#sentinella#quello#che#ha#raccolto#la#linfa#radioattiva#bypassando#il#vero#linfonodo#sentinella,#che#è#
quello#massivamente#metastatico!#Se#il#chirurgo#è#bravo#deve#asportare#il#linfonodo#che#ha#raccolto#la#linfa#radioattiva#
e#deve#anche#verificare#se#ci#sono#altri#linfonodi#sospetti#(che#si#presentano#lignei#e#megalici);#nel#caso#in#cui#questi#ci#
fossero,#deve#asportarli#e#farli#analizzare.#Il#linfonodo#sentinella#poi#deve#essere#analizzato,#non#basta#solo#asportarlo!!
FATTORI$PROGNOSTICOGPREDITTIVI$DEL$CARCINOMA$INFILTRANTE$
Come#già#detto#i#fattori$prognosticoGpredittivi#nel#carcinoma$infiltrante$della$mammella$early#(non#meta@
statico#a#distanza;#si#intende#il#parametro#M#e#non#quello#N,#che#corrisponde#alle#metastasi#ai#linfonodi#lo@
co@regionali),#devono#essere#contenuti#all’interno#del#referto#anatomo@patologico#per#orientare#l’oncologo#
nel# trattamento.# Invece,# nel# carcinoma# metastatico# la# prognosi# dipende# dalla# metastasi,# ma# è# comunque#
infausta:#non#c’è#nessuna#neoplasia#metastatica#guaribile.#
Ricordiamo#che:#
• un#parametro$prognostico$è#un#parametro#che,#al#di#là#delle#cure#che#si#fanno,#incide#sulla#prognosi#
a#parità#di#altri#parametri.#I#parametri#morfologici#sono#prognostici;#
• un#parametro$predittivo#è#un#parametro#che#predice#invece#la#risposta$alla$terapia#prevista;#
• un#parametro$prognosticoGpredittivo,$ha#entrambe#le#caratteristiche:#la#sua#presenza#è#per#esem@
pio#un#fattore#prognostico#negativo,&però&allo&stesso&tempo&un#fattore#predittivo#positivo.#
#
Parametri$prognostici$del#carcinoma$infiltrante$della$mammella$early$
Tranne#i#primi#due#i#parametri,#gli#altri#li#fornisce#l’anatomo@patologo#e#da#essi#dipendono#la#prognosi#e#la#
terapia;#essi#sono:#
• età,$
• razza,$
• dimensioni$ del$ tumore:#un#tempo#fondamentali,#hanno#perso#molto#della#loro#importanza#con#la#
scoperta#di#altri#fattori#prognostico@predittivi.#Oggi#peraltro,#la#maggior#parte#dei#tumori#è#di#piccole#
dimensioni,# grazie# ai# progressi# dello# screening.# Questo# parametro# resta# molto# importante# per# le#
neoplasie#eclatanti,#al#di#sopra#dei#2$cm#(<15%);#un#tumore#di#dimensioni#molto#grandi#invece#(es.#7#
cm),#molto#probabilmente#è#già#metastatico,#e#in#questo#caso#la#prognosi#dipende#dalla#metastasi,#
• istotipo,#fondamentale#(v.#classificazione).#Hanno#una#prognosi#migliore#gli#istotipi#tubulare,#muci@
noso,#cribriforme.#Al#contrario,#per#esempio,#c’è#una#variante#dell’NST#(“carcinoma#duttale#infiltran@
te# G3# con# estensiva# necrosi/sclerosi# centrale”)# in# cui# c’è# un’estensiva# parte# centrale# necrotica# o#
sclerotica:#è#un#cancro#estremamente#aggressivo,#triplo#negativo#(per#i#recettori#ormonali#e#HER2),#
ha#un’attività#proliferativa#del#70@90%;#a#3#anni#la#sopravvivenza#è#del#5%,#alla#diagnosi#presenta#già#
metastasi#encefaliche#o#polmonari.#E’#quello#con#la#prognosi#peggiore#di#tutte,#
• stato$ linfonodale,# ha# un’importanza# perché# le#
recidive$ a$ 10$ anni# nelle# pazienti# con# linfonodi#
positivi#(N+)#sono#del#60G70%,#in#quelle#con#lin@
fonodi# negativi# (N@)# sono# del# 20G30%;# cambia#
anche# se# ci# sono# macrometastasi# (># 2# mm)# o#
micrometastasi#(0,2@2#mm)5.#
Il# linfonodo# sentinella# è# fondamentale,# bisogna#
studiare# tutto# il# linfonodo# sentinella# o# con# tec@
niche# istologiche# o# con# OSNA# (metodica# auto@
matica,# che# studia# le# metastasi# identificando# il#
numero# delle# citocheratine# 19:# lisa# completa@

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5!La#tendenza##attuale#degli#oncologi#è#quella#di#non#andare#a#rioperare#una#paziente#che#presenta#micrometastasi#a#

livello#del#linfonodo#sentinella#se#presenta#parametri#che#permettono#di#attuare#un#certo#tipo#di#terapia;#altre#volte#
invece#l'oncologo#è#indeciso#sulla#terapia#e#decide#di#proseguire#con#lo#svuotamento#del#cavo#ascellare.#Ciò#dipende#
essenzialmente#dalle#caratteristiche#del#tumore#e#da#quanto#influisce#la#presenza#di#micrometastasi#sulla#prognosi#e#
 mente#il#linfonodo#e#analizza#le#citocheratine;#a#seconda#del#numero#di#copie#possiamo#dire#se#sia@
mo#davanti#a#macro@#o#micrometastasi)6. #
Questo#parametro#è#anche#importante#per#valutare#se#fare#o#meno#la#chemioterapia:#
o fino$a$3$linfonodi$positivi#per#metastasi#(pN1)#l’indicazione#alla#chemioterapia#dipende#dagli#al@
tri#parametri;#
o da$4$linfonodi$positivi$(pN2:#4@10#linfonodi#positivi;#oltre#i#10:#pN3),#indipendentemente#dagli#
altri#parametri,#si#aggiunge#la#chemioterapia.#
Tutto#questo#è#riferito#allo#studio#dei#linfonodi#ascellari;#i#linfonodi#mammari#interni#non#vengono#
studiati#di#norma,#spesso#sono#negativi#e#il#loro#studio#non#è#agevole#(solo#se#si#hanno#neoplasie#dei#
quadranti#interni#potrebbero#essere#positivi).#
• grado#(secondo#Elston@Ellis),#si#applica#a#tutti#i#carcinomi#mammari#infiltranti;#si#basa#sulla#valuta@
zione#di#tre#parametri,#con#un#punteggio#da#1#a#3#per#ogni#parametro#e#poi#sommando#i#punteggi:#
1) capacità$della$neoplasia$di$formare$ghiandole#(>#75%:#1#punto;#10@75%:#2#punti;#<10%:#3#pun@
ti);#parametro#morfologico@strutturale,#
2) atipia$nucleare#(nuclei#simili#a#quelli#normali:#1#punto;#nuclei#molti#diversi,#grandi#e#polimorfi:#3#
punti;#grado#intermedio:#2#punti);#parametro#morfologico@strutturale,#
3) numero$di$mitosi#(0@7:#1#punto,#8@15:#2#punti,#da#16:#3#punti;#le#mitosi#si#studiano#su#10#campi#
ad#alto#ingrandimento#400x,#ma#in#base#agli#oculari#dobbiamo#calibrare);#parametro#funziona@
le.#
Si#fa#poi#la#somma#(se#3@5:#G1,#6@7:#G2,#8@9:#G3).#Il#grado#impatta#sulla#sopravvivenza$a$10$anni#sen@
za#la#terapia:#83%$per$il$G1,$59%$per$il$G2,$42%$per$il$G3;#pertanto#è#un#importante#parametro#pro@
gnostico,#
• invasione$vascolare$linfatica#(soprattutto)#o$ematica,#
visibile# all’ematossilina@eosina# in# zona$ peritumorale$
(cioè# al# di# fuori# del# tumore# nel# parenchima# mamma@
rio):#questa#invasione#vascolare#correla#molto#bene#sia#
con#la#probabilità#di#recidiva$locale,#sia#con#la#sopravG
vivenza,#sia#negli#N0#sia#(secondo#gli#ultimi#studi)#negli#
N+.#E’#importante#segnalare#anche#le#invasioni#vasco@
lari#del#circolo$linfatico$superficiale$del$derma$(infatti#
quando# un# tumore# molto# infiltrante# arriva# al# derma#
senza#creare#ulcerazioni#cutanee,#può#invadere#anche#
i# dotti# linfatici),# da# trattare# con# la# radioterapia# in#
quanto# c’è# elevata# probabilità# che# la# malattia# meta@
statizzi#a#livello#cutaneo.#
#
Parametri$predittivi$del#carcinoma$infiltrante$della$mammella$early$
I#parametri$predittivi#del#carcinoma#infiltrante#della#mammella#early#sono:#
• Ki67:#è#un#antigene$di$proliferazione$nucleare,#espresso#da#tutte#le#cellule#che#non#sono#in#fase#G0#
del#ciclo#cellulare#(in#massima#quantità#dalle#cellule#in#G2,#M#ed#S,#in#minori#quantità#dalle#cellule#in#
tarda#fase#G1).#

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6!Questo#metodo#può#essere#fallace#in#quanto#esistono#delle#alterazioni#embriogenetiche#(rare)#nella#quali#si#hanno#
inclusioni#epiteliali#benigne#citocheratina#19#positive#(tessuto#mammario#e#linfonodi#ascellari#sono#a#stretto#contatto),#
potrei# quindi# avere# una# falsa# positività.# Rimane# comunque# un# metodo# valido# e# alternativo# al# metodo# istologico# in#
quanto#solo#l'1%#dei#linfonodi#presenta#questa#alterazione.#
 Lo# studio# con# l’immunoistochimica# di# Ki67# consente#
quindi# di# valutare$ l’attività$ proliferativa,# che# si# cor@
rela#direttamente#con#la#risposta$della$neoplasia$alla$
chemioterapia;# la# chemioterapia# (CHT)# infatti# è# effi@
cace#solo#sulle#cellule#che#stanno#proliferando:#più#le#
cellule# sono# attive,# più# la# chemioterapia# può# essere#
efficace,#però#la#neoplasia#è#più#aggressiva:#
o se#Ki67>30%#si#fa#la#CHT,#
o tra#20@30%#si#valutano#altri#parametri,!#
o se#<20%#non#si#fa#CHT#a#meno#che#non#ci#sia#im@
pegno#linfonodale#importante,#
• stato$ recettoriale$ (ER$ e$ PgR).# Nel# 70%# dei# casi# le# cellule# neoplastiche# del# carcinoma# mammario#
esprimono#i#recettori#nucleari#per#gli#estrogeni#e/o#il#progesterone#(gli#estrogeni#stimolano#la#proli@
ferazione#delle#cellule#neoplastiche).#
La# positività# di# questi# recettori# rappresenta# un# fattore# prognostico# relativamente# debole# (soprat@
tutto#il#progesterone),#ma#attualmente#il$più$forte$fattore$predittivo:#infatti#c’è#correlazione#tra#po@
sitività#ormonale#e#risposta$alla$terapia$ormonale#(con#tamoxifene,#modulatore#selettivo#del#recet@
tore#per#gli#estrogeni,#o#inibitori#dell’aromatasi,#che#impediscono#la#trasformazione#degli#androgeni#
in#estrogeni);#questa#terapia#adiuvante#permette,#dopo#l’intervento,#di#bersagliare#le#cellule#ormo@
no@sensibili#in#circolo#che#si#sono#distaccate#dalla#neoplasia#e#che#potrebbero#causare#una#recidiva:#
nel# dettaglio# il# tamoxifene# impedisce# che# gli# ormoni# si# leghino# a# queste# cellule# e# che# quindi# esse#
proliferino.#La#terapia#è#indicata#per#5#anni#dopo#l’intervento,#nelle#donne#con#positività#a#questi#re@
cettori.#
Occorre# pertanto# studiare# lo# stato# recettoriale# con# l’immunoistochimica;# generalmente,# una# neo@
plasia#positiva#per#gli#estrogeni#si#colora#diffusamente,#una#positiva#per#il#progesterone#si#colora#a#
macchia#di#leopardo#(ci#sono#aree#che#esprimono#questo#recettore#e#altre#che#non#l’esprimono).#
Le#risposte#all’ormono@terapia#sono#buone:#nelle#neoplasie#ER+#e#PgR+#sono#del#60@70%,#in#quelle#
ER+#e#PgR@#del#40%#e#in#quelle#ER@#e#PgR@#del#5%.#
Tra#i#due#il#progesterone#ha#anche#valenza#prognostica#(seppur#debole):#le#neoplasie#con#ER+#e#PgR@#
hanno#prognosi#peggiore#di#quelle#recettore@positive,#
• HER2.#Il#gene$HER2#codifica#per#un#recettore$di$membrana$dell’EGF#(EGFR),#espresso#normalmente#
nelle#cellule#epiteliali#e#importante#per#la#crescita#e#la#differenziazione;#in#particolare,#in#presenza#
del#ligando,#questo#recettore#etero@#o#omodimerizza#e#attiva#la#trasduzione#del#segnale.#In#questa#
neoplasia#HER2,#che#è#normalmente#espresso,#può#essere#iperespresso#(invece#delle#normali#1000#
copie#per#cellula#sono#espresse#1M#di#copie#per#cellule)#a#causa#dell’amplificazione#del$gene:#que@
sto#causa#una#spontanea#dimerizzazione,#indipendente#dal#ligando#(dovuta#alla#vicinanza#di#questi#
recettori#sulla#membrana),#quindi#l’avvio#non#regolato#della#trasduzione,#che#determina#un#aumen@
to#del#vantaggio#proliferativo,#della#resistenza#all’apoptosi#e#della#motilità#cellulare.#
Il# 15@20%# dei# carcinomi# mammari# presenta# l’amplificazione# di# HER2:# questa# iperespressione# è# un#
fattore$ prognostico$ negativo#ma,#al#contempo,#un#fattore$ predittivo$ positivo;#infatti#questa#neo@
plasia#risponde#meglio#alle#terapie#con#antracicline#e#taxani#e#risponde#molto#bene#al#Trastuzumab$
(Herceptin),# inibitore# di# HER2# che# ha# rivoluzionato# la# terapia# del# carcinoma# della# mammella# (nel#
2001#in#Italia#è#iniziata#la#terapia#col#Trastuzumab;#da#poco#è#in#commercio#anche#il#Pertuzumab,#
inibitore#di#HER2#e#di#HER3).#
 Per#studiare#l’iperespressione#di#HER2#ci#si#avvale#dell’immunoistochimica,#in#particolare#dello#HerG
cepGtest:#si#sfida#con#l’anticorpo#monoclonale#anti@HER2#(Trastuzumab)#il#preparato#istologico,#che#
può#essere:#
o 0:#totalmente$negativo,#
o 1+:#negativo,#in#cui#le#membrane#plasmatiche#di#meno#del#10%#delle#cellule#sono#parzialmente#
colorate#con#intensità#debole#o#moderata,#
o 2+:# equivoco,# ho# più# del# 10%# delle# cellule# neopla@
stiche# con# membrana# citoplasmatica# colorata# to@
talmente,#con#una#colorazione$lieve$o$moderata.#In#
queste# neoplasie# occorre# la# biologia# molecolare#
(FISH)#per#evidenziare#l’amplificazione#del#gene#sul#
braccio# lungo# del# cromosoma# 17,# che# si# ritrova# in#
un#20%#dei#casi#(questo#esame,#di#difficile#interpre@
tazione,#deve#essere#svolto#da#centri#di#II#livello),#
o 3+:#positivo,#più#del#10%#delle#cellule#neoplastiche#hanno#una#membrana#plasmatica#comple@
tamente#positiva#con#un’intensità$forte.#
Serve#che#la#valutazione#di#HER2#sia#svolta#da#centri#che#vedono#molti#casi#(almeno#250#di#immu@
noistochimica,#e#100#di#FISH),#che#abbiamo#apparecchiature#per#allestire#i#preparati,#che#gli#opera@
tori#siano#dedicati,#e#che#ci#sia#la#partecipazione#a#controlli#di#qualità#(che#verificano#l’aderenza#al#
dato#di#letteratura#dell’incidenza#e#la#concordanza#tra#operatori).#
#
BIOLOGIA$MOLECOLARE$DEL$CARCINOMA$INFILTRANTE#(per#l’esame#i#concetti#chiave)#
Da#quanto#detto#si#deduce#facilmente#che#il#moderno#orientamento#della#oncologia#clinica#è#di#affiancare#
alla#chemioterapia#farmaci#in#grado#di#trasformare#il#cancro#in#una#malattia#cronica:#mentre#da#un#lato#si#
cerca#di#uccidere#le#cellule#neoplastiche,#dall’altro#si#blocca#la#crescita#di#quelle#che#residuano.#Questo#ap@
proccio&è&ben&giustificato&dal&convincimento#che#al#momento#è#difficile#riuscire#a#eliminare#tutte#le#cellule#
tumorali#presenti,#soprattutto#dopo#la#nascita#della#sempre#più#radicata#ipotesi#delle#cellule#staminali#neo@
plastiche.#
Per#poter#sviluppare#e#applicare#su#larga#scala#la#“terapia$molecolare”,#è#necessario#che#vengano#conosciu@
te# le# vie# molecolari# dei# vari# gruppi# di# neoplasie,# definiti# sulla# base# non# tanto# dei# loro# caratteri# istologici#
quanto# del# loro# comportamento# clinico,# per# poi# poter# individuare# quelle# che# caratterizzano# il# tumore# del#
singolo#paziente.#
Un# approccio# molto# usato# in# questo# tipo# di# ricerca# consiste# nell’analisi$ dell’espressione$ genica,# al# fine# di#
capire#quali#geni#siano#iperespressi#o#ipoespressi#o#non#modificati#nella#loro#espressione#nel#passaggio#fra#
normale#e#tumore,#fra#tumore#in#situ#e#tumore#metastatizzante#o#fra#gruppi#di#istotipi#diversi.#La#tecnologia#
utilizzata#è#quella#dei#microarray#o#microchip#o#chip#di#espressione,#attraverso#la#quale#è#possibile#analizza@
re#su#un#piccolo#supporto#migliaia#di#geni.#
La#mole#complessiva#dei#dati#da#esaminare#rende#indispensabile#il#ricorso#alla#bioinformatica,#che#consente#
di#rapportare#il#comportamento#di#gruppi#di#geni#a#specifici#parametri#(quali#l’istotipo#o#la#risposta#alla#tera@
pia#o#la#sopravvivenza#ecc.).#
Questo#filone#di#studi#ha#aperto#la#strada#verso#la#definizione#di#una#classificazione#molecolare#dei#tumori,#e#
appare#particolarmente#promettente#per#quanto#riguarda#il#carcinoma#mammario.#
Sulla#base#del#profilo#molecolare,#Perou#e#altri#proposero#nel#2000#di#classificare#i#carcinomi#della#mammel@
la#in#rapporto#alla#cellula#di#origine#e#ad#alcune#caratteristiche#biologiche.#
#
#
Vengono#distinti#almeno#quattro#gruppi:#
• tumore$luminali$A$e$B,$
• tumore$normal)breast)like,$
• tumore$basal)like,$
• tumore$HER2+.$
Dai#nomi#utilizzati#si#deduce#facilmente#che#per#quattro#di#essi#viene#proposto#un#rapporto#con#normali#tipi#
di#cellule#della#mammella:#le#cellule#epiteliali#che#rivestono#il#lume#ghiandolare#(luminali),#le#cellule#che#so@
no#in#posizione#basale#nell’epitelio#ghiandolare#(basali,#che#comprendono#cellule#sia#epiteliali#che#mioepite@
liali)#e#cellule#connettivali,#come#gli#adipociti.#
Si#è#poi#cercata#una#correlazione#con#l’immunofenotipo,#ovvero#di#collocare#in#queste#categorie#le#lesioni##in#
base#ai#parametri#che#si#studiano#con#l’immunoistochimica#(ER,#PgR,#HER2,#Ki67):#questo#ci#consente#di#uti@
lizzare# queste# categorie# senza# ogni# volta# utilizzare# le# tecniche# di# biologia# molecolare# per# la# diagnosi# e# la#
classificazione#della#lesione.#E’#emerso#che:#
• i#tumori$luminali,#che#derivano#dalle#cellule#luminali,#possono#essere#divisi#in#luminali#A#e#B.#La#loro#
caratteristica#principale#è#l’espressione#di#geni#dei#recettori#degli#estrogeni.#In#dettaglio:#
o nei#luminali$A#c’è:#
! estrema#positività#ai#recettori#ormonali#(90%),#
! positività#al#Ki67#inferiore#al#15@20%,#
! HER2#negativo;#
o nei#luminali$B:#
! i#recettori#ormonali#possono#avere#una#positività#un#po’#più#bassa#e#il#PgR#a#volte#può#es@
sere#negativo,#
! HER2#può#essere#positivo#o#negativo,#
! Ki67#può#essere#sempre#alto.#
• i#tumori$HER2+#(10%)#sono#HER2+,#con#Ki67#alto#e#recettori#ormonali#negativi,#
• i# tumori$ basal) like# (10%)# presentano# citocheratine# tipiche# delle# cellule# basali# mioepiteliali,# tutti# i#
recettori# (ER,# PgR# ed# HER2)# sono# negativi# (tripli# negativi)# e# il# Ki67# è# alto# (80@90%);# ci# può# essere#
spesso#la#mutazione#di#BRCA1#e#possono#essere#positivi#a#HER1.#Hanno#una#attività#proliferativa#al@
tissima.#I#basal#like#si#intersecano#per#il#90%#con#i#tripli#negativi,#
• i# tumori$ normal) breast) like# sono# invece# un# errore# di# campionamento# (causato# dall’inclusione# di#
troppo#materiale#normale#che#ha#inquinato#i#risultati).#
Per#quanto#riguarda#la#prognosi,#dal#migliore#al#peggiore#abbiamo:#Luminale#A,#di#Luminale#B,#HER2+#che#
che#è#uguale#al#basal@like#(ma#con#il#Trastuzumab#la#prognosi#di#HER2+#è#paragonabile#a#quella#dei#luminali#
A).#
In# altre# parole,# gli# aspetti# certamente# più# interessanti# di# questo# nuovo# modo# di# classificare# i# tumori# sono#
quelli#dei#rapporti#con#la#prognosi#e#con#il#comportamento#di#geni#di#particolare#rilevanza:#
• prognosi:"la"prognosi"è"nettamente"superiore"per"i"luminali"in"rapporto"ai"basali/HER2+,"con"il"tipo"A"
in#vantaggio#rispetto#al#B;#
• gene) p53:#le#mutazioni#di#p53#sono#frequenti#nei#carcinomi#mammari#e#correlano#con#la#prognosi;#
ebbene,#la#percentuale#dei#casi#con#mutazione*di*p53*è*solo*di*circa*il*15%*nei*luminali*A,*per*salire*
rapidamente#negli#altri#tipi,#raggiungendo#ben#il#75%#nel#basale#e#l’85%#nell’HER2+;#
• gene)BRCA1:!come%si%è%visto%in%precedenza,%i%geni%BRCA%sono%responsabili%della%trasmissione%eredita8
ria#di#rischio#di#carcinoma#della#mammella;#i#tumori#da#alterazioni#di#BRCA1#appartengono#in#larga#
parte#al#gruppo#dei#carcinomi#basali#e,#come#tali,#hanno#una#elevata#frequenza#di#mutazioni#di#p53;#
inoltre,#compare#spesso#il#tipo#midollare.#
La#situazione#è#molto%dinamica,%per%cui%sarà%necessario%un%tempo%alquanto%lungo%per%poter%arrivare%a%una%
classificazione+con+prospettive+di+una+certa+stabilità+temporale.#
Il#cancro#mammario#si#può#anche#suddividere#in#due#grandi#gruppi#distinti:#
• lesioni$di$basso$grado#che#nascono#dalle#lesioni#preneoplastiche:#sfociano#nel#Luminale#A#e#in#parte#
nel#luminale#B.#Quasi#mai#facciamo#chemioterapia#ma#sempre#ormonoterapia:#nell’80@85%#dei#casi#
si#ha#la#guarigione,#in#alternativa#non#danno#recidive/metastasi#a#distanza#entro#i#5#anni.#Ma#a#10@
20#anni#possiamo#avere#recidive#a#distanza,#
• lesioni$di$alto$grado:#partono#dall’intraduttale#di#alto#grado;#sono:#basal#like,#HER2+#e#luminali#B#più#
cattivi.#Facciamo#tutte#le#terapie;#se#non#abbiamo#recidive#e#metastasi#a#distanza#entro#5#anni#pos@
siamo#dire#che#la#donna#è#guarita#(sono#rare#le#metastasi#dopo#10#anni).#
C’è# anche# correlazione$ anatomoGbiologica:# il# carcinoma# secretorio# è# triplo# negativo,# il# low@grade# adeno@
squamous#carcinoma#è#triplo#negativo#(è#difficile#che#dia#recidiva#locale).#
Quando# il# carcinoma# recidiva# può# cambiare$ lo$ stato$ recettoriale,# soprattutto# se# c’è# eterogeneità# all’atto#
della#diagnosi#di#HER2#ma#anche#perché#sono#state#fatte#terapie:#se#si#può#si#rifà#biopsia.#
#
4.$TUMORI$STROMALI$E$ALTRI$TUMORI$
#
Come%è%già#stato#precisato,#nella#mammella#vi#sono#due#tipi#di#stroma,#quello#interlobulare,#più#denso,#e#
quello# intralobulare,# delicato,# con# caratteri# mixoidi.# Neoplasie# del# tutto# diverse# possono# derivare# da# en@
trambi#i#tipi:#
• neoplasie$dello$stroma$intralobulare:#se#ne#riconoscono#due#tipi,#il#fibroadenoma#e#il#tumore#filloi@
de#(v.#dopo).#Sono#lesioni#proliferative#nodulari#tumorali#della#mammella#miste$o$composte$o$bifaG
siche,#ovvero#quelle#lesioni#che#comprendono#una#parte#epiteliale#e#una#stromale,#
• neoplasie$dello$stroma$interlobulare.#Qualsiasi#altro#tipo#di#neoplasia#mesenchimale#può#insorgere#
nello#stroma#della#mammella,#sia#benigna,#che#maligna,#quali#lipomi#e#liposarcomi,#fibromi#e#fibro@
sarcomi,#angiomi#e#angiosarcomi,'e'così'via.'Come'in'genere#accade#in#questa#categoria#di#tumori,#
la#via#preferita%di%disseminazione%delle%forme%maligne%è%quella%ematica,#per#cui#le#metastasi#sono#in#
genere#viscerali#e#non#linfonodali.#
Possono#comunque#essere#presenti#altre#neoplasie#benigne#e#maligne,#che#possono#aver#avuto#origine#dalla#
cute#e#dai#suoi#annessi.#I#linfomi#possono#essere#primitivi#o#far#parte#di#un#quadro#sistemico.#Raramente#le#
mammelle#sono#sede#di#metastasi;#quando#questo#si#verifica,#la#neoplasia#può#essere#secondaria#a#un#car@
cinoma#mammario#controlaterale,#a#un#melanoma,#a#un#carcinoma#del#polmone.#
#
FIBROADENOMA$
E’#il#più#comune#tumore#benigno#della#mammella#femminile,#che#può#comparire#a#qualsiasi#età#lungo#la#vita#
riproduttiva#della#donna,#soprattutto#prima$ dei$ 30$ anni$ (20@30#anni)."È"una"lesione$ benigna$ bifasica,#con#
proliferazione#di#elementi#sia#stromali#che#epiteliali,#che#insorge#nella#TDLU.#
In#realtà#può#anche#essere#considerato#il#risultato#di#un#processo#iperplastico#indotto#da#una#abnorme#sti@
molazione# estrogenica# e# collocato# nell’ambito# della# displasia# mammaria.# La# presenza# di# ERα# nelle# cellule#
epiteliali# e# di# ERβ# nello# stroma# avvalora# l’ipotesi# di# ritenerlo# una# lesione# ormono@dipendente.# Eccezional@
mente,&un&fibroadenoma&può&essere#sede#di#insorgenza#di#un#carcinoma;#infatti#i#fibroadenomi#sono#stati#
originariamenti#inclusi#nella#grande#nebulosa#delle#lesioni#proliferative#“senza#atipie”,#che#conferiscono#un#
moderato#aumento#del#rischio#di#sviluppare#un#successivo#carcinoma.#
#
#
#
 mammaria. La presenza di ERα nelle cellule epiteliali necrosi infartuale.
e di ERβ nello stroma avvalora l’ipotesi di ritenerlo
una lesione ormonodipendente. Eccezionalmente, un Tumore filloide
fibroadenoma può essere sede di insorgenza di un car- Anche questo è un tumore bifasico, con proliferazione
cinoma. di entrambe le componenti, epiteliale e stromale, e an-
ch’esso origina dalle TDLU.Veniva chiamato anche ci-
Caratteri microscopici. Il nodulo, ben delimitato da una stosarcoma filloide, ma questo termine è stato abbando-
capsula fibrosa che ne dimostra la crescita di tipo
Caratteri$microscopici$ nato, in quanto la neoplasia ha in genere un comporta-
espansivo, è caratterizzato da una abbondante quantità mento benigno o comunque poco aggressivo. Il ri-
Il#nodulo,#ben#delimitato#da#una#capsula$fibrosa#che!ne#dimostra#la#crescita#di#tipo#espansivo,#è#caratteriz@
di stroma, delicato, cellulato, spesso mixoide, simile al schio, infatti, è quello della recidiva locale, che viene
zato#da#una#abbondante$quantità$di$stroma,#delicato,#cellulato,#spesso#mixoide,#simile#al#connettivo#intra@
connettivo intralobulare. In questo contesto sono pre- evitato con l’esecuzione di un intervento chirurgico
senti strutture ghiandolari, che possono dar luogo a allargato o con la mastectomia, secondo le dimensioni
lobulare.#In#questo#contesto#sono#presenti#strutture$ghiandolari,#che#possono#dar#luogo#a#due#diversi#tipi#di#
due diversi tipi di architettura. Più frequentemente si del tumore e della mammella. L’asportazione dei linfo-
architettura:#
tratta di sottili fessure irregolari, arborescenti, delimita- nodi ascellari omolaterali non viene suggerita, essendo
• unforma$
te da intracanalicolare#
epitelio (più# frequente):#
cubico, talora appiattito (fibroadenomaci# sono# sottili$
molto bassafessure# irregolari,#
la possibilità di unaarborescenti,# delimitate#
diffusione metastatica.
intracanalicolare). Negli eccezionali casi di metastasi, queste sono date so-
da#un#epitelio#cubico,#talora#appiattito.#L’epitelio#è#compresso#o#deformato#dallo#stroma,#
Una seconda possibilità è quella della forma pericanali- lo dalle cellule stromali.Anche in questo caso viene de-
• dove
colare, forma$pericanalicolare:#le#ghiandole#appaiono#come#tubuli#con#lume#ben#evidente#(l’epitelio#è#cir@
le ghiandole appaiono come tubuli con lu- scritta la presenza di ERα nelle cellule epiteliali e di
me bencondato#ma#non#compresso#dallo#stroma),#
evidente (Figura 17.30). Frequente è la presen- ERβ nello stroma, anche se il fatto che nella maggior
za •di una forma mista.
forma$mista.$ Con il passare del tempo, lo parte dei casi il tumore filloide compaia nel V decennio
stroma diventa fibroso e poi scleroialino, talora con non porta a ritenerlo una neoplasia ormono-dipen-
Con#il#passare#del#tempo,#lo#stroma#diventa#fibroso#e#poi#scleroialino,#talora#con#precipitazione#di#sali#di#cal@
precipitazione di sali di calcio. dente.
cio.#

a b

FIGURA 17.30 Fibroadenoma.

a) Intracanalicolare: in uno stro-
ma lasso sono presenti lumi
ghiandolari schiacciati a forma-
re sottili fessure a decorso irrego-
lare. b) Pericanalicolare: lo stro-
ma non schiaccia le strutture
ghiandolari.
#
Caratteri$macroscopici$ 1055
Il#fibroadenoma#spesso#compare#come#noduli$multipli$e$bilaterali.#Ogni#nodulo#si#presenta#alla#palpazione#
come# ben# delimitato,# di# consistenza$ tesoGelastica,# che# può# diventare# dura# in# seguito# alla# sclerosi# dello#
stroma#(nelle#donne#più#anziane#ci#può#essere#un’area#di#addensamento#o#calcificazioni#alla#mammografia).#
Essendo# ormono@dipendente,# le# sue# dimensioni,# 2@3# cm# in# media,# possono# leggermente# aumentare# nella#
fase#tardiva#del#ciclo#mestruale#e#in#gravidanza,#molto#di#rado#complicandosi#con#una#necrosi#infartuale.#
Nella#pratica#clinica#il#fibroadenoma#viene#asportato#solamente#perché#tende#a#crescere#e#non#perché#pro@
voca#danni,#infatti#non#infiltra#il#parenchima.#
#
TUMORE$FILLOIDE$
Il#tumore#filloide#(o#fillode)!è"un"tumore$bifasico,#con#proliferazione#di#entrambe#le#componenti,#epiteliale#e#
stromale,#e#anch’esso#origina#dalle#TDLU.#
Veniva#chiamato#anche#cistosarcoma(filloide,(ma(questo(termine(è(stato(abbandonato,#in#quanto#la#neopla@
sia#ha#in#genere#un#comportamento#benigno#o#comunque#poco#aggressivo.#Il#rischio,'infatti,'è'quello'della'
recidiva$locale,#che#viene#evitato#con#l’esecuzione#di#un#intervento#chirurgico#allargato#o#con#la#mastecto@
mia,#secondo#le#dimensioni#del#tumore#e#della#mammella.#L’asportazione#dei#linfonodi#ascellari#omolaterali#
non#viene#suggerita,#essendo#molto#bassa#la#possibilità#di#una#diffusione#metastatica.#Negli#eccezionali#casi#
di#metastasi,#queste#sono#date#slo#dalle#cellule#stromali.#
Anche#in#questo#caso#viene#descritta#la#presenza#di#ERα#nelle#cellule#epiteliali#e#di#ERβ#nello#stroma,#anche#
se#il#fatto#che#nella#maggior#parte#dei#casi#il#tumore#filloide#compaia#nel#V$decennio#non#porta#a#ritenerlo#
una#neoplasia#ormono@dipendente.#
Nella# maggior# parte# dei# casi# viene# reperto# come# massa# palpabile;# in# altri# casi# è# identificato# mediante#
mammografia.#
$
Caratteri$macroscopici$
Le#dimensioni#possono#variare#da#pochi#centimetri#a#più!di#20,#interessando#l’intera#mammella.#È#facilmen@
te#spostabile,#e#non#è#dolente#né#dolorabile.#La#sezione#mostra#una#neoformazione#che#si#solleva#sulla#su@
perficie'di'taglio,'con'cavità'all’interno'delle'quali'sporgono'formazioni'a'mo’'di'spesse'foglie,#da#cui#il#no@
me.#Filloide,#infatti,#deriva#dal#greco#antico#fillon,#che#significa#foglia.#
$
Caratteri$microscopici$
L’architettura#ricorda#molto#quella#del#fibroadenoma#
intracanalicolare,# con# abbondante# stroma# lasso# con@
tenente# fessure# arborescenti# delimitate# da# cellule#
epiteliali;#i#caratteri,#però,#sono#molto#vistosi,#tali#da#
dar# luogo# al# tipico# aspetto# macroscopico% che% dà% il%
nome# al# tumore.# A# differenza# dal# fibroadenoma,# lo#
stroma#appare#più#cellulato#e#le#sue#cellule#presenta@
no# mitosi# e# atipie,# sulla# base# delle# quali# la# lesione#
viene#distinta#in#alto$grado$e$basso$grado.#La#possibi@
lità!di#recidiva#è#maggiore#in#presenza#di#una#lesione#
ad#alto#grado,#cioè#con#mitosi#molto#numerose#e#con#
atipie#gravi.#
Nel#dettaglio,#distinguiamo#tre#differenti#tipologie:#
• tumore$filloide$benigno,#in#cui#la#componente#stromale#è#ipercellulata#senza#atipie,#
• tumore$filloide$borderline,#in#cui#lo#stroma#è#ipercellulato#con#iniziali#atipie;#presenta#margini#che#
non#sono#smussi#come#nel#fibroadenoma#o#nel#tumore#filloide#benigno#ma#frastagliati#e#di#tipo#infil@
trativo,#
• tumore$ filloide$ maligno# (raro),# con# componente# stromale# francamanente# maligna,# di# tipo# sarcoG
matosa#e#che#quindi#potrà#avere#un#aspetto#tipo#fibrosarcoma,#leiomiosarcoma,#condro@#od#osteo@
sarcoma#(raro).#Dal#punto#di#vista%clinico%è%necessario%trattare%questa%variante%maligna%di%tumore%
filloide,# in# quanto# la# componente# sarcomatosa# può# metastatizzare,# principalmente# i# polmoni,# per#
via#ematica.#
#
La#diagnosi$differenziale#tra#le#tre#tipologie#si#fa#esclusivamente#in#base#alla#componente#stromale,#poiché#
la#componente#epiteliale#non#partecipa#alla#malignità.#Nello#specifico#si#valuta#l’ipercellularità#sempre#mag@
giore,#l’atipia#delle#cellule#stromali,#i#nuclei#in#mitosi#che#devono#essere#ben#superiori#alle#10x10#HPF#(Hig#
Power#Field)#nel#sarcoma,#l’overgrowth#(ovvero#la#sovracrescita#dello#stroma#rispetto#alla#parte#epiteliale)#e#
i#margini#della#lesione,#sempre#infiltrativi#quando#la#lesione%è%di%tipo%sarcomatoso.# #
 16.  PATOLOGIA  INFIAMMATORIA  DEI  VASI:  VASCULITI  
 
La  lezione  è  tenuta  dal  prof.  Montironi;  ci  sono  integrazioni  dal  libro  sulle  manifestazioni  cliniche  delle  va-­‐
sculiti  (segnate  tra  virgolette)  da  usare  nel  caso  in  cui  all’orale  esca  qualche  sottodomanda.  
 
INDICE  
 
ANATOMIA  DEI  VASI  
1.  VASCULITI  
a. Definizione  
b. Stadi  della  malattia  
c. Fisiopatologia:  meccanismi  coinvolti  nelle  vasculiti  
d. Classificazione  delle  vasculiti  
e. Etiologia:  vasculiti  primarie,  secondarie  e  incidentali  
f. Vasculiti  sistemiche  e  organo-­‐specifiche  
2.  LESIONI  CHE  MIMANO  LE  VASCULITI  
3.  PSEUDOVASCULITI  
 
ANATOMIA  DELLE  ARTERIE  
 
Un’arteria  è  costituita  dal  lume  all’esterno  da:  
• una   tonaca   intima,   internamente   rivestita  
da  un  singolo  strato  di  cellule  endoteliali,  
• una   tonaca   media,   anche   detta   tonaca  
muscolare,  
• una  tonaca  avventizia,  che  connette  il  va-­‐
so  ai  tessuti  circostanti  e  contiene,  soprat-­‐
tutto   nelle   arterie   di   calibro   più   grande,   i  
vasa   vasorum   (che   assicurano   la   nutrizio-­‐
ne  della  parte  esterna  della  parete,  quelle  
interna  è  nutrita  dall’interno  per   diffusio-­‐
ne;   sono   interessati   da   un   processo   in-­‐
fiammatorio  in  corso  di  sifilide).  
Nei  vasi  di  grande  e  medio  calibro  al  confine  tra  le  tonache  sono  presenti  due  lamine  elastiche:  la  lamina  
elastica  interna  è  una  densa  membrana  elastica  che  separa  l’intima  dalla  media,  mentre  la  lamina  elastica  
esterna,  meno  sviluppata,  rappresenta  il  limite  esterno  della  tonaca  media.  
Infatti,  le  arterie  possono  essere  distinte  in  tre  categorie  in  base  al  calibro:  
• arterie  di  grosso  calibro  (o  elastiche  o  di  conduzione),  sono  ricche  di  fibre  elastiche,  che  diminui-­‐
scono  lungo  l’albero  arterioso  man  mano  che  ci  si  porta  distalmente  (e  al  contrario  aumentano  le  
fibre  muscolari):  infatti  l’aorta  è  elastica  e  con  poche  fibre  muscolari  per  adattarsi  alla  forza  di  eie-­‐
zione   del   sangue,   mentre   gli   altri   vasi   hanno   una   tonaca   media   prevalentemente   muscolare,   che  
consente  di  modificare  il  calibro  del  vaso  e  dà  il  tono.  L’aorta  infatti  non  ha  un  tono.  
L’intima   è   di   solito   così   sottile   che   gli   endoteli   sembrano   talora   adagiarsi   sulla   lamina   elastica   inter-­‐
na;  
 • arterie  di  medio  calibro  (o  muscolari  o  di  distribuzione),  interposti  grosso  modo  tra  l’aorta  e  le  ar-­‐
teriole  precapillari.  Sono  formate  da  una  tonaca  muscolare  e  meno  fibre  elastiche  a  livello  delle  la-­‐
mine  elastiche;  
• arterie   di   piccolo   calibro   e   arteriole   (o   arterie   di   resistenza):   in   esse   non   si   osserva   la   lamina   elasti-­‐
ca  sotto  l’endotelio,  ma  solo  la  membrana  basale  (per  il  prof.  “la  lamina  elastica  esterna  è  sostituita  
dalla   membrana   basale”;   ma   la   membrana   basale   c’è   anche   nei   vasi   di   calibro   maggiore,   solo   che   è  
meno  visibile).  
Per  esempio,  un  organo  paradigmatico  in  cui  sono  
presenti   tutti   e   tre   questi   vasi   di   calibro   decre-­‐
scente   è   il   rene:   l’arteria   renale   (vaso   di   grande  
calibro)  infatti  si  divide  progressivamente  in:  
• arterie   (inter)lobari   e   poi   arterie   arcifor-­‐
mi,   vasi   di   calibro   intermedio.   Le   arterie  
arciformi   o   arcuate   corrono   parallele   alla  
capsula,  sul  confine  cortico-­‐midollare;  es-­‐
se  sono  anastomizzate  tra  loro:  in  caso  di  
trombosi   con   ostruzione,   l’area   a   valle  
non   va   in   ischemia   grazie   al   compenso  
anastomotico,  
• arterie  (inter)lobulari  e  arteriole  afferen-­‐
ti  (vasi  di  piccolo  calibro).  Le  arterie  lobu-­‐
lari,   a   differenza   delle   arciformi,   sono  
terminali:   in   caso   di   trombosi   di   questi  
rami,  nel  territorio  a  valle  c’è  un  infarto.    
 
1.  VASCULITI  
 
a.  DEFINIZIONE  
 
Una   vasculite   è   un’infiammazione   che   coinvolge   la   parete   dei   vasi   e   ne   compromette   la   funzione,   portando  
a   eventi   emorragici   o   ischemici   (se   rispettivamente   la   parete   si   rompe   o   il   lume   si   ostruisce;   in   caso   di  
ischemia  in  un  circolo  terminale  può  esserci  un  infarto).  
Le  vasculiti  sono  patologie  analoghe  alle  glomerulonefriti,  con  cui  condividono  patogenesi,  manifestazioni  
cliniche  e  morfologiche.  
 
b.  STADI  DELLA  MALATTIA  
 
Durante  la  storia  naturale  delle  vasculiti  si  distinguono  una  fase  iniziale  e  una  fase  tardiva,  in  cui  le  lesioni  
tendono  a  scomparire;  in  particolare:  
• la  fase  attiva  (o  iniziale  o  acuta)  è  caratterizzata  da  tre  modificazioni  principali:  
o infiammazione  angiocentrica  e  angioinvasiva:  l’infiltrato,  costituito  prevalentemente  da  gra-­‐
nulociti   neutrofili   che   giungono   per   chemiotassi,   deve   interessare   lo   spessore   della   parete   del  
vaso   (angioinvasiva)   ed   essere  attorno   al   vaso   (angiocentrica);   nell’infiammazione   acuta   e   cro-­‐
nica  spesso  si  osserva  un  infiltrato  infiammatorio  perivasculare,  ma  le  pareti  del  vaso  non  sono  
interessate,  
 o alterazione   (soprattutto   necrosi)   delle   componenti   della   parete:   la   tonaca   muscolare,   la   lami-­‐
na   elastica   interna   e   l’endotelio   (a   seconda   del   distretto   interessato)   vanno   incontro   a   necrosi;  
inoltre,  l’endotelio  in  sofferenza  si  stacca  e  non  è  in  grado  di  svolgere  la  sua  funzione  anticoa-­‐
gulante,  
o deposizione  di  fibrina  nella  sede  della  necrosi  della  parete  (concorre  al  restringimento  del  lu-­‐
me),  e  anche  nei  tessuti  circostanti  e  nel  lume.  La  combinazione  di  necrosi  con  fibrina  prende  il  
nome  di  necrosi  fibrinoide  o  fibrinoidosi  (un  altro  distretto  in  cui  si  può  osservare  necrosi  fi-­‐
brinoide  è  la  placenta).  

 
Si  possono  osservare  anche  alterazioni  secondarie:  
o stravasi  di  emazie,  che  lasciano  il  lume,  a  causa  del  danno  della  parete,  e  sono  spinte  nei  tes-­‐
suti  circostanti  dalla  differenza  pressoria  vaso-­‐tessuto.  Nelle  vasculiti  cutanee,  il  correlato  clini-­‐
co   ispettivo   di   tale   stravaso   sono   le  petecchie,   porpore,   ematomi,   formate   da   un’area   emorra-­‐
gica  scura,  più  o  meno  grande,  circondata  da  un  alone  rosso;  
o nuclear  dust  (“frammenti  di  nucleo”):   sono  frammenti  basofili  
e   ipercromatici   dei   nuclei   degli   elementi   infiammatori,   che,  
dopo   aver   degranulanto   e   liberato   gli   enzimi   lisosomiali,  
muoiono  e  rilasciano  questi  frammenti  nel  tessuto  e  nella  pa-­‐
rete  del  vaso:  si  parla  di  leucocitoclasia  o  carioressi  (v.  fig),  
o alterazione  e  rigonfiamento  dell’endotelio:  la  infiammazione  
e   la   necrosi   interessano   anche   l’endotelio   che,   necrotico,   si  
stacca   dalla   membrana   basale;   di   conseguenza   il   lume   viene  
esposto   al   connettivo   sottoendoteliale   e   si   ha   coagulazione  
dentro  il  lume  (trombosi),  con  possibile  ostruzione,  
o ulcerazione  dei  tessuti  a  valle  del  vaso  interessato  e  ostruito,  se  esso  irrora  la  cute  o  le  muco-­‐
se:  si  ha  ischemia  a  valle,  necrosi  e  ulcerazione;  fa  parte  di  un  circolo  terminale,  
o infarto   o   necrosi   nel   parenchima   di   un   organo,   se   l’organo   ha   una   vascolarizzazione   di   tipo  
terminale   (es.   circolo   coronarico;   infatti   per   esempio   è   difficile   che   un   organo   vascolarizzato  
 con  un  circolo  ricco  di  anastomosi,  come  l’intestino,  sviluppi  una  vasculite  che  possa  causare  
un  infarto  intestinale).  
• la   fase   delle   sequele   (o   tardiva   o   di   guarigione)   si   osserva   dopo   la   guarigione,   spontanea   o   indotta  
da   terapia,   ed   è   caratterizzata   da   esiti   fibrotici:   soprattutto   dopo   la   terapia,   la   componente   infiam-­‐
matoria  tende  a  scomparire  e  a  essere  sostituita  da  processi  riparativi;  però  il  vaso,   le   cui   pareti   so-­‐
no  ricche  di  connettivo,  non  recupera  la  sua  funzione.  Si  osservano  le  seguenti  lesioni:  
o laminazione   della   parete   vasale   a   buccia   di   cipolla   (onion   skinning),   dovuta   alla   deposizione  
concentrica  di  collagene  attorno  al  vaso:  la  tonaca  muscolare  propria  e  l’elastica  interna  non  
vengono  riparati  ma  sostituiti  da  connettivo  cicatriziale;  
o obliterazione  del  lume:  il  danno  endoteliale  determina  l’attivazione  della  cascata  della  coagu-­‐
lazione,  che  causa:  
§ nelle   fasi   iniziali   un’occlusione   trombotica   del   lume,   e   il   trombo   può   andare   incontro   a   ri-­‐
canalizzazione  oppure  a  organizzazione  (in  questo  caso   risulterà  costituito  da  tessuto  con-­‐
nettivo  lasso),  
§ successivamente   l’innesco   dei   processi   riparativi,   ovvero   la   formazione   del   tessuto   di  
granulazione  e  la  proliferazione  dei  piccoli  vasi  e  dell’endotelio,  che  possono  obliterare  il  
lume.  
Questo  processo  di  invasione  del  lume  da  parte  del  tessuto  connettivo  si  chiama  endoarterite  
obliterante,  e,  in  assenza  di  circoli  collaterali,  causa  un  infarto,  
o perdita  della  lamina  elastica  interna,  focale  o  completa.  La  lamina  elastica  interna  è  presente  
nelle   arterie   di   dimensioni   intermedie   (più   a   valle   viene   sostituita   da   una   membrana   basale,  
per  permettere  gli  scambi  capillari);  in  questa  fase  si  frammenta  e  il  vaso  perde  il  suo  tono  e  
quell’elasticità  importante  per  contenere  la  pressione  sanguigna.  Infatti,  un  vaso  diventa  rigido  
e   incapace   di   adattarsi   ogni   volta   che   perde   la   propria   lamina   muscolare   o   la   propria   lamina  
elastica;  
o neovascolarizzazione   dell’avventizia   (la   tonaca   esterna   dei   vasi),   soprattutto   dei   vasi   di   medio  
e  grande  calibro,  in  cui  si  osserva  un  processo  di  infiammazione  con  organizzazione.  Si  formano  
nell’avventizia  dei  piccoli  capillari  privi  di  parete  muscolare,  come  se  fosse  un  tentativo  di  by-­‐
passare  la  sede  della  lesione.  

 
La  biopsia  per  diagnosticare  una  vasculite  va  fatta  quando  la  lesione  è  iniziale  e  in  assenza  di  terapia;  il  ma-­‐
teriale   va   processato   per   fare   l’esame   istologico   (con   formalina)   e   l’immunofluorescenza   (congelando   il  
preparato:   nel   tessuto   fissato   non   si   può   fare   immunofluorescenza   perché   i   substrati   perdono   la   reattività).  
Nella  fase  tardiva  manca  un  quadro  preciso:  quello  che  si  osserva  potrebbe  essere  anche  l’esito  di  un  trau-­‐
ma.  
 
c.  FISIOPATOLOGIA:  MECCANISMI  COINVOLTI  NELLE  VASCULITI  
 
In  base  ai  meccanismi  fisiopatologici  coinvolti,  una  vasculite  può  essere:  
• immunomediata.  E’  innescata  da  una  risposta  immunitaria  contro  un  antigene  esogeno  o  endoge-­‐
no,  in  cui  si  forma  un  complesso  immune  (dato  dall’associazione  dell’anticorpo,  IgM,  IgA,  IgG,  con  
l’antigene)   che   attiva   il   complemento,   che   a   sula   volta   è   responsabile   del   quadro   morfologico.   Il  
complemento   infatti:   favorisce   chemiotassi   mediata   da   anafilotossine,   causa   lisi   delle   cellule   e  
quindi  necrosi,  attiva  la  coagulazione.  
Si  depongono  IgG,  IgM,  IgA  e/o  C3  nella  parete  del  vaso  danneggiato,  nei  tessuti  circostanti  o  addi-­‐
rittura  nel  lume  vasale;  in  quest’ultimo  caso  inoltre  c’è  l’attivazione,  sempre  mediata  dal  comple-­‐
mento,   del   fibrinogeno   in   fibrina:   si   può   riconoscere   tale   attivazione   sia   dal   punto   di   vista   morfolo-­‐
gico,  in  quanto  la  fibrina  è  eosinofila,  sia  mediante  immunoistochimica,  per  mezzo  di  anticorpi  anti-­‐
fibrina/fibrinogeno.  
Il  pattern  di  immunofluorescenza,  una  tecnica  che  permette  di  osservare  la  localizzazione  di  com-­‐
plemento  e  immunoglobuline,  cambia  a  seconda  del  tipo  di  vasculite,  per  esempio:  
o le  vasculiti  ricche  di  IgA  sollevano  il  sospetto  diagnostico  di  porpora  di  Shonlein-­‐Henoch,  
o quelle  con  depositi  di  immunocomplessi  ricchi  di  IgA,  IgG  e  IgM  fanno  pensare  al  LES  (in  cui  c’è  
una  reazione  immunitaria  con  immunoglobuline  multiple),  
o quelle  con  accumulo  di  anticorpi  anche  nel  lume  dei  vasi  fanno  pensare  alla  crioglobulinemia  
(in  cui  quando  si  abbassa  la  temperatura  precipitano  degli  anticorpi  detti  crioglobuline,  che    si  
depositano  sia  nella  parete  dei  vasi,  dove  danno  una  vasculite,  ma  anche  nel  lume,  formando  
delle  palline  che  assomigliano  a  dei  trombi);  
• pauci-­‐immune  (ANCA-­‐associata).  Gli  ANCA  sono  anticorpi  diretti  contro  componenti  citoplasmati-­‐
che  dei  neutrofili,  che  reagiscono  all’attacco  autoanticorpale  con  la  degranulazione,  ovvero  il  rila-­‐
scio  enzimi  che  causano  un  danno  morfologicamente  analogo  a  quello  delle  vasculiti  immunome-­‐
diate,   ma   senza   deposizione  
di   immunocomplessi.   Quindi  
all’immunofluorescenza   man-­‐
cano   i   complessi   immuni:   ci  
sono   pochi   Ig   e/o   C3   (di   ri-­‐
scontro   nella   malattia   di  
Wegener,   nella   sindrome   di  
Churg-­‐Strauss   e   nella   Poliar-­‐
trite  microscopica).  
L’appellativo   “pauci-­‐immuni”  
deriva   proprio   da   questa   di-­‐
screpanza  tra  danno  morfolo-­‐
gico   e   immunofluorescenza  
(che   non   mette   in   evidenza  
depositi  anticorpali).  
 A   seconda   dell’antigene   riconosciuto,   riconosciamo   due   tipi   di   ANCA:   gli  c-­‐ANCA,   diretti   contro   la  
proteinasi  3  (PR3),  e  i  p-­‐ANCA,  diretti  contro  la  mieloperossidasi,  un  enzima  utilizzato  dai  neutrofili  
per  produrre  radicali  liberi  (sono  anticorpi  anti-­‐MPO).  
In   altre   parole,   ciò   che   differenzia   le   forme   ANCA-­‐associate   da   quelle   causate   dal   deposito   di   im-­‐
munocomplessi   è   il   fatto   che   in   questo   caso   i   neutrofili   sono   il   target   dell’azione   immunitaria,   la  
quale   induce   in   essi   la   degranulazione   e   il   conseguente   rilascio   di   enzimi   lisosomiali,   mentre  
nell’altro  caso  i  neutrofili  rilasciano  gli  enzimi  dopo  essere  migrati  per  chemiotassi  nel  sito  infiam-­‐
matorio,   esplicando   quindi   la   funzione  per   cui   sono   richiamati;   il   risultato   pratico   è   lo   stesso:   in   en-­‐
trambi  i  casi  il  danno  è  causato  dagli  enzimi  litici  rilasciati  da  queste  cellule.      
 
d.  CLASSIFICAZIONE  DELLE  VASCULITI  
 
Le  vasculiti  si  classificano  in  base  a  due  criteri  fondamentali:  
• dimensione  del  vaso:  a  seconda  del  calibro  i  vasi  possono  avere  una  vasculite  specifica:  
o vasculiti  dei  piccoli  vasi  (arteriole  precapillari  e  capillari):  sono  poliangiti  necrotizzanti,  in  cui  
prevalgono   necrosi   e   fibrinoidosi,   e   un   infiltrato   caratterizzato   soprattutto   da   neutrofili   ma   an-­‐
che  da  eosinofili;  distinguiamo:  
ü la  granulomatosi  di  Wegener,  
ü la  sindrome  di  Churg-­‐Strauss,  
ü la  poliangioite  microscopica,  
ü la  porpora  di  Schonlein-­‐Henoch,  
ü la  crioglobulinemia  mista  essenziale,  
ü la  vasculite  leucocitoclastica  cutanea,  
o vasculiti  dei  vasi  intermedi  (tra  le  arteriole  precapillari  e  i  grossi  vasi  dell’aorta):  sono  arteriti  
necrotizzanti,  sempre  caratterizzate  da  necrosi  e  fibrinoidosi.  
I   vasi   intermedi   sono   i   vasi   viscerali,   come   ad   esempio   i   rami   interlobari   e   arciformi   dell’arteria  
renale;  ma  anche  i  vasi  epatici,  mesenterici,  coronarici.  
Le  arteriti  dei  piccoli  vasi  sono:  
ü la  poliarterite  nodosa,  più  comune  alle  nostre  latitudini,  
ü la  malattia  di  Kawasaki,  più  rara,  
o vasculiti  dei  grossi  vasi  (aorta  e  suoi  vasi  principali:  epiaortici,  arteria  renale,  vasi  per  le  estre-­‐
mità):  sono  vasculiti  granulomatose  croniche  in  cui  prevale  la  componente  istiocitaria  e  granu-­‐
lomatosa.    
Si  distinguono  due  forme  differenti  per  clinica,  sede  di  interessamento,  ma  sono  sovrapponibili  
morfologicamente:  
ü l’arterite  giganto-­‐cellulare  di  Horton,  
ü l’arterite  di  Takayasu.  
Comunque  questa  suddivisione  è  arbitraria  e  nella  realtà  questa  distinzione  non  è  così  rigida:  non  
c’è  un  cambiamento  repentino  del  lume  e  della  struttura  dei  vasi,  ma  graduale.  Ad  esempio  le  va-­‐
sculiti  dei  vasi  intermedi  possono  interessare  vasi  più  grandi  o  più  piccoli.  
• tipo  di  infiltrato  infiammatorio  prevalente,  che  può  essere:  
o neutrofilo  (come  in  una  fase  acuta  di  una  glomerulonefrite),  
o granulomatoso  (responsabile  di  una  cronicizzazione),  
o linfocitico  (è  l’equivalente  di  una  GN  a  lesioni  minime  in  cui  si  hanno  linfociti  in  sede),  
o eosinofilo  (non  si  ha  mai  nel  caso  delle  GN).  
Quindi,  tutti  gli  elementi  tranne  i  basofili  possono  essere  reperiti  nell’infiltrato  infiammatorio.  
  
 
GRANULOMATOSI  DI  WEGENER  
La  granulomatosi  di  Wegener  (granulomatosi  con  poliangioite)  è  una  vasculite  dei  piccoli  vasi  c-­‐ANCA  as-­‐
sociata  caratterizzata  da  lesioni  infiammatorie  granulomatose  a  livello  del  polmone,  alte  vie  aeree  e  rene.  
E’  caratterizzata  da  necrosi  e  fibrinoidosi  con  componente  istiocitaria.  
In  particolare,  per  quanto  riguarda  i  distretti  colpiti:  
• nel   polmone   la   malattia   causa   un’alveolite   emorragica,   secondaria   a   capillarite,   che   si   manifesta  
con  emoftoe  ed  emottisi;  il  quadro  clinico  evolve  verso  l’insufficienza  respiratoria.  
All’RX  torace  si  osservano  masse  opache  (aree  senza  aria),  dovute  al  fatto  che  la  vasculite  necrotiz-­‐
zante   ostruisce   il   lume,   c’è   quindi   necrosi   su   base   ischemica   del   parenchima   polmonare   a   valle  
dell’ostruzione,  e  viene  infine  richiamato  un  infiltrato  infiammatorio  granulomatoso,  che  si  organiz-­‐
za   in   granulomi   con   cellule   giganti1   plurinucleate  
(istiociti   con   nuclei   multiple,   che   si   formano   o   per  
fusione   o   per   mitosi   senza   citodieresi),   costituiti   da  
una   zona   centrale   di   necrosi   ischemica   a   carta   geo-­‐
grafica.  
Queste   lesioni   neoplastiformi,   che   tendono   a   in-­‐
grandirsi   per   estensione   sempre   crescente   del   pro-­‐
cesso,   occupano   lo   spazio   alveolare,   riducono   gli  
scambi   e   favoriscono   la   progressione   verso  
l’insufficienza  respiratoria.  

                                                                                                                       
1
  Le  cellule  giganti  si  trovano  nel:  Wegener  (nuclei  a  corona),  aspergillo,  TBC  (nuclei  a  corona  incompleta,  con  necrosi  
caseosa),   sarcoidosi,   corpo   estraneo;   in   ogni   malattia   le   cellule   giganti   hanno   caratteristiche   diverse   e   cambia   anche   il  
 Il  quadro  non  è  specifico:  alcune  infezioni  polmonari  da  funghi2  possono  essere  causa  di  un  quadro  
analogo;  per  esempio  l’aspergillo  nella  sua  fase  invasiva  si  estende  nella  parete  dei  vasi  e  dà  una  
reazione   infiammatoria   con   necrosi   della   parete,   a   cui   seguono   deposizione   di   fibrina,   occlusione  
del   vaso   e   una   reazione   granulomatosa.   Aiutano   nella  
diagnosi  differenziale  elementi  clinici,  morfologici  e  siero-­‐
logici  (per  esempio  è  difficile  che  l’aspergillo  dia  interes-­‐
samento  renale);  
• nelle  alte  vie  aeree,  dove  si  osservano  alterazioni  muco-­‐
se  ulcerative  ad  esempio  della  cavità  nasale,  che  possono  
essere   causa   di   rinorrea   ed   epistassi,   “o   delle   gengive,  
che   hanno   un   aspetto   patognomonico   a   fragola   (straw-­‐
berry  gingivitis,  v.  fig.)”,  
• nel   rene,   la   reazione   granulomatosa   si   osserva   soprattutto   attorno   ai   glomeruli   (periglomerulite  
granulomatosa),  manca  la  componente  necrotica  e  c’è  una  reazione  granulomatosa;  possono  esse-­‐
re  anche  presenti  (oltre  a  questo  quadro  caratteristico)  l’arterite  necrotizzante  dell’arteriola  affe-­‐
rente  e  la  glomerulonefrite  necrotizzante.  Il  quadro  clinico  evolve  verso  l’insufficienza  renale.  
Raramente  può  interessare  unicamente  il  distretto  polmonare;  invece  è  difficile  che  sia  solo  renale.  Anche  
la  malattia  di  Good-­‐Pasture,  causata  da  anticorpi  anti-­‐membrana  basale,  interessa  questi  due  organi:  la  dif-­‐
ferenza  importante  è  che  nel  Wegener  sono  interessate  anche  le  vie  aeree  superiori.  Un’altra  malattia  che  
può  essere  caratterizzata  dal  coinvolgimento  di  rene  e  polmone  è  il  LES.  
 
SINDROME  DI  CHURG-­‐STRAUSS  
La   sindrome   di   Churg-­‐Strauss   è   una   rara   vasculite   dei   piccoli   vasi   paucimmune   p-­‐ANCA   associata;   coinvol-­‐
ge  polmoni  e  rene  ed  è  caratterizzata  da  un’infiammazione  granulomatosa  con  ricco  infiltrato  eosinofilo:  
si  ha  una  vasculite  necrotizzante  e  nel  il  tessuto  a  valle,  in  sofferenza,  
SEMINAR si   osserva   una   reazione   granulomato-­‐

sa  intra-­‐  ed  extravasale.    

Panel 1: D
“È  una  condizione  caratterizzata  da   asma,  febbre,  rinite  e  
Churg and
sinusite   (con   eventuale   poliposi   nasale),   neuropatia,   le-­‐ Pathologica
sioni  cutanee  (porpora  e  noduli  sottocutanei),  eosinofilia   (1) History
(2) Tissue e
ematica  ed  extravascolare,  infiltrati  polmonari  e  segni  di   (3) System
(4) Extravas
vasculite”   (libro);   questa   ricchezza   di   eosinofili,   presente   (5) Fibrinoid
solo  in  questa  vasculite,  impatta  sul  quadro  clinico  e  mor-­‐ Lanham an
Clinical find
fologico:  infatti  l’asma  è  favorita  dalla  degranulazione  de-­‐ (1) Asthma
gli  eosinofili  con  successiva  contrazione  delle  fibre  musco-­‐ (2) Eosinop
(3) Evidenc
lari  lisce  delle  pareti  bronchiali  e  bronchiolari.   American C
“A  tutt’oggi  l’eziologia  resta  sconosciuta.  Il  dato  che  alcuni   Clinical find
diagnosis p
pazienti  hanno  una  storia  di  asma,  rinite  allergica  o  sensi-­‐ (1) Asthma
(2) Eosinop
bilità  a  farmaci  fa  comunque  ipotizzare  che  nella  patoge-­‐ (3) Neuropa
nesi  della  vasculite  sia  coinvolto  un  processo  immunome-­‐ (4) Pulmon
(5) Paranas
diato  di  tipo  ipersensibilità  immediata”  (libro).     (6) Extravas

Si   osservano   all’RX   del   torace   lesioni   polmonari   che   non   Chapel Hill
Pathologica
sono   fisse,   ma   migrano   (ripetendo   l’esame   a   distanza   di   Eosinophil-
respiratory
tempo);  infatti,  a  differenza  della  granulomatosi  di  Wege-­‐ medium-siz
eosinophili

                                                                                                                        Figure 1: Tissue biopsy specimens from Churg-Strauss patients

Reprinted wit
2
 I  criteri  per  distinguere  i  funghi:  il  piccolo  è  la  candida  (bastoncino),  
(A) iPronounced
l  micete  inflammatory
più  grande   è  il  consisting
infiltrate mucromices  
of manyceosinophils
he  si  vede  a  
(arrows) with admixed lymphocytes is seen in the media of this small are not gen
grande  ingrandimento  (è  tipico  dei  giovani  diabetici).  Il  calibro:  se  è  submucosal
regolare  artery
o  irregolare.  
(original magnification !350). (B) In addition to great
eosinophilic vasculitis, this vessel exhibits striking fibrinoid necrosis of its since abo
inner wall (arrows). This appears brightly eosinophilic on haemoxylin and syndrome d
eosin (original magnification !350). Reprinted with permission, from Analysis
J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 1060–65. Churg-Stra
inflammato
connective
 SEMINAR

o et al. / Autoimmunity Reviews 14 (2015) 837–844 839

criterion in this triad of clinical features, which did not
ner,  non  c’è  necrosi  del  parenchima  polmonare:  tale  lesioni  
include presence of either clinical or pathological findings of
Nasal Neurological
with MPA; alter- Central nervous system
asthma, manifestations
although all patientsaccount in the initialfor 17–30% of the
description of the
e same clinical si   neurologic
formano  involvementperché  
syndrome gli  
seen spazi  
(then named
in MPA alveolari   si   riempiono  
allergicManifestations
[13,44]. angiitis and granulomatosis)
are quitedi   ele-­‐
were severe asthmatics. Subsequently, Reid and co-
menti   infiammatori  
varied and can include (molti   eosinofili),   fibrina   ed   emazie,  
cerebral haemorrhage [14],
workers identified all three of these pathological criteria to
14
pachymeningitis
[46], and non-haemorrhagic cerebral infarctions [47].
ma   poi   questo   accumulo  be present di   materiale  
in under a fifth of patients organizzato  
diagnosed(consoli-­‐
with the
disorder. Accordingly, pathological progression of the lesion
dazione  polmonare)  può  essere  riassorbito  e  portarsi  altro-­‐
4.6. Ear nose and throat (ENT) manifestations
of Churg-Strauss syndrome, which may not correspond
Pulmonary Cardiac
at multiple or- temporally with all clinical manifestations, is now
are the kidneys ve.     Eye and ENT manifestationsrecognised to take place.
are not considered clinical symptoms of
This finding has resulted in decreased reliance on
tiple organ sys- A   MPA
livello  
but renale  
are symptoms
pathological criteria aloneuna  
si   può  
of WG osservare  
and CSS. In the majority glomerulonefrite  
for diagnosis
of the popula- con  
of the disorder and
ad of different tions described, however, ENT involvement
to clinical redefinition of Churg-Strauss syndrome.was found in surprisingly
Lanham
necrosi:   ci   sono  
high percentages ofmolto  
and MPA eosinofili  
patients;
colleagues atthe che   però  
thepercentage
Hammersmith
6 of ENT non   sono  
involvement
Hospital, pato-­‐
London,
in MPA patients has
UK, been
have quoted
defined asthe 9%
gnomonici  (anche  le  parassitosi  hanno  una  componente  eo-­‐ [7],
disorder20% as[48] a and
syndrome 30% [49] in
including:
three separate studies. (1) Sinusitis
a history wasof diagnosed asthma;in 11% (2) ofbloodFrench eosinophilia
patients Renal Gastrointestinal
sinofila  e  un  infiltrato  granulomatoso);  gli  eosinofili  sono  ri-­‐
[13]. Sensorineural (>1500
hearing cells/!L);
loss wasand thought (3) systemic
to be caused vasculitis
by an involving
autoim-two
or more organs. Panel 1 lists the different categories of
sive glomerulo- mune inner ear disorder
conoscibili   come   associated
cellule  
diagnostic with
rosse  for
criteria theMPA
intense   colorate  con  eosina3.  
[50].
disorder. 6,10,13,15

revious studies A critique of these criteria by a special workshop of the

enal manifesta- Quindi  un  criterio  radiologico  di  diagnosi  differenziale  tra  la  
5. Pathological features US National Institutes of Health elucidated some
inary sediment difficulties in their application; eosinophilia in peripheral 1

sindrome  di  Churg-­‐Strauss  e  la  granulomatosi  di  Wegener  è  

blood can vary, and Churg-Strauss syndrome arises in some
onsistent with MPA is part of the ANCA-associated vasculitides that are characterized
patients who do not have this clinical feature. The historical
ions of renal in- rappresentano  
by necrotizing vasculitis dalle   caratteristiche  
of small vessels (arterioles, delle  
diagnosis of asthma as a requisite for the syndrome allows
lesioni  
capillaries, polmonari:  
venules).
Vascular Skin

rinary granular The renal lesions forare designated as necrotizing crescentic sinceglomerulo-
fisse   e   in   espansione  
nephritis (Fig. 1). precede
nella   subjectivity,
considerable
Focal thrombosis
Wegener,   migranti  
especially nella  
vasculitis Churg-­‐
may
asthma inof rare glomerular
cases of capillaries
the disorder.with fibri-The 16–20

Strauss;  
noid necrosis un   isaltro  
aninvolvement
early criterio  
lesionofwhich è   quello  
more than
is two laboratoristico:  
followed organs
by theisrupture difficultoftothe nella  
assess
glomerular basement without doing a biopsy—an
membrane and extracapillary invasive proliferation.
procedure in patientsThis
Wegener  ci  sono  soprattutto  i  c-­‐ANCA,  nella  Churg-­‐Strauss  i  
who may be very ill and need initiation of aggressive
results in crescent formation, initially as cellular crescents, later forming
systemic corticosteroid treatment.
tients [11]. In a p-­‐ANCA.  
more fibrous crescents. Periglomerular accumulation of mononuclear
[31] identified cells follows the glomerular Frequency inflammatory
of Churg-Strauss process syndrome
[7]. Figure 2: Systemic distribution of vasculitis in Churg-Strauss
s of symptoms
  The depositionFor of immunoglobulins
reasons given above, and the
complement
prevalencewithin the ves-
of Churg-Strauss syndrome
ere included. POLIANGITE  
sel wall is hardly syndrome with
MICROSCOPICA  
consistent in the population
a so-called varies between
“pauci-immune reports. In
vasculitis”
diffuse alveolar [51]. patients in the general population, the frequency of the that the disorder might be caused by “an idiosyncratic or
as been report- La  poliangite  microscopica  è  una  vasculite  dei  piccoli  vasi  paucimmune  p-­‐ANCA  associata  che  interessa  il  
disorder has been estimated at 2·4–6·8 per 1 000 000 hypersensitivity reaction to [leukotriene receptor agonists]”.
patient-years (panel 2). In a 10-year study in the UK, the 21,22
They also considered the notion that forme fruste Churg-
ymptoms of an microcircolo,  cioè  arteriole,  capillari  e  venule  (vasi  con  una  sottile  tonaca  muscolare  e  privi  della  limitante  
6. Diagnosis annual frequency of Churg-Strauss syndrome was 2·7 per Strauss syndrome could exist at initiation of leukotriene-
gh, and pleurit- 1 000 000 patient-years. Watts and colleagues reported a 22
receptor-agonist therapy. Indeed, development of the
23

elastica   interna).  
Radiography significant
has been useful difference
in identifying in incidence of the disorder
pulmonary involvementbetween disorder is frequently associated with taper of oral
Spain and the UK. (94%) on computed tomography is corticosteroid treatment, suggesting unmasking of Churg-
nary manifesta- E’   definita   con   il   prefisso   “poli-­‐”   perché   interessa   distretti   multipli;  
in MPA. The most common finding
Straussa  syndrome
volte   sono  
thatinteressati  
was previouslyrene   (dove   cby
suppressed au-­‐
is is unclear, a ground-glass attenuation, Relation of which corresponds
antiasthma treatments to alveolar haemorrhage
to Churg-Strauss systemic corticosteroid therapy. This explanation could be
nted as a possi- sa  una  GN  necrotizzante)  e  polmone  (dove  causa  un  capillarite  alveolare  che  si  manifesta  con  emottisi)  e  
(Fig. 2), interstitial chronic inflammation of the alveolar septa, and
syndrome true for development of Churg-Strauss syndrome in
nary fibrosis is capillaritis. [11,38,52].
può  simulare  la  granulomatosi  di  Wegener  (si  dirime  la  diagnosi  differenziale  perché  in  questo  caso  manca  
In 1998, Wechsler and colleagues published a provocative 24
patients receiving fluticasone or budesonide, which have 24,29

mmunosuppres- In diagnosing MPA, reporthistological

of an association confirmation betweenofChurg-Strauss
vasculitis is still syndrome
the been shown to reduce the need for oral corticosteroid
l’infiltrato  
gold-standard infiammatorio  
andand should antileukotriene
be sought granulomatoso).  
intreatment
every patient.for asthma Si   osserva  
Renal patients
and surgical una  
takingvasculite  
therapy.necrotizzante   con   necrosi   fibrinoide   e  
zafirlukast, an antagonist of the cysteinyl-leukotriene- Pulmonary infiltrates have been identified with
lung biopsies have
pochi   depositi   immuni   a high yield and are extremely valuable in the diagno-
receptor. (forma  
Subsequent pauci-­‐immune)  
associations wereche   si   può  
reported forestendere  
concomitant verso  
use vasi   di   dimensioni  
of sodium intermedie;  
cromoglicate—a mast-cell
sis of glomerulonephritis montelukast and pulmonary
by Franco and vasculitis,
Wechsler respectivelyand for[11,19].
pranlukast 25,26
stabilising drug with no structural homology to any of the
4
per  eCurrently,
sempio  there a  livello  
by is norlaboratory
Kinoshita enale  andpco-workers.
uò  
testinteressare  
that has diagnostic le  arteriole
specificity  e  il  letto  
27
above glomerulare.  
drugs—in patients with asthma. Nonetheless, some 30

39] and are the for MPA. Because ANCAs Stirling areand Chung,
detected citing
in only evidence
50–75% of MPA
28
of development
patients concern remains that antileukotriene therapy might block
I  tessuti  coinvolti   s ono   r icchi   d i   i nfiltrato  
of Churg-Strauss syndrome after treatment with i nfiammatorio   p rivo   d i   g ranulomi.  
actions of cysteinyl-leukotrienes in the lung and in
e purpura is the
  azithromycin and other macrolide antibiotics, oestrogen 840 extrapulmonary tissues. Researchers A.have Greco et al.
not/ Autoimmunity
yet Reviews 14 (2015) 83
atients [39,40].
replacement therapy, and carbamazepine, also suggested established whether cysteinyl-leukotrienes are useful in
s, urticaria, and modulation of inflammatory reactions or regulation of perinuclear neu
ions have been Panel 2: Estimated frequency of Churg-Strauss migration of dendritic cells to lymph nodes with sion; it is found
syndrome consequent differential effects on T-helper cells—eg, the atypical pattern
balance between T-helper-1 cells and T-helper-2 cells.31,32 plasmic and per
Reference Population Frequency
In their report to the US National Institutes of Health drug exposure,
(cases/106 patients
panel,1 representatives of the Adverse Events Reporting most often in th
per year)
System of the US Food and Drugs Administration noted The major ta
ptom in MPA is 22 General population 2·4
development of Churg-Strauss syndrome in 165 patients 3 (PR3) and MP
14 General population 3·3
atients [13,15]. who met two or more American College of Rheumatology mainly associat
21 General population 6·8
of patients [41, criteria for the disorder. Of these, 126 (76%) had a history pattern and are p
21 Population without asthma 1·8
of previous oral corticosteroid use, and of those for whom nofluorescence
21 Population with asthma 64·4
adequate information was available, 88% developed PR3-ANCA and M
fy ANCAs with d
combination of
THE LANCET • Vol 361 • February 15, 2003 • www.thelancet.com 589 MPO-ANCA) has
cts between 37 for ANCA-detect
ccurs more fre- For personal use. Only reproduce with permission from The Lancet Publishing Group.
h mononeuritis
6.2. Automated a
e predominant    
g vasculitis can To address
patients; nerve  3      (haematoxylin
                                                                                                               
Fig. 1. Crescentic glomerulonephritis in a patient with microscopic polyangiitis
and eosin stain). From: Chung SA, Seo P. Microscopic polyangiitis. Rheum image analysis o
5].   Il  Disbasofilo   Clin Northh Am a   g2010;36:545–558.
ranuli   grandi   basofili   blu-­‐viola;   gli   eosinofili   hanno   Fig.g2.ranuli  
Computedrtomography
osso   intenso;   i   neutrofili  
scan demonstrating evidence of hpulmonary
anno   ghaemorrhage
ranuli   pic-­‐
in
a patient with microscopic polyangiitis. From: Chung SA, Seo P. Microscopic polyangiitis.
applied to the a
coli  e  non  sono  intensamente  eosinofili.   Rheum Dis Clin North Am 2010;36:545–558. tems, several of
4 acquisition and
 E’  possibile  distinguere  l’arteriola  afferente  da  quella  efferente  in  quanto  quest’ultima,  ha  alcune  caratteristiche  della   ognition algorit
vena,  come  la  parete  muscolare  più  sottile  e  la  membrana  basale.  [13,15], the absence of circulating ANCA does not exclude this diagnosis.
ANCA associated with MPA generally has a perinuclear staining pattern
mated image a
(75%) than conv
(P-ANCA) caused by antibodies against myeloperoxidase (MPO-ANCA),
Altogether, t
which can be detected using enzyme-linked immunoassays (ELISA).
terns is a promis
Immunofluorescence has greater sensitivity, but ELISA has greater spec-
ment and evalua
ificity for the diagnosis of MPA.
applicable in ro
PORPORA  DI  SCHONLEIN-­‐HENOCH  
La  porpora  di  Schonlein-­‐Henoch  è  una  vasculite  dei  piccoli  vasi  caratterizzata  dalla  deposizione  in  alcuni  
distretti  di  IgA,  prodotte  a  livello  mucoso  (intestinale,  vie  aeree)  e  poi  liberate  in  sede  extra-­‐mucosa  a  causa  
di  alterazioni  e  danno  di  queste  stesse  mucose  (es.  faringite).  L’immunofluorescenza  (del  materiale  bioptico  
congelato)  mette  in  evidenza  le  IgA,  e  il  fibrinogeno  e  il  complemento.  
Le  sedi  di  deposito  delle  IgA,  da  cui  dipendono  i  sintomi  sono:  
• rene,  dove  causano  ematuria  (soprattutto  macro),  dovuta  a  una  glomerulonefrite  IgA  mesangiale.  
Questa  glomerulonefrite  isolata,  al  di  fuori  quindi  di  una  malattia  sistemica,  prende  anche  il  nome  
di   malattia   di   Berger:   va   sospettata   quando   un   paziente   riferisce   ematuria   a   distanza   di   qualche  
giorno   da   una   patologia   che   interessa   le   vie   aeree   superiori   (es.   faringite).   Tale   rapidità  
dell’insorgenza  dei  sintomi  nefrologici  è  indicativa,  a  differenza  della  GN  post-­‐streptococcica,  che  le  
IgA  sono  già  pronte  e  subito  si  formano  i  complessi  immuni,  
• cute,  dove  causano  porpora  cutanea  (o  petecchie),  dovuta  alla  vasculite  dei  vasi  del  derma  papil-­‐
lare,  con  necrosi  e  fuoriuscita  delle  emazie  attorno  al  vaso,  che  si  accumulano  nel  derma.  La  lesione  
emorragica   è   più   scura   al   centro,   dove   si   trova   il   vaso   colpito   dalla   vasculite   (che   è   ricco   di   cellule   e  
va  incontro  a  necrosi),  e  più  chiara  in  periferia,  perché  man  mano  che  ci  si  sposta  in  direzione  cen-­‐
trifuga  le  emazie  diventano  meno  frequenti.  Queste  lesioni  si  trovano  soprattutto  negli   arti  inferio-­‐
ri,  dove  la  pressione  è  maggiore  e  viene  quindi  favorita  la  fuoriuscita  di  complessi  immuni,  
• intestino,   dove   causano   dolori   addominali,   a   causa   di   una   vasculite   dei   vasi   terminali   periferici   del-­‐
la   parete   intestinale:   l’occlusione   del   lume   del  
vaso  porta  a  necrosi  a  valle  e  quindi  dolore  per  
il  piccolo  infarto  della  mucosa,    
• articolazioni,   dove   causano   artrite   e   dolori   arti-­‐
colari,  in  parte  dovuti  a  una  patologia  vascolare  
a   livello   delle   articolazioni,   in   parte   alla   forma-­‐
zione   di   depositi   nell’articolazione.   Ricordiamo  
che  la  membrana  sinoviale,  che  non  è  un  epite-­‐
lio,   è   formata   da   sinoviociti   immersi   nel   connet-­‐
tivo  e  che  nella  profondità  del  connettivo,  ricco  
di  vasi  che  possono  avere  una  vasculite,  ci  sono  
cellule  immature  che  formano  il  compartimento  
staminale  (questo  vale  per  non  solo  membrana  
basale   e   ma   anche   le   sierose:   peritoneo,   pleura,  
pericardio  e  tonaca  vaginale  del  testicolo).  
I  sintomi  non  sono  sempre  contemporanei:  a  volte  compare  per  prima  la  vasculite  cutanea,  a  volte  la  GN;  in  
caso  di  coinvolgimento  cutaneo  isolato,  va  in  diagnosi  differenziale  con  la  angite  leucocitoclasica  cutanea.  
Anche  altre  malattie  sistemiche  possono  dare  questi  sintomi,  come  l’artrite  reumatoide  (in  cui  si  può  avere  
artrite,   vasculite   intestinale   e   cutanea,   glomerulonefrite)   e   il   LES;   ma   ognuna   di   queste   malattie   ha   una   sie-­‐
rologia  caratteristica  (es.  nel  LES  ci  sono  gli  ANA,  nell’AR  ci  possono  essere  il  fattore  reumatoide  e  gli  anti-­‐
corpi  anti-­‐CCP).  
 
VASCULITE  ASSOCIATA  ALLA  CRIOGLOBULINEMIA  MISTA  ESSENZIALE  
La  vasculite  associata  alla  crioglobulinemia  mista  essenziale  è  una  vasculite  dei  vasi  di  piccolo  calibro  ca-­‐
ratterizzata  da  necrosi  fibrinoide  della  parete  vasale  e  depositi  di  crioglobuline  nel  lume  di  piccoli  vasi  di  
(IgG  e  IgM,  visibili  alla  fluorescenza).  
“E’  riscontrabile  in  corso  di  malattie  infettive  (soprattutto  infezioni  da  HCV),  autoimmuni,  neoplastiche”.  
 Le  crioglobuline  sono  immunoglobuline  che  precipitano  in  vitro  a  temperature  inferiori  a  37°C;  la  loro  pre-­‐
senza  nel  siero,  definita  crioglobulinemia,  può  causare  danno  d’organo  attraverso  due  meccanismi:  
• precipitazione  e  formazione  di  piccoli  trombi  nei   piccoli   vasi   (ciò  non  significa  che  il  paziente  abbia  
la   vasculite),   con   conseguente   occlusione   vascolare;   in   questi   casi,   poiché   per   precipitare   le   crio-­‐
globuline   devono   essere   presenti   in   grandi   quantità,   si   osserva   anche   un   aumento   della   viscosità  
ematica;  
• formazione  di  complessi  immuni  (le  crioglobuline  rappresentano  l’antigene,  che  viene  riconosciuto  
da  altri  anticorpi)  che  precipitano  vaso  determinando   infiammazione  delle  pareti  del  vaso:  in  que-­‐
sto   caso   si   ha   una   vasculite,   che  a  livello  cutaneo  si  manifesta  con  la  porpora.  I  trombi  possono  es-­‐
sere   compresenti,   ma   sono   formati   non   solo   da   fibrina,   come   nella   CID   o   nella   PTT  Seminar (o   porpora   di  
Moscowitz),  ma  da  crioglobuline  tenute  insieme  proprio  dalla  fibrina.  
Da  un  punto  di  vista  morfologico  nei  vasi  con  la  vasculite  si  osservano:  fibrina  (materiale  eosinofilo)  
e  un  infiltrato  infiammatorio  inizialmente  con  neutrofili,  poi  con  linfociti  e  istiociti,  che  cercano  di  
rimuovere  il  materiale  necrotico.    
Sono  interessati  
laboratory. Thus cold d alla  vasculite:  
exposure could be a contributing
A B
factor to clinical manifestations of cryoglobulinaemia in
• i   v asi   d ella   c ute  
the distal extremities. Internal organ involvement is more d egli   a rti   i nferiori  
difficult to e   explaindegli  onarti  
the sbasis uperiori:   si   osservano  
of temperature changes
alone because of the tight regulation of core body
temperature. la  Protein
porpora   solubility e   il  can
fenomeno  
depend on di   Ray-­‐of
a range
factors, including primary structure
naud,   dovuto   anche   alla   precipi-­‐ and steric con-
formation which, in turn, depend on temperature, pH,
and ionic strength. tazione  e  alla  riduzione  del  flusso  
49
Scarcity of tyrosine residues, relative
abundance of hydrophobic aminoacids, and reduced
ematico  in  periferia.  “In  particola-­‐
concentration of galactose and sialic acid in the glycosylated
portion of the re  si  osservano  piccole  lesioni  pe-­‐
molecule can increase precipitation. In 49,50

C D
type II mixed cryoglobulinaemia, the formation of large,
tecchiali   agli   arti   inferiori,   che  
complement bound, IgM–IgG complexes is a major factor
influencingpossono  estendersi  anche  al  tora-­‐
cryoprecipitation. 51

Pathogenesis ce,  e,  a  causa  dell’ischemia  su  ba-­‐

of tissue injury Seminar
Two majorse   trombotica,  
mechanisms are at play lesioni  
to varying ulcerative  
degrees
across the different types of cryoglobulinaemia:
cryoglobulin in  precipitation
zona   perimalleolare   in the microcirculation, e   comun-­‐ and
immune-complex-mediated infl ammation
que  nei  distretti  distali”  (libro);     of blood
vessels. Vascular occlusion is more frequent in type I Figure 3: Cutaneous involvement in cryoglobulinaemia
• i   glomeruli,  
cryoglobulinaemia, which isnei   usuallycui  accompanied
lumi   si   possono  
by (A) Purpuraosservare  
in legs, (B) atypical purpura,piccoli   trombi  
(C) cutaneous ulcers, (D) di  digitalcrioglobuline  
necrosis. (c’è   anche  
high cryoglobulin concentrations, and can be associated
un’alterazione  del  mesangio  e  della  MB),  e  i  piccoli  vasi  del  rene,  in  cui  si  osserva  una  corona  di  lin-­‐
with hyperviscosity syndrome and cold-induced acral measure serum viscosity. Patients usually become
Diagnosis
necrosis. fociti  perivascolare  e  un  infiltrato  nello  spessore  del  vaso  e  nel  lume  (è  alterata  la  parete  e  ci  sono  
Immune-complex–mediated vasculitis is symptomatic at viscosity measurements thatand exceed
Cryoglobulin Panel 1: Clinical, laboratory, histopathological red
more frequent in testing mixed cryoglobulinaemias, 4·0 centipoise, but some patients are symptomatic with
56

depositi   d i   f ibrina).   “ Il   c oinvolgimento   r enale   s i   h a   i fl ags

n   1   padvising
aziente   cryoglobulin
s u   3   e   s i   testing
m anifesta   con   proteinuria,  
particularlyThere type are II, in nowhich standardised the monoclonal or validated IgM diagnostic or
lower viscosities. 57
Symptomatic hyperviscosity requires
classifi
componentmicroematuria,   cation
generates large immune criteria for cryoglobulinaemic
insufficienza  
complexes renale  
with purgent vasculitis.
rogressiva”  
treatment
83
(libro).  
(eg, Regardplasma exchange).
cryoglobulinaemia as highly probable when at least
IgG and Diagnosis complement is based fractions, on particularly
clinical, laboratory, C1q. and histo- two features of different subsets are present
“Altri  sintomi,  oltre  alla  porpora  che  rappresenta  la  ma-­‐
C1q can pathological
bind to receptors data. For onmostendothelial
patients,cells, Cryoglobulinaemic vasculitis
cryoglobulinaemic
facilitating immune complex deposition
nifestazione  caratteristica,  sono  febbre,  astenia,  mialgia  
disease is diagnosed by the presence and sub- Flares of
of typical cryoglobulinaemic
organ Clinical findings vasculitis are often, but not
sequent vascular involvement inflammation. 52
(mainly skin, kidney or peripheral always,nerve)
accompanied • bySkin generalpurpura in adultssuch as fever,
symptoms
e  artralgia,  neuropatia  (che  si  manifesta  con  parestesie,   weakness, myalgia,• and Cutaneous arthralgia. These
necrotic ulcers symptoms,
and circulating cryoglobulins.
Clinical manifestations
bruciori,  sensazioni  dolorose).  I  segni  della  sindrome  da   particularly when • combined
Glomerulonephritis with purpura, strongly
The diagnosis of cryoglobulinaemia requires demon-
The percentage of patients with circulating cryoglobulins suggest vasculitis. Fevers • Peripheral of unknown neuropathy origin can occur.
strationsymptoms of the varies presence
from 2%ofto cryoglobulins
iperviscosità  (mal  di  testa,  confusione,  epistassi,  altera-­‐
who develop 7
50%. The Articular in serum
involvement consists mainly of joint pain in the
most common (panel presentation,
1). Appropriate thesample
triad of collection
purpura,andhands, handling knees,is and• wrists, Non-erosive arthritis
without clinical signs of
zioni  della  vista  e  dell’udito)  si  manifestano  solo  nei  pa-­‐
arthralgia, crucial.
and weakness,
84
Bloodisshould reported be in
collected
80% of in prewarmed
patients syringes (44–71%).
inflammation
• Acral
7,16,55,58 ischaemia
Arthritis is reported in
zienti  
at diseasecon  
andcrioglobulinemia  
onset. tubes,
7,16
The development transported, ofassociata  
clotted, and
cryoglobulinaemic a   neoplasia.  
centrifuged
fewer thanSono  
at10% of • patients.
Cold-induced
59 acrocyanosisshow no
Radiographs
symptoms 37–40°C, is affected by ensuringage, underlying that the illness temperature
(such as evidence never of falls • Raynaud’s
bone erosions and anticitrullinated antibodies phenomenon
rari  infection)
HCV i   sintomi   and37°C.gastrointestinali  
the characteristics thee   il   coinvolgimento   pol-­‐
below The serum of should cryoglobulins
then be stored are at
negative,
4°C forby contrast Laboratory with what is seen in rheumatoid
abnormalities
monare”  
(type up(libro).  
II subclass, to 7highdays.  serum concentrations).
Precipitation
7,53
of type I cryoglobulins arthritis.
59
usuallyWeakness and fatigue are reported by more
• Monoclonal gammopathy, particularly of IgM isotype or
occurs than 50% of patients. Fibromyalgia and endocrine
Il  quadro  
Hyperviscosity può   ewithin
syndrome ssere  hours. simile  By contrast,
alla   porpora   mixed di  Scryoglobulins,
honlein-­‐Henoch,  
processes, such as mwith a  in  
hypothyroidism questo  
andcdiabetes,
hyperviscosity aso  sono   presenti  IgG  e  IgA.  
should
particularly type III, can need days to precipitate.85 • Unexplained low concentrations of complement
 
Hyperviscosity syndrome develops mainly
Expert laboratory interpretation that considers the
in patients be investigated because of their higher frequency in
with type I cryoglobulinaemia associated with haemato- cryoglobulinaemic patients. (especially C4)
60–62

 
logical patient in
neoplasia, 54
andthe is very appropriate uncommon clinical context isCutaneous
in patients essential. purpura • Unexplained
is probably high the titres
most of rheumatoid
charac ter- factor
with mixed Some healthy individuals
cryoglobulinaemia (<3%). have The low key concentrations
istic of
manifestation • of Pseudothrombocytosis
cryoglobulinaemic vasculitis
 
16,55

symptoms cryoglobulins (<0·06 g/L),

are neurological (headache, andocular
confusion), mixed(54–82%).
polyclonal 86,87
7,16,55,58,63
The typical presentation
• Formation of erythrocyte consists
rouleauxof
cryoglobulins
(blurry vision, often
visual loss), and occur transiently
rhino-otological duringmany
(epistaxis, infection.
small 49petechial lesions in the legs (figure 3A);
hearing loss).
On theMassive intratubular
other hand, cryoprecipitation
a negative bullous does
test for cryoglobulins or vesicular Histopathological findings Purpura
lesions are uncommon.
leading to not
rapidly progressive renal failure has been can
exclude cryoglobulinaemia because of the possibility extend to the • Leukocytoclastic
abdominal region and,vasculitis in adults
less frequently,
reported. ofThefalse-negative
physical examination should include to
results caused by improper sample the upper limbs •andMembranoproliferative
thorax (fi gure 3B). glomerulonephritis
Involvement
funduscopy to exclude hyperviscosity-related retinal at other sites
collection or inconsistent laboratory techniques.49 is rare. Isolated
• Hyaline thrombipurpura has a in
in capillaries good
context of
 DIAGNOSIS .VMUJQMF
PSHBO
TZTUFNT
BSF
JOWPMWFE
BOE
UIF
DMJOJDPQBUIPMPHJD
2187
"MUIPVHI
UIF
EJBHOPTJT
PG
FPTJOPQIJMJD
HSBOVMPNBUPTJT
XJUI
QPMZBOHJ- GJOEJOHT
SFGMFDU
UIF
EFHSFF
BOE
MPDBUJPO
PG
WFTTFM
JOWPMWFNFOU
BOE

ANGITE  LEUCOCITOCLAS(T)ICA  CUTANEA  
JUJT
$IVSH4USBVTT

JT
PQUJNBMMZ
NBEF
CZ
CJPQTZ
JO
B
QBUJFOU
XJUI
UIF
UIF
SFTVMUJOH
JTDIFNJD
DIBOHFT
"T
NFOUJPOFE
BCPWF
QVMNPOBSZ

DIBSBDUFSJTUJD
DMJOJDBM
NBOJGFTUBUJPOT
TFF
BCPWF

IJTUPMPHJD
DPOGJSNB- BSUFSJFT
BSF
OPU
JOWPMWFE
JO
QPMZBSUFSJUJT
OPEPTB
BOE
CSPODIJBM
BSUFSZ

L’angite   leucocitoclas(t)ica   cutanea   è   una   vasculite   dei   piccoli  
UJPO
DBO
CF
DIBMMFOHJOH
CFDBVTF
UIF
QBUIPHOPNPOJD
GFBUVSFT
PGUFO
EP
JOWPMWFNFOU
JT
VODPNNPO
5IF
QBUIPMPHZ
JO
UIF
LJEOFZ
JO
DMBTTJD

vasi  che  coinvolge  esclusivamente  i  vasi  della  cute,  soprattutto  
OPU
PDDVS
TJNVMUBOFPVTMZ
*O
PSEFS
UP
CF
EJBHOPTFE
XJUI
FPTJOPQIJMJD
QPMZBSUFSJUJT
OPEPTB
JT
UIBU
PG
BSUFSJUJT
XJUIPVU
HMPNFSVMPOFQISJUJT
*O

degli  arti  inferiori  (non  si  associa  a  malattia  in  altri  oQBUJFOUT

HSBOVMPNBUPTJT
XJUI
QPMZBOHJJUJT
$IVSH4USBVTT

B
QBUJFOU
TIPVME
rgani).  XJUI
TJHOJGJDBOU
IZQFSUFOTJPO
UZQJDBM
QBUIPMPHJD
GFBUVSFT
PG

IBWF
FWJEFODF
PG
BTUINB
QFSJQIFSBM
CMPPE
FPTJOPQIJMJB
BOE
DMJOJDBM
HMPNFSVMPTDMFSPTJT
NBZ
CF
TFFO
*O
BEEJUJPO
QBUIPMPHJD
TFRVFMBF
PG

Si   manifesta   a   livello   della   cute   degli   arti   inferiori,   dIZQFSUFOTJPO
NBZ
CF
GPVOE
FMTFXIFSF
JO
UIF
CPEZ
GFBUVSFT
DPOTJTUFOU
XJUI
WBTDVMJUJT ove   vige   una  
maggior   pressione   idrostatica,   con   una   porpora   palpabile:   5IF
QSFTFODF

si   os-­‐ PG
B
QPMZBSUFSJUJT
OPEPTBoMJLF
WBTDVMJUJT
JO
QBUJFOUT

XJUI
IFQBUJUJT
#
UPHFUIFS
XJUI
UIF
JTPMBUJPO
PG
DJSDVMBUJOH
JNNVOF

TREATMENT servano  
EOSINOPHILICaree   rossastre  
GRANULOMATOSISscure,   leggermente   rilevate   nella   parte  
DPNQMFYFT
DPNQPTFE
PG
IFQBUJUJT
#
BOUJHFO
BOE
JNNVOPHMPCVMJO

centrale.   BOE
UIF
EFNPOTUSBUJPO
CZ
JNNVOPGMVPSFTDFODF
PG
IFQBUJUJT
#
BOUJ-
WITH POLYANGIITIS (CHURG-STRAUSS) HFO
*H.
BOE
DPNQMFNFOU
JO
UIF
CMPPE
WFTTFM
XBMMT
TUSPOHMZ
TVHHFTU

Da   un   punto   di   vista   microscopico   si   osservano   (in   una   biopsia  
The prognosis of untreated eosinophilic granulomatosis with poly- UIF
SPMF
PG
JNNVOPMPHJD
QIFOPNFOB
JO
UIF
QBUIPHFOFTJT
PG
UIJT
EJT-
della  cute  dis
angiitis (Churg-Strauss) ove  
poor,c’è  with a reported   5-year survival of FBTF
"
QPMZBSUFSJUJT
OPEPTBoMJLF
WBTDVMJUJT
IBT
BMTP
CFFO
SFQPSUFE
JO

la  porpora):
25%. With treatment, prognosis is favorable, with one study finding QBUJFOUT
XJUI
IFQBUJUJT
$
)BJSZ
DFMM
MFVLFNJB
DBO
CF
BTTPDJBUFE
XJUI

• detriti  nucleari,  nei  piccoli  vasi  o  attorno  a  essi,  risultato  
a 78-month actuarial survival rate of 72%. Myocardial involvement QPMZBSUFSJUJT
OPEPTB
UIF
QBUIPHFOJD
NFDIBOJTNT
PG
UIJT
BTTPDJBUJPO

is the most frequentdella   causeframmentazione  
of death and is responsible dei   nuclei  
for dei   of BSF
VODMFBS
39% neutrofili   (leucoci-­‐
patient mortality. Echocardiography should be performed in all newly
toclasìa;  dal  greco  “klastòs”,  rotto:  quindi  “leucocitocla-­‐

CHAPTER 385 The Vasculitis Syndromes

diagnosed patients because this may influence therapeutic decisions. CLINICAL AND LABORATORY MANIFESTATIONS
Glucocorticoids alone stica”   vuol   dtoire  
appear bealla   lettera  
effective in “many
con   rpatients.
ottura   dei  /POTQFDJGJD

globuli  bian-­‐ TJHOT
BOE
TZNQUPNT
BSF
UIF
IBMMNBSLT
PG
QPMZBSUFSJUJT

Dosage tapering is chi”),   often limited by asthma, and many patients OPEPTB
'FWFS
XFJHIU
MPTT
BOE
NBMBJTF
BSF
QSFTFOU
JO
PWFS
POFIBMG

require low-dose prednisone for persistent asthma many years after PG
DBTFT
1BUJFOUT
VTVBMMZ
QSFTFOU
XJUI
WBHVF
TZNQUPNT
TVDI
BT
XFBL-
clinical recovery•fromnecrosi  
vasculitis. fibrinoide  
In glucocorticoide   deposito  
failure ordin i   fpatients
ibrinogeno,   fibrina,   complemento   e   Ig   (senza   una   classe   prevalen-­‐
OFTT
NBMBJTF
IFBEBDIF
BCEPNJOBM
QBJO
BOE
NZBMHJBT
UIBU
DBO
SBQJEMZ

who present with fulminant multisystem disease, particularly cardiac QSPHSFTT
UP
B
GVMNJOBOU
JMMOFTT
4QFDJGJD
DPNQMBJOUT
SFMBUFE
UP
UIF
WBT-
te)  nei  lumi,  
involvement, the treatment of choice is a combined regimen of DVMBS
JOWPMWFNFOU
XJUIJO
B
QBSUJDVMBS
PSHBO
TZTUFN
NBZ
BMTP
EPNJOBUF

• stavaso  
daily cyclophosphamide di   emazie  
and prednisone che  
(see si   aggregano  with
“Granulomatosis nel   connettivo   perivascolare,   in   cui   sono   presenti   anche   ele-­‐
UIF
QSFTFOUJOH
DMJOJDBM
QJDUVSF
BT
XFMM
BT
UIF
FOUJSF
DPVSTF
PG
UIF
JMMOFTT

Polyangiitis [Wegener’s]” for a detailed description of this therapeu- (Table 385-6)
*O
QPMZBSUFSJUJT
OPEPTB
SFOBM
JOWPMWFNFOU
NPTU
DPN-
menti  infiammatori  e  fibrina  (eosinofila).  
tic regimen). Recent studies of mepolizumab (anti-IL-5 antibody) in NPOMZ
NBOJGFTUT
BT
IZQFSUFOTJPO
SFOBM
JOTVGGJDJFODZ
PS
IFNPSSIBHF

eosinophilic La  granulomatosis
diagnosi  si  fa  with
integrando  
polyangiitis quadro   morfologico  
(Churg-Strauss) have e  cEVF
UP
NJDSPBOFVSZTNT
linica;  è  simile  alla  porpora  di  Schonlein-­‐Henoch.  
been encouraging, but this treatment requires further investigation. 5IFSF
BSF
OP
EJBHOPTUJD
TFSPMPHJD
UFTUT
GPS
QPMZBSUFSJUJT
OPEPTB
*O

 

PG
QBUJFOUT
UIF
MFVLPDZUF
DPVOU
JT
FMFWBUFE
XJUI
B
QSFEPNJOBODF

POLIARTERITE  NODOSA   PG
OFVUSPQIJMT
&PTJOPQIJMJB
JT
TFFO
POMZ
SBSFMZ
BOE
XIFO
QSFTFOU

POLYARTERITIS NODOSA nodosa  è  una  vasculite  dei  vasi  intermedi:  
La  poliarterite   BU
IJHI
MFWFMT
TVHHFTUT

colpisce   vasi  UIF
EJBHOPTJT

situati   in  mPG
olteplici  
FPTJOPQIJMJD
HSBOVMPNBUPTJT

distretti   (“poli”)  
XJUI
QPMZBOHJJUJT
$IVSH4USBVTT

5IF
BOFNJB
PG
DISPOJD
EJTFBTF

DEFINITIONe  che,  se  superficiali,  possono  essere  apprezzati  palpatoriamente  lungo  il  loro  decorso  come  delle  piccole  
NBZ
CF
TFFO
BOE
BO
FMFWBUFE
&43
JT
BMNPTU
BMXBZT
QSFTFOU
0UIFS

1PMZBSUFSJUJT
OPEPTB
XBT
EFTDSJCFE
JO

CZ
,VTTNBVM
BOE
.BJFS
DPNNPO
MBCPSBUPSZ
GJOEJOHT
SFGMFDU
UIF
QBSUJDVMBS
PSHBO
JOWPMWFE

nodosità   ( “nodosa”).  
*U
JT
B
NVMUJTZTUFN
OFDSPUJ[JOH
WBTDVMJUJT
PG
TNBMM
BOE
NFEJVNTJ[FE
)ZQFSHBNNBHMPCVMJOFNJB
NBZ
CF
QSFTFOU
BOE
BMM
QBUJFOUT
TIPVME
CF

Insorge  soprattutto  in  età  adulta.  Interessa  i  vasi  dTDSFFOFE
GPS
IFQBUJUJT
#
BOE
$
"OUJCPEJFT
BHBJOTU
NZFMPQFSPYJEBTF
PS

NVTDVMBS
BSUFSJFT
JO
XIJDI
JOWPMWFNFOU
PG
UIF
SFOBM
BOE
WJTDFSBM
BSUFS- i  medio  calibro,  dotati  di  tonaca  muscolare  e  lamina  ela-­‐
JFT
JT
DIBSBDUFSJTUJD
1PMZBSUFSJUJT
OPEPTB
EPFT
OPU
JOWPMWF
QVMNPOBSZ
QSPUFJOBTF
"/$"

BSF
SBSFMZ
GPVOE
JO
QBUJFOUT
XJUI
QPMZBSUFSJUJT

stica  interna  ed  esterna,  ma  può  interessare  anche  vasi  più  piccoli  (ma  mai  i  capillari  o  vasi  con  la  membra-­‐
BSUFSJFT
BMUIPVHI
CSPODIJBM
WFTTFMT
NBZ
CF
JOWPMWFE
HSBOVMPNBT
TJH- OPEPTB
na  basale),  senza  causare  glomerulonefriti  o  capillariti.  
OJGJDBOU
FPTJOPQIJMJB
BOE
BO
BMMFSHJD
EJBUIFTJT
BSF
OPU
PCTFSWFE
Le  sedi  principali  coinvolte  sono  le  biforcazioni,  ovvero   DIAGNOSIS i  punti  in  cui  il  flusso  del  sangue  diventa  turbolento.  
INCIDENCE AND PREVALENCE 5IF
EJBHOPTJT
PG
QPMZBSUFSJUJT
OPEPTB
JT
CBTFE
PO
UIF
EFNPOTUSBUJPO

Soprattutto  in  queste  sedi  fuoriescono  gli  immunocomplessi  che  causano  un  danno  con  necrosi  fibrinoide  
*U
JT
EJGGJDVMU
UP
FTUBCMJTI
BO
BDDVSBUF
JODJEFODF
PG
QPMZBSUFSJUJT
OPEPTB
PG
DIBSBDUFSJTUJD
GJOEJOHT
PG
WBTDVMJUJT
PO
CJPQTZ
NBUFSJBM
PG
JOWPMWFE

CFDBVTF
QSFWJPVT
SFQPSUT
IBWF
JODMVEFE
QPMZBSUFSJUJT
OPEPTB
BOE
NJDSP-
della  parete  dei  vasi;  poi  le  pareti  necrotiche,  su  
TDPQJD
QPMZBOHJJUJT
BT
XFMM
BT
PUIFS
SFMBUFE
WBTDVMJUJEFT
1PMZBSUFSJUJT
TABLE 3856 CLINICAL MANIFESTATIONS RELATED TO ORGAN SYSTEM
spinta   della   pressione   sanguigna   (maggiore   di  
OPEPTB
BT
DVSSFOUMZ
EFGJOFE
JT
GFMU
UP
CF
B
WFSZ
VODPNNPO
EJTFBTF INVOLVEMENT IN POLYARTERITIS NODOSA
quella  dei  tessuti),  si  sfiancano  fino  a  generare   Percent
PATHOLOGY AND PATHOGENESIS Organ System Incidence Clinical Manifestations
degli   aneurismi   palpatoriamente   apprezzabili,  
5IF
WBTDVMBS
MFTJPO
JO
QPMZBSUFSJUJT
OPEPTB
JT
B
OFDSPUJ[JOH
JOGMBNNBUJPO
3FOBM  3FOBM
GBJMVSF
IZQFSUFOTJPO
che   vanno   incontro   o   a   fibrosi   o   a   rottura   (in  
PG
TNBMM
BOE
NFEJVNTJ[FE
NVTDVMBS
BSUFSJFT
5IF
MFTJPOT
BSF
TFHNFOUBM
.VTDVMPTLFMFUBM  "SUISJUJT
BSUISBMHJB
NZBMHJB
BOE
UFOE
UP
JOWPMWF
CJGVSDBUJPOT
BOE
CSBODIJOHT
PG
BSUFSJFT
5IFZ
NBZ

caso  di  interessamento  di  un  vaso  mesenterico  
TQSFBE
DJSDVNGFSFOUJBMMZ
UP
JOWPMWF
BEKBDFOU
WFJOT
)PXFWFS
JOWPMWF-
1FSJQIFSBM
OFSWPVT
 1FSJQIFSBM
OFVSPQBUIZ
NPOPOFVSJ-
TZTUFN UJT
NVMUJQMFY
potrebbe   esserci   quindi   un   emoperitoneo,   po-­‐
NFOU
PG
WFOVMFT
JT
OPU
TFFO
JO
QPMZBSUFSJUJT
OPEPTB
BOE
JG
QSFTFOU
TVH-
(BTUSPJOUFTUJOBM
USBDU  "CEPNJOBM
QBJO
OBVTFB
BOE
WPNJU-
HFTUT
NJDSPTDPQJD
QPMZBOHJJUJT
TFF
CFMPX

*O
UIF
BDVUF
TUBHFT
PG
EJTFBTF

tenzialmente  fatale  se  non  si  interviene  in  tem-­‐ JOH
CMFFEJOH
CPXFM
JOGBSDUJPO
BOE

QPMZNPSQIPOVDMFBS
OFVUSPQIJMT
JOGJMUSBUF
BMM
MBZFST
PG
UIF
WFTTFM
XBMM
QFSGPSBUJPO
DIPMFDZTUJUJT
IFQBUJD

po).   In   associazione   ad   alcuni   di   questi   noduli  
BOE
QFSJWBTDVMBS
BSFBT
XIJDI
SFTVMUT
JO
JOUJNBM
QSPMJGFSBUJPO
BOE
EFHFO- JOGBSDUJPO
QBODSFBUJD
JOGBSDUJPO
FSBUJPO
PG
UIF
WFTTFM
potrebbe  
inoltre   XBMM
.POPOVDMFBS

esserci  DFMMT
un  JOGJMUSBUF
UIF
BSFB
BT
cu-­‐
arrossamento   UIF
4LJO  3BTI
QVSQVSB
OPEVMFT
DVUBOFPVT

MFTJPOT
QSPHSFTT
UP
UIF
TVCBDVUF
BOE
DISPOJD
TUBHFT
'JCSJOPJE
OFDSPTJT
JOGBSDUT
MJWFEP
SFUJDVMBSJT
3BZOBVET

taneo  dovuto  a  uno  stravaso  di  sangue  nel  sot-­‐
PG
UIF
WFTTFMT
FOTVFT
XJUI
DPNQSPNJTF
PG
UIF
MVNFO
UISPNCPTJT
JOGBSD- QIFOPNFOPO
UJPO
PG
UIF
UJTTVFT
TVQQMJFE
CZ
UIF
JOWPMWFE
WFTTFM
BOE
JO
TPNF
DBTFT

tocute.  
$BSEJBD  $POHFTUJWF
IFBSU
GBJMVSF
NZPDBSEJBM

IFNPSSIBHF
"T
UIF
MFTJPOT
IFBM
UIFSF
JT
DPMMBHFO
EFQPTJUJPO
XIJDI
NBZ
JOGBSDUJPO
QFSJDBSEJUJT
“Altre   manifestazioni   sono:   ipertensione   e   in-­‐
MFBE
UP
GVSUIFS
PDDMVTJPO
PG
UIF
WFTTFM
MVNFO
"OFVSZTNBM
EJMBUJPOT
VQ
UP
(FOJUPVSJOBSZ  5FTUJDVMBS
PWBSJBO
PS
FQJEJEZNBM


DN
JO
TJ[F
BMPOH
UIF
JOWPMWFE
BSUFSJFT
BSF
DIBSBDUFSJTUJD
PG
QPMZBSUFSJUJT

sufficienza  renale  secondarie  al  coinvolgimento   QBJO
OPEPTB
(SBOVMPNBT
BOE
TVCTUBOUJBM
FPTJOPQIJMJB
XJUI
FPTJOPQIJMJD
UJT- $FOUSBM
OFSWPVT
TZTUFN  $FSFCSBM
WBTDVMBS
BDDJEFOU
BMUFSFE

renale,  artro-­‐mialgie,  neuropatia  periferica,  do-­‐
TVF
JOGJMUSBUJPOT
BSF
OPU
DIBSBDUFSJTUJDBMMZ
GPVOE
BOE
TVHHFTU
FPTJOPQIJMJD
NFOUBM
TUBUVT
TFJ[VSF
HSBOVMPNBUPTJT
XJUI
QPMZBOHJJUJT
$IVSH4USBVTT

TFF
BCPWF

lore  addominale,  etc.  (v.  tabella).”     Source:
'SPN
53
$VQQT
"4
'BVDJ
The Vasculitides.
1IJMBEFMQIJB
4BVOEFST


Part15_p2103-p2250.indd 2187 2/9/15 5:15 PM

Si  fa  l’immunofluorescenza  per  IgA,  IgM,  C3  e  fibrina.  All’immunofluorescenza  caratteristico  è  il  riscontro  di  
fibrina  a  livello  del  lume,  della  parete  (muscolare  propria)  e  dei  tessuti  circostanti.  
Seminar
Forme  secondarie  di  panarterite  nodosa  sono  causate  dai  virus  delle  epatiti  (HCV  e  HBV)  e  dall’artrite  reu-­‐
matoide.  
 
MALATTIA  DI  KAWASAKI  
La  malattia  di  Kawasaki  è  una  vasculite  dei  vasi  intermedi  ra-­‐ 10 days of fever on
ra   nelle   nostre   zone;   può   interessare   anche   vasi   più   grandi,   aneurysms. The
13,14

use of a case de
fino  all’aorta,  e  vasi  più  piccoli:  spesso  (25%  dei  casi)  interessa   surveys in Japan
about the appropr
le  coronarie.     clinical tool to iden
Insorge   soprattutto   nei   bambini   e   nei   giovani   (nell’80%   dei   prevent coronary-a
Thus, a broader de
casi   sotto   i   5   anni)  con   un   quadro   sovrapponibile   a   quello   del-­‐ identification of a
IVIG treatment.
la   poliarterite   nodosa   associato   a   una   sindrome   muco-­‐ In many cases,
cutanea,  con  arrossamento  della  cute  (E),  lesioni  cutanee  an-­‐ syndrome are no
Experienced clinici
che  desquamative  (es.  a  livello  del  cavo  orale  (B,  C),  congiun-­‐ and physical exami
a rash/fever syndr
tivite  (A)),  linfoadenomegalia  reattiva  (D)  e  febbre.   and sensitive diagn
La   diagnosi   è   soprattutto   clinica;   la   rilevanza   clinica   dipende   correct identificatio
The clinical chall
soprattutto  dalla  predilezione  per  le  coronarie:  in  caso  di  arte-­‐ diseases that resem
different treatmen
rite  coronarica  infatti  si  possono  formare  trombi  o  aneurismi   coccal or streptoco
che   si   rompono,   e   può   esserci   un   infarto   acuto   al   miocardio,   attempts to identif
tests that could d
per  esempio  in  un  bambino.   other illnesses wi
greatest concern is
Dal   punto   di   vista   morfologico   non   ha   nulla   di   distintivo:   il   there is also likely t
quadro   è   abbastanza   aspecifico;   si   osserva   la   necrosi,   clinical practice, p
inflammation (eg, h
l’infiammazione  a  tutto  spessore  della  parete  e  la  fibrina  che   protein, and erythr
the diagnosis of K
intrappola  elementi  endoteliali  proliferanti,  istiociti,  neutrofili.   rash/fever syndrom
  The concept of
syndrome has em
ARTERITE  GIGANTO-­‐CELLULARE  DI  HORTON   should be used fo
L’arterite-­‐giganto   cellulare   di   Horton   è   una   vasculite   dei   grossi   vasi   che   interessa   soprattutto   l’arteria  days, at least two
syndrome, no oth
temporale.  Insorge  in  pazienti  anziani,  con  più  di  50  anni;  si  associa   Figures1:pesso  
Features ofaKawasaki
lla  polimialgia  
syndrome reumatica.   illness, and labora
A: Bilateral, non-exudative conjunctival injection with perilimbal sparing. B: systemic inflamm
A  causa  della  vasculite,  il  lume  dell’arteria  temporale  è  ristretto   papillae (“seeds” of strawberry). C: Erythematous, fissured lips. D: Unilateral
Strawberry tongue with loss of filiform papillae and persistence of fungiform
have encountered
disorder who did n
o   occluso:   diminuisce   l’apporto   di   sangue   in   periferia   nono-­‐ swelling of dorsa of feet. G: Periungual desquamation of toes in convalescent
enlarged left jugulodigastric nodes. E: Erythematous rash. F: Erythema of soles,
but in whom
stante   la   presenza   di   circoli   collaterali   di   compenso.   I   pazienti   phase. coronary-artery ab
diagnosis of Kawa
accusano   cefalea,   dolore   alle   tempie,   dolenzia   alla   palpazione   Panel 1: Diagnostic criteria for Kawasaki syndrome mind that five of
series of 50 would
dell’arteria  temporale  che  appare  tumefatta  e  disturbi  visivi.   The diagnosis is confirmed by the presence of fever for at case definition. 3

Per  la  diagnosi  occorre  una  biopsia:  si  asporta  un  segmento  di   least 5 days and of four of the five criteria below, and by the The recognition
lack of another known disease process to explain the illness. for Kawasaki syndr
arteria   temporale   di   circa   1-­‐2   cm   (il   sangue   arriverà   alle   zone   ● Bilateral conjunctival injection on physicians to co
Changes of the mucous membranes of the upper unexplained illness
perfuse  grazie  a  circoli  collaterali),  nel  punto  in  cui  palpatoria-­‐
●
respiratory tract: injected pharynx; injected, fissured lips; features of Kawa
mente   si   percepisce   un   cordoncino   duro,   indice   di   perdita   di   strawberry tongue physicians includ
● Polymorphous rash urinary-tract infec
elasticità  (a  causa  dell’inspessimento  della  parete  pieno  di  tes-­‐ ● Changes of the extremities: peripheral oedema, misdiagnosed as a
peripheral erythema, periungual desquamation bacterial meningit
suto  di  granulazione  e  di  collagene  neoformato).   ● Cervical adenopathy drug eruption,
La  biopsia  è  importante  per  la  diagnosi  differenziale  con  l’arteriosclerosi  grave,  in  cui  c’è  sclerosi  della  pare-­‐misdiagnosed as b
te  secondaria  a  un’alterazione  luminale  dal  vaso;  questa  diagnosi  differenziale  è  fondamentale  per  la  tera-­‐
534
pia.  
Al  microscopio  ottico  si  osservano  nella  biopsia:  
• il  lume  parzialmente  obliterato,  perché  contenente  fibrina  (che  si  colora  in  rosa),  
 UIFSBQZ
TIPVME
OPU
CF
EFMBZFE
QFOEJOH
B
CJPQTZ
*O
UIJT
SFHBSE
JU
IBT
CFFO

SFQPSUFE
UIBU
UFNQPSBM
BSUFSZ
CJPQTJFT
NBZ
TIPX
WBTDVMJUJT
FWFO
BGUFS
∼
BOE
MBSHFTJ[FE
BSUFSJFT
DIBSBDUFSJ[FE
CZ
B
TUSPOH
QSFEJMFDUJPO
GPS
UIF

EBZT
PG
HMVDPDPSUJDPJE
UIFSBQZ
"
ESBNBUJD
DMJOJDBM
SFTQPOTF
UP
B
USJBM
PG
BPSUJD
BSDI
BOE
JUT
CSBODIFT
HMVDPDPSUJDPJE
UIFSBQZ
DBO
GVSUIFS
TVQQPSU
UIF
EJBHOPTJT
INCIDENCE AND PREVALENCE
-BSHFWFTTFM
EJTFBTF
NBZ
CF
TVHHFTUFE
CZ
TZNQUPNT
BOE
GJOEJOHT

5BLBZBTV
BSUFSJUJT
JT
BO
VODPNNPO
EJTFBTF
XJUI
BO
FTUJNBUFE
BOOVBM

PO
QIZTJDBM
FYBNJOBUJPO
TVDI
BT
EJNJOJTIFE
QVMTFT
PS
CSVJUT
*U
JT

JODJEFODF
SBUF
PG
o
DBTFT
QFS
NJMMJPO
*U
JT
NPTU
QSFWBMFOU
JO

DPOGJSNFE
CZ
WBTDVMBS
JNBHJOH
NPTU
DPNNPOMZ
UISPVHI
NBHOFUJD

BEPMFTDFOU
HJSMT
BOE
ZPVOH
XPNFO
"MUIPVHI
JU
JT
NPSF
DPNNPO
JO

SFTPOBODF
PS
DPNQVUFE
UPNPHSBQIZ The cause
• la   presenza   di   cellule   giganti   plurinucleate  
*TPMBUFE
QPMZNZBMHJB
SIFVNBUJDB
JT
B
DMJOJDBM
EJBHOPTJT
NBEF
CZ

(da   A
"TJB
JU
JT
OFJUIFS
SBDJBMMZ
OPS
HFPHSBQIJDBMMZ
SFTUSJDUFE
decreasing
corpo  estraneo)  che  formano  una  specie  di  granu-­‐
UIF
QSFTFODF
PG
UZQJDBM
TZNQUPNT
PG
TUJGGOFTT
BDIJOH
BOE
QBJO
JO
UIF
highest inci
NVTDMFT
PG
UIF
IJQ
BOE
TIPVMEFS
HJSEMF
BO
JODSFBTFE
&43
UIF
BCTFODF
PATHOLOGY AND PATHOGENESIS
loma   nello   spessore   del   vaso   malato,   e   non   nel  
PG
DMJOJDBM
GFBUVSFT
TVHHFTUJWF
PG
HJBOU
DFMM
BSUFSJUJT
BOE
B
QSPNQU
UIFSB- 5IF
EJTFBTF
JOWPMWFT
NFEJVN
BOE
MBSHFTJ[FE
BSUFSJFT
XJUI
B
TUSPOH

in US co
QSFEJMFDUJPO
GPS
UIF
BPSUJD
BSDI
BOE
JUT
CSBODIFT
UIF
QVMNPOBSZ
BSUFSZ
background
tessuto   necrotico   a   valle   di   un   vaso   interessato  
QFVUJD
SFTQPOTF
UP
MPXEPTF
QSFEOJTPOF da   support to
NBZ
BMTP
CF
JOWPMWFE
5IF
NPTU
DPNNPOMZ
BGGFDUFE
BSUFSJFT
TFFO
CZ

vasculite   come   nella   Wegener;   sono   presenti   an-­‐
BSUFSJPHSBQIZ
BSF
MJTUFE
JO
Table 385-7.
5IF
JOWPMWFNFOU
PG
UIF
NBKPS
risk factors.
TREATMENT GIANT CELL ARTERITIS AND
che   elementi   nucleati   con   scarso   citoplasma   CSBODIFT
PG
UIF
BPSUB
JT
NVDI
NPSF
NBSLFE
BU
UIFJS
PSJHJO
UIBO
EJT- rates and t
POLYMYALGIA RHEUMATICA
(PMN,  istiociti,   linfociti),    
UBMMZ
5IF
EJTFBTF
JT
B
QBOBSUFSJUJT
XJUI
JOGMBNNBUPSZ
NPOPOVDMFBS
studies mi

CHAPTER 385 The Vasculitis Syndromes

DFMM
JOGJMUSBUFT
BOE
PDDBTJPOBMMZ
HJBOU
DFMMT
5IFSF
BSF
NBSLFE
JOUJNBM
aetiology.22,2
Acute disease-related mortality directly from giant cell arteritis is very QSPMJGFSBUJPO
BOE
GJCSPTJT
TDBSSJOH
BOE
WBTDVMBSJ[BUJPO
PG
UIF
NFEJB

• l’inspessimento  dell’intima  del  vaso,  ricca  di  tes-­‐ possible trig
uncommon, with fatalities occurring from cerebrovascular events or BOE
EJTSVQUJPO
BOE
EFHFOFSBUJPO
PG
UIF
FMBTUJD
MBNJOB
/BSSPXJOH
PG
results.38 W
myocardial infarction.suto  infiammatorio;  normalmente  tra  endotelio  e  
However, patients are at risk of late mortality UIF
MVNFO
PDDVST
XJUI
PS
XJUIPVU
UISPNCPTJT
5IF
WBTB
WBTPSVN
BSF
case–contro
from aortic aneurysm lamina  rupture orelastica  dissectioninterna   as patients with
c’è   giant
uno   cell GSFRVFOUMZ

spazio   virtuale,  JOWPMWFE
1BUIPMPHJD
DIBOHFT
JO
WBSJPVT
PSHBOT
SFGMFDU
UIF
giant-cell a
arteritis are 18 times more likely to develop thoracic aortic aneurysms DPNQSPNJTF
PG
CMPPE
GMPX
UISPVHI
UIF
JOWPMWFE
WFTTFMT
minimo,  che  in  questo  quadro  morfologico  diven-­‐ with previou
than the general population. *NNVOPQBUIPHFOJD
NFDIBOJTNT
UIF
QSFDJTF
OBUVSF
PG
XIJDI
JT
A wide va
The goals of treatment in giant cell arteritis are to reduce symp- VODFSUBJO
BSF
TVTQFDUFE
JO
UIJT
EJTFBTF
"T
XJUI
TFWFSBM
PG
UIF
WBTDVMJUJT

ta  reale,   B studied in gi
toms and, most importantly, to prevent visual loss. The treatment TZOESPNFT
DJSDVMBUJOH
JNNVOF
DPNQMFYFT
IBWF
CFFO
EFNPOTUSBUFE

approach for cranial • la  
and necrosi  
large-vessel e   frammentazione  
disease in giant cell della   lamina  
arteritis elastica   interna;   nel   vaso   interessato   non   si   riconoscono   In patients
CVU
UIFJS
QBUIPHFOJD
TJHOJGJDBODF
JT
VODMFBS identified g
is currently the same.più   Giant cell arteritis and its associated symp-
la   lamina   elastica   interna   e   l’endotelio:   le   cellule   giganti   tendono   a   riassorbire   e   a   eliminare   i  
toms are exquisitely sensitive to glucocorticoid therapy. Treatment alleles. Ho
frammenti   di  fmg/d
ibre  efor lastiche,   viste   CLINICAL
dal  sistema   AND LABORATORY
immunitario   come  MANIFESTATIONS
elemento  estraneo,   association
should begin with prednisone, 40–60 ∼1 month, followed
5BLBZBTV
BSUFSJUJT
JT
B
TZTUFNJD
EJTFBTF
XJUI
HFOFSBMJ[FE
BT
XFMM
BT
WBTDVMBS
different po
by a gradual tapering. • residui   Whendocular signs and
ella  tonaca   symptoms
muscolare   occur,
propria,   TZNQUPNT
5IF
HFOFSBMJ[FE
TZNQUPNT
JODMVEF
NBMBJTF
GFWFS
OJHIU
TXFBUT
Knowledg
consideration should be given for the use of methylprednisolone
BSUISBMHJBT
BOPSFYJB
BOE
XFJHIU
MPTT
XIJDI
NBZ
PDDVS
NPOUIT
CFGPSF
WFT-
1000 mg daily for 3 days to protect remaining vision. Although the erso  l’avventizia.  
• l’estensione   d el   p rocesso   i nfiammatorio   v advanced in
TFM
JOWPMWFNFOU
JT
BQQBSFOU
5IFTF
TZNQUPNT
NBZ
NFSHF
JOUP
UIPTF
SFMBUFE

optimal duration
  of glucocorticoid therapy has not been estab- co-workers45
UP
WBTDVMBS
DPNQSPNJTF
BOE
PSHBO
JTDIFNJB
1VMTFT
BSF
DPNNPOMZ
BCTFOU

lished, most series have found that patients require treatment for ≥2 the adventit
MALATTIA   DI  Tduring
AKAYASU   JO
UIF
JOWPMWFE
WFTTFMT
QBSUJDVMBSMZ
UIF
TVCDMBWJBO
BSUFSZ
5IF
GSFRVFODZ

years. Symptom recurrence prednisone tapering develops role in initi
PG
BSUFSJPHSBQIJD
BCOPSNBMJUJFT
BOE
UIF
QPUFOUJBMMZ
BTTPDJBUFE
DMJOJDBM

in 60–85% La  malattia  di  Takayasu  è  una  vasculite  dei  grossi  vasi  molto  rara,  che,  a  differenza  dell’arterite  di  Horton,  
of patients with giant cell arteritis, requiring a dosage wall can be
increase. The ESR can serve as a useful indicator of inflammatory dis- perhaps an
ease activityinsorge   in  soggetti  
in monitoring and tapering con  etherapy tà  inferiore  
and can a  5be0  used
anni.  
to vasorum).
judge the pace of the tapering schedule. However, minor increases
Interessa  l’aorta  e  suoi  rami  principali  (soprattutto  arco  aortico  e  vasi  epiaortici),  tanto  da  causare  una  ri-­‐
TABLE 3857 FREQUENCY OF ARTERIOGRAPHIC ABNORMALITIES AND chemokine-
in the ESR can occur as glucocorticoids are being tapered and do POTENTIAL
C CLINICAL MANIFESTATIONS OF ARTERIAL T cells into
duzione  dell’apporto  ematico  in  periferia:  il  polso  è  flebile  o  quasi  assente  (è  anche  detta  “malattia  senza  
not necessarily reflect an exacerbation of arteritis, particularly if INVOLVEMENT IN TAKAYASU ARTERITIS
Macrophage
the patientpolso”;  
remains la   symptom-free.
mancanza   del   Under thesein  circumstances,
polso   un   giovane   Percentage of cells provid
the tapering should continue with caution. Glucocorticoid toxicity Arteriographic Potential Clinical
deve   of far   formulare   anche   questa   ipotesi   dia-­‐ Artery Abnormalities Manifestations
trigger T-cel
occurs in 35–65% patients and represents an important cause of
T cells in th
gnostica).  
patient morbidity. AspirinE’   81più  
mg daily difficile  
has been da   found
diagnosticare  
to reduce the di   4VCDMBWJBO  "SN
DMBVEJDBUJPO
3BZOBVET

begin secret
occurrence of cranial ischemic complications in giant cell arteritis QIFOPNFOPO
and should routine  
be given in(è   addition complicato  
to glucocorticoids fare   in una  
patients biopsia  
who $PNNPO
DBSPUJE  7JTVBM
DIBOHFT
TZODPQF
USBO-
has a pivota
do not havedell’aorta   function of m
o   dei   suoi  
contraindications. The vuse asi  ofprincipali;   si   vede   solo  
weekly methotrexate as TJFOU
JTDIFNJD
BUUBDLT
TUSPLF
a glucocorticoid-sparing agent has been examined in two random- "CEPNJOBM
BPSUBa  "CEPNJOBM
QBJO
OBVTFB
WPNJU- produce the
al  tavolo  autoptico).    
ized placebo-controlled trials that reached conflicting conclusions. JOH interleukin
Infliximab, aIl  quadro  morfologico  è  lo  stesso  della  Horton:  
monoclonal antibody to TNF, was studied in a random- 3FOBM  )ZQFSUFOTJPO
SFOBM
GBJMVSF metalloprote
ized trial and was not found to provide benefit. Recent reports have "PSUJD
BSDI
PS
SPPU  "PSUJD
JOTVGGJDJFODZ
DPOHFTUJWF
These inflam
si   osservano   una   reazione   granulomatosa   at-­‐
shown favorable response of giant cell arteritis to tocilizumab (anti- IFBSU
GBJMVSF of the int
torno  
IL-6 receptor), but a lle  treatment
this fibre  elastiche,  
requiresffurther ormazione  study dbefore i  tessuto  
use 7FSUFCSBM  7JTVBM
DIBOHFT
EJ[[JOFTT mechanism
in clinical practice. neoangiogen
di   granulazione   endoluminale   ed   erosione   (a   $PFMJBD
BYJTa Figure 1: Histopathological
 features of
Transverse sections of temporal arteryJOH
giant-cell arteritis
"CEPNJOBM
QBJO
OBVTFB
WPNJU-
from patients with untreated giant-cell
Patients with isolated polymyalgia rheumatica respond promptly growth fact
to prednisone,volte,  
which in  can
corso   di   vasculite,  
be started at a lowerpuò   dosecomunque  
of 10–20 mg/d. es-­‐ 4VQFSJPS
NFTFOUFSJD arteritis are shown. (A) Granulomatous inflammation and multinucleated giant
a
junction of media and"CEPNJOBM
QBJO
OBVTFB
WPNJU- Platelet-deri
cells (arrows) at intima (haematoxylin and eosin, ×100).
Similar to giant cell arteritis, the ESR can serve
sere   presente   l’endotelio   in   superficie,   perché   as a useful indicator (B) A mononuclear transmural infiltrate JOHwithout giant cells (haematoxylin and induction of
in monitoring and prednisone reduction. Recurrent polymyalgia *MJBD eosin, ×40). (C)Vasculitis involving small vessels (arrows) close to a
-FH
DMBVEJDBUJPO In patient
esso  tende  
symptoms develop in the a  pmajority
roliferare   rapidamente  
of patients e  a  copri-­‐
during prednisone non-inflamed temporal artery (haematoxylin and eosin, ×40). have histo
1VMNPOBSZ o "UZQJDBM
DIFTU
QBJO
EZTQOFB
tapering. One study of weekly methotrexate found that the use of
re  tutte  le  superficie  in  cui  scorre  il  sangue  per   In polymyalgia rheumatica, pathological findings are dendritic c
$PSPOBSZ  $IFTU
QBJO
NZPDBSEJBM
JOGBSD-
this drug reduced the prednisone dose on average by only 1 mg and much less prominent than UJPO they are in giant-cell arteritis. interleukin
evitare  
did not decrease la  formazione  side
prednisone-related di  trombi).  
effects. A randomized trial a A mild synovitis characterised by a predominance of
"SUFSJPHSBQIJD
MFTJPOT
BU
UIFTF
MPDBUJPOT
BSF
VTVBMMZ
BTZNQUPNBUJD
CVU
NBZ
QPUFOUJBMMZ
so-called h
in polymyalgia rheumatica did not find infliximab to lessen relapse or DBVTF
UIFTF
TZNQUPNT
È  importante  distinguere  l’arterite  di  Horton  da  quella  di   Takayasu  perché  cambia  la  terapia:  la  Takayasu  
macrophages and CD4+ T lymphocytes has been described si   However, in
glucocorticoid requirements.
tratta   con   steroidi,   l’arterite   di   Horton     con   diverse   in specimens
combinazioni   of shoulder
di   farmaci  
Source:
(
,FSS
FU
BM
"OO
*OUFSO
.FE

 synovial membranes
a   seconda   and other
della   associazione   into vascul
involved joints.36 inflammatio
con  altre  malattie.  
  236
 
  2189
art15_p2103-p2250.indd 2/9/15 5:15 PM

 
 
 e.  ETIOLOGIA  
 
In  base  all’etiologia,  si  classificano  le  vasculiti  in  forme  primitive,  secondarie  e  incidentali.  Cambia  solo  la  
classificazione  quindi  il  punto  di  vista.  
Distinguiamo:  
• forme  primitive,  in  cui  non  c’è  una  malattia  sistemica  che  induce  la  comparsa  di  vasculite,  sono  in-­‐
teressati  solo  i  vasi;  le  distinguiamo  a  seconda  del  calibro:  
o piccoli  vasi:  
§ vasculiti  ANCA-­‐associate  (Wegener,  Strauss,  poliangioite  microscopica),  
§ porpora  di  Schonlein-­‐Henoch,  
§ crioglobulinemia  mista  essenziale,  
§ angite  leucocitoclastica  cutanea,  
o vasi  intermedi:  
§ poliarterite  nodosa,  
§ malattia  di  Kawasaki,  
o grossi  vasi:  
§ arterite  di  Horton,  
§ malattia  di  Takayasu,  
• forme  secondarie,  causate  da  una  malattia  sistemica  che  interessa  anche  i  vascolare.  Sono  forme  
necrotizzanti,  in  cui  non  cambia  il  quadro  morfologico  ma  il  setting  clinico;  sono  secondarie  a:  
o connettiviti  (malattie  del  collagene):  
§ LES,   una   malattia   sistemica   complessa   a   patogenesi   autoimmune   in   cui   il   sistema   immuni-­‐
tario   attacca   diverse   componenti   dell’organismo,   e   si   liberano   componenti   nucleari   che  
stimolano  la  produzione  di  autoanticorpi.  Quindi  si  formano  complessi  immuni  (con  anti-­‐
geni  nucleari  e  autoanticorpi)  che  si  possono  depositare  in  diverse  sedi;  per  esempio  a  li-­‐
vello  del  glomerulo  causano  una  glomerulonefrite  e  a  livello  dei  vasi  una  vasculite;  
§ artrite   reumatoide,   una   malattia   sistemica   autoimmune   spesso   caratterizzata   dalla   pre-­‐
senza  del  fattore  reumatoide,  un  anticorpo  IgM  anti-­‐anticorpo  (di  solito  IgG)  che  prende  
parte  alla  formazione  di  complessi  immuni  che  tendono  a  precipitare,  attivare  il  comple-­‐
mento  e  generare  una  vasculite  o  glomerulonefrite.  
A   livello   delle   articolazioni   e   nei   distretti   sottoposti   a   stress   si   possono   formare   noduli  
reumatodi:   per   esempio  a  livello  del  gomito,  il  microtrauma  dell’endotelio  favorisce   la  de-­‐
posizione  di  complessi  immuni,  seguono  quindi  danno  e  necrosi  che  si  estende  ai  tessuti  
circostanti;   il   tessuto   necrotico   richiama   a   sua   volta   una   reazione   istiocitaria   e   si   forma  
granuloma   reumatoide   simile   a   quello   reumatico,   con   istiociti   che   tendono   a   eliminare  
tessuto  necrotico.  
Patologicamente  parlando  non  è  diversa  dal  LES,  quello  che  fa  la  differenza  sono  il  quadro  
clinico  e  sierologico;  
§ sindrome   di  Sjogren:   una   malattia   sistemica   autoimmune   che   coinvolge  le  ghiandole  eso-­‐
crine  (salivarie  e  lacrimali),  e  può  essere  associata  anche  ad  altre  patologie  autoimmuni;  
§ dertamomiosite,  una  malattia  reumatologica  caratterizzata  dall’interessamento  di  musco-­‐
li  e  cute;  
§ sclerodermia   (sclerosi   sistemica),   una   malattia   sistemica   caratterizzata   da   una   vasculite  
peculiare,  non  (come  negli  altri  casi)  con  necrosi  fibrinoide.  In  questo  caso  c’è  deposizione  
di  connettivo  tra  endotelio  e  lamina  elastica  interna  ed  è  interessata  soprattutto  la  tonaca  
intima   vascolare   che   quindi   risulta   essere   ispessita;   inoltre   compare   edema   mixoide.   C’è  
 inoltre   una   rarefazione   del   microcircolo   che   si   manifesta   con   fibrosi   e   ulcere   alla   punte  
delle  dita;  
o infezioni:    
§ da  batteri  (per  esempio  una  vasculite  da  streptococco),  
§ da  virus.  Per  esempio  HCV  e  HBV  possono  causare  una  vasculite  simile  a  quella  della  pa-­‐
narterite   nodosa,   tanto   che   bisogna   fare  la   sierologia   per   questi   virus   prima   della   diagnosi  
di  panarterite  nodosa  primitiva;  
§ da  funghi,  
§ da  protozoi,  
§ da  elminti,  
Ci  sono  due  meccanismi  alla  base  delle  vasculiti  a  eziologia  infettiva:    
§ la  stimolazione  del  sistema  immunitario  da  parte  di  antigeni  di  microrganismi  (es.  com-­‐
ponenti  della  parete)  che  evocano  la  produzione  di  anticorpi,  quindi  causano  la  formazio-­‐
ne  di  complessi  immuni  (contenti  l’antigene  del  microrganismo  e  l’anticorpi  umano).  
Per   esempio   alcuni   antigeni   dello   streptococco   possono   innescare   la   formazione   di   immu-­‐
nocomplessi   che   si   depositano   a   livello   del   rene,   dove   causano   una   glomerulonefrite   acu-­‐
ta   post-­‐streptococcica,   o   dei   vasi,   dove   si   forma   un   nodulo   reumatico.   Nel   dettaglio,   le  
deposizione   di   questi   immunocomplessi   nei   vasi   determina,   in   una   fase   iniziale,   una   va-­‐
sculite  necrotizzante;  l’estensione  della  necrosi  al  tessuto  circostante  attiva  una  reazione  
granulomatosa   di   contenimento   di   queste   aree   necrotiche.   Quindi   un   nodulo   reumatico  
presenta  una  zona  centrale  con  una  vasculite,  circondata  da  un’area  di  necrosi  e  tessuto  
granulomatoso5,    
§ l’infiammazione   dovuta   alla   presenza  
del   batterio   nel   vaso   (vasculite   settica),  
per   la   cui   insorgenza   deve   esserci   una  
batteriemia.   In   questo   contesto   di   in-­‐
fiammazione  di  un  segmento  della  pare-­‐
te   di   un   vaso,   il   batterio   può   essere   in-­‐
trappolato   nella   fibrina   e   permanere  
portando   alla   formazione   di   emboli   set-­‐
tici6.   Poiché   non   è   semplice   identificare  
la   vasculite   settica   da   un   punto   di   vista  
morfologico   (ci   sono   neutrofili,   fibrina;   è  
difficile  vedere  il  microrganismo),  per  la  
diagnosi,  da  cui  dipende  la  terapia,  è  di-­‐
rimente  il  quadro  clinico  di  setticemia7.  
A  seconda  del  meccanismo,  il  trattamento  è  completamente  diverso:  se  la  vasculite  è  su  base  
infettiva   (settica)   occorrono   gli   antibiotici,   se   è   da   danno   immunitario   servono   farmaci   che   agi-­‐
scano  sul  sistema  immunitario;  

                                                                                                                       
5
  Il   nodulo   reumatoide   è   la   stessa   cosa,   quello   che   cambia   è   l’antigene,   che   nella   malattia   reumatica   è   batterico,   nella  
artrite  reumatoide  è  una  immunoglobulina.  
6
  Gli   emboli   possono   essere:   da   trombi,   settico   (osteomielite),   gassoso   (subacquei),   grassoso   (interventi   ortopedici,  
fratture,  massaggio  cardiaco  con  rottura  delle  coste  e  dello  sterno),  amniotico,  neoplastico  (carcinoma  renale),  arte-­‐
riosclerotico  (parte  la  placca  con  cristalli  di  colesterolo).    
7
 Questo  vale  anche  per  le  GN:  abbiamo  GN  a  complessi  immuni  con  immunofluorescenza  positiva,  e  quelle  settiche,  
in  cui  vediamo  con  immunoistochimica  il  batterio  se  siamo  fortunati.  
 o uso  di  farmaci.  Sebbene  in  anatomia  patologica  siano  rare,  sono  molti  i  farmaci  che  possono  
essere  causa  di  una  vasculite  secondaria  (es.  la  penicillamina,  usata  nel  trattamento  dell’artrite  
reumatoide  come  i  sali  d’oro),  per  mezzo  di  due  meccanismi:  si  parla  infatti  di:  
§ drug-­‐induced   vasculitis.   In   questo  
vasculitis and other definable types of vasculitis.8 After Table 1. Medications associated with drug-induced
caso   il   farmaco   può   agire   da   aptene,   vasculitis
the diagnosis of drug-induced ANCA-associated vasculitis
is made, the un   antigene  
offending incompleto  
drugs should beche   non  è  in   Antibiotics
withdrawn
immediately, grado   di   scatenare  
and appropriate una   risposta   im-­‐ Cephotaxime
immunosuppressive Minocycline
therapy should munitaria  
only be administeredpiena,  se  tonpatients with vital
on  legandosi   ad   Anti-thyroid drugs
organ involvement. The duration of immunosuppressive Benzylthiouracil
altre  proteine  o  sostanze  (dette  car-­‐ Carbimazole
therapy should be much shorter than that in primary Methimazole
ANCA-associated rier):   a   questo  
vasculitis and punto  
long-term si   maintenance
genera   una   Prophythiouracil
therapy might not risposta  
be necessary. immunitaria  
The prognosis da   complessi  
of patients Anti-tumour necrosis factor-a agents
with drug-induced ANCA-associated
immuni   che   innesca   vasculitis is good as
la   vasculite;   in   Adalimumab
Etanercept
long as the offending drug is discontinued in time.
alternativa,  il  farmaco  può  stimolare   Infliximab
una   reazione   pauciimmune,   ovvero   Psychoactive agents
Clozapine
G E N E R A L la  FEA produzione  
TURES di   anticorpi   contro   Thioridazine
componenti   dei   granuli   citoplasma-­‐ Miscellaneous drugs
Drug-induced vasculitis usually attacks the skin and
tici  dei  neutrofili  (ANCA),  che  causa-­‐ Allopurinol
sometimes the subcutaneous part of the skin, but D-Penicillamine
sometimes alsono   thedanno  
kidneys un  and
quadro  
the lungs.di   vasculite;  
9,10
Clinicalla   Hydralazine
Levamisole
symptoms include sospensione  
arthralgiasdel   and farmaco  
myalgias but dà   la   gua-­‐ Phenytoin
usually
do not develop rigione;  
into overt  arthritis or myositis, manifested Sulfasalazine
as muscle weakness. End-stage kidney disease due to
§ drug-­‐induced  lupus-­‐like  disease  (vasculite  secondaria  a  farmaci  simile  a  quella  indotta  da  
glomerular vasculitis may occur, but early removal of
the offending LES).  In  questo  caso  il  farmaco  altera  i  tessuti,  le  cellule  rilasciano  antigeni  nucleari  e  cel-­‐
drug usually leads to resolution of the
lulari   determinando  
glomerular inflammation. A few casescosì   la   formazione  long-term
of drug-induced di   complessi  
outcomes immuni,   che   precipitano  
of patients e   causano  
with propylthiouracil-
vasculitis presenting with a haemorrhagic syndrome induced vasculitis provide useful information on
danno;  
due to lung capillaritis have been reported. Patients with understanding drug-induced vasculitis.19 It has been
o sindromi   paraneoplastiche.  
drug-induced vasculitis typically harbour ANCA directed
La   vasculite   secondaria   a   sindrome   paraneoplastica   è   causata   da  
shown that propylthiouracil is implicated in 80 to 90%
to one or un  
moretumore  
neutrophil maligno  
cytoplasmche  antigens,
rilascia   antigeni  
the most o   sostanze   che   hanno  
cases of vasculitis inducedeffetti   su   tessuti   drugs,
by anti-thyroid circostanti  
while o  
common lontani;  
antigens beingtali   antigeni  
the granule possono  
proteins MPO, evocare  
HLE,una   cases
risposta   anticorpale  
related e   la   formazione  
to other drugs, di   immuno-­‐
such as methimazole,
cathepsin G, and lactoferrin.11-14 In one study the levels of carbimazole and benzylthiouracil, are less frequent.20
complessi  che  possono  depositarsi  nei  vasi  causando   una  vasculite;  
MPO-ANCA were found to be much higher in 30 patients Clear evidence for an association with the development
•withforme   incidentali,  
drug-induced MPO-ANCA riscontrate   incidentalmente  
vasculitis than those in  of una   biopsia   effettuata  
drug-induced vasculitis has per  also
altri  been
motivi;  
shown il   quadro  
for the è  
lo   stesso  
usually found indelle  
idiopathicvasculiti   primarie  
vasculitides, and o   theresecondarie.  
was a Per   esempio  
following le   possiamo  
drugs: hydralazine, trovare  
anti-tumour nel   fondo  
necrosis factor-adi  
strong association between presence of HLE-ANCA and (TNF-a) agents, sulfasalazine, D-penicillamine
un’ulcera  o  di  una  cicatrice  (per  esempio  in  una  biopsia  cutanea  di  area  cicatriziale  da  cui  in  passato   and
lactoferrin-ANCA and exposure to the candidate drugs.15 minocycline; however, most of this evidence was limited to
è  stata  asportata  una  lesione).  E’  fondamentale  la  correlazione   anatomo-­‐clinica.  
Other research showed a strong association between case reports.
21-25
The increasing use of so-called ‘biological’
  heredity and development of drug-induced vasculitis agents in medical practice has been accompanied by
during treatment with propylthiouracil f.  VASCULITI  in Smonozygotic
ISTEMICHE  E  O RGANO-­‐SPECIFICHE  
growing evidence on the toxicity profile of these agents,
  triplets with Graves’ disease. Two of these children, 16
including drug-induced vasculitis. Anti-TNF-a drugs,
who were treated with propylthiouracil, had multispecific such as adalimumab, infliximab and etanercept, are now
Le  vasculiti  possono  essere:  
ANCA including HLE-ANCA, while the third triplet had established therapy in the management of rheumatoid
sistemiche  (multi-­‐organo):  sono  vasculiti  che  interessano  più  organi  contemporaneamente  (es.  da  
•no signs of drug-induced vasculitis and no ANCA during arthritis and several other chronic inflammatory diseases.
Wegener,  
treatment da  LES),  
with carbimazole. Repeated treatment with these agents can lead to the
To date, many studies have indicated that drug-induced development of autoantibodies, including antinuclear
• localizzate,  se  interessano  un  singolo  organo,  quindi   un  vaso  ematico  (di  grande,  medio,  piccolo  ca-­‐
vasculitis may be a complication of therapy with prior use antibodies (ANA), anti-dsDNA and anti-cardiolipin
libro)  medications
of certain confinato   iin n   usome n   singolo   organo;  
patients, generalmente  
and unreported sono   incidentali  
antibodies, in up to 10%(es.   dopo   asportazione  
of patients. 26
The autoantibody di   ute-­‐
ro,  undiagnosed
and/or colecisti,   ecases tc.)   emay
  possono  
be beyond manifestarsi   in   tutti  synthesis
our imagination. gli   organi.  
is Iassociated
l   rischio   pwith
erò  acgreater
he   possano   diventare  
cumulative dose ofsi-­‐
stemiche  è  basso.  Il  quadro  morfologico  è  uguale  a  quello  delle  vasculiti  sistemiche  (c’è  la  necrosi).  
As shown in table 1, the most often implicated drug in therapy. Although uncommon, some patients receiving
the published work is propylthiouracil, which may result anti-TNF-a agents were found to develop vasculitis.22
Per  esempio  nel  contesto  di  un  tessuto  con   u n   t umore   che  libera  antigeni  tumorali  è  verosimile  che  
from more frequent prescriptions in clinical practice.13,17,18 Medications, such as biological agents, are geared toward
ci   s ia   u na   v asculite   d
Propylthiouracil is a common anti-thyroid drug widely a   c omplessi   i mmuni;   i n   q uesto  
targetingsi  
c aso   segue  immune
specific il  paziente   per  il  tumore  
mechanisms, e  si  fmay
and they a  an-­‐
usedche  un  follow  up  per  la  vasculite  (che  non  va  trattata,  ma  c’è  un  bassissimo  il  rischio  che  possa  di-­‐
all over the world. In the published work, over 100 skew the immune response dramatically.
cases of propylthiouracil-induced
ventare  sistemica).   vasculitis have been Leukotriene antagonists (LTA, such as montelukast and
reported. Further studies in pathogenesis, treatment and zafirlukast) have been implicated in the pathogenesis of

Radić, et al. Drug-induced vasculitis.

 2.  LESIONI  CHE  MIMANO  LE  VASCULITI  (MIMICS)  
 
Le  mimics  sono  lesioni  che  simulano  un  quadro  di  vasculite,  sono  caratterizzate  dell’interessamento  di  un  
vaso   (di   calibro   grande,   intermedio   e   piccolo)  da   un  processo   non   infiammatorio,   quindi   un   danno   vascola-­‐
re  non  vasculitico  (che  non  presenta  le  alterazioni  morfologiche  caratteristiche  delle  vasculiti).  
Il  processo  che  causa  il  danno  cambia  a  seconda  del  calibro  del  vaso  coinvolto.  
• nei  vasi  di  grande  calibro  la  lesione  può  essere  causata  da  un  processo:  
o infettivo.   Le   vasculiti   infettive   qualche   volta   possono   essere   delle   mimics:   in   questo   caso  
l’agente  patogeno  si  deposita  sul  vaso  e  ne  causa  un  danno  diretto;  ad  esempio  ricordiamo:  
§ l’aspergillo,  che  negli  immunodepressi  si  localizza  nel  polmone  e  causa  danno  polmonare  
e  diffuso:  può  determinare  nella  fase  di  disseminazione  necrosi  della  parete  dei  vasi,  
§ il  mucromices,  un  fungo  saprofita  che  diventa  patogeno  
nei  pazienti  diabetici  (con  DM1)  e  negli  immunodepressi;  
in   questi   contesti   clinici   circola   nel   sangue   e   si   localizza  
nei  tessuti  causando  necrosi  e  infiammazione).  
In   caso   di   interessamento   delle   pareti   di   un   vaso,   i   funghi  
possono   causare   un   aneurisma   micotico,   per   esempio  
dell’aorta   o   della   arteria   renale;   la   penetrazione   dei   funghi  
nelle   pareti   di   questi   vasi,   esposte   a   un   flusso   veloce,   non   av-­‐
viene  attraverso  l’endotelio  ma  per  mezzo  dei  vasa  vasorum  
(in  cui  il  flusso  è  più  lento):  dopo  esser  giunto  nello  spessore  
della  parete,  il  fungo  innesca  un  danno  che  esita  in  un  aneuri-­‐
sma;  
o iatrogeno:  per  esempio  la  radioterapia  può  causare  un  quadro  che  simula  una  vasculite8:  si  os-­‐
serva  una  alterazione  dell’endotelio  (iperplasia  intimale  reattiva)  e  delle  tonache  vasali,  in  cui  
si   accumula  collagene,   quindi   la   fibrosi   dei   vasi   e   il   restringimento  del  lume.  Da   un   punto   di   vi-­‐
sta  morfologico  assomiglia  alla  sclerodermia:  più  che  l’infiammazione  e  la  necrosi  si  osserva  un  
restringimento  del  lume.  Il  quadro  clinico  è  come  quello  della  vasculite:  si  può  osservare  una  
porpora,  ma  quello  che  sottostà  a  questa  manifestazione  non  è  una  vasculite  ma  una  altera-­‐
zione  della  parete  di  un  vaso  dovuta  alla  radiazione;  
o altri;  
• nei  vasi  di  medio  calibro  la  lesione  può  essere  causata  da:  
o una   neoplasia   maligna:   ad   esempio   linfomi   e   leucemie.   Le   cellule   linfomatose   o   leucemiche  
possono   penetrare   all’interno   dei   vasi   e   crescere   al   loro   interno,   mimando   una   vasculite   (sem-­‐
brano  elementi  infiammatori);  
o condizioni   di   ipercoagulabilità:   come   la   coagulazione   intravasale   disseminata,   la   porpora  
trombotica   trombocitopenica9,   la   sindrome   emolitico-­‐uremica10   e   la   sindrome   da   anticorpi  
antifosfolipidi.  In  queste  patologie  c’è  uno  stato  di  coagulazione  intraluminale  che  determina  

                                                                                                                       
8
 Così  come  la  radioterapia  pelvica  per  il  tumore  dell’utero  può  causare  una  cistite  attinica  che  a  volte  può  portare  alla  
cistectomia.  
9
 La  PTT  è  una  malattia  microtrombotica  caratterizzata  dalla  deposizione  piccoli  trombi  nei  piccoli  vasi  della  cute  e  di-­‐
struzione  delle  emazie  (anemia  emolitica  traumatica).  
10
 La  SEU  è  una  malattia  microtrombotica  caratterizzata  da  accumulo  di  microtrombi  di  fibrina  nell’arteriola  afferente  
e  nel  seno  del  glomerulo:  di  conseguenza  dal  seno  il  sangue  si  porta  direttamente  nell’arteriola  efferente  e  si  osserva-­‐
no  emolisi  da  trauma,  distruzione  dell’endotelio,  diminuzione  della  filtrazione  e  uremia.  
 l’accumulo  di  trombi  di  fibrina  sulla  parete  dei  simulando  in  parte  una  vasculite,  in  particolare  
la  crioglobulinemia  mista  essenziale  (dove  però  ci  sono  microtrombi  di  crioglobuline);  
o altri  processi;  
• nei  vasi  di  piccolo  calibro  la  lesione  può  essere  causata  da:  
o embolie  grassose  di  colesterolo  proveniente  da  una  placca  aterosclerotica.  La  placca  ateroma-­‐
sica  è  formata  da  lipidi  (gialli  prima  della  processazione  e  poi  bianchi  perché  con  le  procedure  
vengono  persi)  non  riconosciuti  come  self,  che  vengono  circondati  da  una  reazione  granuloma-­‐
tosa.  Se  la  placca  si  rompe  partono  gli  emboli  che  si  fermano  più  a  valle  nella  cute  o  nel  rene  
dove   causano   lesioni   microischemiche   (al   microscopio   si   osserva,   nel   punto   in   cui   c’era   la   plac-­‐
ca,  uno  spazio  vuoto  aghiforme);  
o radioterapia:   i   pazienti   irradiati   presentano   sempre   lesioni   vascolari,   soprattutto   desquama-­‐
zione  endoteliale  con  conseguente  esposizione  al  flusso  sanguigno  del  connettivo  sottoendote-­‐
liale,  che  innesca  un  processo  di  coagulazione  (non  è  una  vasculite);  
o sarcoidosi:  è  una  malattia  sistemica  caratterizzata  da  un  quadro  di  patologia  granulomatosa  (ci  
sono  granulomi  non  necrotizzanti  con  un  substrato  del  tipo  immunitario);  
o linfomi  (v.  sopra);  
o vasospastic  disorders,  dovuti  all’esposizione  a  sostanze  allucinogene  e  droghe  (cocaina).  I  pa-­‐
zienti   che   fanno   uso   di   queste   sostanze   possono   essere   affetti   da   patologie   vascolari   anche  
gravi  a  carico  dei  vasi  renali  (glomerulonefriti)  e  non  solo;  
o arterosclerosi:   coinvolge   i   vasi   arteriosi   dove   c’è   un   accumulo   di   materiale   grasso   nel   sotto   en-­‐
dotelio,  che  determina  una  reazione  infiammatoria  ed  un  ristringimento  del  lume.  
 
3.  PSEUDOVASCULITI  
 
Mentre  nelle  vasculiti  c’è  danno  vascolare,  nelle  mimics  c’è  danno  vascolare  non  vasculitico,  nelle  pseudo-­‐
vasculiti   si   osserva   una   danno   collaterale,   che   non   interessa   il   vaso,   con   lesioni   spesso   a   livello   cutaneo   che  
sembrano  dovute  a  una  vasculite.  
Un  esempio  classico  è  quello  della  terapia  anticoagulante:  nella  gangrena  da  Warfarin  (Coumadin)  non  c’è  
un  danno  vascolare,  ma  solo  un  meccanismo  che  ha  fatto  fuoriuscire  le  emazie.  
Le  pseudovasculiti,  riscontrabili  soprattutto  a  livello  cutaneo,  possono  essere  suddivise  in  due  gruppi:  
• emorragiche,  se  si  manifestano  con  petecchie;  sono:  
o traumatiche,  
o da  farmaci,  
o da  disturbi  della  coagulazione,  
• su  base  occlusiva.  
 17.$PATOLOGIA$DELLA$CUTE$
!
La#patologia(della(cute#rappresenta#una#delle#più#frequenti#patologie#diagnosticate#dall’anatomia#patologi6
ca#(20%#dei#campioni),#perché#è#visibile#direttamente#all’ispezione#e#caratterizzata#da#un#approccio#diagno6
stico#semplice:#infatti#è#facile#effettuare#una#biopsia#cutanea#(basta#tagliare#con#un#bisturi#una#losanga,#o#
fare#una#punch#biospsy),#anche#in#regime#ambulatoriale.#Quindi#la#tentazione#di#fare#biopsie,#soprattutto#per#
dirimere#quesiti#di#diagnosi#differenziale,#è#alta.#
Inoltre,#un’alterazione#della#cute#può#essere#anche#una#spia#di#una#patologia#sistemica.#
#
Dopo!aver!studiato!l’istologia!normale!della!cute;!la!trattazione!riguarderà:!
A. le!patologie$infiammatorie$della$cute,!
B. la!patologia$neoplastica$non$melanocitaria,!
C. la!patologia$neoplastica$melanocitaria.!
!
ISTOLOGIA$NORMALE$DELLA$CUTE$
$
La!cute!è!un!organo!formato!dalle!seguenti!componenti:!
• epidermide,!un!epitelio!pavimentoso!pluristratificato!cheratinizzato!formato!dai!seguenti!strati:!
o strato$basale,$
o strato$parabasale,$
o strato$spinoso,$
o strato$granuloso,$
o strato$corneo!(più!spesso!a!livello!dei!piedi!e!delle!mani).!
Questo!epitelio!poggia!su!una!membrana!basale,!che!si!trova!all’interfaccia!con!il!derma.!La!memF
brana$ basale!va!valutata!nelle!patologie!neoplastiche!per!capire!se!c’è!stata!o!meno!invasione!da!
parte!del!tumore;!

!
• derma,!un!tessuto!connettivo!contenente!vasi$e$nervi!che!si!divide!a!sua!volta!in:#
o derma$papillare,!formato!da!una!delicata$e$regolare$rete$di$fibre$collagene,!che!varia!a!seconF
da!della!sede.#
In!alcuni!distretti!(es.!testaFcollo)!sono!ben!evidenti!papille!dermiche!(estroflessioni!di!derma!
perso!la!superficie)!alternate!ad!estroflessioni!dell’epidermide!in!senso!opposto:!è!la!cosiddetF
ta!rete#ridges.!Nelle!papille!dermiche!si!osservano!numerosi!vasi!di!piccolo!calibro!(interessati!
nelle!vasculiti!leucocitoclasiche)!e!un!connettivo!molto!lasso;#
 oderma$ reticolare,! più! profondo,! formato! da!
fibre$collagene$spesse!e!fibre!elastiche!orienF
tate!in!maniera!variabile.!Contiene!gli!annesF
si$cutanei!(presenti!ad!altezze!variabili);!#
La!divisione!tra!derma!papillare!e!reticolare!non!è!
semplicissima,!specialmente!nella!cute!soggetta!a!
invecchiamento! e/o! a! danno! attinico! (dovuto!
quindi!all'esposizione!ai!raggi!solari);!
• ipoderma! (“al! di! sotto! del! derma”),! formato! dal!
tessuto!adiposo!sottocutaneo,!spesso!sepimentaF
to! da! tralci! fibrosi! di! collagene! provenienti! dal!
derma!reticolare!sovrastante,!
• annessi$ cutanei,!che!comprendono!le!ghiandole$ sudoripare!(profonde!al!confine!con!tessuto!adiF
poso)!e!gli!annessi$pilosebacei,!formati!da!peli,!muscoli!erettori!del!pelo!e!ghiandole!sebacee1.!
Questa!architettura!presenta!minime$diversità!nei!vari!distretti!anatomici2!e!a!seconda!dell’età!del!pazienF
te3:!il!patologo,!poiché!a!volte!deve!fare!la!diagnosi!sulla!base!di!alterazioni!minime,!deve!sapere!da!dove!
proviene!il!campione!di!cute.!
!
CITOTIPI$DELL’EPIDERMIDE
Oltre!ai!cheratinociti,!che!sono!le!cellule!più!rappresentate!dell’epidermide,!adibite!alla!secrezione!di!cheF
ratina,!gli!altri!citotipi!dell’epidermide!sono:!
• i$melanociti:!sono!piccole!cellule$singole!con!citoplasma$chiaro!che!si!trovano!lungo!la!membrana!
basale,!e!non!sono!ben!visibili!all’EE;!sono!positive!a!SF100!(marker!delle!cellule!che!derivano!dalla!
cresta! neurale,! quindi! anche! delle! cellule! di!
Schwann! e! sustentacolari)! e! a! melanFA$ (o!
A103,!che!colora!anche!i!tumori!della!corticaF
le!del!surrene).!Nel!dettaglio:!
o il!loro!numero!è!variabile:!sono!presenti!
rispetto!ai!cheratinociti!basali!in!un!rapF
porto! che! va! da! 1:4$ a$ 1:10,! a! seconda!
che! la! zona! della! cute! sia! esposta! (1:4,!
aree!più!pigmentate)!o!non!esposta,!
o sono! distribuiti! in! modo! regolare! nello!
strato$basale!separati!dai!cheratinociti,!
o producono!melanina!che!viene!accumuF

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
1
!Il! numero! delle! ghiandole! piloFsebacee! deve! essere! valutato:! sapendo! per! esempio! che! a! livello! dello! scalpo! le!
ghiandole! piloFsebacee! sono! molto! presenti,! se! ne! troviamo! un! numero! ridotto! potremmo! pensare! all'alopecia! o!
comunque! a! qualcosa! di! patologico,! mentre! se! stiamo! osservando! cute! di! avambraccio! sarà! normale! trovarne! una!
piccola! quantità.! La! lunghezza! dei! peli! è! indicativa! del! tratto! cutaneo! che! analizziamo,! perché! nella! cute! del! cuoio!
cappelluto!i!peli!sono!profondi,!nella!restante!cute,!invece,!sono!bassi.!
2
!In! alcuni! distretti! (es.! testaFcollo)! si! alternano! papille! dermiche! a! estroflessioni! dell’epidermide:! in! queste! aree! le!
alterazioni!sono!a!stretto!contratto.!A!questo!livello!le!vasculiti!sono!leucocitoclasiche!(capillari!e!postFcapillari).!
3
!Il!“Journal!of!anatomy”!nel!2014!ha!pubblicato!un!lavoro!di!un!gruppo!spagnolo!che!ha!studiato!cute!di!pazienti!con!
età!diversa:!nella!cute!del!neonato!le!fibre!collagene!sono!tutte!parallele!e!c'è!una!chiara!definizione!dei!due!strati!del!
derma,!nell'adulto!le!fibre!sono!più!spesse!e!intrecciate,!infine!nell'anziano!si!ritorna!ad!una!struttura!simile!a!quella!
del! neonato,! ma! con! delle! fibre! collagene! molto! meno! spesse! e! il! derma! papillare! ispessito.! Ciò! ci! interessa! per!
comprendere!a!fondo!cosa!può!essere!identificato!come!patologico!e!cosa!invece!non!lo!è.!
 lata!nei!melanosomi!e!poi!subito!trasferita!ai!cheratinociti!dello!strato!basale!e!serve!a!protegF
gere!la!cute!dalle!radiazioni!ultraviolette,!
o sono!cellule!piccole.!Possono!essere!confuse!con!le!cellule!di!Langerhans,!ma!differiscono!da!
esse!per!la!posizione:!il!melanocita!si!trova!nello!strato!basale,!la!cellula!di!Langerhans!in!una!
posizione!intermedia;!il!reperto!di!melanociti!in!un’altra!posizione!o!in!numero!maggiore!è!inF
dicativo!di!qualcosa!di!patologico;!
• cellule$di$Langherans:$sono!cellule$istiocitarie$residenti!(macrofagi)!localizzate!nello!strato!spinoso!
intermedio!dell’epidermide.!Sono!cellule!allungate,!ricche!di!prolungamenti,!positive!all’SF100,!o!a!
marker!istiocitari!come!il!CD1A$e!il$CD68.#Hanno!diverse!funzioni:!vengono!attivate!in!molte!forme!
di!infiammazione!cronica!della!cute,!sono!responsabili!dell'immunità!della!cute!ed!hanno!a!che!fare!
con!la!migrazione!dei!linfociti!T.!Quindi!aumentano!in!numero!in!caso!di!infiammazione!o!nei!linF
fomi$cutanei;$
• cellule$ di$ Merkel:! sono! cellule$ neuF
roendocrine! della! cute,! distribuite!
prevalentemente! lungo! la! membraF
na$ basale! e! associate! alle! terminaF
zioni$ nervose! del! derma! papillare!
che!arrivano!fino!all'epidermide.!SoF
no! raramente! visibili! in! condizioni!
normali! ma! si! colorano! con! marker!
neuroendocrini! (cromogranina$ e$ siF
naptofisina). !
Le!patologie!dei!melanociti!sono!le!più!comuni,!quelle!delle!cellule!di!Langerhans!e!delle!cellule!di!Merkel!
(tumori!neuroendocrini!della!cute)!sono!più!rare.!!
 A.$PATOLOGIE$INFIAMMATORIE$DELLA$CUTE!
$
GENERALITA’$E$APPROCCIO$ALLA$DIAGNOSI$
!
Le!patologie$infiammatorie$della$cute!che!vengono!biopsate!(per!le!altre!la!diagnosi!è!clinica)!sono!difficili!
da!diagnosticare!in!quanto!non!hanno!un!prototipo:!presentano!molte!insidie!di!diagnosi$differenziale!ed!è!
indispensabile!per!la!diagnosi!di!certezza!un’integrazione!delle!informazioni!cliniche!(correlazioni$anatomoF
cliniche).!
• Infatti!numerose!patologie!infiammatorie!hanno!morfologia$simile,$perché!la!cute!risponde!ad!una!
patologia!infiammatoria!in!maniera!stereotipata:!ci!sono!dei!pattern!generali!per!tante!malattie,$e,!
al!contrario,!la!stessa!patologia!può!avere!una!morfologia!differente!a!seconda!dalla!fase$di!evoluF
zione! della! lesione! (se! osservassimo! una! lesione! come! un! pomfo! un'ora! dopo! la! sua! comparsa! o!
dopo!una!settimana,!vedremmo!cose!differenti).!!
• L’esame!istopatologico!isolato!ha!numerose!limitazioni!e!deve!essere!correlato$con$la$diagnosi$difF
ferenziale$clinica!e!l’osservazione$macroscopica:$quindi!la!diagnosi!morfologica!si!fa!a!partire!da!alF
cune!ipotesi!cliniche!di!diagnosi!differenziale.!
• Per! le! lesioni! infiammatorie! della! cute! di! solito! si! effettuano! piccole$ biopsie$ incisionali! o! punch(
biopsy!(che!preleva!un!cilindretto!di!cute!di!0,5!cm!grazie!a!una!sorta!di!ghigliottina).!
• Un!problema!è!che!spesso!la!biopsia!si!fa!dopo$la$terapia$cortisonica,!che!altera!il!quadro!morfoloF
gico!specifico.!
!
REQUISITI$PER$UNA$CORRETTA$DIAGNOSI$
Per!giungere!a!una!corretta!diagnosi!sono!indispensabili!le!seF
guenti!informazioni!cliniche:!
• sede!della$lesione,!in!quanto!la!cute!ha!una!morfoloF
gia! diversa! a! seconda! della! sede! e! ci! possono! essere!
cambiamenti!parafisiologici,!
• aspetto$ in$ vivo,! come! appare! la! lesione! (es.! placca,!
nodulo,!etc.;!v.!fig.),!
• numero$di$lesioni,$
• epoca$di$insorgenza,$
• sintomatologia$associata!(es.!febbre,!asma,!etc;!la!cuF
te!è!la!spia!di!tante!patologie!sistemiche),!
• anamnesi$ personale$ e$ familiare,$ per!esempio!la!preF
senza!di!sindromi!sistemiche!note,$
• presenza$ di$ alterazioni$ genetiche$ predisponenti,$ soF
prattutto!di!tipo!immunitario,$
• terapie$locali$o$sistemiche,!che!possono!aver!alterato!
il!quadro,!
• diagnosi$ differenziale$ clinica.$ E’! fondamentale! che! chi! ha! fatto! la! biopsia! compili! la! richiesta! di!
esame!istologico!inserendo!delle!ipotesi!diagnostiche!formulate!durante!l’esame!clinico!(il!probleF
ma!è!la!biopsia!cutanea!può!essere!fatta!da!qualsiasi!medico!che!sappia!mettere!i!punti;!quindi!le!
informazioni!possono!essere!carenti!e!la!diagnosi!è!più!difficile).!
!
!
REAZIONE$DELLA$CUTE$A$EVENTI$PATOGENI$
In!risposta!a!eventi!patogeni!si!possono!osservare!nella!cute!della!alterazioni,!ovvero!delle!lesioni!elemenF
tari,!che!si!combinano!in!pattern.!
!
Lesioni$elementari$
Nell’epidermide!si!osservano,!in!generale,!iperplasia!e!alterazione!della!maturazione,!a!volte!accompagnate!
dalla!presenza!di!un!infiltrato!infiammatorio!intraepiteliale.!Nel!dettaglio,!alcune!lesioni$ elementari$ della$
epidermide!sono:!
• l’acantosi:! è! un! inspessimenF
to!dell’epidermide!causato!da!
una! iperplasia! delle! cellule!
dello!strato!spinoso;!
• la!papillomatosi:!è!un!aumenF
to! del! connettivo! del! derma!
papillare! con! formazione! di!
prolungamenti! (i! rete# ridges!
diventano! più! spessi)! e! assotF
tigliamento! della! epidermide!
sovrastante; !
• la!cheratosi:!è!un!aumento!dello!spessore!dello!strato!corneo!che!può!essere:!
o uguale!a!quello!normale!(struttura!conservata)!ma!solo!inspessito!a!causa!dell’aumento!della!
cheratinizzazione!(ortoFcheratosi),!
o caratterizzato!da!un!difetto!dalla!maturazione,!ovvero!dalla!presenza!nello!strato!corneo!di!celF
lule!con!i!nuclei,!fisiologicamente!assenti!(paracheratosi),!
o causato!da!un’alterazione!del!processo!di!cheratinizzazione,!con!presenza!di!cheratina!già!nelle!
cellule!dello!strato!spinoso!(discheratosi).!
• la!bolla,!conseguenza!di!un!distacco!(caratteristico!delle!patologie!bollose)!che!può!avvenire!nello!
spessore!dell’epidermide!(con!formazione!di!una!bolla$intraepidermica)!o!fra!derma!ed!epidermide!
(con!formazione!di!una!bolla$dermoFepidermica).!
Nell’immagine!sono!riportate!per!completezza!tutte!le!alterazioni!elementari.!
!

!
!
Invece,!nel!derma!si!possono!osservare:!
• infiltrati$ infiammatori$ perivascolari! (soprattutto)! o! diffusi,! che! possono! essere! superficiali! (nel!
derma!papillare)!e/o!profondi$(nel!derma!reticolare).!Tali!infiltrati!possono!essere!linfocitari,!granuF
locitari,!neutrofili!o!eosinofili,!plasmacellulari;!
 • flogosi$ granulomatosa$ (rara):!questo!reperto!può!essere!utile!per!dirimere!un!quesito!di!diagnosi!
differenziale;!
• vasculiti:! bisogna! escludere! eventuali! infiammazioni! delle! pareti! dei! vasi,! in! quanto! le! vasculiti! si!
manifestano!spesso!con!segni!cutanei!(comunque!le!vasculiti!non!rientrano!tra!le!patologie!infiamF
matorie!della!cute;!formano!un!capitolo!a!sé!stante).!
!
Pattern$
La!combinazione!di!queste!alterazioni,!che!non!sono!specifiche,!porta!all’identificazione!di!alcuni!pattern,!
ovvero!di!grandi$categorie!(gruppi!di!patologie)!che!comprendono!molteplici!malattie;!è!poi!indispensabile!
l’integrazione!con!la!clinica!per!arrivare!alla!diagnosi!di!maggiore!probabilità.!
I!pattern!caratteristici!dell’epidermide!sono:!
• la! dermatite$ spongiotica/eczematosa,! caratterizzata! da! spongiosi,! ovvero! dalla! presenza! di! spazi!
tra!le!cellule!indicativi!di!edema$intercellulare!nell’epidermide!(strato!spinoso);!
• la!dermatite$psoriasiforme,!caratterizzata!da!papillomatosi!e!infiammazione$del$derma$papillare,!
• il!lichen!(o!dermatite$lichenoide!da!interfaccia),!
• le!malattie$ bollose!o!con!acantolisi!(nei!disordini!acantolitici!degenerano!le!spine!intercellulari,!si!
perde!il!contatto!tra!le!varie!cellule,!e!si!formano!le!bolle).!
I!principali!pattern!del!derma$e$ipoderma!sono:!
• la!dermatite$perivascolare$interstiziale$superficiale/profonda$o$diffusa!(se!sono!presenti!infiltrati!
perivascolari),!
• la!dermatite$granulomatosa,!
• i!processi$fibrosanti,!
• i!processi$vasculitici!(processi!infiammatori!della!parete!dei!vasi),!
• i! processi$ infiammatori$ dell’ipoderma,! come! la! panniculite4.! Essa! è! caratterizzata! da! flogosi! proF
fonda!(istiociti!nell’ipoderma)!e!necrosi!degli!adipociti,!e!si!manifesta!con!lesioni!dolorose!in!cui!la!
cute!diventa!fissa!e!dura;!anche!chiamata!cellulite!lipofagica,!è!una!delle!complicanze!del!diabete;!!
• i!depositi$di$derma.$
!
Quindi!mettendo!insieme!le!lesioni$elementari!e!i!pattern,!ci!si!orienta!verso!una!delle!seguenti!patologie!
infiammatorie!della!cute,!che!verranno!trattate!singolarmente:!
1. la!dermatite$eczematosa$(allergiche,$spongiotiche),$
2. la!psoriasi$e!la$dermatite$psoriasiforme,$
3. il!lichen$planus$e!la$dermatite$lichenoide,$
4. il!pemfigo$volgare,$una!malattia!bollosa,$
5. il!pemfigoide$bolloso,!una!malattia!bollosa,$
6. altre$patologie$rare.$
!
$
$
$
$
$

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
4
!Il!prototipo!della!panniculite!è!la!pancreatite$ acuta,!in!cui!si!osserva!necrosi!del!tessuto!adiposo!dell’omento!o!del!
meso! (steatonecrosi).! Anche! i! linfomi! possono! avere! localizzazione! esclusiva! nel! tessuto! adiposo! sottocutaneo,! e!
vanno!quindi!in!diagnosi!differenziale!con!la!patologia!infiammatoria!dell’ipoderma.!
 1.$DERMATITE$ECZEMATOSA$
$
La! dermatite$ ecztematosa! (anche! detta! allergica! o! spongiotica)! rappresenta! uno! dei! pattern! più! comuni,!
può!essere!localizzata$o$diffusa,!ed!è!caratterizzata!da!un!quadro$clinico$molto$variegato. !
Il!paziente!ha!una!eruzione$eritematosa,$con$macchie$pruriginose$spesso!multiple!che!possono!diventare$
papuloFvescicolari!(un’area!eritematosa!può!diventare!rilevata,!formare!quindi!una!papula,!ed!evolvere!in!
vescicola).!
Può! avere! cause! differenti,! ma! generalmente! è! su! base! allergica5!(dermatite! da! contatto,! assunzione! di!
farmaci,!ingestione!di!cibi).!!
La!biopsia!è!indicata!solo!se!le!manifestazioni!sono!cliniche!o!recidivanti;!da!un!punto!di!vista!morfologico!
si!osservano:!
• spongiosi:!accumulo!di!fluido!nella!epidermide!(edema$intercellulare!dei!cheratinociti)!
• possibile!formazione!di!vescicole$intraepidermiche,!se!l’edema!è!importante;!in!questo!caso!va!in!
diagnosi!differenziale!con!una!dermatite!spongiotica!o!una!dermatite!bollosa,!
• infiltrazione$linfocitaria!dell’epidermide.!
Nel! dettaglio,! si! distinguono! diverse$ fasi! con! gradi! variabili! di! iperplasia! dell’epidermide! (papillomatosi! e!
acantosi):!
• in!acuto!prevale!la!spongiosi,!associata!alla!cheratosi!dovuta!alle!lesioni$secondarie$da$grattamenF
to!(ortocheratosi!che!diventa!paracheratosi!se!la!patologia!è!recidivante);!si!osserva!una!lieve!papilF
lomatosi;!
• in!cronico,!quando!la!malattia!è!in!regressione,!non!ci!sono!più!vescicolazioni!e!si!osserva!un!patF
tern!tipico!delle!dermatiti$psoriasiformi,!l’edema!si!riduce!e!c’è!acantosi.!
E’!fondamentale!la!correlazione!con!la!clinica6,!soprattutto!il!fase!cronica,!in!cui!si!rischia!(in!assenza!di!inF
formazioni!cliniche)!di!confondere!questa!patologia!con!una!dermatite!psoriasiforme.!
!

!!!!!! !
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
5
!Ad! esempio! nei! bambini! con! asma! e! malattie! allergiche! sono! tipiche! le! dermatiti! atopiche! (dovute! a! fattori!
endogeni),! mentre% nell'adulto% più% comunemente% sono% legate% a% fattori% esogeni;% uno% degli% esempi% più% classici% è% la%
dermatite(da(contatto,(dermatiti(in(qualche(modo(allergiche(in(cui(c’è(il(riconoscimento(di(un(allergene.!
6
!Se! il! paziente! ha! questo! quadro! da! 6! mesi! a! poussè& recidivanti& possiamo& pensare& all’evoluzione& di& una& dermatite&
spongiotica,! se! invece! si! ha! dopo! 15! giorni! dobbiamo! immaginare! qualcosa! di! diverso.! Quindi! la! diagnosi! dipende!
molto!dalla!tempistica.!
 2.$PSORIASI$(DERMATITE$PSORIASIFORME)$
!
La! psoriasi! è! una! malattia$ dermatologica$ cronica! papuloF
squamosa$molto!comune:!è!un’entità!clinica!e!anatomica.!InF
vece,!le!lesioni!che!non!sono!psoriasi!ma!che!sono!caratterizF
zate!da!una!morfologia!simile!a!quella!della!psoriasi!!prendoF
no!il!nome!di!dermatiti$psoriasiformi.!
La!psoriasi!è!facilmente!diagnosticabile!con!la!clinica:!si!osserF
vano!lesioni$eritematose$e$ipercheratosiche!localizzate!in!seF
di$tipiche,!come!il!gomito,!gli!arti!inferiori,!le!pieghe!intergluF
tee,!il!cuoio!capielluto.!
La! biopsia! è! indicata! quando! la! malattia! non! è! tipica! perché!
c’è! la! possibilità! che! tale! quadro! di! dermatite! psoriasiforme!
sia!causato!da!infezioni$fungine$croniche$della$cute!(la!coloraF
zione!con!il!PAS!è!dirimente!in!quanto!evidenzia!i!microrganiF
smi! fungini),! o! da! linfomi$ cutanei$ primitivi! (come! la! micosi!
fungoide,!ma!in!questo!caso!ci!sono!linfociti!atipici).!
Da!un!punto!di!vista!morfologico!si!osservano:!
• papillomatosi,! ovvero! iperplasia!
dell’epidermide!con!allungamento!reF
golare$ delle! papille! dermiche! (che! asF
sumono!un!aspetto!“a!dente!di!sega”).!
• paracheratosi$ a$ placche$ (discontinua,!
ovvero!intervallata!da!aree!di!ortocheF
ratosi):!si!osservano!i!nuclei!nello!straF
to!corneo!dell’epidermide,!
• esocitosi! di$ linfociti$ e$ neutrofili:! è! la!
migrazione!delle!cellule!infiammatorie!
dal! derma! (loro! sede! fisiologica)!
all’epidermide,!dove!possono!formare!
microFascessi! caratteristici! della! psoF
riasi! (accumulo! di! granulociti! nello!
strato! corneo! paracheratosico! o! nello!
strato!spinoso);!
• capillari$prominenti$nell’apice$delle$papille$dermiche,!al!di!sopra!delle!quali!l’epidermide!è!assottiF
gliata:! la! compresenza! di! questi! due! fattori! (tanti! capillari! iperemici! e! assottigliamento!
dell’epidermide)!può!provocare!sanguinamenti!dopo!strofinamento!o!grattamento.!
Nella! dermatite$ psoriasiforme,! a! differenza! della! psoriasi,! le! papille! sono! più! irregolari,! non! ci! sono! gli!
ascessi! e/o! manca! una! storia! clinica! di! psoriasi! (es.! familiarità,! presenza! di! artrite);! la! dermatite! psoriasiF
forme!va!in!diagnosi!differenziale!con!la!dermatite!eczematosa!in!fase!cronica.!!!
!
3.$DERMATITI$DA$INTERFACCIA:$LICHEN$PLANUS$E$DERMATITI$LICHENOIDI$
$
Le!dermatiti$da$interfaccia!sono!patologie!infiammatorie!cutanee!in!cui!la!flogosi!è!presente!all’interfaccia$
tra!il!derma!e!l’epidermide!(dal!derma!superficiale!si!estende!allo!strato!basale!dell’epidermide).!
Il! prototipo! delle! dermatiti! da! interfaccia! è! il! liF
chen,! una! malattia! infiammatoria! mucoFcutanea7!
di! origine! immunitaria! che! si! manifesta! clinicaF
mente!con!papule$e$placche$pruritiche,!di!dimenF
sioni! variabili! da! pochi! mm! a! 1! cm;! il! paziente! di!
conseguenza! si! gratta! causando! lesioni! secondaF
rie,!facilitando!le!sovrainfezioni!e!mascherando!un!
po'! il! pattern.! Le! lesioni! cutanee! che! presentano!
caratteristiche!simili!a!quelle!del!lichen!prendono!
il!nome!di!dermatite$lichenoide. !
Da!un!punto!di!vista!morfologico!si!osservano:!
• flogosi! del$ derma$ superficiale! che! si! estende! allo! stato! basale! dell’epidermide,! con! infiltrato$ inF
fiammatorio! linfocitario,! diffuso! “a$ banda”! a! livello! della! giunzione! dermoFepidermica! (non! è! un!
infiltrato! perivascolare! come! nella! psoriasi):! in! questa! sede! esso! causa! la! distruzione! dello! strato!
basale.!
La! melanina! dei! melanociti! viene!
persa! e! poi! fagocitata! dagli! istiociti,!
che! appaiono! come! cellule! pigmenF
tate!dette!melanofagi;!
• ipercheratosi$ ortocheratosica:$ semF
pre!presente!(ma!l’epidermide!non!è!
inspessita!come!nella!psoriasi);!il!reF
perto! di! paracheratosi! invece! escluF
de!la!diagnosi!di!lichen,!
• ipergranulosi:! aumenta! lo! strato!
granuloso! dell’epidermide,! a! causa!
non!di!un!difetto!di!maturazione!ma!
dell’iperplasia,! che! si! manifesta! anF
che!con!iperproduzione!di!cheratina.!
!
4.$PEMFIGO$VOLGARE$
$
Il! pemfigo$ volgare! è! una! dermatite! bollosa8!della! cute!
che! colpisce! gli! adultiFanziani! ed! è! causata! da! una! reaF
zione!immunitaria!contro!le!desmogeline,!proteine!che!
costituiscono! i! desmosomi! dei! cheratinociti:! questo! atF
tacco!autoimmune!determina!la!diminuzione!della!adeF
sività! dei! cheratinociti! e! predispone! all’accumulo! di! liF
quido!quindi!alla!formazione!di!bolle$intraepidermiche,!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
7
!Esistono!molte!varianti!di!lichen:!studiamo!in!questo!contesto!il!lichen!cutaneo,!ma!esiste!anche!quello!delle!mucose,!
per!esempio!del!cavo!orale:!in!questo!caso!non!c’è!la!cheratina!e!va!in!diagnosi!differenziale!con!la!leucoplachia!(la!
leucoplachia! può! essere! con! displasia,! in! questo! caso! aumenta! il! rischio! di! trasformazione,! o! senza! displasia,! per!
esempio!secondaria!a!microtraumatismi!cronici!e/o!malocclusione).!
8
!Le!lesioni!bollose!della!cute!si!distinguono!in!pemfigo!(che!può!essere!volgare,!foliaceo,!paraneoplastico),!e!pemfiF
goidi!(che!comprende:!pemfigoide!bolloso,!epidermolisi!bollosa!acquisita,!herpes!gestationis,!malattia!bollosa!con!deF
positi!lineari!di!IgA,!dermatite!erpetiforme).!Interessano!gli!adulti!anziani,!tranne!l’herpes!gestationis.!
grandi!anche!alcuni!centimetri.!!
Queste!vescicole!intraepidermiche!possono!rompersi!facilmente!(ma!tendono!a!guarire)!e!aumentare!il!riF
schio!di!infezione!(nelle!forme!gravi). !
Le!bolle!si!vedono!bene!clinicamente,!anche!se!nelle!fasi!precoci!(quando!la!bolla!ancora!non!si!è!formata)!e!
nelle!tardive!(quando!la!bolla!si!è! già!rotta!e!si!è!sovrapposta!una!flogosi)!la!diagnosi!clinica!di!malattia!bolF
losa!può!non!essere!così!semplice.!
Da!un!punto!di!vista!morfologico:!
• la!cute!può!essere!normale!o!eritematosa,!
• si! osservano! vescicole$ intraepidermiche!
causate!dalla!perdita!di!adesività!dei!cheF
ratinociti! degli! strati! parabasali,! quindi!
dallo!scollamento!di!due!strati!della!cute;!
• la!vescicola!contiene!linfociti$e$eosinofili,!
• all’immunofluorescenza$ diretta! si! osserF
vano!depositi$di$IgG$antiFdesmogleine!atF
torno! alle! membrane! citoplasmatiche! dei!
cheratinotici.! La! positività! si! osserva! anF
che! in! assenza! della! bolla,! ovvero! è! già!
presente! prima! che! si! formi! la! bolla,! e! in!
qualsiasi!distretto!cutaneo!biopsato.!Nella!
cute!normale!c’è!negatività.!
!
5.$PEMFIGOIDE$BOLLOSO$
!
Il!pemfigoide$bolloso!è!una!malattia$bollosa$della$cuF
te! che! colpisce! gli! adultiFanziani! ed! è! causata! da! una!
reazione! immunitaria! contro! alcune! proteine$ della$
membrana$ basale$ dell’epidermide;! di! conseguenza,!
secondo! meccanismi! analoghi! a! quelli! descritti! nel!
pemfigo,! si! formano! bolle! a$ livello$ della$ giunzione$
dermoFepidermica.!Clinicamente!si!manifesta!con!paF
pule!e!placche!orticarioidi!associate!a!bolle!meno!fraF
gili!(sono!più!profonde!e!non!si!rompono).$
Da!un!punto!di!vista!morfologico!si!osservano:!
• infiltrato$ infiammatorio! a! livello! del! derma!
superficiale! (giunzione! dermoFepidermica,!
come! nel! Lichen)! e! non! a! livello! intraepiderF
mico!come!nel!pemfigo,!ricco!di!eosinofili!(asF
senti! nel! Lichen):! questo! infiltrato! provoca! il!
distacco!dermoFepidermico,!
• numerosi!eosinofili$nella$bolla, !
• all’immunofluorescenza! diretta$ depositi$ liF
neari$ di$ IgG$ antiFmembrana$ basale! a! livello!
della!giunzione!dermoFepidermica.!
Va!in!diagnosi!differenziale!con!la!dermatite!spongiotica!con!vescicolazione.!
Quindi!in!queste!due!malattie!bollose!(pemfigo!e!pemfigoide)!l’immunofluorescenza$è!fondamentale!per!la!
diagnosi$ di$ certezza,!la!diagnosi!precoce!(quando!le!bolle!non!si!sono!formate)!e!la!diagnosi!differenziale!
tra!pemfigo!volgare!e!pemfigoide!bolloso;!per!la!sua!esecuzione!non!bisogna!fissare!in!formalina!il!tessuto,!
che!va!inviato!a!fresco!il!più!rapidamente!possibile,!congelato!con!azoto!liquido!e!tagliato!con!criostato!(inF
fatti!la!formalina!farebbe!perdere!la!reattività!al!tessuto).!Dopo!aver!sfidato!il!preparato!con!gli!anticorpi!
antiFanticorpi!coniugati!con!la!fluorescina!(antiFIgG,!antiFIgA,!antiFIgM,!antiFIgE,!antiFC3),!l’osservazione!si!fa!
al!microscopio!a!fluorescenza.!!

!
Queste!lesioni!eritematose!a!volte!sono!la!spia!dei!linfomi!cutanei!come!la!micosi$fungoide,!il!prototipo!dei!
linfomi!cutanei!(in!cui!però!sono!presenti!cellule!atipiche).!
$
$ PEMFIGO$ PEMFIGOIDI$
Autoanticorpi$$ AntiFdesmogleine! AntiFproteine!della!MB!
Localizzazione$della$bolla$$ Intraepidermica!(sovrabasale)! Giunzione!DE!
Immunofluorescenza$$ Positività!IgG!sovra!basale! Positività!IgG,!IgA,!C3!lineare!su!MB!
Clinica$$$ Bolle!fragili,!che!tendono!a!guarire! Bolle!dure,!che!necessitano!di!CHIR!
spontaneamente!
Età$$ AdultoFanziano! AdultoFanziano!(ad!eccezione!
dell’herpes!gestationis)!
 B.$PATOLOGIA$NEOPLASTICA$DELLA$CUTE$NON$MELANOCITARIA$
!
CLASSIFICAZIONE$DELLE$NEOPLASIE$DELLA$CUTE$
• Neoplasie$dell’epitelio$di$superficie,!ovvero!dell’epidermide:!sono!quelle!più!comuni!in!assoluto.!
• Neoplasie$degli$annessi$cutanei:!in!genere!si!tratta!di!tumori!benigni!e!estremamente!rari;!si!trovano!
nel!derma!e!si!comportano!come!le!lesioni!dell’epitelio!di!superficie.!
• Lesioni$e$neoplasie$melanocitarie$
• Neoplasie$mesenchimali:!a!livello!cutaneo!insorgono!molte!lesioni!mesenchimali,!che!si!manifestano!
sotto!forme!di!un!nodulo!rilevato!e!rivestito!da!epidermide!normale;!nella!maggior!parte!dei!casi!sono!
benigne.!
!
Studiamo!nel!dettaglio!le!neoplasie!dell’epitelio!di!superficie!
!
!
CLASSIFICAZIONE$DELLE$NEOPLASIE$DELL’EPITELIO$DI$SUPERFICIE$
$
Le!neoplasie$dell’epitelio$di$superficie!si!distinguono!in:!
• lesioni$preinvasive$(in(situ),$che!comprendono:$
o la!cheratosi$attinica,!principale!lesione!della!cute!esposta,!
o il!morbo$di$Bowen!(CIS),!principale!lesione!della!cute!non!esposta,!
o la!cheratosi$seborroica,!
o il!cheratoacantoma,!
• carcinomi$(infiltranti),$che!comprendono:$
o il!carcinoma$squamocellulare,!
o il!carcinoma$basocellulare,!
o il!carcinoma!a!cellule!di!Merkel.!
In!queste!neoplasie!bisogna!tener!presente!che!la!presenza!o!assenza!di!infiltrazione!(quindi!il!superamento!
o! meno! della! membrana! basale)! non! correla! con! il! comportamento! clinico,! ovvero! con! la! benignità! o!
l’aggressività;!infatti,!nella!maggior!parte!dei!casi,!i!carcinomi!infiltranti!non!sono!aggressivi.!
!
CHERATOSI$ATTINICA$E$CHERATOSI$ATTINICA$BOWENOIDE$
$
La!cheratosi$attinica,!patologia!molto!freF
quente,!è!una!lesione$ precancerosa$ e$ diF
splastica! dei! cheratinociti,! caratterizzata!
quindi! da! un’alterazione! della! maturazioF
ne! dell’epidermide,! simile! a! quella! del!
carcinoma.!
E’! più! frequente! nell’età$ avanzata! e! inF
sorge!nelle!zone$fotoesposte!(testaFcollo,!
mani,!braccia,!avambracci;!gli!arti!inferiori!
sono! raramente! interessati),! in! quanto!
correlata!ai!raggi!UV.!
Clinicamente!si!manifesta!con!una!lesione!
variamente!cheratosica$e$pigmentata.!
Da!un!punto!di!vista!morfologico!si!osservano:!
• displasia$basale$e$soprabasale:!c’è!un’alterata!maturazione!dell’epidermide!profonda,!ovvero!a!liF
vello!dello!strato$basale,!in!cui!si!riscontrano,!al!posto!delle!normali!cellule!non!cheratinizzate!picF
cole!e!monomorfe,!cellule$ atipiche$ e$ alterate,$ caratterizzate!da!aumento!delle!dimensioni!e!delle!
mitosi,! proliferazione! disorganizzata! e! non! più! a! palizzata,! alterazione! della! morfologia! nucleare,!
mantenimento! del! nucleo! nonostante! il! citoplasma! sia! pieno! di! cheratina.! All’atipia! si! associa!
l’atrofia!(più!raramente!l’iperplasia)!delle!cellule!basali.!
Se! le! cellule$ atipiche! sono! presenti! nell’epidermide! a$ tutto$ spessore,! e! di! conseguenza!
l’epidermide!si!inspessisce,!si!parla!di!cheratosi$attinica$Bowenoide9,!che!rappresenta!un$carcinoF
ma$in(situ10!(è!il!corrispettivo!del!morbo!di!Bowen!per!la!cute!non!esposta);!
• alternanza$di$paracheratosi$e$ipercheratosi:!dovute!all’alterata!maturazione!dell’epidermide!che!si!
riflette!sugli!strati!superficiali.!In!alcuni!casi!(soprattutto!negli!anziani),!l’ipercheratosi!diventa!così!
spessa,!che!si!osserva!una!caratteristica!formazione!appuntita,!simile!a!un!piccolo!cono,!detta!corF
no$cutaneo;!
• elastosi:!è!un’alterazione!del!derma!tipica!delle!forme!attiniche,!caratterizzata!dalla!degenerazione$
delle$fibre$elastiche!del!derma!reticolare!(soprattutto)!e!papillare,!che!si!colorano!in!bluFgrigio!con!
l’EE;!cambia!quindi!l’affinità!tintoriale!del!derma,!che!da!eosinofilo!diventa!basofilo.!

!
C’è! una! variante$ proliferativa! con! cellule$ atipiche$ basaloidi$ estese$ nel$ derma$ superficiale,! qui! presenti!
perché!la!lesione!prolifera!e!forma!digitazioni!verso!il!derma!superficiale.!Si!usa!l’appellativo!“variante!proliF
ferativa”!perché!non!è!un!carcinoma!in!senso!stretto!(se!lo!si!chiama!carcinoma!in!situ!non!cambia!molto).!
La!rimozione!con!i!margini!liberi!(R0)!determina!la!guarigione;!se!i!margini!sono!positivi!(R1)!al!massimo!ci!
sarà!una!recidiva!locale,!perché!la!lesione!che!non!ha!ancora!infiltrato!il!connettivo.!Nel!caso!di!cheratosi!
attinica! bowenoide,! soprattutto! per! motivi! estetici,! è! indicato! fare! prima! una! biopsia$ incisionale! e! poi,! a!
seconda! del! referto! (quindi! della! presenza! o! assenza! di! infiltrazione),! è! indicato! fare! un! intervento$ più$ o$
meno$ demolitivo.!Infatti!la!cheratosi!attinica!bowenoide!può!evolvere!in!carcinoma!basocellulare!o!squaF
mocellulare.!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
9
!Quando!troviamo!una!lesione!di!questo!tipo!a!livello!della!cute!di!complesso!areolaFcapezzolo!o!della!cute!genitale!
può!essere!complessa!la!DD!con!la!malattia!di!Paget;!tuttavia!in!quest’ultima!non!c’è!displasia!dell’epitelio.!
10
!Per! non! allarmare! il! paziente! è! meglio! chiamarla! cheratosi! attinica! bowenoide! piuttosto! che! carcinoma! in! situ!
(infatti,!una!volta!tolta!la!cheratosi!con!i!margini!puliti,!si!ha!la!guarigione).!
 MORBO$DI$BOWEN$o$CARCINOMA$IN$SITU$
$
Il!morbo$ di$ Bowen!o!carcinoma$ in( situ!è!una!lesione$ atipica$ e$ displastica$ non$ infiltrante!che!origina!dai!
cheratinociti!a!livello!delle!zone$non$esposte!(es.!gambe,!dorso).!
• Clinicamente!si!manifesta!con!una!placca$unica,$ipercheratosica,$indolente,$eritematosa.!
• E’!il!corrispettivo!della!cheratosi!attinica!bowenoide!che!insorge!nelle!aree!fotoesposte.!
• E’! caratterizzata! da! un! inspessimento$ dell’epidermide,! con! cheratinociti$ atipici$ a$ tutti$ i$ livelli! e!
perdita!completa!della!differenziazione!(maturazione!gravemente!alterata).!
• Le!cellule$atipiche!sono!caratterizzate!da!vacuolizzazione$citoplasmatica!(si!osservano!quindi!celluF
le!chiare),!atipia$nucleare,$mitosi$atipiche!(possono!esserci!cheratinociti!plurinucleati).!!
• La!membrana!basale!è!integra:!non!c’è!infiltrazione;!se!non!trattato!può!diventare!infiltrante.!

$$$ $
$
CARCINOMA$SQUAMOCELLULARE$
!
Il!carcinoma$squamocellulare!(o!spinocellulare)!è!un!tumore$maligno$infiltrante!dei!cheratinociti.!
Da!un!punto!di!vista!clinico!si!presenta!con!un!aspetto$molto$variabile:!
• spesso!come!una!lesione!rilevata!dalla!cute,!quindi!placca$o$nodulo,!ricoperta!da!una!crosta$iperF
cheratosica$biancastra!(la!cheratina,!che!viene!prodotta!dalle!cellule!tumorali,!è!infatti!bianca),!
• frequentemente!va!incontro!a!ulcerazione!e!si!forma!un!escara!in!superficie!(se!ulcera!viene!persa!
la!cheratina!e!quindi!l’aspetto!biancastro),!
• in!alcuni!casi!ha!un!aspetto$verrucoso,!come!cavolfiore,!ovvero!caratterizzato!da!una!superficie!fiF
nemente!granulare,!o!un!aspetto$“a$cratere”,!se!al!centro!del!nodulo!si!osserva!un!deposito!bianco!
di!cheratina.!

!
E’!un!tumore!che!insorge!sulla!cute$danneggiata$da$fattori$esogeni!quali:!
• l’esposizione$ai$raggi$UV,!infatti!origina!nella!maggior$parte$dei$casi!in!sedi!fotoesposte,!
• le!ulcere$croniche,!di!lunga!data!(es.!lesioni!cutanee!con!problematiche!di!guarigione,!come!possoF
no!essere!i!processi!di!riparazione!dalle!ustioni,!le!piaghe!da!decubito!oppure!quelle!a!livello!degli!
arti!inferiori!in!seguito!a!insufficienze!venose),!
 • i!cancerogeni$chimici!(es.!arsenico).!
Sono!più!comuni!a!livello!della!regione$testaFcollo,!ma!anche!sulla!superficie!superioF
re!del!tronco;!una!sede!tipica!è!l’orecchio,!dove!può!insorgere!un!corno$cutaneo!(che!
va!in!diagnosi!differenziale!con!quello!della!cheratosi!attinica),!o!la!giunzione$cutaneoF
mucosa$del$labbro,!dove!rappresenta!l’evoluzione!di!cheilite!attinica!che!si!ulcera!freF
quentemente. !
Difficilmente!nasce!su!cute!sana:!il!più!delle!volte!deriva!dalla!evoluzione!di!un!carcinoma$in(situ!(se!insorF
ge!nelle!zone!non!esposte)!o!di!una!cheratosi$attinica!(se!insorge!nelle!zone!esposte).!
!
ASPETTO$MICROSCOPICO$
Da!un!punto!di!vista!morfologico!si!osservano:!
• isole$di$epitelio$squamoso,!formate!da!cellule!variamente$differenziate!con!citoplasma$rosa!e!con!
variabile! attività$ mitotica,! anche$ atipica! (invece! le! mitosi! nei! contesti! rigenerativi,! che! sono! tenF
denzialmente!tipiche).!Possono!essere!presenti!anche!cellule!con!nucleo!picnotico!(degenerato,!a!
causa!della!morte!cellulare);!
• cheratinizzazione$ dismorfica!(ovvero!alterazione!della!cheratinizzazione!di!grado!variabile):!si!forF
mano!perle$cornee,!quindi!nidi!di!cellule!cheratinizzate,!o!si!osservano!singole$cellule!che!vanno!inF
contro!a!cheratinizzazione!anomala.!
La!capacità!di!produrre!cheratina,!che!è!visibile!in!quanto!intensamente!eosinofila,!è!indicativa!delF
la!maturazione!della!cellula:!più!cheratina!produce,!più!la!cellula!è!differenziata;!
• spine,!artefatti!presenti!normalmente!nell’epidermide!che!si!formano!a!livello!delle!giunzioni!celluF
laFcellula! dilatate;! questi! artefatti! sono! ancora! visibili! nel! tumore,! nonostante! l’alterazione! della!
maturazione,!poiché!le!cellule!squamose!mantengono!i!ponti$intercellulari$con$desmosomi.!Il!loro!
riscontro!ha!un!ruolo!diagnostico!in!quanto!conferma!l’origine!squamosa!della!neoplasia;!
• invasione$del$derma!da!parte!delle!cellule!neoplastiche.!Ma!non!è!sempre!facile!vedere!l’invasione,!
soprattutto!se!il!fronte!di!avanzamento!è!caratterizzato!da!margini$compressivi11!e!non!infiltrativi;!
è!di!aiuto!nella!diagnosi!di!invasione!il!riscontro!di!una!reazione$stromale$desmoplastica!(ovvero!di!
stroma!lasso!in!rapporto!a!isole!di!epitelio!squamoso!neoplastico).!È!l’infiltrazione!che!differenzia!
un!carcinoma!in!situ!dal!carcinoma!squamocelluare.!
In!sintesi,!la!presenza!delle!spine,!la!cheratinizzazione!anomala,!la!presenza!di!cellule!eosinofile!con!atipia!
nucleare!(mitosi!e!picnosi),!e!lo!stroma!desmoplastico!permettono!di!fare!diagnosi.!

!!! !
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
11
!In!generale!un!tumore!può!crescere!con!margini:!
• infiltrativi!(spicolati,!irregolari,!circondati!da!reazione!desmoplastica!evidente),!
• compressivi!(rotondeggianti,!con!schiacciamento!dei!tessuti!circostanti!e!in!assenza!o!scarsità!di!reazione!deF
smoplastica).!
PROGNOSI$
Nonostante!il!superamento!della!membrana!basale,!nei!carcinomi!squamocellulari!globalmente!la!percenF
tuale$di$metastasi$è!bassa:!dello!0,5%!se!insorgono!su!danno!attinico!(quindi!su!aree!esposte)!e!del$2F3%$se!
originano!su!cute!non!esposta!(invece!i!carcinomi!squamocellulari!delle!mucose!hanno!una!prognosi!pegF
giore).!
Quindi! la! resezione$ chirurgica$ completa! è! nella! gran! parte! dei! casi! curativa:! solo! una! piccolissima! parte!
mostra!un!comportamento!aggressivo;!infatti!basti!pensare!che!un!paziente!con!questa!neoplasia!non!vieF
ne!depennato!dai!registri!dei!donatori!d’organo!(può!continuare!a!essere!donatore!perché!la!neoplasia!non!
è!aggressiva).!
Il!rischio$di$metastatizzazione,!soprattutto!per!quelli!esposti,!dipende!dai!seguenti!fattori$prognostici:!
• diametro$maggiore$di$2$cm.$In!generale!più!il!tumore!è!piccolo,!migliore!è!la!prognosi;!ma!il!rischio!
di!metastasi!è!alto!al!di!sopra!dei!2!cm.!
E’!facile$di!solito!misurare!le!dimensioni!perché!per!tali!lesioni!si!effettuano!tendenzialmente!biopF
sie$escissionali!(con!asportazione!completa!della!lesione!e!con!un!po’!di!pelle!sana!intorno;!solo!se!
la!lesione!è!molto!grande!si!può!fare!una!biopsia!incisionale!o!una!punch#biopsy).!Occorre!fornire!il!
diametro$maggiore,!da!misurare!in!sede!di!esame!macroscopico;!
• aspetti!di!alto!rischio:!
o grado$istologico:!il!tumore!può!essere!ben/mediamente/scarsamente!differenziato,!a!seconda!
della!morfologia!cellulare,!presenza!di!ponti!e!presenza!di!cheratina.!Un!tumore!scarsamente!
differenziato!può!perdere!la!cheratina!e!diventare!anche!a!cellule!fusate!(acquisisce!quindi!un!
fenotipo!mesenchimale);!
o sede:!se!insorge!nell’orecchio!o!nella!cute!del!labbro!è!un!po’!più!aggressivo,!
o profondità$ di$ infiltrazione$ maggiore$ 2$ mm! (che! non! è! compresa! nel! TNM):! più! è! profondo!
maggiore!è!il!rischio;!
o IV$livello$di$Clark,!ovvero!infiltrazione!del!derma!reticolare!(i!livelli!di!Clark,!utilizzati!per!i!meF
lanomi,!variano!a!seconda!dell’avanzamento!della!neoplasia!tra!gli!strati!della!cute);!
o invasione$ perineurale,$ suggestiva!del!fatto!che!il!tumore!si!diffonde!a!distanza,!attraverso!le!
guaine.$L’invasione$vascolare$è!rara!in!questo!tumore.!
!
VARIANTI$
Tra!le!molteplici!varianti$del$carcinoma$squamocellulare,!ne!ricordiamo!due!che!originano!sulla!cute!espoF
sta,!rilevanti!perché!vanno!in!diagnosi!differenziale!con!alcune!neoplasie!che!insorgono!negli!stessi!distretti;!
esse!sono:!
• il!carcinoma$squamocellulare$a$cellule$fusate,!è!un!tumore!molto$indifferenziato$e$aggressivo,!soF
prattutto!se!associato!a!precedente$irradiazione.!E’!caratterizzato!da:!
o cellule$ fusate! arrangiate! in! fasci! e! citologicaF
mente!maligne,!con!nuclei!ipercromatici!atipici,!
o continuità!con!lo!strato!basale!dell’epidermide:!
è! presente! un! punto! di! contatto! con!
l’epidermide,! che! suggerisce! l’origine! a! partire!
da!un!cheratinocita,!
o aspetti!focali!di!differenziazione!squamosa!(non!
sempre!presenti);!la!cheratina!invece!è!quasi!o!
del!tutto!assente. !
La!diagnosi!differenziale!è!complessa!perché!include!
neoplasie! cutanee! ed! extracutanee,! come! il! melaF
 noma,!le!metastasi!cutanee,!il!sarcoma.!Per!risolvere!il!quesito!diagnostico!differenziale!occorre!per!
prima! cosa! cercare! focolai! squamosi! e! il! contatto! con! l’epidermide;! può! essere! di! aiuto!
l’immunoistochimica!per!le!citocheratine,$che!questa!variante!esprime,!a!differenza!del!melanoma;!
• il! carcinoma$ verrucoso,! è! una! variante! molto! rara,! macroscopicamente! simile! a! verruca! (lesione!
sporgente!caratterizzata!da!una!proliferazione!ridondante).!
E’!una!lesione!indolente!che!insorge!in!alcune!sedi!tipiche,!come!le!regioni$acrali!(mani,!piedi)!e!la!
regione$anogenitale,!in!cui!possono!insorgere!anche!lesioni$papillomatose$HPVFmediate!con!cui!va!
in!diagnosi!differenziale!e/o!alla!quale!può!in!alcuni!casi!essere!associato.!
Da! un! punto! di! vista! microscopico! si! osserva! un! proliferazione! di! lobuli! di! epitelio! squamoso! ben!
differenziato!a!crescita$endofitica,!con!margini$espansivi!e!non!infiltrativi.!
!
CHERATOACANTOMA$
!
Il!cheratoacantoma!è!una!lesione!benigna!ipercheratosica!molto!comune!nelle!persone!anziane!e!che!inF
sorge!a!livello!della!cute$esposta!di!mani,!arti!superiori!e!testa.!Non!metastatizza.!
Da!un!punto!di!vista!macroscopico!è!una!proliferazione$squamosa,$ipercheratosica,$simmetrica,$rilevata,$a$
rapida$crescita!che!tende!alla!regressione$spontanea$(è!autolimitante).!Si!possono!osservare!anche!lesioni!
multiple.!
L’aspetto!morfologico!dipende!dalla!fase!in!cui!si!trova:!si!osservano!in!genere:!
• una!lesione!simmetrica,!con!core$ centrale$ di$ cheratina!circondato!da!epitelio$ squamoso$ prolifeF
rante! con! abbondante! citoplasma! pallido.! E’! come! se! il! derma! e! l’epidermide! circostante! abbracF
ciassero!la!lesione!(si!osserva!un!caratteristico!collare!di!derma!attorno!all’area!ipercheratosica);!
• alla! base! del! tumore$ un$ infiltrato$ infiammatorio$ intenso! (sempre! presente),! che! si! pensa! sia! reF
sponsabile!della!regressione!del!tumore;!
• la!presenza!di!tutti!i!fattori!prognostici!positivi.!

! ! !
A!causa!della!presenza!dell’infiltrato!infiammatorio!alla!base!e!del!cratere!centrale,!va!in!diagnosi$differenF
ziale!con!un!carcinoma$squamocellulare$ben$differenziato!e$ipercheratosico!a!margini!liberi;!è!fondamenF
tale!per!la!diagnosi!differenziale:!
• conoscere!il!tempo$di$insorgenza:!se!è!insorto!da!meno!di!6$mesi!può!essere!entrambe!le!lesioni,!
altrimenti!in!genere!è!un!carcinoma!squamocellulare,!
• osservare$ la$ lesione$ a$ basso$ ingrandimento:!alla!periferia!il!cheratoacantoma!è!caratterizzato!da!
una!tipica!invaginazione!dell’epitelio!che!abbraccia!il!tumore!ed!è!inoltre!molto!ben!delimitato!(a!
differenza!del!carcinoma!squamocellulare).!
Comunque,!in!entrambi!i!casi!l’asportazione!chirurgica!a!margini!liberi!è!curativa.!!
 CARCINOMA$BASOCELLULARE$
$
Il!carcinoma$ basocellulare,!il!più!frequente!della!cute,!è!un!tumore!invasivo!dei!cheratinociti!a!comportaF
mento!clinico!solitamente!benigno.!In!passato!era!definito!basalioma!poi!epitelioma$basocellulare.!
Insorge!in!genere!in!zone$esposte$al$sole!(quindi!al!danno!attinico),!preferenzialmente!negli!anziani,$dove!è!
sporadico;!nei!giovani,!in!cui!è!molto!raro,!bisogna!sempre!pensare,!soprattutto!se!è!multiplo!e!localizzato!
in!zone!non!fotoesposte,!che!sia!associato!a!sindromi$ genetiche12!causate!da!mutazioni!che!determinano!
instabilità!cromosomica!(caratterizzate!da!un!aumento!della!suscettibilità!alle!radiazioni!ionizzanti).!
E’!un!tumore!piccolo,$a$lenta$crescita,$autolimitante,$che$metastatizza$raramente$(non!c’è!aggressività!siF
stemica):$ la! terapia! è! l’asportazione$ chirugica$ a$ margini$ liberi;! l’unico! rischio,! se! non! è! correttamente!
asportato,!è!la!recidiva$ locale$ (quindi!è!ancora!più!benigno!dello!squamocellulare).!In!alcuni!rari!casi!può!
diventare! molto! infiltrante! localmente! e! destruente! (distrugge! i! tessuti! molli! della! faccia,! è! rarissimo! e!
prende!il!nome!di!ulcus#rodens).!
Da!un!punto!di!vista!clinico$e$macroscopico:!
• si!manifesta!con!una!papula$traslucida$biancoFgrigiastra,!che!tende!ad!essere!più$rosea!del!carciF
noma! squamocellulare! perché! non! è! ricoperta! da! materiale! cheratinico! (l’ipercheratosi! è! rara! in!
questo!tumore)!e!contiene!capillari!subepidermici!prominenti!e!dilatati!(teleangectasie),!
• questa!lesione!può!essere!piana$o$un$po’$rilevata!e!nella!maggior!parte!dei!casi!indolente;!a!volte!
può! essere! erosa! o! ulcerata.! E’! raro! che! sia! eritematosa,! ipercheratosica! o!pigmentata! (in! questo!
caso!va!in!diagnosi!differenziale!con!le!lesioni!melanocitarie!della!cute).!

! ! ! !
Da!un!punto!di!vista!microscopico!studiamo!le!tre!varianti!principali13:!
• la!variante!nodulare,$che!si!manifesta!clinicamente!con!una!lesione$tonda$e$rilevata,!è!caratterizF
zata!dalla!presenza!nel!derma!superficiale!e!profondo!di!noduli$e$nidi$ben$definiti$di!cellule$basaF
loidi!(simili!a!quelle!basali!dell’epidermide!normale):!queste!cellule!sono!piccole,$monomorfe,!con!
nucleo$ipercromatico!e!scarso$citoplasma,!e!si!dispongono!alla!periferia!dei!nidi!allineate!a!formaF
re$“palizzate”.!I!tumori!che!si!comportano!in!questo!modo!si!chiamano!basaloidi,!perché!ricordano!
il!carcinoma!basocellulare!della!cute!(che!è!il!prototipo!di!questo!tipo!di!crescita!molto!regolare).!
Prevale! il! blu,! ovvero! l’ematossilina! dei! nuclei,! invece! nel! carcinoma! squamocellulare! prevale!
l’eosinofilia!della!cheratina.!
E’!caratterizzato!da!margini$arrotondati,!pertanto!è!facilmente!asportabile!e!presenta!una!minore!
tendenza!alla!recidiva!(dovuta!anche!al!fatto!che!non!tende!a!crescere!in!maniera!radiale).!
Il!tumore!deve!essere!in!continuità!con!l’epitelio!di!superficie!(se!è!tutto!sotto!epidermico!e!senza!
nessun!contatto,!non!è!un!tumore!dell’epidermide);!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
12
!Come!la!sindrome!degli!amartromi!basocellulari!(o!nevomatosi!basocellulare).!Si!è!visto!che!nella!maggior!parte!dei!
carcinomi!basocellulari!sindromici!e!sporadici!ci!sono!mutazioni!del!gene!PTCH.!
13
!La!presenza!di!molte!cisti!invece!può!essere!indicativa!di!una!differenziazione!verso!gli!annessi!cutanei;!è!quindi!un!
tumore!camaleontico!che!può!avere!molti!aspetti.!
 !
• la$variante$superficiale$(multicentrica)!è!caratterizzata!da!nidi$multipli$di$cellule$basaloidi!che!oriF
ginano! dallo! strato! basale! dell’epidermide! e! tendono! a! crescere! in! maniera! radiale,! quindi! in! larF
ghezza!e!non!in!profondità:!non!infiltrano!il!derma!reticolare!ma!interessano!una!vasta!area!della!
cute.!
Spesso! si! osserva! un! infiltrato! infiammatorio! lichenoide,! diffuso! a! livello! della! giunzione! dermoF
epidermica.!
E’!un!tumore!difficile!da!diagnosticare!macroscopicamente:!è!un!po’!a!arrossato!e!mima!le!lesioni!
infiammatorie;!è!anche!difficile!da!asportare,!perché!cresce!in!larghezza!e!in!maniera!discontinua!
(si!alternano!noduli!ad!aree!di!cute!normale):!pertanto!ci!possono!essere!recidive$locali;!

!
• la$ variante$ sclerosante$ (morfeaFlike),!estremamente!rara,!è!
caratterizzata! da! cordoni$ (isole)$ di$ cellule$ proliferanti! imF
merse!in!uno!stroma$desmoplastico:!il!derma!quindi!diventa!
fibroso! e! spesso! si! osserva! a! livello! della! giunzione! dermoF
epidermica!un!infiltrato!infiammatorio!lichenoide.!
Macroscopicamente! non! si! vede! sempre! bene:! sembra!
un’area$cicatriziale$che!si!mimetizza!con!la!cute!circostante. !
E’! un! tumore! chiaramente! infiltrante! quindi! ad! elevata$ agF
gressività$locale,!ancora!più!difficile!da!asportare!in!maniera!
completa:!ci!sono!quindi!recidive$locali.!
Soprattutto!le!varianti!superficiali!e!sclerosanti,!a!causa!della!loro!modalità!di!crescita!(tendono!a!infiltrare!
e!hanno!margini!indistinti),!sono!difficili!da!asportare!in!maniera!completa!e!hanno!una!maggiore!tendenza!
alla!recidiva$locale;!questo!problema!è!complicato!dal!fatto!che!insorgono!sul!viso!(es.!palpebre),!e!pertanF
to!bisogna!trovare!il!giusto!compromesso!tra!conservazione!dell’aspetto!estetico!e!ablazione!a!margini!libeF
ri.!Spesso!si!fa!l’estemporanea!per!lo!studio!dei!margini!di!resezione.!In!alcuni!casi!al!patologo!viene!chiesto!
un!esame$estemporaneo!a!ferita!aperta!mirato!alla!definizione!dei!margini!(che!sono!orientati!come!le!lanF
cette!di!un!orologio):!così!il!chirurgo!può!allargare!la!sezione!nella!direzione!indicata!dal!patologo14.!
Va!in!diagnosi$differenziale!con!lesioni!infiammatorie,!lesioni!melanocitarie!della!cute!(quando!è!pigmentaF
to),!carcinoma!squamocellulare,!cheratosi!seborroica;!ma!nella!forma!classica!è!facilmente!riconoscibile.!
!
CHERATOSI$SEBORROICA$
$
La! cheratosi$ seborroica! è! una! lesione! benigna! pigmentata! molto! comune! che! va! in! diagnosi! differenziale!
con!le!lesioni!melanocitarie.!Ha!una!predilezione!per!adulti!e!anziani!(insorge!dopo!i!10!anni).!
Da!un!punto!di!vista!clinico!e!macroscopico!appare!come!placche$finemente$verrucose,!ipercheratosiche!e!
variabilmente!pigmentate,!a!volte!pruriginose,!simili!a!un!piccolo!cavolfiore!molto!friabile!(può!sfaldarsi!a!
seguito!di!grattamento).!Queste!lesioni,!molto!regolari!e!spesse!fino!al!derma!profondo,!si!osservano!sulla!
faccia!e!sul!tronco.!

!!!! !!!! !!!! !

Ci!sono!molte!varianti,!accumunate!da!un!punto!di!vista!microscopico!da:!
• la! proliferazione$ di! cellule$ di$ aspetto$ basaloide!
(come! nel! carcinoma! basocellulare)! prive! di! atipia,!
che!determina!un!inspessimento$della$cute,!
• la! cheratinizzazione! (assente! nel! carcinoma! baF
socellulare! e! presente! nel! carcinoma! squamocelluF
lare),!variabile,!fino!alla!formazione!di!perle$cornee,$
• la!presenza!di!figure$mitotiche$solo$nelle!forme!“irF
ritate”,!associate!a!intenso!infiltrato$infiammatorio!
e!ad!aspetti!di!atipia!non!maligna.!
Va! in! diagnosi! differenziale! con! le! lesioni! melanocitarie;! a!
volte!il!carcinoma!basocellulare!e!molto!raramente!anche!lo!
squamocellulare! possono! essere! macroscopicamente! conF
fusi!con!questa!lesione!benigna.!
E’!una!lesione!benigna!ed!è!irrilevante$lo$stato$dei$margini!
se!viene!asportata.!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
14
!PER!LO!SCRITTO:!In!sintesi,!1)!si!manifesta!con!lesioni!indolenti!in!genere!guarite!dopo!escissione!locale!(non!c’è!agF
gressività!sistemica);!2)!le!varianti!superficiali!e!sclerosanti!hanno!una!maggiore!tendenza!alla!recidiva!poiché!tendono!
ad!infiltrare!e!hanno!margini!indistinti;!3)!bisogna!prestare!attenzione!ai!margini!di!resezione!e!all’estetica,!per!la!locaF
lizzazione!facciale!(in!alcuni!casi!al!patologo!viene!chiesto!un!esame!estemporaneo).!
 CARCINOMA$A$CELLUEL$DI$MERKEL$
$
Il!carcinoma$ a$ cellule$ di$ Merkel!è!un!tumore!maligno!che!origina!dalle!omonime!cellule$ neuroendocrine!
della!cute!(positive!alla!cromogranina!e!sinaptofisina).!
• E’!tipico!dei!pazienti$anziani.!
• E’!un!tumore!rarissimo!e!aggressivo:!dà!metastasi!a!distanza!e!può!essere!mortale.!
• Insorge!tipicamente!su!aree$esposte,!in!particolare!nel!distretto!testaFcollo.!
• Non!si!conosce!con!precisione!l’origine!della!patologia;!le!ipotesi$patogenetiche!più!probabili!comF
prendono!l’esposizione$ai$raggi$UV,!a!radiazioni!ionizzanti!e!l’infezione$da$Merkel(cells(polyomavi9
rus$(un!virus!a!DNA!che!può!integrarsi!nel!genoma!della!cellule!ospite!e!innescare!la!trasformazione!
della!cellule).!
• Si!manifesta!di!solito!come!un!nodulo$abbastanza$grande!(2F3!cm),!rosso!e!non!ipercheratosico,!a!
lenta!crescita!e!spesso!ulcerato.!
Da!un!punto!di!vista!microscopico:!
• è!localizzato!nel!derma!e!spesso!esteso!all’ipoderma:!infiltra!in!profondità,!
• è!caratterizzato!da!una!crescita!trabecolare,!ovvero!a!gruppi!di!cellule!allungate!separate!dal!tessuF
to!connettivo,!o!solida!(diffusa)15,!
• le!cellule!sono!atipiche,!monomorfe!e!piccoleFintermedie;!sono!formate!da!nuclei$rotondi,$grandi,$
ipercromatici$e$nucleoli$non$evidenti!(come!cellule!neuroendocrine),!
• l’attività$mitotica$elevata,!
• si!osservano!all’esordio!invasione$linfatica$e$vascolare,!
• da!un!punto!di!vista!morfologico!è!poco!differenziato,!e!va!in!diagnosi$ differenziale!con:!linfoma,!
melanoma,!metastasi!cutanea!di!un!carcinoma!neuroendocrino!polmonare;!
• essendo! un$ tumore$ epiteliale,! presenta! positività! all’immunoistochimica,! oltre! che! per! i! marker!
neuroendocrini,!anche!per!le!citocheratine,!che!sono!espresse!in!modo!dot9like!(a!spot!piccoli!viciF
no!al!nucleo).!Si!utilizza!la!CK20!(non!espressa!dal!carcinoma!neuroendocrino!del!polmone!metastaF
tico,!che!invece!è!positivo!a!PDFF1).!
Presenta!anche!una!differenziazione!in!senso!nervoso:!infatti!è!positivo!ai!neurofilamenti,!marker!
dei!neuroni.!

!
!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
15
!Spesso! al! centro! c'è! una! porzione! più! chiara! e! disomogenea,! con! le! cellule! molto! separate! fra! loro! (somiglia! al!
follicolo! linfatico,! anche! a! causa! della! frequente! presenza! di! un! infiltrato! infiammatorio! reattivo).! Per! la! diagnosi! la!
ciliegina!sulla!torta!è!il!modo!di!crescere!paranucleare.!
 C.$LESIONI$MELANOCITARIE$DELLA$CUTE$
!
Le!lesioni$melanocitarie$della$cute!sono!neoplasie!molto$frequenti!dei!melanociti,!cellule!che!derivano!dalF
la!cresta!neurale!e!secernono!melanina,!che!viene!acquisita!dai!cheratinociti!delle!cellule!basali.!Sono!posiF
tive!a!SF100,!melanFA,!HMB45.!
Si!distinguono!in!lesioni!benigne,!dette!nevi,!e!maligne,!i!melanomi;!a!volte!queste!lesioni!si!assomigliano!o!
rappresentano!le!une!i!precursori!delle!altre:!se!si!riscontra!una!lesione!che!può!evolvere!in!melanoma,!biF
sogna!considerare!l’andamento!temporale!delle!lesioni,!lo!stile!di!vita,!la!familiarità,!i!fattori!di!rischio.!
La!diagnosi!delle!lesione!melanocitarie!è!combinata:!occorre!integrare!la!anatomia!patologica!con!la!clinica,!
quindi!con!i!reperti$dell’esame$ispettivo$e$dermoscopico,!effettuato!con!uno!strumento!(dermoscopio)!che!
permette! di! vedere! la! distribuzione! della! pigmentazione! e! della! vascolarizzazione! (se! sono! clinicamente$
atipici!si!fa!la!biopsia).!
A!Torrette!c’è!un!PDTA!per!i!melanomi!(percorso!diagnosticoFterapeuticoFassistenziale),!un!percorso!deciF
sionale!che!si!occupa!di!diagnosi!e!terapia,!gestito!da!team!multidisciplinare).!
Le$lesioni$melanocitarie$della$cute$si!distinguono!in:!
1. nevi$(benigni)$
o nevi!congeniti:$
o nevi!comuni!o!acquisiti:$
a. lentigo#simplex,#
b. lentigo#solare,#
c. nevo!giunzionale,!
d. nevo!composito,!
e. nevo!dermico,!
f. nevo!di!Spitz,!
g. nevo!di!Reed,!
h. nevo!blu,!
i. nevo!displastico,!
2. melanoma$(maligno).$
Bisogna!considerare!nella!diagnosi!differenziale!di!queste!lesioni!anche!le!lesioni!pigmentate!non!melanociF
tarie!come!la!cheratosi!seborroica,!la!cheratosi!attinica,!i!carcinomi,!che!a!volte!possono!essere!pigmentati.!
!
1.$NEVI$MELANOCITICI$
$
I!nevi$melanocitici!sono!lesioni!proliferative!dei!melanociti!istologicamente!e!clinicamente!benigne.!I!melaF
nociti!alterati!che!costituiscono!la!lesione!sono!definiti!cellule$neviche!e!sono!distinti!dai!melanociti!normali!
per!alcune!caratteristiche:!
• l’acquisizione!di!una!forma$arrotondata!con!perdita!della!morfologia!dendritica!(diventano!più!arF
rotondate),!
• la! perdita$ della$ inibizione$ da$ contatto:! formano! dei! nidi! e! perdono! il! rapporto! con! cellule!
dell’epidermide!(inoltre!aumenta!il!rapporto!tra!melanociti!e!cellule!basali);!
• la!tendenza!a!mantenere$il$pigmento$nel$citoplasma!(a!differenza!dei!melanociti):!sono!infatti!celF
lule!pigmentate,!
• la!tendenza!a!migrare!dallo!strato!basale!nel$derma$papillare:!questo!reperto!è!normale!per!queste!
lesioni!(non!c’è!malignità)!e!non!viene!identificato!come!una!infiltrazione!(è!dovuto!al!fatto!che!c’è!
una!modificazione!delle!caratteristiche!delle!cellule).!
!
Si$distinguono$in:!
• nevi$congeniti:$sono!proliferazioni!neviche!presenti$alla$nascita,!o!che!insorgono!subito!dopo!la!naF
scita,!che!restano!stabili!nel$tempo.$
Sono!di!dimensioni$variabili:!piccole!(<1,5!cm)!o!intermedie/grandi;$possono!anche!essere!segmenF
tali,!quindi!estendersi!in!maniera!discontinua!lungo!un!intero!arto!o!lungo!la!schiena.!Quelli!giganti!
possono! essere! estetitcamente! deturpanti! e! sono! a! rischio! di! evolvere! in! melanoma! (occorre! folF
lowFup).!
Si!estendono!in!profondità!nel!derma!lungo!le!strutture!preesistenti,!infatti!tendono!a!coinvolgere$
gli$annessi,!soprattutto!pilosebacei,!che!vanno!spesso!incontro!a!ipertrofia;!si!possono!trovare!a!liF
vello!del!tessuto!adiposo!o!dell’ipoderma!senza!che!questo!rappresenti!un!criterio!di!malignità;!
• nevi$comuni$o$acquisiti,$più!frequenti.$Sono!lesioni$puntiformi!che!quando!diventano!visibili!misuF
rano!1F2!mm!e!si!presentano!come!una!piccola$ macula$ pigmentata:!all’inizio!sembrano!lentiggini!
(lentigo#simplex)!e!poi!possono!crescere!fino!a!4F5!mm.$
Per!quanto!riguarda!il!pattern!di!crescita!inizialmente!le!cellule!neviche!crescono!in!maniera$singola$
o$lentigginosa!(infatti!la!lentigo!è!la!proliferazione!singola!dei!melanociti)!poi!si!aggregano!in!nidi,!
noduli!o!teche!e!crescono!in!maniera$nodulare.$
Compaiono!in!genere!nell’infanzia!e!raggiungono!un!massimo!nella!adolescenza:!quindi!sono!tipici$
del$giovane;!è!raro!che!insorgano!in!età!avanzata:!se!compaiono!a!50!anni!vanno!valutati!con!granF
de!attenzione.!Con!l’aumentare!dell’età!tendono!alla!regressione.$
Studiamo!in!maniera!sistematica!i!nevi!acquisiti.!
(
a.$LENTIGO(SIMPLEX(
La!lentigo(simplex!è!una!lesione!melanocitaria!benigna!molto!comune,!totalmente!irrilevante!dal!punto!di!
vista!clinico!e!non$associata$all’esposizione$solare.!Clinicamente!si!osservano!delle!lesioni!pigmentate!punF
tiformi!(lentiggini)!in!genere!di!1F2!mm!(non!superano!il!centimetro).!
Di!solito!si!presenta!con!lesioni!isolate,!ma!in!alcuni!rari$casi!può!essere!associato!al!alcune!sindromi,!come!
la!sindrome$ di$ PeutzFJeghers!(con!polipi),!la!sindrome$ di$ Carney!(con!ipersecrezione!endocrina!e!mixomi!
cardiaci),!le!MEN.!Nelle!sindromi!si!osservano!molte!lesioni!pigmentate.!
Da!un!punto!di!vista!morfologico!si!osservano:!
• melanociti$ arrotondati!disposti!in!maniera$ lineare!lungo!la!membrana!basale!e!aumentati$ in$ nuF
mero:!aumenta!il!rapporto!tra!melanociti!e!cheratinociti!(arriva!a!6F7:10);!queste!cellule!crescono!
in! maniera! lentigginosa,! quindi! una! accanto! all’altra! senza$ creare$ aggregati,! e! trattengono! il! pigF
mento:!per!questo!la!lesione!è!pigmentata16.!
• un!allungamento$delle$papille$dermiche!(si!inspessisce!il!derma).!

!!! !!! !
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
16
!Ricordiamo! che! una! lesione! può! essere! pigmentata! a! causa! o! di! una! proliferazione! dei! melanociti,! o! di! un!
incremento!della!pigmentazione!nelle!cellule!epiteliali!basali!senza!aumento!del!numero!di!melanociti!(efelide),!
b.$LENTIGO(SOLARE((lentigo(senile)(
La!lentigo$solare!è!un!nevo!melanocitico!che!insorge!soprattutto!negli!anziani!su!cute$esposta!(faccia!e!maF
ni)!e!si!manifesta!con!una!macchia$pigmentata.!

! !! !
Da!un!punto!di!vista!morfologico!è!caratterizzata!da:!
• incrementata$ pigmentazione$ basale,! causata!
da!un!aumento$della$produzione$di$melanina!e!
non!del!numero!di!melanociti!nello!strato!basaF
le!(che!è!normale!o!lievemente!incrementato),!
• allungamento$delle$papille$dermiche,!
• elastosi,!causata!da!danno!attinico!del!derma. !
Va!in!diagnosi!differenziale!con!il!melanoma.!
!
c.$NEVO$GIUNZIONALE$
Il!nevo$giunzionale!è!una!lesione!melanocitica!benigna!che!insorge!in!età$giovane.!
Si!manifesta!come!una!lesione$piccola,$piatta!(non!nodulare),!pigmentata!in!
modo!regolare,!simmetrica.!Può!rimanere!piccola,!di!2F3!mm,!o!crescere$in$
maniera$radiale,!quindi!allargarsi!lateralmente,!ma!in!genere!non!supera!i!5$
mm$di$diametro!(<!1!cm). !
Da! un! punto! di! vista! clinico! va! in! diagnosi$ differenziale$ con$ il$ melanoma:!
sono!suggestivi!di!malignità,!quindi!devono!destare!il!sospetto,!le!grandi!diF
mensioni! e! l’insorgenza! in! età! adultaFanziana;! pertanto! è! fondamentale! la!
correlazione!con!la!clinica.!
Da!un!punto!di!vista!microscopico!bisogna!osservare!l’architettura!e!l’atipia!cellulare;!nel!dettaglio:!
• le! cellule$ neviche! si! aggregano! in!
nidi$ tondi$ e$ regolari! circondati!
dall’epidermide,! detti! teche! e! locaF
lizzati! alla! giunzione$ dermoF
epidermica.! Al! di! sopra! delle! teche!
c’è! l’epidermide! normale,! con! al!
massimo! un! inspessimento! dello!
strato!basale.!
Le! teche! sono! localizzate! esclusivaF
mente! nell’epidermide! (se! si! trovaF
no! nel! derma! non! si! parla! di! più! di!
nevo! giunzionale! ma! di! nevo! comF
posto,! v.! dopo),! spesso! sul! fondo!
delle! papille! epidermiche,! e! possoF
 no!seguire!gli!annessi!cutanei!(in!questo!caso!nel!vetrino!sembrano!che!si!trovino!nel!derma,!ma!in!
realtà!sono!intraepidermici).!
Si!pensa,!anche!se!non!è!sempre!così,!che!questi!nidi!rappresentino!l’aggregazione!di!cellule!neviF
che! che! crescevano! in! maniera! lentigginosa,! quindi! che! il! nevo! giunzionale! possa! essere!
l’evoluzione!di!una!lentigo, !
• la!pigmentazione!delle!cellule!neviche!è!scarsa;!in!questo!caso!c’è!invece!iperpigmentazione$delle!
cellule$basali!(se!le!cellule!neviche!sono!ricche!di!melanina!si!identifica!una!specifica!variante);!
• nel!derma!si!osservano!un!po’!di!melanina!rilasciata!dai!nidi!e!melanofagi!(istiociti!che!hanno!fagoF
citato!la!melanina,!CD68Fpositivi),!presenti!anche,!e!soprattutto,!nel!melanoma.!
Nel!referto!deve!essere!incluso!lo!studio$dei$margini!che!possono!essere!indenni!(R0)!o!presi!(R1):!in!questo!
ultimo!caso!può!ricrescere!quindi!causare!recidiva!locale.!
Ci!sono!moltissime$varianti!di!questa!lesione;!per!esempio!una!di!queste!è!caratterizzata!dalla!presenza!a!
livello!della!membrana!basale!di!cellule!chiare,!melanociti!o!cellule!neviche,!che!non!crescono!in!teche!ma!
in!maniera!lentigginosa:!è!la!combinazione!di!un!nevo!giunzionale!e!di!un!nevo!lentiginoso!(ma!da!un!punto!
di!vista!diagnostico!resta!un!nevo!giunzionale).!
!
d.$NEVO$COMPOSTO$
Il!nevo$ composto!è!una!lesione$ melanocitaria$ benigna,!molto!comune!e!caF
ratterizzata,!come!suggerisce!il!nome,!da!una!componente!giunzionale!e!una!
dermica.!E’!una!lesione$ rilevata,!in!genere!meno!pigmentata!rispetto!ai!nevi!
giunzionali,!ma!spesso!formata!da!aree!più!scure!alternate!ad!altre!più!chiare!
(pigmentazione$non$omogenea). !
Da!un!punto!di!vista!microscopico:!
• rappresenta!la!maturazione$ di$ un$ nevo$ giunzionale,!che!si!realizza!attraverso!la!migrazione!delle!
cellule!neviche!nel!derma$papillare!e!a!volte!nel!derma!reticolare!(il!melanocita!quando!matura!va!
nel! derma:! non! è! un’infiltrazione);! in!
questo! distretto! compaiono! quindi!
cellule! neviche! molto! fragili! (che! si!
possono! perdere! durante! la! fissazioF
ne! creando! problemi! di! interpretaF
zione),!
• si! osservano! quindi! nidi! sia! a! livello!
giunzionale!(teche)!sia!a!livello!dermiF
co,! che! aumentano! in! numero! e! diF
mensioni:!così!la!lesione!da!piatta!diF
venta!rilevata,!come!una!papula.!!
$
e.$NEVO$DERMICO$
Il!nevo$dermico!(o!verrucoso)!è!una!lesione$melanocitaria$benigna,!che!rappresenta!
la!maturazione!completa!del!nevo!composto:!è!una!lesione!matura,!quindi!priva!di!
qualsiasi!attività!proliferativa,!e!che,!pertanto,!non$recidiva:!in!questo!caso,!a!diffeF
renza!del!nevo!giunzionale!e!composto,!lo!studio!dei!margini!è!quindi!non!rilevante. !
Si!manifesta!clinicamente!con!una!piccola!lesione$rilevata,!verrucosa!(da!qui!il!nome!
alternativo! di! nevo! verrucoso)! o! anche! polipoide! (presenta! un! piccolo! peduncolo),!
pigmentata!poco$o$per$niente.!
Si!manifesta!in!aree!sottoposte!a!trauma!(non!solo!collegate!all’esposizione!solare)!
e!si!asporta!per!shaving!(con!un’asportazione!superficiale)!per!motivi!estetici,!senza!interesse!per!lo!stato!
dei!margini!.!
Da!un!punto!di!vista!morfologico:!
• si!osservano!cellule$neviche$solo$nel$derma;!quindi!la!componente!epidermica!giunzionale!è!scomF
parsa!e!aumenta!quella!dermica,!
• dopo!alcuni!anni!la!componente!dermica!diventa!“neurotizzata”:!rappresenta!il!livello!estremo!di!
maturazione,!ed!è!morfologicamente!simile$alle$cellule$di$Schwann!(anche!esse!di!derivazione!dalla!
cresta!neurale!come!i!melanociti),!quindi!alle!cellule!di!tumore!benigno!del!nervo!periferico!(SchF
wannoma).!Nel!dettaglio,!le!cellule!neviche!diventano!più!piccole!e!assumono!una!forma!fusata,!
• alcune!di!queste!lesioni!possono!contenere!all'interno!strutture$pilosebacee!che!possono!infettarsi!
e!formare!cisti$o$ascessi:!in!tal!caso,!da!un!punto!di!vista!clinico,!si!osservano!un!ingrossamento!del!
nevo!nel!giro!si!pochi!giorni!accompagnato!da!flogosi!e!dolore!(non!è!un!melanoma,!perché!un!tuF
more!non!cresce!pochi).!

! !
In! sintesi! queste! ultime! lesioni!
(nevo! giunzionale,! composto,!
dermico,! dermico! neurotizzato)!
sono! parte! di! uno! stesso! perF
corso! non! obbligato,! cioè! posF
sono! evolvere! l’una! nell’altra!
ma!anche!nascere!direttamente!
nella!forma!più!avanzata.!
(v.! fig.! A)! cute! normale,! B)! nevo!
giunzionale,! C)! nevo! composto,! D)!
nevo! dermico,! E)! nevo! dermico!
neuronizzato).!
!
f.$NEVO$DI$SPITZ$
Il! nevo$ di$ Spitz,! che! prende! il! nome! dall’anatomopatologa! che! lo! ha!
identificato! (Sophie! Spitz),! è! una! lesione$ melanocitaria$ benigna! freF
quente!nei!bambini!e!giovani!adulti,!ed!eccezionale!dopo!i!60!anni.!
Clinicamente!si!manifesta!con!una!papula!rosea!non$pigmentata$che!
cresce$in$maniera$rapida,!ovvero!nell’arco!di!alcune!settimane,!a!livelF
lo!della!faccia!o!degli!arti$inferiori.!E’!di!dimensioni!moderate,!di!circa!
3F10$mm;$dopo!la!comparsa!può!rimanere!stabile!o!regredire. !
Nella!maggior!parte!dei!casi!si!comporta!in!maniera!non!aggressiva,!a!
differenza!dei!melanomi,!che!invece!hanno!un!comportamento!maligno,!ma!sono!tumori!dell’adulto!(ecceF
zionali!nei!bambini):!quindi!l’età!è!utile!per!la!diagnosi!differenziale!(ma!non!risolutiva).!
Da!un!punto!di!vista!morfologico!(a!differenza!del!melanoma):!
• cresce!in!maniera!regolare!e$simmetrica$(il!melanoma!è!invece!asimmetrico),!con!un!pattern!giunF
zionale,!composto!(nella!maggior!parte!dei!casi)!o!dermico,!
• presenta!una!netta$demarcazione$laterale!(non!cresce!radiale);!se!cresce!a!livello!giunzionale!si!osF
servano!teche!simmetriche!che!finiscono!in!maniera!netta,!
• è!associato!a!ipercheratosi!(assente!nel!melanoma),!e!mai!alla!papillomatosi,!
• prolifera$in$superficie$e$matura$in$direzione$del$derma:!quando!è!totalmente!maturo!si!osservano!
nel!derma!cellule!che!hanno!perso!la!capacità!di!proliferare!e!che!sono!morfologicamente!simili!alle!
cellule!di!Schwann.!Quindi!nel!nevo!di!Spitz!classico!non!ci!deve!essere!proliferazione!nel!derma!(alF
trimenti!è!un!melanoma),!
• le!cellule!sono!grandi,!morfologicamente!uniformi,!fusate$associate!o!meno!a!cellule$epiteliodi,!e!
con!un!nucleolo$prominente!(possono!essere!anche!atipiche!ma!sono!tutte!uguali:!non!c’è!polimorF
fismo),!
• la!melanina!è!assente!o!scarsa!(invece!è!presente!nel!melanoma.!

! !
Il!problema!di!questo!nevo!(da!alcuni!anche!chiamato!tumore!di!Spitz!o!melanoma!giovanile),!uno!dei!più!
comuni!e!importanti!problemi!dell’anatomia!patologica,!è!la!diagnosi$ differenziale!con!le!forme!maligne;!
infatti!a!volte!i!criteri!morfologici!sono!ibridi!o!ambigui!e!non!è!facile!stabilirne!la!benignità.!
Questa!distinzione!è!però!fondamentale!perché!il!nevo$di$Spitz$classico!guarisce!con!la!rimozione,!a!diffeF
renza!delle!due!forme!maligne!con!cui!esso!va!in!diagnosi!differenziale,!ovvero:!
• il!melanoma$spitzoide,!una!lesione!maligna!e!potenzialmente!metastatica!che!va!tratta!con!una!reF
sezione! chirurgica! completa! ad! ampi! margini! liberi! e! con! lo! studio! del! linfonodo! sentinella! (per!
escludere!una!metastasi!tra!le!prime!stazioni!linfonodali;!anche!se!non!!è!sempre!facile!rintracciare!
col!tracciante!il!linfonodo!sentinella!e/o!prelevarlo);!
• il!nevo$di$Spitz$atipico,!che!presenta!la!morfologia!del!nevo!di!Spitz!classico!ma!anche!alcuni!aspetti!
istologici! del! melanoma,! è! quindi! un! ibrido! tra! le! due! lesioni.! Nel! bambino! è! indolente! e! si! tratta!
quindi!con!asportazione!chirurgica;!nell’adulto!è!invece!potenzialmente!aggressivo!e!si!tratta!come!
se!fosse!un!melanoma!(si!fa!quindi!il!linfonodo!sentinella).!
I!nevi!di!Spitz!atipici!vengono!spesso!inviati!a!patologi!esperti!per!seconda!opinione,!ma!anche!tra!esperti!
Diagnostic algor
non!c’è!concordanza;!in!generale,!nella!distinzione!di!queste!lesioni,!sono!preoccupanti!e!non!suggestivi!di!
JH Cho-Vega
benignità!i!seguenti!aspetti:!
• alterazioni$architetturali!quali:! Table 1 Histological and immunohistochemical features cell prolife
signifying melanoma in atypical spitzoid tumors a complete
o asimmetria,! algorithmic
Architectural features
o crescita!radiale!e!non!circoscritta,!! Asymmetrya spitzoid tu
Lack of circumscription pattern’ of
o mitosi!nella!parte!profonda,! Lack of maturation in depth of the dermis zygous loss
o ulcerazioni!in!assenza!di!traumatismi,! Ulcera 11q13 will
High and frequent consumption of epidermis
a specific
o migrazione!dei!melanociti!verso!l’alto,! array-based
Cytological features
• alterazioni$ citologiche:!mitosi,!mitosi!atipiF Deep dermal mitosisa not be req
Frequent mitosisa and atypical mitosis in the dermis spitzoid tu
che! e! atipia! citologica,! che! va! al! di! là! di! High-grade cytological atypiaa
FISH resul
quella! riscontrabile! normalmente! nel! nevo! Host response hybridizati
di!Spitz!classico,! Brisk tumor infiltrating lymphocytic infiltrates based com
strates a m
• presenza$ della$ risposta$ infiammatoria$ Immunohistochemical features tions, the
Deep dermal cell proliferation by a dual-color Ki67/MART-1
dell’ospite.! Nel! nevo! di! Spitz! classico! Complete loss of HMB45 expression melanomas
Complete loss of p16 expression tive genom
l’infiltrato! infiammatorio! è! assente;! invece! show a n
a
il! melanoma! e! le! lesioni! neviche! atipiche! Histological features most correlated with disease progression.3 aberrations
spitzoid tum
che!evocano!una!importante!risposta!infiammatoria.!Il!melanoma!infatti!è!uno!dei!tumori!con!bur6 based comp
lesions with uncertain malignancy potential. There not detect
den!mutazionale!più!elevato!e,!di!conseguenza,!è!molto!antigenico,!
is no standardized histological criterion to establish for this par
• criteri$ aggiuntivi$ immunoistochimici$ e$ molecolari.! Poiché! nessun!
the diagnosis of atypicalmarcatore! spitzoidè! specifico,! bisogna!
tumor, which these cases
results in occasional disagreement even among risk,’ as in
combinare!markers!di!differenziazione!(come!SF100,!melanFA,!HMB46)!e!di!proliferazione.!
experts.2,3
17 excision an
Un!marker!dell’attività!proliferativa,!più!attendibile!della!conta!delle!mitosi!al!400x
To address these difficulties, appropriate ,!è!Mib1,!che!
molecu- melanoma
lar and immunohistochemical tests have been
colora!tutte!le!cellule!fuori!dalla!fase!G0:!una!marcata!positività!desta!sospetto;!un!altro!marker!è! mic hybri
developed using a panel of selected immunomarkers recommend
p16,!che!controlla!il!ciclo!cellulare!ed!è!normalmente!espresso!dalle!cellule!neviche:!una!sua!negaF
and genes that
Diagnostic contribute
algorithm the tumors
for atypical spitzoid most to melanoma
JH Cho-Vega 4–7 In particular, recent application of
pathogenesis. 659
tività!desta!sospetto.!Ora!si!stanno!utilizzando!anche!metodiche!molecolari,!come!la!FISH.!
fluorescence in situ hybridization (FISH) and array-
Table 2 Comparison of the immunohistochemical expressionbased comparative
of p16, Ki67, genomic
and HMB45 between Spitz hybridization assays
nevi and spitzoid melanomas
Histologi
has uncovered an increasing spectrum of potential Although
Reference Diagnosis (no. of cases) p16 Ki67 HMB45
chromosomal aberrations implicated in atypical neoplasm,
Stefanaki et al 10 SN (10) spitzoid0.3–5%,
51–73%, 10/10 (100%) tumors.
10/10Using
(100%) a combination
NA of immuno- can be di
BN (20) 460%, 20/20 (100%) o2%, 19/20
histochemical and cytogenetic/molecular
(95%) a NA tests, the
NonSM (16) 0 to o 5%, 8/16 (50%) 2–40%, 16/16 (100%) NA
HRAS acti
diagnostic
5 to o 30%, 6/16 (38%) algorithm proposed here aims to assess either by a
the
30 to o 40%, 2/16 malignant potential of atypical spitzoid tumors.
(12%) HRAS act
Pradela et al11 SM (10) NA 4–65/mm2, 32/32 (100%) 2/9 (22%), intense/diffuse stain incomplete
(Average 25.6/mm2) 7/9 (78%), mild/moderate stainb several hist
Al Dhaybi et al12 SN (18) 18/18 (100%) Proposed diagnostic
o2%, 18/18 (100%) algorithm
NA have limite
SM (6) 0/6 (0%) 18–75%, 6/6 (100%) NA tumors di
Garrido-Ruiz et al13c SN (28) 26/26 (100%) In addition to classical
A few cells+, 5/27 (20%) morphological
12/27 (44%)cevaluation, melanoma
NonSM (62) 55/62 (89%) ≥ 20%, 23/62
this algorithm (37%) a set of immunohistochemis-
applies 59/62 (95%)
to rule out
George et al9d SN (27) try assays (a dual-color of Ki67/MART-1, p16Ink4a,
Nuclear dermal, 68% NA NA general, Sp
Cytoplasmic dermal, 80%
AST (19)
and HMB45),
Nuclear dermal, 52% NA
FISH with five probes NA
(covering the such as d
chromosomal
Cytoplasmic dermal, 65% loci 6p25, 8q24, 11q13, centromere 9, morpholog
SM (42) and 9p21;
Nuclear dermal, 40% NA NeoSITE melanoma, NA Neogenomics hyperplasia
Cytoplasmic dermal, 57%
Laboratories), and a more comprehensive array- Kamino bo
Puri et al14 SN (17) NA 0 or staining in superficial
based comparative genomic lesion hybridization
Maturation pattern assay deep in th
AST favor SN (17) NA 0 or staining in superficial lesion Maturation pattern
AST favor SM (3) NA (University of California,
Significant San
stain at base of Francisco)
lesion Uneven or for anstain
diffuse entire epithelioid
SM (9) NA chromosomal evaluation.
Significant stain at base of lesion Uneven or diffuse stain dant opaqu
Following the identification of histological fea- phological
Abbreviations: BN, benign nevi; NA, not available; NonSM, nonspitzoid melanoma; SM, spitzoid melanoma; SN, Spitz nevus.
All references tested retrieval cases with consensus diagnosis.
tures associated with melanoma including ulcers, asymmetry
aOne case shows 5% Ki67 positivity. asymmetry, high-grade cellular atypia, and frequent tion deep
bTwo SM cases show maturation pattern of HMB45.
cImmunohistochemistry was applied to tissue microarray. dermal and deep dermal mitosis from cases with consumptio
Spitz
dThere were two patterns of p16 loss: loss of nuclear stain and loss of bothnevus-like morphology
nuclear and cytoplasmic stains. (Table 1), a set of atypical an
immunohistochemistry assays will be performed. If !
nent, high
immunohistochemistry assays confirm deep dermal lymphocyti
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
expression. 17,20 The tumor suppressors p14ARF and nevi display heterozygous loss of 9p21, whereas
17
!La!conta!delle!mitosi!può!essere!difficile!perché!dipende!dalla!fase!
p16INK4A are coded from alternatively spliced tran- homozygous loss of 9p21 is common in spitzoid
scripts in different reading frames at the INK4A/ARF melanomas.23,24 Further, 67% of atypical spitzoid
locus on chromosome 9p21 (Figure 2a). The INK4A/ tumors with heterozygous loss of 9p21 showed p16
ARF locus on chromosome 9p21 is frequently altered expression while none of the observed atypical
in human cancer, and inherited p16Ink4a/p14ARF spitzoid tumors with homozygous loss of 9p21
mutations are associated with melanoma suscept- expressed p16 protein.25
g.$NEVO$DI$REED$
Il! nevo$ di$ Reed$ (nevo$ a$ cellule$ fusate$ pigmentato)! è! una! rara! lesione! melanocitaria! benigna! tipica! delle!
giovani$donne!e!in!genere!localizzata!a!livello!degli!arti$inferiori!(ma!anche!della!congiuntiva).!
Si!manifesta!clinicamente!come!una!lesione$ tonda$ molto$ pigmentata$ e$ ben$ rilevata!(papula!o!placca),!di!
dimensioni!moderate!(3F10!mm).!
Da!un!punto!di!vista!morfologico:!
• è!un!nevo!composto!o!dermico!che!cresce!in!maniera!simmetrica,!con!margini$netti;!l’epidermide!
è!iperplastica!e!ipercheratosica,!
• è!formato!da!cellule$ovoidali$o$allungate,!simili!a!quelle!del!nevo!di!Spitz18,!in!genere!localizzate!nel!
derma!papillare!senza!interessamento!del!derma!reticolare!(sono!più!superficiali!di!quelle!del!nevo!
di!Spitz),!
• è!iperpigmentato,$a$differenza!del!nevo!di!Spitz:!si!osservano!abbondantissimi!e!grossolani!depositi$
di$melanina$nell’interstizio,!soprattutto!in!superficie.!La!melanina!è!evidente!anche!nel!citoplasma!
delle! cellule! neviche! (perché! non! viene! persa! a! differenza! delle! altre! cellule! neviche).!
L’iperpigmentazione!dell’interstizio!è!a!tutto!spessore,!perché!la!melanina,!e!non!le!cellule,!migra!in!
alto.!

!!!! !!!! !
Va!in!diagnosi!differenziale!con!il!melanoma$(a$cellule$fusate),!che!di!solito!è!meno!pigmentato!(anche!se!
sono!stati!descritti!melanomi!iperpigmentati):!solitamente!questa!iperpigmentazione!è!suggestiva!di!beniF
gnità.!
!
h.$NEVO$BLU!$
Il! nevo$ blu! è! una! lesione! melanocitaria! benigna! che! insorge! nelle!
regioni$ acrali!(mani!e!piedi),!del!distretto! testaFcollo!(scalpo!e!facF
cia),!dei!glutei.!Incidentalmente!può!essere!reperto!anche!nelle!muF
cose!(cavo!orale,!vulva!o!canale!cervicale,!linfonodi!cervicali,!meninF
ge,!congiuntiva).!
Clinicamente!si!manifesta!con!una!lesione$molto$pigmentata!(di!coF
lorito!bluastro!o!nero),!di!dimensioni$piccoleFintermedie!(4F10!mm),!
con!margini$leggermente$rilevati!e$sfumati. !
!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
18
!Diverse!fonti!associano!i!due!tipi!di!nevi!(Spitz!e!Reed).!La!somiglianza!clinica!è!assente,!ma!è!presente!una!certa!soF
miglianza!istologica!(cellule!fusate):!il!nevo!di!Spitz!viene!anche!detto!'nevo!a!cellule!epitelioidi!e!fusate',!mentre!il!neF
vo!di!Reed!'nevo!pigmentato!a!cellule!fusate'”!
Da!un!punto!di!vista!morfologico:!
• cresce!tutta!nel!derma!(non!è!riconosciuta!la!progressioF
ne!multistep,!ovvero!la!migrazione!dall’area!giunzionale):!
è! caratterizzato! dalla! proliferazione! di! melanociti$ fusati$
nel$derma$reticolare.!Ci!sono!infatti!dei!melanociti!che!si!
trovano!fisiologicamente!nel!derma!e!possono!andare!inF
contro! a! proliferazione:! sono! piccoli,! numerosi,! pigmenF
tati!(molto!ricchi!di!melanina)!e!dendritici.!
E’! quindi! una! lesione! profonda,! spesso! localizzata! vicino!
ai!vasi:!questo!spiega!il!colorito!bluastro!e!la!presenza!di!
margini!sfumati;!a!causa!di!questa!profondità,!si!osserva!
tra! la! lesione! e! l’epidermide! sovrastante! una! zona! di!
derma!libera,!non!interessata!dalla!proliferazione;!
• è!iperpigmentata:!si!osserva!un!abbondante$deposito$di$
pigmento;! ma! la! melanina! è! finemente! reticolare! e! non!
grossolana. !
Va!in!diagnosi!differenziale!con!il!melanoma$a$cellule$fusate.!
!
i.$NEVO$DISPLASTICO$
Durante!l’esame!clinico,!il!dermatologo!può!riscontrare!un!nevo$atipico!(questa!categoria!è!esclusivamente!
clinica!e!non!morfologica),!ovvero!un!nevo!che!desta!sospetto!perché!è!di!dimensioni!irregolari,!associato!a!
flogosi,!caratterizzato!da!una!vascolarizzazione!e/o!una!pigmentazione!inusuali!(visibili!con!il!dermoscopio).!
In!tal!caso!il!nevo!viene!asportato!con!una!biopsia!escissionale!e!inviato!all’anatomopatologo!come!“nevo!
atipico”,!ovvero!con!il!quesito!diagnostico!circa!la!sua!benignità!o!malignità;!all’esame!microscopico!questa!
lesione!potrà!essere:!
• benigna,!nella!maggior!parte!dei!casi:!per!esempio!è!un!nevo!comune!infiammato!al!momento!delF
la!visita!e!quindi!clinicamente!atipico;!è!comunque!indicato!effettuare!la!biopsia!come!misura!preF
cauzionale,!
• maligna,!quindi!un!melanoma,!
• displastica,!ovvero!con!alcuni!aspetti!di!atipia$citologica$e/o$architetturale!ma!priva!dei!criteri!diaF
gnostici!del!melanoma.!
E’!quindi!una!lesione!non!maligna!che!presenta!displasia!e!che!può!essere!definita,!anche!se!non!
tutti!gli!autori!sono!concordi,!nevo$displastico.!
Nonostante! questa! categoria! diagnostica! sia! inclusa! ai! fini! didattici! nella! trattazione! delle! lesioni!
melanocitarie,! il! patologo! non! la! utilizza! nella! refertazione:! parla! invece! di! “nevo$ …$ (giunzionaF
le/composto/etc.)$con$displasia”.!Infatti!la!comunità!scientifica!si!sta!ancora!chiedendo!se!il!nevo!
displastico!abbia!un!significato$prognostico!così!diverso!da!quello!delle!lesioni!benigne!da!formare!
una!categoria!diagnostica!a!sé!stante!(v.!dopo).!
Certo!è!che!la!displasia!(o!il!nevo!displastico)!rappresenta!per!il!patologo!una!categoria$di$incertezF
za$biologica!tra!la!patologia!benigna!e!quella!maligna,!e!necessita!quindi!di!un!followFup.!
Nel!dettaglio,!i!nevi$displastici:!
• possono!insorgere!in!pazienti:!
o con!solo!questo!nevo,!
o con!molti!nevi!di!cui!alcuni!atipici,!
o con!storia!familiare!positiva!per!melanoma,!
o con!storia!personale!di!melanoma.!
 Infatti!i!nevi!displastici!sono!varianti!di!nevi!acquisiti!descritti!per!la!prima!volta!in!membri!di!famiF
glie!in!cui!almeno!due!membri!erano!affetti!da!melanoma;!successivamente!sono!stati!descritti!anF
che!in!pazienti!con!una!storia!personale!di!melanoma!e!nella!popolazione!normale,!
• sono!soprattutto,!ma!non!solo!(v.!prima),!il!correlato!morfologico!di!nevi!atipici,!che!hanno!destano!
sospetto!perché!si!sono!modificati,!e!che!giungono!all’attenzione!del!clinico!o!perché!il!paziente!se!
n’è!accorto!da!solo!o!perché!durante$ il$ followFup!si!riscontra!un!cambiamento!rispetto!alla!visita!
precedente! (infatti,! soprattutto! nei! pazienti! con! tanti! nevi! e/o! storia! familiare! positiva,! si! realizza!
una!mappatura!dei!nevi!che!viene!aggiornata!con!un!followFup).!
Nella!trattazione19!è!importante!identificare!i!criteri$morfologici!indicativi!di!displasia!e!descrivere!il!signifiF
cato$clinico$e$prognostico$della$lesione,!ovvero!quale!sia!il!rischio!di!sviluppare!un!melanoma!e!da!cosa!diF
penda!tale!rischio.!
!
Criteri$morfologici$
I!criteri!morfologici,!architetturali$e$citologici,!per!la!diagnosi$di$nevo$displastico!sono:!
• la! proliferazione$ basale! di! melanociti$ atipici,! che! può! avvenire! in! nidi! o! in! modo! lentiginoso! (in!
questo!caso!è!una!lentigo#simplex!con!atipia).!Si!osserva,!in!altre!parole,!una!zona!ipercellulare!a!liF
vello!basale:!in!questo!caso!la!proliferazione!melanocitaria!è!eutopica!(e!si!estende!per!almeno!tre!
papille!di!epidermide),!
• l’atipia$ citologica$ lieveFmoderata$ dei$ melanociti,!che!assumono!un!aspetto!epitelioideo,!caratteF
rizzato!da!grandi!dimensioni,!contorni!irregolari,!nucleo!grande!e!ipercromatico!(con!eventuali!miF
tosi)!e!nucleoli!prominenti,!
• la!fibrosi!lamellare!o!eosinofilia!concentrica!del!derma,!molto!regolare!(questa!alterazione!nei!nevi!
composti!si!interpone!tra!i!melanociti!giunzionali!e!quelli!dermici),!
• la!neovascolarizzazione!del$derma!associata!spesso!a!una!risposta$infiammatoria,$con!un!ricco!inF
filtrato!contenente!anche!melanoF
fagi!(l’infiltrato!è!assente!nel!nevo!
non!traumatizzato!o!presente!solo!
in!una!variante!rara!di!nevo),!
• l’alterazione$ architetturale$ delle$
papille$ dermiche:$ viene! meno!
l’alternanza! euritmica! di! papille!
dermiche,! che! appaiono! quindi!
non! più! perpendicolari! alla! superF
ficie!e!aumentate!di!dimensioni;!a!
volte! possono! essere! talmente! irF
regolari!da!fondersi!tra!di!loro.!
Sono!tutti!criteri!di!disordine$citologico$e$architetturale,!ma!non!compatibili!con!la!diagnosi!di!melanoma!
(in!cui!l’atipia!cellulare!è!grave!e!le!cellule!neviche!si!portano!anche!negli!strati!superficiali!dell’epidermide,!
quindi!in!sede!ectopica).!
L’esame! microscopico! deve! includere,! fatta! la! diagnosi! di! displasia! (o! di! nevo! displastico),! lo! studio$ dei$
margini,!che!devono!essere!liberi.!
!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
19
!All’esame!se!vi!si!chiede!del!nevo!displastico!si!può$dire$che$è$una$lesione$incerta$da$un$punto$di$vista$biologico,$ma$
da#un#punto#di#vista#pratico#può#essere#identificata#dal#patologo#in#questo#modo....#(Criteri#fondamentali#architetturali#
e"citologici)"ed"è"stato"descritto"in"famiglie"che"avevano"una!maggiore!tendenza!a!sviluppare!i!melanoma.!
Significato$biologico$e$prognostico$della$lesione$
Fatta!la!diagnosi!occorre!seguire!il!paziente!con!un!followFup$regolare$per$le$altre$lesioni!(quella!biopsiata!
è!stata!totalmente!rimossa!con!la!biopsia)!perché!il!paziente!è!a!rischio.!
Come!accennato,!la!comunità!scientifica!sta!discutendo!sul!significato$biologico$della$lesione,!e!non!è!anF
cora!concorde!nell’interpretazione!del!suo!rischio$di$trasformazione$maligna,!ovvero!nel!comprendere!se!è!
aumentato!o!sovrapponibile!a!quello!dei!nevi!comuni.!
Infatti!scuole!di!pensiero!diverse!sostengono!tesi!diverse.!Per!esempio,!la!scuola!australiana,!tra!le!prime!al!
mondo! nel! campo! della! dermatopatologia,! non! riconosce! questa! differenza! prognostica;! a! proposito! del!
nevo! displastico! essa! parla! di! una! “lesione! potenzialmente! dannosa,! differente! dal! nevo! comune! ma! con!
alcuni!aspetti!di!sovrapposizione.!Studi!mostrano!che!un!melanoma!ha!la!stessa$ probabilità!di!svilupparsi!
da!un!nevo!comune!o!da!un!nevo!displastico”.!
Inoltre,!a!conferma!del!fatto!che!il!nevo!displastico!non!rappresenta!una!categoria!prognostica!a!sé!stante,!
non!ci!sono$marker$citogenetici$o$molecolari$che!permettono!di$distinguere$i$nevi$displastici$da$quelli$coF
muni:!in!entrambi!i!casi!BRAF!è!mutato!(come!nei!melanomi)!e!p16!è!generalmente!wildFtipe.!
In!sintesi,!secondo!questa!scuola,!il!riscontro!morfologico!di!displasia!non!ha!un!significativo!impatto!proF
gnostico;!invece,!dall’analisi!di!tutta!la!letteratura!sul!rischio!di!sviluppare!il!melanoma,!emergono!i!seguenF
ti!fattori$di$rischio!fondamentali:!
• un$alto$numero$di$nevi:!in!chi!ha!più!di!100!nevi!il!rischio!di!melanoma!aumenta!di!7!volte!rispetto!
a!chi!ne!ha!meno!di!15;!
• la!presenza!di!nevi$grandi:!più!sono!grandi,!maggiore!è!il!rischio.!
!
2.$MELANOMA$
$
20
Il! melanoma! (cutaneo )! è! una! lesione$ melanocitaria$ maligna,! spesso! aggressiva.! Rappresenta! il! 4%! dei!
tumori!della!cute!ma!la!principale!causa!di!morte!tra!i!tumori!cutanei.!
Presenta!diverse!origini:!
• può! svilupparsi! da! una! preesistente$ condizione$ benigna,! ovvero! un! nevo$ congenito$ o$ acquisito:!
pertanto!i!nevi!vanno!guardati!attentamente;!
• può!complicare!un!nevo$displastico:!all’interno!di!un!nevo!displastico!può!esserci!un!melanoma;!
• può! originare! “de! novo”,! senza! iscriversi! su! una! lesione! sottostante;! è! più! difficile! da! individuare!
clinicamente;!
• molto!raramente!evolve!da!un!nevo$blu.!
Quindi,! il! segno! principale! del! melanoma! cutaneo! è! il! cambiamento$ nell'aspetto$ di$ un$ nevo! o! la$ comparsa$ di$ uno$
nuovo.!Le!caratteristiche!cliniche!di!un!nevo!che!possono!indicare!l'insorgenza!di!un!melanoma!sono!riassunte!nella!
sigla!ABCDE:!
• A!come!asimmetria!nella!forma!(un!neo!benigno!è!generalmente!circolare!o!comunque!tondeggiante,!un!meF
lanoma!è!più!irregolare);!!
• B!come!bordi!irregolari!e!indistinti!(quelli!di!un!melanoma!sono!più!spesso!frastagliati);!
• C!come!colore!variabile!e!disomogeneo!(ovvero!con!sfumature!diverse!all'interno!del!neo!stesso);!
• D!come!dimensioni!in!aumento,!sia!in!larghezza!sia!in!spessore;!
• E!come!evoluzione!del!nevo!che,!in!un!tempo!piuttosto!breve,!mostra!cambiamenti!di!aspetto.!
Altri!campanelli!d'allarme!che!devono!essere!valutati!da!un!medico!sono!un!nevo$che$sanguina,!che!prude!o!che!è!cirF
condato!da!un!nodulo!o!da!un'area!arrossata.!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
20
!Il! melanoma! può! tuttavia,! in! casi! più! rari,! svilupparsi! anche! in! parti! del! corpo! poco! visibili,! ad! esempio! sotto$ le$
unghie,! all'interno! della! bocca! o! delle! mucose! digestive,! urinarie! e! dei! genitali.! In! questi! casi,! è! più! difficile! da!
diagnosticare,!anche!perché!è!facile!confonderlo!con!altre!patologie!più!comuni.!
CLASSIFICAZIONE$ISTOLOGICA$
La!classificazione$istologica!dei!melanomi!include:!
a. il!melanoma$a$diffusione$superficiale,!è!il!più!comune!in!assoluto,!
b. il!melanoma$nodulare,$
c. la!lentigo$maligna/melanoma,$
d. il!melanoma$lentiginoso$acrale,$
e. il!melanoma$desmoplastico/neurotropo.$
!
a.$Melanoma$a$diffusione$superficiale$
Il!melanoma$a$diffusione$superficiale!rappresenta!la!variante!più!comune.!Non!è!correlato!all’esposizione!
attinica,!infatti!le!sedi!più!frequenti!sono!gli!arti!(gambe)!e!la!schiena.$
Da!un!punto!di!vista$clinico$(e!morfologico)!si!distinguono!due!stadi,!che!corrispondono!a!due!modalità!di!
crescita:!
• inizialmente! si! presenta! come! una! lesione$ piana! a! margini$ irregolari! di$ 1F2$ cm,! irregolarmente$
pigmentata,!in!questa!fase$di$crescita$radiale!il!nervo!creF
sce! in! modo! orizzontale! lungo! la! membrana! basale! e! si!
parla!di!melanoma$in(situ$o$inizialmente$infiltrante;!
• successivamente! si! sviluppa! un! nodulo$ pigmentato$ (cirF
condato! da! una! componente! piana! pigmentata),! che! seF
gna!il!passaggio!nella!fase$di$crescita$verticale,!durante!la!
quale!il!melanoma!è!infiltrante.!In!questa!fase!aumenta!il!
rischio!di!sviluppare!metastasi!a!distanza.!
Da!un!punto!di!vista!microscopico,!le!caratteristiche!architetturali!e!citologiche!della!lesione!sono:!
• la! proliferazione! asimmetrica! (tracciando! una! linea! che! passa! per! il! centro! della! lesione! vengono!
individuate! due! metà! non! speculari)! di! melanociti$ atipici! distribuiti! singolarmente! e$ in$ piccoli$
gruppi!nell’intero$spessore$dell’epidermide.!
In!altre!parole!queste!cellule!possono!crescere!singolarmente,!in!maniera!lentiginosa!o!pagetoide,!e!
in!piccoli!gruppi,!come!nel!nevo!comune!o!displastico,!e!infiltrano!l’epidermide!portandosi!fino!allo!
strato! superficiale,! proprio! come! avviene! nella! malattia! di! Paget.! Quindi,! soprattutto! in! alcuni! diF
stretti,!va!in!diagnosi!differenziale!con!la!malattia!di!Paget;!
• le!cellule!atipiche!sono!epitelioidi!(arrotondate)!con!abbondante$ citoplasma,!nucleo!polimorfo!e!
nucleoli$evidenti, !
• c’è!una$ scarsa!evidenza$ di!danno$
attinico! nella! cute! (infatti! non! è!
correlato!all’esposizione!a!UV),!
• presenza! di! cellule$ atipiche$ nel!
derma,! nel! caso! in! cui! la! crescita!
sia!diventata!infiltrante.!
Infatti,! nel! melanoma! in# situ! le!
cellule! atipiche! si! trovano! ancora!
tutte!nell’epidermide!(fase!di!creF
scita! radiale),! la! lesione! ancora!
non! ha! infiltrato,! e! la! prognosi! è!
buona! (però! si! tratta! sempre! di!
un! melanoma! che! con! il! tempo!
può!evolvere!ed!infiltrare).!Le!due!
 fasi! di! crescita! sono! molto! importanti! da! identificare! perché! caratterizzate! da! una! prognosi! diffeF
rente,!
• infiltrato$infiammatorio!di!entità!variabile!(v.!fattori!prognostici).!
Questa!variante!del!melanoma!va!in!diagnosi!differenziale!con:!
• la!malattia$ di$ Paget,!una!lesione!neoplastica!tipica!della!cute!del!capezzolo,!manifestazione!di!un!
carcinoma! della! mammella.! Si! osserva! un’eruzione! eritematosa! a! livello! del! capezzolo,! la! cui! cute!
diventa!rossa!e!desquamante!(come!se!fosse!una!dermatite!allergica).!Istologicamente!si!osservano!
nell’intero$spessore$dell’epidermide$cellule!atipiche,!grandi!con!abbondante!citoplasma,!epitelioiF
di,!disposte!singolarmente!o!in!piccoli!nidi:!sono!cellule!del!carcinoma!mammario!in!situ!o!infiltranF
te,! molto! simili! a! quelle! del! melanoma.! A! causa! della! differente! origine,! la! diagnosi! differenziale!
può!essere!condotta!con!l’immunoistochimica!per!le!citocheratine!(le!cellule!di!Paget!si!colorano,!a!
differenza!dei!melanociti).!
Questa!malattia,!tipicamente!localizzata!a!livello!della!cute!e!del!capezzolo,!in!rari!casi!è!localizzata!
a!livello!della!vulva!e!della!regione!perianale!(aree!ricche!di!ghiandole!apocrine),!
• il!nevo$giunzionale.!Infatti!anche!nel!melanoma!le!cellule!atipiche!si!dispongono!in!nidi;!la!differenF
za!sta!nel!fatto!che!il!nevo!giunzionale!non!è!formato!da!cellule!così!atipiche!e!non!è!caratterizzato!
dall’infiltrazione!dell’epidermide!a!tutto!spessore,!
• il!nevo$displastico:!in!entrambi!i!casi!c’è!un!disordine!architetturale,!proliferazione!asimmetrica!(inF
vece!nel!nevo!di!Spitz!è!simmetrica),!atipia!cellulare;!ma!nel!melanoma!le!cellule!melanocitarie!infilF
trano!l’epidermide!arrivando!in!alto,!nel!nevo!displastico!l’epidermide!non!è!infiltrata.!
!
b.$Melanoma$nodulare$
• Il!melanoma$nodulare!è!una!variante!che!inizia!a!crescere!direttamente!infiltrando!il!derma:!si!caF
ratterizza!quindi!per!l’assenza$della$fase$di$crescita$radiale.!
• Le!sedi!più!comuni!sono!il!tronco!e!gli!arti:!non!è!legato!all’esposizione!attinica.!
• Per!la!sua!crescita!infiltrativa,!si!manifesta!come!una!lesione$rilevata,!nodulare!o!polipoide!(a!volte!
con!un!piccolo!peduncolo),!che!cresce!molto!rapidamente.!E’!spesso!amelanotico$ (non!pigmentaF
to),!e!in!questo!caso!si!diagnostica!con!maggiore!difficoltà,!e!ulcerato:!l’ulcerazione!macroscopica!e!
microscopica!rappresenta!un!criterio!prognostico!molto!sfavorevole.!
• Da!un!punto!di!vista!microscopico!si!osservano!nidi$di$cellule$atipiche!che!crescono!nel!derma!coF
me!se!fossero!teche,!pigmento!nell’interstizio,!mitosi,!assenza$di$struttura$regolare.!
• Essendo!spesso!amelanotico!e!presentandosi!come!un!semplice!nodulo!cutaneo!non!è!facile!la!diaF
gnosi$differenziale!con!altre!neoplasie:!viene!spesso!confuso!con!un!tumore$dei$tessuti$molli!della!
cute!o!addirittura!con!una!lesione!vascolare;!serve!l’immunoistochimica$per!una!diagnosi!di!certezF
za.!E’!invece!facilmente!distinguibile!da!una!lesione!melanocitaria!benigna!
!

!
c.$Lentigo$maligna$F$melanoma$
La$ lentigo$ maligna$ è!una!variante!del!melanoma!che!si!sviluppa!tipicaF
mente!in!pazienti$anziani!nelle!zone$esposte:!la!sede!preferenziale!è!la!
regione$testaFcollo.$
Da!un!punto!di!vista!clinico!è!una!lesione$piana,$variabilmente$pigmenF
tata! (pigmentazione! eterogenea),! a! lentaFlentissima$ crescita! radiale:!
può!crescere!fino!a!raggiungere!alcuni!centrimetri!di!diametro!(pertanF
to,!se!molto!estesa,!si!esegue!una!biopsia!incisionale).!E’!estremamente!
indolente. $
Da!un!punto!di!vista!microscopico!è!l’esatto!opposto!del!melanoma!nodulare;!è!caratterizzata!da:!
• proliferazione$lentiginosa!di!melanociti$atipici!a!livello$della$giunzione$dermoFepidermica,!e!anche!
lungo!gli!annessi$cutanei:!c’è!infatti!un!coinvolgimento!frequente!dei!follicoli!piliferi!e!delle!ghianF
dole!sudoripare;!
• tendenza,!nelle!fasi!più!avanzate,!dei!melanociti!singoli!ad!aggregarsi:!è!comune!osservare!nidi$ di$
melanociti!e!cellule$giganti$multinucleate;$
• molto!tempo!dopo!che!è!comparsa!la!lesione!diventa!invasivo:!si!porta!più!in!profondità!nel!derma!
dove!si!osservano!cellule$fusate!(e!non!epitelioidi,!come!quelle!del!melanoma!superficiale)!e!stroF
ma!desmoplastico!(caratteristica!dei!melanomi!invasivi),$
• compresenza!delle!alterazioni!riscontrabili!nella!cute!sede!di!danno$attinico!(quindi!nella!dermatosi!
attinica),!quali:!atrofia$dell’epidermide,!appiattamento$delle$papille$dermiche!ed!elastosi.!
È!simile!ad!un!melanoma!a!diffusione!superficiale!ma!si!differenzia!per!la!crescita!lenta!e!indolente!in!sedi!
tipiche!(nelle!zone!esposte),!e!per!lo!sviluppo!del!melanoma!molto!tempo!dopo!che!è!comparsa!la!lesione;!
va!quindi!in!diagnosi!differenziale!con!la!lentigo!solare21.!

!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
21
!Quando!il!dermatologo!vede!una!lesione!pigmentata!sulla!faccia!di!un!anziano,!si!pone!l’ipotesi!di!una!lentigo!maliF
gna;!poi!pensa!alla!lentigo!solare.!
d.$Melanoma$lentigginoso$acrale$
Il!melanoma$lentigginoso$acrale!è!una!variante!
del!melanoma!che!insorge!preferenzialmente!in!
pazienti$ anziani!soprattutto!a!livello!delle!dita,!
in! zona$ periungueale$ e$ subungueale,! e! della!
pianta$ del$ piede! (non! c’è! correlazione! con!
esposizione!attinica).!
Clinicamente!si!manifesta!con!macule$irregolari$
e$ variabilmente$ pigmentate,! che! possono! siF
mulare! un! ematoma! subungueale! postF
traumatico! o! un! angioma.! A! volte! esordisce!
come! un’ulcera! della$ pianta$ del$ piede,! infatti!
questa!zona!è!sottoposta!a!continua!pressione,!
che! non! guarisce! e! può! simulare! un’ulcera! diaF
betica.!
Da!un!punto!di!vista!morfologico!si!osservano:!
• atipia$ melanocitaria:! si! osservano! meF
lanociti!prevalentemente!fusati,!che!inF
filtrano! il! derma! e! causano! una! reazioF
ne$desmoplastica,!
• acantosi:! l’epidermide! appare! ipercheF
ratosica!e!inspessita!(mentre!negli!altri!
casi!l’epidermide!è!atrofica),!
• irregolare! allungamento$ delle$ papille$
dermiche. !
!
e.$Melanoma$desmoplastico/neurotropo$
Il! melanoma$ desmoplastico/neurotropo! è! una! variante! molto!
rara!di!melanoma,!difficile!da!diagnosticare,!che!di!solito!origina!
sulla!cute$esposta!in!individui$adultiFanziani. $
Si!manifesta!con!una!lesione$arrossata$in$genere$non$pigmentaF
ta,!che!può!simulare!una!puntura!di!insetto,!un!linfoma,!etc.!
Da!un!punto!di!vista!morfologico:!
• è! caratterizzato! dalla! presenza! di! un!
ricco! stroma! collagene! (reazione$ deF
smoplastica),! in! cui! si! nascondono!
cellule!non!atipiche,!
• generalmente!coinvolge!il!derma$proF
fondo! e! l’ipoderma! già! alla! diagnosi,!
e!la!componente$giunzionale!è!assenF
te!o!molto$scarsa,!
• la! presenza! di! elementi$ infiammatori!
fa!venire!il!sospetto!diagnostico,!
• infiltra$ precocemente! le! strutture$
nervose!vicine.!
!
Tipi$di$cellule$nel$melanoma$
La!diagnosi!del!melanoma!può!essere!molto!complessa:!prevede!l’osservazione!dell’architettura,!dell’atipia!
cellulare!e!la!correlazione!con!la!clinica.!A!volte!le!cellule!sono!talmente!pleiomorfe!e!atipiche!che!è!difficile!
dire!che!si!tratti!di!un!melanoma;!in!sintesi!le!cellule$del$melanoma!possono!essere:!
• epitelioidi,$quindi!grandi,!arrotondate,!con!abbondante!citoplasma,!e!contenenti!pigmento!in!misuF
ra!variabile.!Sono!caratteristiche!del$melanoma!a!diffusione!superficiale!e!nodulare;$
• fusate,!quindi$allungate,!sottili,!simili!a!cellule!mesenchimali.!Sono!caratteristiche!della$lentigo!maF
ligna!e!del!melanoma!lentiginoso!sacrale.$Se!è!assente!o!poco!visibile!la!componente!giunzionale!e!
si!osservano!solo!cellule!fusate!nel!derma,!non!si!può!dire!con!certezza!che!è!un!melanoma!e!la!leF
sione!va!in!diagnosi$differenziale!con!tutte!le!neoplasie$a$cellule$fusate$della$cute.$
!
FATTORI$PROGNOSTICI$ISTOLOGICI$
Fatta!la!diagnosi,!il!patologo!deve!includere!nel!referto!alcune!informazioni!utili,!che!hanno!valore!prognoF
stico!e!importanti!per!la!terapia.!
1. Spessore$di$Breslow.$E’!il!fattore!prognostico!fondamentale!e!più!importante!per!i!melanomi!infilF
tranti:!va!misurato$con!il!microscopio!(oculare!micrometrico)!nella!sezione!in!cui!il!melanoma!è!più$
spesso,! senza! includere! la! componente! superficiale! (strato! corneo),! ovvero! partendo! dallo! strato$
granuloso!della!cute!o!dalla!superficie!ulcerata!fino!al!punto!di!massima!infiltrazione.$
Un!eventuale!nodulo!sotto!l’infiltrazione!non!va!incluso,!e!va!segnalato!come!satellitosi!microscopiF
ca!(v.!dopo).!
Nel! referto! si! scrive! ad! esempio! “melanoma! maligno! a! diffusione! superficiale! con! componente! di!
crescita!verticale!di!x!mm”;!In!assenza!di!crescita!verticale,!cioè!se!il!melanoma!è!in#situ,!non!si!miF
sura!lo!spessore.$
2. Livello$di$invasione$(di$Clark).!I!livelli!di!Clark!che!indicano!quanto!il!fronte!di!infiltrazione!del!tumoF
re!stia!avanzando!tra!i!vari!strati!della!cute:!più!è!superficiale!migliore!è!la!prognosi;!tali!livelli!sono:!
o I$livello:!tumore!intraepidermico,!
o II$livello:!infiltrazione!parziale!del!derma!papillare,!
o III$livello:!infiltrazione!totale!del!derma!papillare,!
o IV$livello:!infiltrazione!del!derma!reticolare,!
o V!livello:!infiltrazione!del!tessuto!adiposo!sottocutaneo. !

!
Il!problema!è!che!non!sempre!è!facile!distinguere!i!vari!strati!della!cute,!in!particolare!il!confine!tra!
derma!papillare!e!reticolare,!per!esempio!in!un!soggetto!con!elastosi!dovuta!all’esposizione!attiniF
ca;!pertanto!c’è!una!bassa!riproducibilità!dell’identificazione!dei!livelli!di!invasione!che,!secondo!le!
nuove!linee!guida,!non!rappresenta!più!un!criterio!stadiativo:!il!livello!di!invasione!oggi!è!stato!soF
stituito!dalla!conta!delle!mitosi.!
3. Fase$ di$ crescita$ (verticale$ o$ radiale).!Non!è!facile!diF
stinguere!la!fase!in#situ!(intraepidermica!o!di!crescita!
radiale)!da!quella!infiltrante!(dermica!o!di!crescita!verF
ticale),! quindi! capire! se! il! melanoma! è! passato! nel!
derma!superficiale.!!
Infatti,!durante!la!fase!di!crescita!radiale,!caratterizzaF
ta! dalla! presenza! di! nidi! nell’epidermide,! può! anche!
esserci!un!minimo!coinvolgimento!del!derma!papillare!
(Clark!II):!è!il!cosiddetto!“melanoma!sottile”.!Nel!dettaglio!questa!fase$microinfiltrante,!identificabiF
le!in!molti!tumori,!è!caratterizzata!dalla!presenza!nel!derma!papillare!di!piccolissimi$focolai$di$celluF
le!con!la!stessa!morfologia!del!melanoma!sovrastante:!questa!è!la!componente!microinvasiva!il!cui!
spessore!va!misurato!sempre!partendo!dallo!strato!granuloso.!
In!questa!fase!microinvasiva!la!prognosi!è!la!stessa!del!melanoma!in!situ:!quindi!aggiungere!che!il!
tumore!è!in!fase!di!crescita!radiale!dopo!aver!scritto!che!è!un!secondo!livello!di!Clark!fa!capire!che!il!
tumore!ha!la!stessa!prognosi!di!un!tumore!intraepidermico!e!che!nella!maggioranza!dei!casi!guariF
sce!dopo!asportazione.!
Quando!compaiono!i!nidi!di!cellule$ tumorali$ nel$ derma$ papillare!la!crescita!diventa!verticale!e!la!
prognosi!peggiora!(comunque!quello!che!conta!da!un!punto!di!vista!prognostico!è!lo!spessore).!
4. Attività$ mitotica$ (0F10$ ca).! L’attività! proliferativa! del! melanoma! infiltrante! è! rilevante! per! la! proF
gnosi!del!melanoma,!a!parità!di!spessore.!Si!conta!il!numero$di$mitosi/mm2!(a!forte!ingrandimento)!
nell’area$ più$ mitoticamente$ attiva$ (normalmente! si! osservano! 1F2! mitosi! per! campo,! invece! nei!
nevi!nodulari!sono!solitamente!5F10).!Ora!l’attività!mitotica!non!è!più!stadiante!ma!ha!solo!valore!
prognostico:!viene!utilizzata!per!la!scelta!della!terapia;!
5. Ulcerazione!(presente!o!assente).!La!presenza!di!ulcerazione!ha!un!valore!prognostico!negativo;!peF
rò! bisogna! prestare! attenzione! nel! distinguere! un’ulcerazione! neoplastica! da! una! fittizia! (postF
traumatica).! Uno! dei! migliori! metodi! per! valutarla! è! vedere! se! il! melanoma! è! in! continuità! con!
l’ulcera;!infatti!l’ulcerazione!neoplastica!avviene!perché!il!melanoma!infiltra!la!cute!e,!quando!l’ha!
occupata!per!gran!parte,!essa!si!ulcera.!
6. Infiltrazione$linfoFvascolare$(presente/assente).!La!presenza!di!infiltrazione!linfoFvascolare,!ovvero!
di!trombi$neoplastici!nei!vasi!è!indicativa!di!invasività!ed!è!un!fattore!prognostico!negativo.!
Si!parla!genericamente!di!invasione!“LinfoFvascolare”!perché!non!è!facile!distinguere!un!vaso!linfaF
tico!da!un!capillare!dilatato!o!da!una!venula!postFcapillare,!a!causa!dell’assenza!di!una!parete!vaF
scolare:!ci!sono!però!dei!marker!che!ci!permettono!questa!discriminazione,!che!in!genere!non!venF
gono!utilizzati!perché!tra!le!varie!infiltrazioni!non!cambia!il!significato!prognostico.!
7. Infiltrazione$ perineurale.! L’infiltrazione! perineurale! è! la! diffusione! del! melanoma! lungo! i! tronchi$
nervosi$preesistenti,!all’interno!della!guaina!del!nervo!periferico.!E’!un!fattore!prognostico!negatiF
vo,!indicativo!della!possibilità!da!parte!del!tumore!di!dare!metastasi!a!distanza,!ma!è!meno!signifiF
cativa!dell’infiltrazione!linfoFvascolare.!
8. Regressione.!La!regressione!è!un!fenomeno!importante:!consiste!
nella! scomparsa$ spontanea! totale! o! parziale! di! una! neoplasia,!
senza!alcuna!terapia!o!con!terapia!inadeguata;!non!significa!che!il!
paziente!sia!guarito!perché!la!neoplasia,!anche!se!regredita!localF
mente,!può!manifestarsi!con!metastasi!a!distanza. !
Se!la!regressione!è!parziale,!la!lesione!è!osservabile!più!facilmenF
te,!se!invece!è!totale,!la!lesione!viene!sostituita!da!un’area$cicatriF
ziale! e! può! essere! diagnosticata! addirittura! dopo! il! riscontro! di!
 metastasi:!in!questo!caso!l’anamnesi!è!fondamentale.!Quindi!nel!paziente!con!metastasi!di!melaF
noma! si! fa! un’accurata! ricerca! del! tumore! primitivo! che,! in! caso! di! regressione,! non! è! facilmente!
rintracciabile!(può!essere!assente!o!molto!piccolo,!quindi!sembrare!poco!aggressivo).!
Da!un!punto!di!vista!microscopico,!nell’area!di!regressione,!si!osservano!nel!derma:!
• melanociti$assenti$o$ridotti$(a!volte!c’è!solo!la!componente!giunzionale,!nell’epidermide),$
• flogosi$
• melanofagi!(come!quelli!nel!Lichen!che!però!fagocitano!lo!strato!basale),!
• fibrosi$(connettivo!fibroso!simile!a!quello!del!derma!reticolare),!
• vasi$ectasici$perpendicolari!all’epidermide!(fisiologicamente!sono!paralleli).!
Il!rischio!di!metastasi!di!un!carcinoma!in!regressione!o!regredito,!che!di!solito!prima!di!questo!feF
nomeno!si!trovava!in!fase!di!crescita!verticale,!dipende!dal!suo!spessore$ prima$ della$ regressione,!
che!non!può!essere!identificato:!va!misurato!dove!ancora!il!melanoma!è!presente!ma!va!interpretaF
to! alla! luce! di! questo! fenomeno,! che! deve! essere! descritto! nel! referto.! Altrimenti! il! clinico! pensa!
che!il!tumore!abbia!una!prognosi!sia!migliore!di!quella!reale!e!dà!al!paziente!una!falsa!sicurezza.!!

!
9. Microsatellitosi.!Al!di!sotto!del!suo!fronte!di!crescita!del!melanoma!principale!possono!crescere!dei!
piccoli$noduli$satelliti;!essi!non!vanno!inclusi!nella!misurazione!del!melanoma:!basta!aggiungere!nel!
referto!che!ci!sono!noduli!satelliti.!La!loro!presenza!rappresenta!un!fattore!prognostico!negativo!e!
aumenta!il!rischio!di!metastasi!cutanee.!Vanno!in!diagnosi!differenziale!con!un!vaso!completamenF
te!obliterato.!
10. Infiltrato$infiammatorio.!Il!melanoma!è!uno!dei!tumori!più!studiati!per!quanto!riguarda!la!risposta!
infiammatoria!al!tumore!ed!è!emerso!che!la!presenza!di!infiammazione!nel!melanoma!rappresenta!
un!fattore$prognostico$positivo,!indicativo!del!fatto!che!l’organismo!sta!contrastando!la!crescita!e!
la!diffusione!del!melanoma!(si!pensa!sia!la!prima!fase!della!regressione).!
La!refertazione!dell’infiltrato!infiammatorio!è!standardizzata;!esso!può!essere:!
• assente;!
• vivace:$ i! linfociti! circondano! il! tumore! (infiltrato$ peritumorale)! e! possono! anche! portarsi!
all’interno!(infiltrato$periF$e$intratumorale);!
• non$vivace:$i!linfociti!infiltrano!solo!focalmente!il!tumore.!
!
STADIAZIONE$
Il!principale!criterio!per!la!stadiazione!del!melanoma!è!lo!spessore$ della$ lesione:!infatti!più!esso!è!sottile,!
minore!è!il!rischio!di!sviluppare!le!metastasi.!Nel!T1!lo!spessore!è!inferiore!o!uguale!a!1$mm:!questo!valore!
rappresenta!il!cutFoff!per!l’aumento!del!rischio!di!sviluppare!metastasi.!
Poi!bisogna!vedere,!a!parità!di!spessore,!se!la!lesione!è!ulcerata!(T1b)!o!non$ulcerata!(T1a):!questa!distinF
zione!impatta!sulla!terapia,!infatti!nel!T1a!l’asportazione!con!margini!liberi!è!curativa,!nel!T1b!invece!il!riF
 specializzati.

4.3 Stadiazione Patologica

Stadiazione del melanoma

Il melanoma dovrebbe essere stadiato impiegando la classificazione

schio!di!metastasi!è!maggiore!ed!è!indicato!lo!studio!del!linfonodo$ TNM come descritta dall’ultima
sentinella,!che!va!effettuato!inoltre!in!
revisione dell’American Joint Committee on Cancer,
tutte!le!lesioni!di!spessore!maggiore!di!1!mm!(T2,!T3,!T4).!8° edizione (88) riportata per esteso in Tabella 3
(questo sistema di stadiazione è entrato in vigore dal gennaio 2018).
!
Tabella 3. Stadiazione del melanoma secondo AJCC (8° Edizione)
Categoria T Spessore di Breslow^ Ulcerazione
T1 ≤ 1,0 mm
T1a a: <0,8 mm Assente
T1b b: <0,8 mm Presente
0,8-1,0 mm Assente/Presente
T2 >1,0-2,0 mm
T2a a: >1,0-2,0 mm Assente

T2b b: >1,0-2,0 mm Presente

T3 >2,0-4,0 mm
T3a a: >2,0-4.0 mm Assente

T3b b: >2,0-4.0 mm Presente

T4 > 4,0 mm
T4a a: > 4,0 mm Assente
T4b b: > 4,0 mm Presente
!
! 24
Studio$del$linfonodo$sentinella$
I! linfonodi$ locoFregionali! sono! la! sede! più! comune! di! metastasi! vengono! e! identificati! con! un! tracciante!
(possono!essere!1!o!2!stazioni);!tra!questi!va!identificato!(e!non!è!sempre!facile),!asportato!e!studiato!il!linF
fonodo$sentinella,!ovvero!il!primo!linfonodo!che!riceve!il!drenaggio!linfatico!dal!tumore.!
Il! patologo! deve! studiare! tutto! il! linfonodo! prelevato,! osservando! con! grande! attenzione! tutte! le! sezioni,!
colorate! con! l’EE! e! l’immunoistochimica,! per! vedere! se! c’è! una! metastasi! ed! eventualmente! misurarla.! A!
differenza!della!mammella,!nel!linfonodo!sentinella!del!melanoma!anche!le!cellule$tumorali$isolate!fanno!
fare!diagnosi!di!metastasi!(anche!se!prognosticamente!più!favorevole!di!una!formata!da!nidi!di!cellule).!
Il!prelievo!del!linfonodo!sentinella!avviene!con!la!linfoadenectomia,!che!può!causare!linfedema!(anche!croF
nico),!neoplasie!secondarie!sul!linfedema!cronico!(neoplasie!vascolari),!impotenza!funzionale!dell’arto.!
!
TERAPIA$MIRATA$
• Immunoterapia.$Il!melanoma!è!un!tumore!a!elevato$carico$mutazionale!e!quindi!molto$antigenico:!
è! in! grado! di! evocare! un’intensa! risposta! immunitaria! che! in! una! prima! fare! riesce! a! contenere! il!
tumore! e! poi! viene! bloccata! dalle! cellule! tumorali! stesse! mediante! meccanismi! di! escape! (per!
esempio!innescati!dall’interazione!tra!PDF1!e!PDLF1).$
Sono!stati!sviluppati!farmaci!che!impediscono!al!tumore!di!bloccare!la!risposta!immunitaria!(immuF
noterapia),!indicati!nel!melanoma!metastatico!e!nel!tumore!non!a!piccole!cellule!del!polmone:!essi!
sono!il!nivolumab!e!il!pembrolizumab!(anticorpi$monoclonali$antiFPDF1).!
• BRAF.!In!caso!di!mutazione$a$BRAF,!presente!nel!50%!dei!casi!di!melanoma,!si!può!aggiungere!alla!
terapia!anche!un!altro!anticorpo!monoclonale!(il!vemurafenib,!anticorpo$monoclonale!inibitore$di$
BRAF).! Pertanto,! per! vedere! se! è! possibile! somministrare! questo! farmaco,! il! patologo! effettua! lo!
studio$mutazionale$di$BRAF!sul!tessuto!del!melanoma!o!delle!metastasi!mediante!tecniche!di!bioF
logia!molecolare!(la!mutazione!più!frequente,!nel!90%!dei!casi,!è!quella!dell’esone!V600E).!
 18.  NEOPLASIE  DEI  TESSUTI  MOLLI  (soft  tissue  tumors)  
 
GENERALITA’  
 
I   tessuti   molli   sono   tessuti   non   epiteliali   extra-­‐scheletrici   (con   l’esclusione   di:   sistema   reticolo-­‐endoteliale,  
glia,  tessuto  stromale  di  diversi  organi  parenchimali).  Essi  comprendono1:    
• muscolo  (liscio  o  striato),    
• tessuto  adiposo,    
• tessuto  fibroso,    
• vasi,  
• sistema   nervoso   periferico,   incluso   per   convenzione:   le   neoplasie   del   sistema   nervoso   periferico  
hanno   molte   similitudini   con   quelle   dei   tessuti   molli,   nonostante   la   diversa   origine   embriologica  
(neuroectodermica).  
 
EPIDEMIOLOGIA  
• I  tumori  benigni  rappresentano  le  forme  più  comuni.  Tuttavia,  la  valutazione  della  loro  frequenza  
risulta  difficile.  
• Quelli  maligni  sono  meno  dell’1%  di  tutte  le  neoplasie  maligne,  sono  tumori  molto  rari.  
• Non  c’è  predilezione  geografica.  
• Sono  distribuiti  in  tutte  le  fasce  di  età;  le  forme  maligne  sono  più  comuni  nei  pazienti  anziani  
• L’incidenza  per  età  varia  a  seconda  dei  diversi  tipi  istologici.  
• Molti  tumori  sono  collegati  a  mutazioni  note  che  possono  essere  utilizzate  per  confermare  la  dia-­‐
gnosi  nei  casi  complessi.  
Il  problema  principale  sta  nel  differenziare  tumori  benigni  e  maligni.  
Le  sedi  maggiormente  interessate,  in  ordine  di  frequenza,  sono:  
• estremità  inferiori  (45%)  e  superiori  (15%),    
• retroperitoneo   (15%):   molto   difficili   da   diagnosticare  
(sintomi   tardivi);   in   questa   sede   i   tumori   tendono   a   rag-­‐
giungere   grandi   dimensioni:   il   paziente   generalmente  
giunge   all’osservazione   per   una   sintomatologia   indiretta  
da   compressione   delle   vie   urinarie   o   per   lombalgia   da  
compressione  delle  radici  nervose,    
• testa-­‐collo  (10%),  
• parete  toracica  e  addominale.  
 
PATOGENESI  
Le  neoplasie  dei  tessuti  molli  sono  per  lo  più  sporadiche;  raramente,  possono  essere  secondarie  a:    
• fattori  ambientali,  quali:  
o radiazioni:   c’è   un   elevato   rischio   di   sviluppare   sarcomi   di   alto   grado   a   seguito   di   terapia   radian-­‐
te,  nella  sede  irradiata,  
o traumi:  la  correlazione  non  è  del  tutto  nota.  All’anamnesi  vi  è  spesso  una  storia  di  trauma  pree-­‐
sistente,   in   particolare   per   i   tumori   degli   arti   inferiori   che,   a   seguito   di   un’ispezione   non   accura-­‐
ta,  potrebbero  essere  scambiati  per  ematomi  in  fase  di  riassorbimento,  
                                                                                                                       
1
  Anche   se   in   tutti   gli   organi   c’è   una   componente   stromale   (es.   fegato),   i   tumori   stromali   di   questi   organi   non   sono  
classificati  tra  i  tumori  dei  tessuti  molli,  perché  presentano  caratteristiche  proprie  degli  organi  in  cui  insorgono.  
 • virus  oncogeni  (HHV8,  implicato  nel  sarcoma  di  Kaposi),  
• fattori   genetici:   alcune   sindromi   sono   associate   allo   sviluppo   di   neoplasie   dei   tessuti   molli;   tra   esse  
ricordiamo:  
o neurofibromatosi  di  tipo  1  (NF1  o  malattia  di  Recklinghausen):  comparsa  di  neoplasie  a  livello  
del  sistema  nervoso  periferico,  
o poliposi  adenomatosa  familiare  (FAP),  
o Sindrome  di  Gardner  (associata  a  fibromatosi).  
 
CLASSIFICAZIONE  
I  diversi  tumori  sono  definiti  in  base  al  tessuto  al  quale  più  somigliano  (fenotipo),  anche  se  questo  non  im-­‐
plica   necessariamente   un’origine   da   quel   tessuto.   Dunque,   le   neoplasie   dei   tessuti   molli   possono   essere   in-­‐
serite   all’interno   di   categorie   diagnostiche   che   rispecchiano   la   controparte   normale.   Se,   ad   esempio,   le   cel-­‐
lule   del   tumore   somigliano   a   quelle   del   tessuto   adiposo,   parleremo   di   lipoma   (benigno)   o   liposarcoma   (ma-­‐
ligno),  sebbene  non  possiamo  concludere  che  quella  cellula  derivi  da  un  adipocita.  
Per   ciascuna   categoria   istologica   esiste   un   gruppo   di   tumori   benigni   ed   uno   di   maligni   (sarcomi);   per   alcune  
categorie  esiste  anche  un  grado  di  malignità  intermedio  (ad  aggressività  locale).  
 
Secondo  la  classificazione  WHO  2013  (nel  blue  book,  i  tumori  dei  tessuti  molli  sono  trattati  insieme  a  quelli  
dell’osso;  sono  entrambi  rari),  si  distinguono:  
• tumori  del  tessuto  adiposo,  
• tumori  fibroblastici/miofibroblastici2,  
• tumori  “cosiddetti”  fibro-­‐istiocitici3,  categoria  che  ha  perso  di  importanza,  
• tumori  del  muscolo  liscio,  
• tumori  dei  periciti4  (perivascolari),  
• tumori  del  muscolo  striato,  
• tumori  vascolari,  
• tumori  del  nervo  periferico,  
• tumori  di  incerta  differenziazione  (non  si  riesce  ad  identificare  la  cellula  di  origine),  
• sarcomi  indifferenziati/non  classificabili  (sono  tutti  maligni).  
Per  poter  affermare  che  la  neoplasia  appartenga  ad  una  delle  ultime  due  classi  bisogna  prima  escludere  la  
possibilità  che  possa  appartenere  alle  classi  precedenti.  
 
In  base  alla  categoria  clinica,  si  distinguono  tumori:    
• benigni:  sono  curabili  con  escissione  locale  (non  va  fatto  neanche  il  follow-­‐up:  il  paziente,  a  seguito  
dell’asportazione  della  lesione,  può  considerarsi  guarito);  
• a  malignità  intermedia  (solo  per  alcune  categorie):  è  prevista  l’escissione  allargata  con  massimo  del  
tessuto  sano  attorno  (margine  di  almeno  1  cm);  sono  localmente  aggressivi  e  raramente  metasta-­‐
tizzanti.  Il  rischio  maggiore  è  la  recidiva  locale;  
• maligni:   si   esegue   escissione   allargata   (interventi   chirurgici   anche   molto   demolitivi   e   invalidanti)  
con  eventuale  CHT/RT  adiuvante,  data  la  maggiore   propensione  a  causare  metastasi  per  via  emati-­‐
ca.      

                                                                                                                       
2
 Miofibroblasto:  fibroblasto  con  parziale  differenziazione  muscolare  liscia,  caratteristico  del  tessuto  di  granulazione,  
responsabile  della  guarigione  delle  ferite.  
3
 Istiocita:  cellula  con  capacità  fagocitica  che,  in  risposta  a  determinati  stimoli,  può  trasformarsi  in  un  macrofago.  
4
 Periciti:  cellule  ibride  che  si  trovano  attorno  alla  parete  dei  vasi.  
ITER  DIAGNOSTICO  
• Prima  tappa:  il  patologo  va  alla  ricerca  del  fenotipo  caratteristico  (cellulare,  architetturale  e  della  
matrice)  che  permetta  l’attribuzione  ad  una  specifica  categoria.  
• Seconda  tappa  (eventuale):  immunoistochimica  (es.  S100  per  cellula  di  Schwann,  actina  per  cellula  
muscolare  liscia),  utile  per  la  diagnosi  differenziale;  se  non  si  riesce  ancora  ad  identificare  la  lesione  
si  passa  alla  tappa  successiva.  
• Terza  tappa:  uso  di  metodiche  di  citogenetica  e  biologia  molecolare  (sequenziamento  o  FISH),  sa-­‐
pendo  che  alcuni  tumori  hanno  mutazioni  caratteristiche.  I  tumori  maligni  sono  molto  rari:  è  diffici-­‐
le  avere  a  disposizione  tutti  i  marker;  pertanto  in  Italia  ci  sono  centri  di  riferimento  dove  si  esegue  
la  biologia  molecolare  di  questi  tumori.  
 
ESAME  MICROSCOPICO  
Si  valutano:  
• morfologia  delle  cellule:  le  cellule  possono  essere:    
o fusate   (allungate):   fibroblasti,   cellule   perineurali,  
cellule  di  Schwann,  muscolari  lisce,    
o epitelioidi:   cellule   arrotondate   che   somigliano   a  
cellule   epiteliali,   con   citoplasma   abbondante;  
spesso  richiedono  immunoistochimica  poiché  si  ri-­‐
trovano   in   vari   tumori   (melanoma),   oltre   quelli   dei  
tessuti  molli,  
o a  cellule  rotonde,   in  genere  sono  tipiche  di  tumori  
aggressivi,  come  quelli  dei  bambini,  
o pleiomorfe  (atipiche  e  indifferenziate,  indicative  di  
malignità)  
• presenza  di  matrice,  che  può  essere:  
o mixoide,  molto  chiara  e  ampia,  ricca  in  mucopolisaccaridi,  
o condroide,  indicativa  di  differenziazione  cartilaginea,  
o ossea  (rara),  indicativa  di  differenziazione  ossea,  
• componente  vascolare  o  emorragica:  per  capire  se  si  tratta  di  un  tumore  dei  vasi,  comprendere  i  
pattern  vascolari  (distribuzione  dei  vasi),  valutare  la  presenza  di  emorragie.  
Dopo  aver  identificato  il  tumore  con  i  criteri  precedenti,  occorre  capire  che  tipo  di  aggressività  biologica  ha,  
per  cui  si  passa  al  grading.  
 
GRADING  
Il  grado  di  malignità,  da  inserire  nel  referto  solo  per  i  tumori  maligni,  emerge  da:    
• grado  di  cellularità:  più  il  tumore  è  cellulato,  maggiore  è  il  rischio  di  malignità.  Se  predomina  la  ma-­‐
trice  piuttosto  che  le  cellule,  è  probabile  che  il  tumore  sia  differenziato,  
• polimorfismo  cellulare  o  anaplasia,  
• attività  mitotica  (frequenza  e  anormalità  delle  mitosi),  
• presenza  ed  entità  della  necrosi5  (estensione):  nei  tumori  maligni  è  diffusa  e  sparsa  (“a  carta  geo-­‐
grafica”),  

                                                                                                                       
5
 La necrosi   origina  dal   fatto  che  il   tumore  maligno   cresce  rapidamente   e  si   scompensa   il   bilancio  tra   cellule  ed  apporto  
ematico;   inoltre  si   sviluppano  alterazioni   biologiche  insite   nella  cellula   che  ne  riducono  la  sopravvivenza.  
 tipo   di   crescita:   può   essere   compressiva,   infiltrativa   o   invasiva;   permette   di   valutare   lo   stato   dei  
•
margini:  
o i  tumori  benigni  tendono  ad  essere  ben  delimitati  e  crescono  in  maniera  compressiva  (margini  
“pushing”),  sono  più  facilmente  asportabili  in  maniera  radicale;  
o i  tumori  maligni  invece  tendono  alla  crescita  infiltrativa  (dissociano  le  cellule  del  tessuto  preesi-­‐
stente)  o  invasiva  (entrano  all’interno  di  porzioni  di  tessuto  limitrofo);  la  radicalità  è  molto  più  
difficile  in  questo  caso.  
L’entità  della  necrosi  e  l’attività  mitotica  sono  i  criteri  fondamentali  per  vedere  la  malignità.  
Ci  sono  due  metodi  utilizzati  per  il  grading  dei  tumori  maligni:  
• americano  (National  Cancer  Institute  (1984)),  poco  usato  nella  pratica  clinica,  
• francese  (Fédération  Nationale  des  Centres  de  Lutte  Contre  le  Cancer  (1986)),  il  più  utilizzato  oggi.  
Questo  sistema  di  classificazione  adotta  uno  score  basato  sui  seguenti  parametri:    
o numero  di  mitosi  per  10  campi  a  forte  ingrandimento6  o  HPF  (400x),  a  seconda  del  numero  di  
mitosi  si  assegna  un  punteggio  da  1  a  3;  
o estensione  della  necrosi  tumorale  (microscopica),  con  punteggio  da  0  (assente)  a  2  (>  50%);  
o grado  di  differenziazione  (è  la  parte  più  debole  della  classificazione  in  quanto  molto  soggetti-­‐
va):   a   seconda   di   quanto   assomiglia   al   tessuto   di   origine   come   morfologia   si   assegna   uno   score  
che  va  da  1  a  3.  Secondo  i  suggerimenti  CAP  (College  of  American  Pathologists,  2013)  si  attri-­‐
buisce:  score  1  se  la  cellula  è  simile  a  quella  normale,  score  2  se  la  differenziazione  non  è  sicura  
ma  ci  sono  aspetti  (stroma,  vasi)  riconducibili  ad  una  certa  categoria,  score  3  se  non  riusciamo  
a  capire  di  che  tumore  si  tratti  (cellule  totalmente  indifferenziate).  
 
In  base  al  punteggio  totale,  il  CAP  suggerisce  di  suddividere  i  tumori  in  3  gradi  (score  da  2  a  8):    
• Grado  1:  ha  raggiunto  uno  score  totale  di  2  o  3,  
• Grado  2:  ha  raggiunto  uno  score  di  4-­‐5,  
• Grado  3:  ha  raggiunto  uno  score  di  6-­‐8.  
 
Alcuni  tipi  istologici  di  tumore  hanno  un  loro  grado  di  differenziazione  ben  definito.  Il  liposarcoma  ben  dif-­‐
ferenziato,  ad  esempio,  è  per  definizione  di  grado  1,  mentre  il  sarcoma  di  Ewing  è  sempre  un  grado  3.  
 
Applicabilità  del  grading  
Ricordiamo  che:  
• il  grading  si  applica  solo  ai  sarcomi  dell’adulto,  non  vale  per  tutti  i  tumori,  
• alcuni  sarcomi  sono,  per  definizione,  ad  alto  grado  (es.  sarcoma  di  Ewing),  
• altri  sono,  per  definizione,  di  basso  grado  (es.  liposarcoma  ben  differenziato),  
• per  alcuni  sarcomi  il  grading  non  è  applicabile.  
Tumori  dei  tessuti  molli  più  frequenti  a  cui  si  applica  il  grading  con  successo:    
• liposarcoma  (va  sempre  escluso  nella  diagnosi,  in  quanto  molto  frequente),  
• leiomiosarcoma,  
• tumore  maligno  del  nervo  periferico,  
• fibrosarcoma.  
Dovrebbero  essere  biopsate  tutte  le  masse  di  dimensioni  superiori  a  5  cm  e  le  lesioni  comparse  di  recente  a  
rapida   crescita   o   sintomatiche;   un’eventuale   asportazione   troppo   demolitiva   va   eseguita   solo   previa   dia-­‐
gnosi  su  biopsia  incisionale  (altrimenti  la  lesione  si  asporta  direttamente).  

                                                                                                                       
6
 Score  1:  mitosi  da  0-­‐9  per  10  HPF;  Score  2:  10-­‐19  mitosi  per  10  HPF;  Score  3:  >  19  mitosi  per  10  HPF  
MATERIALE  SU  CUI  FARE  DIAGNOSI  
Le  metodiche  utilizzate  per  reperire  il  materiale  diagnostico  sono:  
• FNA  o  Fine  Needle  Aspiration  (agoaspirato  sottile):  fortemente  scoraggiato,  è  difficile  far  diagnosi  
su  poche  cellule,  
• core-­‐needle  biopsy:  consente  di  avere  un  cilindro  di  tumore  (2  mm  di  diametro).  La  massa  viene  lo-­‐
calizzata  con  biopsia  o  TC,  
• biopsia   Escissionale   (per   lesioni   fra   3-­‐5   cm   o   estremamente   superficiali):   consiste   nell’esportazione  
dell’intero  nodulo  con  ampio  margine,  
• biopsia   Incisionale:   a   causa   della   probabilità   di   disseminazione,   si   usa   soprattutto   nei   grandi   centri,  
dove  poi  si  andrà  subito  all’intervento.  È  indicata  per  le  masse  di  dimensioni  maggiori  di  5  cm.  
 
REFERTAZIONE  
Per  la  diagnosi  e  prognosi  dei  tumori  dei  tessuti  molli,  è  importante  conoscere:    
• informazioni  cliniche:  età  (alcuni  tumori  si  presentano  solo  nei  bambini),  sede  (profondi  o  superfi-­‐
ciali),  presentazione  clinica,  
• descrizione  macroscopica  della  massa  (utile  anche  per  lo  studio  dei  margini),  
• esame  microscopico.  
In  un  referto  anatomopatologico  vengono  riportati:    
• tipo  istologico  (es.  lipoma,  liposarcoma),  
• grado  (se  applicabile),  
• estensione  della  necrosi,  
• dimensioni  del  tumore,  
• profondità   (derma,   sottocute,   sotto   la   fascia,   cavità   corporee);   è   essenziale   capire   se   questi   tumori  
sono  superficiali  o  profondi:    
o sono  profondi  tutti  i  tumori  che  si  trovano  sotto  la  fascia  muscolare,  
o sono  superficiali  tutti  quelli  che  si  trovano  sopra  la  fascia  muscolare.  I  tumori  superficiali  sono,  
in  assoluto,  molto  meno  aggressivi  di  quelli  profondi,  
• localizzazione,  
• tipo  di  resezione,  
• margini  (positivi  o  negativi).  Per  lo  studio  dei  margini:  
o il  campione  chirurgico  intatto  deve  essere  colorato  con  inchiostro  di  china,  
o deve  essere  descritta  la  distanza  macroscopica  del  tumore  dal  margine  più  vicino,  
o devono   essere   effettuati   prelievi   comprendenti   i   margini   più   vicini   e   la   distanza   (valutata   mi-­‐
croscopicamente)  deve  essere  riportata.  
Lo  studio  dei  margini  è  la  parte  più  complessa  per  il  chirurgo.  Soprattutto  nei  tumori  retroperito-­‐
neali,  in  cui  vi  è  uno  spazio  molto  grande,  i  tumori  crescono  indisturbati  per  molto  tempo,  ed  i  sin-­‐
tomi  sono  tardivi:  iniziano  solo  quando  vi  è  inginocchiamento  dell’uretere,  compressione  della  testa  
del  pancreas,  sanguinamento,  abbassamento  del  rene.  Le  presentazioni  cliniche  sono  quindi  molto  
eterogenee.  Per  tali  tumori  è  spesso  difficile  essere  radicali,  motivo  per  il  quale  recidivano  di  fre-­‐
quente,  
• risultati  di  tecniche  aggiuntive  (qualora  necessarie).  
 
   
 1.  TUMORI  FIBROBLASTICI  E  MIOFIBROBLASTICI  
 
I  tumori  fibroblastici  sono  tumori  del  fibroblasto  e  del  miofibroblasto,  ovvero  del  tessuto  connettivo,  che  
offrono   spesso   problemi   di   diagnosi   differenziale.   I   tumori   benigni   e   quelli   a   malignità   intermedia   tendono  
generalmente  ad  essere  superficiali  (soprafasciali):  interessano  sottocute  e  derma  (vanno  in  diagnosi  diffe-­‐
renziale  con  patologie  della  cute);  quelli  maligni  hanno  prevalentemente  una  localizzazione  profonda  (sot-­‐
tofasciale).    
 
a.  TUMORI  BENIGNI    
• Fascite  nodulare  (spesso  ha  una  chiara  relazione  con  le  
fasce   muscolari,   da   cui   “fascite”):   è   una   lesione   tipica  
del  giovane  adulto  (30-­‐40  anni)  e  del  bambino.  Insorge  
prevalentemente   nella   regione   testa-­‐collo   e   agli   arti  
superiori;   a   volte   può   svilupparsi   in   sedi   atipiche   come  
mucose  o  stroma  di  alcuni  organi.  Generalmente,  si  pre-­‐
senta  come  nodulo  di  piccole  dimensioni  (<  2cm)  costi-­‐
tuito   da   cellule   fusate   di   tipo   fibroblastico   o   miofibro-­‐
blastico,  localizzato  nel  tessuto  adiposo  sottocutaneo  o  
a  livello  muscolare.  Al  microscopio  sembra  un  sarcoma,  
cresce  rapidamente  (per  cui  è  ricco  di  figure  mitotiche)  
ed  è  molto  cellulato:  tuttavia,  le  mitosi  sono  tipiche  (si  
riscontrano  anche  nei  tessuti  normali  che  rigenerano).  Questi  aspetti  le  conferiscono  l’appellativo  di  
lesione  pseudosarcomatosa  in  quanto  simula,  morfologicamente  e  talvolta  anche  clinicamente,  un  
sarcoma.  La  presenza  di  infiltrati  infiammatori  che  circoscrivono  la  lesione  è  di  aiuto  nella  diagnosi.    
• Fibroma:  termine  che  viene  utilizzato  spesso  in  maniera  impropria  per  indicare  qualsiasi  neoforma-­‐
zione   con   morfologia   un   po’   arrotondata,   con   proliferazione   di   cellule   fusate;   in   realtà,   il   termine  
“fibroma”  si  riferisce  ad  un  tumore  benigno  estremamente  raro,  costituito  da  fibroblasti  e  matrice  
fibrillare.  I  fibromi  possono  trovarsi  a  livello  cutaneo  e  mucoso,  come  esito  di  un  trauma.  
• Elastofibroma:   fibroma   che   contiene   anche   tessuto   elastico.   La   diagnosi   è   semplice,   in   quanto   la  
sede  è  caratteristica:  insorge  sempre  a  livello  della  scapola,  dove  forma  una  massa  dura  e  spesso  
presenta  margini  irregolari.    
 
b.  TUMORI  A  MALIGNITA’  INTERMEDIA  
I  tumori  a  malignità  intermedia  sono:  
• localmente  aggressivi  (elevata  tendenza  a  dare  recidive  locali):  fibromatosi  (superficiale  e  profon-­‐
da)  
• raramente  metastatizzanti:  tumore  fibroso  solitario,  fibrosarcoma  infantile  
• grande  variabilità  morfologica:  difficoltà  nella  diagnosi  differenziale  
Tra  le  lesioni  a  malignità  intermedia  studiamo  la  fibromatosi.  
 
Fibromatosi  
La  fibromatosi  è  una  proliferazione  di  cellule  fusate  con  caratteristiche  morfologiche  e  immunoistochimiche  
di   miofibroblasti   (con   differenziazione   verso   la   cellula   muscolare   liscia),   il   cui   comportamento   è   intermedio  
tra  quello  di  un  tumore  benigno  e  di  un  fibrosarcoma.  Cresce  tipicamente  con  margini  infiltrativi,  motivo  
per  cui  tende  a  recidivare  in  situ,  ma  non  causano  metastasi  (malignità  locale).  
E’  una  lesione  diffusa  (a  differenza  della  fascite  nodulare  che  si  presenta  come  nodulo  rotondeggiante,  pur  
essendo  sprovvisto  di  capsula):  questo  aspetto  rende  l’asportazione  chirurgica  più  difficile.  
Le  fibromatosi  possono  essere  suddivise  in  due  gruppi:  
• fibromatosi  profonde:  interessano  fasce,  aponeurosi  e  muscoli  profondi;  insorgono  a  livello  di:  
o spalla,  
o parete  toracica,  
o collo,  
o parete   addominale:   coinvolgono   principalmente   il   muscolo  retto   dell’addome.   Questa   localiz-­‐
zazione   è   tipica   di   donne   in   età   fertile   con   storia   di   gravidanza   recente.   Possono   manifestarsi  
anche  a  livello  intraddominale  (mesentere,  omento)  come  conseguenza  di  eventi  traumatici  o  
in   associazione   a   sindromi   (es.   sindrome   di   Gardner,   caratterizzata   da   poliposi   intestinale,  
osteomi,  fibromi  multipli  e  cisti  epidermoidi  dovuta  a  mutazione  del  gene  APC).  Nel  mesentere  
tendono  a  formare  un  nodulo  più  circoscritto;  
• fibromatosi  superficiali  (più  frequenti);  comprendono  le  seguenti  forme:  
o palmare  (o  Morbo  di  Duputryen):  si  manifesta  con  piccoli  noduli  duri,  fissi  e  indolenti  localizzati  
nel  palmo  della  mano  che  tendono  a  confluire  negli  anni  e  pos-­‐
sono  portare  ad  una  progressiva  retrazione  dell’aponeurosi  che  
esita   nella   fissità   delle   dita   e   in   un   atteggiamento   di   flessione  
obbligata   delle   metacarpo-­‐falangee   (soprattutto   4°   e   5°   dito);  
insorge  generalmente  intorno  ai  50  anni,  con  maggior  incidenza  
nel   sesso   maschile.   L’eziologia   non   è   nota:   sono   state   descritte  
associazioni  con  DM,  alcolismo,  antiepilettici,  
o plantare,  
o peniena  (Malattia  di  Peyronie),  interessa  i  corpi  cavernosi  del  pene  (molto  rara),  
o infantile,  a  localizzazione  nucale.  
La   forma   palmare   e   quella   plantare   sono   le   più   comuni.   Le   forme   profonde   sono   più   preoccupanti   di   quelle  
superficiali;  quest’ultime  si  identificano  facilmente,  quelle  profonde  possono  manifestarsi  come  un  induri-­‐
mento,  con  crescita  irregolare  dell’area  interessata.    
Alcune  forme  di  fibromatosi  esprimono  una  positività  nucleare  per  la  beta-­‐catenina,  coinvolta  nella  cance-­‐
rogenesi:  a  seguito  di  una  mutazione  e  attivazione  anomala  della  via,  la  beta-­‐catenina  migra  nel  nucleo,  do-­‐
ve  normalmente  non  è  espressa  e  riduce  l’espressione  della  E-­‐caderina,  molecola  di  adesione  intercellulare,  
favorendo  la  migrazione  e  proliferazione  cellulare.  
 
c.  TUMORI  MALIGNI:  fibrosarcoma  
Il  fibrosarcoma  è  un  tumore  molto  raro;  ne  distinguiamo  due  varianti,  diverse  per  contesto  clinico:  
• forma  dell’adulto:  è  un  sarcoma  a  tutti  gli  effetti,  con  grado  variabile  di  cellularità  e  atipia;  si  loca-­‐
lizza  tipicamente  al  tronco  e  nella  regione  testa-­‐collo,  
• forma  congenita  infantile:    
o ha  una  scarsa  tendenza  all’accrescimento  (a  differenza  della  forma  dell’adulto),  un  comporta-­‐
mento  clinico  non  aggressivo  ed  è  raramente  metastatizzante;    
o può  essere  visibile  già  alla  nascita,  
o interessa  prevalentemente  le  estremità  distali;    
o l’aspetto   peculiare   (non   presente   nella   variante   dell’adulto)  è   una   traslocazione   cromosomica  
caratteristica  (12-­‐15).  
Da  un  punto  di  vista  morfologico  le  due  varianti  sono  identiche:  entrambe  sono  costituite  da  fibroblasti  
che  si  organizzano  in  fasci  disposti  a  “spina  di  pesce”.    
 2.  TUMORI  DEI  PERICITI  
 
TUMORE  FIBROSO  SOLITARIO    
• Il  tumore  fibroso  solitario  venne  descritto  per  la  prima  volta  nel-­‐
la   pleura:   è   un   tumore   mesenchimale,   a   lenta   crescita,   a   cui   fu  
attribuito  in  passato  il  nome  di  mesotelioma  localizzato  o  beni-­‐
gno  (era  considerato  un  tumore  di  derivazione  mesoteliale).    
• E’  un  tumore  raro,  tipico  dell’adulto-­‐anziano,  che  può  insorgere  
in   qualsiasi   sede,   tra   cui   le   meningi;   la   localizzazione   caratteristi-­‐
ca   è   il   torace   (cavità   pleurica).   È   il   primo   tumore   a   cui   pensare  
nel   caso   in   cui   si   trovi   una   massa   di   tipo   non-­‐epiteliale   nella  
pleura.    
• Nella  maggior  parte  dei  casi  è  un  tumore  benigno,  raramente  si  ha  trasformazione  maligna.  
• E’  un  tumore  origina  dalle  cellule  perivascolari  (periciti).  
• Microscopicamente,   è   costituito   da   cellule   fusate,   monomorfe   e   senza   atipia,   separate   da   vasi,  
estremamente  ramificati,  che  somigliano  a  “corna  di  cervo”  (staghorn  vessels).  
• Dal  punto  di  vista  immunoistochimico,  esprime  il  marcatore  delle  cellule  endoteliali  CD34.  Esprime  
una  mutazione  ricorrente  diagnostica,  che  si  valuta  tramite  un  Ig  (anti  STAT6)  
 
3.  TUMORI  MESENCHIMALI  CUTANEI  
 
I  tumori  mesenchimali  cutanei  comprendono:  
• lesioni  benigne:    
o la   più   comune   delle   quali   è   il   dermatofibroma   (o   istiocitoma   fibroso   benigno),   molto   frequente  
dopo  i  50  anni;  si  presenta  come  un  piccolo  nodulo  cutaneo  
rilevato  (<  1  cm),  talvolta  può  essere  anche  piano,  ulcerato  
o  depresso.  Può  essere  pigmentato  e  simulare  una  lesione  
nevica;   insorge   tipicamente   agli   arti   inferiori   e   nella   regione  
testa   collo.   I   margini   sono   spesso   mal   definiti;   occorre  
un’asportazione  completa,  altrimenti  può  recidivare.  La  cu-­‐
te   sovrastante   la   lesione   è   iperplastica,   tuttavia   il   tumore  
rimane  confinato  nel  derma  e  non  la  invade,  
• lesioni  a  malignità  intermedia:    
o fibroxantoma  atipico:  insorge  tipicamente  nella  cute  esposta  (testa-­‐collo)  di  soggetti  anziani.  È  
un   tumore   poco   differenziato,   costituito   da   cellule   fusate   e   pleomorfe,   simili   a   fibroblasti   o  
istiociti.   Dal   punto   di   vista   istologico,   risulta   atipico   in   quanto   è   for-­‐
mato  da  cellule  grandi,  polimorfe,  con  nucleoli  evidenti  e  molte  mito-­‐
si,   anche   atipiche.   L’escissione   può   essere   seguita   da   recidiva.   Va   in  
diagnosi  differenziale  con  melanoma  e  carcinoma  squamocellulare;  
o dermatofibrosarcoma  protuberans:  tipico  dei  soggetti  di  razza  nera.  
È   un   tumore   superficiale   dei   giovani-­‐adulti,   tende   a   recidivare   conti-­‐
nuamente   dopo   l’asportazione,   ma   non   dà   metastasi.   Si   manifesta  
come  una  massa  unica  con  piccoli  noduli  multipli,  infiltrante  il  derma  
e  il  tessuto  sottocutaneo.  È  composto  da  cellule  fusate,  disposte  co-­‐
me  a  formare  le  ruote  di  un  carro  (le  cellule  sembrano  radiare  da  un  
centro).  In  alcuni  casi,  può  avere  evoluzione  sarcomatosa.    
 3.  TUMORI  DEL  TESSUTO  ADIPOSO  
 
Tra  i  tumori  dei  tessuti  molli,  quelli  del  tessuto  adiposo  sono  la  categoria  più  frequente  nell’adulto.  Gene-­‐
ralmente  sono  tumori  superficiali,  tanto  che  si  possono  apprezzare  alla  palpazione  (bozze);  talvolta  si  loca-­‐
lizzano   in   profondità   negli   arti   e   nel   retroperitoneo.   Le   dimensioni   possono   essere   variabili:  c’è   un   rapporto  
diretto  tra  dimensioni  della  neoplasia  e  malignità:  più  sono  grandi,  più  è  probabile  che  si  tratti  di  un  tumore  
maligno.    
 
a.  TUMORI  BENIGNI:  LIPOMI  
I  lipomi:  
• sono  tumori  benigni  molto  comuni,  specialmente  quelli  a  
localizzazione   superficiale:   si   asportano   chirurgicamente  
se  danno  fastidio,  se  si  ulcerano  o  creano  inestetismi.  Una  
volta  asportati,  in  genere  non  recidivano  
• macroscopicamente  sono  ben  circoscritti,  appaiono  di  co-­‐
lore  giallo  (come  il  tessuto  adiposo  normale)  
• microscopicamente   si   osservano   adipociti   maturi,   senza  
atipie.    
I   tumori   del   tessuto   adiposo   bruno  (estremamente   rari)   sono   chiamati   ibernomi   e   si   localizzano   nel   tessuto  
retroperitoneale,  attorno  alla  ghiandola  surrenalica.  
 
b.  TUMORI  MALIGNI:  LIPOSARCOMA  
Il   liposarcoma   è   il   tumore   maligno   dei   tessuti   molli   più   frequente.   I   tumori   del   tessuto   adiposo   solitamente  
producono  lipidi  (lipogenici):  se  questi  non  sono  presenti,  è  indice  del  fatto  che  il  tumore  è  poco  differen-­‐
ziato,  quindi  più  aggressivo.  Nella  massa  tumorale,  ci  sono  aree  con  diverso  grado  di  differenziazione.  
I  liposarcomi  si  distinguono  in  tre  varianti  biologiche  (e  non  istologiche),  che  differiscono  per  mutazioni  e  
setting  clinico:  
• liposarcoma  ben  differenziato/dedifferenziato,  
• liposarcoma  mixoide/a  cellule  rotonde,  
• liposarcoma  pleomorfo.  
 
Liposarcoma  ben  differenziato/dedifferenziato  
• Sono   le   forme   più   frequenti   tra   i   liposarcomi   (40-­‐45%),   colpiscono   l’età   adulta-­‐anziana   (picco  
d’incidenza  a  60  anni)  e  non  hanno  predilezione  di  sesso.  
• Insorge   preferenzialmente   nei   tessuti   molli   profondi  
degli  arti  inferiori,  nel  retroperitoneo,  nel  tessuto  pa-­‐
ratesticolare   (sede   caratteristica   (scroto   o   funicolo  
spermatico))   e   nel   mediastino   (raro);   talvolta   possono  
essere  superficiali,  nel  tessuto  sottocutaneo.    
• E’   una   neoplasia   mesenchimale   maligna   localmente  
aggressiva   composta,   interamente   o   in   parte,   da   adi-­‐
pociti   maturi,   che   conservano   la   capacità   di   produrre  
lipidi.   Gli   adipociti   sono   maggiormente   atipici   rispetto  
al   lipoma,   la   densità   cellulare   è   maggiore   ed   i   nuclei  
sono  ben  visibili  (negli  adipociti  normali  il  nucleo  non  si  
vede,  essendo  schiacciato  dalla  goccia  lipidica).  
 • Nel  10%  dei  casi  alcune  aree  possono  essere  dedifferenziate:  viene  persa  la  capacità  lipogenica  e  
diventa  un  tumore  a  cellule  fusate  (aree  più  bianche),  più  difficile  da  riconoscere  (soprattutto  se  al  
patologo  giunge  un  campionamento  bioptico  e  non  l’intera  lesione);  maggiore  è  la  componente  a  
cellule  fusate  (quindi  dedifferenziata),  più  aggressivo  è  il  tumore:  la  neoplasia  assume  la  capacità  di  
metastatizzare  a  distanza.  
In  altre  parole,  può  essere  o  tutto  ben  differenziato,  quindi  formato  da  adipociti  maturi  atipici  (ed  è  
giallo),   o   con   aree   dedifferenziate   biancastre   in   cui   al   posto   degli   adipociti   ci   sono   cellule   fusate;  
comunque  in  entrambi  i  casi  la  categoria  diagnostica  non  cambia,  perché  la  biologia  molecolare  del-­‐
la  lesione  (ovvero  le  mutazioni)  è  la  stessa:  a  cambiare  è  il  grado7.  
 
Liposarcoma  mixoide/a  cellule  rotonde  
• E’  il  secondo  tipo  di  liposarcoma  per  frequenza.  
• Il   liposarcoma   mixoide   è   composto   da   adipociti   immaturi,   che   somigliano   alle   cellule   adipose   del  
feto  (soprattutto)  e  del  neonato,  con  pochissimi  lipidi  (lipoblasti).  
• Macroscopicamente  appare  per  lo  più  di  colore  biancastro,  lucido.  
• La   localizzazione   tipica   è   alle   estremità   distali   (in   particolare,   interessa   i   muscoli   della   coscia),   mol-­‐
to  raro  nel  retroperitoneo.  
• L’aspetto   caratteristico   di   questa   variante   è   l’aumento   della   vascolarizzazione   (neoformazione   di  
vasi  ramificati,  a  parete  sottile).  
• Generalmente  presenta  una  matrice  mixoide,  ricca  di  mucopolisaccaridi,  che  conferisce  al  tumore  
un  aspetto  gelatinoso  (talvolta  la  matrice  è  così  abbondante  da  somigliare  a  muco).  
• Può  evolvere  nella  variante  de-­‐differenziata,  “a  cellule  rotonde”:  in  questo  caso  il  tumore  è  formato  
da  cellule  rotonde  (cellule  primitive  indifferenziate)  non  lipogeniche,  e  da  un  numero  variabile  di  li-­‐
poblasti  plurilobulari  ad  “anello  con  castone”  immersi  in  una  matrice  mixoide.  
 
Liposarcoma  pleiomorfo  
È   la   variante   più   rara   (10%   dei   casi)   ed   anche   la   più   aggressiva:  è   un   tumore   molto   indifferenziato   (per   defi-­‐
nizione  di  grado  3),  con  cellule  giganti  anaplastiche  e  lipoblasti  molto  atipici.    
 
4.  TUMORI  DEL  MUSCOLO  LISCIO  
 
I  tumori  del  muscolo  liscio  sono  prevalentemente  benigni  (leiomiomi);  quelli  maligni  sono  chiamati  leiomiosarcomi.  
 
LEIOMIOMA  
Può  insorgere  nel:  
8
• tratto  genitale  femminile:  l’utero ,  in  particolare,  rappresenta  la  sede  più  comune;  si  sviluppano  soprat-­‐
tutto  in  donne  in  perimenopausa  o  post-­‐menopausa.  Tendono  generalmente  alla  regressione;  
• tratto  gastroenterico:  a  questo  livello  il  tumore  mesenchimale  più  comune  è  il  GIST  che,  in  alcuni  casi,  può  
avere  una  differenziazione  muscolare  liscia:  è  importante  la  diagnosi  differenziale  in  modo  tale  da  distin-­‐
guerlo  dal  leiomioma  puro  (per  escludere  GIST  si  osserva  la  morfologia  e  si  usa  l’immunoistochimica  per-­‐
ché  tipicamente  presenta  una  mutazione  di  c-­‐kit  o  PDGF-­‐alfa);  

                                                                                                                       
7
  Quindi   il   termine   dedifferenziato   si   applica   a   un   sarcoma   a   cellule   fusate   che   si   presenta   in   associazione   con   un   lipo-­‐
sarcome  dedifferenziato  
8
  Utero   con   noduli   multipli   (leiomiomatosi):   noduli   multipli   che   sporgono   nella   cavità   uterina,   crescono   all’interno,  
provocano  sanguinamento  per  erosione  dell’endometrio  (manifestazione  precoce).  Il  resto  del  corpo  dell’utero  è  de-­‐
formato  da  questa  proliferazione:  si  passa  da  una  parete  normale  ad  una  parete  inspessita  con  aspetto  diffuso  e  con-­‐
fluente.  
 • cute:  si  sviluppano  a  partire  dal  muscolo  erettore  del  pelo;  si  presentano  come  piccoli  noduli  rilevati,  non  
danno  alcun  problema  dal  punto  di  vista  clinico:  generalmente  vengono  rimossi  per  questioni  estetiche  o,  
in  casi  rari,  perché  dolorosi  essendo  riccamente  vascolarizzati  e  avendo  terminazioni  nervose  all’interno;  
• tessuti  molli  propriamente  detti  (molto  raro).  
 
LEIOMIOSARCOMA  
• Si   localizza   soprattutto   a   livello   retroperitoneale:   la   massa   può   presentarsi   con   un   aspetto   nodulare   multi-­‐
plo,  costituita  da  cellule  fusate,  disposte  a  formare  dei  fasci.  Il  citoplasma  è  abbondante,  rosa,  perché  han-­‐
no  molti  filamenti,  caratteristica  delle  cellule  muscolari  lisce.  
• Raramente  insorgono  nei  tessuti  somatici  (arti  inferiori  e  superiori).  
• Una  delle  possibili  origini  dei  leiomiosarcomi  sembra  essere  la  parete  dei  grandi  vasi,  provvisti  di  una  tona-­‐
ca  muscolare  liscia  molto  spessa.  Ad  esempio,  i  tumori  del  retroperitoneo  potrebbero  derivare  dalla  parete  
dell’aorta  o  della  vena  cava  inferiore.  
• Per  alcuni  tumori  maligni  del  muscolo  liscio  è  stata  descritta  una  correlazione  con  EBV.  
 
5.  TUMORI  DEL  MUSCOLO  STRIATO  
 
I  tumori  del  muscolo  striato  sono  ancor  più  rari  di  quelli  del  muscolo  liscio.  Si  distinguono  lesioni  benigne  
(rabdomiomi)  e  maligne  (rabdomiosarcomi).    
 
RABDOMIOMA  
Il  rabdomioma  si  divide  in:  
• cardiaco:   generalmente   associato   ad   alcune   sindromi   (specie   nei   bambini),   la   più   frequente   delle  
quali  è  la  sclerosi  tuberosa  (con  coinvolgimento  del  SNC:  i  soggetti  affetti  presentano  deficit  di  ap-­‐
prendimento,  bassa  statura,  tumori  in  diverse  sedi);  
• extracardiaco  (testa  e  collo).  
 
RABDOMIOSARCOMA  
Il  rabdomiosarcoma  è  estremamente  raro  nell’adulto,  è  un  tumore  tipico  del  bambino  e  di  soggetti  giovani.    
Si  localizza:  
• nella  regione  testa-­‐collo  (sede  più  frequente),  
• nella  regione  paratesticolare,  
• in  vescica,  vulva,  vagina,  utero:  in  queste  sedi  il  tumore  cresce  formando  grandi  masse  polipoidi,  
definite   botrioidi   (“qualcosa   che   cresce   al   di   fuori”)   che   tendono   a   fuoriuscire   dall’uretra   o  
dall’orifizio  vaginale.  
Il  rabdomiosarcoma  embrionario  è  la  forma  più  frequente:    
• interessa   prevalentemente   la   regione  
testa-­‐collo,   apparato   genito-­‐urinario  
(soprattutto   vescica,   vulva,   vagina);   ra-­‐
ro  nei  tessuti  molli  somatici,  
• frequente   nei   bambini   (3-­‐12   anni):  
forma   oltre   il   50%   di   tutti   i   sarcomi  
dell’infanzia,  
• quando   cresce   sotto   le   superfici   muco-­‐
se   (es.   urotelio)   forma   masse   polipoidi  
che   possono   diventare   enormi,   e   pro-­‐
 gressivamente,   occludere   il   lume   della   vescica;   quando   si   sviluppa   in   vagina   tende   a   formare   masse  
polipoidi  esofitiche,  con  aspetto  di  crescita  botrioide  (a  grappolo  d’uva);  
• cresce  molto  rapidamente;  è  un  tumore  molto  aggressivo,  difficile  da  controllare,  
• morfologicamente   è   un   tumore   a   piccole   cellule,   indifferenziato:   sono   cellule   con   caratteristiche  
primitive   che   somigliano   ai   rabdomioblasti   dell’embrione   (hanno   una   forma   “a   racchetta”,   con   am-­‐
pio  citoplasma  intensamente  eosinofilo),  
• per  capire  che  si  tratta  di  un  tumore  del  muscolo  scheletrico  non  è  sufficiente  la  morfologia,  per  cui  
ci  si  deve  affidare  all’immunoistochimica:  il  marker  principale  è  la  desmina.  Altri  marker  aggiuntivi  
con  cui  si  colorano  le  cellule  muscolari  striate  sono  MyoD1,  PAX7,  
• va  in  diagnosi  differenziale  con  altri  tumori  a  piccole  cellule  metastatici  (che  possono  esordire  come  
tali)   quali   il   Sarcoma   di   Ewing,   il   neuroblastoma   (tipico   della   midollare   del   surrene),   il   linfoma   linfo-­‐
blastico.  
 
6.  TUMORI  DEI  VASI  
 
I  tumori  dei  vasi  si  distinguono  in:  
• benigni:  (em)angiomi,  sono  di  comune  riscontro  e  spesso  non  ven-­‐
gono   considerati   come   veri   e   propri   tumori,   ma   forme   intermedie  
tra   lesioni   malformative   e   tumori   benigni.   Si   localizzano   general-­‐
mente   a   livello   cutaneo;   possono   anche   trovarsi   nei   tessuti   molli  
profondi  o  nel  parenchima  di  alcuni  organi  (fegato,  polmoni).  Sono  
lesioni  piccole,  di  colore  rosso  scuro  che  possono  essere  scambiate  
per  lesioni  pigmentate;  
• a  malignità  intermedia  (ad  aggressività  locale,  senza  la  possibilità  di  
dare  metastasi):  emangioendoteliomi,  più  rari  e  difficili  da  diagno-­‐
sticare.  Sono  lesioni  ubiquitarie;  
• maligni:  angiosarcomi;  essi:  
o sono  molto  rari  e  insorgono  principalmente  in  due  contesti  clinici  (fattori  di  rischio):  in  pazienti  
con  linfedemi  cronici  (es.  intervento  chirurgico  con  linfoadenectomia),  in  soggetti  sottoposti  a  
terapia  radiante,  
o il   tessuto   maggiormente   colpito   è   quello   cutaneo,   la   sede  
preferenziale  è  la  regione  testa-­‐collo;  l’angiosarcoma  cuta-­‐
neo  del  capo  è  la  lesione  tipica  del  soggetto  anziano,  
o crescono  formando  vasi  atipici;  la  morfologia  è  variabile  (a  
cellule  fusate  o  epitelioidee),  
o clinicamente  è  emorragico,  
o va   in   diagnosi   differenziale   con   i   tumori   maligni   della   cute  
(carcinoma  squamocellulare,  basocellulare  e  melanoma).  
 
SARCOMA  DI  KAPOSI  
Il  sarcoma  di  Kaposi  è  un  tumore  che  prende  origine  dalle  cellule  endoteliali  e  può  manifestarsi  a  livello  di  
cute,  mucose  e  organi  interni.  
• L’agente  eziologico  è  HHV8,  la  cui  presenza  è  dimostrabile  con  l’immunoistochimica.  
• In  fase  iniziale  (fase  della  patch,  “placchetta”),  si  manifesta  con  macchioline  rosse,  molto  piccole  e  
può  essere  scambiato  con  un  angioma,  in  quanto  molto  vascolarizzato.  La  diagnosi  è  più  semplice  
nella  fase  nodulare:  la  lesione  prolifera  ed  assume  un  aspetto  emorragico  diffuso.  
 • Dal  punto  di  vista  istologi-­‐
co,   è   un   tumore   formato  
da   vasi   e   cellule   fusate  
(allungate   e   monomorfe,  
di   tipo   endoteliale)   in  
stretta   relazione   con   essi.  
La   presenza   di   cellule   fu-­‐
sate   è   l’aspetto   prepon-­‐
derante   su   cui   si   basa   la  
diagnosi.  
Si  distinguono  diverse  forme:    
• variante   classica:   sarcoma   indolente   “low   growing”   che   interessa   prevalentemente   gli   anziani   di  
sesso  maschile  e  colpisce  le  estremità  inferiori;  forma  placche  ulcerate  e  non  porta  a  morte  il  pa-­‐
ziente,  
• variante  legata  all’immunodepressione  (AIDS  correlata):  colpisce  soggetti  giovani;  interessa  cute,  
mucose,  linfonodi  ed  organi  interni,  tipicamente  a  livello  del  volto  (coinvolgimento  sistemico),    
• forma  iatrogena:  post-­‐trapianto  d’organo.  
Soprattutto  nelle  fasi  iniziali,  di  grande  aiuto  nel  percorso  diagnostico  è  la  positività  per  alcuni  marker  im-­‐
munoistochimici:  
o anticorpi  anti-­‐HHV8,  che  rendono  agevole  la  diagnosi  
o CD34:  marker  delle  cellule  endoteliali,  non  specifico,  che  permette  di  vedere  i  vasi  
o CD31  
o ERG:  è  il  marker  usato  attualmente  
o SMA  (anticorpi  anti-­‐muscolo  liscio):  consente  di  vedere  miofibroblasti  attorno  ai  vasi  
 
7.  TUMORI  DEL  SISTEMA  NERVOSO  PERIFERICO  
 
I   nervi   periferici   sono   formati   da   fasci   di   assoni   e   da   cellule   di   Sch-­‐
wann.  In  ogni  fascio  si  trovano  sia  fibre  mieliniche  che  amieliniche  (la  
mielina  deriva  dalla  membrana  delle  cellule  di  Schwann).  I  fasci  nervosi  
sono   circondati   (dall’interno   all’esterno)   da   endonevrio,   perinevrio  
(formato  da  fibroblasti  specializzati),  epinevrio.    
In   questa   categoria   rientrano   anche   lesioni   non   neoplastiche   (lesioni  
iperplastiche)   che   possono   formare   noduli,   i   quali   possono   simulare  
tumori.  
 
LESIONI  IPERPLASTICHE  DEL  SNP  
• Neuroma   capsulato:   è   un   tumore   ad   origine   traumatica,   si   può   presentare   come   nodulo   nella   sede   di   un   pregres-­‐
so  intervento  (es.  colecistectomia).  In  questo  caso,  il  nervo  viene  sezionato  e  la  sua  parte  prossimale,  non  avendo  
più   la   guaina   nervosa   che   lo   guida,   cresce   in   maniera   aberrante.   Riattaccando   i   due   estremi   del   nervo   rapidamen-­‐
te,  dopo  il  trauma,  si  può  impedire  questa  crescita  aberrante,  in  quanto  si  recupera  la  struttura  della  guaina  entro  
cui  il  nervo  può  ricrescere  correttamente.    
• Neuromi   mucosi,   neuromatosi   della   mucosa   e   ganglioneuromatosi   intestinale:   i   neuromi   insorgono   su   lingua,  
labbra,  palpebre  e  occhi.  La  ganglioneuromatosi  riguarda  principalmente  l’intestino.  Queste  lesioni  possono  fare  
da  spia  a  delle  sindromi,  in  particolare  a  poliadenomatosi  endocrine  (MEN2B).  
 
LESIONI  NEOPLASTICHE  
I  tumori  benigni  del  SNP  sono  300  volte  più  frequenti  rispetto  ai  tumori  maligni,  che  sono  estremamente  
rari  (tranne  che  nella  neurofibromatosi  di  tipo  1  (NF1)  e  nei  soggetti  che  hanno  fatto  radioterapia  per  una  
precedente   neoplasia).   Uno   dei   problemi   principali   è   la   distinzione   con   le   altre   neoplasie   a   cellule   fusate  
(può  essere  di  aiuto  la  sede).  
I   tumori   benigni   sono   particolarmente   frequenti   nelle   zone   superficiali   (cute   e   sottocute).   Le   sedi   tipiche  
sono   la   regione   testa-­‐collo   e   gli   arti.   Possono   interessare   tutte   le   radici   spinali   ed   i   nervi   cranici,   si   possono  
trovare  anche  dentro  il  midollo  spinale,  a  livello  paraspi-­‐
nale  (mediastino  posteriore  e  retroperitoneo)  o  in  corri-­‐
spondenza  dell’angolo  ponto-­‐cerebellare  (sede  tipica  del  
neurinoma   dell’acustico   che   causa   ipoacusia,   tintinnio,  
senso  di  instabilità).  
Nella   categoria   dei   tumori   maligni   figura   solo   il   tumore  
maligno   delle   guaine   nervose   o   schwannoma   maligno  
(termine   ormai   obsoleto,   difatti   non   origina   quasi   mai  
dallo  schwannoma:  è  più  probabile  che  origini  da  un  neu-­‐
rofibroma).  
I  tumori  del  nervo  periferico  sono:  
• schwannomi:  sono  tumori  benigni  costituiti  interamente  da  cellule  di  Schwann,  tipici  dell’adulto,  
con   esordio   nella   3°-­‐   4°   decade.   Le   regioni   più   colpite   sono   testa,   collo   e   superficie   flessoria   delle  
estremità.   Possono   essere   intracranici,   intraspinali   (extradurali   o   intradurali),   o   periferici   (cute).  
Spesso  sono  associati  con  la  NF2,  insorgono   frequentemente   nell’angolo   ponto-­‐cerebellare  e  sono  
bilaterali,  simmetrici  e  multipli.    
o Macroscopicamente,  presentano  un  aspetto  nodulare  a  su-­‐
perficie   liscia,   sono   provvisti   di   capsula   fibrosa;   hanno   soli-­‐
tamente  dimensioni  inferiori  a  10  cm  (i  più  grandi  si  localiz-­‐
zano  nel  retroperitoneo  e  nel  mediastino  posteriore),  colore  
giallo  (sembra  un  lipoma)  a  causa  della  presenza  degli  istioci-­‐
ti   schiumosi   (macrofagi   che   fagocitano   cellule   degenerate   e  
si  ingolfano  dei  lipidi  delle  membrane).  Crescono  spingendo  
alla  periferia  il  nervo  di  origine,  che  viene  spostato  e  non  è  inglobato  nel  tumore:  questo  con-­‐
sente   un   intervento   conservativo,   asportando   la   massa   e   risparmiando   gran   parte   del   nervo  
(soprattutto  se  si  tratta  di  un  grande  tronco  nervoso).    
o Microscopicamente,  le  cellule  sono  pri-­‐
ve   di   atipia;   alterna   aree   più   cellulate  
(chiamate   Antoni   A)   dove   le   cellule   fu-­‐
sate   formano   dei   fasci,   ad   aree   lasse   o  
ipocellulate   (Antoni   B);   è   positivo   in  
maniera  molto  diffusa  all’S100  (utile  per  
differenziarlo   da   altri   tumori   dei   tessuti  
molli,   ma   non   dal   melanoma   che   espri-­‐
me  questo  marker).    
Esiste  una  variante  di  Schwannoma  a  cellule  rotonde  iperpigmentate,  che  si  trova  nella  sindrome  
di  Carney,  a  trasmissione  autosomica  dominante  (manifestazioni  cliniche:  Schwannomi  pigmentati  
epitelioidei   (DD   con   melanoma   metastatico),   mixomi   cardiaci,   iperplasia   nodulare   del   surrene   e  
tumori  ipofisari);  
 • neurofibromi:   sono   tumori   benigni   compositi   (a   componente   mista),   costituiti   da   cellule   di   Sch-­‐
wann,  cellule  perineurali  (del  perinevrio)  e  fibroblasti.  Crescono  dentro  al  nervo  (a  differenza  de-­‐
gli  schwannomi,  che  crescono  al  di  fuori),  per  cui  la  loro  escissione  ne  richiede  spesso  il  sacrificio;  
hanno  per  lo  più  una  localizzazione  cutanea,  si  presentano  sotto  forma  di  piccolo  nodulo  (forma  
localizzata)   o   come   ispessimento   diffuso   (forma   plessiforme).   Possono   essere   associati   a   NF19  
(con  localizzazioni  cutanee  multiple)  o  sporadici  (solitari).  La   forma   plessiforme   si  configura  come  
una   placca   maggiore   di   2   cm   nella   regione   testa-­‐collo,   all’interno   di   grossi   tronchi   nervosi   dei  
quali   causa   allargamento,   con   proliferazione   del   nervo   che   diventa  più  lungo  e  più  largo;  il  ner-­‐
vo,  che  prima  era  dritto,  ora  assume  una  forma  più  nodulare;  
• tumori  maligni  delle  guaine  nervose  (MPNST):  sono  molto  rari,  originano  da  preesistenti  neurofi-­‐
bromi  che  vanno  incontro  a  trasformazione  maligna,  o  de  novo.  Le  sedi  interessate  sono:  glutei,  co-­‐
scia,   plesso,   brachiale   e   arto   superiore,   nervi   paraspinali.   Il   rischio   di   sviluppare   un   tumore   maligno  
delle   guaine   nervose   è   più   elevato   nella   NF1   e   nei   soggetti   sottoposti   a   radioterapia   per   una   prece-­‐
dente   neoplasia.   Sono   tumori   grandi,   molto   aggressivi,   formati   da   cellule   fusate   prive   di   qualsiasi  
differenziazione.   Nella   maggior   parte   dei   casi   sono   di   alto   grado   all’esordio,   con   mitosi   e   necrosi.  
L’S100  a  volte  risulta  negativo  (poiché  più  il  tumore  è  indifferenziato,  più  perde  le  sue  caratteristi-­‐
che);   la   diagnosi   differenziale   è   difficile:   può   aiutare   l’anamnesi   positiva   per   NF1   o   precedente   irra-­‐
diazione,   e   la   presenza   di   una   stretta   relazione   topografica   con   il   nervo   periferico.   A   volte,   è   neces-­‐
sario  ricorrere  alla  biologia  molecolare  per  dirimere  il  dubbio  diagnostico.  
 
 

CASO  CLINICO  1  
 
Anamnesi  
• Tumefazione  della  spalla    
Ipotesi  diagnostiche  
• Lesione   sottocutanea.   In   questo   caso   vediamo   la   cute:   se   non   è   esposta   pensiamo   a   un   melanoma,   se   è  
esposta  a  un  carcinoma  basocellulare,  a  uno  squamocellulare  o  a  un  melanoma.  
• Tumore  a  cellule  fusate:  vediamo  a  cellule  fusate  alla  morfologia,  e  ci  facciamo  guidare  dalla  immunoisto-­‐
chimica  per  liposarcoma,  fibroblasti,  tumori  del  nervo  periferico,  tumori  delle  cellule  muscolari  lisce  e  stria-­‐
te.  
 
CASO  CLINICO  2:  GANGLIONEUROMA  
Donna  di  70  anni  con  una  massa  di  12  cm  retroperitoneale.  
La  lesione  era  tutta  gialla,  ed  aveva  una  grande  area  bianca  al  centro  (sembrava  un  liposarcoma  dedifferenziato);  in  
realtà,  l’area  centrale  bianca  era  formata  da  cellule  di  Schwann,  con  tante  cellule  gangliari  nel  mezzo.  
Era  un  caso  del  tutto  insolito  di  tumore  benigno  del  nervo  periferico,  il  ganglioneuroma,  che  stranamente  presentava  
tessuto  adiposo  (variante  lipomatosa  del  ganglioneuroma).  
Erano   presenti   anche   di   Schwann   e   cellule   gangliari.   Tale   tumore   cresce   come   un   nodulo   rotondo,   non   infiltrativo,  
con   cellule   di   Schwann   che   formano   noduli.   Può   derivare   dalla   maturazione   del   neuroblastoma   (spontanea   o   sotto  
terapia).  Il  nodulo  è  ben  delimitato,  è  giallo,  e  nei  punti  in  cui  il  tumore  degenera,  i  macrofagi  si  riempiono  di  lipidi  e  
conferiscono  il  colore  giallo.  Tipicamente  ci  sono  grandi  vasi  a  parete  scleroialina,  aree  lasse  ed  aree  cellulate.  
Esiste   la   possibilità   che   siano   associati   alla   neurofibromatosi   di   tipo   2,   in   cui   tipicamente   vi   è   uno   Schwannoma   (o  
neurinoma)  bilaterale  del  vestibolare  superiore,  che  in  genere  fa  fare  diagnosi  della  sindrome.  
 
 

                                                                                                                       
9
  Diagnosi  di  NF1:   macchie  caffè   latte,  ridondanza   della  cute,  tumori   ossei,  deformità   ossee,  pigmentazione  estensiva,  
neurofibromi  cutanei.  
CASO  CLINICO  3  
Dati  clinici  
• Materiale  bioptico  prelevato  da  una  lesione  nodulare  della  regione  testa  collo  (più  in  dettaglio  dallo  scalpo)  
che  il  chirurgo  ha  completamente  rimosso  arrivando  a  raschiare  l’osso  sottostante.  
• Paziente  anziano.  
• Lesione  di  almeno  2-­‐3  cm,  di  colore  rosso.  
Iter  diagnostico  
• Lesione   cutanea   a   cellule   fusate   epitelioidi   pleiomorfe;   in   base   all’aspetto,   all’invasione   vascolare   e  
all’attività  proliferativa  si  sottolinea  l’aspetto  maligno  e  aggressivo.  
Nel  vetrino  si  vedono  molto  emorragie,  c’è  una  alterazione  dell’epidermide  ma  la  cute  non  è  iperplastica,  c’è  
elastosi   (tessuto   azzurrino,   accumulo   a   livello   del   derma   di   fibre   elastiche   degenerate):   tutte   alterazioni  
compatibili   con   danno   attinico   che   possono   però   essere   presenti   in   diverse   tipologie   di   lesione.   Una   partico-­‐
larità  è  che  l’epidermide  si  sta  ulcerando,  c’è  dell’edema  raccolto  tra  l’epidermide  e  la  lesione  che  risultano  
quindi   essere   distaccate,   nei   punti   in   cui   l’epidermide   non   è   danneggiata   non   si   notano   alterazioni   della   ma-­‐
turazione:  c’è  dubbia  relazione  tra  lesione  e  epidermide.  Le  cellule  della  lesione  sono  pleiomorfe  (perchè  so-­‐
no  allungate  ma  I  nuclei  sono  irregolari,  le  cellule  a  gruppetti  presentano  morfologie  diverse)  con  I  citopla-­‐
smi  rossi  eosinofili.  Nell’immagine  c’è  un  buco  ovvero  un  vaso  con  la  lesione  che  si  aggetta  all’interno,  il  vaso  
è  grosso  con  parete  muscolare  molto  sottile  quindi  il  tumore  ha  una  invasione  vascolare  evidente,  si  pensa  a  
un  tumore  maligno.  
• Si  esclude  il  Kaposi  perchè  la  localizzazione  non  è  tipica.  
• Le  diagnosi  possibili  sono:  
o carcinoma   squamocellulare   (variante   poco   differenziata,   non   c’è   un   chiaro   legame   con   l’epidermide,  
non  c’è  prova  che  si  tratti  di  un  carcinoma  però  essendo  frequente  bisogna  fare  la  prova  con  il  marker  
citocheratina),  
o melanoma   (con   scarsa   attività   funzionale   e   aspetto   nodulare,   secondo   tipo   da   scartare   utilizzando   il  
marker  S-­‐100),  
o angiosarcoma,   essendoci   un   nodulo   rosso   ciliegia   quindi   molto   vascolarizzato   (a   cellule   fusate   poco   dif-­‐
ferenziato,  uso  marker  per  cellule  endoteliali),  
o fibroxantoma  atipico  (dopo  aver  escluso  tutti  gli  altri).  
• Le  citocheratine  esistono  di  diversi  tipi  con  diversi  pesi  molecolari,  si  utilizza  in  questo  caso  un  anticorpo  “ad  
ampio   spettro”,   che   riconosce   diverse   citocheratine   (pancitocheratina):   risulta   esserci   un   gruppo   di   cellule  
positive  che  non  sono  residui  cutanei  e  assomigliano  morfologicamente  alle  cellule  neoplastiche.  C’è  quindi  
un  focolaio  minimo  positivo  indubbio  alla  citocheratina.  Un  melanoma  potrebbe  esprimere  focalmente  la  ci-­‐
tocheratina  quindi  si  fa  anche  la  S-­‐100  per  la  ricerca  del  melanoma,  che  viene  completamente  negativa.  Si  
possono  ricercare  marker  per  cellule  endoteliali  perché  la  lesione  era  molto  emorragica  che  vengono  però  
negativi.  Per  il  fibroxantoma  atipico  non  c’è  niente  di  specifico,  si  può  ricercare  positività  a  CD34  che  viene  
negativa.  Quindi  solo  la  citocheratina  è  positiva  in  una  zona  focale  e  la  lesione  è  considerata  come   un  carci-­‐
noma   squamocellulare   a   cellule   fusate   e   in   assenza   di   altri   marker   con   questa   morfologia   è   sufficiente   que-­‐
sta  positività  focale  per  fare  diagnosi.  La  diagnosi  è  immunoistochimica.  
• È   molto   alto   il   rischio   di   metastasi   perché   la   lesione   è   grande,   è   spessa,   è   pleiomorfa,   ha   invaso   il   vaso.   I   fat-­‐
tori   di   rischio   per   il   carcinoma   squamocellulare   che   insorge   nelle   zone   esposte   sono   proprio   la   dimensione   e  
lo  spessore  (la  profondità  raggiunta).  Se  in  quel  paziente  a  rischio  di  metastasi  compare  una  linfoadenome-­‐
galia   per   fare   diagnosi   del   problema   linfonodale   potrebbe   essere   sufficiente   un   agoaspirato   in   modo   tale   da  
vedere  se  le  cellule  prelevate  sono  simili  a  quelle  della  lesione  primitiva.  
• Se   Il   paziente   non   fosse   stato   a   rischio   avremmo   pensato   innanzitutto   a   una   infezione.   Quindi   la   storia,   la  
anamnesi  del  paziente  è  molto  importante.  
 
 18b.  NERVO  PERIFERICO  
 
Il   nervo   periferico   è   costituito   dagli   assoni   mielinizzati   e   non   mielinizzati,   e   da   un   supporto   connettivo-­‐
vascolare  che  costituisce  un’impalcatura  in  cui  le  fibre  nervose  scorrono,  formato  dall’endonevrio,  sottilis-­‐
simo  che  circonda  le  singole  fibre,  dal  perinevrio,  che  è  la  parte  importante  che  circonda  i  singoli  fascetti,  e  
dal  epinevrio,  che  circonda  l’intero  tronco  nervoso.  
L’unità  semplice  è  l’assone,  circondato  da  mielina  e  da  una  sottile  rete  di  connettivo  reticolare  (endoner-­‐
vio);  più  fibre  insieme  formano  un  fascetto,  circondato  da  perinevrio;  più  fascetti  formano  il  tronco  nervo-­‐
so,  che  è  circondato  da  epinevrio,  connettivo  vascolare  e  tessuto  adiposo  (spesso  presente).  
Queste   strutture   possono   subire   un   danno   che   si   manifesta   clinicamente   con   una   neuropatia   periferica,  
che  è  una  delle  patologie  non  neoplastiche  del  sistema  nervoso  periferico.  
Studiamo,  relativamente  al  nervo  periferico:  
• malattie  non  neoplastiche,  che  si  manifestano  con  una  neuropatia  periferica,  
• lesioni  simil-­‐tumorali,  
• lesioni  neoplastiche.  
 
NEUROPATIA  PERIFERICA:  ITER  DIAGNOSTICO  E  BIOPSIA  DEL  NERVO  PERIFERICO  
 
Il  patologo  si  confronta  con  una  neuropatia  periferica  quando  viene  fatta  una   biopsia  del  nervo  periferico,  
gesto  aggressivo  perché  occorre  incidere  la  cute  e  prendere  un  pezzo  di  nervo.  Questa  pratica  viene  riserva-­‐
ta  ai  pazienti  nei  quali  lo  studio  clinico  ed  elettrofisiologico  non  ha  permesso  la  diagnosi  della  malattia.  
Infatti  prima  il  paziente  viene  studiato  in  maniera  estensiva  dal  punto  di  vista  generale.  Lo  studio  clinico-­‐
strumentale  prevede:  
• anamnesi  familiare,  
• anamnesi  patologica:  tempo  di  esordio,  distribuzione  della  debolezza,  tipo  di  neuropatia,  
• studio  funzionale  del  nervo,  per  vedere  se  c’è  un  danno  dell’assone  o  un  danno  mielinico  prevalen-­‐
te,  
• test  ematici,  per  vedere  se  c’è  malattia  sistemica  associata,  
• esame  del  liquor,  per  vedere  se  la  neuropatia  è  parte  di  una  malattia  sistemica  del  sistema  SNC,  
• imaging,  per  patologie  del  SNC  (che  coinvolgono  muscoli  ad  esempio),  
• test   molecolari,   per   le   malattie   genetiche  che   coinvolgono   il   SNP  di   cui   è   nota   la   mutazione;   quindi  
in  base  alla  clinica  vengono  clinicamente  identificate  alcune  categorie  di  maggiore  probabilità,  per  
le  quali  si  può  fare  un  test  genetico.  
Se   tutti   questi   esami   non   sono   conclusivi,   è   indicata   la   biopsia,   che   non   rappresenta   la   prima   scelta   e   biso-­‐
gna  sapere  quale  risposta  può  dare,  che  cosa  ci  si  può  aspettare,  visto  che  non  è  molto  sensibile.  
La   biopsia   del   nervo   periferico,   affinché   possa   essere   di   aiuto   e   permetta   di   ottenere   un   segmento   di   nervo  
su  cui  fare  una  diagnosi  (non  inferiore  a  1  cm  in  genere  di  circa  2  cm),  deve  essere  effettuata  in  modo  accu-­‐
rato  ed  idoneo:  è  una  procedura  complessa  non  eseguita  da  tutti  i  chirurghi.  Di  solito  viene  fatta  sul  nervo  
surale,  un  nervo  sensitivo  che  decorre  nel  sottocute,  dietro  il  malleolo  laterale,  molto  facile  da  raggiungere;  
causa  quindi  un’anestesia  permanente  della  parte  esterna  del  piede.  
La  biopsia  è  di  grande  aiuto  per  esempio  in  caso  di:  
• una   neuropatia   periferica   che   peggiora   rapidamente   (le   forme   genetiche   sono   in   genere   a   lento  
decorso,  invece  quelle  che  insorgono  con  una  causa  nota  sono  in  genere  a  rapido  peggioramento),  
• una  patologia  del  nervo  periferico  in  un  paziente  con  una  patologia  immunitaria  (gammopatia  mo-­‐
nonoclonale  o  mieloma),  
 • malattie  croniche  del  nervo  periferico  non  diagnosticabili  con  l’esame  del  liquor  o  con  i  test  ematici,  
• forme  ereditarie  in  cui  il  test  genetico  non  è  stato  sufficiente  per  la  diagnosi,  perché  le  mutazioni  
possono  essere  molto  variabili.  Di  solito  il  test  si  fa  per  le  mutazioni  più  frequenti:  negli  altri  casi  oc-­‐
corre   l’intero   sequenziamento   del   gene   per   capire   dov’è   la   mutazione;   in   questo   caso   la   biopsia  
può  aiutare,  
• neuropatie   infiammatorie,   primitive   del   nervo   o   secondarie   a   vasculiti,   che   interessano   sia   il   si-­‐
stema  SNC  sia  il  SNP,  di  solito  sono  associate  a  malattie  sistemiche.  Qualcuno  ritiene  che  a  livello  di  
SN  ci  siano  vasculiti  che  interessano  esclusivamente  il  nervo  periferico;  in  casi  molto  rari  possono  
insorgere  infatti  delle  vasculiti  esclusive  nel  nervo  periferico,  che  si  manifestano  con  neuropatia,  
• una  mononeurite  multiplex,  che  interessa  un  singolo  nervo  a  salti  (il  che  non  è  tipico  delle  neuro-­‐
patie   periferiche,   che   di   solito   sono   simmetriche   e   a   stampo   sensitivo-­‐motorio);   in   questi   quadri  
spesso  il  danno  è  secondario  ad  un  problema  vascolare  quindi  la  biopsia  è  di  grande  aiuto,  
• una   neuropatia   periferica   da   amiloidosi,   in   cui   l’amiloide   si   deposita   nel   nervo   determinandone  
perdita  di  funzione  e  degenerazione,  
• un  tumore,  che  non  è  un  problema  medico  ma  chirurgico.  
 
Processazione  
Il  campione  deve  arrivare  presto  e  a  fresco  in  anatomia  patologica  (perché  se  si  mette  in  formalina  non  si  
possono  applicare  altri  metodi  di  fissazione),  poi  dal  nervo  si  ottengono  tre  campioni  differenti:  
• un  segmento  di  nervo  da  processare  con  le  tecniche  tradizionali,  
• dei  frammenti  da  processare  per  la  microscopia  elettronica  (per  la  quale  occorre  realizzare  sezioni  
semifini):   si   fissano   con   gluteraldeide   (ha   il   vantaggio   di   avere   una   penetrazione   molto   rapida1)   e   si  
includono   con   una   resina   chimica   estremamente   dura   (non   in   paraffina   che   è   molle),   perché   poi  
devono  essere  realizzate  fettine  molto  sottili  con  lama  di  diamante  di  circa  1  micron,  
• preparazioni  a  fibre  singole:  sono  singoli  assoni  o  gruppi  di  2-­‐3  assoni,  separati  l’uno  dall’altro  con  
grande  pazienza   grazie  all’aiuto  di  una  lente,  per  evidenziarne  le  alterazioni.  In  questo  caso  per  ve-­‐
dere  assone  e  guaina  mielinica,  che  sono  trasparenti,  bisogna  usare  come  colorante  il  tetrossido  di  
osmio  che  colora  di  nero  le  guaine  mieliniche,  visibili  con  una  lente  d’ingrandimento  molto  potente.  
Infine  un  pezzettino  piccolo  viene  congelato:  il  congelato  serve  per  ottenere  informazioni  su  cambiamenti  e  
alterazioni  non  visibili  dopo  fissazione  in  formalina.  Ad  esempio  se  si  volessero  studiare  le  immunoglobuline  
a  livello  delle  guaine  del  nervo,  il  tessuto  perderebbe  di  reattività  dopo  la  fissazione  in  formalina:  occorre  in  
questo  caso  congelare  il  preparato  e  studiarlo  con  tecniche  di  immunofluorescenza.  Il  frammento  congelato  
si  utilizza  solo  se  serve,  è  una  specie  di   “banca”:  può  essere  eventualmente  utilizzato   per  studi  molecolari,  
senza  fare  altri  prelievi.  
 
Esame  microscopico  e  aspetti  morfologici  
Le  malattie  non  neoplastiche  del  nervo  periferico  sono  morfologicamente  stereotipate:  si  ha  una  flogosi  
che   porta   a   un   danno   più   o   meno   aspecifico   del   tessuto,   ma  le   alterazioni   non   sono   specifiche   e   vanno   let-­‐
te  nel  setting  delle  malattie  di  base  del  paziente,  quindi  in  base  al  contesto  clinico;  in  altre  parole,  lo  spet-­‐
tro  delle  alterazioni  morfologiche  è  abbastanza  limitato  rispetto  all’ampio  numero  di  patologie  sottostanti.  
E’   importante   quindi   per   il   patologo   conoscere   come   questa   patologie   insorgono,   da   quanto   tempo   sono  
insorte,  etc.  
                                                                                                                       
1
 La  formalina  fissa  lentamente,  il  tessuto  comincia  la  sua  autolisi  prima  della  fissazione;  al  microscopio  ottico  non  è  
tanto   importante   perché   si   cercano   le   alterazioni   cellulari.   Con   il   microscopio   elettronico   si   cercano   alterazioni   sub-­‐
cellulari,  gli  organelli  cellulari,  quindi  c’è  bisogno  di  una  morfologia  perfetta  e  di  un  fissativo  che  agisca  molto  rapida-­‐
mente.  
Studiamo  alcuni  aspetti  morfologici,  che  vanno  correlati  col  dato  clinico.  
• Il  rapporto  tra  assone  e  guaina  mielinica  è  1  a  1:  ogni  cellula  di  Schwann  prende  rapporto  con  un  
assone;  in  caso  di  danno  del  nervo  (esempio  sezione  dell’assone),  questo  rapporto  può  cambiare:  si  
osservano  infatti  la  degenerazione  Walleriana  (soprattutto  del  moncone  distale)  e  la  rigenerazione  
(del  moncone  prossimale,  che  rimane  attaccato  alla  cellula,  che  rigenera).  In  questo  caso  si  osser-­‐
vano  tanti  piccoli  assoni  che  prendono  rapporto  con  una  sola  cellula  di  Schwann.  
• La  proliferazione  a  bulbo  di  cipolla  delle  cellule  di  Schwann  attorno  all’assone  testimonia  un  danno  
della  guaina  mielinica.  
• Nelle  forme  di  neuropatia  mediate  da  immunoglobuline  le  guaine  mieliniche  sono  separate.  
• La   parte   di   assone   mielinizzata   da   una   cellule   di   Schwann   interposta   tra   due   nodi   di   Ranvier   prende  
il  nome  di  segmento  internodale.  Valutando  lunghezza  e  spessore  di  questi  segmenti  si  può  capire  
se  c’è  stata  una  patologia:  es.  nelle  malattie  demielinizzanti  ci  sono  internodi  di  vario  spessore.  
• In  caso  di  patologia  infiammatoria  del  nervo  periferico  (primitiva  o  secondaria  a  vasculite)  si  osser-­‐
vano  i  segni  della  flogosi  a  livello  dei  vasi  dell’endonevrio,  perinevrio  ed  epinevrio.  
• Nella   mononeurite   multiplex   si   osserva   un   grosso   vaso   dell’epinevrio   circondato   da   elementi   in-­‐
fiammatori   cronici   (infociti   e   plasmacellule,   granulociti);   c’è   una   vasculite   necrotizzante,   infatti   la  
parete  del  vaso  non  si  riconosce  bene  perché  necrotica,  e  il  nervo  non  presenta  più  le  guaine  mieli-­‐
niche:  la  funzione  è  persa  perché  il  nervo  è  danneggiato.  
• La  ricerca  dell’amiloide  va  sempre  fatta  nel  nervo  periferico,  infatti  molte  amiloidosi  si  manifestano  
con  una  neuropatia  periferica.  Si  effettua  quindi  una  colorazione  tradizionale  con  rosso  congo  che  
fa  vedere  in  luce  polarizzata  il  deposito  come  verde.  
 
LESIONI  SIMIL-­‐TUMORALI  
 
Le  lesioni  simil-­‐tumorali  formano  noduli  ma  non  sono  dei  veri  e  propri  tumori:  sono  lesioni  reattive,  ripara-­‐
tive  o  iperplastiche  del  nervo.  Studiamo  le  più  frequenti.  
• Il  neuroma  traumatico  è  anche  detto  neuroma  da  amputazione  poiché  quando  il  nervo  viene  se-­‐
zionato  la  parte  prossimale  rigenera,  ma  il  risultato  è  insufficiente.  Per  questo  motivo  bisogna  esse-­‐
re  rapidi  nel  “riattaccare”  i  due  monconi  del  nervo,  prima  che  degeneri  la  parte  distale,  per  ristabili-­‐
re  la  continuità  del  perinevrio  cosicché  gli  assoni  possano  rigenerare  all'interno  di  questo  “tubo”.  Se  
non  si  riattaccano  immediatamente  avviene  una  rigenerazione  aberrante  e  la  funzionalità  è  persa.  
Tale  rigenerazione  aberrante  può  portare  alla  formazione  di  un  nodulo  doloroso.  
• Il  neuroma  di  Morton,  caratteristico  delle  donne  che  portano  i  tacchi  alti,  è  una  lesione  estrema-­‐
mente  dolorosa  localizzata  nella  pianta  del  piede,  negli  spazi  intermetatarsali  tra  terzo  e  quarto  di-­‐
to,   o   secondo   e   terzo   dito.   E’   verosimilmente   causata   dalla   compressione   del   nervo   digitale   planta-­‐
re.  Macroscopicamente  si  osserva  il  nervo  danneggiato,  che  degenera,  e  si  forma  un  nodulo  dato  
dalla  proliferazione  del  tessuto  connettivo  con  infiltrato  infiammatorio.  Il  nervo  residuo  è  circon-­‐
dato  da  guaine  spesse,  in  presenza  di  sclerosi  ialina  e  fibrosi  (quindi  si  mantiene  il  nervo,  ma  i  fasci  
nervosi  sono  separati  da  abbondante  tessuto  connettivo).  
• Le  neuromatosi  mucose  sono  lesioni  iperplastiche  del  nervo  periferico  associate  a  sindromi  multi-­‐
ple   (MEN2B,   di   cui   può   essere   la   prima   manifestazione);   si   osservano   soprattutto   a   livello   GI:   i   neu-­‐
romi   mucosi   crescono   a   livello   dell’intestino,   ma   anche   della   lingua,   labbra   e   viso.   I   pazienti   con  
MEN2B  hanno  nodulini  multipli,  soprattutto   a   livello   della   lingua;   altre  volte   i   pazienti   non   hanno   la  
sindrome  completa.  Il  patologo  deve  porre  subito  l’ipotesi  di  MEN,  per  poi  eventualmente  effettua-­‐
re  l’indagine  genetica.  
La  diagnosi  differenziale  rispetto  ai  tumori  benigni  non  è  sempre  semplice.  
 19a.  PATOLOGIA  DEL  POLMONE  
 
Studiamo   la   patologia   neoplastica   e   non   neoplastica   del   polmone.  Recentemente   sono   stati   fatti   importanti  
progressi  nella  terapia  delle  patologie  neoplastiche  del  polmone,  che  rappresentano  un  campo  in  espansio-­‐
ne:  la  loro  diagnosi  è  molto  impegnativa  e  il  patologo  viene  chiamato  in  causa  per  valutare  l’espressione  dei  
biomarkers  attraverso  le  tecniche  della  biologia  molecolare.  
Nel  caso  della  patologia  non  neoplastica,  la  diagnosi  corretta  è  realizzata  solo  attraverso  l’integrazione  tra  
storia  clinica  del  paziente  e  quadro  radiologico:  all’anatomopatologo  viene  richiesto  di  identificare  un  pat-­‐
tern  che  si  integra  con  gli  altri  dati  specialistici.  
 
ANATOMIA  NORMALE  DEL  POLMONE  
 
• I  polmoni  sono  divisi  in  lobi.  
• Le   ramificazioni   bronchiali   prossimali   definiscono   i   segmenti   all’interno   dei   lobi   (il   chirurgo   toracico  
può  eseguire  pneumectomia,  bilobectomia,  lobectomia  o  segmentectomia).  
• I  lobuli  rappresentano  il  compartimento  anatomico  più  pic-­‐
colo   del   polmone   che   può   essere   evidenziato   macroscopi-­‐
camente   (1-­‐3   cm).   Rappresentano   la   quota   di   parenchima  
polmonare  che  è  delimitata  dalla  pleura  e/o  dai  setti  fibrosi  
(che   derivano   dalla   pleura)   dove   decorrono   le   vene.   I   setti  
sono   evidenziati   a   causa   della   deposizione   del   pigmento   an-­‐
tracotico;  infatti  col  passare  del  tempo  diventano  neri.    
• Al   centro   del   lobulo   ci   sono   il   bronchiolo   terminale   e  
l’arteria   polmonare;   le   vene   e   i   vasi   linfatici   scorrono   nei  
setti.  
• I   lobuli   sono   formati   dall’insieme   di   acini   (in   media   3-­‐6).  
L’acino   è   una   struttura   complessa   visibile   microscopicamen-­‐
te:     è   la   parte   di   parenchima   servita   da   un   bronchiolo   termi-­‐
nale   (dotato   di   una   parete   fibro-­‐muscolare   completa).   Dal  
bronchiolo  terminale  derivano  tre  generazioni  di  bronchioli  
respiratori,   chiamati   rispettivamente   dotti   alveolari,   sacchi  
alveolari  e  alveolo.  
• Un  bronchiolo  terminale  è  formato  da  assenza  di  cartilagine,  da  un  muscolo  liscio  della  parete,  con  
cellule  colonnari  ciliate  pseudostratificate:  è  un  epitelio  respiratorio.  
• A  valle  del  bronchiolo  terminale  iniziano  gli  spazi  per  gli  scambi  respiratori  (manca  la  parete  musco-­‐
lare).  L’alveolo  è  una  struttura  sottile  rivestita  da  cellule  appiattite  con  poco  citoplasma  (pneumoci-­‐
ti  di  primo  e  secondo  ordine),  a  contatto  con  capillari.  
 
Studiamo  nel  dettaglio  i  componenti  del  parenchima  polmonare.  
• Bronchi:  la  parete  è  composta  da:  
o tonaca  mucosa:  epitelio  colonnare  ciliato  pseudostratificato  cui  si  aggiungo-­‐
no  cellule  mucipare,  cellule  neuroendocrine  e  cellule  basali;  
o tonaca  sottomucosa:  tessuto  connettivo  lasso  e  fibre  elastiche  longitudinali,  
nel  cui  contesto  si  trovano  ghiandole  bronchiali  sieromucinose  (freccia)  i  cui  
dotti  si  aprono  nel  lume  bronchiale  ed  aggregati  di  tessuto  linfoide;  
o tonaca  muscolo  cartilaginea:  anelli  cartilaginei  (stella)  e  fasci  muscolari  lisci.  
• Bronchioli  terminali:  la  parete  è  composta  da:  
o epitelio   cilindrico   ciliato   pseudostratificato   e   da   cellule  
non   ciliate   di   Clara   di   forma   cilindrica   o   cubica;   la   loro  
regione   apicale   è   ricca   di   mitocondri   e   granuli   di   secre-­‐
zione   pieni   di   materiale   elettrondenso   (PAS+).   Hanno  
funzione   secretoria   (materiale   sieroso   ad   azione   surfac-­‐
tante)  e  rigeneratrice  a  seguito  di  danno  bronchiolare;  
o strato  di  muscolo  liscio  abbondante  e  disposto  a  spirale;  
o tessuto  connettivo  avventiziale.  
Come  i  bronchi,  anche  i  bronchioli  sono  accompagnati  nel  loro  decorso  dalle  arterie  polmonari  che  hanno  lo  
stesso  calibro  dei  bronchioli.    
• Acini:  più  acini  formano  il  lobulo  e  rappresentano  le  unità  funzionali  del  polmone  composti  da:    
o bronchioli  terminali,  dotato  di  una  parete  fibro-­‐muscolare  completa,  con  muscolo  liscio  nella  parete.  
Nel  bronchiolo  terminale  è  assente  la  cartilagine  e  l’epitelio  respiratorio  è  costituito  da  cellule  colonnari  
ciliate  pseudostratificate.  
o bronchioli  respiratori  (dove  cominciano  ad  avvenire  gli  scambi  gassosi):  l’epitelio  è  pavimentoso  e  mo-­‐
nostratificato  
o dotti  alveolari:  si  presentano  come  spazi  tubulari  rettilinei  le  cui  pareti  si  aprono  nei  sacchi  alveolari;  
nei  tratti  sporgenti  in  cavità  le  pareti  risultano  rinforzate  da  fibre  collagene,  elastiche  e  muscolari  lisce  
o alveoli:   strutture   sottili   dove   risulta   difficile   riconoscere  
il  citoplasma  degli  pneumociti  al  di  fuori  di  contesto  pa-­‐
tologico.   L’alveolo   ha   la   forma   di   piccole   sacche   aperte  
verso  dotti  alveolari  e  bronchioli  respiratori.    
Aggregati   di   più   alveoli   adiacenti   vengono   definiti   sac-­‐
chi  alveolari.  Sono  strettamente  addossati  gli  uni  agli  al-­‐
tri   e   separati   da   setti   interalveolari,  impalcature   vascolo  
connettivali   che   presentano   delle   aperture   (porocanali-­‐
coli  di  Kohn),  che  permettono  il  passaggio  di  aria  da  un  
alveolo  all’altro.  
o I  setti  sono  costituiti  da  un  sottile  strato  di  cellule  epite-­‐
liali,  pneumociti  che  poggiano  su  una  membrana  basale,  
in  genere  fusa  con  quella  dei  vasi  capillari,  consentendo  
lo  scambio  gassoso.    
Le   cellule   che   rivestono   le   pareti   degli   alveoli   sono   di  
due  tipi:  
§ pneumocita   di   tipo   I   (appiattito,   90%   delle   cellule):  
citoplasma  sottile  e  nucleo  rotondo  che  sporge  nel  
lume    
§ pneumocita   di   tipo   II   (“granulare”   o   cuboidali):  
grosso   nucleo   basale   con   nucleolo   prominente   e  
abbondanti   inclusioni   lamellari   intracitoplasmati-­‐
che  (surfattante).  
Non  è  facile  apprezzare  le  strutture  terminali,  per  cui  è  necessaria  una  fissazione  ottimale  che  permetta  di  
mantenere  distesi  gli  alveoli  in  modo  tale  da  far  percepire  anche  le  più  fini  alterazioni  del  parenchima.  
 
 
 
 
 
 
 PROCEDURE  DIAGNOSTICHE  DELLE  MALATTIE  POLMONARI  
 
MATERIALE  PER  LA  DIAGNOSI  
La  diagnosi  di  patologia  polmonare  si  fa  su:  
• biopsie  endobrionchiali;  non  sono  di  grande  rilievo  nella  patologia  diffusa  del  polmone,  perché  non  
sono  interessati  i  grandi  bronchi,  ma  la  parte  distale,  
• biopsie   transbrochiali,   in   cui   attraverso   la   parete   bronchiale   si   preleva   il   parenchima   circostante.  
Rappresentano  il  metodo  più  usato  e  sicuro  per  la  studio  e  la  diagnosi  di  noduli  e  infiltrati  polmo-­‐
nari;   la   validità   è   condizionata   dalla   topografia   della   lesione,   sebbene   oggi   I’uso   del   broncoscopio   a  
fibre   ottiche   flessibile   consente   prelievi   molto   in   periferia.   Anche   esse   non   sono   indicate   per   lo   stu-­‐
dio  della  patologia  diffusa  del  polmone,  
• brushing,  che  consiste  nel   prelievo  di  cellule  spazzolate  sulla  superficie  bronchiale;  è  indicato  per  
prelevare  un  campione  citologico  (per  la  diagnosi  di  malattie  neoplastiche);  
• FNA   (fine   needle   aspiration)   transbronchiale:   indicato   per   l’esame   citologico   per   la   diagnosi   di   ma-­‐
lattie   neoplastiche,   è   molto   utile   per   lo   studio   dei   linfonodi   transbronchiali   o   mediastinici  
(nell’ambito  di  una  neoplasia  periferica);  
• biopsie  pleuriche,  rilevanti  nell’ambito  della  patologia  neoplastica,  
• biopsie  transtoraciche  e  biopsie  del  polmone,  trovano  la  loro  principale  applicazione  nella  patolo-­‐
gia  non  neoplastica.  Consentono  di  ottenere  campioni  di  tessuto  di  dimensioni  ottimali  per  la  dia-­‐
gnosi  di  lesioni  (non  neoplastiche)  nodulari  periferiche,  di  processi  infiammatori  e/o  di  fibrosi  pol-­‐
monare;  
• criobiopsie,   che   consentono   il   prelievo   di   materiale   bioptico   di   dimensioni   intermedie   tra   quello  
prelevato   con   la  biopsia   endoscopica   e  quello   prelevato   con   la   biopsia   a   cielo   aperto   (chirurgica).  
Stanno   sostituendo   le   biopsie   chirurgiche   a   cielo   aperto   per   lo   studio   della   patologia   non   neoplasti-­‐
ca;  rappresentano  una  nuova  tecnica,  in  cui  il  polmone  viene  congelato  molto  velocemente  e  si  di-­‐
stacca  senza  sanguinare,  
• resezione  segmentaria  chirurgica,  
• riscontro  diagnostico;  il  polmone  è  un  organo  che  deve  essere  assolutamente  indagato  nell’esame  
post  mortem.  
Il  patologo  deve  conoscere  la  tecnica  di  prelievo  utilizzata  in  modo  da  poter  tener  conto  dei  suoi  limiti.  Non  
viene  richiesta  uno  specifico  tipo  di  fissazione,  è  sufficiente  la  formalina.  
 
PER  UNA  CORRETTA  DIAGNOSI  
Per  una  corretta  diagnosi  servono:  
• informazioni  cliniche  e  radiologiche  dettagliate,  
• materiale   adeguato   prelevato   dallo   pneumologo:   non   si   può   fare   una   diagnosi   di   patologia   non  
neoplastica  su  biopsie  endobronchiali  per  esempio.  
I   campioni   istologici   devono   essere   prelevati   in   almeno   tre   punti   diversi   e   devono   essere   sufficien-­‐
temente  grandi  per  consentire  al  patologo  di  valutare  l’architettura  polmonare  nel  suo  complesso  
(per  esempio,  i  frammenti  bioptici  ottenuti  da  biopsie  transbronchiali,  non  sono  sufficienti  per  que-­‐
sto  scopo),  
• conoscenza   della   struttura   macroscopica   (campione   chirurgico)   e   microscopica   (biopsia,   aspetto  
istologico)    del  polmone  normale,  
• conoscenza   dei   principali   pattern   di   patologia   nel   tessuto,   ovvero   di   risposta   del   parenchima   al  
danno.    
 PATOLOGIA  NON  NEOPLASTICA  DEL  POLMONE  
(Malattie  polmonari  croniche  diffuse)  
 
Come  già  detto,  la  diagnosi  delle  patologie  non  neoplastiche  può  essere  fatta  in  maniera  corretta  attraverso  
una  stretta  integrazione  con  la  storia  clinica  del  paziente  e  il  quadro  radiologico  (ovvero  i  pattern  identifica-­‐
ti  dal  radiologo).  Studiamo  nel  dettaglio  le  patologie  polmonari  croniche  diffuse,  che  possono  essere  distin-­‐
te  in  due  grandi  gruppi:  
• forme  prevalentemente  ostruttive,  
• forme  prevalentemente  restrittive:  sono  forme  interstiziali  diffuse,  in  cui  non  c’è  un  chiaro  rappor-­‐
to  con  le  vie  respiratorie.  
Queste   patologie   vanno   diagnosticate   dopo   aver   escluso   le   malattie   infettive   del   polmone,   che   bisogna  
sempre  tenere  in  considerazione  nell’iter  diagnostico.  
 
MALATTIE  POLMONARI  CRONICHE  OSTRUTTIVE  (COPD  o  BPCO)  
 
Le   descrizioni   morfologiche,   molto   dettagliate,   delle   malattie   polmonari   croniche   ostruttive   sono   state   fat-­‐
te  negli  ultimi  50  anni  del  Novecento;  recentemente  invece  è  cambiata  l’interpretazione  di  queste  descri-­‐
zioni,  poiché  le  conoscenza  cliniche  e  genetiche  hanno  permesso  di  inserire  questi  quadri  morfologici  in  ca-­‐
tegorie  diagnostiche  più  appropriate.  
Infatti   in   passato   (1995),   le   COPD   venivano   definite   come   “patologie   caratterizzate   da   una   limitazione   al  
flusso,  provocate  da  bronchite  cronica  o  enfisema:  la  limitazione  al  flusso  è  generalmente  progressiva,  può  
essere  accompagnata  da  ipereattività  bronchiale  e  può  essere  parzialmente  reversibile”.    
Secondo  le  nuove  linee  guida  GOLD  (2015),  la  BPCO  è  una  “malattia  comune  prevenibile  e  trattabile,  carat-­‐
terizzata  da  una  persistente  limitazione  al  flusso  aereo  e  che  è  di  solito  progressiva  ed  è  associata  a  una  ri-­‐
sposta  infiammatoria  cronica  a  diversi  agenti  tossici.  Riacutizzazioni  e  comorbidità  possono  contribuire  alla  
severità  della  malattia”.  Questa  definizione  sottolinea  la  possibilità  di  prevenire  la  patologia,  il  contributo  
della  risposta  infiammatoria  del  paziente  e  la  variabilità  individuale.  
Da  un  punto  di  vista  morfologico,  le  malattie  polmonari  croniche  ostruttive  di  caratterizzano  dalla  associa-­‐
zione  in  quantità  diverse  dei  seguenti  quadri  macroscopici  e  microscopici:  
1. enfisema,  
2. alterazione  delle  piccole  vie  respiratorie,  
3. alterazione  della  vascolarizzazione.  
Il  primo  reperto  associato  alla  COPD  è  stato  l’enfisema;  poi,  la  descrizione  del  coinvolgimento  dei  bronchio-­‐
li   respiratori,   dell’infiammazione   e   delle   alterazioni   vascolari   ha   portato   al   concetto   moderno   di   COPD.  
Recentemente  è  stata  anche  descritta  la  coesistenza  di  COPD  con  malattie  interstiziale  del  polmone  (quin-­‐
di  i  due  grandi  quadri,  ostruttivo  e  restrittivo,  sono  stati  messi  insieme).  
 
Histopathologic Features of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Emphysema Proximal acinar emphysema
! Destruction of respiratory bronchioles with relative sparing of distal alveoli
Panacinar emphysema
! Destruction of respiratory bronchioles through to terminal alveoli
Alteration of the airways Respiratory (smoker’s) bronchiolitis
Inflammation and fibrosis of terminal and respiratory bronchioles
Reduction in terminal bronchioles
Goblet cell metaplasia
Squamous metaplasia
Alteration of the vasculature Intimal thickening with smooth muscle proliferation and elastin/collagen deposition
Smooth muscle hyperplasia of the media
 
 
different severities and at different times during the remodeling results in the formation of a definite muscularis
development of COPD. media (Figure 6).
Changes in the airway epithelium can also be found, with The mechanisms by which such remodeling occurs, and
the most marked changes in the larger conducting airways. their physiologic consequences, are postulated by the
The most obvious of these is goblet cell metaplasia of the ‘‘endothelial dysfunction’’ paradigm. Endothelial dysfunc-
usual pseudostratified epithelium (larger airways), or ciliated tion is defined as a physiologic alteration of the normal
1.  ENFISEMA  
• L’enfisema  è  un  permanente  e  anormale  allargamento  degli  spazi  aerei  respiratori  associato  a  di-­‐
struzione  della  loro  parete  senza  fibrosi  macroscopica1.  
• La   descrizione   dell’enfisema   da   un   punto   di   vista   macroscopico,   microscopico   e   con   speculazioni  
sulla  possibile  fisiopatologia,  risale  agli  anni  ’50  del  1900.  
• Sono  state  descritte  delle  varianti  quali  il  centroacinare  (centrolobulare)  e  panacinare  (panlobula-­‐
re),  in  base  alla  struttura  normale  del  polmone,  diviso  in  acini  e  lobuli.  In  generale,  le  varianti  sono:  
o acinare  prossimale  o  centroacinare  (o  centrolobulare),  
tipico   dei   fumatori,   interessa   la   parte   prossimale  
dell’acino,  
o panacinare  o  panlobulare:  interessa  in  maniera  diffusa  
l’acino,  è  tipico  del  deficit  di  alfa-­‐1-­‐antitripsina,  
o acinare   distale   o   parasettale,   tipico   dei   giovani   adulti  
con   pneumotorace   spontaneo:   il   pazienta   sviluppa  
grandi  bolle  di  enfisema  al  di  sotto  della  pleura  soprat-­‐
tutto   nei   lobi   superiori.   La   rottura   di   queste   bolle   causa  
uno   pneumotorace   spontaneo   che   si   tratta   con  
l’asportazione  del  segmento  interessato,  
o con  fibrosi  (o  paracicatriziale),  si  sviluppa  attorno  a  esiti  cicatriziali  di  una  patologia,  
o forme  miste.  
I  primi  due  sono  i  più  frequenti.  Non  si  vedono  come  surgical  pathology.  
 
2.  ALTERAZIONE  DELLE  VIE  RESPIRATORIE  (TERMINALI)  
In  caso  di  alterazione  delle  vie  respiratorie  terminali  si  osservano:  
• la   perdita   di   bronchioli   respiratori,   che   vengono   obliterali.   C’è   un   processo   di   alterazione,   rimodel-­‐
lamento  e  obliterazione  dei  piccoli  bronchioli  (con  calibro  inferiore  ai  2  mm),  
• l’infiammazione.  C’è  una  bronchiolite  respiratoria  (detta  anche  bronchiolite  del  fumatore),  che  si  
caratterizza   per   un   incremento   di   macrofagi,   contenenti   un   fine   pigmento   dorato,   nel   lume   del  
bronchiolo   respiratorio.   Altre   cellule   infiammatorie   come   neutrofili   ed   eosinofili   possono   essere  
aumentati   ma   non   sono   rilevanti;   spesso   si   possono   identificare   follicoli   o   aggregati   linfoidi  
nell’avventizia  delle  vie  aeree;  
• metaplasia  a  cellule  goblet:  inizia  a  esserci  secrezione  di  muco  che  si  riversa  nel  lume  dei  bronchioli  
e  si  accumula  nell’albero  bronchiale.  Non  è  specifica,  da  sola,  di  questa  forma;  
• metaplasia  squamosa.  
 
3.  ALTERAZIONI  DEI  VASI  
Il  vaso  arterioso,  che  decorre  parallelamente  e  adiacente  ai  bronchioli,  è  caratterizzato  da:  
• ispessimento   dell’intima2,   reduplicazione   dell’elastica   (frammentata   e   reduplicata)   e   alterazioni  
della  media,  
• proliferazione  del  muscolo  liscio  della  media  con  aumento  di  deposito  di  elastina  e  collagene,  

                                                                                                                       
1
 È  importante  notare  che:  1)  la  fibrosi  macroscopica  differenzia  la  distruzione  enfisematosa  delle  vie  aeree  dal  rimo-­‐
dellamento  tipico  delle  malattie  interstiziali;  2)  l’uso  del  termine  distruzione  serve  a  differenziare  l’enfisema  dal  sem-­‐
plice  allargamento  degli  spazi  aerei  tipico  dell’età,  dell’enfisema  compensatorio  e  dell’iperinsufflazione  lobare  conge-­‐
nita.  Quindi  la  fibrosi  non  è  una  caratteristica  delle  malattie  ostruttive,  a  meno  che  non  ci  sia  overlap.  
2
 Alterazioni  analoghe  a  quelle  presenti  nell’arteriosclerosi.  
3
 Di  fronte  alla  biopsia  di  un  polmone  con  infiltrato  infiammatorio,  si  potrebbero  notare  delle  zone  più  pallide  di  altre  
 • le   piccole   arterie   acquisiscono   una   evidente   tonaca   muscolare   media   e   il   loro   lume   diminuisce;  
questo  inspessimento  di  parete  prende  il  nome  di  “muscolarizzazione  dei  vasi”  (analogamente  a  
quanto  accade  in  corso  di  ipertensione  polmonare  cronica).  
Queste  alterazioni  possono  evolvere  nell’ipertensione  polmonare,  che  rappresenta  una  complicanza  della  
BPCO.  

 
A:  ispessimento  intimale;  B:  ispessimento  della  media;  C:  formazione  di  vasi  plessiformi.    
Quindi  la  fibrosi  non  è  un  quadro  caratteristico  delle  forme  ostruttive,  a  meno  che  non  si  sovrappongano  
ad  altre  patologie.  
 
MALATTIE  POLMONARI  CRONICHE  RESTRITTIVE  
 
Le   malattie   polmonari   croniche   restrittive   sono   malattie   interstiziali   con   danno   parenchimale   diffuso   e  
bilaterale  a  carico  delle  vie  respiratorie  periferiche,  caratterizzato  da  una  risposta  infiammatoria  e  ripara-­‐
zione  del  danno  con  esiti  fibrotici.  Rappresentano  una  importante  causa  di  insufficienza  respiratoria.  
• Le   informazioni   cliniche   sono   essenziali,   in   particolare   la   durata   dei   sintomi;   importante   per   capire  
in  che  fase  della  malattia  si  trova  il  paziente.  Occorre  pertanto  valutare  tra  gli  aspetti  della  malattia:    
o la  gravità,  
o i  sintomi,  
o l’insorgenza,  
o l’esposizione  anamnestica  ad  agenti  tossici  (asbesto,  fumi  tossici,  deiezioni  di  voltatili),  
o il  profilo  autoanticorpale,  la  presenta  di  una  malattia  autoimmune  e/o  del  collagene  sottostan-­‐
te  (AR,  SS,  SSj,  vasculiti,  immunodeficienza),  
o le  anormalità  di  laboratorio  (anemia,  eosinofilia),  
o i  reperti  radiologici  (pattern  e  loro  distribuzione)  alla  TAC  al  alta  risoluzione  del  torace  (HR-­‐TC,  
la  cui  risoluzione  è  tanto  alta,  a  volte,  da  sostituire  la  biopsia),  
o i  risultati  dei  test  respiratori  funzionali.  
La  biopsia  è  realizzata  solo  quando  non  è  stato  possibile  giungere  alla  diagnosi  con  il  quadro  clini-­‐
co-­‐radiologico  e  laboratoristico.    
• Il  pattern  istologico  prevalente  e  la  sua  distribuzione  nel  parenchima  polmonare  è  importante  per  
la  definizione  patologica  della  malattia:  il  compito  del  patologo  infatti  è  individuare  il  pattern  preva-­‐
lente,  confrontandosi  anche  con  il  clinico  e  il  radiologo.  Tra  i  pattern  ricordiamo:  
o la   polmonite   interstiziale   idiopatica   (UIP,   usual   interstitial   pneumonia),   che   va   esclusa   per  
prima,  in  quanto  è  il  reperto  più  frequente  e  caratteristico.  E’  una  malattia  caratterizzata  dalla  
presenza  di  fibrosi  diffusa;  
 collagenized fibrosis with or without smooth muscle interstitial and/or which may form nodular lymphoid
metaplasia, ‘‘younger’’ disease activity may be recognized aggregates with or without germinal centers.
by the presence of ‘‘scattered convex subepithelial foci of As in any classification system, the 2002 ATS/ERS
proliferating fibroblasts and myofibroblasts (so-called fibro- international multidisciplinary consensus classification of
blast foci).’’ 5 The classic histologic findings of UIP with the IIPs3 included an unclassifiable interstitial pneumonia
heterogeneous fibrosis including fibroblast foci are illustrat- category for cases that could not be classified for various
ed in Figure 1, A through C. Although most commonly reasons: inadequate clinical or radiologic information;
encountered in IPF, the pattern of UIP may also be inadequate biopsy; major discrepancies between clinical
o la   non   specific   interstitial   pneumonia   (NSIP):  
encountered in connective tissue disease–associated inter-
presenta  
radiologic caratteristiche  
and pathologic findings;non  
and/or specifiche,   manca  
major discrepan-
ovvero  
stitial pneumonia, un  quadro  
in chronic classico  di  pneumonitis,
hypersensitivity UIP,   cies with histologic findings among multiple biopsies from
in familial pulmonary fibrosis, and in some other interstitial the same case.
o la  polmonite  in  fase  di  organizzazione,  
lung diseases.
o il  danno  
The histologic alveolare  
findings of the other diffuso  
IIPs (from
DAD),  
the 2002 DIAGNOSIS BY MULTIDISCIPLINARY DISCUSSION
ATS/ERS international multidisciplinary consensus classifi- Clearly, a pathologic classification of IIPs cannot stand
cation ofothe la  
IIPsbronchiolite   respiratoria,  
are well known. 3
Nonspecific interstitial alone; thus, clinicians and radiologists alike now widely
pneumonia altre  forme  pbyiù  relative
o is characterized rare.   spatial homogeneity accept the fact that the diagnosis and management of the
of parenchymal lung involvement (in contrast to the patchy IIPs specifically require clinical-radiologic-pathologic corre-
 
Table 2. American Thoracic Society/European Respiratory Society 2002 International Multidisciplinary Consensus
Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumoniasa
Histologic Pattern Clinical-Radiologic-Pathologic Diagnosis
Usual interstitial pneumonia Idiopathic pulmonary fibrosis or cryptogenic fibrosing alveolitis
Nonspecific interstitial pneumonia Nonspecific interstitial pneumonia (provisional)
Organizing pneumonia Cryptogenic organizing pneumonia
Diffuse alveolar damage Acute interstitial pneumonia
Respiratory bronchiolitis Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease
Desquamative interstitial pneumonia Desquamative interstitial pneumonia
Lymphoid interstitial pneumonia Lymphoid interstitial pneumonia
a
Data adapted from American Thoracic Society; European Respiratory Society.3 American Thoracic Society/European Respiratory Society
international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(2):277–304.
 
  Arch Pathol Lab Med—Vol 136, October 2012 Idiopathic Interstitial Pneumonias—Larsen & Colby 1235

Nell’iter  diagnostico,  se  si  riscontra  alla  HRTC  un’alterazione  diffusa  del  quadro  polmonare,  bisogna  appro-­‐
fondire   la   clinica;   la   prima   cosa   da   chiedersi   è   da   quanto   tempo   siano   insorti   i   sintomi.   L’insorgenza   può   es-­‐
sere:  
• acuta  (ore-­‐giorni):  di  solito  si  tratta  di  un  danno  alveolare  diffuso  acuto,  
• subacuta   (settimane-­‐mesi):   in   questo   caso   si   ipotizza   una   malattia   legata   al   fumo   di   sigaretta,   la  
polmonite  da  ipersensibilità  o  la  polmonite  non  specifica  (NSIP),  
• cronica  (molti  mesi-­‐anni):  in  questo  caso  la  diagnosi  più  probabile  è  la  UIP.  
I  principali  aspetti  di  patologia  (pattern)  da  definire  al  microscopio  sono:  
• la  distribuzione  anatomica  delle  alterazioni  (quali  e  quanti  lobi  sono  coinvolti),  
• la  presenza  di  danno  polmonare  acuto,  
• la  presenza  di  fibrosi  e  il  tipo  di  fibrosi,  
• la  presenza  di  infiltrati  cellulari  cronici  e  di  che  tipo  sono,  
• la  presenza  di  cellularità  aumentata  negli  alveoli  che  appaiono  ripieni,  
• la  presenza  di  noduli;  bisogna  capire  se  l’infiammazione  si  organizza  in  noduli  o  resta  diffusa.  
I  pattern  sono  caratteristici  ma  non  specifici.  
 
1.  Danno  alveolare  diffuso  (DAD)  acuto  
• In   caso   di   DAD   acuto   si   osserva   un   danno   polmonare   diffuso   degli   alveoli   determinato   da   varie   cau-­‐
se:   infezioni,   tossici   inalati,   farmaci,   shock,   malattie   del   collagene   sistemiche,   reazioni   allergiche  
acute,   prematurità   (deficit   di   surfattante)   ,   altro.   Sono   o   situazioni   acute   (clinica   acuta)   che   compli-­‐
cano  patologie  preesistenti  o  patologie  che  insorgono  ex  novo.  
• All’istologia   si   osserva   un   danno   alveolare   diffuso,   con   polmonite   eosinofila   acuta   (si   osservano   un  
infiltrato   infiammatorio   e,   poi,   l’organizzazione   del   danno),   e   può   essere   presente   una   emorragia  
alveolare  diffusa.  
• Si   parla   di   malattia   delle   membrane   ialine   che   può   essere   del   bambino   (legata   a   immaturità   del  
polmone  e  a  deficit  di  surfattante)  o  dell’adulto  (che  ha  molte  cause).  
• Il  quadro  morfologico  varia  a  seconda  della  fase  in  cui  viene  effettuato  l’esame  microscopico.  
 In  fase  acuta  si  osservano:  
o edema,  visibile  nei  primissimi  giorni  come  inspes-­‐
simento   dei   setti   (edema   interstiziale)   e   poi   per  
la   presenza   di   fluido   negli   alveoli   (edema   intra-­‐
alveolare),  con  lievi  emorragie  e  depositi  di  fibri-­‐
na  (l’edema  è  visto  meglio  dal  radiologo);  
o formazione   delle   membrane   ialine,   dovute   alla  
deposizione   di   materiale   omogeneo   e   intensa-­‐
mente   eosinofilo   lungo   la   parete   degli   alveoli,   co-­‐
stituito  da  proteine  plasmatiche,  filtrate  a  causa  
del  danno  delle  membrane  alveolari;  
o uno  scarso  infiltrato  infiammatorio  nei  setti  alveolari,  
o trombi   di   fibrina   nelle   piccole   arterie   polmonari   (suggestive   di   CID,   che   si   può   associare   a   que-­‐
sto  quadro).  
Nella  fase  di  organizzazione  si  osservano:  
o il  riassorbimento  delle  membrane  iali-­‐
ne   (nel   passaggio   dalla   fase   acuta   a  
quella   di   riparazione):   c’è   una   fase   di  
riparazione,   che   consiste   nella   fagoci-­‐
tosi   delle   membrane   ialine   da   parte   dei  
macrofagi  alveolari,    
o un   infiltrato   infiammatorio,   l’iperplasia  
riparativa   degli   pneumociti   alveolari  
caratterizzati   da   atipia,   e   la   prolifera-­‐
zione  dei  fibroblasti  nei  setti,  
o la  fibrosi  diffusa,  con  fibroblasti,  miofibroblasti  e  sparse  cellule  infiammatorie:  questa  è  la  fase  
terminale  del  processo.  
La   fibrosi   può   essere   recente,   se   formata   da   un   connettivo   lasso   (mixoide)   contenente   fibre  
collagene   e   fibroblasti,   o   avanzata,   se   caratterizzata   da   sclerosi   collagena   (rosa   omogeneo).   I  
due  quadri  possono  coesistere  in  quanto  rappresentano  un’evoluzione  l’uno  dell’altro.  
 
2.  Fibrosi  
La  fibrosi  è  comune  nella  UIP,  una  polmonite  tipica  dell’adulto  e  dell’anziano,  di  cui  non  si  conosce  la  causa,  
e  la  cui  diagnosi  è  di  esclusione:  i  sintomi  sono  dispnea  e  tosse  da  più  di  un  anno.  
Oltre  che  nella  UIP,  in  cui  la  fibrosi  è  localizzata  esclusivamente  nel  polmone,  la  fibrosi  polmonare  può  esse-­‐
re  reperta  in  corso  di  connettivite  sistemica  (ma  sono  coinvolti  anche  altri  organi)  o  essere  causata  da  trat-­‐
tamenti  farmacologici.  
Il  pattern  di  fibrosi  nella  UIP  è  caratterizzato  da:  
• localizzazione   bilaterale,   soprattutto   alle   basi   dei   pol-­‐
moni  e  prevalentemente  a  livello  subpleurico,  
• coinvolgimento   disomogeneo   del   polmone:   si   osserva-­‐
no   aree   molto   interessate   e   altre   meno   interessate;   e  
asincronia   temporale:   ci   sono   aree   in   cui   il   processo   è  
all’inizio,  altre  in  cui  è  più  avanzato  (fibrosi  consolidata),  
• interessamento  dei  setti,  che  diventano  fibrotici  e  cau-­‐
sano  forme  di  retroazione  cicatriziale.  Il  correlato  radio-­‐

Figure 1. Schematic representation of the 3 basic patterns of pulmonary fibrosis and their comparison to healthy lung. A, Healthy lung with thin
alveolar walls and pleura, bronchovascular bundles located at the center of the lobules, and barely perceptible interlobular septae. B, Fibrotic
nonspecific interstitial pneumonia pattern of fibrosis showing diffuse involvement of the alveolar walls with thickening, fusion, and simplification. The
pleura is similarly affected. In areas, there is more-significant fusion and thickening lending a suggestion of heterogeneity, despite it being a diffuse
process. C, Airway-centered pattern of fibrosis with centrilobular stellate–appearing fibrosis, occasional bridges from one airway to another, and
scattered fibroblast foci. Note the marked heterogeneity from field to field. D, Usual interstitial pneumonia pattern of fibrosis with marked irregular
fibrosis in a peripheral and subpleural distribution. The fibrosis transitions to completely normal alveolar walls abruptly, with numerous fibroblast foci
 logico   è   un   pattern   TC   è   “a   vetro   smerigliato”   in   cui   si   riesce   ad   osservare   la   trama   del   polmone  
perché  è  rinforzata  diffusamente  dalla  fibrosi;  
• alterazione  degli  spazi  respiratori  che,  a  causa  della  retroazione  cicatriziale,  confluiscono  e  diven-­‐
tano  cavità  visibili  macroscopicamente  come  un  aspetto  ad  alveare  (honey  combing);  questo  aspet-­‐
to  è  caratteristico  della  fibrosi  avanzata;  
• modesta  flogosi;    
• alterazione  dell’epitelio  respiratorio  che  diven-­‐
ta  alto  e  assume  un  aspetto  muco-­‐secernente,  
• presenza   di   focolai   di   proliferazione   dei   fibro-­‐
blasti   alla   periferia   del   polmone,   soprattutto  
nelle  aree  in  cui  il  processo  è  nella  fase  iniziale,  
in   cui   si   osserva   una   matrice   lassa   (tipica   della  
fibrosi  recente);  
• eventuale  presenza  di  metaplasia  ossea.  
La  diagnosi  di  UIP  può  essere  radiologica  quando  il  quadro  è  caratteristico  (interessamento  polmonare  di-­‐
somogeneo  e  asincronia  temporale):  in  questo  caso  non  c’è  bisogno  della  biopsia,  indicata  quando  il  quadro  
non  è  tipico  (in  base  alla  fase  in  cui  si  trova  e  all’esperienza  di  chi  fa  diagnosi).  

 
Il   quadro   di   UIP   entra   in   diagnosi   differenziale   con   la   polmonite   cronica   da   ipersensibilità   e   la   NSIP.   Infatti,  
se  nel  contesto  della  fibrosi  si  osserva  un  pattern  molto  più  omogeneo,  senza  aree  di  fibrosi  densa,  bisogna  
pensare  alla  polmonite  cronica  da  ipersensibilità,  che  è  caratterizzata  da:  
• fibrosi  distribuita  omogeneamente  (coinvolgimento  uniforme  del  polmone)  e  tutta  allo  stesso  sta-­‐
dio:  non  c’è  asincronia  temporale  e  mancano  i  foci  fibroblastici  tipici  della  UIP;  
• la   parete   dell’alveolo   non   è   più   rivestita   da   cellule   alveolari   classiche   (epitelio   alveolare)   ma  
dall’epitelio  respiratorio  dei  bronchi:  c’è  una  bronchiolizzazione  degli  alveoli;  
• si   osservano   cellule   giganti   plurinucleate   insieme   a   uno   scarso   infiltrato   infiammatorio   cronico,  
che  si  organizzano  in  una  sorta  di  granulomi  non  necrotizzanti  (poco  formati).  

 
La  polmonite  cronica  da  ipersensibilità  (HP,  detta  anche  alveolite  allergica  estrinseca)  è  una  patologia  complessa  che  
varia  per  intensità,  presentazione  clinica  e  storia  naturale,  dovuta  ad  un’infiammazione  immuno-­‐mediata  (HYP  di  tipo  
III  e  IV)  in  risposta  all’inalazione  di  una  grande  varietà  di  antigeni  naturali  o  chimici.  Istologicamente  è  caratterizzata  da  
un’infiammazione  centrata  alle  vie  aeree  con  fibrosi  e  granulomi  necrotizzanti  poco  formati.  
Rappresenta   il   4-­‐15%   delle   patologie   interstiziali   polmonari,   con   età   media   di   insorgenza   dii   50  –   60   anni,   senza   prefe-­‐
renza  di  sesso.  
Predomina  nei  lobi  medi  e  superiori  ed  è  di  solito  bilaterale.  Può  essere  acuta,  subacuta  o  cronica.  
In  base  all’antigene  responsabile,  la  polmonite  cronica  da  ipersensibilità  può  avere  diversi  nomi:  
• polmone  da  aria  condizionata:  dovuto  a  batteri  termofili  
• bissinoisi:  si  riscontra  nei  lavoratori  tessili  ed  è  dovuta  a  fibre  di  cotone,  lino  e  canapa  (somiglia  clinicamente  
all’asma  e  potrebbero  giocare  un  ruolo  le  endotossine  dei  batteri  che  contaminano  il  cotone)  
• polmone  del  contadino:  dovuta  alle  spore  di  actinomiceti  presenti  nel  fieno  
La  diagnosi  si  basa  su  clinica,  HRCT  e  esame  del  patologo;  la  biopsia  chirurgica  è  spesso  necessaria  per  differenziarla  
dalle  altre  malattia  interstiziali.  Il  lavaggio  broncoalveolare  supporta  la  diagnosi  ma  manca  di  standardizzazione.    
 
In  presenza  di  fibrosi,  ma  in  assenza  di  aspetti  diagnostici  della  UIP,  della  polmonite  da  ipersensibilità,  o  di  
altre  polmoniti  interstiziali,  si  fa  diagnosi  di  NSIP.  
Il  pattern  NSIP  è  il  secondo  più  comune,  va  in  diagnosi  differenziale  con  la  UIP,  a  differenza  della  quale  ha  
un   ha   una   migliore   prognosi.   Interessa   prevalentemente   i   lobi   inferiori,   bilateralmente,   ed   è   caratterizzato  
da  fibrosi  uniforme  e  monomorfa.  Un  elemento  diagnostico  importante  è  l’assenza  di  una  significativa  al-­‐
terazione   del   disegno   degli   spazi   aerei,   che   in   altre   condizioni   determina   il   caratteristico   aspetto   a   nido  
d’ape.  
Table 1. Diagnostic Features and Differential Diagnosis for the Different Patterns of Pulmonary Fibrosis
Fibrosis Pattern Diagnostic Features Potential Etiologies
Usual interstitial pneumonia pattern3 ! Evidence of marked fibrosis/ ! Idiopathic pulmonary fibrosis
architectural distortion, with or ! Connective tissue disease
without honeycombing in a associated
predominantly subpleural/paraseptal ! Chronic hypersensitivity
distribution pneumonitis
! Presence of patchy involvement of ! Pneumoconioses
lung parenchyma by fibrosis
! Presence of fibroblast foci
! Absence of features against a
diagnosis of usual interstitial
pneumonia suggesting an alternate
diagnosis
Fibrotic nonspecific interstitial ! Uniform interstitial fibrosis, extending ! Connective tissue disease associated
pneumonia pattern2,18 from the airway to the pleura/septum, ! Chronic hypersensitivity
with an even distribution pneumonitis
! With or without an associated ! Adverse drug reaction
inflammatory cell infiltrate ! Infection
! Absence of temporal and geographic ! Immunodeficiency diseases
heterogeneity ! Healed acute lung injury
! Absence of microscopic honeycomb ! Smoking-related interstitial fibrosis
remodeling and fibroblast foci (more ! Idiopathic fibrotic nonspecific
often then not) interstitial pneumonia
Airway-centered fibrosis27 ! Presence of interstitial fibrosis centered ! Chronic hypersensitivity pneumonitis
and extending around the bronchioles ! Chronic aspiration
! Presence of bronchiolar ! Adverse drug reaction
inflammation ! Connective tissue disease
! Presence of bronchiolar metaplasia associated
of the epithelium ! Smoking/other inhalational
! Chronic/recurrent infection
! Chronic allograft rejection
! Potential idiopathic disease
Other rare, fibrosing lung diseases ! Other fibrosis patterns not fitting well ! Sarcoidosis/berylliosis
into the above ! Immunoglobulin G4-related
disease
! Erdheim-Chester disease
! Hermansky-Pudlak syndrome
! Idiopathic pleuroparenchymal
fibroelastosis
 
3.  Infiltrati  infiammatori  
Le  patologie  restrittive  possono  essere  caratterizzate  dalla  presenza  di  un  infiltrato  infiammatorio,  che  va  
analizzato  per  capire  quali  sono  le  cellule  che  lo  costituitscono,  acquisire  informazioni  sulla  diagnosi  (infatti  
l’infiltrato   è   presente   anche   nelle   patologie   infettive)   e  scelta   del   trattamento,   ed   escludere   eventuali   ma-­‐
lattie  linfoproliferative.  
L’infiltrato  nelle  patologie  restrittive  è  costituito  dalla:  
• presenza  di  linfociti  e  plasmacellule,  
• presenza   o   assenza   di   granulomi,   che   possono   essere   incompleti   o   completi   (un   granuloma   in-­‐
completo  è  un  gruppo  di  istiociti  con  aspetti  epitelioidei).    
Questo  tipo  di  infiltrato  infiammatorio3  è  riscontrabile  in  diverse  condizioni  cliniche  che  spaziano  dalle  pol-­‐
moniti  da  ipersensibilità,  alle  infezioni  croniche  e  reazioni  ai  farmaci,  etc.  
Negli  ultimi  anni,  ha  suscitato  un  notevole  interesse  l’infiltrato  infiammatorio  cronico  della  Smoking  Rela-­‐
ted   Interstizial   Pneumonia   (SRIP),   aggiunta   nella   recente   classificazione   e   caratterizzata   da   macrofagi   al-­‐
veolari   carichi   di   un   fine   pigmento   citoplasmatico   (hallmark)   e   da   una   fine   fibrosi   reticolare;   ricordiamo  
che  il  fumo  può  causare  anche  bronchiolite  ed  enfisema  centroacinare.  
La   presenza   dei   granulomi,   molto   utili   per   fare   la   diagnosi,  
identifica   il   gruppo   delle   malattie   granulomatose   croniche  
sistemiche  polmonari,  tra  cui  ricordiamo:  
• la  tubercolosi,  caratterizzata  da  un  granuloma  di  ti-­‐
po  tubercolare;  
• la   sarcoidosi,   caratterizzata   da   interstiziopatia   diffu-­‐
sa   con   modesta   fibrosi,   infiltrato   infiammatorio,   e  
granulomi   senza   necrosi   caseosa;   se   ci   sono   i   linfo-­‐
nodi  mediastinici  aumentati  la  diagnosi  di  sarcoidosi  
si   fa   su   materiale   linfonodale   prelevato   per   via   tran-­‐
sbronchiale  (sono  più  facili  da  raggiungere).  
La  diagnosi  differenziale  si  fa  cercando  il  micobatterio;  oggi  si  possono  usare  tecniche  molecolari,  più  sensi-­‐
bili  rispetto  alla  colorazione  di  Ziehl-­‐Neelsen,  che  permettono  di  individuarne  il  DNA  del  patogeno  (quindi,  
in  questo  caso,  il  tessuto  prelevato  dalla  biopsia  in  parte  viene  inviato  al  laboratorio  analisi  per  la  coltura,  in  
parte  è  utilizzato  per  l’analisi  del  DNA).  
 
CASO  CLINICO  
Anamnesi  
• Maschio  adulto  anziano.  
• Tosse  e  dispnea  da  1  anno  
• Ex   fumatore:   ha   fumato  per  10  anni;  occupazione:  impiegato  statale,  nessuna  patologia  immunitaria  nota,  
nessuna  familiarità.  
• HRTC:   processo   fibrosante   e   a   vetro   smerigliato   (ground   glass),   cioè   con   rinforzo   diffuso   della   trama   del   pol-­‐
mone,  che  rende  visibili  tutte  le  sue  striature,  senza  formazione  di  noduli.    
Viene   eseguita   una   biopsia   chirurgica   che   consiste   nella   segmentectomia   del   lobo   inferiore   sx   e   della   lingula.   Tale  
asportazione  di  due  pezzi  ha  lo  scopo  di  analizzare  due  sedi  anatomiche  differenti  (per  valutare  la  presenza  di  UIP,  
con  la  sua  disomogeneità  anatomica).    

                                                                                                                       
3
 Di  fronte  alla  biopsia  di  un  polmone  con  infiltrato  infiammatorio,  si  potrebbero  notare  delle  zone  più  pallide  di  altre  
che   indicano   la   presenza   di   un   processo   riorganizzativo   in   atto.   Possibili   cause   sono:   1)   polmonite   con   molta   fibrina  
che   non   guarisce   spontaneamente   (la   fibrina   si   organizza   in   tessuto   fibroso   dando   luogo   a   polmonite   cronica),   2)   gua-­‐
rigione  di  un  danno  acuto  alveolare  che  viene  sostituito  da  un  materiale  fibrinoso  che  forma  delle  membrane  ialine.    
Referto  anatomo-­‐patologico:  
• Al  taglio,  il  parenchima  della  lingula  appare  di  consistenza  aumentata,  con  cavità  che  assumono  un  aspetto  
ad  alveare.  
• Lobo   inferiore   sx:   “Parenchima   polmonare   con   architettura   alterata,   presenza   di   un   processo   fibrosante  
4
prevalentemente  subpleurico ,  con  rari  foci  fibroblastici.  Le  aree  alterate  si  alternano  ad  aree  con  parenchi-­‐
ma  che  sembra  sano,  in  verità  infiltrato  da  cellule  infiammatorie,  bronchioli  con  ispessimento  della  media  e  
metaplasia  goblet  cells  dei  bronchioli;  il  quadro  era  compatibile  con  bronchiolite  obliterante”.  “Vi  è  modesta  
flogosi  cronica  interstiziale  diffusa,  vi  è  una  pleura  indenne  da  lesioni”.    
5
• Lingula:  “parenchima  polmonare  diffusamente  alterato;  processo  con  caratteristica  di  pattern  UIP ”.    
Non  ci  sono  quindi  pattern  specifici  nelle  varie  aree.    
 
SINDROME  DA  DISTRESS  RESPIRATORIO  DEL  NEONATO  (NRDS)  
 
Colpisce  soprattutto  i  prematuri  e  i  nati  da  madri  diabetiche  ed  è  correlata  ad  assenza,  o  deficit,  di  surfactante.  È  ca-­‐
ratterizzata  da  cianosi  marcata  e  dispnea  grave  e  un  caratteristico  aspetto  a  “vetro  smerigliato”  all’RX.    
Microscopicamente,  si  osserva  bilateralmente  diffusa  atelectasia  del  parenchima,  con  gli  spazi  bronchioloalveolari  in  
parte  collassati,  in  parte  rivestiti  da  membrane  ialine  (rappresentate  da  materiale  eosinofilo,  PAS-­‐positivo  e  distasi-­‐
resistente,  negativo  per  le  colorazioni  per  il  ferro  e  la  fibrina).  
 
SINDROME  DA  DISTRESS  RESPIRATORIO  DELL’ADULTO  (ARDS)  
 
Sindrome  clinica  prevalentemente  caratterizzata  da  una  grave  insufficienza  respiratoria  acuta,  con  edema  polmona-­‐
re,  cianosi,  e  grave  ipossia  arteriosa  resistente  a  ossigenoterapia.  
Non   va   considerata   una   patologia   polmonare   specifica   ma   una   grave   complicanza   di   altre   patologie,   sia   polmonari  
che  sistemiche.    
La  patologia  polmonare  nell’ambito  della  quale  la  sindrome  si  scatena  è  molto  varia,  ma  è  principalmente  rappresen-­‐
tata  da:  
• diffuse  infezioni  polmonari  (tubercolosi,  micoplasma,  Pneumocystis  carinii,  virus);  
• inalazione  di  gas  tossici;  
• ingestione  di  liquido  gastrico;  
• trauma  toracico  chiuso.  
La   patologia   sistemica   scatenante   è   prevalentemente   rappresentata   da   shock   settico,   shock   post-­‐traumatico,   pan-­‐
creatiti,  ustioni,  traumi  chirurgici  (soprattutto  in  corso  di  chirurgia  cardiaca  con  circolazione  extracorporea),  intossi-­‐
cazioni  da  farmaci,  overdose  da  stupefacenti,  emodialisi.  
 
TUBERCOLOSI  
 
La  tubercolosi  nell’uomo  è  causata  da  batteri  appartenenti  alla   famiglia  dei  Micobatteri,  nella  larga  maggioranza  dei  
casi  è  implicato  il  Mycobacterium  tuberculosis;  resistono  all’immunità  in  quanto,  inibendo  i  meccanismi  di  fagocitosi  
permangono  all’interno  dei  fagociti  che  li  hanno  inglobati,  stimolando  la  tipica  reazione  granulomatosa.  Per  la  colo-­‐
razione  richiedono  la  speciale  metodica  di  Ziehl-­‐Nielsen:  i  batteri  nei  tessuti  infetti,  appaiono  come  “virgole”  colorate  
in   rosso.   Sono,   tuttavia   sempre   più   utilizzate   nei   laboratori   di   istopatologia   le   metodiche   biomolecolari,   in   particola-­‐
re  la  PCR.    
La   risposta   tissutale   ad   un’infezione   da   Micobatterio   tubercolare   può   essere   diversa   da   caso   a   caso   e   dipende   essen-­‐
zialmente   da   due   fattori:   lo   stato   immunitario   del   soggetto   e   un   eventuale   precedente   contatto   con   il   batterio.   È  
possible  quindi  distinguere:  
• tubercolosi  primaria,  in  pazienti  generalmente  di  giovane  età,  con  sistema  immunitario  ben  funzionante,  al  

                                                                                                                       
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 Compatibile  con  UIP,  insieme  ai  foci  fibroblastici    
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 Non  è  una  diagnosi,  ma  un  pattern  tipic  
 primo  contatto  con  il  batterio:  è  caratterizzata  da  lesioni  autolimitanti  e,  generalmente,  ad  andamento  sub-­‐
clinico.  
• tubercolosi   primaria   progressiva,  in  pazienti  al  primo   contatto  ma  che  hanno  un  sistema  immunitario  defi-­‐
citario  o,comunque,  compromesso:  le  lesioni  non  si  autolimitano  ma  
evolvono  clinicamente.  
• tubercolosi  post-­‐primaria  (da  alcuni  definite  secondaria),  insorge  in  pazienti  generalmente  
adulti,  già  affetti  da  tubercolosi  primaria  e  che  vengono  nuovamente  in  contatto  con  il  batterio  (reinfezio-­‐
ne)  per  via  esogena  o,  in  taluni  casi,  per  via  endogena,  (per  il  riattivarsi  di  batteri  rimasti  quiescenti  in  un  fo-­‐
colaio  primario  non  completamente  guarito).  
 
Aspetti  morfologici    
È  possibile  individuare  alcuni  elementi  basilari  dell’espressione  morfologica  della  malattia:  
• necrosi  caseosa:  potenzialmente  presente  in  tutte  le  sue  manifestazioni,  è  una  necrosi  coagulativa  peculia-­‐
re,  piuttosto  secca,  giallo  pallido;  microscopicamente  si  colora  omogeneamente  di  rosa  con  l’EE  ed  è,  come  
viene  definita,  “fredda”,  priva  cioè  di  una  componente  suppurativa  o  corpuscolata,  
• granuloma   tubercolare:   espressione   morfologica   elementare   della   tubercolosi,   consiste   di   istiociti   epite-­‐
lioidi   con   cellule   giganti   di   tipo   Langhans   –   con   marginalizzazione   dei   nuclei   verso   la   membrana   citoplasma-­‐
tica,  con  caratteristica  disposizione  a  ferro  di  cavallo.  
Commisti  con  gli  istiociti  epitelioidi,  vi  sono  linfociti  di  tipo  T.  Perifericamente  è  in  genere  presente  un  man-­‐
tello  di  B  linfociti,  
• caverna  tubercolare:  modificazione  morfologica  macroscopica,  secondaria  a  perdita  di  parenchima,  e  pre-­‐
ceduta   da   estesa   produzione   di   necrosi   caseosa.   È   l’elemento   meglio   conosciuto   della   malattia,   anche   stori-­‐
camente,  perché  associato  all’emottisi,  
• focolai  elementari:  sono  lesioni  contraddistinte  da  caratteristiche  morfologiche  e  biologiche  distinte,  alle  
quali  possono  essere  sostanzialmente  ricondotte  tutte  le  numerose  presentazioni  cliniche  della  tubercolo-­‐
si.  Si  distinguono:  
1. il   focolaio   isolato  caratterizzato   entrambi   da   un   nucleo   di   necrosi   caseosa   delimitato   da   una   rima   di   tes-­‐
suto  granulomatoso;  tende  alla  circoscrizione  e  all’involuzione.  É  tipicamente  rappresentato  dal  foco-­‐
laio  di  Ghon  del  complesso  primario,  
2. il   focolaio   nodulare   (simile   morfologicamente   a   quello   isolato)   è   tipico   delle   lesioni   della   tubercolosi  
post-­‐primaria;  a  seguito  del  drenaggio  della  necrosi  caseosa,  si  escava  e  dà  luogo  alla  caverna.  Tende  
all’espansione  e  alla  cavitazione  (formazione  di  caverna),  
3. il  focolaio  miliarico  corrisponde  al  classico  “tubercolo”  ed  esprime  il  granuloma  con  scarsa  tendenza  al-­‐
la  necrosi  centrale,  tipico  della  miliare  post-­‐primaria.  
 
TUBERCOLOSI  PRIMARIA  
Con  la  definizione  di  tubercolosi  primaria  si  indicano  le  modificazioni  che  avvengono  a  seguito  del  primo  contatto  col  
bacillo   tubercolare.   L’infezione   primaria   tubercolare   si   localizza   di   norma   al   polmone,   dando   luogo   al   cosiddetto  
complesso  primario.  Quest’ultimo  è  rappresentato  da:  
• un  focolaio  parenchimale,  generalmente  subpleurico,  potenzialmente  riscontrabile  in  qualsiasi  punto  dei  lo-­‐
bi  polmonari,  denominato  focolaio  di  Ghon;  
• una  linfangite  consensuale,  generalmente  caratterizzata  da  piccoli  granulomi  disseminati  lungo  il  percorso  
dei  linfatici;  
• una  linfoadenopatia  ilare,  caratterizzata  da  flogosi  granulomatosa  con  consistente  necrosi  caseosa.  
Di   norma   poco   sintomatico   o   talvolta   asintomatico,   è   presente   talora   febbricola,   sudorazione,   lieve   malessere   gene-­‐
rale.  
La  progressione  più  frequente  è  rappresentata  dall’involuzione  del  focolaio  polmonare  con  un  esito  cicatriziale  o  una  
calcificazione.  Più  raramente,  il  focolaio  tende  a  essere  incapsulato  ma  a  mantenere  la  necrosi  caseosa  con  batteri  
attivi  che,  nel  tempo,  possono  determinare  una  “reinfezione  endogena”.    
I  linfonodi  possono  avere  la  stessa  evoluzione  ma,  in  considerazione  del  maggiore  volume  di  necrosi  caseosa,  vanno  
incontro  più  frequentemente  a  una  parziale  regressione  calcifica  e  rappresentano  quindi  la  fonte  più  attiva  di  reinfe-­‐
zione  endogena.  
 
TUBERCOLOSI  PRIMARIA  PROGRESSIVA  
Presenta  caratteristiche  analoghe  a  quelle  della  tubercolosi  post-­‐primaria,  in  particolare  la  precoce  disseminazione  
miliarica,   ma   differisce   da   quest’ultima   per   il   criterio   temporale:   la   tubercolosi   primaria   progressive   rappresenta  
l’evoluzione  di  una  tubercolosi  primaria   in  soggetti  immunodepressi  (oggi  più  evidente  in  concomitanza  della  diffu-­‐
sione  dell’AIDS).  
 
TUBERCOLOSI  POST-­‐PRIMARIA  
Presenta  un’ampia  gamma  di  lesioni:  
• focolai  nodulari  (cosiddetti  anche  “a  impronta  essudativa”)  e  in  evoluzione  cavernosa;  
• focolai  miliarici:  la  tubercolosi  nota  come  miliare  è  caratterizzata  dalla  propagazione  per  via  ematogena  dei  
batteri.  Si  ha  disseminazione  in  entrambi  i  campi  polmonari  e,  spesso,  in  altri  organi,  di  numerosi  piccolo  
noduli  (della  grandezza  media  di  un  grano  di  miglio)  ciascuno  dei  quali  con  le  caratteristiche  morfologiche  
del  granuloma  tubercolare;  
• focolai   isolati:   la   tubercolosi   post-­‐primaria   caratterizzata   da   focolai   isolati   è   ovviamente   quella   ad   andamen-­‐
to  più  favorevole,  ed  è  abbastanza  comune.  È  prevalentemente  rappresentata  dalla  tubercolosi  dell’apice.  Si  
tratta  di  noduli  fibrocaseosi,  parzialmente  calcifici  o  in  evoluzione  fibrosclerotica,  sostanzialmente  poco  at-­‐
tivi  sul  piano  biologico  e,  in  genere,  asintomatici  o  solo  modestamente  sintomatici.  
Possono   inoltre   produrre   alcune   lesioni   raggruppate   col   termine   di   tubercoloma.   Si   tratta   di   una   neoforma-­‐
zione  nodulare,  talvolta  anche  di  dimensioni  consistenti  (10  cm  di  diametro),  generalmente  apicale,  costi-­‐
tuita  da   necrosi  caseosa  ben  delimitata  e  circoscritta  da  tessuto  granulomatoso  in  parziale  evoluzione  scle-­‐
rotica,  spesso  calcifica,  nettamente  delimitata  rispetto  al  parenchima  circostante  che  è  indenne.  
Si  tratta  di  lesioni  di  bassissima  attività  biologica,  cronicamente  stabilizzate,  che  in  non  poche  occasioni  pos-­‐
sono,  però,  simulare  radiologicamente  delle  neoplasie.  
Affinché  si  veda  la  necrosi  caseosa  il  tubercoloma  deve  essere  di  grandi  dimensioni.  
 
 
   
 PATOLOGIA  NEOPLASTICA  DEL  POLMONE  
 
Il   carcinoma   del   polmone   è   una   neoplasia   frequente,   la   cui   diagnosi   è   tardiva,   ed   è   associata   quindi   a   una  
prognosi  infausta:  la  sopravvivenza  a  5  anni  è  inferiore  al  15%;  nei  pazienti  in  cui  la  diagnosi  viene  fatta  ne-­‐
gli   stadi   iniziali   la   sopravvivenza   a   5   anni   è   del   20-­‐80%   (quindi   la   prognosi   dipende   da   quando   viene   diagno-­‐
sticato).   Purtroppo   non   esistono   test   di   screening:   il   sospetto   diagnostico   si   basa   quindi   sui   sintomi   o  
sull’esposizione  a  fattori  di  rischio  (fumo  e  malattie  respiratorie  croniche).  
Nella  trattazione  saranno  affrontati:  
1. la  classificazione,  
2. l’approccio  alla  diagnosi,  
3. le  caratteristiche  morfologiche  e  molecolari  di  supporto  alla  terapia.  
L’anatomopatologo   deve   essere   molto   preciso   nel   caratterizzare   l’istotipo   e   le   caratteristiche   biologiche  
del  tumore,  per  scegliere  una  terapia  mirata  (infatti  negli  ultimi  anni  sono  stati  messi  in  commercio  farmaci  
efficaci  come  gli  anticorpi  monoclonali).  A  Torrette  c’è  un  PDTA  sul  carcinoma  polmonare,  in  cui  si  realizza  
un  approccio  terapeutico  personalizzato.  
 
1.  CLASSIFICAZIONE  
 
L’ultima  classificazione  è  del  2015.  Dalla  prima  classificazione  del  1967,  fatta  unicamente  sull’EE,  ovvero  sul-­‐
la  morfologia,  si  è  passati  ad  altre  classificazioni,  che  si  avvalevano  di  tecniche  ancillari  come  l’istochimica  
(1987;  per  vedere  se  il  tumore  produce  muco,  quindi  per  separare  gli  adenocarcinomi  dai  carcinomi  squa-­‐
mosi),  l’immunostochimica  e  la  microscopia  elettronica  (1999),  le  tecniche  di  biologia  molecolare  (2004).  
La  classificazione  del  2015  si  avvale  quindi  di  EE,  istochimica,  immunoistochimica,  biologia  molecolare,  ci-­‐
tologia  e  radiologia.  La  citologia  offre  un  supporto  nei  casi  in  cui  non  si  abbia  a  disposizione  molto  materia-­‐
le   istologico;   la   radiologia   rappresenta   il   primo   approccio   e,   con   tecniche   accurate   e   ad   alta   risoluzione,  
permette  di  intercettare  neoplasie  nello  stadio  iniziale  (quindi  le  correlazioni  anatomo-­‐radiologiche  fanno  
parte  della  classificazione).  
I  tumori  del  polmone  vengono  divisi  in  due  grandi  gruppi:  
• carcinomi   a   piccole   cellule   (SCLC),   che   rappresen-­‐
tano   il   20%   dei   tumori   e   includono   i   tumori   neu-­‐
roendocrini  del  polmone,  
• carcinomi   non   a   piccole   cellule   (NSCLC),   sono  
l’80%;  essi  sono:  
o l’adenocarcinoma   polmonare,   che   compren-­‐
de   le   lesioni   preinvasive   (nuova   categorie)   e  
diverse  varianti.  Quindi  sono  state  inserite  re-­‐
centemente   le   forme   preivasive,   che   possono  
essere   identificate   secondo   una   correlazione  
anatomo-­‐radiologica:  se  intercettato  in  questa  
fase,   il   tumore   (che   è   in   situ   o   minimamente  
invasivo)  si  associa  a  una  prognosi  buona.  
Quindi   questo   tumore   può   crescere   in   diversi  
modi   (v.   varianti):   c’è   un   pattern   particolare  
che   è   quello   lepidico;   in   questo   caso   il   tumore  
cresce   rivestendo   le   strutture   del   polmone  
(alveoli  e  acini)  senza  modificarle.  
 Il  trattamento  di  questi  tumori  è,  negli  ultimi  anni,  in  evoluzione:  sono  disponibili  nuovi  farmaci  
molto  più  efficaci;  
o il   carcinoma   squamoso   (in   cui   non   c’è   ancora   una   correlazione   anatomo-­‐radiologica   per   le  
forme   preinvasive).   Esso   viene   trattato   soprattutto   con   le   terapie   tradizionali,   che   sono   ancora  
poco   efficaci;   è   presente   nella   classificazione   una   fase   preinvasiva,   che   non   è   diagnosticabile  
radiologicamente,  a  differenza  della  fase  preinvasiva  dello  adenocarcinoma  (che  si  vede  come  
alterazione  del  segnale  radiologico).  Questa  categoria  diagnostica  viene  utilizzata  solo  quando  
questo   tumore   viene   osservato,   durante   l’esame   microscopico,   associato   ad   altre   lesioni   che  
hanno  rappresentato  l’indicazione  alla  biopsia.  
 
ADENOCARCINOMA  POLMONARE  
 
L’adenocarcinoma   del   polmone   rappresenta   attualmente   la   forma   più   comune   di   tumore   del   polmone  
(più  del  40%  dei  casi).  
 
Epidemiologia  
• La  differenza  fra  maschi  e  femmine  nell’incidenza  è  me-­‐
no  evidente  rispetto  al  carcinoma  squamoso.  
• I  fattori  di  rischio  per  la  sua  insorgenza  sono:  fumo  di  si-­‐
garetta,   radiazioni,   esposizione   all’asbesto,   malattie   pol-­‐
monari  croniche,  storia  familiare.    
• Può   essere   singolo   o   multiplo6   (tumori   sincroni);   in  
quest’ultimo   caso   è   fondamentale   escludere   per   prima  
cosa  che  siano  metastasi,  principalmente  da  tumori  epi-­‐
teliali  o  renali.  
• Nella  richiesta  di  esame  istologico  vanno  specificati:  età,  
se  il  paziente  è  o  è  stato  fumatore,  il  numero  di  sigaret-­‐
te/die,  l’aspetto  radiologico,  l’anamnesi  occupazionale.  
• Per   quanto   riguarda   la   localizzazione,   circa   il   65%   delle  
localizzazioni  è  periferico  e  in  circa  l’80%  dei  casi  è  coin-­‐
volta   la   pleura   viscerale   alla   diagnosi.   A   causa   di   questa  
localizzazione  periferica  i  sintomi  sono  tardivi  e  il  coinvol-­‐
gimento  della  pleura  è  precoce  (questo  crea  inoltre  pro-­‐
blemi   di   diagnosi   differenziale   tra   un   tumore   primitivo  
del  mesotelio  e  del  polmone).  
 
Esame  macroscopico  
• Da  un  punto  di  vista  macroscopico  si  presenta  come  una  massa  scarsamente  delimitata,  solida,  e  
di  aspetto  gelatinoso  se  produce  muco  (come  negli  adenocarcinomi  del  colon  che  producono  mu-­‐
co).  Se  non  produce  muco  appare  come  un   nodulo  solido  bianco-­‐grigio  con  fibrosi  centrale.  Non  ci  
sono   grandi   aree   di   necrosi   o   cavitazioni   centrali;   soprattutto   nei   pazienti   fumatori,   si   osserva  
all’interno   del   tumore   un   fine   reticolo   dovuto   all’antracosi,   quindi   alla   deposizione   del   pigmento  
antracotico  lungo  i  vasi  linfatici  e  i  setti.  

                                                                                                                       
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  Di   fronte   a   noduli   multipli,   il   patologo   è   chiamato   a   campionarli   uno   ad   uno,   osservarli   per   valutarne   la   morfologia   e  
capire  se  sono  lo  stesso  tumore:  la  biologia  molecolare  aiuta  molto  in  questo  caso.  
 • Sono   importanti   per   la   stadiazione   le   dimensioni   e   l’infiltrazione   macroscopica   della   pleura.  
All’arrivo  del  pezzo  chirurgico,  il  nodulo  viene  misurato,  descritto  macroscopicamente  e  si  esegue  
il  campionamento,  in  base  alle  ipotesi  diagnostiche  del  radiologo  e  del  chirurgo.  
 
Classificazione  
La  classificazione  WHO  2015  comprende:  
• l’adenocarcinoma  invasivo  (infiltrante);  si  inserisce  la  lesione  in  questa  categoria  senza  dubbi  se  si  
osserva  un  nodulo  che  distrugge  e  sostituisce  l’architettura  del  polmone.  Questo  tumore  può  cre-­‐
scere  in  maniera  
o acinare,  se  forma  delle  ghiandole,  
o papillare,  se  forma  delle  papille,  ovvero  delle  strutture  con  un  core  stromale  vascolarizzato  e  
ricoperte  da  un  epitelio,  
o micropapillare,  se  forma  delle  micropapille  (agglomerati  di  cellule  senza   uno  stroma  connetti-­‐
vo-­‐vascolare  evidente);  queste  cellule,  come  nella  vescica,  sono  lasse  e  tendono  a  desquama-­‐
re,  
o solido,  
o mucinoso,  se  produce  molto  muco,  
o lepidico,  se  il  tumore  ha  la  capacità  di  diffondere  e  tappezzare  le  vie  aeree  senza  alterare  la  ar-­‐
chitettura  del  polmone,  
• l’adenocarcinoma  minimamente  invasivo,  che  presenta  una  crescita  lepidica,  
• le  lesioni  preinvasive:  
o iperplasia  adenomatosa  atipica,  è  l’equivalente  di  una  displasia  di  alto  grado,  
o adenocarcinoma  in  situ  (mucinoso  e  non  mucinoso);  di  solito  presenta  una  crescita  lepidica.  
Nella  nuova  classificazione  non  esiste  più  il  concetto  del  carcinoma  bronchiolo-­‐alveolare  (BAC).  I  BAC  erano    
piccoli   adenocarcinomi   del   polmone   che   presentavano   caratteristiche   istologiche   e   prognostiche   particolari  
(non  infauste):  non  erano  tipicamente  associati  con  il  fumo,  la  localizzazione  era  tipicamente  periferica,  ed  
erano   formati   da   cellule   neoplastiche   che   crescono   in   maniera   lepidica   senza   evidenza   di   invasione;   sono  
quasi   tutti   di   tipo   non   mucinoso.   Oggi   i   BAC  sono  stati  sostituiti  dalle  lesioni  preinvasive  e  minimamente  in-­‐
vasive  che  crescono  in  maniera  lepidica.  
 
Iperplasia  adenomatosa  atipica  (AAH)  
• L’iperplasia   adenomatosa   atipica   è   una   lesione   centroacinare   di   piccole   dimensioni,   inferiori   agli  
0,5  cm,  che  corrisponde  a  una  piccola  opacità  “ground-­‐glass”  (a  vetro  smerigliato)  alla  TC  ad  alta  ri-­‐
soluzione.  
• Nella  maggior  parte  dei  casi  rappresenta  un  re-­‐
perto  incidentale  in  campioni  chirurgici  reseca-­‐
ti   per   altri   motivi;   è   considerata   un   precursore  
dell’adenocrcinoma.  
• Da  un  punto  di  vista  microscopico  è  una   prolife-­‐
razione  di  cellule  atipiche  che  rivestono  la  pare-­‐
te   alveolare:   è   l’equivalente   di   una   displasia   di  
alto   grado;   è   una   piccola   lesione   che   diffonde  
lungo   i   setti   preesistenti.   L’opacità   radiologica  
corrisponde  proprio  alla  presenza  di  queste  cel-­‐
lule  e  all’inspessimento  dei  setti  un  po’  fibrotici.  
Adenocarcinoma  in  situ  
• E’   un   carcinoma   in   situ   di   dimensioni   di   0,5-­‐3   cm   (la  
misurazione   è   radiologica   e   anatomopatologica),   ca-­‐
ratterizzato  dalla  crescita  lepidica  di  cellule  neoplasti-­‐
che  lungo  strutture  alveolari  preesistenti,  senza  inva-­‐
sione  stromale,  vascolare  o  pleurica.    
• Virtualmente   tutti   i   casi   sono   di   tipo   non   mucinoso7  
(quello   mucinoso   è   molto   raro).   L’atipia   è   variabile.   I  
setti  possono  essere  ispessiti  per  fibroelastosi.  
• La  diagnosi  è  istologica.  La  lesione  va  campionata  tutta;  è  difficile  capire  se  c’è  infiltrazione  o  meno:  
si   vede   se   è   conservata   la   struttura,   se   il   tumore   è   omogeneo,   se   l’atipia   è   elevata,   di   quanto   i   setti  
sono  inspessiti.  
• Se  la  lesione  è  completamente  asportata,  la  sopravvivenza  è  del  100%  (senza  terapia  adiuvante).  
• La  diagnosi  differenziale  con  l’AAH  dipende  dalle  dimensioni  (se  è  piccolo,  è  difficile  distinguere  la  
due   forme;   ma   questa   distinzione   non   è   così   rilevante   perché   hanno   lo   stesso   significato   prognosti-­‐
co).  Di  solito  l’AAH  è  un  reperto  incidentale  in  campioni  chirugici,  l’adenocarcinoma  in  situ  è  un  re-­‐
perto  radiologico.  
 
Adenocarcinoma  minimamente  invasivo  
• L’adenocarcinoma  minimamente  invasivo  è  un  piccolo  e  solitario  adenocarcinoma,  di  dimensioni  
inferiori   ai   3   cm,   con   crescita   prevalente   di   tipo   lepidico,   e   focolai   di   infiltrazione   inferiori   o   uguali  
a  5  mm  di  dimensioni  massime.  
• Negli  alveoli  ci  sono  cellule  atipiche  che  crescono  in  maniera  irregolare,  lo  stroma  è  molto  ispessito  
e  fibroso.  
• E’  un  adenocarcinoma  in  parte  lepidico  (<  3  cm)  e  in  parte  solido  (<0,5  cm):  quindi  radiologicamen-­‐
te   si   osserva   un’area   solida   all’interno   di   un’area   ground   glass.   Contano   le   dimensioni   globali   e  
dell’area  infiltrante,  che  devono  essere  misurate  sia  dal  radiologo  sia  dall’anatomopatologo.  
• La  sopravvivenza  è  del  100%  dopo  resezione  completa.  
 
Adenocarcinoma  infiltrante  
• Si  fa  diagnosi  di  adenocarcinoma  infiltrante  se  si  riscontra  uno  dei  seguenti  reperti:  
o un  focolaio  di  infiltrazione  maggiore  di  0,5  cm,    
o dimensioni  del  tumore  nel  complesso  maggiori  di  3  cm,    
o invasione  della  pleura  o  dei  vasi  (linfatici  o  sanguigni),  
o pattern  di  crescita  non  lepidico8,  
o necrosi,  
o infiltrazione  con  reazione  desmoplastica.  
Le  dimensioni  della  componente  infiltrante  hanno  valore  prognostico.  
                                                                                                                       
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 La  maggior  parte  dei  tumori  a  crescita  lepidica  è  non  mucinoso.  Esso  cresce  all’interno  delle  vie  aeree,  e  si  ipotizza  
che   cresca   all’interno   delle   cavità   polmonari.  I   tumori   mucinosi,   nella   gran   parte   dei   casi,   si   pensa   che   diffondano  
all’interno  delle  vie  aeree,  in  quanto  le  masse  sono  spesso  multiple.  Nei  tumori  non  mucinosi,  non  è  chiaro  se  diffon-­‐
dano  per  le  vie  aeree  o  meno,  ecco  perché  il  patologo  deve  descrivere  tutti  i  noduli  che  trova  per  capire  se  derivano  
da  un  nodulo  principale  o  se  siano  noduli  multipli  sincroni,  e  in  questo  la  biologia  molecolare  aiuta  molto.  È  logico  però  
pensare  che  ci  sia  un  effetto  campo.  
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 Per  dimensioni  >3  cm  esiste  un  rischio  di  metastatizzazione  non  ancora  specificato.  L’unica  certezza  è  che  per  dimen-­‐
sioni  <3  cm,  le  metastasi  non  sono  mai  presenti,  se  non  in  caso  di  invasione  vascolare  o  pleurica  o  se  la  componente  
infiltrante  è  <5  mm.  
 • I   pattern   di   crescita   sono   diversi   anche   nell’ambito   dello   stesso   tumore:   in   passato   si   parlava   di   tu-­‐
mori  misti,  invece  oggi9  si  definisce  il  pattern  di  crescita  prevalente  (predominant)  e  poi  si  elencano  
gli  altri  pattern  in  percentuale  (secondo  incrementi  del  5%,  ma  anche  del  10%;  questa  identificazio-­‐
ne  quantitativa  è  poco  riproducible  tra  patologi).  
Il  tumore  quindi  può  essere  prevalentemente  lepidico,  acinare  (la  maggior  parte),   papillare,  micro-­‐
papillare  (il  più  aggressivo  poiché  tende  a  dare  invasioni  vascolari),  solido.    
Nel  dettaglio,  il  pattern  di  crescita  predominante  può  essere:  
o lepidico   (conosciuto   in   passato   come   pattern   alveolo-­‐bronchiale   non   mucinoso),   con   crescita  
simile   a   quella   definita   per   gli   adenocarcinomi   in   situ   e   minimamente   invasivi.   Produce   uno  
stroma  desmoplastico  che  porta  alla  formazione  di  un  nodulo;  gli  pneumociti  sono  in  genere  
blandi,  con  nucleoli  visibili  e  senza  significativa  atipica.  Il  tumore  non  è  mucinoso.  
La  prognosi  è  favorevole:  la  componente  prevalente  del  tumore  si  comporta  come   un  adeno-­‐
carcinoma  in  situ,  e  la  componente  infiltrante  ha  dimensioni  discrete.    
L’aspetto  radiologico  mostra  un  leggero  ispessimento  dei  setti10,  dovuto  alla   crescita  lepidica,  e  
anche  un’area  più  intensamente  nodulare.    
A  volte  questi  tumori  sono  molto  estesi,  arrivando  ad  interessare  anche  metà  lobo,  simulando  
un   processo  infiammatorio;  
o acinare:  il  tumore  cresce  formando  ghiandole  rotonde  o  ovali  con  lume  centrale.  Nel  lume  o  
all’interno  delle  cellule  può  esserci  mucina  (il  lume  talvolta  non  è  visibile  a  causa  della  compres-­‐
sione).  È  il  pattern  più  comune;  
o papillare:   le   cellule   neoplastiche,   atipiche,   cre-­‐
scono   intorno   ad   un   core   centrale   fibrovascola-­‐
re;  è  importante  fare  diagnosi  differenziale  tra  il  
tumore   papillare   del   polmone   e   le   metastasi   da  
carcinoma  papillifero  della  tiroide.  Li  differenzia  
il  fatto  che  nel  secondo,  a  forte  ingrandimento,  ci  
sono  caratteristiche  che  ricordano  la  tiroide:  per  
dirimere   i   dubbi   può   anche   essere   usata  
l’immunoistochimica  per  la  tireoglobulina;  
o micropapillare:   le   cellule,   non   particolarmente  
atipiche,   formano   proliferazioni   papillari   senza  
core  microvascolare.  Ha  una  crescita  molto   di-­‐
scoesiva   e   aggressiva   (come   nella   mammella   e  
nella   vescica):   a   parità   di   stadiazione   è   più  
preoccupante;  
o solido  (molto  comune):  è  composto  da  nidi  so-­‐
lidi   di   cellule   poligonali   e   può   somigliare   al  
carcinoma  squamocellulare.  È  caratterizzato  da  
atipia   severa   con   produzione   di   una   scarsa  
quantità   di   mucina   intracellulare   (da   cercare  
con  attenzione  e  con  l’istochimica  per  il  DPAS;  la  D  sta  per  digerito,  cioè  PAS  dopo  diastasi11).  
Se  non  si  trova  il  muco,  la  diagnosi  differenziale  è  con  il  carcinoma  squamocellulare  e  con  i  car-­‐
cinomi  neuroendocrini  a  grandi  cellule.    
                                                                                                                       
9
 Per  evitare  incomprensioni,  infatti  l’aspetto  misto  poteva  essere  fuorviante  e  far  pensare  a  un  tumore  costituito  da  
cellule  diverse.  
10
 L’ispessimento  dei  setti  potrebbe  essere  anche  dovuto  a  fibrosi,  flogosi,  neoplasia  di  altro  genere,  linfoma.  
 • La  prognosi  dipende  dalle  dimensioni  (T)  e  dal  coinvolgimento  dei  linfonodali  regionali  all’esordio  
(N);   il   pattern   di   crescita   ha   un   valore   prognostico   migliorativo   o   peggiorativo,   quindi   impatta   di  
meno  sulla  prognosi  rispetto  a  questi  due  parametri.  La  T  dipende:  
1) dalle  dimensioni  del  tumore  in  cm  misurate  macroscopicamente,  
2) dal  rapporto  tra  il  tumore  e  la  pleura,  
3) dal  rapporto  con  i  bronchi  principali.  
Lo  studio  dei  linfonodi  è  complesso  e  dipende  dal  tipo  di  intervento  chirurgico  (infatti  le  stazioni  lin-­‐
fonodali  sono  prelevate  dal  chirurgo).  
• Le  varianti  dell’adenocarcinoma  rare  sono:  
o l’adenocarcinoma  mucinoso  invasivo,  produce  molto  muco  e  assomiglia  al  carcinoma  del  co-­‐
lon  (c’è  una  variante  di  tipo  enterico).  E’  formato  da   cellule  goblet  e/o  colonnari,  che  hanno  
un   citoplasma   ricco   di   mucina   (raramente   possono   esserci   cellule   signet   ring,   con   prominenti  
vacuoli  intracitoplasmatici  di  mucina).  L’atipia  è  minima,  la  crescita  è  nella  maggior  parete  dei  
casi  lepidica,  ma  può  essere  acinare,  papillare  o  micropapillare.  
Va   in   diagnosi   differenziale   con   le   metastasi   da   carcinoma   del   colon12   o   dello   stomaco   (se   so-­‐
no  presenti  le  cellule  signet  ring),  che  possono  essere  identiche:  a  dirimere  il  quesito  è  la  sto-­‐
ria  clinica  del  paziente.  
E’  raro  e  spesso  alla  diagnosi  sono  già  presenti  metastasi;  
o adenocarcinoma   colloide,   formato   da   cellule   che   producono   grandi   quantità   di   muco,   che  
viene  subito  estromesso  e  per  questo  il  citoplasma  presenta  scarsa  mucina.  Le  cellule  sono  
molto  rare  e  difficilmente  evidenziabili:  somiglia  allo  pseudomixoma  peritonei.  
 
CARCINOMA  SQUAMOSO  
• Il   carcinoma   squamocellulare   si   riscontra   più   frequente-­‐
mente  nei  maschi  ed  è  meno  comune,  al  contrario  di  quel-­‐
lo  che  si  pensava  in  passato,  dell’adenocarcinoma.  
• Nella   maggior   parte   dei   casi   ha   rapporto   con   i   bronchi  
segmentari  e  pertanto  si  presenta  come  una  massa  ilare  o  
parailare:  a  differenza  dell’adenocarcinoma,  quindi,  tende  
a  essere  centrale  e  a  interessare,  fino  a  ostruire,  le  grandi  
vie  respiratorie.  
In   rari   casi   si   presenta   come   masse   polipodi   intrabron-­‐
chiali.  
• Si   manifesta   nel   50%   dei   casi   con   segni   di   occlusione   o  
subocclusione   bronchiale,   sotto   forma   di   polmoniti   reci-­‐
divanti  o  atelettasie;  i  sintomi,  a  causa  della  localizzazione  
centrale,   insorgono   in   genere   più   precocemente   rispetto  
all’adenocarcinoma  (anche  emottisi).  
• Da  un  punto  di  vista  macroscopico  appare  come  un  nodu-­‐

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         
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 La  colorazione  PAS  è  una  colorazione  abbastanza  aspecifica  perché  colora  sostanze  come  glicoproteine,  cerebrosidi,  
mucoproteine,   mono   e   polisaccaridi.   Per   sapere   se   la   sostanza   colorata   è   effettivamente   glicogena   si   associa   in   genere  
la  colorazione  di  PAS  con  la  colorazione  di  PAS  DIASTASI.  La  diastasi  è  un  enzima  che  digerisce  selettivamente  il  glicoge-­‐
no.   Se   si   aveva   prima   una   colorazione   rossa   che   scompare   con   la   diastasi   vuol   dire   che   la   sostanza   è   effettivamente   gli-­‐
cogena:  se  permane  il  rosso,  questo  implica  la  presenza  di  mucoproteine  (non  digerite  dall’amilasi).  
12
 Può  presentarsi  anche  nella  mammella  e  nel  pancreas.  
 lo  solido  con  un’area  di  necrosi  centrale  con  cavitazione.  Può  essere  intensamente  bianco  per  la  
presenza  di  cheratina.  
• Può  essere,  in  base  alla  differenziazione  squamosa:  
o cheratinizzante,  caratterizzato  dalla  presenza  di  differen-­‐
ziazione  squamosa  evidenziata  da  perle  cornee  (accumuli  
extracellulari   di   cheratina   disorganizzata   e   intensamente  
eosinofili)  e  ponti  intracellulari  (le  cellule  sono  infatti  te-­‐
nute   insieme   da   spine,   ovvero   i   desmosomi   dello   strato  
spinoso),  
o non   cheratinizzante,   che   ha   perso   la   differenziazione.   In  
questo   caso   la   differenziazione   squamosa   è   evidenziata  
da   colorazioni   immunoistochimiche.   E’   un   tumore   a   cre-­‐
scita   solida   che   va   in   diagnosi   differenziale   con   l’adeno-­‐
carcinoma  a  crescita  solida  (che  è  PAS-­‐positivo).  
• Non  si  fa  il  grading  in  quanto    non  esiste  un  sistema  riproduci-­‐
bile  per  definirlo  e  non  c’è  una  correlazione  anatomo-­‐clinica.  
 
TUMORI  A  PICCOLE  CELLULE  (NEUROENDOCRINI)  
I  tumori  a  piccole  cellule  sono  i  tumori  neuroendocrini  del  polmone  e  rappresentano  il  25%  delle  neoplasie  
del  polmone.  L’aggettivo  “piccole”  non  è  correlato  alla  dimensione  della  cellula,  ma  alla  caratteristica  del  
nucleo.  
Si  classificano  in:  
• carcinoma  a  piccole  cellule  (che  dà  il  nome  alla  ca-­‐
tegoria,   è   il   prototipo   di   tutti   i   carcinomi   a   piccole  
cellule);   rappresenta   la   stragrande   maggioranza   dei  
tumori   neuroendocrini   del   polmone   (e   il   20%   delle  
neoplasie   del   polmone).   E’   un   tumore   molto   aggres-­‐
sivo   scarsamente   differenziato   di   alto   grado   (è  
l’equivalente   dei   NEC   del   tratto   grastro-­‐enterico),  
ma  che  risponde  bene  alla  chemioterapia;  
• carcinoma   neuroendocrino   a   grandi   cellule,   è   una   variante   del   precedente   (è   sempre   l’equivalente  
di  un  NEC)  e  non  risponde  alla  chemioterapia.  E’  un  tumore  scarsamente  differenziato  di  alto  grado;  
• carcinoide13,  è  un  tumore  non  aggressivo  e  ben  differenziato:  è  l’equivalente  dei  NET  (tumore  neu-­‐
roendrocrino  ben  differenziato).  Può  essere  tipico  (di  basso  grado,  come  un  NET  G1)  o  atipico  (di  
grado  intermedio,  come  un  NET  G2),  in  base  al  numero  delle  mitosi  (quindi  all’attività  proliferativa),  
e  alla  presenza  di  necrosi;  
• lesioni  preinvasive.  
Questi  tumori  originano  dalle  cellule  neuroendocrine  del  polmone  (di  Kulchitsky),  sono  cellule  che  produ-­‐
cono  serotonina,  di  norma  situate  tra  le  cellule  dell’epitelio  o  delle  ghiandole  bronchiali,  di  piccole  dimen-­‐
sioni,  con  nucleo  rotondo,  poco  citoplasma  e  molte  proiezioni  dendritiche.  
Le  cellule  di  Kulchitsky  sono  scarsamente  visibili  all’EE  e  si  identificano  bene  con  l’immunoistochimica  per  
la  cromogranina  e  la  sinaptofisina,  a  volte  anche  CD56  (ma  è  poco  specifico).  Sono  rare:  nell’epitelio  nor-­‐
male  se  ne  osserva  una  ogni  100  cellule.  

                                                                                                                       
13
 Per  il  polmone  il  termine  carcinoide  viene  ancora  utilizzato  mentre  per  i  tumori  neuroendocrini  dell’apparato  GI  non  
più:  si  ricorre  al  termine  NET.  
Analogamente   alle   MEN,   in   cui   è   descritta   la  
progressione   dell’iperplasia   verso   il   carcinoma  
midollare   della   tiroide,   anche   nel   carcinoma   a  
piccole  cellule  del  polmone  c’è  una  fase  di  iper-­‐
plasia   reattiva   (per   esempio   secondaria   a   ma-­‐
lattie   interstiziali   del   polmone14),   seguita   dalla  
formazione   di   piccoli   noduli   reperti   incidental-­‐
mente:  sono  piccoli  tumori  senza  significato  cli-­‐
nico,   visibili,   se   numerosi,   all’RX,   accompagnati  
da   fibrosi,   o   in   polmoni   asportati   per   altre   ra-­‐
gioni.   Sono   piccole   isole   di   iperplasia   di   dimen-­‐
sioni   inferiori   ai   5   mm   (dette   tumorlet),   che   si  
considerano  dei  precursori  del  carcinoide.    
 
Carcinoide  
Il  carcinoide  è  un  tumore  neuroendocrino  ben  differenziato  che  può  essere  in  base  al  numero  delle  mitosi  
(quindi  all’attività  proliferativa)  e  alla  presenza  di  necrosi:  
• tipico,  se  ci  sono  meno  di  2  mitosi  per  2  mm2  e  non  c’è  la  necrosi;  
• atipico,  se  ci  sono  2-­‐10  mitosi  per  2  mm2  e  c’è  necrosi  focale.  
Nel  dettaglio:  
• il  carcinoide  tipico  rappresenta  meno  del  5%  dei  tumori  primitivi  del  polmone.  Insorge  ad  un’età  
media  di  60  anni,  senza  predilizione  di  genere  o  correlazione  con  il  fumo  di  sigaretta.  È  localmente  
invasivo  e  raramente  metastatizza:  potrebbe  infiltrare  o  diffondersi  ai  linfonodi  ma  ciò  non  inficia  
la  prognosi.  A  10  anni  la  sopravvivenza  è  del  50%.    
A  volte  si  associa  alle  poliadenomatosi  endocrine  (MEN1)  mentre  raramente  può  essere  associato  
a  sindromi  paraneoplastiche,  cioè  a  sindrome  da  carcinoide  (flushing,  diarrea  e  cianosi).  
Di   solito   è   centrale,   per   questo,   quando   coinvolge   le   gros-­‐
se  diramazioni  bronchiali,  può  dare  sintomi  ostruttivi;  nel  
caso   in   cui   sia   localizzato   perifericamente   è   di   solito   un  
reperto   incidentale;   in   quest’ultimo   caso   ha   un   aspetto  
“coin  lesion”:  forma  un  nodulo  tondo  ben  delimitato.  Non  
c’è   necrosi,   a   volte   può   dare   emorragia   in   quanto   è   ben  
vascolarizzato.  
Presenta  un’architettura  “organoide”,  ha  cioè  una  cresci-­‐
ta   regolare   di   tipo   neuroendocrino,   formando   nidi,   cor-­‐
doni   o   festoni.   Le   cellule   sono   piccole   e   monomorfe.   La  
cromatina  è  scura  e  ben  evidente,  granulare  (“sale  e  pepe”).  I  nucleoli  non   sono  evidenti,  come  in  
tutti  i  tumori  neuroendocrini.  
L’immunoistochimica  non  serve  per  la  diagnosi:  si  potrebbero  usare  sinaptofisina,  cromogranina,  
CD56.  Poiché  il  quadro  immunoistochimico  è  molto  variabile,  per  la  diagnosi  è  sufficiente  la   positi-­‐
vità  a  uno  solo  dei  markers  citati;  
• il  carcinoide  atipico  si  differenzia  dal  tipico  solo  per  il  maggior  numero  di  mitosi  e  la  presenza  di  ne-­‐
crosi  “a  spruzzo”,  che  coinvolge  cioè  gruppetti  di  cellule.  Presenta  inoltre  un  certo  grado  di  pleo-­‐
morfismo  nucleare.  E’  positivo  anche  esso  a  cromogranina  e  sinaptofisina.  

                                                                                                                       
14
 Anche  nella  tiroide  c’è  iperplasia  accanto  ai  carcinomi  papillari  o  nel  contesto  delle  tiroiditi.  
Carcinoma  neuroendocrino  a  piccole  cellule  
Il  carcinoma  neuroendocrino  a  piccole  cellule  rappresenta  circa  il  20%  dei  carcinomi  del  polmone  e  inte-­‐
ressa  i  pazienti  maschi,  di  età  superiore  ai  50  anni;  è  fortemente  associato  con  il  fumo  di  sigaretta.  Ha  lo-­‐
calizzazione  prossimale  e  tende  a  dare  infiltrazione  precoce  (linfonodi  e  tessuti  mediastinici)  e  metastasi  a  
distanza,   per   cui   alla   diagnosi   risulta   spesso   inoperabile:   meno   del   5%   dei   casi   è   diagnosticato   allo   stadio   I;  
la  progressione  è  rapida  e,  nonostante  l’alta  responsività  alla  chemioterapia  iniziale,  tende  a  recidivare.    
In  sintesi:  la  prognosi  è  pessima;  la  sopravvivenza  a  5  anni  è  inferiore  al  5%.  
È   correlato   a   sindromi   paraneoplastiche,   quindi   alla   secrezione   inap-­‐
propriata  di  ACTH  (pattern  cushingoide),  di  ADH  (iponatriemia),  calcito-­‐
nina  (ipocalcemia),  gonadotropine  (ginecomastia),  PTH  (iperparatiroidi-­‐
smo)  o  serotonina  (sindrome  da  carcinoide).  Può  anche  dar  luogo  a  po-­‐
lineuropatie  periferiche,  se  il  tumore  produce  anticorpi  anti-­‐mielina.    
Da  un  punto  di  vista  macroscopico,  di  solito  è  centrale  o  ilare,  di  colore  
biancastro,  soffice,  friabile  e  con  estesa  necrosi.  
Presenta  una  morfologia  per  alcuni  aspetti  simile  a  quella  di  un  tumore  
del  tessuto  nervoso  (fenotipo  misto):  un  aspetto  tipico  è  la  tendenza  a  
formare   rosette   (come   negli   ependimomi)   ovvero   aggregati   di   cellule  
con  i  nuclei  periferici  (assenti  al  centro).  
Lo  stroma  è  scarso  e  le  cellule  che  lo  costituiscono  presentano  alcune  caratteristiche:  
• bordi  poco  definiti,  
• dimensioni  piccole  (almeno  nella  variante  classica),  
• grande  nucleo  blu  con  cromatina  dispersa  e  az-­‐
zollata  (nucleo  omogeneamente  ipercolorato);  
o i   nucleoli   non   si   vedono   molto   bene   (non  
sono  prominenti  nonostante  l’aggressività),  
o il  nucleo  può  essere  arrotondato  o  allunga-­‐
to/fusato,   e   in   questo   caso   le   cellule   sono  
definite  “a  grani  di  avena”  (oat  cells;  da  qui  
il  nome  alternativo  della  malattia:  oat  cells  
carcinoma).   I   nuclei   sono   estremamente  
fragili  e  si  rovinano  con  la  processazione,  
• pochissimo  citoplasma  (di  colore  rosa):  sono  tumori  che  appaiono  quasi  totalmente  blu,  
• mitosi  particolarmente  numerose15:  in  genere  molte  di   più  di   10  per  2  mm 2   (spesso  più  di  50);  in  
questi  casi  la  diagnosi  differenziale  con  un  carcinoide  atipico  è  facile  (a  differenza  dei  casi  borderli-­‐
ne).    
 
Carcinoma  neuroendocrino  a  grandi  cellule  
Il  carcinoma  neuroendocrino  a  grandi  cellule  rappresenta  il  3%  dei  tumori  del  polmone:  è  una  neoplasia  
strettamente  correlata  al  fumo  di  sigaretta,  più  frequente  nel  sesso  maschile  e  in  età  avanzata;  si  associa  
meno  frequentemente,  rispetto  a  quello  a  piccole  cellule,  alle  sindromi  paraneoplastiche.  
                                                                                                                       
15 2
 Il  cut  off  tra  carcinoide  atipico  e  tumore  neuroendocrino  a  piccole  cellule  è  di  10  mitosi  calcolate  per  2  mm .  
Tuttavia  si  pongono  due  problemi  nella  conta  delle  mitosi:  
• distinguere  le  cellule  morenti:  si  può  valutare  per  la  morfologia  del  nucleo  in  picnosi  (condensazione)  o  carioressi  
(frammentazione);  
• ricercare   le   cellule   conservate:   le   cellule   (in   particolare   la   cromatina)   si   rovinano   facilmente   all’atto   della   biopsia.  
Quando  la  cromatina  è  danneggiata,  come  nelle  piccolo  biopsie,  si  può  ricorrere  al  Ki67  (alias  Mib-­‐1).  
È   comunemente   localizzato   in   periferia.   Presenta   una   crescita   organoide   in   trabecole,   con   nidi   e   rosette;   è  
formato  da  cellule  grandi  con  citoplasma  abbondante  e  nuclei  non  ipercromatici  con  nucleoli  prominenti  
(a  differenza  della  forma  a  piccole  cellule).  
Si   osservano   necrosi   e   frequenti   mitosi:   è   un   tumore   poco   differenziato   in   cui   è   difficile   distinguere   le  
strutture  che  produce,  e  che  potrebbe  essere  scambiato  con  un  carcinoma  squamoso  o  un  adenocarcinoma  
non  differenziato.  Pertanto  per  la  diagnosi  è  necessaria  la  conferma  immunoistochimica  della  natura  neu-­‐
roendocrina   attraverso   alcuni   marker   (che   potrebbero   essere   non   espressi   a   causa   della   dedifferenziazio-­‐
ne);  essi  sono:  
• la   cromogranina   (marker   principe   dei   tumori   neuroendocrini):   colora   i   granuli,   tuttavia   è   il   primo  
marker  ad  essere  perso,  
• sinaptofisina  (meno  sensibile  ma  più  specifico),  
• CD56  (utile  ricercarlo  nel  polmone,  rispetto  ad  altri  organi).  
Basta  la  positività  di  uno  marcatore  per  dare  supporto  all’ipotesi  di  una  differenziazione  neuroendocrina16.    
Se  sia  l’immunoistochimica  sia  la  morfologia  sono  negative,  ovvero  non  mostrano  aspetti  caratteristici,  si  fa  
la  diagnosi  di  carcinoma  a  grandi  cellule  (senza  l’aggettivo  “neuroendocrino”):  è  una  diagnosi  di  esclusio-­‐
ne.   Il   carcinoma  a  grandi  cellule  è  un  carcinoma   indifferenziato   di  alto  grado   non   a   piccole   cellule   che  non  
presenta  le  caratteristiche  citologiche,  architetturali  ed  immunoistochimiche  degli  altri  istotipi.  
 
2.  APPROCCIO  ALLA  DIAGNOSI  DI  CARCINOMA  DEL  POLMONE  
 
La  diagnosi  di  neoplasia  del  polmone  si  fa  su:  
• piccole  biopsie,  
• materiale  citologico17,  prelevato  con  aspirazione  transbronchiale  (TBNA),  o  aspirazione  endobrion-­‐
chiale   o   esofagea   ECO-­‐guidata.   Con   queste   ultime   due   tecniche   ecoguidate   si   ottiene   un   coagulo  
incluso:  lo  pneumologo  preleva  una  certa  quantità  di  tessuto,  spesso  mescolato  a  sangue,  che  vie-­‐
ne  fissato  in  formalina;  nel  sangue  coagulato,  nuotano  frustolini  di  tessuto:  si  ottiene  così  un  cam-­‐
pione  a  metà  strada  tra  la  citologia  e  l’istologia  tradizionale.  
La  FNA  (fine  needle  aspiration),  è  la  miglior  tecnica  per  le  lesioni  sotto  la  superficie  epiteliale  bron-­‐
chiale:  si  può  eseguire  in  endoscopia,  ecoendoscopia  o  con  approccio  transtoracico  per  lesioni  peri-­‐
feriche.  
Il  materiale  citologico  dell’agoaspirato  se  ben  usato,  offre  una  specificità  e  una  sensibilità  accura-­‐
te18,   molto   simili   a   quelle   della   biopsia.   In   genere   si   eseguono   entrambi:   quando   ciò   non   è   possibile  

                                                                                                                       
16
 Se  è  positiva   solo   la   sinaptofisina,   e   in   maniera   non   molto   intensa,   quindi   difficile   da   interpretare.   Cosa   bisogna  
fare?  Aiuta   molto  l’esperienza,   ma   non   solo.  Bisogna:   1)  considerare   l’ipotesi   di   ripetere   l’esame   (posso   fare   un   al-­‐
tro   prelievo,   se   ho   una   resezione;   con   una   biopsia  –  quindi  con  materiale  molto  scarso  –  ciò  è  molto  difficile),  2)  
vedere   se   la   morfologia   o   l’organizzazione   delle   cellule   è   di   tipo   neuroendocrino:   se   sì   allora   devo   dare   valore  alla  
sinaptofisina,  altrimenti  no.  3)  Inoltre  poi   dipende  dalla   terapia  a  disposizione.   Ecco   perché  l’anatomia  patologica   de-­‐
ve   essere   correlata   alla  clinica.   Da  questo   punto   di  vista,   la  diagnosi   differenziale  principale  si  ha  con   lo  adenocarci-­‐
noma:   io  ho  i   farmaci   per  l’adenocarcinoma;   se  trovo  le  caratteristiche  di   quest’ultimo,   il   paziente  lo  mando  alla  te-­‐
rapia.   Quindi   è   necessario   prendere   le   decisioni   basandosi   sulla   evidence   based   medicine,   seguendo   procedure   fi-­‐
nalizzate   a   tentare   di   ottenere   una   certo   grado   di   certezza;   solo   nel   caso   in   cui   ciò   non   dovesse   bastare   posso  fare  
maggiore   affidamento  sulla   esperienza.  Questo  aiuta   lo  stesso  medico  anche   in  ambito  medico-­‐legale.  
17
 L’espettorato  è  poco  usato  in  quanto  per  ottenere  cellule  tumorali,  la  neoplasia  deve  aver  oltrepassato  il  limite  del  
bronco.  In  tal  caso  sono  visibili  cellule  pavimentose  del  cavo  orale  (la  maggioranza),  ma  anche  cellule  neoplastiche.  
18
 I  criteri  citologici  sono  1)  per  il  carcinoma  squamoso  la  cheratinizzazione  (principale),  seguono  la  presenza  di  singo-­‐
le  cellule,  cromatina  densa  e  irregolare,  cariopicnosi,  citoplasma  eosinofilo;  2)  per  l’adenocarcinoma  la  presenza  di  va-­‐
cuoli   (presenti   quando   il   citoplasma   appare   evidente;   è   dove   c’è   il   muco),   granuli   citoplasmatici,   formazione   di  cluster  
3D  (gruppi  di  cellule  molto  serrati)  e  macronucleoli.  
 si  fa  solo  l’ago-­‐aspirato;  comunque,  gli  esami  citologici  evitano  la  chirurgia  nel  30%  dei  pazienti  e  
sono  quindi  uno  strumento  molto  prezioso  per  la  diagnosi.    
Il   materiale   prelevato   viene   strisciato   su   vetrino   e   sottoposto   a   colorazione   di   Papanicolau,   poi   si  
può  ricorrere  alle  tecniche  ancillari,  
• pezzo  chirurgico.  
Bisogna  tener  presente  che:  
• i  criteri  istologici  sono  fondamentali,  
• è  indispensabile  l’integrazione  con  i  dati  clinici,  radiologici  e  molecolari,  
• la  classificazione  tradizionale  si  basa  sulla  diagnosi  fatta  su  resezioni  chirurgiche,  
• ma  la  maggior  parte  dei  carcinomi  polmonari  alla  diagnosi  è  in  fase  avanzata  e  la  diagnosi  viene  fat-­‐
ta  su  materiale  non  chirurgico  ovvero  bioptico  e/o  citologico,  che  spesso  è  scarso  ed  esiguo  (il  pa-­‐
tologo  sta  imparando  a  confrontarsi  con  campioni  sempre  più  piccoli).  
Infatti,  il  70%  dei   tumori  non  a  piccole  cellule  alla  diagnosi  è  in  stadio   avanzato  e  quindi  inoperabi-­‐
le;   è   operabile   il   restante   30%:   e   solo   in   questi   casi   l’anatomopatologo   può   fare   la   diagnosi   sul   pez-­‐
zo  chirurgico.  
Il  materiale  viene  quindi  studiato  con  le  procedure  standard  e  ancillari  dell’anatomia  patologica:  sono  ne-­‐
cessarie  l’immunoistochimica,   l’istochimica  e  gli  studi  molecolari  per  poter  definire  una  chemioterapia  per-­‐
sonalizzata;  infatti  è  ormai  indispensabile  prelevare  il  DNA  e  l’RNA  dalle  cellule  tumorali  per  definire  il  profi-­‐
lo  molecolare  della  lesione,  e  questa  procedura  può  essere  eseguita  su  ogni  tipo  di  campione  (chirurgico,  
bioptico,  citologico,  coagulo  incluso).  
L’iter  diagnostico  è  quindi  integrato  e  sono  fondamentali  tre  figure:  l’anatomopatologo,  il  biologo  moleco-­‐
lare  e  il  tecnico  di  laboratorio.  
 
IMMUNOISTOCHIMICA  
Dopo  aver  identificato  la  presenza  di  una  neoplasia  e  ipotizzato  l’istotipo  si  ricorre  ai  marcatori  immunoi-­‐
stochimici  (la  scelta  dipende  quindi  dall’ipotesi  diagnostica  e  questo  permette  di  non  sprecare  il  materiale,  
che  è  poco);  essi  sono:  
• per   l’adenocarcinoma   il   principale   marker   è   TTF-­‐1   (presente   nell’epitelio   degli   alveoli   e   non   dei  
bronchi  principali).  Ci  sono  anche:  Napsin,  PE-­‐100.  
Il   TTF-­‐1   è   positivo   anche   per   altri   tumori   come  i  tumori  neuroendocrini  del  polmone,  i  tumori  della  
tiroide   (papillare,   follicolare,   midollare;   primari   e   metastatici)   e   tumori   non   tiroidei   né   polmonari   (in  
piccole   percentuali);   quindi   non   è   dirimente   nella   diagnosi   differenziale   tra   un   tumore   primitivo   del  
polmone  e  una  metastasi  polmonare  di  carcinoma  tiroideo;  
• per  il  carcinoma  squamoso  è  sufficiente,  nei  casi  in  cui  manca  la  cheratinizzazione,  p40,  un  marker  
di   differenziazione   squamosa;   ci   sono   anche   p6319   (presente   nelle   cellule   basali   dell’epitelio   dei  
bronchi  e  in  caso  metaplasia  squamosa),  CK5/6,  34bE12.  
Spesso  si  fanno  entrambi  i  marker  TTF-­‐1/p40,  che  nei  tumori  ibridi  possono  essere  coespressi:  in  questi  casi  
è  favorita  la  diagnosi  di  adenocarcinoma  (perché  c’è  una  terapia  più  efficace),  ma  è  comunque  indicata  la  
tipizzazione  molecolare  dell’EGFR  (e  se  è  mutato  è  indicata  la  terapia  con  inibitori  della  tirosinchinasi).  
 
BIOLOGIA  MOLECOLARE  
Nell’iter   diagnostico   delle   neoplasie   polmonari,   si   valutano   di   routine   con   tecniche   di   biologia   molecolare  
alcune   mutazioni;   dopo   aver   prelevato   il   DNA   o   l’RNA   dalle   cellule   tumorali   presenti   in   qualsiasi   campio-­‐

                                                                                                                       
19
 Attenzione  che  i  linfomi  possono  essere  positivi  a  p63  ma  per  fortuna  non  a  p40  
ne20,  si  possono  usare  diverse  metodiche:  la  FISH  (utile  per  vedere  le  traslocazioni,  non  individuabili  con  il  
sequenziamento  diretto)  o  il  sequenziamento  (con  macchinari  di  NGS).  
I  geni  studiati  sono:  
• EGFR   (17%).   Nel   2004   è   stato   pubblicato  
sul   New  England  Journal  of   Medicine  un  la-­‐
voro   in   cui  è  stato  evidenziato  che  le  muta-­‐
zioni  attivanti  (delezioni  o  mutazioni  missen-­‐
so)   dell’EGFR   nell’adenocarcinoma   rappre-­‐
sentano   un   evento   comune  (ma  non  comu-­‐
nissimo),  
• K-­‐RAS   o   N-­‐RAS   (25%),   mutato   anche   nel  
pancreas   e   soprattutto  nel  colon;  ma  la  mu-­‐
tazione  di  RAS  non  svolge  un  ruolo  di  driver  
nel   tumore   del   polmone:   infatti   il   polmone  
non   risponde   a   un’eventuale   terapia   contro  
K-­‐RAS.  Tuttavia  questa  mutazione  è  un  indi-­‐
catore   negativo   della   risposta   alla   terapia  
con  inibitori  delle  tirosinkinasi  
• ALK   (7%),   caratteristica   dei   linfomi   ma   pre-­‐
sente  anche  nell’adenocarcinoma,  
• ROS1,  
• b-­‐RAF.  
Il   30%   dei   tumori   non   presenta   nessuna   delle   muta-­‐
zioni  cercate,  ma  probabilmente  grazie  alle  metodi-­‐
che   di   NGS   sarà   possibile   identificare   altre   muta-­‐
zioni.  
In  base  ai  risultati  si  sceglie  una  terapia  mirata  (targeted  theraphy,  che  è  più  efficace  e  meno  costosa);  in-­‐
fatti   lo   studio   dello   stato   mutazionale   di   questi   geni   è   stato   proposto   quando   si   è   visto   che   non   tutte   le  
neoplasie  del  polmone  rispondevano  allo  stesso  modo  agli  inibitori  delle  tirosinchinasi.  Se,  in  base  alle  mu-­‐
tazioni,  non  sono  indicate  le  terapie  mirate,  si  applicano  degli  schemi  di  chemioterapia  classica.  
Si  è  visto  che  il  tumore  risponde  alla  targeted  theraphy  per  un  certo  periodo  poi  esso  acquisisce  nuove  mu-­‐
tazioni  e  diventa  farmacoresistente;  per  avere  la  conferma  di  questa  resistenza  e  per  caratterizzarla,  biso-­‐
gnerebbe  disporre  del  tessuto  della  recidiva,  ma  non  è  facile  ottenerlo:  per  ovviare  a  questo  problema  è  na-­‐
to  il  concetto  della  biopsia  liquida,  che  consiste  nella  possibilità  di  estrarre  e  poi  studiare  il  DNA  dalle  cellu-­‐
le   tumorali   circolanti   nel   sangue   (per   vedere   se   sono   intervenute   mutazioni   causa   di   resistenze   agli   inibitori  
delle  tirosinkinasi);  se  è  presente  la  mutazione  si  procede  alla  sostituzione  del  farmaco,  con  presidi  di  se-­‐
conda  o  terza  generazione.  
 
 
 
 
 
 

                                                                                                                       
20
 Con  il  TBNA  in  maniera  transtracheale  si  può  fare  anche  un  prelievo  dai  linfonodi  paratracheali  per  vedere  se  il  tu-­‐
more  è  metastatico.  
SINTESI  CONCLUSIVA  (non  fare)  
1. STEP  1:  quando  la  biopsia  o  la  citologia  dimostrano  chiaramente  la  morfologia  di  un  adenocarcinoma  o  di  un  
carcinoma  squamocellulare,  la  diagnosi  è  fatta.    
Se  la  morfologia  è  quella  di  un  tumore  neuroendocrino  e  l’IHC  lo  conferma,  il  tumore  deve  essere  classificato  
come   a   piccole   cellule   (SCLC)   o   non   a   piccole   cellule   (NSCLC),   probabilmente   un   carcinoma   neuroendocrino   a  
grandi  cellule  (LCNEC)  
Se  non  ha  la  morfologia  di  un  adenocarcinoma  o  di  un  carcinoma  squamocellulare,  viene  considerato  come  un  
carcinoma  non  a  piccole  cellule  non  altrimenti  specificato  (NSCLC-­‐NOS,  not  otherwise  specified)  
2. STEP  2:  il  NSCLC-­‐NOS  può  essere  ulteriormente  classificato  sulla  base  dell’IHC,  della  produzione  di  mucina  o  del-­‐
la  biologia  molecolare.  
Se  tutti  i  marker  sono  a  favore  dell’ADC   (i.e.,TTF-­‐1   and/or   mucin   positive)   e   quelli   del   SQCC   sono   negativi,  
allora  il  tumore  viene  classificato  come  NSCLC,  favor  ADC.  
Se  tutti  i  marker  sono  a  favore  del  SQCC   (i.e.,  
p63   and/or   CK5/6)   e  quelli  dell’ADC  sono  ne-­‐
gativi,   allora   il   tumore   è   classificato   come  
NSCLC,  favor  SQCC.    
Se   i   marker   sono   entrambi   positivi   in   popola-­‐
zioni  diverse  di  cellule  tumorali,  la  neoplasia  è  
classificata   come   NSCLC   –   NOS,   ma   con   il  
commento  che  potrebbe  essere  un  carcinoma  
adenosquamoso.  
Se  tutti  i  markers  sono  negativi,  la  neoplasia  è  
classificata  come  NSCLS  -­‐  NOS.    
La   mutazione   di   EGFR   dovrebbe   essere   ricer-­‐
cata   1)   nell’ADC,   2)   nel   NSCLC,   favor   ADC   3)  
NSLC   –   NOS   e   4)   NSLC   –   NOS,   possibile   carci-­‐
noma  adenosquamoso.  
Se  in  un  NSCLC  –  NOS  il  risultato  è  positivo,  è  
probabile   che   il   tumore   sia   un   ADC   piuttosto  
che  un  SQCC:  la  ricerca  di  EGFR  è  proprio  giu-­‐
stificato  dal  fatto  di  avere  un  terapia  a  disposi-­‐
zione!  
3. STEP  3:  se  la  gestione  clinica  richiede  una  dia-­‐
gnosi  più  specifica  di  un  NSCLC  –  NOS,  potreb-­‐
bero  essere  indicate  ulteriori  biopsie.    
 
STADIAZIONE  
Il  tumore  del  polmone  è  uno  dei  più  difficili  da  stadiare,  perché  la  pTNM  viene  fatta  sulla  base  dei  tessuti  a  
disposizione  del  patologo,  cioè  la  neoplasia  primitiva  e  i  linfonodi  locoregionali  (quindi  T  e  N).  
Tuttavia,   nella   definizione   del   parametro   T,   vengono   prese   in   carico   anche   delle   conoscenze   che   il   patologo  
non  ha  come  per  esempio  la  distanza  del  tumore  dal  bronco  principale,  la  presenza  di  atelettasia,  di  una  
polmonite  ostruttiva  etc;  e  peraltro  le  linee  guida  non  dicono  come  acquisire  queste  informazioni.  
In  generale,  il  punto  focale  nella  definizione  del  parametro  T  è  rappresentato  dalle  dimensioni,  che  vanno  
misurate   accuratamente   sul   pezzo   istologico   in   centimetri.   Se   la   lesione   è   maggiore   di   7   cm,   il   tumore   è  
avanzato  (T4).  Inoltre  bisogna  prendere  anche  in  considerazione  l’infiltrazione  della  pleura  a  parità  di  di-­‐
mensione:   in   caso   di   invasione   della  pleura   viscerale   il   tumore   diventa   un   T2,   se   c’è   anche   l’invasione   della  
pleura  parietale  diventa  T3.  
Per  i  tumori  molto  piccoli  la  riproducibilità  nella  stadiazione  è  bassa.  
 
Parametro  T  
Per  quello  che  riguarda  il  parametro  T,  il   patologo   si   concentra   su:  
• dimensioni   del   tumore  (la  riproducibilità  è  bassa  soprattutto  per  i  piccoli  tumori),  
• presenza   o   meno   di   infiltrazione   della   pleura   viscerale  (T2),  
• presenza   o   meno   di   infiltrazione   della   pleura   parietale  o  della  parete  toracica  (T3),  
• presenza  di  noduli  tumorali   aggiuntivi:  
o due  noduli  nello  stesso  lobo  (  T3),  
o infiltrazione  nello  stesso  polmone  (T4),  
o infiltrazione  nell’altro  polmone  (metastasi;  M1).  
Per  quello  che  riguarda  l’infiltrazione   della   pleura   viscerale,  il  tumore  potrebbe  affiorare  (ed  essere  visibile  macro-­‐
scopicamente)   oppure   infiltrare   la   pleura:   le   linee   guida   indicano   che   c’è   infiltrazione   quando   il   tumore   supera   la  
lamina   elastica.    
Per  cui  quando  il  patologo  vede  un  nodulo  in  prossimità  della  pleura  o  non   è  certo,  viene  richiesta  la  colorazione   di  
21
Weigert   per   le   fibre   elastiche.   Quest’ultima  colora  le  fibre  elastiche  in  nero  e  il  connettivo  di  rosa;  il  problema  è  
che  quando   il   paziente   ha   un   danno   cronico,   la   pleura   si   ispessisce:  lo   strato   di   connettivo   aumenta,   mentre  le  
fibre   elastiche   diventano   reduplicate.   Per   questi   motivi   è   difficile   valutare   l’infiltrazione   in   una   pleura   patologica.  
Per  quello  che  riguarda  l’infiltrazione   della   pleura   parietale,  la  valutazione   è   ancora   più   difficile,  soprattutto  quan-­‐
do  si  verifica  la  fusione   tra   pleura   viscerale   e   parietale,   a  seguito  di  fibrosi,  infezione  da  TBC,  talcaggio  (indicato  nei  
pazienti   con   versamenti   pleurici   recidivanti);   anche   in   questo   caso   lo   strato   di   fibre   elastiche   segna   il   confine   per  
l’invasione.  
 
Parametro  N  
Le  stazioni  linfonodali  sono   identificate   con   dei   numeri   in   senso   inverso   dalla   trachea   (1)   all'ilo   (14):  chiaramente  
più   la   metastasi   è   vicina   al   tumore,   migliore   è   la   prognosi.   Il   chirurgo   toracico   durante   l’operazione   asporterà   le   sta-­‐
zioni   linfonodali   che   trova   mettendole   in   bicchierini   separati   e   numerandoli.   Per   cui   in   base   alla   localizzazione   il  
parametro  N  potrà  essere  N0,  N1  o  N2  (non  solo  N0  –  N1).  È   una   stadiazione   chirurgico-­‐patologica.   A   differenza  
del   colon,   in   cui   il   patologo   deve   cercare   tutti   i   linfonodi,   nel   tessuto   adiposo,   che   sono   tutti   locoregionali,   qui  
la   stadiazione   è   prevalentemente   chirurgica,   perché   il   chirurgo   manderà   le   stazioni   numerate.  
 
Parametro  M  
Per   quanto   riguarda   le   metastasi,   sono   distinte   in   due   tipi:   localizzate   alla   cavità   toracica   e   a   distanza.   Per   quello  
che  riguarda  le  prime  sono   considerati   metastatici:    
• noduli   nel   polmone   controlaterale,  
• noduli   pleurici   (diverso   da   invasione),  
• presenza   di   un   versamento   maligno,   cioè   contenente   cellule   neoplastiche   individuate   all’analisi   di  aspira-­‐
to   o,   se   abbondante,   di   toracentesi.   Anche   quest’ultima   valutazione   non   è   facile,   perché   le   cellule  
mesoteliali,   quando   stimolate   da   qualsiasi   agente,   compreso   l’infiltrato   infiammatorio,   rispondono   modi-­‐
ficando   la   loro   forma   (diventano   cellule   attivate,   difficili   da   differenziare   da   cellule   neoplastiche).  
Sedi   comuni  di   metastasi  a  distanza  sono:  osso,    fegato,    cervello  ma  caratteristiche   sono   le   ghiandole   surrenali;  
per  esempio:   in  caso  di   tumore   al   polmone   con   metastasi   alle   ossa   e   al   cervello,   non   è   difficile   interpretare   un  
nodulo   al   surrene.   Ma   in   presenza   di   un   tumore   al   polmone   e   un   unico   nodulo   surrenalico,   la   storia   è   differen-­‐
te.  Si  può  eseguire  un   citologico   e   confrontare   le   cellule   dei  due   noduli.  
 
In   conclusione,   dalla   stadiazione   patologica   di   un   pezzo   chirurgico  emergono:   tipo   di   tumore,   dimensioni,   presenza   o  
meno  di  infiltrazione  della  pleura,   la   presenza   di   metastasi   linfonodali.  
La  stadiazione  completa  viene  eseguita  insieme  al  chirurgo  e  all’oncologo.      
                                                                                                                       
21
  Il   metodo   (Weigert   “metodo   lungo”)   sfrutta   l’affinità   per   le   fibre   elastiche   del   precipitato   (cresofucsina)   ottenuto  
facendo  reagire  varie  sostanze  chimiche.  La  specificità  del  metodo  non  è  assoluta   per   cui   si   ricorre   al   contrasto   con   la  
colorazione  tricromica  di  Van  Gieson  che  permette  di  differenziare  il  collagene  dal  connettivo  visualizzando  nel  con-­‐
tempo  anche  i  nuclei.  
  
 
 3.  CARATTERISTICHE  MOLECOLARI  DI  SUPPORTO  ALLA  TERAPIA  
 
Inibitori  della  tirosinchinasi  
Si  veda  il  paragrafo  “biologia  molecolare”  (p.25).  
 
Immunoterapia:  inibitori  di  PD1  
Secondo  la  teoria  immunologica  della  risposta  ai  tumori,  il  sistema  immunitario  risponde  alla  neoplasia  ten-­‐
tando  di  eliminare  le  cellule  trasformate,  che  hanno  subito  una  mutazione:  in  una  prima  fase  questa  elimina-­‐
zione  è  efficiente,  poi  nel  tempo  si  instaura  un  equilibrio  tra  sistema  immunitario  e  tumore  che,  infine,  si  
rompe:   il   sintema  immunitario  non   riconosce   più   le   cellule   tumorali,   che   sono   riuscite   ad   eludere   la   risposta  
immune  (escape).    
Si   è   visto   che   bloccando   la   risposta   immunitaria   T,   ovvero   il   feed-­‐back   mediato   dal   meccanismo   PD-­‐1/PDL-­‐
1,  la  risposta  immunitaria  contro  il  tumore  si  prolunga:  questo  è  il  meccanismo  di  azione  degli  inibitori  di  
PD-­‐1,   come   il   Pembrolizumab   (utilizzati   anche   nel   melanoma   metastatico,   per   il   quale   la   risposta   immunita-­‐
ria  rappresenta  uno  dei  criteri  prognostici  più  importanti22.  Quando  diventa  metastatico,  le  armi  a  disposi-­‐
zione  sono  poche  e  tra  di  esse  gli  anticorpi  anti  PD-­‐1,  per  prolungare  e  potenziare  la  risposta  immune).  
Poiché  non  esiste  ancora  una  biomarker  ideale  predittivo  della  risposta  agli  inibitori  di  PD-­‐1;  viene  chiesto  
al  patologo  di  valutare  la  risposta  infiammatoria.  Il  patologo  sfida  il  preparato  con  un  anticorpo  anti-­‐PDL-­‐1  
e   valuta   l’espressione   percentuale   media   di   questo   marcatore   nel   preparato   istologico.   Si   valuta  
l’espressione  nel  tumore  (se  superiore  al  50%,  è  indicata  la  somministrazione  di  Pembrolizumab).  
 
INIBITORI  DI  PD-­‐1  
 
Il   nivolumab   e   pembrolizumab   sono   anticorpi   monoclonali   inibitori   della   PD-­‐1   (programmed   death-­‐1),   un   corecettore  
espresso  dai  linfociti  attivati  dall’interazione  con  l’antigene  (presen-­‐
tato   dalle   APC,   cellule   presentati   l’antigene),   il   cui   ruolo   è   limitare  
l’autoimmunità,  inibendo  l’attività  delle  cellule  T  nella  periferia  e  nei  
tessuti   durante   la   risposta   immunitaria.   Fisiologicamente   il   PD1   è  
quindi   un   regolatore   negativo   dell’attività   delle   cellule   T   e   i   suoi   li-­‐
gandi  (PDL-­‐1  e  PDL-­‐2)  sono  espressi  proprio  dalle  APC.  Ma  il  PD-­‐1  è  
espresso  anche  dai  linfociti  che  infiltrano  il  tumore  (TIL)  e  dai  linfoci-­‐
ti  T  CD8+  “disfunzionali”  (dysfunctional)  in  vari  tipi  di  neoplasie;  e  il  
PDL-­‐1   è   iperespresso   nella   maggior   parte   dei   tumori   solidi   (dalle   cel-­‐
lule  tumorali  o  da  altre  cellule  nel  microambiente  tumorale):  in  que-­‐
sto   modo   il   tumore   inibisce   la   produ-­‐   zione   di   citochine   e   l’attività  
citolitica  dei  linfociti  T  PD-­‐1+  che  lo  infiltrano.    
Questi  farmaci,  legandosi  al  PD1,  ne  bloccano  l’interazione  con  i  ligandi,  quindi  potenziano  le  risposte  delle  cellule  T  e  
aumentano  la  capacità  del  sistema  immunitario  di  uccidere  le  cellule  tumorali.    
 

                                                                                                                       
22
 Nel  1989  alcuni  studiosi  pubblicarono  il  risultato  di  una  ricerca  riguardante  le  diverse  modalità  d'azione  dei  TILs  nel  
melanoma  e  formularono  tre  "comportamenti"  delle  cellule  immunitarie  nei  confronti  del  tumore  primario:  
1. Brisk  (tradotto  "vivaci",  ma  in  alcuni  referti  è  anche  presente  il  termine  "efficaci"):  i  TILs  sono  presenti  nello  del  
tumore,  o  lungo  i  suoi  margini  di  invasione; I  pazienti  con  TILs  Brisk  avevano  una  prognosi  estremamente  favore-­‐
vole;  
2. Non  Brisk  (tradotto  "non  vivaci",  ma  in  alcuni  referti  è  presente  anche  il  termine  "non  efficaci"):  i  TILs  sono  pre-­‐
senti  focalmente  al  centro  del  tumore  o  parzialmente  lungo  i  margini  di  NON-­‐invasione.  I  pazienti  con  TILs  non  
brisk  avevano  una  prognosi  non  ottimale  
3. Assente:  linfociti  non  visibili  oppure  linfociti  visibili  ma  che  non  interagiscono  con  le  cellule  di  melanoma.  Esem-­‐
pio:   linfociti   presenti   nel   nodulo   tumorale   ma   arrangiati   in   maniera   perivenulare   o   in   bande   fibrose   nella   matrice  
extracellulare  del  tumore  ma  non  nella  cellula  stessa.  I  pazienti  con  TILs  assenti  avevano  una  scarsa  prognosi.  
 19b.  PATOLOGIA  DELLA  PLEURA  
 
ANATOMIA  DELLA  PLEURA  
 
La  pleura  è  una  membrana  sierosa  di  origine  mesodermica  che  riveste  il  polmone  e  in  condizioni  fisiologi-­‐
che  è  lucente  e  trasparente;  è  formata  da  un  foglietto  viscerale  e  uno  parietale.  La  pleura  viscerale  riveste  il  
polmone  addentrandosi  nelle  fessure  interlobari  e  nell’ilo  dove  si  riflette  per  formare  la  pleura  parietale,  
che  è  distinta  in  tre  parti  
• costale,  che  aderisce  alle  costole;  
• mediastinica,  che  si  trova  medialmente  verso  il  cuore;  
• diaframmatica,  che  si  trova  lungo  il  diaframma.  
Istologicamente,  la  pleura  è  costituita  da:  
• un  sottile  strato  di  tessuto  connettivo,  più  o  meno  variabile,  contenente  all’interno  uno  strato  di  
fibre  elastiche  interposto  tra  due  strati  di  connettivo  più  lasso.   Oltre  al  collagene  e  all’elastina  (evi-­‐
denziata  dalla  colorazione  di  Verhoeff23)  sono  presenti  vasi  e  fibroblasti;  
• cellule  mesoteliali24,  disposte  in  un  singolo  strato,  di  forma  appiattita  o  cubica.  
Le   cellule   mesoteliali   sono   particolarmente   sensibili   a   qualsiasi   tipo   di   insulto   che   coinvolga   la  
pleura   e   quindi   tendono   facilmente   a   desquamare.   Il   tessuto   mesoteliale   ha   tuttavia   una   grande  
capacità  reattivo-­‐rigenerativa  che  si  manifesta  sia  con  una  rigenerazione  con  migrazione  centripeta  
delle   cellule   mesoteliali   periferiche   verso   le   aree   erose,   sia   grazie   alla   capacità   dei   fibroblasti   sotto-­‐
mesoteliali  di  differenziarsi  in  vere  e  proprie  cellule  mesoteliali.  In  questo  processo  differenziativo,  i  
fibroblasti  acquisiscono  le  stesse  capacità  funzionali  e  le  stesse  caratteristiche  immunocitochimiche  
delle  cellule  mesoteliali.  Questo  spiega  le  difficoltà  diagnostiche  che  si  possono  incontrare  dal  pun-­‐
to  di  vista  morfologico  e  immunocitochimico  tra  un  processo  reattivo  e  una  neoplasia  maligna.  
Gli  strati  della  pleura  viscerale  sono:  
• il  mesotelio  del  foglietto  viscerale,  
• il  connettivo  sottomesoteliale,  
• lo  strato  di  fibre  elastiche,  
• il  tessuto  connettivo  con  rare  fibre  elastiche,  
• gli  alveoli.  
Gli  strati  della  pleura  parietale  sono:  
• il  mesotelio  del  foglietto  parietale,  
• il  connettivo  sottomesoteliale  (fibroadiposo),  
• lo  strato  di  fibre  elastiche,  
• il  tessuto  muscoloscheletrico  della  parete  to-­‐
racica.  
Come   già   visto   nella   stadiazione   dei   tumori   del   pol-­‐
mone,   si   parla   di   invasione   della   pleura   (viscerale   o  
parietale)   se   viene   superato   lo   strato   di   fibre   elasti-­‐
che.  

                                                                                                                       
23
 Il  metodo  di  Verhoeff  è  una  colorazione  specifica  per  le  fibre  elastiche  (in  particolare  per  la  proteina  elastina)  
24
 Sono  caratterizzate  da:  citoplasma  eosinofilo  a  bordi  netti  e  nuclei  regolari  e  di  aspetto  vescicoloso.  Alla  microscopia  
elettronica  sono  unite  tra  loro  da  tight  junction  e  desmosomi  mentre  sulla  superficie  apicale  sono  presenti  sottili  mi-­‐
crovilli.   Nel   citoplasma   ci   sono   ribosomi,   RER   e   mitocondri,   e   filamenti   intermedi   in   sede   perinucleare   (vimentina   e   ci-­‐
tocheratina).  
 PATOLOGIA  POLMONARE  DA  ESPOSIZIONE  ALL’ASBESTO  
 
L’inalazione  di  polveri  di  asbesto25  (minerale  a  struttura  fibrosa)  è  correlata  all’insorgenza  sia  di  una  malat-­‐
tia  cronica  denominata  asbestosi  (rientra  tra  le  pneumoconiosi26)  sia  di  neoplasie  dell’apparato  respirato-­‐
rio,  in  particolare  del  mesotelioma  pleurico  (ma  anche  del  carcinoma  del  polmone).  
 
ASBESTOSI  
L’asbestosi   è   una   pneumoconiosi   caratterizzata   da   fibrosi   interstiziale   diffusa   e   bilaterale   che   all’inizio  
coinvolge  soprattutto  i  lobi  polmonari  inferiori  e  la  pleura,  e  con  il  tempo  tende  a  estendersi  al  resto  del  
parenchima.  Si  manifesta  con  i  sintomi  ingravescenti  della  fibrosi  polmonare.  
Condizione  essenziale  per  l’insorgenza  della  malattia  è  il  raggiungimento  da  parte  delle  fibre  di  asbesto  del-­‐
le  piccole  vie  aeree  distali  e  degli  alveoli27:  i  macrofagi,  alveolari  e  interstiziali,  fagocitano  le  fibre  liberando  
mediatori  chimici  che  determinano  una  diffusa  infiammazione  interstiziale,  la  proliferazione  dei  fibrobla-­‐
sti  e  la  produzione  di  collagene,  con  conseguente  fibrosi  interstiziale.  
Il  quadro  risulta  caratterizzato  da  interessamento  sia  del  polmone  sia  della  pleura;  nel  dettaglio  ci  sono:    
• fibrosi   diffusa,   fine  e   reticolare  (non   nodulare)   dell’interstizio   polmonare:  interessa   inizialmen-­‐
te   i   bronchioli   respiratori   e   poi   si   estende   agli   alveoli   (soprattutto   subpleurici)   e   all’interstizio,   ge-­‐
nerando  la  scomparsa  degli  spazi  alveolari28.  Il  grado  di  fibrosi  è  variabile,  in  relazione  alla  durata  
dell’esposizione  (da  modesta  a  molto  marcata,  fino  alla  produzione  di  aspetti  honey  combing);  
• fibrosi   pleurica   viscerale   diffusa,   che   interessa   prevalentemente   i   lobi   inferiori   del   polmone;  a  
livello  delle  scissure  i  foglietti   viscerali   si   fondono,   e   quando   il   quadro   è   avanzato,   è  interessata  an-­‐
che  la  pleura  parietale  e  possono  fondersi  i  foglietti  parietale  e  viscerale,  
• presenza   di   placche   pleuriche   parietali   macroscopiche   (aree   di   ispessimento   madreperlacee  ri-­‐
levate):  in  questo  caso  la  fibrosi  è  talmente  estesa  da  contenere  all’interno  depositi  calcifici.  
La   diagnosi   di   certezza   viene   fatta   con   l’identificazione   dei   corpi   dell’asbesto29  nel  citoplasma  dei  macro-­‐
fagi:   sono   corpuscoli   costituiti   da   frammenti   di   fibre   sulle   cui   estremità   si  
stratificano  proteine  ed  emosiderina  (tipica  forma  “a  bacchetta  di  tamburo”).  
Sono   ben   evidenti,   di   colore   marrone   dorato   e   facili   da   individuare   al  
microscopio   a  causa   della   loro   grandezza  (talora  si  ritrovano  anche  i  cosid-­‐
detti   corpi   ferruginosi,   costituiti   solo   dal   deposito   proteico-­‐emosiderinico,  
senza  la  fibra).  Essi  tendono  ad  aumentare  con  il  progredire  della  fibrosi.  
Se   non   ben   visibili,   si   può   utilizzare   una   colorazione   che   metta   in   evidenza   il   ferro,   dato   che   ne   sono   pesan-­‐
temente  ricoperti  (ne  rende  la  superficie  blu).  Ad  oggi  esistono  anche  delle  metodiche  chimiche,  utilizzate  
in  medicina  legale,  per  evidenziare  i  corpi.  I  corpi  dell’asbesto  si  possono  trovare  nell’espettorato.  
Se  non  ci  sono  i  corpi  dell’asbesto,  il  quadro  va  in  diagnosi  differenziale  con  la  fibrosi  polmonare.  
                                                                                                                       
25
 L’ambiente  in  cui  principalmente  si  produce  asbesto  è  rappresentato  dalle  fabbriche  di  amianto:  pertanto  i  lavora-­‐
tori   che   vi   operano   sono   i   soggetti   a   maggior   rischio   (esposizione   professionale).   Anche   le   famiglie   sono   a   rischio  
(esposizione  paraprofessionale)  in  quanto  i  lavoratori  portano  a  casa  indumenti  contaminati  e  trasmettono  particelle  
di  amianto  con  la  respirazione.  
26
  Non   saranno   affrontate   le   pneumoconiosi,   per   due   motivi:   nel   nostro   territorio   non   sono   frequentissime;   e   ad    
ognuno    di    questi    agenti  (asbesto,  berillio,  silice)  corrispondono    quadri    polmonari    leggermente    differenti,  accomu-­‐
nati  dalla  fibrosi.  In  generale  la  più  frequente  è  l’asbestosi  
27
  La   forma   serpentina   è   più   flessibile   e   solubile   e,   pertanto,   facilmente   rimossa   dall’apparato   ciliare;   gli   anfiboli,   al  
contrario,  sono  rigidi  e,  frammentandosi,  formano  veri  e  propri  aghi  in  grado  di  penetrare  tra  le  cellule  epiteliali  alveo-­‐
lari  e  nell’interstizio.  
28
  Le   aree   di   fibrosi,   soprattutto   nelle   fasi   più   avanzate,   si   alternano   ad   aree   di   enfisema.   Ciò   accade   perché   la   pleura,  
fibrotizzando,  stira  il  parenchima  polmonare,  creando  di  conseguenza  spazi  aerei  all'interno  dello  stesso.    
29
 È  possibile  anche  identificare  mediante  microscopio  a  luce  polarizzata,  gli  aghi  di  asbesto.  
MESOTELIOMA  PLEURICO  
Il   mesotelioma   maligno   è   un   tumore   che   origina   dal   mesotelio   della   pleura,   del   peritoneo,   del   pericardio   e  
della  tunica  vaginalis  del  testicolo:  il  mesotelioma  pleurico  rappresenta  la  forma  più  comune.    
Tra  i  fattori  di  rischio  ci  sono  l’esposizione  all’asbesto  e  le  radiazioni;  il  fumo  non  aumenta  il  rischio.  
Dal  punto  di  vista  clinico  si  manifesta  con  progressiva  dispnea,  dolore  toracico  di  solito  unilaterale,  tosse,  
febbre,  malessere,  mialgia  e  perdita  di  peso.  
 
Aspetto  macroscopico  
Il  mesotelioma  può  coinvolgere  sia  la  pleura  parietale   sia  quella  visce-­‐
rale  e  può  assumere  una  morfologia  variabile:  
• all’inizio  si  presenta  sotto  forma  di  piccoli  noduli  multipli  gial-­‐
lo-­‐grigiastri,   indistinguibili   da   una   semplice   reazione   fibrosa  
della   pleura,   che   possono   originare   da   uno   o   entrambi   i   fo-­‐
glietti,  
• con   il   passare   del   tempo,   i   noduli   confluiscono   creando   delle  
placche  dure,  
• in   fase   avanzata   la   pleura   è   diffusamente   ispessita   e   solida  
tanto   da   obliterare   il   cavo   pleurico   e   incarcerare   ab   estrinseco  
i  polmoni;  in   alcuni   punti   può  esserci   anche  la   fusione   della  
pleura   parietale   e   viscerale.   In   questa   fase,   a   differenza   di  
quella  iniziale,   è   evidente   che   si  tratti  di   una   lesione   neopla-­‐
stica  (infatti  le  pleuriti  croniche  non  danno  simili  quadri).  
Il   mesotelioma   infiltra   anche   il   parenchima   polmonare   in   maniera   diffusa,   come   una   fibrosi.   In   sintesi,  
l’aspetto  macroscopico  non  è  caratteristico  e  può  essere  reperto  nel   carcinoma   primitivo   del   polmone,  
nelle  metastasi  e  nei  linfomi  che  interessano  la  pleura.  
 
Aspetto  microscopico  
Il   mesotelioma   pleurico   è   classificato   istologicamente   in   base   alla   crescita;   può   presentare   un   patter   di   cre-­‐
scita:  
• bifasica  (caratteristica  del  mesotelioma,  ma  non  frequente),  se  presenta   una   componente   epitelia-­‐
le  e  una  mesenchimale:   non   è   un   tumore   misto   ma   sono   semplicemente   due   aspetti   di   crescita  
della   stessa   cellula.   È   molto   facile   far   diagnosi  ma  questo   pattern   di   crescita   non   è   molto   fre-­‐
quente;  
• pura,  che  può  essere:  
o di   tipo   epiteliale:   è   la   variante   più   comune   del  
mesotelioma   (comprende   le   varianti   tubulo-­‐
papillare,   deciduoide,   a   cellule   chiare   e   a   piccole  
cellule).   Assomiglia   all'adenocarcinoma   sia   per   il  
pattern   architetturale   sia   per   la   morfologia   cellula-­‐
re,   infatti   cresce   formando   strutture   solide,   ghian-­‐
dolari,   papillari,   tubulo-­‐papillari,  ed  è  costituito  da  
cellule  poliedriche  e  moderatamente  atipiche  (dif-­‐
ficilmente   raggiungono   un'atipia   estrema   come  
nell'adenocarcinoma   polmonare).    
Al   microscopio   elettronico,  si  osserva  che  la  cellule  mesoteliale  possiede  molti   microvilli  (ma  
oggi   tale   è  sostituita  dall'immunoistochimica,   c he   è   più   pratica  e  facile);  
 o di   tipo   mesenchimale   (sarcomatoide;   include   le   varianti   de-­‐
smoplastica   e   linfocistoide).   E’   formato   da   cellule   fusate   con  
atipia   variabile  e  organizzate  in  fasci   (ovvero   gruppi   di   cellule  
che   corrono   nella   stessa   direzione)   o   in   maniera   storiforme  
(se  crescono  a  raggiera  attorno  ad  un  core   centrale   di  stroma  
connettivale;   aspetto   di   crescita   già   visto   per   i   tumori   dei  
tessuti   molli).  
Possono   esserci   cambiamenti   metaplastici   dello   stroma   connettivale   in   tessuto   muscolare   li-­‐
scio,  cartilagineo,   adipose  o  qualunque  altro  tessuto   di   origine   mesenchimale.  
 
Problemi  diagnostici  
Come  accennato,  i   due   grandi   problemi   nella   diagnosi   del   mesotelioma  sono:  
• differenziare  una  lesione  pleurica   reattiva   da  una   neoplastica30;  infatti  il  mesotelio,  in  caso  di  ver-­‐
samenti  cronici,  risponde  con  l’iperplasia;  
• differenziare  una  lesione  neoplastica  primaria  (mesotelioma)  da  metastasi  pleuriche  di  altri  tumori  
(adenocarcinoma   polmonare   metastatico,   carcinoma   polmonare   indifferenziato   a   piccole   cellule,  
linfoma,  melanoma  metastatico).  Queste  diagnosi  di  metastasi  devono  essere  escluse.  
La   diagnostica   differenziale   delle   neoplasie   pleuriche   è   resa   particolarmente   difficoltosa   dalle   caratteristi-­‐
che  dei  campioni  che  più  spesso  arrivano  al  patologo,  cioè  i  versamenti  pleurici  e  le  biopsie  toracoscopi-­‐
che,  che  possono  presentare  un  serie  di  problematiche  come  ad  esempio  le  piccole  dimensioni  o  gli  artefat-­‐
ti  da  compressione.  
In  alcuni  casi  la  morfologia  della  neoplasia  è  sufficiente  per  un  orientamento  diagnostico,  ma  in  gran  parte  
delle   situazioni,   invece,   sia   in   presenza   di   biopsie   sia,   soprattutto,   di   versamenti,   la   sola   valutazione   morfo-­‐
logica  non  basta  per  dare  indicazione  di  primitività.  È  quindi  opportuno  confermare  la  natura  della  neopla-­‐
sia   mediante   un   pannello   di   reazioni   immunoistochimiche.   Sfortunatamente   non   esiste   un   singolo   anticor-­‐
po  che  consenta  di  distinguere  univocamente  e  costantemente  cellule  epiteliali  da  cellule  mesoteliali:  per  
questa  ragione  si  raccomanda  l’uso  di  almeno  due  marcatori  mesoteliali  ed  epiteliali.  
Tra   i   marker  mesoteliali   ricordiamo   la  calretinina,   che   co-­‐
lora   sia   il   nucleo   sia   il   citoplasma,   le   citocheratine   5   e   6   (il  
mesotelio   è   positivo   alle   citocheratine   in   tutti   i   suoi  
fenotipi,   compreso   quello   a   cellule   fusate),  WT1.    
Per   esempio,   nella   diagnosi   differenziale   tra   un   mesote-­‐
lioma  e  un  carcinoma  del  polmone  periferico  che  ha  inte-­‐
ressato   la   pleura,   il   criterio   principale   è   l’espressione   del  
TTF1  che  il  mesotelioma  non  esprime;  altri  marcatori  epi-­‐
teliali  sono  HER2  (per  le  metastasi  di  carcinoma  mamma-­‐
rio)   o   CDX2,   CK   7,   CK20   (per   le   metastasi   di   adenocarci-­‐
noma  del  colon).  
Anche   alcune   tecniche   istochimiche   possono   essere   utili  
per  la  diagnosi  differenziale.  
 
 
                                                                                                                       
30
 Ci  sono  delle  situazioni  in  cui  questa  DD  non  è  facile:  per  esempio  se  si  ha  una  pleurite  essudativa,  l'essudato   è  ric-­‐
co   di   proteine   e   quindi   di   fibrina.   Sotto   la   fibrina   ci   sono   gruppi   di   cellule   che   formano   una   ghiandola,  il   quesito,  
molto   difficile   da   risolvere,   è   capire   se   le   gjiandole   sono   reattive   alla   fibrina   o   sono   l'iniziale   proliferazione   neo-­‐
plastica.   Questo   è   un   problema   perché   non   ci   sono   criteri   morfologici   certi.  
CASO   CLINICO  
Anamnesi  
• Uomo,   1938.  
• Non   fumatore  
• Importante   calo   ponderale  
• Versamento   pleurico   massivo   dx  
Poiché  la  radiologia  e  la  clinica  non  sono  dirimenti,  viene  effettuata  una  biopsia  della  pleura   parietale   (non   c'è   scrit-­‐
to   se   c'è   storia   di   rischio   per   mesotelioma,   cosa   che   andrebbe   sempre   scritta).  
 
Esame  istologico  
• La   biopsia   è   fatta   di   piccoli   frustolini,   e  si  vede   tessuto   molto   rosa   (connettivo).  
• A   forte   ingrandimento   vediamo   una   componente   molto   cellulata,   ci   sono   cellule   stellate   che   sembrano  
fibroblasti   attivati.   In   alcuni   punti   della   biopsia   ci  sono   gruppi   di   cellule   grandi,   con   citoplasma   eosino-­‐
filo   con   moderata   atipia   nucleare.   Sono   cellule   che   infiltrano   la   pleura  o  cellule  attivate  inglobate  nella  
proliferazione    fibrosa?  
• Si   cerca     qualcosa     di   simile   negli   altri   pezzettini   della   biopsia   e   si   trova   un'area     più     cellulata   con   tanti    
gruppi  di  cellule,  come   quelli   di   prima,   che   formano   nidi   solidi   e   ghiandole:  c’è  una  differenziazione   in   sen-­‐
so  ghiandolare;   non  ci  sono  quindi   dubbi   che   sia   un'infiltrazione.  
• Le   cellule   non   hanno   atipia   estrema   ma   si  vedono   anche   zone  con  emosiderina  (se  si  facesse  il  Perl    sa-­‐
rebbe  tutto  blu).  
La  DD  è  tra:  
• mesotelioma   epiteliale,  
• adenocarcinoma   polmonare,  
• adenocarcinoma   primitivo   in   altra   sede.  
Avendo   scarsa   atipia   e   crescita   regolare   la  prima  ipotesi  è  un   carcinoma   primitivo   della   pleura.   Poi   si   fa   immu-­‐
noistochimica   con  la    calretinina  (negativa)  e  con   TTF-­‐1  si  (intensamente   positivo).  
La   diagnosi   è  metastasi   di   adenocarcinoma   di   verosimile   carcinoma   polmonare   (potrebbe   essere   anche   della  
tiroide   al   limite...).  
 
 20.  PATOLOGIA  DEL  CUORE  
 
 
Il  ruolo  del  patologo  nella  patologia  cardiaca  appartiene  soprattutto  alla  sala  settoria.  Le  biopsie  cardiache  
sono  eseguite  invece  nell’ambito  della  surgical  pathology,  strettamente  correlata  al  trapianto  di  cuore  (sia  
nel  pre-­‐operatorio  sia  nel  post-­‐operatorio  per  il  rischio  di  rigetto).  
 
ESAME  DELLA  CAVITÀ  TORACICA  AL  RISCONTRO  DIAGNOSTICO  
 
L’accesso  alla  cavità  toracica  è  possibile  solo  in  seguito  alla  ri-­‐
mozione   dello   sterno,   previo   taglio   delle   articolazioni   sterno-­‐
clavicolari  e  delle  cartilagini  costali.    
L’osservazione   macroscopica   è   un   momento   fondamentale   del  
riscontro  diagnostico  e,  in  sede  toracica,  permette  di  esamina-­‐
re   l’aia   cardiaca,   le   cavità   pleuriche   e   il   timo   (soprattutto   nel  
bambino),  valutando  il  rapporto  in  situ  tra  gli  organi,  correlato  
all’età  del  paziente.  
Nel   torace   adulto   si   comincia   dall’asportazione   del   cuore   e,  
successivamente,  dei  polmoni;  se  si  sospettano  problematiche  
di   natura   genetica   a   carico   dell’apparato   cardiovascolare,   è  
preferibile  asportare  il  preparato  cuore-­‐polmone,  così  da  valu-­‐
tare  nel  complesso  la  presenza  di  malformazioni  vascolari.  
Nel   neonato   e   nel   bambino   è   molto   più   facile   eseguire  
un’eviscerazione  completa  e  studiare  direttamente  il  preparato  
cuore-­‐polmone.  
L’esame  del  cuore  inizia  con  l’apertura  del  pericardio  tramite  un  taglio  a  Y  rovesciata  e  la  valutazione  ma-­‐
croscopica  della  cavità  pericardica  (in  condizioni  normali  contiene  20-­‐30cc  di  liquido  limpido1).  
Sollevando  il  cuore  verso  l’alto,  si  vanno  a  esporre  le  vene  sulla  superficie  posteriore.  Per  isolare  l’organo,  si  
sezionano  le  porzioni  intrapericardiche  dei  vasi  che  affluiscono  e  partono  da  esso,  in  ordine:  vena  cava  infe-­‐
riore,  vene  polmonari  sinistra  e  destra,  vena  cava  superiore,  aorta  e  arteria  polmonare  (si  segue  la  direzione  
del  flusso  di  sangue).    
Dopo  la  separazione  del  pericardio  e  l’isolamento  del  cuore  si  valuta:  
• peso:  fornisce  un’informazione  immediata  sulla  presenza  di  un’anomalia  cardiaca.  Il  range  di  nor-­‐
malità  varia  con  l’età  e  in  base  a  sesso,  massa  corporea,  grado  di  attività  fisica  e  stato  di  salute.  I  va-­‐
lori  normali  oscillano  tra  270-­‐310  g  nell’uomo  adulto  (sono  inferiori  nelle  donne).  Nel  bambino,  il  
peso  del  cuore  normale  non  supera  10  g  di  massa  cardiaca/  kg  peso  corporeo.  
• forma;    
• dimensioni  (diametro  longitudinale,  trasversale  e  antero-­‐posteriore)  rapportate  ai  valori  presenti  in  
tabelle  di  riferimento  per  un  cuore  sano;  
• esame  delle  coronarie  nel  decorso  subepicardico:  permette  di  valutare  la  presenza  di  placche  ate-­‐
romasiche  e  percepire  le  calcificazioni.  
 
 
 

                                                                                                                       
1
 In  caso  di  versamento  pericardico,  il  liquido  è  opaco  in  presenza  di  essudato  o  limpido  se  è  presente  un  trasudato.  
Il  passo  successivo  consiste  nella  valutazione  delle  cavità  cardiache,  che  vengono  sezionate  con  un  ordine  
preciso:  
• apertura  dell’atrio  destro  con  taglio  longitudinale  che  si  porta  dalla  vena  cava  superiore  alla  inferio-­‐
re    (gli  osti  delle  due  vene  cave  si  trovano  sulla  stessa  linea).L’atrio  di  destra  ha  una  parete  molto  
sottile;  
• apertura  del  ventricolo  destro  lungo  il  margine  acuto  del  cuore:  permette  di  valutarne  lo  spessore  e  
di  osservare  la  valvola  atrioventricolare;  
• apertura  della  camera  di  efflusso  dalla  punta  del  cuore  alla  valvola  polmonare  (conclude  l’apertura  
delle  sezioni  destre  del  cuore);  
• apertura  dell’atrio  sinistro  attraverso  lo  sbocco  di  ognuna  delle  vene  polmonari;  
• apertura   del   ventricolo   sinistro   lungo   il   margine   ottuso:   permette   di   valutare   spessore   e   valvola  
atrioventricolare;  
• apertura   della   camera   di   efflusso   con   taglio   rasente   al   setto   interventricolare:   si   deve   sacrificare  
l’arteria  polmonare  per  arrivare  alla  sezione  dell’aorta  intrapericardica.  
Le   informazioni   fondamentali   da   ottenere   riguardano   lo   stato   delle   camere   cardiache   e   lo   spessore  
dell’endocardio,  nonché  lo  stato  delle  valvole,  per  definire  la  presenza  di  patologie  evidenti  in  atto.  
Infine   l’apertura   dell’aorta   permette   l’osservazione   delle   valvole   semilunari   aortiche   e   l’imbocco   delle   arte-­‐
rie  coronarie  (potrebbe  non  essere  pervio  per  la  presenza  di  una  placca  all’imbocco  dell’ostio  coronarico).  
Le  arterie  coronarie  vengono  tagliate  grazie  all’utilizzo  di  forbici  estremamente  sottili  ma,  visto  che  il  dia-­‐
metro  dei  vasi  diminuisce  progressivamente,  si  segue  l’andamento  dei  tronchi  principali  delle  due  corona-­‐
rie,  senza  osservare  le  fini  ramificazioni  che  partono  da  esse.  Quando  i  rami  collaterali  hanno  un  lume  trop-­‐
po  ridotto,  si  eseguono  tagli  trasversali  che  saranno  osservati  in  un  secondo  momento  al  microscopio.  
L’approccio  trasversale  permette  di  apprezzare  anche  un  trombo  di  recente  formazione  (che  si  correrebbe  
il  rischio  di  alterare  se  il  vaso  fosse  tagliato  con  le  forbici).  
 
 

 
 
 
 
 
 
 
 PATOLOGIA  CARDIACA  
 
La  maggior  parte  delle  patologie  cardiache  ha  una  diagnosi  chiara  anche  ante-­‐mortem.  
Il  riscontro  diagnostico  effettuato  sul  cuore  è  particolarmente  indicato  qualora  un  paziente  vada  rapida-­‐
mente  incontro  a  morte  improvvisa,  non  pienamente  giustificata  dalla  storia  clinica.  
Le  principali  patologie  cardiache  di  interesse  per  il  patologo  sono:  
• cardiopatia  ischemica,  tipica  del  paziente  adulto;  
• patologia  delle  valvole  cardiache;  
• patologie  primitive  del  miocardio,  di  frequente  riscontro  nel  bambino.  
 
CARDIOPATIA  ISCHEMICA  
 
La  cardiopatia  ischemica  è  la  patologia  più  frequente  dell’adulto,  associata  a  occlusione  o  riduzione  critica  
del  lume  della  coronaria.  
Sedi  elettive  di  ostruzione  sono  rappresentate  dall’arteria  discendente  anteriore,  dall’arteria  circonflessa  o  
dal  tronco  principale  dell’arteria  coronaria  destra.  
Dal  punto  di  vista  eziologico,  la  cardiopatia  ischemica  è  favorita  da:  
• riduzione  dell’afflusso  di  sangue  per  una  lesione  aterosclerotica  o  per  un  evento  tromboembolico  
acuto  (cause  più  frequenti).    
Cause  rare  che  provocano  la  riduzione  dell’afflusso  di  sangue  alle  coronarie  includono:  
1. patologie  infiammatorie  (per  esempio,  in  corso  di  panarterite  nodosa):  l’infiltrato  infiammato-­‐
rio  provoca  ispessimento  del  vaso  e  ostruzione;  
2. aneurisma   dissecante   dell’aorta   intrapericardica:   la   dissecatio   aortica,   cioè   l’ingresso   di   sangue  
tra  media  e  avventizia  attraverso  una  lacerazione  endoteliale,  può  occludere  gli  osti  coronarici;  
3. origine  anomala  delle  coronarie  e  alterazione  del  flusso;  
4. decorso  anomalo  intramurale  o  intramuscolare  della  coronaria  discendente  anteriore:  il  danno  
ischemico  può  verificarsi  potenzialmente  a  ogni  fase  sistolica.  
Cause  più  frequenti  di  tromboembolia:  
1. patologia   della   valvola   semilunare   aortica:   l’endocardite   (batterica   o   non   batterica)   può   de-­‐
terminare  il  distacco  di  vegetazioni  che  si  portano  in  una  delle  coronarie,  il  cui  imbocco  è  sopra  
la  valvola;  
2. fibrilazione  atriale  cronica,  predispone  alla  formazione  di  trombi  in  sede  auricolare  (visibili  do-­‐
po  aver  ribaltato  l’auricola),  dove  è  favorita  la  stasi  di  sangue;  
3. patologie   croniche   del   ventricolo   sinistro,   come   aneurismi   o   infarti   pregressi:   favoriscono   la  
formazione  di  trombi  murali;  
• riduzione  della  disponibilità  di  O2    associata  a  grave  anemia  o  avvelenamento  da  CO.  
L’esame  macroscopico  permette  di  apprezzare  due  diversi  tipi  di  patologia  ischemica  del  miocardio:  
• infarto  transmurale:  interessa  l’intero  spessore  della  parete  ventri-­‐
colare.  
È   provocato   da   ischemia   distrettuale   conseguente   all’occlusione  
subtotale   o   completa   di   un   ramo   subepicardico   di   una   coronaria  
(più  frequentemente  coronaria  destra,  discendente  anteriore  e  cir-­‐
conflessa  sinistra).  La  necrosi  determina  un  infarto  segmentario;  
• infarto   subendocardico:   lesione   superficiale   legata   all’ipoperfusione   generalizzata   da   stenosi   coro-­‐
narica  diffusa,  associata  a  riduzione  della  pressione  di  perfusione  o  incremento  delle  richieste  me-­‐
taboliche,  che  non  provoca  necrosi  miocardica.  Di  solito  è  distribuito  su  un  territorio  esteso  che  ec-­‐
 cede   i   limiti   di   uno   dei   rami   maggiori   delle   arterie   coronariche.   Il   riscontro   è   frequente   nel   terzo   in-­‐
terno-­‐metà  interna  del  miocardio  ventricolare  sinistro.    
 
DIAGNOSI  MACROSCOPICA  
Il  quadro  infartuale  si  sviluppa  nel  corso  di  diverse  ore,  progredendo  dall’endocardio  verso  l’eterno.  
Il   danno   macroscopico   causato   dall’infarto   si   apprezza   circa   12   ore   dopo   l’evento   scatenante   (che   coincide  
clinicamente   con   l’insorgenza   di   un’aritmia   o   arresto   cardiaco).   Se   l’anatomopatologo   dovesse   trovarsi   in  
sede   di   riscontro   diagnostico   in   questo   lasso   di   tempo,   potrebbe   realizzare   unicamente   una   diagnosi   di  
esclusione  perché  non  sono  ancora  visibili  alterazioni  del  miocardio.  In  aiuto  alla  diagnosi  in  questo  caso,  
potrebbe  essere  la  presenza  di  una  coronaria  occlusa.    
L’evoluzione  del  danno  si  articola  in  3  fasi:  
• fase  di  necrosi  ischemica;  
• fase  della  riparazione  cellulare  (fase  infiammatoria);  
• fase  cicatriziale.  
La   necrosi   dei   miocardiociti   si   associa   a   liberazione   degli   enzimi   citoplasmatici,   ancor   prima   che   il   danno  
macroscopico   determini   un’alterazione   morfologica.   Tra   questi,   l’enzima   lattico   deidrogenasi   può   essere  
rilevato  tramite  Nitro  Blu  Tetrazolio  già  a  3  ore  dall’evento  ischemico.    
Questa   metodica   prevede   di   immergere   una   sezione   trasversale   del   cuore   in   una   soluzione   dove   avviene  
una  reazione  enzimatica,  in  presenza  di  LDH,  che  determina  un  viraggio  di  colore  del  miocardio  verso  il  blu.    
Il   danno   alla   cellula   miocardica   si   associa   a   una   pallida   colorazione   del   tessuto,   scarsamente   positivo   alla  
LDH.  
La   verifica   istologica   dopo   Nitro-­‐BT   non   è   sempre   necessaria,   se   esistono   informazioni   sufficienti   per   indivi-­‐
duare  la  causa  del  decesso  (per  esempio  occlusione  della  coronaria  nella  zona  di  colorazione  pallida).  
Se   l’autopsia   è   realizzata   dopo   che   il   danno   necrotico   ha   avuto   il   tempo   di   provocare   alterazioni   macrosco-­‐
piche  visibili,  non  è  necessario  realizzare  la  colorazione  NitroBT  ma  è  sufficiente  osservare  il  campione.    
• Tra   le   12-­‐48   h   successive   all’infarto,   la   prima   alterazione   visibile   è   la   comparsa   di   un’area   pallida   di  
colore  giallastro  (corrispondente  alla  sede  di  ischemia),  conseguenza  della  necrosi  coagulativa.    
• Dopo   3-­‐5   giorni   (e   fino   a   un   massimo   di   10   giorni),   hanno   inizio   i   processi   di   riparazione,   con   la  
comparsa  di  un  infiltrato  infiammatorio  che  procede  dalla  periferia  dell’area  lesa  fino  alla  zona  cen-­‐
trale.  L’infiltrato  granulocitario  tipico  della  fase  acuta  permette  la  digestione  del  tessuto  necrotico,  
in  assenza  di  una  vera  e  propria  risposta  immunitaria.  
All’infiltrato  si  associano  iperemia  e  neoangiogenesi,  a  circoscrivere  l’area  necrotica  che,  in  perife-­‐
ria,  diventa  rossa  e  si  forma  una  lesione  anulare  in  corrispondenza  del  tessuto  di  granulazione.    
In  un  secondo  momento  la  reazione  infiammatoria  si  organizza  e  vede  la  partecipazione  di  linfociti  e  
plasmacellule;   l’area   gialla   centrale   regredisce   progressivamente   mentre   l’anello   rossastro   si  
espande.  
• Dopo  14  giorni  compare  il  tessuto  cicatriziale  nella  sede  in  cui  è  stato  rimosso  il  tessuto  necrotico:  
la  lesione  assume  un  aspetto  bianco-­‐giallastro,  per  diventare  definitivamente  bianco-­‐grigiastra  do-­‐
po  2-­‐6  settimane  quando  la  cicatrice  sostituisce  completamente  il  parenchima  danneggiato.  
 
 
 
 
 
 
 
DIAGNOSI  MICROSCOPICA  
Nelle  prime  ore  successive  all’infarto,  solo  il   microscopio  elettronico  è  abbastanza  sensibile  da  evidenziare  
alterazioni,  tuttavia  il  suo  utilizzo  non  è  compatibile  con  i  tempi  di  realizzazione  dell’autopsia  dopo  un  de-­‐
cesso2,  dichiarato  almeno  24  ore  dopo  che  il  cuore  ha  smesso  di  battere.    
Inoltre,   avrebbe   poco   senso   identificare   il   danno   dalle   alterazioni   degli   organelli   citoplasmatici,   quando   per  
la  diagnosi  di  infarto  è  sufficiente  identificare  poche  ma  tipiche  alterazioni  strutturali  del  muscolo.    
Un  infarto  acuto  non  è  identificabile  Al  MO  nelle  prime  12  ore.  
• A  12-­‐24  ore  dall’evento,  è  possibile  valutare  la  necrosi  coagulativa  delle  fibre  miocardiche,  associa-­‐
ta   all’ipereosinofilia3   delle   miocardiociti;   il   nucleo   delle   cellule   diventa   picnotico   e   perde   la   sua  
normale  struttura.  
• Dopo  2-­‐3  giorni  è  possibile  evidenziare  l’accumulo  di  granulociti  neutrofili  alla  periferia  della  zona  
infartuata,  spesso  interposti  a  fibre  muscolari  adiacenti.  
• 5-­‐7  giorni  dopo  i  neutrofili  sono  progressivamente  sostituiti  dai  macrofagi,  il  cui  ruolo  è  di  fagocita-­‐
re  il  materiale  necrotico.  A  questo  si  associa  la  proliferazione  dei  fibroblasti.  
• La   fase   finale   del   riassorbimento   (a   2-­‐8   settimane)   prevede   la   deposizione   del   tessuto   fibroso,   con  
la   comparsa   di   tessuto   cicatriziale   irregolare   (la   cicatrice   fibrosa   è   visibile   macroscopicamente):   il  
connettivo   depositato   è   evidenziato   grazie   alla   colorazione   tricromica   di   Mallory,   che   lo   colora   in  
blu;  al  contrario,  le  fibre  muscolari  assumono  il  colore  rosso.    
I  fenomeni  autolitici  che  iniziano  abbondantemente  dopo  le  24  ore  (tempo  in  cui  viene  realizzato  il  riscon-­‐
tro  diagnostico)  possono  determinare  l’insorgenza  di  alterazioni  non  vitali,  cioè  non  presenti  quando  il  pa-­‐
ziente  era  ancora  in  vita  ma  in  un  secondo  momento,  per  via  delle  alterazioni  enzimatiche  indotte  dal  de-­‐
cesso.  
È  opportuno  realizzare  un  prelievo  e  un  campionamento  corretto  per  facilitare  la  diagnosi:  la  presenza  di  
infiltrato  infiammatorio  può  portare  a  un  errore  diagnostico,  se  non  associato  all’identificazione  delle  fibre  
necrotiche,  unico  strumento  di  diagnosi  differenziale  rispetto  ad  una  malattia  infiammatoria  cardiaca.  
Anche  l’aspetto  macroscopico  aiuta  nella  diagnosi  differenziale.  

 
 
                                                                                                                       
2
 Il  decesso  viene  documentato  attraverso  l’ECG,  che  deve  mostrare  un  tracciato  isoelettrico  per  almeno  24  ore,  tali  da  
escludere  casi  di  morte  apparente.    
3
 Le  fibre  muscolari  sono  normalmente  eosinofile  per  la  presenza  di  miosina.  
DIAGNOSI  DI  INFARTO  POST-­‐RIVASCOLARIZZAZIONE  
Le  tecniche  moderne  di  riperfusione  del  muscolo  cardiaco  infartuato  hanno  permesso  di  ridurre  la  mortali-­‐
tà,  l’estensione  ed  (in  parte)  le  complicanze  dell’infarto.    
L’angioplastica   o   coronaroplastica   (PTCA)   insieme   alla   terapia   trombolitica   garantiscono   una   rapida   rivasco-­‐
larizzazione  del  miocardio,  migliorando  la  prognosi.  Se  queste  strategie  dovessero  rivelarsi  poco  efficaci,  in  
seguito  al  decesso,  il  patologo  osserverebbe  in  sede  autoptica  un  cuore  post-­‐rivascolarizzazione.  
Questo  reperto  è  molto  più  frequente  rispetto  all’evoluzione  naturale  della  malattia  non  trattata.    
L’aspetto  macroscopico  e  microscopico  appare  più  vistosamente  emorragico  (piccoli  vasi  iperemici  circon-­‐
dati  da  emorragia),  per  via  del  danno  anossico  diffuso  a  seguito  della  riperfusione.  
Un  elemento  caratteristico  è  rappresentato  dalla  necrosi  a  bande  di  contrazione4  delle  miocellule:  bande  
ipereosinofile  costituite  dall’aggregazione  delle  componenti  contrattili  del  miocardiocita.  
Complicanze  dell’infarto  
Le  complicanze  dell’infarto  sono  di  varia  natura  e  non  tutte  consentono  una  diagnosi  anatomopatologica,  
poiché  non  apprezzabili  macro  e  microscopicamente:  
• l’aritmia  ventricolare  non  è  associata  a  un  quadro  morfologico,  ma  può  essere  ipotizzata  nel  conte-­‐
sto   di   un   infarto   acuto   del   miocardio   a   carico   di   aree   coinvolte   nella   genesi   e   nella   trasmissione  
dell’impulso  elettrico,  soprattutto  se  l’area  infartuata  non  è  così  estesa  da  poter  essere  compatibile  
con   la   causa   di   morte   del   paziente.   Tuttavia,   solo   il   clinico   può   porre   la   diagnosi   certa   di   aritmia  
ventricolare.  
• Stessa   considerazione   vale   per   lo   shock   cardiogeno,   la   cui   diagnosi   non   è   eseguita  
dall’anatomopatologo,   il   cui   ruolo   è   quello   di   trovare   il   substrato   morfologico   tale   da   poter   giustifi-­‐
care  una  diagnosi  più  probabile.  
L’approccio  anatomopatologico  può  essere  invece  applicato  in  caso  di:  
• insufficienza  ventricolare  sinistra:  segno  indiretto  è  il  rimodellamento  cardiaco  (in  presenza  o  me-­‐
no  di  rimodellamento  delle  valvole  cardiache)  in  presenza  di  una  lesione  cicatriziale  ampia;  
• rottura  della  parete  libera  del  miocardio:  in  acuto  provoca  emorragia  intrapericardica5,  visibile  al  
momento  della  sezione  del  pericardio.  Di  solito  non  è  presente  in  caso  di  necrosi  cardiaca  o  durante  
il  riassorbimento  del  tessuto  necrotico;  
• rottura   del   SIV   se   l’infarto   interessa   la   regione   del   setto:   si   associa   alla   comparsa   di   un   canale   di  
comunicazione  tra  i  ventricoli,  come  accade  nelle  patologie  da  difetto  congenito  del  setto.    
Il   maggiore   rischio   di   rottura   coincide   con   la   fase   di   riassorbimento   del   tessuto   necrotico,   alcuni  
giorni  dopo  l’evento  acuto;  
• rottura  dei  muscoli  papillari:  il  muscolo  papillare  va  in  necrosi  (aspetto  uguale  alla  necrosi  della  pa-­‐
rete)  e  può  provocare  insufficienza  valvolare  acuta,  che  può  essere  rapidamente  fatale;  
• aneurismi:  in  presenza  di  infarto  trans-­‐murale,  la  parete  del  ventricolo  si  assottiglia  e  perde  la  ca-­‐
pacità  di  contrarsi  per  via  della  sostituzione  con  tessuto  cicatriziale.  Queste  modifiche  favoriscono  il  
cedimento  della  parete  ventricolare,  che  si  dilata  e  dà  origine  all’aneurisma.    
La  presenza  dell’aneurisma  aumenta  il  rischio  di  trombosi  murale  e,  di  conseguenza,  la  possibilità  
di  eventi  embolici  nel  distretto  polmonare  o  sistemico;  
• pericardite  di  Dressler:  il  tessuto  di  granulazione  formatosi  in  seguito  a  infarto  trans-­‐murale  inte-­‐
ressa  il  foglietto  viscerale  del  pericardio,  determinando  un’area  di  flogosi  ben  delimitata  alla  zona  di  

                                                                                                                       
4 + +
 La  contrazione  dei  miocardiociti  sembra  essere  dovuta  a  una  precoce  perdita  di  funzione  della  Na /K -­‐ATPasi,  che  fa-­‐
vorisce  l’ingresso  massiccio  di  Na  non  bilanciado  dal  K,  con  conseguente  depolarizzazione  e  contrazione.  
5
 A  seguito  di  aneurisma  dell’aorta  intrapericardica,  si  osserva  un  quadro  simile  di  emorragia  intrapericardica.  
 contatto  con  la  ragione  infartuata  (aspetto  che  permette  la  diagnosi  differenziale  con  un  processo  
infiammatorio  diffuso);  
• perforazione  cardiaca:  rottura  del  cuore  che  provoca  un  massivo  versamento  pericardico.  
Nessuna  di  queste  complicanze  si  verifica  prima  di  una  settimana  dall’evento  acuto.  
 
PATOLOGIE  VALVOLARI  
 
Le  patologie  valvolari  cardiache  secondarie  sono  diventate,  nel  corso  degli  anni,  più  rare  per  via  della  mino-­‐
re   incidenza   di   patologie   associate   a   coinvolgimento   valvolare,   come   la   malattia   reumatica   (responsabile   di  
insufficienza  cardiaca  da  steno-­‐insufficienza  mitralica  nel  giovane).  
L’autopsia  permette  di  diagnosticare  patologie  valvolari  anche  grazie  alla  storia  clinica  del  paziente.  
Le  cause  di  patologia  valvolare  secondaria  includono:  
• malattia  reumatica  cronica,  tipica  del  bambino:  l’interessamento  cardiaco  è  a  carico  di  endocardio,  
miocardio   e   pericardio   (pancardite)   e   viene   definito   cronico   quando   il   paziente   va   incontro   a   riacu-­‐
tizzazioni  frequenti,  che  reiterano  il  danno  alla  valvola.  In  particolare,  la  valvola  mitralica  va  incon-­‐
tro  a  una  fusione  dei  lembi  che  determina  stenosi  e  insufficienza  valvolare,  diagnosticata  di  solito  
in  fase  tardiva.  Il  trattamento  antibiotico  durante  la  fase  acuta  della  malattia  permette  la  guarigio-­‐
ne.    
Elemento  patognomico  della  malattia  è  il  nodulo  o  granuloma6  di  Aschoff,  non  infettivo.  Il  nodulo  è  
un   tipico   granuloma   immunitario,   identico   al   nodulo   reumatoide:   è   caratterizzato   da   necrosi   cen-­‐
trale   di   tipo   fibrinoide   (assume   colorazione   rossa   in   EE)   e   in   periferia   è   presente   un   infiltrato   in-­‐
fiammatorio  costituito  da  linfociti,  plasmacellule  e  istiociti  (o  cellule  di  Aschoff).  Difficilmente  in  fa-­‐
se  acuta  si  osserva  un  nodulo  di  Aschoff  in  sede  valvolare,  ma  è  molto  più  probabile  trovare  gli  esiti  
della  patologia,  ovvero  la  stenosi  mitralica  con  i  lembi  valvolari  fusi  e  ispessiti;  
• endocardite  in  corso  di  connettiviti  o  malattie  autoimmuni:  in  corso  di  LES  vi  può  essere  interes-­‐
samento  granulomatoso  dell’endocardio  (endocardite  di  Liebman-­‐Sacks);  
• endocardite  batterica:  le  categorie  più  a  rischio  includono  soggetti  le  cui  le  valvole  hanno  già  subito  
un  danno:  
o bambini  con  malattie  cardiache  congenite;  
o adulti  con  patologie  valvolari;  
o tossicodipendenti;  
o portatori  di  protesi  valvolari;  
o paziente  con  batteriemia  transitoria;  
o anziani.  
La   storia   clinica   del   paziente   può,   in   questo   caso,   non   essere   utile   perché   l’endocardite   batterica  
non  è  una  patologia  cronica,  sebbene  si  associ  a  fattori  di  rischio  noti  che  facilitano  la  diagnosi.  
La  principale  complicanza  è  rappresentata  dalla  formazione  di  emboli  settici  originanti  dalle  vege-­‐
tazioni   valvolari   altamente   friabili:   l’embolizzazione   può   portare   alla   formazione   di   ascessi   cere-­‐
brali,  la  cui  origine  è  difficilmente  identificabile  in  assenza  di  un  reperto  anamnestico  suggestivo;  
• endocardite   trombotica   non   batterica:   sono   presenti   vegetazioni   asettiche   a   livello   valvolare   (in  
assenza  di  infezione),  possibile  sorgente  emboligena.  L’eziologia  è  idiopatica.  
 
 

                                                                                                                       
6
 Il  granuloma  è  una  lesione  nodulare  in  cui  si  identifica  una  zona  centrale  (può  essere,  o  meno,  necrotica)  circondata  
da  una  reazione  infiammatoria  di  variabile  importanza  e  tipo.  
PROLASSO  MITRALICO  
Il  prolasso  interessa  frequentemente  la  valvola  mitralica  ed  è  una  condizione  in  cui  i  lembi  della  mitrale  si  
ingrandiscono  e  le  corde  tendinee  si  assottigliano  e  allungano  al  punto  che  i  lembi  prolassano  nell’atrio  sini-­‐
stro  durante  la  sistole.    
Il  prolasso  si  verifica  perché  i  lembi  mitralici  sono  infiltrati  da  mucopolisaccaridi  acidi  (materiale  mixoide  
derivante  dalla  degenerazione  dello  stroma  ghiandolare)  che  favoriscono  la  lassità  e  l’aumentata  mobilità  
dei   lembi   (e   delle   corde   tendinee).   Il   danno   valvolare   può   provocare   insufficienza   cardiaca   acuta   che   de-­‐
termina  morte  improvvisa  nel  giovane.  
Nella  maggior  parte  dei  casi,  il  prolasso  mitralico  è  primitivo  e  si  ipotizza  una  predisposizione  genetica  non  
caratterizzata.  
Il  prolasso  mitralico  può  essere  associato  a  quadri  morbosi  (nei  quali  il  paziente  va  seguito  con  follow-­‐up):  
• sindrome  di  Marfan;  
• malattie  del  metabolismo  del  collagene  (rare,  a  trasmissione  familiare);  
• distrofia  muscolare  miotonica;  
• ipertiroidismo  e,  più  raramente,  ipotiroidismo  provocano  degenerazione  mixomatosa  dei  lembi;  
 
MALATTIE  PRIMITIVE  DEL  MUSCOLO  CARDIACO  
 
MIOCARDITI    
Il  miocardio  può  essere  interessato  da  processi  patologici  di  varia  natura,  che  rappresentano  una  potenziale  
causa  di  morte  da  scompenso  cardiaco  acuto  su  base  aritmica:  
• infettivi  (miocarditi  virali,  batteri7,  micotiche):  la  biopsia  cardiaca  rappresenta  uno  strumento  dia-­‐
gnostico  utile  in  corso  di  miocardite,  per  caratterizzare  il  processo  infiammatorio  e  la  necrosi;  
• non  infettivi:    
o immunitarie  (sarcoidosi,  LES,  febbre  reumatica,  miocardite  a  cellule  giganti);  
o da  ipersensibilità;  
o tossiche  (farmaci  e  droghe);  
o idiopatiche.  
L’aspetto  microscopico  è  caratterizzato  da  necrosi  focale  o  diffusa  delle  fibre  muscolari.  
L’infiltrato   infiammatorio   ha   morfologia   variabile   in   rapporto   con   l’eziologia.   L’esame   istologico   su   biopsia  
può  sottostimare  la  presenza  della  lesione  e  solo  raramente  può  dare  informazione  sull’eziologia.  
L’unica  terapia  risolutiva  è  rappresentata  dal  trapianto  di  cuore.  
 
MIOCARDIOPATIE  
Si  distinguono  due  tipi  principali  di  cardiomiopatia:  
• cardiomiopatia  dilatativa  idiopatica,  congenita  o  acquisita  (post-­‐infiammatoria).  L’aspetto  caratte-­‐
ristico  è  determinato  dalla  dilatazione  delle  camere  cardiache  a  cui  segue  l’insufficienza  cardiaca;  
• cardiomiopatia  ipertrofica,  di  solito  congenita  (mutazioni  genetiche  isolate  o  associate  a  un  quadro  
sindromico).  Si  caratterizzano  per  l’aumento  concentrico  di  spessore  della  parete  del  ventricolo  e  
riduzione  volumetrico  della  camera  ventricolare.  
 
 
 
 
                                                                                                                       
7
 Batterio  responsabili  di  miocardite  sono  la  Borrelia  o  T.  Cruzi  in  corso  di  sifilide  terziaria.  
CASO  CLINICO  
Referto  autoptico  di  un  neonato  con  cardiopatia  ipertrofica  ostruttiva  da  sindrome  malformativa.  
Facies  dismorfica:  occhi  distanziati,  naso  largo,  labbra  spesse,  ipertricosi,  distensione  addominale,  mani  e  
piedi  grandi.  Atrofia  delle  masse  muscolari,  cute  ridondante  particolarmente  evidente  a  livello  degli  arti  in-­‐
feriori.  
Cuore:   ipertrofico,   peso   50   g,   forma   globosa   (quasi   sferico),   con   un   diametro   longitudinale   di   6   cm   e   un  
diametro  trasversale  di  circa  5  cm.  Per  escludere  una  patologia  malformativa  dei  vasi,  osservare  i  grandi  va-­‐
si  (in  questo  caso  normali).  
È  presenta  una  modesta   ipertrofia   ventricolare   destra  e  grave   ipertrofia   ventricolare   sinistra  concentrica.  Il  
setto   interventricolare   sporge   nella   cavità   destra   deformandola.   Il   miocardio   appare   omogeneo.  
Polmoni:  caratterizzati  da  colorito  disomogeneo  con  aree  multiple  rossastre  alternate  ad  aree  pallide  (tipica  
alterazione  causata  dal  respiratore  che  difficilmente  riproduce  una  perfetta  ventilazione  omogenea).  
Pancreas.  Macroscopicamente  normale,  ma  al  MO  si  osserva  diffusa  iperplasia  e  ipertrofia  delle  isole  di  
Langherans.  
Il  quadro  clinico  è  compatibile  con  la  sindrome  di  Donohue:  la  tipica  facies  è  alla  base  del  sospetto  diagnosti-­‐
co  che  porta  il  clinico  a  richiedere  il  test  genetico  per  rilevare  la  mutazione  al  gene  per  il  recettore  
dell’insulina.  
 
TUMORI  DEL  MIOCARDIO  
 
I  principali  tumori  cardiaci  includono:  
• mixomi:  tumore  più  frequente  del  cuore,  localizzata  in  qualsiasi  punto.  E  un  tumore  estremamente  
lasso  e,  di  conseguenza,  fragile  per  cui  ha  la  tendenza  a  embolizzare  a  distanza.  
• rabdomiomi,  tipici  del  bambino;  
• fibromi:  tipici  del  bambino.  
Rabdomiomi  e  fibromi  sono  presenti  in  forma  sporadica  o  associata  a  sindrome.  
 
MIXOMA    
• Rappresenta  >50%  dei  tumori  del  cuore,  tipicamente  dell’adulto.  
• Si  localizzano  più  spesso  all’  atrio  sinistro.  
• La  maggior  parte  dei  casi  è  sporadica,  ma  esistono  forme  con  aggrega-­‐
zione  familiare.  Nel  20%   dei   casi   si   associano   alla   sindrome   di   Carney  
(sindrome  endocrinologica  con  iperpigmentazione  cutanea).  
• La   parola   mixoma   sottintende   una   ricchissima   componente   di   mu-­‐
copolisaccaridi  acidi8  (tessuto  mixoide),  simile  a  gelatina.    
• Si   presentano   spesso   come   formazioni   polipoidi,   molli   e   soffici,   talora  
emorragiche.  
• Le  cellule  sono  piccole,   rotonde  e  non  atipiche:  il  mixoma  è  un   tumore  
benigno.  
• Occasionalmente   il   tessuto   interno   al   tumore   può   andare  incontro  a  
metaplasia   formando   aree   di   tessuto   ghiandolare,   cartilagineo,  
emopoietico;   possono   essere   presenti   anche   residui   embriologici   di  
timo.  

                                                                                                                       
8
 Scarsamente  colorati  dal  PAS  (colora  i  mucopolisaccardidi  neutri),  motivo  per  cui  si  preferisce  l’Alcian  blu.  
 • All’imaging  e  all’esame  macroscopico  hanno  aspetto  simile  a  un  trombo,  con  cui  entrano  in  dia-­‐
gnosi  differenziale.  
 
FIBROMA    
• Secondo  tumore  cardiaco  più  frequente  nel  bambino,  dopo  il  rabdomioma.  
• Si  presenta  come  un  nodulo  solitario  costituito  da  cellule  di  tessuto  connettivo;  
• Colorazione  rosa  con  Verhoeff-­‐van  Gieson;  
• Origina   dal   setto   o   dalla   parete   libera   del   ventricolo,   più   comune-­‐
mente  a  sinistra,  ma  la  massa  sporge  nelle  cavità  a  destra  e  sinistra;  
• Può  provocare  disturbi  del  ritmo  e  morte  cardiaca  improvvisa;  
• Di  solito  non  si  associa  a  sindromi.    
 
RABDOMIOMA    
• Tumore  benigno  del  muscolo  scheletrico,  benigno  dal  punto  di  vista  istologico;  
• Solitamente   associato   a   un   quadro   sindromico,   tra   cui   la   sclerosi  
tuberosa,  responsabile  di  manifestazioni  neurologiche  (noduli  mal-­‐
formativi  nel  SNC  responsabili  di  attacchi  epilettici  incurabili),  cuta-­‐
nee  (piccoli  tumori  cutanei  benigni),  renali  e  cardiache.   Al  contrario  
del  comportamento  istologico,  il  tumore  è  maligno  dal  punto  di  vi-­‐
sta  clinico.    
  

 
 
 
 
 
 
 21a.  PATOLOGIA  NON  NEOPLASTICA  DEL  SISTEMA  NERVOSO  CENTRALE  
 
1.  INTRODUZIONE  
• Riscontro  diagnostico  in  neuropatologia  
• Diagnosi  su  campioni  chirurgici  
• Ipertensione  endocranica  
• Ernie  
• Edema  cerebrale  
2.  PATOLOGIA  INFETTIVA  DEL  SNC  
• Infezioni  virali  
• Infezioni  batteriche  
• Infezioni  da  parassiti  
3.  PATOLOGIA  VASCOLARE  DEL  SNC  
• Aterosclerosi  
• Patologia  vascolare  ischemica  
• Demenza  vascolare  
• Patologia  vascolare  emorragica  
 
 
1.  INTRODUZIONE  
 
Il  sistema  nervoso  centrale  (SNC)  è  un  capitolo  molto  grande  dell’anatomia  patologia,  che  forma  una  sotto-­‐
specialità  detta  neuropatologia:  è  quella  parte  dell’AP  che  si  occupa  dello  studio  e  della  diagnosi  delle  le-­‐
sioni  del  SNC  e  periferico.  Si  avvale  di  metodiche  comuni  alla  AP.  
Se  ne  occupa  il  patologo  per:  
• riscontri  diagnostici  su  pazienti  con  patologie  neurologiche,  psichiatriche  o  di  interesse  neurochirur-­‐
gico;   si   effettuano   sul   tavolo   autoptico   24   ore   dopo   la   morte   del   paziente   per   stabilirne   la   causa   e  
correlarla  con  la  patologia  clinica,  
• la  diagnosi  su  materiale  neurochirurgico,  prelevato  in  sala  operatoria,  
• lo  studio  della  patologia  neoplastica  o  degenerativa  del  sistema  nervoso  periferico,  
• lo  studio  delle  biopsie  muscolari  (molto  di  nicchia).  
 
RISCONTRO  DIAGNOSTICO  IN  NEUROPATOLOGIA  
Esame  dell’encefalo  post-­‐mortem  
 
L’esame  dell’encefalo  non  viene  fatto  sempre  durante  il  riscontro  diagnostico,  ma  solo  quando  c’è  necessi-­‐
tà;  in  particolare  esso  trova  indicazione  in:  
• pazienti  con  malattie  neurologiche  o  psichiatriche,  
• pazienti  con  patologie  sistemiche  che  possono  interessare  il  SNC  e  avere  un  impatto  sulla  causa  di  
morte;   come   patologie   cardiovascolari,   linfomi   e   leucemie   (che   vanno   quindi   in   diagnosi   differenziale  
con  i  linfomi  primitivi  cerebrali)  e  metastasi  neoplastiche1,  

                                                                                                                         
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 Per  esempio,  un  paziente  con  neoplasia  allo  stomaco  certa,  presente  sintomatologia  neurologica  a  causa  di:  1)  meta-­‐
stasi  cerebrali,  2)  carenza  di  B12  (che  può  causare  una  patologia  degenerativa  a  livello  del  cervello  o  dei  nuclei  della  
base),  3)  sindrome  paraneoplastica  che  simula  patologie  psichiatriche  o  demenza.  
 • tutti  i  casi  in  cui  l’esame  dei  diversi  organi  e  apparati  non  ha  evidenziato  una  definitiva  causa  di  mor-­‐
te.  Per  esempio,  il  paziente  sviluppa  una  sintomatologia  acuta,  non  necessariamente  neurologica,  e  
muore  poco  dopo  l’accesso  in  ospedale;  se   non  c’è  una  storia  clinica  da  seguire  e  non  ci  sono  altera-­‐
zioni  morfologiche  di  organi  e  apparati  toraco-­‐addominali,  occorre  in  questo  caso  studiare  l’encefalo.  
La  rimozione  dell’encefalo  (dura  10  minuti  circa)  prevede  i  seguenti  passaggi:  
1. scollamento  dei  tessuti  molli:  con  un’incisione  semicircolare  da  orecchio  ad  orecchio  della  cute  che  
aderisce  in  maniera  molto  lassa  alla  teca  cranica,  
2. taglio  delle  inserzioni  muscolari,  
3. asportazione  della  calotta  cranica:  con  una  
sega  elettrica2  si  effettua  un  taglio  circolare  
della   teca   cranica   poco   sopra   il   rilievo   so-­‐
vraorbitario  fino  alla  protuberanza  occipita-­‐
le,   quindi   si   espone   la   dura   madre   o   pa-­‐
chimeninge,   di   solito   poco   aderente   al   ta-­‐
volato  interno,  che  deve  essere  lasciata  in-­‐
tatta  ai  fini  dell’esplorazione,  
4. ispezione   del   seno   longitudinale   superiore   (e   man   mano   di   tutti   i   seni),   sede   del   drenaggio   venoso   e  
del  riassorbimento  di  liquor  grazie  alle  granulazioni  del  Pacchioni,  
5. rimozione  della  dura  madre  ed  esposizione  della  leptomeninge  (aracnoide  e  pia  madre),  
6. sezione  della  falce,  dei  nervi  ottici  e  del  tentorio  per  l’esplorazione  della  fossa  cranica  posteriore,  
7. taglio  trasversale  a  livello  del  midollo  cervicale  e  rimozione  dell’encefalo.  
Il  riscontro  diagnostico,  che  avviene  grazie  alla  collaborazione  tra  tecnico  e  medico,  si  effettua:  
• al  tavolo  autoptico,  in  cui  si  osservano:  
o alterazioni   della   scatola   cranica,   studio   dell’anatomia   topografica   e   corretta   localizzazione   degli  
organi,  
o presenza  di  sanguinamenti,  che  possono  essere:  
§ extradurali:  tra  osso  e  dura  madre  (una  volta  fissato  il  cervello  non  sono  più  visibili);  
§ subdurali:  tra  dura  madre  ed  aracnoide  (una  volta  fissato  il  cervello  non  sono  più  visibili);  
§ subaracnoidei:  tra  aracnoide  e  pia  madre,  
§ intraparenchimali,  
o malformazioni,  
• dopo  fissazione.  La  fissazione  si  effettua  per  sospensione:  l’organo  viene   sospeso  per  almeno  3  set-­‐
timane   in   un   contenitore  con  formalina  (il  volume  di  fissativo  deve  essere  10  volte  maggiore  di  quel-­‐
lo  del  cervello)  attraverso  un  filo  che   passa   per   la   dura   madre  (se  essa  è  lasciata  in  sede),  o  attraver-­‐
so  l’arteria  basilare,  che  è  molto  robusta.  Infatti  il  cervello,  che  ha  una  consistenza  molle  (soprattutto  
nel  neonato),  diventa  solido  solo  dopo  l’utilizzo  del  liquido  fissativo.  
Dopo  aver  fissato  il  pezzo  chirurgico,  si  procede  con:  
o l’esame   macroscopico:   il   cervello,   più   o   meno   rivestito   da   leptomeninge   (pia   madre   e   aracnoide  
che  sono  trasparenti),  appare  biancastro  e  con  circonvoluzioni  evidenti.  Bisogna  analizzare  mol-­‐
to  bene  il  giro  ippocampale,  soprattutto  in  caso  di  ipertensione  endocranica  sospetta.  In  ogni  se-­‐
zione  si  osserva  chiaramente  il  passaggio  netto  tra  sostanza  grigia  e  sostanza  bianca,  che  assu-­‐
mono   colorazione   bianco-­‐grigiastra   dopo   il   contatto   con   la   formalina.   Si   osservano   simmetria   ri-­‐
spetto  alla  linea  mediana,  morfologia  della  sostanza  bianca  e  grigia,  ventricoli.  

                                                                                                                         
2
  In   caso   di   feto/neonato,   non   c’è   bisogno   della   sega   per   tagliare   la   teca   cranica,   è   sufficiente   utilizzare   un   paio   di   for-­‐
bici,  perché  non  calcifica  prima  dei  5-­‐6  mesi  ed  è  formata  da  cartilagine  e  tessuto  fibroso.  
 Le  principali  lesioni  visibili  macroscopicamente  dopo  fissazione  sono:  
§ segni  di  rigonfiamento  cerebrale  ed  erniazione,  dovuti  a:  
ü lesioni  occupanti  spazio  che  possono  causare  incremento  della  pressione  endocranica,  
ü aumento  del  volume  delle  principali  componenti  endocraniche,  
§ alterazioni  dei  vasi  del  poligono  di  Willis  (trombosi  recenti,  aneurismi,  etc.),  
§ emorragie,  
§ infarti,  
§ alterazioni  della  leptomeninge;  
o la  dissezione  (si  effettuano  sezioni  di  1  cm  attraverso  l’encefalotomo);  che  comprende:  
§ peso   dell’encefalo   (M   1,1-­‐1,6   Kg,   F   1,05-­‐1,5   Kg),   non   molto   rilevante.   Una   riduzione   del   pe-­‐
so  al  di  sotto  di  1  Kg  è  patologica  e  può  essere  causata  da  da  
alterazione  degenerativa,  invece  un  aumento  di  peso  (più  ra-­‐
ro)  può  essere  indicativo  di  edema;  
§ esame   del   poligono   di   Willis,   se   non   è   stato   rimosso   al   mo-­‐
mento   dell’asportazione   dell’encefalo,   a   causa   di   emorragie  
subaracnoidee   (si   rimuove   per   vedere   eventuali   aneurismi,  
che  se  fissati  non  si  vedrebbero  bene);  
§ separazione   del   tronco   dal   cervello   con   un   taglio   che   passa  
per  il  mesencefalo;  
§ taglio   di   sezioni   coronali   perpendicolari   all’asse   maggiore  
(trasversali);  la  prima  sezione  passa  per  i  corpi  mammillari;  
o l’esame  microscopico  (non  è  routinario,  è  a  discrezione  del  patologo):  prevede:  
§ il   campionamento   istologico:   si   scelgono   dei   blocchi   dalle   sezioni   coronali   convenzionali  
per  la  preparazione  di  vetrini  e/o  macrosezioni3.  La  scelta  è  guidata  dal  quesito  diagnostico  
e  dai  sospetti  nati  dall’esame  macroscopico.    
Essendo   le   sezioni   coronali   spesse   1   cm,   una   piccola   lesione   potrebbe   non   essere   rilevata  
dall’AP;   risulta   utile   in   questi   casi   la   correlazione   anatomo-­‐radiologica,   che   consiste   nella  
ricerca  delle  lesioni  a  partire  dal  referto  radiologico  della  risonanza  magnetica,  che  permet-­‐
te  di  ottenere  sezioni  cronali  radiologiche  dello  spessore  di  3  mm,  
§ le  colorazioni  routinarie  e  istochimiche  usate  sono:  
• ematossilina-­‐eosina;  
• impregnazione   argentica,   poco   utilizzata   (es.   per  
vedere  placche  senili  dell’interstizio,  patognomoni-­‐
che  della  malattia  di  Alzheimer);  
• Luxol   Fast   Blue   o   Kluver-­‐Barrera:   permette   di   evi-­‐
denziare  la  mielina;  è  utile  nelle  patologie  demieli-­‐
nizzanti   dove   gli   assoni   e   l’architettura   cerebrale,   in  
alcuni  casi,  possono  non  essere  alterati4;  
• colorazioni   immunoistochimiche:   anticorpi   contro  
antigeni  (proteine  del  citoscheletro,  beta-­‐amiloide,  
antigeni  nucleari,  ecc.)  specifici  di  una  patologia.  
 
                                                                                                                         
3
 Le  macrosezioni  sono  preparati  istologici  più  grandi  dei  preparati  standard  e  possono  comprendere  una  sezione  inte-­‐
ra  dell’organo  o  della  lesione  che  si  intende  studiare.  Vengono  effettuate  raramente  perché  richiedono  una  procedura  
complessa  e  l’inclusione  in  celloidina.  
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 Nel  neonato  non  è  presente  la  mielina  perché  il  cervello  deve  ancora  mielinizzarsi.  
 SURGICAL  PATHOLOGY:  DIAGNOSI  SU  CAMPIONI  CiHIRURGICI  
 
Oggi   la   maggior   parte   dei   campioni   proviene   dalle   sale   operatorie   della   neurochirurgia   con   la   richiesta   di  
esami  sia  post-­‐operatori  sia  estemporanei,  la  maggior  parte  per  sospetti  tumori.  
La  diagnosi  si  attua  su:  
• resezioni  di  neoplasie,  per  esempio  di  noduli  neoplastici,  
• biopsie,  soprattutto  di  lesioni  profonde  per  il  cui  trattamento  demolitivo  serve  una  diagnosi  certa,  
• microbiopsie  chirurgiche.  
Questi  campioni  sono  trattati  con  metodiche  diagnostiche  standard  (EE,  istochimica,  immunoistochimica)  e  
con  l’aiuto  delle  tecniche  di  biologia  molecolare  (FISH,  PCR  e  altre  metodiche  di  sequenziamento).  
E’   molto   usata   la   procedura   dell’esame   intraoperatorio,   soprattutto   per   la   diagnosi   quando   le   informazioni  
radiologiche  non  sono  dirimenti:  in  questo  caso  il  frammento  bioptico  è  studiato  mediante  esame  estem-­‐
poraneo  citologico  su  striscio  (dopo  fissazione  in  alcool  e  colorazione  con  blu  di  toluidina),  infatti  il  SNC  è  
privo  di  stroma  e  le  cellule  nervose  si  dissociano  tra  loro  molto  facilmente,  pertanto  può  essere  strisciato.  
 
IPERTENSIONE  ENDOCRANICA  
 
L’encefalo   è   una   struttura   racchiusa,   almeno   do-­‐
po   la   prima   infanzia,   in   un   involucro   rigido   costi-­‐
tuito   dalla   scatola   cranica.   La   pressione   intracra-­‐
nica  (PI)  quindi  dipende  dai  volumi  degli  elementi  
contenuti  nella  cavità  stessa,  cioè:  
• cervello  (circa  70%),  
• liquor  (circa  15%),  
• sangue  (circa  15%).  
Quindi,  poiché  il  neurocranio  è  una  scatola  chiusa,  un  aumento  di  volume  di  una  di  queste  tre  componenti  
determina  un  aumento  della  pressione  endocranica  se  non  è  compensato  da  una  riduzione  corrispondente  
del  volume  delle  altre  componenti  (applicazione  della  legge  di  Monro-­‐Kellie5).  
Questo  meccanismo  permette  di  mantenere  entro  un  certo  range  la  pressione  intracranica  (con  oscillazioni  
massime  di  1  mmHg),  nonostante  le  ampie  oscillazioni  di  pressione  e  vascolarizzazione:  ci  sono  quindi  fisio-­‐
logicamente   dei   meccanismi   di   compenso   che   rientrano   in   un   sistema   di   autoregolazione.   Invece,   in   assen-­‐
za  di  compenso,  aumenta  la  pressione  endocranica,  che  può  essere  misurata  principalmente  attraverso  ca-­‐
teterismo  intraventricolare  o  dello  spazio  subaracnoideo.  
Per  esempio  se  è  presente  una  massa  cerebrale  in  lenta  espansione,  inizialmente  il  compenso  è  realizzato  
da  una  diminuzione  dei  volumi  di  sangue  e  liquor,  poi,  a  un  certo  punto,  il  sistema  si  scompensa  e  la  pres-­‐
sioni  inizia  a  salire.  
In  generale  le  condizioni  che  possono  causare  un  aumento  della  pressione  endocranica  sono:  
• aumenti  di  volume  dell’encefalo  come  lesioni  occupanti  spazio  (es.  tumore),  che  comprendono:  
o tumori  maligni  primitivi  o  metastatici,  che  determinano  un  aumento  della  pressione  endocra-­‐
nica  più  rapido  che  rispetto  ai  tumori  benigni,  
o tumori  benigni  delle  meningi,  dei  nervi  cranici,  della  teca  cranica,  
o infarti  ischemici  associati  ad  edema  (un  infarto  di  1  cm  può  diventare  di  4  cm  se  associato  a  
edema),  

                                                                                                                         
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 “La  variazione  di  volume  di  uno  dei  tre  elementi  contenuti  nella  scatola  cranica  è  possibile  solo  se  compensata  da  
opposte  modificazioni  degli  altri  due”.  
 emorragie,  
o
processi  infettivi  acuti  o  cronici  (ascessi6  causati  da:  piogeni  per  embolo  settico,  infezioni  puru-­‐
o
lente  dei  seni  paranasali,  otiti,  tubercoloma  cerebrale  o  conglomerazione  di  granulomi),  
• patologie  vasomotorie  con  danno  alla  BEE7  che  si  trova  a  livello  del  microcircolo  cerebrale  (arterio-­‐
le  pre-­‐capillari,  letto  capillare,  venule  post-­‐capillari),  
• alterazioni   della   circolazione   liquorale,   come   aumento   della   produzione   di   liquor,   od   ostacolo   al  
suo  deflusso  e  riassorbimento,  
• modificazioni  della  pressione  arteriosa  o  aumento  della  pressione  venosa.  
Se  vengono  meno  i  meccanismi  di  compenso  o  non  fanno  in  tempo  ad  attivano,  perché  la  pressione  intra-­‐
cranica   aumenta   molto   velocemente,   si   possono   osservare   danni   irreparabili   che   si   manifestano   con   sin-­‐
tomi  clinici.  Infatti  il  compenso  è  migliore  quanto  più  la  lesione  occupante  spazio  cresce  lentamente:  per  
esempio  un  meningioma  (a  lenta  crescita)  può  essere  asintomatico  finché  la  massa  non  diventa  di  grandi  
dimensioni,  a  quel  punto  il  compenso  si  esaurisce  ed  insorgono  sintomi  come  sonnolenza  e  cefalea;  invece  
un  tumore  aggressivo  o  un’emorragia  causano  una  sintomatologia  da  
subito   evidente   perché   il   rapido   aumento   di   volume   non   permette   il  
compenso.   In   questo   stadio   molto   avanzato,   a   piccoli   aumenti   di   vo-­‐
lume  si  associa  un  aumento  esponenziale  della  pressione  intracranica;  
infatti   la   curva   pressione-­‐volume   che   rappresenta   le   variazioni   della  
pressione   endocranica   in   funzione   delle   variazioni   di   volume   è   espo-­‐
nenziale:  più  il  volume  aumenta,  più  servono  piccoli  incrementi  volu-­‐
metrici  per  aumentare  la  pressione.  
Distinguiamo  diverse  fasi  dell’ipertensione  endocranica.  
1. Stadio   1   (fase   della   compensazione   spaziale).   L’incremento   di   volume   di   una   componente   è   com-­‐
pensato  da  un  decremento  nelle  restanti  componenti.  
2. Stadio  2.  Quando  il  meccanismo  di  compenso  si  esaurisce,  la  pressione  endocranica  comincia  a  salire  
lentamente,   nel   tentativo   di   mantenere   la   pressione   di   perfusione   (che   è   la   differenza   tra   la   PA   si-­‐
stemica  e  la  pressione  endocranica).  
3. Stadio  3.  La  pressione  endocranica  sale  rapidamente  e  la  pressione  perfusione  si  riduce.  
4. Stadio  4.  C’è  paralisi  vasomotoria.  La  pressione  endocranica  e  la  PA  sistemica  sono  uguali  e  la  circo-­‐
lazione   cerebrale   cessa   (il   sangue   si   ferma   a   livello   del   forame   carotideo,   perché   la   pressione   arterio-­‐
sa  non  riesce  a  vincere  le  resistenze  del  circolo  cerebrale).  Il  quadro,  a  causa  dell’assenza  di  perfusio-­‐
ne  cerebrale,  esita  nella  morte  cerebrale.  
Al  netto  distinguiamo:  
• una  fase  di  compensazione  spaziale  in  cui  c’è  una  riduzione  del  liquido  cefalo-­‐rachidiano,  dei  ventri-­‐
coli  e  dello  spazio  subaracnoideo;  
• una  distorsione  del  cervello  con  produzione  di  ernie.  Esse  inizialmente  costituiscono  un  meccanismo  
di  compenso  temporaneo  all’aumento  di  pressione  che  alla  lunga  però  favorisce  lo  scompenso  finale;  
infatti  questa  fase  precede  la  comparsa  di  ipertensione  endocranica  clinicamente  significativa.  
Queste  fasi  possono  susseguirsi  in  maniera  lenta  o  molto  rapida  a  seconda  della  causa,  con  un  progressivo  
deterioramento  delle  funzioni  cerebrali.  

                                                                                                                         
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 L’ascesso  è  costituito  da  una  parte  centrale  di  necrosi  purulenta  con  batteri,  una  parte  intermedia  di  tessuto  di  gra-­‐
nulazione  con  vasi  e  cellule  infiammatorie  e  una  parte  esterna  di  tessuto  connettivo,  in  fase  iniziale  può  essere  non  
riconoscibile   perché   non   ancora   ben   formato   (Il   Toxoplasma   non   determina   ascessi   ma   necrosi,   simulando   lesioni  
ischemiche  con  edema).  
7
 La  BEE  è  formata  da  endotelio  continuo  (tight  junction)  non  fenestrato,  membrana  basale  e  processi  astrocitari  dista-­‐
li.  
 ERNIE  CEREBRALI  
 
La  scatola  cranica  è  compartimentalizzata  dai  sepimenti  della  du-­‐
ra  madre  che  sono:  
• la  falce  cerebrale,  che  divide  l’emisfero  destro  dal  sinistro,  
• il  tentorio  del  cervelletto,  che  separa  gli  emisferi  dalla  fossa  
cranica  posteriore;  esso  presenta  un’incisura  al  centro  sulla  
quale  si  affacciano  le  parti  mediali  dei  lobi  temporali  e  a  li-­‐
vello  della  quale  passa  il  mesencefalo,  che  è  in  rapporto  la-­‐
teralmente  con  i  nervi  oculomotori  [III].  
In  caso  di  aumento  della  pressione  endocranica,  attraverso  questi  
sepimenti  si  può  formare  un’ernia  cerebrale,  cioè  uno  spostamen-­‐
to   di   parte   dell’encefalo   dalla   sua   normale   posizione   a   un   compar-­‐
timento  adiacente.  
Distinguiamo  tre  tipi  di  ernie:  
• subfalcina  (o  sopracallosa  o  del  giro  del  cingolo),  sotto  la  falce,  in  cui:  
o il  giro  del  cingolo  ernia  lateralmente  sotto  il  margine  libero  della  falce,  quindi  tra  falce  e  corpo  
calloso,   e   si   porta   nell’emisfero   controlaterale  trascindando   con   sé   spesso   le   due   arterie   perical-­‐
lose  (rami  terminali  dell’arteria  cerebrale  anteriore),  
o il  tetto  del  ventricolo  laterale  è  spinto  verso  il  basso;    
o tra  le  possibili  complicanze,  può  esserci  un  infarto  del  territorio  delle  pericallose  per  compres-­‐
sione  delle  stesse  e  quindi  mancanza  di  flusso  a  valle;  
o si  associa  a  lesioni  piuttosto  anteriori;  
• transtentoriali,   in   cui   una   parte   del   cervello,   insieme   a   vasi   e   nervi,   ernia   in   fossa   cranica   posteriore;  
nel  dettaglio:  
o l’uncus   (parte   mediale   del   lobo   temporale)   e   la   parte  
mediale  del  giro  paraippocampale  si  erniano  attraverso  
l’incisura   del   tentorio   e   si   portano   in   fossa   cranica   po-­‐
steriore;  
o il  tronco  è  deformato,  l’acquedotto  è  compresso,  il  pe-­‐
duncolo   cerebrale   controlaterale   è   spinto   verso   il   mar-­‐
gine  libero  del  tentorio  (c’è  una  paresi  che  va  in  diagnosi  
differenziale   con   una   lesione   della   capsula   interna),  
l’oculomotore   omolaterale   è   compresso   fra   il   margine  
libero   del   tentorio   e   l’arteria   cerebellare   posteriore  
(pertanto  può  esserci  midriasi),  
Le  complicanze  sono:  
o necrosi  da  pressione  sul  parenchima  a  livello  dell’erniazione,  
o infarto   nel   territorio   della   arteria   cerebrale   posteriore   (talamo   posteriore   e   lobo   occipitale),   nel  
caso  in  cui  questo  vaso  venga  compresso  dall’erniazione,  
o emorragie  ed  infarti  nel  tronco  cerebrale,  come  le  emorragie  del  rafe  mediano,  segno  inequi-­‐
vocabile  di  ipertensione  endocranica  (e  non  di  lesioni  traumatiche),  dovute  a  un  disallineamen-­‐
to  delle  arterie  perforanti,  rami  della  basilare,  che  si  rompono  e  possono  perdere  il  contatto  con  
il  vaso  di  origine.  Sono  patognomoniche  di  IP  e  rappresentano  una  possibile  causa  di  morte;  
 • tonsillari:   in   cui   si   ernia   il   contenuto   della   fossa   crani-­‐
ca  posteriore,  in  particolare  le  tonsille  cerebellari,  nel  
canale   vertebrale,   attraverso   il   forame   occipitale   (le  
tonsille   cerebellari   sono   già   nell’anatomia   normale  
parzialmente  impegnate  nel  canale  vertebrale).  
Un’ernia   tonsillare   potrebbe   verificarsi   come  
complicanza   di   tumori   cerebellari   che   crescono  
rapidamente,  per  esempio  nei  bambini.  
Si  ha  compressione  del  midollo,  del  bulbo  cervicale  e  dei  vasi  annessi  con  alterazione  della  respira-­‐
zione   e   del   battito   cardiaco8.   Il   midollo   è   allungato   e   deformato   (a   volte   fino   a   livello   toracico),   le  
tonsille   sono   necrotiche   e   c’è   danno   vascolare.   L’ernia   va   riparata   velocemente   altrimenti   può   porta-­‐
re  ad  exitus.  
 
EDEMA  CEREBRALE  
 
Un  grande  contributo  al  precipitare  di  una  patologia  cerebrale,  compresa  quella  da  ipertensione  endocrani-­‐
ca,   è   l’insorgenza   dell’edema   cerebrale,   dovuto   alla   reazione   del   parenchima   cerebrale   che   sta   attorno   alla  
lesione,  in  cui  si  osserva  una  modificazione  del  contenuto  di  acqua.  In  generale  l’edema:  
• è  un  incremento  del  volume  del  cervello  dovuto  a  un  aumento  del  suo  contenuto  di  acqua,  intersti-­‐
ziale  o  intracellulare,  
• è  una  potenziale  complicanza  di  traumi,  ischemie,  emorragie,  tumori,  infezioni  e  disturbi  metabolici,  
• può  causare  significativo  incremento  di  volume  di  una  lesione  occupante  spazio.  
I  tipi  principali  di  edema  cerebrale:  
• vasogenico:  conseguenza  di  traumi  (potrebbero  entrare  in  gioco  meccanismi  di  pinocitosi)  e  necrosi  
della   parete   vascolare   in   tumori,   infarti   e   lesioni   infiammatorie.   Si   ha   un’alterazione   della   BEE   che  
causa   accumulo   di   acqua,   proteine   e   sodio   nello   spazio   extravascolare.   Si   localizza   principalmente  
nella  sostanza  bianca;  
• citotossico:  accumulo  di  acqua  in  sede  intracellulare  dovuto  a  un  danno  della  membrana  cellulare  e  
a   un’alterazione   dell’equilibrio   osmotico   successivo   all’ischemia.   In   particolare,   si   ha   rigonfiamento  
isotonico   delle   cellule   per   ingresso   massivo   di   acqua   ed   elettroliti   dagli   spazi   extracellulari,   conse-­‐
guente  a  depolarizzazione  per  arresto  delle  pompe  ioniche  ATP-­‐dipendenti9.  
L’effetto   netto   è   lo   stesso:   aumenta   l’acqua,   quindi   il   volume   e   il   peso   nel   cervello.   Differenziare   le   due  
forme  è  complesso  perché  i  due  meccanismi,  qualunque  sia  l’agente  scatenante,  alla  fine  vengono  coinvolti  
entrambi.   L’edema   causa   effetti   clinici   solo   quando   è   sufficientemente   grave   da   produrre   aumento   della  
pressione  endocranica  o  distorsione  ed  erniazione  del  cervello.  
Le  conseguenze  sono:  
• erniazioni  ed  espansioni  con  appiattimento  delle  circonvoluzioni,  
• riduzione  del  liquor  (quasi  assente)  perché  è  riassorbito  nello  spazio  subaracnoideo,  
• spostamento  della  linea  mediana  (uno  dei  criteri  principali  per  diagnosticare  la  sindrome  da  iper-­‐
tensione  endocranica)  e  asimmetria  ventricolare,  
• piccole  emorragie  diffuse.    

                                                                                                                         
8
  Il   midollo   allungato   controlla   processi   fondamentali   per   la   sopravvivenza;   infatti   il   coma   progredisce   in   termini   di  
gravità  con  il  progressivo  coinvolgimento  dell’encefalo  in  senso  rostro-­‐caudale.  
9
  Questo   processo   è   tipico   dell’ischemia   e   può   essere   determinato   da:   mancanza   di   substrato,   iperconsumo   di   ATP,  
cause  tossiche,  gravi  turbe  del  metabolismo  idrosalino.  
  

CASI  CLINICI  
 
1) Riscontro   diagnostico   nel   feto   (fino   al   IV-­‐V   mese   non   c’è   calcificazione   completa   delle   ossa   craniche   e  
pertanto   il   cranio   si   apre   nel   feto   non   con   la   sega   ma   con   le   forbici;   peraltro   fino   al   primo   anno   di   vita,  
è   possibile   valutare   un’ipertensione   endocranica   semplicemente   premendo   leggermente   sulle   fonta-­‐
nelle,  che  saranno  tese  in  caso  di  ipertensione):  si  osserva  ipoplasia  delle  ossa  craniche  ed  emorragia  
emisferica  bilaterale  in  diversa  fase  di  organizzazione  in  un  feto.  Una  causa  possibile  è  il  trattamento  
con   Valsartan   in   gravidanza   che   può   causare:   ipoplasia   polmonare,   insufficienza   renale,   disturbi  
dell’ossificazione  cranica,  paralisi  flaccida.  
2) Riscontro  diagnostico  nel  feto:  si  osserva:  
• dilatazione  della  fossa  cranica  posteriore,  
• agenesie  del  verme  cerebellare,  
• dilatazione  cistica  del  IV  ventricolo.    
La  compresenza  di  queste  tre  alterazioni  prende  il  nome  di  malformazione  di  Dandy-­‐Walker.  I  pazienti  
manifestano  nei  primi  mesi  di  vita  idrocefalo,  associato  a  occipite  prominente.  Sono  frequenti  i  segni  
della  fossa  posteriore  come  le  paralisi  dei  nervi  cranici,  il  nistagmo  e  l'atassia.  
3) Riscontro   diagnostico   del   cervello:   si   vedono   neoformazioni   che   invadono   la   fossa   cranica   anteriore  
sx,  la  lamina  cribrosa  dell’etmoide  e  separano  l’osso  dalle  meningi.  Può  essere  una  neoformazione  del-­‐
le  meningi  o  un  tumore  dei  seni  paranasali  che  ha  invaso  la  fossa  cranica.      
Si  esamina  la  storia  clinica  della  paziente:  3  anni  prima  dell’exitus  aveva  effettuato  un  intervento  neu-­‐
rochirurgico  con  allegato  il  seguente  referto  anatomopatologico:  
• neoplasia   maligna   indifferenziata   con   crescita   in   nidi   solidi   e  
trabecole,  
• cellule  di  dimensioni  intermedie,  nucleo  ipercromatico,  profilo  
irregolare  con  tendenza  alla  formazione  di  “Molding  nucleare”  
(cellule  che  si  abbracciano),  nucleoli  scarsamente  evidenti,  
• nessun   aspetto   di   differenziazione   neuronale:   non   si   vedono  
rosette  né  neuropilo,  
• positività   alla   CAM5.2   (citocheratina   indicativa   di   origine   epi-­‐
teliale),   sinaptofisina   e   cromogranina   (marker   neuroendocri-­‐
ni),  TTF-­‐1  (per  tiroide  e  polmone),  S-­‐100  (marcatore  neuroec-­‐
todermico:   melanocita   e   cellula   di   Schwann),   MelanA   (per   i  
melanomi).  
La  diagnosi  differenziale  include  principalmente  un  carcinoma  neuroendocrino  scarsamente  differen-­‐
ziato   e   un   neuroblastoma   olfattorio   indifferenziato   (grado   IV):   la   positività   per   la   citocheratina   e   per  
TTF-­‐1  depongono  a  favore  della  diagnosi  di  carcinoma  neuroendocrino  dei  seni  paranasali.  Ricordiamo  
che  le    neoplasie  dei  seni  paranasali  sono:  
1. papilloma,  
2. carcinoma   seno-­‐nasale   (squamoso   cheratinizzante,   adenocarcinoma,   a   piccole   cellule   neu-­‐
roendocrino,  indifferenziato/anaplastico),  
3. tumori  neurogeni  (tumore  raro,  origina  dai  filuzzi  del  nervo  olfattorio:  estesioneuroblastoma),  
4. tumori  dei  melanociti,  
5. linfomi.  
4) Riscontro   diagnostico:   perdita   di   sostanza   bianca   parzialmente   cistica  
nell’emisfero  di  sinistra  di  1  cm:  è  una  lacuna  vascolare.  
 5) Riscontro  diagnostico,  si  osserva:    
• emorragia   subaracnoidea  estesa   alle   leptomeningi,  
• petecchie   intraparenchimali  nei  lobi   frontale   e   temporale,  
• edema   diffuso   alla   regione   sopratentoriale;   viene   rispar-­‐
miato  il   cervelletto,  le  tonsille  cerebellari  sono  in  sede,    
• le   circonvoluzioni   appaiono   più   ampie   mentre   i   solchi  
sono   ristretti,    
• ernia   transtentoriale   monolaterale   a   destra   del   giro   para-­‐
ippocampale  (uncus).    
In  sezione  coronale  si  osserva:  
• parenchima   diffusamente   iperemico,  
• emorragie   petecchiali   con   importante   coinvolgimento   del  
lobo   temporale   in   sede   corticale   e   sottocorticale   (non   in  
profondità);   l’interessamento   del   lobo   frontale   è   meno  
esteso,  
• vasi  iperemici.  
6) Riscontro  diagnostico:  si  osserva  una  sezione  coronale  con  dilatazione  dei  ventricoli  e  della  scissura  sil-­‐
viana.  C’è  un  idrocefalo,  le  cui  cause  possono  essere:  
• blocco  liquorale  (idrocefalo  ostruttivo):  il  liquor  non  riesce  ad  uscire  dalle  diverse  zone  di  deflusso  
a  causa  di  malformazioni  congenite  o  esiti  fibrotici  che  bloccano  la  circolazione  e  il  riassorbimento  
del  liquor.  Ricordiamo  che  il  liquor  si  porta  dai  ventricoli  laterali,  attraverso  il  foro  del  Monro,  al  
terzo  ventricolo,  quindi  all’acquedotto  di  Silvio  (che  è  una  struttura  sottile  che  può  chiudersi  fa-­‐
cilmente;  è  una  causa  di  riduzione  del  deflusso  nell’idrocefalo  del  bambino),  poi  al  quarto  ventri-­‐
colo,   infine   attraverso   i  fori   di   Luska   e   Magendie   nello   spazio   subaracnoideo.   Quindi,   i   principali  
punti   di   chiusura   sono   il   terzo   ventricolo,   l’acquedotto   del   Silvio,   il   quarto   ventricolo   e   lo   spazio  
subaracnoideo,  se  ci  sono  ponti  fibrotici  esito  di  una  flogosi  preesistente;  
• aumento   di   produzione   del   liquor   (idrocefalo   ipersecretivo):   non   si   verifica   nell’adulto,   ma   nel  
bambino   esiste   un   raro   tumore   benigno   dei   plessi   corioidei   (strutture   nei   ventricoli   deputate   a  
produrre  il  liquor)  nel  quale  il  plesso  stesso  prolifera.  
I   plessi   corioidei   infatti   si   trovano   a   livello   del   forame   di   Monroe,   del   terzo   ventricolo   (poco   visibi-­‐
le),  del  quarto  ventricolo  (visibile),  del  corno  occipitale  dei  ventricoli  laterali;  
• dilatazione  ex  vacuo:  si  ha  una  atrofia  del  parenchima  cerebrale  con  conseguente  dilatazione  del-­‐
le  cavità,  con  il  cervello  che  riduce  il  suo  peso;  in  più,  si  verifica  la  dilatazione  dei  solchi  e  soprat-­‐
tutto  della  scissura  silviana.  
   
 2.  PATOLOGIA  INFETTIVA  DEL  SNC  
 
Le  patologie  infettive  del  SNC  sono  caratterizzate  da:  
• manifestazioni  cliniche  variabili:  il  decorso  può  essere  rapido  o  indolente  e  progressivo,  a  seconda  
dall’interazione  tra  agente  infettivo  ed  ospite,  
• differenti  sedi  di  localizzazione,  come  lo  spazio  subdurale,  lo  spazio  extradurale  (tra  cranio  e  dura  
madre,  soprattutto  al  vertice  della  calotta,  in  cui  le  due  strutture  non  sono  così  adese,  o  addirittura  
nella  colonna  vertebrale  in  cui  sono  contenuti  tessuto  adiposo  e  molti  vasi.  Per  esempio  un  ascesso  
tubercolare  osseo  vertebrale  può  portarsi  in  questo  spazio),  le  meningi  (dentro  la  leptomeninge),  il  
parenchima  cerebrale;  
• differenti  vie  di  ingresso:  l’infezione  può  diffondersi  al  SNC  prevalentemente  per  via  ematogena;  si  
diffonde  per  contiguità,  in  genere,  in  presenza  di  processi  infettivi  al  massiccio  facciale,  come  in  caso  
di  ascessi  dentari,  otite,  sinusite  cronica  ai  seni  paranasali  (indipendentemente  dalla  virulenza  del  pa-­‐
togeno,  l’ascesso  può  superare  le  sottili  ossa  che  delimitano  i  seni  ed  espandersi  nella  cavità  extradu-­‐
rale,  poi  in  sede  subdurale  ed  in  fine  formare  un  ascesso  cerebrale  nel  parenchima).  
Le  vie  d’ingresso,  da  cui  il  patogeno  diffonde  poi  per  via  ematogena  o  linfatica,  sono  più  frequente-­‐
mente  le  mucose  del  tratto  GI,  le  vie  respiratorie;  il  virus  della  Rabbia,  l’Herpes  virus  e  tutti  gli  Arbovi-­‐
rus  guadagnano  l’accesso  attraverso  la  cute;  
• differenti  agenti  patogeni10:  si  distinguono  infezioni  virali,  batteriche  o  da  protozoi  e  parassiti.  Que-­‐
ste  sono  di  differente  intensità  e  gravità  in  relazione  all’immunità  dell’ospite  (immunocompetente  o  
immunocompromesso).    
 
MALATTIE  VIRALI  DEL  SNC  
 
Le  malattie  virali  del  SNC  sono:  
• la  meningite  virale  (infiammazione  delle  leptomeningi),  
• l’encefalite   acuta   infettiva   e   l’encefalomielite,   con   interessamento   del   parenchima   cerebrale:  
l’encefalite  interessa  la  corteccia  e  la  sostanza  bianca  sottostante,  l’encefalomielite  interessa  anche  il  
midollo  spinale,  
• l’encefalite  acuta  post-­‐infettiva,  su  base  immunitaria,  
• l’encefalite  subacuta,  che  si  automantiene,  
• l’encefalite  cronica.  
L’AP   è   coinvolta   soprattutto   nelle   encefaliti,   di   solito   nel   riscontro   diagnostico   post   mortem,   raramente   per  
la  diagnosi  su  biopsie.  
 
MENINGITE  VIRALE  
La  meningite  virale  non  è   di  competenza   dell’anatomo-­‐patologo;  infatti  per  questa   forma   di  meningite  non  
è   necessaria  una  diagnosi  morfologica  su  frammenti  bioptici.    
• E’  una  meningite  relativamente  comune  che  colpisce  bambini  e  giovani  adulti.  
• Si   osserva   generalmente   un   esordio   acuto,   un’evoluzione   benigna   e   una   risoluzione   senza   conse-­‐
guenze  (si  autoestingue).  
• La   diagnosi   è   prevalentemente  clinica   e   laboratoristica   con   esame   del   liquor   (chimico,   citologico   e   vi-­‐
rologico).  Il  liquor  ha  un  aspetto  limpido  e  chiaro,  con  scarsa  cellularità:  si  parla  infatti  di  meningite  a  
                                                                                                                         
10
 Ricordiamo  che  i  virus  non  sono  visibili  al  microscopio  ottico,  se  non  per  la  presenza  di  inclusi  virali,  a  differenza  del-­‐
la  maggior  parte  dei  batteri  (anche  differenziabili  in  Gram-­‐positivi  e  negativi),  dei  parassiti  e  dei  protozoi.    
 liquor  limpido;  si  può  ricorrere  alla  PCR11  che  risulta  positiva  per  il  genoma  virale  e  indica  che   il  virus  
si  sta  replicando  attivamente.  
• Il  principale  patogeno  è  l’Enterovirus.  
 
ENCEFALITE  ACUTA  
L’encefalite  acuta  è  una   infiammazione  localizzata  nel  parenchima  cerebrale,   conseguenza  di   una  malat-­‐
tia  virale   disseminata.  Ha  un’evoluzione  progressiva  che  può  essere  arrestata  da  una  diagnosi  precoce  e  
da  una   terapia  mirata,   senza  le  quali  può   condurre   all’exitus   del   paziente.  La  diagnosi   è  radiologica   e   viro-­‐
logica,  l’esame  anatomo-­‐patologico  può  essere  post  mortem  o  bioptico.    
 
Esame  macroscopico  
L’  aspetto  macroscopico,  eseguito  post  mortem,  varia   in  rapporto  alla   fase    dell’infezione  i  n  cui   si   è   verifica-­‐
to  i  l  decesso.  Quando   la  morte   avviene   in  modo  improvviso   e   precoce  (per  esempio  per  complicanze  in-­‐
ternistiche),  il  parenchima  può   apparire  normale  e  privo  di  alterazioni  macroscopiche.  Se  l’infezione  è  ad  
uno  stadio  avanzato,  è  possibile  osservare:  
• opacamento  delle  meningi  e  congestione  vascolare  (aspecifico);  
• emorragie,   segno   patognomonico   di   infezione   virale,   soprattutto   quando   localizzate   in   specifiche  
aree  dei  lobi  corticali;  
• necrosi  estesa  o  “rammollimento”  del  parenchima  (riduzione  di  consistenza):  nonostante  la  fissazio-­‐
ne,   le   regioni   in   cui   si   è   verificata   la   necrosi   si   caratterizzano   per   una   consistenza   morbida   e   meno  
compatta  rispetto  alle  aree  circostanti;  
• edema   generalizzato   o   localizzato,   quadro   aspecifico   conseguenza   di   un’alterazione   alla   circola-­‐
zione  endocranica  e  della  BEE.  
 
Esame  microscopico  
Per  l’esame  microscopico  serve  un  campionamento  ampio,  che  tenga  presente  che  le  zone  maggiormente  
informative  sono  quelle  attorno  alla  lesione.  Si  osservano:  
• infiltrato   infiammatorio   generalmente   cronico   (lin-­‐
fociti   T   e   B,   plasmacellule   policlonali   e   macrofagi).  
Nelle   forme   virali   inizialmente   possono   associarsi   a  
un   infiltrato   infiammatorio   acuto   (con   granulociti  
neutrofili)   che   va   in   diagnosi   differenziale   con   le   en-­‐ Reazione  istiocitaria  
cefaliti  batteriche.  I  linfociti  tendono  ad  aggregarsi  at-­‐ e  macrofagica  con  
cellule  che  si  allonta-­‐
torno  ai  vasi,  che  sono  conservati,  dove  formano  ca-­‐
nano  dal  vaso.  
ratteristici  manicotti  perivascolari;    
• reazione  microgliale,  degli  istiociti  residenti  (individuabili  con  difficoltà  nel  parenchima  normale),  che  
possono  essere  messi  in  evidenza  con  anticorpi  contro  gli  istiociti  (anti-­‐CD68).  Sono  cellule  allungate  
con   prolungamenti   piccoli   e   corti.   In   caso   di   encefalite   virale   si   osservano   ipertrofia   e   iperplastia   del-­‐
le  cellule  della  microglia,  che  assumono  un  aspetto  reticolare  ed  allungato  con  prolungamenti  sottili  
(“rod   cells”),   e   si   uniscono   in   gruppi   (addensamenti)   di   cellule   iperplastiche   dette   stelle   microgliari  
(aspetto  patognomonico  dell’infezione  virale).  Le  cellule  della  microglia  si  dispongono  quindi  attorno  
ai  neuroni  in  necrosi  nel  tentativo  di  fagocitarli:  il  processo  è  chiamato  neuronofagia.  
                                                                                                                         
11
 La  ricerca  del  genoma  virale,  oltre  che  con  PCR  nel  liquor,  può  essere  ricercato  anche  sul  campione  istologico  fissato  
in  formalina  e  incluso  in  paraffina.  Infatti  è  possibile  estrarre  il  DNA  virale  dalla  paraffina  e  fare  la  PCR,  oppure  utilizza-­‐
re  tecniche  FISH-­‐simili  usando  dei  cromogeni,  che  possono  essere  visti  al  microscopio  ottico  -­‐  questa  tecnica  è  tipica-­‐
mente  usata  per  individuare  la  presenza  del  EBV  in  cellule  infettate  o  neoplastiche  (linfoma  di  Burkitt).  
 Si  ha  una  doppia  reazione  istiocitaria  data  dalla  somma  della  reazione  microgliare  e  della  reazione  
monocito-­‐macrofagica  operata  dai  monociti  arrivati  dal  circolo  ematico;  
• astrocitosi:  è  una  reazione  astrocitaria  di  tipo  riparativo  in  cui  gli  astrociti  reattivi  diventano  iperpla-­‐
stici   e   ipertrofici,   e   presentano   un   abbondante   citoplasma   eosinofilo,   un   nucleo   con   cromatina   di-­‐
spersa,  nucleoli  ben  evidenti,  e  perdono  o  riducono  i  prolungamenti  (morfologicamente  assomigliano  
ad  un  neurone,  essendo  tuttavia  privi  della  sostanza  tigroide  o  corpo  di  Niessel).  Per  mezzo  di  questo  
processo  si  forma  una  cicatrice  glio-­‐mesenchimale  nel  parenchima  cerebrale:  nel  SNC  il  tessuto  per  
la  cicatrizzazione,  poiché  il  cervello  ne  è  quasi  privo,  è  prelevato  dal  tessuto  connettivo  delle  menin-­‐
gi,  che  genera  gli  spazi  di  Virchow  e  Robin,  e  dalla  avventizia  dei  vasi  più  grandi;  
• alterazioni  nei  neuroni,  dovute  al  fatto  che  il  virus  è  
citopatico.   Per   esempio   si   formano   corpi   inclusi:  
strutture  eosinofile  all’interno  del  nucleo  e  che   spin-­‐
gono  alla   periferia   la   cromatina,  sostituendola.  Atte-­‐
stano  la   localizzazione   intracellulare   del   virus.   Basan-­‐
dosi   sulla   loro   caratteristica   morfologia,   l’anatomo-­‐
patologo   può   formulare   una   diagnosi   certa   di   infe-­‐
zione   virale;   Corpi  inclusi  
• necrosi   (aspecifica).   Gli   istiociti   schiumosi   (o   cellule   granulo-­‐grassose   o   macrofagi   spumosi)   prove-­‐
nienti   dal   circolo   ematico   fagocitano  il   neuropilo   necrotico:  si  accumulano  pertanto  nel   loro   cito-­‐
plasma   grandi   quantità   di   lipidi   derivati   dal   rivestimento   mielinico   degli   assoni;  
• demielinizzazione  (aspecifica),  caratteristica  delle  forme  post-­‐infettive.  
 
Encefaliti  erpetiche:  caratteristiche  specifiche  
Le  principali  encefaliti  virali  sono  da  HSV1  e  HSV2,  CMV,  EBV12,  VZV.  Queste  classi  virali  colpiscono  gene-­‐
ralmente  adulti  o  anziani  e  raramente  causano  infezioni  nei  bambini;  essi  sono  responsabili  di  encefaliti  vi-­‐
rali  in  soggetti  sia  immunocompetenti  che  immunocompromessi.  
• Encefalite  da  HSV1.  L’encefalite  da  HSV1  è  la  forma  sporadica  e  non  stagionale  più  comune  nei  sog-­‐
getti   immunocompetenti   e   ha   un   decorso   rapido   e   infausto.   L’esame   macroscopico   mostra   una   le-­‐
sione   fronto-­‐temporale   (lobo   frontale   basale   e   mediale,   insula,   giro   del   cingolo)   necrotico-­‐
emorragica,  caratterizzata  da  lesioni  bilaterali  e  asimmetriche.  
Nel  dettaglio,  sempre  da  un  punto  di  vista  macroscopico,  il  cervello  appare  aumentato  di  dimensioni  
(edematoso)  con  circonvoluzioni  schiacciate,  emorragie  sulla  leptomeninge  e  intraparenchimali,  aree  
corticali   e   sottocorticali   necrotiche.   Se   il   paziente   non   muore   subito   l’infezione   si   può   consolidare  
(innescando   una   lenta   risposta   cicatriziale),   la   corteccia   necrotica   si   assottiglia   e   rimane   di   colorito  
rossastro.  
La   diagnosi   è   principalmente   radiologica   per   la   caratteristica  
localizzazione   dell’infezione,   e   virologica   (PCR   su   liquor);   nel  
bambino   piccolo   è   più   complessa   perché   le   lesioni   possono   es-­‐
sere  diffuse  e  corrispondere  a  specifici  territori  vascolari.  
Patognomonici   sono   gli   inclusi   nucleari   eosinofili   e   omogenei  
che   dislocano   la   cromatina   in   periferia,   ma   in   loro   assenza   la  
diagnosi   è   di   deduzione  dagli   aspetti   emorragici   e   dall’esame  
Inclusi  nucleari  HSV1  
citologico.  
specifici  

                                                                                                                         
12
 Non  tanto  coinvolto  nella  patologia  infiammatoria,  bensì  nella  malattia  linfoproliferativa  
 • Encefalite  da  HSV2.  HSV2  colpisce  tipicamente  la  zona  genitale  e  raramente  è  causa  di  encefalite.  Si  
manifesta  principalmente  nei  neonati  per  infezione  perinatale  al  passaggio  nel  canale  del  parto  e  in  
soggetti  immunocompromessi  (raramente).  L’infezione  provoca  un’encefalite  acuta  e  diffusa,  senza  
una  chiara  delimitazione  di  territorio  a  differenza  della  forma  da  HSV1.  
• Encefalite  da  Citomegalovirus  (CMV).  Nella  maggior  parte  dei  casi  CMV  causa  encefalite  subacuta  in  
pazienti  immunocompromessi.  
Il  CMV  è  un  virus  opportunista,  può  aggravare  il  quadro  di  malattie  croniche  preesistenti  come  la  ret-­‐
to  colite  ulcerosa  (RCU),  oppure  può  colpire  pazienti  con  immunodeficienza  acquisita  da   HIV  o  iatro-­‐
gena  (a  seguito  dell’utilizzo  di  chemioterapici  o  immunosoppressori  in  pazienti  trapiantati).  
Nel  neonato,  l’encefalite  si  può  sviluppare  in  seguito  ad  infezione  prenatale  contratta  in  utero;  soli-­‐
tamente   si   risolve,   ma   in   rari   casi   c’è   una   grave   distruzione   cerebrale   che   determina   una   compromis-­‐
sione  grave  dello  sviluppo  dell’encefalo  (microcefalia).    
L’infezione  ha  una  localizzazione  periventricolare,  aspetto  utile  per  fare  diagnosi:  c’è  un’intensa  ven-­‐
triculite   con   infiltrato   infiammatorio   nei   plessi   corioidei   e   iperemia;   nelle   sedi   interessate,   dopo   la  
guarigione,  ci  sono  calcificazioni.  
A  livello  microscopico  si  osservano:    
o infiltrato  infiammatorio  formato  da  molti  granulociti  (va  in  diagnosi  differenziale  con  infezione  
batterica),  monociti,  linfociti  e  plasmacellule,  
o inclusi13  patognomonici  detti  “a  uccello  notturno”  (nome  tradi-­‐
zionale)   o   “a   occhio   di   civetta”,   visibili   al   microscopio   ottico   a  
forte   ingrandimento.   L’incluso   intranucleare   è   di   grandi   dimen-­‐
sioni  ed  occupa  una  posizione  centrale,  si  vede  un  alone  più  chia-­‐
ro  alla  periferia  del  nucleo.  
La  diagnosi  è  istologica  e  possono  essere  utilizzate  tecniche  ancillari  
come   l’immunoistochimica   e   la   PCR   (su   liquor   o   campione   istologi-­‐
co).14  
 
ENCEFALITE  POST-­‐INFETTIVA  (ALLERGICA  O  PERIVENOSA  –  ADEM)  
L’encefalite  post-­‐infettiva  è  una  patologia  autoimmunitaria  rara  scatenata  da  un’infezione  virale:  c’è  una  
cross-­‐reattività  del  sistema  immunitario  che  inizia  a  danneggiare  il  parenchima  cerebrale;  non  c’è  quindi  un  
danno  diretto  da  parte  del  virus.  
• Si   presenta   con   esordio   acuto   nel   corso   di   una  
malattia  esantematica  (varicella,  morbillo,  paroti-­‐
te,   rosolia,   etc.)   o   virale   di   altro   tipo,   dai   5   ai   25  
giorni  successivi  al  rush  cutaneo.  
• Può  avere  un  decorso  acuto  o  subacuto  con  pro-­‐
gressiva   distruzione   del   parenchima   cerebrale  
mediata   dal   sistema   immunitario:   il   virus   non   è  
                                                                                                                         
13
  È   possibile   trovare  degli  inclusi   a  livello   extracerebrale:   nello   stomaco,   dove   si   associano   a   sintomatologia   blanda,   a  
livello  intestinale  in  un  paziente  con   RCU,   dove  indicano  una   superinfezione  in  atto.  
14
 Oggi  vengono  fatte  sempre  più  diagnosi  molecolari  con  ricercando  il  genoma  virale  con  la  tecnica  PCR  nel  liquor,  ma  
anche  sul  campione  istologico  fissato  in  formalina  e  incluso  in  paraffina:  viene  estratto  il  DNA  virale  dalla  paraffina  e  
inviato  al  microbiologo  che  fa  la  PCR  per  identificare  l’agente.  Si  possono  utilizzare  tecniche  simili  alla  FISH  di  ibridizza-­‐
zione  in  situ,  non  con  fluorescenza,  ma  usando  dei  cromogeni,  che  possono  essere  visti  al  microscopio  ottico:  dopo  
aver  messo  a  contatto  un  primer  marcato  contro  il  DNA  virale  col  tessuto,  laddove  si  verifichi  il  match,  si  avrà  una  rea-­‐
zione  cromatica.  Questa  tecnica  si  usa  tipicamente  per  individuare  la  presenza  del  EBV  in  cellule  infettate  o  in  cellule  
che  hanno  subito  una  trasformazione  neoplastica  a  causa  dell’infezione  da  parte  del  medesimo  agente  eziologico.  
 isolabile  nel  cervello  (la  PCR  su  tessuto  o  liquor  è  negativa).  
• L’aspetto   caratteristico   è   un   quadro   di   demielinizzazione,   in   genere   perivascolare   ed   evidenziabile  
con  il  Luxol  fast  blue,   associata  ad  infiltrato  infiammatorio  diffuso  di  linfociti  reattivi  che  mediano  la  
risposta  immunitaria  scatenata  dall’infezione  (contro  la  mielina).  
• La   mielina   garantisce   la   conduzione   dell’impulso,   quindi   una   sua   perdita   provoca   deficit   motori   e  
sensoriali   importanti   che   si   manifestano   con   sintomi   clinici   neurologici.   Va   in   diagnosi   differenziale  
con  la  sclerosi  multipla15.  
Questa  perdita  di  mielina  può  essere  evidenziata  
con  la  colorazione  immunoistochimica  Luxol  fast  
blue:  il  pigmento  lega  ad  alta  affinità  la  mielina,  le  
aree  non  colorate  sono  quelle  in  cui  è  avvenuta  la  
demielinizzazione.   Anche   la   risonanza   magnetica  
è  sensibile  e  permette  di  evidenziare  la  perdita  di  
mielina.  
Un  virus  che  può  essere  causa  di  un’encefalite  post-­‐infettiva  è  il  virus  del  morbillo,  che,  in  generale,  può  
causare  a  livello  cerebrale:  
• un’encefalite  da  morbillo,  che  è  un’encefalite  necrotizzante  causata  dal  virus  che  si  porta  nel  SNC  e  
causa  danno  diretto,  
• un’encefalite  post-­‐infettiva  demielinizzante,  
• un’encefalite   da   corpi   inclusi,   tipica   dei   pazienti   immunocompromessi   che   vengono   a   contatto   con   il  
virus:  è  rara,  subdola  e  difficile  da  riconoscere  (ci  sono  inclusi  virali),  
• la  pancencefalite  subacuta  sclerosante,  che  colpisce  i  bambini  che  hanno  avuto  il  morbillo  nei  primi  
anni  della  vita,  è  la  forma  più  grave  e  può  insorgere  anche  anni  dopo  l’infezione.  
 
INFEZIONI  BATTERICHE  DEL  SNC  
 
Le   infezioni   batteriche   del   SNC   si   concentrano   soprattutto   sulle   meningi,   a   differenza   dei   virus   che   preferi-­‐
scono  il  cervello.  Infatti,  l’encefalite   batterica   è   molto   rara.   La   patologia   infettiva   batterica   più   frequente  
è   la   meningite  purulenta,  che  è  molto  differente  dalla  meningite  virale.  
Le  vie  d’accesso  dei  batteri  sono:  
• la   diffusione   ematogena   da   un   focolaio   a   distanza   (osteomielite,   endocardite,   infezione   cutanea,  
bronchiectasie,  artrite  settica),  
• la   diffusione   da   per   contiguità   da   un   focolaio   limitrofo   (seni   paranasali,   orecchio   medio   o   ascesso  
paradontale);  in  questo  caso  l’origine  è  una  sede  di  infezione  della  regione  testa-­‐collo;  
• ferite  penetranti  o  traumi  (raramente),  
• malformazioni   cardiache   o   shunt   cardiali   inseriti   in   un   ventricolo,   che   favoriscono   il   passaggio   di  
emboli  settici.  
I  fattori  predisponenti  sono:  
• patologie  predisponenti,  
• età  molto  giovane  o  età  avanzata  per  immunodeficienza  (scarsa  risposta  immunitaria  alle   infezioni),  
• malattie  croniche  della  regione  testa-­‐collo  e  del  polmone,  
                                                                                                                         
15
 La  sclerosi  multipla  è  un’altra  patologia  demielinizzante  degenerativa  con  decorso  cronico  alternato  a  fasi  di  riacu-­‐
tizzazione.  Ha  differente  eziologia,  ma  sintomatologia  clinica  simile  all’encefalite  poiché  il  meccanismo  patologico  co-­‐
mune   è   la   perdita   di   mielina   sostenuta   da   un   processo   infiammatorio,   che   nelle   fasi   acute   di   malattia   è   ben   visibile  
all’imaging   (RM).   Inoltre,   all’esame   istologico   della   SM   in   fase   attiva,   si   notano   lesioni   simili   a   quelle   dell’encefalite  
post-­‐infettiva.  
 • splenectomia,  
• immunocompromissione  (soprattutto  della  risposta  innata),  
• valvulopatia  cardiaca  su  base  infettiva,  
• shunt  cardiaci  interatriali,  
• immunodeficienze  acquisite,  
• la  presenza  di  cateteri  nei  ventricoli  che  drenano  in  addome.  
La  fisiopatologia  si  caratterizza  per:  
• microbi  che  circolano  durante  la  sepsi  attraversano  il  microcircolo  e  raggiungono  rapidamente  la  me-­‐
ninge;  
• microbi   che   arrivano   con   emboli   settici   producono   ascessi   intraparenchimali   senza   importante   lep-­‐
tomeningite;  
• microbi  che  arrivano  direttamente  dai  seni  e  provocano  empiema  epidurale  o  subdurale.  
Nel  dettaglio,  le  infezioni  da  piogeni  del  SNC  sono:  
• leptomeningite  purulenta  (per  diffusione  ematogena),  la  più  frequente,  
• ascessi  (più  frequenti)  
o intraparenchimali  (cerebrali):  si  sviluppano  soprattutto  a  partire  da  endocarditi  batteriche  che  
formano  emboli  settici,  i  quali  attraverso  il  circolo  ematico  tendono  a  bypassare  la  meninge,  
o epidurali   o   extradurali:   si   sviluppano   per   contiguità   da  un  focolaio  settico,  per  esempio  da   infe-­‐
zioni   croniche   localizzate   del   massiccio   facciale   che   creano   tessuto   di   granulazione   con   vasi  
neoformati  e  possono  erodere  il  tavolato  osseo,  
o subdurali  o  empiema.  
Un  altro  quadro  caratteristico,  non  da  piogeni,  è  quello  della   meningite  cronica  (tubercolare,  neurosifilide,  
malattia  di  Lyme).  
 
(LEPTO)MENINGITE  BATTERICA  
La  leptomeningite  batterica  è  frequente,  colpisce  soprattutto  i  bambini  e  i  giovani  adulti.    
• Può   colpire   i   neonati   per   infezione   perinatale   contratta   nel   canale   del   parto   da   batteri   della   flora   va-­‐
ginale  o  del  canale  anale  materno  (Streptococco  β-­‐emolitico  gruppo  B,  Pseudomonas,  E.  coli,  Listeria,  
S.  aureus).  
• Nel   periodo   postnatale   gli   agenti   patogeni  
più   comuni   sono   Neisseria,   Pneumococco  
(responsabile   anche   delle   infezioni   nello  
adulto),  Haemofilus  influenzae.  
• Il   meningococco   rappresenta   la   sola   forma  
epidemica:   è   la   forma   più   frequente   entro   i  
5   anni   di   vita.   Si   contrae   più   facilmente   fre-­‐
quentando   ambienti   affollati   come   asili   e  
scuole,  per  questo  è  considerata  una  patolo-­‐
gia  ‘comunitaria’.  
• La  maggior  parte  delle  meningiti  nell’adulto  è  causata  dallo  pneumococco.  
La   diagnosi   è   laboratoristica,   si   identifica   l’agente   eziologico   attraverso   la   coltura   liquorale   o   tramite   meto-­‐
diche  di  biologia  molecolare.  La  meningite  batterica,  a  differenza  di  quella  virale,  è  una  meningite  a  liquor  
torbido:  il  liquor  è  ricco  di  neutrofili  (purulento).  
 
 
Meningite  da  meningococco  
La  meningite  da  meningococco  è  il  prototipo  delle  meningiti  batteriche,  così  come  la   meningite  da  Herpe-­‐
svirus  è  il  prototipo  di  quelle  virali.  
Frequente   nei   bambini   nei   primi   5   anni,   esordisce   generalmente   dopo   un’infezione   delle   vie   aeree   superio-­‐
ri.  Ha  un  decorso  acuto  molto  rapido.  I   sintomi  clinici  riferiti  sono:  febbre,  cefalea,  nausea,  vomito,  stato  di  
confusione  mentale,  letargia,  fotofobia,  rigidità  nucale,  rash  cutaneo  (manifestazione  rara).  
Nei  neonati  può   avere  presentazioni  atipiche.  Talvolta,  la  sintomatologia  classica  è  preceduta  da  una  com-­‐
plicanza   sistemica   come   la   sepsi   generalizzata   (setticemia)   con   shock   e   CID   che,   nei   casi   più   gravi,   può   por-­‐
tare   a   morte   in   poche   ore.   Si   consiglia   di   non   iniziare   precocemente   una   terapia   antibiotica   per   non   ma-­‐
scherare  o  attenuare  la  comparsa  dei  sintomi.    
La  diagnosi  è  prevalentemente  clinica.  La  neuroradiologia  nelle  fasi  precoci  non  è  sensibile  perché  non  vi  
sono  ancora  lesioni  necrotiche  o  emorragiche  del  parenchima  cerebrale,  essendo  interessata  soprattutto  la  
meninge.  
Se  si  sospetta  una  meningite  è  necessario  eseguire  l’esame  del  liquor  che  mostra:  
• aspetto   purulento,  
• molti   granulociti  e  proteine,  marcata  riduzione  del  glucosio,  
• positività  per  l’agente  infettivo.  
L’anatomia   patologica   si   occupa   di   autopsie   su   soggetti   deceduti   repentinamente   e/o   con   sospetto   di   menin-­‐
gite  batterica;  spesso  le  lesioni  alle  meningi  non  sono  evidenti  macroscopicamente,  ma  si  osservano  segni  di  
una  pregressa  CID  (petecchie  e  micro-­‐emorragie)  nel  parenchima  di  altri  organi  o  nella  cute  che  inducono  a  
ricercare  l’infezione  a  livello  microscopico.  
A  seconda  del  decorso  della  meningite  abbiamo  differenti  quadri  microscopici:  
• meningite  a  decorso  iperacuto  (exitus  entro  24h),  con  sviluppo  di  setticemia,  shock  settico  e  CID.  
All’autopsia  si  notano  i  segni  indiretti  dell’infezione  e  gli  aspetti  di  un  difetto  del  microcircolo.   Lesioni  
riconducibili  alla  CID  possono  essere  osservate  in  diversi  organi  e  apparati:    
o l’emorragia   surrenalica   bilaterale  (sindrome  di  Waterhouse-­‐Friderichsen),      
o necrosi   centro-­‐lobulare  del   fegato,    
o emorragia  petecchiale  disseminata.    
Il   focolaio   iniziale   è   difficile   da   identificare,  le   meningi   sono   soltanto   iperemiche;  
• meningite  a  decorso   acuto   (2   giorni):   quadro   classico   di   meningite   purulenta.   Il   focolaio   si   trova  
nello   spazio   sub-­‐aracnoideo,   che   è   pieno   di   pus,   soprattutto   a   livello   del   basicranio,   dove   lo   spazio   è  
più  grande  per  la  presenza  di  cisterne.  Il  liquor  è  torbido,  i  vasi  sanguigni  sono  iperemici,  congestio-­‐
nati  e  prominenti,  e  si   verifica   un’alterazione   della   circolazione,   che   porta   alla   formazione   di   edema  
diffuso.    
Nel   giro   di   1-­‐2   giorni   si   può   sviluppare  un  danno  al  parenchima   secondario   alla   presenza   di   ede-­‐
ma   cerebrale,  infiltrato  infiammatorio  e   micro-­‐emorragie;  
• meningite  a   decorso  subacuto   (1   settimana  o  in  caso  di  terapia  non  immediatamente  efficace):   pro-­‐
cesso   di   cronicizzazione   con   comparsa   di   un   infiltrato   infiammatorio   cronico   (linfociti,   macrofagi   e  
plasmacellule)   che   può   evolvere   in   un   quadro   più   critico   o   risolversi   senza  sequela.  Il   peggiora-­‐
mento   è   dovuto   alla   diffusione   dell’infiltrato   nel  sistema  ventricolare,  quindi  nel  circolo  liquorale.  
Nello   spazio   subaracnoideo   si   possono   formare   briglie   o   tralci   fibrotici,   che   possono   causare   una  
chiusura   dell’acquedotto   e   lo   sviluppo   di  un   idrocefalo   post-­‐infettivo.   Una   terapia   rapida   ed   adegua-­‐
ta,  in  fase  acuta,  può  prevenire  la  cronicizzazione  e  portare  a  guarigione  senza  reliquati.    
All’esame   macroscopico   si   osserva   infiammazione   purulenta   localizzata   a   livello   della   base   cranica,  in  
corrispondenza  della  cisterna  liquorale.  
All’esame   microscopico   si   identificano   numerosi   granulociti,   agglomerati   batterici   ed   istiociti   reattivi   nel  
processo  di  fagocitosi;  si  può  localizzare  anche  l’agente  infettivo.  
 
ASCESSO  CEREBRALE    
L’ascesso  cerebrale  è  una  massa  occupante  spazio  
localizzata   nella   sostanza   bianca.   Ha   margini   ben  
definiti  e  presenta  un  tessuto  di  granulazione  con  
aspetto   simile   alla   neoagiogenesi   tumorale;   va   in  
diagnosi  differenziale  con  un  nodulo  neoplastico.    
Generalmente  deriva  dall’infiltrazione  di  un  agen-­‐
te   infettivo  che   scatena   una   risposta   immunitaria  
efficace,  si  instaura  quindi  un  equilibrio  tra  il  bat-­‐
terio   a   bassa   virulenza   (principalmente   patogeni  
dentali  e  dell’orecchio)  e  l’ospite.  
Il  processo  infiammatorio  circoscrive  l’infezione,  si   forma   un  nodulo  con  centro  necrotico  e  tessuto  di  gra-­‐
nulazione16,  delimitato  in  periferia  da  una  capsula  fibrosa  che  macroscopicamente  appare  perlacea  e  viene  
formata  lentamente  nel  tempo  e  con  fatica,  poiché  il  parenchima  cerebrale  normale  è  privo  di  tessuto  con-­‐
nettivo:  il  tessuto  connettivo  deriva  in  parte  dai  vasi  neoformati  del  tessuto  di  granulazione,   e  in  parte  dalla  
meninge  e  dal  connettivo  avventiziale  dei  vasi  più  grandi.  
In  caso  di  raccolta  purulenta  nello  spazio  subdurale  si  parla  di  empiema  subdurale.  
 
MENINGITI  CRONICHE  BATTERICHE  
Il  prototipo  di  meningite  cronica  batterica  è  la  meningite  tubercolare,  seppur  oggi  molto  meno  frequente  
da   un   punto   di   vista   epidemiologico.   Può   essere   più   raramente   associata   a   sifilide   oppure   essere  
l’evoluzione  di  una  meningite  acuta  non  adeguatamente  trattata.    
La  meningite  tubercolare  può  insorgere:  
• nella   forma   primaria,   per   disseminazione   quando   si   contrae  
l’infezione:  in  questo  caso  la  malattia  è  acuta;  
• nella  forma  secondaria,  a  seguito  di  interessamento  sistemi-­‐
co  (TBC  miliare),  dovuta  a  una  riattivazione  della  malattia  per  
inefficace  o  ridotta  risposta  immunitaria.    
La   lesione   istologica   patognomonica   è   il   granuloma   circondato   da  
tessuto   fibrotico   (dato   dall’equilibrio   stabile   tra   agente   infettivo   e  
ospite),  che  diventa  tubercolo  in  presenza  di  necrosi  caseosa17.  
La  meningite  cronica  batterica  si  localizza  prevalentemente  alla  ba-­‐
se   cranica   (a   differenza   della   meningite   acuta   batterica,   diffusa  
omogeneamente   nel   parenchima   cerebrale),   dove   ci   sono   i   grossi  
vasi  e  i  nervi  cranici.  Infatti  la  sintomatologia  è  riconducibile:  
• al  frequente  coinvolgimento  dei  nervi  crani,  che  si  manifesta  
con  l’insorgenza  di  deficit  funzionali,  
• all’obliterazione  fibrotica  dello  spazio  subaracnoideo,  
• all’endoarterite  obliterante  che  determina  occlusione  dei  vasi  e  infarto  superficiale  ischemico.  
                                                                                                                         
16
 Neoformazione  vascolare  associata  a  proliferazione  di  elementi  miofibroblastici  frammisti  a  macrofagi  ed  elementi  
infiammatori  cronici.  
17
 La  necrosi  caseosa  è  una  necrosi  coagulativa  che  contiene  all’interno  macrofagi  con  aspetto  epitelioide,  materiale  
necrotico  e  alla  periferia  è  delimitata  da  tessuto  di  granulazione  con  un’elevata  quantità  di  istiociti.    
La  diagnosi  clinica  è  complessa  e   all’esame  microscopico  nella  meninge  sono  presenti  granulomi.  Va  in  dia-­‐
gnosi  differenziale  con  le  patologie  infiammatorie  e  neoplastiche.  Dirimenti  sono  l’esame  colturale  e  la  co-­‐
lorazione   specifica   di   Ziel-­‐Nielssen,   che   mette   in   evidenza   il   bacillo   di   Koch   nella   sezione   istologica.   Il   meto-­‐
do  più  efficace  e  veloce  resta  il  sequenziamento  genico  con  PCR.    
 
INFEZIONI  DA  PARASSITI  DEL  SNC  
 
TOXOPLASMOSI  
La   toxoplasmosi   è   un’infezione   opportunistica   di   comune   riscontro   nei   pazienti   immunocompromessi   HIV-­‐
positivi  (è  rara  in  soggetti  immunocompetenti),  che  si  manifesta  clinicamente  in  maniera  subacuta  (infatti  il  
patogeno  non  evoca  un’importante  risposta  infiammatoria),  con  un’encefalopatia  aspecifica  o  meningoen-­‐
cefalite  o  una  massa  occupante  spazio.  
All’esame  microscopico  dell’encefalo  si  osservano:  
• cisti  delimitate  da  membrana  contenenti  cistoziti,  che  sono  eosinofile  con  granuli  basofili,  
• necrosi  e  microemorragie,  
• scarsi  infiltrati  infiammatori,  
• reazione  microgliale.  
Nei  pazienti  con  AIDS  può  causare  masse  necrotiche  molto  grandi  che  simulano  neoplasie.  
Può  andare  in  diagnosi  differenziale  con  la  sindrome  di  Wernicke-­‐Korsakoff.  
 
La   sindrome   di   Wernicke-­‐Korsakoff   è   una   patologia   dovuta   ad   un   deficit   di   tiamina   associato   ad   alcooli-­‐
smo,  malnutrizione,  neoplasie  gastriche  e  farmaci  per  il  trattamento  della  leucemia  (v.  caso  clinico).  
La  clinica  è  caratterizzata  da:  
• psicosi  (di  Korsakoff),  
• oftalmoplegia,  
• nistagmo,  
• atassia,  
• confusione,  disorientamento  e  coma.    
Il  quadro  neuropatologico  si  compone  di  multiple   lesioni  microemorragiche  nei  corpi  mammillari,  nelle  re-­‐
gioni  peri-­‐ventricolari  (del  III  e  del  IV  ventricolo)  e  intorno  all’acquedotto  di  Silvio.  L’aspetto  macro-­‐  e  mi-­‐
croscopico  dipende  dal  decorso  (acuto,  subacuto,  cronico)  della  malattia.    
 
 
CASI  CLINICI  
 
7) Biopsia  di  un’infezione  in  fase  avanzata:  
• e vidente  coinvolgimento  bilaterale  del  lobo  temporale,  
• interessamento  monolaterale  del  lobo  frontale,  
• componente   emorragica   ridotta,  
• non   sono   visibili   erniazioni,  
• unico   incluso  intranucleare  eosinofilo  ed  omogeneo   in   sede  
centrale  che  disloca  la  cromatina  nucleare  alla  periferia.    
La  mancata  risoluzione  dell’infezione  porta  a  cicatrizzazione  e  ad  
assottigliamento  della  corteccia  cerebrale.  
 
8) Riscontro  diagnostico:  si  osservano  aree  puntiformi  rossastre  non  
omogene  a  livello  del  recesso  anteriore  del  III  ventricolo  e  del  pa-­‐
vimento   del   IV   ventricolo,   che   possono   indicare   micro-­‐emorragie  
diencefaliche   da   danno   dei   piccoli   vasi.   Si   effettua   il   campiona-­‐
mento  e  si  valuta  la  storia  clinica.  
Con  la  microscopia  si  ricercano  le  componenti  vascolari  e  i  citotipi  
del  SNC,  che  sono:  
• neuroni,  
• astrociti:   cellula   allungata   con   prolungamenti   che   fanno   parte   della   BEE.   Nuclei   regolari   ed   allun-­‐
gati.  Meglio  evidenziabili  attraverso  colorazione  della  proteina  fibrillare  acida,  
• microglia  (cellule  istocitarie),  
• oligodendrocita:   cellula   con   pochi   prolungamenti   e   tozzi,   produce   mielina   e   presenta   un   alone  
bianco  attorno  al  nucleo.    
Dobbiamo   distinguere   la   sostanza   bianca   (pochi   nuclei   e   ricca   di   “matrice   eosinofila   con   prolunga-­‐
menti  cellulari”  detta  neuropilo),  dalla  sostanza  grigia  (ricca  di  cellule  con  poca  matrice  e  stratifica-­‐
zione).    
Osservando  il  primo  vetrino  vediamo:  in  alto  a  SX  la  sostanza  bian-­‐
ca  che  appare  normale,  mentre  in  basso  a  DX  si  osserva  un  aumen-­‐
to   della   densità   dei   nuclei   (ipernucleosi)   e   dei   vasi   con   vacuoli  
bianchi   che   indicano   la   perdita   di   parenchima.   L’ipercellularità   è  
data  da  un  aumento  delle  cellule  infiammatorie:  istiociti  sistemici,  
neutrofili,   linfociti   e   microglia   (istiociti   locali   con   un   aspetto   più  
chiaro   rispetto   ai   granulociti).     La   sede   di   queste   microemorragie   e  
la  presenza  di  un  vaso  che  vascolarizza  solo  questa  zona  sub-­‐ependimale  sono  anomale  per  una  pa-­‐
tologia   vascolare;   si   analizzano   quindi   tutte   le   aree   attorno   alla   lesione,   che   comunque   vengono  
sempre  campionate.    
Nel   secondo   vetrino  si   osserva   la   porzione   al   confine   fra   la   sostan-­‐
za   grigia   e   la   sostanza   bianca.   A   maggiore   ingrandimento   si   nota  
un‘area   di   ipercellularità   con   linfociti   (ipercromatici)   e   cellule   in-­‐
fiammatorie   con   nuclei   allungati   attorno   ad   una   chiazza   eosinofila  
che   contiene   puntini   basofili   all’interno.   Le   strutture   circostanti  
sono   normali.   Questo   è   un   quadro   patognomonico   di   encefalite  
da   Toxoplasma.   Per   identificarlo   con   certezza   si   usa  
l’immunoistochimica.  
9) Riscontro   diagnostico   di   paziente   trattato   per   leucemia   acuta   e  
comparsa  rapida  di  una  sintomatologia  neurologica  che  lo  ha  por-­‐
tato   ad   exitus:   si   riscontrano   lesioni   emorragiche   nei   corpi   mam-­‐
millari,   nelle   regioni   peri-­‐ventricolari   e   intorno   all’acquedotto   di  
Silvio  (simile  al  caso  precedente).  
Il   tessuto   è   conservato   con   numerose   e   piccole   emorragie,   ma  
senza   ipercellularità.   La   sintomatologia   è   indicativa   della   Sindro-­‐
me   di   Wernicke-­‐Korsakoff.   L’autopsia   si   effettua   con   lo   scopo   di  
capire   la   correlazione   tra   questa   sindrome,   causa   della   morte,   e   la  
leucemia  in  trattamento.  La  letteratura  evidenzia  casi  simili  legati  
ad   un   componente   del   farmaco   che   il   paziente   stava   assumendo  
per  il  trattamento  della  leucemia.    
  
 
   
 PATOLOGIA  VASCOLARE  DEL  SNC  
 
La   patologia   vascolare   del   SNC   è   una   delle   principali   patologie   non   neoplastiche   del   SNC;   con   essa  
l’anatomopatologo   si   confronta   durante   la   valutazione   del   cervello   post   mortem   e   in   caso   di   manifestazioni  
cliniche  che  possono  creare  problematiche  di  diagnosi  differenziale,  in  cui  è  indicata  la  biopsia  per  dirimere  
il  quesito  diagnostico.  
Le  principali  patologie  vascolari  sono:  
• la  patologia  ischemica,  che  comprende  infarti  ischemici  (globali  o  focali)  e  infarti  emorragici,  
• la  patologia  emorragica.  
Inoltre  ricordiamo:  
• l’aterosclerosi,  associata  o  meno  ad  ipertensione,  
• le   patologie   infiammatore   o   infettive   dei   vasi   come   le   vasculiti,   rarissime   (vengono   chiamate   in  
causa  quando  non  si  riconosce  altra  patologia),  
• gli  aneurismi  (es.  da  deposito  di  sostanze,  come  l’amiloide  che  altera  la  parete  del  vaso),  
• le  malformazioni  vascolari,  
• rare  forme  di  angiopatia,  occasionale  causa  di  sanguinamenti.  
 
VASCOLARIZZAZIONE  DELL’ENCEFALO  
 
Le   arterie   deputate   alla   vascolarizzazione   dell’encefalo   (arterie   vertebrali   e   arterie   carotidi   interne)   si   orga-­‐
nizzano  in  un  circolo  arterioso  anastomotico  di  forma  esagonale:  il  poligono  di  Willis,  che  si  trova  si  trova  
nello  spazio  subaracnoideo  ed  è  circondato  dal  liquor.  
Le  arterie  vertebrali  entrano  nel  cranio  attraverso  il  grande  foro  occipitale,  e  danno  due  rami  collaterali:  
• l’arteria  cerebellare  inferiore,  per  il  cervelletto,  
• un’arteria  per  il  midollo  spinale.  
Poi  le  due  arterie  vertebrali  si  uniscono  formando  la  
arteria   basilare,   che   decorre   nel   solco   basilare   del  
ponte,  e  dà  i  seguenti  rami  collaterali:  
• l’a.   cerebellare   media,   per   il   cervelletto,  
che   decorre   nel   solco   circonferenziale   del  
cervelletto,   e   che   dà   a   sua   volta   l’arteria  
uditiva   interna   (che   decorre   assieme   al   ner-­‐
vo  stato-­‐acustico),  
• le   aa.   pontine,   perpendicolari   alla   basilare  
(pertanto  il  flusso  del  sangue  che  si  porta  in  
questi  vasi  non  è  laminare  ma  turbolento),  
• l’a.  cerebellare  superiore,  per  il  cervelletto,  
all’altezza  del  solco  ponto-­‐mesencefalico.  
L’arteria   basilare   si   divide   infine   nelle   arterie   cere-­‐
brali   posteriori,   tra   le   quali   è   presente   il   III   paio   di  
nervi   cranici,   e   che   abbracciano   il   mesencefalo   e   si  
anastomizzano   con   le   arterie   comunicanti   posterio-­‐
ri  (rami  terminali  della  carotide  interna).  
Quindi  il  sistema  vetebro-­‐basilare  perfonde  il  cervelletto,  una  parte  del  tronco  e  la  parte  posteriore  degli  
emisferi  cerebrali.  
L’arteria   carotide   interna,   entrata   nel   cranio   attraverso  il   canale   carotico   della   piramide   del   temporale,   do-­‐
po  aver  dato  l’arteria  oftalmica,  si  divide  in  quattro  rami  terminali:  
• l’arteria  comunicante  posteriore  (di  calibro  molto  variabile),  che  si  anastomizza  con  l’arteria  cere-­‐
brale  posteriore,  
• l’arteria  cerebrale  media  o  silviana,  che  corre  nella  scissura  silviana;  nel  primo  tratto  fornisce  i  ra-­‐
mi  perforanti  che  penetrano  nella  sostanza  perforata  anteriore  e  irrorano  i  nuclei  della  base;  alla  
fine  fornisce  rami  frontali,  parietali  e  temporali  per  gli  omonimi  lobi,  
• l’arteria  corioidea  anteriore,  per  la  formazione  dei  plessi  corioidei,  
• l’arteria   cerebrale   anteriore,   che   decorre   in   avanti   e   si   unisce   alla   controlaterale   per   mezzo  
dell’arteria  comunicante  anteriore;  entra  nella  fessura  interemisferica  e  gira  sopra  il  corpo  calloso.  
Le   tre   arterie   cerebrali   si   dividono   i   territori  
corticali  di  irrorazione:  
• la   cerebrale   posteriore   irrora   la   parte  
mediale   dell’occipitale   e   il   talamo   po-­‐
steriore,  
• la  cerebrale  media  irrora  i  lobi  frontale  
posteriore,   temporale,   parietale,   il   ta-­‐
lamo  anteriore,  il  putamen  e  il  pallido,    
• la   cerebrale   anteriore   irrora   la   parte  
mediale  del  frontale  e  la  parte  anteriore  
del  caudato.  
Inoltre  il  circolo  è  plastico:  in  caso  di  ipoperfusione  cronica  si  possono  sviluppare   circoli  collaterali  anasto-­‐
motici   che   garantiscono   l’adattamento   a   deficit   di   perfusione,   per   esempio   dovuto   a   subocclusione   della  
carotide;  questi  circoli  collaterali  si  possono  formare:  
• a  livello  delle  grandi  arterie  del  collo  e  del  cranio  prima  che  formino  il  poligono  di  Willis,  
• dentro  il  poligono  di  Willis,  
• a  livello  della  leptomeninge,  dove  si  formano  anastomosi  piali  fra  le  maggiori  arterie  cerebrali.  
 
ATEROSCLEROSI  
 
L’aterosclerosi   è   una   delle   patologie   vascolari   più   frequenti   del   SNC,   oggi   più   limitata   per   quanto   ne   riguar-­‐
da  l’evoluzione  grazie  alla  prevenzione  cardiovascolare.  
Può   essere   causa   di   eventi   acuti   che   interessano   il   cervello   e   che   causano   sintomi   clinici   e   quadri   anatomo-­‐
patologici   corrispondenti.   Nel   dettaglio,   le   placche   aterosclerotiche   possono   causare   a   livello   encefalico    
un’ischemia   su   base   occlusiva  se   si   verificano   complicanze   quali   trombosi  su   placca   ed   embolizzazione   a  
distanza  di  una  placca  ulcerata.  
Colpisce  principalmente  le  carotidi  e  i  grandi  vasi  del  poligono  di  Willis,  come  il  segmento  vertebro-­‐basilare.    
In  questi  casi  può  esserci  ischemia  focale;  e,  se  la  patologia  è  avanzata,  si  osserva  all’esame  macroscopico  
post  mortem,  ancora  prima  di  tagliare  le  sezioni,  dalla  sola  ispezione  autoptica  dei  vasi  arteriosi,  che  il  tron-­‐
co  della  basilare  e  delle  carotidi18  è  deformato  e  per  la  presenza  di  placche:  in  questo  caso  non  è  improbabi-­‐
le  che  nel  contesto  del  parenchima  cerebrale  ci  siano  lesioni  ischemiche  anche  misconosciute.  
A   livello   microscopico   si   può   osservare   che   un   vaso   interessato   dall’aterosclerosi   cronica,   soprattutto   se  
presente  anche  ipertensione,  diventa   sclerotico,  allungato,  tortuoso,  rigido:  nello  spessore  della  parete  c’è  
tessuto  connettivo  al  posto  del  normale  tessuto  muscolare.  
                                                                                                                         
18
 La  colorazione  specifica  per  le  fibre  elastiche  è  la  colorazione  Weigert-­‐Van  Gieson.  
 PATOLOGIA  VASCOLARE  ISCHEMICA  
 
L’infarto   è   una   lesione   necrotica   ischemica   (difetto   di   ossigenazione)   che   si   sviluppa   in   seguito   all’arresto   o  
alla  riduzione  del  flusso  sanguigno  arterioso19.  La  sintomatologia  dell’infarto  dipende  dalla  topografia  e  dal-­‐
la  funzione  dell’area  ischemica.  
Un  infarto  può  essere  causato:    
• da  un’ostruzione  tromboembolica  o  stenotica  (stenosi  serrata),  
• da   discrepanza   tra   afflusso   e   necessità   metabolica   (dovuta   a   una   diminuzione   della   pressione   di  
perfusione,  per  esempio  in  caso  di  ipotensione  grave  dovuta  ad  aritmia  grave).  
Distinguiamo:  
• infarto   ischemico:   tipicamente   osservato   dopo   occlusione   trombotica   o   embolica   di   arterie   di  
grande   e   medio   calibro,   spesso   per   complicanze   di   placche   ateromasiche   o   patologie   cardiache.  
Tale  occlusione  determina  morte  cellulare  per  mancato  afflusso  di  sangue  nei  territori  perfusi  dal  
vaso  occluso  in  cui,  infatti,  macroscopicamente,  non  c’è  sangue.  
Possono  esserci  due  tipi  di  ischemia:  
o focale:   è   più   comune   e   causata   da   una   patologia   occlusiva   o   sub-­‐
occlusiva  di  un  vaso  con  conseguente  danno  solo  al  territorio  perfuso  da  
quel  vaso.  Insorge  in  acuto  con  perdita  di  funzione  (stroke):  per  esempio  
il  paziente  diventa  emiparetico  e  va  in  coma;  comunque  la  sintomatologia  
dipende  dalla  topografia  e  dalla  funzione  dell’area  ischemica  (v.  fig.);  
o globale:  è  rara  e  causata  da  una  ridotta  perfusione,  ovvero  da  una  dimi-­‐
nuzione   della   gittata   cardiaca,   a   sua   volta   causata   da   arresto   cardiaco,  
trauma   o   fibrillazione   ventricolare:   dal   lasso   di   tempo   tra   l’arresto   del   cir-­‐
colo  e  l’eventuale  riperfusione  dipende  l’entità  del  danno.  
In  questo  caso,  la  distribuzione  del  danno  ischemico  dipende  dal  metabo-­‐
lismo  energetico  delle  differenti  popolazioni  cellulari:  si  ha  morte  preco-­‐
ce  neuronale  in  alcune  sedi  piuttosto  che  in  altre  (e  questo  può  aiutare  il  
medico   legale   nella   diagnosi);   il   neurone   piramidale   è   più   sensibile   al  
danno   perché   presenta   un   metabolismo   ossidativo   più   spiccato,   a   diffe-­‐
renza  della  corteccia  cerebellare  che  è  meno  dipendente  dall’ossigeno.  
Da   un   punto   di   vista   clinico,   se   i   sintomi   insorgono   acutamente   (a   causa   di  
tromboembolismo   o   ipoperfusione)   e   si   risolvono   spontaneamente   entro   24  
ore  si  parla  di  attacco  ischemico  transitorio  (TIA);  
• infarto   emorragico:   consiste   nel   reflusso   di   sangue   in   un’area   necrotica   precedentemente   interes-­‐
sata   da   un   infarto   ischemico,   tipicamente   di   tipo   embolico   (è   quindi   un   aspetto   della   malattia  
ischemica).   Il   reflusso   di   sangue   in   quest’area,   esposta   all’ischemia   e   sede   di   necrosi,   avviene   per  
mezzo   di   circoli   collaterali,   a   seguito   di   danno   alla   parete   dei   vasi,   o   per   migrazione   dell’embolo  
che  aveva  causato  l’occlusione  ischemica.  
Nella  pratica  clinica  a  volte  i  lemmi  infarto  ischemico  ed  emorragico  sono  utilizzati  in  modo  inter-­‐
cambiabile:   nell’AP   non   è   così,   anche   se   due   aspetti   di   una   patologia   vascolare   ischemica;   invece  
molto  diversa,  da  un  punto  di  vista  eziologico  e  patogenetico,  è  un’emorragia  secondaria  a  una  rot-­‐
tura  di  un  vaso.  

                                                                                                                         
19
 Esistono  dei  rari  casi  in  cui  il  danno  non  è  secondario  all’occlusione  di  un  vaso  arterioso  ma  all’arresto  del  deflusso  
venoso:  si  crea  una  pressione  idrostatica  troppo  elevata  per  cui  il  sangue  arterioso  non  riesce  a  circolare  (infarto  re-­‐
trogrado).  
 Macroscopicamente  si  osserva  un’area  emorragica,  che  diventa  marrone  dopo  la  fissazione  in  for-­‐
malina,   e   che   può   essere   conseguente   a   un   infarto   emorragico   o   a   un’emorragia   (diagnosi   differen-­‐
ziale).  Poiché  gli  infarti  emorragici  sono  tipicamente  conseguenza  di  infarti  embolici,  occorre  valu-­‐
tare  l’eventuale  presenza  di  una  patologia  cardiaca  per  giustificare  l’origine  dell’embolo.  
 
ASPETTO  MACROSCOPICO  
• L’aspetto  macroscopico  di  un  infarto,  visibile  se  le  dimensioni  sono  maggiori  di  15  mm,  dipende  dal-­‐
la  fase  in  cui  viene  osservato.  
• Le   alterazioni   macroscopiche   sono   visibili   dopo   12-­‐36   ore  
dall’occlusione:  occorre  che  il  tessuto  sia  esposto  all’ischemia  per  
qualche  ora,  prima  che  la  necrosi  sia  visibile  al  patologo.  Insorgo-­‐
no   prima   le   alterazioni   microscopiche   di   quelle   macroscopiche,  
quindi   l’esame   macroscopico   potrebbe   essere   negativo,   perché  
l’infarto   è   molto   precoce   o   molto   piccola;   invece   il   radiologo  nelle  
prime  ore  osserva  già  un’alterazione  del  segnale,  perché  il  danno  
ischemico   determina   una   reazione   citotossica   e   un   danno   della  
permeabilità  cellulare  e  quindi  edema  20  nella  zona  del  danno.  
• Nelle  fasi  precoci  si  apprezza  maggiormente  una  riduzione  di  consistenza  (rammollimento)21  e  un  
rigonfiamento;  le  aree  necrotiche  dopo  fissazione  non  diventano  consistenti,  a  differenza  del  tes-­‐
suto  normale:  è  un  segno  inequivocabile  di  danno  (vascolare,  infettivo).  Si  osservano  aree  necroti-­‐
che  focali,  in  zone  localizzate  del  cervello,  che  corrispondono  al  territorio  irrorato  dal  vaso  occluso.  
• Successivamente  si  attiva  il  processo  di  riparazione  e  si  osserva  una  demarcazione  del  parenchima  
normale  da  quello  patologico.  
• In  queste  fasi,  a  causa  della  lesione  necrotica,  e  del  danno  vascolare  e  citotossico  presente  anche  
nel   tessuto   perinecrotico,   insorge   l’edema   cerebrale:   si   possono   osservare   asimmetrie   degli   emi-­‐
sferi  (distorsioni)  e  la  presenza  di  ernie,  segno  indiretto  dell’alterazione  della  pressione  endocrani-­‐
ca.  
 
ALTERAZIONI  MICROSCOPICHE  
• Si   può   osservare   alla   microscopia   ottica   il   caratteristico  
cambiamento   ischemico   neuronale22:   è   una   alterazione  
precoce   di   nucleo   e   citoplasma   dovuta   alla   sofferenza  
ischemica   neuronale   che   consiste   nell’ipereosinofilia   ci-­‐
toplasmatica  e  nella  picnosi  nucleare  (perdita  dei  contor-­‐
ni   del   nucleo   che   diventa   raggrinzito   con   la   cromatina  
condensata).  
Fisiologicamente,   un   neurone   è   caratterizzato   da   nucleo  
                                                                                                                         
20
 Nella  fase  acuta  l’edema  impedisce  una  demarcazione  della  zona  che  appare  però  di  aumentate  dimensioni,  pertan-­‐
to  bisogna  cercare  l’asimmetria  degli  emisferi,  delle  aree  e  l’eventuale  presenza  di  ernie  (segno  indiretto  di  alterazione  
della  pressione  endocranica,  ma  non  così  precoce);  quando,  in  fase  molto  precoce,  l’esame  macroscopico  radiologico  
non  porta  a  evidenza  di  infarto,  se  non  ad  una  minima  alterazione,  se  permane  un  minimo  dubbio  di  presenza  di  infar-­‐
to,  si  può  effettuare  una  biopsia.  
21
  La   necrosi   non   è   causata   solo   da   mancanza   di   vascolarizzazione,   anche   alcune   forme   di   encefalite   infettiva   possono  
darla  e  solo  sentendo  il  rammollimento  non  posso  fare  diagnosi  differenziale.    
22
 La  microscopia  elettronica,  non  usata  per  queste  lesioni,  permette  addirittura  di  mettere  in  evidenza  delle  lesioni  
ancora  più  precoci  del  cambiamento  ischemico  neuronale  visibile  alla  microscopia  ottica,  come  la  vacuolizzazione  del  
citoplasma  e  dei  suoi  prolungamenti.  
 grande  con  nucleolo  prominente  (non  è  maligno)  e  da  citoplasma  basofilo  per  il  grande  contenuto  
di  proteine  (neurofilamenti  e  neurotubuli).  
Inoltre,   nel   citoplasma   è   presente   la   sostanza   di   Niessel,   una   sostanza   anch’essa   basofila   e   granula-­‐
re  che  corrisponde  al  sistema  delle  endomembrane.  Invece  in  caso  di  cambiamento  ischemico  neu-­‐
ronale   cambia   l’affinità   tintoriale   del   citoplasma,   che   diventa   rosso   intenso,   e   il   nucleo   diventa  
scuro  e  monomorfo  (non  si  vede  il  nucleolo).  
Questa  è  una  delle  caratteristiche  più  precoci  del  danno  ischemico  perché  il  neurone  (soprattutto  
piramidale  degli  strati  III  e  V  della  corteccia)  risente  maggiormente  dell’ischemia  date  le  sue  mag-­‐
giori   dimensioni   (è   la   prima   cellule   che   risente   del   danno   ipossico).   La   regione   più   sensibile   è  
l’ippocampo;  comunque  il  danno  è  visibile  precocemente  a  livello  della  corteccia,  anche  se  in  realtà  
può  essere  esteso  alla  sostanza  bianca.  
• C’è  una  vacuolizzazione  del  neuropilo  (insieme  dei  prolungamenti  dei  neuroni  e  delle  cellule  gliali)  
dovuta  all’edema  citotossico  e  quindi  alla  espansione  di  diversi  compartimenti  cellulari.  Questo  se-­‐
gno  è  visibile  anche  dal  radiologo.    
• Si  osservano  anche  alterazioni  delle  cellule  endoteliali  dei  capillari  che  rispondono  al  danno  ische-­‐
mico   e   da   piccole   cellule   con   sottile   rima   citoplasmatica   diventano   prominenti.   C’è   quindi  
un’alterazione   della   BEE,   che   diventa   meno   selettiva,   e   aumenta   il   passaggio   di   liquidi   fino  
all’edema  interstiziale.  Inoltre,  il  danno  vascolare  può  portare  alla  formazione  di  piccole  emorragie  
perivascolari,  spia  di  danno  anche  se  superficiale.  
Queste  lesioni  sono  presenti  secondo  una  specifica  distribuzione  (zonazione  dell’infarto):  
• nell’area  centrale  infartuata  si  osserva  a  causa  dell’arresto  del  circolo  una  necrosi  coagulativa23  in  
cui  tutte  le  cellule  sono  perse;  
• nell’area  periferica  il  parenchima  è  anossico  e  non  completamente  necrotico:  in  quest’area  c’è  la  
massima  vacuolizzazione  del  neuropilo  (che  corrisponde  radiologicamente  alla  zona  d’ombra  peri-­‐
lesionale),   inoltre   questa   è   anche   la   zona   dove   si   arriva   primariamente   la   risposta   infiammatoria:  
sono  riconoscibili  molte  cellule  infiammatorie  e  astrociti  reattivi;  
• ancora  più  in  periferia  c’è  una  zona  marginale  di  astrociti  e  oligodendrociti  reattivi,  che  si  attivano  
per  tentare  di  cicatrizzare  l’infarto  e  si  portano  negli  strati  esterni  ancora  sani  dove  si  localizza  la  
reazione  microgliare  e  astrocitaria.  
 
Evoluzione  degli  infarti  
La  risposta  infiammatoria,  che  tenta  di  eliminare  il  danno  e  riparare  la  ferita,  all’inizio  può  essere  così  im-­‐
portante  da  simulare  un’infezione  (ci  sono  moltissimi  neutrofili).  Nel  dettaglio24:  
• 4-­‐12   h:  si  osserva  il  cambiamento  ischemico  neuronale:  citoplasma  neuronale   eosinofilo  e  nucleo  
picnotico.  La  barriera  comincia  a  essere  danneggiata;  
• 15-­‐24  h:  c’è  infiltrazione  granulocitaria  (tra  il  primo  e  il  secondo  giorno),  che  potrebbe  simulare,  in  
una  fase  molto  precoce,  un  evento  infettivo  acuto;  
                                                                                                                         
23
 Necrosi  coagulativa:  causata  da  ischemia,  anche  nel  SNC,  differentemente  a  quanto  detto  nel  Robbins  (è  vero  che  
dopo  3-­‐4   giorni   dall’inizio   del   processo   necrotico   posso   trovare   dei   granulociti   neutrofili   che   digeriscono   il   tessuto,   ma  
mai  in  quantità  paragonabili  a  quelli  che  si  trovano  nella  necrosi  colliquativa).  Necrosi  colliquativa:  caratterizzata  dalla  
digestione  del  parenchima  da  parte  di  enzimi  di  provenienza  granulocitaria;  è  tipica  degli  ascessi  (batterici  o,  raramen-­‐
te,  fungini).  
24
  In   base   al   tempo   necessario   per   questo   processo   di   guarigione,   possiamo   stabilire   il   tempo   in   cui   è   avvenuto   il   dan-­‐
no  ischemico,  concetto  importante  perché  se  dobbiamo  correlare  un  sintomo  clinico  con  un  evento  ischemico  dob-­‐
biamo  capire  se  sussiste  un  rapporto  di  causa-­‐effetto,  soprattutto  in  caso  di  evento  traumatico.  Esempio  classico,  un  
uomo  che  cade  dalla  bicicletta:  il  problema  sarà  “è  caduto  per  un  evento  ischemico?”  o  “è  caduto  perché  una  macchi-­‐
na  gli  è  passata  troppo  vicino?”.  Questo  cambia  l’approccio  per  un’eventuale  assicurazione.  
 • 2-­‐3   giorni:   arrivano   i   macrofagi   (CD68+  
con   abbondante   citoplasma,   fisiologi-­‐
camente   sono   presenti   con   una   fre-­‐
quenza   di   1   ogni   100   cellule;   la   immu-­‐
noistochimica  per  il  CD68  colora  il  cito-­‐
plasma)  che  restano  per  molto  tempo  e  
diminuiscono   i   granulociti   dal   quinto  
giorno.   I   macrofagi   fagocitano   la   mieli-­‐
na25   (fagocitosi   di   lipidi)   e   prendono   il  
nome  di  cellule  granulo-­‐grassose;  
• 1   settimana:   c’è   proliferazione   degli  
astrociti  e  aumenta  la  densità  dei  vasi,  
• dopo  mesi  persiste  la  fagocitosi  e  si  os-­‐
serva   una   reazione   gliomesenchimale:  
le  cellule  gliali  tentano  di  deporre  tessu-­‐
to   connettivo   cicatriziale,   prendendo   il  
tessuto   cicatriziale   dalla   avventizia   dei  
vasi  e  dalle  meningi.  Se  l’area  necrotica  
è  grande  non  si  riesce  a  formare  una  ci-­‐
catrice   e   si   osserva   una   cisti   (evoluzione  
dell’infarto   grande),   le   cui   pareti   sono  
delimitate   da   questa   reazione   glio-­‐
mesenchimale.  
 
DISTRIBUZIONE  DEGLI  INFARTI    
Il   circolo   cerebrale   è   di   tipo   terminale   e   l’estensione   delle   aree   ischemiche   dipende   in   maniera   più   o   meno  
variabile   dalla   possibilità   di   attivare   meccanismi   di   compenso,   quindi   di   formare   collaterali   che   possano  
compensare  il  deficit  vascolare.  La  zona  più  vascolarizzata  da  un  vaso  è  quella  centrale  del  territorio  di  va-­‐
scolarizzazione;   quindi   le   zone   più   a   rischio   sono   quelle   di   confine,   tra   i   territori   dove   la   pressione   di   perfu-­‐
sione  è  fisiologicamente  ridotta.    
La  distribuzione  degli  infarti  dipende  da:  
• il  vaso  arterioso  interessato  e,  quindi,  suo  territorio  di  perfusione,  
• lo   stato   precedente   del   paziente,   ovvero   se   la   patologia   che   ha   causato   l’infarto   è   cronica   o   insorta  
acutamente:  da  questo  quindi  la  possibilità  di  formare  circoli  collaterali  di  compenso26,  
• l’evento  che  ha  causato  l’ischemia;  generalizzando  si  può  affermare  che:  
o in   caso   di   grave   ipotensione   (e   in   generale   di   ipoafflusso   per   esempio   a   causa   di   una   stenosi)  
il  danno  è  maggiore  nella  parte  periferica  perché  nel  territorio  di  perfusione  di  un’arteria  c’è  
un  gradiente  pressorio  centro-­‐periferia  decrescente;  quindi  quando  la  pressione  di  perfusione  
                                                                                                                         
25
  La   colorazione   luxor-­‐fast-­‐blue,   che   mette   in   evidenza   la   mielina   e   quindi   la   sua   perdita   (come   in   questo   caso),   viene  
usata  anche  nelle  patologie  demielinizzanti:  occorre  quindi  distinguere  la  perdita  mielinica  da  malattia  demielinizzante  
da  quella  infartuale.  Per  far  questo  bisogna  tener  conto  che  la  patologia  demielinizzante  risparmia  l’assone,  che  invece  
è   danneggiato   in   seguito   a   infarto.   Si   può   verificare   la   presenza   dell’assone   utilizzando   una   colorazione   per   le   citoche-­‐
ratine  contenute  nel  suo  citoscheletro  (neurofilamenti  e  neurotubuli).  Gli  assoni  danneggiati  (infarto)  sono  interrotti  e  
dilatati  perché  poi  rigenerano:  la  prima  forma  di  rigenerazione  è  il  rigonfiamento  da  cui  poi  inizia  lo  sprouting;  si  tratta  
del  processo  che  prende  il  nome  di  degenerazione  e  rigenerazione  Walleriana.  
26
 Es.  in  caso  di  arresto  cardiaco  completo  tutto  il  cervello  è  anossico  e  c’è  danno  ischemico  globale  da  arresto  di  flus-­‐
so  di  diversa  intensità  (il  danno  è  prevalente  nel  territorio  di  confine).  
 si   abbassa,   il   flusso   si   concentra   a   livello   della   zona   centrale   e   il   danno   ischemico   si   ha   in   peri-­‐
feria;    
o in   caso   di   occlusione   che   si   inscrive   su   una   stenosi   il   danno   è   soprattutto   al   centro.   Questo  
perché  a  causa  della  stenosi  si  sono  sviluppati  circoli  collaterali,  provenienti  dai  vasi  meningei  
e  dalla  carotide.  Nelle  zone  periferiche,  dove  l’ipoafflusso  sarebbe  maggiore  in  assenza  di  cir-­‐
coli  collaterali,  i  circoli  collaterali  sono  quindi  più  sviluppati  e  possono  compensare  meglio  la  
riduzione  del  flusso,  mantenendo  la  perfusione  e  salvaguardando  i  tessuti  dall’infarto.   Questo  
evento  è  molto  comune  in  pazienti  anziani  con  danno  progressivo  aterosclerotico  delle  caro-­‐
tidi;  
o in  caso  di  occlusione  rapida  o  in  assenza  di  circoli  collaterali   di  compenso,  il  danno  ischemico  
è  più  diffuso  (l’estensione  dell’area  ischemica  avviene  comunque  in  direzione  centrifuga).  
A  seconda  delle  cause  la  distribuzione  è  variabile;  per  esempio:  
• l’occlusione   acuta   dell’arteria  
cerebrale  media  causa  un  infar-­‐
to   diffuso   nel   territorio   irrorato  
da   questa   arteria   (che   si   esten-­‐
de  attorno  alla  scissura  di  Silvio)  
(v.  fig);  
• l’occlusione   acuta   dell’arteria  
cerebrale   media   dopo   la   emer-­‐
genza   delle   collaterali   principali  
causa   un   infarto   che   interessa  
un’area  più  circoscritta,  sempre  
a   ridosso   della   scissura   silviana  
(v.  fig.);  
• in  caso  di  occlusione  in  acuto  dell’arteria  cerebrale  media  che  però  possiede  un  circolo  anastomoti-­‐
co  con  la  cerebrale  anteriore,  il  cuneo  interessato  dall’infarto  è  molto  stretto,  intorno  alla  scissura  
di  Silvio  (v.  fig.);  
• la   stenosi   delle   arterie   cerebrali   anteriore   e   media   determina   necrosi   nel   territorio   di   confine   tra  
questi  due  rami  (più  in  alto  rispetto  alla  scissura  di  Silvio)  (v.  fig.);  
• in  caso  di  occlusione  della  carotide  interna,  l’infarto  insorge  nelle  aree  di  vascolarizzazione  della  ce-­‐
rebrale  media  e  anteriore  (dalla  linea  mediale  dell’emisfero  al  lobo  temporale  posteriore;  e  c’è  in-­‐
teressamento  del  talamo  e  del  caudato);  
• ci  possono  essere  anche  situazioni  più  complesse,  in  cui  il  flusso  è  ridotto  sia  a  livello  del  circolo  an-­‐
teriore  che  di  quello  posteriore.  
 
INFARTI  EMBOLICI  
Gli  infarti  embolici  sono  infarti  ischemici  causati  dall’ostruzione  di  un  vaso  da  parte  di  un  embolo.  Gli  em-­‐
boli  si  formano  o  nel  contesto  di  una  patologia  cardiaca  preesistente  (soprattutto),  o  da  una  placca  atero-­‐
sclerotica  complicata  con  trombosi.  
Le  più  importanti  cause  cardiache  di  infarti  embolici  cerebrali  sono:  
• la   fibrillazione   atriale   cronica   con   formazione   di   trombi   murali   in   auricola:   a   causa   dell’acinesia  
atriale  c’è  ristagno  di  sangue  in  atrio  e  si  formano  trombi,  soprattutto  nell’auricola,  che  è  la  parte  
più  stretta  in  cui  il  sangue  circola  peggio;  
• i  trombi  endocardici  dopo  infarto  miocardico,  
• la  stenosi  della  mitrale  e  le  sostituzioni  valvolari,  
 • le  endocarditi,  
• le  comunicazioni  interventricolari,  il  forame  ovale  pervio,  le  fistole  polmonari  artero-­‐venose,  
• tumori  cardiaci  (mixoma).  
In  sede  di  riscontro  diagnostico  con  sospetto  di  malattia  ischemica  di  tipo  embolico-­‐cerebrale  occorre  stu-­‐
diare  il  cuore  con  attenzione.  
Gli  infarti  embolici,  a  differenza  di  quelli  da  trombosi,  possono  essere:    
• multipli  (l’infarto  trombotico  avviene  nel  territorio  di  distribuzione  del  vaso  con  trombosi),  
• bilaterali,  
• spesso  emorragici  (invece  l’infarto  trombotico  è  spesso  ischemico),  
• localizzati  principalmente  nei  territori  della  carotide  interna  e  della  cerebrale  media.  Infatti  è  più  
probabile  che  un  embolo  si  porti  all’arteria  cerebrale  media,  naturale  prosecuzione  della  carotide  
interna  (riceve  pieno  flusso  da  essa),  e  non  nell’arteria  cerebrale  anteriore,  che  non  è  imboccata  a  
pieno   canale.   Per   esempio   possono   essere   coinvolti   i   nuclei   della   base,   perfusi   dalle   arterie   lentico-­‐
lari,  rami  perforanti  dell’arteria  cerebrale  media.  
 
INFARTO  VENOSO    
In  rarissimi  casi  si  possono  avere  degli  infarti  emorragici  massivi  (diffuso)  per  trombosi  dei  seni  venosi  del-­‐
la   dura   madre   (in   particolare   del   seno   sagittale   superiore)   che   impedisce   al   sangue   di   uscire   dalla   cavità  
cranica:  questo  determina  un  aumento  della  pressione  venosa  così  importante  da  fermare  il  sangue  e  cau-­‐
sare  un  infarto  emorragico.  
Sono  situazioni  a  rischio:  le  condizioni  infettive  (flebite  settica),  la  gravidanza,  i  contraccettivi  orali,  la  chi-­‐
rurgia,  la  disidratazione  nei  bambini  piccoli,  risulta  comunque  una  condizione  rara.  
 
CASI  CLINICI  
 
1)   Infarto   molto   recente:   si   osserva   sostanza   bianca.   Nell’area  
bianca   al   centro   non   si   distinguono   più   le   strutture   tipiche,   i   vasi  
sono  dilatati,  ma  privi  di  emorragia  e  ancora  non  del  tutto  necro-­‐
tici.   Alla   periferia   si   ha   la   zona   di   vacuolizzazione   del   neuropilo.  
Ancora  non  si  osservano  cellule  infiammatorie.  
 
2)  Riscontro  diagnostico  (sezione  coronale):  si  osserva  una  lesione  emorragica  dei  nuclei  della  base  di  sini-­‐
stra  e  una  lesione  in  parte  ischemica  e  in  parte  emorragica  nella  parte  mediale  del  lobo  frontale.  La  cortec-­‐
cia  sovrastante  la  lesione  ai  nuclei  della  base  è  integra  quindi,  non  è  leso  il  tronco  principale  della  cerebra-­‐
le   media,   ma   un   ramo   collaterale.   La   stessa   cosa   si   osserva   nella   lesio-­‐
ne  del  lobo  frontale,  solo  che  in  questo  caso  il  danno  è  legato  ai  rami  
pericallosi  della  a.  cerebrale  anteriore.  
Ipotesi  diagnostiche:  
• due  infarti  emorragici  embolici  contestuali  (le  lesioni  non  sono  
entrambe  ben  evidenti,  quindi  non  sono  contemporanee),  
• A  livello  nuclei  della  base  è  avvenuto  un  infarto  embolico  pri-­‐
mitivo,   che   ha   causato   edema   ed   ipertensione   endocranica,  
con  formazione  di  un’ernia  subfalcina  e  occlusione  della  peri-­‐
callosa,    che  ha  causato  un  secondo  infarto.  
 
 CVLs can result in ‘pure’ VaD, that is, extensive vascular poses a difficult challenge (see section ‘Clinico-pathological
lesions, without widespread neurodegenerative pathology correlations and mismatch in VaD and mixed VaD/AD’).
such as Alzheimer’s disease (AD) or Lewy body path-
ology, which explains the clinical dementia. VaD can be Prevalence of vascular dementia
classified into three major forms depending on lesion In clinical population-based series, the prevalence of
distribution: multi-infarct dementia, strategic infarct VaD/VCI averages 8–15.8 % (in Japan, 23.6–35 %) with
dementia or subcortical vascular encephalopathy. Multi- VASCOLARE  
DEMENZA   standardised incidence rates between 0.42 and 2.68 per
infarct dementia is characterised by multiple lacunar 1000/year, increasing with age [23]. The range is broader
infarcts and microinfarcts, as well as small and/or large   in clinical studies using convenience series from western
La  patologia  vascolare  del  SNC,  soprattutto  cronica,  può  manifestarsi  con  demenza  vascolare,  ovvero  con  
infarcts in the cortex and subcortical regions. The total memory clinics, varying from 4.5 to 39 % [23]. However,
amount
un   of damaged
progressivo   cerebral tissue
decadimento   delle  results inmentali.  
facoltà   a signifi-La   demenza  
the prevalence rates of
vascolare   VaD/VCI are unlikely
è   caratterizzata,   da   un  to be ac-
punto   di  
cant decrease in functional brain capacity, surpassing curate in any of these series because even the best clin-
vista   m orfologico,   d a   l esioni   c erebrovascolari   q uali:  
the threshold for cognitive impairment. In contrast, stra- ical diagnostic criteria show only moderate sensitivity
aree  dementia
tegic• infarct infartuali  
is the multiple  
result ofe   bailaterali,  
single infarctin   diversa  
in a f(approximately
ase   di   evoluzione  50 %)e   rand
iassorbimento   (demenza  
variable specificity (rangem64– ulti-­‐
strategicinfarto),  
region ofdovute   the brain that results in significant 98 %) [23, 24]. VaD in autopsy series also
a  infarti  ischemici  o  emorragiche,  che  possono  essere  estesi,  lacunari  o  microinfar-­‐ varies tremen-
cognitive deficits, for example, a single lacunar or micro- dously, ranging from 0.03 to 58 % [23], and this variation
infarct inti  the(v.   dhippocampus
opo).   Queste   canaree  
leadinfartuali  
to markedsi  memory
localizzano   is apartly
  livello  
due della  
to the corteccia,   della   sostanza  
lack of internationally bianca  con-
accepted sot-­‐
impairment tocorticale  
[15, 16]. e   Lastly,dei   nuclei   della  
subcortical base   (nei  
vascular enceph- gangli  sensus
della   base   le   lesioni  
criteria for theprendono   sovente  diagnosis
neuropathological l’aspetto  ofdi  
alopathyspazi  
(synonymous with Binswanger’s
a  fessura  o  piccole  lacune),   disease) de- VaD. In elderly patients, the prevalence of ‘pure’ VaD
scribes confluent severe demyelination and axonal loss ranges from 5 to 78 %. In the oldest-old, that is,
• un  interessamento  diffuso  della  sostanza  bianca  con  relativo  risparmio  della  corteccia:  è  una  pos-­‐
in the white matter with sparing of subcortical U-fibres ≥90 years, the prevalence of pure VaD drops (to 4.5–
([13, 15, sibilità  molto  rara  che  prende  il  nome  di  encefalopatia  di  Binswanger  (in  questo  caso  l’infarto  non  
16]; for review see [17]). 46.8 %) but that of mixed AD/VaD increases, reflecting a
si  vede),   constant age-related increase of neurodegenerative
Comorbidity of cerebrovascular disease and Alzheimer’s changes. Rigorous population-based clinico-pathological
• emorragie.  
disease pathology correlative studies addressing the prevalence of VaD are
La  
Ad emenza  
large proportionvascolare  of patientspuò  ewith
ssere   causata  
dementia whoda  have
(studiare  
sig- lo   schema):  
few, but they are arguably more informative about the
nificant CVLs also exhibit more severe concomitant AD actual prevalence of VaD/VCI. In population-based
• l’aterosclerosi,  
pathology [18], such as deposits of hyperphosphorylated clinico-pathological series, the prevalence of pure VaD
• la  malattia  dei  piccoli  vasi,  
tau (HPτ) and Aβ, and thus fulfil the neuropathological ranges from 2.4 to 23.7 %, and that of mixed AD/VaD
• l’angiopatia  amiloide.  

Fig. 1 Schematic diagram illustrating the three most commonly observed cerebrovascular diseases and their resulting cerebrovascular lesions
that may lead to specific types of vascular dementia  
 
MALATTIA  DEI  PICCOLI  VASI  
La  malattia  dei  piccoli  vasi  è  tipica  dell’anziano  ed  è  caratterizzata  da  cambiamenti  patologici  dei  piccoli  va-­‐
si  leptomeningei  e  intraparenchimali  osservabili  in  pazienti  anziani  con  diabete  e  ipertensione27.  

                                                                                                                         
27
 Gli  effetti  dell’ipertensione  arteriosa  sull’encefalo  (Robbins)  sono:  
• Infarti   lacunari,   le   sedi   più   frequenti   sono:   nucleo   lenticolare,   talamo,   capsula   interna,   SB   profonda,   nucleo  
caudato,  ponte.  
• Emorragie  a  fessura:  emorragie  riassorbitesi  che  lasciano  una  cavità  a  forma  di  fessura  circondata  da  tessuto  di  
colore  brunastro)  
• Encefalopatia  ipertensiva:    
o acuta:   successiva   a   crisi   ipertensiva   con   emicrania,   stato   confusionale,   vomito,   convulsioni,   talvolta   coma.  
il  meccanismo  si  basa  sull’aumento  della  pressione  endocranica.    
o cronica:   l’ipertensione   porta   a   demenza   multi-­‐infartuale,   alterazioni   del   movimento   ed   altri   disturbi;   Gli  
infarti   multipli   sono   secondari   a:   aterosclerosi   cerebrale,   trombosi   vasale   o   embolizzazione   a   partenza   dei  
vasi  carotidei  o  delle  cavità  cardiache,  arteriolosclerosi.  
• Emorragia  intracerebrale  ipertensiva  
Clinicamente   può   essere   silente,   manifestarsi   in   cronico   a   seconda   delle   aree   colpite   principalmente   con  
demenza,  e  più  raramente  con  eventi  acuti28.  
Si  caratterizza  per:  
• piccole  lesioni  ischemiche  (infarti  lacunari  e  microinfarti),  
• piccole  lesioni  emorragiche  (piccole  emorragie  e  microsanguinamenti).  
Queste   lesioni   guariscono   con   formazione   di   piccole   cisti   o   lesioni   con   perdita   di   sostanza,   dette   “lacune”:  
sono  tanti  buchi  di  forma  variabile  (tondi,  allungati,  a  fessura),  di  dimensioni  inferiori  a  1,5  cm.  
Nel   cervello   dell’anziano   c’è   inoltre   una   fisiologica   riduzione   di   volume   anche   con   dilatazione   degli   spazi  
perivascolari  che  sembrano  simulare  queste  lacune  (v.  lettura  di  approfondimento).  
 
Aspetto  macroscopico:  lacune  e  infarti  lacunari  
• Si  osservano  piccole  cavità  di  dimensioni  variabili  fra  0,5  e  15  
mm,   più   comunemente   nel   nucleo   lenticolare   (nuclei   della  
base)  e  nella  sostanza  bianca  sottocorticale.  
• Spesso  sono  multiple  e  sono  distribuite  al  di  là  dei  confini  dei  
territori  di  perfusione  di  un  singolo  vaso.  
• Possono  essere  responsabili  di  specifici  tipi  di  infarto,  con  sin-­‐
tomi   neurologici   multifocali,   oppure   possono   essere   scoperte  
incidentalmente  senza  sintomi  clinici,  a  seconda  dell’area  lesa.  
Come  già  detto,  una  lacuna  può  rappresentare  l’esito  cicatriziale  di  una  lesione  ischemica,  emorragica  o  di  
una  dilatazione  di  uno  spazio  perivascolare:  sono  tre  lesioni  che  a  loro  volta  hanno  una  diversa  causa:  
• gli   infarti   lacunari   derivano   dall’ostruzione   di   piccole   arterie   perforanti   (c’è   un   piccolo   infarto  
ischemico  con  necrosi  e  riparazione  cicatriziale),  
• le  emorragie  lacunari  sono  causate  dalla  rottura  di  piccoli  vasi  perforanti;  per  esempio  la  rottura  
può  verificarsi  in  un  un  segmento  in  cui  è  presente  necrosi  fibrinoide:  c’è  quindi  una  piccola  emor-­‐
ragia  che  poi  viene  riassorbita  lasciando  una  lacuna,  
• gli   spazi   perivascolari   dilatati   derivano   dall’allungamento,   dilatazione   e   spiralizzazione   delle   arterie  
perforanti  in  essi  contenuti,  con  distorsione  delle  ramificazioni  e  distacco  dal  parenchima  cerebrale.  
Nel   dettaglio,   un’arteria   perforante   contenuta   in   uno   spazio   perivascolare   può   andare   incontro   a  
degenerazione   aterosclerotica,   dilatarsi,   e   dilatare   di   conseguenza   lo   spazio   perivascolare   in   cui   è  
contenuta;  il  danno  può  essere  peggiore  in  caso  di  concomitante  diavete.  
 
Aspetto  microscopico  
Si  osserva,  nella  fase  acuta,  una  delle  seguenti  alterazioni  morfologiche  della  parete  del  vaso:  
• necrosi  fibrinoide  della  parete  del  vaso29.  C’è  necrosi,  alterazione  della  permeabilità  del  vaso  (per  
esempio  a  causa  dell’esposizione  ad  alte  pressioni)  e  deposito  di  proteine  plasmatiche  nella  parete  
                                                                                                                         
28
 Nel  dettaglio,  le  conseguenze  cliniche  delle  malattie  dei  piccoli  vasi  possono  essere  distinte  in:  
• Eventi  acuti:  
o Infarti  lacunari  
o Emorragie  cerebrali  
o Ischemie  cerebrali  
• Eventi  cronici:  demenza,  causata  dalla  malattia  vascolare  sola  o  in  associazione  a  malattie  neurodegenerative  
classiche  es.  Alzheimer,  associati  alla  demenza  si  trovano:  
o Infarti  lacunari  di  sostanza  bianca  profonda,  nuclei  della  base,  tronco  
o Infarti  multipli  che  interessano  zone  di  confine  
o Rare  le  emorragie.  
29
 Se  la  necrosi  fibrinoide  si  associa  a  macrofagi  schiumosi  si  parla  di  lipoialinosi.  
 dell’arteriola,  ovvero  di  fibrinogeno  e  fibrina,  distinguibili  
per  le  specifiche  affinità  tintoriali:  la  fibrina  è  rossa  alla  tri-­‐
cromica   di   Masson   (e   eosinofila,   quindi   rosa   all’EE,   ma  
quest’ultima   colorazione   è   meno   specifica30).   La   parete  
del  vaso  degenera:  diventa  omogenea,  non  si  vede  più  la  
tonaca  muscolare,  aumenta  il  calibro  del  lume.  
E’   tipica   nella   ipertensione   acuta   (es.   feocromocitoma   o  
ipertensione  gestazionale)  e  cronica;  
• microaneurismi  dei  vasi  (descritti  da  Charcot  e  Buchard  più  di  150  anni  fa  e  dettagliati  da  Fisher  nel  
1971  in  una  serie  di  pazienti  ipertesi  con  diversi  tipi  di  emorragie).  Sono  dilatazioni  sacciformi  della  
parete  dei  piccoli  vasi  con:  
o trombi  recenti  del  lume,  
o depositi  di  fibrina  nella  parete,  
o emazie  stravasate,  
o macrofagi   contenti   emosiderina,   indicativi   di   danno  
cronico   (l’emosiderina   è   giallo   arancio   macroscopica-­‐
mente,  e  può  aiutare  a  datare  il  danno).  
Non  sono  facili  da  trovare  perché  spesso  l’emorragia  è  destruente;    
• arteriolosclerosi   (sclerosi   concentrica   della   parete   del   vaso);   si  
osservano  vasi  con:  
o perdita  di  cellule  muscolari  lisce,  
o inspessimento  della  parete  che  appare  ialinizzata,  
o riduzione  concentrica  del  lume.  
Questi  vasi  stenotici  possono  chiudersi  senza  un  trombo;  
• angiopatia  amiloide31,  che  può  essere  causa  di  demenza  vascolare  
anche  come  fattore  isolato.  
Si  può  osservare  una  vacuolizzazione  del  neuropilo  attorno  ai  vasi  lesi:  c’è  un’alterazione  diffusa  della  so-­‐
stanza  bianca  tipica  dei  pazienti  anziani  con  diabete  e  ipertensione  cronica,  con  un  decadimento  delle  alte-­‐
razioni  cognitive.  
 
CASO  CLINICO  
 
Malattia  dei  piccoli  vasi  (esame  macroscopico).  
Si  osserva  idrocefalo,  cioè  dilatazione  dei  ventricoli  bilaterale,  al-­‐
largamento   della   scissura   Silviana:   è   dilatata,   quindi   c’è   atrofia  
delle  circonvoluzioni  in  maniera  diffusa.  
L’idrocefalo,   ovvero   la   dilatazione   dei   ventricoli,   può   essere   ex  
vacuo  (dovuto  a  rarefazione  del  parenchima)  o  secondario  a  pro-­‐
blemi  di  deflusso.  
 
 
                                                                                                                         
30
 Posso  utilizzare  colorazioni  per  la  fibrina  (es.  azcarminio).  
31
 L’ispessimento  eosinofilo  all’EE  della  parete  dei  piccoli  vasi  può  significare  1)  arteriolosclerosi:  ispessimento  concen-­‐
trico  fatto  da  tessuto  connettivo,  2)  necrosi  fibrinoide:  deposito  di  fibrina,  3)  deposito  di  amiloide.  La  DD  può  essere  
effettuata  mediate  colorazione:  per  evidenziare  l’arteriosclerosi  e  la  necrosi  fibrinoide  uso  il  Picro-­‐Mallory,  per  eviden-­‐
ziare  l’amiloide  uso  il  Rosso  Congo  oppure  la  colorazione  per  la  beta  amiloide.  
 LO  SPAZIO  PERIVASCOLARE  
 
Gli  spazi  perivascolari,  noti  anche  come  spazi  di  
Virchow-­‐Robin   (SVR),   sono   canali   in   continuità  
con   lo   spazio   subaracnoideo   che   circondano   le  
pareti   delle   arterie   e   delle   vene   penetranti   ed  
emergenti   dalla   corteccia   cerebrale.   Infatti,  
quando   i   vasi   perforanti   entrano   nel   parenchima  
cerebrale   sono   accompagnati   dalla   leptomenin-­‐
ge,   che   li   avvolge   con   l’interposizione   di   questo  
spazio   (le   cui   pareti   sono   quindi   l’avventizia   dei  
vasi   e   la   pia   madre);   poi,   a   livello   dell’arteriola  
precapillare,   del   capillare   e   della   venula   postca-­‐
pillare,   questo   spazio   viene   sostituito   dalla   BEE.   Uno   dei   ruoli   più   importanti   degli   spazi   perivascolari   è  
drenare  il  liquido  interstiziale  dalle  cellule  neuronali  del  sistema  nervoso  centrale  ai  linfonodi  cervicali.  
Questi  spazi  possono  dilatarsi  a  causa  dell’età,  ipertensione,  demenza  e  lesioni  cerebrali  traumatiche;  inol-­‐
tre,  al  loro  interno  potrebbe  localizzarsi  infiltrato  infiammatorio  che,  tramite  questa  via,  può  arrivare  al  pa-­‐
renchima  cerebrale.  Se  l’infiltrato  infiammatorio  procede  nello  spazio  perivascolare  non  si  parla  ancora  di  
encefalite  (intesa  come  infiammazione  del  parenchima  cerebrale),  ma  di  meningite.  
 
ANGIOPATIA  AMILOIDE  
L’angiopatia  amiloide  è  un’amiloidosi  localizzata32  dei  vasi  del  cervello,  studiata  negli  ultimi  20-­‐30  anni  ed  
è  la  principale  causa  di  emorragia  nell’anziano.  
• Si  manifesta  in  acuto  con  emorragie  spontanee,  piccole,  multiple  e  ricorrenti,  solitamente  localiz-­‐
zate   superficialmente   (corteccia   e   sostanza   bianca   sottocorticale.   Questa   è   una   caratteristica   di-­‐
stintiva:  infatti  le  emorragie  ipertensive  si  localizzano  invece  a  livello  dei  nuclei  della  base);  a  volte  
possono  esserci  però  grandi  emorragie  lobale.  In  caso  di  piccole  emorragie  il  neurochirurgo  svuota  
l’ematoma  e  porta  il  materiale  all’AP.    
• Quando   non   si   associa   a   sanguinamento,   può   essere   causa   in   cronico   di   un   danno   diffuso   della   so-­‐
stanza  bianca  associato  a  rapido  deterioramento  cognitivo  (demenza).  
• E’  causata  dal  deposito  di  beta-­‐amiloide  che  deriva  dalla  processazione  della  proteina  precursore  
della   beta-­‐amiloide   (APP):   questo   peptide,   trasferito   nello   spazio   perivascolare,   si   deposita   nella  
parete   dei   vasi,   provocandone   inspessimento,   e   in   parte   minore   anche   nel   parenchima.   L’amiloide  
si   colora   con   il   rosso   congo,   che   dà   una   rifrangenza   verde   con   la   luce   polarizzata,   o   all’immuno-­‐
istochimica.  
• Si  è  visto  che  in  alcuni  pazienti  con   angiopatia  amiloide  pura  si  può  sviluppare  una  vasculite  con  
rapido   deterioramento   dello   stato   cognitivo   del   paziente:   l’amiloide   provoca   una   risposta   infiam-­‐
matoria  di  tipo  immunitario  (ci  sono  linfociti  B  attorno  al  deposito);  questa  condizione  risponde  alla  
somministrazione   di   immunosoppressori,   che   determinano   un   rallentamento   della   progressione  
della  malattia.  
                                                                                                                         
32
  Ricordiamo   che   l’amiloidosi   può   essere   sistemica   o   localizzata.   Nell’amiloidosi   sistemica   (AA,   AL,   ATTR,   AH)  
l’amiloide   si   deposita   in   tutto   l'organismo,   soprattutto,   almeno   inizialmente,   nel   rene,   polmone   e   fegato   (di   solito   il  
cervello   è   risparmiato);   colpisce   soprattutto   il   rene,   in   associazione   al   mieloma   multiplo   o   a   malattie   infiammatorie  
croniche  autoimmuni  come  l’artrite  reumatoide.  Nell’amiloidosi  localizzata  l’amiloide  si  deposita  soltanto  in  un  orga-­‐
no,  in  particolare  degli  organi  endocrini,  tra  cui  l’ipofisi,  ma  soprattutto  la  tiroide  (nel  carcinoma  midollare),  e  cervello.  
L’angiopatia  amiloide  è  localizzata  a  livello  cerebrale,  non  è  quindi  associata  ad  amiloidosi  sistemica.  
 • C’è  una  stretta  correlazione  tra  il  meccanismo  fisiopatogenetico  di  questa  malattia  e  la  deposizione  
di   beta-­‐amiloide   nella   malattia   di   Alzheimer,   anche   essa   una   amiloidosi   localizzata   nel   SNC   che  
causa  demenza.  Un’altra  amiloidosi  localizzata  a  livello  cerebrale  è  la  malattia  di  Creutzer-­‐Jacob.  
 
DEMENZA  TIPO  ALZHEIMER  
La  malattia  di  Alzheimer  è  il  prototipo  di  tutte  le  demenze.  E’  caratterizzata  da  lesioni  anatomopatologi-­‐
che  che  possono  essere  considerate  quasi  “parafisiologiche”;  però  nei  pazienti  con  demenza  di  Alzheimer  
sono  quantitativamente  molto  superiori  rispetto  ai  soggetti  normali  (per  esempio  ce  ne  sono  6  a  45  anni).  
La  diagnosi  è  quindi  basata  sulla  presenza  e  quantificazione  di  alterazioni  morfologiche  che  non  sono  di-­‐
stribuite  omogeneamente  in  tutte  le  regioni  dell’encefalo,  quali:  
• alterazioni  cellulari.  Ci  sono  “tangles”  (grovigli)  neurofibrillari,  ovvero  accumuli  di  proteine  fibro-­‐
se   nel   citoplasma   soprattutto   dei   neuroni   piramidali   (es.   nell’ippocampo):   sono   accumuli   di   un  
neurofilamento   alterato   ovvero   di   proteina   tau   iperfosforilata.   Un   anticorpo   contro   la   proteina  
tau  permette  di  evidenziare  l’accumulo  con  l’immunoistochimica;  inoltre  questa  proteina  alterata  
si  trova  anche  nel  liquor  (c’è  quindi  anche  un  dato  biochimico);  
• alterazioni   extracellulari.   Ci   sono   placche   senili   con   un  
core  centrale  di  beta-­‐amiloide  circondato  da  un  anello  
di   neuriti   e   processi   neuronali   alterati   (è   un   groviglio  
periferico  di  prolungamenti  degenerati).  Le  placche  se-­‐
nili   sono   fisiologicamente   presenti   in   maniera   età-­‐
dipendente,  quindi  l’insorgenza  della  demenza  dipende  
dalla  quantità  di  placche.  
Inoltre,  la  malattia  si  associa  a  un  variabile  deposito  di  amiloide  
nei   vasi   (soprattutto   della   leptomeminge),   anche   se   questo  
aspetto  non  è  patognomonico  e  cospicuo:  i  vasi  possono  essere  
anche  indenni.  
 
MALATTIA  DI  CREUTZER-­‐JACOB  
La  malattia  di  Creutzer-­‐Jacob  (morbo  della  mucca  pazza)  è  un’encefalopatia  da  prioni  a  rapida  evoluzione,  
fatale,  trasmissibile  attraverso  la  carne  bovina  e  potenzialmente  per  via  parenterale  dopo  il  contatto  con  
un  infetto.  E’  una  patologia  endemica,  nelle  Marche  si  hanno  circa  2-­‐3  casi  all’anno.  
In  una  malattia  da  prioni  c’è  una  proteina  degenere  con  struttura  a  foglietto  beta  che  interagisce  con  altre  
proteine   modificandole   e   inducendone   la   trasformazione   in   foglietto   beta:   si   formano   così   depositi   di   ami-­‐
loide  (placche  senili).  Poiché  la  diagnosi  è  post  mortem,  da  quando  si  è  diffusa  questa  malattia,  è  obbliga-­‐
toria  per  legge  l’autopsia  nei  pazienti  morti  per  demenza.  La  conferma  si  fa  con  l’immunoistochimica  con  
un  anticorpo  contro  il  materiale  amiloide.  
 
VASCULITE  PRIMITIVA  DEL  SNC  
 
La  vasculite  primitiva  del  sistema  nervoso  centrale  (PACNS)  è  una  patologia  infiammatoria  dei  vasi  del  si-­‐
stema  nervoso  centrale  a  eziologia  sconosciuta  e  potenzialmente  fatale.  
• E’   una   malattia   estremamente   rara   (1%   delle   vasculiti   sistemiche)   che   comunemente   interessa  
maschi  di  età  media  (circa  50  anni),  al  di  fuori  di  una  malattia  sistemica:  è  quindi  primitiva  (cioè  
non  secondaria  a  patologie  come  angiopatia  amiloide,  LES,  etc.).  
 • I  sintomi  più  comuni  sono  cefalea  e  declino  cognitivo,  che  insorgono  al  di  fuori  di  una  sindrome  si-­‐
stemica;   ma,   poiché   i   sintomi   all’esordio   sono   simili   a   quelli   di   una   sindrome   sistemica,   bisogna  
escludere  questa  ipotesi  con  marker  di  laboratorio  (diagnosi  d’esclusione).  
• Esordisce  con  uno  stroke  nel  40%  dei  pazienti:  è  un’insorgenza  acuta  con  sintomi  neurologici  che  
non  regrediscono.  
• I  sintomi  o  i  marker  sierologici  riferibili  a  infiammazione  sistemica  sono  rari:  il  quadro  laboratori-­‐
stico  è  negativo  per  un  interessamento  extra-­‐cerebrale.  La  RMN  cerebrale  mostra  alterazioni  della  
sostanza   bianca   sottocorticale   molto   diffuse   (manca   un   focolaio   o   una   lesione   nodulare),   che   rap-­‐
presentano  un  reperto  aspecifico  in  quanto  comune  a  molte  patologie  del  SNC.  
• Viene  ipotizzata  nei  casi  difficili  da  diagnosticare.  La  diagnosi  differenziale  è  clinica,  radiologica  e  
patologica.  La  biopsia  cerebrale  è  indicata  solo  in  prospettiva  di  una  terapia  e  viene  effettuata  nel  
polo  temporale  dell’emisfero  non  dominante  comprendente  la  meninge  (è  il  polo  che  fornisce  mi-­‐
gliori   informazioni   senza   alterare   molto   le   funzioni   del   paziente;   la   meninge   va   inclusa   perché   la  
malattia  può  localizzarsi  anche  in  essa).  
• All’esame  microscopico  si  osserva,  nella  maggior  parte  dei  casi,  una  vasculite  granulomatosa  che  
distrugge  la  parete  dei  vasi;  raramente  c’è  una  vasculite  necrotizzante  e  linfocitaria  (più  frequen-­‐
temente  presente  nelle  malattie  sistemiche).      
[Distinguiamo  diversi  pattern  morfologici:  
o granulomatoso,  con  infiammazione  transmurale  di  una  arteria  con  prevalente  infiltrato  di  cel-­‐
lule  mononucleate  organizzate  in  granuli  ed  eventuale  presenza  di  trombi  endoluminali;  
o granulomatoso   con   deposito   di   amiloide,   con   granulomi   nello   spessore   delle   pareti   dei   vasi  
vasi  e  ispessimento  parietale;  con  immunoistochimica  per  possono  essere  messi  in  evidenza  i  
depositi  di  beta-­‐4-­‐amiloide;  
o linfocitico,  con  infiltrato  transmurale  linfocitario  e  la  quasi  completa  obliterazione  dei  vasi;    
o con  necrosi  fibrinoide  (raro)].  

                             
 
PATOLOGIA  EMORRAGICA  DEL  SNC:  EMORRAGIE  INTRACRANICHE  
 
Un’emorragie   intracranica  è   una   condizione   neurologica   caratterizzata   da   un’improvvisa   fuoriuscita   di   san-­‐
gue  all’interno  del  cranio:  è  una  patologia  destruente,  che  insorge  in  età  adulta  o  avanzata  ed  è  associata  
ad  elevata  mortalità  (maggiore  di  quella  dello  stroke  ischemico  poiché  si  realizza  molto  velocemente).  
Può  avvenire  in  tutti  i  compartimenti  presenti  all’interno  del  cranio  e  del  midollo);  può  essere:  
• extradurale,  localizzata  tra  l’osso  e  la  dura  madre:  è  soprattutto  post-­‐traumatica,  
• subdurale,  localizzata  tra  la  dura  madre  e  la  leptomeninge:  è  soprattutto  post-­‐traumatica,  
• subaracnoidea,  localizzata  nello  spazio  subaracnoideo:  è  soprattutto  post-­‐traumatica  ma  può  esse-­‐
re  anche  primitiva,  
 • intracerebrale,   interessa   il   parenchima   cerebrale:   riconoscono   diversi   meccanismi,   il   principale   è  
l’ipertensione,   ma   si   deve   sempre   escludere   un   precedente   evento   traumatico   (anche   minimi  
traumi,  soprattutto  nell’anziano).  
Una  condizione  predisponente  le  emorragie  è  rappresentata  dagli  aneurismi.  
 
EMORRAGIE  INTRACEREBRALI  
Le  emorragie  intracerebrali  possono  essere:  
• traumatiche,  
• spontanee,  se  non  traumatiche;  a  loro  volta  possono  essere  classificate  in:  
o primitive,  se  non  esistono  lesioni  preesistenti  note;  sono  soprattutto  su  base  ipertensiva,  
o secondarie,  se  insorgono  su  malformazioni  vascolari,  tumori;  rientrano  nel  gruppo  eterogeneo  
delle  emorragie  non  ipertensive.  
I  fattori  di  rischio  delle  emorragie  spontanee  sono:    
o l’ipertensione  (l’angiopatia  ipertensiva  rappresenta  il  prototipo  delle  emorragie),  
o l’angiopatia  amiloide,  
o il  fumo  di  sigaretta,  
o l’elevato  consumo  di  alcool,    
o l’uso  di  anticoagulanti  (soprattutto  il  warfarin),  
o alcuni  fattori  genetici  (i  geni  candidati  sono  diversi,  ma  le  mutazioni  sono  difficili  da  interpreta-­‐
re  in  quanto  non  sono  tutte  patogene  e  presentano  un’aggregazione).  
 
Emorragie  ipertensive  
Nelle  emorragie  su  base  ipertensiva:  
• c’è   una   sede   tipica,   quasi   patognomonica,   a   livello   dei   nuclei   della   base   (quella   tipica  
dell’angiopatia  amiloide  è  più  superficiale),  
• la  rottura  di  un  vaso  causa  una  lesione  destruente  a  
rapida   espansione   (una   massa   che   occupa   spazio);  
non  ci  sono  possibilità  di  compenso  del  parenchima  
cerebrale,  quindi  si  verifica  distorsione  ed  erniazio-­‐
ne   dell’encefalo   con   spostamento   della   linea   me-­‐
diana.  All’esame  macroscopico  (v.  fig.)  si  può  osser-­‐
vare  una  emorragia  superficiale  con  lobo  “esploso”  
(burst   lobe)   che   può   arrivare   a   coinvolgere   la   cor-­‐
teccia  e  la  sostanza  bianca  sottocorticale,  
• il  sangue  può  prendere  una  via  minor  resistentiae  portandosi  o  nei  ventricoli  o  nello  spazio  suba-­‐
racnoideo:  in  questi  casi  si  parla  di  grande  emorragia  cerebrale.  In  caso  di  diffusione  del  sangue  nei  
ventricoli  si  genera  un’emorragia  intraventricolare:  il  liquor  viene  sostituito  dal  sangue  e  aumenta  
la  pressione  intraventricolare;  
• se   il   paziente   sopravvive,   il   sangue   viene   progressivamente   riassorbito  
lasciando  una  cisti  vuota  o  contente  un  liquido  bruno  che  prende  il  no-­‐
me   di   cisti   apoplettica:   è   circondata   da   una   spessa   regione   arancione  
ben  delimitata  in  cui  sono  presenti  macrofagi  che,  fagocitando  il  sangue,  
sono  ricchi  di  emosiderina.  In  quanto  ben  delimitata,  la  cisti  apoplettica  
va  in  diagnosi  differenziale  radiologica  con  un  tumore.  
Attorno  all’ematoma  è  possibile  trovare  parenchima  con  vasi  caratterizzati  da  microaneurismi,  angiopatia  
amiloide,  segmenti  vascolari  con  necrosi  fibrinoide,  arteriolosclerosi  diffusa  dei  vasi  (danno  microvascolare  
predisponente).  
La  localizzazione  caratteristica  a  livello  dei  nuclei  della  base  permette  di  dirimere  problemi  di  natura  medi-­‐
co-­‐legale   e,   a   volte,   di   operare   una   diagnosi   differenziale   tra   emorragia   spontanea   ed   emorragia   post-­‐
traumatica,  o  di  capire  se  l’emorragia  è  una  causa  o  una  conseguenza  della  morte.  Per  esempio  se  un  pa-­‐
ziente  viene  trovato  morto  in  casa,  l’esame  dell’encefalo  e  la  localizzazione  di  un’eventuale  emorragia  in-­‐
tracerebrale  potrebbe  aiutare  a  comprendere,  ma  non  sempre,  se  la  morte  è  avvenuta  fatalmente  o  a  se-­‐
guito  di  un  trauma  e/o  una  colluttazione  con  un  eventuale  omicida.  Nel  primo  caso  si  osserva  post-­‐mortem  
un’emorragia  ai  nuclei  della  base,  con  un  eventuale  ematoma  cutaneo  a  livello  del  cranio  secondario  alla  
caduta  del  paziente  in  fin  di  vita;  nel  secondo  si  osserva  l’ematoma  e  un’eventuale  emorragia  altrove,  ma  
non  di  solito  a  livello  dei  nuclei  della  base.  
 
Emorragie  non  ipertensive  
Le  emorragie  su  base  non  ipertensiva  sono  comunemente  causate  da:  
• malformazioni  vascolari  intraparenchimali  non  diagnosticate  per  l’assenza  di  screening  nella  popo-­‐
lazione  generale,  pur  essendo  relativamente  comuni.  Si  manifestano  con  sanguinamenti  o  con  sin-­‐
tomi  irritativi  (cefalea,  epilessia);  
• sanguinamenti  in  corso  di  malattie  ematologiche  (leucemie  acute  o  disturbi  della  coagulazione),  
• angiopatia  amiloide,  
• sanguinamenti  nell’ambito  di  neoplasie  cerebrali.  
Si  manifestano  con  sanguinamenti  o  con  sintomi  irritativi  (cefalea,  epilessia).  
Le  malformazioni  vascolari  del  tessuto  cerebrale  sono  classificate  in  quattro  gruppi  principali:  
• malformazioni  artero-­‐venose  (MAV),  le  più  temute,  la  
cui  rottura  causa  un’emorragia  destruente.    
o Sono  anomalie  strutturali  formate  da  masse  di  ar-­‐
terie  e  vene  in  comunicazione  fra  di  loro  per  mez-­‐
zo  di  vasi  anomali,  senza  l’interposizione  di  un  let-­‐
to   capillare   (l’arteria   imbocca   a   pieno   canale   la   ve-­‐
na);  pertanto  i  vasi  che  mediano  questa  comunica-­‐
zione  interfacciale  sono  esposti  ad  alte  pressioni  e  
pertanto   a   un   rischio   di   rottura   e   a   un’elevata  
propensione  al  sanguinamento.  
o La   sede   più   comune   è   il   territorio   dell’arteria   cere-­‐
brale   media,   in   particolare   delle   ramificazioni   po-­‐
steriori.  
o Una  MAV  giunta  alla  sua  piena  maturazione  può  manifestarsi  sotto  forma  di  massa  estesa,  pul-­‐
sante  e  calda;  l’aumento  della  dimensione  è  dovuto  all’aumento  dei  vasi  anomali.  Può  essere  
diagnosticata  dal  radiologo  con  una  TAC  con  mdc:  si  osserva  una  fase  arteriosa  seguita  imme-­‐
diatamente  da  una  venosa,  senza  l’interposizione  di  una  fase  capillare.    
o Il  parenchima  cerebrale  circostante  alla  MAV  presenta  emosiderina  e  gliosi  con  calcificazioni,  
indicativi   di   microsanguinamenti   che   possono   essere   silenti   o   clinicamente   manifesti:   in  
quest’ultimo  caso  la  diagnosi  viene  fatta  prima  di  un  evento  potenzialmente  fatale.  
o I  maschi  sono  colpiti  due  volte  più  delle  femmine  e  la  lesione  spesso  si  manifesta  fra  i  20-­‐40  
anni  con  un’emorragia  intracerebrale  o  subaracnoidea  (infatti  i  vasi  interessati  dalla  MAV  an-­‐
che  se  sono  intraparenchimali  presentano  ‘feeding  vessels’  in  regione  subaracnoidea).    
 o Quando  non  sanguinano  possono  manifestarsi  a  volte  con   epilessia:  quindi  in  caso  di  epilessia  
insorta  nel  giovane-­‐adulto  bisogna  studiare  anche  i  vasi.  
• angiomi  cavernosi:  sono  ammassi  di  capillari  con  lumi  dilatati  e  con  parete  sottile  senza  parenchi-­‐
ma   cerebrale  interposto.   Sono   canali   a   basso   flusso   che   non   prendono   parte   a   shunt   arterovenosi:  
quelli   più   danneggiati   sviluppano   fibrosi   e   si   inspessiscono   (si   localizzano,   in   ordine   di   frequenza  
decrescente,   nel   cervelletto,   nel   ponte   e   nelle   regioni   subcorticali).   L’intervento   chirurgico   è   indica-­‐
to  solo  in  caso  di  sanguinamento;  
• teleangectasie  capillari:  sono  foci  microscopici  di  canali  vascolari  a  parete  sottile,  dilatati,  separati  
da   un   parenchima   cerebrale   apparentemente   normale,   che   si   osservano   con   maggiore   frequenza  
nel  ponte,  
• angiomi  venosi  (varici):  sono  alterazioni  vascolari  delle  vene,  che  consistono  in  aggregati  di  vasi  ve-­‐
nosi   ectasici   separati   da   parenchima   normale;   causano   piccoli   sanguinamenti   a   bassa   pressione  
che  solitamente  non  hanno  implicazioni  cliniche  importanti.  Sono  operati  solo  se  sintomatici.  
Di  questi,  i  primi  due  sono  i  tipo  associati  al  rischio  di  emorragia  e  di  sviluppo  di  sintomi  neurologici.  
 
EMORRAGIA  SUBARACNOIDEA  
Le  emorragie  subaracnoidee  sono  emorragie  localizzate  nello  spazio  subaracnoideo.  
• Possono  essere:  
o traumatiche,  
o non   traumatiche:   sono   causate   di   solito   dalla   rottura  a   livello   di   un  aneurisma   dei   vasi   del   po-­‐
ligono  di  Willis,  che  scorrono  nello  spazio  subaracnoideo  alla  base  dell’encefalo.  La  causa  più  
frequente  e  significativa  è  la  rottura  di  un  aneurisma  sacciforme  (a  bacca)  in  un’arteria  cere-­‐
brale,  soprattutto  dell’arteria  comunicante  anteriore.    
L’emorragia  può  anche  dipendere  dall’estensione  di  un  ematoma  traumatico,  dalla  rottura  di  
un’emorragia  ipertensiva  intracerebrale  nel  sistema  ventricolare,  da  una  malformazione  vasco-­‐
lare,  da  disturbi  ematologici  e  da  tumori.  
• In   caso   di   rottura   dei   vasi   del   poligono   di   Willis   il   sangue   si   accumula   nella   base   cranica,   dove   lo  
spazio  subaracnoideo  è  molto  ampio  per  la  presenza  di  cisterne.  In  questo  caso  (sangue  nello  spa-­‐
zio  subaracnoideo  della  base  cranica)  la  diagnosi  differenziale  tra  emorragia  post-­‐traumatica  e  non  
traumatica  da  rottura  dell’aneurisma,  che  può  avere  importanti  implicazioni  medico-­‐legali,  si  fa  per  
mezzo  dell’esame  macroscopico  dei  vasi  del  poligono  di  Willis.  
• Di  solito  esordiscono  rapidamente  con  una  cefalea  violentissima,  spesso  nucale  (nella  regione  oc-­‐
cipitale),  che  non  regredisce  con  nessuna  terapia.  
• La  mortalità  nei  primi  2  giorni  è  del  30%  circa  e  ad  ogni  episodio  di  sanguinamento  la  prognosi  si  
aggrava.  
• Le  complicanze  precoci  (avvengono  nelle  ore  e  nei  giorni  seguenti  all’emorragia)  sono:  
o il  vasospasmo:  il  sangue  che  si  porta  nello  spazio  subaracnoideo  determina  un’alterazione  del-­‐
la  reattività  dei  vasi  con  conseguente  vasospasmo  che  può  causare  lesioni  ischemiche  secon-­‐
darie   per   interessamento   vasi   diversi   da   quelli   originariamente   lesi.   Per   questo   motivo   le  
emorragie  subaracnoidee  non  si  operano  in  acuto,  ma  dopo  2-­‐3  giorni,  
o la  recidiva  dell’emorragia.  
• Le  complicanze  tardive  (associate  al  processo  di  guarigione)  sono:  
o fibrosi  meningea,  dopo  l’emorragia  il  sangue  viene  progressivamente  riassorbito  e  le  cellule  in-­‐
fiammatorie  possono  depositare  tessuto  fibroso,  
o idrocefalo:   le   lesioni   cicatriziali   possono   ostacolare   il   deflusso   di   liquor   dallo   spazio   subarac-­‐
noideo  e  portare  alla  formazione  di  idrocefalo.    
In  caso  di  emorragia  cerebrale  traumatica  non  fatale  è  importante  monitorare  il  paziente  per  escludere  le-­‐
sioni  da  ipertensione  endocranica  tramite  l’imaging  nei  giorni  successivi  al  trauma;  infatti,  se  il  cervello  non  
risponde   con   un   adeguato   meccanismo   di   compenso,   insorgono   lesioni   da   ipertensione   endocranica   che  
possono  portare  a  morte  in  pochi  giorni.  
 
ANEURISMI  CEREBRALI  
Gli  aneurismi  cerebrali  sono  dilatazioni  patologiche  della  parete  dei  vasi  arteriosi  cerebrali.  Possono  esse-­‐
re:  
• sacculari  o  “a  bacca”  (90%):  assomigliano  ad  una  bacca  con  uno  stelo  sottile;  sono  quelli  più  signifi-­‐
cativi  nell’ambito  delle  lesioni  emorragiche  causate  dalla  rottura  dei  vasi  del  poligono  di  Willis,  
• fusiformi   (e   dolicoectasia):   protrudono   su   tutti   i   lati   (circonferenzialmente)   e   sono   generalmente  
associati  ad  aterosclerosi,  
• infettivi  (o  micotici):  sono  causati  da  un’infezione  della  parete  arteriosa  sostenuta  da  germi  presen-­‐
ti  in  circolo  (tossicodipendenti,  immunocompromessi,  stati  settici  gravi…),  
• dissecanti,  che  si  formano  a  causa  della  fuoriuscita  di  sangue  attraverso  una   breccia   nella   tonaca  
intima  della  parete  dell’arteria:  in  questo  caso  il  sangue  si  raccoglie  tra  gli  strati  della  parete  vasale,  
che  si  dilata.  
Nel  dettaglio,  gli  aneurismi  sacculari:  
• insorgono  nel  60%  dei  casi  tra  i  40  e  i  60  anni.  Sono  molto  raramente  fami-­‐
liari:   comunque   non   è   ancora   chiaro   se   la   familiarità   sia   un   fattore   di   ri-­‐
schio   e   quale   sia   il   ruolo   della   genetica,   infatti   insorgono   troppo   tardiva-­‐
mente  per  essere  geneticamente  determinati,  
• hanno  un’eziologia  non  chiara33:  molto  probabilmente  si  sviluppano  da  le-­‐
sioni   degenerative   acquisite   aggravate   da   stress   emodinamico.   E’   possibile  
un’associazione  con  i  disordini  del  tessuto  connettivo  e/o  con  i  MAV;  
• i  fattori  di  rischio  sono  l’ipertensione,  il  fumo  e  l’alcol,  
• sono   localizzati   nell’80-­‐90%   dei   casi   nella   parte   terminale   della   carotide   e   nella   porzione   anteriore  
del  poligono,  
• più  sono  grandi,  più  tendono  a  trombizzare:  ma  questo  si  associa  a  un  diminuito  rischio  di  sangui-­‐
namento  (in  quanto  le  pareti  sono  meno  esposte  a  turbolenze).  Quindi  la  grandezza  dell’aneurisma  
non  correla  con  il  rischio  di  rottura.  
 

   
Fig.   Aneurisma   sacculare   della   cerebrale   poste-­‐ Fig.   Aneurisma   trombizzato:   più   gli   aneurismi   sono  
riore  all’imbocco  della  comunicante  posteriore.   grandi,  più  tendono  a  trombizzare  e  a  non  sanguinare.  
 

                                                                                                                         
33
 Robbins:  l’anomalia  strutturale  del  vaso  coinvolto  (assenza  del  muscolo  liscio  e  di  lamina  elastica  interna)  suggerisce  
che   essi   rappresentino   un   disturbo   dello   sviluppo.   Nonostante   la   maggior   parte   dei   casi   insorga   sporadicamente,   i   fat-­‐
tori  genetici  sembrano  avere  un  ruolo  importante  nella  patogenesi  poiché  si  riscontra  un  aumento  del  rischio  di  aneu-­‐
risma  nei  parenti  di  primo  grado  dei  pazienti  dei  pazienti  affetti.  Sebbene  vengano  a  volte  descritti  come  congeniti,  gli  
aneurismi  sono  assenti  alla  nascita  ma  si  sviluppano  nel  tempo  a  causa  di  difetti  a  livello  della  tonaca  media  dei  vasi.  
 21b.  PATOLOGIA  NEOPLASTICA  DEL  SISTEMA  NERVOSO  CENTRALE  
 
 
PROCESSI  ESPANSIVI  ENDOCRANICI  
 
CLASSIFICAZIONE  
 
In   sede   endocranica   si   possono   osservare   processi   espansivi   che   originano   dall’osso,   dalle   meningi   e  
dall’encefalo.  Nel  dettaglio  distinguiamo:  
1. lesioni  del  cranio  e  tessuti  molli.  Sono  processi  espansivi  molto  rari  che  crescono  dentro  la  cavità  
cranica,   ma   che   derivano   dall’esterno   (come   accade   con   l’osso);   infatti,   oltre   a   crescere   verso  
l’interno   della   teca,   causando   problemi   di   ipertensione   endocranica,   potrebbero   crescere   anche  
verso  l’esterno  (in  questo  caso  la  localizzazione  è  sottocutanea,  più  visibile  ma  meno  sintomatica).  
Queste  lesioni  possono  essere:  
• non  neoplastiche,  come  l’istiocitosi  X  a  cellule  di  Langerhans1,  che  può  colpire  diversi  distretti.  
Una   variante   monostotica   a   carico   delle   ossa   craniche   è   il   granuloma   eosinofilo,   una   lesione  
osteolitica   autolimitante   che   colpisce   i   bambini   e   che   va   in   diagnosi   differenziale   con   lesioni  
neoplastiche  (nell’adulto  pensiamo  a  un  mieloma  multiplo  o  a  una  metastasi).    
La   sintomatologia   consiste   in   dolorabilità   e   tumefazione   delle   sedi   ossee   interessate,   con   pos-­‐
sibilità  di  fratture.  La  diagnosi  è  effettuata  mediante  biopsia  ossea  e  riscontro  istologico  delle  
lesioni,  che  mostra  le  tipiche  formazioni  granulomatose,  costituite  da  cellule  di  Langerhans  e  
cellule  eosinofile  di  natura  reattiva;  
• neoplastiche:    
o benigne:  
§ emangiomi:  si  verificano  frequentemente  a  livello  della  teca  cranica  e  delle  vertebre  
e  pongono  problematiche  di  diagnosi  differenziale  con  lesioni  metastatiche;  
§ osteoma:   risulta   ben   visibile,   poiché   bianco,   rispetto   al   sangue   e   alla   componente  
mieloide  dell’osso  trabecolare  spugnoso.  Non  preoccupa  perché  rappresenta  solo  un  
problema  estetico,  da  trattare  con  chirurgia  locale;  
o maligne:    
§ mieloma  multiplo  (più  frequente  dei  due  precedenti);  
§ metastasi  ossea  di  carcinoma;  
§ tumori  primitivi  dell’osso,  tra  cui  ricordiamo  i  cordomi:  si  sviluppano  lungo  il  decorso  
della   notocorda   (a   partire   dalla   proliferazione   da   cellule   della   notocorda   che   residua-­‐
no),  in  particolare  a  livello  della  base  cranica  in  posizione  mediana  (sede  specifica  che  
permette  la  diagnosi),  del  sacro  e  raramente  vertebrale.  Si  tratta  di  una  neoplasia  si-­‐
mile   ai   tumori   della   cartilagine,   localmente   aggressiva   a   bassa   malignità:   una   volta  
escissa  tende  a  recidivare.  Va  in  diagnosi  differenziale  con  le  masse  che  possono  svi-­‐
lupparsi  a  livello  della  base  cranica,  ossia  quelle  lesioni  che  interessano  o  la  sella  tur-­‐
cica  o  il  corpo  dello  sfenoide;      
2. lesioni   delle   meningi   endocraniche.   La   meninge   si   compone   di   cellule   aracnoidee,   cellule   specializ-­‐
zate  simili  alle  cellule  endoteliali,  e  può  dare  origine  a  neoplasie  simili  a  quelle  delle  sierose  (infatti  

                                                                                                                       
1
  Si   comporta   localmente   come   una   patologia   neoplastica,   anche   se   teoricamente   è   ritenuto   tra   le   lesioni   non   neopla-­‐
stiche.  

   
 anche  le  meningi  sono  formate  da  cellule  appiattite,  con  nucleo  poco  evidente,  che  si  appoggiano  
su  un  piccolo  strato  di  connettivo  sub-­‐epiteliale);  distinguiamo:  
• meningiomi,  tumori  che  derivano  dalla  cellule  aracnoidee,  
• tumori  mesenchimali  non  meningoteliali,  che  non  derivano  dalle  cellule  (sub)aracnoidee:  
o tumori  fibrosi  solitari  (o  emangiopericitomi),  che  derivano  dai  periciti  attorno  ai  vasi;  la  
diagnosi   differenziale   è   complicata,   non   sempre   possibile.   Sono   tumori   che   tendono   a  
causare   sanguinamenti   marcati,   formati   da   una   rete   vascolare   irregolare   con   un   caratteri-­‐
stico  aspetto  a  “corna  di  cervo”.  
Sono   tumori   benigni,   ma   possono   recidivare   localmente;   se   sono   di   alto   grado   possono  
essere  considerati  maligni;  
o tumori  melanocitari:  
§ nevo  (benigno);  
§ melanoma   (maligno,   raro   in   questa   sede).   Va   distinto   dalle   localizzazioni   metastati-­‐
che   cerebrali   del   melanoma,   ma   la   diagnosi   differenziale   è   quasi   impossibile   (sono  
uguali,  può  aiutare  solo  la  clinica);  
§ altro;  
3. lesioni  dell’encefalo,  che  possono  essere:  
• neoplasie   primitive   e   secondarie   (metastasi).   Quelle   primitive   sono   molto   rare   e   difficili   da  
diagnosticare;   sono   generalmente   a   prognosi   infausta,   nonostante   i   progressi   della   biologia  
molecolare.  
A  complicare  l’iter  diagnostico  c’è  il  fatto  che  una  neoplasia  intraparenchimale  non  è  sempre  
intrassiale   (ovvero   non   è   detto   che   origini   dai   tessuti   del   SNC):   per   esempio   c’è   la   possibilità  
che  un  tumore  in  fossa  cranica  posteriore  non  derivi  dal  cervelletto,  bensì  dalla  meninge  o  dai  
nervi  cranici  (rientra  in  questo  caso  nella  categoria  dei  tumori  del  SNP);  in  questi  casi  la  massa  
è   definita   intracranica   ma   extra-­‐assiale   (i   neuroradiologi   e   i   neurochirurghi   utilizzano   spesso  
intrassiale  come  sinonimo  di  intraparenchimale).  
La  diagnosi  differenziale  dei  tumori  dal  punto  di  vista  radiologico  non  è  agevole2:  ad  esempio,  
solo  al  tavolo  operatorio  si  può  distinguere  una  cisti  post-­‐sanguinamento  circondata  da  infil-­‐
trato  infiammatorio  da  un  tumore,  che  hanno  aspetto  simile  all’imaging.  Oppure,  è  difficile  da  
distinguere   la   radionecrosi   (dovuta   a   radioterapia)   da   una   recidiva,   sia   radiologicamente   sia  
dal   punto   di   vista   anatomopatologico,   in   quanto   gli   astrociti   neoplastici   somigliano   molto   a  
quelli  reattivi.    
Il   problema   delle   neoplasie   cerebrali   è   legato   anche   alla   resecabilità:   il   neurochirurgo   non   può  
realizzare  resezioni  ampie  e,  in  assenza  di  escissione  completa,  vi  è  un  alto  rischio  di  recidive.  
L’asportazione   completa   di   un   tumore   si   realizza   solo   se   la   lesione   si   localizza   nel   lobo   frontale  
o  parietale:  nelle  altre  sedi  si  rischierebbe  di  danneggiare  strutture  vitali;  
• ascessi;  
• ematomi;  
• infarti  recenti;    
• encefalopatie  infettive;  
• encefalopatie  metaboliche.  

                                                                                                                       
2
 Le  lesioni  non  neoplastiche  che  possono  essere  interpretate  come  neoplasie  sono:  
• gliosi  reattiva  (astrocita  in  ipertrofia  e  iperplasia  in  risposta  a  uno  stimolo  non  sempre  riconosciuto);  
• malattie  demielinizzanti;  
• infarti  cerebrali  (cisti  post-­‐sanguinamento).  

   
Clinica    
La   clinica   non   permette   di   arrivare   a   comprendere   il   tipo   di   lesione,   in   quanto   i   sintomi   sono   aspecifici,   co-­‐
me:  
• l’epilessia,  sintomo  abbastanza  comune  (la  comparsa  di  epilessia  in  un  adulto  dovrebbe  mettere  in  
allerta  ed  essere  indagata);  
• la  cefalea;  
• la   perdita   di   funzioni   specifiche   (atassia,   afasia,   allucinazioni,   etc.)   in   base   alla   localizzazione   del  
tumore.    
La  sintomatologia  dipende  dalla  velocità  di  crescita.  Masse  encefaliche  a  crescita  rapida  non  danno  tempo  
al   parenchima   cerebrale   di   attivare   meccanismi   di   compenso:   la   sintomatologia   clinica   è   molto   più   marcata  
e  grave  rispetto  a  quella  di  un  tumore  che  cresce  lentamente.  Quindi,  più  il  tumore  cresce  lentamente,  più  i  
sintomi  sono  irritativi;  se  invece  l’espansione  è  rapida  ci  sono   sintomi  legati  all’incremento  della  pressione  
endocranica.  
Non  esiste  screening  per  i  tumori  cerebrali  (perché  sono  troppo  rari):  il  sospetto  si  basa  sulla  clinica,  a  parti-­‐
re  dalla  quale  si  arriva  a  diagnosi  e  terapia.  Solo  raramente  ci  si  imbatte  in  lesioni  cerebrali  asintomatiche  in  
corso  di  esami  radiologici  eseguiti  per  altro  motivo.    
 
Diagnosi  
L’insorgenza  della  sintomatologia  porta  i  paziente  dal  medico,  che  può  essere  il  medico  di  medicina  genera-­‐
le,  il  neurologo  o  il  medico  di  pronto  soccorso,  a  seconda  della  specificità  e  gravità  dei  sintomi.  Le  scienze  
diagnostiche  in  questo  caso  includono  la  neuroradiologia  (TC  o,  più  frequentemente,  RM)  e,  qualora  si  de-­‐
cida  di  operare,  l’anatomia  patologica.  Gli  esami  di  laboratorio  non  sono  molto  utili.      
 
Terapia    
Laddove   siano   aggredibili,   la   terapia   d’elezione   è   chirurgica;   solo   in   seguito   dell’escissione   del   tumore,   la  
terapia   proposta   è   quella   tradizionale,   ovvero   radioterapica   e   chemioterapica;   sono   in   studio   terapie   mira-­‐
te.  Se  il  paziente  non  è  candidabile  alla  terapia  chirurgica,  si  procede  direttamente  con  la  radioterapia  e/o  
chemioterapia.    
L’anatomopatologo   fornisce   gli   indicatori   utili   per   avviare   il   paziente   ad   una   determinata   terapia,   come   i  
marcatori  biologici,  grazie  a  studi  aggiuntivi  condotti  sul  tumore  per  tentare  di  capire  se  il  paziente  sia  can-­‐
didabile  a  terapia  alternative.  
 
DIAGNOSI  ANATOMOPATOLOGICA  
 
L’anatomopatologo  si  inserisce  nell’iter  diagnostico  dei  processi  espansivi  del  SNC  a  diversi  livelli.  
1. Esame  estemporaneo.  Può  essere  di  due  tipi:  
o esame   istologico   al   congelatore,   che   prevede   il   congelamento   del   campione   a   -­‐30°C   (è   un  
aforma  di  fissazione),  il  taglio  con  criostato  e  la  realizzazione  di  sezioni  colorate  rapidamente  
con   blu   di   toluidina.   Questo   processo   deve   essere   realizzato   nell’arco   di   5-­‐10   minuti,   ed   è   mol-­‐
to  complesso  e  impegnativo:  nella  neuropatologia  è  infatti  un  problema  a  volte  ottenere  abba-­‐
stanza  materiale  per  poter  fare  le  fettine;  pertanto  oggi  questo  esame  è  stato  in  gran  parte  so-­‐
stituito  da  quello  citologico  con  striscio  (v.  dopo).  
Il   neurochirurgo   richiede   l’esame   istologico   con   congelamento,   chiedendo   all’anatomo-­‐
patologo:  
§ indicazioni   sulla   diagnosi   istologica   (es.   linfoma   o   tumore   cerebrale   primitivo).   Poiché   i  
tumori  cerebrali,  per  definizione,  non  presentano  margini  chiari  e  ben  definiti,  il  patologo  

   
 non   viene   interpellato   (come   nell’ambito   di   altre   specialità   chirurgiche)   per   studiare   lo  
stato   dei   margini   o   per   condurre   una   diagnosi   precisa;   il   neurochirurgo   ha   solo   bisogno  
della  conferma  che  il  tessuto  prelevato  sia  tumorale  e  di  un  orientamento  riguardo  alla  ca-­‐
tegoria  cui  il  tumore  appartiene.  
E  poiché  i  tumori  cerebrali  presentano  picchi  di  incidenza  in  età  diverse,  il  patologo  deve  
essere  a  conoscenza  dell’età  del  paziente  (si  ricercano  le  diagnosi  di  maggiore  probabili-­‐
tà);  
§ se  la  quantità  di  tessuto  è  adeguata  per  le  procedure  diagnostiche  non  di  routine:  il  neu-­‐
rochirurgo  tenta  di  asportare  una  quantità  adatta  di  tessuto  neoplastico  per  poter  porre  
diagnosi,  attraverso  metodiche  specifiche,  nelle  fasi  successive  all’intervento;  
§ se  il  materiale  è  adeguato:  se  il  neurochirurgo  si  trova  a  sezionare  una  lesione  profonda,  il  
patologo,   attraverso   l’analisi   di   frammenti   rimossi,   guida   il   livello   di   profondità   a   cui   si  
può/deve  arrivare  ad  asportare  (dicendo  se  quel  tessuto  è  tumorale  o  non  tumorale);  
o esame  citologico  con  striscio.  Il  cervello,  essendo  un  tessuto  molle,  può  essere  strisciato  su  ve-­‐
trino  e  colorato  con  blu  di  toluidina3  per  realizzare  l’esame  citologico;  questa  procedura  rap-­‐
presenta  l’esame  estemporaneo  tradizionale.  Il  patologo  con  lo  striscio  valuta:    
§ la  presenza  o  meno  di  vasi,    
§ la  presenza  o  meno  di  cellule  neoplastiche  (se  presenti  in  che  numero),    
§ la  morfologia  delle  cellule.  
2. Diagnosi  istologica.  E’  la  diagnosi  tradizionale  e  definitiva  che  può  essere  realizzata  su:  
• resezione  unica  (molto  raro);  
• frammenti;  
• biopsia  di  lesione  inasportabile.  
L’esame  istologico  include:  
• la   colorazione   in   EE:   permette   di   valutare   morfologia   cellulare,   tipo   di   crescita,   distribuzione  
delle  cellule,  e  di  arrivare  alla  diagnosi  nel  99%  dei  casi;  
• raramente  l’applicazione  di  tecniche  istochimiche  (PAS,  Luxol  Fast  Blue4,  etc.).  
La   diagnosi   è   generalmente   fenotipica:   le   cellule   neoplastiche   vengono   confrontate   con   la   contro-­‐
parte  normale  a  cui  somigliano.  Tuttavia,  molte  di  queste  neoplasie  presentano  aspetti  non  ricon-­‐
ducibili  a  quelli  della  controparte  normale:  occorre  pertanto  ricorrere  alla  immunoistochimica,  uti-­‐
lizzando  dei  marker  caratteristici  (ma  non  specifici).  
3. Immunoistochimica  (ormai  indispensabile),  molto  usata  per  evidenziare:  
• marker  delle  cellule  gliali5:  
o proteina  fibrillare  acida,  GFAP  (Glial  Fibrillary  Acid  Protein),  marker  principale  della  glia,  
di  cui  forma  il  citoscheletro,  espressa  soprattutto  dagli  astrociti  (utile  nella  diagnosi  di  tu-­‐
mori  astrocitari);  
o S-­‐100:  poco  utile  per  i  tumori  del  SNC,  perché  è  aspecifica;  ma  è  utile  nei  tumori  del  SNP  
che  si  localizzano  a  livello  intracranico  (ossia  i  tumori  dei  nervi  cranici);  
• marker  dei  neuroni;  
o sinaptofisina,   marker   caratteristico   delle   cellule   con   differenziazione   neuronale   (che   sono  
negative  alla  cromogranina);  
o neurofilamenti:  marker  del  citoscheletro  delle  cellule  neuronali;  
                                                                                                                       
3
 Il  blu  di  toluidina  è  una  colorazione  rapida  realizzata  con  colorante  generico,  soprattutto  citoplasmatico:  i  nuclei  po-­‐
trebbero  non  essere  ben  visibili  (è  possibile  sbagliarsi).  
4
 Il  Luxol  Fast  Blue  visualizza  lo  stato  di  mielinizzazione,  utile  per  la  DD  tra  tumori  e  lesioni  demielinizzanti.  
5
 La  maggior  parte  dei  tumori  del  cervello  è  di  origine  gliale.  

   
 o NEU-­‐N:  fattore  di  trascrizione  delle  cellule  neuronali  (colora  i  nuclei);  
• Mib-­‐1  per  valutare  l’attività  proliferativa:  non  è  diagnostico,  ma  più  cellule  proliferanti  trovia-­‐
mo,  più  è  probabile  che  si  tratti  di  un  tumore.  
4. Microscopia  elettronica,  obsoleta.  
5. Biologia  molecolare,  i  cui  marker  sono  utili  per  la  diagnosi6  e  per  la  correlazione  con  la  chemiotera-­‐
pia.  Le  tecniche  più  adoperate  includono:  
• FISH   (molto   usata   nei   tumori   cerebrali):   permette   di   individuare   la   perdita/acquisizione   di  
cromosomi  o  di  loro  parti;  lo  studio  del  DNA  viene  eseguito  su  sezioni  prese  dal  blocchetto  cel-­‐
lula,  incluse  e  fissate  in  paraffina;    
• sequenziamento  genico:  usato  in  vari  contesti,  è  informativo  di  mutazioni  genetiche  o  dei  alte-­‐
razioni  epigenetiche.  
6. Esame  citologico  del  liquor:  poco  utilizzato  perché  fornisce  scarse  informazioni  (inoltre  nei  tumori  
che  si  associano  a  ipertensione  endocranica  la  puntura  lombare  a  scopo  diagnostico  non  è  indica-­‐
ta).    
 
CASO  CLINICO  
 
Anamnesi  
• Maschio,  50  anni  
• Massa  nell’emisfero  cerebellare  sinistro.  
 
Esame  istologico  estemporaneo  
Al  MO,  le  cellule  sono  tonde  e  tutte  uguali,  senza  disposizione  caratteristica.  La  presenza  di  cellule  giganti  fa  sorgere  il  
sospetto  di  linfoma,  legato  al  fatto  che  i  granuli  cerebellari  possono  essere  scambiati  per  linfociti  (sono  simili,  presen-­‐
tano  entrambi  un  nucleo  ipercromatico).  
 
Esame  istologico  definitivo  
Dopo  asportazione  della  lesione  e  colorazione  in  EE,  si  vede  che  la  grande  cellula  isolata  è  una  cellula  di  Purkinje.    
Le  spie  di  errore  potevano  essere:  
• lo  striscio  di  sangue  mostra  cellule  monomorfe  (solo  la  LLC  o  il  linfoma   linfocitico   presentano   cellule   tutte  
uguali  ma  non  si  è  mai  osservata  una  LLC  con  localizzazione  primitiva  a  livello  del  cerebellare);  
• le  cellule  erano  troppo  uguali  tra  loro,  cosa  improbabile  anche  nelle  LLC  (si  osserva  una  minima  atipia).  
 
   

                                                                                                                       
6
 Per  esempio,  il  glioblastoma  perde  il  cromosoma  10,  caratteristica  diagnostica.  

   
 NEOPLASIE  CEREBRALI  
 
Nella   patologia   tumorale   del   SNC   l’anatomia   patologia   ha   un   ruolo   diagnostico   e   terapeutico   imprescindibi-­‐
le.   Poiché   i   tumori   dei   neuroni   sono   rarissimi,   studieremo   soprattutto   i   tumori   delle   cellule   della   glia,   che  
hanno  una  maggior  capacità  di  riparazione  e  proliferazione  rispetto  ai  neuroni.  
 
EPIDEMIOLOGIA    
• I  tumori  del  SNC  sono  tumori  rari:  rappresentano  meno  del  2%  di  tutte  le  neoplasie  maligne.  
• L’incidenza  è  più  elevata  nel  mondo  occidentale  (7-­‐10  nuovi  casi/anno/  100.000  abitanti).    
• Si  verificano  a  tutte  le  età,  ma  vi  sono  due  picchi:  
o uno   pediatrico:   nei   bambini   sono   i   tumori   più   frequenti   dopo   quelli   ematologici   e   hanno   un  
comportamento  diverso  rispetto  a  quello  degli  adulti,  
o uno  negli  adulti  dai  45  ai  70  anni.    
Ogni  tumore  ha  un  target  anagrafico  più  specifico.    
 
CLASSIFICAZIONE  
 
I  tumori  cerebrali  sono  stati  classificati  per  oltre  un  secolo  esclusivamente  sulla  base  della  morfologia,  ov-­‐
vero   valutando   la   somiglianza   con   l’ipotetica   cellula   d’origine   del   cervello,   e   lo   stato   di   differenziazione,  
grazie  al  supporto  dell’EE,  dell’immunoistochimica  (e  in  casi  selezionati  della  microscopia  elettronica).  
La   nuova   classificazione   WHO   2016   (che   rappresenta   un   aggiornamento   della   precedente   classificazione  
del   2007)   include,   accanto   ai   criteri   morfologici,   anche   criteri   di   biologia   molecolare;   in   altre   parole   per   in-­‐
serire  un  tumore  in  una  categoria  diagnostica,  soprattutto  un  tumore  gliale  diffuso,  non  è  sufficiente  lo  stu-­‐
dio  della  morfologia  ma  è  indispensabile  studiare  anche  alcune  mutazioni  (definite  driver).  
Le  macrocategorie  diagnostiche  sono:  
• gliomi   (tumori   delle   cellule   della   glia),   che   comprendono:   astrocitomi,   oligodendrogliomi,   ependi-­‐
momi  e  tumori  dei  plessi  corioidei,  
• tumori  neuronali  e  neuro-­‐gliali  (rari),  
• tumori  della  regione  pineale,  
• tumori  embrionali,  
• tumori  dei  nervi  cranici,  
• meningiomi,  
• tumori  mesenchimali,  
• linfomi,  
• altri  (tumori  melanocitici,  tumori  istiocitici,  tumori  germinali,  tumori  della  regione  sellare),  
• metastasi.  
Vengono   trattate   in   maniera   approfondita   le   classificazioni   WHO   2007   e   WHO   2016   dei   tumori   più   fre-­‐
quenti,  ovvero  degli  astrocitomi  e  degli  oligodendrogliomi.  Ai  fini  didattici  tale  trattazione  è  preceduta  dallo  
studio  del  grading;  invece  lo  staging  (TNM)  non  è  applicabile  ai  tumori  cerebrali,  perché:  
• il  neurochirurgo  invia  dei  frammenti  della  neoplasia  e  non  una  massa  unica  da  misurare  per  definire  
il  parametro  T  (quindi  le  dimensioni  e  i  criteri  di  invasione  di  strutture  circostanti  non  sono  valuta-­‐
bili);  
• non  sono  presenti  linfonodi,  quindi  anche  il  parametro  N  non  è  valutabile.  
 
 

   
GRADING  
Per   ciascuna   categoria,   la   classificazione   WHO   fornisce   i   criteri   per   attribuire   un   grado   istologico,   ovvero  
una  stima  dell’aggressività  intrinseca  della  neoplasia  basata  su  specifiche  caratteristiche  cito-­‐architetturali  
osservabili  al  microscopio.  Il  grado  risultante  da  questa  stima  ha  valore  prognostico  e  predittivo.  Nella  clas-­‐
sificazione  aggiornata  al  2016,  sebbene  sia  cambiata  la  classificazione  dei  tumori  e  la  nomenclatura,  il  gra-­‐
ding  è  rimasto  invariato.  
Per  i  tumori  gliali,  la  valutazione  del  grading  si  fonda  su  quattro  parametri:  
• l'atipia  citologica,  che  si  basa  sull’osservazione  del  citoplasma  e  del  nucleo  (variazione  di  forma  e  
dimensioni  e  ipercromasia);  
• mitosi  e  attività  proliferativa.  Si  valutano  su  due  vetrini  differenti:  le  mitosi  si  contano  sul  vetrino  in  
EE   a   forte   ingrandimento;   l’attività   proliferativa   (da   studiare   solo   se   necessaria)   si   valuta   con  
l’immunoistochimica   per   il   Mib-­‐1   (che   mette   in   evidenza   i   nuclei   delle   cellule   fuori   dalla   fase   G0):   è  
utile  per  distinguere  i  tumori  di  II  grado  dai  tumori  di  III  grado;  
• necrosi:  se  è  presente  o  meno;  se  è  presente  e  accompagnata  da  altri  criteri  si  pensa  a  un  tumore  
maligno  (ma  può  essere  anche  una  necrosi  di  tipo  ischemico,  riscontrabile  anche  nei  tumori  beni-­‐
gni:  in  questi  casi  bisogna  vedere  se  la  necrosi  è  da  sola  o  se  si  presenta  insieme  ad  altri  criteri);  
• proliferazione  vascolare  (neovascolarizzazione).  
Per  esempio  per  gli  astrocitomi,  in  base  alla  combinazione  dei  parametri  si  ottiene:  
 
Atipia  nucleare     Grado  II  
7
GII  +  mitosi   Grado  III  
G3  +  necrosi  e/o  proliferazione  vascolare     Grado  IV  
 
CLASSIFICAZIONE  WHO  2007  
La  classificazione  WHO  2007,  che  non  includeva  criteri  di  biologia  molecolare,  comprende  (per  quanto  ri-­‐
guarda  i  tumori  delle  cellule  della  glia):  
• gliomi  astrocitari  diffusamente  infiltranti,  formati  da  cellule  simili  agli  astrociti,  che  per  loro  natura  
sono   infiltranti:   nascono   quindi   come   tumori   infiltranti   e   non   sono   mai   di   grado   I.   Formano   un’area  
diffusa  e  non  una  massa  circoscritta:  è  impossibile  per  il  neurochirurgo  asportarli  completamente,  
quindi  tendono  a  recidivare.  In  base  al  grado  si  distinguono:  
o astrocitoma  diffuso  (grado  II),  
o astrocitoma  anaplastico  (grado  III),  
o glioblastoma8   (grado   IV):   è   un   glioma   astrocitario   molto   aggressivo,   la   cui   sopravvivenza   era   di  
tre  mesi  alla  diagnosi,  
• oligodendrogliomi,  formati  da  cellule  simili  agli  oligodendrociti  che  crescono  in  maniera  diffusa.  Si  
distinguono:  
o oligodendroglioma  (grado  II),  
o oligodendroglioma  anaplastico  (grado  III),  
Gli  oligodendrogliomi  non  sono  mai  di  grado  IV;  
• tumori  oligoastrocitici,  come  l’oligoastrocitoma  (grado  III),  un  tumore  ibrido  ed  eterogeneo:  non  si  
è  in  grado  di  distinguere  se  le  cellule  abbiano  derivino  dagli  astrociti  o  dagli  oligodendrociti.  Nei  casi  
                                                                                                                       
7
 Non  c’è  un  cut-­‐off  per  le  mitosi;  certo  è  che  una  mitosi  solitaria  in  un  campione  di  grandi  dimensioni  non  giustifica  la  
designazione  di  grado  III.  
8
 Il   glioblastoma   fu   descritto   da   Harvey   Cushing,   che   lavorava   alla   Mayo   Clinic   nei   primi   anni   ‘20   del   Novecento:  
Cushing   pensava   che   questo   tumore   derivasse   da   una   cellula   detta   “glioblasto”   (che   non   ha   mai   visto   nessuno),  
che   non   fosse   quindi   correlato   ad   astrociti   e   oligodendrociti.  

   
 dubbi  si  poneva  questa  diagnosi  dando  al  paziente  la  possibilità  di  essere  trattato  con  cicli  di  che-­‐
mioterapia  (infatti  mentre  gli  oligodendrogliomi  sono  trattati  con  chemioterapia  con  ottimi  tassi  di  
risposta,  per  l’astrocitoma  non  è  indicata  la  chemioterapia,  in  quanto  non  efficace)  
 
CLASSIFICAZIONE  WHO  2016  
Come  accennato,  nel  2016  sono  state  incluse  nella  classificazione  le  nozioni  di  biologia  molecolare,  di  cui  si  
disponeva  già  nel  2007  senza  conoscerne  però  il  significato  preciso  (non  si  sapeva  che  peso  avessero  nella  
storia  clinica  di  questi  tumori).  
Quando  è  emerso  che  le  mutazioni  molecolari  individuate,  come  la  mutazione  dell’IDH  (isocitrato  deidro-­‐
genasi),  svolgevano  un  ruolo  di  driver  nella  trasformazione  neoplastica  dei  tumori  gliali,  è  stato  conferito  ad  
essi  un  valore  diagnostico  e  si  è  reso  necessario  aggiornare  (“update”)  la  classificazione;  questo  implica  che  
il  laboratorio  di  anatomia  patologica  deve  disporre  di  attrezzature  adeguate  per  l’esecuzione  delle  tecniche  
di  biologia  molecolare  previste  dall’iter  diagnostico.  
La  classificazione  WHO  2016  include  (per  quanto  riguarda  i  tumori  delle  cellule  della  glia):  
1. tumori  astrocitici  ed  oligodendrogliali  diffusi9;  nella  nuova  classificazione  sono  riuniti  in  un  unico  
gruppo   perché   entrambi   i   tumori   sono   gliali   e   possono   assumere   un   fenotipo   astrocitico   o   oligo-­‐
dendrogliale,   sono   accomunati   da   una   modalità   di   crescita   diffusa,   indipendentemente   dai   margini  
macroscopici  della  massa.  A  seconda  dello  stato  mutazionale  dell’IDH  si  distinguono:  
o astrocitoma  diffuso  (G2):  
§ IDH-­‐mutato,  
§ WT  (wild-­‐type),  
§ NOS  (non  altrimenti  specificato):  si  inserisce  il  tumore  in  questa  categoria  se  non  si  cono-­‐
sce   lo   stato   mutazionale   ovvero   non   si   può   studiarne   la   biologia   molecolare,   o   perché   il  
campione  è  inadeguato  o  perché  manca  l’apparecchiatura  per  la  biologia  molecolare,  
o astrocitoma  anaplastico  (G3):  
§ IDH-­‐mutato,  
§ WT,  
§ NOS,  
o glioblastoma  (G4):  
§ IDH-­‐mutato,  
§ WT,  
§ NOS,  
o oligodendroglioma  (G2):  
§ IDH  e  1p/19q  codeleto,  
§ NOS.  
Non  è  mai  WT:  in  tal  caso  il  tumore  va  collo-­‐
cato  in  un’altra  categoria  diagnostica;  
o oligodendroglioma  anaplastico  (G3):  
§ IDH  e  1p/19q  codeleto,  
§ NOS.  
Non  è  mai  WT:  in  tal  caso  il  tumore  va  collo-­‐
cato  in  un’altra  categoria  diagnostica;  
o oligoastrocitoma  NOS.  Questa  categoria  ibri-­‐
                                                                                                                       
9
 Il  termine  ‘diffuso’  implica  che  tali  tumori  nascono  tutti  infiltranti.  Nel  cervello  non  esistono  tumori  ben  delimitati,  
anche  se  benigni.  È  per  tale  motivo  che  non  esiste  il  grado  I:  il  termine  diffuso  prende  in  carico  la  morfologia  di  queste  
neoplasie,  infiltranti  sin  dall’inizio  e  indipendentemente  dal  grado.  Per  questo  l’asportazione  chirurgica  è  difficoltosa.  

   
 da   è   stata   eliminata   dalla   nuova   classificazione   perché   grazie   a   tecniche   di   biologia   molecolare  
aggiuntive  è  sempre  possibile  collocare  il  tumore  nella  categoria  degli  oligodendrogliomi  o  de-­‐
gli  astrocitomi;  si  pone  attualmente  questa  diagnosi  in  casi  rarissimi,  solo  se  si  osserva  un  tu-­‐
more  morfologicamente  ibrido  e  non  è  possibile  studiarne  la  biologia  molecolare  (per  i  motivi  
di  cui  sopra).  
Quindi   l’iter   diagnostico   di   questi   tumori   parte   dall’osservazione   di   una   lesione   a   crescita   diffusa  
con  componente  cellulare  che  somiglia  a  un  astrocita  o  a  un  oligodendrocita,  e  prosegue  nello  stu-­‐
dio  della  biologia  molecolare  della  lesione,  
2. altri  tumori  astrocitici,  sono  forme  localizzate  a  prognosi  relativamente  favorevole:    
o astrocitoma  pilocitico;  
o xantoastrocitoma  pleomorfo;  
o astrocitoma  gigantocellulare  subependimale;  
3. tumori  ependimali,  tra  cui  ricordiamo  l’ependimoma,  
4. tumori  dei  plessi  corioidei.  
 
BIOLOGIA  MOLECOLARE  
 
Come   accennato,   la   mutazione   driver   nei   tumori   gliali,   che  determina   l’inizio   del   processo   di   cancerogenesi  
gliale,   è   a   carico   dell’enzima   isocitrato   deidrogenasi   di   tipo   1   (IDH-­‐1)   o   di   tipo   2   (IDH-­‐2).   Per   esempio   è  
emerso  nei  gliomi  diffusi  IDH-­‐mutati  di  basso  grado  (G2  e  G3)  è  mutata  l’IDH1  nel  97%  dei  casi,  e  l’IDH2  nel  
restante  3%10.  Resta  ancora  da  studiare  nel  dettaglio  il  processo  di  cancerogenesi  multistep  una  volta  av-­‐
venuta  questa  mutazione.  
Nel  dettaglio,  durante  l’iter  diagnostico,  il  patologo  ricorre  alle  seguenti  tecniche  di  biologia  molecolare:  
• l’immunoistochimica,  che  consente  di  vedere  se  il  tumore  presenta  o  meno  la  mutazione  a  carico  
dell’IDH1.  Esiste  infatti  un  anticorpo  che  è  in  grado  di  riconoscere  una  sola  mutazione,  la  più  fre-­‐
quente  (presente  nel  90%  dei  casi),  a  carico  di  un  particolare  esone  dell’IDH1;  se  il  gene  è  mutato  la  
proteina   è   espressa   (cosa   che   non   accade   nel   cervello   normale)   e   il   vetrino   si   colora  
all’immunoistochimica.  
Nel   restante   10%   dei   casi   in   cui   l’immunoistochimica   è   negativa,   il   patologo   non   può   escludere   una  
mutazione  in  sede  diversa  del  gene  IDH,  non  riconosciuta  dall’anticorpo.  
L’immunoistochimica  funge  da  screening  e  viene  effettuata  in  quanto  poco  costosa  e  rapidamente  
fattibile:  se  risulta  positiva,  la  mutazione  è  presente;  
• il   sequenziamento   (diretto   secondo   Sanger   o   pirosequenziamento),   indicato   nel   caso   in   cui  
l’immunoistochimica  per  l’IDH1  dia  un  risultato  negativo,  
• la  FISH  (basata  sull’utilizzo  di  un  primer  che  viene  identificato  da  un  rivelatore  fluorescente),  indica-­‐
ta  per  cercare  una  codelezione  bilanciata  (sbilanciata  sulla  slide)  che  riguarda  1p36-­‐19q13,  hallmark  
dell’oligodendroglioma   (a   prescindere   dalla   morfologia).   In   questo   caso,   la   mutazione   ha   valore  
prognostico  perché  la  neoplasia  risulta  più  sensibile  alla  chemioterapia.  
 
 
 
 
 
                                                                                                                       
10
 Nel  2008  in  uno  studio  multicentrico  sono  stati  sequenziati  più  di  20000  geni  in  22  glioblastomi  e  è  stata  identificata  
una  comune  mutazione  puntiforme  nel  gene  IDH-­‐1  (12%  dei  casi);  ulteriori  studi  hanno  dimostrato  che  questa  muta-­‐
zione  si  riscontra  in  circa  dl’80%  dei  gliomi  G2  e  G3  e  nei  glioblastomi  secondari.  

   
PATHWAYS  MOLECOLARI  NELLA  CANCEROGENESI  DEI  GLIOMI  (GLIOMAGENESI)  
A  carico  della  cellula  progenitrice  del  glioma  (non  è  nota,  ancora  deve  essere  identificata)  possono  verifi-­‐
carsi  diverse  mutazioni:  
• una  mutazione  di  IDH-­‐1  favorisce  l’insorgenza  di  un  tumore  (glioma  infiltrante  IDH-­‐1  mutato),  che  
può  assumere,  a  seconda  delle  successive  mutazioni,  il  fenotipo  di:  
o un  astrocitoma  diffuso  (grado  2),  se  si  somma  una  mutazione  a  carico  di   ATRX  (che  viene  per-­‐
so)  o  di  Tp53;  la  presenza  di  ulteriori  mutazioni11  ne  determina  l’evoluzione  verso  un  astroci-­‐
toma  anaplastico  (grado  312)  e  poi,  se  si  aggiungono  altre  mutazioni13,  verso  un  glioblastoma  
IDH-­‐mutato  (grado  4).  
Questo  è  un  glioblastoma  secondario,  che  origina  per  progressione  di  anaplasia  da  un  astroci-­‐
toma  anaplastico  (precedentemente  definito  glioblastoma  multiforme  secondario),  è  una  for-­‐
ma  tipica  del  soggetto  giovane  con  storia  di  neoplasia  cerebrale;  
o un   oligodendroglioma   diffuso   (grado   2),   se   si   somma   una   codelezione   a   carico   di   1p/19q  
(braccio   corto   del   cromosoma   1   e   braccio   lungo   del   cromosoma   19);   l’insorgenza   di   ulteriori  
mutazioni14   ne   determina   l’evoluzione   verso   un   oligodendroglioma   anaplastico   (grado   3).  
Questo   tumore   è   prognosticamente   migliore:   è   meno   aggressivo   e   ha   una   minore   tendenza   al-­‐
la  progressione;  
• mutazioni  a  carico  di  TERT,  dell’EGFR,  di  PTEN  (delezione),  e  di  altri  geni15  favoriscono  l’insorgenza  
di   un   glioblastoma   primitivo   IDH-­‐WT   (precedentemente   denominato   glioblastoma   multiforme  
primario   adulto).   Il   questo   caso   il   tumore   si   manifesta   sin   dall’inizio   come   glioblastoma   e   insorge   in  
pazienti   di   età   avanzata,   dopo   i   60   anni;   a   parità   di   diagnosi   morfologica   di   glioblastoma,   ha   un  
comportamento  clinico  più  aggressivo  rispetto  a  quello  del  glioblastoma  secondario:  infatti,  la  so-­‐
pravvivenza  del  glioblastoma  secondario  dopo  terapia  è  doppia  rispetto  al  glioblastoma  primario;  
• [una  mutazione  di  BRAF  favoriscono  l’insorgenza  di  un  astrocitoma  pilocitico;  
• mutazioni  a  carico  di   H3F3A,  DAXX,  TP53,  ATRX  favoriscono   l’insorgenza   di   un  astrocitoma  pediatri-­‐
co  anaplastico/glioblastoma].  In  caso  di  tumore  cerebrale  in  un  bambino,  occorre  tenere  a  mente  
che  la  cancerogenesi  è  a  sé  stante  (per  esempio  un  glioblastoma16  IDH-­‐WT  è  caratterizzato  da  una  
cancerogenesi  differente).  

 
                                                                                                                       
11
 A  carico  di  CDK4,  CDKN2A,  MDM2,  LOH  10Q  
12
 Tuttavia  degli  astrocitomi  possono  insorgere  ab  initio  come  anaplastici  oppure  come  glioblastomi  (fin  dall’inizio  so-­‐
no  presenti  tutte  le  mutazioni  successive).  
13
 A  carico  di  PDGFRA,  LOH  10Q,  CDKN2A  
14
 A  carico  di  CDKN2A,  PIK3CA,  PIK3R1  
15
 Quali  PTEN,  CDKN2A/B,  NF1,  PDGFRA.  La  mutazione  dell’EGFR  è  costante  nel  glioblastoma,  ma  i  farmaci  anti-­‐EGFR  
non  agiscono  su  questo  tumore  
16
 Il  glioblastoma  nel  bambino  è  estremamente  raro  mentre  nell’adulto  rappresenta  il  tumore  cerebrale  più  frequente.  

   
ATRX    
Un  tumore  IDH  mutato  può  essere  un  oligodendroglioma,  se  presenta  
la   codelezione   1p/19q   (evidenziabile   con   la   FISH),   o   un   astrocitoma,  
che  non  presenta  la  codelezione  e  nella  gran  parte  dei  casi  è  caratte-­‐
rizzato  dalla  perdita  dell’espressione  di  ATRX  che  è  mutato.  
Nella   distinzione   dei   tumori   IDH-­‐mutati,   per   evitare   la   FISH,   che   è  
molto  costosa,  si  sta  discutendo  se  l’immunoistochimica  per  la  ricerca  
della  mutazione  di  ATRX  possa  rappresentare  una  valida  alternativa.  
La  mutazione  di  ATRX,  nel  dettaglio:  
• spesso  associata  alla  mutazione  di  p53  ed  è  mutuamente  esclusiva  con  la  mutazione  di  TERT  (carat-­‐
teristica  dei  glioblastomi  primitivi),  
• si  trova  nel  70%  degli  astrocitomi  (tumori  IDH-­‐mutati  senza  codelezione  di  1p/19q),  e  non  è  descrit-­‐
ta  negli  oligodendrogliomi,  
• se  germline  è  associata  alla  sindrome  α-­‐Thalassemia  mental  Retardation  syndrome  X-­‐linked,  è  una  
rara  sindrome  multidistrettuale,  
• comporta   la   mancata   colorazione   dei   nuclei   all’immunoistochimica   (che   invece   sono   colorati   nel  
cervello  con  ATRX-­‐WT),  
Quindi   attualmente   si   effettua   l’immunoistochimica   per   IDH   e   ATRX;   la   positività   di   entrambe   è   fortemente  
indicativa   di   astrocitoma17,   ma   è   ancora   dibattuto18   il   fatto   che   possa   essere   o   meno   evitata   la   valutazione  
della  codelezione  (la  probabilità  di  trovarla  in  tale  situazione  è  molto  bassa,  inferiore  all’1%  dei  casi).    
 
MGMT  
La  biologia  molecolare  è  utile  anche  nello  studio  dei  fattori  predittivi  di  risposta  alla  terapia.  Nel  dettaglio,  
nei  glioblastomi  primitivi,  lo  studio  dello  stato  di  metilazione  dei  promoter  del  gene  MGMT  rappresenta  un  
fattore   predittivo   di   risposta   alla   chemioterapia.   Il   gene   MGMT   (06-­‐metil   guanina-­‐DNA-­‐metil-­‐transferasi)  
codifica  per  l’omonima  proteina  coinvolta  nei  meccanismi  del  riparo  del  DNA;  se  il  suo  promotore  è  iperme-­‐
tilato  il  gene  non  è  espresso,  se  è  non  metilato  il  gene  viene  espresso.  
Poiché  il  glioblastoma  viene  trattato  con  agenti  alchilanti  (carmustina,  procarbazina,  temozolamide,  l’unico  
effettivamente  utile  per  il  glioblastoma),  il  cui  meccanismo  d’azione  si  basa  sulla  distruzione  del  filamento  
del  DNA,  se  MGMT  viene  espresso,  e  ripara  il  DNA,  si  ha  chemioresistenza.  Al  contrario,  se  il  promoter  di  
MGMT  è  ipermetilato  si  ha  chemiosensibilità.    
Nei  glioblastomi  primitivi  (in  quelli  secondari  per  definizione  il  promoter  è  ipermetilato)  è  utile  quindi  stu-­‐
diare  la  metilazione  del  promotore  del  gene  per  predire  la  sensibilità  alla  temozolamide:  esistono  diversi  
metodi  (PCR,  RT-­‐PCR,  pirosequenziamento,  etc.),  eseguiti  su  cellule  vitali.  Le  metodiche  sono  estremamen-­‐
te  variabili  per  sensibilità  e  specificità  e  vi  sono  discordanze  tra  metodiche  e  tra  laboratori.    
A  prescindere  dai  risultati,  nella  maggior  parte  dei  casi  il  trattamento  farmacologico  viene  comunque  som-­‐
ministrato,  perché  rappresenta  l’unico  presidio  disponibile  per  una  malattia  a  prognosi  infausta.  Tuttavia,  
un  piccolo  numero  di  pazienti  senza  metilazione  risponde  alla  terapia  (o  perché  la  MGMT  non  è  l’unica  via  o  
proprio  per  le  discordanze  metodologiche  menzionate).  
 

                                                                                                                       
17
 Si  tratta  di  un  tumore  astrocitario  non  solo  da  un  punto  di  vista  morfologico  ma  anche  sulla  base  del  comportamen-­‐
to  biologico.  
18
 Non  eseguendo  la  ricerca  della  codelezione,  si  accetta  un  rischio  minimo  di  mancare  la  diagnosi  di  un  oligodendro-­‐
glioma.  Di  solito,  negli  oligodendrogliomi  non  è  descritta  la  mutazione  di  ATRX  ma  per  essere  rigorosi  sarebbe  neces-­‐
sario  ricercare  la  mutazione  di  IDH,  ATRX  e  la  codelezione  1p/19q.      
 

   
 ITER  DIAGNOSTICO  
 
Il   sospetto   di   tumore   cerebrale   è   nella   maggior   parte   di   casi   clinico   e   viene   confermato   dal   neuroradiologo  
con   l’imaging;   un   altro  scenario   diagnostico   è   quello   in   cui   il   tumore   viene   riscontrato   all’imaging   in   un   pa-­‐
ziente  che  sta  effettuando  un  esame  per  altri  motivi.  Il  referto  del  neuroradiologo  descrive  la  massa,  la  se-­‐
de,   le   dimensioni,   il   pattern   di   crescita,   la   presa   di   contrasto:   offre   così   al   patologo   e   al   neurochiurgo  
un’indicazione  circa  la  natura  del  tumore.  
Se  c’è  indicazione,  la  massa  viene  rimossa  chirurgicamente  e  al  patologo  è  richiesto  di  analizzare  i  campioni  
inviati  dalla  sala  operatoria  (oltre  che  di  realizzare  gli  esami  intraoperatori):  il  pezzo  operatorio  viene  fissato  
in  formalina,  processato  e  campionato  (in  genere  il  campionamento  è  esteso,  dato  che  la  sede  della  lesione  
non  è  ben  definibile  ed  è  possibile  che  il  tumore  non  sia  visibile  macroscopicamente).  
Il  processo  diagnostico  dell’anatomopatologo  è  suddiviso  in  3  fasi:      
1. valutazione  istologica:  si  valuta  l’istotipo  (in  base  alla  morfologia  cellulare)  e  si  attribuisce  il  grado.    
A  basso  ingrandimento  si  studiano  le  caratteristiche  architetturali  del  tumore  (in  genere  si  osserva  
un  aumento  della  densità  cellulare  e  cellule  che  crescono  in  maniera  diffusa),  a  maggiore  ingrandi-­‐
mento  si  studia  il  dettaglio  cellulare.  
Se  l’aspetto  morfologico  non  è  sufficiente,  si  ricorre  a  marker  immunoistochimici  (i  primi  due  sono  i  
più  utilizzati):    
• proteina   acida   fibrillare   (GFAP),   permette   di   identificare   l’origine   neuronale   della   neoplasia  
perché  è  espressa  solamente  dalle  cellule  gliali  (proteina  del  citoscheletro);  
• sinaptofisina:  marker  neuronale,  la  cui  positività  è  intensa  nella  sede  della  sinapsi;  
• S100,  poco  specifica  perché  è  spesso  positiva  nei  neuroni  cerebrali;  viene  usata  per  identificare  
tumori  cerebrali  che  hanno  origine  dai  nervi  cranici;  
• NEU-­‐N:  marker  nucleare  dei  neuroni19;  
• neurofilamenti:  marker  citoplasmatico  dei  neuroni  (il  cui  citoscheletro  è  formato  da  neurotu-­‐
buli  e  da  neurofilamenti);  
• Mib1,  per  studiare  l’attività  proliferativa.  
Un  tumore  molto  dedifferenziato  può  anche  perdere  l’espressione  dei  marcatori;  
2. studio   dello   stato   mutazionale   di   IDH1   con   l’immunoistochimica,   che   colora   il   citoplasma   (back-­‐
ground  diffusamente  positivo;  il  cervello  normale  è  negativo  alla  colorazione,  quando  c’è  la  muta-­‐
zione  il  cervello  si  colora  di  marrone);  questo  studio  offre  due  possibili  risultati:      
• tumore  IDH1-­‐mutato;  si  procede  l’iter  diagnostico  con  la  FISH  (v.  dopo),  
• tumore  IDH1-­‐WT.  In  questo  caso  si  fa  il  pirosequenziamento  per  la  ricerca  della  mutazione  del  
gene  IDH1/IDH2;  se  IDH  risulta  negativo  anche  con  la  tecnica  molecolare,  il  tumore  si  può  defi-­‐
nire  IDH-­‐WT:  in  questo  caso  la  diagnosi  definitiva  è  molto  complessa  e  include  il  glioblastoma  
primitivo  e  gli  astrocitomi  WT.  Certo  è  che  queste  forme  IDH-­‐WT  sono  prognosticamente  peg-­‐
giori  (anche  se  di  basso  grado):  occorrono  un  follow-­‐up  più  stresso  e  una  terapia  tempestiva.  
Il   pirosequenziamento   si   effettua   per   conferma   anche   nei   casi   dubbi   (IDH1   debolmente   positivi)  
all’immunoistochimica.  
Nei  casi  in  cui  non  si  riesca  a  dimostrare  la  mutazione  di  IDH  perché  il  materiale  è  scarso  o  il  DNA  ha  
perso  di  qualità  con  la  fissazione,  il  tumore  rientra  nella  categoria  NOS  (evenienza  rara);  
 
                                                                                                                       
19
 Un  tumore  con  diffusa  positività  cellulare  alla  GFAP,  che  colora  il  citoplasma  ed  i  prolungamenti  delle  cellule,  ma  che  
presenta  alcune  cellule  positive  al  NEU  N  (marker  neuronale)  è  compatibile  con  un  tumore  gliale  che  infiltra  diffusa-­‐
mente  il  parenchima:  le  cellule  positive  al  NEU  N  sono  dei  neuroni  sani  (costituiscono  la  corteccia  normale  infiltrata  e  
mostrano  una  architettura  organoide).  

   
 3. ricerca  della  codelezione  di  1p/19q  con  la  FISH20  (se  il  tumore  è  IDH-­‐mutato):  
• se   è  presente   la   codelezione,   il   tumore   è   un   oligoden-­‐
droglioma,  indipendentemente  dalla  morfologia;  
• se   non   presenta   la   codelezione,   è   un   astrocitoma   (o  
un  glioblastoma  secondario).  In  questo  caso  si  può  ri-­‐
cercare   all’immunoistochimica,   come   conferma,   la  
mutazione  di  ATRX21,  tipica  dell’astrocitoma;  se  ATRX  
è  WT  comunque  il  tumore  non  può  essere  inserito  tra  
gli  oligodendrogliomi.  
I  tumori  IDH-­‐wildtype  con  codelezione  (casi  rari)  sono  oggetto  di  studio:  attualmente  non  si  è  auto-­‐
rizzati  a  porre  la  diagnosi  di  oligodendroglioma;  però  la  presenza  della  co-­‐delezione  supporterebbe  
il  patologo  a  pensare  che  la  negatività  per  IDH-­‐1  rappresenti  un  falso  negativo  (causato  dal  limite  
intrinseco  della  tecnica  immunoistochimica).  
 
 
 

 
 
 
 

                                                                                                                       
20
 La  tecnica  FISH  prevede  l’esecuzione  di  due  test  separati  per  1p  e  per  19q.  Si  utilizza  un  marker  per  il  centromero  
(che  consente  di  individuare  entrambi  i  cromosomi,  puntino  verde)  ed  uno  per  la  delezione  (puntino  rosso).  Se  si  ha  la  
delezione  si  hanno  due  puntini  verdi  per  il  centromero  (dimostra  la  diploidia)  e  un  solo  puntino  rosso.  
21
 Se  fatto  inizialmente  insieme  alla  ricerca  della  mutazione  IDH,  sempre  con  immunoistochimica,  consente  (secondo  
alcuni  autori)  di  risparmiare  la  FISH.  Poiché  nella  pratica  l’immunoistochimica  per  IDH-­‐1  e  per  ATRX  si  fa  insieme,  se  
sono  entrambi  WT,  si  fa  la  FISH  prima  del  sequenziamento:  se  essa  mostra  la  codelezione,  si  fa  diagnosi  di  oligoden-­‐
drocitoma  senza  il  pirosequenziamento  per  IDH-­‐2  (che  sicuramente  sarà  mutato);  così  si  risparmia  un  esame  di  biolo-­‐
gia  molecolare.  

   
FATTORI  PROGNOSTICI  
I  fattori  prognostici  dei  tumori  cerebrali  sono:  
• l’età:  i  tumori  che  insorgono  in  pazienti  giovani  hanno  una  prognosi  migliore  rispetto  a  quelli  degli  
anziani.  Infatti  i  tumori  G2  tendono  a  insorgere  nei  soggetti  più  giovani;  quelli  G3  e  G4  di  più  negli  
anziani;  
• le  mutazioni:  gli  astrocitomi  G2  o  G3  senza  mutazione  di  IDH  rispetto  a  quelli  IDH-­‐mutati  sono  bio-­‐
logicamente  più  aggressivi  (anche  senza  necrosi  e  vasi  neoformati)  e  rispondono  peggio  alla  che-­‐
mioterapia.  La  mutazione  di  EGFR  è  sfavorevole;    
• la   sede,   da   cui   dipende   la  resecabilità:   un   tumore   talamico   è   inoperabile   mentre   le   sedi   che   per-­‐
mettono  un’escissione  più  radicale  sono  quelle  frontali  e  temporali.  
 
   

   
 1.  TUMORI  ASTROCITARI  E  OLIGODENDROGLIALI  DIFFUSI  
 
I  tumori  diffusi  già  all'esordio  presentano  un  atteggiamento  infiltrativo;  sono  dei  tumori  in  cui  i  confini  non  
sono  chiari   né   alla   radiologia,   né   durante   l'intervento   chirurgico,   né   per  il   patologo,   che   non  sarà  in  grado  di  
dare  un'indicazione  sui  margini.  
 
ASTROCITOMI  
 
ASTROCITOMA  DIFFUSO  IDH-­‐MUTATO  (G2)  
• L’astrocitoma   diffuso   rappresenta   il   30-­‐40%   dei   tumori   primitivi   cerebrali;   origina   in   ogni   sede,   pre-­‐
ferenzialmente  negli  emisferi  (lobo  frontale  e  temporale).  Si  manifesta  in  età  adulta  (30-­‐40  anni).  
• L’eziologia  non  è  nota,  tuttavia  sembra  esservi  una  correlazione  con  le  radiazioni  ionizzanti  (soprat-­‐
tutto  a  scopo  terapeutico):  spesso  pazienti  che  hanno  presentato  un  tumore  cerebrale  in  età  pedia-­‐
trica  e  sono  stati  sottoposti  a  radioterapia,  in  età  adulta  sviluppano  nuove  neoplasie  gliali.  
• Vi  è  una  suscettibilità  genetica:  si  osserva  una  certa  familiarità  e  un’associazione  con  la  sindrome  di  
Li  Fraumeni,  la  sclerosi  tuberosa,  la  neurofibromatosi,  la  poliposi  colica  familiare  e  la  sindrome  di  
Von  Hippel  Lindau.  
• La  sintomatologia  dipende  dalla  sede  e  comprende  sintomi  ir-­‐
ritativi  (cefalea,  epilessia),  turbe  del  comportamento  (tipiche  
dell’interessamento   frontale)   e   deficit   neurologici.   L’esordio  
non   prevede   mai   una   sindrome   acuta   connotata   da   vomito   o  
perdita  di  coscienza.  
• Anatomia  macroscopica:  il  tumore  non  presenta  margini  ben  
definiti,   ed   è   visibile   l’infiltrazione   diffusa   del   parenchima   ce-­‐
rebrale.  Il  comportamento  è  piuttosto  variabile  e  ha  tendenza  
alla  progressione  maligna,  diventando  di  grado  3.  
• Anatomia  microscopica.  Si  osservano:  
o astrociti   ben   differenziati   fibrillari   o   gemistociti   in   un  
background  lasso,  spesso  microcistico;    
o cellularità  moderatamente  incrementata;    
o mitosi  assenti;  
o tumore   omogeneo   a   basso   ingrandimento,   con   necrosi  
assente.  
                           Gli  astrociti,  da  un  punto  di  vista  anatomico,  sono  distinti  in:    
o fibrillari:  si  trovano  nella  sostanza  bianca  e  sono  dotati  di  pochi  prolungamenti  di  grande  lun-­‐
ghezza.  Un  astrocitoma  fibrillare  è  un  tumore  moderatamente  cellulato  formato  da  astrociti  fi-­‐
brillari  neoplastici  uniformi;  
o protoplasmatici:   si   trovano   nella   sostanza   grigia   e   presentano   molti   prolungamenti   relativa-­‐
mente   corti.   Un   astrocitoma   è   caratterizzato   da   un’estensiva   degenerazione   mucoide   e   da  
un’architettura  che  simula  una  ragnatela;  
o gemistocitici:   astrociti   che,   in   risposta   a   un   insulto   patogeno,   possono   andare   incontro   ad  
ipertrofia  divenendo  più  grandi  e  acquisendo  un  citoplasma  globoso,  eosinofilo  e  con  nucleo  
spostato  in  periferia.  
• Immunoistochimica.  Si  riscontra:  
o positività  per  GFAP  (prima  indagine  eseguita  per  stabilire  la  natura  della  neoplasia),  che  mo-­‐
stra  i  prolungamenti  delle  cellule  astrocitarie;  

   
 positività  per  Mib122  inferiore  al  4%  (in  media  del  2,5%);  
o
positività  per  IDH  e  perdita  di  espressione  di  ATRX  (a  cui  si  associa  spesso  la  perdita  di  p53).  Il  
o
riscontro  dell’espressione  di  ATRX  può  essere  attribuito  alla  presenza  di  cellule  non  neoplasti-­‐
che,  che  il  patologo  riconosce  e  distingue  da  quelle  neoplastiche  in  quanto  prive  di  atipia.  
• Prognosi:  la  sopravvivenza  media  dopo  trattamento  chirurgico  è  pari  a  6-­‐8  anni;  si  osserva  progres-­‐
sione  dopo  4-­‐5  anni.    
 
ASTROCITOMA  ANAPLASTICO  IDH-­‐MUTATO  (G3)  
• L’astrocitoma  anaplastico  è  caratterizzato  da  un  picco  di  incidenza  fra  40-­‐50  anni  (media  45  anni).  
• La  sintomatologia  è  simile  a  quella  precedente  tuttavia,  seppur  raramente,  è  possibile  che  gli  astro-­‐
citomi  anaplastici  IDH-­‐mutati  esordiscano  con  una  sindrome  da  ipertensione  endocranica,  con  ce-­‐
falea  violenta,  vomito,  obnubilamento  del  sensorio.  
• Da   un   punto   di   vista   macroscopico,   il   neurora-­‐
diologo   apprezza   un’area   disomogenea   in   ter-­‐
mini  di  presa  di  mezzo  di  contrasto.  
• L’aspetto  microscopico  è  caratterizzato  da:  
o astrociti  atipici;  
o cellularità  aumentata;  
o attività   mitotica   aumentata,   in   genere   tra  
il  5  ed  il  10%  ma  con  notevole  overlap  con  
gli  astrocitomi  G2  ed  i  glioblastomi;  
o nucleoli   prominenti   con   cellule   bi-­‐   o   pluri-­‐
nucleate.  
È  di  grado  III  perché  presenta  sia  atipia  sia  mitosi.  
• Prognosi:  tende  a  progredire  verso  il  G4  in  media  in  2  anni,  quindi  in  maniera  più  rapida  di  quanto  il  
G2  progredisca  verso  il  G3.  
 
OLIGODENDROGLIOMI  
 
Gli   oligodendrogliomi   sono   gliomi   diffusamente   infiltranti,   composti   da   cellule   morfologicamente   simili   agli  
oligodendrociti  maturi.    
• Rappresentano   circa   il   5%   dei   gliomi   e   insorgono   in  
adulti  di  età  compresa  tra  i  40  e  i  60  anni  con  un  pic-­‐
co  di  incidenza  fra  35  e  45  anni.  
• Si   localizzano   prevalentemente   nella   corteccia   degli  
emisferi   cerebrali   (soprattutto   in   sede   frontale   e  
temporale)   con   una   predilezione   per   la   sostanza  
bianca.    
• Le  lesioni  sono  relativamente  ben  delimitate,  molli,  
con   frequenti   calcificazioni23   evidenziabili   tramite  
TC.  Sono  più  superficiali  rispetto  agli  astrocitomi.  

                                                                                                                       
22
  C'è   differenza   fra   mitosi   effettivamente   presenti   e  attività   mitotica:   qualsiasi   cellula   uscita   dalla   fase  G0,   anche   se  
non   ancora  entrata  in  mitosi,  viene  marcata  dall'anticorpo.  
23
  La   prima   ipotesi   davanti   a   un   tumore   con   calcificazioni   diffuse   è   quella   di   un   oligodendroglioma,   anche   se   tutti   pos-­‐
sono  avere  calcificazioni.  

   
 • Le  cellule  neoplastiche  sono  rotonde,  con  nuclei  arrotondati  circondati  da  un  alone  perinuclare,  e  
citoplasma  chiaro  (fried  egg),  separate  da  una  fitta  e  regolare  rete  di  capillari  sottili  (pattern  ‘chic-­‐
ken  wire’,  ossia  a  rete  di  gabbia  di  pollo;  non  sono  neovasi).  
• Esiste  una  forma  a  basso  grado  (G2)  e  una  ad  alto  grado,  anaplastica  (G3).  
 
OLIGODENDROGLIOMA  (G2)  
• Presenta  attività  proliferativa  inferiore  al  5%.  
• Anatomia   microscopica:   già   a   basso   ingrandimento,   le  
cellule   appaiono   tonde,   piccole   e   monomorfe.   I   nuclei  
non  sono  atipici,  il  citoplasma  è  chiaro  e  i  prolungamenti  
non  si  vedono  perché  sono  piccoli  e  sottili.  Sono  presenti  
molti  vasi,  tipici  del  tumore.    
L’oligodendroglioma   cresce   nella   sostanza   bianca   ma  
tende  più  precocemente  a  infiltrare  la  corteccia  e  a  for-­‐
mare  coroncine  attorno  ai  neuroni:  si  parla  di  satellitosi  
perineuronale  e  aggregazioni  perivascolari.  
• Le  alterazioni  rilevate  con  la  biologia  molecolare  includono:  
o mutazione  di  IDH1/2;  
o co-­‐delezione   del   braccio   lungo   del   cromosoma   19   (50-­‐80%   dei   casi)   e   del   braccio   corto   del  
cromosoma  1  (67%  dei  casi)  valutate  tramite  doppia  FISH.  
• Va  in  diagnosi  differenziale  con  astrocitoma  ed  ependimoma.  
• Prognosi:  la  sopravvivenza  media  a  5  anni  è  del  70%  e  a  10  del  54%  circa;  sono  meno  aggressivi  ri-­‐
spetto  agli  astrocitomi  e  hanno  minore  tendenza  ad  andare  incontro  all’anaplasia.  
I  fattori  prognostici  positivi  sono  giovane  età,  resecabilità  totale,  attività  proliferativa  bassa.  
 
OLIGODENDROGLIOMA  ANAPLASTICO  (G3)  
• L’oligodendroglioma  anaplastico  è  caratterizzato  da  un’età  media  d’insorgenza  superiore  a  quella  
degli  oligodendrogliomi  G2  (circa  50  anni).  
• Da  un  punto  di  vista  macroscopico  è  identico  all’oligodendroglioma  G2  ma  presenta  in  più:  
o aree  di  necrosi  (si  tratta  di  una  necrosi  ischemica:  non  è  una  necrosi  tumorale,  tipica  dei  tumo-­‐
ri  maligni  e  costituita  da  focolai  multipli  visibili,  in  genere,  al  microscopio),  
o emorragie:  può  essere  la  modalità  di  esordio  clinico  di  questo  tumore  (che  è  riccamente  vasco-­‐
larizzato).  
• Dal  punto  di  vista  microscopico  si  osservano:    
o incrementata  cellularità;  
o atipia  citologica;  
o elevata  attività  mitotica;  
o presenza  di  neoangiogenesi  e  necrosi:  in  tal  caso  è  definito  anaplastico  ma,  nonostante  sia  il  
corrispettivo  del  glioblastoma,  non  è  altrettanto  aggressivo.  
• Prognosi:  la  sopravvivenza  media  è  di  4  anni.  
Un  attore  prognostico  favorevole  è  la  presenza  della  co-­‐delezione  1p/19q  che  presenta:  
o valore   diagnostico,   in   quanto   consente   al   patologo   di   differenziare   un   oligodendroglioma   ana-­‐
plastico   da   un   glioblastoma   con   aspetti   oligodendrogliali   o   un   oligodendroglioma   G2   da   un  
astrocitoma  di  basso  grado;  

   
 o valore   prognostico,   in   quanto   la   presenza   di   tale   co-­‐delezione   si   associa   ad   una   migliore   rispo-­‐
sta  alla  chemioterapia  e/o  radioterapia,  con  aumento  del  tempo  di  sopravvivenza.  
Talvolta  la  co-­‐delezione  potrebbe  non  essere  presente  ed  il  patologo  osserva  la  perdita  di  uno  solo  
dei  due  bracci  cromosomici.  
 
GLIOBLASTOMA  
 
• Il  glioblastoma  è  il  tumore  intracranico  più  frequente  dopo  i  50  
anni   (12-­‐15%   delle   neoplasie   intracraniche;   50-­‐60%   delle   neo-­‐
plasie  astrocitarie).  
• Si  manifesta   all’esordio  con   una  sindrome  da  ipertensione   en-­‐
docranica  (cefalea,  nausea,  vomito  che  conducono  il  paziente  al  
PS).  
• Aspetto  macroscopico:  ha  un  aspetto  variegato  con  un’area  pe-­‐
riferica   grigiastra   e   aree   giallastre   di   necrosi   centrale,   a   volte  
associate  a  zone  rossastre  di  emorragia.  
All’imaging  si  osservano  masse  mal  definite  e  si  rileva  la  presen-­‐
za  di  necrosi  (aree  di  alterato  segnale)  e  una  notevole  vascola-­‐
rizzazione   (enhancement).   A   volte   i   glioblastomi   possono   infil-­‐
trare  il  corpo  calloso  e  diventare  bilaterali,  con  immagine  radiologica  a  farfalla.  
Il  riscontro  di  un  glioblastoma  integro  all’autopsia  è  raro  perché  mentre  il  paziente  è  ancora  in  vita  
si  cerca  di  intervenire  chirurgicamente  a  scopo  palliativo  per  l’ipertensione  endocranica.  
• Aspetto  microscopico.  Istologicamente  è  simile  all’astrocitoma  anaplastico,  con  l’aggiunta  di:  
o necrosi   che   assume   un   aspetto   festonato  
perché   le   cellule   neoplastiche   si   addensano  
lungo   i   bordi   in   maniera   regolare   con   un  
caratteristico  aspetto  “a  palizzata”.  
o proliferazione   vascolare   o   endoteliale;  
quest’ultima   consiste   in   piccoli   vasi   neo-­‐
formati  con  cellule  endoteliali  iperplastiche  
disposte  in  più  strati.  I  vasi  neoformati  non  
sono  sottili  e  non  hanno  un  lume  evidente,  
si   caratterizzano   per   proliferazioni   solide  
(formazioni   glomeruloidi)   in   cui   ogni   tanto   si   vedono   dei   lumi,   che   non   contengono   emazie;   in  
genere  si  trovano  al  confine  tra  tumore  e  tessuto  cerebrale  normale  (permettono  di  individua-­‐
re  il  fronte  di  avanzamento).  La  neoproliferazione  vascolare  è  favorita  dalla  produzione  da  par-­‐
te   degli   astrociti   neoplastici   del   fattore   di   crescita   vascolare   endoteliale   (VEGF)   in   risposta  
all’ipossia.  
Poiché   i   nuovi   vasi   atipici   non   sono   caratterizzati   dalla   BEE,   c’è   edema   e   insorgono   i   sintomi   da  
ipertensione  endocranica;  la  presenza  dei  vasi  neoformati  privi  di  BEE  è  anche  alla  base  della  
visualizzazione  radiologica  della  neoplasia  dopo  iniezione  di  mezzo  di  contrasto;  
o elevata   densità   cellulare,   con   cellule   piccole,   atipiche,   monomorfe:   i   nuclei   sono   lunghi   e   si  
venfono  i  nucleoli;  le  cellule  sono  ingrassate  e  alcune  hanno  una  “pancina”  rosa.  Si  osservano  
mitosi.  Una  volta  il  glioblastoma  era  chiamato  “multiforme”  perché  può  assumere  molte  mor-­‐
fologie.    

   
 In  sintesi,  sono  suggestivi  di  glioblastoma:  l’atipia  nucleare,  l’attività  mitotica,  la  proliferazione  mi-­‐
crovascolare  e/o  la  necrosi.  
• Si  riconoscono  due  tipi  di  glioblastoma,  indistinguibili  da  un  punto  di  vista  istologico,  ma  ben  distinti  
clinicamente24  e  dal  punto  di  vista  molecolare:  
o primitivo  IDH-­‐WT  (90%):  insorge  prevalentemente  oltre  i  60  anni.  Il  profilo  genico  è  caratteriz-­‐
zato  da  amplificazione  e/o  overespressione  di  EGFR25  (sul  cromosoma  7),  mutazione  di  TERT  e  
PTEN.   La   storia   clinica   è   molto   breve:   i   sintomi   clinici   tendono   ad   essere   presenti   solo   da   pochi  
mesi   oppure   ad   esordire   in  
niera   molto   acuta   nel   giro   di  
chi  giorni.  La  sopravvivenza  me-­‐
dia   dopo   chirurgia,   radioterapia  
e  chemioterapia  è  di  15  mesi;  
o secondario   IDH-­‐mutato   (10%),  
deriva   dalla   progressione   mali-­‐
gna  di  astrocitomi  diffusi  o  ana-­‐
plastici,   insorge   in   pazienti   più  
giovani  (40-­‐50  anni)  e  non  si  as-­‐
socia   quasi   mai   a   mutazione   di  
EGFR  o  PTEN.    
La   sopravvivenza   media   dopo  
chirurgia,   radioterapia   e   che-­‐
mioterapia  è  di  31  mesi.  
• Biologia   molecolare:   si   usa   la   FISH  
per  cercare  in  particolare  3  alterazioni:  
o perdita  di  eterozigosi  nel  cromosoma  1;  
o trisomia  7  (presente  in  tutti  i  tumori  astrocitari);  
o perdita  del  cromosoma  10  (caratteristica  del  glioblastoma).  
Nessuna  di  queste  alterazioni  è  utile  per  la  terapia,  a  differenza  dello  studio  dello  stato  di  metila-­‐
zione  dei  promoter  del  gene  MGMT.  Un  glioblastoma  IDH-­‐mutato  per  definizione  ha  la  metilazio-­‐
ne;  uno  IDH-­‐WT  può  essere  metilato  o  meno  e  quindi  è  utile  testare  la  sua  sensibilità  alla  temozo-­‐
lamide.  
• Un   glioblastoma   totalmente   anaplastico   può   andare   in   diagnosi   differenziale   con   il   carcinoma   a  
piccole  cellule  del  polmone  metastatico,  che  viene  escluso  sulla  base  di:  
o necrosi  a  palizzata  (è  caratteristica);    
o storia  del  paziente;  
o immunoistochimica:  se  GFAP  è  positiva  non  c’è  dubbio  che  si  tratti  di  un  glioblastoma.  Ma  al-­‐
cune  cellule  molto  anaplastiche  possono  perde  la  capacità  di  esprimere  GFAP.  
 
   

                                                                                                                       
24
  Varia   la   risposta   alla   terapia:   nel   glioblastoma   primitivo,   la   sopravvivenza   media   dopo   CHT,   RT   e   chirurgia   è   di   15  
mesi  mentre  con  regime  di  solo  RT  +  chirurgia  è  di  9  mesi;  nel  glioblastoma  secondario  la  sopravvivenza  media  dopo  
CHT,  RT  e  chirurgia  è  di  31mesi  mentre  con  regime  di  solo  RT  +  chirurgia  è  di  24  mesi.  
25
Tuttavia  gli  inibitori  di  EGFR  non  hanno  utilità  terapeutica  perché  non  è  la  mutazione  driving  del  tumore,  

   
 2.  ALTRI  TUMORI  ASTROCITICI  
 
La  classificazione  WHO  2016  comprende  una  categoria  di  tumori  rari  (“altri  tumori  astrocitici”),  che,  a  diffe-­‐
renza   dei   tumori   astrociti   e   oligodendrogliali   diffusi,   crescono   formando   lesioni   circoscritte   e   ben   delimita-­‐
te.    Il  neuroradiologo  osserva  quindi  un  pattern  di  crescita  differente  e  il  neurochirurgo  può  fare  resezioni  
ampie   con   probabilità   di   recidiva   bassa   (prognosi   migliore).   Le   cellule   tumorali   sono   simili   ad   astrociti   e   so-­‐
no  intrinsecamente  tumori  di  basso  grado.  Il  più  importante  dei  tumori  di  questa  categoria  è  l’astrocitoma  
pilocitico.      
 
ASTROCITOMA  PILOCITICO  (G1)  
• L’astrocitoma   pilocitico   insorge   tipicamente   nei   bambini   e   nei   giovani   adulti   (1°-­‐2°   decade);   è  
l’astrocitoma  più  frequente  nei  bambini.  
• La  sede  tipica  è:    
o cerebellare  (85%),  
o cerebrale  (10%;  talamo,  nuclei  della  base,  vie  ottiche    e  ipotalamo),  
o midollare  (rari  casi).    
Le  sede  facilita  la  diagnosi  perché  gli  astrocitomi  diffusi  insorgono  invece  tipicamente  negli  emisferi  
(temporali  e  frontali).  
• Può   essere   legato   a   sindromi,   più   spesso   alla   neurofibromatosi   di   tipo   1,   sospettata   soprattutto  
quando  si  diagnostica  in  un  bambino  un  astrocitoma  pilocitico  localizzato  lungo  le  vie  ottiche.  
• Macroscopicamente  si  presenta  come  una  grande  lesione  cistica  con  piccolo  nodulo  parietale,  o  
come  una  massa  ben  circoscritta,  a  lenta  crescita;  se  il  chirurgo  buca  la  cisti  ne  determina  il  collasso  
e  il  nodulo  potrebbe  non  essere  più  visibile.  Un  altro  tumore  responsabile  di  lesioni  cistiche  nel  cer-­‐
velletto  o  nel  canale  vertebrale  è  l’emangioblastoma  (associato  a  VHL).  
• Al  microscopio  ottico  è  un  tumore  bifasi-­‐
co,  caratterizzato  quindi  dall’alternanza  di  
aree  cellulari  e  di  zone  più  lasse.  
Si   osservano   cellule   allungate,   con   pro-­‐
lungamenti   filiformi   (“piloidi”,   sembrano  
dei  capelli)  e  senza  aspetti  di  aggressività  
istologica  (mitosi,  necrosi,  neovasi).  Carat-­‐
teristica  peculiare  è  rappresentata  da  pic-­‐
coli   corpi   intracellulari   intensamente   eo-­‐
sinofili   ed   allungati,   i   corpi   di   Rosenthal,  
dovuti   all’accumulo   di   filamenti   gliali   (pa-­‐
tognomonici).  
• E’   caratterizzato   da   una   bassa   attività   proliferativa   (0-­‐4%),   ed   è   IDH-­‐WT   (non   ha   la   mutazione   di  
IDH  e  segue  una  strada  di  cancerogenesi  differente  da  quella  dei  gliomi  diffusi).  
• Presenta   un   comportamento   clinico   indolente.   E’   un   tumore   con   ottima   prognosi   e   viene   conside-­‐
rato  benigno,  perciò  il  WHO  gli  attribuisce    grado  I  (unico  fra  gli  astrocitomi  perché  è  circoscritto).  
Se  asportato  completamente  il  bambino  è  considerato  guarito:  non  è  indicata  nemmeno  la  terapia  
adiuvante;  recidiva  raramente  e  senza  progredire  (ovvero  recidiva  come  astrocitoma  pilocitico).  
 
 
 
 

   
  
 
XANTOASTROCITOMA  PLEIOMORFO  (G2-­‐G3)    
• Lo  xantoastrocitoma  pleiomorfo  è  un  tumore  raro  che  colpisce  bambini  e  giovani  adulti.  
• Insorge  superficialmente,  spesso  in  sede  temporale  (all’anamnesi  può  essere  presente  storia  di  epi-­‐
lessia  di  lunga  durata).  
• Macroscopicamente  si  presenta  come  una  nodulo  cistico  sopratentoriale  (va  in  diagnosi  differen-­‐
ziale  con  l’astrocitoma  pilocitico  ma  in  questo  caso  è  spesso  localizzato  nel  cervelletto).  
• All’esame  microscopico  è  costituto  da  cellule  astrocitarie  marcatamente  pleomorfe  con  aspetti  di  
lipidizzazione  citoplasmatica.  L’elevata  cellularità  e  le  atipie  citologiche  possono  erroneamente   far  
pensare  una  diagnosi  di  malignità.  
• La   prognosi   è   in   genere   buona,   con   sopravvivenze   dell’80%   a  5   anni.   La   necrosi   e   le   mitosi,   quando  
presenti,  indicano  forme  che  possono  avere  un  decorso  più  aggressivo.  
 
ASTROCITOMA  GIGANTOCELLULARE  SUBEPENDIMALE  (G1)  
• L’astrocitoma  gigantocellulare  subependimale  è  un  tumore  tipicamente  associato  alla  sclerosi  tube-­‐
rosa.  
• Si  presenta  come  nodulo  irregolare  nella  sostanza  grigia  periventricolare.  
• La  popolazione  cellulare  è  eterogenea  e  comprende  grandi  cellule  a  citoplasma  eosinofilo  e  nuclei  
con  evidenti  nucleoli,  frammiste  a  cellule  più  piccole  e  ad  astrociti  fusati.  Sono  frequenti  le  calcifica-­‐
zioni.  
 
   

   
 3.  TUMORI  EPENDIMALI  
 
I  tumori  ependimali  rappresentano  il  10%  dei  tumori  neuro-­‐epiteliali  e  derivano  dal  rivestimento  ependi-­‐
male  delle  strutture  ventricolari  e  del  canale  midollare  spinale.  
 
EPENDIMOMA  (G2-­‐G3)    
• L’ependimoma  rappresenta  il  terzo  tumore  per  frequenza  nel  bambino,  dopo  l’astrocitoma  piloci-­‐
tico  e  il  medulloblastoma.    
• Nei  bambini  e  nei  giovani  adulti  hanno  una  localizzazione  intracerebrale  con  una  predilezione  per:  
o fossa  cranica  posteriore;  
o pavimento  e  tetto  del  IV  ventricolo,  in  prossimità  del  verme.  
E’  quindi  un  tumore  mediano  a  differenza  dell’astrocitoma  pilocitico  che  è  monolaterale.  
Negli  adulti  prevale  la  localizzazione  intramidollare;  ed  è  il  tumore  più  frequente  del  midollo  spina-­‐
le  (50-­‐60%).  Può  essere  sopratentoriale  sia  negli  adulti,  sia  nei  bambini.  
• Macroscopicamente   appare   come   una   massa   nodulare   o   lobulata   di   colorito   grigio-­‐roseo,   spesso  
ben  delimitata  e  con  un  buon  piano  di  clivaggio.  
• Istologicamente,  gli  ependimomi  sono  costituiti  da  cellule  piccole  e  monomorfe  con  nuclei  regolari  
rotondeggianti  o  ovalari  immersi  in  un  denso  stroma  fibrillare,  che  possono  formare  papille.  
Reperti  caratteristici  includono:  
o pseudorosette  vascolari  (v.  figg.  sx),  aree  perivascolari  prive  di  nuclei  e  formate  da  sottili  pro-­‐
lungamenti  cellulari  fibrillari  a  disposizione  radiale  (sono  un  reperto  costante);  
o rosette  ependimali  vere  (v.  figg.  dx),  formate  da  cellule  tumorali  disposte  attorno  a  un  lume  
centrale   che   ricorda   il   primitivo   ventricolo   cerebrale   nel   suo   sviluppo,   con   ciglia   che   possono  
sporgere  nel  lume  (sono  eccezionalmente  rare).  

• L’immunoistochimica   non   è   dirimente,   e   risultano   positive   GFAP   e   EMA   (Epithelial   Membrane   Anti-­‐
gen).  
• È  uno  dei  pochi  tumori  in  cui  la  microscopia  elettronica  può  contribuire  alla  diagnosi,  perché  le  cel-­‐
lule   ependimali   sono   unite   da   giunzioni   serrate   tipiche,   molto   lunghe   e   convolute,   dette   “zipper-­‐
like”  (assomigliano  a  una  cerniera).  Al  microscopio  elettronico  sono  visibili  anche  lumi  intracitopla-­‐
smatici  e  ciglia.  
• La  maggioranza  degli  ependimomi  sono  ben  differenziati  e  hanno  un  grado  2;  meno  frequentemen-­‐
te   si   osservano   segni   istologici   di   anaplasia   con   numerose   mitosi,   proliferazione   vascolare   e   necrosi  
e  con  comportamento  clinico  più  aggressivo  (grado  3;  ependimoma  anaplastico).  In  questo  caso  il  
grading  ha  un  significato  minore:  per  la  prognosi  contano  soprattutto  l’età  del  paziente  e  la  sede  
(che  stabilisce  se  è  operabile).  
• [L’alterazione  genetica  più  frequente,  ovvero  la  mutazione  al  gene  NF2,  si  osserva  quasi  esclusiva-­‐
mente   negli   ependimomi   midollari.   La   mutazione   di   tale   gene,   localizzato   sul   cromosoma   22,   è   la  
causa  della  malattia  ereditaria  conosciuta  come  neurofibromatosi  di  tipo  2.]  
   

   
 4.  TUMORI  EMBRIONALI  
 
Le   neoplasie   embrionarie   –   denominate   anche   tumori   primitivi   neuroectodermici   (PNET)   –   derivano   da   cel-­‐
lule  embrionali.  Tipicamente  insorgono  nei  bambini   e  sono  altamente  maligne,  ma  spesso  rispondono  bene  
al  trattamento  radio-­‐chemioterapico.    
Istologicamente  sono  costituite  da  cellule  indifferenziate  di  piccole  dimensioni  con  scarso  citoplasma.  Tut-­‐
tavia   esse   possono   dimostrare   vari   gradi   di   differenziazione   neuronale,   gliale   o   anche   mesenchimale.   Le  
neoplasie  embrionarie  comprendono:  
• il  medulloblastoma;  
• i  pinealoblastomi;  
• il  neuroblastoma;  
• l’ependimoblastoma.  
 
MEDULLOBLASTOMA  
• Il   medulloblastoma   il   tumore   embrionale   più   comune   dell’infanzia,   secondo   per   incidenza   solo  
all’astrocitoma  pilocitico  fra  tutte  le  neoplasie  intracraniche.  
• Insorge   nel   cervelletto,   a   livello   del   verme,   e   meno   frequentemente   negli   emisferi   cerebellari   (il  
coinvolgimento  degli  emisferi  è  più  frequente  nell’adulto).  
• L’alterazione  cromosomica  più  comune  è  la  perdita  del  braccio  corto  del  cromosoma  17,  causata  
dalla   duplicazione   del   braccio   lungo   del   cromosoma   17   (isocromosoma   17q).   Le   alterazioni   moleco-­‐
lari   alla   base   del   medulloblastoma   sono   quelle   che   interessano   le   vie   molecolari   coinvolte   nella  
morfogenesi  del  cervelletto,  in  particolare  la  via   Sonic  hedghog  (coinvolta  nel  controllo  della  nor-­‐
male   proliferazione   dei   granuli   cerebellari)   e   quella   Wnt   (comprendente   APC   e   β-­‐catenina).   In   base  
a  tali  alterazioni  genetiche  è  possibile  suddividere  il  medulloblastoma  in  quattro  gruppi26.  
• L’aspetto  macroscopico  è  variabile:  alcuni  sono  molli  e  mal  definiti,  al  contrario  di  altri  più  consi-­‐
stenti  e  meglio  demarcati.  
• Aspetto   microscopico.   Si   possono   osservare   quattro   va-­‐
rianti  istologiche:  
o medulloblastoma   classico:   è   costituto   istologica-­‐
mente   da   cellule   indifferenziate   piccole,   ipercro-­‐
matiche   con   scarso   citoplasma   che   talvolta   circon-­‐
dano  aree  fibrillari  acellulari  a  formare  le  cosiddet-­‐
te  rosette  neuroblastiche  di  Homer  Wright.  
Di   regola   le   mitosi   sono   frequenti,   come   le   figure  
apoptotiche.  Aree  estesi  di  necrosi  sono  rare;  
o medulloblastoma  desmoplastico  /nodulare:  carat-­‐
terizzato  da  abbondanza  di  reticolina  e  collagene.  Si  
osserva   un   quadro   bifasico   con   aree   densamente  
cellulate,   ricche   di   reticolo   e   punteggiate   da   isole  
pallide27   prive   di   reticolo,   ad   attività   proliferativa  
ridotta;  

                                                                                                                       
26
 (a)  WNT  activated,(b)  SHH  activated  (either  TP53  mutated  or  TP53  wild  type),  non  WNT  /  non  SHH,  either  (c)  medul-­‐
loblastoma  group  3  or  (d)  medulloblastoma  group  4.  
27
 Le  cellule  delle  isole  sono  più  grandi,  meno  stipate,  con  nuclei  rotondi  e  citoplasma  fibrillare  più  ampio.  In  queste  
aree  non  è  raro  trovare  aspetti  citologici  di  tipo  neuronale  con  espressione  immunoistochimica  di  sinaptofisina.  

   
 o medulloblastoma  con  nodularità  estesa:  architettura  lobulare  espansa  in  zone  nodulari  senza  
reticolina  e  ricchi  di  tessuto  simile  a  neuropilo;  
o medulloblastoma   a   grandi   cellule/anaplastico:   variante   molto   aggressiva   caratterizzata   dalla  
presenza  di  grandi  cellule  con  grossi  nuclei  ed  evidenti  nucleoli  ed  estese  aree  di  necrosi.  
• Sono   tutti   tumori   di   IV   grado:   il   medulloblastoma,   lasciato   a   sé,   è   una   neoplasia   altamente   maligna  
che  infiltra  e  dissemina  per  via  liquorale  dando  metastasi  a  distanza  sulla  superficie  del  midollo  spi-­‐
nale.   Gli   attuali   protocolli   terapeutici,   che   comprendono   radio-­‐   e   chemioterapia,   permettono   una  
buona  percentuale  di  sopravvivenza  a  5  anni  nella  maggioranza  dei  pazienti.  
 
   

   
 5.  MENINGIOMA  
 
• I  meningiomi  costituiscono  il  20-­‐30%  di  tutti  i  tumori  cerebrali,  derivano  dalle  cellule  meningoteliali  
dell’aracnoide,  e  pertanto,  nella  maggioranza  dei  casi,  sono  tumori  che  crescono  esternamente  al  
tessuto  cerebrale.  
• Sono   quasi   tutti   benigni:   il   paziente   si   considera   guarito   dopo   l’asportazione   chirurgica   (bisogna   so-­‐
lo  stare  attenti  se  è  localizzato  in  qualche  area  particolare,  in  cui  è  difficile  l’intervento).  
• Sono   più   comuni   nelle   donne,   soprattutto   dopo   i   50-­‐60   anni,   ipotizzando   un   ruolo   da   parte   dei   fat-­‐
tori  ormonali28.  
• Possono  essere  associati  alla  NF2,  variante  non  classica,  che  si  sospetta  qualora  si  associ  a  un  glio-­‐
ma  o  a  uno  schwannoma.  
• Hanno  una  crescita   lenta  (può  crescere  rapidamente  durante  la  gravidanza),  e  si  associano   a   sinto-­‐
mi  vaghi  o  correlati  alla  compressione  cerebrale.  
• Il   parenchima   cerebrale   adiacente   appare   compresso.   Talvolta   la   teca   cranica   al   di   sopra   del   me-­‐
ningioma   appare   ispessita   per   iperostosi   reattiva   o   perché   invasa   dal   meningioma.   L’inspessimento  
della  dura  madre  è  segnalato  dal  radiologo  come  “segno  durale”.  
• Si  presentano  come  noduli  ben  delimitati,  generalmente  localizzate  alle  sedi  in  cui  la  dura  madre  
prende  contatto  con  altre  strutture  (es.  seni  venosi,  dove  il  liquor  è  riassorbito  nelle  granulazioni  
del  Pacchioni).  
• Da   un   punto   di   vista   fenotipico   sono   simili   ai   tumori  
delle   sierose.   I   meningiomi   possono   mostrare  
un’ampia  varietà  di  tipi  istologici:  
o meningioma   meningoteliale:   è   la   varietà   più  
comune,   costituita   da   cellule   fusate   disposte   a  
formare  vortici;  
o meningioma   fibroblastico,   in   cui   si   osservano  
depositi  di  collagene;  
o meningioma   transizionale   che   presenta   una  
mescolanza  dei  due  aspetti;  
o meningioma  psammomatoso,  così  detto  per  la  presenza  di  corpi  psammomatosi,  ovvero  calci-­‐
ficazioni  costituite  da  figure  lamellari  concentriche  (sono  più  frequenti  a  livello  spinale).    
Vi  sono  anche  altri  tipi  istologici  (angiomatoso,  secretorio,  microcistico,  con  ricchezza  linfoplasmo-­‐
citaria,  metastatico)  ma  si  tratta  di  distinzioni  che  non  hanno  un  significato  prognostico.    
• Sono  tumori  relativamente  comuni  e  benigni  (grado  I),  fatta  eccezione  per  alcune  varianti29  di  me-­‐
ningiomi  che  presentano  pleomorfismo  nucleare,  frequenti  mitosi  e  a  volte  invasione  del  tessuto  
cerebrale30  sottostante:  sono  definiti  meningiomi  atipici  (grado  II)  e  hanno  un’elevata  probabilità  
di  recidivare  a  distanza  di  tempo  dopo  l’asportazione  chirurgica.    
Molto  raramente  i  meningiomi  possono  essere  francamente  maligni  o  anaplastici  (grado  III)  e  por-­‐
tare  rapidamente  a  morte  il  paziente.  

                                                                                                                       
28
 In  passato  si  è  osservato  che  i  meningiomi  esprimevano  i  recettori  degli  estrogeni  e,  soprattutto  del  progesterone;  
tuttavia  non  è  stata  stabilita  alcuna  correlazione  con  lo  sviluppo  di  carcinoma  mammario  perché  il  meningioma  è  mol-­‐
to  più  raro.  
29
 La  maggior  parte  dei  meningiomi  sono  di  grado  I  ma  esistono  delle  varianti  che  appartengono,  per  definizione,  al  
grado  II  o  III  e  si  associano  a  un  comportamento  più  aggressivo,  per  cui  il  follow-­‐up  dopo  escissione  chirurgica  è  più  
stringente.  Le  varianti  non  sono  da  conoscere.    
30
 L’infiltrazione  cerebrale  è  dimostrabile  con  la  positività  IIC  per  GFAP,  a  cui  il  meningioma  è  negativo.  

   
CASI  CLINICI  
 
1)  Bambino  di  4  anni  con  tumore  del  IV  ventricolo.  
I  due  tumori  più  frequenti  in  questa  sede  sono  l’ependimoma  o  il  medulloblastoma.  Il  radiologo  evidenzia  aspetti  di  
malignità  del  tumore  e  l’istologia  mostra  cellule  rotonde,  monomorfe,  con  pseudorosette  perivascolari:  si  tratta  di  un  
ependimoma.   L’ependima   normale   che   riveste   i   ventricoli   è   positivo   ad   un   marker   epiteliale   e   alla   GFAP.  
L’ependimoma  in  questione  aveva  mitosi,  necrosi  e  neovasi  quindi  era  un  ependimoma  anaplastico  (G3).  Tuttavia,  il  
chirurgo  era  riuscito  ad  essere  radicale,  ed  il  bambino  è  sopravvissuto  (quindi,  la  resezione  chirurgica  completa  è  il  
criterio  prognostico  più  importante,  perché  se  ben  escisso  non  recidiva).  
 
2)    Bambino  di  1  anno  con  diagnosi  di  ependimoma.  
E’  stata  eseguita  la  resezione  chirurgica  (non  radicale)  ma  nonostante  nella  neoplasia  non  vi  fossero  aspetti  anaplasti-­‐
ci,  il  bambino  è  morto  rapidamente  a  causa  dell’ipertensione  endocranica  non  controllata.  
 
3)     Uomo   di   57   anni   con   tumore   del   phyilum   terminale   (porzione   centrale   finale   della   cauda   equina:   questo   fa   parte  
del  SNC,  mentre  le  radici  del  SNP).  
È  una  variante  dell’ependimoma  che  nasce  nel  phyilum  terminale,  particolarmente  poco  aggressivo,  di  basso  grado,  
che   si   colora   con   i   coloranti   utilizzati   per   il   muco   (si   può   pensare   erroneamente   ad   una   metastasi).   [Si   tratta   di   un  
ependimoma   mixopapillare,   grado   I,   caratterizzato   da   lenta   crescita   e   localizzazione   quasi   esclusiva   nel   cono   midolla-­‐
re,  cauda  equina  o  filum  terminale.  Istologicamente  mostra  cellule  organizzate  secondo  un  pattern  papillare  e  cores  
mixoidi].  
 
DIAGNOSI  DIFFERENZIALE  DEI  TUMORI  CEREBELLARI  NEL  BAMBINO  
 
• Astrocitoma  pilocitico  (prevalente  localizzazione  negli  emisferi  cerebellari);  
• Tumore  delle  cellule  ependimali  (in  genere  in  sede  mediana  sul  verme,  perché  le  cellule  ependimali  
delimitano  il  ventricolo  e  il  tumore  cresce  in  prossimità  del  4°  ventricolo);  
• Medulloblastoma,  tumore  maligno  embrionale  estremamente  aggressivo  (G4).  
 

 
 
 

   
 MENINGIOMI  (2011)  
prof.ssa  Scarpelli  
 
I  meningiomi  sono  i  tumori  del  sistema  nervoso  più  frequenti  e    in  genere  sono  benigni.  Dalla  meninge  pos-­‐
sono  svilupparsi  anche  altri  tipi  di  tumori  molto  più  rari:  
• emangiopericitoma  specifico  non  solo  del  SN,  ma  anche  dei  tessuti  molli,  
• lesioni  melanocitarie  caratterizzate  da  lesioni  pigmentate  in  sedi  non  classiche  (extracutanee).  
 
Il   meningioma   deriva   dalle   cellule   aracnoidee   che   rivestono   i   villi   aracnoidei.   Queste   cellule   nel   bambino  
sono  poco  distinte  le  une  dalle  altre  mentre,  negli  adulti  diventano  ben  evidenti,  formando  dei  piccoli  vorti-­‐
ci,  delle  calcificazioni  concentriche  (corpi  psammomatosi1)  simili  a  quelle  che  si  vedono  nei  meningiomi.    
Questi  tumori  non  sono  attaccati  all’aracnoide  bensì  alla  dura  madre,  tant’è  che  i  primi  che  li  descrissero,  
all’inizio  del  secolo,  avevano  pensato  che  fossero  tumori  derivati  dalla  dura  madre,  che  è  una  struttura  fi-­‐
brosa.  In  realtà  derivano  dalle  cellule  aracnoidee  ma,  essendo  la  dura  madre  molto  vicina  all’aracnoide  spe-­‐
cie,  in  alcune  parti  del  cervello  (come  i  villi  aracnoidali  che  vanno  dentro  i  seni  longitudinali  della  dura  ma-­‐
dre  per  riassorbire  il  liquor),  il  tumore  cresce  attaccandosi  alla  dura  madre  nella  maggior  parte  dei  casi.  
A  volte  si  riscontrano  questi  tumori  anche  dove  la  meninge  apparentemente  non  c’è  come,  per  esempio,  
all’interno  dei  ventricoli  celebrali,  poiché,  in  realtà,  nel  ventricolo,  ci  sono  delle  introflessioni  della  meninge  
da  cui  possono  trarre  origine  a  questi  tumori.  
 
CELLULE  DELLE  MENINGI  
Le  funzioni  delle  meningi  sono  tantissime:  
• funzione  di  barriera:  costituiscono  un  involucro  di  protezione  per  il  cervello,  
• funzione   di   barriera   ematoencefalica:   aiutano   a   mantenere   l’equilibrio   tra   drenaggio   e   riassorbi-­‐
mento  del  liquor,  
• funzione  simil-­‐istiocitica.  
Nello   svolgimento   di   queste   diverse   funzioni   le   cellule   aracnoidee   assumono   un   fenotipo   diverso   a   seconda  
della  funzione  stessa;  possono  essere:  
• cellule   simili   a   dei   fibroblasti,   quando   producono   collagene   e   agiscono   quindi   come   cellule   che  
fanno  cicatrici,  come  i  fibroblasti.  In  questo  caso  hanno  un  aspetto  fusiforme;  
• cellule   simil-­‐epiteliale,   quando   svolgono   una   funzione   secretoria,   ovvero   quando   sintetizzano   di-­‐
verse  sostanze,  come  ad  esempio  il  GF2  e  l’apoproteina-­‐E,  tutte  sostanze  prodotte  in  diverse  forme  
di   flogosi.   In   questo   caso   hanno   un   aspetto   arrotondato   e   sono   unite   alle   altre   cellule   tramite   giun-­‐
zioni,  
• cellule  simil-­‐istiocitarie,  quando  intervengono  in  una  reazione  immunitaria.  Somigliano  a  una  cellu-­‐
la   gigante   o   ad   una   cellula   epitelioidea   (una   cellula   che   sembra   epiteliale   ma   in   realtà   non   lo   è).  
Questo  tipo  di  fenotipo  non  è  tipico  della  meninge  ma  possiamo  ritrovarlo  in  altre  membrane  (le  
sierose).  
Quindi  sono  cellule  in  parte  mesenchimali,  in  parte  epiteliali,  che  possono  esprimere  HLA,  cioè  antigeni  di  
istocompatibilità.  Ne  deriva  che,  i  tumori  che  nascono  da  queste  cellule  con  funzioni  così  variegate,  posso-­‐
no   avere   un   fenotipo   diverso,   in   base   al   tipo   di   fenotipo   della   cellula   di   origine,   e   anche   un   fenotipo   misto.  
                                                                                                                       
1
 Queste  cellule  formano  delle  specie  di  nuclei  che  si  chiamano  caps.  Sono  come  dei  cappellini.  Sono  delle  calcificazioni  
concentriche   che   per   tradizione   si   chiamano   corpi   psammomatosi.   Sono   delle   degenerazioni   congenite   della   membra-­‐
na  basale  che  diventano  poi  calcifiche.  Questi  corpi  sono  comuni  nei  meningiomi  e  ne  fanno  parte  ma,  possiamo  tro-­‐
varli  anche  in  tumori  diversi  dal  meningioma,  come  i  tumori  dell’ovaio.  l  corpi  psammomatosi  non  sono  dunque  speci-­‐
fici  del  meningioma  ma,  il  tumore  in  cui  li  troviamo  nel  SN  è  il  meningioma.  
Dunque,  per  il  patologo,  a  volte,  fare  una  diagnosi  banale  come  quella  di  meningioma  può  diventare  diffici-­‐
le2.  
Questo   discorso   è   analogo   per   le   membrane   sierose   (pleura,   peritoneo,   pericardio),   formate   da   cellule   me-­‐
soteliali,  dalle  quali  originano  diversi  tipi  di  tumori  con  fenotipi  diversi;  infatti  il  mesotelioma  pleurico  può  
avere   un   fenotipo   epiteliale   (assomiglia   a   un   tumore   epiteliale   e   dunque   avremo   il   problema   della   diagnosi  
differenziale   con   un   tumore   primitivo   del   polmone),   un   fenotipo   mesenchimale   (fatto   da   cellule   fusate.  
Avremo  in  questo  caso  il  problema  di  differenziarlo  da  un  tumore  maligno  dei  tessuti  molli),  o  un  fenotipo  
misto  (non  bisogna  pensare  che  ci  siano  però,  entrambi  i  tipi  di  cellule,  bensì,  il  tumore,  è  determinato  dallo  
stesso  tipo  di  cellula  che  presenta  entrambe  le  caratteristiche).  
 
EPIDEMIOLOGIA  E  FATTORI  DI  RISCHIO  
I  meningiomi  sono  i  tumori  più  frequenti  nel  SNC.  Sono  tumori  che  prediligono  gli  adulti  anziani,  nascono  
dopo  i  50-­‐60  anni,  hanno  nettissima  prevalenza  nelle  femmine  (a  differenza  dei  tumori  celebrali  in  cui  non  
c’è  una  prevalenza  di  sesso),  quindi  si  pensa  che  ci  sia  una  questione  ormonale  responsabile.  Infatti  si  è  ipo-­‐
tizzato  che  i  nuclei  delle  cellule  tumorali  fossero  positivi  ai  recettori  degli  estrogeni  (così  come  nella  mam-­‐
mella   e   nell’endometrio,   che   esprime   questi   recettori   a   livello   sia   delle   ghiandole   sia   dello   stroma)   e   si   è  
scoperto  che  c’è  espressione  sia  del  recettore  degli  estrogeni  sia,  soprattutto,  del  progesterone.  Non  si  sa  
però  se  il  progesterone  e  gli  estrogeni  favoriscano  la  crescita  di  queste  cellule3.  
L’esposizione   a   radiazioni     viene   considerata   un   fattore   di   rischio   per   lo   sviluppo   di   meningiomi:   un   pazien-­‐
te  esposto  in  età  giovanile  a  radiazioni  per  tumore  celebrale,  se  sopravvive  in  età  più  avanzata  può  svilup-­‐
pare  meningioma.  
Nella  grande  maggioranza  dei  casi  il  tumore  è  sporadico;  in  una  piccola  percentuale  di  pazienti  è  legato  alla  
presenza  di  una  sindrome,  da  sospettare  quando  il  tumore  compare  nel  bambino  e/o  è  multiplo.  Il  menin-­‐
gioma   sporadico   infatti   di   solito   è   formato   da   un   nodulo   singolo   che   insorge   in   un   paziente   adulto-­‐anziano;  
quello  sindromico  è  associato  alla  neurofibromatosi  di  tipo  2.  
che,  nella  variante  classica,  si  manifesta  con  schwannomi  bilaterali  (benigni  tumori  del  nervo  periferico)  a  
livello  dell’angolo  ponto-­‐cerebellare,  quindi  a  livello  dell’VIII  paio  di  nervi  cranici  (neurinoma  dell’acustico  
bilaterale).  Nella  variante  non  classica  si  manifesta  con  meningiomi,  un  meningioma  associato  a  un  glioma  o  
a  uno  schwannoma.  Bisogna  fare  dunque  fare  un’anamnesi  familiare  approfondita  (che  può  essere  anche  
negativa)  e  il  test  genetico  di  conferma:  la  malattia  è  autosomica  dominante  e  la  mutazione  è  a  livello  del  
braccio  lungo  del  cromosoma  22.  
I   meningiomi   nei   bambini   non   hanno   prevalenza   di   sesso   come   nell’adulto   e   sono   eccezionali;   bisogna  
quindi  sempre  pensare  a  una  sindrome  o  alla  radioterapia  (una  volta,  tra  il  1948  e  il  1960,  la  radioesposizio-­‐
ne  della  testa  a  basse  dosi  veniva  fatta  per  bambini  che  avevano  la  tinea  capitis  e  più  tardi  in  questi  bambini  
si  notava  lo  sviluppo  di  tumori  cerebrali).  
 
                                                                                                                       
2
 Le  cellule  meningee  possono  formare  dei  piccoli  noduli  che  si  trovano  anche  nel  polmone.  Ci  sono  infatti  segnalati  in  
letteratura  dei  casi  eccezionali  di  meningiomi  che  nascono  nei  polmoni.  Questi  sono  però  reperti  incidentali  che  ven-­‐
gono  trovati  a  livello  polmonare  in  corso  di  autopsie.  Non  si  sa,  né  che  significato  abbiano,  né  come  nascano,  ma  si  
trovano   a   livello   del   polmone.   Hanno   notato   che   questi   noduli   si   trovano   soprattutto   in   pazienti   che   hanno   un   edema  
polmonare   cronico,   ed   hanno   dunque   sostenuto   che   abbiano   un   ruolo   di   assorbimento   del   liquido   un   po’   come   nel  
cervello.  non  hanno  alcun  significato  patologico,  quindi,  non  bisogna  preoccuparsi.  
3
  Qualcuno   aveva   anche   proposto   che   ci   fosse   un’aumentata   associazione   tra   il   carcinoma   della   mammella   e   il   menin-­‐
gioma,  volendo  dunque  dire  che  queste  donne  hanno  un’alterata  risposta  all’estrogeno,  essendo  dunque  più  soggette  
allo   sviluppo   di   questi   2   tipi   di   tumori.   Questo   però   non   è   stato   provato   perché   se   il   carcinoma   della   mammella   è  
estremamente  frequente  il  meningioma  è  meno  frequente  ed  è  dunque  difficile  stabilire  una  significatività  fra  i  due.  Di  
fatto  il  meningioma  esprime  i  recettori  per  il  progesterone  e  per  gli  estrogeni  e  una  qualche  associazione  ormonale  
verosimilmente  c’è.  
STORIA  NATURALE  E  CLINICA  
Sono  tumori  che  crescono  molto  lentamente  e  sono  nella  stragrande  maggioranza  di  casi  tumori  benigni;  
sono  destinati  a  dare  segno  di  sé  a  causa  dell’effetto  di  compressione  esercitato,  mentre  crescono,  a  livello  
della  scatola  cranica.  I  sintomi  da  effetto  massa  sono  molto  legati  alla  velocità  di  crescita,  perché  il  cervello  
è  plastico  e  in  grado  di  modificare  la  disposizione  dei  suoi  compartimenti:  più  un  tumore  cresce  lentamente  
più  il  cervello  si  adatta,  ragion  per  cui  possono  anche  raggiungere  dimensioni  enormi  pari  a  6-­‐8  cm  prima  di  
diventare  sintomatico  (con  una  sindrome  di  ipertensione  celebrale).  
Macroscopicamente   e   microscopicamente   le   lesioni   sono   molto   ben   circoscritte.   Esse   infiltrano   l’osso   della  
teca  cranica  pur  non  essendo  tumori  maligni.  All’esame  autoptico  possiamo  vedere  un  tumore  che  è  cre-­‐
sciuto   molto   lentamente   formando   un   buco   ovvero   una   fossa   nel   cervello   (senza   infiltrarlo),   e   causando  
l’adesione-­‐fusione  della  dura  madre  al  tavolato  cranico  interno  (tra  i  quali  non  c’è  più  un  piano  di  clivaggio    
livello  del  tumore).  Il  chirurgo  che  va  dunque  a  togliere  questo  tumore  non  deve  toccare  il  cervello,  che  è  
ancora   separato   e   protetto   dalla   leptomeninge:   in   questo   caso   egli   si   limita   a   togliere   il  nodulo,   che   è   asso-­‐
lutamente  ben  delimitato,  e  l’intervento  sarà  risolutivo  nella  maggior  parte  dei  casi.  
Oltre  ai  sintomi  da  compressione,  possono  insorgere  sintomi  legati  ad  un  problema  di  atrofia  che  si  crea  
nel  parenchima  compresso:  una  parte  di  questi  pazienti  può  manifestare  sintomi  psichiatrici  che  simulano  
una  malattia  degenerativa,  ovvero  sintomi  da  demenza  frontale4.  
In  alcuni  casi  il  tumore  anziché  formare  un  nodulo  a  livello  della  dura  madre  cresce  dentro  l’osso  diretta-­‐
mente:   il   meningioma   in   questo   caso   non   si   vede   perché   cresce   dentro   l’osso   e   la   teca   cranica   raggiunge  
uno  spessore  di  due  tre  volte  maggiore.  Il  tumore  può  anche  crescere  adeso  alla  falce  e  separare  la  zona  
emisferica  formando  un  bel  nodulo,  ben  circoscritto,  con  compressione  cerebrale.  
A   livello   radiologico   un   tumore   che   cresce   in   periferia   è   molto   probabilmente   un   meningioma   (questo  
aspetto   è   molto   utile   per   i   radiologi   per   fare   la   diagnosi   differenziale);   infatti,   in   periferia,   la   dura   madre   in-­‐
spessita,  ci  darà  un  segno  radiologico  caratteristico,  detto  segno  durale.  
Le  forme  più  aggressive  crescono  attraverso  l’osso  nei  tessuti  molli  sottocutanei,  formando  un  bozzo  pal-­‐
pabile  con  la  mano  a  livello  del  neurocranio;  in  altri  casi  il  tumore  può  addirittura  erodere  l’osso.  
La  prognosi  dipende  dalla  possibilità  di  asportarlo  completamente,  altrimenti  il  tumore  recidiva5  e  conti-­‐
nua  a  crescere  in  maniera  inesorabile  fino  a  causare  uno  scompenso,  con  conseguente  morte  per  iperten-­‐
sione  endocranica;  quindi  è  importante  da  un  punto  di  vista  prognostico  la  localizzazione:  per  esempio  un  
tumore  che  nasce  a  livello  della  base  cranica,  che  coinvolge  lo  sfenoide  e  che  va  a  finire  nel  seno  cavernoso  
e  a  interessare  i  nervi  cranici,  pur  essendo  istologicamente  benigno,  può  comportarsi  in  maniera  aggressiva.  
 
ISTOLOGIA  
Anche   alcune   variabili   istologiche   hanno   valore   prognostico   e  vanno   dunque   prese   in   considerazione   per  
valutare   la   probabilità   di   recidiva   (frequenza   e   rapidità)   e   la   potenziale   aggressività   di   questi   tumori:   anche  
per  i  meningiomi  sono  stati  stabiliti  dei  gradi;  distinguiamo:  
• meningiomi   di   grado   I,   in   cui   vengono   inseriti   più   del   90%   dei   meningiomi.   E’   formato   da   cellule  
prive   di   atipia,   che   crescono   tutte   insieme,   senza   confini   netti.   Ai   primi   autori   che   le   descrissero  
                                                                                                                       
4
 In  passato  non  era  così  facile  accedere  ai  servizi  di  radiologia  e  di  risonanza  e  questi  pazienti  venivano  considerati  
dementi.  Venivano  considerati  affetti  da  malattia  degenerativa  perché  avevano  dei  sintomi  da  demenza  frontale,  an-­‐
che  se  in  realtà  era  il  tumore  a  causare  demenza.  Oggi  è  difficile  che  venga  fatta  diagnosi  di  demenza  se  prima  non  è  
stato  fatto  almeno  un  esame  radiologico.  
5
 Infatti  i  meningiomi  hanno  una  strana  tendenza  a  recidivare.  Questo  si  sa  da  quando  Cushing  all’inizio  del  1900  de-­‐
scrisse   i   300   casi   di   persone   da   lui   operate,   facendo   anche   la   prima   classificazione   dei   tumori   celebrali,  quando  ancora  
la  neurochirurgia  era  proprio  ai  suoi  albori.  Vide  da  subito  che  i  meningiomi  recidivavano  e  li  andò  ad  analizzare  al  mi-­‐
croscopio  sperando  di  capire  il  motivo  della  recidiva,  ma  vide  che  essi  erano  istologicamente  uguali.  Emerse  infine  che  
per  prevenire  la  recidiva  era  fondamentale  la  resezione  chirurgica  completa.  
 queste  cellule  erano  apparse  tutte  attaccate  le  une  all’altra  come  un  sincizio  (es.  sinciziotrfoblasto),  
tant’è  che  inizialmente  questa  variante  veniva  chiamata  meningioma  sinciziale.  
Le  cellule  meningoteliali  tendono  a  formare  dei  vortici  (diagnostici),  ad  avvolgersi  in  maniera  con-­‐
centrica   intorno   a   qualsiasi   cosa   trovano   (un   vaso,   un   core   di   connettivo   calcifico   che   diventa   un  
corpo   psammomatoso);   quando   il   vortice   non   è   così   deformato,   le   cellule   tendono   a   irradiarsi   da  
questa  struttura.  
• meningiomi  di  grado  II:  atipici  (molto  più  rari).  Si  osservano  mitosi,  atipie  citologiche  evidenti,  infil-­‐
trazione  del  cervello  (evidenziabile  con  l’immuoistochimica  per  la  GFAP:  se  tra  le  cellule  del  tumore  
GFAP-­‐negative,  ci  sono  cellule  GFAP-­‐positive,  ovvero  astrociti,  vuol  dire  che  il  tumore  ha  infiltrato  il  
cervello);  
• meningiomi  di  grado  III:  anaplastici  (si  riscontrano  in  casi  eccezionali).  Il  tumore  recidiverà  con  cer-­‐
tezza  ma  può  anche  dare  metastasi  o  all’interno  della  cavità  cranica,  come  disseminazione  a  livello  
meningeo,  o  addirittura  extracraniche;  tradizionalmente  i  tumori  celebrali  non  danno  metastasi:  i  
casi  di  neurometastasi  sono  eccezionali  e  le  sedi  di  metastasi  sono  tendenzialmente  due,  cioè  pol-­‐
mone  e  linfonodi  laterocervicali.  
In  questo  caso  quindi  il  meningioma  si  comporta  come  un  tumore  maligno  (ed  è  paragonabile  in  al-­‐
cuni  casi  al  glioblastoma).  Si  osservano  cellule  molto  atipiche  in  replicazione,  necrosi  a  palizzata  che  
ricorda  quelle  del  glioblastoma  (e  qualche  volta  non  è  facile  distinguerli).  Si  possono  osservare  cel-­‐
lule  fusate  ed  è  quindi  difficile  capire  che  tumore  sia  perché  abbiamo  perso  la  struttura.  
E’  quindi  un  tumore  francamente  anaplastico  e  quindi  non  si  riconosce  più  quell’aspetto  organizza-­‐
to  del  meningioma  e  c’è  difficoltà  a  credere  che  quello  sia  un  tumore  della  meninge:  infatti  la  dia-­‐
gnosi   di   meningioma   può   proprio   diventare   difficile;   la   natura   meningoteliale   del   tumore   non   è   più  
riconoscibile  e  può  assomigliare  a  un  miosarcoma,  a  un  carcinoma  o  addirittura  a  un  melanoma.  Va  
dunque  in  diagnosi  differenziale  con  i  tumori  metastatici.  
L’attribuzione  del  grado  dipende  da:  
• mitosi  e  attività  proliferativa:  i  meningiomi  però  non  hanno  mitosi  e  se  le  trovassi  mi  dovrei  preoc-­‐
cupare  perché  queste  mi  indicano  tumore  con  alto  grado  di  aggressività  (almeno  di  grado  II);  i  tu-­‐
mori  di  grado  III  hanno  molte  mitosi  (20  mitosi  per  10  campi),  
• infiltrazione   del   cervello.   Il   meningioma   rimane   sempre   separato   dal   cervello,   dalla   pia   madre   e  
dall’aracnoide   stessa.   Quando   il   tumore   interrompe   la   barriera   anatomica   che   esiste   e   infiltra   il   pa-­‐
renchima  celebrale,  è  indubbiamente  aggressivo  e  almeno  di  grado  II.  
Nel  momento  in  cui  un  tumore  che  penetra  nel  parenchima  celebrale  devo  decidere  se  mi  trovo  di  
fronte  ad  un  tumore  del  parenchima  celebrale  che  ha  infiltrato  la  meninge  o  se  questo  è  un  tumore  
della  meninge  che  ha  infiltrato  il  parenchima  celebrale:  quando  la  morfologia  non  è  dirimente  po-­‐
trò   usare   l’immunoistochimica   (se   si   osservano   cellule   tumorali   GFAP-­‐positive   il   tumore   non   è   un  
meningioma,  perché  questo  non  è  fatto  da  astrociti);  
• necrosi,  che  aiuta  a  vedere  se  c’è  un  aumento  di  attività  proliferativa  infatti  le  due  cosa  spesso  si  
presentano  insieme.  
La  neovascolarizzazione  non  è  un  criterio  di  malignità  perché  i  meningiomi  sono  vascolarizzati  di  per  sé.  In  
base  al  grado  si  fa  un  follow-­‐up  più  o  meno  stringente.  
Esistono   moltissime   varianti   (istotipi),   che   nella   maggior   parte   dei   casi,   però,   non   hanno   un   risvolto   pro-­‐
gnostico,  quindi,  non  è  indispensabile  individuare  la  variante  per  la  refertazione;  bisogna  scrivere  solo  quel-­‐
le  3-­‐4  varianti  associate  a  un  maggiore  rischio  di  recidiva,  ovvero  che  sono  per  definizione  di  grado  II  o  III  
(ad  esempio  la  variante  a  cellule  chiare  è  per  definizione  di  grado  II,  perché  ha  una  particolare  tendenza  al-­‐
le  recidive,  la  variante  papillare  è  per  definizione  di  grado  III).  
Quindi,  nel  referto  anatomo-­‐patologico  ci  dovrà  essere  scritto  il  nome  del  tumore  (meningioma)  e  il  grado.  
 TUMORE  FIBROSO  SOLITARIO  (EMANGIOPERICITOMA)  
 
Altre  lesioni  molto  rare  sono  gli  emangiopericitomi,  che  al  tempo  di  Cushing  si  pensava  che  fossero  una  va-­‐
riante  del  meningioma,  poi  si  è  visto  che  sono  tumori  diversi  che  simulano  i  meningiomi;  sono  caratterizza-­‐
ti  dalla  presenza  di  vasi  e  di  cellule  piccole  e  monomorfe.  L’emangiopericitoma  è  già  in  partenza  un  tumore  
di  grado  II,  che  ha  cioè  un’elevata  tendenza  alle  recidive;  il  grado  I  in  questo  tumore  non  esiste:  esso  è  o  di  
grado  II  o  di  grado  III,  a  seconda  della  proliferazione  e  della  necrosi.  
Il  termine  emangiopericitoma  è  stato  coniato  da  due  patologi  che  nel  1949  avevano  definito  e  descritto  il  
tumore,   pensando   che   derivasse   dai   periciti,   cellule   che   si   trovano   attorno   vasi   a   metà   strada   tra   un   fibro-­‐
blasto  e  una  cellula  muscolare  liscia;  ma  questo  termine  è  caduto  in  disuso  ed  è  stato  sostituito  da  tumore  
fibroso  solitario,  termine  usato  per  un  tumore  descritto  per  la  prima  volta  nella  pleura:  ma  si  è  visto  che  
questo  tumore  era  simile  all’emangiopericitoma.  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico  appare  come  un  nodulo  tondo,  ben  delimitato.  Da  un  punto  di  vista  mi-­‐
croscopico  è  formato  da  vasi  irregolari  “a  corna  di  cervo”,  cellule  piccole  monomorfe  a  volte  fusate  e  cel-­‐
lule  endoteliali  CD34-­‐positive.  
E’  un  tumore  tipico  degli  adulti  che  insorge  anche  a  livello  dei  tessuti  molli  (di  coscia,  retroperitoneo,  su-­‐
perfici  sierose)  e  la  sede  tipica  è  la  pleura  (la  prima  ipotesi  diagnostica  di  fronte  a  un  nodulo  tondo  e  ben  
delimitato  della  pleura  è  di  tumore  fibroso  solitario).  
I  sintomi  e  i  segni  sono  variabili.  Spesso  il  tumore  è  un  reperto  incidentale  perché  non  dà  segni,  non  infil-­‐
tra.  Dopo  l’asportazione  spesso  recidiva,  e  in  alcuni  casi  può  diventare  aggressivo  come  un  sarcoma:  il  gra-­‐
do  II  recidiva  mentre  il  grado  III  può  dare  metastasi.  
 
 
 21d.  PATOLOGIA  NON  NEOPLASTICA  DEL  MUSCOLO  SCHELETRICO  
(prof.ssa  Scarpelli  2014)  
 
La  patologia  del  muscolo  scheletrico  chiama  in  causa  raramente  l’anatomopatologo;  basti  pensare  che  ogni  
anno  l'anatomia  patologica  di  Ancona  processa  un  centinaio  di  biopsie  muscolari  su  un  totale  di  30-­‐31mila  
esami.  
 
ANATOMIA  DEL  MUSCOLO  SCHELETRICO  
 
Il  muscolo  scheletrico:    
• è   ricoperto   da   una   fascia   (difatti   quando   abbiamo   neoplasie   dei   tessuti   molli   le   distinguiamo   infatti  
in  sovra-­‐  e  sotto-­‐fasciali),      
• si   attacca   alle   articolazioni   mediante   il   tessuto   connettivo   specializzato   del   tendine   (a   questo   livello  
abbiamo  una  zona  di  passaggio)  ma  nel  ventre  muscolare  non  c'è  connettivo;      
• dalla   fascia   superficiale   originano   dei   setti   sempre   più   sottili   di   connettivo   che   vanno   dentro   al   mu-­‐
scolo  e  lo  separano  in  fasci  sempre  più  piccoli.  E’  un  connettivo   lasso,  vascolarizzato  e  non  fibrotico  
che  praticamente  non  si  vede  (endomisio);  il  fatto  che  sia  vascolarizzato  è  importante  perché  in  ca-­‐
so  di  alterazioni  a  carico  di  questo  connettivo  abbiamo  un  danno  anche  a  carico  dei  vasi.  
Il  muscolo,  le  sue  fibre  e  anche  i  tumori  da  esso  originato  sono  eosinofili.  Alla  microscopia  ottica  il  muscolo  
normale  presenta  le  seguenti  caratteristiche:  
• i  nuclei  in  EE  sono  alla  periferia  delle  fibre  muscolari,  
• le   fibre  muscolari   sono   di   dimensioni   più   o   meno   uguali,   la   variazione   nelle   dimensioni   delle   fibre   è  
minima;   facendo   un   grafico   della   distribuzione   delle   dimensioni   otteniamo   una    gaussiana:   alcuni  
tipi  di  fibre  sono  più  piccoli  ma  sempre  in  un  andamento  normale;  
• assenza  di  tessuto  connettivo  ed  adiposo.  
In   EE   possiamo   vedere   delle   alterazioni   delle   fibre;   se   avessimo   una   miopatia   infiammatoria   con   un   infiltra-­‐
to  di  linfociti  già  ad  un  basso  ingrandimento  potrei  vederli  e  svelare  questo  infiltrato.  
 
BIOPSIA  MUSCOLARE  
 
PRELIEVO  
La  prima  cosa  importante  è  la  selezione  del  muscolo;  il  prelievo  deve  essere  effettuato:      
• in  una  zona  sicura,  
• in  una  zona  interessata  dalla  patologia  ma  non  troppo,  questo  perché  se  troppo  la  zona  è  troppo  
interessata  il  muscolo  è  atrofico  e  non  vediamo  più  nulla,  la  specificità  dell'esame  è  zero,  
• in  una  zona  che  consenta  un  campionamento  adeguato,  altrimenti  non  si  può  fare  diagnosi.  
I  muscoli  non  sono  tutti  uguali,  essi  hanno  una  struttura  differente  in  base  alla  funzione:  muscoli  per  la  resi-­‐
stenza  hanno  un  differente  metabolismo  ossidativo  rispetto  a  muscoli  per  la  velocità  (utilizzando  delle  colo-­‐
razioni  per  gli  enzimi  posso  evidenziare  delle  diverse  composizioni  enzimatiche  e  dunque  comprendere  da  
quali  fibre  è  costituito  il  muscolo  in  esame).  
Il  muscolo  di  scelta,  nella  maggior  parte  dei  casi,  è  il  quadricipite  e  in  particolare  il  vasto   laterale   perché  
non  vi  è  rischio  di  sanguinamento:  non  vi  sono  grossi  vasi  intorno,  al  massimo  si  arriva  fino  all'osso  ma  sen-­‐
za  creare  un  danno.    
La  biopsia  viene  eseguita  a   cielo   aperto:  si  fa  un'incisione  cutanea  di  1  cm,  si  giunge  nel  sottocute,  si  apre  la  
fascia  e  si  prende  il  ventre  muscolare.  È  fondamentale  che  il  prelievo  avvenga  al  di  sotto  della  fascia,  e  que-­‐
sto  non  è  scontato:  infatti  in  caso  di  atrofia  del  muscolo,  specialmente  nel  bambino,  è  difficile  riconoscere  il  
muscolo,  per  questo  motivo  è  fondamentale  avere  un  chirurgo  esperto  nelle  biopsie  sul  quadricipite.  Non  
sempre  le  biopsie  che  vengono  fornite  dal  chirurgo  permettono  di  fare  diagnosi;  qualora  vada  ripetuta  la  
biopsia  è  molto  importante  che  si  vada  a  campionare  sempre  lo  stesso  muscolo  se  questo  è  interessato.  
Chiaramente  se  ho  un  paziente  con  interessamento  solo  del  cingolo  scapolare  non  andrò  a  prendere  il  qua-­‐
dricipite  ma  il  bicipite  o  il  deltoide.    
Otteniamo  in  questo  modo  un  frammento  di  muscolo,  1  cm  o  anche  meno,  che  viene  inviato  in  Anatomia  
Patologica  per  tutte  le  caratterizzazioni  che  servono  per  fare  la  diagnosi,  senza  essere  fissato  in  formalina.  
Infatti,   la   diagnosi   non   può   essere   fatta   su   materiale   fissato   in   formalina,   bisogna   avere   materiale  congela-­‐
to  fresco  perché  l'esame  del  muscolo  sfrutta  una  serie  di  reazioni  enzimatiche  che  si  perdono  con  la  fissa-­‐
zione;  sono  indispensabili  metodiche  istochimiche  ed  immunoistochimiche  da  fare  di  routine  per  il  comple-­‐
tamento  e  il  perfezionamento  della  diagnosi.  
 
PROCESSAZIONE  
Il   muscolo   è   una   struttura   perfettamente   organizzata   e,   per   mantenere   questa   organizzazione,   deve   essere  
orientato  per  fare  la  sezione  (se  non  riusciamo  ad  occhio  nudo  possiamo  usare  una  lampada  ad  ingrandi-­‐
mento);  la  sezione  del  quadricipite,  muscolo  longitudinale,  può  essere  effettuata:    
• longitudinalmente:  per  vedere  tutte  le  fibre  allungate      
• perpendicolarmente,  a  90°  rispetto  al  decorso    Per  tradizione  e  perché  si  ha  una  migliore  visione  il  
quadricipite  viene  osservato  perpendicolarmente  e  quindi  in  sezione  trasversale.  
Gli  step  da  eseguire  sono:      
• il  pezzo  di  muscolo  viene  posto  su  un  pezzettino  di  sughero  che  funge  da  supporto;      
• dopo  la  sezione  viene  aggiunta  una  specie  di  gelatina  che  poi  con  il  freddo  si  solidifica;  
• il  muscolo  viene  quindi  fissato  per  congelamento:  deve  essere  immerso  all'interno  dell'azoto  liqui-­‐
do,   il   processo   di   congelamento   è   molto   rapido   (5   secondi);    tuttavia   se   mettessimo   il   pezzettino   di  
muscolo   direttamente   nell'azoto   liquido   questo   creerebbe   uno   stress   termico   estremo,   le   fibre   si  
separerebbero  e  all'interno  si  formerebbero  dei  cristalli  di  ghiaccio;  per  questo  motivo  è  necessaria  
un'interfaccia  per  il  congelamento  (ex.  tributano)  che  crea  una  sorta  di  camera  di  separazione;      
• il  blocchetto  ottenuto  viene  montato  in  un  porta  oggetti  e  poi  tagliato  con  un  criostato,  una  mac-­‐
china  che  mantiene  il  freddo,  
• le  sezioni  vengono  poi  colorate  in  ematossilina-­‐eosina.  
Queste  biopsie  vengono  programmate  in  modo  che  sia  tutto  predisposto  per  quando  il  pezzo  arriva.  
Le  indagini  che  possiamo  fare  una  volta  ottenuto  il  campione  sono:    
• microscopia  ottica,  
• microscopia   elettronica  (una  delle  pochissime  applicazioni  in  cui  viene  ancora  utilizzata  ed  è  anzi  
fondamentale  in  alcuni  casi),  
• indagini  genetiche  che  in  gran  parte  sono  fattibili  anche  sul  sangue,  ma  non  necessariamente:  ave-­‐
re  il  tessuto  permette  di  fare  delle  indagini  aggiuntive  che  non  sono  possibili  sul  sangue.  
 
COLORAZIONI  PER  IL  MUSCOLO  SCHELETRICO    
Le  colorazioni  ci  permettono  di  sapere  come  sono  distribuite  le  diverse  fibre  del  muscolo  scheletrico  e  di  
individuare  delle  alterazioni.  Le  colorazioni  di  routine  sono  quelle  istochimiche  e  quelle  enzimatiche  (que-­‐
ste  ultime  sono  più  informative).  Nelle  distrofie  si  fa  anche  l’immunistochimica.  
 
Colorazioni  istochimiche:  
• colorazione  PAS;  che  serve  per  lo  studio  del  glicogeno  in  caso  di  sospetto  di  glicogenosi,  patologia  
di  accumulo  di  glicogeno  (che  possiamo  identificare  tenendo  presente  che  il  muscolo  ne  è  comun-­‐
 que  ricco  di  base),  
• colorazione  Oil  Red  O,  che  mette  in  evidenza  i  lipidi,  e,  di  conseguenza,  anche  una  alterazione  del  
metabolismo  ossidativo  degli  acidi  grassi,  in  cui  il  muscolo  non  è  più  in  grado  di  catabolizzarli,  
• colorazione   di   Gomori,   una   colorazione   tradizionale   tricromica   che   mette   in   evidenza   con   colori  
differenti  il  muscolo,  il  connettivo  e  i  nuclei.  Permette  di  identificare  alcune  alterazioni  nella  strut-­‐
tura  delle  fibre  che  sono  utili  per  fare  diagnosi.  
Mediante  le  colorazioni  istochimiche  cerchiamo:  
• aumento  del  tessuto  connettivo  ed  adiposo,  
• dimensioni  delle  fibre  (le  fibre  sono  grossolanamente  omogenee);  un'importante  variazione  (valu-­‐
tabile  sia  ad  occhio  che  misurando)  con  fibre  molto  piccole,  atrofiche  o  molto  grandi,  ipertrofiche,  è  
indicativa  di  patologia,  
• presenza  di  fibre  necrotiche,  
• aspetti  di  rigenerazione  (fibre  piccole  che  stanno  riformando  il  muscolo),  
• infiltrato  infiammatorio,  
• alterazioni  peculiari  della  struttura  delle  fibre  come  vacuoli  o  corpi  inclusi  che  possono  dare  una  in-­‐
dicazione  della  patologia.  
 
Colorazioni  enzimatiche  
Le  colorazioni  enzimatiche  possono  essere  divise  in  due  tipologie  in  base  alla  componente  che  evidenziano:  
• la  componente  contrattile  (miofibrillare)  si  mette  in  evidenza  con  una  colorazione  per  l'ATPasi.  
Così  possono  emergere  alterazioni  nella  distribuzione  delle  fibre;  nel  muscolo  possiamo  vedere  due  
tipi  di  fibre:  
o fibre  1,  sono  quelle  lente,  ad  esempio  sono  più  abbondanti  nel  muscolo  paravetebrale,  
o fibre  21,  sono  quelle  veloci,  ad  esempio  sono  più  abbondanti  nel  quadricipite.  
In  alcune  patologie  la  distribuzione  delle  fibre,  normalmente  sono  disposte  come  in  una  scacchiera,  
si  modifica  e  mediante  la  ATPasi  posso  osservare  la  componente  delle  due  fibre  all'interno  del  mu-­‐
scolo  (es.  quadricipite).  
Quando   effettuiamo   la   colorazione   per   l'ATPasi   abbiamo   una   distribuzione   di   tipo   bianco/nero  
avremo  dunque  delle  aree  colorate  (molto  o  poco)  e  delle  aree  non  colorate;  inoltre  la  distribuzione  
delle  fibre  colorate  cambia  a  seconda  del  pH  a  cui  viene  effettuata  la  colorazione.    
Normalmente  la  colorazione  viene  effettuata  su  tre  sezioni  del  muscolo,  ed:  
o effettuando  la  colorazione  ad  un  pH  alcalino  di  9.4  osserviamo  che  le  fibre  scure  sono  le  fibre  
di  tipo  2  e  quelle  chiare  sono  quelle  di  tipo  1,  
o effettuando   la   colorazione   ad   un  pH   acido   di   4.3   ottengo   il   quadro   opposto   le   fibre   scure   sono  
le  fibre  1  e  le  fibre  chiare  sono  quelle  di  tipo  1.  
Una  cosa  importante  da  considerare  è  che  la  distribuzione  nella  colorazione  è  molto  regolare,  
• la  componente  non  contrattile  si  mette  in  evidenza  con  una  colorazione  per  il  NADH  tetrazolo  re-­‐
duttasi,   o   il     citocromo   ossidasi,   o   la   succinico   deidrogenasi;   dato   che   abbiamo   detto   che   le   fibre  
hanno   un   diverso   metabolismo,   questa   colorazione   è   quella   che   ci   permette   di   osservare   la   diversa  
distribuzione  degli  organelli  all'interno  delle  fibre.  
La   colorazione   per   la   componente   non   contrattile   ci   permette   di   osservare   una   alterazione   nella   di-­‐
stribuzione  dei  mitocondri  che  può  comparire  in  alcune  malattie  specifiche  che  coinvolgono  il  mu-­‐
scolo  e  il  sistema  nervoso.  

                                                                                                               
1  Le  fibre  di  tipo  II  sono  quelle  che  garantiscono  il  movimento:  ad  esempio  in  un  paziente  allettato  abbiamo  una  ridu-­‐

zione  di  questa  componente.  

 MALATTIE  DEL  MUSCOLO  SCHELETRICO:  CLASSIFICAZIONE  E  ITER  DIAGNOSTICO  
 
ITER  DIAGNOSTICO  
Le   patologie   del   muscolo   scheletrico   sono   soprattutto   a   carattere   cronico,   che   possono   essere   diagnostica-­‐
te   con   l’esame   clinico,   gli   esami   strumentali   e   la   biopsia   muscolare,   importante   perché   fornisce   delle   prove  
morfologiche  di  alcune  di  queste  patologie.  Anche  la  biologia  molecolare  è  di  aiuto:  spesso  al  posto  delle  
biopsie  si  fa  una  diagnosi  molecolare,  genetica,  che  permette  di  fare  diagnosi;  però,  nei  casi  in  cui  il  quadro  
di  malattia  è  poco  chiaro,  la  biopsia  può  dare  delle  indicazioni  su  come  muoversi.    
L’iter  diagnostico  ha  inizio  dal  fatto  che  il  paziente  riferisce  al  medico  alcuni  sintomi  quali:  astenia,   dolori  
muscolari,   crampi,   impossibilità   a   compiere   operazioni   che   prima   venivano   eseguite.   In   alternativa   il   pa-­‐
ziente  può  osservare  una  atrofia,  un  cambiamento  della  morfologia  del  muscolo.  Ovviamente  questo  vale  
per   un   adulto;   nel   bambino   è   più   spesso   la   madre   che   osserva   che   il   bambino   ha   alcune   difficoltà   nei   movi-­‐
menti,  ad  esempio  ad  alzarsi,  a  salire  le  scale.    
A  questo  punto,  il  medico  di  medicina  generale  indirizza  il  paziente  con  una  sospetta  patologia  muscolare  
da   un   neurologo;   infatti,   il   muscolo   può   essere   interessato   secondariamente   ad   un   danno   a   carico   del   si-­‐
stema  nervoso,  e  il  neurologo  è  in  grado  di  valutare  con  l'esame  neurologico  alterazioni  di  forza,  tono,  ri-­‐
flessi.   In   assenza   di   reperti   sono   chiamati   in   causa   anche   il   reumatologo   e   l’immunologo.   Dopo   la   valutazio-­‐
ne  clinica  e  strumentale  si  decide  di  fare  una  biopsia  muscolare.  
 
CLASSIFICAZIONE  
Le  patologie  che  interessano  il  muscolo  scheletrico  sono:  
• patologie  ereditarie  (distrofie  e  miopatie),  più  comunemente  individuate  nel  bambino.  Sono  pato-­‐
logie   genetiche   causate   da   mutazioni   a   carico   di   geni   che   si   manifestano   con   segni   a   carico   del   mu-­‐
scolo   scheletrico   (a   volte   in   modo   esclusivo   e   a   volte   no).   Le   dividiamo   in   due   grandi   gruppi:   distro-­‐
fie  muscolari  e  miopatie.  Entrambi  i  gruppi  sono  su  base  genetica  ma  hanno  pattern,  morfologia  ed  
andamento  completamente  differente,  
• malattie  infiammatorie;  a  loro  volta  divise  in:  
o infettive,  
o su  base  immunitaria;  
• malattie  endocrine  e  metaboliche,  accompagnate  da  manifestazioni  muscolari  che  possono  anche  
mascherare  la  sintomatologia  di  base,  quali:  
o diabete  mellito  
o ipertiroidismo  
o Cushing  
• tossiche;   legata   all'ingestione   o   all'uso   di   sostanze   tossiche   in   senso   lato:   farmaci   o   agenti   tossici  
ambientali,  
• disordini  del  metabolismo  (accumulo  di  acidi  grassi  o  glicogeno).  Sono  patologie  che  possono  avere  
una  manifestazione  a  carico  del  muscolo  scheletrico  ma  in  molte  abbiamo  una  manifestazione  mul-­‐
tisistemica:  possono  essere  interessati  anche  il  cuore,  il  fegato  e  in  alcuni  casi  del  polmone.  
Ricordiamo   le   glicogenosi,   di   cui   un   esempio   classico   è   rappresentato   dalla   malattia   di   Pompe:   si  
tratta   di   una   patologia   che   compare   precocemente   nella   vita   del   bambino   e   porta   a   morte   in   quan-­‐
do  l'interessamento  cardiaco  conduce  ad  una  insufficienza  cardiaca;  la  malattia  si  caratterizza  per  
accumulo  di  glicogeno  a  blocchi  nelle  fibre  muscolari.  
In   alternativa,   tali   sintomi   sono   causati   da   una   alterazione   del   sistema   nervoso   centrale   o   periferico   adibito  
al  controllo  della  funzione  motoria,  e  spesso  l’esame  microscopico  permette  di  distinguere  i  due  quadri  (v.  
pattern  neurogeno).  
Quindi,  in  sintesi,  il  muscolo  può  essere  non  funzionante  a  causa  di  un  danno  a  carico  del   sistema  nervoso  
o   di   una   miopatia.   Una  miopatia   è  una  “malattia  del  muscolo  scheletrico,  molto  variegata,  in  cui  il   muscolo  
non  è  più  funzionante”;  una  miopatia  può  essere  (altra  classificazione):    
• congenita,  
• acquisita:  
o cause  autoimmunitaria      
o cause  tossiche:  ingestione  di  tossici  che  causano  una  degenerazione  del  muscolo;      
o cause  metaboliche:  patologie  a  carico  di  tiroide,  surrene  e,  nei  casi  più  gravi,  dell'ipofisi.  Sono  
patologie   che   causano   o   una   alterazione   diretta   del   metabolismo   del   muscolo   o    una   alterazio-­‐
ne   elettrolitica   o   metabolica   che   si   ripercuote   sul   muscolo    In   queste   patologie   non   abbiamo  
una   alterazione   specifica   osservabile   alla   biopsia   muscolare.    In   un   paziente   con   Cushing   che  
riporta  una  astenia  non  faccio  una  biopsia:  so  che  è  parte  della  sindrome.  Tuttavia  potrei  avere  
un   paziente   con   Cushing   non   riconosciuto,   con   astenia   e   che   viene   sottoposto   a   biopsia   che   ri-­‐
porta  una  semplice  miopatia.    
 
DISTROFIE  
 
Le  distrofie  non  sono  le  patologie  più  comuni  a  carico  del  muscolo  scheletrico.  
Sono   forme   chiare   ed   eclatanti,   in   cui   il   muscolo   progressivamente   degenera.  Questa   degenerazione   av-­‐
viene  con  variabile  velocità  e  porta  prima  o  poi  all'utilizzo  della  sedie  rotelle;  inoltre  nel  tempo  si  sviluppa  
una  degenerazione  anche  a  carico  dei  muscoli  respiratori.  
Non   è   presente   una   patologia   a   carico   del   sistema   nervoso.   Ricordiamo   che   per   un   corretto   funzionamento  
del  muscolo  la  componente  nervosa  (midollo,  radici  spinali  e  nervi  periferici)  deve  essere  integra.  
 
Distrofia  muscolare  di  Duchenne  
La  distrofia  muscolare  di  Duchenne  è  il  prototipo  delle  malattie  muscolari;  si  manifesta:    
• tipicamente  nel  bambino,  quando  inizia  a  fare  i  primi  passi,  
• in  alcuni  casi  dopo  i  20  e  anche  intorno  ai  40-­‐50  anni.  
E’  causata  da  una  mutazione  con  perdita  di  funzione  al  gene  che  codifica  per  la  distrofina,  una  proteina  di  
membrana  molto  sottile:  in  fluorescenza  su  campo  nero  il  muscolo  normale  è  circondato  dalla  distrofina,  
nella  distrofia  di  Duchenne  abbiamo  una  completa  assenza  della  distrofina.    
Il  muscolo  nella  distrofia  di  Duchenne  viene  progressivamente  sostituito  da  tessuto  connettivo;  il  pattern  
distrofico  si  caratterizza  per:      
• bande   di   connettivo  che  separano  i  singoli  fascetti  muscolari  e  anche  le  singole  fibre;  il  rapporto  
connettivo:muscolo  è  dunque  notevolmente  alterato,  
• eterogeneità  nelle  dimensioni  delle  fibre  (da  grandi  a  molto  piccole),  
• piccoli  infiltrati  infiammatori  (non  sono  esclusivi  della  miopatia  infiammatoria),  
• fibre  in  necrosi;  i  nuclei  che  sono  all'interno  sono  in  parte  della  fibra  muscolare  alterata  e  in  parte  
sono  macrofagi  perché  quando  la  cellula  muscolare  va  in  necrosi  viene  poi  fagocitata,  
• rigenerazione   di   fibre,   in   periferia,   meno   eosinofile;  si   tratta   di   una   rigenerazione   inefficace   che  
non  riesce  a  garantire  la  funzionalità  del  muscolo    ma  le  fibre  rigeneranti  sono  frequenti  nelle  di-­‐
strofie.  
 
Immunoistochimica  
L'immunoistochimica  serve  per  la  diagnosi  delle  distrofie.  Ad  esempio  nella  distrofia   di   Duchenne  abbiamo  
una  mutazione  a  carico  del  gene  che  codifica  per  la  distrofina   tale  per  cui  il  gene  viene  inattivato.  A  causa  di  
questa  inattivazione  il  muscolo  non  è  in  grado  di  produrre  la  proteina.    
La  distrofina  è  una  proteina  di  membrana  e  dato  che  il  muscolo  non  riesce  a  produrla  si  altera  la  sua  per-­‐
meabilità,  diminuisce  l'efficienza  e  infine  il  muscolo  degenera.  Alcuni  pazienti  possono  presentare  delle  mu-­‐
tazioni   diverse,   ad   esempio   delle   delezioni   parziali   compatibili   con   la   produzione   di   un   po'   di   distrofina:  
queste  forme  sono  meno  gravi  e  vengono  identificate  con  il  nome  di  sindrome  di  Becker.    
In   presenza   di   un   pattern   distrofico   si   può   fare   l’IIC   per   la   distrofina   e   valutare   se   il   paziente   esprime   o   me-­‐
no  la  proteina.  Esistono  molte  altre  proteine  di  membrana  che  se  mutate  possono  causare  distrofia  nell'a-­‐
dulto,  ma  sono  più  rare.    
La   ricerca   nel   sangue   viene   fatta   per   una   specifica   mutazione   che   si   ritrova   nell'80%   delle   forme   di   distrofia  
di  Duchenne.  Tuttavia  nel  rimanente  20%  dei  casi  abbiamo  pazienti  con  distrofia  ma  non  quella  specifica  e  
più  frequente  mutazione.  Questo  vuol  dire  che  con  un  esame  del  sangue  io  potrei  non  diagnosticare  una  
distrofia  mentre  l'IIC  mostra  sempre  la  mancanza  della  distrofina.    
 
MIOPATIE  INFIAMMATORIE  
 
Il  muscolo  può  essere  coinvolto  in  maniera  principale  in  una  serie  di  malattie  immunitarie,  soprattutto  nella  
paziente  di  sesso  femminile;  queste  malattie  sono  fondamentalmente  tre:    
• polimiosite,  
• dermatomiosite,  può  venire  anche  nel  bambino,  
• miosite  a  corpi  inclusi,  non  rarissima,  interessa  persone  di  una  certa  età  e  può  avere  una  manife-­‐
stazione  neurologica.  
Ovviamente  possiamo  avere  un  interessamento  del  muscolo  anche  in  altre  patologie  del  collagene  come  ad  
esempio  nel  LES  e  nell'artrite  reumatoide  ma  nelle  tre  malattie  predette  il  muscolo  è  l'organo  target  della  
malattia.  
L'immunologo   fa   una   diagnosi   di   tipo   sierologico   mentre   il   reumatologo   è   chiamato   a   fare   una   diagnosi  
clinica.  A  volte  anche  il  dermatologo  può  essere  coinvolto  nella  diagnosi  in  quando  la  prima  manifestazione  
può  essere  un  rash  a  livello  cutaneo.  
Quello  che  accomuna  queste  patologie  è  l’infiltrato  infiammatorio.  
All’esame  microscopico  nelle  miopatie  infiammatorie:    
• il  muscolo  e  il  connettivo  sono  più  o  meno  gli  stessi  del  muscolo  normale,  
• osserviamo   la   presenza   di   linfociti,   caratteristici;   a   seconda   della   distribuzione   dell'l'infiltrato  
 infiammatorio  possiamo  riconoscere  alterazioni  differenti:    
o la  presenza  di  linfociti  all'interno  del  perimisio  è  caratteristico  della  dermatomiosite  del  bam-­‐
bino,  
o la   presenza   di   infiltrato   infiammatorio   che   circonda   le   singole   fibre   muscolari   è   invece   indicati-­‐
vo  di  polimiosite.  
 
MALATTIE  DEI  MITOCONDRI  
 
Le  colorazioni  enzimatiche  non  miofibrillari  sono  quelle  che  ci  fanno  vedere  il  reticolo  intermiofibrillare  e  le  
alterazioni  mitocondriali.    
Le  malattie  mitocondriali  possono  essere  secondarie  a:    
• mutazioni  a  carico  del  DNA  mitocondriale  di  origine  materna,  
• mutazioni  a  carico  del  DNA  nucleare.  
Queste  mutazioni  esitano  in  malattie  multi-­‐sistemiche  che  possono  colpire  il  SNC,  il  cuore,  il  fegato,  l'occhio  
e  i  muscoli.    
Da  un  punto  di  vista  morfologico  queste  malattie  possono  manifestarsi  a  livello  muscolare  con  l'accumulo  
di  fibre  o  a  livello  del  SNC  con  regioni  infartuali  multiple.    
Ad   esempio   in   una   colorazione   con   NADH   tetrazolo   reduttasi   normalmente   le   fibre   muscolari   hanno   una  
distribuzione  regolare  e  omogenea  della  colorazione;  se  c'è  qualcosa  che  è  alterato  comincio  a  vedere  delle  
aree   in   cui   la   colorazione   si   perde.   Queste   alterazioni   che   però   non   sono   specifiche:   possiamo   solo   dire   che  
c'è  un'alterazione  strutturale  delle  fibre.  
 
PATTERN  NEUROGENO  
 
Anche  una  degenerazione   dei   segmenti   motori   del   sistema   nervoso  (corna  anteriori  del  midollo  spinale,  
radici  nervose,  nervo  periferico)  può  determinare  un’ipotonia  generalizzata  simile  a  quella  di  una  distrofia;  
per   distinguere   un   pattern   distrofico   da   uno   neurogeno  si   fa   la   colorazione   enzimatica   per   l'ATPasi   ricor-­‐
dando  che  normalmente  le  due  tipologie  di  fibre,  1  e  2,  sono  distribuite  in  modo  regolare  e  che  nella  distro-­‐
fia  questa  distribuzione  si  mantiene.  
Nel  pattern   neurogeno  si  assiste  invece  a  una  perdita  della  distribuzione  regolare  delle  fibre  e  alla  presenza  
di  un  raggruppamento  delle  fibre.  Infatti,  normalmente  una  singola  terminazione  di  un  motoneurone  è  in  
rapporto  con  1-­‐2  fibre  e  l'aspetto  a  scacchiera  viene  mantenuto  finché  viene  conservata  l'innervazione;  in-­‐
vece,  a  seguito  di  un  danno  al  sistema  nervoso  i  motoneuroni  possono  degenerare,  ma  non  tutti  contempo-­‐
raneamente:  ci  sono  dunque  neuroni  degenerati  e  neuroni  non  degenerati.  I  neuroni  intatti  possono  stimo-­‐
lare  la  rigenerazione  delle  fibre  muscolari  con  cui  fanno  sinapsi;  ma  dato  che  ogni  neurone  controlla  un  solo  
tipo  di  fibra,  la  rigenerazione  non  è  omogenea:  viene  persa  l'alternanza  di  fibre  di  tipo  1  e  2  e  proliferano  
solo  le  fibre  controllate  dal  neurone  intatto.  
Questo  aspetto  di  raggruppamento  delle  fibre  è  indicativo  di  l'atrofia   neurogena:  dipende  dal  fatto  che  il  
SN  della  persona  malata  non  è  più  in  grado  di  controllare  l'innervazione  del  muscolo  scheletrico  e  la  rigene-­‐
razione  delle  fibre.  
Per   esempio,   questo   pattern   si   osserva   nella   atrofia   muscolare   spinale   di   tipo   I   o   malattia   di   Werdnig-­‐
Hoffman,  in  cui  il  bambino  nasce  con  una  degenerazione  del  corno  anteriore  del  midollo  spinale.    
 
 
CASO  CLINICO  
 
Un  bambino  alla  nascita  o  di  6/7  mesi  di  età  presenza  una  ipotonia  muscolare  generalizzata  tale  da  impedirgli  di  op-­‐
porsi  alla  forza  di  gravità,  motivo  per  cui  viene  definito  “floppy”.  
Quali  possono  essere  le  cause  di  questa  ipotonia?  O  un  problema  muscolare  o  neurologico  
Richiediamo  una  biopsia  muscolare  e  osservo:    
• la  presenza  di  connettivo,  
• eterogeneità  nella  dimensione  delle  fibre  che  interessa  la  gran  parte  del  fascetto:  la  maggior  parte  delle  fi-­‐
bre  sono  molto  piccole  ma  alcuni  sono  due  o  tre  volte  più  grandi.  
Possiamo   concludere   di   essere   di   fronte   ad   un   pattern   distrofico?   Non   necessariamente:   potrebbe   essere   un   pattern  
neurogeno.  E’  la  colorazione  per  l’ATPasi  che  farà  fare  la  diagnosi.  
 
 22.  NEOPLASIE  EMOLINFOPOIETICHE    
 
INTRODUZIONE:  APPROCCIO  DIAGNOSTICO  ALLE  NEOPLASIE  EMOLINFOPOIETICHE  
 
Le  neoplasie   del   sistema   emolinfopoietico  sono  molto  eterogenee  e  derivano  da  due  linee  di  differenzia-­‐
zione  cellulare,  quella  emopoietica  o  mieloide  (da  cui  originano  globuli  rossi,  granulociti,  monociti,  piastri-­‐
ne)  e  quella  linfocitaria  o  linfoide  (da  cui  originano  i  linfociti);  pertanto  si  distinguono:    
• neoplasie  ematopoietiche.   Si   manifestano   generalmente   come   leucemie1  (dal   greco   “leukòs”   bian-­‐
co,   “ème”   sangue),   ovvero   sindromi   cliniche   caratterizzate   da   un   aumento   di   cellule   anomale   (neo-­‐
plastiche)  in  circolo  nel  sangue  periferico.  
Queste   malattie   interessano   sempre   il   midollo,   e   successivamente,   una   volta   che   le   cellule   matura-­‐
no  e  vengono  immesse  in  circolo,  anche  il  sangue   periferico.  Pertanto  la  diagnosi  viene  condotta  
tramite  indagini  effettuate  su:  
o sangue  periferico,  
o sangue  midollare,  prelevato  con  agoaspirato  midollare,  
o campione  di  tessuto  osteomidollare,  prelevato  con  biopsia  osteomidollare  (BOM).  
I   campioni   di   sangue   periferico   e   midollare   vengono   studiati   con   esami   morfologici   (si   striscia   il  
sangue  su  vetrino  e  si  studia  la  morfologia  delle  cellule;  è  un  esame   citologico  effettuato  di  solito  
dall’ematologo   stesso),   immunofenotipici   (effettuati   presso   il   laboratorio   di   immunologia   tramite  
citofluorimetria  a  flusso  e  volti  a  studiare  il  profilo  antigenico  delle  cellule),  citogenetici  e  di  biolo-­‐
gia  molecolare.  
La  biopsia  osteomidollare   (BOM)   coinvolge   invece   l’anatomia   patologica;   il   materiale   bioptico,   pre-­‐
levato  tramite  carotaggio  osseo  in  genere  dell’osso  sacro  e  rappresentato  da  un  frustolo  di  tessuto  
(lungo  circa  2  cm),  viene  prima  fissato  (24h  in  formali)  poi  decalcificato  (4h  in  EDTA)  e  infine  studia-­‐
to  dall’anatomopatologo  da  un  punto  di  vista  morfologico  (si  analizza  sia  la  architettura  ossea  sia  
quella   delle   cellule   emopoietiche   situate   dentro   le   lacune;   è   un   esame   istologico)   e   immunoisto-­‐
chimico  (che  permette  di  studiare  l’immunofenotipo  delle  cellule;  è  il  corrispettivo  della  citofluori-­‐
metria   a   flusso   nell’esame   istologico).   Sul   campione   bioptico   possono   inoltre   essere   effettuati   studi  
di  citogenetica  e  di  biologia  molecolare.  
Poiché  per  la  processazione  del  campione  istologico  occorrono  alcuni  giorni,  se  la  patologia  è  molto  
grave  si  utilizzano  in  via  preliminare  i  dati  citologici  (che  in  caso  di  punctio  sicca  sono  scarsi);  
• neoplasie   linfopoietiche   o   linfomi;   sono   malattie   molto   eterogenee   da   un   punto   di   vista   clinico,  
morfologico   e   prognostico,   in   quanto   derivano   da   cellule,   i   linfociti,   che   durante   la   maturazione   as-­‐
sumono   aspetti   molto   variabili.   Per   questo   stesso   motivo,   anche   la   loro   classificazione   è   molto  
complessa:  per  ogni  linfoma  è  stata  identificata  la  cellula  controparte  normale,  ovvero  lo  stadio  di  
differenziazione  della  cellula  normale  da  cui  deriva  il  linfoma.  
I  linfomi  sono  nel  90%  dei  casi  delle  neoplasie  solide  che  si  localizzano  principalmente  nei  linfonodi  
(linfomi   nodali)   e/o   in   tessuti   extralinfonodali   (linfomi   extranodali),   che   crescono   di   dimensioni  
formando  una  massa  palpabile  o  visibile  all’imaging  a  seconda  della  localizzazione.  
In  questo  caso,  per  quanto  riguarda  l’iter  diagnostico:  
o il  sospetto  della  malattia  sorge  dall’esame   clinico   e/o   citologico,  effettuato  quando  necessario  
mediate  citologia  agoaspirativa  della  massa  sospetta  (nodale  o  extranodale);  

                                                                                                                       
1
 L’etimologia  è  dovuta  al  fatto  che  i  pazienti  leucemici  hanno  il  sangue  bianco  poiché  ci  sono  talmente  tante  cellule  
“non  globulo  rosso”  che  il  sangue  diventa  chiaro,  anziché  essere  rosso.  

 
 o per   la   diagnosi   è   necessario   l’esame  istologico  del   tessuto   coinvolto,   che   deve   essere   asporta-­‐
to  completamente  dal  chirurgo;  
o la  BOM  è  mandatoria  dopo  la  diagnosi  a  fini  stadiativi.  
Nel  dettaglio,  l’esame   citologico,  per  esempio  di  un  linfonodo  megalico,  non   è   diagnostico  e  ha  il  
solo  compito  di:  
o collocare  le  cellule,  in  base  alla  loro  morfologia,  in  una  categoria  di  rischio:  C1  (benigne;  rara-­‐
mente  viene  fatta  questa  diagnosi),   C3   (indeterminate),   C4   (probabilmente   maligne),  C5  (mali-­‐
gne),  
o individuare  la  ipotetica  macrocausa  della  linfoadenomegalia:  linfoma,  metastasi  di  carcinoma,  
infiammazione,  infezione.  Si  effettuano  a  tal  proposito  studi  di  immunofenotipizzazione  (con  
citofluorimetria   a   flusso):   per   esempio,   per   l’individuazione   delle   cellule   epiteliali   di   un   carci-­‐
noma   si   testa   il   campione   con   le   citocheratine,   in   caso   di   sospetto   linfoma   si   studia  
l’espressione  dell’antigene  leucocitario  comune.    
Questo   permette,   in   fase   preliminare,   di   indirizzare  l’iter  diagnostico   (che   può   essere   ematologico,  
oncologico,  internistico).  Per  esempio  è  indicata  l’asportazione  del  linfonodo  per  lo  studio  istologico  
in   caso   sospetto   linfoma   C3,   C4   o   C5;   invece   in   caso   di   metastasi   di   carcinoma   occorre   cercare   il   tu-­‐
more  primitivo  e  stadiare  la  neoplasia  da  un  punto  di  vista  clinico  (l’iter  diagnostico  diventa  di  com-­‐
petenza  oncologico).  
L’esame   citologico   non   è   diagnostico   di   linfoma   perché   non   fornisce   un   tessuto   su   cui   eseguire   una  
tipizzazione  linfocitaria  ampia  e  completa;  i  linfomi  sono  infatti  formati  da  popolazioni  linfocitarie  
eterogenee,  ovvero  da  linfociti  reattivi  e  da  una  minima  quota  di  linfociti  neoplastici  monoclonali.  
Solo  alcuni  linfomi  potrebbero  essere  diagnosticati  con  l’esame  citologico  e  la  citofluorimetria:  sono  
i  linfomi  omogenei  in  cui  tutte  le  cellule  esprimono  lo  stesso  fenotipo.  
e  si  fa  affidamento  per  la  terapia  alla  diagnosi  orientativa  citologica.    
Comunque,  secondo  le  linee  guida,  senza  la  diagnosi  istologica  di  linfoma  non  può  essere  attivato  
nessun  trattamento  terapeutico;  fanno  eccezione:  
o le   leucemie  (linfoblastiche)  acute,   in   cui   bisogna   agire   in   tempi   rapidi   con   la   somministrazione  
della  terapia;  
o quelle  condizioni  cliniche  in  cui  non  è  possibile  l’asportazione  linfonodale  completa;  ad  esem-­‐
pio  non  si  asporta  chirurgicamente  un  linfonodo  mediastinico  (situato  quindi  in  una  sede  pro-­‐
fonda   e   delicata)   in   un   paziente   anziano   con   comorbidità,   che   non   può   subire   un   intervento  
chirurgico;  
o i  linfomi   delle   sierose  o  che   coinvolgono   il   liquor;  sono  dei  linfomi  “liquidi”,  caratterizzati  da  
un  liquido  (liquor,  versamento  pleurico  o  ascitico)  in  cui  sono  contenute  le  cellule  linfomatose.  
In  questi  casi  ci  si  accontenta  o  è  sufficiente  la  diagnosi  con  citologia  agoaspirativa  e  la  tipizzazione  
delle  cellule.  
Esiste,  infine,  un  piccolo  gruppo  di  linfomi  caratterizzati  da  una  presentazione  leucemica  (10%  dei  
casi):  questi  tumori,  all’inizio,  non  formano  masse  solide  ma  invadono  il  midollo  osseo  e  si  portano  
nel  sangue  periferico.  In  questo  caso:  
o la  diagnosi  viene  fatta  su  sangue  periferico  (ed  eventualmente  midollare)  attraverso  lo  studio  
morfologico  delle   cellule   circolanti,   la   tipizzazione   con   citofluorimetria   e   l’analisi  citogenetica  
delle  aberrazioni  cromosomiche;  
o la  biopsia  ossea  è  mandatoria  allo  scopo  di  stadiare  la  malattia.  
Studiamo  nel  dettaglio  le  neoplasie  linfopoietiche.  
 

 
 CLASSIFICAZIONE  DELLE  NEOPLASIE  EMOLINFOPOIETICHE  
 
• Neoplasie  emopoietiche.  Sono  caratterizzate  da  un  aumento  in  periferia  di  una  cellula  del  sangue;  esse  sono:  
o la  leucemia  mieloide  acuta  (AML),  
o la  leucemia  mieloide  cronica  (CML):  è  una  leucemia  cronica  in  cui  c’è  un  marcato  aumento  dei  granulociti  
3
neutrofili,  quindi  di  cellule  mature,  che  raggiungono  valori  di  30.000-­‐40.000  (v.n.  <10.000/mm ).  Il  cromo-­‐
soma  Philadelphia  (traslocazione  9-­‐22)  è  il  marcatore  molecolare  di  questa  malattia:  si  ricerca,  quindi,  il  riar-­‐
rangiamento  Bcl-­‐Abr;  
o la  policitemia   vera:  è  una  leucemia  cronica  che  si  presenta  con  un  incremento  dell’emoglobina  che  com-­‐
porta   eritrocitosi   (aumento   dei   globuli   rossi;   i   valori   normali   di   emoglobina   sono   inferiori   a   16   g/dL   nel   san-­‐
gue   periferico)   in   assenza   di   cause   che   possano   aver   stimolato   l’iperproduzione   di   globuli   rossi.   Infatti  
l’eritrocitosi   può   essere   secondaria   (o   reattiva)   in   pazienti   con   problemi   respiratori,   come   risposta   alla   ridu-­‐
zione  di  ossigenazione  del  sangue;      
o la   trombocitemia  essenziale,   una   leucemia   cronica   che   si   presenta   con   aumento   persistente   delle   piastrine  
sopra   i   400.000,   in   assenza   di   patologie   concomitanti   come   carenza   di   ferro,   infezioni,   malattie   epatiche   (in  
questi  casi  “reattivi”,  si  parla  di  semplice  piastrinosi);  
o la  mielofibrosi   primaria   (in  passato,  chiamata  idiopatica):  malattia  che  si  presenta  con  anemia,  leucopenia  e  
piastrinopenia  (pancitopenia).  È  una  malattia  mieloproliferativa  in  cui  il  midollo  non  riesce  però  a  mandare  
in  circolo  le  cellule  che  produce:  infatti  le  cellule  ematiche  nel  sangue  periferico  risultano  ridotte.  Questo  è  
legato  alla  caratteristica  presenza  di  fibrosi  del  midollo,  che  non  è  però  presente  fin  dall’inizio  (quindi,  nelle  
prime  fasi  si  possono  osservare  dei  quadri  che  simulano  la  CML  o  la  trombocitemia  essenziale,  con  aumento  
di   globuli   bianchi   e   piastrine);   nel   tempo,   si   ha   la   deposizione   di   collagene   e   la   conseguente   fibrosi   fa   sì   che  
l’emopoiesi   si   sposti   nel   fegato   e   nella   milza:   per   questo   motivo   il   paziente   si   presenta   con   pancitopenia,  
epatomegalia  e  splenomegalia.      
I  marcatori  molecolari  di  queste  patologie  sono  i  seguenti:  
o la  CML  ha  il  marker  nel  riarrangiamento  Bcr-­‐Abl  (presente  quasi  nel  100%  dei  casi)  e  viene  trattata  con  Ima-­‐
tinib,  farmaco  anti-­‐c-­‐Kit  mirato  contro  la  cascata  enzimatica  che  viene  attivata  in  questa  neoplasia,  
o per   le   altre   tre   forme   croniche   (policitemia   vera,   trombocitemia   essenziale   e   mielofibrosi   primaria),   dette  
“Philadelphia  Negative”,  sono  stati  identificati  dei  marcatori  molecolari  che  però  sono  espressi  in  maniera  
variabile:  i  principali  sono  Jak2,  MPL  e  Calreticulina.  Per  questo  gruppo  di  patologie,  nei  casi  in  cui  sia  rilevi  
la  mutazione  di  Jak2,  si  hanno  a  disposizione  farmaci  anti-­‐Jak2  (Imatinib  non  funziona).    
• Linfomi:  
o linfomi  non  Hodgkin,  
§ linfomi  B  (90%),  
§ linfomi  T  (10%),  
§ linfomi  NK,  
o linfomi  Hodgkin:  rimane  un’entità  a  sé  stante  dal  punto  di  vista  classificativo  ma  in  realtà  è  un  linfoma  B  che  
non  esprime  gli  antigeni  principali  di  linea  T  o  B.  
 
 
   

 
 LINFOMI:  GENERALITA’  
 
 
ISTOLOGIA  DEL  LINFONODO  
 
Il  linfonodo  è  un  organo  linfatico  secondario  capsulato  formato  da:  
• una   corticale  esterna,   che   presenta   follicoli   (aree  B),  in  cui  possono  essere  presenti  i   centri  germi-­‐
nativi:  
o se   il   follicolo   presenta   un’area   circolare  
chiara   (centro   germinativo)   circondata   da  
una  corona  più  scura  (mantello),  prende  il  
nome  di  follicolo  secondario;  
o se  il  follicolo  non  presenta  il  centro  germi-­‐
nativo   ed   è   formato   solo   da   cellule   del  
mantello,   ovvero   appare   come   una   massa  
rotonda   scura   formata   da   piccoli   linfociti,  
prende  il  nome  di  follicolo  primario;  
• una   midollare,   i   cui   seni   linfatici   convergono  
verso  l’ilo,  
• una   zona   interposta,   detta   paracorticale   (area  
T),  che  si  estende  anche  tra  i  follicoli  della  corti-­‐
cale.  E’  la  zona  di  insorgenza  dei  linfomi  T  e  del  
linfoma  di  Hodgkin.  
Nel  linfonodo,  la  linfa  scorre  dai  vasi  linfatici  afferenti  a  quello  efferente  (che  origina  dall’ilo)  in  grandi  seni  
linfatici  con  endotelio  fenestrato  detti  sinusoidi,  che  rappresentano  la  sede  più  frequente  delle  metastasi  
linfonodali  dei  carcinomi.  I  linfomi  invece  nascono  o  nel  centro  germinativo  o  nella  zona  paracorticale.  
Nel  dettaglio  un  follicolo  secondario  è  formato,  dall’interno  verso  l’esterno  da:  
• il  centro  germinativo,  un’area  proliferante  costituita  prevalentemente  da  linfociti  B  e  da  un  numero  
minore  di  macrofagi,  cellule  dendritiche  e  linfociti  T.  La  sua  presenza  è  indicativa  del  fatto  che  è  sta-­‐
to   incontrato   un   antigene   che   ha   innescato   una   reazione   immunitaria.   Il   centro   germinativo   nor-­‐
malmente  è  polarizzato,  ovvero,  a  sua  volta,  è  formato  al  suo  interno  da:  
o una  zona   chiara   occupata  dai  centroblasti,  grandi  cellu-­‐
le   blastiche   con   nucleoli   visibili   che,   proliferando,   si  
spostano  nella  zona  scura  trasformandosi  in  centrociti,  
o una   zona   scura  adiacente,  costituita  da  centrociti  che,  
o   vanno   incontro   ad   apoptosi   per   mancata   acquisizione  
di  specificità,  o  si  portano  nella  zona  marginale,  prose-­‐
guendo  l’iter  differenziativo  in  senso  plasmacellulare,  
• la  zona   mantellare  (o  mantello),  più  scura,  formata  da  pic-­‐
coli  linfociti,  
• la  zona  marginale,  una  zona  chiara  circolare  esterna,  raramente  visibile  se  non  in  particolari  situa-­‐
zioni  in  cui  si  attiva  (è  più  facilmente  visibile  nella  milza).  
Quindi   la   cellula   naive   entra   nel   follicolo,   incontra   l’antigene,   si   attiva,   prolifera   come   centroblasto,   diventa  
centrocita  (cellula  matura),  e  o  muore  o  esce  nella  zona  marginale,  dove  diventa  linfocito  B  della  zona  mar-­‐
ginale  e  poi  plasmacellula.  

 
I  tre  linfomi  che  possono  originare  dal  follicolo  sono  morfologicamente  molto  simili:  hanno  tutti  e  tre  una  
forma  nodulare  e  tendono  a  crescere  alterando  la  normale  architettura  del  follicolo;  vengono  pertanto  di-­‐
stinti  per  mezzo  dello  studio  dell’immunofenotipo.  Infatti:  
• nei  linfomi   del   centro   germinativo  la  cellula   anomala  prolifera  in  maniera  disorganizzata  tendendo  
ad  annullare  il  mantello  e  la  zona  marginale;  
• la  cellula   neoplastica   del  linfoma  mantellare  tende  da  una  parte  ad  entrare  nel  centro  germinativo  
e  dall’altra  ad  uscire  nella  zona  marginale,  
• la  cellula  del  linfoma   della   zona   marginale  prolifera  sia  verso  il  centro  del  centro  germinativo  sia  
verso  l’esterno.  
 
CLASSIFICAZIONE  DEI  LINFOMI  
 
I  linfomi  possono  essere  classificati  secondo  molti  criteri.  
La  classificazione  dei  linfomi  si  basa,  innanzitutto,  sul  fenotipo  delle  cellule;  distinguiamo:  
• linfomi  B,  
• linfomi  T,  
• linfomi  NK2,  
• linfoma  di  Hodgkin:  è  un  linfoma  che  deriva  nel  99%  dei  casi  da  una  cellula  di  origine  B;  non  viene  
ancora  inserito  tra  i  linfomi  B  e  forma  una  categoria  a  parte  per  ragioni  storiche:  è  stata  il  primo  lin-­‐
foma   descritto,   gli   altri   linfomi   man   mano   scoperti   venivano   inclusi   nel   gruppo   di   linfomi   non  
Hodgkin.  In  passato  veniva  chiamato  malattia  (o  morbo)  di  Hodgkin  perché  non  era  ancora  stata  in-­‐
dividuata  l’origine  linfocitaria  del  tumore  e  si  pensava  che  derivasse  da  macrofagi  o  monociti.  
La  distinzione  tra  linfomi  Hodgkin  e  linfomi  non  Hodgkin  esisteva  in  passato,  quando  era  stata  individuata  
questa   categoria   di   linfoma   che   si   presentava   in   maniera   molto   diversa   dagli   altri;   oggi   questa   distinzione   è  
stata  superata  perché  esiste  il  linfoma  di  Hodgkin  e  tanti  tipi  di  linfomi  B  e  T-­‐NK.      
In  base  alla  sede  di  insorgenza,  si  distinguono  linfomi:      
• nodali   (60%),  che  originano  nei  linfonodi.  Si  manifestano  con  linfoadenopatia   singola,  multipla  (più  
linfonodi   ingrossati   nello   stesso   distretto)   o   pluridistrettuale   (ad   esempio,   con   coinvolgimento   di  
linfonodi  ascellari  e  viscerali).  
Possono  essere  interessati  linfonodi  sia  superficiali  (latero-­‐cervicali,  ascellari,  inguinali;  che  possono  
essere  asportati  più  facilmente  e  studiati  con  esame  istologico)  sia  profondi  (mediastinici,  toracici,  
addominali   profondi,   più   difficili   da   asportare:   pertanto   vengono   studiati   con   esame   citologico  
combinato  alla  citofluorimetria).  Il  linfoma  origina,  generalmente,  dalla  corticale  o  dai  follicoli;  
• extranodali  (30%),  che  insorgono  al   di   fuori   degli   organi   linfoidi.  Possono  presentare  problemati-­‐
che   di   diagnosi   differenziale   poiché   spesso   si   manifestano   come   masse   viscerali   a   livello  
dell’apparato  gastro-­‐intestinale,  della  cute,  del  polmone,  del  SNC,  delle  ghiandole  salivari  o  lacrima-­‐
li.  Quindi,  in  prima  istanza,  si  pensa  solitamente  a  tumori  primitivi  dell’organo  interessato  piuttosto  
che  a  un  linfoma;  
• leucemici  (10%):  non  si  manifestano  come  masse  o  con  linfoadenopatia,  ma  con  tantissime  cellule  
leucocitarie  in  circolo  nel  sangue  periferico,  quindi  con  un’alterazione  dell’emocromo.  

                                                                                                                       
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 Sebbene  i  linfociti  T  e  NK  siano  cellule  diverse,  i  linfomi  che  derivano  da  essi  possono  essere  inclusi  in  unico  gruppo  
perché  ci  sono  linfomi  T  che  esprimono  marcatori  delle  NK.  

 
Poiché  i  linfomi  sono  tutti  definiti  “maligni”  (non  esiste  per  i  linfomi  la  terminologia  “benigno”),  si  aggiunge,  
accanto  al  lemma  linfoma  maligno,  un  aggettivo  indicativo  di  quanto  la  malattia  sia  aggressiva.  Quindi,  in  
base  al  comportamento  clinico  (intimamente  connesso  con  la  prognosi),  i  linfomi  si  distinguono  in:    
• indolenti:  sono  linfomi  a  crescita  lenta  che  non  tendono  a  diffondere;  i  pazienti  hanno   una  soprav-­‐
vivenza   simile,   ma   leggermente   inferiore,   alla   popolazione   generale.   Talvolta   non   è   necessaria  
neanche  la  chemioterapia,  che  potrebbe  risultare  dannosa  per  via  degli  importanti  effetti  avversi;  
• aggressivi:  sono  linfomi  spesso  sintomatici,  che  si  manifestano  con  masse  a  rapida  crescita.  La  so-­‐
pravvivenza   è   dell’ordine   di   mesi,   se   non   viene   adottata   una   terapia   specifica   che   può   consistere   in  
chemioterapia,  trapianto  autologo  o  eterologo;  
• altamente   aggressivi:   sono   linfomi   a   rapida   crescita,   che   spesso   insorgono   nel   mediastino   o   nel  
SNC  causando  sindromi  mediastiniche  o  cerebrali  molto  gravi.  La  gravità  di  questi  linfomi  è  dovuta  
alla  loro  localizzazione  (ad  esempio,  un  linfoma  in  sede  mediastinica  a  contatto  con  i  vasi  può  esse-­‐
re   causa   di   gravi   fenomeni   trombotici).   La   diagnosi   deve   essere   effettuata   con   rapidità   perché  
l’inizio  della  terapia  scongiura  la  morte.  
Rientrano  in  questo  gruppo  le  Leucemie   Acute   Linfatiche  (LAL)  che,  se  non  trattate,  portano  a  mor-­‐
te  per  insufficienza  midollare.  
Le  leucemie  (ovvero  i  linfomi  a  manifestazione  leucemica)  si  dividono,  in  base  all’aspettativa  di  vita,  in:  
• acute:  sono  rapidamente  progressive,  per  l’elevata  capacità  di  replicazione,  e  pericolose  per  la  vita  
del  paziente:  senza  una  tempestiva  terapia  di  salvataggio  il  paziente  muore  in  pochi  mesi;  
• croniche:  proliferano  di  meno  e  si  manifestano  con  un  aumento  di  cellule  circolanti;  la  sopravviven-­‐
za  del  paziente  è  maggiore  (può  sopravvivere  anni).  
 
EPIDEMIOLOGIA  
 
• Da  un  punto  di  vista  epidemiologico,  i  linfomi  sono  in  costante  aumento,  anche  a  causa  di  un  aumento  
della  possibilità  di  diagnosticarli.  
• Possono  colpire  tutte  le  fasce  di  età  e  tutti  i  livelli  socio-­‐economici;  alcuni  soggetti  hanno  particolare  
predisposizione  nello  sviluppo  dei  linfomi  (immunodepressi).  
• La   mortalità   è   controllata   a   causa   delle   molteplici  opportunità  terapeutiche,   sempre   più   mirate   e   sar-­‐
toriali  (il  bersaglio  della  terapia  è  nella  maggior  parte  dei  casi  una  specifica  molecola  espressa  dal  tu-­‐
more).  
• In  Italia  ci  sono  40  nuovi  casi  l’anno  ogni  100.000  abitanti  (nelle  Marche  intorno  ai  600  casi  l’anno,  ad  
Ancona  circa  50).      
• I  linfomi,  spesso,  hanno  una  distribuzione  geografica  caratteristica:  
o il  linfoma  di  Burkitt  colpisce  i  bambini  africani;  
o il   linfoma   follicolare   e   il   linfoma   B   a   grandi   cellule   diffuso   sono   tipici   dell’Italia,   Europa   e   Nord  
America;  in  generale  il  90%  dei  linfomi  in  Occidente  è  di  origine  B,  
o il  linfoma  T/NK  del  rinofaringe  è  tipico  del  Sud-­‐Est  asiatico,  dei  Paesi  Caraibici  del  sud  America;  in  
generale,  i  linfomi  T  sono  molto  più  frequenti  in  queste  aree.  
Questa   differente   incidenza   è   legata   in   parte   a   fattori   genetici   ed   in   parte   all’ambiente   (es.   virus   più  
frequenti  in  alcune  aree).    
   
 
 

 
 PATOGENESI  
 
I  linfomi  sono  malattie  multifattoriali  in  cui  si  osserva  la  proliferazione  non  controllata  di  un  clone  aberran-­‐
te  di  linfociti;  giocano  un  ruolo  importante  nella  patogenesi:      
• traslocazioni   cromosomiche,   che   determinano   la   trascrizione   aberrante   di   un   oncogene   normal-­‐
mente   silente;   queste   anomalie   sono   marker   della   malattia   e   possono   essere   utilizzate   anche   a  
scopo  diagnostico.  
Le  traslocazioni  significative  sono  quelle  che  avvicinano  un  oncogene  al  gene  che  codifica  per  il  re-­‐
cettore   dell’antigene;  nei  linfomi  B,  ad  esempio,  l’oncogene  viene  traslocato  accanto  ai  geni  delle  
immunoglobuline  (che  sono  geni  ad  elevata  trascrizione)  e  ipertrascritto  anch’esso,  con  conseguen-­‐
te  acquisizione  di  un  vantaggio  proliferativo  da  parte  della  cellula;  
• condizioni  predisponenti:  una  categoria  maggiormente  predisposta  allo  sviluppo  di  linfomi  è  quella  
degli   immunodepressi,   ovvero   dei   pazienti   che   presentano   delle   anomalie   nel   sistema   immunitario  
che  possono  essere:    
o congenite  (questi  soggetti  possono  sviluppare  neoplasie  anche  precocemente);        
o acquisite,  secondarie  a:    
§ patologie   autoimmuni   (connettivi,   Hashimoto):   soggetti   con   un   controllo   alterato   delle  
popolazioni   linfocitarie,   possono   sviluppare   dei   cloni   che   danno   origine   a   processi   linfo-­‐
proliferativi  (un  linfoma  complica  la  malattia  infiammatoria  su  base  autoimmunitaria);  
§ uso  di  farmaci  citotossici  e  immunosoppressori;  
§ infezione  non  controllata  da  HIV  (i  linfomi  possono  complicare  il  decorso  della  malattia);  
§ trapianti  di  organo  solido:  le  terapie  immunosoppressive  a  cui  i  soggetti  trapiantati  sono  
sottoposti,   possono   far   emergere   dei   cloni   linfocitari   che   non   sono   più   sotto   il   controllo  
dell’immunità;  
§ età   avanzata:   in   età   senile   esiste   una   compromissione   della   funzionalità   del   sistema   im-­‐
munitario  tale  da  determinare  un  aumento  del  rischio  di  sviluppare  un  linfoma;  
• fattori   ambientali:   inquinamento   ambientale,   radiazioni   ionizzanti,   sostanze   chimiche   (benzene,  
pesticidi),  chemioterapici;  
• agenti  eziologici  infettivi  di  tipo  virale  e  batterico,  quali:    
o l’Helycobacter   pylori   è   l’agente   più   frequentemente   associato   all’insorgenza   del   linfoma   ga-­‐
strico  MALT;  l’infezione  causa  una  gastrite  cronica  che  può  esitare  nello  sviluppo,  nell’ambito  
della   popolazione   linfocitaria   che   reagisce   contro   gli   antigeni   batterici,   di   un   clone  neoplastico  
per   acquisizione   di   mutazioni.   Nella   prima   fase,   la   crescita   linfoide   indolente   è   ancora   dipen-­‐
dente   dalla   presenza   dell’Helycobacter:   pertanto,   se   si   eradica   in   questa   fase   l’infezione   con  
una  terapia  energica,  il  linfoma  può  regredire  in  una  buona  percentuale  dei  casi;  
o Chlamidya,  agente  batterico  diffuso  nelle  zone  di  campagna,  il  cui  serbatoio  è  rappresentato  
da  volatili,  come  uccellini  e  pappagallini.  Questo  patogeno  può  determinare  un’infezione  della  
congiuntiva   o   dei   polmoni;   l’infezione   non   trattata   può   portare   nel   tempo   all’insorgenza   di   lin-­‐
fomi  delle  ghiandole  lacrimali,  della  congiuntiva  e  del  polmone;  
o Borrelia  burgdorferi,  batterio  trasmesse  dalla  zecca.  Esiste  un’associazione  diretta  tra  infezio-­‐
ne   da   Borrelia   e   il  linfoma  cutaneo  MALT  (un   linfoma  della  zona  marginale).   Anche   in   questo  
caso,  il  linfoma  regredisce  curando  l’infezione;  
o EBV,  che  infetta  sia  i  linfociti  T  sia  quelli  B:  la  forma  acuta  dell’infezione  è  la  mononucleosi  in-­‐
fettiva.   Il   virus   ha   la   capacità   di   restare   latente   nelle   cellule   infettate   dopo   la   fase   acuta   e   di  
riattivarsi;  la  riattivazione  del  virus  nelle  cellule  B  è  responsabile  in  maniera  certa  di  alcuni  tipi  

 
 di   linfomi   in   pazienti   immunodepressi   (ad   esempio,   dei   linfomi   B   a   grandi   cellule  
dell’anziano).  In  questo  caso  una  terapia  che  riduce  l’attività  virale  ha  un  effetto  positivo  an-­‐
che  sulla  crescita  linfomatosa.  
C’è  anche  un’associazione  diretta  tra  EBV  e  linfoma  di  Burkitt:  nelle  cellule  linfomatose  dei  lin-­‐
fomi  di  Burkitt  dei  bambini  africani  si  individua  sempre  l’EBV  (nei  linfomi  di  Burkitt  diagnostica-­‐
ti  in  Italia  l’incidenza  del  EBV  è  invece  molto  più  bassa).  
Nel   linfoma  di  Hodgkin   l’importanza   di   EBV   non   è   ancora   chiara:   in   circa   la   metà   dei   casi   ci   so-­‐
no  le  cellule  EBV-­‐positive  ma  non  siamo  ancora  in  grado  di  capire  se  il  virus  sia  un   innocent  by-­‐
stander  (“spettatore  innocente”)  oppure  sia  implicato  direttamente  nella  patogenesi;  
o HIV  e,  più  in  generale,  i  retrovirus;  
o HHV-­‐8  o  virus   del   sarcoma   di   Kaposi   (KSV),   che  svolge  un  ruolo  importante  nei  soggetti  immu-­‐
nodepressi,  inquanto  può  infettare  le  cellule  endoteliali  e  dare  origine  al  Sarcoma   di   Kaposi  nei  
soggetti   HIV-­‐positivi   (è   un   sarcoma   vascolare   che   colpisce   la   cute).   Inoltre   tale   virus   è   stato   os-­‐
servato  anche  nei  linfomi  B  plasmoblastici.  
 
CLINICA  
 
Da  un  punto  di  vista  clinico  i  linfomi  possono  essere/manifestarsi  con:  
• asintomatici,  
• sintomi  costituzionali:  febbre  con  brivido  (serale),  sudorazione  notturna,  perdita  di  peso,  prurito,  
• linfoadenomegalia:  in  questo  caso  si  pensa  su-­‐
bito  alla  presenza  di  un  linfoma,  quando  però  la  
localizzazione  è  extranodale,  il  linfoma  è  alla  fi-­‐
ne  della  lista  delle  ipotesi  diagnostiche  e  la  con-­‐
ferma  arriva  solo  con  l’esame  istologico,  
• splenomegalia,   epatomegalia;   milza   e   fegato  
sono   sedi   frequentemente   interessate   dai   lin-­‐
fomi   nodali   e   devono   quindi   essere   indagati  
con  RM  o  TC,  
• lesioni  cutanee  (ulcere  o  noduli  tumorali),  
• masse,  per  esempio  nel  linfoma  di  Burkitt  sono  maxillo-­‐facciali,  renali,  a  livello  delle  gonadi.  
Prima  di  giungere  ad  una  diagnosi  anatomopatologica,  il  paziente  compie  un  percorso  clinico  che  prevede  
diversi  esami  strumentali,   quali:  RX  torace,  ecografia  delle  stazioni  linfonodali,  TC,  RM,  esami  endoscopi-­‐
ci.  Questi  esami  servono  anche  per  eseguire  la   stadiazione,  una  volta  che  è  stata  formulata  la  diagnosi.  Ul-­‐
timamente,  nei  linfomi  sta  acquisendo  importanza  sempre  maggiore  la  diagnosi  fatta  con  la  PET,  utilizzata  
soprattutto  nel  linfoma  di  Hodgkin.  
   
STADIAZIONE  
 
La  stadiazione  dei  linfomi  è  di  pertinenza  del  clinico  e  si  effettua  mediante  dati  clinici  e  strumentali.  In  base  
all’estensione  della  malattia  nei  linfonodi  e  nelle  sedi  extranodali,  i  linfomi  vengono  stadiati  in:    
• stadio  1:  malattia  limitata  ad  una  o  massimo  due  stazioni  linfonodali  contigue  dallo  stesso  lato  del  
diaframma  (es.  latero-­‐cervicale  e  sovraclaveare,  inguinale  e  iliaca);    
• stadio  2:  malattia  presente  in  più  di  due  stazioni  linfonodali  non  contigue  ma  dallo  stesso  lato  del  
diaframma  (ad  esempio:  latero-­‐cervicale  e  mediastinica);    

 
 • stadio  3:  malattia  che  si  estende  in  sede  sopra  e  sottodiaframmatica;  
• stadio  4:  interessamento  extralinfatico  (per  via  ematica)  di  fegato,  polmone  e/o  midollo  osseo  in-­‐
sieme  a  plurime  localizzazioni  linfonodali.    
Si  aggiunge  la  lettera  E  nei  primi  tre  stadi  in  caso  di  interessamento  extranodale  di  organi  infiltrati  per  via  
linfatica.  Si  aggiunge  la  lettera  S  in  caso  di  interessamento  della  milza.  

 
 
TERAPIA  
La   terapia   per   i   linfomi   prevede   generalmente   radio-­‐   e   chemioterapia;   solo   in   pochi   casi   extranodali   (cute,   tiroide,  
ghiandola  salivare)  è  indicato  il  trattamento  chirurgico,  che  diventa  diagnostico  e  curativo.      
Attualmente,  si  utilizzano  a  scopo  terapeutico  anche  anticorpi   monoclonali  contro  antigeni  espressi  dalle  cellule  lin-­‐
fomatose.  Questa  terapia  biologica,  tuttavia,  non  viene  applicata  in  prima  linea  ma  quando  vi  è  una  recidiva  o  in  segui-­‐
to  all’insuccesso  della  terapia  standard.  
Nella   diagnosi  istologica  anatomopatologica   deve   quindi   essere   specificato   se   il   tumore   esprime   o   meno   questi   mar-­‐
catori,  che  possono  essere  il  bersaglio  di  terapie  mirate  (fattori  predittivi  positivi).  
Il   primo   anticorpo   ad   essere   stato   utilizzato   è   Rituximab,   anticorpo   anti-­‐CD20   (marcatore   dei   linfociti   B);   recentemen-­‐
te   è   stato   introdotto   Brentuximab,   anticorpo   anti-­‐CD30,   a   cui   sono   fortemente   positive   le   cellule   del   linfoma   di  
Hodgkin  e  di  alcuni  linfomi  T.  
 
RECETTORI  ANTIGENICI  
La   capacità   dei   linfociti   di   riconoscere   un   antigene   mediante   uno   specifico   recettore   (per   poi   allestire   una   risposta  
immunitaria  contro  di  esso)  è  in  parte  conservata  dalle  cellule  linfomatose  che  esprimono  i   recettori   degli   antigeni,  
ovvero  il  TCR  (se  derivano  dai  linfociti  T)  o  l’immunoglobulina  di  superficie  (se  derivano  dal  linfocita  B).  
I  recettori  degli  antigeni  sono  molecole  proteiche  che  i  linfociti  assemblano  sulla  loro  membrana  citoplasmatica:  sono  
formati  da  una  parte  costante  e  da  una  parte  più  specifica,  in  cui  c’è  un  punto  proteico  con  una  determinata  confor-­‐
mazione  che  riconosce  specifici  antigeni.  
Questo  sistema  di  produzione  dei  recettori  per  l’antigene  si  realizza  prima  che  la  cellula  abbia  incontrato  l’antigene;  
quando  avviene  l’incontro,  si  ha  una  modifica  ulteriore  del  recettore:  dopo  questo  riarrangiamento  il  recettore  rimane  
stabile  e  la  cellula  si  definisce  in   fase   post-­‐antigenica.  Si  tratta  di  modificazioni  che  avvengono  a  livello  dei  geni  che  
codificano  per  le  proteine  del  recettore  antigenico.  
I  recettori  antigenici  sono:  
• le  immunoglobuline  di  tutte  le  classi  (IgA,  IgD,  IgE,  IgM,  IgG),  per  i  linfociti  B,  composte  da  catene  leggere  e  
catene  pesanti.  Le  catene  leggere  in  una  popolazione  linfocitaria  sono  in  parte  κ  (sono  quelle  più  espresse  la  
loro   sintesi   è   più   agevole)   e   in   parte   λ,   mente   la   catena   pesante   cambia   a   seconda   dello   stato   della   cellula  
(IgM  ed  IgD  sono  più  precoci,  IgG  sono  più  tardive,  IgA  sono  montate  da  cellule  nei  tessuti  extranodali  (tonsil-­‐
le,  intestino));  
• il  TCR,   per  le  cellule   T.   Il  TCR  è  un  eterodimero,  composto  nel  90%  dei  linfociti  T  da  una  catena  α  e  una  catena  
β,  mentre  nel  restante  10%  dei  linfociti  T  da  una  catena  γ  e  una  catena  δ.  Ciascuna  catena  è  formata  da  un  
dominio  Ig  variabile  (V),  un  dominio  Ig  costante,  una  regione  transmembrana  e  una  coda  citoplasmatica.  

 
 LINFOMI  B  
   
I  linfomi   B  rappresentano  il  90%   dei   linfomi  in  Italia;  per  definizione  derivano  dalle  cellule  B,  ovvero  possie-­‐
dono  i  marcatori  di  linea  B.  
Vengono  classificati  in  base  allo  stadio   differenziativo   della   cellula   B   normale  da  cui  derivano,  che  viene  in-­‐
dividuato  in  base  alla  morfologia,  all’espressione  di  marcatori  fenotipici,  alle  anomalie  citogenetiche  (tra-­‐
slocazioni  specifiche)  e  alla  presentazione  clinica.  Come  già  accennato,  possono  inoltre  essere  classificati  in  
indolenti,  aggressivi,  altamente  aggressivi  e  in  linfomi  nodali,  extranodali  o  leucemici.    
La  diagnosi,  quindi,  scaturisce  una  combinazione  di  dati  clinici,  morfologici,  fenotipici  e  molecolari.  

 
Studiamo  gli  stadi  di  differenziazione  della  cellula  B,  nominando,  ad  ogni  tappa,  il  corrispondente  linfoma.    
• Il   precursore  B  o   linfoblasto  B   origina   nel   midollo  (B   sta   per   bone   marrow)   e   rappresenta   la   cellula  
primordiale,  ovvero  la  cellula  staminale  molto  immatura  che  ha  ricevuto  il  commitment  per  diven-­‐
tare  linfocito:  rappresenta  quindi  la  riserva  di  tutti  i  linfociti  B.  È  una  cellula  dalle  spiccate  capacità  
proliferative.  La  quantità  di  precursori  normalmente  presente  nel  midollo  è  molto  bassa,  inferiore  
all’1%.  I  marcatori  dei  precursori  sono:  TdT,  CD10,  CD34,  catene  μ  intracitoplasmatiche.    
Dal  precursore  B  trae  origine  il  linfoma  linfoblastico  B  o  leucemia  acuta  linfoblastica  B,  caratte-­‐
rizzato  da  blasti  molto  proliferanti  che  esprimono  i  marcatori  sopraelencati.  
• Poi  il  precursore  matura  in  linfocita  B  naive  o  cellula  vergine:  è  una  cellula  silente  (inattiva)  che  at-­‐
tende  l'incontro  con  l'antigene;  essa  lascia  il  midollo  e  circola  nel  sangue  periferico,  nella  linfa,  negli  
organi  linfoidi  periferici,  nei  linfonodi,  nei  tessuti  extranodali.  Pur  essendo  “vicina”  nel  processo  dif-­‐
ferenziativo   al   precursore,   la   cellula   naive   se   ne   differenzia   molto   perché   prolifera   pochissimo.  
Morfologicamente,  è  una  cellula  piccola,  che  esprime  i  marcatori  CD5  (marker  delle  cellule  T),  CD23  
(marker  di  attivazione)  e  CD20  (mantenuto  finché  non  si  verifica  la  maturazione  in  plasmacellula).  
Il  linfoma  a  piccoli  linfociti  o  leucemia  linfatica  cronica  è  il  linfoma  della  cellula  naive  circolante:  
proprio  perché  la  cellula  circola,  si  tratta  spesso  di  un  linfoma  leucemico  formato  da  cellule  che  
non  proliferano  molto.  

 
 • Successivamente,  ovunque  ci  sia  tessuto  linfoide  formato,  quindi  nel  linfonodo  o  in  sede  extranoda-­‐
le   (per   esempio,   nel   MALT)   si   verifica   l'incontro   con   l'antigene,   che   induce   la   maturazione   di   più  
cellule   naive   silenti3  in   una   cellule   proliferanti:   vengono   poi   selezionati   i   linfociti   specifici   (che   di-­‐
ventano  immunocompetenti)  ed  eliminati  con  apoptosi  quelli  non  specifici.  
La  maturazione  può  quindi  avvenire:  
o nel  centro   germinativo  dei  follicoli:  è  più  specifica  e  più  duratura.  La  cellula  naive  entra  nel  fol-­‐
licolo  richiamata  dall’antigene  e  transita  nel  mantello,  dove  viene  persa  l’espressione  del  CD23  
e  diventa  cellula  mantellare  (CD5+  e  CD23-­‐).  
Dalla  cellula  del  mantello  origina  il  linfoma  mantellare.    
La  cellula  giunge  quindi  nel  centro  germinativo,  dove  incontra  l’antigene  e  diventa  blasto  folli-­‐
colare:  perde  il  CD5  e  acquisisce  marker  tipici  del  centro  germinativo  (Bcl-­‐6,  CD10).  
Dal  blasto  follicolare  deriva  il  linfoma  di  Burkitt.  
Il   blasto   follicolare   prolifera   molto   velocemente,   generando   dapprima   i   centroblasti   (cellule  
grandi  con  nucleoli)  e  poi  i  centrociti   (cellule  piccoli  con  il  nucleo  un  po'  indentato,  senza  nu-­‐
cleoli).  Nel  centro  germinativo,  i  linfociti  subiscono  delle  mutazioni  nei  geni  che  codificano  per  
il  recettore  per  l’antigene:  originano  così  tanti  linfociti  con  specificità  antigenica  molto  elevata.  
Mentre  si  sviluppano  i  centrociti,  il  sistema  immunitario  elimina  per  apoptosi  le  cellule  meno  
specifiche  per  l’antigene  presentato,  che  rappresentano  il  95%.  
Dalle  cellule  del  centro  germinativo  originano  il  linfoma  (centro)follicolare,  fatto  da  centro-­‐
blasti  e  centrociti,  e  il  linfoma  B  diffuso  a  grandi  cellule  CGB-­‐type,  fatto  solo  da  centroblasti.  
Le  cellule  selezionate  escono  dal  centro  germinativo  e  si  portano  nella   zona   marginale,   dove  
diventano  linfociti  B  della  zona  marginale  e  cominciano  a  produrre  immunoglobuline:  queste  
cellule  perdoni  i  marker  del  centro  germinativo  e  acquisiscono  MUM1.  
Dalla  cellula  della  zona  marginale  deriva  il  linfoma  della  zona  marginale.  
Infine  esse:  
§ se  esprimono  anche  MUM1  e  IRTA1  diventano  cellule  B  della  memoria,  
§ se  perdono   il   CD20  e  acquisiscono  MUM1  e  CD38  diventano  plasmacellule:  in  questo  caso  
producono   una   maggiore   quantità   di   immunoglobuline   e   si   localizzano   nei   linfonodi   o,   più  
frequentemente,  fanno  ritorno  al  midollo  osseo.  
Dalla  plasmacellula  origina  il  plasmocitoma,  che  quindi  si  manifesta  nella  maggior  parte  
dei  casi  come  un  tumore  a  localizzazione  ossea  (e  non  linfonodale).    
o al  di  fuori  del  centro  germinativo:  è  meno  specifica  e  meno  duratura.  In  sede  extra-­‐follicolare,  
a  livello  della  para-­‐corticale  del  linfonodo  o  del  MALT,  avviene  solitamente  la  reazione  immu-­‐
nitaria  primaria  veloce:  il  linfocita  B  naïve  incontra  l’antigene  trasformandosi  in  un  immuno-­‐
basto  B.  
Dall’immunoblasto  B  deriva  linfoma  B  a  grandi  cellule  ABC-­‐type.  
Poi  l’immunoblasto  B  si  trasforma  a  sua  volta  in  un  linfocito  plasmacitoide  IgM-­‐secernente  a  
breve  emivita  che  produce  immunoglobuline  e  viene  immesso  in  circolo  (e  poi  muore).  
Dal   linfocita   plasmacitoide   deriva   il   linfoma  linfoplasmocitico,   che   spesso   viene   diagnostica-­‐
to  all’interno  del  midollo  e  si  presenta  con  una  gammopatia  monoclonale.  
   

                                                                                                                       
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 Infatti  un  antigene  è  in  grado  di  attivare  linfociti  che  esprimono  recettori  aventi  specificità  antigeniche  anche  molto  
diverse  tra  di  loro.  

 
 CLASSIFICAZIONE  DEI  LINFOMI  B  
 
La   prima   grande   distinzione   è   tra   i   linfomi   derivanti   dai  precursori  B  e   quelli   derivanti   dalle  cellule  periferi-­‐
che.    
• Linfomi  di  derivazione  dai  precursori  B  
o Leucemia  acuta  linfoblastica  o  linfoma  linfoblastico  B    
• Linfomi  periferici  B  (più  frequenti)  o  neoplasie  a  cellule  B  mature  
o Leucemia  linfatica  cronica  (LLC)  o  linfoma  a  piccoli  linfociti  
o Leucemia   prolinfocitica.   E’   una   malattia   estremamente   rara   che   origina   dai   pro-­‐linfociti,   che  
sono  cellule  blastiche  che  si  formano  nel  contesto  della  LLC.  Come  vedremo,  la  LLC  è  formata  
da  piccoli  linfociti  e  da  linfociti  più  grandi  (prolinfociti)  che  tendono   a  formare  piccoli  noduli  di  
accrescimento:   se   i   prolinfociti   sono   più   del   50%   di   tutte   le   cellule   linfomatose   si   fa   diagnosi   di  
leucemia  prolinfocitica,  che  è  più  aggressiva.  
o Leucemia  a  cellule  capellute  (a  tricoleucociti)  
o Linfoma  marginale,  che  presenta  almeno  tre  sottotipi  (differenti  per  decorso  e  prognosi):  
§ splenico  
§ nodale  
§ extranodale  (o  MALT)  
o Linfoma  (centro)follicolare    
o Linfoma  mantellare    
o Linfoma  diffuso  a  grandi  cellule      
o Linfoma  di  Burkitt    
o Linfoma  linfoplasmacitico  (della  zona  paracorticale)    
o Plasmocitoma    
 
Nella   nostra   popolazione,   il   50%   dei   linfomi   (B   e   T)   è   rappresentato   dal   linfoma   follicolare   e   dal   linfoma   dif-­‐
fuso  a  grandi  cellule.  
 

 
 1.  LEUCEMIA  ACUTA  LINFOBLASTICA  O  LINFOMA  LINFOBLASTICO  B  
 
• La  leucemia  acuta  linfoblastica  B  è  una  malattia  linfopoietica  che  origina  dal  precursore  B,  meno  co-­‐
mune  della  corrispettiva  forma  che  origina  dal  precursore  T.  
• E’  una  malattia  molto  aggressiva  che  colpisce  soprattutto  i  bambini  (in  cui  c’è  una  maggiore  attività  dei  
linfoblasti  precursori).  
• E’  formata  da  linfociti  indifferenziati  e  molto  immaturi,  che  esprimono  il  Tdt4,  e  altri  marcatori  B5  co-­‐
me  CD19,  CD79a,  CD20  (spesso  negativo),  PAX5,  CD10  (espresso  nelle  fasi  intermedie)  e  CD22;  spesso  
non  esprime  le  Ig  di  superficie  o  citoplasmatiche.  Il  riscontro  di  una  grande  espressione  di  questi  mar-­‐
catori  porta  a  diagnosi  certa.  
• Può  presentarsi:  
o come  una  leucemia  (leucemia  acuta  linfoblastica),  ovvero  con  una  importante  leucocitosi  (dovu-­‐
ta  all’aumento  di  linfoblasti  in  circolo),  a  volte  accompagnata  da  linfoadenomegalia,  e  con  blasti  
nel  midollo  osseo  superiori  al  cut-­‐off  del  25%,    
o come   una   malattia   nodale   (linfoma   linfoblastico),   con   linfoadenomegalia   senza   coinvolgimento  
del  sangue  periferico,  e  con  una  concentrazione  di  blasti,  a  livello  del  midollo,  inferiore  al  25%.  
In  sintesi,  la  conta  dei  linfoblasti  nel  midollo  permette  di  distinguere  queste  due  varianti.  
• Si  può  localizzare  quindi:  
o nel  sangue  periferico  (leucocitosi,  linfocitosi,  blastosi),  midollo,  tessuti  linfonodali;  
o nel   SNC,   milza,   fegato,   testicoli,   cute,   tessuti   molli.   Il   SNC   e   il   testicolo   vengono   anche   detti   organi  
santuario  perché  la  chemioterapia  vi  arriva  difficilmente,  in  caso  di  localizzazione  in  queste  sedi.  
o nel  mediastino  (raramente  nella  forma  B;  questa  sede  è  più  frequente  nelle  leucemie  acute  linfo-­‐
blastiche  a  fenotipo  T  poiché  i  linfociti  T  stanno  nel  timo).    
• I  sintomi  possono  essere  raggruppati  in  tre  classi;  si  osservano:  
o astenia,   infezioni   ed   emorragie,  determinate  rispettivamente  da  anemia,   granulocitopenia   e   pia-­‐
strinopenia:   è   il   quadro   clinico   della   insufficienza   midollare   causato   dalla   crescita   dei   cloni   nel  
midollo  a  discapito  della  normale  emopoiesi  che  viene  soppressa;  
o spleno-­‐epatomegalia,  linfoadenomegalie  spesso  simmetriche  (superficiali  e  profonde),  reperto  di  
masse:  questi  segni  sono  dovuto  all’infiltrazione  e  colonizzazione  di  organi  linfoidi  e  non  linfoidi,  
o febbricola  o  febbre,  dolori  ossei,  muscolari  ed  articolari,  sudorazione  profusa:  sono  segni  e  sin-­‐
tomi  causati  dalla  liberazione  di  linfochine  e  mediatori  dell’infiammazione  da  parte  delle  cellule  
leucemiche.  

                                                                                                                       
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 Il  Tdt  è  un  enzima  impiegato  dalla  cellula  nella  replicazione  del  DNA,  serve  ad  aggiungere  basi  nucleotidiche  alla  ca-­‐
tena  di  DNA  in  formazione;  è  molto  espresso  nelle  cellule  in  rapida  proliferazione  (precursori)  e  viene  perso  precoce-­‐
mente,  quando  il  riarrangiamento  è  terminato  (in  fase  preliminare).  Quindi  non  è  espresso  dai  linfociti  periferici.  
5
 CD20,  CD79A  e  PAX5  sono  tutti  marcatori  testabili  su  tessuto.  
• CD20  è  un  marcatore  di  membrana  espresso  in  tutti  i  linfociti  B  tranne  che  a  livello  dei  precursori  e  delle  pla-­‐
smacellule.  Quindi  tale  antigene  è  spesso  negativo  nella  leucemia  linfoblastica  acuta  B,  in  quanto  è  un  antigene  
espresso  quando  la  cellula  sta  lasciando  lo  stadio  di  precursore;  è  legato  all’espressione  di  immunoglobuline.  
• CD79a  è  un  marcatore  citoplasmatico,  positivo  in  tutti  i  linfociti  B  ed  anche  nelle  plasmacellule.  
• PAX5  è  un  marcatore  nucleare,  presente  in  tutta  la  linea  B,  tranne  che  nella  plasmacellula  (quindi,  serve  come  
marcatore  di  linea  linfoide  B)  
• CD19  è  in  tutti  gli  B  ma  difficilmente  utilizzabile  per  i  tessuti,  viene  usato  soprattutto  negli  esami  in  citofluori-­‐
metria.  
• Il  CD10  (una  volta  detto  antigene  CALLA)  è  molto  espresso  in  questo  tipo  di  linfomi.  Sulla  superficie  di  queste  
cellule  spesso  le  Ig  non  sono  presenti  o  se  presenti  le  troviamo  nel  plasma  come  IgM.  

 
 • Da   un   punto   di   vista   prognostico,   si   osserva   una   buona   risposta   ai   farmaci,   soprattutto   nei  bambini;  
negli  invece  adulti  la  prognosi  è  peggiore  (nel  dettaglio,  si  assiste  alla  remissione  completa  in  più  del  
95%   dei   bambini   e   nel   60-­‐80%   degli   adulti;   la   guarigione   si   realizza   nell’80%   dei   bambini   e   in   meno   del  
50%  degli  adulti).  
I  fattori  prognostici  sfavorevoli  sono  età  inferiore  ad  1  anno  o  età  molto  avanzata,  alti  livelli  di  leuco-­‐
citi,   lenta   risposta   alla   terapia,  malattia  minima  residua,  interessamento  del  SNC,  fattori  genetici,   tan-­‐
to  significativi  da  essere  stati  inclusi  nella  nuova  classificazione  WHO.  
I  fattori  genetici  sfavorevoli  sono:  
o la  traslocazione  t(9;22);  è  la  stessa  della  LMC:  si  ha  riarrangiamento  tra  i  geni  BCR-­‐ABL.  E’  impor-­‐
tante  individuarla  perché  può  essere  trattata  con  inibitori  delle  tirosinchinasi  (Imatinib).  Pur  aven-­‐
do  una  terapia  ad  hoc,  ha  una  prognosi  sfavorevole  (sono  più  interessati  gli  adulti  dei  bambini);  
o la  traslocazione  del  cromosoma  11,  con  riarrangiamento  del  gene  KMT2A  (MLL).  Interessa  spesso  
bambini  al  di  sotto  di  un  anno;  
o l’ipoploidia  (meno  di  46  cromosomi).  
Invece,  i  fattori  genetici  associati  a  prognosi  favorevole  sono  invece:    
o la  traslocazione  t(12;21),  che  coinvolge  i  geni  ETV6  e  RUNX1  ed  è  associata  a  una  prognosi  molto  
favorevole  e  alla  guarigione  in  più  del  90%  dei  bambini,  
o l’iperploidia  (con  più  di  50  cromosomi,  in  genere  non  supera  mai  i  66),  associata  a  una  prognosi  
molto  favorevole.    
 
DIAGNOSI  
La  diagnosi  può  essere  fatta:  
• nella  forma  leucemica  su  campioni  di  sangue  periferico  e  midollare,  che  vengono  studiati  con  mor-­‐
fologia,  citogenetica  e  citofluorimetria.  Viene  poi  sempre  fatta  la  BOM  di  conferma;  
• nella  forma  linfomatosa  (quindi  se  non  ci  sono  cellule  neoplastiche  nel  sangue  periferico)  si  effettua  
l’esame  istologico  del  linfonodo  megalico  (morfologico  e  immunoistochimico)  e  la  BOM.  
Da  un  punto  di  vista  morfologico  nel  midollo  e  in  circolo  si  osservano:  
• cellule  di  piccole  dimensioni6,  monomorfe,  con  poco  citoplasma,  formate  quasi  esclusivamente  da  
nucleo,  con  cromatina   particolarmente   fine   (a   vetro   smerigliato,   tipo   sale   e   pepe),   nucleoli   multi-­‐
pli  e  piccoli;  queste  cellule  presentano  positività  a  tutti  i  marcatori  sopraelencati.  
Si  può  osservare  per  esempio:  
o positività   immunoistochimica   al   Tdt   e   al   CD34,   marker   precoci   di   immaturità   che   tuttavia   da   soli   non  
consentono  al  patologo  di  differenziare  una  leucemia  acuta  linfoide  da  una  mieloide  (occorrerebbe,  so-­‐
prattutto   nel   midollo,   anche   mettere   in   evidenza   con   la   colorazione   per   la   mieloperossidasi   le   cellule  
midollari  mieloidi,  che  sono  pochissime  perché  il  midollo  è  sostituito),  
o positività  istochimica  al  PAS,  che  colora  sia  il  glicogeno  sia  le  sostanze  mucose;  
• un   aspetto   “a   cielo   stellato”,   ovvero   un   campo   tutto   blu   (il  
cielo)  con  aree  chiare  (le  stelle):  gli  elementi  linfoidi  neoplasti-­‐
ci,   piccoli   e   addossati,   conferiscono   il   colore   blu,   le   stelle   sono  
i   macrofagi   molto   grandi   con   all’interno   cellule   fagocitate.  
Questo  pattern  si  riscontra  nel  linfoma  linfoblastico  e  nel  lin-­‐
foma  diffuso  a  grandi  cellule,  quindi  nei  linfomi  aggressivi.      
                                                                                                                       
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 Nello   studio   morfologico   delle   malattie   emolinfopoietiche,   la   cellula   viene   definita   di   piccole   dimensioni   se   parago-­‐
nabile   al   GR;   di   medie   dimensioni   se   è   paragonabile   al   nucleo   di   un   macrofago   o   di   una   cellule   endoteliale;   di   grandi  
dimensioni  se  superiore  al  nucleo  di  un  macrofago  o  di  una  cellule  endoteliale.  

 
 2.  LEUCEMIA  LINFATICA  CRONICA  (LLC)  O  LINFOMA  A  PICCOLI  LINFOCITI  B  
 
• La  leucemia  linfatica  cronica  è  una  malattia  linfoproliferativa  che  deriva  dalla  cellula  B  naive.  
• E’  una  malattia  indolente,  che  insorge  più  spesso  negli  anziani  con  un  rapporto  M:F  pari  a  2:1.  
• E’  formata  da  cellule  neoplastiche  che  esprimono  il  CD20  (linfociti  maturi),  il  CD5  (marker  normalmen-­‐
te   espresso   dai   linfociti   T   ma   anche   da   un   piccolo   gruppo   di   linfociti   B   circolanti),  CD23   (marker   di   atti-­‐
vazione).  
• La  differenza  tra  leucemia  linfatica  cronica  e  linfoma  a  piccoli  linfociti  B  è  soltanto   clinica,  a  seconda  
che  la  neoplasia  si  presenti  prevalentemente  con  coinvolgimento  del  sangue  periferico  (leucemia   linfa-­‐
tica   cronica)  o  come  tumore  solido  (linfoma   a   piccoli   linfociti   B).  Dal  punto  di  vista  morfologico,  le  due  
forme  sono  indistinguibili.  
 
CLINICA  
• La  patologia  si  manifesta  con  una  notevole  linfocitosi  (oltre  i  5000/mm3),  e/o  con  l’ingrandimento   di  
linfonodi,  milza  e  anello  di  Waldayer.  
• È  possibile  che  la  mattia  esordisca  con  una  citopenia  autoimmune,  infatti  le  cellule  linfomatose  sono  
in   grado   di   produrre   autoanticorpi   IgM   che   possono   essere   causa   di   anemia   emolitica   autoimmune  
e/o  di  piastrinopenia  autoimmune.  Pertanto  nei  casi  di  anemia  e  piastrinopenia  autoimmune  si  studia  
anche  il  midollo  osseo  per  escludere  un  linfoma  indolente.  
• Sempre   a   causa   del   fatto   che   questo   tumore   può   presentare   una   differenziazione   in   senso   immuno-­‐
secernente,   pur   mantenendo   le   caratteristiche   fenotipiche   e   morfologiche   di   LLC,   mel   10%   dei   casi  
esordisce   con   una   gammopatia   IgM   (evidenziabile   con   il   riscontro   di   una   componente   monoclonale  
all’elettroforesi).  
• Nel  5%  dei  casi  si  verifica  la  progressione;  la  malattia  può  evolvere:  
o nella  sindrome  di  Richter,  che  si  manifesta  con  febbre,  calo  ponderale,  sudorazione,  linfoadeno-­‐
patia,   epatosplenomegalia,   sviluppo   improvviso   di   masse   bulky;   in   questo   caso   la   LLC   da   una   neo-­‐
plasia   a   piccoli   linfociti   evolve  in  una   neoplasia   a   grandi   cellule   proliferanti,   come   un   linfoma   a  
grandi  cellule  molto  aggressivo;  
o per   mezzo   di   una   progressione  prolinfocitoide   nella   leucemia  prolinfocitica,   se   c’è   una   leucemiz-­‐
zazione  massiva  a  prolinfociti,  ovvero  se  si  osserva  un  aumento  in  numero  dei  prolinfociti,  cellule  
un  po’  più  grandi  dei  linfociti  di  solito  presenti  nella  LLC  in  piccole  quantità.  
 
PROGNOSI  
La  malattia  è  indolente  e  la  mediana  della  sopravvivenza  è  nell’ordine  di  10  anni.  
Tra  i  fattori  prognostici  sfavorevoli  ricordiamo:  
• l’assenza   di   mutazioni   somatiche   al   gene   IgVH,  che  codifica  per  le  catene  pesanti  delle  Ig.  Infatti  
nella  cellule  linfomatosa  della  LLC  tale  gene  può  essere:  
o mutato  (50%),  se  è  stato  incontrato  l’antigene  e  riarrangiato  il  gene;  in  questo  caso  le  cellule  
mostrano  una  scarsa  risposta  agli  stimoli  proliferativi,  
o non   mutato  (50%),  se  l’incontro  con  l’antigene  non  è  avvenuto  e,  di  conseguenza,  neanche  il  
riarrangiamento;  queste  cellule  hanno  un’attività  proliferativa  più  spiccata.  
Quindi  le  forme  non  mutate  tendono  ad  avere  un  decorso  clinico  più  aggressivo,  
• l’espressione  di  CD38,  
 

 
 • la  mutazione  p53  (sul  cromosoma  17),  
• altri  (espressione  di  Zap70,  delezione  11q  e  17p,  presenza  di  un  cariotipo  complesso).  
Tra  i  fattori  prognostici  favorevoli  ricordiamo  la  trisomia  del  13.  
 
DIAGNOSI  
• L’iter   diagnostico   prevede   lo   studio   morfologico   e   immunofenotipico   del   sangue   periferico,   e,   indi-­‐
spensabile  per  la  diagnosi  in  caso  di  sospetto  diagnostico,  la  BOM.  
• La  biopsia   del   linfonodo  è  aggiuntiva  e  importante  in  assenza  di  interessamento  leucemico  o  midollare  
(forme  linfomatose),  o  se  nel  decorso  della  malattia  si  osserva  una  linfoadenomegalia  che  fa  venire  il  
sospetto  di  progressione  clinica  (se  la  linfoadenomegalia  è  superficiale  il  chirurgo  toglie  il  linfonodo,  se  
è  profonda  si  evita  l’intervento  chirurgico  e  si  ricorre  all’agobiopsia).  
• La  concentrazione   di   linfociti   circolanti  nel  sangue  periferico  è  il  criterio  su  cui  si  basa  la  distinzione  tra  
la  forma  ad  espressione  leucemica  e  quella  ad  espressione  linfomatosa:  
o per   porre   diagnosi   di   leucemia   linfatica   cronica   è   necessario   dimostrare   attraverso   l’immuno-­‐
fenotipizzazione  la  presenza  di  almeno  5000  linfociti/mm3  con  caratteristiche  monoclonali;  
o per   confermare   la   diagnosi   di   linfoma  a  piccoli  linfociti  è  richiesta  la  valutazione  istologica  (mor-­‐
fologica  e  immunoistochimica)  di  una  biopsia  escissionale  o  incisionale  di  un  linfonodo   sospetto,  e  
la  dimostrazione  che  nel  sangue  periferico  i  linfociti  monoclonali  non  siano  superiori  ai  5000/mm3.  
• All’esame  istologico  del  midollo  l’architettura  linfonodale  appare   diffusamente   sovvertita   da   un   infil-­‐
trato  diffuso,  composto  prevalentemente  da  piccoli  linfociti  (con  nuclei  tondi  o  leggermente  irregolari,  
cromatina  addensata  e  scarso  citoplasma)  e  da  piccole  nodularità  definite  centro  di  accrescimento  (più  
chiare):  nel  dettaglio,  sono  dei   noduli   centrolacunari   (situati  al  centro   delle   lacune  midollari)  con   un  
aspetto  pseudo-­‐follicolare  (nell’85%  dei  casi),  formati  da:  
o una  zona  periferica  contenente  piccoli  linfociti  neoplastici,  
o una  zona   centrale,  più  chiara,  definita  centro   di  accrescimento,  in  mezzo  alla  quale  vi  sono  prolin-­‐
fociti,   cellule   più   grandi   con   nucleolo   centrale   (la   cui   prevalenza   è   indicativa   della   progressione  
prolinfocitoide  della  malattia)  o  para-­‐immunoblasti  (la  cui  prevalenza  è  indicativa  della  progres-­‐
sione  verso  la  sindrome  di  Richter).  
• In  generale  in  caso  di  sospetta  progressione,  che  si  può  manifestare  con  sintomi  e/o  con  masse  a  rapi-­‐
da   crescita   (nodali   e/o   extranodali),   si   effettua   la   BOM   e   il   campionamento   di   queste   masse:   nella  
maggior  parte  dei  casi  nel  midollo  la  malattia  è  ancora  un  linfoma  indolente  a  piccoli  linfociti  e  nella  
massa  è  un  linfoma  a  grandi  cellule  aggressive.  
• L’agobiopsia  è  molto  utile  nel  follow-­‐up  fatto  dopo  la  diagnosi  istologica.  
 

   

 
 3.  LEUCEMIA  A  CELLULE  CAPELLUTE  (HAIRY  CELL  LEUKEMIA)  
 
• La   leucemia  a  cellule  capellute   è   una   malattia   linfoproliferativa   che   origina   da   una   cellula  B  della  me-­‐
moria  post-­‐centro   germinativo,  localizzata  a  livello  splenico  o  midollare,  che  non  ha  ancora  subito  la  
maturazione  terminale  in  plasmacellula.  
• E’  una  malattia  indolente  che  colpisce  gli  adulti  (età  media:  50  anni).  
• Da  un  punto  di  vista  fenotipico   le  cellula  tumorale  esprime:  CD20,   CD103,   CD25,   Annessina   A1   (non  
espresso   dal   linfoma   marginale   splenico   con   cui   va   in   diagnosi   differenziale),   CD11c   (marker   monocita-­‐
rio),  CD123,  Ciclina  D1  (BCL-­‐1,  in  modo  molto  debole;  è  il  marker  del  linfoma  mantellare),  DBA44  (mol-­‐
to  usato  in  passato),  e  presenta  positività  per  la  fosfatasi  alcalina  tartaro-­‐resistente  (nel  citoplasma  è  
contenuto  l’isoenzima  5  della  fosfatasi  acida,  che  resiste  alla  decolorazione  operata  dall’acido  tartari-­‐
co).  
La  cellula  presenta,  inoltre,  nel  100%  dei  casi  la  mutazione   di  BRAF  V600E  (presente  anche  in  alcuni  
melanomi),  importante  ai  fini  diagnostici  per  la  diagnosi  differenziale  e  non  a  fini  terapeutici  (il  farma-­‐
co  anti-­‐BRAF  non  è  indicato  perché  la  malattia  è  comunque  trattabile  con  altri  farmaci  efficaci).  
• E’  una  malattia  caratterizzata  da  una  triade  clinica:  
o fibrosi  midollare,   causata   dalla   stimolazione   della   deposizione   di   collagene   e   che   si   rende   eviden-­‐
te   clinicamente   attraverso   impossibilità   di   aspirare   cellule   con   l’agoaspirato   midollare   (punctio  
sicca),  
o conseguente   pancitopenia,   ovvero   anemia,   piastrinopenia   e   leucopenia,   dovute   al   fatto   che   dimi-­‐
nuisce  l’immissione  in  circolo  di  cellule  mature  dal  midollo  fibrotico,  
o notevole   splenomegalia   (presente   anche   in   altri   linfomi   e   altre   malattie   ematologiche   come   la  
mielofibrosi  idiopatica  o  la  leucemia  mielomonocitica  cronica).  
• La  prognosi  è  buona.  La  leucemia  a  cellule  capellute  risponde  molto  bene  alla  terapia  medica,  tanto  
che   il   più   delle   volte,   si   assiste   alla   remissione   completa.   Non   esiste   la   possibilità   di   progressione   in  
forme  di  alto  grado.  In  passato  veniva  trattata  con  la  splenectomia;  oggi  la  chemioterapia  è  sufficiente.  
 
ITER  DIAGNOSTICO  
• Al   clinico   viene   il   sospetto   diagnostico   partendo   dalla   triade:   splenomegalia,   pancitopenia   e   punctio  
sicca.  
• La  diagnosi  di  leucemia  a  cellule  capellute  viene  però  fatta  dall’anatomopatologo  su  BOM   ed  è  emi-­‐
nentemente   istologica;   poiché   le   cellule   neoplastiche   in   circolo   sono   poche,   l’esame   citologico   del  
sangue   periferico   può  essere  indicativo  ma  non  è  esaustivo  ai  fini  diagnostici:  tali  cellule  infatti  sono  
localizzate   o   tutte   nella   milza   o   tutte   nel   midollo   (che   va   studiato   però   con   la   BOM;   non   può   essere  
studiato  con  l’agoaspirato  midollare  a  causa  della  punctio  sicca).  
• Se   presenti   in   circolo,   lo   striscio  di  sangue  periferico   met-­‐
te   in   evidenza   cellule   “capellute”   provviste   di   un   nucleo  
reniforme   con   cromatina   a   zolle   e   reticolare,   di   un   cito-­‐
plasma   abbondante,   lievemente   basofilo,   generalmente  
privo  di  granuli  e  dotato  di  fini  propaggini   filamentose  che  
si  dispongono  in  maniera  circonferenziale  (come  dei  capel-­‐
li).  La  presenza  dei  prolungamenti  è  verosimilmente  legata  
alla  capacità  di  queste  cellule,  localizzate  nella  milza  e  nel  
midollo,  di  interagire  con  il  microambiente.  

 
 • La  diagnosi  su  BOM  è  composita  e  prevede  l’integrazione  di  dati  morfologici  e  immunoistochimici:  si  
osserva  nel  midollo:  
o un  infiltrato  interstiziale  diffuso,  ovvero  che  sostituisce  il  midollo  in  maniera  diffusa  senza  forma-­‐
re  noduli,  definito  “a   uovo   fritto”,  quindi  formato  da  cellule  con  citoplasma  ampio,  chiaro  e  nu-­‐
cleo  centrale,  
o la  fibrosi,  ovvero  l’ispessimento  delle  fibre  connettivali  reticolari  che  formano  una  rete  (normal-­‐
mente  la  rete  non  è  visibile  ed  esse  appaiono  spezzettate),  evidenziabile  alla  colorazione  Gomori.  

 
L’immunoistochimica   mette   in   evidenza   gli   antigeni   caratteristici   espressi   dalle   cellule   tumorali.   Nei  
casi  sospetti,  soprattutto  quando  vi  è  la  presenza  di  antigeni  normalmente  non  espressi,  come  CD10  
(nel  5%  dei  casi;  è  più  caratteristico  della  LAL  o  del  linfoma  follicolare)  o  CD23,  si  può  usare  la  citofluo-­‐
rimetria,  che  testa  un  pannello  ampio  di  antigeni  (per  esempio  è  espressa  anche  la  BCL-­‐2,  ma  non  è  
specifica).  
• Va   in   diagnosi   differenziale   con   il   linfoma   marginale   splenico,   che   però,   per   esempio,   non   esprime  
l’annessina-­‐1.  
   

 
 4.  LINFOMA  MARGINALE  SPLENICO  
 
• Il   linfoma   marginale   splenico   è   una   malattia   linfopoietica   che   origina   da   una   cellula   della   memoria  
post-­‐centro  germinativo,  localizzata  nella  zona  marginale  della  polpa  bianca  della  milza.  
• È  un  linfoma  indolente  che  colpisce  adulti  con  età  superiore  a  50  anni  (in  genere  soggetti  anziani);    
• La   cellula   tumorale   è,   generalmente,   negativa   per   i   marcatori   della   leucemia   a   cellule   capellute  
(CD11c-­‐,  CD103-­‐,  CD25-­‐,  CD123-­‐,  Ciclina  D1-­‐,  Annessina  A1-­‐;  la  mutazione  BRAF  non  è  mai  presente),  
della  LLC   (CD23-­‐,   CD5-­‐),   del  linfoma  mantellare  e  del  linfoma  follicolare.   Spesso   esprime   IgM  e  IgD  e  
CD207.   Quindi  lo  studio  dell’immunofenotipo  avviene  soprattutto  per   esclusione  che  non  per  la  pre-­‐
senza  di  un  fenotipo  positivo.  
• Clinicamente  si  presenta  con  splenomegalia   marcata   e   linfocitosi   cospicua  (come  se  fosse  una  LLC  con  
splenomegalia);   di   solito   alla   TC,   non   si   osserva   ingrossamento   dei   linfonodi,   se   non   di   quelli   peri-­‐
splenici.  
• La  sopravvivenza  è  molto  buona  tuttavia,  c’è  la  possibilità   di   progressione   morfologica  nel  10%  dei  ca-­‐
si.  
 
DIAGNOSI  
• Il   sospetto   diagnostico   sorge   a   partire   dalla   clinica   e   dallo   studio   citologico   dello   striscio  di  sangue  pe-­‐
riferico.  La  diagnosi  definitiva  è  tuttavia  istologica,  posta  generalmente  su  un  campione  di  tessuto  ot-­‐
tenuto   da   biopsia   osteomidollare.   Talvolta,   il   patologo   può   condurre   diagnosi   direttamente   su   un  
campione   esito   di   splenectomia,   effettuata   in   via   profilattica   nel   caso   in   cui   la   splenomegalia   è   così  
marcata  da  poter  comportare  il  rischio  di  rottura,  oppure  quando  lo  studio  del  sangue  periferico  e  del  
midollo  non  è  risultato  dirimente.  
• Analizzando  uno  striscio   di   sangue   periferico,  si  osservano  linfociti  villosi,   provvisti  di  prolungamenti  
citoplasmatici  ad  un  solo  polo  della  cellula  (diversamente  dalle  cellule  capellute,  in  cui  la  distribuzione  
dei  prolungamenti  è  diffusa).  
• All’esame  istologico  della  BOM  si  riscontrano  dei  piccoli  noduli  di  linfoma  con  cellule  istiocitarie  asso-­‐
ciate,  situati  al  centro  della  lacuna  o  vicino  alle  trabecole  e  che  si  diffondono  all'interno  dei  sinusoidi  
come  a  formare  delle  “catenelle”.  Segue  l’esame  immunoistochimico  della  BOM.  
• A   livello   splenico   si   osserva   sia   macroscopica-­‐
mente  sia  microscopicamente  un  aumento  del-­‐
la  polpa  bianca.  Al  taglio  del  pezzo  chirurgico  la  
milza  ha  un  aspetto  micronodulare  diffuso  do-­‐
vuto   a   ingrandimento   della   polpa   bianca   (nor-­‐
malmente   la   milza   è   formata   in   prevalenza   da  
polpa   rossa);   all’esame   istologico   si   osservano  
micronoduli,   simili   a   dei   follicoli   “invertiti”,   in  
cui   si   apprezza   un   centro   germinativo   più   scuro  
circondato  da  una  popolazione  marginale  chia-­‐
ra,  caratteristica  del  linfoma.    
   

                                                                                                                       
7
 In   circa   il   25%   dei   casi   si   riscontra   una   mutazione   al   gene   NOTCH2  (anche   se   non   viene   ricercata   a   scopo   diagnosti-­‐
co).  

 
 5.  LINFOMA  FOLLICOLARE  
 
Il  linfoma  follicolare  è  uno  dei  linfomi  più  frequenti  in  Europa,  che  origina  dai  linfociti  del  centro  ger-­‐
•
minativo  del  linfonodo,  ovvero  dai  centroblasti  e  dai  centrociti  .  
• E’  il  secondo  più  frequente  tra  i  linfomi  non  Hodgkin  e  colpisce  tutte  le  età;  la  presentazione  avviene,  
in  media,  a  55  anni.  
• E’  una  malattia  generalmente  indolente.  E’  uno  dei  pochi  linfomi  in  cui  si  valuta  il  grading:  infatti  ci  so-­‐
no  casi  con  maggiore  aggressività.  
• Le  cellule  tumorali  esprimono  CD20,  CD10,  BCL68  e  BCL2.  Il  centro  germinativo  normale  è  formato  da  
cellule  CD10-­‐positive,  BCL6-­‐positive  e  BCL2-­‐negative  (le  cellule  attorno  al  centro  germinativo  sono  in-­‐
vece  fisiologicamente  positive  a  BCL2).  
• Si  associa  alla  traslocazione  t(14-­‐18),  che  coinvolge  il  gene  che  codifica  per  la  proteina  antiapoptotica  
BCL-­‐2  e  i  geni  delle  immunoglobuline  (che  sono  i  recettori  antigenici  dei  linfociti  B).    
L’oncogene  BCL-­‐2,  nel  centro  germinativo,  in  condizioni  normali,  è  silente:  viene  espresso  solo  nel  caso  
in  cui  la  cellula  riesca  a  sviluppare  un  recettore  specifico  per  l’antigene  presentato  a  livello  del  centro  
germinativo;   altrimenti   la   cellula   va   in   apoptosi   (fenomeno   che   si   verifica   per   il   99,99%   dei   linfociti).   In  
altre  parole  BCL-­‐2  è  fisiologicamente  espresso  
solo   dalle   poche   cellule   che   superano   la   sele-­‐
zione  e  vanno  avanti  con  la  maturazione.  
Con   la   traslocazione,   l’oncogene   BCL-­‐2   passa  
dal   cromosoma   18   al   cromosoma   14,   sotto   il  
controllo   dei   geni   delle   immunoglobuline,   al-­‐
tamente   trascritti,   e   quindi   viene   sottratto   al  
normale   controllo   negativo   e   trascritto   mag-­‐
giormente:   di   conseguenza   le   cellule   del   cen-­‐
tro  germinativo  neoplastico  iper-­‐esprimono  la  
proteina   BCL-­‐2   e   sono   protette   dall’apoptosi.  
Così  i  linfonodi  tendono  ad  ingrandirsi.  
In  sintesi,  in  questo  linfoma,  BCL-­‐2  è  espressa  a   causa   della   traslocazione  (perché  a  questo  stadio  di  
differenziazione  linfocitaria  tale  proteina  non  è  espressa  normalmente);  nei  linfomi  studiati  finora  (pre-­‐
centro  germinativo)  invece  BCL-­‐2  era  espressa  a  causa  della  loro  origine  da  cellule  BCL-­‐2-­‐positive.  
 
CLINICA  
• La  clinica  è  estremamente  eterogenea:  il  linfoma,  in  base  alle  cellule  che  proliferano,  può  avere  un  de-­‐
corso  indolente  o  un  decorso  più  aggressivo.  
• In  generale,  la  malattia  si  manifesta  con  una  notevole   linfoadenomegalia  che  coinvolge  linfonodi  isola-­‐
ti   o   generalizzati;   sebbene   più   raramente,   è   possibile   che   la   localizzazione   primitiva   sia   extranodale  
(cute,  duodeno,  tiroide).  
• Spesso  insorge  in  stadio  III  o  IV  (80%)  e  il  midollo  è  coinvolto  nel  40-­‐70%.  

                                                                                                                       
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 BCL6  è  una  proteina  espressa  dal  nucleo  della  cellula;  CD10  e  Bcl-­‐6  identificano  fisiologicamente  un  linfocita  del  cen-­‐
tro   germinativo:   nelle   cellule   normali,   la   positività   a   questi   marker   non   sia   associa   mai   all’espressione   di   Bcl-­‐2,   il   quale  
rappresenta  l’elemento  diagnostico  della  popolazione  neoplastica.  La  positività  per  Bcl-­‐2  risulta  essere  diagnostica  di  
linfoma  follicolare  solo  quando  si  accompagna  contemporaneamente  alla  positività  per  CD10  e  Bcl-­‐6.    

 
 • Generalmente,  è  incurabile  perché  la  cellula  neoplastica  va  in  circolo;  quindi  sono  frequenti  le  recidive  
(50%  dei  casi).  
• Nel  25-­‐30%  dei  casi,  ci  può  essere  una  progressione   morfologica  a  5-­‐10  anni  dalla  diagnosi:  quasi  tutti  i  
linfomi   indolenti,   tranne   l’Hairy   Cell   leukemia,   possono   progredire   verso   un   linfoma   più   proliferante,  
come  il  linfoma  diffuso  a  grandi  cellule,  il  linfoma  di  Burkitt  (quando  c’è  anche  il  riarrangiamento  del  
gene  c-­‐Myc),  il  linfoma  linfoblastico  o  il  linfoma  di  Hodgkin  (estremamente  rare).  
 
PROGNOSI  
• La  prognosi  dipende  dalla  localizzazione  primitiva:  quelli  extranodali  hanno  una  prognosi  eccellente,  
quelli  nodali  hanno  una  prognosi  variabile.  E’  il  clinico  a  individuare  la  localizzazione  primitiva  con  la  
stadiazione  clinica,  da  cui  dipende,  oltre  che  la  prognosi,  la  terapia  (una  forma  isolata  extranodale,  per  
esempio   della   cute   viene   trattata   con   la   radioterapia,   una   forma   diffusa   con   la   chemioterapia).  
L’anatomopatologo  non  può  dire  se  il  tumore  che  sta  osservano  sia  primitivo  o  secondario  (al  massi-­‐
mo,  nel  un  referto  può  essere  scritto  un  commento  “compatibile  con  la  forma  primaria”).  
• Sono  fattori   prognostici   negativi:  età  sopra  60  anni,  anemia  (Hb  <  12  g/dl),  elevati  valori  di  LDH,  stadio  
avanzato   (II-­‐IV),   più   di   4   stazioni   interessate.   In   generale,   un   alto  stadio   e   un   alto  grado   correlano   con  
una  prognosi  peggiore.  
 
ITER  DIAGNOSTICO  
L’iter  diagnostico  del  linfoma  follicolare  nodale  prevede:  
1. il  sospetto  clinico  (v.  sopra),  
2. l’esame   dei   linfonodi   megalici   (con  studio  morfologico  e  immunoistochimico).  E’  indispensabile  per  
la  diagnosi  lo  studio  istologico  di  uno  o  più  linfonodi  sospetti  escissi  chirurgicamente.  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  si   osserva   una   completa  alterazione  della  architettura  del  linfo-­‐
nodo.  La  popolazione  B  clonare  che  origina  dai  centri  germinativi  cresce  inizialmente  in  maniera  fol-­‐
licolare9,   formando   dei   noduli,   e,   nelle   fasi   più   avanzate,   in   maniera   diffusa   (perché   i   noduli   tendo-­‐
no  a  confluire  e  non  sono  più  chiaramente  distinguibili).  
In  base  al  pattern  architetturale,  questo  linfoma  viene  definito:  
• follicolare,  se  più  del  75%  della  neoplasia  è  composta  da  noduli,    
• follicolare  e  diffuso,  se  la  componente  nodulare  costituisce  il  25-­‐75%  della  neoplasia,    
• prevalentemente  diffuso,  se  la  neoplasia  è  costituita  da  noduli  per  meno  del  25%,  
• diffuso,  se  non  è  presente  nessuna  componente  nodulare.  
A  maggior  ingrandimento  è  possibile  apprezzare  il  dettaglio  cellulare;  emerge  che  il  linfoma  follico-­‐
lare  è  tipicamente  composto  da  due  tipi  di  cellule  B  che  normalmente  si  trovano  nei  centri  germi-­‐
nativi,  ovvero  da:  
• centrociti:  piccoli,  con  nuclei  un  po’  stirati  (aspetto  a  “pera”,  quindi  non  perfettamente  roton-­‐
do)  e  scarso  citoplasma.  
• centroblasti:  grandi  e  proliferanti,  caratterizzati  da  una  sottile  rima  citoplasmatica  e  da  nuclei  
rotondeggianti,  talora  multilobati,  con  cromatina  finemente  dispersa  e  1-­‐3  nucleoli  posti  sotto  
la  membrana  nucleare.  

                                                                                                                       
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 i  follicoli  linfoidi  che  si  sviluppano  mostrino  aspetto  atipico  (follicoli  molto  numerosi,  strettamente  ravvicinati  e  con  
crescita  “schiena  a  schiena”,  a  contorni  mal  definiti,  con  zona  mantellare  assente  e  scarsa  polarizzazione  dei  centrociti  
e  centroblasti  nel  centro  germinativo).  
Accanto  alla  crescita  follicolare,  è  comune  la  diffusione  interfollicolare  delle  cellule  neoplastiche.  

 
 È  uno  dei  pochi  linfomi  a  cui  si  può  applicare  il  grading:  la  cui  valutazione  si  fonda  sulla  conta  ad  al-­‐
to  ingrandimento   dei  centroblasti  (si   osservano   in   almeno   10   campi   e   poi   viene   fatta   la   media);   di-­‐
stinguiamo:  
• forme  di  basso  grado,  con  meno  di  15  centroblasti  per  campo  (a  40x):  
o grado  1:  0-­‐5  CB  per  campo  a  40x,  
o grado  2:  6-­‐15  CB  per  campo  a  40x,  
• forme  di  alto  grado,  con  più  di  15  centroblasti  per  campo  (a  40x):  
o grado  3A:  più  di  15  CB  per  campo  a  40x  con  centrociti  presenti;  
o grado  3B:  più  di  15  CB  per  campo  a  40x  senza  centrociti  presenti.  
All’aumentare  del  grado  istologico  aumentano  la  proliferazione  e  l’aggressività   clinica   (quelli  di  alto  
grado,  ricchi  di  centroblasti,  proliferano  di  più  e  si  comportano  in  una  maniera  più  vicina  a  quella  
dei  linfomi  B  aggressivi  fatti  da  grandi  cellule).  
Dal   punto   di   vista   immunoistochimi-­‐
co,  i  centrociti  ed  i  centroblasti  espri-­‐
mono   i   marcatori   B   (CD19,   CD20,  
CD22,  CD79a)  e  i  marcatori   del   centro  
germinativo  (Bcl-­‐6  a  livello  nucleare  e  
CD10  a  livello  citoplasmatico),  mentre  
sono  negativi  ai  marcatori  dei  linfociti  
T  (CD3,  CD5,  CD43).    
La   proteina   BCL-­‐2,   espressa   nell’85-­‐
90%   dei   casi   di   linfoma   follicolare   di  
grado  1  e  2  e  nel  50%  dei  casi  di  grado  
3,   è   utile   per   distinguere   i   follicoli  
neoplastici   dai   follicoli   reattivi   (che  
sono  sempre  negativi  a  Bcl-­‐2);  tuttavia,  la  sua  mancata  espressione  non  è  sufficiente  ad  escludere  la  
diagnosi.  Infatti  la  traslocazione  è  documentabile  indirettamente  con  l’immunoistochimica  per  BCL-­‐
2   nella   maggior   parte   dei   casi,   ma   a   volte   è   falsamente   negativa   perché   l’anticorpo   non   riconosce   il  
substrato;   pertanto   in   questi   casi   occorre   cercare   la   traslocazione   con   altre   procedure,   come   la  
FISH.  
3. la  BOM,  necessaria  per  la  stadiazione  (andrebbe  fatta  dopo  la  diagnosi  istologica  su  linfonodo,  ma  
spesso  il  clinico  fa  eseguire  entrambi  gli  esami  contemporaneamente);  infatti,  in  circa  il  50%  dei  casi  
si  osserva  un  interessamento  anche  minimo  del  midollo10  e  la  neoplasia  diventa  di  stadio  4.    
Nel  midollo,  il  linfoma  follicolare  si  distribuisce  in  maniera  caratteristica  attorno  alle  trabecole  os-­‐
see,  formando  dei  manicotti   peritrabecolari   (questo  modello  di  crescita  è  presente  anche  nel  lin-­‐
foma  mantellare  e  nel  linfoma  marginale;  a  differenza  della  LLC  che  forma  dei  noduli  al  centro  delle  
lacune,  il  linfoma  follicolare  non  si  dispone  mai  nelle  lacune).  
Anche   nel   midollo  si   osservano   cellule   B   che   esprimono  in  modo  marcato  il  CD10;  se   il   midollo   non  
è   coinvolto   o   è   coinvolto   in   fase   iniziale   non   sono   ben   espressi   tutti   i   marcatori   del   centro   germina-­‐
tivo.  
4. la  stadiazione   clinica,  la  cui  accuratezza  risulta  di  fondamentale  importante  per  poter  pianificare  un  
adeguato   trattamento,   viene   eseguita   tramite   TC   di   collo,   torace,   addome   e   pelvi,   con   mezzo   di  
contrasto,  eventualmente  affiancata  alla  PET.  

                                                                                                                       
10
 O  di  presenza  di  cellule  BCL-­‐2  positive  nel  sangue  midollare.  

 
LINFOMA/NEOPLASI  FOLLICOLARE  IN  SITU  
Una   neoplasia   follicolare   in   situ   è   formata   da   un   aggregato   di   linfociti   monoclonali,   con   traslocazione  
t(14;18),  che  cresce  all’interno   del   centro   germinativo  (in  non  più  di  due  follicoli  linfonodali),  senza  invade-­‐
re  le  strutture  circostanti.  
Rappresenta,  analogamente  ai  carcinomi,  la  fase  iniziale  del  processo  linfomatoso  (è  il  corrispettivo  del  car-­‐
cinoma  in  situ);  la  diagnosi  è  quasi  sempre  incidentale  (infatti  è  rarissimo  che  due  follicoli  con  tali  cellule  
neoplastiche  inducano  una  linfoadenomegalia  tale  da  richiedere  una  linfadenectomia),  viene  di  solito  effet-­‐
tuata  durante  lo  studio  di  linfonodi  escissi  a  fini  stadiativi  (per  stadiare  una  neoplasia  maligna  di  tutt’altra  
natura).  
Tale  lesione  non  viene  definita  linfoma  follicolare  ma  viene  refertata  con  “neoplasia  follicolare   in  situ”;  do-­‐
po  anni  di  studi  su  come  comportarsi  a  seguito  di  questa  diagnosi  si  è  concluso  che:  
• occorre  ricercare  un  eventuale  linfoma  follicolare  presente  in  altri  linfonodi  (tramite  TC,  PET,  BOM),  
di  cui  il  reperto  diagnosticato  potrebbe  rappresentare  una  disseminazione;  
• se  le  varie  indagini  diagnostiche  condotte  dal  clinico  sono  negative,  si  conferma  di  neoplasia   follico-­‐
lare  in  situ  (altrimenti  si  parla  di  linfoma)  e  il  paziente  non  necessita  di  trattamento  terapeutico;  va  
però  inserito  in  un  programma  di  follow-­‐up,  perché  è  a  rischio  di  sviluppare  un  linfoma  follicolare.  
 
CASO  CLINICO  
• Donna,  69  anni  con  carcinoma  infiltrante  del  diametro  di  1,3  cm  
• Si  esegue  quadrantectomia  supero-­‐esterna  della  mammella  sx  e  linfadenectomia  ascellare  sx.    
• Sono  prelevati  14  linfonodi  ascellari  del  diametro  massimo  di  1,2  cm  con  struttura  conservata  e  senza  evidenza  
di  metastasi.   4 dei 21 c.g. presenti in questo campo esprimono fortemente la bcl-2

All’esame  istologico  si  osservano  follicoli  normali,  con  un  centro  chia-­‐
ro   e   un   mantello   scuro,   e   alcuni   follicoli   con   un   aspetto   invertito  
(centri  scuri  e  qualcosa  di  chiaro  attorno).  
Studiando  l’espressione  della  Bcl-­‐2  emerge  che  il  follicoli  che  morfo-­‐
logicamente   sembravano   normali   sono   Bcl-­‐2   negativi   e   intorno   al  
centro   germinativo   c’è   un   po’   di   positività   (abbastanza   debole);   inve-­‐
ce   gli   altri   sono   formati   tutti   da   cellule   Bcl-­‐2-­‐positive   ed   esprimono  
fortemente  la  Bcl-­‐2.  
Si  tratta  di  un  linfoma  in  situ,  contenuto  ancora  all’interno  dei  centri   Bcl-2

germinativi:  non  c’è  un’invasione.  

Un  paziente  con  questo  tipo  di  diagnosi  istologica  non  deve  fare  nessuna  terapia,  però  è  raccomandato  uno  studio  
accurato:   la   cosa   più   importante   da   fare   è   stadiare   il   paziente   ed   essere   sicuri   che   non   ci   sia   un   linfoma   follicolare   da  
qualche  altra  parte;  se  questo  è  negativo,  il  paziente  viene  messo  in  un  follow  up.    
La  conferma  che  questa  sia  veramente  una  neoplasia  iniziale  
si   ha   studiando   il   riarrangiamento   per   bcl-­‐2,   tramite   PCR:   si  
osserva   una   banda   particolare   proprio   in     seguito     a   questo  
riarrangiamento.   Un’   altra   tecnica   è   la   FISH,   con   delle   sonde  
per  il  tratto  mbr  e  per  il  tratto  delle  immunoglobuline,  così  si  
vede  la  traslocazione  14;18.    
 
 
LINFOMA  FOLLICOLARE  EXTRANODALE  
Il  linfoma  follicolare   presenta  almeno  due  varianti  extranodali,  ovvero  con  localizzazione  primaria  nella  cu-­‐
te  (linfoma  follicolare  cutaneo)  e  nel  duodeno  (linfoma  follicolare  duodenale).    
 

 
a.  Linfoma  follicolare  cutaneo    
• Il   linfoma   follicolare   cutaneo   è   una   neo-­‐
plasia  linfoproliferativa  indolente  che  deri-­‐
va   da   cellule   B   follicolari   e   che   si   presenta  
primitivamente   a   livello   della   cute   (ovvero  
al  momento  della  diagnosi  non  risulta  altra  
localizzazione).  
• Colpisce  gli  adulti  con  più  di  50  anni.  
• Le  sedi  elettive  sono  il  dorso  (linfoma  di  Crosti,  dal  nome  di  un  dermatologo  italiano),  il  cuoio  capellu-­‐
to,  la  testa  (si  dice  che  quelli  della  testa  sono  più  frequentemente  secondari).  
• Il  trattamento  è  radioterapico  (non  chemioterapico  come  la  forma  linfonodale)  e  la  prognosi  è  molto  
buona  (sopravvivenza  superiore  al  95%  a  5  anni).  Tende  a  recidivare  nella  cute,  ed  eventualmente  ad  
estendersi  ai  linfonodi  dopo  decenni.  Nei  casi  in  cui  ci  siano  molti  centroblasti  a  volte  non  è  sufficiente  
la  radioterapia  e  può  essere  indicata  la  chemioterapia.  
 
Diagnosi  
• Per  la  diagnosi  sono  fondamentali  la  biopsia  cutanea  della  lesione,  che  viene  studiata  con  esame  mor-­‐
fologico  e  immunoistochimico,  e  la  stadiazione  clinica.  
Come  già  detto  il  patologo  si  limita  a  descrivere  la  proliferazione  linfomatosa  nella  cute  biopsata  e  a  fa-­‐
re  diagnosi  di  linfoma;  è  compito  del  clinico,  con  la  stadiazione,  comprendere  se  il  linfoma  cutaneo  è  
primitivo  o  secondario  a  un  linfoma  nodale  che  si  è  diffuso.  Tale  distinzione  impatta  sulla  prognosi:  il  
linfoma   follicolare   primitivo   della   cute   resta   localizzato,   non   tende   a   diffondere   ed   ha   una   prognosi  
molto  buono;  il  linfoma  follicolare  con  interessamento  secondario,  invece,   ha  una  tendenza  alla  recidi-­‐
va  ed  alla  progressione  morfologica.  
• Allo   studio   morfologico   della   biopsia   si   osservano   delle  
placchette   rilevate   o   delle   chiazzette   confluenti:   sono   infil-­‐
trati   linfoidi   costituiti   da   cellule   B   del   centro   germinativo  che  
si  portano  in  profondità  seguendo  gli  annessi  e  localizzandosi  
attorno   ai   follicoli   e   ai   vasi.   Dal   punto   di   vista   citologico,   si  
osserva  una  mescolanza  di  centrociti  e  centroblasti,  in  varia  
proporzione  (i  centroblasti  sono  più  grandi,  con  nucleoli  evi-­‐
denti;  quelli  più  piccoli  e  scuri,  sono  i  centrociti).    
• All’immunoistochimica,   le   cellule   neoplastiche   esprimono  
Bcl-­‐6   e   CD10.   Bcl-­‐2   è   nella   maggior   parte   dei   casi   negativa;  
infatti   nel   linfoma   follicolare   cutaneo   è   spesso   assente   la  tra-­‐
slocazione   (14;18)   (per   questo   motivo   è   stato   separato   dal  
linfoma  follicolare  nodale).  
Pertanto,  in  questo  contesto,  per  distinguere  un  linfoma  folli-­‐
colare  cutaneo  da  una  lesione  reattiva,  si  va  alla  ricerca  della  
monoclonalità.  
 
b.  Linfoma  follicolare  duodenale  
Il   linfoma   follicolare   duodenale   è   morfologicamente   identico   a   quello   linfonodale,   ma   al   momento   della  
diagnosi  non  c’è  interessamento  dei  linfonodi.  La  prognosi  è  molto  buona:  in  genere  viene  curato  e,  se  re-­‐
cidiva,  si  osserva  solo  una  recidiva  locale  senza  progressione.    

 
 6.  LINFOMA  MANTELLARE  
 
• Il  linfoma   mantellare  è  un  linfoma  maligno  che  origina  dalle  cellule   B   del   mantello,  ovvero  situati  nella  
zona  mantellare  attorno  al  centro  germinativo  del  follicolo  linfonodale.  
• Rappresenta  il  3-­‐10%  dei  linfomi  e  colpisce  maggiormente  gli  anziani  sopra  i  60  anni,  nei  quali  alla  dia-­‐
gnosi  (spesso  tardiva)  è  già  allo  stadio  III  e  IV.    
• E’   un   linfoma   aggressivo  nella   maggior   parte   dei   casi   e  non  facilmente  curabile;   è   il  più  aggressivo  tra  
tutti   i   linfomi   a   piccole   cellule   (LLC,   linfoma   linfoplasmocitico,   linfoma   marginale).   Tuttavia   recente-­‐
mente  sono  stati  descritti  casi  in  cui  presenta  un  comportamento  clinico  indolente,  pur  mantenendo  
tutte  le  caratteristiche  tipiche  del  linfoma  mantellare.  
• Il  fenotipo  della  cellula  neoplastica  è  quello  di  una  cellula  B  periferica  (CD20+,  Tdt-­‐),  negativa  ai  mar-­‐
catori  del  centro  germinativo  (BCL-­‐6-­‐  e  CD10-­‐),  che  ha  perso  il  CD23,  ed  esprime  il  CD5,  IgM/IgD  (posi-­‐
tività  citoplasmatica),  SOX-­‐11  (negativo  nelle  forme  a  decorso  indolente),  BCL-­‐1  (o  ciclina  D1).  
L’espressione  di  BCL-­‐1  è  causata  dalla  traslocazione  t(11;14);  infatti  tale  gene  è  localizzato  nel  cromo-­‐
soma   11   e   normalmente   non   è   espresso   nei   linfociti,   ma   a   seguito   della   traslocazione   viene   posto   vici-­‐
no   ai   geni   che   codificano   per   le   Ig,   costitutivamente   molto   attivi   e   viene   trascritto.   Esso   codifica   per  
una  proteina  nucleare  e  citoplasmatica  che  favorisce  la  proliferazione  cellulare:  quindi  con  questa  tra-­‐
slocazione  aumenta  la  capacità  proliferativa  della  cellula.  
• Clinicamente,  la  malattia  è  caratterizzata  da  una  notevole  linfoadenomegalia,  splenomegalia11  e  inte-­‐
ressamento   leucemico;  inoltre  può  presentarsi  in  sede  gastrointestinale,  soprattutto  nel  colon,  come  
poliposi   linfomatoide   multipla   (è   una   localizzazione   extranodale   che   simula   il   linfoma   MALT  
dell’intestino,   la   diagnosi   differenziale   si   basa   sulla   tipizzazione   linfocitaria):   ci   si   accorge   del   linfoma  
perché  la  ricerca  del  sangue  occulto  nelle  feci  può  essere  positiva.  
• La  prognosi  è  pessima:  la  mediana  di  sopravvivenza  alla  diagnosi  è  di  3-­‐5   anni   (il  50%  dei  pazienti  muo-­‐
re  entro  questo  periodo  di  tempo).  
Un  fattore  prognostico  sfavorevole  è  rappresentato  da  un’alta  attività  proliferativa  (Ki-­‐67>30%)  o  da  
un   alto   numero   di   mitosi   (>   50/mm2);   un   fattore   prognostico   favorevole   è   invece   la  negatività  di  SOX-­‐
11,  che  permette  di  distinguere  le  forme  aggressive  da  quelle  indolenti.  
A   volte   può   andare   incontro   a   progressione   morfologica   verso   un   linfoma   mantellare   blastoide   o   un  
linfoma  mantellare  polimorfo.  
 
DIAGNOSI  
• Per  la  diagnosi  occorre  l’esame  istologico  (con  studio  morfolo-­‐
gico  e  immunoistochimico)  della  biopsia  linfonodale  e  la  BOM  
(a   fini   stadiativi);   soprattutto   in   caso   di   interessamento   leuce-­‐
mico   occorre   studiare   anche   gli   elementi   circolanti   facendo   lo  
striscio  di  sangue.  
• Nello   striscio   di   sangue   periferico,   le   cellule   linfomatose   ap-­‐
paiono   di   piccole-­‐medie   dimensioni,   con   un   nucleo   clivato   (a  
profilo   irregolare),   ovvero   che   presenta   un’indentatura  eviden-­‐
te  e  caratteristica  (“cellule  buttock”,  ossia  cellule  a  natica).  

                                                                                                                       
11
 A  volte  la  splenomegalia  è  molto  spiccata  e  può  rappresentare  il  primo  segno  di  cui  il  paziente  si  accorge  (e  associa-­‐
ta  a  senso  di  peso  al  fianco  sinistro);  questo  può  succedere  anche  nel  linfoma  marginale  splenico  e  nell’HCL.  

 
 • Nel  linfonodo,  si  osserva  in  nelle  prime  fasi  un  pattern  di  crescita  nodulare  attorno  ai  centri  germinati-­‐
vi   pre-­‐esistenti,   in   fase   avanzata   la   crescita   diventa   confluente   e   si   osserva   un   infiltrato   linfocitario   dif-­‐
fuso  che  sovverte  completamente  l’architettura  del  linfonodo.  
A  maggior  ingrandimento,  a  differenza  del  linfoma  follicolare  che  è  più  eterogeneo  (per  la  presenza  di  
centrociti  e  centroblasti),  si  osserva  una  popolazione  monomorfa  di  cellule  di  piccole-­‐medie  dimensio-­‐
ni  con  nucleo  clivato12,  che  proliferano  abbastanza  (a  causa  della  trascrizione  di  BCL-­‐1).  

Si   riconoscono   inoltre   alcune   varianti   morfologiche   che   presentano   un   atteggiamento   molto   più   ag-­‐
gressivo:  
o il  linfoma  mantellare  blastoide,  che  assomiglia  morfologicamente  a  un  linfoma  linfoblastico,  
o il  linfoma  mantellare  polimorfo,  simile  ad  un  linfoma  a  grandi  cellule.  
L’immunoistochimica  per  CD5  e  CD23  permette  di  distinguere  il  linfoma  mantellare  (CD5+/CD23-­‐)  dal  
linfoma  a  piccoli  linfociti  o  LLC  (CD5+/CD23+).  
Inoltre   nello   studio   immunoistochimico   del   CD23,   nono-­‐
stante   le   cellule   neoplastiche   siano   CD23-­‐,   si   osserva   che  
tale   marcatore   è   espresso:   tale   reperto   è   indicativo   della  
presenza  delle  cellule  dendritiche  follicolari  (FDC),  positive  
a   CD21   e  CD23  e  localizzate  a  livello  del  centro  germinati-­‐
vo,   dove   formano   in   questa   malattia   dei   reticoli   tridimen-­‐
sionali   (che   apparentemente   definiscono   la   struttura   del  
comparto  follicolare).  
Questa   particolarità,   ovvero   la   presenza   di   un   reticolo   di  
FDC,   accomuna   tutti   i   linfomi   che   originano   dal   follicolo:  
quello  follicolare,  mantellare  e  marginale.  
• A  livello  midollare,  si  evidenzia  un’infiltrazione  con  pattern   nodulare   o   diffuso:  i  noduli  che  possono  
essere  o  centrolacunari  o  peritrabecolari  (come  nel  linfoma  follicolare).    
• Nei  casi  particolari,  in  cui  la  Bcl-­‐1  risultasse  negativa  o  ci  fossero  delle  aberrazioni  cromosomiche,  per  
poter  individuare  la  t(11;14)  nelle  cellule  del  sangue  periferico,  si  può  ricorrere  alla  FISH  (molto  sem-­‐
plice  da  effettuare  sulle  cellule  del  sangue  periferico).  
Ma  la  positività  immunoistochimica  alla  BCL-­‐1  o  la  presenza  di  traslocazione  t(11;14)  non  sono  reperti  
patognomonici:   esistono   altri   linfomi,   seppure   siano   pochi,   che   possono   presentare   la   traslocazione,  
come  la  Hairy  Cell  Leukemia  (che  presenta  una  debole  positività)  e  le  neoplasie  plasmacellulari  (soprat-­‐
tutto  i  plasmacitomi  fatti  da  piccole  plasmacellule).    

                                                                                                                       
12
 Dunque,  un  linfoma  follicolare  che  presenta  una  scarsa  componente  centroblastica  può  entrare  in  diagnosi  differen-­‐
ziale  con  il  linfoma  mantellare:  in  questo  caso  l’immunoistochimica  risulta  essere  dirimente,  poiché  nel  linfoma  follico-­‐
lare  si  assisterà  a  negatività  per  CD5  e  BCL1  mentre  nel  linfoma  mantellare  si  assisterà  a  positiva  per  CD5  e  BCL-­‐1.  

 
 7.  LINFOMA  MARGINALE  NODALE  
 
• Il  linfoma  marginale  è  un  linfoma  maligno  che  origina  da  linfociti  B  della  zona  marginale  del  follicolo  
del  linfonodo:  sono  linfociti  B  periferici  post-­‐centro  germinativo.  
• È  una  malattia  generalmente  indolente.  
• La   cellula   neoplastica   non   presenta   un   fenotipo   caratteristico:   al   momento   non   disponibili   marcatori  
che  riconoscano  specificamente  le  cellule  della  zona  marginale  del  follicolo.  Pertanto,  dopo  aver  defini-­‐
to   il   fenotipo  B   (con   la   positività   a   CD19   e  CD20),   si   procede   per  esclusione  (“fenotipo   di   esclusione”):  
si  osserva  che  la  cellula  è  negativa  ai  marcatori  del  centro  germinativo  (BCL-­‐6,  CD10),  del  linfoma  man-­‐
tellare  (BCL-­‐1),  della  LLC  (CD5,  CD23).  
• Da  un  punto  di  vista  clinico  il  linfoma  marginale  nodale  è  caratterizzato  da  linfoadenomegalie  multi-­‐
ple.  Non  c’è  interessamento  extranodale  o  splenico,  altrimenti  non  di  parla  di  linfoma  marginale  no-­‐
dale.  E’  spesso  associato  a  malattie  autoimmuni  (Sjögren,  Hashimoto):  i  pazienti  affetti  da  queste  sin-­‐
dromi  hanno  un  rischio  aumentato  di  sviluppare  questo  linfoma.  
• In  alcuni  casi  può  avere  una  differenziazione  di  tipo  plasmacellulare  (immunosecernente).  
• La  prognosi  è  peggiore  rispetto  alla  forma  marginale  extranodale  e  splenica.  Può  esserci  progressione  
morfologica  nel  10%  dei  casi  in  un  linfoma  diffuso  a  grandi  cellule.  
 
DIAGNOSI  
• Per  la  diagnosi  occorre  l’esame  istologico  (con  studio  morfologico  e  immunoistochimico)  della  biop-­‐
sia  linfonodale  e  la  BOM  (a  fini  stadiativi).  
• Nel  linfonodo  si  osservano  linfociti  piccoli,  con  nucleo  rotondo  o  un  po’  irregolare  e  citoplasma  chia-­‐
ro13,  più  o  meno  abbondante,  che  proliferano:  
o inizialmente  in  maniera  nodulare  nella  zona  marginale,  quindi  nella  periferia  dei  follicoli,  i  cui  cen-­‐
tri  germinativi  sono  iperplastici  e  reattivi,  
o successivamente,  in  maniera  diffusa  sostituendo  integralmente  i  follicoli.  
Quindi,  in  base  al  momento  evolutivo  nel  quale  la  biopsia  viene  eseguita  (di  solito  si  effettuano  tardi-­‐
vamente),   la   architettura   di   crescita   può   variare   da   un   pattern   “tipo   zona   marginale”   o   nodulare   a   uno  
diffuso.  

                                                                                                                       
13
 Le  cellule  assomigliano  a  quelle  del  linfoma  mantellare,  follicolare,  a  piccoli  linfociti  (linfomi  B  di  basso  grado),  per-­‐
ché  possono  avere  uno  spettro  morfologico  abbastanza  ampio.  

 
 Talvolta  si  può  osservare  una  quota,  più  o  meno  significativa,  di  cellule  con  differenziazione  plasma-­‐
cellulare:  questo  può  accadere  perché  la  cellula  di  origine  ha  già  incontrato  l’antigene  nel  centro  ger-­‐
minativo  ed  è  avviata  verso  la  differenziazione  in  plasmacellula.  Quindi  a  seconda  della  capacità  diffe-­‐
renziativa   della   cellula   linfomatosa,   si   può   avere   un   linfoma   fatto   da   linfociti   piccoli   (che   va   in   diagnosi  
differenziale  il  linfoma  a  piccoli  linfociti)  o  da  cellule  più  grandi  simil-­‐plasmacellulari.  
Normalmente  in  questo  linfoma  ci  sono  pochi  blasti  isolati  (cellule  di  dimensioni  più  grandi),  il  cui  au-­‐
mento   in   numero   e   organizzazione   in   clusters,   ovvero   in   nidi   confluenti,   sono   indicativi   di  
un’aumentata  proliferazione  e  di  una  progressione  morfologica.  
Durante  lo  studio  immunoistochimico  e  immuno-­‐architetturale,  fondamentale  per  la  diagnosi  e  anche  
per  la  differenziale  con  il  linfoma  a  piccoli  linfociti,  bisogna  prestare  attenzione  ai  seguenti  pitfalls:  
o un’eventuale  positività  per  Bcl-­‐6  e  CD10  non  è  attribuibile  al  linfoma,  bensì  alla  presenza  di  resi-­‐
dui   di   centri   germinativi   preesistenti  che  il  linfoma  colonizza  e  tenta  di  distruggere  (in  fase  preco-­‐
ce);   infatti   questi   centri   residui   sono   formati   da   cellule   positive   a   CD10   e   BCL-­‐6   e   negative   a   BCL-­‐2  
(una  debole  positività  per  BCL-­‐2  nel  centro  germinativo   è  attribuibile  al  contrario  alle  cellule  neo-­‐
plastiche  stesse  che  hanno  invaso  il  centro  germinativo),  
o una  positività   per   CD23  è  da  attribuire  alla  presenza  dei  reticoli   disgregati  di  cellule  dendritiche  
follicolari,  caratteristiche  dei  linfomi  che  originano  dal  follicolo,  
o poiché  questo  tipo  di  linfoma  ha  generalmente  un  indice  proliferativo  basso  (Ki67  del  20-­‐25%),  se  
l’attività   proliferativa   è   eterogenea   non   bisogna   considerare   le   aree   maggiormente   positive   al  
Ki67,   in   quanto   corrispondono   non   alla   neoplasia   ma   ai   centri   germinativi   reattivi   e   iperplastici  
pre-­‐esistenti  (che  sono  ancora  proliferanti).  
• In  caso  di  differenziazione  in  senso  immunosecernente  le  cellule  linfomatose  producono  immunoglo-­‐
buline  e  si  può  rilevare  una  restrizione  monotipica:  
o sia   delle   catene   leggere   κ   o   λ:   le   cellule   andate   incontro   a   differenziazione   plasmacellulari,   in  
quanto  monoclonali,  esprimono  tutte  la  stessa  catena  leggera,  
o sia   delle  catene   pesanti;  queste  stesse  cellule  sono  positive  a  una  sola  delle  catene  pesanti  tra:  
IgM   (più   frequentemente),   IgG,   IgA   e   IgD   (immunoglobulina   normalmente   espresse   dalle   cellule  
del  mantello).  
Questa  restrizione  è  valutabile  attraverso:  
o la  citofluorimetria  a  flusso  su  sangue  periferico,  che  mette  in  evidenza  le  immunoglobuline  di  su-­‐
perficie,  ovvero  espresse  sulla  membrana  del  linfocito  prima  di  diventare  plasmacellule,  
o l’immunoistochimica   su   tessuto   istologico,  che  valuta  le  catene  leggere  e  pesanti  citoplasmatiche  
(le  immunoglobuline  di  superficie  perdono  la  reattività  durante  la  processazione,  a  causa  della  fis-­‐
sazione).  
 
   

 
 8.  LINFOMA  MARGINALE  EXTRANODALE  (MALT)  
 
• Il   linfoma   marginale   extranodale   (MALT)   è   un   linfoma   maligno   che   origina   dai   linfociti   B   della   zona  
marginale  extranodale  ed  è  associato  a  flogosi  cronica  o  autoimmunità.  
• Rappresenta  il  7-­‐8%  di  tutti  i  linfomi;  è  abbastanza  frequente.  
• È  una  malattia  generalmente  indolente.  
• Le  cellule  tumorali  sono  linfociti  B  che  presentano  positività  al  CD20  e  un  fenotipo  di  esclusione,  ovve-­‐
ro   caratterizzato   dalla   negatività   ai   marcatori   del   centro   germinativo   e   mantello   (CD10,   BCL6,   CD5,  
BCL-­‐1).  
• Clinicamente  insorge  formando  masse  in  sede  extranodale,  potenzialmente  in  tutti  gli  organi  del  cor-­‐
po,  ma  in  particolare   a  livello  del  tratto  gastrointestinale  (sede  più  frequente),  annessi  oculari,  cute,  ti-­‐
roide,  polmone,  ghiandole  salivari  (più  raramente  del  fegato,  vescica  e  rene):  in  questi  organi,  la  massa  
può  essere  facilmente  scambiata  per  un  tumore  primitivo  dell’organo.  
La  massa  tende  a  rimanere  localizzata  nell’organo  in  cui  insorge  per  molto  tempo:  c’è  una  scarsa  ten-­‐
denza  alla  disseminazione  (stadio   I/II)   e,   dopo   il   trattamento,   al   massimo   recidiva   nella   stessa   sede.   Si  
ipotizza  che  questo  comportamento  derivi  dalla  presenza  di  recettori  di  homing  che  limitano  la  diffu-­‐
sione  delle  cellule  neoplastiche  (e  richiamano  il  linfocita  neoplastico  nel  posto  in  cui  si  è  formato).  
• Si  sviluppa  dalla  prevalenza,  in  una  contesto  di  stimolazione  immunitaria  persistente  non  controllata,  
di  un  clone  di  linfociti   che  proliferano  in  maniera  sempre  più  autonoma  e  indipendente.  Quindi  in  una  
prima   fase   la   malattia   è   ancora   reattiva   (c’è   un’infiammazione  spesso   su   base   autoimmune),   in   una   fa-­‐
se  intermedia  si  verifica  la  trasformazione  in  linfoma,  e  infine  c’è  la  progressione  in  un  vero  e  proprio  
linfoma  di  tipo  marginale.  
• Potrebbe   esserci   una   progressione   morfologica,   cioè   una   trasformazione   in   un   linfoma   con   un   alto  
numero  di  cellule  blastiche,  una  maggiore  proliferazione  e  una  maggiore  aggressività.  
• La  diagnosi  è  istologica  su  biopsia  del  distretto  interessato:  all’esame  microscopico  si  osservano  cellule  
identiche  a  quelle  del  linfoma  marginale  nodale,  ovvero  linfociti  piccoli  con  nuclei  rotondi  o  indentati  e  
citoplasma  chiaro,  accompagnati  da  elementi  plasmacellulari.  
 
LINFOMA  MALT  GASTRICO  
• Il  linfoma  MALT  gastrico  rappresenta  il  linfoma  marginale  extranodale  più  frequente;  è  il  primo  linfo-­‐
ma  extranodale  a  essere  identificato  e,  in  quanto  associato  all’infezione  da  H.  pylori,  eradicato  con  la  
terapia  antibiotica.  
• Sul   piano   clinico,   può   manifestarsi   con   una   massa   polipoide,   vege-­‐
tante   o   ulcerata,   che   simula   l’adenocarcinoma   dello   stomaco,   o   con  
un’area  ulcerata  o  con  un  ispessimento  irregolare  delle  pliche;  que-­‐
ste  lesioni  possono  essere  anche  multifocali.  Di  solito  la  diagnosi  en-­‐
doscopica  del  gastroenterologo  è  di  sospetto  adenocarcinoma  gastri-­‐
co  o  di  malattia  ulcerosa.  
• La  prognosi  è  ottima  e  la  percentuale  di  guarigione  completa  è  molto  
alta.  Possono  esserci  recidive,  ma  localizzate  allo  stomaco.  
• All’esame   microscopico,   si   osserva   un   abbondante   infiltrato   linfoci-­‐
tario   che   aggredisce   le   ghiandole   ed   è   organizzato   in   noduli   nello  
spessore  della  mucosa  denominati  lesioni  linfoepiteliali.    

 
 Questo  linfoma  origina  all’interno  di  un  follicolo  reattivo,  in  cui  insorge  un  clone  di  linfocitiche  prolife-­‐
ra,  si  espande  e  aggredisce  le  ghiandole.  
Il  quadro  istopatologico  è  molto  simile  a  quello  della  gastrite   folicolare   da   H.   pylori.  Per  la  diagnosi  dif-­‐
ferenziale  tra  gastrite  follicolare  e  linfoma  MALT  si  vede  se  la  crescita  linfocitaria  è  abbondante,  sosti-­‐
tutiva   e   caratterizzata   da   numerose   lesioni   linfoepiteliali;   questo   infiltrato   linfocitario   intramucosale  
può  essere  valutato  tramite  un  sistema  di  grading  che  individua  tre  gradi:  
o infiltrato  linfoide  indeterminato;  
o infiltrato  linfoide  probabilmente  di  tipo  linfomatoso;  
o linfoma  MALT  dello  stomaco  (diagnosi  di  certezza).  
• A   causa   dell’origine   infettiva,   al   momento   della   diagnosi   e   al   termine   della   terapia   eradicante   (durante  
il  follow-­‐up),  bisogna  dimostrare  la  presenza  del  patogeno  sia  con  il  breath  test  sia  nelle  biopsie.  Poi-­‐
ché   nella   biopsia   HP   è   presente   con   una   bassa  
concentrazione,   occorre   ricorrere   a   tecniche   isto-­‐
chimiche   come   l’impregnazione   argentica,   che  
mette  in  evidenza  un  piccolo  batterio  a  forma  di  
“S”  attaccato  alla  superficie  mucosa.    
• C’è   la   possibilità   di   far   regredire   il   linfoma   con  
un’adeguata  terapia   antibiotica  contro  l’H.  pylo-­‐
ri,   a   dimostrazione   del   fatto   che   questa   prolifera-­‐
zione   monoclonale   dipende   dalla   presenza  
dell’antigene  per  crescere.  
Infatti  la  terapia  prevede  la  terapia  antibiotica  eradicante  e  la  ripetizione  delle  biopsie  con  un  ampio  
campionamento  (per  dimostrare  l’avvenuta  eradicazione);  nei  casi  di  “infiltrato  linfoide  indeterminato”  
ci   si   limita   a   questo,   invece,   se   l’infiltrato   è   di   grado   maggiore   bisogna   in   aggiunta   studiare,   tramite  
tecniche  di  biologia  molecolare,  l’eventuale  presenza  di   alterazioni  citogenetiche  tipiche  e  la  presenza  
della  monoclonalità,  che  supporta  la  diagnosi  di  lesione  linfoproliferativa.  
In  passato  si  trattava  il  linfoma  MALT  la  gastroresezione14,  oggi  sono  indicate  la  terapia  antibiotica  e,  se  
necessaria,  la  chemioterapia  per  i  linfomi  di  basso  grado.  
• Nelle  forme  con  differenziazione  plasmacellulare,  è  possibile  individuare  una  restrizione   delle   catene  
leggere  tramite  immunoistochimica  o,  se  questa  differenziazione  non  è  presente,  PCR.  
 
LINFOMA  CUTANEO  DELLA  ZONA  MARGINALE  
• Il  linfoma  cutaneo  della  zona  marginale  colpisce  soprattutto  gli  adulti  
e  i  giovani.    
• Si  presenta  con  lesioni   multiple   o   singole,  come  papule,  placche,  nodu-­‐
li,  agli  arti  e  tronco  (sono  spesso  multifocali).  
• Ha  una  ottima  prognosi,  perché  le  lesioni  sono  sin  da  subito  visibili  e  di  
conseguenza   trattate   in   fase   iniziali   con   asportazione   completa   (che   è  
curativa).  Al  massimo  può  esserci  una  recidiva  locale,  senza  dissemina-­‐
zione  o  progressione.    

                                                                                                                       
14
 Oggi  la  terapia  chirurgica  deve  essere  presa  in  considerazione  soltanto  in  numero  limitato  di  casi,  laddove  cioè  sia  
presente  un  quadro  clinico  d’esordio  caratterizzato  da  abbondante  sanguinamento,  infiltrazione  a  tutto  spessore  delle  
pareti  gastriche  da  parte  della  neoplasia,  stenosi  pilorica;  data  la  multifocalità  della  patologia,  il  trattamento  prevede  
quasi  sempre  la  gastrectomia  totale.  

 
 • C’è  un’associazione  con  l’infezione  da  HCV  o  da  Borrelia  burgdorferi  a  seconda  della  zona  geografica:  
o la  malattia  da  B.  burgdorferi  è  particolarmente  frequente  in  Europa  Centrale  (Austria,  Germania,  
Svizzera,   per   una   maggiore   diffusione   della   zecca  
delle  Alpi,  veicolo  del  patogeno),  
o in   Italia   (soprattutto   centrale)   è   più   frequente   ri-­‐
scontrare   un’associazione   con   HCV   (nel   nord   Italia  
può  esserci  un’associazione  con  la  Borrelia).  In  gene-­‐
rale,  in  tutti  i  pazienti  con  linfoma  marginale  (noda-­‐
le,   extranodale   o   splenico)   c’è   una   maggiore   inci-­‐
denza  dell’infezione  da  HCV.  
• All’esame   istologico   si   osservano   infiltrati   nodulari   for-­‐
mati   da   piccoli   elementi   cellulari   e   disposti   attorno   alle  
strutture  annessiali;  questi  noduli  presentano  aree  scure  
e   aree   chiare:   le   aree   scure   centrali   rappresentano   il   cen-­‐
tro   germinativo,   le   aree   chiare   sono   costituite   dalle   cellu-­‐
le   marginali   linfomatose   che,   nel   loro   processo   di   accre-­‐
scimento,  si  portano  dentro  i  centri  germinativi.  
Può   esserci   una   più   o   meno   marcata   differenziazione  
plasmacellulare   a   livello   della   periferia   del   nodulo   (ulte-­‐
riore  contorno  scuro),  che  può  essere  evidenziata  tramite  
colorazione  immunoistochimica  per  le  catene  leggere.    
 
 

 
 
   

 
 9.  LINFOMA  B  DIFFUSO  A  GRANDI  CELLULE  (DLBCL)  
 
• Il  linfoma  B  diffuso  a  grandi  cellule  è  un  linfoma  maligno  che  origina  dalle  cellule  del  centro  germina-­‐
tivo  attivate  (centroblasti),  ma  può  originare  anche  da  linfociti  attivati  in  sede  extrafollicolare.  
• Rappresenta   il   linfoma   maligno   più   frequente   in   Europa   (40%)   e   interessa   i   soggetti   di   ogni   età,   ma  
meno  frequentemente  i  bambini.  
• È  una  malattia  aggressiva  con  prognosi  infausta,  che  in  assenza  di  terapia  tende  a  crescere  e  a  causare  
la  morte  del  paziente.  Pertanto  deve  essere  diagnosticata  velocemente  e  trattata  con  urgenza,  infatti  è  
molto  sensibile  ai  regimi  chemioterapici  (nel  50%  dei  casi,  a  seconda  dei  fattori  prognostici).  
• La  cellula  linfomatosa  è  un  linfocita  B  CD20-­‐positivo,  che  esprime  i  marcatori  del  centro  germinativo  
(CD10,  BCL6,  BCL215)  o  extrafollicolari  (MUM1/IRF4  e  CD138).    
• Clinicamente  è  caratterizzata  dalla  comparsa  di  una   massa  in  qualsiasi  sede,  sia  a  livello  nodale  sia  ex-­‐
tranodale   (mediastinica,   gastrointestinale,   cutanea,   sierosa),   e   dalla   tendenza   a   diffondere   rapida-­‐
mente.  Difficilmente  si  osserva  un  interessamento  leucemico.  
• Le  forme  primitive  extranodali  hanno  una  prognosi  migliore  rispetto  a  quelle  nodali;  esistono  tuttavia  
delle  localizzazioni  extranodali  associate  a  una  maggiore  aggressività:  il  mediastino,  perché  il  linfoma  
del   mediastino   prende   contatto   con   gli   organi   toracici   (cuore,   grandi   vasi   e   polmoni)   e   può   infiltrarli  
(causando  trombosi,  emorragie,  etc.),  e  il  SNC,  che  rappresenta  una  sede  anatomica  difficilmente  rag-­‐
giungibile  dai  trattamenti  farmacologici  (organo  santuario)  e  chirurgici,  e  anche  perché  l’infiltrazione  di  
alcune  zone  del  SNC  può  portare  a  morte  indipendentemente  dall’aggressività  del  linfoma.  
• A  livello  prognostico,  i  linfomi  che  hanno  un’impronta  del  centro  germinativo,   ovvero  formati  da  cellu-­‐
le   che   si   sono   attivate  nel  centro  germinativo  (GCB),   hanno   un   decorso   molto   più  favorevole   rispetto  
a  quelli  che  derivano  da  cellule  che  si  sono  attivate  al  di  fuori  del  follicolo  (ABC).  
Si   tratta   di   uno   dei   pochi   linfomi   guaribili:   alcune   delle   forme   precedenti,   seppur   indolenti   invece,   non  
possono  essere  guarite.  
• Esistono  dei  linfomi  de  novo,  che  sono  all’esordio  linfomi  a  grandi  cellule,  e  linfomi  secondari,  risultato  
della  progressione  morfologica  dei  linfomi  di  basso  grado  studiati  finora.  
 
DIAGNOSI  
• Per  la  diagnosi  occorre  l’esame  istologico  (con  studio  morfologico  e  immunoistochimico)  della  biop-­‐
sia  della  massa  (linfonodale  o  extranodale)  e  la  BOM  (a  fini  stadiativi).  
• All’esame  istologico  si  osservano  linfociti  CD20-­‐positivi  grandi,  simili  a  un  centroblasto,  e  polimorfi.  La  
positività  del  CD20  pone  l’indicazione  al  trattamento  con  farmaci  anti-­‐CD20  (Rituximab)  e  pertanto  va  
specificata  nel  referto;  stesso  discorso  vale  per  il  CD30,  contro  il  quale  esiste  un  farmaco  recentemente  
commercializzato  in  Italia.  
• Si   riconoscono   delle   classiche   varianti   morfologiche   (che   non   hanno   una   grande   importanza   prognosti-­‐
ca):  
o variante   centroblastica:   composta   in   prevalenza   da   centroblasti,   ossia   da   grandi   cellule   linfoidi  
con  nuclei  tondi  o  clivati,  e  nucleoli  multipli,  spesso  addossati  alla  membrana  nucleare,  
o variante  multilobata:  si  osservano  cellule  con  un  nucleo  lobato,  con  aspetto  cerebriforme  (simile  
a  quello  di  una  circumvoluzione  cerebrale),  

                                                                                                                       
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 BCL-­‐2  è  espresso  in  percentuali  variabili  dal  50%  all’85%  dei  casi.  

 
 o variante  immunoblastica:   nella   quale   oltre   il   90%   delle   cellule   è   costituito   da   immunoblasti,   ossia  
grandi  cellule  linfoidi  con  citoplasma  basofilo,  alone  perinucleare,  nucleo  centrale  o  periferico  con  
un  grosso  nucleolo  prominente.    
Poiché  l’immunoblasto  è  la  cellula  che  precede  la  formazione  della  plasmacellula,  a  volte  può  es-­‐
serci  una  differenziazione  plasmacellulare;  
o variante  anaplastica:   composta   da   elementi   linfoidi   grandi   o   molto   grandi,   con   spiccato   pleomor-­‐
fismo  nucleo-­‐citoplasmatico,  crescita  coesiva,  frequente  diffusione  all’interno  dei  sinusoidi  del  lin-­‐
fonodo  e  talora  aspetti  che  possono  mimare  le  cellule  di  carcinoma  indifferenziato  (a  differenza  
delle  quali  esprimono  il  CD20  e  spesso  il  CD30).  

           
Spesso  si  osservano  forme  miste,  formate  da  immunoblasti  e  centroblasti:  in  questi  casi  è  difficile  dare  
una  definizione  morfologica  e  si  parla  di  linfomi  “con  morfologia  polimorfa  con  centroblasti  e  immu-­‐
noblasti”.  
Altre  rare  varianti  citologiche,  importanti  solo  per  il  patologo  nelle  diagnosi  differenziali,  sono:  
o epitelioidea:  con  citoplasma  eosinofilo,  simula  un  carcinoma,  
o a  cellule  chiare:  simula  un  tumore  renale  o  un  sarcoma  a  cellule  chiare,  
o signet  ring:  simula  un  carcinoma  gastrico  o  un  carcinoma  lobulare  della  mammella,  
o a  rosette:  simula  un  tumore  cerebrale  molto  indifferenziato,  
o Kikuchi’s   like:  simula  un  processo  benigno  necrotizzante,  ovvero  la  malattia  di  Kikuchi-­‐Fujimoto  (o  
linfadenite  necrotizzante  istiocitaria),  una  malattia  rara  che  si  autorisolve16.  
• La   classificazione   morfologica   ha   rappresentato   per   anni   l’unico   sistema   per   dare   significato   prognosti-­‐
co   a   questa   malattia   così   eterogenea:   è   da   subito   emerso   infatti   che   le   forme   centroblastiche   sono  
prognosticamente  migliori  di  quelle  immunoblastiche,  anche  per  quanto  riguarda  la  risposta  alla  tera-­‐
pia.  Oggi,  grazie  a  studi  di  biologia  molecolari,  sono  emersi  fattori  diagnostici  molto  più  precisi  (v.  do-­‐
po).  
 
CLASSIFICAZIONE  
La  classificazione  WHO  2016  mette  a  disposizione  del  patologo  diverse  varianti  e  una  categoria  generale,  
quella   del  linfoma  B  diffuso  a  grandi  cellule  non  altrimenti  specificato  (NOS),   in   cui   si   collocano  tutti  i  casi  
non  riconducibili  a  una  variante  specifica  (rappresentano  la  maggioranza;  infatti  nella  maggior  parte  dei  casi  
non  si  osservano  peculiarità  clinico-­‐morfologiche).  Inoltre,  per  la  diagnosi  delle  varianti,  più  rare  e  particola-­‐
ri,  occorre  spesso  una  correlazione  clinico-­‐patologica.  
 
 

                                                                                                                       
16
 E’  riscontrabile  soprattutto  fra  le  popolazioni  dell’estremo  oriente.  È  una  linfoadenopatia  che  colpisce  generalmente  
la  regione  cervicale:  i  primi  sintomi  sono  di  solito  una  leggera  febbre,  lieve  ma  continua,  nausea,  vomito,  mal  di  gola,  
perdita  di  peso.  

 
Quindi   distinguiamo   diverse   entità   morfologicamente   simili   pur   essendo   eterogenee   sotto   il   profilo   biologi-­‐
co:    
• il  linfoma  B  diffuso  a  grandi  cellule  non  altrimenti  specificato  (NOS),  
o GCB  (germinal  center  B-­‐cell)  type,  
o ABC  (activated  B-­‐cell)  type,  
• il  linfoma  B  a  grandi  cellule  ricco  in  linfociti  t  e/o  istiociti,  
• il  linfoma  B  a  grandi  cellule  primitivo  del  mediastino,  
• il  linfoma  B  a  grandi  cellule  primitivo  del  SNC,  
• il  linfoma  B  a  grandi  cellule  primitivo  cutaneo  (leg-­‐type),  
• il  linfoma  B  a  grandi  cellule  EBV-­‐positivo  NOS,  
• il  linfoma  B  a  grandi  cellule  intravascolare,  
• il  linfoma  B  a  grandi  cellule  diffuso  associato  ad  infiammazione  cronica.  Per   la   diagnosi   occorre   il  
dato   clinico-­‐anamnestico  dell’infiammazione  cronica  nella  sede  in  cui  si  è  osservato  il  linfoma  (es.  a  
carico  di  una  protesi  di  un  arto);  infatti  è  un  linfoma  che  insorge  in  una  sede  di  flogosi  cronica,  per  
esempio  può  inscriversi  su  un  empiema  toracico;  
• il  linfoma  B  a  grandi  cellule  ALK+:  esprime  la  chinasi  ALK,  espressa  anche  dai  linfomi  T  anaplastici;  
di  solito  è  una  malattia  nei  soggetti  immunodepressi  in  cui  si  osserva  differenziazione  plasmacellu-­‐
lare,  
• il   linfoma   plasmablastico,   formato   da   cellule   B   con   spiccata   differenziazione   plasmoblastica:   per-­‐
dono  infatti  l’espressione  del  CD20  come  le  plasmacellule,  
• il  linfoma  primitivo  delle  sierose:  è   un   linfoma   liquido   che   si   manifesta   con   versamenti   sierosali;   la  
diagnosi  si  fa  con  l’esame  citologico  e  citofluorimetrico  (non  è  quindi  di  pertinenza  dell’anatomo-­‐
patologo)  del  versamento  pleurico  o  ascitico;  
• il   linfoma   B   a   grandi   cellule   in   malattia   di   Castleman   multicentrica   HHV8+;   la  malattia  di  Castel-­‐
man   è   una   linfoadenopatia   reattiva   che   può   predisporre   a   un   linfoma   in   presenza   di   infezione   da  
HHV8,  in  genere  nei  soggetti  immunodepressi;  
• il  linfoma   di   Burkitt,   un  linfoma  aggressivo  e  cu-­‐
rabile  endemico  (in  Africa)  o  episodico  (in  Euro-­‐
pa);  
• il  linfoma  B  a  grandi  cellule  con  double  o  triple  
hit,   che  ha  sostituito  la  categoria  di  linfoma  in-­‐
termedio  tra  il  linfoma  diffuso  a  grandi  cellule  e  
il  linfoma  di  Burkitt;  
• il   linfoma   B   intermedio   tra   linfoma   B   a   grandi  
cellule  diffuso  e  Linfoma  di  Hodgkin  classico,   si  
colloca   il   linfoma   in   questa   categoria   quando  
non   si   è   sicuri   di   quale   delle   due   patologie   si  
tratti.  
 
Linfoma  B  diffuso  a  grandi  cellule  non  altrimenti  specificato  (NOS)  
• Il   linfoma  B  diffuso  a  grandi  cellule  non  altrimenti  specificato  è   caratterizzato   dalla   crescita   diffusa   di  
cellule  neoplastiche  grandi,  con  diametro  superiore  ai  20  μm  (circa  3  volte  superiore  a  quello  del  glo-­‐
bulo  rosso).  
• Può  avere  una  presentazione  nodale  o  extranodale.  

 
 • Generalmente  è  una  forma  primitiva,  ma  può  derivare  dalla  trasformazione  di  un  linfoma  indolente  
(LLC,   linfoma   linfoplasmocitico,   linfoma   della   zona   marginale,   linfoma   follicolare).   Questa   distinzione  
ha  un  impatto  clinico,  perché  le  forme  secondarie  possono  essere  trattate  e  si  può  rallentare  la  pro-­‐
gressione17.   A   tal   proposito   sono   stati   individuati   diversi   marcatori   diagnostici   e   prognostici   ed   è  
emerso  che  i  linfomi  secondari   sono  causati  nella  maggior  parte  dei  casi  da  una  mutazione  attivante  di  
p53  e  da  un’iperespressione  di  questa  proteina.  
• Gli  studi  di  biologia  moelcolare  hanno  permesso  di  distinguere  due  tipi  di  questo  linfoma,  caratteriz-­‐
zati  da  due  programmi  di  attivazione  cellulare  diversa  e  da  una  diversa  prognosi;  distinguiamo:  
o linfomi   GCB-­‐type   (germinal   center   B-­‐cell   type),   che   derivano   da   linfociti   attivati   nel   centro-­‐
germinativo,   caratterizzati   quindi   dal   programma  di  attivazione  del  centro  germinativo;   in   parti-­‐
colare:  l’attivazione  di  Bcl-­‐6  e  la  riduzione  dell’NF-­‐κB  determinano  il  blocco  della  maturazione  del-­‐
la  cellula  e  ne  impediscono  la  differenziazione  in  senso  plasmacellulare.  
Questi  linfociti:  
§ esprimono  i  geni  del  centro  germinativo  (BCL-­‐6,  CD10),  
§ presentano  ipermutazioni  somatiche  al  gene  delle  immunoglobuline,   volte   ad   aumentare   la  
specificità  antigenica,  
§ presentano  alterazioni   genetiche   specifiche,  come  la  traslocazione  t(14;18),  le  mutazioni  di  
p53,  le  amplificazioni  di  alcuni  miRNA  (17-­‐92)  che  down-­‐regolano  PTEN.  Sono  ridotte  p53  e  
BCL-­‐2.  
Queste  forme  sono  prognosticamente  migliori;  
o linfomi   ABC-­‐type  (activated  B-­‐cell),   che   derivano   da   linfociti   attivati   in   sede   extra-­‐follicolare   e   av-­‐
viati  verso  la  differenziazione  plasmacellulare,  caratterizzati  quindi  dal  programma  di  attivazione  
plasmacellulare;  in  particolare:  
§ sono  espressi  i  geni  del  programma  plasmacellulare  e  bloccati  quelli  del  centro  germinativo,  
§ c’è   un’attivazione   costitutiva   di   NF-­‐kB   con   espressione   di   MUM1,   responsabile   della   diffe-­‐
renziazione  in  senso  plasmacellulare;  al  contempo,  però,  ci  sono  mutazioni  che  impediscono  
la  completa  maturazione  plasmacellulare  (perché  interferiscono  con  Blimp-­‐1),  
§ c’è  un’aumentata  espressione  di  BCL-­‐2,  
§ ci  sono   delezioni   degli   oncosoppressori   p16   e   p14,  correlati  a  una  scarsa  risposta  alla  che-­‐
mioterapia.  
Queste  forme  sono  prognosticamente  peggiori.  
Ci  sono  forme  intermedie  con  un  comportamento  clinico  intermedio.  
Poiché,  per  la  definizione   della   prognosi   e   della   terapia  è  indispensabile  che  il  clinico  sappia  a  quale  
categoria  appartenga  il  linfoma,  al  posto  delle  indagini  di  biologia  molecolare  per  lo  studio  del  genoti-­‐
po   (molte   costose   e   che   necessitano   di   tempi   lunghi),   si   ricorre   a   tecniche   surrogate   quali  
l’immunoistochimica,   che   studia   il   fenotipo,   ovvero  i   prodotti   di   tali   geni   (le   proteine),   sebbene   non   ci  
sia  una  corrispondenza  assoluta  tra  genotipo  e  fenotipo.  
Nello  studio  del  fenotipo  del  linfoma  B  diffuso  a  grandi  cellule  NOS  si  osserva:  
o positività  ai  marcatori  di  linea  B  (PAX-­‐5,  CD20,  CD79a),  
o l’espressione  di  Ig  citoplasmatiche  (rare  quelle  di  superficie);  
o un’elevata  attività  proliferativa  (studiata  con  il  Ki67);  

                                                                                                                       
17
 però  clinicamente  il  linfoma  può  recidivare  successivamente  come  un  linfoma  di  basso  grado  o  come  un  linfoma  gra-­‐
ve,  quindi  diciamo  che  è  diverso  sicuramente  dai  linfomi  primari.  

 
 o positività  ai  marcatori   del   centro   germinativo  (CD10,   BCL6)  o  della  linea   plasmacellulare  (MUM1,  
CD138,  CD30);  IRTA1  sarebbe  utile  ma  non  si  trova  comunemente  nei  laboratori;  
o positività   a   CD5  nel  10%  dei  casi  (è  un  sottogruppo  che  non  va  confuso  con  il  linfoma  mantellare  o  
con  la  LLC):  secondo  la  letteratura  medica,   in  questo  caso  la  prognosi  diventa  più  sfavorevole.  La  
BCL-­‐1  deve   essere   completamente   negativa,   altrimenti   è   un   linfoma   mantellare   variante   polimor-­‐
fa  (blastica).  
Sono  stati  proposti  molti  algoritmi  per  distinguere  con  
l’immunoistochimica   le   forme   GCB   da   quelle   ABC   (o  
non-­‐CG):   per   esempio   si   utilizza   l’algoritmo   di   Hans,  
che   utilizza   tre   anticorpi,   contro   CD10,   BCL-­‐6   e  
MUM1.   Il   razionale   è   che   si   definisce   “centro-­‐
germinativo”   un   linfoma   che   non   esprime   MUM1   ed  
esprime  almeno  uno  tra  CD10  e  BCL-­‐6.  In  pratica:  
o se  il  linfoma  è  CD10-­‐positivo,  il  tumore  viene  classificato  come  linfoma  B  diffuso  a  grandi  cellule  
CGB-­‐type  (la  positività  al  CD10  è  sufficiente);  
o se  è  CD10-­‐negativo,  si  valuta  BCL-­‐6:  
§ se  è  BCL-­‐6-­‐negativo,  il  linfoma  è  ABC-­‐type  (non-­‐GC);  
§ se  è  BCL-­‐6-­‐positivo,  si  valuta  MUM1:  
ü se  è  MUM1-­‐positivo,  il  linfoma  è  ABC-­‐type  (non-­‐GC);  
ü se  è  MUM1-­‐negativo,  il  tumore  è  CGB-­‐type.  
Il  cut-­‐off  di  espressione  che  definisce  la  positività  o  negatività  di  questi  marcatori  è,  per  convenzione,  
del  il  30%.  
 
Linfoma  B  a  grandi  cellule  ricco  in  linfociti  T  e/o  istiociti  
• Il  linfoma  B  a  grandi  cellule  ricco  in  linfociti  T  e/o  istiociti  è  una  variante  morfologica  recentemente  
descritta  con  molte  caratteristiche  cliniche  distintive,  molto  simile  al  linfoma  di  Hodgkin  (sia  classico  sia  
a  prevalenza  linfocitaria  nodulare):  infatti  è  costituito  per  meno  del  10%  da  cellule  B  grandi  e  per  il  90%  
da  cellule  reattive  al  linfoma,  ovvero  cellule  T  e  istiociti  (prima  dell’immunoistochimica,  questi  linfomi  
erano  definiti  come  linfomi  di  Hodgkin).  
• Ha   un   comportamento   clinico   molto   aggressivo,   si   presenta   in   uno   stadio  avanzato,   con   splenomega-­‐
lia  e  interessamento  midollare  (valutato  con  BOM).  
• La   milza   ha   un   aspetto   micronodulare   che   simula   il   linfoma   marginale:   ma   all’istologia   i   noduli   sono  
fatti  da  poche  cellule  neoplastiche  mescolate  a  molte  cellule  di  accompagnamento.  
• Nel  linfonodo,  all’immunoistochimica,  si  osservano  grandi  cellule  linfomatose  CD20-­‐positive  sparse  in  
un  background  di  cellule  istiocitarie  CD68-­‐positive  e  linfocitarie  CD3-­‐positive.  
• I  casi  in  cui  si  osservano  cellule  CD20-­‐positive  ed  EBV-­‐positive  si  inseriscono  tra  le  forme  EBV-­‐correlate.  
 
Linfoma  B  a  grandi  cellule  primitivo  del  mediastino  
• Il   linfoma   B   a   grandi   cellule   primitivo   del   mediastino  origina  da  una  cellula  B  presente  nella  midollare  
del  timo18,  in  cui  ci  sono  cellule  asteroidi  (con  forma  a  stella).  
                                                                                                                       
18
 Il   timo   è   un   organo   linfoepiteliale   particolarmente   importante   nelle   prime   epoche   di   vita   in   quanto   è   fondamentale  
per  la  differenziazione  della  popolazione  linfocitaria  (motivo  per  cui  timo  e  mediastino  sono  spesso  sede  di  linfomi  lin-­‐
foblastici  T).  Mentre  i  linfociti  T  si  localizzano  generalmente  nella  corticale  del  timo,  a  livello  midollare  (dove  si  identifi-­‐
cano  i  corpuscoli  di  Hassall)  possono  essere  riscontrate  rarissime  cellule  B,  che  sono  quelle  che  possono  dare  origine  ai  
follicoli   linfatici   riscontrabili   in   pazienti   affetti   da   miastenia   grave.   Queste   cellule   B,   che   si   identificano   per   la   loro   mor-­‐

 
 • Rappresenta  il  2-­‐3%  dei  linfomi  e  colpisce  giovani  adulti  (35  anni),  per  lo  più  femmine.  
• Viene  differenziato  dal  linfoma  B  diffuso  a  grandi  cellule  NOS  perché  origina  da  una  cellula  che  presen-­‐
ta   un   pattern   di   espressione   genica   differente   da   quello   GBC-­‐type   e   ABC-­‐type,   e   più   simile  a   quello   del  
linfoma  di  Hodgkin.  
• È  una  malattia  cosiddetta  bulky19  del  mediastino:  si  presenta  con  massa   grossa   sclerotica  nel  media-­‐
stino,  generalmente  anteriore-­‐superiore,  sopra  al  cuore  e  attorno  ai  vasi  e  ai  bronchi;  si  manifesta  cli-­‐
nicamente  con  tosse,  dispnea,  disturbi  cardiaci  e  addirittura  può  causare  una  trombosi  della  vena  cava  
o  della  succlavia.  Infatti  la  malattia  si  può  estendere  ai  linfonodi  e  ai  vasi  del  collo.  
• E’   uno   dei   linfomi   più   frequenti   e   difficili   da   diagnosticare:   la   diagnosi   viene   in   genere   condotta   su  
biopsia   trans-­‐bronchiale   o   trans-­‐toracica;   nel  caso  in  cui  non  sia  sufficiente  occorre  l’intervento  chi-­‐
rurgico.  
• Si   presenta   come   una   proliferazione   di   linfociti  
grandi,  con  abbondante  citoplasma  chiaro,  nuclei  
spesso  irregolari,  morfologia  simil-­‐Hodgkin/Reed-­‐
Sternberg;   si   osserva   sclerosi   compartimentaliz-­‐
zante,  ovvero  che  tende  a  circoscrivere  dei  nodu-­‐
li  di  cellule  B  grandi.    
• Viene   trattata   con   chemio-­‐   e   radioterapia;   può  
anche  esserci  guarigione  completa.  Se  recidiva,  di  
solito   in   sede   addominale   (ovaio,   rene,   fegato,  
raramente  midollo),  la  prognosi  è  infausta.  
• La   diagnosi  differenziale  con  il  linfoma  di  Hodgkin  
è   complessa.   Infatti   entrambi   colpiscono   soggetti  
giovani   con   massa   mediastinica,   hanno   origine   B,  
esprimono  il  CD30,  hanno  sclerosi,  presentano  cel-­‐
lule   simili   alla   cellula   di   Reed-­‐Sternberg,   hanno   un  
profilo  di  espressione  genica  simile  e  sono  caratte-­‐
rizzati  dall’attivazione  di  NF-­‐kB  e  JAK/STAT.  Proprio  
a  causa  di  queste  analogie  delle  volte  una  malattia  
può  recidivare  come  un’altra.  
Differiscono   per   la   composizione   cellulare:   infatti   nel   LH   prevalgono   le   cellule   reattive   e   nel   linfoma  
mediastinico  quelle  neoplastiche;  e,  di  solito,  per  il  fenotipo:  il  linfoma  mediastinico  classico  esprime  
una  positività  a  CD20  e  CD23  in  maniera  diffusa,  a  CD30  in  maniera  parziale,  ed  è  negativo  al  CD15.  
Nelle  forme  borderline,  i  cui  aumenta  l’espressione  di  CD30  e  CD15  non  si  riesce  a  distinguere  le  due  
forme,  e  si  ricorre  alla  categoria  diagnostica  di  linfoma   B   intermedio   tra   linfoma   B   a   grandi   cellule   dif-­‐
fuso  e  Linfoma  di  Hodgkin  classico,  che   viene   trattato   come   se   fosse   un   linfoma   mediastinico   (rispon-­‐
de  meglio  a  questa  terapia).  
 
 
 
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     
fologia  particolare  (forma  ad  asteroide)  sembrerebbero  rappresentare  la  controparte  benigna  del  linfoma  a  grandi  cel-­‐
lule  primitivo  del  mediastino.  
19
 Bulky  (voluminoso):  un  linfoma  si  definisce  così  se  ha  un  diametro  superiore  ai  10  cm.  Nel  caso  in  cui  ci  si  riferisce  ad  
un   linfoma   mediastinico,   il   termine   bulky   lo   si   attribuisce   quando   questo   ha   un   diametro   superiore   ad   un   terzo   del  
diametro  toracico.  

 
Linfoma  B  a  grandi  cellule  primitivo  del  SNC  
• Il  linfoma  B  a  grandi  cellule  primitivo  del  SNC  è  un  linfoma  che  di  solito  origina  da  cellule  B  attivate  
(ABC-­‐type),  con  marcatori  plasmacellulari;  ma  può  anche  essere  GCB-­‐type  e  di  tipo  indeterminato.  
• Ha  un  comportamento  molto  aggressivo;  rappresenta  meno  dell’1%  dei  linfomi  e  il  3%  dei  tumori  del  
sistema  nervoso  centrale.  
• E’  localizzato  a  livello  del  cervello,   midollo   spinale,   occhio   e   leptomeningi,  più  spesso  in  sede  sopra-­‐
tentoriale  (lobo  frontale).  
• C’è  una  certa  similarità  con  i  linfomi  del  testicolo;  infatti  i  linfomi  B  a  grandi  cellule  primitivi  delle  sedi  
immunoprivilegiate   (sedi   santuario,   ovvero   testicolo   e   SNC)   perdono   l’espressione   dei   geni   HLA,   che  
correla  con  una  riduzione  dei  CD3+  infiltranti  il  tumore.    
• La  prognosi  infausta  perché  la  barriera  ematoencefalica  impedisce  l’accesso  ai  farmaci  chemioterapici  
usualmente  utilizzati.  
 
Linfoma  B  a  grandi  cellule  primitivo  della  cute  
• Il  linfoma  B  a  grandi  cellule  primitivo  della  cute  è  un  
linfoma   ABC-­‐type,   di   solito   definito   leg   type,   perché  
normalmente  si  localizza  nelle  gambe,  soprattutto  di  
soggetti  anziani,  affette  da  problemi  circolatori.  
• Viene   diagnosticato   se   alla   stadiazione   non   emerge  
nessun’altra   localizzazione   (vale   per   tutti   i   linfomi  
primitivi  della  cute),  e  trattato  con  la  chemioterapia.  
Ha  una  prognosi  infausta.    
• Anche  i  linfomi  primitivi  della  cute  possono  essere  GCB-­‐type  e  ABC-­‐type:  
o quelli  GCB-­‐type  sono  ancora  chiamati  linfomi  follicolari  della  cute  con  ricca  componente  di  bla-­‐
sti:  anche  se  sono  formati  da  centroblasti  non  vengono  considerati  tra  i  linfomi  a  grandi  cellule,  
hanno  una  buona  prognosi  (comportamento)  e  vengono  trattati  con  radioterapia;  
o quelli   ABC-­‐type  sono  chiamati  linfomi   leg   type:  sono  formati  da  cellule  B  attivate  in  sede  extrafol-­‐
licolare  (MUM1-­‐positive,  BCL-­‐6-­‐negative,  BCL-­‐2-­‐positive)  e  hanno  prognosi  sfavorevole.  
Quindi,   in   sintesi,   nella   cute   insorgono   tre   linfomi   primitivi:   il   linfoma   della   zona   marginale   (che   ha  
un’ottima   prognosi),   il   linfoma   follicolare,   il   linfoma   della   gamba   (che   colpisce   normalmente   soggetti  
anziani,  nelle  gambe  per  problemi  circolatori).  
 
Linfoma  B  a  grandi  cellule  EBV+  non  altrimenti  specificato  (NOS)  
• Il  linfoma   B   a   grandi   cellule   EBV+   non   altrimenti   specificato   (NOS)  è  un  linfoma  maligno  che  deriva  da  
una  cellula  B  matura  trasformata  da  EBV.  
• Precedentemente   veniva   classificato   come   una   forma  dell’anziano.20  Infatti   nell’anziano   sono   descritti  
tanti  linfomi  B  EBV-­‐positivi,  dovuti  al  fatto  che  in  tarda  età  c’è  un’immunodeficienza   senile.  Ma  può  in-­‐
sorgere  anche  in  pazienti  più  giovani,  per  esempio  che  hanno  fatto  chemioterapia  per  tumori  solidi.    

                                                                                                                       
20
 Dal  2008,  mentre  l’Organizzazione  Mondiale  della  Sanità  includeva  il  linfoma  B  a  grandi  cellule  diffuse  EBV+  come  
un’entità  provvisoria  di  linfoma  che  si  verificava  negli  anziani  senza  alcuna  causa  nota  di  immunodeficienza,  è  stato  via  
via  osservato  che  tale  patologia  poteva  verificarsi  anche  in  soggetti  più  giovani,  in  stretta  correlazione  temporale  con  
l’infezione   primaria   da   EBV.   Come   conseguenza,   nella   classificazione   del   2016   è   stata   rimossa,   rispetto   alla   definizione  
precedente,  l’etichetta  di  anzianità  ed  è  stato  inserito  il  termine  “non  altrimenti  specificato”,  locuzione  mediante  cui  si  
tenta   di   sottolineare   il   fatto   che   esistono   entità   più   specifiche   caratterizzate   dalla   presenza   di   grandi   cellule   B   EBV-­‐
positive,  come  ad  esempio  la  granulomatosi  linfomatoide.  

 
 • Può   essere   nodale   o   extra-­‐nodale   ed   è   costituito   da   grandi  
cellule   trasformate   Hodgkin-­‐like   con   o   senza   necrosi,   con  
background   di   piccoli   linfociti.   Ma   il   fenotipo   è   diverso   dal  
linfoma  di  Hodgkin:  le  cellule  sono  positive   a  CD20,   CD30   e  
EBV  (e  PAX5+,  MUM1+,  BCL6-­‐,  CD10-­‐).  
• E’   un   linfoma   molto   aggressivo   associato   a   una   pessima   pro-­‐
gnosi  (peggiore  di  quella  del  LH).  
 
Linfoma  B  a  grandi  cellule  intravascolare  
• Il  linfoma  B  a  grandi  cellule  intravascolare  è  caratterizzato  dalla  presenza  di  grandi  cellule  B  localizza-­‐
te  esclusivamente  all’interno  dei  piccoli  vasi.  
• Insorge  negli  adulti.  
• La  cellula  linfomatosa  ha  un  profilo  di  espressione  genica  simile  a  quello  del  linfoma  B  a  grandi  cellule  
diffuso  ABC-­‐type,  quindi  un  fenotipo  CD10-­‐  e  CD5+.  
• Clinicamente  non  ci  sono  masse  e  quindi  è  difficile  da  diagnosticare:  la  TC  è  negativa,  ma  il  paziente  sta  
male,  ha  la  febbre  ed  è  deperito  (sintomi  aspecifici).  L’interessamento  non  è  nodale  ma  extra-­‐nodale,  
a  livello  cutaneo  (la  prognosi  è  migliore  se  la  cute  è  l’unica  sede  interessata),  del  midollo  osseo,  o  del  
sistema  nervoso  centrale:  in  questo  caso  la  prognosi  è  infausta  perché  è  difficile  diagnosticare  in  vita  
la  malattia,  che  determina  l’ostruzione  dei  vasi  e,  di  conseguenza,  l’insorgenza  di  microfocolai  emor-­‐
ragici  e  ischemici.  
In  passato  veniva  diagnosticata  al  tavolo  autoptico  perché  il  paziente  moriva  velocemente:  si  osserva-­‐
vano  capillari  cerebrali  pieni  di  zaffi  di  cellule  B  grandi.  
• All’esame  microscopico  si  osservano  filiere  intravasali  di  cellule  CD5+  e  CD10-­‐,  occlusione  vascolare  e  
aree  di  necrosi  ischemica  dei  parenchimi  degli  organi  interessati.  
• Si  complica  con  una  sindrome  emofagocitica.  
 

   

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     
La   diagnosi   richiede   che   non   vi   siano   altre   cause   di   immunodeficienza,   che   non   vi   sia   una   pregressa   storia   di   linfoma   e  
che  siano  state  escluse  altre  entità  caratterizzate  da  grandi  cellule  B  EBV+.  

 
 10.  LINFOMA  DI  BURKITT  
 
• Il  linfoma  di  Burkitt  è  un  linfoma  B  che  origina  da  un  blasto  attivato  del  centro  germinativo.  
• E’  altamente  aggressivo,  ma  c’è  la  possibilità  di  cura  con  terapie  massimali  ad  hoc.  
• Origina  dai  linfociti  B  attivati  in  sede  follicolare  ed  è  caratterizzata  dall’espressione  di  CD20,  dei  marca-­‐
tori  del  centro  germinativo  (CD10  e  BCL-­‐6;  negatività   per  BCL-­‐2).  Nella  maggior  parte  dei  casi  è  presen-­‐
te  la  traslocazione  t(8;14)  a  causa  della  quale  il  gene  c-­‐myc  passa  sotto  il  controllo  del  gene  delle  cate-­‐
ne  pesanti  delle  immunoglobuline.  E’  spesso  associata  all’EBV.  Ki67  è  espresso  quasi  al  100%.  
• Può   presentarsi   come   massa  nodale   diffusa   o   localizzata,   come   massa   extra-­‐nodale   (mediastinica,   ga-­‐
strointestinale,   cutanea,   sierosa,   ovarica)   o   con   una   presentazione   leucemica   (a   differenza   del   linfoma  
B  diffuso  a  grandi  cellule):  corrisponde  alla  leucemia  acuta  linfoblastica  L3  (matura:  Tdt-­‐,  Ig+)  
• Si  riconoscono  tre  varianti,  in  base  alla  distribuzione  geografia  ed  epidemiologica:  
o la  forma  endemica  è  diffusa  dell’Africa  equatoriale  e  della  Papua  Nuova  Guinea,  soprattutto  tra  i  
bambini  affetti  da  malaria  o  EBV,  
o la  forma  sporadica,  riscontrabile  in  tutto  il  mondo,   è  caratterizzata  da  una  traslocazione  del  gene  
c-­‐Myc  ed  è  associata  all’EBV  nel  30%  dei  casi,  
o la  forma  associata   a   immunodeficienza:   rappresenta  il  30%  di  tutti  i  linfomi  HIV-­‐correlati  e  l’EBV  è  
identificato   nel   30%   dei   casi.   Si   manifesta   con   sudorazioni   improvvise   e   abbondanti,   ascite,   san-­‐
guinamento  gastrointestinale,  perforazione.  
 
DIAGNOSI  
• Per  la  diagnosi  occorre  l’esame  istologico  (con  studio  morfologico  e  immunoistochimico)  della  biop-­‐
sia  della  massa  (nodale  o  exranodale)  e  la  BOM  (a  fini  stadiativi);  soprattutto  in  caso  di  interessamen-­‐
to  leucemico  occorre  studiare  anche  gli  elementi  circolanti  facendo  lo  striscio  di  sangue.  
• All’esame  istologico  si  osservano  linfociti  di  media  taglia  e  monomorfi  con  nucleo  più  piccolo  di  quello  
degli   istiociti   presenti,   rotondo   o   indentato,   con   piccoli   nucleoli   centrali,   citoplasma   molto   basofilo,  
spesso  provvisto  di  fini  vacuoli.  
L’indice   proliferativo   è  molto  alto  (Ki-­‐67  quasi   del   100%),  il  numero  delle  mitosi  è  elevato,  così  come  il  
numero  di  detriti  nucleari  e  la  necrosi.  
Questi  ultimi  due  elementi  richiamano  gli  istiociti  che  fagocitano  i  residui  cellulari  e  di  conseguenza  il  
tumore  ha  un  aspetto   un   caratteristico   e   diagnostico  “a   cielo   stellato”  (dove  gli  istiociti  sono  le  “stelle  
chiare”   in   un   “cielo   blu”   rappresentato   dalle   cellule   di   Burkitt   che,   per   la   basofilia   del   citoplasma,   risul-­‐
tano  di  colore  blu  alla  colorazione  Giemsa).  

 
 • Talvolta  si  osserva  un  linfoma  B  a  grandi  cellule  diffuso  che  assomiglia  al  linfoma  di  Burkitt,  detto  Bur-­‐
kitt-­‐type,  atipico  da  un  punto  di  vista  morfologico  (perché  formato  da  cellule  grandi)  e  fenotipico  (BCL-­‐
2+,  CD10-­‐),  e  associato  a  una  prognosi  più  sfavorevole.  
Se   non   si   riusciva   a   risolvere   la   diagnosi   differenziale   si   ricorreva   alla   categoria   (classificazione   WHO  
2008)  di  “linfoma  a  cellule  B,  non  classificabile,  con  caratteristiche  intermedie  tra  il  linfoma  B  a  gran-­‐
di  cellule  diffuso  ed  il  linfoma  di  Burkitt”  (BCLU);  in  questa  categoria  rientravano  i  linfomi  B  a  grandi  
cellule  con  riarrangiamento  di  c-­‐Myc  e  di  BCL-­‐2  e/o  BCL-­‐6,  ovvero  con  caratteristiche  mutazionali  in-­‐
termedie.  
La  classificazione  WHO  2016  ha  sostituito  questa  categoria  intermedia  con  tre  categorie,  la  cui  diagno-­‐
si  è  possibile  a  partire  dallo  studio  combinato,  tramite  FISH,  di  BCL6-­‐,   BCL-­‐2   e   c-­‐myc  (con  tre  sonde);  
identifichiamo:  
o il  linfoma   di   Burkitt,  in  cui  rientrano  i  linfomi  che  presentano  solo  il  riarrangiamento  di  c-­‐myc  e  un  
morfofenotipo  compatibile  con  quello  del  Burkitt,  
o il  linfoma  B  di  alto  grado  non  altrimenti  specificato,  caratterizzato  da  un  morfofenotipo  interme-­‐
dio  (aspetto  blastoide)  e  da  un  solo  riarrangiamento  tra  c-­‐myc,  BCL-­‐6  o  BCL-­‐2,  
o il  linfoma  B  di  alto  grado  con  doppio/triplo  hit  (con  riarrangiamento  di  c-­‐Myc  e  BCL-­‐2  e/o  BCL-­‐6),  
caratterizzato  da  un  riarrangiamento  dei  geni  c-­‐Myc  e  BCL-­‐2  e/o  BCL-­‐6  (‘double  hit’  o  ‘triple  hit’).  
La  prognosi  è  peggiore  perché  c’è  una  bassa  risposta  alla  terapia:  si  è  visto  che  questi  tumori  sono  
in  origine  linfomi  a  grandi  cellule  con  traslocazione  di  BCL-­‐2  o  BCL-­‐6,  a  cui  si  aggiunge  successiva-­‐
mente   la   traslocazione   di   c-­‐Myc   (nel   Burkitt   invece   la   traslocazione   di   c-­‐Myc   insorge   all’inizio).  
Pertanto  non  può  essere  utilizzata  la  stessa  terapia  del  linfoma  di  Burkitt.  
 
   

 
 11.  LINFOMA  LINFOPLASMACITICO  
 
• Il   linfoma   linfoplasmacitico   è   un   linfoma   maligno   che   deriva   dal   linfocito   plasmacitoide   IgM-­‐
secernente,  che  ha  incontrato  l’antigene  generalmente  al  di  fuori  del  centro  germinativo  ed  è  andato  
incontro  a   differenziazione   plasmacellulare.   La   linfoproliferazione   è  localizzata   di   solito   nel  midollo   e  
talvolta  in  linfonodi  e  milza.  
• E’  un  linfoma  indolente,  che  colpisce  gli  adulti  e  anziani  (VII  decade),  con  possibilità  di  progressione  del  
10%  in  linfoma  B  a  grandi  cellule.    
• La  cellula  linfomatosa  esprime  il  CD20,  ed  è  negativa  agli  altri  marcatori  tipici  di  altri  linfomi:  la  caratte-­‐
rizzazione  dell’immunofenotipo  avviene  quindi  per  esclusione.  In  più  del  90-­‐99%  dei  casi  vi  è  la  muta-­‐
zione  al  gene  Myd88.  
• Si  manifesta  con  astenia  e  anemia  e  si  diagnostica  a  partire  da  una  complicanza,  che  è  la  paraprotei-­‐
nemia  IgM  (più  raramente  IgG),  ovvero  un’ipergammaglobulinemia  monoclonale:  i  valori  di  IgM  sono  
altissimi;  talora  si  presenta  anche  una  crioglobulinemia,  che  si  ha  quando  la  componente  monoclonale  
precipita  con  il  freddo:  in  tal  caso  i  pazienti,  esposti  al  freddo,  manifestano  sintomi  legati  al  disturbo  
del  microcircolo.    
• Quindi   il   sospetto   diagnostico   clinico   diventa   ancora   più   forte   con   l’immunoelettroforesi   (metodica  
qualitativa)   e   l’immunodiffusione   (metodica   quantitativa)   che,   rispettivamente,   caratterizzano   (identi-­‐
ficano  l’IgM)  e  quantificano  il  picco  monoclonale.  Un  picco  monoclonale  IgM,  infatti,  raramente  è  asso-­‐
ciato  a  un  plasmocitoma,  e  più  frequentemente  è  un  segno  di  un  linfoma  linfoplasmocitico.  
• Per  la  diagnosi  definitiva  occorre  lo  studio   istologico  
(morfologico   e   immunoistochimico)   della  BOM.  Nel  
midollo   si   osserva   un   infiltrato   di   piccoli   linfociti   B,  
plasmacellule   e   linfociti   plasmocitoidi,   spesso   ac-­‐
compagnato  da  un’iperplasia  reattiva  dei  mastociti.  A  
volte   le   Ig   si   trovano   all’interno   del   nucleo   e   formano  
i  cosiddetti  corpi  di  Dutcher,  ossia  inclusi  intranuclea-­‐
ri   di   immunoglobuline   PAS-­‐positive.   Il   nucleo   si   pre-­‐
senta  come  storiforme.  
Per   valutare   la   monoclonalità   alla   biopsia   bisogna  
studiare   all’immunoistochimica   l’espressione   delle  
catene  leggere  κ  e  λ:   fisiologicamente,   poiché   i   linfo-­‐
citi   tendono   maggiormente   a   scegliere   la   catena   κ,  
una   popolazione   policlonale   è   caratterizzata   da   un  
rapporto  κ:λ  di  3:1.  Un  rapporto  κ:λ  maggiore  di  8:1  
è   indicativo   di   monoclonalità  κ,   e   già   un   rapporto   κ:λ  
di  2:1  è  indicativo  di  monoclonalità  λ.  
E’   fondamentale   che   correlare   l’immunoelettroforesi   con   lo   studio   immunoistochimico   delle   catene  
leggere  nella  BOM:  per  esempio,  la  presenza  di  due  picchi  monoclonali  all’immunoelettroforesi,  κ  e  λ,  
o  IgG  e  IgM,  è  indicativa  della  presenza  di  due  cloni;  se  il  patologo  non  conoscesse  questo  dato,  inter-­‐
preterebbe  l’espressione  immunoistochimica  delle  IgM  e  IgG  come  indicativa  di  una  popolazione  poli-­‐
clonale  e  non  di  due  popolazioni  monoliclonali.  
La  diagnosi  differenziale  più  difficile  è  con  il  linfoma  marginale  che  può  avere  una  differenziazione  pla-­‐
smacellulare.    

 
 12.  PLASMOCITOMA  
 
• Il  plasmocitoma  è  un  linfoma  maligno  che  deriva  dalla   plasmacellula,  una  cellula  post-­‐centro  germina-­‐
tivo  che  secerne  immunoglobuline  ed  è  localizzata  nella  maggior  parte  dei  casi  nel  midollo   osseo.  E’  
anche   detto   mieloma,   mieloma   plasmocellulare,   mieloma   multiplo   o   tumore   plasmocitico.   Queste  
denominazioni  non  sono  totalmente  sovrapponibili:  la  dizione  “mieloma  multiplo”  è  indicata  nel  caso  
in  cui  ci  siano  multiple  localizzazione  ossee  di  malattia;  se  c’è  un’unica  localizzazione  si  preferisce  par-­‐
lare  di  plasmocitoma  localizzato.  
• È   una   malattia   con   variabile   aggressività,   la   cui   incidenza   aumenta   con   l’età   e   raggiunge   un   picco   nella  
VII  decade.  
• Il  fenotipo  della  cellule  neoplastica  è  quello  di  una  plasmacellula,  che,  a  differenza   del  linfocito  B,  non  
esprime  più  il  CD20  (in  alcuni  casi  il  tumore  può  essere  CD20-­‐positivo  perché  nelle  fasi  iniziali  della  dif-­‐
ferenziazione  in  plasmacellula  può  non  avere  ancora  perso  tale  marcatore),  né  il  CD45  (antigene  leuco-­‐
citario  comune),  né  il  PAX5;  sono  espressi  CD79,  CD38,  CD138,  MUM1  (gli  ultimi  tre  sono  caratteristici  
della   differenziazione   plasmacellulare).   Le   plasmacellule   neoplastiche  possono   esprimere   anche   mar-­‐
catori  aberranti  come  CD56  e  BCL-­‐121  (marcatori  di  malignità).  
• Spesso   rappresenta   l’evoluzione   di   una   gammopatia   monoclonale  non  IgM  non  altrimenti  specificata  
(M-­‐GUS  non  IgM),  una  condizione  clinico-­‐laboratoristica  in  cui  c’è  una  componente  monoclonale   (CM)  
ma:  
o le  IgG,  IgA  e  IgD  sono  inferiori  ai  3  g/dL  (la  CM  è  quindi  inferiore  ai  3  g/dL),  
o le  plasmacellule  nel  midollo  sono  inferiori  al  10%  della  popolazione  mononucleata  totale,  
o non  ci  sono  lesioni  ossee,  insufficienza  renale  e  ipercalcemia.  
I  pazienti  affetti  da  questa  gammopatia  monoclonale  (che  può  essere  a  IgG,  IgA  o  IgD  a  seconda  della  
componente  monoclonale)  hanno  un  rischio  di  sviluppare  un  plasmocitoma  che  aumenta  dell’1%  ogni  
anno.  
• Da   un   punto   di   vista   clinico   il   plasmocitoma   si   manifesta   con   dolori  ossei  (es.   in   sede   lombare),   dovuti  
alla  proliferazione  e  all’accumulo  di  plasmacellule  monoclonali  negli  spazi  lacunari  del  tessuto  osseo,  
distribuiti  in  tutto  lo  scheletro,  in  particolare  a  livello  dello  scheletro   assile   mediano  (rachide  e  baci-­‐
no).  
Radiologicamente  si  osservano  lesioni   osteolitiche  diffuse  a  livello  di  tutto  il  corpo,  compresa  la  teca  
cranica,  che  possono  esitare  in  fratture   patologiche.  In  alcuni  casi  possono  esserci  lesioni   osteoadden-­‐
santi,  perché  la  presenza  del  tumore  stimola  la  produzione  di  osso.  
Altri  segni  clinico-­‐laboratoristici,  oltre  al  coinvolgimento  osseo,  sono  l’ipercalcemia,  l’insufficienza  re-­‐
nale,   l’anemia,   la   gammopatia  monoclonale   nel   siero   e   nelle   urine   (raramente   a   IgM);   gli   inglesi   utiliz-­‐
zano  l’acronimo  CRAB  (calcio,  rene,  anemia,  bone).  
In   generale,   la   clinica   è   variabile   a   seconda   della   estensione   delle   lesioni   tumorali   e   delle   eventuali  
complicanze,  legate  alla  produzione  di  Ig   con   attività   crioglobulinemica  o  al  deposito   di   sostanza   ami-­‐
loide  nei  tessuti  (amiloidosi  AL).  
L’amiloidosi,   una   malattia   degenerativa   che   porta   allo   scompenso   degli   organi,   quando   si   associa   a  
questa   malattia   è   di  tipo  AL,   ovvero   è   associata   dalla   produzione   di   catene   leggere   che   non   riescono   a  
essere  catabolizzate  e  che  vengono  eliminate  per  via  urinaria,  dove  possono  aggregarsi  in  cilindri  intra-­‐
tubuli  e/o  depositi  glomerulari,  che  causano  a  un’insufficienza  renale  di  tipo  ostruttivo  o  filtrativo.  

                                                                                                                       
21
 Ricordiamo  che  Bcl-­‐1  è  espresso  anche  dalla  leucemia  a  cellule  capellute  e,  soprattutto,  dal  linfoma  mantellare.  

 
 Esistono  anche  plasmocitomi   non   secernenti,  in  cui  le  plasmacellule  non  mandano  in  circolo  Ig,  in  que-­‐
sto   caso   la   presentazione   clinica   è   diversa:   la   diagnosi   è   maggiormente   orientata   verso   un   tumore   me-­‐
tastatico   multiplo   alle   ossa   di   altra   natura;   solo   la   diagnosi   istologica   porta   alla   definizione   della   malat-­‐
tia.  
• E’  una  malattia  trattabile  ma  non  curabile:  possono  esserci  molte  recidive  è  c’è  la  possibilità  di  evolu-­‐
zione  leucemica.  
 
DIAGNOSI  
• La  diagnosi  integra  reperti  di  laboratorio,  come  la  qualità  e  quantità  di  Ig  circolanti  (studiate  mediante  
immunoelettroforesi  e  immunofissazione),  e  reperti  istologici.  Si  effettuano  la  conta  delle  plasmacel-­‐
lule   su   sangue   midollare   e,  soprattutto,  lo  studio   istologico   (morfologico   e   immunoistochimico)   della  
BOM.  
• Nella  BOM  le  plasmacellule  sono  almeno  il  10%  della  popolazione  mononucleata  totale:  si  osserva  una  
popolazione  di  plasmacellule  che  cresce  in  maniera  sostitutiva.  
Con  l’immunoistochimica  per  le  catene  pesanti  e  le  catene  leggere  (vanno  studiate  tutte)  si  dimostra  la  
restrizione  monoclonale  degli  elementi  plasmacellulari,  che  esprimono  tutti  la  stessa  catena  leggera  
(o  κ  o  λ)  e  la  stessa  catena  pesante.  Normalmente  sono  espresse  le  catene  IgG  o  IgA,  raramente  le  IgM.  
• Contemporaneamente   alla   valutazione   della   BOM,   l’ematologo   effettua   la   conta   delle   plasmacellule  
su  sangue  midollare;   però   nell’aspi     razione   ci   può   essere   una   diluizione   del   sangue   midollare   e   quindi  
ci  può  essere  una  sottostima  (quindi  l’aspirato  è  meno  preciso  della  BOM).  

   
• La  BOM  si  fa  alla  diagnosi  e  ogni  volta  che  l’ematologo  vuole  controllare  la  presenza  e  la  quantità  di  
plasmacellule  nel  midollo  dopo  le  terapie  (nel  follow-­‐up);  poiché  in  questo  caso  si  osserva,  oltre  alla  
componente  neoplastica,  una  componente  reattiva,  è  importante  effettuale  la  conta  alla  immunoisto-­‐
chimica  delle  sole  cellule  positive  alla  catena  leggera  monoclonale.  
 

 
 LINFOADENITI  E  MALATTIE  DEL  LINFONODO:  DIAGNOSI  DIFFERENZIALI  CON  I  LINFOMI  
 
1)  DD  delle  proliferazioni  follicolari  dei  centri  germinativi  con  atipia  tra:  
• Iperplasia  follicolare  
• Linfoma  follicolare  
Depongono  a  favore  del  linfoma:  
• la  presenza  di  una  mutazione  
• la  crescita  di  tipo  sostitutivo  
• la  dimostrazione  della  monoclonalità  
 
2)  DD  tra:  
• LH,  che  può  contenere  granulomi  
• Linfoadenite  granulomatosa  
La  DD  è  complessa  soprattutto  nei  casi  in  cui  nel  LH  ci  sono  granulomi  con  cellule  di  Hodgkin  con  densità  minima  
 
3)  DD  nei  quadri  di  proliferazione  con  blasti:  
• Iperplasia  blastica  
• Linfomi  T  con  blasti  
• Linfomi  B  con  blasti  
 
 

 
 LINFOMI  T  
 
I  linfomi  T  rappresentano  un  gruppo  di  neoplasie,  abbastanza  raro  nella  nostra  popolazione:  rappresentano  
il  10%  dei  linfomi  nei  Paesi  Occidentali;  manca  una  classificazione  sistematica  che  utilizzi  come  criterio  la  
differenziazione   della   cellula   di   origine   e   molte   entità   sono   denominate   a   seconda   della   sede   anatomica  
coinvolta.  
 
SCHEMA  DI  DIFFERENZIAZIONE  
 
I   marcatori   dei   linfociti   T   sono   il   CD3,   CD2,   CD5,   CD7,   che   vengono   espressi   in   maniera   progressiva   durante  
la  differenziazione.  
Nella   maggior   parte   dei   casi,   i   linfociti   T   iniziano   a   svilupparsi   nel   midollo,   dove   vengono   espressi   il   CD3-­‐
epsilon  a  livello  citoplasmatico  e  il  CD34  a  livello  della  membrana,  poi  viene  espresso  anche  il  CD7.  
La  maturazione  prosegue  del  timo,  dove  man  mano  che  la  cellula  differenzia  (dalla  corticale  alla  midollare)  ì  
acquisisce  Tdt,  CD2,  CD5  e  il  TCR  che  può  essere:  
• TCRαβ  (95%),  in  questo  caso  origina  un  linfocito  T  αβ,  che  all’inizio  esprime  sia  il  CD4  sia  il  CD8,  poi  
decide  se  diventare  linfocito  T  helper  CD4+/CD8-­‐,  o  linfocito  T  suppressor  CD4-­‐/CD8+,  
• TCRγδ   (5%),   in   questo   caso   origina   un   linfocito   T   γδ   (CD4-­‐/CD8-­‐)   da   cui   originano   linfomi   partico-­‐
larmente  aggressivi,  generalmente  epato-­‐splenici  o  cutanei).  
Poi  i  linfociti  vanno  nel  sangue  periferico,  circolano  e  incontrano  l’antigene.  
 

 
 
 
CLASSIFICAZIONE  DEI  LINFOMI  T  
 
Distinguiamo:  
• linfomi   che   originano   dai   precursori  T,   che  possono  avere  una  presentazione  leucemica  o  linfoma-­‐
tosa;  analogamente  al  linfoma  linfoblastico  B  prende  il  nome  di  linfoma  linfoblastico  T  se  si  mani-­‐
festa   come   massa   linfonodale   o   mediastinica,   o   di   leucemia   linfoblastica   T   se   si   manifesta   come  
leucemia   acuta.   Va   in  diagnosi   differenziale   con   le   leucemie   acute   mieloidi   non   granulate,   ovvero  
non   differenziate   (M0   o   M1):   per   operare   tale   distinzione   è   indispensabile   lo   studio  
dell’immunofenotipo;  
 • linfomi  periferici  a  cellule  T,  che  mancano  dell’espressione  del  TdT  e  possiedono  un  fenotipo  T  di  
vario  tipo  (helper,  suppressor,  regolatori,  cellule  della  memoria,  ecc.);  quindi   un   linfocito   periferico  
è  una  cellula  Tdt-­‐negativa  e  CD3-­‐positiva.  Tra  questi  ricordiamo:  
o linfomi  ad  espressione  leucemica  come:  
§ la  leucemia  prolinfocitica  T,  molto  rara  (1  caso  ogni  30  anni);  tra  le  malattie  linfoprolifera-­‐
tive  T  non  esiste  la  LLC  T:  la  malattia  esordisce  direttamente  la  leucemia  prolinfocitica;  
§ la  leucemia  a  linfociti  granulari  T,  caratterizzata  da  una  linfocitosi  T  monoclonale,  ovvero  
dal  riscontro  in  circolo  di  cellule  con  granuli  e  con  attività  citotossica,  che  causano  panci-­‐
topenia.  La  diagnosi  è  legata  alla  dimostrazione  della  linfocitosi  monoclonale  nel  sangue  
midollare  e  periferico.  
In  queste  prime  due  forme,  a  espressione  leucemica,  è  necessaria  la    BOM  e  un  esame  appro-­‐
fondito  del  sangue  periferico  e  midollare  con  citofluorimetria;  
o linfomi  periferici  nodali  T  come:  
§ il  linfoma  angioimmunoblastico,  un  linfoma  nodale  che  deriva  dai  linfociti  T  helper  follico-­‐
lari,  
§ il   linfoma   T   anaplastico   a   grandi   cellule   (nodale),   un   linfoma   nodale   formato   da   cellule  
grandi  con  morfologia  molto  atipica,  che  esprimono  in  maniera  molto  molto  forte  il  CD30,  
§ il  linfoma  a  cellule  T  periferiche  NOS  (non  altrimenti  specificato),  un  linfoma  nodale  non  
formato   da   linfociti   T   follicolari   né   da   cellule   linfomatose   CD30-­‐positive;   la   diagnosi   si   fa  
escludendo  le  due  forme  precedenti.  Questa  categoria  diagnostica  comprende  linfoni  ete-­‐
rogenei  per  comportamento  clinico  e  istologico;  
o linfomi  cutanei  come:  
§ la  micosi  fungoide  e  la  sindrome  di  Sezary,  
§ disordini  proliferativi  CD30+  cutanei  come:  
ü la  papulosi  linfomatoide,  
ü il   linfoma   anaplastico   a   grandi   cellule   cutaneo   CD30+;   è   un   linfoma   primitivo   della  
cute,  simile  a  quello  anaplastico  a  grandi  cellule  nodale  ma  a  prognosi  benigna,  
§ altri  linfomi  più  rari  (come  il  linfoma  T  panniculitico,  il  linfoma  T/NK  nasale,  il  linfoma  epi-­‐
dermotropo,  il  linfoma  γδ);  
o il  linfoma  T  enteropatico,  
o altri.  
 
La  prognosi  è:  
• buona   nel   linfoma   anaplastico   a  
grandi  cellule  della  cute  e  nel  lin-­‐
foma   anaplastico   nodale   ALK-­‐
positivo   (in   cui   è   espressa   la   chi-­‐
nasi   ALK,   ovvero   la   kinasi   del   lin-­‐
foma   anaplastico,   a   causa   di   una  
traslocazione),  
• intermedia  nella  micosi  fungoide,  
che  nella  fase  iniziale  cresce  come  
linfoma   indolente,   e   nel   linfoma  
panniculitico,  
• peggiore  negli  altri  casi.    
 1.  LEUCEMIA  LINFOBLASTICA  T  o  LINFOMA  LINFOBLASTICO  T  
 
• La   leucemia   linfoblastica   T   o   linfoma   linfoblstico   T   è   una   malattia   linfoproliferativa   che   origina   dai  
precursori  T  (cellula  proT).  
• E’   un  linfoma   aggressivo   che  colpisce   giovani  e  adolescenti;   rappresenta   il   40%   dei   linfomi   infantili   e   il  
15%  delle  leucemie  acute  linfoblastiche  pediatriche.  
• La  cellula  neoplastica  presenta  un  fenotipo  immaturo  (come  quello  di  un  linfoblasto):  con  positività  a  
TdT,  CD3  (di  solito  citoplasmatica  e  non  su  membrana;  c’è  una  rima  attorno  al  nucleo),  CD7;  possono  
esserci  linfoblasti  che  esprimono  il  CD4  e/o  il  CD8  come  avviene  all’inizio  del  processo  di  maturazione1.  
• Origina   dal   timo,   sede   della   maturazione   e   differenziazione   dei   linfociti   T,   e   si   presenta   con   una   massa  
mediastinica  (mediastino  antero-­‐superiore):  linfoma  linfoblastico  T.  Successivamente  può  coinvolgere  
il  sangue  (leucemia  linfoblastica  T),  a  causa  della  sua  aggressività,  spesso  il  SNC.  
• Per  la  diagnosi  occorre  studiare  da  un  punto  di  vista  morfologico  e  immunofenotipico  il  sangue  perife-­‐
rico,   il   sangue   midollare   e   il   tessuto   midollare   prelevato   con   la   BOM;   nella   forma   linfomatosa   si   mani-­‐
festa   con   una   massa   mediastinica   o   linfonodale,   in   quella   leucemica   si   osservano   leucocitosi   o   coinvol-­‐
gimento  midollare  superiore  al  25%.  
• Va   in   diagnosi   differenziale   con   la   leucemia  
linfoblastica   B   e   le   leucemie   acute   mieloidi  
non  granulate,  ovvero  non  differenziate  (M0  
o   M1):   poiché   da   un   punto   di   vista   morfolo-­‐
gico  tali  entità  sono  molto  simili,  per   operare  
la   diagnosi   differenziale   è   indispensabile   lo  
studio  dell’immunofenotipo.  
• E’  un  linfoma  aggressivo  ma  potenzialmente  
curabile  in  maniera  definitiva;  le  forme  B,  pe-­‐
rò,  hanno  una  prognosi  migliore.  
 
2.  LINFOMA  T  IMMUNOANGIOBLASTICO  
 
• Il   linfoma   T   immunoangioblastico   è   un   linfoma   nodale   che   origina   dal   linfocita   T   helper   follicolare,  
cellula  che  normalmente  risiede  nel  centro  germinativo  del  follicolo  linfoide  B  e  che  contribuisce  alla  
risposta  immunitaria  (ovvero  alla  maturazione  B-­‐T  dipendente).  
• È  una  malattia  tipica  delle   persone  adulte-­‐anziane  (età  media  64  anni)  che  esordisce  come  un  linfoma  
in  stadio  avanzato  (III  o  IV).  
• Le   cellule   linfomatose,   come   i   linfociti   T   helper   follicolari,   esprimono   il  CD4,   i   marcatori   del   centro   ger-­‐
minativo   (Bcl6,   CD10)   e   marcatori   specifici   come   PD1   e   CXCL13   (è   un   ligando   della   chemochina;   carat-­‐
terizza  questo  linfoma).  In  quanto  linfociti  T  periferici  esprimono  il  CD3  e  sono  negativi  al  Tdt.  
• Si   manifesta   con   linfoadenomegalia   generalizzata   (con   linfonodi   di   solito   inferiori   3   cm),   accompagna-­‐
ta  da  epatosplenomegalia  (66%)  e  spiccati  sintomi  costituzionali  (febbre,  calo  ponderale,  sudorazione  
notturna),  rush  cutanei,  edemi  declivi2  o  versamenti  nelle  sierose.  
                                                                                                                       
1
 Possiamo  trovarci  perciò  di  fronte  a  tre  fenotipi  diversi  1)  doppia  negatività  per  CD4  e  CD8:  tipico  del  timocita  della  
corticale  timica  precoce,  2)  doppia  positività  per  CD4  e  CD8:  tipico  del  timocita  della  corticale  timica  tardivo;  3)  singola  
positività:  tipico  del  timocita  della  midollare  timica.  
2
 Questo  perché  il  linfoma  si  accompagna  ad  una  ipergammaglobulinemia  policlonale  (prodotta  dalla  componente  B)  e  
alla  perdita  di  proteine  attraverso  le  urine  che  si  riflette  nel  sangue  con  una  ipoalbuminemia,  che  giustifica  la  presenza  
di  edemi  o  versamenti.  
 • Questi  sintomi  sono  dovuti  a  una   disfunzione  del  sistema  immunitario,  in  particolare  della  risposta  B;  
infatti   la   presenza   di   cellule   linfomatose   T   evoca   un’attivazione   dei   linfociti   B  che   a   sua   volta   determi-­‐
na:  
o una  gammopatia  policlonale,  un’anemia  emolitica  e  la  presenza  in  circolo  di  immunocomplessi.  
Ci  sono  quindi  manifestazioni  autoimmuni  e  da  ipersecrezione  di  immunoglobuline,  
o una   riattivazione   dell’EBV3   e   la   proliferazione   di   cellule   B   EBV-­‐positive,   che   concorre  
all’insorgenza  di  sintomi  simili  a  quelli  della  mononucleosi  infettiva,  
o un   aumento   della   suscettibilità   alle   infezioni;   più   del   50%   dei   pazienti   muore   non   tanto   per   il   lin-­‐
foma  ma  a  causa  di  un’infezione.  
• C’è  un’anamnesi  positiva  per  infezioni  virali  o  reazioni  avverse  ai  farmaci  (25%).  
• E’  una  malattia  aggressiva  che  per  essere  debellata  ha  bisogno  di  una  importante  terapia.  
 
DIAGNOSI  
• La    malattia  è  diagnosticabile  solo  tramite  esame  istologico  del  linfonodo  asportato  nella  sua  interez-­‐
za;  non  si  può  fare  la  diagnosi  su  agobiopsia  né  su  aspirazione  del  linfonodo  (che  può  portare  alla  erra-­‐
ta   identificazione   di   un   processo   reattivo).   Per   la   stadiazione   è   indispensabile   la   BOM   (se   il   patologo   si  
trova  a  refertare  la  BOM  prima  della  biopsia  linfonodale,  non  è  certo  che  arrivi  alla  diagnosi,  perché  il  
quadro  midollare  non  è  caratteristico).  
• L’esame  istologico  del  linfonodo  (morfologico  e  immunoistochimico)  mette  in  evidenza:  
o l’espansione  dell’area  paracorticale  (area  T),  
o una   spiccata   proliferazione   vascolare   delle   venule   a   endotelio   alto   del   linfonodo   (situate   nella  
paracorticale),  che  formano  un  pattern  arborizzante,    
o la  presenza  di  linfociti  atipici  con  citoplasma  chiaro  e  nuclei  polimorfici  e  nucleolati,  
o un   infiltrato   infiammatorio   di   accompagnamento   (reattivo)   con   plasmacellule,   eosinofili,   granu-­‐
lomi,   cellule   dendritiche   follicolari   proliferanti.   Le   cellule   dendritiche   follicolari   sono   le   cellule  
stromali  del  centro  germinativo,  caratterizzate  da  morfologia  fusata  e  positività  a  CD21  e  CD23:  in  
questa  patologia  proliferano  in  sede  extrafollicolare  attorno  ai  vasi,  formando  un  reticolo4  (quindi  
non  proliferano  quindi  nella  loro  fisiologica  sede  follicolare),  
o la   presenza   di   cellule   B  proliferanti   e   attivate:   si   osservano   discrete   quantità   di   immunoblasti   B  
CD20-­‐positivi,  presenti  o  come  singoli  elementi  o  come  cluster  proliferanti,  che  possono  diventare  
anch’essi  monoclonali  ed  evolvere  in  un  linfoma  a  grandi  cellule  B  (che  si  inscrive  quindi  su  un  lin-­‐
foma  T),  
o tramite  l’utilizzo  di  tecniche  immunoistochimiche  l’assetto  antigenico,  che  può  essere  conservato  
o  aberrante:  la  mancanza  di  antigeni  T  favorisce  la  diagnosi  di  linfomi,  
o la  presenza  di  cellule  B  EBV-­‐positive;  messe  in  evidenza  con  ibridazione  in  situ  per  gli  EBER.  

         
                                                                                                                       
3
 Dimostrabile  con  la  presenza  di  Ab  e  DNA  virale  
4
 Come  nei  linfomi  follicolari,  mantellari  e  nei  marginali;  ma  in  queste  malattie  crescono  in  sede  follicolare.  
 • Alla  BOM  si  osservano  noduli  di  linfociti  T  come  in  chi  ha  un’infezione  in  corso  o  la  febbre  (manca  il  
quadro  caratteristico  e  complesso  del  linfonodo).  
• Il  follow-­‐up  dipende  dalla  risposta  alla  chemioterapia  (che  nei  pazienti  molto  defedati  alla  diagnosi  non  
può   essere   fatta   immediatamente):   il   paziente   può     rispondere   o   recidivare;   la   recidiva   si   valuta   con   la  
BOM  e  con  l’esame  dei  linfonodi  megalici  (in  questo  caso  non  è  controindicato  il  prelievo  di  materiale  
linfonodale  con  aghi  sottili).  E’  importante  conoscere  in  maniera  precisa  il  quadro  di  malattia  alla  dia-­‐
gnosi  per  studiare  il  quadro  della  recidiva.          
 
3.  LINFOMA  T  ANAPLASTICO  A  GRANDI  CELLULE  (NODALE)  
 
• Il  linfoma  T  anaplastico  a  grandi  cellule  nodale  è  un  raro  linfoma  a  interessamento  nodale  formato  da  
cellule  atipiche  mostruose,  che  va  distinto  dal  linfoma  T  anaplastico  primitivo  cutaneo.  
• Si   manifesta   clinicamente   con   linfoadenomegalia,   che   può   essere   (non   sempre)   accompagnata   da   sin-­‐
tomi  sistemici.  
• Da  un  punto  di  vista  fenotipico  è  formato  da  cellule  linfomatose  positive  al  CD30;  gli  altri  marcatori  T  
(CD3,   CD2,   CD5   e   CD7)   possono   essere   variabilmente   espressi   e   addirittura   non   espressi   per   niente  
(fenotipo   null).   Nell’80%   dei   casi   la   cellula   ha   un   fenotipo   citotossico,   anche   se   non   esprime   il   CD8,  
evidenziabile  con  l’espressione  di  perforina,  granzima  e  TIA1.  In  più  del  60%  dei  casi  è  espressa  ALK.  
• Da  un  punto  di  vista  diagnostico  e  prognostico,  in  base  all’espressione  della  chinasi  ALK5  (chinasi  del  
linfoma  anaplastico),  tale  tumore  può  essere:  
o ALK-­‐positivo   (più   del   60%),   se   esprime   la   chinasi   ALK,   normalmente   non   espressa   in   nessun   linfo-­‐
cito.  Questa  espressione  è  causata  della  traslocazione  t(2;5)6,  quindi  dal  passaggio  di  ALK  sotto  il  
controllo  del  promotore  di  un  altro  gene  presente  sul  cromosoma  5.  
Questa  forma,  anche  detta  ALKoma,  è  prognosticamente  favorevole  ed  è  tipica  dei  bambini;  
o ALK-­‐negativo,  se  la  chinasi  ALK  non  è  espressa  perché  non  c’è  la  traslocazione;  è  prognosticamen-­‐
te  sfavorevole.  
 
DIAGNOSI  
• Per  la  diagnosi  occorre  lo  studio  morfologico  del  linfo-­‐
nodo;  la  BOM  è  mandatoria  per  la  stadiazione.  
• Nel   linfonodo   si   osservano   grandi   cellule   mostruose,  
molto  atipiche:  sono  così  grandi  tanto  da  non  sembrare  
linfociti,   con   nucleoli   evidenti   (possono   essere   anche  
plurinucleate).  C’è  elevata  attività  proliferativa  (eviden-­‐
ziabile   tramite   Mib-­‐1).   Lo   studio   immunoistochimica   del  
linfonodo  mette  in  evidenza,  in  almeno  l’80%  delle  cel-­‐
lule   neoplastiche,   una   positività   al   CD30   (solo   citopla-­‐
                                                                                                                       
5
 ALK  è  stata  descritta  la  prima  volta  nei  linfomi  ma  può  essere  espressa  da  altre  neoplasie  non  ematologiche  (carci-­‐
noma  del  polmone,  sarcomi  quali  proliferazioni  miofibroblastiche  dei  tessuti  molli).  Infatti  in  queste  patologie  è  indi-­‐
cato  il  farmaco  anti-­‐ALK.  
6
  Tale  traslocazione  giustappone  il  gene  ALK,  codificante  per  un  recettore  tirosin-­‐chinasico,  a  un  gene  del  cromosoma  
5  come  quello  che  codifica  per  la  nucleofosmina  o  per  la  claritrina.  Per  esempio  la  nucleofosmina  è  una  proteina  costi-­‐
tutivamente   espressa   nelle   cellule   normali   soprattutto   a   livello   nucleare,   svolgendo   un   ruolo   di   shuttle   nucleo-­‐
citoplasmatico.   Dalla   traslocazione   risulta   un   gene   (NPM-­‐ALK)   dal   quale   viene   tradotta   una   proteina   chimerica   o   di   fu-­‐
sione   non   esistente   nei   tessuti   normali.   In   questo   nuovo   assetto,   NPM   tende   a   risiedere   anche   nel   citoplasma   delle  
cellule,  perdendo  la  sua  fisiologica  prevalente  collocazione  nucleare;  per  tale  motivo,  la  cellula  neoplastica  mostra  po-­‐
sitività  all’anticorpo  anti-­‐ALK  sia  nel  nucleo  che  nel  citoplasma.    
 smatica   o   citoplasmatica   e   nucleare,   a   seconda   della   espressione   del   partner   vicino   a   cui   è   avvenuta   la  
traslocazione   di   ALK:   si   osservano   la   membrana   colorata   e   un   dot   (granulo)   perinucleare,   come   nel   lin-­‐
foma  di  Hodgkin).  
• La  forma  ALK-­‐positiva  va  in  diagnosi  differenziale  con  le  metastasi  linfonodali  da  carcinoma  o  da  sar-­‐
coma   ALK-­‐positivi   (anche   tali   neoplasie   possono   esprimere   la   chinasi   ALK);   è   indispensabile  
l’immunoistochimica  per  la  diagnosi  differenziale  (es.  anticorpi  contro  le  citocheratine).  
 
4.  MICOSI  FUNGOIDE  E  SINDROME  DI  SEZARY  
 
• La  micosi  fungoide  è  un  linfoma  T  cutaneo  molto  frequente,  il  cui  
nome   deriva   dal   fatto   che   si   manifesta   con   lesioni   cutanee   che   cre-­‐
scendo  diventano  rilevate  fino  a  sembrare  dei  funghi  in  fase  avan-­‐
zata  (ma  non  c’è  un  fungo  come  agente  eziopatogenetico).  E’  uno  
dei  più  frequenti  linfomi  T.  
• E’   un   linfoma   indolente   e   asintomatica   nella   fase   iniziale   (c’è   solo  
un  problema  estetico)  e  aggressivo  in  fase  avanzata.  
• La   lesione   cutanea   insorge   di   solito   in   distretti   non   foto-­‐esposti7  
(es.  glutei,  pettorali).  Da  un  punto  di  vista  clinico  si  susseguono  tre  
fasi:  
o inizialmente  la  lesione  appare  come  una  chiazza  eritematosa,  
anche  molto  grande,  che  simula  una  dermatite:  in  questa  fase  
il   paziente,   vedendo   la   lesione,   utilizza   di   solito   creme   a   base  
di   cortisone,   che   possono   avere   effetti   favorevoli,   ovvero   possono   determinano   la   regressione  
della  lesione  che,  però,  poi  ritorna.  
Questa  è  la  fase  più  favorevole,  in  cui  è  intercettato  il  90%  dei  pazienti,  
o poi  diventa  una  placca,  
o poi  diventa  un  nodulo  tumorale.  In  questa  fase  la  malattia  è  più  aggressiva  e  può  presentare  evo-­‐
luzione  sistemica  e  leucemica  nella  sindrome  di  Sezary.  
• La   sindrome   di   Sezary   è   la   evoluzione/variante   leucemica   della   micosi   fungoide.   E’   un   linfoma   ad  
espressione  leucemico  aggressivo,  che  si  manifesta  clinicamente  con  una  triade:  
o eritrodermia   generalizzata,   associata   ad   alopecia,   onicodistro-­‐
fia,  ipercheratosi  palmo-­‐plantare;  il  paziente  presenta  quindi  un  
rossore   diffuso   (riscontrabile   anche   in   molte   patologie   dermato-­‐
logiche  infiammatorie)  associato  a  prurito  (homme  rouge);  
o linfoadenopatia  generalizzata,  soprattutto  inguinale  e  ascellare;  
o presenza   nel   sangue   periferico   delle   cellule   di   Sezary,  in   quanti-­‐
tà   superiori   a   1000/mm3:   sono   cellule   nuclei   convoluti   (cerebri-­‐
formi),  CD4-­‐positive,  con  anomalie  fenotipiche.    
La  prognosi  è  più  sfavorevole  rispetto  alla  micosi  fungoide:  la  mortalità  è  intorno  al  50-­‐60%  e  la  dia-­‐
gnosi  molto  spesso  è  tardiva  perché  i  pazienti  che  presentano  questi  sintomi,  hanno  spesso  difficoltà  a  
relazionarsi,  quindi  tendono  a  nascondere  la  malattia  agli  altri;  è  importante  fornire  un  supporto  psico-­‐
logico.  
 

                                                                                                                       
7
 Tali  lesioni  scompaiono  quando  vengono  esposte  alla  luce  solare:  pertanto  i  pazienti  vanno  incontro  tipicamente  ad  
una  temporanea  scomparsa  di  tali  aree  durante  l’estate,  con  ricorrenza  durante  l’inverno.  
DIAGNOSI  
• Per  la  diagnosi  di  micosi  fungoide  occorre  lo  studio  istologico  della  biopsia  della  lesione  cutanea;  la  
BOM  non  è  obbligatoria  come  negli  altri  linfomi,  poiché  l’interessamento  midollare  da  micosi  fungoide  
è  molto  raro.  E’  obbligatorio  lo  studio  morfologico  e  immunofenoticipico  del  sangue  periferico  e  mi-­‐
dollare  alla  ricerca  di  un  eventuale  clone  circolante  che  rappresenterebbe  un  fattore  prognostico  sfa-­‐
vorevole.  
• Nella   biopsia   cutanea   si   osserva,   nella   pri-­‐
ma   fase   (chiazza),   si   osserva   un   infiltrato  
infiammatorio   linfocitario   che   aggredisce  
l’epidermide,  come  in  una  dermatite  aller-­‐
gica   (dove   però   l’infiltrato   è   reattivo,   for-­‐
mato  da  cellule  tipiche  e  sempre  policlona-­‐
le).   Infatti   i   infociti   T   helper   2   cutanei   sono  
richiamati   dalle   cellule   dendritiche   della  
epidermide   per   mezzo   di   meccanismi   di  
homing,   quindi   si   accumulano   nella   epi-­‐
dermide  e  la  aggrediscono.  
Nel   dettaglio,   nell’epidermide   si   osservano   linfociti   atipici   e   irregolari   con   nuclei   cerebriformi,   disposti  
lungo  la  membrana  basale,  come  un  filo  di  perle,  e  aggregati  in  noduli  (ascessi  di  Pautrier),  mai  pre-­‐
senti  in  una  dermatite.  Sotto  l’epidermide  si  osserva  un  infiltrato  linfocitario  a  banda.  
E’  necessaria  l’immunoistochimica  che  mette  in  evidenza  la  presenza  di  una  popolazione  non  sempre  
monoclonale  di  linfociti,  di  solito   T  helper  2  CD4+,  che  mostrano  un  fenotipo  aberrante,  ovvero  non  
esprimono  tutti  gli  antigeni  T  (ci  può  essere  negatività  a  uno  o  più  antigeni  tra  CD2,  CD3,  CD5,  CD7);  
esistono  anche  forme  rare  (1%)  in  cui  i  linfociti  atipici  sono  CD8+  o  doppio  negativi  (CD4-­‐/CD8-­‐).  E’  al-­‐
trettanto  rara  l’espressione  di  molecole  citotossiche.  
Nelle   fasi   iniziali   (chiazza   e   placca),   la   monoclonalità   è   documentabile   solo   nel   50%   dei   casi:   nei   casi   in  
cui   osserva   un   infiltrato   policlonale   l’atteggiamento   terapeutico   è   conservativo   perché   ci   sono   molti  
simulatori   della   dermatologia.   Con   la   progressione   della   malattia,   si   osserva   sempre   più   frequente-­‐
mente  la  monoclonalità;  quando  la  malattia  è  franca  tanto  da  non  aver  bisogno  della  monoclonalità,  la  
monoclonalità   è   spiccata.   Non   è   definito   il   valore   prognostico   della   presenza   o   assenza   della   monoclo-­‐
nalità.  
In  ogni  caso,  comunque,  il  TCR  è  di  tipo  αβ:  c’è  infatti  positività  all’anticorpo  betaF1  (il  riscontro  di  un  
fenotipo  γδ  farebbe  porre  diagnosi  di  un  linfoma  cutaneo  molto  più  aggressivo).  Nelle  dermatiti  invece  
si  sarebbe  osservata  una  mescolanza  di  CD4  e  CD8.  
• Con   l’evoluzione   della   malattia   può   diminuire   progressivamente   l’epidermotropismo   dei   linfociti,   si  
osservano  infatti  una  diminuzione  dei  linfociti  neoplastici  nella  cute  e  un  aumento  di  quelli  circolanti:  
così  la  malattia  diventa  leucemica  e  insorge  la  sindrome  di  Sezary.  Un’alternativa  è  l’evoluzione  in  un  
linfoma  a  grandi  cellule  o  pleomorfo:  le  cellule  diventano  più  grandi  e  può  presentarsi  l’espressione  
del   CD30,   assumendo   perciò   caratteristiche   simili,   morfologicamente   e   fenotipicamente,   ai   linfomi   no-­‐
dali.  
• Nella  sindrome  di  Cezary  si  osservano  linfociti  a  livello  cutaneo  (che  spiegano  l’eritrodermia)  ma  in  mi-­‐
nori  quantità:  l’infiltrato  è  minimo  (sembra  in  fase  iniziale);  è  fondamentale  per  la  diagnosi  lo  studio  
morfologico  e  immunoistotipico  del  sangue  periferico.  Non  è  obbligatoria  la  BOM.  
In  questa  fase  il  ruolo  dell’anatomopatologo  è  limitato  perché  la  malattia  è  sistemica  e,  infatti,  senza  
correlazioni  anatomo-­‐cliniche,  non  può  arrivare  alla  diagnosi.  
 
 5.  PAPULOSI  LINFOMATOIDE  
 
• La   papulosi   cutanea   è   un   disordine   linfoproliferativo   cutaneo   CD30+  
che  colpisce  i  giovani  adulti.  
• Si  manifesta  con  un’eruzione  papulo-­‐nodulare  ricorrente  necrotica  au-­‐
tolimitante:  si  osservano  piccole  papule  cutanee  che  si  formano,  vanno  
incontro  a  necrosi  e  ulcerazione,  regrediscono  e  poi  ricompaiono.  
• E’   un   linfoma   abortivo,   non   completamente   sviluppato   formato   da   cel-­‐
lule  positive  a  CD3,  CD4  e  CD30;  regredisce  a  volte  da  solo  a  volte  con  
trattamenti  chemioterapici.  Quindi  è  un  linfoma  talmente  indolente  da  
essere  classificato  come  un  disordine  linfoproliferativo  monoclonale.  
• La  prognosi  è  favorevole  nel  100%  dei  casi:  non  è  un  linfoma  franco  ma  è  associato  a  un  rischio  di  pro-­‐
gressione.   Infatti   i   pazienti   non   muoiono   ma   sono   predisposti   allo   sviluppo   di   altri   linfomi   CD30-­‐
positivi   (linfoma   di   Hodgkin,   linfoma   anaplastico   a   grandi   cellule);   pertanto   occorre   impostare   un   fol-­‐
low-­‐up.  La  terapia  farmacologica  è  indicata  solo  se  la  malattia  si  presenta  con  molte  riacutizzazioni  ed  
è  fastidiosa.  
• Per  la  diagnosi  occorre  l’esame  istologico  e  immunoistochimico  della  biopsia  cutanea.  L’infiltrato  lin-­‐
fomatoso,  formato  da  cellule  atipiche  CD30-­‐positive  che  formano  cluster  coesivi,  può  essere  di  tre  tipi  
(che  differiscono  solo  da  un  punto  di  vista  morfologico  e  non  da  un  punto  di  vista  prognostico).  
o tipo   A   (84%):   si   osserva   una   lesione   superficiale   “a   V”   con   ulcerazione   formata   da   infiltrato   in-­‐
fiammatorio  e  sparse  cellule  anaplastiche  CD30+  simil-­‐Hodgkin,  
o tipo   B   (3%):   si   osserva   un   infiltrato   a   banda   intra-­‐   e   sottoepidermico   con   aggressione  
dell’epidermide;  l’aspetto  è  simile  a  quello  della  micosi  fungoide  (MF-­‐like),  
o tipo   C   (13%):   si   osserva   un   tumorale,   formato   da   un   tappeto   diffuso   di   blasti   CD30-­‐positivi;  
l’aspetto  è  simile  a  quello  del  linfoma  anaplastico  a  grandi  cellule  (ACLC-­‐like).  

 
 6.  LINFOMA  ANAPLASTICO  A  GRANDI  CELLULE  CUTANEO  CD30+  
 
• Il  linfoma  anaplastico  a  grandi  cellule  cutaneo  CD30+  è  
un  linfoma  primitivo  della  cute  che  insorge  nell’adulto.  
• E’   un   linfoma   indolente   con   un’ottima   prognosi:   la   so-­‐
pravvivenza   a   5   anni   è   del   90%.   Potenzialmente,   può  
andare  incontro  a  parziale  regressione.  
• E’   formato   da   cellule   CD30-­‐positive   (per   più   dell’80%),  
alcune   esprimono   il   CD4   altre   il   CD8;   il   CD3   è   variabil-­‐
mente   espresso   e   non   c’è   mai   l’espressione   di   ALK   (la  
sua   positività   sarebbe   indicativa   di   una   localizzazione   cu-­‐
tanea  di  un  linfoma  sistemico).  
• Si  manifesta  con  lesioni  cutanee  fungoidi  molto  rosse  (massimo  di  2  cm),  solitarie  o  multiple  localizza-­‐
te  in  una  stessa  area,  che  tendono  a  ulcerarsi  (a  volte  le  ulcere  sono  grandi).  E’  localizzato  esclusiva-­‐
mente   a   livello   cutaneo.   C’è   una   discordanza   tra   le   manifestazioni   cliniche     e   la   morfologia:   si   osserva-­‐
no  casi  con  lesioni  cutanee  molto  grandi  in  cui  la  trasformazione  neoplastica  è  bordeline.  
• Per   la   diagnosi   è   fondamentale   lo   studio   morfologico   e   immunoistochimico   della   biopsia   cutanea:  
l’aspetto  istologico  è  sovrapponibile  a  quello  del  linfoma  anaplastico  nodale  (ma  è  ALK-­‐negativo).    
La  diagnosi  viene  perciò  confermata,  se  soddisfa  questi  criteri:  
o presenza  per  oltre  l’80%  di  cellule  CD30+  ALK-­‐negative;  
o morfologia  anaplastica  delle  cellule;  
o localizzazione  esclusivamente  cutanea.    
Per  valutare  la  prognosi,  è  fondamentale  capire  se  la  lesione  è  
un  linfoma  primitivo  della  pelle  (prognosi  buona)  o  una  loca-­‐
lizzazione   cutanea   di   un   linfoma   sistemico.   Va   inoltre   in   dia-­‐
gnosi  differenziale  con  la  trasformazione  tumorale  a  grandi  cel-­‐
lule  della  micosi  fungoide.  Inoltre,  questi  linfomi  a  volte  danno  
anche   una   proliferazione   dell’epidermide   che   inducono   il   der-­‐
matologo   ad   identificarli   come   un   epitelioma   o   un   carcinoma  
squamo-­‐cellulare.  
 
7.  ALTRI  LINFOMI  CUTANEI  
 
Gli  altri  linfomi  cutanei  vengono  descritti  in  base  alla  sede  coinvolta  
• Linfoma  panniculitico:  molto  frequente  nei  bambini,  è   un  linfoma  a  localizzazione  nel  tessuto  adiposo  
sottocutaneo,  formato  da  linfociti  CD8+  che  circonda  i  lobuli  di  tessuto  adiposo.  Risponde  alla  terapia  
con  steroidi  e  la  sopravvivenza  a  5  anni  è  dell’80%.  
• Linfoma  CD8+  indolente  dell’orecchio  (ci  sono  delle  sedi  preferenziali  per  i  linfomi).  
• Linfoma   nasal-­‐type:   è   un   linfoma   a   cellule   NK,   CD56+   (marcatore   citotossico)   e   spesso   associato  
all’EBV.  Affligge  più  frequente  gli  uomini  adulti.  E’  necrotico  e  molto  aggressivo.  
• Linfoma   CD8+   citotossico   ed   epidermotropo:   è   un   linfoma   molto   raro   che   presenta   un   comportamen-­‐
to  aggressivo  con  spiccato  tropismo  cutaneo  e  crescita  in  profondità.  Porta  alla  formazione  di  papule,  
placche  e  masse  ulcerate.  C’è  un  rapido  interessamento  di  molti  distretti  corporei:  spesso  coinvolge  il  
polmone,  i  testicoli,  il  SNC  e  la  cavità  orale.  
Si  distingue  dalla  micosi  fungoide  CD8+  attraverso  la  conoscenza  di  informazioni  cliniche:  in  questo  ca-­‐
so  il  paziente  sta  molto  male  e  ha  la  febbre.  
 • Linfoma   γδ:   è   un   linfoma   estremamente   aggressivo   a   prognosi   infausta   (può   presentare   3   sottotipi  
istologici:   epidermotropico,   dermico   e   sottocutaneo).   E’   formato   da   linfociti   T   che   esprimono   il   TCR   γδ  
e  il  CD56.  Già  alla  diagnosi  sono  interessati  altri  organi  extracutanei.  
 
8.  LINFOMA  T  ENTEROPATICO  
 
• Il  linfoma  T  enteropatico  è  un  raro  linfoma  associato  a  malas-­‐
sorbimento   e   caratterizzato   da   ulcere   digiunali,   che   possono  
evolvere  in  una  perforazione:  in  questo  caso  il  paziente  viene  
operato  di  urgenza.  
• La   diagnosi   viene   fatta   o   su   biopsia   digiunale,   in   un   paziente  
che  presenta  i  sintomi  del  malassorbimento,  o  su  pezzo  chiru-­‐
gico  (nei  casi  di  perforazione).  
• Si  osserva  una  proliferazione  monoclonale  di  linfociti  che  infil-­‐
tra   le   ghiandole   e   i   villi   dell’intestino   (compreso   l’epitelio   di  
superficie),   alterando   l’architettura   della   mucosa.   Va   in   dia-­‐
gnosi  differenziale  con  la  celiachia,  in  cui  però  l’infiltrato  di  lin-­‐
fociti  è  policlonale  (non  aberrante).  
 
   
 LINFOMA  DI  HODGKIN  (LH)  
 
• Il  linfoma  di  Hodkgin  è  una  malattia  linfomatosa  che  origina  da  una  cellula  B;  è  un  linfoma  molto  fre-­‐
quente,  separato  da  tutti  gli  altri  linfomi  per  motivi  storici.  E’  stato  descritto  la  prima  volta  da  Thomas  
Hodgkin  nel  XIX  sec.  (quindi  un  secolo  prima  dell’avvento  dell’immunoistochimica  e  della  biologia  mo-­‐
lecolare).  
• Può  colpire  tutte  le  età  ma  presenta  due  picchi  di  incidenza  nell’età  giovanile  e  anziana.  
• E’  una  malattia  nodale,  che  colpisce  prevalentemente  i  linfonodi  latero-­‐cervicali,  toracici  e  addomina-­‐
li;  si  diffonde  lungo  la  catena  linfonodale  per  continuità  e  non  in  maniera  segmentaria.  I  casi  diagnosti-­‐
cati  in  cui  c’è  interessamento  extranodale  sono  sospetti.  
 
DIAGNOSI  
• E’   formato   da   una   componente   minoritaria   (inferiore   al   5%)   di   cellule   neoplastiche   associate   a   una  
componente  infiammatoria  di  accompagnamento  (preponderante).  La  classificazione  si  basa  sul  tipo  
di  cellula  neoplastica  e  sulla  composizione  della  componente  infiammatoria.  
• La  diagnosi  si  fa  con  lo  studio  istologico  e  immunoistochimico  della  biopsia  linfonodale;  la  BOM  a  fini  
stadiativi   non   è   obbligatoria   secondo   le   linee   guida   (ma   di   solito   viene   fatta   per   studiare  
l’interessamento   midollare).   E’   difficilissimo   diagnosticare   questa   malattia   con   la   citofluorimetria   su  
aspirato   linfonodale,   in   quanto   le   cellule   diagnostiche   (comunque   osservabili   su   preparato   citologico  
ma  meglio  su  preparato  istologico)  sono  la  minoranza.  
• La  cellula  neoplastica  può  essere  di  diversi  tipi;  possiamo  osservare:  
o cellule  neoplastiche  grandi,  atipiche,  mono-­‐  o  multinucleate,  con  fenotipo  classico,  con  negativi-­‐
tà  per  i  marcatori  B,  T  e  CD45  e  positività  assoluta  per  CD30  e  CD15  (per  entrambi  è  di  membrana  
e  dot-­‐like)  e  meno  marcata  per  MUM1;  il  CD20  può  essere  espresso  ma  in  maniera  non  omoge-­‐
nea.  
Nel   dettaglio,   in   questo   caso,   la   cellula   B   neoplastica   è   stata   “azzoppata”   durante   la   trasformazio-­‐
ne  neoplastica:  perde  la  capacità  di  produrre  Ig  (Ig-­‐),  perde  il  CD20  (solo  a  volte  è  espresso),  ed  
esprime   poco   o   per   niente   i   fattori   di   trascrizione   delle   Ig   (BOB1   e   OCT2);   l’unica   testimonianza  
dell’origine  B  della  cellula  è  la  debole  positività  per  PAX5.  
Distinguiamo:  
§ la  cellula  classica  di  Reed-­‐Sternberg,  formata  da  due  nuclei  nucleolati  (grandi  quanto  un  nu-­‐
cleo  di  un  piccolo  linfocita),  a  occhio  di  civetta  (v.  fig.  a  sx);  a  volte  è  multinucleata,  
§ la  cellula  di  Hodkgin,  come  la  precedente  ma  mononucleata  (con  nucleolo  grande),  
§ la  cellula  lacunare,  che  si  osserva  quando  il  linfoma  si  accompagna  a  sclerosi  (variante  sclero-­‐
si   nodulare):   è   una   cellula   con   nucleo   ben   visibile   e   citoplasma   retratto   in   una   lacuna   (come  
le  gambe  di  un  ragnetto  dentro  uno  spazio  vuoto;  v.  fig.  a  dx);  

                 
 o la  cellula  PL  (prevalenza  linfocitaria)  o  popcorn  o  L&H:  è  una  cellula  grande  
con   un   nucleo   scoppiato,   cromatina   fine   (come   un   popcorn)   e   senza   nu-­‐
cleoli.   Presenta   un   fenotipo   diverso   dalle   cellule   precedenti:   è   negativa   a  
CD30  e  CD15,  e  presenta  forte  positività  a  CD20,  caratteristica  della  varian-­‐
te  a  prevalenza  linfocitaria  nodulare  (5%).  
Questa  cellula  è  ancora  in  grado  di  formare  Ig   (Ig+)  ed  è  positiva  a  PAX5  (marcatore  della  cellula  B  
funzionante),   i   fattori   di   trascrizione   delle   Ig   (BOB1,   OCT2),   BCL6   (generalmente,   indicativo   che  
queste  cellule  derivano  dal  centro  germinativo)  e  negativa  a  MUM1.  
• Quindi   partendo   dall’identificazione   di   queste   cellule   mediante   studio   del   fenotipo   di   membrana  
(CD30,  CD15,  CD20),  distinguiamo  due  forme  di  LH  con  prognosi  diversa:  
o il  LH  classico  (95%):  che  contiene  cellule  tumorali  CD30-­‐positive  e  CD20-­‐negative  (nella  maggior  
parte  dei  casi),  accompagnate  da  un  infiltrato  infiammatorio  eterogeneo  e  variabile  (formato  da  
linfociti,  plasmacellulare,  macrofagi,  eosinofili,  neutrofili,  fibroblasti,  reazione  granulomatosa).  
La  prognosi  non  è  eccellente,  perché  il  20%  dei  pazienti  non  guarisce  con  le  terapie  specifiche  per  
il  LH  (diverse  da  quelle  degli  altri  linfomi)  e  c’è  tendenza  alla  recidiva.  Distinguiamo  4  varianti:  
§ sclerosi  nodulare  (70-­‐75%):  è  formata  da  noduli  sepimenta-­‐
ti   da   spessi   tralci   sclerotici   e   contenenti   cellule   lacunari  
(diagnostiche)   accompagnate   da   piccoli   linfociti   e   altre   cel-­‐
lule  infiammatorie;  le  altre  varianti  sono  invece  diffuse.  
E’  frequente  nei  giovani,  ha  una  prognosi  eccellente.  
Una   variante   particolare   è   quella   sinciziale   (o   di   tipo   II),   che  
si   osserva   quando   c’è   una   proliferazione   coesiva   di   queste  
cellule  che  simula  il  linfoma  B  a  grandi  cellule  del  mediasti-­‐
no;  poiché  entrambi  i  casi  si  presentano  con  masse  media-­‐
stiniche,   il   riscontro   del   fenotipo   classico   del   LH   (CD30+   e  
CD15+)  permette  la  diagnosi  differenziale;  
§ cellularità  mista:  da  un  punto  di  vista  architettonico  non  ci  
sono  né  noduli  né  sclerosi;  è  caratterizzata  dalla  presenza  di  
cellule   di   Hodgkin   e   di   Reed-­‐Sternberg,   accompagnate   da  
un  infiltrato  infiammatorio  importante  e  misto  (formato  da  
eosinofili,   neutrofili,   macrofagi,   plasmacellule,   linfociti),   da  
cui  il  nome.  E’  più  frequente  negli  over  50;  
§ ricca  in  linfociti  (5%):  è  caratterizzata  dalla  presenza  di  cel-­‐
lule   di   Hodgkin   e   di   Reed-­‐Sternberg,   accompagnate   da   un  
infiltrato   infiammatorio   ricco   di   soli   linfociti   (quindi   a   com-­‐
ponente   di   accompagnamento   è   la   stessa   della   prevalenza  
linfocitaria  nodulare).  Eventualmente  ci  possono  essere  no-­‐
duli  di  linfociti,  ma  non  c’è  mai  sclerosi;    
§ deplezione   linfocitaria   (<1%):   a   differenza   delle   prime   due  
non  si  osservano  né  noduli  con  sclerosi  né  cellularità  mista;  
è   caratterizzata   dalla   prevalenza   di   cellule   di   Hodgkin   e   di  
Reed-­‐Sternberg   molto   atipiche   e   da   una   deplezione   della  
componente   infiammatoria:   questo   aumento   delle   cellule  
neoplastiche   rappresenta   l’ultimo   stadio   di   malattia.   La   pro-­‐
gnosi  è  sfavorevole.  Ci  può  essere  un  certo  grado  di  fibrosi  
sparsa.  
 o il  LH  a  prevalenza  linfocitaria  nodulare  (5%):  formato  da  cellule  
neoplastiche   PL   CD20+,   CD30-­‐,   CD15-­‐,   e   da   un   infiltrato   di   ac-­‐
compagnamento  formato  da  linfociti  follicolari  (B  e  T  helper  fol-­‐
licolari),   ed   eventualmente   granulomi   epitelioidei   e   macrofagi  
(non   sono   presenti   neutrofili,   plasmacellule,   eosinofili).   In   sintesi  
è   formato   da   cellule   neoplastiche   che   derivano   dal   centro   ger-­‐
minativo  (positive  a  BCL-­‐6),  accompagnate  da  linfociti  follicolari.    
La  malattia  è  spesso  localizzata  in  una  sede:  c’è  un  linfonodo  in-­‐
grandito   con   noduli.   In   fase   iniziale   si   osserva   una   progressiva  
trasformazione  dei  centri  germinativi:  il  follicolo  si  frammenta  e  
le   cellule   neoplastiche   vengono   rosettate   da   cellule   reattive;   si  
osservano   rosette   di   linfociti   T   helper   follicolari   (CD3+,   CD20-­‐,  
CD57+  e  PD1+)  e  sono  presenti  anche  cellule  dendritiche  follico-­‐
lari  (CD21+  e  CD23+).  
A  differenza  del  LH  classico,  la  prognosi  è  eccellente  (soprattutto  se  sono  coinvolte  1-­‐2  stazioni):  
tolto  il  linfonodo  il  paziente  non  ha  una  progressione.  Nell’1%  dei  casi  può  complicarsi  in  un  lin-­‐
foma  B  a  grandi  cellule8.  
• Secondo  linee  guida  lo  studio  del  midollo  non  è  obbligatorio  nell’LH  classico,  ma  viene  fatto  sempre.  
Per  la  diagnosi  di  localizzazione  midollare  bisogna  osservare  almeno  una  cellula  neoplastica  di  Reed-­‐
Sternberg;  il  solo  reperto  di  noduli  linfoidi,  anche  con  eosinofili  o  granulomi,  non  è  diagnostico:  si  re-­‐
ferta  come  “midollo  con  noduli  linfoidi,  indenne  da  localizzazione  di  linfoma”.  
 
 
 
 
 

                                                                                                                       
8
 Linfoma  B  a  grandi  cellule  T-­‐cell/histiocytic  rich  (ricco  di  linfociti  e/o  istiociti).  E’  una  variante  specifica  del  linfoma  B  
diffuso  a  grandi  cellule.  Ha  una  struttura  generale  simile  a  quella  del  LH  a  prevalenza  linfocitaria  nodulare,  da  cui  diffe-­‐
risce  perché  non  presenta  un'architettura  nodulare,  la  cellula  T  di  accompagnamento  non  è  un  linfocita  T  helper  folli-­‐
colare  ma  un  T  CD8,  e  non  deriva  dal  follicolo.  
Nel  tempo  si  è  visto  che  i  pazienti  che  hanno  il  LH  a  prevalenza  linfocitaria  nodulare,  possono  avere  nei  linfonodi  vicini  
delle  alterazioni  che  si  considerano  una  possibile  fase  iniziale  di  malattia,  in  quanto  potrebbe  essere  seguita  dalla  pro-­‐
gressiva  trasformazione  del  centro  germinativo.  Quando  il  centro  germinativo  si  trasforma,  il  centro  viene  frammenta-­‐
to  dal  mantello  che  si  espande  e  in  qualche  modo  i  linfociti  T  e  B  si  mescolano  ai  centroblasti  del  centro  germinativo,  
quindi  si  crea  una  specie  di  grosso  follicolo  anomalo,  in  cui  si  vede  qualche  centroblasto  con  la  rosetta  attorno  (questa  
non  è  una  fase  neoplastica).  
Spesso   questa   lesione   la   diagnostichiamo   perché   i   pazienti   si   presentano   con   le   linfoadenomegalie,   ma   è   una   diagnosi  
differenziale,  non  è  una  malignità;  è  vero  però  che  i  pazienti  che  hanno  la  prevalenza  linfocitaria  nodulare,  possono  
avere  negli  altri  linfonodi  questo  tipo  di  lesioni,  quindi  è  da  ricordare  questa  associazione.  
 23.$PATOLOGIA$NON$NEOPLASTICA$DEL$RENE:$GLOMERULONEFRITI$E$ALTRE$NEFROPATIE$
!
!
ANATOMIA$NORMALE$DEL$GLOMERULO$
$
Il!glomerulo!è!un!letto!capillare!mirabi1
lis! che! si! forma! alla! confluenza! di! due!
vasi:! l’arteriola! afferente,! che! porta! il!
sangue! al! glomerulo,! e! l’arteriola! effe1
rente.! Il! sangue! immesso! si! accumula!
al!polo!vascolare!in!un!seno!da!cui!par1
tono!anse$ capillari!(formano!una!mas1
sa! cerebriforme):! sono! come! dei! loop!
attorcigliati! su! se! stessi! (e! non! dritti,!
come! una! scala! a! chiocciola,! per! au1
mentare!la!superficie).!
A! livello! dei! capillari$ glomerulari! av1
viene!la!filtrazione,!quindi!la!formazio1
ne!della!preurina!che!si!accumula!nello!
spazio! di! Bowman,! da! qui! si! immette!
nel! tubulo! renale,! che! origina! nel! glo1
merulo! dalla! parte! opposta! del! polo!
vascolare.!!
Al!centro!tra!le!anse!capillari,!quindi!nel!mezzo!dei!vasi!(in!greco!“mèsos'àngios”),!c’è!il!mesangio,!il!“palo!di!
sostegno!della!scala!a!chiocciola”;!è!costituito!da!cellule!e!da!matrice$ricca$di$collagene$di$tipo$IV.!Le!cellule!
del!mesangio:!!
• partecipano!al!metabolismo!della!membrana!basale!glome1
rulare,!
• hanno!un’attività$macrofagica:!sono!macrofagi$fissi8;!even1
tuali!sostanze!da!fagocitare!presenti!nel!letto!capillare!ven1
gono!captate!e!metabolizzate,!
• una!ipotetica!terza!funzione!è!la!stessa!delle!cellule!mioepi1
teliale:!hanno!funzione$contrattile,!riducono!il!lume!dei!ca1
pillari!e!regolano!la!filtrazione!glomerulare.!
I! capillari! glomerulari! sono! delimitati! da! una! membrana$ basale! e!
sono!formati!da!endotelio$fenestrato!con!cellule!aventi!il!nucleo!po1
larizzato! verso! il! mesangio:! questi! due! aspetti! favoriscono! la! filtra1
zione.! All’esterno! ci! sono! i! podociti$ o$ epiciti$ (l’analogo! dei! periciti!
nei!capillari!periferici):!sono!cellule!con!prolungamenti,!piccoli!piedi,!
che! poggiano! direttamente! sulla! membrana! basale,! e! con! i! nuclei!
(visibili!all’EE),!che!si!trovano!anch’essi!perifericamente!nel!punto!di!
contatto!tra!MB!e!mesangio,!così!non!ostruiscono!la!filtrazione.!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
8!Gli!istiociti!fissi!sono:!le!cellule!mesangiali,!le!cellule!di!Kupferr!nel!fegato!e!le!cellule!di!sponda!dei!sinusoidi!splenici!

situati!nella!polpa!rossa!(si!rallenta!la!circolazione,!aumenta!il!tempo!di!contatto!tra!il!sangue!e!le!cellule!di!sponda!e!
viene!favorita!l’emocataresi).!
 rene è condizionata da vari fattori, fra i quali è premi- spite. Fra le p
nente la dimensione. IC di piccole dimensioni, forma- • la carica el
tisi in forte eccesso di Ag, hanno scarsa propensione a cariche ani
depositarsi, così come quelli di grandi dimensioni, for- m.b.g. e de
matisi in forte eccesso di Ac che sono rapidamente al- raggiungon
lontanati dal circolo per fagocitosi da parte del sistema gli IC a car
macrofagico. sottoendote
La condizione più favorevole per la deposizione degli • la struttura
IC èe$quella
Podociti! e! cellule! endoteliali! garantiscono! l’integrità$ morfologica$ di aggregati
funzionale$ di medie
della$ dimensioni, basale,!
membrana$ formati complessa,
in condizioni di lieve eccesso di Ag che sfuggono alla della m.b.g.
quindi!la!filtrazione:!questa!funzione!è!persa!nelle!glomerulonefriti.!fagocitosi. Nel glomerulo gli IC possono localizzarsi in doteliale de
varie sedi (Figura 13.4), interagendo con gli altri prota- Fra i fattori le
La!membrana$ basale!non!riveste!tutto!il!capillare,!ma!nel!punto!di!contatto!tra!capillare!e!mesangio!si$
gonisti del processo infiammatorio ed esercitando ca- riL • la pressione
flette!a!rivestire!il!mesangio!e!quindi!va!a!rivestire!un!altro!capillare!(cioè!riveste!solamente!la!parte!del!ca1 cumulo deg
• l’efficienza
pillare! che! sporge! all’interno! dello! spazio! di! filtrazione);! di! crofagico) e
conseguenza! c’è! un! contatto$ diretto! tra! area! mesangiale! e! re gli IC in
B
L’accumulo d
cellula! endoteliale:! questo! favorisce! la! fagocitosi! di! sostanze! namico prodo
zione e, dall’a
da!eliminare!(es.!complessi!immuni)!presenti!nel!sangue.! A
C
nismi di fagoc
Lo! spazio$ di$ filtrazione! è! delimitato! all’esterno! dalla! capsula$ bilizzazione d
di$ Bowmann,! formata! da! una! membrana,! simile! quella! delle! M Ac anti-cellule
EN
dimostrato in
membrane! basale,! e! da! un! epitelio! che! continua! con! quello! sperimentali.
te della sua p
dei! podociti! a! livello! del! polo! vascolare! e! con! quello! giali sono sta
dell’epitelio!tubulare!al!polo!opposto.! depositi di Ig
GN lupica, m
In!sintesi!le!zone$del$glomerulo,!in!cui!si!possono!accumulare!i! D

complessi! immuni! e! originare! diverse! tipologie! di! glomerulo1 LC P Meccanism

La reazione A
nefriti,!sono:! togenetico pr
• il!lume,! fenomeni che
gli elementi c
• lo!spazio$sottoendoteliale!(tra!endotelio!e!membrana! ni renali – e i
basale),! Il sistema com
FIGURA 13.4 Rappresentazione schematica della localizza- la comparsa d
• lo!spazio$ sottoepicitario!(tra!membrana!basale!e!po1 zione dei depositi di IC nel glomerulo. Depositi extramem- GN acute o
branosi (o sottoepiteliali) isolati (A) o ravvicinati (B), sottoen-
dociti),! doteliali (C) e mesangiali (D). complementa
LEGENDA: LC = lume dei capillari. M = mesangio. P = podocita. mancato svilu
• il!mesangio.! EN = endotelio. animali che s
! 810
RUOLO$DELL’ANATOMIA$PATOLOGICA$NELLE$PATOLOGIE$RENALI$
!
Biopsia$renale$
L’anatomopatologo!studia!biopsie!di!reni!non!tumorali!in!tre!diverse!situazioni,!cioè!in!tre!diversi!tipi!di!re1
ne:!
• rene$ nativo;!la!biopsia!renale!viene!fatta!soprattutto!per!diagnosticare!patologie!glomerulari,!e!in!
generale!una!nefropatia,!
• rene$preLtrapianto;!viene!studiala!la!biopsia!di!reni!offerti!da!donatori:!si!procede!con!la!valutazio1
ne!morfologica!di!glomeruli,!tubuli!e!interstizio!per!vedere!se!il!rene!è!integro!e!idoneo!per!essere!
trapiantato,!
• rene$ postLtrapianto;!dopo!il!trapianto!è!indicata!la!biopsia!se!a!livello!del!rene!si!sospettano!pro1
blemi!legati!al!rigetto!(bisogna!vedere!se!c’è!il!rigetto!e!che!tipo!di!rigetto)!o!se!c’è!una!recidiva!del1
la!malattia!che!ha!portato!al!trapianto.!
!
Ruolo$della$clinica$e$integrazione$clinicaLmorfologia$
La!patologia!renale!non!tumorale!prevede,!a!fini!diagnostici,!un’integrazione!del!quadro!microscopico!con!
la!clinica:!l’interpretazione!non!è!meramente!morfologica.!E’!questo,!in!altre!parole,!uno!dei!pochi!campi!in!
cui!è!necessaria!la!collaborazione$tra$il$clinico$e$il!patologo.!
In!sintesi,!questo!è!l’iter$diagnostico:!
1. si!parte!dalla!clinica,!
2. si!individua!il!quadro!morfologico!che!si!può!associare!a!quel!quadro!clinico,!
3. si!individuano!le!cause!di!quel!quadro!morfologico!diagnosticato.!
!
Visto!che!si!parte!dalla!clinica!(primo&step):!ricordiamo!che!esistono!diverse!presentazioni!cliniche!della!pa1
tologia!glomerulare:!
• sindrome$ nefrosica:! in! cui! si! riscontra! una! perdita! di! più! di! 3g/die! di! proteine,! ipoalbuminemia,!
ipercolesterolemia,! lipiduria,! edema! periferico;! si! perdono! grammi! di! proteine! a! causa! di!
un’alterazione!della!membrana!basale:!tutto!il!resto!è!una!conseguenza;!
• sindrome$ nefritica:!associata!a!forme!acute,!con!perdita!di!proteine,!di!emazie!(ematuria)!e!dimi1
nuzione!della!funzione!renale!di!filtrazione,!si!hanno!quindi!anche!edema!e!ipertensione,!
• proteinuria,$
• ematuria,$
• insufficienza$renale$acuta.$
Ognuna! di! queste! condizioni! può! essere! associata! a! diversi! quadri! morfologici,! quindi! a! diverse! patologie!
glomerulari.!Per!esempio!se!arriva!all’AP!una!biopsia!di!un!paziente!con!sindrome!nefrosica,!bisogna!consi1
derare!i!quadri!morfologici!che!possono!associati!a!questa!condizione$clinica!(secondo&step),!che!sono:!
• glomerulonefrite$membranosa!(inspessimento!delle!membrane!basali),!
• glomerulonefrite$a$lesioni$minime!(il!glomerulo!sembra!normale!a!prima!vista;!è!più!frequente!nei!
bambini!e!risponde!molto!bene!alla!terapia!con!cortisone:!questo!è!spesso!un!criterio!diagnostico!
ex!adjuvantibus,!anche!in!assenza!di!diagnosi!istologica),!
• glomerulosclerosi$focale$segmentaria!(irrigidimento!di!alcuni!segmenti!delle!anse!capillari!di!alcuni!
glomeruli;!può!essere!considerata!l’evoluzione!della!GN!a!lesioni!minime,!ma!non!risponde!al!corti1
sone!e!il!paziente!va!verso!l’insufficienza!renale),!
• glomerulopatia$con$collasso$delle$anse$capillari$(variante!della!precedente)$
• amiloidosi!(con!accumulo!di!residui!di!proteine!e!Ig!che!si!accumulano!nel!mesangio!e!nella!MB,!si!
interferisce!con!il!metabolismo!della!MB!e!ci!ha!fuoriuscita!di!proteine),$
• diabete!(che!determina!alterazione!del!metabolismo!del!collagene!di!tipo!IV!delle!MB,!con!altera1
zione!della!membrana!basale,!quindi!alterazione!della!filtrazione!fino!alla!s.!nefrosica!e!all’IRC),$
• altri.$
Dopo!aver!individuato!il!quadro!morfologico,!bisogna!individuare!la!causa!(terzo&step),!per!esempio!la!GN!
membranosa!può!essere:!
• primaria,!senza!altre!malattie!associate,!
• secondaria,!a!una!malattia!sistemica!come!LES,!AR!o!altre.!
In!sintesi,!quadri!morfologici!molto!simili!possono!associarsi!a!quadri!clinici!molto!differenti!e!a!diversi!mec1
canismi!patogenetici.!Occorre!per!la!diagnosi!un!grande$background$culturale.!
!
Procedure$e$tecniche$
Per!lo!studio!delle!patologie!renali!ci!sono!tre!tipi!di!tecniche!diagnostiche:!
• microscopia$ottica!(classica):!colorazione!con!EE!e!osservazione!della!morfologia,!
• immunofluorescenza:!per!studiare!la!localizzazione!e!il!tipo!di!deposito!(che!nella!maggior!parte!dei!
casi!è!formato!da!complessi!immuni),!
• microscopia$elettronica:!per!vedere!i!fini!dettagli!cellulari;!è!necessaria!solo!nel!10115%!dei!casi.!
La!diagnosi!si!basa!il!prima!istanza!sulla!microscopia!ottica;!le!altre!due!tecniche!sono!considerate!ancillari,!
ovvero!di!supporto!alla!diagnosi.!
Per!poter!adottare!queste!tecniche!occorrono!diversi!metodi$di$fissazione:!
• per!la!microscopia!elettronica!la!fissazione$ in$ formalina:!le!componenti!si!legano!alla!formalina!e!
non!vanno!in!putrefazione,!
 • per!l’immunofluorescenza!il!congelamento:!i!depositi!devono!conserva1
re! la! loro! reattività;! infatti! le! macromolecole! fissate! in! formalina! sono!
legate!a!esse!e!non!sono!disponibili!a!essere!legate!da!un!anticorpo!o!da!
un!marcatore!fluorescente,!
• per!la!microscopia!elettronica!la!gluteraldeide:!perché!la!formalina!non!
dà!un’ottimale!conservazione!delle!componenti!subcellulari;!la!fissazio1
ne!con!gluteraldeide!è!molto!rapida.!
Pertanto,!per!avere!a!disposizione!materiale!per!tutte!e!tre!le!queste!tecniche,!il!
nefrologo!fa!due!biopsie:!con!un!ago!in!maniera!eco1guidata!preleva!una!parte!
di!corticale!(se!va!troppo!in!profondità,!oltre!1!cm!di!spessore,!arriva!alla!midol1
lare,!dove!non!ci!sono!i!glomeruli;!pertanto!si!fanno!due!biopsie,!sperando!di!in1
tercettare!la!corticale);!gli!estremi!delle!due!biopsie!sono!fissate!in!gluteraldeide!
per! la! microscopia! elettronica.! Le! parti! centrali! restanti! sono! divise! a! metà:! la!
prima!metà!di!una!e!la!seconda!metà!di!un’altra!sono!fissati!in!formalina,!i!due!
frammenti!restanti!e!complementari!sono!congelati.!
!
LESIONI$ELEMENTARI$
!
Nell’ambito!della!patologia!non!tumorale!del!rene,!si!valutano!diversi!aspetti!(lesioni!elementari),!che!de1
vono! essere! combinati! per! giungere! a! una!conclusione$ diagnostica.! Queste! alterazioni! elementari! riguar1
dano:!
a. la!morfologia$alla$microscopia$ottica,!
b. la!fluorescenza,!
c. i!cambiamenti$ultrastrutturali!alla!miscroscopia$elettronica.!
!
a.$MORFOLOGIA$
Le!modificazioni$morfologiche$elementari!possono!essere!a!carico!di!diverse!componenti!del!rene;!si!valu1
tano!le!alterazioni!di:!!
• lume$capillare,$in!cui!possiamo!osservare:$
o ipernucleosi:!aumento!dei!nuclei!nel!lume!capillare,!che!può!essere!indicativo!della!presenza!di!
granulociti!neutrofili!(es.!forme!post1infettive);!in!questo!caso!il!sangue!non!viene!filtrato!per1
ché!non!entra!nelle!anse!e!diminuisce!la!funzione!renale!(c’è!sindrome!nefritica),!
o rigonfiamento$delle$cellule$endoteliali:!la!lamina!fenestrata!formata!da!cellule!endoteliali,!so1
prattutto!quando!c’è!un!disturbo!della!coagulazione,!può!essere!più!evidente!(di!solito!al!mi1
croscopio!ottico!si!vede!solo!il!nucleo),!
o presenza$di$piccoli$trombi$di$fibrina,!in!alcune!patologie!della!coagulazione!(SEU!o!PTT),!
o aneurismi$capillari,!caratteristici!della!nefropatia!diabetica,!
• membrana$basale,!che!può!essere:!
o inspessita,!come!nella!GN!membranosa,!
o raddoppiata,!ovvero!con!un!doppio!contorno!come!nella!GN!membrano1proliferativa!(è!molto!
evidente!con!la!tecnica!dell’impregnazione!argentica),!
o con$alterazione$del$contorno$esterno:!ci!sono!spine!(spikes)!all’impregnazione!argentica;!è!ti1
pico!della!GN!membranosa,!
o con$depositi;!
• podociti,!che!sono!rigonfi!nelle!GN!a!lesioni!minime;!
 occurring
Panel 1: Pathological classification causing e
• mesangio,!di!solito!formato!da!poche!cellule!mesangiali!e!poca!matrice,!ma!in!cui!possiamo!osser1
vare:! Glomerular involvement (27%), fo
All glomeruli (diffuse) or only some (focal)
o un!aumento$della$matrice,!nelle!forme!tardive,!
crescentic
o depositi,! Extent of disease within involved glomeruli: patchy and an
(segmental) or general
o un!aumento$dei$nuclei:!indicativa!dell’attivazione!del!mesangio!che!ha!una!funzione!macrofa1
membran
gica,!per!esempio!fagocita!e!distrugge!i!complessi!autoimmuni!(e!le!sostanze!da!eliminare!rap1 Glomer
Cell involvement in the fem
presentano!uno!stimolo!attivante!il!mesangio,!che!determina!l’aumento!delle!cellule!che!lo!co1
Increases in cell number (proliferative)
stituiscono),! exception
Neutrophil accumulation (exudative) among th
o sclerosi,!
• Cell damage
cellule$della$capsula$di$Bowman:!sono!cellule!epiteliali!coinvolte!solo!nella!GN!extra1capillare,!dove!
However,
Cell necrosis visible by light microscopy (necrotising)
proliferano!occupando!lo!spazio!di!filtrazione,!in!cui!di!solito!non!c’è!niente!(se!non!granuli!risultato!
lupus eryt
Ultrastructural damage visible only by electronmicroscopy
della!condensazione);!in!questo!spazio!qui!possiamo!trovare!nel!dettaglio:!
is only tw
(foot-process effacement, membrane thinning)
o crescents:!le!cellule!della!capsula!che!proliferano!e!riempiono!lo!spazio!di!Bowman,!formando!
likely to d
una!semiluna.!A!causa!della!proliferazione,!le!anse!capillari!collassano,!non!circola!più!sangue,!
Defined
Changes in non-cellular glomerular components glomerulo
qui!il!sangue!che!arriva!nel!seno!si!immette!subito!nell’arteriola!efferente:!c’è!insufficienza!re1
Matrix accumulation (hyalinosis) or immune deposits
nale;!
and those
Site of deposition (mesangial, subendothelial, subepithelial) countries,
o cellule$infiammatorie,$
o tessuto$ fibroso,$ nelle! fasi! avanzate,! che! sostituisce! l’epitelio! proliferante! (a! questo! punto! il!
increased
processo!è!irreversibile),$
after strep
•
leading to 27% of cases of end-stage renal failure in 2001;7
vasi!(arteriole),!che!possono!presentare:!
now rare i
in the USA, however, glomerulonephritis ranks third
o inspessimento,!per!esempio!in!corso!di!ipertensione,!
chronic in
behind diabetes and hypertension.8 The propensity for
o necrosi$fibrinoide,!con!deposizione!di!fibrina,!come!in!corso!di!vasculiti,!
C virus an
each type of glomerulonephritis to cause end-stage renal
o trombi,!segno!di!disturbo!della!coagulazione,!come!nella!SEU,!
immune-m
failure varies, but the types most frequently identified on to glomer
• tessuti$periglomerulari:!in!cui!ci!può!essere!infiammazione;!per!esempio!nella!GN!in!corso!di!malat1
biopsy are also those most likely to result in kidney case with
tia!di!Wegener!c’è!necrosi!attorno!ai!glomeruli!con!reazione!granulomatosa,!
failure.4 In Australia during 2001, the most frequently COL4A5
• altri.!
autosoma
of collage
Mesangial-cell disease
IgA nephropathy, IgM nephropathy, inflamma
mesangioproliferative glomerulonephritis,
class II lupus nephritis,
diabetic nephropathy Panel 2: C

Mesangial cell Asympto

Basement membrane Subneph
Endothelial cell
Epithelial cell
haematu
or hypert
Epithelial-cell injury Lumen Endothelial-cell injury Nephriti
Membranous nephropathy, Infection-associated glomerulonephritis,
minimal-change disease, mesangiocapillary glomerulonephritis, Recent on
focal and segmental class III and IV lupus nephritis, impairme
glomerulosclerosis, antiglomerular-basement-membrane disease,
vasculitis and cryoglobulinaemia,
hyperten
class V lupus nephritis,
diabetic nephropathy haemolytic uraemic syndrome
Rapidly p
Progressi
In health, solutes are filtered into the urinary space. The presence of abnormal
in the con
amounts of protein or cells suggests glomerular pathology with the
crescent f
!
Figure: Cellular location of injury during glomerulonephritis Nephrot
Mesangial cells are directly exposed to the circulation. Deposition of immune complexes within these cells is Nephroti
typically seen in disorders such as IgA nephropathy; it results in proliferation and expansion of the cells leading to
haematuria, proteinuria, and renal impairment. Epithelial cells, in conjunction with basement membrane, allow
24 h), hy
filtration of plasma solutes but retard passage of cells and plasma proteins. Disease related to these cells is typified many cas
b.$FLUORESCENZA$
Se!si!pensa!che!nel!tessuto!ci!sia!un!determinato!deposito,!per!esempio!di!immunocomplessi!(formati!da!
antigene!e!anticorpo),!per!identificarlo!si!utilizzano!anticorpi!anti1Ig!legati!a!una!sostanza!fluorescente.!Così,!
osservando!in!un!campo!nero!investito!da!fasci!di!luce,!se!c’è!la!sostanza!fluorescente!viene!emessa!luce!
colorata!sul!campo!nero.!
Occorre!valutare!con!l’immunofluorescenza:!
• il!tipo$di$antigene!che!si!è!depositato,!che!in!questo!caso!può!essere!IgG,$IgA,$IgM,$C3,$C1q,$fibriL
nogeno.!
Poiché!gli!antigeni!che!formano!gli!immunocomplessi!possono!essere!tanti,!per!comodità!si!utilizza!
come! antigene! l’anticorpo! (IgG,! IgM,! IgA)! dell’immunocomplesso:! è! proprio! l’anticorpo! a! essere!
cercato!con!un!altro!anticorpo!anti1Ig.!
Il!C3,!ovvero!la!terza!frazione!del!complemento,!è!responsabile!del!danno:!l’immunocomplesso!che!
si!deposita!infatti!attiva!il!complemento,!e!C3!viene!clivato!in!C3a!e!C3b,!che!hanno!3!diverse!fun1
zioni:!
o chemiotassi:!sono!richiamate!nel!lume!dei!capillari!cellule!del!sistema!immunitario!con!potere!
fagocitico,! in! grado! di! degradare! qualcosa! di! potenzialmente! tossico! (neutrofili! e! macrofagi);!
ma!nella!GN!la!reazione!è!eccessiva!e!gli!enzimi!rilasciati!dai!neutrofili!non!solo!distruggono!gli!
immunocomplessi! ma! anche! le! strutture! normale! (es.! membrana! basale,! con! conseguente!
ematuria),!!
o lisi:$ è! mediata! direttamente! dal! C3! attivato! e! dal! MAC;! questo! favorisce! la! distruzione! del!
complesso!immune,!ma!poiché!l’attivazione!del!complemento!è!aberrante,!sono!distrutti!an1
che!altri!elementi!del!glomerulo!(es.!membrana!basale),$
o coagulazione,!per!tappare!il!foro!della!membrana!basale!che!si!è!formato!a!seguito!dell’azione!
litica! del! complemento! stesso:! è! un! meccanismo! temporaneo! di! difesa! che! consente! l’avvio!
contestuale!del!processo!di!riparazione!della!membrana!basale!operato!da!cellule!endoteliali!e!
podociti.!
La!ricerca!del!fibrinogeno!ci!aiuta!a!vedere!se!ci!sono!deposito!di!fibrina!e!necrosi!fibrinoide,!segno!
di!malattia!attiva:!le!anse!andate!incontro!a!necrosi!non!vengono!ricostruite!e!sono!trasformate!in!
una!piccola!cicatrice,!se!lo!stimolo!patogeno!persiste!si!verifica!una!riduzione!progressiva!delle!anse!
capillari!che!esita!nell’insufficienza!renale,!
• la!sede!del!deposito:!membrana!basale,!mesangio;!la!sede!del!deposito!rispecchia!la!sede!del!dan1
no,!
• l’intensità$del!segnale!fluorescente,!misurata!con!scala!semiquantitativa!da!0!a!4,!che!rispecchia!la!
quantità!di!materiale!depositato;!ma!non!correla!con!la!gravità!del!danno,!
• le!caratteristiche!del!pattern!di!positività,!che!può!essere:!
o granulare,!indicativo!di!depositi!di!complessi$immuni!che!si!aggregano!dando!questo!aspetto,!
o lineare,!indicativo!di!una!malattia!non!da!complessi!immuni!ma!da!anticorpi$antiLMB,!come!la!
GN$extraLcapillare!o!la!sindrome$di$GoodLPasture,!caratterizzata!da!insufficienza!respiratoria!e!
insufficienza!renale.!Nel!polmone!gli!Ab!anti1MB!attivano!il!complemento!che!determina!lisi!e!
comunicazione!tra!capillare!alveolare!e!alveolo:!il!sangue!fuoriesce!e!si!accumula!nell’alveolo,!
che!diventa!pieno!di!emazie;!questo!causa!l’emottisi!e!l’insufficienza!respiratoria.!Ci!può!essere!
qualche!volta!l’interessamento!di!un!solo!organo:!se!interessa!solo!il!polmone!si!parla!di!alveo1
lite!emorragica.!L’insufficienza!renale!è!causata!dalla!formazione!di!semilune!che!ostruiscono!il!
lume!capillare!(v.!dopo),!
o pseudolineare,$quando!i!granuli!sono!talmente!piccoli!da!non!riuscire!a!capire!se!si!tratti!di!una!
lineare!o!granulare.!
 ! !
Pattern$granulare$ $ Pattern$lineare$(a$“fumo$di$sigaretta”)$
$
c.$MICROSCOPIA$ELETTRONICA$
La!microscopia!elettronica!non!è!un!elemento!fondamentale!per!la!diagnosi,!ci!permette!comunque!di!os1
servare:!
• la! presenza! e! la! sede$ dei$ depositi,! di! cui! studiamo! luogo,! forma,! dimensioni,! pattern;! nella! GN!
membranosa!ci!sono!depositi!elettron1densi!nella!parte!esterna!della!MB,!
• le!alterazioni$della$membrana$basale:!ci!sono!patologie,!non!GN,!con!alterazione!della!MB,!come!la!
sindrome$di$Alport,!causata!da!una!mutazione!al!gene!che!codifica!per!il!collagene!di!tipo!IV!e!ca1
ratterizzata!da!ipoacusia!e!proteinuria.!La!proteinuria!in!questa!sindrome!è!dovuta!a!un’alterazione!
della!MB!con!fuoriuscita!di!proteine!(nella!MB!vediamo!zone!chiare!e!zone!scure!alternate:!“basket!
wave”),!
• la!fusione$dei$pedicelli$dei$podociti!(in!alcune!forme!di!lesioni!minime),!
• le!inclusioni$virali!(in!alcune!forme!di!LES),!
• altro.!
!
$ $
 GLOMERULONEFRITI$
!
La! glomerulonefrite! (GN)! è! una! infiammazione! del! glomerulo! su! base! immunitaria;! è! simile! alle! vasculiti.!
Sono!diverse!dalle!glomerulosclerosi,!in!cui!c’è!fibrosi!del!glomerulo;!fa!eccezione!una!forma!di!GN!chiama1
ta!glomerulosclerosi.!
!
MECCANISMI$IMMUNITARI$
I!meccanismi!immunitari!alla!base!delle!GN!sono:!
• presenza!di!complessi$immuni!(Ab1Ag)!che!si!possono!aggregare!e!formare!depositi!grossolani,!
• produzione!di!Ab$antiLMB$(es.!Good1Pasture),!che!si!legano!alle!glicoproteine!della!membrana!ba1
sale!che!il!sistema!immunitario!ha!riconosciuto!come!estranee;!queste!glicoproteine!sono!disposte!
in!modo!continuo!lungo!la!MB,!per!questo!la!fluorescenza!è!lineare,!
• pauciLimmuni,! con! immunofluorescenza! pressoché! negativa.! Il! meccanismo! è! ANCA1associato:! si!
formano!anticorpi!contro!gli!organelli$citoplasmatici$dei$neutrofili!(ANCA),!che!determinano!libera1
zione!degli!enzimi!lisosomiali,!che!causano!danno.!Nella!forma!post1streptococcica!c’è!l’Ag!batteri1
co,! la! IgG! si! lega,! si! attiva! il! complemento! che! richiama! i! PMN! che! liberano! gli! enzimi! e! causano!
danno,!
• presenza!di!linfociti$T,!coinvolti!nella!GN!a!lesioni!minime.!In!questo!caso,!le!sostanze!prodotte!dai!
linfociti!T!alterano!il!metabolismo!della!MB!e!il!legame!tra!le!glicoproteine!della!MB,!cambia!quindi!
il!filtro!e!c’è!sindrome!nefrosica;!pertanto!i!glucocorticoidi,!che!inducono!l’apoptosi!dei!linfociti,!so1
no!utilizzati!nel!trattamento.!I!linfociti!T!sono!inoltre!coinvolti!nella!cronicizzazione!di!alcune!GN:!la!
post1streptococcica!nelle!fasi!tardiva!ha!l’immunofluorescenza!negativa!ma!le!lesioni!progrediscono!
perché!c’è!danno!da!linfociti,!
• presenza! di!istiociti,! che! partecipano! al! danno! (sono! chiamati! insieme! ai! neutrofili! da! agenti! che1
miotattici,!come!le!anafilotossine!del!complemento).!Sono!presenti!soprattutto!nella!granulomatoL
si$di$Wegener,$una!vasculite!caratterizzata!dal!seguente!meccanismo!patogenetico:!problemi!coa1
gulativi!e!formazione!di!trombi!che!ostruiscono!il!lume!di!un!vaso,!formazione!di!un’area!necrotica!
a!valle,!reazione!granulomatosa!nell’area!necrotica!con!richiamo!di!istiociti;!quindi!gli!istiociti!non!si!
trovano!dentro!ma!attorno!al!glomerulo!necrotico.!
!
CLASSIFICAZIONE$DELLE$GLOMERULONEFRITI$
Distinguiamo:!
• forme$primitive,!che!coinvolgono!il!rene!al!di!fuori!di!una!malattia!sistemica.!Possono!essere:!
o diffuse:!è!interessato!più!dell’80%!dei!glomeruli,!
o focali:!è!interessato!meno!dell’80%!dei!glomeruli.!
Questa!è!una!classificazione!un!po’!artificiosa:!le!forme!post1streptococciche!quando!regrediscono!
da!diffuse!diventano!focali,!perché!occorrono!settimane1mesi!per!la!regressione.!Questa!distinzione!
ha!anche!una!differenza!prognostica:!le!focali!sono!prognosticamente!più!positive;!
Altri!termini!descrittivi!che!si!riferiscono!all’interessamento!del!singolo!glomerulo!sono:!
o globale,!se!sono!interessate!tutte!le!anse!capillari!(es.!forma!post1streptococcica),!
o segmentario,!se!sono!interessate!alcune!anse,!
• forme$secondarie,!a:!
o malattie$sistemiche,!come!LES,!AR,!porpora!di!Schonlein1Henoch!(IgA!mesangiali),!ecc.!
o malattie$vascolari,!con!contemporaneo!interessamento!di!vasi!e!del!glomerulo:!granulomatosi!
di!Wegener,!panarterite!nodosa,!sindrome!di!Churg1Strauss,!ecc.!
Nel!LES!la!soglia!utilizzata!per!identificare!un!quadro!diffuso!o!focale!è!del!50%.!
$
Tra!le!forme$primitive$distinguiamo!(il!nome!è!esplicativo!della!lesione):!
• forme$diffuse:$
o GN$ endotelioLmesangiale,! anche! detta! post1streptococcica! o! post1infettiva;! distinguiamo! la!
forma!acuta!e!quella!cronica!o!proliferativa!mesangiale.!Ci!sono!alterazioni!delle!cellule!endo1
teliali!dei!capillari!in!fase!iniziale!(con!PMN!nel!lume)!e!in!fase!tardiva!del!mesangio;!
o GN$extracapillare,!interessa!lo!spazio!di!filtrazione!con!quadro!caratterizzato!da!semilune,!
o GN$ membranoLproliferativa,!con!alterazione!della!MB!(duplicazione,!profilo!a!doppio!contor1
no)!e!proliferazione!del!mesangio,!
o GN$membranosa,!caratterizzata!da!un!inspessimento!della!MB,!
o GN$mista,$caratterizzata!dalla!composizione!di!forme!precedenti,$
o GN$a$lesioni$minime,!il!glomerulo!è!normale!alla!microscopia!ottica!e!il!paziente!ha!la!sindro1
me!nefrosica:!si!altera!il!metabolismo!delle!membrane!basali!a!causa!dell’attivazione!dei!linfo1
citi! T! (non! ci! sono! immunocomplessi! o! anticorpi! anti1MB).! Questa! forma! è! più! frequente! nei!
bambini!e!si!tratta!con!cortisone,!che!induce!l’apoptosi!dei!linfociti,!
• forme$focali:$
o GN$ proliferativa$ mesangiale$ focale:! è! simile! alla! GN! endotelio1mesangiale! ma! c’è! interessa1
mento! focale! e! segmentario! dei! glomeruli.! Si! riscontra! durante! la! guarigione! lenta! e! tardiva!
della!GN!endotelio1mesangiale,! Semin
o glomerulosclerosi$focale$e$segmentaria:!c’è!sclerosi!delle!anse!capillari!(cicatrice),!presente!in!
parte!delle!anse!e!in!meno!dell’80%!dei!glomeruli.!E’!la!forma!di!non!guarigione!della!GN!a!le1
sioni!minime!che!evolve!verso!la!sclerosi!e!la!solidificazone!delle!anse!e!quindi!l’insufficienza!
renale;!non!è!una!forma!a!sé!stante.!
$

25

20

15
Patients (%)

10

0
ep e

ep or
di ge

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e

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hy

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C3 dep

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M

br

ab
em

e
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Di
M

De

Glomerulonephritides

Figure 1: Kidney biopsy diagnoses in 2243 adult patients undergoing native kidney biopsy at the Division of Nephrology, Aachen University Hospital,
Aachen, Germany, between 1990 and 2013
ANCA=anti-neutrophil cytoplasmic antibodies. Data from Schlieper and colleagues (Schlieper G, Aachen University Hospital, Aachen, Germany, personal communication). $
$
Differential diagnosis shown in the appendix. A renal biopsy is deemed a safe
Although nephrotic syndrome and rapidly progressive procedure if conditions are optimised (ie, experienced
renal failure are suggestive of a glomerulonephritis, physician, normal coagulation, no antiplatelet drugs for
most other clinical and laboratory findings carry a broad 7 days, normal blood pressure, no urinary tract infection,
range of differential diagnoses, including many non- and biopsy under ultrasound view with a 16–18 gauge
 GLOMERULONEFRITI$PRIMITIVE$
$
GLOMERULONEFRITE$ENDOTELIOLMESANGIALE$(POSTLSTREPTOCOCCICA$o$POSTLINFETTIVA)$
Gallo 13.qxd 4-10-2007 14:50 Pagina 813

La!GN!endotelio1mesangiale!è!la!forma!più!comune!di!GN.!
• Si! manifesta! con! un’alterazione! della! funzione! renale! (ematuria,! proteinuria! e! s.! nefritica)! nei! pa1
Glomeru
zienti!dopo$2L3$settimane!da!una!tonsillite!streptococcica:!durante!l’infezione!vengono!infatti!libe1 immuno
rati!gli!antigeni!dello!streptococco!che!stimolano!la!produzione!di!IgG,!quindi!si!formano!immunoL
complessi!che!si!depositano!a!livello!del!glomerulo!e!dei!vasi9!in!generale.!Si!osservano!infatti!deL
positi$ di$ immunocomplessi! prima! sottoendoteliali! larità raggiu
a
poi!mensangiali,!formati!soprattutto!da!IgG!e!C3.!Se! due settiman
damente rist
l’alterazione! della! funzione! renale! insorge! il! giorno! settimane. P
dopo! una! tonsillite! o! faringite,! non! è! una! GN! post1 chiede anch
L’indagine II
infettiva:! vuol! dire! che! gli! Ab! sono! già! pronti! (es.! depositi mo
malattia!di!Berger,!v.!dopo).! stribuiti, prev
il tipico aspe
• Nella!fase$iniziale!si!osservano!granulociti$neutrofili! forme meno
nel!lume!dei!capillari!(ipernucleosi).! La positività
frazione C3
Infatti!il!deposito!di!immunocomplessi,!formatosi!in! (prevalentem
prima! istanza! livello! della! membrana! basale! nel! desta. Il repe
b la presenza
punto! di! filtrazione! (spazio! sottoendoteliale),! de1 evidenzia gr
termina,! mediante! l’attivazione! del! complemento,! isolati, fortem
ne della mala
chemiotassi!e!richiamo$ di$ neutrofili!(e!qualche!eo1 tre compaio
sinofilo)!che!riempiono$il$lume$capillare$(anche!nel1 sangiali.
le!batteremie!ci!sono!nel!lume!i!neutrofili,!in!questo! Correlazioni
della sindrom
caso!richiamati!dalla!presenza!del!batterio!e!non!dal! te alla iperc
complemento);! così! diminuisce! la! circolazione! di! cielo stellato
mesi success
sangue!e!la!filtrazione:!c’è!un’insufficienza$renale$di! proliferazion
grado! variabile! co! oliguria! che! determina! un! au1 li, il quadro
c desta protein
mento!della!pressione!arteriosa.! prognosi è b
Inoltre,! il! complemento! e! gli! enzimi! lisosomiali! dei! casi nei bam
luzione è m
neutrofili!forano$la$MB!e!le!emazie!fuoriescono:!c’è! tologia urin
ematuria$con!formazione!di!cilindri!eritrocitari;!poi1 sia pure do
morfologici
ché! si! alterano! anche! i! legami! delle! glicoproteine! un’importan
della! MB,! passano! anche! le! proteine:! c’è! proteinuL vascolare.
ria.!In!questa!prima!fase!si!attiva,!sempre!grazie!alla!
mediazione! del! complemento,! anche! la! coagulazio1 GLOMER
ne,!che!tenta!di!riparare!la!MB.! FIGURA 13.5 GN acuta post-infettiva. a) m.o.: quadro di iper- PROLIFE
cellularità glomerulare per proliferazione endoteliale e infiltra-
• Nella! fase$ tardiva! si! osservano! proliferazione$ meL zione leucocitaria. b) IIC: positività per C3 in granuli sparsi a Definizione e
cielo stellato. c) m.e.: proliferazione endocapillare e depositi
sangiale!con!aumento$della$matrice.! elettrondensi subepiteliali (humps) indicati dalle frecce. a un quadro
di semilune.
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! pillari sono r
9!La!deposizione!degli!immunocomplessi!nei!vasi!determina!la!formazione!di!un!nodulo!reumatico.!Nel!dettaglio,!il!noL
glomerulari si accompagnano edema diffuso e infiltra- di GN senza
zione
dulo$ reumatico! si! forma! a! seguito! della! deposizione! in! un! vaso! di! un! infiammatoria
complesso! dell’interstizio
immune! (contenente!e la un!
presenza di
antigene! stico o prog
emazie nel lume dei tubuli. lari configur
streptococcico),!seguita!da!attivazione!del!complemento!e!necrosi!fibrinoide!della!parete!del!vaso!che!poi!si!estende!ai!
La tipologia e la gravità delle lesioni sono condiziona- quando coin
tessuti!circostanti)stimolando)una)reazione)istiocitaria)giganto1cellulare;(pertanto(un(nodulo(reumatico(è(costituito(da(
te dal momento in cui si esegue la biopsia. L’ipercellu- Le GN prol
una!parte!centrale!di!tessuto!necrotico,!circondato!da!cellule!istiocitarie!che!delimitano!e!cercano!di!eliminare!questo!
materiale!necrotico.! 813
Le!sedi!principali!dei!noduli!reumatici!sono!ginocchio$e$gomito,!perché!sono!sedi!in!cui!frequentemente!si!può!avere!
un! microtrauma! della! parete! vasale,! soprattutto! dell’endotelio:! questo! danno! endoteliale! favorisce! il! deposito! del!
complesso!immune!che!attiva!il!complemento.!
 Gli! immunocomplessi! sono! fagocitati!
dal!mesangio!e!si!spostano!in!questo!di1
stretto! dove! vengono! degradati.! Il! dan1
no! si! sposta! quindi! nel! mesangio,! dove!
aumentano! le! cellule! e! la! matrice:! il!
mesangio! si! è! attivato! perché! deve!
svolgere! una! funzione! di! rimozione;!
questo! spostamento! di! sede! del! danno!
è!possibile!perché!è!la!MB!non!si!inter1
pone!tra!mesangio!e!capillari.!
Il!lume!è!nuovamente!pervio,!il!sangue!circola!e!vengono!meno!la!sindrome!nefritica!e!la!insuffi1
cienza!renale!(se!ci!fosse!sarebbe!dovuta!dalla!solidificazione!dei!glomeruli),!ma!c’è!ancora!proteiL
nuria!perché!non!è!stata!ancora!ripristinata!l’integrità!della!MB.!
• Il!quadro!clinico!è!caratterizzato!dalla!sindrome$nefritica!in!fase!iniziale!(o!acuta)!e,!in!fase!tardiva!
(o!cronica),!da!proteinuria$con$ematuria!entrambe!modeste.!I!termini!acuta!e!cronica!si!riferiscono!
alla!storia!naturale!clinica,!quindi!all’intensità!della!sintomatologia,!che!nella!fase!cronica!è!meno!
grave.!La!malattia!di!solito!tende!a!guarire!(durante!la!remissione!la!morfologia!è!quella!della!GN!
proliferativa!mesangiale!focale),!ma!in!alcuni!casi!se!il!processo!perdura!nel!tempo!alcuni!glomeruli!
vanno!incontro!a!glomerulosclerosi:!c’è!sclero1ialinosi!delle!anse!e!occupazione!dello!spazio!di!fil1
trazione!da!parte!del!collagene,!così!la!clinica!progredisce!verso!l’insufficienza!renale!e!il!paziente!è!
candidato!alla!dialisi!e!al!trapianto.!
La!fluorescenza!è!positiva!per!C3!(lungo!la!membrana!basale!e!nell’interstizio!mesangiale),!fibrinogeno!e!Ag!
streptococcico.!
$
GLOMERULONEFRITE$EXTRACAPILLARE$(RAPIDAMENTE$PROGRESSIVA)$
Come!suggerisce!il!nome,!nella!GN!extracapillare!!si!osserva!il!danno!non!nei!lumi!capillari!ma!nello!spazio!
di!filtrazione!e!la!presentazione!clinica!è!rapidamente!progressiva,!con!insufficienza!renale!ingravescente.!
• Nella!maggior!parte!dei!casi!è!determinata!dalla!presenza!di!anticorpi$IgG$antiLMB,!che!si!legano!in!
maniera$lineare!alla!MB,!i!cui!antigeni!glicoproteici!(non!più!riconosciuti!come!self)!sono!distribuiti!
in!maniera!regolare;!questo!legame!innesca!l’attivazione!del!complemento,!quindi!la!lisi$della$MB!e!
l’attivazione!della!cascata!coagulativa:!dai!fori!della!MB!escono!emazie$e$fibrina!(attivata!dal!com1
plemento!stesso),!che!entrano$ in$ contatL
to! con! le! cellule$ della$ capsula$ di$ BowL
man,! che! in! risposta! proliferano$ rapida1
mente!(la!fibrina!induce!la!proliferazione).!
Questa!proliferazione!riempie!lo!spazio!di!
filtrazione! fino! a! formare! delle! semilune!
che! comprimono! il! glomerulo,! cioè! fanno!
collassare! le! anse! ostacolandone$ la$ funL
zione$ di$ filtrazione:! aumenta! in! maniera!
rapidamente! progressiva! il! numero! di!
glomeruli!eliminati!dal!punto!di!vista!fun1
zionale!e!si!va!verso!l’insufficienza$renale.!
• Anche!in!altre$forme$di$GN!la!fibrina!può!portarsi!nello!spazio!di!filtrazione!e!indurre!la!formazione!
di! semilune:! le! forme$ pauciLimmuni! (ANCA1associate,! in! cui! con! la! degranulazione! dei! neutrofili,!
sono!rilasciati!enzimi!litici!che!determinano!danno!alla!membrana!e!attivazione!del!fibrinogeno)!e!
 Gallo 13.qxd 4-10-2007 14:50 Pagina 814
postLstreptococciche!(una!variante!particolarmente!grave,!da!complessi!immuni)!in!alcuni!casi!pos1
sono!simulare!questa!forma.!
La!DD!tra!queste!tre!forme!con!semilune,!importante!per!le!sue!implicazioni!terapeutiche,!si!fa!con!
PATOLOGIA DEL RENE
osservando!il!pattern!con!l’immunofluorescenza,!che!è!lineare!in!quella!da!anticorpi!anti1MB,!gra1
nulare!in!quella!post1streptococcica!da!complessi!immuni,!negativa!nella!pauci1immune!(v.!dopo).!
• Le! semilune! che! occupano! lo! spazio! di! filtrazione!
un gruppo eterogeneo di malattie glomerulari accomu- a
sono!prima!epiteliali!(nelle!fasi!iniziali!c’è!prolifera1
nate da un identico aspetto al m.o., ma diverse per qua-
dro clinico e meccanismi patogenetici. Con riferimento
zione! delle! cellule!
a questi ultimicapsulari)! e! reversibili,!
si possono identificare tre forme e!distinte:
poi! fiL
brose,! cioè!
1. daformate! da! collagene$ cicatriziale! che! è!
Ac anti-m.b.g.;
2. da IC in corso di varie GN (ad es GN a depositi di
stato! deposto! dai! fibroblasti,!
IgA primitive giunti!
o secondarie, nella!
GN acuta capsula! o!
post-infettiva);
3. pauci-immune.
dal! sangue! e! dall’interstizio! renale! che! circonda! la!
capsula!di!Bowman!(nei!punti!in!cui!la!capsula!è!in1
Eziopatogenesi. La prima forma è dovuta alla formazio-
ne nelle m.b.g. di IC costituiti da Ac anti-m.b.g. pro-
terrotta);!a!questo!punto!si!forma!una!cicatrice!che!
venienti dal circolo che si legano ad Ag strutturali “fis-
non! può! si”
essere! α3 del collagene
(catenariassorbita,! IV),anse!
e! le! mentre la seconda èsi!
collassate!
dovuta alla deposizione di IC, sia circolanti, sia formati
solidificano:!in!altre!parole,!le!semilune!fibrose!sono!
in situ. b
Diverso, e non ancora completamente chiarito è il
irreversibili.!
meccanismo della forma pauci-immune. Elemento di-
• La! clinica!stintivo
si! manifesta!
è la presenzacon!
nelun’insufficienza$ renale$
siero di Ac anti-citoplasma dei
granulociti neutrofili (ANCA) di cui si ammette il potere
rapidamente$ progressiva$
patogeno. Gli ANCA, di (insorge! nell’arco!
cui si distinguono duedi! set1
forme
timane1mesi);! poiché! il! danno! è! extracapillare,! a!
(c-ANCA e p-ANCA) sono capaci di provocare ne-li1
crosi fibrinoide dei vasi, compresi i capillari glomeru-
vello!dello!spazio!di!filtrazione,!non!abbiamo!di!soli1
lari. Gli Ag bersaglio sono rispettivamente la proteinasi
3 e la mieloperossidasi contenute in granuli citoplasmati-
to!proteinuria!o!ematuria,!ma!il!sintomo!principale!
ci di PMN e monociti. Questi, una volta esteriorizzati
è!la!mancanza!filtrazione.!
sulla membrana cellulare interagiscono con c- e p-
ANCA innescando il meccanismo flogogeno con libe-
Non! tende! alla! guarigione! spontanea! e! serve! una! FIGURA 13.6 GN proliferativa extra-capillare. a) m.o.: lo
razione di enzimi tossici e litici.
spazio urinifero è occupato da una semiluna florida circon-
diagnosi$ precoce!per!evitare!di!intervenire!quando!
I fenomeni necrotici a carico del flocculo provocano il
ferenziale che comprime il flocculo. b) IIC: depositi lineari di
passaggio dal circolo nello spazio urinifero di cellule e IgG nella forma da Ac anti-g.b.m.
il! processo! è! irreversibile,! ovvero! quando! si!
proteine (in particolare il fibrinogeno) che costituisco- sono!
formate!le!semilune!fibrose!l’IR;!infatti!all’inizio!c’è!spazio!per!una!terapia$immunosoppressiva,!che!
no il substrato su cui si forma la semiluna.
tolga!la!sorgente!del!danno,!ovvero!la!produzione!degli!anticorpi!anti1MB!da!parte!dei!linfociti.!Al1
Epidemiologia. Costituisce il 5-7% delle GN. La forma due. Le alterazioni extraglomerulari più comuni sono
pauci-immune è la più frequente (60%), seguita da quel- l’edema diffuso e l’infiltrazione infiammatoria dell’inter-
trimenti!la!terapia!in!fase!avanzata!è!la!dialisi!o!il!trapianto:!ma!c’è!il!rischio!del!rigetto!e!della!reci1
la da IC (30%) e da quella da Ac anti-m.b.g. (10%) (Jen- stizio e il danno tubulare, fino alla necrosi epiteliale a
diva,!se!viene!ripresa!la!produzione!di!anticorpi!anti1MB.!
nette e Falk, 1994). Nella forma pauci-immune preval- causa dell’ematuria. Lesioni vascolari a carico di arterie
gono nettamente i casi p-ANCA positivi, collegati alla o arteriole, con necrosi fibrinoide e infiammazione tran-
L’immunofluorescenza!per!IgG!e!C3!è!lineare!(profilo!“a!fumo!di!sigaretta”)!in!caso!di!produzione!di!anti1
poliangiite microscopica, su quelli c-ANCA positivi, smurale, sono evidenti nella forma pauci-immune AN-
che rientrano nell’ambito della sindrome di Wegener.
corpi!anti1MB!(causa!più!frequente),!il!mesangio!non!viene!coinvolto!ed!è!negativo;!quella!per!la!fibrina!co1
CA-correlata. Nei casi c-ANCA correlati l’infiamma-
zione assume spesso aspetto granulomatoso per la
Morfologia. L’elemento caratterizzante è la presenza di
lora!lo!spazio!di!Bowman,!quindi!le!semilune,!e!non!le!anse!capillari:!infatti,!le!cellule!epiteliali!capsulari!che!
presenza di macrofagi, cellule epitelioidi e giganti a lo-
semilune che possono occupare parzialmente (segmen-
calizzazione periglomerulare e perivascolare.
proliferano!sono!separate!da!una!specie!di!reticolo!costituito!da!quella!fibrina!che!ne!ha!indotto!la!prolife1
tarie) o completamente (circonferenziali) lo spazio urini-
Discriminante per la definizione patogenetica e la valu-
fero (Figura 13.6a). Nelle fasi iniziali della malattia le
razione.!Nella!fase!tardiva,!l’immunofluorescenza!è!negativa,!perché!questo!processo!è!spento.!
tazione diagnostica è l’indagine IIC (Figura 13.6b). La
semilune risultano cellulari, suscettibili di regressione. In
forma da Ac anti-m.b.g. mostra una positività lineare in-
! fasi più tardive evolvono in forme fibrocellulari e fibrose.
tensa per IgG. Nei casi da IC, la positività è granulare con
Il flocculo è compresso dalla semiluna e può presentare
GLOMERULONEFRITE$MEMBRANOLPROLIFERATIVA$(DI$TIPO$1)$
aree di necrosi, frammentazioni della m.b.g. e della m.b.
composizione e intensità varie, mentre il reperto è so-
stanzialmente negativo per la forma pauci-immune.
E’!una!GN!con!interessamento!del!mesangio!e!della!membrana$
della capsula di Bowman. Quadri di ipercellularità en- basale;!ne!esistono!diversi!tipi,!la!più!fre1
docapillare e mesangiale e di essudazione sono presenti Correlazioni anatomocliniche. Il quadro clinico è quello
quente!è!quella!di!tipo!1.!A!differenza!della!GN!endotelio1mesangiale,!la!proliferazione!mesangiale!compare!
nella forma da IC, mentre di norma mancano nelle altre di una sindrome nefritica rapidamente progressiva ver-
precocemente,!contestualmente!all’inspessimento!della!membrana!basale.!
814
• E’!causata!da!depositi$di$immunocomplessi$a$livello$sottoendoteliale!(nello!spazio!virtuale!tra!en1
dotelio!e!MB);!si!associa!quindi!a!un!pattern!granulare!all’IF!ed!è!ricca!di!C3!(C3+++):!infatti!i!pazien1
ti!possono!presentare!ipocomplementemia$da$consumo,!
• In!risposta!a!questa!deposizione,!le!cellule$mesangiali!proliferano!e!mandano$prolungamenti!nello!
spazio!sottoendoteliale!nel!tentativo!di!rimuovere!i!complessi!immuni!(quindi!in!questo!caso!non!
sono!gli!IC!a!spostarsi,!restano!fermi!nello!spazio!sottoendoteliali,!ma!le!cellule!del!mesangio!getta1
 no!i!prolungamenti):!così!lo!spazio!sottoendotelia1
le!(contenente!ora!depositi!di!IC,!complemento,!e!
prolungamenti!di!cellule!mesangiali)!si!ampia.!
Gallo 13.qxd 4-10-2007 14:50 Pagina 816
• Le! cellule! endoteliali,! poiché! entrano! in! contatto!
nel!versante!basale!con!qualcosa!di!nuovo!(i!pro1
lungamenti! delle! cellule! mesangiali),! sono! stimo1
late! a! produrre! una! nuova$ membrana$ basale! in1 PATOLOGIA DEL RENE
terna! molto! sottile! (infatti! esse! sono! deputate! al!
mantenimento! della! MB).! Si! ha! pertanto! una! duL
plicazione!(sdoppiamento)!della!membrana!basa1 Malatti
a
le!e!proliferazione!del!mesangio!(soprattutto!nelle!
fasi! tardive,! che! aumenta! e! produce! anche! più! Epidemiologi
Eziopatogen
matrice! mesangiale).! Come! in! qualsiasi! forma! di! ne di IC par
GN,! nella! fase! finale! si! ha! glomerulosclerosi$ ialiL Morfologia. I
na.! solo in una p
lo di un diff
• La! clinica! dipende! dall’alterazione! della! MB! che!
meno impo
dà:! proteinuria$ variabile! fino! alla! sindrome$ neL nalmente, an
frosica!(simile!a!quella!della!membranosa).!I!lumi! Le m.b.g. s
identificabil
capillari! restano! pervi,! il! sangue! circola,! non! ab1 same ultrast
biamo!né!sindrome!nefritica!né!insufficienza!rena1 nastriformi
b ra 13.8). An
le!(se!non!nella!fase!finale!quando!c’è!glomerulo1 m.b della ca
sclerosi).! IIC si osser
neari nelle
Con! l’impregnazione$ argentica,! che! mette! in! evidenza! il!
mesangio, c
collagene!di!tipo!IV!delle!MB,!si!osservano!le!MB!inspessi1 nastriformi
te,!duplicate,!con!uno!spazio!chiaro!al!centro;!anche!con!il! nica (m.e.).
PAS,!che!colora!le!MB,!è!possibile!vedere!le!MB!inspessite!
e!lo!spazio!chiaro!al!centro.! GLOME
Quando! viene! deposta,! in! fase! finale,! molta! matrice! me1 DI IgA
sangiale,! è! possibile! identificare! le! singole! anse! capillari,! Definizione e
che! prendono! il! nome! di! lobuli,! e! che! di! solito! non! sono! mine eponim
c scrisse per p
identificabili!individualmente;!si!parla!in!questo!stadio!an1 ta inizialme
che! di! GN$ lobulare! (infatti! a! basso! ingrandimento! si! os1 M focale-segm
L
descrive ogg
servano!i!lobuli).! polimorfo, p
Questa!forma!di!GN!va!in!diagnosi$differenziale!con:! luzione anch
• la!glomerulosclerosi$diabetica,!in!cui!si!ha!inspes1 M
simento! della! MB! e! del! mesangio,! poiché! le! pro1
teine!che!costituiscono!la!MB,!in!quanto!glicosila1
te,!non!riescono!a!essere!smaltite!e!si!accumulano!
SU
nel!mesangio!e!nella!MB!stessi!(che!sono!entram1
bi!PAS1positivi).!
FIGURA 13.7 GN membranoproliferativa a depositi sottoen-
L’assenza! del! doppio! contorno! della! MB! alla! mi1 doteliali. a) m.o.: ipercellularità glomerulare per aumento
croscopia! ottica,! e! l’immunofluorescenza,! in! que1 delle cellule mesangiali ed endoteliali. Le m. b. appaiono re-
duplicate e sottendono ampi depositi colorati in rosso. b) IIC:
sto! caso! negativa,! consentono! la! diagnosi! diffe1 positività granulare per C3 nella parete dei capillari e in se-
de mesangiale. c) m.e.: parete di capillare glomerulare con
renziali!con!la!GN!membrano1proliferativa,! quadro di interposizione di lamine citoplasmatiche di cellule
mesangiali (M). FIGURA 13.8
LEGENDA: L = lume del capillare. SU = spazio urinifero. no evidenti e

816
 • l’amiloidosi10,!in!cui!frammenti!di!immunoglobuline!(che!formano!l’amiloide)!si!depositano!in!vari!
tessuti,! soprattutto! sede! di! filtrazione,! compresi! il! mesangio,! che! si! ampia,! e! la! MB$ glomerulare,!
che!si!inspessisce.!C’è!alterazione!del!metabolismo!della!MB!e!proteinuria!fino!alla!sindrome$ neL
frosica.!
L’immunofluorescenza!negativa!e!la!positività$al$Rosso$Congo!(valutata!con!la!luce!polarizzata,!che!
mette!in!evidenza!una!colorazione!verde)!o$alla$tioflavina$T!(in!cui!si!ha!fluorescenza!verde!in!cam1
po!scuro;!il!dettaglio!è!migliore)!permettono!la!diagnosi!differenziale;!
• la!malattia$da$depositi$di$catene$leggere.!
Esiste!anche!una!GN$membranoLproliferativa$di$tipo$2,!caratterizzata!dalla!presenza!di!grossolani!depositi!
nella!membrana!basale!glomerulare!e!capillare!associata!ad!un!disturbo!della!distribuzione!del!grasso!cor1
poreo:!lipodistrofia$parziale.!
!
GLOMERULONEFRITE$MEMBRANOSA$(O$EPIMEMBRANOSA)$
E’!caratterizzata!da!un’alterazione$della$MB$senza!interessamento!del!mesangio.!
• E’!causata!dalla!deposizione$di$immunocomplessi,!soprattutto!IgG$e$C3,!sul!contorno!esterno!della!
MB,!tra!la!MB!e!i!podociti,!dove!formano!degli!aggregati;!da!qui!il!nome!“epimembranosa”:!infatti!
epì!in!greco!vuol!dire!“sopra,!al!di!là”.!E’!la!capacità!aggregativa!dei!complessi!immuni!a!deteminar1
ne!il!punto!in!cui!si!formano!i!depositi:!i!complessi!più!grandi!e!che!si!aggregano!più!facilmente!in1
fatti!non!riescono!a!superare!la!membrana!basale!e!innescano!un’altra!forma!di!GN;!quelli!che!in1
vece!riescono!ad!attraversare!singolarmente!la!MB!riescono!a!portarsi!fino!allo!spazio!esterno!sot1
topodocitario.!
• Non!c’è!attivazione!del!mesangio!perché!i!depositi!non!sono!a!contatto!con!le!cellule!mesangiali,!
che!stanno!all’interno.!L’unica!reazione!è!l’inspessimento$progressivo$della!MB!che!cerca!di!ingloL
bare!nel!suo!spessore!i!depositi,!grazie!alla!deposizione$di$matrice!da!parte!dei!podociti!(in!questa!
GN!sono!i!podociti!la!causa!inspessimento;!nella!membrano1proliferativa!le!cellule!endoteliali).!
• Il!quadro!clinico!è!quello!della!sindrome$ nefrosica;!sono!filtrate!le!proteine!perché!cambia!la!per1
meabilità!della!MB!a!causa!delle!modificazioni!dei!legami!tra!le!glicoproteine!di!membrana.!!
• Il! deposito! di! immunocomplessi! e! l’inspessimento! della! MB! avvengono! in! diverse! fasi,! a! seconda!
della!quantità!di!matrice!depositata!(gli!stadi!non!sono!separati,!ci!può!essere!anche!una!sovrappo1
sizione:!si!fornisce!lo!stadio!prevalente):!
o stadio$ I! (fase! iniziale):! si! formano! i! depositi$ di$ immunocomplessi,! visibili! alla! immunofluore1
scenza,! senza! alterazione! e! reazione! della! MB;! i! glomeruli! sembrano! normali! all’EE:! si! pone!
quindi!la!diagnosi$differenziale$con$la$GN$a$lesioni$minime!(in!cui!però!la!immunofluorescenza!
è!negativa).!Il!paziente!ha!una!sindrome!nefrosica,!
o stadio$II:!viene!depositata!matrice!che!si!insinua!tra!due!complessi!immuni!adiacenti:!si!forma1
no!delle!strutture!protuberanti!simili!a!spine!dette!spikes,!ben!visibili!con!l’argento!metenami1
na,!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
10!Le!patologie$associate$alle$amiloidosi!possono!essere!localizzate!o!sistemiche.!In!quelle!localizzate!non!abbiamo!un!
deposito!a!livello!del!glomerulo!(es.!Alzheimer).!Il!deposito!a!livello!del!glomerulo!lo!abbiamo!nelle!amiloidosi!sistemi1
che:!malattie!infiammatorie!croniche!o!malattie!linfoproliferative!come!il!plasmocitoma,!quelle!malattie!che!produco1
no#una#quantità#abnorme#e#alterata#di#immunoglobuline.#Le!infiammazioni!croniche!che!possono!dare!amiloidosi!so1
no:!la!tubercolosi,!il!plasmocitoma!(non!quello!conclamato!ma!le!forme!minori,!subdole,!che!producono!immunoglo1
buline!e!si!possono!depositare),!l’artrite!reumatoide!(non!il!LES,!se!in!un!paziente!con!il!LES!compare!una!sindrome!ne1
frosica!prima!di!pensare!all’amiloidosi,!pensiamo!alla!membranosa).!
 a b

o stadio$ III:! i! complessi! immuni! sono! circondati!

completamente! da! matrice! (immagine! “a! ca1
tenelle”,! è! come! se! ci! fossero! dei! buchi! nella!
membrana! basale! con! l’argento! metenamina!
perché! i! complessi! immuni! sono! chiari,! in!
quanto!non!vengono!colorati),!
c
o stadio$ IV:! i! complessi! immuni! in! parte! sono!
riassorbiti,!senza!l’intervento!delle!cellule!me1
sangiali,! grazie! a! questo! effetto! della! MB;! il!
pattern! all’argento! metenamina! è! analogo! a!
quello!dello!stadio!III!ma!l’IF!è!negativa.!
E’!importante!la!stadiazione,!che!ha!valore!progno1
stico! e! predittivo;! gli! stadi! più! precoci! rispondono!
IGURA 13.13 GN membranosa. a) m.o.: glomerulo con
meglio!alla!terapia,!quelli!più!tardivi!si!associano!di!Fm.b.g. ispessite in assenza di proliferazione cellulare. b) IIC:
più!a!IR,!dovuto!all’inspessimento!irreversibile!della!depositi ravvicinati granulari di IgG lungo le m.b.g. c) m.e.: de-
positi elettrondensi ravvicinati sul versante epiteliale delle
MB! (la! terapia! al! massimo! consente! la! regressione!m.b.g.
della!sindrome!nefrosica).!

TABELLA 13.4 Stadiazione della GN membranosa (secondo Ehrenreich e Churg, 1968).

Stadio Microscopia ottica Immunofluorescenza Microscopia elettronica

I m.b.g. di spessore usuale Depositi granulari molto piccoli rav- Piccoli depositi extramembranosi,
vicinati/aspetti simil-lineari fusione dei pedicelli
II m.b.g. moderatamente ispessite Depositi più grandi chiaramente Depositi in parte indovati nella
granulari m.b.g
III m.b.g. fortemente ispessite di aspet- Ampi depositi ravvicinati Depositi intramembranosi, in parte
to tarlato riassorbiti, anche su più file
IV m.b.g. molto ispessite, glomeruli Ampi depositi discontinui Pochi depositi, m.b.g. rimaneggiate
sclerotici e ispessite
!
Al!microscopio$ottico,!con!l’EE!si!vedono$MB$inspessite$e$eosinofile,!il!PAS!(che!colora!cellule!e!glicoprotei1
ne)!permette!di!osservare!lo!stadio!della!malattia.!
zione della proteinuria, e l’evoluzione è alquanto varia: raggiunge l’IRC dopo parecchi anni (anche 10 o 15).
L’impregnazione$ argentica,$ con!argento!metenamina,! permette!di!osservare!il! profilo$ delle$ MB,! di! solito!
1/3 circa dei pazienti, anche non trattati, va incontro a Fra i parametri morfologici di significato prognostico
liscio:!si!osserva!che!il!contorno$esterno$è$irregolare$(con!spine,!in!stadio!II,!o!con!buchi,!in!stadio!III!o!IV).!I!
regressione spontanea, verosimilmente in seguito alla sfavorevole vanno ricordati lo stadio avanzato, la pre-
Gallo 13.qxd 10-10-2007 12:38 Pagina 822
scomparsa della stimolazione antigenica, 1/3 rimane senza di un’importante glomerulosclerosi e di fibrosi
sali!di!Ag!non!si!legano!alle!cellule!ma!alle!glicoproteine!della!membrana!e!alla!matrice.!
proteinurico ma non evolve verso la IRC, 1/3 infine interstiziale.
L’immunofluorescenza!per!IgG$e$C3!è!granulare$(o!pseudolineare,!perché!i!granuli!sono!più!piccoli!e!posi1
822
zionati!gli!uni!accanto!agli!altri):!interessa!le!MB,!che!sono!inspessite,!e!non!il!mesangio.!In!questo!caso!la!
C3! non! determina! necrosi,!
PATOLOGIA DEL RENE perforazione! della! MB! (quindi! ematuria),!chemiotassi! e! deposizione! di! fibrina;!
l’attivazione!del!complemento!determina!al!massimo!un’alterazione!della!MB.!Nello!stadio!IV,!a!causa!del!
riassorbimento!dei!complessi!immuni,!l’IF!può!essere!negativa.!
!
a b
!
!
!
!
!
!
!

c
Alla!microscopia$elettronica!si!osservano!la!MB!e!gli!aggregati!di!complessi!immuni!(depositi!scuri!elettron1
densi),!separati!in!stadio!II!dagli!spikes'(che!sono!chiari);!questa!metodica!consente!inoltre!di!distinguere!tra!
stadio!III!e!stadio!IV!a!seconda!del!livello!di!riassorbimento!dei!complessi!immuni!(altrimenti!questi!due!sta1
di!sono!identici!alla!microscopia!ottica).!Possiamo!osservare!anche!la!fusione!dei!pedicelli!dei!podociti.!
!
FORME$MISTE$DI$GLOMERULONEFRITE$
In! alcuni! casi! si! può! osservare! una! combinazione! di! diverse! forme! di! GN:! sono! delle! forme! miste.! Le! GN!
primitive!sono!raramente!miste!(richiederebbe!complessi!immuni!di!diverse!dimensioni!in!grado!sia!di!at1
traversare!la!MB,!sia!di!depositarsi!nel!mesangio!o!in!sede!sottoendoteliale);!invece!le!GN!secondarie!sono!
più! spesso! miste,! soprattutto! il! LES! (in! cui! c’è! una! straordinaria! eterogeneità! di! complessi! immuni,! che! si!
depositano!in!sedi!diverse).!
!
GLOMERULONEFRITE$A$LESIONI$MINIME$
E’,!come!suggerisce!il!nome,!caratterizzata!da!un!quadro!morfologico!normale!alla!microscopia!elettronica!
con!EE:!i!glomeruli!sono!normali!nonostante!il!quadro!clinico.!
• E’!causata!da!danno$mediato$dai!linfociti$T!che!liberano!sostanze!che!alterano!il!metabolismo!della!
MB:!si!ha!quindi!perdita!di!proteine.!Infatti!il!danno!non!è!mediato!dagli!immunocomplessi!che!si!
depositano,!quindi!dai!linfociti!B:!l’immunofluorescenza!per!Ig!e!C3!sarà!pertanto!negativa.!
• In!risposta!alla!perdita!di!proteine,!si!fondono$ i$
pedicelli$ dei$ podociti,$ che!formano!una!lamina!
continua!di!citoplasma:!è!una!sorta!di!meccani1
smo! di! compenso! con! cui! l’organismo! tende! di!
arginare! tale! perdita! secondaria! al! danno! della!
MB.! Un’altra! ipotesi! fisiopatologica! prevede,! al!
contrario,!che!il!primum'movens!sia!il!danno!dei!
pedicelli!che!si!fondono:!l’alterazione!del!meta1
bolismo! e! il! danno! della! membrana! basale! in!
questo! caso! sarebbero! conseguenze! di! questa!
fusione! che! modifica! peraltro! le! capacità! di! fil1
trazione!del!glomerulo.!
• Comunque,!entrambi!i!meccanismi!ipotizzati!esitano!nelle!stesse!manifestazioni!cliniche:!si!ha!sinL
Seminar
drome$nefrosica!accompagnata!da!edemi!periferici!(soprattutto!nel!bambino),!che!non!evolve!ver1
so!l’insufficienza!renale;!c’è!pertanto!una!discrepanza!importante!tra!la!morfologia!(normale!all’EE)!
e!la!clinica.!
Per!quanto!riguarda!la!diagnosi:!
• la!microscopia$ottica!è!normale!(la!MB!è!
to be discovered, establishing primary membranous
A B
normale!e!intatta);!l’unica!cosa!che!a!vol1
glomerulonephritis as a family of autoimmune disorders.
Autoantigens or exogenous antigens in the rare situation
te#si#nota#è#che#i!podociti!che!stanno!sul!
of neonatal membranous glomerulonephritis include
neutral endopeptidase and bovine serum albumin. 57

contorno! esterno! sono! prominenti.! Per1

Major diagnostic advances
tanto! in! caso! di! sindrome! nefrosica! e!
Assays for circulating PLA2R antibodies rapidly change
morfologia!
the diagnosticnegativa!
approach toc’è!membranous
indicazione! alla!
glomerulo-
nephritis. Circulating PLA2R antibodies seem to be
microscopia! elettronica,!
specific for membranous che! in! questo!
glomerulonephritis; however, 58

they can also occur in secondary membranous

contesto! svolge! un! ruolo! diagnostico!
glomerulonephritis. Their titre is associated with disease 100 µm 4 µm
fondamentale,!
activity and predicts prognosis and response to
treatment, the disease course after treatment, and Figure 4: Minimal change disease
59–62 63

• la! recurrences
immunofluorescenza! è! negativa;!
after kidney transplantation. A decreasese!
64
in (A) By light microscopy (PAS stain), no substantial abnormalities of the glomerular structure are noted.
antibody titres during treatment often precedes (B) Electron microscopy shows widespread effacement of podocyte foot processes (arrows) in the absence of
positiva!ipotizziamo!una!GN!membranosa!
proteinuria response and can thus help to differentiate
65 electron-dense or fibrillary deposits.

patients who respond to treatment from those who are
refractory to treatment. The finding of PLA2R on
podocytes on renal biopsy can also aid in the diagnosis
of membranous glomerulonephritis. In particular,
patients who are negative for PLA2R or THSD7A
autoantibodies exhibit a high probability of spontaneous
Immunosuppressive treatment for membranous
glomerulonephritis has so far relied on alkylating agents
plus corticosteroids or calcineurin inhibitors. In British
high-risk patients (ie, those with impaired GFR at
baseline), the combination of prednisolone and
chlorambucil delayed GFR loss significantly better than
 in!stadio!I,!con!cui!questa!GN!va!in!diagnosi!differenziale,!
• la!microscopia$elettronica!è!diagnostica!e!dirimente!in!questa!forma!di!GN!(è!uno!dei!pochi!casi!in!
cui!è!essenziale):!si!osserva!una!fusione$dei$pedicelli!che!formano!una!lamina$continua$di$citoplaL
sma.!!
I!pazienti!trattati!con!cortisone!guariscono:!c’è!totale$restitutio&ad&integrum!in!quanto!i!glucocorticoidi!in1
ducono!l’apoptosi!dei!linfociti!T,!che!non!producono!più!sostanze!tossiche.!Nei!bambini!la!somminsitrazione!
di! cortisone! può! essere! usata! come! criterio! diagnostico! ex' adiuvantibus! in! sostituzione! della! biopsia;!
nell’adulto!si!preferisce!fare!la!biopsia.!
!
GLOMERULONEFRITE$PROLIFERATIVA$FOCALE$E$SEGMENTARIA$
E’!una!GN!in!cui!è!interessato!meno!dell’80%!dei!glomeruli!(focale)!e,!nel!singolo!glomerulo,!non!tutte!le!
anse!sono!interessate!(segmentaria).!
Non! è! una! forma! autonoma,! ma! corrisponde! alla! fase$ tardiva$ della$ GN$ endotelioLmesangiale! (post1
streptococcica),!che,!quando!c’è!interessamento!tardivo!del!mesangio,!a!seconda!dello!stato!del!paziente,!
può! cronicizzare! (se! intervengono! i! linfociti! T)! o! regredire.! L’unica! differenza! con! la! GN! endotelio1
mesangiale!in!fase!tardiva!“propriamente!detta”!è!che!in!questo!quadro!l’interessamento!dei!glomeruli!è!
minore!dell’80%.!
Le!caratteristiche$microscopiche!sono!le!stesse!della!GN!endotelio1mesangiale!in!fase!tardiva:!si!osserva!un!
eccesso!di!nuclei!a!livello!mesangiale,!in!quanto!il!mesangio!è!attivo!per!eliminare!i!complessi!immuni!(al1
cuni!autori!contano!i!nuclei!per!area!mesangiale:!1!nucleo!corrisponde!a!un!mesangio!normale,!2!o!più!nu1
clei!alla!proliferazione!mesangiale),!i!lumi!sono!pervi.!
Clinicamente! si! manifesta! con! proteinuria$ ed$ ematuria$ modeste,! dovute! rispettivamente! ad! alterazione!
del!legame!tra!glicoproteine!della!MB!e!alla!formazione!di!pori.!
L’immunofluorescenza!può!essere!positiva!o!negativa!(indicativa!del!fatto!che!gli!immunocomplessi!sono!
stati!fagocitati).!
!
GLOMERULOSCLEROSI$FOCALE$E$SEGMENTARIA$
E’!una!forma!di!GN!definita!glomerulosclerosi!perché!il!quadro!è!dominato!soprattutto!dalla!sclerosi$e$soliL
dificazione$delle$ anse$ capillari!distribuita!in!maniera!focale!(è!interessato!meno!dell’80%!dei!glomeruli)!e!
segmentaria!(non!tutte!le!anse!sono!interessate).!
• Nelle!aree$ solidificate!si!osserva!la!scomparsa!della!distinzione!
tra!mesangio,!membrana!basale!e!capillare;!ci!sono!inoltre:!
o depositi$di$tessuto$connettivo,!ovvero!di!collagene!di!tipo!I!
o! IV,! residuo! delle! membrane! basali! (v.! fig.,! nero).! Si! colo1
rano!di!rosso!scuro!al!PAS,!di!rosa!all’EE,!di!blu!al!Mallory!(il!
Picro1Mallory!colora!di!blu!il!collagene,!di!rosso!la!fibrina!e!
il!materiale!plasmatico,!di!giallo!il!lume),!
o depositi$di$origine$plasmatica,$contenenti!Ig,!Gp,!altre!glo1
buline! (v.! fig.,! rosso).! Sono! depositi! non! immunologici! e!
aspecifici! da! intrappolamento! di! sostanze,! che! non! creano!
danno!(se!c’è!un!deposito!di!Ig!senza!attivazione!del!com1
plemento! possiamo! ipotizzare! anche! un! deficit! del! com1
plemento).!Si!colorano!di!rosso!all’EE!e!al!Mallory,!di!chiaro!
al!PAS.!
Le!anse!al!di!fuori!della!sclerosi!non!mostrano!alterazioni!morfologiche,!se!non!la!fusione$pedicellaL
re:!quindi!il!quadro!è!sovrapponibile!in!queste!aree!a!una!GN!a!lesioni!minime.!
 • Sulla!base!di!tale!evidenza,!alcuni!autori!considerano!la!glomerulosclerosi!focale!e!segmentaria!co1
me!una!forma!di!evoluzione$della$GN$a$lesioni$minime,!che!non!guarisce!nonostante!la!terapia!con!
glucocorticoidi:!!infatti!è!proprio!in!questo!caso!che!si!sospetta!glomerulosclerosi.!
• Clinicamente!si!manifesta!con!una!sindrome$nefrosica!che!non!recede!con!la!terapia!cortisonica.!La!
glomerulosclerosi! non! è! stabile:! progredisce$ lentamente! determinando! l’eliminazione! delle! anse!
glomerulari,!con!diminuzione!della!funzione!renale!fino!all’insufficienza$renale.!
Le!cause!di!glomerulosclerosi!focale!e!segmentaria!sono:!
1. primitiva!(es.!dopo!precedente!diagnosi!di!GN!a!lesioni!minime),!
2. associata!ad!HIV,!
3. pazienti!che!fanno!uso!di!eroina!e!in!cui!insorge!a!un!certo!punto!la!sindrome!nefrosica,!
4. forme!familiari,!
5. forme!tossiche!e!da!farmaci,!
6. forme!secondari!a!nefrectomia!(parziale!o!monolaterale):!il!parenchima!restante!per!compensare!è!
sottoposto!a!sovraccarico!di!lavoro.!
eminar La!glomerulosclerosi!può!essere!presente!anche!in!altri!quadri!di!GN:!rappresenta!la!fase$finale$del$danno$
glomerulare!che!va!verso!la!solidificazione,!e!che!si!manifesta!clinicamente!con!l’insufficienza!renale.!
L’immunofluorescenza$è!negativa!nei!glomeruli!e!nelle!anse!non!scleroialine,!invece!è!positiva$per$le$IgM!a!
livello!delle!aree!di!accumulo!del!materiale!plasmatico!(un’abbondanza!di!IgM!in!paziente!con!sindrome!ne1
frosica!è!indicativa!di!glomerulosclerosi!focale!e!segmentaria;!troviamo!le!IgG!nelle!altre!forme!di!GN;!le!IgA!
si!trova!in!una!forma!particolare!di!GN).!

A B C

100 µm 100 µm 100 µm

Figure 5: Focal segmental glomerulosclerosis

(A) Light microscopy (PAS stain) shows a segment of the glomerular tuft, which is collapsed and scarred resulting in adhesion of the glomerular tuft with Bowman‘s
capsule (arrow). (B and C) Parietal epithelial cell markers are sensitive markers for the detection of focal segmental glomerulosclerosis lesions. Serial sections of a
glomerulus with a lesion at the glomerular tip are shown. The PAS section (B) shows a glomerulus with minimal sclerosis. The glomerular tuft protrudes into the
tubular lumen (arrow), but no marked sclerosis or synechiae are visible in this section. Immunostaining (C) of the extracellular matrix produced by parietal epithelial
cells (red staining) and the parietal epithelial cell marker annexin A3 (green) clearly stain the lesion (arrow). (B and C) kindly provided by Bart Smeets, Nijmegen,
Netherlands, and Marcus Moeller, Aachen, Germany.
!
Da!un!punto!di!vista!morfologico!si!possono!annotare!delle!particolarità:!
Minimal change disease and focal segmental hyperfiltration and hypertrophy; for example, in obesity
• ci!può!essere!qualche!volta!proliferazione$mesangiale$modesta.!Ma!non!dobbiamo!pensare!a!una!
glomerulosclerosis or situations of reduced nephron mass (eg, premature
Minimalforma!proliferativo1mesangiale:!è"una!GN!a!lesioni!minime!o!una!glomerulosclerosi!con!prolifera1
change disease (figure 4) is the most common birth or surgical removal of significant kidney mass).
underlying childhood nephrotic syndrome, but Renal risk variants in APOL1 contribute to focal
disease zione!mesangiale;!
also manifests in adults. Secondary forms occur in segmental glomerulosclerosis progression in black
• esiste!anche!una!rara!forma!di!glomerulosclerosi!associata!al!collasso$delle$anse!(collapsing&glome3
diseases such as atopy or malignancy, particularly in patients, regardless of diabetes status.14–16 Finally, focal
rulopathy).!
lymphomas. Minimal Si! osserva! proliferazione!
change disease dei! podociti,!
is occasionally che! aumentano!
segmental di! numero!
glomerulosclerosis can fino! a! simulare!
also result una!
from toxic
accompanied by glomerular IgA deposits, and this effects of drugs (eg, anabolic steroids) or viral infections
forma!extracapillare:!si!formano!semilune!di!podociti;!di!conseguenze!i!capillari!collassano!e!i!lumi!
80

situation should not be confused with IgA nephropathy.75 (eg, HIV), inducing a collapsing variant of focal
si! occludono.! Qui! la! prognosi! non! è! pessima! perché! la! progressione! verso! l’insufficienza! renale! è!
Whether minimal change disease and focal segmental segmental glomerulosclerosis.
lenta! e! c’è!represent
glomerulosclerosis la! sindrome$ nefrosica:!
different queste! of
manifestations manifestazioni! dirimono! la! diagnosi! differenziale! con! la!
forma!extracapillare!in!cui!le!semilune!sono!associate!a!sindrome!nefritica!e!a!insufficienza!renale!
one disease (with minimal change disease potentially Major diagnostic advances
progressing to focal segmental glomerulosclerosis) or Glomerular permeability factors in minimal change
rapidamente!progressiva.!
two different diseases is unknown. They are both covered disease include angiopoietin-like-4, and in focal
81

jointly here, since therapeutic studies often do not segmental glomerulosclerosis they might include
differentiate between them. $ soluble urokinase plasminogen activator receptor
Focal segmental glomerulosclerosis is a confusing (suPAR),82 cardiotrophin-like cytokine-1,83 and others.84
term because it is used by pathologists both to describe a Only suPAR has been assessed in several clinical studies.
glomerular scar (figure 5), which can result from almost Raised circulating suPAR concentrations specifically
any injury affecting the kidneys, and clinically to denote a identified patients with primary focal segmental
family of glomerular diseases. Central to the pathogenesis glomerulosclerosis in an initial study,82 but subsequent
 GLOMERULONEFRITI$SECONDARIE$
!
Nelle!forme!secondarie,!la!GN!si!inserisce!nel!contesto!di!una!malattia$sistemica.!Il!quadro!morfologico!del1
le!forme!secondarie!può!essere!simile!a!quello!visto!nelle!forme!primitive.!Distinguiamo!le!forme!seconda1
rie!a:!
• malattie$sistemiche:!
o LES! (v.! dopo),! in! cui! il! sistema! immune! innesca! una! risposta! contro! antigeni! a! localizzazione!
nucleare,!
o artrite$ reumatoide,! caratterizzata! dalla! formazione! di! immunocomplessi! contenenti! antigeni!
endogeni!(come!una!Ig;!quindi!il!complesso!immune!è!formato!da!Ig!e!anticorpo!anti1Ig),!che!
depositandosi!a!livello!articolare!causano!un'artrite,!a!livello!vascolare!un!nodulo$reumatoide,!
a!livello!glomerulare!una!glomerulonefrite.!Il!nodulo!reumatoide!si!forma!perché!il!deposito!di!
complesso!immune!a!livello!di!un!vaso!determina!attivazione!del!complemento,!necrosi!e!rea1
zione!istiocitaria:!si!ha!una!vasculite,!con!necrosi!a!valle!e!quindi!reazione!granulomatosa.!
Alla$ microscopia$ ottica$ il$ nodulo$ reumatico$ è$ identico$ a$ quello$ reumatico! (che! si! forma! nella!
malattia!reumatica),!l'immunofluorescenza!fa!vedere!deposito!di!complessi!immuni!in!entram1
bi! i! noduli;! però! gli! immunocomplessi! che! si! depositano! nelle! aere! dove! si! formerà! il! nodulo!
reumatico!contengono!un!antigene!esogeno!streptococcico,!
o porpora$di$SchonleinLHenoch,!una!malattia!sistemica!caratterizzata!dalla!deposizione!in!alcuni!
distretti!di!IgA,!prodotte!a!livello!mucoso!(intestinale,!vie!aeree)!e!poi!liberate!in!sede!extra1
mucosa!a!causa!di!alterazioni!e!danno!di!queste!stesse!mucose!(es.!faringite).!Le!sedi!di!deposi1
to!delle!IgA,!da!cui!dipendono!i!sintomi!sono:!
! rene,! dove! causano! ematuria,! dovuta! a! una! glomerulonefrite! IgA$ mesangiale.! Questa!
glomerulonefrite!isolata,!al!di!fuori!quindi!di!una!malattia!sistemica,!prende!anche!il!nome!
di! malattia$ di$ Berger:! va! sospettata! quando! un! paziente! riferisce! ematuria! a! distanza! di!
qualche! giorno! da! una! patologia! che! interessa! le! vie! aeree! superiori! (es.! faringite).! Tale!
rapidità! dell’insorgenza! dei! sintomi! nefrologici! è! indicativa,! a! differenza! della! GN! post1
streptococcica,!che!le!IgA!sono!già!pronta!e!subito!si!formano!i!complessi!immuni,!
! cute,!dove!causano!porpora$cutanea$(o!petecchie),!dovuta!alla!vasculite$dei$vasi$del$derL
ma$papillare,!con!necrosi!e!fuoriuscita!delle!emazie!attorno!al!vaso,!che!si!accumulano!nel!
derma.!La!lesione!emorragica!è!più!scura!al!centro,!dove!si!trova!il!vaso!colpito!dalla!va1
sculite! (che! è! ricco! di! cellule! e! va!
incontro!a!necrosi),!e!più!chiara!in!
periferia,!perché!man!mano!che!ci!
si!sposta!in!direzione!centrifuga!le!
emazie! diventano! meno! frequen1
ti.! Queste! lesioni! si! trovano! so1
prattutto! negli! arti! inferiori,! dove!
la! pressione! è! maggiore! e! viene!
quindi! favorita! la! fuoriuscita! di!
complessi!immuni,!
! intestino,! dove! causano! dolori$
addominali,!a!causa!di!una!vascu1
lite!dei!vasi!della!parete!intestina1
le:! l’occlusione! del! lume! del! vaso!
porta! a! necrosi! a! valle! e! quindi!
 Seminar

filtration rate, heavy dolore!per!le!piccole!necrosi!che!si!formano!sulla!parete,

proteinuria, presence of Immunosuppressive therapies are of! proven benefit in
hypertension, and fibrosis within the interstitium on crescentic glomerulonephritis,1 proliferative lupus
kidney biopsy are!adverse articolazioni,!dove!causano!artrite$e$dolori$articolari,!in!parte!dovuti!a!una!patologia!va1
prognostic features for most nephritis,95,96 focal and segmental glomerulosclerosis,89
scolare!Their
forms of glomerulonephritis. a! livello! delle!
presence articolazioni,!
warrants in! parte!
minimal-change alla!
disease,86
formazione!nephropathy,
membranous di! depositi!
91
nell’articolazione!
consideration of aggressive therapy. Advanced age and and in cases of IgA nephropathy with deteriorating renal
(ricordiamo!
frailty of the patient, probability che! la!
of developing membrana!
diabetes sinoviale,!
or function che! non!
and proteinuria. 101 è! un!
Table epitelio,!
2 presents è! formata! da! sinoviociti!
a summary
worsening control ofimmersi!nel!connettivo!e!che!nella!profondità!del!connettivo!ci!sono!cellule!immature!che!
pre-existing diabetes, risk of of the approach to management of primary
infertility, and general susceptibility to the side-effects of glomerulonephritis with immunosuppressive agents and
immunosuppression should formano! il! compartimento!
be considered in the choice staminale;!
cites available questo!
evidence. vale! per! non!
To facilitate solo! membrana! basale! e! ma!
an evidence-based
to use such therapies and which agents to use. approach to both research and practice,
anche!le!sierose:!peritoneo,!pleura,!pericardio!e!tonaca!vaginale!del!testicolo).! the Cochrane
Corticosteroids are effective in several types of Renal Group maintains a registry of trials in
glomerulonephritis I!sintomi!non!sono!sempre!contemporanei:!a!volte!compare!per!prima!la!vasculite!cutanea,!a!
owing to their ability to inhibit activity glomerulonephritis.105
of the transcription factor nuclear factor !B and Exciting developments in therapy have been identified
volte!la!GN.!
consequently inhibit the proinflammatory effects of in experimental models of glomerulonephritis (table 1).
cytokines knownAnche!altre$malattie$sistemiche!possono!dare!questi!sintomi,!come!l’artrite!reumatoide!(in!cui!
to promote glomerular inflammation However, several differences between experimental
actively, including interleukin 1" and tumour necrosis glomerulonephritis and human disease should be
factor #. However, si!other
può!actions
avere! of artrite,! vasculite!
corticosteroids result inintestinale!
considered in e! cutanea,!
attempts to glomerulonefrite)!
translate animal results e! il! LES;! ma! ognuna! di!
into
well recognised queste!malattie!ha!una!sierologia!caratteristica!(es.!nel!LES!ci!sono!gli!ANA,!nell’AR!ci!possono!
side-effects that limit the usefulness of potential human therapies. There are biological variations
these drugs. Removal of preformed antibodies from between models and animals that can lead to inconsistent
essere!il!fattore!reumatoide!e!gli!anticorpi!anti1CCP),!
circulation by plasmapheresis is useful in Goodpasture’s responses to therapy. For example, administration of the
disease, but not
• malattie$ in lupus nephritis.102 The antiproliferative potentially immunosuppressive cytokine interleukin 10
vascolari:!le!vasculiti!possono!determinare!interessamento!glomerulare!perché!il!glome1
agents cyclophosphamide, chlorambucil, and azathioprine was protective against crescentic glomerulonephritis in a
rulo#è#un#vaso#modificato!(quello!che!avviene!nel!glomerulo!può!avvenire!nel!vaso!e!viceversa);!le!
are effective in suppressing glomerular inflammation but mouse model106 but not in rats.107 The aetiological agent is
are non-specific in their actions and cause substantial known in most cases of experimental glomerulonephritis
vasculiti!che!possono!causare!GN!sono:!
morbidity and mortality. Mycophenolate mofetil preferen- but is rarely identified in human glomerulonephritis.
o the
tially inhibits granulomatosi$di$Wegener:!in!cui!si!ha!una!GN!con!necrosi!associata!a!reazioni!periglomerulari!
type II isoform of inosine mono- Animals with experimental glomerulonephritis are
phosphate dehydrogenase, which is required by leucocytes homogeneous, whereas patients and human glomerulo-
di!cellule!giganti;!c’è!anche!interessamento!polmonare,!con!masse!di!necrosi,!
for de-novo purine synthesis. However, in practice nephritis are heterogeneous. Experimental disease is
mycophenolateo panarterite$
mofetil is not nodosa:!
completely in! cui! ha!
specific for necrosi!
initiated vascolare! di! diversi!
at a time determined by the distretti;! può!
investigator and coinvolgere! il! circolo!
runs
leucocytes and, like other antiproliferative agents, it is a predictable course, thereby permitting intervention at
renale!in!segmenti!compreso!quello!glomerulare,!c’è!necrosi!fibrinoide!delle!anse!con!infiltrato!
associated with a broad range of side-effects including defined stages including before induction, during disease
susceptibility toinfiammatorio,!
infection and cancer.103 Sirolimus, an establishment, or late in the course. Reports of effective
immunosuppressant that retards T-cell passage through therapies commonly involve treatment before disease
o has
the cell cycle, malattia$di$ChurgLStrauss,!ecc.!
activity in some forms of glomerulo- induction or early during the establishment phase. By
$nephritis but has been associated with increased contrast, the onset of human glomerulonephritis is
proteinuria and acute renal failure in some cases.104 generally unknown, the time course is variable, and the
TERAPIA$DELLE$GLOMERULONEFRITI$PRIMARIE!(Lancet,!2005)!
Type Clinical prognostic features Management strategy
Minimal-change disease $90% of children are steroid responsive; steroid resistance and relapse Oral prednisone 0·5–1·0 mg/kg daily for 6 weeks, then tapered;86
is common among adults. cyclophosphamide or ciclosporin in steroid-resistant or frequently relapsing patients.86,87
Focal and segmental glomerulosclerosis Declining GFR, nephrotic-range proteinuria, and severe nephrotic Oral prednisone 0·5–1·0 mg/kg daily for at least 6 months, may be tapered after first
syndrome are indications for a trial of immunosuppression. 3 months;88 cyclophosphamide is indicated for steroid-resistant cases, with 50% chance of
response; response reduces probability of progression to ESRD by 50%.88,89
Membranous nephropathy 30% of cases progress to ESRD within 10 years, more likely if nephrosis Cyclophosphamide (or chlorambucil) orally combined with prednisolone,90 achieves
is severe or GFR declining. 50% remission rate; steroids alone are ineffective.91
Mesangiocapillary glomerulonephritis Slowly progressive renal failure is common, predicted by the rate of loss Prednisone can be useful in children92 but not in adults;93 anti-CD20 can be effective in
of GFR and degree of proteinuria. cryoglobulinaemia-associated disease.94
Proliferative lupus nephritis (class III and IV) Biopsy diagnosis is essential because clinical features do not clearly Pulse steroids, followed by monthly intravenous cyclophosphamide and daily oral
differentiate between classes of nephritis, and class determines therapy. prednisone for 3–6 months (remission induction), followed by oral azathioprine or
mycophenolate mofetil and reduced-dose prednisone (maintenance).95-98
Rapidly progressive Lung involvement, degree of GFR reduction, and proteinuria are key Plasmapheresis, pulse methylprednisolone, followed by oral cyclophosphamide and
glomerulonephritis—anti-GBM prognostic indices. prednisone are effective.1,99
Rapidly progressive glomerulonephritis— Typically ANCA-positive; extent of GFR reduction and extrarenal Pulse methylprednisone followed by oral cyclophosphamide and prednisone.100
vasculitis involvement predict prognosis.
IgA nephropathy Heavy proteinuria, decreased GFR, and hypertension are adverse Oral prednisone can be effective in retarding progression;101 however, combined
prognostic features. inhibition of ACE and angiotensin-receptor blockade should be first-line therapy.83

GFR=glomerular filtration rate; ESRD=end-stage renal disease; GBM=glomerular basement membrane; ANCA=antineutrophil cytoplasmic antibodies; ACE=angiotensin-converting enzyme.

Table 2: Management of primary glomerulonephritis with immunosuppressive agents

$ !
www.thelancet.com Vol 365 May 21, 2005 1803
 NEFROPATIA$DIABETICA$
!
Il!diabete$mellito$(DM)!è!una!sindrome!eterogenea!con!iperglicemia!cronica!ed!alterazioni!del!metabolismo!
lipidico,!proteico,!glucidico,!con!difetto$assoluto$o$relativo$di$insulina;!è!associata!a!complicanze!croniche!
microangiopatiche!(retinopatia,!nefropatia,!neuropatia)!e!macro1angiopatiche.!
La!nefropatia$diabetica!è!il!termine!con!cui!si!descrivono!le!alterazioni!anatmo1patologiche!e!i!segni!e!sin1
tomi! clinici! indicativi! di! interessamento! renale! nel! paziente! con! DM;! distinguiamo! due! forme! principali!di!
DM!e!in!entrambe!si!può!sviluppare!la!nefropatia!diabetica:!
• DM$di$tipo$1!(giovanile),!dovuto!a!distruzione!autoimmune!delle!cellule!beta!del!pancreas;!poiché!
insorge!in!età!precoce!e!il!tempo!di!esposizione!al!danno!è!più!lungo,!in!questi!pazienti,!in!età!adul1
ta,!si!può!diagnosticare!una!nefropatia!molto!avanzata,!
• DM$di$tipo$2!(dell’adulto),!dovuto!a!insulino1resistenza,!in!cui,!poiché!la!storia!naturale!di!malattia!è!
più!breve,!di!solito!di!intercetta!una!nefropatia!diabetica!meno!grave.!
!
FISIOPATOLOGIA$
$
Nella!patologia!diabetica!si!ha!una!glicosilazione$non$enzimatica!e!non!controllata!delle!proteine,!compre1
se!quelle!della!membrana!basale!(collagene!di!tipo!IV),!che!pertanto!vengono!smaltite!con!maggiore!diffi1
coltà;!di!conseguenza!si!ha!un’alterazione$del$metabolismo$delle$membrane$basali$(diminuzione$del$cataL
bolismo)$ e! un! loro! ispessimento.! E’! rilevante,! da! un! punto! di! vista! anatomopatologico! e! clinico,!
l’interessamento!delle!membrane!basali!dei!vasi!(capillari!e!di!calibro!maggiore),!alla!base!dei!quadri!di!mi1
cro1!e!macroangiopatia;!in!particolare,!a!livello!renale!sono!interessate!per!esempio!le!membrane!basali!dei!
glomeruli,!dei!capillari,!dei!tubuli!renali,!e!la!matrice!interstiziale.!
Nel!dettaglio,!la!nefropatia$diabetica!comprende:!
• alterazioni$glomerulari,!che!progrediscono!verso!la!glomerulosclerosi;!in!particolare:!
o la!MB!si!inspessisce!e!si!altera!il!legame!tra!le!glicoproteine!di!membrana!a!causa!della!glicosi1
lazione,!di!conseguenza!si!modifica!la!morfologia!del!filtro!di!filtrazione,!quindi!la!funzione$ di$
filtrazione!e!si!osserva!una!proteinuria$subnefrosica!(non!si!formano!dei!fori,!non!ci!deve!esse1
re!quindi!microematuria),!
o la!capsula$di$Bowman!si!inspessice,!
o aumenta$la$matrice$nel$mesangio:!le!proteine!glicosilate!che!non!riescono!ad!essere!smaltite!
si!accumulano!non!solo!nella!MB!ma!anche!nel!mesangio!(il!quadro!simula!quasi!una!GN!mem1
brano1proliferativa),!che!pertanto!si!espande!a!scapito!del!lume!dei!capillari,!quindi!si$riduce$il$
flusso$ematico.!
Con!il!progressivo!e!generale!aumento!di!matrice!nel!glomerulo,!il!danno!progredisce!verso!la!gloL
merulosclerosi,!che!può!assumere!un!aspetto!nodulare!(glomerulosclerosi!nodulare),!quindi!verso!
la!diminuzione!dei!glomeruli!funzionanti,!
• alterazioni$vascolari,!che!prendono!il!nome!di!microangiopatia$diabetica:!c’è!un!inspessimento$fiL
brotico$della$MB$delle$arteriole$afferente$ed$efferente,!che!avviene!a!scapito!del!lume:!queste!ar1
teriole!diventano!quindi!meno!capaci!di!modificare!il!loro!tono;!si!verifica!pertanto!un’alterazione$
del$flusso$ematico$e!un!danno!all’apparato!iuxta1glomerulare!(posizionato!a!livello!del!polo!vascola1
re!del!glomerulo),!che!diventa!meno!performante!nel!regolare$la$pressione$arteriosa,!
• alterazioni$ tubuloLinterstiziali,! che! evolvono! verso! la! nefrite$ interstiziale.! Si! osserva! una! fibrosi!
progressiva!dell’interstizio!renale!e!un!inspessimento!della!MB!dei!tubuli:!si!alterano!anche!le!funL
zioni$ tubulari,!ovvero!gli!scambi!tra!lume!tubulare!e!letto!capillare!peritubulare!(riassorbimento!e!
secrezione).!
Queste!alterazioni,!che!coinvolgono!soprattutto!la!corticale!(nella!midollare,!che!è!poco!alterata,!al!massi1
mo!si!nota!un!inspessimento!delle!MB),!verranno!approfondite!singolarmente!da!un!punto!di!vista!morfo1
logico.!

!
!
PRESENTAZIONE$CLINICA$
$
La!presentazione!clinica!della!nefropatia!diabetica!comprende:!
• proteinuria!(subnefrosica),!indicativa!della!modificazione!del!filtro!di!filtrazione.!Si!perdono!protei1
ne!prima!fra!tutte!l’albumina,!
• sindrome$nefrosica,!può!indicare!l’evoluzione!della!malattia,!o,!più!spesso,!l’insorgenza!di!un’altra!
patologia!concomitante;!soprattutto!nel!passato,!i!diabetici!potevano!sviluppare!una!sindrome!ne1
frosica,!perché!il!trattamento!con!l’insulina!di!origine!non!umana!poteva!determinare!una!reazione!
immunitaria!con!formazione!di!auto1anticorpi!anti1insulina,!quindi!di!complessi!immuni,!che!si!de1
positavano!a!livello!del!glomerulo!causando!una!GN!membranosa!e!la!sindrome!nefrosica,!
 • ipertensione,! causata! dalla! diminuzione! del! numero! di! glomeruli! funzionali,! della! fibrosi! dei! vasi,!
della! riduzione! della! circolazione! renale! e! dall’alterazione! dell’apparato! iuxta1glomerulare.! Anche!
una!lieve!ipertensione!(1301140!mmHg)!va!trattata!per!evitare!la!progressione!del!danno!ai!vasi!e!
l’ulteriore!aumento!pressorio,!
• insufficienza$ renale$ cronica:! è! determinata! 1)! dalla! diminuzione! dei! lumi! capillari! a! causa!
dell’espansione!del!mesangio,!2)!dall’aumento!del!numero!dei!glomeruli$scleroialini!(soprattutto),!
quindi!non!funzionali,!3)!dalla!sclerosi!anche!delle!altre!le!componenti!del!nefrone!(vasi,!tubuli!e!in1
terstizio),!che!vengono!progressivamente!compromessi,!
• ematuria!(?):!non!c’è!motivo!per!avere!perdita!di!emazie,!che!pertanto!è!attribuibile!a!un'altra!pa1
tologia!sovrapposta!o!a!una!complicanza!della!nefropatia!diabetica!(infezione!delle!vie!urinarie!fa1
vorita!dalla!glicosuria),!
In!generale!la!biopsia!renale!nei!pazienti!con!DM!è!indicata!quando!si!presentano!altre$manifestazioni$cliL
niche$oltre$la$proteinura$subnefrosica,!come!la!proteinuria!nefrosica!o!l’ematuria!(manifestazioni$cliniche$
inusuali),!suggestive!di!un’altra!patologia!sovrapposta:!in!questo!caso!la!biopsia!serve!a!capire!se!c’è!anche!
sovrapposizione! con! altra! malattia.! Un’altra! indicazione! alla! biopsia! renale! è! la!valutazione!della! progresL
sione!della!malattia.!
!
DIAGNOSI$ISTOLOGICA:$MORFOLOGIA$
$
Per!l’esame!microscopico!bisogna!osservare!almeno!10$glomeruli,!perché!le!lesioni!non!sono!distribuite!in!
modo!omogeneo!e!pertanto!non!riusciremmo!a!capire!se!la!patologia!è!diffusa$ o$ focale.!L’obiettivo!dello!
anatomopatologo!non!è!solo!diagnosticare!la!nefropatia!ma!anche!stadiarla,!comprendere!a!che!punto!sia!
la!progressione!verso!l’insufficienza!renale.!
I!metodi!di!valutazione!sono:!
• la!microscopia$ottica,!con:!
o ematossilinaLeosina,!ci!permette!di!apprezzare!le!strutture!e!a!piccolo!ingrandimento!la!capsu1
la,!la!corticale!(spessa!meno!di!1!cm,!in!media!617!mm)!e!la!midollare,!
o PAS,!che!colora!le!glicoproteine!della!MB,!quindi!il!collagene!di!tipo!IV,!e!del!mesangio,!e!per1
tanto!consente!di!vedere!quante!sono!accumulate;!colora!in!parte!anche!le!cellule.!
Ci!permette!di!osservare!capsula,!corticale,!midollare,!arterie!arciformi,!
o impregnazione$ argentica! (con! argento! metenamina),! che! colora! solo! le! MB! e! il! mesangio,!
quindi!il!dettaglio!è!maggiore!(serve!camera!oscura),!
o tricromica! (Picro1Mallory),! che! colora! in! blu! il! connettivo,! in! rosso! l’actina! e! le! proteine! pla1
smatiche,!in!giallo!le!emazie!e!i!vasi.!
Si!osserva!un!inspessimento!della!MB!PAS1positivo!segmentato!(non!uniforme),!
• la! immunofluorescenza,! perché! di! solito,! quando! vie1
ne! richiesta! la! biopsia! renale,! bisogna! risolvere! un!
quesito!clinico!su!un’eventuale!malattia!concomitante. !
Si!usano!anticorpi!contro!IgA,$IgG,$IgM,$C3,$fibrinogeL
no!e!catene$leggere$kappa$e$lambda;$si!aggiungono!gli!
anticorpi!contro!le!catene!leggere!perché!la!patologia!
da! catene! leggere! può! simulare! la! nefropatia! diabeti1
ca:!tali!catene!leggere!infatti!si!accumulano!e!si!depo1
sitano!sulle!superfici!di!filtrazione!(glomerulo!e!piccoli!
vasi),!ed!essendo!PAS!positive!danno!un!quadro!simile!
a!quello!della!glomerulosclerosi!diabetica.!
 between glucose and diabetic complications78. However, Elevated blood
the defining prospective clinical study by Jean Pirart the developme
and his Belgian colleagues unequivocally demonstrated betes92–94. In in
that the degree and duration of hyperglycaemia were pressure level
associated with microvascular complications, including become eleva
CKD79. Subsequently, randomized controlled trials have albuminuria95.
validated this causal link in both type 1 diabetes80 and ute to the prese
L’immunofluorescenza!va!interpretata!con!giudizio:!c’è!un!pattern$lineare,!dovuto!all’accumulo!sul1
type 2 diabetes81,82. Nevertheless, although conventional may precede C
le!superficie!di!filtrazione!di!materiale$plasmatico$non$filtrato!(proteine!come!l’albumina!e!IgG),!e!
markers of glucose levels, such as glycated haemoglobin This importan
(HbA1c), are associated with the incidence of micro- of renal damag
non!alla!presenza!di!anticorpi$antiLMB.!Facciamo!la!diagnosi!differenziale!perché!nella!GN!da!anti1
albuminuria, it is also clear that many patients with poor renal autoregul
corpi!anti1MB!sono!presenti!le!semilune!fibrose!e!l’immunofluorescenza$per$l’albumina$è$negativa;!
glycaemic control do not develop renal complications, sure is directly
whereas others do despite intensive interventions and capillaries96,97. C
infatti!c’è!un!accumulo!di!albumina,!solo!in!caso!di!disturbo!della!filtrazione!e!proteinuria.!
dedicated compliance (FIG. 5). This discordance might above which th
In! caso! di! GN! concomitante! da! trattare! con! glucocorticoidi,!
be becausela!markers
terapia! steroidea!
such as HbA1cpuò!fail toaggravare!
capture thela! or below whic
malattia!di!base;! dynamic dysglycaemia associated with diabetes. Indeed, sure control on
even in the absence of chronic hyperglycaemia, transient ignored in pati
• la!microscopia$elettronica,!può!essere!di!aiuto!soprattutto!nelle!fasi!iniziali!della!malattia,!in!cui!le!
hyperglycaemia, transient hypoglycaemia or increased
alterazioni!sono!visibili!soprattutto!con!questa!tecnica!ancillare.!
glycaemic variability around a normal mean might have Blood lipid ab
long-lasting and long-term effects on the development Dyslipidaemia
L’obiettivo!dello!anatomopatologo!non!è!solo!diagnosticare!la!nefropatia!ma!anche!stadiarla$e$classificarla,!
and progression of complications related to diabetes, development o
comprendere!a!che!punto!sia!la!progressione!verso!l’insufficienza!renale.! including renal disease83–87. triglycerides, n
! Alternatively, past periods of poor glucose control, apolipoprotein
even before diagnosis, could also have a long-lasting leg- (HDL) cholest
CLASSIFICAZIONE$DELLA$NEFROPATIA$DIABETICA$ acy in the kidney, and therefore the risk for DKD might with the develo
La!classificazione!della!patologia!diabetica!va!fatta!sulla!base!delle!alterazioni$glomerulare,!principalmente,!
not be represented by current or recent HbA1c levels. diabetes98,99. Ho
e!sulla!base!dell’osservazione!di!lesioni$tubuloLinterstiziali!e!vascolari.! This phenomenon has become known as ‘metabolic measurements
and lipoprotein
In!linea!generale,!per!quanto!riguar1 CKD. For exam
da! l’alterazione! glomerulare,! il! pro1 Box 2 | Proposed histological staging of diabetic glomerulopathy* protective, ant
erties in CKD,
cesso! inizia! nella! membrana! basale,! Class I: glomerular basement membrane thickening alone pathogenetic100
Glomerular basement membrane thickness of >430 nm in men and >395 nm in women
poi!interessa!il!mesangio!e!infine!esi1 Class II: mesangial expansion‡ have suggested
ta! nella! scleroialinosi:! questo! pro1 Defined by expansion present in >25% of the mesangium apolipoprotein
protein  A-II,
cesso! viene! suddiviso! in! classi! per1 Class III: nodular sclerosis
Defined by the presence of Kimmelstiel–Wilson lesions but <50% diffuse global enrichment mi
ché!dà#indicazioni#al#clinico#di#quan1 glomerulosclerosis progressive DK
Class IV: advanced diabetic glomerulosclerosis lipidomics to e
to! la! malattia! sia! progredita! verso! with complica
Defined as >50% diffuse global glomerulosclerosis with or without nodules
una!fase!irreversibile.! *See REF. 77 for more details. ‡Previously known as diffuse diabetic glomerulosclerosis.
which lipids or
the pathogenes
Al! clinico! interessa! sapere! soprattutto! il! numero$ dei$ glomeruli$ scleroialini,! indicativo! della! progressione!
verso!l’insufficienza!renale!(quindi!se!abbiamo!10!glomeruli!5!sono!scleroialini,!la!sclero!ialinosi!sarà!al!50%;!
NATURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS
se!togliamo!il!50%!dei!glomeruli!al!paziente!questo!andrà!in!insufficienza!renale). !!
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Distinguiamo:!
1. classe$I$(è!raro!fare!la!biopsia!renale!in!questo!stadio,!a!meno!che!non!si!sospetti!una!malattia!con1
comitante):!inspessimento$delle$MB.!Nel!dettaglio: !
• il!glomerulo!sembra!normale!nonostante!il!pa1
ziente! diabetico! presenti! sintomatologia! (pro1
teinuria);! ci! sono! modeste$ e$ aspecifiche$ alteL
razioni,!come!quelle!riscontrabili!nel!parafisio1
logico!processo!di!invecchiamento,!
• soprattutto!alla!microscopia!elettronica!(che!in!
questo!stadio!è!necessaria!per!la!diagnosi!fina1
le)!si!apprezza!un!inspessimento$della$MB$delL
le$ arteriole$ (microangiopatia! diabetica)! e$ dei$
capillari$ glomerulari,! che! avviene! a! discapito!
del!lume!(ma!non!è!importante;!l’inspessimento!della!membrana!basale!glomerulare!si!diagno1
stica!se!è!maggiore!di!395!nm!nella!F!e!di!430!nm!nel!M,!di!età!maggiore!o!uguale!ai!9!anni).!
Questo! inspessimento! è! difficile! da! apprezzare! alla! microscopia! ottica! con! il! PAS,! che! colora!
non!solo!la!MB!ma!anche!qualche!cellula!(si!distinguono!con!difficoltà),!
• non!ci!sono!espansione!mesangiale!(classe!II),!noduli!(classe!III)!e!glomerulosclerosi!(avanzata!
in!classe!IV):!i!lumi!capillari!nel!complesso!sono!normali,!
 2. classe$II$(aLb):!espansione$mesangiale.!Nel!dettaglio: !
• si! osserva,! alla! microscopia! ottica,! una! espansione$
mesangiale$ in!più!del!25%!del!mesangio!osservato!
nella!biopsia!(sbob!vecchia:!“un!aumento!della!ma1
trice! mesangiale! superiore! al! 25%”):! aumenta$ la$
matrice$ma!non!i!nuclei;!infatti!aumenta!il!collage1
ne!di!tipo!IV,!che,!in!quanto!glicosilato,!non!riesce!a!
essere!smaltito!con!il!turnover!fisiologico11,!
• l’espansione! mesangiale! può! essere! moderata!
(classe!IIa)!o!severa!(classe!IIb);!la!valutazione!della!
quantità!di!matrice!deposta!si!fa!mettendo!confrontando!l’area$mesangiale$con!l’area$del$luL
me$capillare:!se!l’area!mesangiale!è!minore!di!quella!del!lume!capillare!(in!altre!parole!si!rico1
noscono!i!lumi!capillari)!si!è!in!classe$IIa;!se!è!maggiore!(quindi!i!lumi!capillari!sono!molto!più!
piccoli!dell’area!mesangiale)!si!è!in!classe$IIb.!Man!mano!che!si!espande!il!mesangio,!sono!obli1
terati!i!lumi!capillari!e!quindi!diminuisce!la!filtrazione$glomerulare,!
• questo! stadio! viene! anche! chiamato! “glomerulosclerosi$ diabetica$ diffusa”! a! indicare! il! fatto!
che!interessa!quasi!tutti!i!glomeruli;!si!verifica!un!aumento!della!matrice!soprattutto!nel!me1
sangio,! ma! in! misura! minore! anche! nel! glomerulo! (per! esempio! si! può! osservare! la! sclerosi!
dell’apparato!iuxtaglomerulare),!
• non!ci!sono!noduli!(classe!III)!e!glomerulosclerosi!avanzata!(classe!IV),!
3. classe$III:!sclerosi$nodulare.!Nel!dettaglio:!
• si!osservano!nel!mesangio!i!noduli$ di$ KimmelstielL
Wilson! (almeno! uno):! sono! noduli! patognomonici!
di!matrice!(che!si!è!accumulata!progressivamente),!
quindi!ialini!e!ipocellulari,!con!nuclei!alla!periferia!e!
che!comprimono!i!lumi!capillari!circostanti, !
• poiché! si! formano! nel! mesangio! vanno! distinti!
dall’espansione! mesangiale:! si! parla! di! nodulo! (e!
non!di!espansione)!se!il!suo!diametro!è!superiore!di!
40$micron,!
• nel!glomerulo,!al!difuori!dei!noduli,!si!osservano!lesioni!compatibili!con!la!classe!II:!indicativa!
del!fatto!che!la!classe!III!è!una!progressione$della$classe$II,!
• non!c’è!glomerulosclerosi!avanzata!(classe!IV),!cioè!superiore!al!50%,!
4. classe$IV:!glomerulosclerosi$diabetica$avanzata.!Nel!dettaglio:!
• più!del!50%$ dei$ glomeruli!mostra!sclerosi$ con!soliL
dificazione$ delle$ anse:!la!glomerulosclerosi!è!diffuL
sa! (e! non! più! focale,! perché! il! cut1off! è! del! 50%! e!
non! dell’80%! come! nelle! GN! primitive),! e! globale!
(interessa!tutte!le!anse),!
• nelle! anse! capillari! c’è! un! accumulo! progressivo! di!
collagene!di!tipo!IV!(PAS1positivo),!con!riduzione!del!
lume! capillare,! collasso! delle! anse! e! blocco! del! cir1
colo:!quando!il!lume!non!permette!più!la!circolazio1
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
11!L’aumento!della!matrice!mesangiale!non!è!specifico!nel!diabete:!può!essere!osservato!anche!nelle!fasi!finali!delle!
GN,!in!cui!si!ha!un!disturbo!del!metabolismo!della!matrice!mesangiale!a!causa!di!una!reazione!immunitaria.!
 ne,!il!glomerulo!si!organizza.!Anche!lo!spazio$di$filtrazione!si!riempie!di!collagene!di!tipo!I!(col1
lagene!cicatriziale!PAS1negativo)!e!si!forma!una!semiluna$fibrosa,!
• si!osserva!nefrite$interstiziale$cronica:!c’è!un!aumento!dell’interstizio!corticale!che!diventa!fi1
brotico,!i!tubuli!non!si!toccano!più,!ci!sono!linfociti,!indicativi!della!flogosi!cronica,!
• la!sclerosi,!quindi!l’eliminazione,!di!più!del!50%!dei!glomeruli!impatta!negativamente!sulla!funL
zione$renale:$il!quadro!clinico!progredisce!verso!l’insufficienza$renale.$
• N.B.! Questo! quadro! morfologico! di! sclero1ialinosi! diffusa! e! globale! corrisponde! alla! classe! IV!
della!nefropatia!diabetica!solo!se!c’è!evidenza$ di$ diabete;!altrimenti!può!essere!determinato!
da!altre$condizioni$morbose:!arteriosclerosi!dei!vasi!renali,!nefropatia!idiopatica!in!fase!avan1
zata,!etc. $
L’iter! diagnostico! della! stadiazione! procede! per$ esclusione:! ci! si! chiede! per! prima! cosa! se! ci! sono! gli! ele1
menti! della! classe! IV,! se! non! ci! sono! si! cercano! quelli! della! classe! III,! così! a! scalare.! Quindi! si! cercano:! la!
glomerulosclerosi!diffusa!(>!50%),!poi!i!noduli!di!Kimmelstiel1Wilson,$poi!l’espansione!mesangiale!(>!25%)!e!
il!suo!rapporto!con!il!lume!capillare,!e!infine!l’inspessimento!della!MB.!
!
ALTERAZIONI$GLOMERULARI!$
Come!già!detto,!nella!nefropatia!diabete,!l’interessamento!glomerulare!consiste,!in!ordine,!nello!inspessi1
mento!della!MB,!poi!nell’aumento!della!matrice!mesangiale,!e!infine!nella!sclero1ialinosi;!ma,!oltre!a!queste!
lesioni!principali!diagnostiche!e!stadiative,!sono!presenti!altre!lesioni.!
Elenchiamo!in!maniera!sistematica!tutte!le!lesioni$glomerulari!(le!prime!tre!sono!state!descritte):!
• inspessimento$della$MB:!è!uno!dei!primi!segni!di!nefropatia!diabetica,!avviene!a!scapito!del!lume!e,!
come!già!detto,!si!diagnostica!se!è!maggiore!di!395!nm!nella!F!e!di!430!nm!nel!M,!di!età!maggiore!o!
uguale!ai!9!anni!
• aumento$e$accumulo$di$matrice,!quindi!espansione$mesangiale!e!ipertrofia!dei!glomeruli,!
• scleroLialinosi$dei$glomeruli:!determinata!1)!dalla!diminuzione!del!catabolismo!della!matrice!a!cau1
sa!della!glicosilazione!delle!glicoproteine,!2)!dall’alterazione!dei!piccoli!vasi!afferenti!che!determina!
diminuzione!dell’irrorazione!e!quindi!collasso!delle!anse.!
Si!arriva!quindi!alla!solidificazione!delle!anse!capillari,!che!diventano!ben!distinguibili:!progressiva1
mente!il!glomerulo!va!in!atrofia!fino!a!collassare,!
• alterazione$dei$podociti:!analogamente!a!quanto!avviene!nella!GN!a!lesioni!minime,!i!pedicelli!dei!
podociti!diventano!più!grossolani!e!si!riducono!di!numero,!perché!si!fondono!tra!di!loro.!Secondo!
alcuni!autori!queste!modificazioni!dei!podociti,!cellule!che!contribuiscono!al!metabolismo!della!MB,!
sono!responsabili!delle!alterazioni!della!MB!e!della!proteinuria,!
• microaneurismi:! sono! determinati! dal! distacco! della!
MB!che!sta!a!ridosso!del!mesangio!e!quindi!dalla!con1
fluenza! dei! lumi! di! due! capillari! vicini,! che! quindi! si!
fondono!e!restano!delimitati!dalla!MB!che!stava!a!ri1
dosso! dal! mesangio! (a! differenza! dell’aneurisma!
dell’aorta!non!si!formano!a!seguito!di!dilatazione,!ma!
di! confluenza:! poi! possono! dilatarsi! ulteriormente! a!
causa! della! pressione! sanguigna).! La! MB! si! stacca! in!
quanto! è! alterata! e! inspessita.! Anche! nel! fondo!
dell’occhio,! la! retinopatia$ diabetica! può! manifestarsi!
con!microaneurismi, !
 Nefropatie su base metabolica

• noduli$ di$ KimmelstielLWilson:!sono!noduli!di!matri1

Eziopatogenesi. A determinare il danno glomerulare a
ce! ipocellulari,! che! potrebbero! derivare! dalla! orga1
concorrono:
• fattori propriamente dismetabolici che, attraverso la
nizzazione!glicosilazione
dei! microaneurismi,!
non enzimaticaa!delle
livello! dei! quali,!
proteine, provo- a!
cano l’ispessimento delle m.b.g e l’aumento
causa! dell’aumento! del! diametro,! la! circolazione! della so-
stanza fondamentale del mesangio, a seguito dell’ac-
sanguigna!rallenta!e!può!depositarsi!la!fibrina.!La!fi1
cresciuta sintesi del collagene IV e della fibronectina,
a cuisi!si organizza,!
brina! quindi! associa la diminuzione
come! in!ditutti!
proteoglicani qualidi!
i! processi!
l’eparansolfato;
riparazione! delle!
• fattori ferite:! viene!sostituita!
emodinamici che si ricollegano da! una! di-
a quanto ma1
scusso nella patogenesi della GSFS.
trice!composta!da!collagene!di!tipo!IV!prodotto!dalle! Infatti, nelle fasi
iniziali del diabete si verifica l’aumento di volume
cellule!mesangiali,!e!si!forma!così!il!nodulo,!che!tro1
del glomerulo, con un incremento fino all’80% della
superficie di filtrazione e dell’afflusso ematico.
viamo!soprattutto!alla!periferia,! b
• depositi$Morfologia.
di$ origine$ Non plasmatica$ (ialini):!come!nella!glomerulosclerosi!focale!e!segmentaria,!a!causa!
esistono differenze del tipo di danno
nel diabete di tipo 1 e 2. La più precoce alterazione
dell’alterazione!della!filtrazione!(che!è!abnorme)!e!della!vascolarizzazione,!le!proteine!non!filtrate!
glomerulare è un cospicuo aumento di volume a cui fa
(fibrina,!albumina,!altre!sostanze!plasmatiche)!precipitano!localmente!e!si!depositano!dove!a!livello!
seguito l’incremento di spessore delle m.b.g. che nelle
fasi avanzate può essere doppio o triplo rispetto alla
della!superficie!di!filtrazione,!in!particolare:!
norma. Con il procedere della malattia si assiste al
o nello$ spazio$ sottoLendoteliale!
coinvolgimento del mesangio con o! nei! lumi$incre-
progressivo capillari,! dove! si! formano! fibrin& cap! (sono! depositi!
mento della sostanza fondamentale. Si configura quin-
che!hanno!una!forma!ad!ansa,!come!una!forcina!per!capelli),!
di il quadro della GSD che può apparire diffusa, con as-
o nella! capsula$ del$
si mesangiali Bowman,!ampliati,
omogeneamente dove! si!o formano!
nodulare per capsular& drop! (“gocce! capsulari”,! sono! depositi!
la presenza di masse ialine di varia ampiezza irregolar-
più!grossolani),!più!specifici!del!diabete.!
mente distribuite nei glomeruli e nelle varie parti dei
In!questi!depositi,!all’immunoistochimica,!si!osserva!la!fibrina!intrappolata,!che!però!non!è!indica1
singoli glomeruli (Figura 13.20a). Tuttavia, il quadro
FIGURA 13.20 Nefropatia diabetica. a) Glomerulosclerosi
più comune è quello della GSD con aspetti misti, diffu- nodulare. b) Gravi lesioni di tipo arteriolosclerotico ialino.
tiva!di!necrosi!fibrinoide.!Questi!depositi!possono!trovarsi!anche!nelle!arteriole;!con!la!tricromica!
si e nodulari. Si ritiene infatti che le due forme rappre-
sentino un continuum di gravità morfologica crescente
emergono!aree!rosse!(indicative!della!presenza!di!fibrina),!nei!lumi!capillari,!nei!piccoli!vasi!e!nella!
con il passaggio dall’una all’altra con il progredire del- Le lesioni vascolari sono presenti a carico delle arterie
capsula!di!Bowman.!
la malattia. di medio calibro con prevalenza di fenomeni sclerotici
! L’indagine ultrastrutturale mette in particolare eviden- della media, ma soprattutto a carico delle arteriole che
za l’ispessimento delle m.b.g. e, nel caso peraltro comu- hanno parete fortemente ispessita e lume spesso ristret-
$ ne di proteinuria, una diffusa fusione dei pedicelli dei to per la presenza di diffusi fenomeni di ialinosi (Figu-
ALTERAZIONI$TUBULOLINTERSTIZIALI$E$NEFRITE$INTERSTIZIALE$ra 13.20b). Caratteristicamente, la ialinosi interessa non
podociti.
L’indagine IIC spesso dimostra una positività lineare solo l’arteriola afferente, fenomeno comune nell’iper-
Al!microscopio!elettronico!nella!glomerulare,!oltre!ai!glomeruli,!si!osservano!nel!rene!normale:!
per le IgG lungo le m.b.g. e, talora, della capsula di tensione benigna, ma anche quella efferente. È impor-
Bowman e dei tubuli. È ormai assodato che si tratta di tante sottolineare che le lesioni vascolari si associano
• il!tubulo$contorto$prossimale!(TCP),!che!sta!in!prossimità!del!polo!urinario!del!glomerulo!ed!è!ca1
un quadro aspecifico, dovuto all’intrappolamento di alla GSD, ma spesso rappresentano l’unico o di gran
ratterizzato!da!un!epitelio!alto!fino!a!riempire!tutto!il!lume;!in!caso!di!necrosi!tubulare!acuta!questo!
proteine plasmatiche nelle m.b. alterate. lunga prevalente danno nel rene del diabetico. In que-
Fra le alterazioni glomerulari, vanno ancora ricordate: st’ultimo caso i glomeruli appaiono di tipo ischemico
epitelio!si!danneggia!e!si!desquama:!si!trovano!cellule!tubulari!nelle!urine,!
• le lesioni essudative, o cappe fibrinoidi, costituite da ac- (VEDI la Nefrosclerosi ipertensiva nell’unità didattica Ma-
• il!tubulo$contorto$distale!(TCD),!che!sta!in!prossimità!del!polo!vascolare!e!presenta!un!epitelio!è!più!
cumuli ialini di materiale plasmatico filtrato al disot- lattie dei vasi), l’interstizio è aumentato e fibroso, e i tu-
to dell’endotelio e raccolto sul versante interno del- buli sono estesamente atrofici.
basso,! la m.b.g. Va ricordato che negli ultimi anni è fortemente au-
• le gocce ialine della capsula di Bowman, masserelle eo- mentato il numero di segnalazioni della sovrapposizio-
• l’interstizio,!quasi!del!tutto!assente:!c’è!una!sottilissima,!quasi!virtuale,!rima!interstiziale!tra!i!tubuli!
sinofile e PAS-positive sporgenti nello spazio urini- ne di un’altra GN sulla GSD.Tutte le associazioni pos-
contenente!al!suo!interno!i!capillari!peritubulari.!Poiché!tra!tubuli!e!capillari!peritubulari!avvengono!
fero, specifiche della nefropatia diabetica, ma di scar- sibili sono state descritte, con una netta prevalenza
gli! scambi!sa(processi!
utilità diagnostica, tenuto conto della
di! riassorbimento! e!loro rarità.
secrezione),! delle
se! GN
c’è! membranosa,
una! patologia! acuta e a depositi di IgA.
dell’interstizio! corticale!

P R I M E 833
(edema,!fibrosi!o!infiammazione)!che!determina!un!aumento!della!rima!interstiziale,!questi!proces1
si!si!possono!alterare.!
R
Nella!nefropatia!diabetica:!
• a! causa! dell’alterazione! del! metabo1 Bone marrow-derived Local resident deposition and
brocytes broblasts influx of infla
lismo! e! della! vascolarizzazione,! le! is partly in re
as a mediator
MB$ dei$ tubuli! sono! inspessite! e,! i! their products
tubuli,! che! normalmente! si! toccano,! Tubulointerstitial activated com
brosis microenvironm
sono! separati! dalla! deposizione$ di$ leukocyte recru
Endothelial to Tubuloepithelial to
collagene$ di$ tipo$ I!nell’interstizio!(fiL mesenchymal
transition
mesenchymal
transition
kidney protect
and progressive
brosi$interstiziale),!finché!non!diven1 Mesenchymal
stem cells mice, which a
tano! atrofici,$ collassati! e! più! piccoli! develop album
renal fibrosis a
rispetto!alla!norma.!Alla!microscopia!
Nature Reviews | Disease Primers
Renal tubular
Figure 4 | Cellular contributors to myofibroblast recruitment and subsequent The renal tubu
tubulointerstitial fibrosis in DKD. The myofibroblasts responsible for the matrix Early in diabe
deposition that leads to tubulointerstitial fibrosis in diabetic kidney disease (DKD) to the proxim
are derived from various sources. Transformation of local resident fibroblasts, trophy and hy
mesenchymal stem cells and bone marrow-derived fibrocytes and the induction of
with upregula
 ottica!i!tubuli!hanno!un!contorno$festonato!e!un!lume$più$piccolo,!indicativi!del!collasso!della!strut1
tura;!quindi!anche!la!MB!è!festonata!e!raggrinzita;!!
• come! già! detto,! la! fibrosi! interstiziale! occlude$ i$ capillari$ peritubulari! (c’è! ipoafflusso! di! sangue! e!
ischemia!relativa)!e!li$ distanzia$ dal$ tubulo,!aumenta!così!la!difficoltà$ dei$ processi$ di$ scambio!tra!
tubuli!e!capillari!peritubulari!(riassorbimento!e!secrezione);!analogamente!nella!fibrosi!interstiziale!
polmonare,!aumenta!la!difficoltà!degli!scambi!alveolari,!perché!i!capillari!alveolari!sono!allontanati!
dal!lume!dell’alveolo!dalla!fibrosi,!
• la!fibrosi!occlude!e!riduce!la!rete!di!capillari!peritubulari!e!si!innesca!un!circolo$vizioso!in!cui!altera1
zioni!interstiziali!e!glomerulari!si!influenzano!negativamente!a!vicenda:!
o un!danno$glomerulare!determina!l’atrofia$del$tubulo:!se!il!glomerulo!va!incontro!a!danno!e!a!
sclerosi,!arriva!meno!sangue!ai!capillari!peritubulari!(che!si!trovano!in!serie!rispetto!al!letto!ca1
pillare!glomerulare),!e!quindi!i!tubuli!sono!meno!perfusi!e!vanno!in!atrofia,!
o se!invece!si!danneggia$il$tubulo,!il!glomerulo!non!è!più!funzionale!e!va!in!glomerulosclerosi,!
• nell’interstizio!fibrotico!possono!essere!presenti!cellule$infiammatorie$croniche!(linfociti):!si!inscri1
ve! in! tal! caso! sulla! fibrosi! interstiziale! una! nefrite$ interstiziale$ cronica,! cioè! un’infiammazione!
dell’interstizio! del! rene.! La! nefrite! interstiziale! può! essere! acuta! (con! neutrofili)! o! cronica! (con! fi1
brosi!e!linfociti):!è!una!condizione!che!altera!le!funzioni!tubulari!e!quindi!determina!un!peggiora1
mento!della!funzione!renale.!
Un! paziente! con! diabete! è! più! a! rischio! infiammazioni! su! innesco! infettivo! a! livello! dell’apparato!
urinario,!quindi!di!cistite,!nefrite!interstiziale!e/o!pielonefrite!(se!l’infezione!si!estende!alla!pelvi!re1
nale),!pielite!(se!l’infezione!interessa!solo!la!pelvi!renale),!perché!il!glucosio!nelle!urine!favorisce!la!
crescita$dei$batteri,!soprattutto!nella!vescica.!In!caso!di!batteriuria!o!cistite!però,!si!innesca!una!pa1
tologia!infettiva!nelle!alte!vie!urinarie!solo!se!sono!compresenti!
condizioni!che!favoriscano:!
o il! ristagno! di! urina,! come! un! calcolo! incuneato! nella! giun1
zione!pielo1ureterale;!di!conseguenza,!l’urina!stagnante!re1
fluisce!nel!rene!e!può!causare!una!pielonefrite,!
o e/o!il!reflusso!di!urina!infetta!dalla!vescica,!lungo!gli!urete1
ri,! verso! il! rene! (e! i! tubuli).! Di! solito! durante! la! minzione,!
dato! che! la! prima! porzione! dell’uretere! si! trova! dentro! il!
muscolo! detrusore! della! vescica! (intramurale),! la! contra1
zione!del!muscolo!impedisce!il!reflusso!di!urina;!se!invece!il!
segmento!intramurale!dell’uretere!non!collabisce,!l’urina!va!
nel!parenchima!renale,!dove!i!batteri!si!localizzano!e!danno!
una!flogosi!acuta!con!un!piccolo!ascesso.!
Si! può! avere! così! una! nefrite! interstiziale! o! una! pielonefrite$
ascendente! (diversa! dalla! pielonefrite! ematogena,! in! cui! il! mi1
crorganismo!giunge!al!rene!e!per!via!ematica,!ed!è!in!circolo!per!
esempio! perché! il! paziente! ha! un’osteomielite:! dal! circolo! si!
porta,! attraverso! il! letto! capillare! peritubulare,! nell’interstizio,!
dove!richiama!neutrofili!e!causa!il!danno). !
Quindi!il!diabetico!è!quindi!più!a!rischio!di:!
o cistiti,! che! sono! una! delle! cause! più! frequenti! dell’eventuale! ematuria! in! corso! di! nefropatia!
diabetica:! perché! nelle! vie! escretrici! i! capillari! si! trovano! nella! mucosa! sotto! l’urotelio,!
un’erosione!mucosa!superficiale!dovuta!alla!crescita!dei!batteri!può!causare!perdita!di!emazie!
nelle!urine,!
 o nefriti$interstiziali!e!pielonefriti$ascendenti$croniche:!quando!cronicizzano!i!batteri!scompaio1
no!e!il!processo!si!automantiene!perché!permangono!localmente!degli!antigeni$batterici!della$
parete!che!continuano!a!stimolare!la!flogosi,!contribuendo!così!alla!cronicizzazione;!aumenta1
no!la!fibrosi!interstiziale!e!l’atrofia!dei!tubuli,!e!si!osserva!un!infiltrato!infiammatorio!costituito!
soprattutto!da!linfociti.!
Una!causa!non!infettiva!di!nefriti!interstiziali!è!l’utilizzo!di!farmaci!che!possono!scatenare!rea1
zioni!eosinofile,!
• la!conseguenza!più!grave,!anche!se!fortunatamente!rara,!si!ha!quando!nefrite$interstiziale,$glomeL
rulosclerosi$e$microangiopatia$riducono!l’afflusso!di!sangue!a!livello!di!una!papilla!così!tanto!da!de1
terminare!la!necrosi$papillare.!
Ricordiamo!che!la!papilla!è!quella!parte!di!midollare!che!sporge!a!piramide!all’interno!di!un!calice!
renale:!contiene!anse!di!Henle,!abbondante!interstizio!e!capillari!peritubulari,!che!servono!ad!irro1
rarla.!A!seguito!della!riduzione!dei!lumi!capillari,!nella!papilla!ci!può!essere!necrosi!del!parenchima!
perché,! mentre! a! monte! ci! sono! anastomosi! che! compensano,! nella! papilla! le! anastomosi! sono!
molto!scarse!o!assenti.!
Quindi!la!papilla!va!in!necrosi!coagulativa,!si!stacca,!cade!nel!calice!renale!e!si!incunea!nel!giunto!
pielo1ureterale,!dove!causa!ostruzione!(come!nella!litiasi)!e!dolore!da!colica!renale.!Il!parenchima!
renale!da!dove!si!è!staccata!la!papilla,!non!più!protetto!dall’urotelio,!ed!è!a!contatto!con!urina!sta1
gnante!ed!esposto$ ai$ batteri:!ci!può!essere!pertanto!un!aggravamento!della!nefrite!interstiziale!e!
un!innesco!di!una!pielonefrite.!
!
ALTERAZIONI$VASCOLARI:$MICROANGIOPATIA$DIABETICA$E$ARTERIOSCLEROSI$
Nella! nefropatia! diabetica! l’interessamento! dei! vasi!
(microangiopatia$ diabetica)! consiste! nello! inspessiL
mento$fibrotico$della$MB$delle$arteriole$afferente$ed$
efferente,! che! avviene! a! scapito! del! lume;! quindi! il!
lume$ è$ ristretto! e! si! osserva! a! livello! dei! vasi! un! au1
mento! della! matrice! glicoproteica! (PAS! positivo).! A!
causa! dei! regimi! pressori! maggiori,! è! lievemente! più!
evidente!il!danno!a!carico!dell’arteriola!afferente.!
Come! podociti! e! cellule! endoteliali! si! occupano! del!
metabolismo!della!membrana!basale!glomerulare,!co1
sì! ! periciti! e! cellule$ endoteliali! sono! responsabili! del!
metabolismo! della! MB! degli! altri! capillari,! anch’esso!
alterato!a!causa!della!glicosilazione!delle!proteine. !
In! alcuni! punti! la! MB! può! sfiancarsi! e! si! formano! microaneurismi,! che! possono! organizzarsi! nei! noduli! di!
Kimmelstiel1Wilson.!
Nelle!arteriole$a$monte,!dove!è!presente!la!lamina$elastica$interna!al!posto!della!MB!non!c’è!la!microan1
giopatia!ma!l’arteriosclerosi:!la!fibrosi!della!parete!sostituisce!la!tonaca!muscolare,!si!accumula!collagene!in!
sede!sotto1endoteliale,!si!riduce!il!lume,!c’è!alterazione!e!duplicazione!della!lamina!elastica!interna.!Questa!
arteriosclerosi!è!più!grave!di!quella!dei!pazienti!non!diabetici!(es.!anziani!displidipemici)!e!impatta!su!gruppi!
di!glomeruli!e!su!segmenti!di!parenchima.!Inoltre,!tali!alterazioni!possono!affliggere!anche!i!vasi!cerebrali.!
Nei!vasi!di!dimensioni!ancora!maggiore!c’è!la!macroangiopatia,!ovvero!l’aterosclerosi:!il!DM!infatti!porta!a!
un’alterazione! delle! proteine! plasmatiche,! che! si! riflette! sul! metabolismo! dei! lipidi,! e! si! formano! placche,!
cioè!si!accumulano!lipidi,!al!di!sotto!dell’endotelio.!
Anche!i!piccoli$ vasi$ cutanei!sono!affetti!dalla!microangiopatia!(ispessimento!della!matrice!delle!MB,!ridu1
zione!del!lume):!si!può!avere!necrosi!per!insufficiente!vascolarizzazione!a!valle!e!formazione!di!ulcerazioni!
cutanee.!
Infine,!anche!i!vasi$del$circolo$retinici,!visibili!nel!fondo!dell’occhio!presentano!la!microangiopatia!(retinoL
patia$diabetica):!c’è!inspessimento!delle!pareti!dei!vasi,!alterazione!della!permeabilità!(infatti,!con!la!fluo1
rangiografia,!in!cui!si!inietta!ev!un!marcatore!fluorescente,!si!osserva!la!fuoriuscita!del!marcatore!dai!vasi!
del!fondo!dell’occhio,!detta!likeage),!formazione!di!microaneurismi,!emorragie.!
!
PATOLOGIE$CORRELATE$E$CONCLUSIONI$
$
Bisogna!controllare!la!glicemia!per!non!far!progredire!la!patologia!vascolare!e!glomerulare.!Se!il!controllo$
terapeutico$della$glicemia!è!buono,!il!danno!renale!non!regredisce,!se!non!in!casi!aneddotici!(è!difficile!che!
ci!sia!una!guarigione),!ma!si!stabilizza.!
Inoltre,!i!pazienti!diabetici!sono!predisposti!allo!sviluppo!di!altre!malattie!concomitanti:!
• patologie!micro1!e!macrosvascolari,!come!l’infarto!del!miocardio!(causato!da!aterosclerosi!delle!co1
ronarie,!complicanza!di!placca!e!ischemia!del!miocardio),!
• infezioni!delle!vie!urinarie!e!del!rene!(cistite,!pielite,!nefrite,!pielonefrite),!
• nefrite!interstiziale!(es.!da!farmaci),!
• reazioni!immunitarie!contro!farmaci!(in!passato!quando!non!si!somministrava!l’insulina!umana),!
• infezioni!sistemiche,!
• forme!primitive!di!glomerulonefrite,!come!la!GN!membranosa!(che!si!può!avere!a!causa!del!tratta1
mento!o!dalla!liberazione!di!antigeni!tubulari!segregati!contro!i!quali!non!si!è!sviluppata!la!tolleran1
za!immunitaria),!o!la!GN!post1infettiva.!
!
!
!
!
CASO$CLINICO$
Paziente!maschio,!70!anni!
• Diabete!mellito!di!tipo!II!da!circa!20!anni.!
• Progressiva!riduzione!della!funzionalità"renale!
• Esame!urine:!proteinuria!e!microematuria.!
Viene%fatta%una%biopsia%renale%per%vedere%qual%è%il%danno.!Osserviamo:!
• glomerulosclerosi!di!origine!diabetica,!nefrite!interstiziale,!microangiopatia.!Pazienti!con!glomeruli!scleroia1
lini,!tubuli!atrofici!e!fibrosi!interstiziale!(la!quale!non!si!riassorbe,!come!nel!fegato:!il!paziente!con!cirrosi!va!
in!insufficienza!epatica)!vanno!in!insufficienza!renale.!Hanno!bisogno!della!dialisi!e!poi!devono!essere!sotto1
posti!a!trapianto!renale.!Le!terapia!che!facciamo!per!rendere!compatibile!il!rene!al!paziente!diabetico!che!
deve! riceverne! uno! nuovo! potrebbe! avere! anche! effetto! sulla! malattia! diabetica:! per! esempio! il! cortisone!
manda!in!apoptosi!i!linfociti!e!questo!potrebbe!far!bene!al!trapianto,!ma!ha!anche!effetto!sul!metabolismo!
dei!glucidi,!
• deposito!di!IgA,!poco!lungo!la!membrana!basale,!molto!nel!mesangio,!il!che!significa!che!il!nostro!paziente!
oltre!alla!glomerulosclerosi!ha!associata!una!glomerulonefrite!IgA!mesangiale,!che!ci!spiega!l’ematuria.!Il!no1
stro!caso!clinico!presentava!ematuria,!per!questo!infatti!abbiamo!eseguito!l’immunofluorescenza.!
Quando!noi!vediamo!un!vaso!abbastanza!grande!lo!includiamo!nel!referto,!perché!qualche!volta!dopo!aver!fatto!le!
biopsie!ci!può!essere!un’!ematuria!importante,!la!quale!preoccupa!il!clinico.!Se!sanguina!infatti!vuol!dire!che!il!clinico!
ha!tagliato!un!vaso!abbastanza!grande.!
!
CILINDRI$
I!cilindri!si!dividono!in:!
• cilindri!cellulari:!eritrocitari,!leucocitari!(es.!da!pielonefriti),!batterici,!epiteliali,!
• cilindri!acellulari:!ialini,!granulari,!cerei,!etc.!
I!cilindri!prendono!questo!nome!perché!originano!dal!tubulo.!Nella!fase!iniziale!della!formazione!del!cilindro!dentro!il!
tubulo,!il!cilindro!non!è!cellulato,!ma!è!composto!da!materiale!glicoproteico!filtrato!prima!con!le!urine!e!poi!precipita1
to!nel!lume.!Questo!cilindro!viene!successivamente!trasportato!lungo!il!sistema!dei!tubuli!e!lo!ritroviamo!all’esame!
delle!urine.!Se!ad!esempio!ho!una!pielonefrite!posso!ritrovarmi!i!granulociti!neutrofili!nel!lume!del!tubulo,!questi!si!
possono!accumulare,!impilare!e!poi!li!ritroviamo!nelle!urine!sotto!forma!di!cilindri!leucocitari.!!
!
“Domanda!sul!diabete!all’esame:!di!base!vengono!chieste!le!quattro!classi,!la!definizione!e!il!significato”.!
$ $
 lectin pathway . The biological activities of these com- injury . In particular, glomerulosclerosis in patients
plexes are affected by various factors, such as the size with IgAN is associated with podocytopenia52,53 as well
and composition of the complex 2,33. The receptors on as alterations of podocyte components, such as podo-
mesangial cells that are engaged by these nephritogenic calyxin (which functions to keep adjacent foot processes
immune complexes are not well understood44 (BOX 2). separated and control urinary filtration) and dendrin
Several studies have identified the transferrin receptor (a component of the glomerular slit diaphragm).
(CD71) as a key receptor for binding polymeric Gd-IgA1 Podocyte injury, typically leading to proteinuria,
GLOMERULONEFRITE$A$IgA$MESANGIALI$(MALATTIA$DI$BERGER)$
and Gd-IgA1-containing immune complexes 45,46. can involve apoptosis, necrosis, detachment from the
However, an alternative mechanism for the formation of$ glomerular basement membrane and defective auto-
IgA1-containing complexes
La!glomerulonefrite$ has been proposed: adi$
IgA$ mesangiale!(malattia$ soluble phagy. Deposition of IgA, IgG and complement 3 in
Berger)!è!una!patologia!infiammatoria!del!glomerulo!ca1
form of the Fcα receptor (sCD89) generates circulatory the glomerular capillaryparamesangiale,!al!di!sotto!
ratterizzata!da!deposito$ di$ IgA!(e!C3)!prevalentemente!nel!mesangio,!in!sede$ walls and/or the presence of
complexes with Gd-IgA1 (REF. 47). Studies using an ani- cytokines or reactive oxygen species produced by resi-
della!MB!(nel!punto!in!cui!la!MB!dei!capillari!si!riflette!per!coprire!il!mensangio).!
mal model suggested that activation of mesangial cells dent glomerular cells can also induce podocyte injury.
Finora!abbiamo!visto!nel!glomerulo!depositi!di!IgG!che!si!trovano!all’interno!di!immunocomplessi,!e!di!IgM!
by complexes containing Gd-IgA1 requires sCD89 and It seems that patterns of podocyte abnormalities differ
transglutaminase 2 for disease development48. However, depending on disease activity in IgAN, with increased
che!non!formano!immunocomplessi!(nella!glomerulosclerosi!focale!e!segmentaria).!
patients with IgAN and a stable clinical course have been levels of urinary podocalyxin evident in the acute phase
shown to have high levels of sCD89, which contrasts with and loss of podocytes in the chronic phase54. In an experi-
EPIDEMIOLOGIA,$CLINICA,$FISIOPATOLOGIA$
the low levels evident in patients with progressive dis- mental model of glomerulonephritis, abundant den-
ease49. This finding suggests that
• La!GN!IgA!mesangiale!è!una$ the binding
delle$ forme$ of sCD89
più$ drindi$
frequenti$ was detected in the nuclei of injured podocytes54.
GN:!rappresenta!in!alcune!aree!del!mondo,!
to polymeric Gd-IgA1 could be protective. A recent In another report, Kodama et al.55 noted that increased
come!il!Sud1Est!Asiatico,!il!50%$delle$GN!(ad!Ancona!il!30140%!dei!casi);!invece!in!alcune!regioni,!come!
study revealed that disease recurrence after kidney trans- numbers of dendrin-positive nuclei per glomer ulus
in!Africa,!è!estremamente!rara!(meno!dell’1%):!questo!dipende!dalle!condizioni!socio1economiche,!ov1
plantation is associated with increased serum levels of correlated with acute extracapillary changes and disease
vero!dal!sistema!sanitario!poco!funzionante!che!non!favorisce!la!diagnosi!di!alcune!patologie!e!condi1
Gd-IgA1, Gd-IgA1–IgG complexes and Gd-IgA1–sCD89 progression in IgAN. The number of dendrin-positive
complexes50. Further studies are needed to clarify all of nuclei in renal biopsy specimens could, therefore, be use-
zioni!cliniche!(es.!ematuria).!
the processes induced by immune complexes containing ful for evaluating disease activity of IgAN. Podocytes that
• Nel!mondo$Occidentale!(Europa!e!Nord!America)!il!rapporto$M:F!è!di!2,5:1;!in!Asia!di!1:1.!
Gd-IgA1 in the pathogenesis of IgAN and to identify those express the apoptosis marker annexin V are also detected
• L’età$ di$driving
that are presentazione$ è!in!media!di!30L40$
disease development anni,!ma!può!essere!presente!a!qualsiasi$
and progression. in urine. Translocation of dendrin toetà,!dall’infanzia!
podocyte nuclei
fino!ai!90!anni12.!

United Czech China (54.3)

Kingdom (33.9) Republic
(34.1)
Korea (28.3)

France (30.2) Italy (35.2)

United
States (27.3) Japan (31.0)
Morocco (12.0)

Singapore (43.2)

Brazil (20.1)
Australia (34.1)

Figure 2 | Global distribution of patients with IgA nephropathy in some key regions of the
Nature world.| Disease
Reviews Prevalence is
Primers
shown as percentage of biopsy-proven primary glomerulonephritis.
!
• La!clinica!è!caratteristica:!il!paziente!riferisce!una!episodio$di$macroematuria$1L2$giorni$dopo$una$faL
E REVIEWS | DISEASEringite,!che!poi!tende!a!scomparire!e!resta!la!microematuria,!che!può!essere!anche!prolungata.!A!volte!
PRIMERS VOLUME 2 | 2016 | 5
si!manifesta!solo!la!microematuria.!
© 2016 Macmillan Publishers Limited. All rights reserved
C’è!una!malattia$ verosimilmente$ virale!che!colpisce!le!vie$ aeree,!dove!sono!presenti!plasmacellule!e!
IgA$già$pronte!a!reagire!contro!le!componenti!virali:!si!formano!subito!immunocomplessi!che!si!porta1
no!in!circolo!a!causa!del!danno!alle!mucose!e!si!depositano!in!varie!sedi,!compreso!il!mesangio,!che!ha!
una!funzione$macrofagica,!quindi!di!eliminazione!di!sostanze!tossiche!per!l’organismo.!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
12
!In!genere!in!un!paziente!anziano!in!cui!è!presente!microematuria,!non!associata!a!proteinuria,!non!andiamo!ad!in1
dagare!troppo!perché,!anche!dovessimo!trovargli!una!glomerulonefrite,!il!trattamento!non!gli!andrebbe!a!migliorare!
l’aspettativa!di!vita,!ma!forse!invece!ne!inficerebbe!la!qualità.!
 PRIMER

Upstream factors by mesangial-d

and inducing ap
Qui! gli! immunocomplessi,! tramite! la! via$ alL of tubular angio
ternativa,! attivano! il! complemento! (le! IgG! Hit 1 Hit 2
upregulates the
Interaction of
lo! attivano! tramite! la! via! classica),! che! for1 Increased
levels of
Production of
anti-Gd-IgA1 the protein kin
Gd-IgA1 autoantibodies kinase pathways
ma!dei!fori!sulla!MB!glomerulare,!attraverso! the tubulointers
cui! fuoriescono! le! emazie:! si! ha! cosi! Furthermore
an in vitro study
l’ematuria$ (quando! è! macro1! si! osservano! Hit 3 pro-inflammato
Formation of circulating nephritogenic in podocyte pr
anche!cilindri!eritrocitari!nel!sedimento).!La! Gd-IgA1 immune complexes podocin) has be
microematuria$ prolungata!si!spiega!perché! patients with IgA
Hit 4 markers is med
ci! può! essere! una! produzione$ continua$ di$ ■ Mesangial deposition and glomerular injury TNF and TGFβ
■ Cellular proliferation by the finding th
IgA$ che! si! depositano! e! perpetuano! il! dan1 ■ Overproduction of and podocin co
extracellular matrix,
no.! cytokines the increase in
and chemokines reduction in cre
Se! gli! immunocomplessi! si! depositano! an1 Similarly, m
cytokines, inclu
che! a! livello! sottoendoteliale! (v.! dopo),! ci! thelial cells after
può! essere! una! alterazione! dello! spazio! di! Mesangial cell Protein
mediators ampl
even more inflam
filtrazione,! una! modificazione! della! compo1 T cell
IgA production of
sizione! della! MB! e! quindi! proteinuria;! ma! Macrophage epithelial cells p
Gd-IgA1
Monocyte sion of inflamm
questa! manifestazione! non! è! un! elemento! Podocyte IgG TGFβ, soluble
angiotensin II —
caratteristico!della!patologia.!! Figure 3 | Pathogenetic model of IgA nephropathy. Upstream factors (such as of activation, le
Nature Reviews | Disease Primers cellular matrix
Raramente! evolve! verso! l’insufficienza$ reL defective mucosal immune responses and antigen processing) directly influence one or
more of the pathogenetic pathways. Specifically, the level of IgA1 bearing galactose- renal failure.
nale,! se! non! quando! si! manifesta! solo! con! deficient O-glycans (Gd-IgA1) is increased in the circulation of patients with IgA Angiotensin
nephropathy (hit 1). These IgA1 glycoforms are recognized as autoantigens by antiglycan glomerular ha
microematuria!e!non!viene!diagnosticata:!in! autoantibodies (anti-Gd-IgA1 autoantibodies; hit 2), resulting in the formation of immunological
nephritogenic immune complexes (hit 3), some of which deposit in the kidney and expression has b
questo! caso! la! noxa! patogena! ha! tempo! di! activate mesangial cells (hit 4). Mesangial cells start to proliferate and overproduce
to Gd-IgA1-co
components of extracellular matrix, cytokines and chemokines. Some of these cytokines
agire!per!anni.! can then cause podocyte injury and induce proteinuria. These pathogenetic steps are
from patients w
local downregul
Ci! può! essere! immunofluorescenza! positiva! probably affected by various environmental and genetic factors. feedback owing
per!le!IgA!anche!nei!sinusoidi!epatici:!quindi!gli!immunocomplessi!possono!depositarsi!anche!a!livello! angiotensin syste
could enhance podocyte apoptosis in acute glomerular tensin II activity
epatico! o! a! livello! vascolare;! ma! il! danno! dipende! dall’attivazione! o!and
injury meno!
lead todel! complemento,!
podocytopenia in IgAN55. che! in! are lost graduall
cells to Gd-IgA1
questi!ultimi!distretti!non!si!attiva.! Mesangial–podocytic–tubular crosstalk Accordingly, pro
• In vitro experiments have revealed that mesangial cell-
Però!a!questa!presentazione!clinica!con!ematuria!(e!proteinuria)!possono!corrispondere!diversi$quadri$ mesangial cells
derived humoral factors (predominantly tumour necrosis ure to suppress
morfologici!(diagnosi!differenziale):! factor (TNF), transforming growth factor-β (TGFβ) and of defective AGT
angiotensin II) alter the glomerular permeability in the mesangial–podo
o GN$a$IgA$mesangiale!(45%),! event of proteinuria and tubulointerstitial injury in IgAN. to the progressio
o GN$membranosa,$ Before reaching the tubulointerstitium, these humoral
factors activate podocytes either by glomerular filtration Genetic data
o GN$extracapillare,$ or by transportation via the post-glomerular capillaries56. Genetic factors
TNF released from mesangial cells further enhances ural history of I
o malattia$delle$membrane$basali$sottili$e$sindrome$di$Alport:!in!entrambe!abbiamo!un!disturbo!del!
podocytic synthesis of TNF in an autocrine manner 56. the discovery of
metabolismo!delle!MB!che!porta!a!una!riduzione!del!loro!spessore!(la#diagnosi#differenziale#si#fa#
Alongside this, the expression of TNF receptor 1 (TNFR1; loci and genes
also known as TNFRSF1A) and TNFR2 (also known studies and GW
sapendo(che(l’Alport(è(associata!a!ipoacusia!mentre!la!malattia!a!membrane!sottili!no).!In!questi!
as TNFRSF1B) in podocytes is upregulated in patients have been ident
with IgAN. One in vitro study suggested two functional North America a
casi!l’immunofluorescenza!risulta!negativa!e!riveste!un!ruolo!essenziale!la!microscopia!elettronica,!
roles for TNFR1 in podocytes following stimulation approaches usin
che!deve!misurare!lo!spessore!delle!membrane!basali,!
o forme$ proliferative$ croniche:! la! GN! endotelio1mesangiale,!
6 | 2016 | VOLUME 2 quando! tende! a! guarire,! ha! una! fase!
terminale! molto! lunga! in! cui! abbiamo:! modesta! proliferazione! mesangiale,! continuo!
© 2016 deposito!
Macmillan Publishers Limited. Alldi!
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complessi!immuni!prevalentemente!a!livello!mesangiale,!ematuria!e!proteinuria.!
E’!compito!dell’anatomopatologo!individuare!la!malattia!e!l’entità!del!danno.!
!
ESAME$MICROSCOPICO:$MORFOLOGIA$
• Alla! microscopia$ ottica! si! osserva! un! aumento$ dell’area$ mesangiale$ PASLpositivo,! con! aumento$ dei$
nuclei!mesangiali,!perché!c’è!attività!macrofagica;!aumenta!la!matrice!mesangiale!non!perché!ci!sia!de1
posito!di!collagene!di!tipo!IV!ovvero!di!matrice,!ma!a!causa!dei!depositi$di$Ig!(anch’essi!PAS1positivi):!in1
 fatti! al! Picro1Mallory! questa! area! non! si! colora! in! blu! (come! il! connettivo! e! il! collagene)! ma! in! rosso!
(come!le!sostanze!del!sangue).!L’impregnazione!argentica!mette!in!evidenza!i!pori!nella!MB.!
• In!questa!patologia!l’immunofluorescenza!met1
te!in!evidenza!depositi$di$IgA$e$C3!(che!media!il!
danno:! infatti! l’IgA! da! sola! non! è! sufficiente! a!
essere! causa! di! danno);! il! solo! deposito! di! IgA!
potrebbe!essere!il!risultato!della!funzione!fisio1
logica!di!fagocitosi!del!mesangio).!
C’è!un!pattern!granulare!e!un!aspetto!caratteri1
stico! “a! rami! d’albero”,! indicativo! di! grossolani!
depositi!nel!mesangio!e!di!una!minoranza!di!essi!
a!livello!della!membrana!basale.!
Nella! GN! IgA! mesangiale,! oltre! alle! IgA! e! al! C3,!
possono! essere! anche! presenti,! ma! in! propor1
zione!variabile!e!inferiore:!
o IgG!(50%),!
o IgM!(70%),!
o catene$kappa$e$lambda!(100%,!sono!le!ca1
tene!leggere!delle!immunoglobuline),!
o C1q!(10%),!
o fibrinogeno13.!
È"importante"che"la"colorazione"delle"IgA"sia"inL
tensa!perché!il!LES!può!avere!tutte!e!tre!le!im1
munoglobuline!senza!la!prevalenza!delle!IgA.!Per!evidenziare!il!deposito!di!IgA,!oltre!all’IF,!si!può!usare!
anche!la!immunoperossidasi!(anche!su!tessuti!fissati!in!formalina),!che!si!usa!per!l’immunistochimica:!in!
questo!caso!i!depositi!sono!colorati!di!marrone,!ma!i!risultati!sono!peggiori!perché!ne!vengono!eviden1
ziati!di!meno!(diminuisce!la!reattività!del!tessuto).!
La!positività$alle$IgA!può!essere!reperta!anche!a!livello$tubulare:!le!IgA!passano!nel!tubulo!attraverso!i!
foro!realizzati!dal!complemento!oppure!si!possono!spiegare!nel!contesto!della!proteinuria,!e!possono!
partecipare!alla!formazione!dei!cilindri14.!
• Alla!microscopia$elettronica!osserviamo!depositi$elettrondensi$paramesangiali!tra!la!MB!e!il!mesangio!
stesso.!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
13!Tipicamente!presente!nelle!fasi!di!macroematuria!quando!abbiamo!anche!le!aree!di!necrosi!(la!sua$presenza$deriva$
dal$fatto$che$fra$le$funzioni$di$C3$c’è$anche$quella$di$stimolare$la$coagulazione).!
14
!Quando!si!formano!troppi!cilindri,!eritrocitari!o!proteici!con!IgA,!si!può!avere!danno!tubulare!e!riduzione!del!flusso!
dovuto!proprio!all’ostruzione.!Da!ciò!risulta!poi!l’idronefrosi,!cioè!un!accumulo!di!urine!che!può!portare!a!dilatazione!
dei! tubuli! e! ad! una! loro! regressione.! L’ostruzione! può! avvenire! a! livello! del! giunto! pielo1ureterale! (il! punto! in! cui!
l’uretere!inizia!dalla!pelvi),!oppure!a!livello!tubulare!(si!parla!di!idronefrosi$intrarenale).!Nei!bambini!l’ostruzione!può!
essere!dovuta!a!una!fibrosi.!!
L’idronefrosi!intrarenale!è!tipica!pazienti!con!la!gotta!ed!è!causata!del!deposito!di!cristalli!di!acido!urico!a!livello!dei!
tratti!distali!dei!Dotti!di!Bellini!(le!parti!terminali!dei!tubuli!che!sboccano!nelle!papille).!Non!si!vedono!nella!biopsia,!
perché!con!la!procedura!non!si!arriva!fino!a!quel!punto,!ma!nei!pezzi!chirurgici!(ma!anche!in!questi!casi!non!è!facile!
trovarli! perché! la! formalina,! che! ha! una! componente! acquosa! importante,! li! scioglie;! quindi! questi! pezzi! chirurgici!
vanno!conservati!nell’alcool,!che!non!scioglie!i!cristalli).!
Un’altra! causa! di! idronefrosi! intrarenale! (intratubulare)! può! essere! la! displasia! plasmacellulare! o! plasmacitoma,! in!
questo!caso!abbiamo!la!proteinuria$di$BenceLJones.!Queste!proteine!poi!precipitano!nei!tubuli!e!li!ostruiscono,!i!cilin1
dri!che!formano!assumono!una!forma!caratteristica!poiché!vengono!circondati!da!una!reazione!istiocitaria.
Quadri$morfologici!
In!base!alla!sede!del!deposito!possiamo!avere!diver1
si!quadri!morfologici:!
• assenza$ di$ lesioni$ morfologiche! (come! la!
nefropatia! diabetica! in! fase! iniziale):! il! glo1
merulo!sembra!normale,!le!MB!non!sono!al1
terate,! ma! c’è! sintomatologia,! perché! i! de1
positi! mesangiali! non! sono! ancora! grandi! e!
non!c’è!ipernucleosi!mesangiale,!
• quadro$ proliferativoLmesangiale,! con! au1
mento!della!matrice!e!dei!nuclei!mesangiali;!
è!simile!al!quadro!finale!della!GN!endotelio1
mesangiale,!
• quadro$proliferativo$mesangiale$e$capillare!
(focale,!40%!dei!casi,!o!diffuso,!30%!dei!casi;!
a! seconda! che! sia! coinvolto! o! meno! l’80%!
dei! lumi! capillari):! sono! coinvolti! oltre! al!
mesangio! anche! i! capillari! glomerulari! (co1
me!nella!GN!endotelio1mesangiale),!
• quadro$extracapillare,!
• quadro$cronico.!!
Quindi!nella!IgA!mesangiale!possiamo!avere!tutti!i!quadri!morfologici!che!abbiamo!visto!nelle!forme!primi1
tive,!ad!eccezione!della!forma!membranosa,!perché!le!IgA!sono!piuttosto!grandi!e!non!riescono!a!superare!
la!membrana!basale.!
!
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!
Al!giorno!d’oggi,!la!GN!a!IgA!mesangiali!si!chiama!più!propriamente!“GN$a$IgA$mesangiali$prevalenti”!(cioè!
prevalente!nel!mesangio),!per!evidenziare!il!fatto!che!ci!possono!essere!accumuli!anche!altrove;!infatti!nel!
20L50%$ dei$ casi!si!osserva!il!deposito!non!solo!nel!mesangio!ma!anche!nella!MB$ sottoLendoteliale!come!
avviene!nella!GN$endotelioLmesangiale!(la!differenza!è!che!qui!ci!sono!IgA!connesse!con!un!virus!e!non!le!
IgG! connesse! con! lo! streptococco).! In! questo! caso! (deposito! anche! a! livello! della! MB! anche! sotto1
endoteliale),!c’è:!
• maggiore$proteinuria!alla!presentazione,!
• maggiore$attività$istologica$e$cronicità:!cambiano!le!frequenze!di!presentazione!dei!quadri!morfo1
logici,!cioè!aumenta!la!probabilità!che!si!formino!semilune!(45%),!perché!il!complemento!attivatosi!
a!livello!endoteliale!determina!fori!a!livello!della!MB!e!passaggio!nella!capsula!di!Bowman!di!fibrina.!
Quindi!aumenta!la!probabilità!di!proliferazione!dell’epitelio!capsulato!(maggiore!attività!istologica)!
e!di!involuzione!fibrotica!delle!semilune!(maggiore!cronicità),!
• un!quadro!clinico!che!tende!a!essere!prognosticamente$meno$favorevole!rispetto!a!quello!classico.!
!
Diagnosi$e$stadiazione$
Bisogna!informare!il!clinico!il!maniera!preciso!sull’entità$dell’alterazione:!perché!se!è!modesta!è!sufficiente!
trattare!la!patologia$ delle$ vie$ aeree$ superiori,!se!grave!bisogna!trattare!anche!la!patologia$ glomerulare;!
pertanto!bisogna!identificare!e!quantificare!le!lesioni!elementari,!in!particolare:!
• l’ipercellularità$mesangiale:!presente!se!ci!sono!più!di!3!nuclei!a!livello!mesangiale!(valutati!con!il!
PAS),!
• l’ipercellularità$endocapillare:!normalmente!i!lumi!capillari!sono!vuoti,!ma!quando!c’è!un!deposito!
sotto1endoteliale,!sono!richiamate!cellule!infiammatorie!(come!nella!GN!endotelio1mesangiale):!si!
osservano!neutrofili,!macrofagi!e!cellule!endoteliali!che!proliferano!o!aumentano!in!dimensioni!in!
risposta!al!danno!(si!attivano!per!eliminare!la!fibrina).!
L’ipercellularità!endocapillare!è!associata!a!una!diminuzione!del!lume,!quindi!della!funzione!di!fil1
trazione! (che! progredisce! verso! l’insufficienza! renale! e! la! ritenzione! idrosalina),! e! a! una! prognosi!
meno!favorevole,!
• la$sclerosi$segmentaria,!ovvero!la!solidificazione!di!un’ansa!del!glomerulo,!determinata!da!aumen1
to!della!matrice!extracellulare!e!deposizione!di!sostanze!ialine!e!istiociti,!che!si!associa!a!oblitera1
zione!del!lume!capillare,!
• l’adesione,! ovvero! il! legame! tra! un’ansa! solidificata! e! la! capsula! di! Bowman! (aderenza! capsulo1
capillare).!L’aderenza!si!forma!per!produzione!di!collagene,!quindi!di!deposizione!di!tessuto!cicatri1
ziale!in!un!segmento!necrotico!delle!anse!(la!necrosi!era!stata!causata!dall’attivazione!del!comple1
mento15):!tale!segmento!necrotico!entra!in!contatto!con!l’epitelio!capsulare,!che!diventa!fibroso!e!
si!forma!la!cicatrice.!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
15
!L’attività!del!complemento!dà!la!necrosi!o!diretta!o!indiretta!(mediata!dalle!cellule!che!ha!richiamato),!quali!sono!i!
vari!tipi!di!necrosi:!
• litica,!
• coagulativa:!non!c’è!più!apporto!di!sangue!e!il!tessuto!diventa!come!mummificato,!non!c’è!!fibrina!(es.:!infar1
to!del!miocardio),!
• colliquativa:!è!la!fase!successiva!alla!necrosi!coagulativa,!vengono!rilasciati!enzimi!litici!per!!rimuovere!il!tes1
suto!necrotico!che!deve!essere!sostituito!da!tessuto!fibroso,!ci!sono!quindi!!neutrofili!e!detriti!cellulari,!ci!può!
essere!un!po’!di!fibrina!ma!non!come!in!una!necrosi!fibrinoide,!
• fibrinoide:!tipica!delle!reazioni!immunitarie!(vasculiti),!abbiamo!necrosi!del!tessuto!e!attivazione!della!coagu1
lazione,!abbiamo!tanta!fibrina,!tanto!fibrinogeno!e!detriti!cellulari.!Non!è!!una!necrosi!stabile!nel!tempo!per1
ché!deve!essere!sostituita!da!una!cicatrice,!
• emorragica:!tipica!degli!infarti!intestinali,!
Le!ultime!due!lesioni!sono!il!risultato!di!una!necrosi$locale!e!di!una!organizzazione.!
Sulla!base!di!queste!lesioni!è!stato!elaborato!lo!score$semiquantitativo$MEST,!che!si!calcola!osservando:!
• l’ipercellularità$ mesangiale,!se!interessa!più!o!meno!il!50%!dei!glomeruli!(ne!osserviamo!5110):!si!
attribuisce!M0!se!interessa!meno!del!50%!dei!glomeruli,!M1!se!interessa!più!del!50%!dei!glomeruli,!
• l’ipercellularità$endocapillare:!si!attribuisce!E0!se!è!assente,!E1!se!presente,!
• la!sclerosi$segmentale$e$adesione:!si!attribuisce!S0!se!è!assente,!S1!se!presente,!
• l’atrofia$tubulare$e$fibrosi$interstiziale:$sono!segni!indiretti,!sempre!associati!tra!di!loro,!indicativi!
della! distruzione! e! sclero1ialinosi! del! glomerulo! (infatti! la! scleroi1ialinosi! del! glomerulo! determina!
l’atrofia!del!tubulo;!il!paziente!non!ha!un!anefrite!interstiziale!determinata!dalla!patologia!di!base);!
J. Clin. Med. 2018, 7, 225 3 of 16

in! base! all’estensione! di! queste! lesioni! nella! biopsia! attribuiamo! T0! (<25%),! T1! (26150%)! o! T2!
(>50%).! Table 1. Modified Oxford classification and MEST score system (adapted from Roberts, I. S. et al. [10]).
Histological Finding Score
M0: Presence of mesangial hypercellularity in <50% glomeruli
Mesangial hypercellularity
M1: Presence of mesangial hypercellularity in >50% glomeruli
E0: No endocapillary hypercellularity
Endocapillary hypercellularity
E1: Presence of any endocapillary hypercellularity
S0: No segmental glomerulosclerosis
Segmental glomerulosclerosis
S1: Presence of any segmental glomerulosclerosis
T0: 0–25% tubular atrophy/interstitial fibrosis in cortical area
Tubular atrophy and interstitial
T1: 26–50% tubular atrophy/interstitial fibrosis in cortical area
fibrosis
T2: >50% tubular atrophy/interstitial fibrosis in cortical area
C0: no cellular or fibrocellular crescents
Cellular or fibrocellular crescents C1: Presence of cellular/fibrocellular crescents in <25% glomeruli
C2: Presence of cellular/fibrocellular crescents in >25% glomeruli
M: mesangial hypercellularity; E: endocapillary hypercellularity; S: segmental glomerulosclerosis; T: tubular atrophy
and interstitial fibrosis; C: crescent formation.
!
Questo!scora!ha!un!significato!prognostico,!ovvero!correla!la!riduzione$della$funzione$renale:!soprattutto!la!
3. Pathogenesis of IgAN
proliferazione$ mesangiale! e! l’atrofia$ tubulare$ con! fibrosi! interstiziale! correlano! con! questa! riduzione! (è!
Currently, IgAN is considered an autoimmune disease, with a multi-hit hypothesis proposed to
quanto!emerge!dall’analisi!multivariata).!
explain its immunopathogenesis [15]. The production of galactose-deficient IgA1 (Gd-IgA1) is the
first hit during the development of IgAN, and it plays an important role in the formation of immune
I!pazienti!con!patologia!attiva!sono!trattati!con!terapia$immunosoppressiva:!essa!determina!riduzione!della!
complexes. The second hit represents the production of IgG autoantibodies, which target the O-glycans
proliferazione! mesangiale,! delle! semilune! epiteliali! e! della! sclerosi! segmentale! in! maniera! clinicamente! e!
in the hinge region, leading to the formation of immune complexes. These complexes induce local
statisticamente!significativa.!
inflammatory responses and they are deposited in kidneys, leading to the activation and mesangial
cell damage. In Figure 1, the steps of the multi-hit IgAN development are presented. The three major
In!sintesi,!nel!referto!bisogna:!
antibodies, Gd-IgA1, antiglycan autoantibody (anti-Gd-IgA1 autoantibody), and C3 are involved in
• descrivere!quello!che!vediamo!in!microscopia!ottica,!immunoistochimica,!microscopia!elettronica;!!
the IgAN pathogenesis.
• aggiungere!lo!score$MEST,!
• dare!informazioni$aggiuntive!per!la!scelta!terapeutica:!
o numero!di!glomeruli!totali!nella!biopsia,!
o numero!di!glomeruli!scleroialini!(in!%),!
o presenza!di!semilune!epiteliali!o!fibrose!(quelle!epiteliali!sono!da!trattare!subitoprima!che!va1
dano!incontro!a!trasformazione!fibrosa),!
o presenza!di!necrosi!(in!%),!
o presenza!di!proliferazione!endocapillare!(in!%).!
Così!si!riesce!a!fornire!un’informazione!precisa!sulla!diagnosi,!attività!della!malattia!(la!malattia!si!dice!atti1
va!quando!ci!sono!aree!di!necrosi!e!di!proliferazione!endoteliale!e!capsulare)!ed!evolutività!verso!la!insuffi1
cienza!renale,!da!cui!dipende!la!terapia$immunosoppressiva.!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
• caseosa:!si!chiama!così!perché!è!ricca!di!grassi!(come!il!formaggio)!che!derivano!dalle!membrane!cellulari,!si!
ha!una!reazione!granulomatosa!perché!c’è!qualcosa!che!non!viene!visto!come!proprio!dall’organismo.!Tipica!
della!tubercolosi.!
Figure 1. The multi-“hit” hypothesis explaining the immunopathogenesis of IgAN.
L’aspetto!fibroso!è!indice!di!cronicità!e!predice!una!scarsa!risposta!alla!terapia,!che!invece!serve!a!prevenire!
questo!tipo!di!alterazioni!avanzate!e!irreversibili,!trattabili!solo!con!dialisi!o!trapianto.!Invece!la!presenza!di!
semilune!epiteliali!è!un!fattore!predittivo!positivo!di!risposta!alla!terapia.!
!
Difficoltà$diagnostiche$
1) Non!è!raccomandato!calcolare!il!MEST!e!utilizzare!la!classificazione!morfologica!in!presenza$di$malatL
tie$concomitanti!come!il!diabete!mellito,!la!porpora!di!Schonlein!Henoch,!le!infezioni!da!HCV!e!HIV,!in!
cui!sono!presenti!alterazioni!di!base!dei!glomeruli:!in!questi!casi!non!si!riesce!a!capire!in#che#entità#le#
alterazioni!sono!dovute!a!una!patologia!piuttosto!che!ad!un’altra.!
La!porpora!di!Schonlein!Henoch!fa!parte!delle!GN!a!IgA!mesangiali!secondarie:!se!c’è!solo!interessa1
mento!del!rene!si!parla!della!malattia!di!Berger!(che!per!alcuni!autori!è!una!Schonlein!Henoch!mono1
sintomatica).!
2) Ci!sono!forme$di$GN$endotelioLmesangiali,$quindi!con!ipernucleosi!diffusa!a!livello!mesangiale!e!capil1
lare,$ricche$di$IgA$(oltre!che!di!IgG):!fare!diagnosi!in!queste!situazioni!diventa!complesso;!in!questi!casi!
non!si!fa!diagnosi!diretta!di!GN!IgA!mesangiale!ma!si!scrive!una!diagnosi!morfologica!di!“GN!con!iper1
nucleosi!mesangiale,!capillare!e!depositi!di!IgA”.!
3) Ci!sono!condizioni!in!cui!la!IgA!mesangiale!si!può!associare$ad$altre$GN:!a!lesioni!minime!(con!fusione!
pedicellare! visibile! al! microscopio! elettronico),! pauci1immune! (se! si! ha! positività! sia! alle! IgA! sia! agli!
ANCA).!In!questo!quadro!composito!è!complesso!distinguere!le!due!entità.!
4) A!volte!ci!sono!quadri$ particolari!come!una!necrosi$ importante$ delle$ anse$ capillari,!che!non!è!tipica!
delle!IgA!mesangiali;!in!questi!casi!è!più!probabile!che!ci!siano!altre!malattie!immunitarie!come!il!LES.!
! PRIMER
TERAPIA$(Nature,$2016)$
IgA nephropathy Findings
Uncommon clinical scenario
Treatment
50% crescents 50% crescents

Steroids and Control blood pressure

immunosuppression
ACEIs and ARBs

Blood pressure target:

systolic 125 mm Hg or
diastolic 75 mm Hg

<1 g per day proteinuria 1 g per day proteinuria <1 g per day proteinuria 1 g per day proteinuria
Stable GFR Stable GFR Declining GFR Declining GFR

GFR 50% of normal GFR <50% of normal

*
<5% GFR decline 5–10% GFR decline >10% GFR decline
per year per year per year

Monitor status and revise Short-term steroids and Combined immunosuppression

if changed monitor response for ≥1 year tapering for ≥2 years

Figure 8 | An algorithm of proposed treatment options for IgA nephropathy. Patients are treated for IgA nephropathy
Naturereceive
(IgAN) depending on the severity of disease. Patients with substantial crescentic disease (BOX 1) Reviews | Disease Primers
immunosuppression and steroids to control renal inflammation; those with less-severe crescentic disease must achieve
blood pressure control. If proteinuria develops upon blood pressure control, the level of proteinuria and the decline in
glomerular filtration rate (GFR) determine the course of action. For white patients with >10% GFR decline per year,
cyclophosphamide-based immunosuppression is given; Chinese patients benefit from mycophenolate mofetil-based
immunosuppression. *Monitoring of acid–base balance and blood pressure, and restriction of nephrotoxic drug use.
ACEI, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker. $

high risk of developing ESRD, namely, those with cres-
centic glomerular lesions and rapidly progressive clinical
course99,100. In Chinese patients, crescentic IgAN carries a
poor prognosis. Among 113 such patients from 8 centres
across China, renal survival or progression to ESRD was
glycosyltransferases involved in the glycosylation of IgA1
has been demonstrated to be downregulated in tonsil-
lar B lymphocytes from patients with IgAN leading to
underglycosylation of IgA1 (REF. 101).
Tonsillectomy as a management strategy for IgAN
 in early and intermediate signalling, adhesion and co- given anti-TN
stimulation, gene transcription, and alternative splicing with skin rash
implicating T-cell dysfunction in disease pathogenesis. The incide
B-lymphocyte stimulator (BLys), interleukin 6, well known
interleukin 17, interleukin 18, type I interferons, and after menopa
tumour necrosis factor α (TNFα) are cytokines that are with pregnan
involved in the inflammatory process and tissue injury in 238 308 wom
NEFRITE$LUPICA:$INTERESSAMENTO$RENALE$IN$CORSO$DI$LES$
patients with lupus.16 The growing knowledge of these and 2003,21
$ cytokines provides an opportunity for their clinical contraceptive
applications. and postmen
Il!Lupus$Eritematoso$Sistemico!(LES)!è!una!patologie$sistemica$autoimmune!in!cui!il!sistema!immunitario! with increase
Environmental and hormonal factors
reagisce!contro!alcuni!antigeni!self!producendo!autoLanticorpi!che!attaccano!l’organismo!ed!entrano!a!far! Use of com
Ultraviolet light is the most well described environmental 351 menopau
parte!di!complessi$immuni$(formati!dagli!auto1Ab!e!dagli!Ag!self),!che!a!loro!volta!determinano!danno!nelle!
trigger of systemic lupus erythematosus. Both ultraviolet of increasing
sedi!in!cui!si!depositano.!
E’!più!frequente!nelle!donne!(1:9),!insorge!in!età$giovaL Cardiovascu
Panel 2: Environmental triggering factors in systemic
The recogniti
neLadulta! ed! è! una! patologia! multifattoriale:! occorre! lupus erythematosus
the immune
una! predisposizione! genetica! su! cui! agiscono! fattori! • Sunlight association of
ambientali!che!possono!scatenare!la!malattia.! • Cigarette smoking a predilectio
• Infection lupus erythem
E’!una!patologia!multisistemica,!che!interessa!molteplici! • Vaccine* according to t
organi,!tra!cui:!rene,!cervello,!cuore,!cute,!articolazioni,! • Vitamin D deficiency from 6% to
• Exogenous oestrogen women aged
vasi,!polmone,!sierose.! myocardial in
• Conventional drugs
Quindi,! l’interessamento! degli! organi! e! i! sintomi! sono,! • Biological agents with an a
come!già!detto,!determinati!dall’azione!diretta!degli!au1 • Pesticides population.26 V
• Phthalates substantially
toanticorpi! e! dalla! sede! di! deposizione! dei! complessi! systemic lup
*There are many anecdotal case reports of induction or exacerbation of systemic lupus
immuni,! che! peraltro! sono! straordinariamente$ eteroL erythematosus after immunisation, but overall these instances are rare.
208 patients w
48 died at a m
genei!per!dimensioni,!affinità,!classe,!capacità!di!deter1
minare!danno.!
1880
!

$
$
$
$
$
 NEFRITE$LUPICA$
!
Quando! gli! immunocomplessi! (IC)! si! depositano! a! livello! renale! si! può! avere! la! nefrite$ lupica.! L’incidenza!
della!patologia!renale,!soprattutto!glomerulare,!in!corso!di!LES!è!elevata:!il!danno!renale!c’è!nella!maggior!
parte!dei!pazienti!con!LES,!ma!in!una!parte!di!questi!il!quadro!è!minimo!e!non!si!associa!a!modificazioni!del1
la!funzionalità!renale!(nefrite$lupica$silente);!il!danno!dipende!infatti!dall’attivazione$del$complemento:!in!
questo!caso,!soprattutto!quando!il!danno!progredisce!verso!l’insufficienza!renale,!occorre!la!terapia.!
!
La!patologia!coinvolge:!
• glomeruli,$soprattutto,!
• tubuli$e$interstizio$(se!gli!IC!si!depositano!nella!MB!dei!tubuli,!dove!giungono!attraverso!i!capillari!
peritubulari),!
• vasi.!
La!deposizione!di!IC!nel!glomerulo!può!avvenire!in!diverse$sedi,!a!seconda!delle!loro!dimensioni;!come!ac1
cennato,!c’è!infatti!una!eterogeneità$e$compresenza$di$IC,!che!spiega!i!quadri!multipli!(c’è!come!una!asso1
ciazione!di!differenti!quadri!di!GN!primitiva).!Le!sedi!di!deposito!sono:!
• sottoLendoteliale:!il!quadro!è!simile!all’endotelio1mesangiale!in!fase!acuta!(si!attiva!il!complemento!
e!c’è!danno!locale),!
• mesangiale:!c’è!un!quadro!mesangiale!con!proliferazione!del!mesangio!che!tenta!di!eliminare!gli!IC,!
• sottoLepiteliale!(sottoepicitaria):!il!quadro!è!simile!alla!forma!membranosa.!
Ci!possono!essere!anche!depositi!in!sedi!multipli,!con!una!sede!prevalente:!c’è!quindi!una!malattia!renale!
da!immunocomplessi!più!eterogenea!(inter1!e!intraglomerulo)!e!complessa,!in!cui!il!quadro$morfologico!è!
pleomorfo$e$variabile$nel!tempo.!Con!l’evolvere!della!malattia,!ci!può!essere,!spontaneamente!o!dopo!te1
rapia,!anche!una!trasformazione!del!pattern!e!del!quadro!morfologico,!perché!si!formano!nuovi!complessi!
immuni:!per!esempio!può!esserci!una!fase!iniziale!soprattutto!membranosa!e!una!successiva!diversa.!
Questa!variabilità!spiega!il!decorso$ clinico$ variabile!della!nefrite!lupica:!si!alternano!fasi!di!recrudescenza!
della!malattia!renale!ad!altre!di!guarigione,!in!parte!spontanea!e!in!parte!grazie!alla!terapia.!
Come!accennato,!nella!nefrite$lupica$silente!c’è!deposito!di!immunocomplessi!senza!l’attivazione!del!com1
plemento,! fondamentale! mediatore! del! danno! morfologico:! la! biopsia! renale! in! questo! è! negativa$
all’immunofluorescenza,!perché!c’è!un!deposito$aspecifico!che!non!ha!attivato!il!complemento.!Si!osserva!
un!danno!minimo!da!un!punto!di!vista!morfologico!e!clinico,!quindi&non&c’è&una&sintomatologia&tale&da&di1
ventare!di!interesse!medico1internistico.!
!
BIOPSIA$RENALE$NELLA$NEFRITE$LUPICA$
La!biopsia$renale!nei!pazienti!con!il!LES!è!indicata!a!fini!della:!
• diagnosi:! in! caso! di! ematuria,! proteinuria,! disfunzione! renale,! ipertensione,! ipocomplementemia,!
altre!lesioni!renali;!in!generale!se!c’è!una!sintomatologia!particolare16!per!cui!è!importante!definire!
la!natura!del!danno,!il!tipo!di!alterazione!morfologica,!
• prognosi:!per!valutare!l’attività!di!malattia,!la!cronicità!e!per!prevedere!outcome;!quindi!si!stima!la!
probabilità!di!progressione!verso!l’insufficienza!renale,!
• scelta$della$terapia:!per!impostare!il!trattamento!iniziale!o!cambiare!la!terapia;!quindi!con!la!biop1
sia!si!cercano!lesioni!che!possono!essere!controllate!con!la!terapia.!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
16
!Ad#esempio#se#il#paziente#ha#una#proteinuria#minima#e#una#microematuria#è#verosimile#che#il#danno#sia#modesto#e#
non!richieda!la!biopsia,!ma!se!improvvisamente)la)proteinuria)diventa)nefrosica)e)l’ematuria)diventa)più)importante)
significa(che(c’è(una(modifica(del(danno(morfologico(che(richiede(un(attenzione(particolare.!
I!limiti$della$biopsia$renale!sono:!
• l’inadeguatezza!del!materiale,!!
• la!necessità!di!tessuto!corticale!(occorrono!almeno!10!glomeruli).!
Infatti,!poiché!la!corticale!è!spessa!meno!di!un!centimetro!è!possibile!a!volte!che!non!venga!prelevata!in!
quantità!sufficiente!(c’è!molta!midollare!nella!biopsia),!
!
TECNICHE$DIAGNOSTICHE$E$QUADRI$
Per! la! diagnosi! ci! si! avvale! di! microscopia! ottica,! immunofluorescenza! e! microscopia! elettronica;! bisogna!
avere!in!mente!le!lesioni!da!andare!a!cercare!e!considerare!che!la!soglia!per!distinguere!forme!focali!e!dif1
fuse!è!del!50%.!
• Microscopia$ ottica.!Il!campione!viene!colorato!con!differenti!colorazioni:!EE,!PAS!(per!evidenziare!
la! matrice),! impregnazione! argentica,! tricromica! (che! facilita! l’osservazione! dell’entità! coinvolgi1
mento!dei!glomeruli,!focale!o!diffuso).!
• Fluorescenza.$
o C’è!un!full&house&pattern:!c’è!una!variabilità!di!immunocomplessi,!infatti!ci!sono$Ig$di$diverse$
classi!(IgG,$IgM,$IgA),!presenti!in!diverse!proporzione!nelle!diverse!sedi,!associati!a$C3,$C1q,$fiL
brigeno$ e$ fibrina;!la!compresenza!di!tutte!le!Ig!è!suggestiva!infatti!di!una!malattia!sistemica,!
quindi!a!una!GN!secondaria!come!la!nefrite!lupica.!
La!presenza!di!fibrina!all’IF!è!indicativa!della!presenza$di$aree$di$necrosi,!quindi!di!lesioni!attive!
che!richiedono!una!terapia!particolare.!
o Il!pattern!è!granulare;!a!volte!i!granuli!sono!piccoli!e!può!esserci!un!pattern!pseudolineare.!
o I!granuli,!quindi!i!depositi,!sono!presenti!in!tutte!quelle!sedi!in!cui!c’è!una!membrana!di!filtra1
zione:! li! osserviamo! in! sede! sottoLendoteliale,$ mesangiale,$ sottoLepiteliale,$ nella$ capsula$ di$
Bowman!(dove!arrivano!dal!capillare!peritubulare),!a!livello!della!MB$di$vasi$e$dei$tubuli!(dove!
arrivano!dal!capillare!peritubulare;!anche!qui!possono!attivare!il!complemento!e!determinare!
necrosi!fibrinoide,!assente!nelle!forme!di!GN!primitiva).!Queste!differenti!sedi!di!deposito!con1
fermano!l’eterogeneità!degli!anticorpi!che!si!sono!prodotti.!
o Si! può! confermare! il! sospetto! di! LES! sfidando! il! preparato! (ovvero! il! tessuto! di! un! paziente!
normale!congelato)!con!il!plasma!del!paziente,!che!dovrebbe!contenere!anticorpi!anti1nucleo!
(ANA);!se!poi!si!aggiunge!un!anticorpo!anti1IgG!coniugato!con!la!fluorescina!e!si!guarda!al!mi1
croscopio:!i!nuclei!dovrebbero!apparire!fluorescenti.!
• Microscopia$elettronica.!Oltre!a!mettere!in!evidenza!alcuni!depositi$elettrondensi!omogenei!(neri)!
in!diverse!sedi,!può!mostrare!depositi!con!aspetti$variabili:!
o ci!sono!depositi!elettrondensi!con!un!pattern!che!sembra!in!alcuni!punti!un’impronta$digitale,!
o a!volte!ci!sono!depositi!che!assomigliano!a!inclusioni$ virali,!sono!lesioni$ tubuloLreticolari!del!
citoplasma! delle! cellule.! E’! verosimile! che! questi! pazienti! che! hanno! disturbi! dell’immunità!
possano!sviluppare!in!qualche!modo!anche!sovrapposte!malattie!virali.!
Il!ruolo!della!ME!è!identificare!questi!pattern!di!depositi:!a!volte!la!biopsia!viene!fatta!senza!la!dia1
gnosi!di!LES,!e!poi!mette!in!evidenza!questa!eterogeneità!e!fa!sorgere!l’ipotesi!diagnostica.!
!
CLASSIFICAZIONE$
La!glomerulonefrite$lupica!può!essere!classificata!in!sei$classi,!ovvero!in!sei!quadri!morfologici!che!differi1
scono!per!la!disposizione!dei!depositi!e!l’attività!di!malattia,!quindi!la!prognosi!e!la!terapia.!Infatti:!
• la!I!e!la!II!sono!caratterizzate!dal!deposito!di!immunocomplessi!prevalente!a!livello!mesangiale,!con!
aumento!della!cellularità!del!mesangio!minimo!in!classe!I!e!maggiore!in!classe!II.!Ci!sono!proteinu1
ria!ed!ematuria!modeste,!
 • la!III!e!la!IV!a!livello!subendoteliale,!con!coinvolgimento!di!meno!del!50%!dei!glomeruli!in!classe!III!
(forma!focale)!e!di!più!del!50%!in!classe!IV!(forma!diffusa),!
• la!V!soprattutto!a!livello!sottoepiteliale!(contorno!esterno!della!membrana!basale),!
• la!VI!è!una!forma!avanzata!in!cui!il!paziente!è!arrivato!all’insufficienza!renale.!
Nel!dettaglio!distinguiamo:!
I. nefrite$ lupica$ mesangiale$ minima:!il!glomerulo!sembra!quasi!normale!alla!microscopia!ottica.!Nel!
mesangio! si! osservano! una! minima$ proliferazione$ mesangiale! (al! massimo! ci! sono! 213! cellule)! e!
poca$ matrice$ mesangiale.!I!depositi,!formati!da!diversi!tipi!di!Ig,!sono!localizzati$ unicamente$ nel$
mesangio!ma!sono!pochi.!Le!MB!sono!indenni.!Il!capillare!è!integro.!Ci!sono!ematuria!e!proteinuria!
minima!e!la!prognosi!è!eccellente;!

Figure 1. Lupus nephritis class I. A, Glomerulus with no significant mesangial hypercellularity (periodic acid–Schiff, original magnification !400).
B, Immunofluorescence microscopy showing focal mesangial trace to 1" staining for immunoglobulin G (IgG) (fluorescein isothiocyanate–con-
jugated anti-human IgG, original magnification !500). C, Electron micrograph of glomerular capillary with normal basement membrane and
preserved foot processes showing small, granular mesangial deposits (arrows) (original magnification !12 000). D, Diagram of small, mesangial
deposits with normal glomerular epithelial, endothelial, and mesangial cells.
!
II. forma$ proliferativa$ mesangiale,!simile!alla!GN!endotelio1mesangiale!in!fase!di!guarigione,!in!cui!i!
nostic line with a quantitative assessment reflecting pre- lesions can be accompanied by areas of active tubuloin-
depositi!si!spostano!dal!subendotelio!a!mesangio,!che!prolifera.!Quindi!è!simile!alla!classe!I!ma!ci!
dominantly active, mixture of active and chronic, or most- terstitial inflammation with or without tubular basement
ly chronic parameters. In contrast to IF, EM may be less membrane deposits, or tubular atrophy and interstitial fi-
sono! alterazioni!
sensitive morfologiche!
in class III because of the focalpiù! evidenti:!
distribution c’è! una!
of the brosismaggiore$ espansione$
in the chronic phase. mesangiale,! dovuta!
proliferative lesions (Figure 3, C and D), the variability in Clinical renal presentation of class III is more hetero-
all’aumento!dei!nuclei!(più!di!3!per!area),!della!matrice!e!dei!depositi.!
the extent and severity of disease, and sample size. The geneous, spanning hematuria, proteinuria, a nephritic pic-
actual amount of glomerular deposits also varies within ture (Table 1) with active sediment, and nephrotic syn-
the same biopsy when an available glomerulus is studied drome in a smaller group of patients. This may be accom-
by EM. When only focal segmental sclerosing lesions are panied by mild to moderate renal insufficiency in fewer
present, class III-C is assigned to indicate a previous active than 25% of cases. The prognosis of patients with class III
episode that has progressed to scarring. The glomerular lesions also varies widely, from no change to progression
238 Arch Pathol Lab Med—Vol 133, February 2009 Renal Disease in SLE—Seshan & Jennette
 All’IF!ci!sono!abbondanti!depositi!di!tutte!e!tre!le!classi!di!Ig!e!di!C3,!soprattutto!nel!mesangio.!La!
ricchezza!dei!depositi!in!sede!mesangiale!emerge!soprattutto!alla!microscopia!elettronica;!

Figure 2. Lupus nephritis class II. A, Glomerulus with mild focal mesangial hypercellularity (arrows) (periodic acid–Schiff, original magnification
!400). B, Immunofluorescence microscopy showing 2" granular staining for immunoglobulin G (IgG) restricted to the mesangium (fluorescein
isothiocyanate anti-human IgG, original magnification !500). C, Electron micrograph of a glomerular mesangial area with finely granular, darkly
electron-dense deposits admixed with pale matrix and cells. Normal glomerular basement membrane reflected on the mesangium (arrows) (original
magnification !10 000). D, Diagram of increased mesangial cells and deposits with focal distortion of foot processes.
!
III. forma$focale:!è!interessato!meno$del$50%$dei$glomeruli!(bisogna!osservarne!almeno!10),!in!cui!so1
to class IV and class V, as seen in subsequent renal biop- term lupus nephritis outcome study (#10 years) that dem-
no!presenti!lesioni!segmentarie.!
sies (Table 2), whereas others recover, posting higher 5- onstrated a poor prognosis for diffuse segmental (class
Il!year renal survival rates.3
deposito! è! ancora! presente! nel! mesangio,! che! può! IV-S) LGN compared with diffuse global (class IV-G) LGN
essere!membranous
or combined espanso,! ma! and compare!
diffuse global soprattutto!
LGN (class in!
Class IV: Diffuse LGN
sede$sottoLendoteliale,!dove!determina!danni$alla$MB$in!quando!viene!richiamato!il!complemento!
V " class IV-G). This study and a subsequent study by
42

This class has involvement of 50% or more of all glo- Hill et al43 also raise the possibility that class IV-G and
che!distrugge!il!mesangio!e!i!capillari:!quindi!si!osservano:!
meruli with segmental (S) or global (G) A or C lesions. 36
class IV-S LGN are caused by different pathogenetic mech-
Class IV-G has global lesions in 50% or more of glomeruli, anisms. This subdivision may facilitate further studies re-
oand fori$ e$ fissurazioni!
class IV-S della! inMB:!
has segmental lesions 50% passano!
or more of garding their possible pathogenetic mechanisms, clinical
cific clinical profiles (Table 1), but guide the type of ther- Table 5.andActive and Chronic Glomerular Lesions*
glomeruli. Class IV-S and class IV-G are further catego- relevance, prognostic significance.
apy and emazie!e!c’è!ematuria,!
prognosis. The pathologic features are
rized by the presence of A, A " C, or C lesions (Tables 3highly var- In addition,
Active lesions other glomerular histologic variants of class
iableand
ofrom
The
patient
pathologic
to patient.
necrosi$delle$anse,!
4). Active lesions
criteria
(Figure 4, A through E) have varying
for the various classes of loop
LGNle-
IV include (1) extensive
Endocapillary subendothelial
hypercellularity, deposits
with or without with in-
leukocyte min-
degrees of large subendothelial deposits (‘‘wire imal filtration
or no proliferative component,
and with substantial luminal(2)reduction
diffuse severe mes-
formulated comparsa$di$elementi$infiammatori,$
osions’’), inhyaline
the now widelyendocapillary
thrombi, used ISN/RPS classification
cellular prolifera- angial proliferation with widespread subendothelial de-
Karyorrhexis
are described in Table cell
tion, inflammatory 3 and in an abbreviated
infiltration, form with
fibrinoid necrosis in posits, (3) diffuse,
Fibrinoid necrosis global endocapillary proliferation and
o 36diminuzione$ dei$ lumi$ a! causa! della! pre1
4. This schema
Tabledisruption was basement
of capillary designed membranes,
to accommodate cen-
and cellular inflammatory cell infiltration
Rupture of glomerular basementwith minimal or moderate
membrane
ters around
crescents thethat
world where EM
generally is not
have a standard
mesangial practice
proliferation. Crescents,
deposits, andcellular or fibrocellular
(4) membranoproliferative pattern of glo-
in examining
senza!di!cellule!e!della!necrosi,$
renal biopsies
Chronic glomerular andinclude
lesions wheresegmental
limited resources
and global Subendothelial deposits
merulonephritis, 36
thus identifiable by LM the
demonstrating (wireloops)
heterogeneity
Intraluminal immune aggregates (hyaline
class thrombi)
proliferazione$
mayoglomerulosclerosis
be available to perform dell’epitelio$
routine EM.
and fibrocellular (Figure capsulare!
Although
4, F) andLMfi- of the glomerular patterns in this of lupus nephritis.
and brous
IF yield considerable/reliable
crescents (Table 5). information with rea- All of the
Chronic active glomerular features (Table 5) may mani-
lesions
sonableThe (reattiva!al!contatto!con!la!fibrina),!che!si!
subdivisions
certainty of class
regarding theIV-S and class
specific IV-G
class of were
LGN,in- festGlomerular
fully withsclerosis
any degree of severity.
(segmental, global)Focal or widespread
alongcluded
with in the
the
espande! ISN/RPS
extent of classification
reversibility
nello! spazio! or because of treat-
potentially
di! filtrazione! a long-
fino! a! active interstitial
Fibrous adhesionsinflammation and edema and active tub-
able Arch
lesions, the Fibrous crescents
Pathol Labapplication
Med—Vol 133, of February
EM is crucial
2009 in a propor- Renal Disease in SLE—Seshan & Jennette 239
cases for diagnosis, prognosis, !and
tion of causare!il!collasso!delle!anse. ! manage- microscopy. with permission from the authors. LM indicates light
* Reprinted 36

ment. 28,29,37–40
Similar pathologic criteria should be applied
for Questo!è!il!quadro!attivo,!in!cui!prevale!la!necrosi;!poi!in!cronico!il!tessuto!necrotico!viene!sostitui1
repeat biopsies to retain the uniformity of reporting
andto!da!tessuto$connettivo$cicatriziale,!che!si!organizza!e!solidifica!in!maniera!irreversibile:!si!forma1
comparison.
terial vessels are generally preserved. Clinically, nearly
Class I: Minimal Mesangial LGN
no!aree$di$sclerosi$segmentaria!e!aderenze!con!la!capsula,!si!eliminano!anse!funzionali!e!progredi1
60% of patients with class II lesions present with asymp-
All 3 previous versions of the classification of lupus ne- tomatic proteinuria (subnephrotic range), asymptomatic
sce!l’insufficienza!renale.!
phritis (1974, 1982, and 1995) included specimens with hematuria, or both with normal renal function (Table 1).
normal glomeruli by LM, EM, and IF in class I lupus ne- Nephrotic-range proteinuria is not common in this class.
Alla!microscopia$ottica!il!tessuto!cicatriziale!presenta!aree!più!chiare,!in!cui!c’è!il!collagene!di!tipo!I!
phritis. The ISN/RPS schema has omitted normal glo- This may be indicative of minimal-change disease (lipoid
(che!deriva!dalle!cellule!capsulari!proliferate),!e!aree!più!scure,!in!cui!c’è!il!collagene!di!tipo!IV!(che!
meruli by LM, EM, and IF from class I. The ISN/RPS class nephrosis). Although these glomerular lesions remain sta-
I includes specimens with glomeruli that appear normal ble in most cases with close clinical monitoring of the sys-
by LM but have mesangial immune complex deposits by temic disease and supportive therapy, a significant num-
IF.36 The capillary walls are generally of normal thickness ber may progress to class III or class IV LGN.
by periodic acid–Schiff and silver staining with widely
patent lumina (Figure 1). Tubuloreticular inclusions are Class III: Focal LGN
observed frequently by EM in endothelial cells in class I The definition of this category is proliferative glomeru-
 deriva!dalla!MB);!alla!microscopia$ elettronica!emergono!depositi!elettrondensi!nel!mesangio!e!in!
sede!sottoendoteliale.!
Al!clinico!interessa!sapere!se!c’è!una!lesione$ attiva,!che!va!subito!trattata!per!evitare!che!diventi!
tardiva!(sclerotica!e!quindi!intrattabile),!e!quindi!che!il!paziente!evolva!verso!l’insufficienza!renale;!

Figure 3. A, Lupus nephritis class III–active. Segmental glomerular endocapillary proliferation and infiltration of inflammatory cells, covered by
a small cellular crescent (!50% of glomeruli) with mild mesangial hypercellularity (periodic acid–Schiff, original magnification "600). B, Class
III–chronic. Segmental sclerosing lesions with capsular adhesions, mild mesangial changes, and a small fibrous crescent in one (arrow) (periodic
acid–Schiff, original magnification "400). C, Class III–active. Electron micrograph of a glomerular lobule showing endothelial swelling and an
influx of polymorphonuclear leukocytes and focal subendothelial electron-dense deposits (original magnification "6000). D, Diagram of focal
subendothelial deposits, mesangial deposits, and hypercellularity.
!
IV. forma$diffusa$(segmentale$o$globale):!c’è!interessamento!di!più!del!50%!dei!glomeruli!(forma!dif1
fusa),! con!
ulitis may coinvolgimento!
accompany the active di! alcune! disease.
glomerular (segmentale)!
Vas- o! di! such
type), tutte!
as (globale)! le! anse:! si! parla!structures
(1) crystalline/fingerprint-like rispettivaL
in
cular lesions that are most frequently encountered range 5% to 10% of cases, usually with a thickness of 10 to 15
mente$di$forma$diffusa$segmentale!(IV1S)!e!di!forma$diffusa$globale!(IV1G).!
from vascular immune deposits by IF but not LM to lupus nm of the thin curvilinear bands and having cross-stria-
vasculopathy with massive noninflammatory small arte- tions with a periodicity (Figure 7, A)37; and (2) cryoglob-
Il!pattern!di!danno!è!lo!stesso!della!classe!III!ma!è!più!diffuso!perché!i!depositi$sottoendoteliali!so1
rial and arteriolar intimal deposits, thrombotic microan- ulins composed of larger hollow tubular-type deposits
giopathy or, on rare occasions, necrotizing arteritis. measuring 50 to 100 nm in thickness and occasional Con-
no!molto$più!abbondanti$e$diffusi!e!c’è!un!maggior!danno!da!attivazione!del!complemento:!si!os1
Generally, a full house IF pattern is found in class IV go red–negative fibrillary deposits, occurring at random
servano!necrosi,!ipernucleosi!simile!alla!GN!
lesions, with occasional cases that are pauci-immune, usu- or in parallel bundles, composed of polyclonal immuno-
ally class IV-S (Figure 5). Most deposits are located in the globulins (Figure 7, B).44 These fingerprint forms, which
endotelio1mesangiale!
subendothelial and mesangial in! areas,
fase! finale,! e! le! al1
with scattered or var- may not always be associated with cryoglobulinemia,38,40,44
iable numbers of deposits under
tre!lesioni!viste!in!classe!III.! the epithelium as seen are more frequently observed in deposits around the glo-
by EM (Figure 6, A and B). When subepithelial deposits merular basement membranes than in mesangial areas
Anche!in!questa!classe!possono!esserci!alteL
exceed 50% of the capillary walls, the class V category and are also found along tubular and peritubular capillary
should be reported in combination with class IV. In this basement membranes and arteriolar walls. Such organized
razioni$acute$(attive)$e$croniche$(consolidaL
situation, EM is a useful tool to make this distinction bet- deposits are rarely seen in renal lesions long before the
ter than IF alone. Frequently, granular deposits along tu- actual onset of SLE.45 Patients with hepatitis C–associated
te),!talvolta!anche!compresenti!nella!stessa!
bular basement membranes are associated with this active cryoglobulinemic glomerulonephritis46 and monoclonal
biopsia,!a!evidenziare!il!fatto!che!la!deposi1
lesion. immunoglobulin diseases secondary to lymphoprolifera-
In class IV as well as in other classes of LGN, a variety tive or plasma cell myeloma disorders47 may have similar
zione! di! IC! può!features
of ultrastructural continuare!
may be ed! evolvere!
observed, du1 fo- organized tubular or fibrillary substructure of the glo-
including
cal or diffuse organized deposits (admixed with granular merular deposits. Intracytoplasmic tubuloreticular inclu-
rante! la! malattia! (che! è! capricciosa! e! inco1
240 Arch Pathol Lab Med—Vol 133, February 2009 Renal Disease in SLE—Seshan & Jennette
stante):! ci! sono! quindi! lesioni! più! precoci! e!
altre!più!tardive,!che!si!trovano!quindi!in!di1
verse!fasi!evolutive.!!
 brane spikes alternating with lucencies on the outer aspect
of the glomerular basement membranes (Figure 8, A).
Subepithelial deposits, when present in substantial
amounts, appear by trichrome stain as fuchsinophilic
granules on the outer aspect of glomerular basement
Figure 5. Class IV–global-active. Immunofluorescence microscopy of
membrane. In advanced cases of class V, double contours
the glomerulus reveals strong (3!), global, granular staining for im-
munoglobulin G (IgG) along the capillary walls and in the mesangial of the capillary walls may be seen due to intramembra-
areas (1–2 !) (fluorescein isothiocyanate anti-human IgG, original mag- nous deposits, fusion of spikes, and new basement mem-
nification "600). brane formation. Since this is a diffuse process, IF shows
Si! possono! trovare! inoltre! abbondanti! depositi! di! materiale$ di$ origine$
a typical, global coarsely plasmatica! (Ig,!pattern
to finely granular fibrina,!
of so1
glo-
merular capillary wall staining, usually for all 3 immu-
stanze!plasmatiche),!che!formano:!
sions are noted within the endoplasmic reticulum of the noglobulins—IgG being the most intense (Figure 8, B)—
o anse$a$fil$di$ferro$(wire&loop):$a!causa!dell’abbondanza!di!depositi!sottoendoteliali,!le!MB!sono!
endothelial cells and infiltrating lymphocytes in lupus ne- and complement components C3 and C1q, as well as in
phritis (Figure 7, C). Frequent tubuloreticular inclusions, the mesangium. The characteristic, granular, and irregular
ispessite,!
and especially rigide! e! ben!
confronting allineate!
cylindrical come!
cisternae, areun! fil! di!subepithelial
asso- ferro! (visibile! al! PAS):!
and/or non! è! un!dense
intramembranous inspessimento!
deposits are
ciated with minimally treated and clinically active dis- noted in the glomerular basement membrane by EM (Fig-
della!matrice."Questo"aspetto"è"presente"soprattutto"nelle!forme!di!classe!IV,!quelle!più!gravi;!
ease.48 These are believed to be induced by the high serum ure 8, C and D), some of them having a penetrating prop-
o trombi$ialini:!nel!LES!c’è!un!disturbo!della!coagulazione,!sempre!su!base!autoimmune,!e!si!de1
levels of interferon #, elaborated by the activated T lym- erty traversing part of or the entire thickness of the lamina
phocytes in patients with SLE. These inclusions are not densa.
17
3

positano!microtrombi$di$fibrina!nel!lume!capillari
specific for lupus and may also be observed in patients .! clinical and pathologic parameters can be used
Several
with human immunodeficiency virus (HIV) and, rarely, to distinguish a non–lupus membranous GN from mem-
Con!l’aumentare!dei!glomeruli!e!delle!anse!interessate!peggiora!la!prognosi,!ovvero!il!rischio!di!an1
other viral infections (hepatitis B and C) in the kidney. branous LGN when overt SLE manifestations are not read-
dare!incontro!a!insufficienza$renale;!

Figure 6. A, Lupus nephritis class IV–global-active. Electron micrograph (high magnification) of glomerular capillary basement membranes dem-
onstrating abundant subendothelial deposits (wire loop lesion) and small adjacent mesangial and scattered discrete subepithelial deposits. The
overlying epithelial foot processes are effaced with intact lamina densa (original magnification "7000). B, Diagram of extensive, large, suben-
dothelial deposits with small, scattered, subepithelial deposits. Varying mesangial hypercellularity and deposits are observed.
!
V. forma$
242 Archmembranosa:$
Pathol Lab Med—Volci! sono!
133, depositi!
February 2009 sottoepiteliali,! al! di! sotto! dei! podociti,!
Renal Diseasecioè! nel! contorno$
in SLE—Seshan & Jennette

esterno$ della$ MB! (come! GN! membranosa! idiopatica).! A! differenza! della! forma! idiopatica,! però,! i!
depositi!non!si!trovano!solo!in!sede!sotto1endoteliale,!ma!possono!trovarsi!(nel!32%!dei!casi)!anche!
nel!mesangio,$che!presenta!ipercellularità.$

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
17!Due!patologie!microtrombotiche!(microangiopatie!trombotiche),!in!cui!si!depositano!piccoli!trombi!di!fibrina!nella!
parete!delle!arteriole!e!dei!capillari!sono!la!sindrome!emolitico1uremica!(SEU)!e!la!porpora!trombotica!trombocitope1
nica!(PTT).!Ci!sono!disturbi!analoghi!a!quelli!visti!nel!LES!ma!primitivi.!
Nella!SEU!c’è!microtrombosi!all’ingresso!del!glomerulo,!che!termina!diminuzione!del!flusso!(quindi!insufficienza!renale!
e!uremia),!ed!emolisi!da!trauma!(i!GR!che!passano!nei!vasi!in!cui!si!è!depositato!un!microtrombo!vengono!traumatizza1
ti!e!lesionati,!e!vanno!incontro!a!rottura);!può!essere!causata!da!un’infezione!(forma!“tipica”)!da!E.'coli'enteroemorra1
gico!(EHEC,!tipo!O157:H7),!che!libera!una!tossina!che!determina!danno!endoteliale!e!diatesi!pro1trombotiche,!o!da!un!
deficit!(forma!“atipica”)!di!alcuni!fattori!del!complemento!(fattore!H,!fattore!I!o!CD46).!
La!PTT,!come!suggerisce!il!nome!è!caratterizzata!da!lesioni!cutanee,!microtrombosi,!anemia!emolitica!da!trauma!e!de1
ficit!di!piastrine!(ci!possono!essere!anche!febbre,!deficit!neurologici!transitori!e!IRA);!è!associata!a!un!deficit!(eredita1
rio!o!acquisito)!di!un!enzima!plasmatico!noto!come!metalloproteasi!del!fattore!di!von!Willebrand!(ADAMTS13),!che!
degrada!questo!fattore!della!coagulazione.!In!sua!assenza,!i!polimeri!del!vWF!si!accu1!mulano!e!tendono!a!stimolare!
sia!l’attivazione!sia!l’aggregazione+piastrinica.+La+concomitante+pre1!senza&di&una&lesione&endoteliale&(indotta&da&altre&
cause)'può'ulteriormente'favorire'la'formazione'di'microaggregati'piastrinici,'scatenando!l’insorgenza!o!aggravando!il!
decorso!di!una!TTP.!
Un’altra!malattia!in!cui!c’è!microtrombosi!(oltre!al!LES,!PTT!e!SEU)!è!la!crioglobulinemia:!è!caratterizzata!dalla!precipi1
tazione!del!sangue!di!Ig!quando!si!abbassa!la!temperatura;!le!Ig!formano!dei!piccoli!trombi!nel!lume!dei!capillari!e!si!
manifesta!con!lesioni!cutanee!quali!petecchie!e!lesioni!ischemiche!(dovute!all’occlusione!die!vasi!a!causa!del!trombo).!
 Si!osservano!lesioni$in$diverse$fasi$di$evoluzione!(in!fase!attiva!e!di!solidificazione):!la!MB!è!inspes1
sita!e!presenta!all’impregnazione!argentica!il!contorno!esterno!visibilmente!alterato,!c’è!ipercellu1
larità! nelle! anse! dei! capillari,! può! esserci! proliferazione! dell’epitelio! capsulare! con! formazione! di!
semilune.!
In!caso!di!interessamento!del!mesangio!potrebbe!essere!una!forma$mista$primitiva,!ma!prima!bi1
sogna!escludere!una!forma!secondaria,!a!partire!dal!LES;!in!questo!ci!aiutano!l’anamnesi!e!i!reperti!
clinici:!sono!infatti!suggestivi$o$associati$al$LES!il!sesso!femminile,!la!giovane!età,!la!ipocomplemen1
temia!da!consumo,!gli!ANA,!la!presenza!di!inclusioni!tubulo1reticolari!visibili!alla!microscopia!elet1
tronica,!la!presenza!di!depositi!a!livello!tubulare.$
La!forma!membranosa!secondari!al!LES!non!guarisce,!a!differenza!della!forma!idiopatica!membra1
nosa!o!mista!che!può!guarire;!

Figure 8. Membranous lupus nephritis class V. A, Glomerulus with advanced membranous lupus glomerulonephritis showing global irregular
thickening of the capillary walls due to abundant subepithelial deposits, focal basement membrane spikes, and segmental new basement membrane
formation without significant proliferation or inflammatory cell infiltration (periodic acid–Schiff, original magnification !600). B, Immunofluores-
cence microscopy reveals granular capillary wall immunoglobulin G (IgG) deposits with focal mesangial staining (fluorescein isothiocyanate anti-
human IgG, original magnification !500). C, Electron micrograph of glomerulus with numerous subepithelial and focal intramembranous electron-
dense (dark) deposits interspersed by basement membrane spikes and total foot process effacement. Small mesangial deposits are present (arrows)
(original magnification !6000). D, Diagram demonstrating many subepithelial deposits with spikes and focal mesangial deposits. Rare small
subendothelial deposits are present.
$
VI. forma$avanzata$ con$ glomerulosclerosi:$si!ha!la!scleroLialinosi$
culopathy (noninflammatory, eosinophilic, intimal im- di$ più$
renchymal disease. del$
Thus, 90%$diagnosis
proper dei$ glomeruli,!in!un!
and identifi-
mune complex deposition involving small arteries and ar- cation of the type, extent, and severity of the lesion have
rene!esposto!a!una!lunga!storia!di!nefrite!lupica,!quindi!alla!ripetizione!dei!processi!di!necrosi!e!so1
terioles; Figure 9, A), acute/chronic thrombotic microan- considerable prognostic and therapeutic value.53–55 The
lidificazione!delle!anse!che!portano!verso!l’insufficienza!renale.$
giopathy (glomeruli, arterial vessels; Figure 9, B and C), pathogenetic mechanisms leading to vascular lesions in
and rarely transmural necrotizing vasculitis (intrarenal ar- SLE primarily cause endothelial injury due to one or more
Si!osservano!inoltre:!fibrosi!interstiziale,!atrofia!tubulare!e!alterazioni!vascolari.!
terioles and small arteries; Figure 9, D and E). These vas- factors, such as immune complexes, cell-mediated mech-
cular lesions may accompany mostly the proliferative clas- anisms, anti-phospholipid antibodies, anti-endothelial an-
Rientrano!in!questa!classe!i!pazienti!già!in!insufficienza!renale!e!che!richiedono!la!dialisi!e!la!terapia!
ses of lupus nephritis, whereas thrombotic microangiop- tibodies, superimposed anti-neutrophil cytoplasmic anti-
specifica!per!il!LES:!sono!pazienti!candidati$al$trapianto$renale,!che!ristabilirebbe!la!funzione!renale!
athy (glomerular and/or vascular) may develop in all clas- bodies, host/genetic factors, and concomitant activation of
ses of lupus nephritis, and sometimes even in the absence coagulation factors.
ma!non!guarirebbe!il!LES!(è!possibile!una!recidiva).$
of other forms of renal parenchymal disease. Evidence of The higher rate of prevalence of anti-phospholipid an-
endothelial damage (swelling, separation from capillary tibodies in a patient with SLE or lupus nephritis is linked
Nel!LES!quasi!sempre!queste!classi!non!sono!mai!pure,!ma!sovrapposte,!perché!le!sedi!di!danno!renale!so1
wall, and degenerative changes) suggesting isolated or to increased risk of renal and/or extrarenal thrombotic
concurrent thrombotic microangiopathy due to anti-phos- manifestations, commonly recurrent venous thrombosis,
no!molteplici:!quindi!troviamo!delle!forme!miste!(quando!ho!una!forma!mista!devo!sempre!pensare!a!una!
pholipid antibodies is yet another reason for ultrastruc- pulmonary emboli, fetal loss during pregnancy, and ce-
tural study of renal biopsies from patients with SLE. De- rebrovascular accident. Renal thrombotic microangiopathy
generative or sclerosing vascular lesions are found follow- in the absence of immune complex–mediated glomerular
ing healed acute or chronic vascular injury. Vascular le- lesions showing fresh organizing thrombi; cellular, mu-
sions in SLE contribute significantly to the development coid or fibrous intimal hyperplasia; or occlusion of small
of hypertension, progressive course, and chronic renal pa- arteries/arterioles, glomerular thrombi, and EM evidence
244 Arch Pathol Lab Med—Vol 133, February 2009 Renal Disease in SLE—Seshan & Jennette
glomerulonefrite!secondaria!associata!a!una!patologia!sistemica;!mentre,!per!esempio,!nella!IgA!mesangia1
le!e!nella!Schonlein1Enoch!si!osservano!delle!forme!pure),!ad!esempio!si!può!osservare!un’associazione!del1
le!classi!III!e!V,!con!depositi!sia!subendoteliali!sia!subepiteliali.!
Facendo!biopsie$ripetute!è!emerso:!
• che!le!classi!non!sono!stabili!nel!tempo,!e!che!c’è!un$rapporto$tra$classe$ed$evoluzione:!
o in!classe!I!non!c’è!evoluzione,!
o un!quadro!morfologico!in!classe!II!e!ancor!di!più!in!classe!III!può!evolvere,!
o un!quadro!in!classe!IV!può!progredire,!regredire!o!restare!stabile,!
o quadri!morfologici!in!classe!V!e!VI!restano!stabili;!
• che!c’è!un!rapporto$tra$classe$(quindi$morfologia)$e$presentazione$clinica:!
o l’ematuria!e!la!proteinuria!asintomatiche!sono!più!probabili!in!classe!I!e!II,!
o la!sindrome!nefrosica!si!presenta!soprattutto!in!classe!V,!
o la!sindrome!nefritica!è!più!frequente!nelle!altre!classi!(III!e!IV),!
o l’insufficienza!renale!cronica!è!più!frequente!in!classe!VI.!

Table 1. Frequency of Clinical Renal Manifestations in Various Classes of Lupus Glomerulonephritis (LGN):
541 Patients*
ISN/RPS Class, %
I II III IV-G IV-S V VI
Clinical Features (n ! 5) (n ! 54)† (n ! 107)‡ (n ! 111)§ (n ! 87)§ (n ! 159)! (n ! 18)
Asymptomatic hematuria 40 19 22 4 6 5 ...
Asymptomatic proteinuria 40 42 25 7 6 13 ...
Nephrotic syndrome¶ 20 15 17 40 38 65 11
Nephritic syndrome# ... 20 34 27 26 7 ...
Acute renal failure** ... 4 2 18 16 2 ...
Chronic renal failure†† ... ... ... 4 8 8 89
* Combined classes V ! III: 68; combined classes V ! IV: 37. Bold, italic numbers indicate common clinical renal manifestations of the various
classes of LGN; ellipses represent no cases cited. ISN/RPS indicates International Society of Nephrology/Renal Pathology Society.
† More than 80% of class II LGN patients presented with asymptomatic hematuria/proteinuria or nephritic syndrome. Nephrotic syndrome was
associated with minimal-change disease, and acute renal failure was secondary to acute tubular injury.
‡ Class III patients presented with hematuria/nephritic syndrome in more than 55% of cases, and 17% presented with nephrotic syndrome.
§ Most (85%) class IV (global [G] and segmental [S]) patients manifested nephrotic/nephritic syndrome or acute renal failure. Most of the
combined classes III ! V and classes IV ! V are also included in the class III and class IV groups, respectively.
! Nearly 80% of class V patients presented with proteinuria/nephrotic syndrome.
¶ Nephrotic syndrome: edema, proteinuria ("3.0 g/24 h), hypoalbuminemia.
# Nephritic syndrome: hematuria, proteinuria, hypertension, and/or varying degrees of renal insufficiency, active urinary sediment.
** Acute renal failure: sudden, sustained decline in glomerular filtration rate, usually associated with azotemia and a fall in urine output.
†† Chronic renal failure: slow, progressive rise in creatinine, hypertension with or without hematuria, and proteinuria.
!
INDICI$
50% of SLE cases, a subset at risk for developing anti- These processes may be triggered by the interaction of a
Il!patologo,!oltre!a!collocare!il!quadro!morfologico!in!una!classe!deve!fornire:!
phospholipid antibody syndrome causing intravascular multitude of host (immunologic, genetic, hormonal) and/
thrombosis.7 Although these serologic tests are generally or environmental factors (photosensitivity, infections). In
un!indice$di$attività,!indicativo!di!quanto!la!malattia!sia!attiva!e!acuta,!
•diagnostic, the titers of the antibodies can fluctuate with recent years, the role of Toll-like receptors (particularly
•timeun!indice$di$cronicità,!indicativo!di!quanto!la!malattia!sia!evoluta!e!progredita!verso!l’insufficienza!
and disease activity. Kidney involvement contributes types 3, 7, 8, and 9) of innate immunity and their inter-
significantly to morbidity and mortality in SLE patients.5,8 action with adaptive immunity have led to new perspec-
renale.! clinical manifestations are not always re- tives in elucidating the molecular basis of endogenous or
Multisystemic
liable indicators of the presence or severity of underlying exogenous triggers in the onset of autoimmune disease
Per!calcolare!l’indice$di$attività$si!valutano:!
renal lesions. Moreover, the diverse renal pathologic find- and, more importantly, immune complex–mediated lupus
•ings ipercellularità$
in SLE present with a range of clinical
endocapillare! (numero!renaldi!syn-
cellule! nel! lume!The
nephritis. primary che!
source of autoantigens in SLE sot1
12,13
capillare,! rispecchia! il! deposito!
dromes, such as asymptomatic hematuria/proteinuria, ne- may be deranged and/or inhibited cellular apoptosis
toendoteliale),!
phrotic syndrome, or nephritic syndrome (Table 1). This from a number of mechanisms, including abnormal
may be accompanied by varying degrees of hypertension T-cell receptor function, defective expression of Fas ligand
•and infiltrazione$di$neutrofili!(nei!lumi!capillari!e!nelle!aree!di!necrosi),!
renal dysfunction.5,8 A meticulously performed ex- affecting Fas receptor binding, and overexpression of
•amination of active urinary sediment in lupus nephritis bcl-2.11,14 This results in the persistence of autoreactive T
anse$a$fil$di$ferro!(che!rispecchiano!l’abbondanza!di!depositi!lungo!la!membrana!basale),!
may reveal granular casts, red blood cell casts, waxy casts, cells and allows the release of structurally abnormal nu-
•whitenecrosi$fibrinoide$e$carioressi!(necrosi!delle!anse!associata!alla!deposizione!di!fibrina!e!frammenta1
blood cells, and oval fat bodies, also known as a cleosomes, as well as excess intraglomerular generation of
telescoped sediment. A proportion of cases also manifest nucleosomes that contribute to glomerular immune de-
acutezione!dei!neutrofili!per!lisi!con!liberazione!del!materiale!nucleare),!
renal failure or chronic progressive renal insufficien- posits. Specific antibodies or antibody clustering have
cy. Hematuria, varying degrees of proteinuria, and renal been shown to be predictive of clinical subsets of SLE,
semilune$cellulari,$
•dysfunction are usually linked to proliferative lupus glo- type and severity of renal disease, and prognosis of
•merulonephritis (LGN) with an active urine sediment. Ne- LGN.15,16
infiammazione$interstiziale!(presenza!di!nefrite!interstiziale,!indicativa!della!presenza!di!IC!a!livello!
phrotic-range proteinuria generally predominates in There is a strong association between proliferative LGN
della!MB!tubulare).!
membranous LGN. In active lupus renal disease, both the and serologic findings of high-titer anti-nuclear antibodies
classic as well as the alternate pathways of the comple- and double-stranded anti-DNA antibodies, complexed pri-
Per!ogni!voce!si!attribuisce!uno!score!che!va!da!0!a!3;!la!necrosi!fibrinoide!e!le!semilune!hanno!peso!doppio!
ment cascade are activated, and serum levels of C3, C4, marily with nucleosomes and histones.17 These antibodies
and C1q are often depressed. In a small number of pa- have significant nephritogenic potential, with a wide
(si! moltiplica!
tients, renallo! score!
disease x! 2,!
may a! causa!
precede del! loro!
the onset maggiore!
of clinical SLE valore!
range ofprognostico!
cross-reactivity sfavorevole).! Poi! si! sommano!
to normal glomerular constitu- gli!
by months or years. ents, avidly binding to heparan
score!e!si!ricava!un!indice!di!attività!di!malattia!(0124):!più!è!alto!più!la!malattia!richiede!trattamento.!
8
sulfate and type IV col-
lagen in the glomerular basement membranes and the
11
PATHOGENESIS endothelial and mesangial surfaces.18 Anti-C1q antibodies
The basis for the induction of autoimmunity has been a are postulated amplification factors for the immune com-
subject of investigation for many years using experimental plex in LGN.19 Immune complexes may form in situ or
models.9,10 In addition to a variety of altered T-cell–medi- arrive as circulating preformed complexes. The spectrum
ated immunologic functions, including emergence of au- of glomerular lesions, including combined patterns, rarely
seen outside the context of lupus, reflects the diverse spec-
Per!calcolare!l’indice$di$cronicità$valutiamo:!
• glomerulosclerosi!(glomeruli!non!funzionanti!sostituiti!da!matrice!mesangiale!e!collagene),!
• semilune$fibrose!(esito!dell’organizzazione!delle!semilune!epiteliali),!
• fibrosi$interstiziale!(risultato!della!nefrite!interstiziale),!
• atrofia$tubulare!(risultato!della!tubulite!in!corso!di!LES).!
Per!ogni!voce!si!attribuisce!uno!score!che!va!da!0!a!3;!poi!si!sommano!gli!score!e!si!ricava!un!indice!di!croni1
cità!(0112).!
!
LESIONI$TUBULOLINTERSTIALI$
La!classificazione!morfologica!della!nefrite!lupica!gravita!soprattutto!attorno!alle!lesioni!glomerulari;!sono!
presenti!però!anche!lesioni$tubuloLinterstiziali,!che!vengono!prese!in!considerazione!per!calcolare!gli!indici!
di!attività!e!di!cronicità,!quindi!l’impatto!sulla!funzione!renale.!
La!malattia!da!immunocomplessi!coinvolge!infatti!anche!tubuli!e!interstizio:!ci!sono!nefrite$interstiziale,$fiL
brosi$ interstiziale! e! atrofia$ dei$ tubuli.! Tali! alterazioni! sono! determinate! dal! fatto! che! i! depositi! tubulo1
interstiziali!attivano!il!complemento:!si!hanno!quindi!danno!da!lisi,!chemiotassi,!coagulazione,!che!esitano!
in!un!quadro!di!nefrite!interstiziale,!più!evidente!nelle!classi!più!alte!e!che!modifica!fortemente!il!quadro!
clinico! verso! l’insufficienza! renale.! Si! osservano! tubuli! distanziati! dall’edema! infiammatorio,! granulociti!
neutrofili,!aree!necrotiche;!successivamente!le!aree!di!danno!vanno!incontro!a!sostituzione!fibrotica.!
Infatti! è! stata! messa! in! evidenza! un’associazione! tra! classe! (quindi! danno! glomerulare)! e! danno! tubulo1
interstiziale;!è!emerso!che:!
• in!classe!II!c’è!interessamento!tubulo1interstiziale!modesto,!
• in!classe$IV!c’è!una!severa$alterazione$tubuloLinterstiziale.!
Infatti,!all’aumentare!dei!depositi!sottoendoteliali!e!quindi!della!gravità!delle!lesioni!glomerulari,!aumenta1
no!anche!i!depositi!a!livello!della!MB!e!quindi!le!alterazioni!tubulo1interstiziali!(soprattutto!in!classe!IV).!
!
LESIONI$VASCOLARI$
Infine,!se!i!complessi!immuni!si!depositano!a!livello!dei!vasi,!ci!può!essere!anche!una!vasculite.!Le!lesioni!va1
scolari,!anche!esse!non!comprese!nelle!classi,!possono!essere!di!due!tipi;!possiamo!osservare:!
• necrosi$fibrinoide!della!parete!del!vaso,!causata!da!deposizione!di!fibrina!e!frammenti!nucleari!dei!
granulociti!neutrofili!che,!dopo!esser!stati!richiama1
ti!dal!complemento!per!chemiotassi!e!avere!svolto!
la! loro! funzione,! vanno! incontro! a! carioressi! e! si!
frantumano.!
Si! ha! quindi! un! quadro! di! vasculite$ necrotizzante!
con! necrosi,! deposizione! di! fibrina,! riduzione! del!
lume,! diminuzione! dell’afflusso! di! sangue! nei! glo1
meruli! fino! all’insufficienza! renale;! tale! quadro! si!
può!osservare!nei!pazienti!che!hanno!concomitanti!
lesioni!glomerulari!attive!(necrosi!e!fibrinoidosi!dei!
glomeruli),! Figure 9. A, Lupus vasculopathy. A preglomerular arteriole showing extensive, circumferential amorphous, intimal immune com
under the endothelium, considerably narrowing the lumen without inflammation. Mild proliferative change and a fibrocellular cresc
in the glomerulus (periodic acid–Schiff, original magnification !600). B, Acute thrombotic microangiopathy and class IV–global lu
• depositi!a!livello!dei!piccoli!vasi!in!prossimità!dei!glomeruli,!che!determinano!un!quadro!simile!ai!
lonephritis. Glomerulus with global proliferation, circumferential cellular crescent, and fibrin microthrombi (arrowheads) in a capil
hilar arteriole. A small artery (arrows) shows noninflammatory subendothelial, intimal lucency and degenerative cellular changes lead
wire&loops!(abbondanti!depositi!sottoendoteliali):!nei!vasi!con!i!depositi!si!osserva!una!parete!vasa1
occlusion (hematoxylin-eosin, original magnification !400). C, Chronic thrombotic microangiopathy. Preglomerular arteriole sh
fibromyointimal proliferation and lamellation (onion skinning) with near-occlusion of the lumen, an organizing hilar thrombus (arrow
le!omogenea!e!ispessita.!Sono!i!più!impattanti!i!depositi!a!livello!della!MB!nel!LES!in!quanto!molto!
wrinkling and ischemic collapse of the corresponding glomerulus (periodic acid–Schiff, original magnification !600). D, Acute arteri
affecting a hilar arteriole of a glomerulus with global proliferation and a cellular crescent surrounded by marked active interstitial
gravi.! reaction (hematoxylin-eosin, original magnification !600). E, Acute, intrarenal necrotizing small vessel vasculitis showing abun
eosinophilic, fibrinoid deposits associated with transmural polymorphonuclear leukocytic infiltrate (hematoxylin-eosin, original
Può!comparire!anche!microangiopatia$trombotica:!ci!sono!infatti!piccoli!trombicini!endoluminali,!determi1
!400).
Arch Pathol Lab Med—Vol 133, February 2009 Renal Disease in SLE—Seshan & J
nati!dal!fatto!che!nel!LES!c’è!un!disturbo!della!coagulazione.!
CONCLUSIONI$
Come!per!la!IgA!mesangiale!(in!cui!il!quadro!è!però!raramente!grave!come!nel!LES),!la!nefrite!lupica!può!
correlarsi!ad!altre$patologie$renali!sovrapposte:!
• sindrome!nefrosica!da!lesioni!minime,!
• glomerusclerosi!focale!segmentaria,!
• glomerulopatia!da!collasso,!
• forma!pauci1immune,!
• patologia!tubulo1interstiziale.!
In!conclusione:!
• il!rene!è"coinvolto"nella"maggior"parte"dei"pazienti"affetti"da"LES"sistemico,!
• è"presente"una"variabilità!istologica!delle!alterazioni!glomerulari!e!tubulo1interstiziali!che!si!riflette!
sulle!manifestazioni!cliniche,! Semin
• la"biopsia"è"importante"per"la"diagnosi,"la!prognosi!e!la!terapia,!
• a!differenza!delle!forme!primitive,!si!osserva!una!sovrapposizioni!di!diversi!quadri!morfologici!e!il!
rischio!di!evoluzione!verso!l’insufficienza!renale!è!maggiore.!
!
Terapia$del$LES$(Lancet,$2014)$

Mild activity/flare Moderate activity/flare Severe activity/flare Severe activity/flare

(non-renal) (renal)
Typical Malar rash, Arthritis, pleuritis, pericarditis, Rash involving >two-ninths body Increased blood pressure, oedema,
manifestations arthralgia, fatigue crops of mouth ulcers, rash up to surface area, severe pleuritis, active urine sediment
two-ninths body surface area, pericarditis, cerebral features
early renal involvement
Initial Plaquenil 400 mg Prednisone 20–30 mg per day; Prednisone 30–50 mg per day (or Prednisone 30–50 mg per day, and
drugs/doses per day, NSAIDs, could also add azathioprine methylprednisolone three doses of Euro-Lupus IV cyclophosphamide
+/– analgesics 2–3 mg/kg per day; or 500–750 mg intravenously) and protocol preferred to NIH protocol
methotrexate (about 15 mg/week); mycophenolate mofetil 2–3 g per day or (see text) or mycophenolate
or mycophenolate mofetil (2–3 g B-cell depletion. Cyclophosphamide orally mofetil 2–3 g per day or B-cell
per day) or intravenously depletion
Aiming for Plaquenil 200 mg Prednisone about 5 mg per day Prednisone ≤7·5 mg per day and Prednisone 7·5 mg per day or
maintenance per day and initially azathioprine 50 mg mycophenolate mofetil about 1 g per mycophenolate mofetil 1 g per day
drugs/doses per day; or methotrexate 10 mg day or azathioprine 50–100 mg per day or azathioprine 50–100 mg per day
per week; or mycophenolate
mofetil 750 mg per day. Aim to stop
immunosuppression eventually

NSAIDs=non-steroidal anti-inflammatory drugs. NIH=US National Institutes of Health.

Table: Treatment strategies for systemic lupus erythematosus

! !
involvement (heart block, which is often permanent),
skin rash, and laboratory abnormalities. The prevalence
of complete heart block in newborn babies of women
with a connective tissue disease and presence of anti-Ro
antibodies is low, between 0% and 2%.55 However, the
probability of delivery of a second affected child is higher
in mothers who had difficulties in previous pregnancies
than in those who did not.55
Disease activity can be assessed in pregnancy by the
British Isles Lupus Assessment Group (BILAG)
2004-Pregnancy index56 or one of the global score indices
such as the Systemic Lupus International Collaborating
Clinics SLICC-2000. It is crucial with any index used to
ensure that abnormalities being recorded, such as
proteinuria, are genuinely attributable to active lupus
and not the pregnancy.
New treatments
The table summarises the general approach to the
treatment of systemic lupus erythematosus, and panel 3
the drugs commonly used. We focus on new develop-
ments in lupus treatment.
!
IgG1 antibody to CD20 that causes B-cell depletion
lasting from 6 to 12 months and is mediated through
complement-dependent cytotoxicity, antibody-dependent
cellular toxicity, and apoptosis induction.67 Licensed for
the treatment of non-Hodgkin lymphoma, rheumatoid
arthritis, and vasculitis, there are several case and registry
reports of the use of rituximab in patients with systemic
lupus erythematosus with disease refractory to standard
treatments. However, two major clinical trials have not
met their endpoints.68,69
The EXPLORER trial68 assessed rituximab in
257 patients with moderate and severe systemic lupus
erythematosus. Patients were receiving methotrexate,
azathioprine, or mycophenolate mofetil, and 57% were
steroid dependent. The primary endpoint was achieving
and maintaining clinical response (BILAG C scores or
better in all eight organ system scores at week 24 and
maintaining it without moderate or severe flare-up to
week 52). Although the primary and secondary endpoints
were not achieved, beneficial effects were noted in
African-American and Hispanic patients.68
The LUNAR trial,69 a randomised, double-blind, placebo-
 Lesioni renali in corso di disprotidemia e
malattie ematologiche

LESIONI RENALI IN CORSO DI DISPROTIDEMIA

DANNO$RENALE$IN$CORSO$DI$DISPROTIDEMIA$
E MALATTIE EMATOLOGICHE $

● Epidemiologia: rappresenta la complicazione di disprotidemie, malat-

tie ematologiche e di malattie infiammatorie croniche
Morfologia: l’amiloide si deposita in corrispondenza dei glomeruli,
Amiloidosi renale ●

dei tubuli e dei vasi

● Correlazioni anatomocliniche: proteinuria fino alla sindrome nefrosi-
ca, spesso IRC

Inquadramento
In corso di mieloma multiplo e di MGUS si possono avere: amiloi-
dosi AL; GN immunotattoide; tubulopatia mielomatosa ostruttiva;
malattia da deposizione di Ig monoclonali

● Causa: precipitazione di catene

Lesioni renali Danno renale in leggere nel tubulo
in corso di corso di mieloma ● Morfologia: necrosi dell’epitelio
disprotidemia multiplo e Tubulopatia ostruttiva e formazione di cilindri
e malattie discrasie ● Correlato anatomoclinico: protei-
ematologiche plasmacellulari nuria tubulare, acidosi tubulare,
IRA

● Causa: deposizione glomerulare

di catene polimeriche
Malattia da ● Morfologia: glomerulosclerosi no-
deposizione di Ig dulare, ispessimento della m.b. tu-
monoclonali bulare
● Correlato anatomoclinico: protei-
nuria glomerulare e IRC

Danno renale in ● Definizione: distinzione tra crioglobulinemia di tipo 1, 2 e 3

corso di ● Morfologia: il danno renale si realizza prevalentemente nella crioglo-
crioglobulinemia bulinemia di tipo 2. Il quadro morfologico è simile a quello della GN
membranoproliferativa di tipo I

$
$
MALATTIE$DA$DEPOSITO$DI$CATENE$LEGGERE$
! Obiettivi didattici
Le!malattie$da$deposito$di$immunoglobuline$monoclonali!si!dividono!in!tre!grossi!gruppi:!
Alla fine dello studio di questa unità didattica
• malattie$da$deposito$di$catene$leggere!(κ!o!λ),!
lo studente dovrà
• malattie$da$deposito$di$catene$pesanti,$

➞
• malattie$da$deposito$di$catene$leggere$e$pesanti.$
conoscere l’eziologia, la morfologia, e le correlazioni anatomocliniche del danno renale da di-
sprotidemia, con particolare riferimento alle forme causate da malattie della serie linfoide
Esse!possono!simulare!malattie!come!l’amiloidosi,!la!crioglobulinemia!(caratterizzata!da!piccoli!aggregati!a!
livello!dei!lumi!capillari!midollari!e!extramidollari!di!crioglobuline),!la!nefropatia$da$mieloma$(che!porta!alla!
formazione!di!cilindri!nei!tubuli!a!livello!midollare)!e!la!nefropatia$diabetica.!!
Verrà!trattata!la$ patologia$ da$ deposito$ di$ catene$837 leggere,$ che!è!quella!più!frequente:!è!una!patologia$ siL
stemica!in!cui!le!catene!leggere!delle!immunoglobuline!si!depositano!nei!vasi$sistemici!e!a!livello$renale;!in!
3/4!dei!pazienti!i!depositi!sono!costituiti!da!catene$di$tipo$κ.!Il$quadro$clinico$è"dominato"dalla$proteinuria,$
spesso$nefrosica,!e!dalla$evoluzione$in$IRC.!
Questa!patologia!è!un’entità!sempre!esistita!e!in!passato!veniva!chiamata!amiloidosi$negativa$per$il$rosso$
congo!o!glomerulosclerosi$diabetica$nei$pazienti$non$diabetici,$a!evidenziare!la!somiglianza!con!altre!ne1
fropatie;!l’introduzione!dell’immunoistochimica!ha!permesso!di!identificare!la!natura!dei!depositi!e!di!cam1
biarne!la!dizione!(libro:!“attualmente!si!preferisce!la!dizione!di!malattia!da!deposizione!di!Ig!monoclonali”).!
$
MORFOLOGIA:$ASPETTO$MICROSCOPICO$
La!malattia!da!deposito!di!catene!leggere!(MDCL)!è!caratterizzata!dalla!deposizione$di$materiale!costituito!
principalmente!da!immunoglobuline$monoclonali$abnormi:!si!formano!depositi$eosinofili$(all’EE)!e$intenL
samente$PAS$positivi!nelle!sedi$di$filtrazione,!ovvero!nelle!MB$dei$capillari,$mesangio,$capsula$di$Bowman$
e$tubuli.!!
Le!sedi!di!deposito!sono!sovrapponibili!a!quelle!dell’amiloidosi:!sono!le!sedi!in!cui!avviene!una!filtrazione;!a!
cambiare!è!la!tipologia!dei!depositi!che,!nell’amiloidosi,!sono!formati!da!frammenti$ di$ immunoglobuline,!
mentre!nella!MDCL!da!immunoglobuline$alterate.!
Verosimilmente,!come!nella!nefropatia!diabetica,!nella!storia!naturale!della!MDCL!si!distingue:!
• una! fase$ iniziale! di! espansione$ mesangiale:! c’è! una! espansione! diffusoLfocale$ della$ matrice$ meL
sangiale$(che!potrebbe!rappresentare!l’analogo!della!fase!diffusa!della!glomerulopatia!diabetica),!
• una!fase$avanzata$nodulare,!in!cui!si!trova!la!maggior!parte!delle!biopsie.!Il!quadro!si!presenta!co1
me!una!glomerulosclerosi$nodulare,$molto!simile!a!quella!diabetica;!la!differenza!in!questo!caso!è!
che!nel!diabete!i!noduli!sono!formati!dalla!deposizione!e!accumulo!nodulare!di!matrice,!nella!MDCL!
da!immunoglobuline!alterate.!Però!1!e!questo!crea!problemi!di!diagnosi!differenziale!1!in!entrambi!i!
casi!i!depositi!sono!intensamente$PAS$positivi.!
Quindi!nella!maggior!parte!dei!casi,!si!osservano!glomeruli$grandi!e!noduli,!che!“sono!le!singole!anse!capil1
lari!separate!dalle!deposizioni”;!i!noduli!possono!essere!di!due!dimensioni:!!
• grandi!(superiori!ai!40!μm):!sono!acellulari!nella!parte$centrale,!a!causa!della!deposizione!di!mate1
riale!PAS!positivo,!e!con!nuclei!di!cellule!di!origine!mesangiale!in!periferia!(sono!quindi!simili!ai!no1
duli!di!Kimmelstiel1Wilson$del!diabete);!queste!cellule!mesangiali!contribuiscono!in!parte!al!deposi1
Gallo 13.qxd 4-10-2007 14:50 Pagina 840

to!di!matrice!nei!noduli.!
Infatti,!qualche!volta,!si!osserva!una!deposizione$concentrica$lamellare,!analoga!agli!anelli!del!tron1
co!di!un!albero!in!crescita,!che!rispecchia!il!fatto!che!vi!siano!state!fasi!successive!di!deposito!della!
PATOLOGIA DEL RENE
matrice.!
Come! nel! diabete,! ci! può! essere! una! mesangiolisi,! ovvero! il! distacco! della! membrana! basale! dal!
mesangio!con!formazione!di!microaneurismi.! • Nella tubu
a
Il!nodulo!non!viene!tutto!colorato!con!l’impregnazione! teinuria t
monoclon
argentica,!che!colora!le!MB!e!la!matrice!mesangiale:!si! re può co
colora!solo!la!periferia!che!è,!verosimilmente,!il!residuo! centrare l
casi avanz
del!mesangio!e!la!membrana!basale;!invece!nel!diabete! massiva d
IRA, faci
il! nodulo! sarebbe! tutto! nero! (quando! non! si! colora! ministrazi
pensiamo!alla!MDCL!o!all’amiloide);! diologich
tinfiamm
• piccoli!(inferiori!ai!40!μm).!Sono!costituiti!da!matrice!e! • Nella mal
cellule!mesangiali,!di!natura!macrofagica!che!cercano!in! clinico è
spesso ne
qualche!modo!di!eliminare!il!materiale!depositato.!! b

In!aggiunta!a!queste!alterazioni!osserviamo!che:!
DANNO
• le!MB!dei$glomeruli!sono!ispessite!a!causa!del!deposi1 CRIOGL
to,!come!nell’amiloidosi.!In!alcuni!casi!sono!focalmente$
Definizione.
replicate,!come!nella!GN!membrano1proliferativa,!per1 cità, reversib
no tre tipi (
ché!si!formano!depositi!!di!catene!leggere!sottoendote1 a. tipo 1: co
liali! che! inducono,! a! ridosso! del! deposito,!la! prolifera1 solito IgG
b. tipo 2: in
zione!delle!cellule!endoteliali!e!la!deposizione!di!matri1 policlona
ce,! c. tipo 3: in
FIGURA 13.25 Malattia da deposizione di Ig monoclonali. clonali (I
• si! possono! formare! semilune! a! causa! della! reazione! a) m.o.: lesioni glomerulari sclerotiche nodulari. b) IIC: de- Il tipo 1 si a
posizione di catene κ in corrispondenza del glomerulo e lun- macroglobu
delle!cellule!capsulari!al!deposito!delle!immunoglobuli1 go le m.b. dei tubuli.
associazione
tite e occasi
nifesta come una glomerulosclerosi nodulare del toimmuni.
tutto simile a quella della GSD (Figura 13.25a). In toimmuni.
altri casi, le lesioni glomerulari hanno caratteri aspe-
Morfologia.
cifici, quali l’ampiamento, anche modesto, degli assi
 ne.!Se!non!si!è!allertati!dalla!presenza!di!questa!malattia,!in!un!quadro!di!glomerulosclerosi!con!se1
milune!può!pensare!che!il!paziente!sia!diabetico!anche!se!non!lo!è,!
• c’è!un!ispessimento$della$MB$dei$tubuli!per!deposito!di!immunoglobuline!alterate.!La!stessa!cosa!
avviene!nel!diabete,!dove!però!le!pareti!si!ispessiscono!per!la!presenza!di!una!patologia!del!meta1
bolismo!della!MB,!
• c’è!un’alterazione$ dei$ piccoli$ vasi,!in!particolare!arteriole!afferenti!e!efferenti,!per!la!deposizione!
sempre!di!immunoglobuline!alterate;!i!depositi!distanziano!le!cellule!muscolari!lisce!fino!a!formare!
dei! buchi.! Il! quadro! è! simile! alla! microangiopatia! diabetica,!dove! però! c’è! un! inspessimento! delle!
pareti!dei!vasi!innescato!dall’alterazione!del!metabolismo!delle!MB!e!dall’accumulo!di!glicoproteine!
della!MB.!
A!causa!di!queste!analogie!con!la!nefropatia!diabetica,!in!passato,!quando!questa!patologia!non!aveva!rice1
vuto!identificazione!e!si!chiamava!glomerulosclerosi$diabetica$nei$pazienti$non$diabetici,!questi!quadri!ve1
nivano!descritti!come!glomerulosclerosi!diabetica!e!successivamente!si!chiedeva!al!clinico!se!il!paziente!fos1
se!o!meno!diabetico.!Nel!primo!caso!si!faceva!diagnosi!di!glomerulosclerosi!nodulare!diabetica,!nel!secondo!
invece!di!questa!patologia.!!
Per!la!diagnosi!finale!si!usa!l’immunofluorescenza,!utilizzando!markers!coniugati!ad!anticorpi!contro!le!ca1
tene!κ!o!λ!(si!può!usare!il!marker!tioflavina!T,!usato!anche!per!l’amiloide);!la!fluorescenza!risulta!intensaL
mente$positiva!in!corrispondenza!di!tutti$i$siti$deposito!(membrana!basale,!mesangio,!vasi,!interstizio,!tu1
buli)!per!una$sola$delle$due$catene$leggere!(nei!3/4!dei!casi!κ),!poiché!la!patologie!è!monoclonale.!
La!microscopia$elettronica!aiuta,!ma!non!molto!rispetto!alla!microscopia!ottica!e!all’immunofluorescenza.!!
$
DIAGNOSI$DIFFERENZIALE$!
La! malattia! da! deposito! di! catene! leggere! simula! molto! da! vicino! la! glomerulosclerosi! diabetica! e!
l’amiloidosi:!è!importante!è!la!diagnosi!differenziale.!
• Nella!nefropatia!diabetica!i!noduli!sono!PAS1positivi,!la!membrana!basale!è!ispessita,!ma!non!è!re1
plicata! (a! differenza! della! MDCL).! La! positività! al! PAS,! presente! in! entrambe! le! situazioni,! porta! a!
chiedere!al!clinico!se!il!paziente!è!diabetico:!se!non!lo!è,!si!pensa!alla!deposizione!di!catene!leggere!
o!pesanti.!L’immunofluorescenza!per!una!catena!leggera!è!negativa!nel!diabete!e!conferma!la!dia1
gnosi!differenziale.!
• Nell’amiloidosi!il!materiale!ha!aspetto!eosinofilo,!non!si!colora!con!il!PAS!né!con!l’impregnazione!
argentica,! ma! si! colora! con! rosso! congo! e! tioflavina! T.! Inoltre,! presenta! un! aspetto! caratteristico!
con!la!microscopia!elettronica!e!l’immunoistochimica!è!diversa!da!quella!della!MDCL.!
Il! rosso! congo! richiede! l’uso! della! luce! polarizzata! per! l’osservazione! dei! depositi18;! invece,! per! la!
tioflavina!T!(più!sensibile)!è!necessario!il!microscopio!a!fluorescenza.!
L’immunofluorescenza!risulta,!al!netto,!negativa!nell’amiloidosi:!la!tioflavina!T!dà!una!fluorescenza!
leggera!per!le!catene!leggere,!e!quindi!non!intensamente!positiva!e!diffusa!come!nella!malattia!da!
deposito!di!catene.!!
In!conclusione,!per!la!diagnosi!di!questa!patologia!è!importante!la!collaborazione!con!il!clinico!che!tramite!
valutazioni! cliniche! e! laboratoristiche!traccia!un! percorso! diagnostico!che!porta!alla!biopsia,!che!verrà!in1
terpretata!dall’anatomopatologo!in!funzione!del!quesito!clinico.!!
!
!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
18!“Quello!che!facciamo!è!che!nel!microscopio!poniamo!due!fessure!una!sopra!una!sotto!alla!luce,!una!sotto!al!vetrino!
quando!diventano!parallele!lasciano!passare!la!luce!quando!si!chiude!una!lasciano!dei!quadratini.!Nella!norma!la!luce!
bianca!è!presente!in!entrambi!i!casi,!quando!invece!abbiamo!l’amiloide!si!manifesta!il!caratteristico!colore!rosso”.!
 PROTEINURIA$DI$BENCELJONES$
!
Il!mieloma$multiplo!(plasmacitoma)!è!un!tumore!maligno!delle!cellule!B!terminali!(plasmacellule),!localizza1
to!in!sedi!multiple!nel!midollo!emopoietico,!con!lesioni!osteolitiche,!e!presenza!nel!siero!di!elevati!livelli!di!
Ig!monoclonali!e/o!di!catene!leggere!(proteine$di$BenceLJones)!nelle!urine.!
Le!plasmacellule!neoplastiche!possono!conservare!la!capacità!di!produrre!immunoglobuline!complete!(che!
nel!60%!dei!casi!sono!IgG,!nel!20%!IgA,!e!raramente!IgM,!IgD!e!IgE)!o!–!come!accade!nel!15120%!dei!casi!–!
sono!in!grado!di!produrre!soltanto$la$catena$leggera$delle$immunoglobuline,!anche!nota!come!proteina$di$
BenceLJones.$$
L’eccesso!di!anticorpo!prodotto!dalle!cellule!neoplastiche!può!causare!danni!a!livello!renale!o!può!deposi1
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tarsi!nei!tessuti!sotto!forma!di!sostanza!amiloide'di!tipo!immune.!Le!alterazioni!presenti!a!livello!renale!so1
no!la!conseguenza!dell’elevata!quantità!di!Ig!monoclonale!che!attraversa!il!filtro!glomerulare.!
Lesioni renali in corso di disprotidemia e
Nel!dettaglio,!la!proteina!di!Bence1Jones,!che!deriva!dal!filtrato!glomerulare,!precipita!nel!lume!dei!tubuli,!
malattie ematologiche
forma!cilindri,!e!può!causare!una!modesta!insufficienza!renale!(se!invece!il!paziente!ha!una!sindrome!ne1
frosica,!si!pensa!che!questa!possa!dipendere!da!una!amiloidosi).!
Infatti,!i!glomeruli!sono!più!o!meno!normali!e!non!c’è!una!nefri1
a a
te! interstiziale;! però! si! formano! nella! midollare,! a! livello!
dell’ansa! di! Henle,!cilindri$ basofili! con! fessurazioni! caratteristi1
che! (cilindri! ialini)! che! vanno! a! ostruire! i! tubuli! causando! una!
idronefrosi$ intrarenale! (o! tubulopatia$ ostruttiva):! c’è! ristagno!
di!urina!a!monte,!dentro!i!tubuli,!che!si!dilatano!(l’idronefrosi!di!
interesse! urologico! invece! è!una!dilatazione!delle!cavità!calico1
pieliche! che! si! riflette! sull’interstizio,! determinata! per! esempio!
da! un! calcolo! nella! pelvi,! a! livello! del! giunto! pielo1ureterale).! b
b
Inoltre!questi!cilindri,!che!riempiono!il!lume!del!tubulo,!induco1
no! anche! una! certa! reazione! cellulare! lì! intorno! e! a! volte! sono!
presenti!anche!cellule!giganti:!in!altre!parole,!questi!cilindri!ven1
gono!circondati!da!una!reazione!istiocitaria.!!
Dal!libro:!“Al!danno!tossico!dell’epitelio!tubulare#può#conseguire!
acidosi#tubulare,#incapacità#a#concentrare!le!urine!o!diabete!in1
sipido!nefrogenico.!Nei!casi!avanzati,!con!grave!danno!tubulare!
e!formazione#massiva#di#cilindri,#la#malattia#può#essere#causa#di# FIGURA 13.24 Tubulopatia mielomatosa ostruttiva. a) I tubuli
FIGURA 13.23 Amiloidosi renale. Glomerulo ipocellulare per
IRA,!facilitata!da!episodi!di!disidratazione!o!da!somministrazione!
deposizione di sostanza amiloide positiva alla colorazione
con il Rosso Congo osservata in campo chiaro (a) e in luce
sono dilatati e contengono ampi cilindri in rapporto ai quali
sono cellule giganti. b) All’indagine IIC i cilindri sono positi-
vi per le catene λ.
di!sostanze!radiopache!per!indagini!radiologiche,!di!farmaci!diu1
polarizzata (b) ove mostra la caratteristica birifrangenza ver-
de mela.
retici!(furosermide)!e!antinfiammatori!non!steroidei”.! zione da parte delle cellule mesangiali di citochine
Quindi!del!paziente!con!plasmocitoma,!che!ha!una!modesta!insufficienza!renale!da!indagare,!bisogna!stu1
con lo stesso aspetto morfologico, ma causati dalla de- quali il platelet-derived growth factor e il trasforming
posizione di catene leggere, di sole catene pesanti o, growth factor β.
diare!anche!la!midollare,!cioè!la!parte!profonda!del!rene.!!
contemporaneamente, di catene pesanti e leggere.
Morfologia. Il quadro morfologico è diverso nelle due
Dal!libro:!“a!lungo!termine!si!ha!nel!rene:!!
Eziopatogenesi. Il danno renale causato dalle catene forme.
prodotte in eccesso assume aspetti diversi in rapporto • Nel caso della tubulopatia ostruttiva (Figura 13.24), il
• accumulo!di!proteina!a!livello!della!membrana!basale!(glomerulonefrite!membranosa);!!!
alle loro caratteristiche fisico-chimiche che ne condi- quadro è dominato dal danno tubulare, con necrosi e
zionano il passaggio attraverso il filtro glomerulare. desquamazione dell’epitelio e formazione, nel nefro-
• danno!tubulare!dovuto!al!riassorbimento!dell’eccesso!di!proteina!filtrata;!!!
• Tubulopatia ostruttiva: catene monomere o dimere ad ne distale, di ampi cilindri di aspetto squadrato (Figu-
alto punto isoelettrico passano facilmente il filtro ra 13.24a) che reagiscono positivamente con Ac an-
• danno!interstiziale,!dovuto!alla!rottura!dei!tubuli!contenenti!cilindri!proteici,!allo!spandimento!del!
glomerulare, esercitano un’azione tossica sull’epitelio ti-catene λ (Figura 13.24b) e mostrano struttura
materiale!nell’interstizio!ed!alla!conseguente!infiammazione!cronica!interstiziale”.!!
tubulare e, dopo essersi legate alla proteina di Tamm- cristallina in m.e. Ai cilindri aderiscono elementi gi-
Horsfall, precipitano formando ampi cilindri. gantocellulari multinucleati di origine macrofagica.
! • Malattia da Ig monoclonali: catene polimeriche a basso A seguito della rottura della parete tubulare il mate-
punto isoelettrico sono trattenute nel torrente circo- riale proteico diffonde nell’interstizio ove provoca
! latorio e tendono a depositarsi nei tessuti. Nel rene reazione infiammatoria e, successivamente, fibrosi.
! la parte più danneggiata è il glomerulo, con incre- • Nella malattia da deposizione di Ig monoclonali il dan-
mento della matrice mesangiale dovuta a iperprodu- no glomerulare, nella forma più caratteristica, si ma-
!
839
 AMILOIDOSI$(dal!libro)!
!
Epidemiologia.!È"responsabile"del"6.7%"delle"sindromi!nefrosiche!in!Italia.!Può!essere!secondaria!a!malattie!
Gallo 13.qxd 4-10-2007 14:50 Pagina 839
infiammatorie! croniche! (amiloidosi! AA),! o! riconoscere! una! trasmissione! genetica,! ma! attualmente! il! coin1
volgimento!renale!più!frequente!si!riscontra!nei!pazienti!con!malattie!linfoproliferative!benigne!o!maligne!
(amiloidosi! AL).! Si! tratta! in! genere! di! pazienti! anziani,! soprattutto! nella! forma! AL.! Va! sottolineato! che,! al! Lesioni re
momento!dell’identificazione!dell’amiloidosi,!soltanto!in"una"minoranza"dei"casi"è"già!manifesta!la!malattia! malattie
linfo1proliferativa!che!può!comparire!anche!a!distanza!di!anni.!
Morfologia.!Nelle!forme!conclamate!i!reni!sono!simmetri1
camente! ingranditi,! di! aspetto! grigio1giallastro,! cereo! e! di! a a
consistenza!aumentata.!
L’amiloide!si!deposita!in!corrispondenza!dei!glomeruli,!dei!
tubuli!e!dei!vasi.!I!glomeruli!sono!ipocellulari,!con!assi!me1
sangiali! allargati! per! deposizione! di! amiloide! che! appare!
sotto! forma! di! materiale! ialino! o! finemente! granulare.! Le!
pareti! dei! capillari,! inizialmente! indenni,! si! ispessiscono!
nelle!fasi!più!avanzate.!In!corrispondenza!dei!tubuli,!la!de1
posizione! di! amiloide! appare! più! evidente! a! carico! della!
MB!dell’ansa!di!Henle!e!dei!dotti!collettori,!il!cui!epitelio!va! b b
incontro! a! fenomeni! regressivi! fino! a! diventare! atrofico.! I!
lumi!sono!dilatati!e!zaffati!da!cilindri!superficialmente!rive1
stiti$da$amiloide.$Quest’ultima$evenienza$è$particolarmente$
frequente! nell’amiloidosi! in! corso! di! mieloma! multiplo.! La!
deposizione! a! livello! vascolare! si! verifica! a! cari1! co! della!
componente! arteriosa! e,! in! particolare,! delle! arterie! arci1
formi!e!interlobulari.!
Per! l’identificazione! della! sostanza! amiloide! e! la! sua! tipiz1
zazione! sono! necessarie! reazioni! istochimiche,! immunoi1 FIGURA 13.24
FIGURA 13.23 Amiloidosi renale. Glomerulo ipocellulare per
stochimiche! e! la! microscopia! elettronica,! che! evidenzia! deposizione di sostanza amiloide positiva alla colorazione sono dilatati e
con il Rosso Congo osservata in campo chiaro (a) e in luce sono cellule gi
ammassi! di! fibrille! ad! andamento! disordinato! localizzate! polarizzata (b) ove mostra la caratteristica birifrangenza ver- vi per le catene
de mela.
nel! mesangio! e! nello! spazio! sotto1endoteliale! della! MB!
zione da p
glomerulare.! con lo stesso aspetto morfologico, ma causati dalla de- quali il pla
Correlazioni$anatomocliniche.!Al!momento!della!diagnosi!la!quasi!totalità!dei!pazienti!presenta!proteinuria,!
posizione di catene leggere, di sole catene pesanti o, growth factor
contemporaneamente, di catene pesanti e leggere.
per!lo!più!con!valori!nefrosici%e%due%terzi%circa%dei%pazienti%è%già!in!IRC.!! Morfologia. Il
Eziopatogenesi. Il danno renale causato dalle catene forme.
!
prodotte in eccesso assume aspetti diversi in rapporto • Nel caso d
! ! alle loro caratteristiche fisico-chimiche che ne condi- quadro è do
zionano il passaggio attraverso il filtro glomerulare. desquamazi
• Tubulopatia ostruttiva: catene monomere o dimere ad ne distale, d
alto punto isoelettrico passano facilmente il filtro ra 13.24a)
glomerulare, esercitano un’azione tossica sull’epitelio ti-catene λ
tubulare e, dopo essersi legate alla proteina di Tamm- cristallina in
Horsfall, precipitano formando ampi cilindri. gantocellul
• Malattia da Ig monoclonali: catene polimeriche a basso A seguito d
punto isoelettrico sono trattenute nel torrente circo- riale protei
latorio e tendono a depositarsi nei tessuti. Nel rene reazione in
la parte più danneggiata è il glomerulo, con incre- • Nella malat
mento della matrice mesangiale dovuta a iperprodu- no glomeru

839
 23b.%TUMORI%DEL%RENE%
!
!
I!tumori%del!rene!sono!neoplasie!che!derivano!soprattutto!dall’epitelio%dei%tubuli%renali,!che!si!dividono!in!
diversi!segmenti:!tubulo!contorto!prossimale!(TCP),!ansa!di!Henle,!tubulo!contro!distale!(TCD),!dotto!di!Bel@
lini;!a!seconda!del!segmento!interessato!può!insorgere!un!diverso!tipo!di!tumore.!Comprendono!pochi!isto@
tipi!fondamentali!e!nuovi!istotipi,!simili!a!quelli!tradizionali!ma!con!alcune!modificazioni.!
!
ASPETTO%MACROSCOPICO%
Il!rene!normale!(che!misura!12x6x3!cm)!è!formato!da!una!parte!chiara,!la!corticale!(contenente!i!glomeruli),!
e!da!una!profonda,!la!midollare!(dove!ci!sono!le!anse!di!Henle),!la!cui!punta,!detta!papilla% renale,!appare!
biancastra!a!causa!della!presenza!di!maggiore!connettivo!interstiziale.!In!sezione!longitudinale!si!può!notare!
anche!il!tessuto!adiposo!del!seno%renale,!e!i!vari!calici!maggiori!che!convergono!nella!pelvi%renale,!da!cui!si!
diparte!l’uretere.!Sono!presenti!anche!vasi%arteriosi,!rami!dell’arteria!renale,!e!venosi,!che!convergono!nel@
la!vena!renale.!
I!tumori!del!rene!sono!caratterizzati!da!una!crescita%espansiva%(e!non!infiltrativa!come!in!altri!organi!quali!
mammella,!colon!e!stomaco):!tendono!a!formare!dei!noduli!o!delle!masse!rotondeggianti,!che,!se!di!origine!
corticale!(come!la!maggior!parte!dei!tumori!del!rene,!che!derivano!dalle!cellule!del!TCP),!crescono!superfi@
cialmente! fino! a! sporgere% sulla% superficie% esterna,! se! di! origine! midollare! (ansa! di! Henle,! dotti! di! Bellini)!
crescono!internamente.!
Da!un!punto!di!vista%macroscopico!si!possono!osservare!nel!
tumore:!
• aree%gialle,!corrispondenti!al!tessuto!neoplastico,!!
• aree! marrone% scuro,! emorragiche! (il! sangue! in! for@
malina!diventa!marrone!scuro),!
• aree% biancastre,! cicatriziali;! infatti! nella! parte! cen@
trale!ci!sono!ipossia!e!atrofia!degenerativa.!
Esternamente!è!presente!una!capsula!o!comunque!un!mar@
gine!di!tipo!compressivo.!
Le!masse%renali%piccole!(3@4!cm)!possono!essere!trattate!con!la!resezione;!invece,!la!gestione!clinica!e!tera@
peutica!di!tumori%più%grandi,!con!diramazioni!che!arrivano!fino!alla!midollare,!è!molto!più!complicata.!
!
FATTORI%PROGNOSTICI%
I!tumori!del!rene!possono!essere!benigni!e!maligni!(soprattutto);!i!fattori%prognostici!sono:!
1. il!tipo%istologico,!
2. la!presenza%di%aree%di%alto%grado!(sarcomatoidi!o!rabdoidi),!indicative!di!aggressività;!il!tumore!ac@
quista,!in!caso!di!differenziazione!sarcomatoide,!la!morfologia!del!sarcoma,!in!caso!di!differenzia@
zione!rabdoide!la!morfologia!di!un!rabdiomioblasto,!
3. la!presenza%di%necrosi,!elemento!prognostico!negativo,!
4. la!presenza%di%invasione%microvascolare!(dei!piccoli!vasi),!
5. il!grado%del%tumore,!
6. lo!stadio.!
L’anatomopatologo!deve!operare!una!valutazione!completa,!che!tenga!conto!di!questi!aspetti,!per!essere!di!
ausilio!al!clinico!nella!terapia!e!nella!definizione!della!prognosi.!
%
%
 1.%TIPO%ISTOLOGICO%
%
La!classificazione!dei!tumori!renali!è!quella!WHO%del%2016,!che!identifica:!
• tumori%a%cellule%renali,!quindi!che!originano!dall’epitelio!tubulare,!sono!i!più!frequenti,!
• tumori% metanefrici,! che! assomigliano! a! quelli! embrionali;! sono! rari:! studieremo! solo! l’adenoma!
metanefrico,!che!va!in!diagnosi!differenziale!con!il!carcinoma!papillare,!
• nefroblastomi!(tumori!pediatrici),!tumori!pediatrici!dovuti!a!un’alterazione!dell’embriogenesi,!
• tumori!mesenchimali,!
• tumori!misti!(epiteliali!e!stromali),!
• tumori!neuroendrocrini,!
• tumori!metastatici.!
Studiamo!i!tumori% a% cellule% renali,!tenendo!presente!che!
il!nome!del!tumore!rispecchia!la!costituzione!morfologica!
o! citoarchitetturale! della! lesione;! distinguiamo,! semplifi@
cando:!
• il!carcinoma%renale%a%cellule%chiare%(70%),%forma@
to!da!cellule!con!un!citoplasma!chiaro!e!vuoto,!
• il!carcinoma%renale%papillare%(15%),%caratterizzato!
da! un’architettura! papillare! simile! al! carcinoma!
papillare!della!tiroide!(struttura!arboriforme!rive@
stita!da!un!monostrato!di!cellule),!
• il% carcinoma% renale% cromofobo% (3U5%),% che!si!co@
lora!poco!dopo!processazione,%
• l’oncocitoma! (3@5%),! che! rappresenta! la! contro@
parte!benigna!del!cromofobo,!
• altri!tumori!non%comuni%e%recentemente%descritti!(2%!circa),!
Le!forme%non%comuni!sono:!!
o il!carcinoma%renale%associato%alla%leiomiomatosi,!
o i!tumori%associati%a%traslocazione,!
o il!carcinoma%renale%a%cellule%chiare%papillare,!
o il!carcinoma%renale%associato%alla%malattia%cistica%acquisita,!
o il!carcinoma%renale%tubuloUcistico.!
I!tumori%renali%emergenti!sono:!
o il!carcinoma%renale%similUtiroideo%follicolare,!
o il!carcinoma%renale%con%traslocazione%ALK,!
o il!carcinoma%renale%associato%a%deficit%della%SuccinicoUdeidrogenasi%B.!
• tumori%non%classificabili!(3@6%);!sono!tumori!che!non!possono!essere!inseriti!in!una!categoria!dia@
gnostica:!questo!non!implica!che!siano!di!alto!grado.!
I!primi!tre!rappresentano!il!90%%dei%tumori;!sono!tre!tumori!maligni!che,!come!verrà!dettagliato!nella!trat@
tazione,!presentano!tre!controparti!benigne;!in!particolare!la!controparte!benigna:!
• del!carcinoma%cromofobo!è!l’oncocitoma,!
• del!carcinoma%a%cellule%chiare!è!la!neoplasia%renale%multiloculare%cistica%con%basso%potenziale%maU
ligno,!
• de! carcinoma% papillare! è! l’adenoma% papillare% (di! dimensioni! inferiori! a! 1,5! cm).! In! questo! caso!
l’adenoma!rappresenta,!più!che!la!controparte!benigna,!la!lesione!iniziale.!
In!sintesi,!i!carcinomi!del!rene!sono!3!più!frequenti,!5!non!comuni!e!3!emergenti!(“tre,!cinque,!tre”).!
L’istotipo!ha!valore!non!solo!diagnostico!ma!anche!prognostico,!perché!a!seconda!del!tipo!istologico!cam@
biano!le!curve!di!sopravvivenza:!
• la!sopravvivenza!a!10!anni!dei!pazienti!affetti!da!carcinoma%papillare!e!carcinoma%cromofobo!supe@
ra!il!90%,%
• la! sopravvivenza! a! 10! anni! dei! pazienti! affetti! da! carcinoma% a% cellule% chiare! è! un% po’% meno%
dell’80%.%
!
CARCINOMA%RENALE%A%CELLULE%CHIARE%(CRCC)%
%
Il!carcinoma%renale%a%cellule%chiare!rappresenta!il!70%%dei%tumori%renali.!
• Da!un!punto!di!vista!macroscopico:!
o è!giallo,!come!il!grasso,!perché!il!citoplasma!delle!cellule!
che!lo!compongono!è!ricco!di!lipidi%(le!cellule!tubulari!in@
fatti!accumulano!lipidi!in!corso!di!patologia);!invece!da!un!
punto! di! vista! microscopico,! poiché! i! lipidi! si! sciolgono!
durante!la!processazione,!il!tumore!diventa!chiaro,!
o è!capsulato:!la!capsula!deriva!dal!fatto!che!il!tumore!cre@
sce,!si!espande!e!condensa!lo!stroma!preesistente,!!
o presenta! una! parte% centrale,! più! lontana! dalla! compo@
nente!vasale,!che!è!maggiormente!esposta!all’ipossia!e!va!
incontro!ad!atrofia.!
• Da!un!punto!di!vista!microscopico:%
o è! formato! da! cellule! con! citoplasma! chiaro,! indicativo! della! presenza! di! lipidi! (ma! non! pato@
gnomonico!di!questo!istotipo),!e!a!volte!granulare%(visibile!nelle!cellule!meno!ricche!di!lipidi!e!
con!più!organelli!citoplasmatici,!a!causa!della!loro!permanenza!dopo!la!fissazione),%
o il! rapporto% nucleo/citoplasma! è! basso:! il! citoplasma! è! abbondante! rispetto! al! nucleo,! che! è!
abbastanza!piccolo!e!disposto!in!periferia,!%
o l’architettura,!in!quanto!deriva!dall’epitelio!tubulare,!è!o!a!piccoli%nidi!o!tubuloUcistica!(ci!sono!
strutture!simil@tubulari!e!cisti!dovute!alla!dilatazione!dei!tubuli),%
o ogni!nido!solido!o!tubulo!è!circondato!da!una!rete%di%capillari%caratteristica%(evidenziabile!con!
anticorpi! anti@CD34):! questo! è! un! aspetto! peculiare! e! importante! (infatti! negli! altri! tumori! la!
rete! capillare! è! molto!
meno! densa),! respon@
sabile! anche! della! ele@
vata! sopravvivenza! del@
le! metastasi! da! carci@
noma! renale! a! cellule!
chiare;! infatti! gli! onco@
logi! aggiungono! nello!
schema! di! trattamento!
anche! un! farmaco! anti@
angiogenico! (Bevacizu@
mab)!per!ridurre!questa!
rete,!
 ! a!volte!i!capillari!possono!avere!il!lume!dilatato!e!mostrare!quindi!un!pattern%sinusoidale!(as@
somiglia! un! po’! all’epatocarcinoma);! le! cellule! che! circondano! questi! lumi! dilatati! sono! tutte!
CD34+,!ovvero!sono!cellule!endoteliali,%
! nella!parte%centrale,!meno!vascolarizzata,!i!nidi!di!cellule!sono!più%piccoli!perché!le!stesse!cel@
lule,!sofferenti!e!con!poco!nutrimento,!si!riducono!di!dimensioni!(atrofia),!i!capillari%più%radi,!e!
viene!deposto!connettivo% cicatriziale:!è!lo!stesso!effetto!che!si!ottiene!con!la!terapia!antian@
giogenica,%
! può!esserci!anche!una!componente%infiammatoria%cronica%stromale!costituita!da!linfociti!infil@
tranti!il!tumore!(TILs):!essi!possono!essere!risvegliati!e!potenziati!nelle!loro!capacità!antitumo@
rali!dall’immunoterapia!(con!farmaci!che!interferiscono!sul!legame!PD1:PDL1).!La!prognosi!di@
pende!anche!da!quanto!è!prevalente!l’infiltrato.!
• E’!caratteristica!di!questo!tumore!la!disregolazione%dell’anidrasi%carbonica%9%(CA%IX),!il!cui!reperto!
mediante! tecniche! immunoistochimiche! aiuta! nella! diagnosi.! L’immunoistochimica! per! le! cellule!
CD34@positive,!consente!invece!di!mettere!in!evidenza!la!ricca!trama!vascolare!del!tumore1.!
• La!trasformazione%tumorale!è!causata!dalla!delezione%del%braccio%corto%del%cromosoma%3!(3p@),!in!
cui!è!localizzato!il!gene!di!Von%Hippel%Lindau:!non!viene!quindi!prodotta!la!proteina!VHL!e!si!accu@
mula!HIF@alfa,!un!fattore!di!trascrizione!che!determina!l’aumento!della!produzione!di!VEGF% (e!an@
che!PDGF,!TGFα),!che!a!sua!volta!induce!la!formazione!della!caratteristica!rete!capillare!del!tumore.!
Questa! mutazione! è! riscontrabile! nel! 70%! dei! CRCC! sporadici;! negli! altri! casi! c’è! la! mutazione! del!
gene!PTEN!(con!disregolazione!della!pathway!di!mTOR).!
• La!maggior!parte!di!questi!tumori!è!sporadica!e!insorge!casualmente,!a!causa!di!questa!mutazione!
al!braccio!corto!del!cromosoma!3.!Le!altre!forme!sono!invece!ereditarie:!in!esse!questa!mutazione!
è!germline,!quindi!viene!trasmessa!da!uno!dei!genitori!e!può!causare!l’insorgenza!della!sindrome%di%
Von%Hippel%Lindau,!che!è!caratterizzata!da:!
o tumori%a%cellule%chiare%bilaterali%e%multifocali:!ci!sono!diversi!focolai!di!tumore!a!cellule!chiare!
perché!l’alterazione!genetica!è!diffusa!(comunque!occorre!tener!presente!che!possono!essere!
multipli!anche!alcuni!tumori!renali!sporadici),!
o emangioblastomi%del%SNC%(cervelletto),%
o tumori%neuroendocrini%del%pancreas,%
o feocromocitomi,%
o angiomi%retinici,%
o altro.%
• Per!quanto!riguarda!la!prognosi,!la!sopravvivenza!a!10!anni!è!un!po’!inferiore!all’80%;!bisogna!con@
siderare!che!un!soggetto!con!carcinoma!renale!a!cellule!chiare!anche!dopo!la!resezione!non!si!con@
sidera!guarito!al!100%:!dopo!15@20!anni!potrebbero!esserci!metastasi!causate!da!cellule!quiescenti!
che!si!riattivano!e!attecchiscono.!
• La%diagnosi%differenziale!tiene!conto!di!tumori!che!possono!avere!caratteristiche!simili,!quali:!
1. il!carcinoma%papillare%a%cellule%chiare,!che!presenta!in!aggiunta!un’architettura!papillare,!
2. il! carcinoma% cromofobo,! in! cui! si! osservano! di! solito! le! caratteristiche! dei! tumori! cromofobi,!
ma!a!volte!tale!tumore!si!colora!talmente!poco!da!presentare!un!aspetto!chiaro,!
3. il!carcinoma%associato%a%traslocazione,!che!ha!un’altra!prognosi!e!terapia,!
4. il!carcinoma%con%stroma%leiomiomatoso.!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
1!E!di!distinguere!i!tre!tipi!principali!di!carcinoma!renale:!infatti,'mentre'nel'CRCC'l’architettura'è'tubulare,'a'piccoli'
nidi!circondati!da!una!grossa!rete!capillare,!il!papillare!forma!papille,!con!pochi!capillari,!tutti!presenti!nell’asse!delle!
papille.!Nel!cromofobo,!i!capillari!sono!invece!alla!periferia.!
NEOPLASIA%RENALE%MULTILOCULARE%CISTICA%A%BASSO%POTENZIALE%DI%MALIGNITÀ%
Il!corrispettivo%benigno!del!CRCC!è!la!neoplasia%renale%multiloculare%cistica%con%basso%potenziale%maligno;!
in!passato!era!chiamata!carcinoma%renale%a%cellule%chiare%con%architettura%multiloculare%cistica,!ma,!poi@
ché!non!dà!mai!metastasi!e!la!prognosi!è!eccellente,!è!stato!cambiato!il!nome!(soprattutto!per!motivi!psico@
logici!e!assicurativi!negli!USA).!
• E’!una!neoplasia!rara!(<!1%!dei!tutti!i!tumori!renali).!
• Non!sono!presenti!noduli% solidi% gialli%identificabili!macroscopicamente!(questo!riscontro!è!incomU
patibile!con!la!diagnosi).!
• Ha!un!aspetto%multiloculare%cistico:!in!altre!parole!è!caratterizzata!da!molte%cisti!comunicanti!tra!
di!loro!e!separate!da!setti%fibrosi%sottili.!
• Le!cellule,!che!rivestono!le!cisti!e!i!setti!fibrosi!formando!un!monostrato,!hanno!citoplasma%chiaro,!
nucleo%rotondo%regolare%privo%di%atipia%o!con!atipia!di!basso!grado!(i!nucleoli!sono!scarsamente%viU
sibili).!
• Non!è!metastatico.!
• Va!in!diagnosi%differenziale!con!i!CRCC!che!sono!andati!incontro!a!fenomeni!regressivi,!hanno!for@
mato!cisti!e!simulano!così!un!tumore!multiloculare!cistico,!pur!conservando!il!potenziale!metastati@
co;!per!dirimere!il!quesito!di!diagnosi!differenziale!si!vanno!a!cercare!aree%solide,!ma!anche!la!loro!
assenza! non! dà! la! certezza! diagnostica! della! controparte! benigna:! ci! sono! infatti! alcuni! CCR! che!
possono!simulare!perfettamente!questa!neoplasia!e!dare!metastasi!di!cui!ci!si!accorge!troppo!tardi.!
Per!questo!motivo!questa!forma!benigna!non!può!essere!etichettata!come!adenoma.!
!

%
%
 CARCINOMA%RENALE%PAPILLARE%
%
Il!carcinoma%renale%papillare!rappresenta!il!15%!dei!tumori!renali.!
• E’!un!tumore!ben!delimitato!dal!parenchima!circostan@
te!da!una!sorta!di!capsula.!Ha!un!aspetto!macroscopiU
co%granulare%e!di!colore%marroncino:!è!quindi!ben!di@
stinguibile! dal! CRCC,! ma! talvolta! può! presentare! un!
colorito! giallastro,! dovuto! alla! abbondante! presenza!
di!istiociti!e!di!lipidi.!
Infatti,!nello!stroma!possono!esserci!gruppi%di%istiociti!
con!citoplasma%schiumoso!ricco!di!lipidi,!che!formano!
un!accumulo%chiaro:!sono!istiociti!che!hanno!fagocita@
to!i!residui!di!cellule!tumorali,!soprattutto!i!lipidi!delle!
membrane!cellulari. !
Bisogna!comunque!prestare!attenzione!perché!a!volte!a!livello!renale!ci!può!essere!una!infiammaU
zione%cronica%xantoUgranulomatosa,!che!appare!gialla!e!può!simulare!un!tumore.!
• E’!caratterizzato!da!un’architettura:!
o papillare,% se!si!osservano!piccole% cisti!contenenti!papille,!che!derivano!dall’epitelio!tubulare:!
queste! cisti! sono! i! tubuli! all’interno! dei! quali! cresce! una! papilla,! ovvero! una! struttura! arbori@
forme!rivestita!da!un!monostrato!di!cellule!(è!l’analogo!del!carcinoma!papillare!della!tiroide2);!
o tubuloUpapillare:!se!può!anche!formare!tubuli,!ovvero!strutture!formate!da!un!epitelio!mono@
stratificato!che!poggia!su!membrana!basale!e!delimita!un!lume!(corrisponde!alla!variante!folli@
colare!del!carcinoma!papillare!della!tiroide).!
o Talvolta!il!pattern!di!crescita!è!di!tipo!glomeruloide:!l’epitelio!cresce!all’interno!dei!tubuli!sen@
za!supporto!di!un!asse!stromale.!
• Si!distinguono!in!base!all’atipia%cellulare,%che!nel!rene!dipende!soprattutto!dalla!grandezza%dei%nuU
cleoli%(indicativi!di!una!cellula!metabolicamente!attiva),!due!tipi!di!carcinoma!renale!papillare,!con!
due!significati!prognostici!differenti:!
o di% tipo% 1:! con! atipia% di% basso% grado! e!
cellule%basofile;!le!papille!sono!rivestite!
da!monostrato!di!cellule!con!scarso% ciU
toplasma!e!nuclei%rotondi%e%ovoidali.!E’!
più!benigno% e!generalmente% meno% agU
gressivo:%ha!una!prognosi%eccellente.!Si!
associa!a!una!mutazione!del!gene!RET; !
o tipo%23:!con!atipia%di%alto%grado!e!celluU
le% eosinofile;! l’architettura! papillare! è!
conservata! ma! le! papille! sono! rivestite!
da! un! epitelio! pseudostratificato,! ov@

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
2!Il!carcinoma!papillare!della!tiroide:!presenta!tre!aspetti!nucleari:!1)!pseudo@inclusi!nucleari,!c’è!una!parte!del!citopla@

sma!che!sporge!all’interno!del!nucleo,!e!2)!nucleo!chiaro,!come!se!fosse!scomparsa!la!cromatina!che!si!è!disciolta!o!
spostata!verso!la!membrana!nucleare,!3)!il!nucleo!presenta!incisure,!dovute!alla!condensazione!della!cromatina.!
3
!Nonostante!nella!classificazione!recente!sia!stata!inserita!la!suddivisone!in!tipo!1!e!tipo!2,!si!è!osservato!che!all'inter@
no!del!tipo!2!esistono!numerose%forme!che!differiscono!dal!punto!di!vista!genetico;!pertanto,!il!carcinoma!papillare!di!
tipo!2!non!rappresenta!un'entità!a!sé!stante!(come!il!tipo!1!che!si!associa!a!mutazione!del!gene!RET)!ma!un!gruppo!
eterogeneo!di!neoplasie!correlate!a!mutazioni!diverse.!
 vero!formato!da!cellule!con!nuclei!collocati!ad!altezza!diversa!ma!tutte!a!contatto!con!la!mem@
brana!basale,!caratterizzate!da!un!citoplasma%più%abbondante!e!nuclei%più%atipici!con!nucleoli%
evidenti.!E’!più!aggressivo!e!geneticamente!più!eterogeneo. !
Soprattutto! il! tipo! 1! presenta! una! variante%
oncocitica4!(che!per!alcuni!autori!rappresenta!
il! tipo! 3),! formata! da! cellule! (di! Hurthle)! con!
citoplasma% abbondante,% eosinofilo,% ricco% di%
mitocondri;! va! in! diagnosi! differenziale! con! il!
carcinoma! cromofobo,! che! a! volte! si! colora!
tanto! fino! a! simulare! un! papillare,! e! con!
l’oncocitoma! (anch’esso! formato! da! cellule!
ricche! di! granuli! e! mitocondri,! ma! caratteriz@
zato! da! una! diversa! architettura:! cresce! for@
mando! nidi! delimitati! da! un’abbondante! rete!
capillare!e!non!papille).!Questa!diagnosi!diffe@
renziale!è!importante!per!la!prognosi.!
• Da!un!punto!di!vista!immunoistochimico!esprime!la!CK7% (citocheratina% 7)!e!la!AMACR% (racemasi,!
alfa@metil@acilCoA!racemasi,!non!è!specifica!di!questo!tipo!di!tumore:!può!essere!espressa!anche!da!
tumori!della!prostata).!Non!esprime!l’anidrasi!carbonica!IX.!
• Per!quanto!riguarda!la!prognosi,!in!media!la!sopravvivenza!a!10!anni!è!del!90%.!
• Va!in!diagnosi%differenziale!con:!
o il! carcinoma% renale% papillare% a% cellule% chiare,% caratterizzato! dall’architettura! del! carcinoma!
papillare!e!dalle!cellule!del!CRCC,%
o il!carcinoma%associato%a%traslocazione,%
o il!carcinoma%renale%associato%alla%malattia%cistica%acquisita,%che!presenta!tubuli!dilatati,!
o il!carcinoma%renale%dei%dotti%collettori!(di!Bellini)!e!della%midollare.!Non!ha!una!prognosi!buo@
na:!la!sopravvivenza!a!10!anni!è!di!circa!il!10%.!
La!diagnosi!differenziale!è!importante!per!la!prognosi.!
%
ADENOMA%PAPILLARE%
La!lesioni!incipiente!(iniziale)!del!carcinoma!papillare!viene!chiamata!adenoma%papillare:!esso!rappresenta!
anche!una!sorta,!ma!non!proprio,!di!controparte!benigna!di!questo!tumore5.!
• E’!piccolo:!inferiore% ai% 15% mm.!Le!dimensioni!rappresentano!il!principale!criterio!di!distinzione!tra!
adenoma!e!carcinoma!(nel!colon!invece!l’adenoma!si!distingue!dal!carcinoma!anche!per!le!caratte@
ristiche!architetturali!e!cellulari).!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
4
!Altre!due!varianti!del!carcinoma!papillare!sono:!
• il!carcinoma% papillare% con% cellule% fusate:!talvolta!i!carcinomi!papillari!possono!avere!cellule!fusate!in!assenza!di!
una! degenerazione! sarcomatoide.! La! prognosi! è,! infatti,! la!stessa! di! un! papillare.!All’immunoistochimica!è!posi@
tivo!alla!citocheratina@7!e!racemasi,!come!il!papillare!classico;!
• il!carcinoma%papillare%solidoUcompatto,!caratterizzato!da!strutture!micro@tubulari!o!solide,!che!tendono!a!confe@
rire!una!struttura!compatta.!All’immunoistochimica!è!positivo!alla!citocheratina@7!e!racemasi,!va!in!diagnosi!diffe@
renziale!con!l’adenoma!metanefrico.!
Anche!nella!tiroide!si!potrebbero!riscontrare,!sia!nelle!varianti!papillari!sia!in!quelle!follicolari,!delle!cellule!chiare.!Non!
si! tratta! di! una! variante,! sono! un! artefatto.! La! variante! oncocitica! invece! è! presente! sia! nella! forme! follicolari! sia! in!
quelle!papillari.!
5!In!questo!caso!è!lo!stesso!tumore!in!due!stadi!evolutivi!diversi;!invece!per!nel!carcinoma!renale!a!cellule!chiare!non!

esiste!un’analoga!forma!iniziale!ma!solo!una!controparte!benigna:!il!tumore!multiloculare@cistico.!
 • Da!un!punto!di!vista!architetturale!è!come!il!carcinoma!papillare,!cioè!formato!da!cisti!(tubuli!dila@
tati)! contenenti! papille! che! confluiscono;! in! particolare,! nella! fase! iniziale! cresce! formando! una!
struttura!glomeruloide,!poi!si!forma!la!papilla!con!il!suo!asse!stromale.!
• Da! un! punto! di! vista% citologico% non! presenta! atipia% nucleare! (pleomorfismo! e! attività! mitotica),!
quindi!è!simile!al!tipo!1,!ed!è!positivo%a%CK7%e%AMACR.%
Se!sono!compresenti!questi!aspetti!il!carcinoma!papillare!viene!declassato!ad!adenoma!perché:!
o non!dà!metastasi:!la!prognosi!è!eccellente!e!può!essere!trattato!efficacemente!con!l’asportazione,!
o è!meglio!da!un!punto!di!vista!psicologico!per!il!paziente,!
o è!compatibile%con%la%donazione!del!rene!a!un!altro!paziente!in!dialisi!in!attesa!di!trapianto!(prima,!
per!il!trapianto,!il!limite!era!di!5!mm,!poi!è!stato!ampliato:!così!sono!aumentati!i!reni!trapiantabili).!
La!diagnosi!differenziale!principale!è!con!l’adenoma%metanefrico.!
!
ADENOMA%METANEFRICO%
%
L’adenoma% metanefrico% è! una! neoplasia% benigna! che! origina! da! residui! del! blastema% metanefrogeno!
(primitivo! abbozzo! renale! da! cui! derivano! tubuli! e! glomeruli),! che! possono! mantenersi! nell'adulto.! Nel!
bambino!da!questi!residui!embrionali!ha!invece!origine!il!nefroblastoma!(tumore!di!Wilms),!che!è!maligno;!
si!chiama!“adenoma”!perché!non!è!metastatico!(infatti!la!prognosi!è!eccellente;!100%!di!sopravvivenza)!e!
“metanefrico”!perché!ricorda!il!nefroblastoma.!
L’adenoma%metanefrico:!
• è!sprovvisto!di!una!capsula,!quindi!di!una!demarcazione%netta!dal!parenchima!circostante,!a!diffe@
renza!del!carcinoma!papillare!(che!forma!una!sorta!di!capsula),!
• presenta!un’architettura%papillare,!simile!a!quella!del!carcinoma!renale!papillare:!è!caratterizzato!
da! tubuli% contenenti% strutture% papillari,! che! rappresentano! una! sorta! di! tentativo! di! formare!
un’ansa!capillare!(ci!sono!abbozzi!di!glomeruli!all’interno;!come!se!fosse!il!blastema!originale!del!
rene),!
• presenta!corpi% psammomatosi,!formati!da!depositi% calcifici!attorno!a!un!nucleo!che!sembra!una!
cellula! morta! (sono! presenti! nei! tumori! papillari! della! tiroide,! nei! tumori! papillari! del! rene,!
nell’adenoma!metanefrico),!
• è!formato!da!cellule!piccole!e!uniformi!con!citoplasma!scarso,%pallido,%rosa%chiaro,!e!nuclei%piccoli%
e%rotondi%contenenti%cromatina%finemente%dispersa,%con%nucleoli%assenti,!
• sono!di!aiuto!nella!diagnosi!differenziale!la!negatività!per!la!CK7!e!la!racemasi,!e!la!positività%per%
CD57%e%WT1!(il!WT1!è!l’antigene!1!del!tumore!di!Wills,!marker!di!questo!tumore).!

!! !
!
CARCINOMA%MUCINOSO%TUBULARE%A%CELLULE%FUSATE%
Il!carcinoma%mucinoso%tubulare!a%cellule%fusate!è!un!tumore!che!deriva!dall’ansa%di%Henle,%formata!da!un!
punto!di!vista!istologico!da!un!epitelio%basso!interposto!in!uno!stroma%lasso%e%mucinoso.!
Questo!tumore,!anche!se!descritto!come!entità!a!sé!stante,!è!probabile!che!sia!una!variante!del!carcinoma!
renale!papillare,!perché!si!trova!spesso!nel!contesto!di!un!tumore!papillare!di!tipo!1,!sotto!forma!di!aree%
mucinose% tubulari% e% a% cellule% fusate;! questo! riscontro! però! non! determina! variazioni! nel! trattamento,! in!
quanto!esso!non!rappresenta!una!forma!aggressiva!e!ha!un!comportamento!favorevole.!
E’!un!tumore!che!cresce!soprattutto!nella!midollare,!chiamato!dagli!inglesi!loopoma,%per!richiamare!il!loop,!
ovvero!la!struttura!a!forcina!dell’ansa!di!Henle.!E’!una!neoplasia!caratterizzata,!come!dice!il!nome,!da:!
• architettura%tubulare,!ovvero!da!tubuli!allunganti!con!un!lume%simile%a%una%fessura,!delimitato!da!
un!epitelio%basso!formato!da!cellule%con%scarso%citoplasma.!Come!nella!forma!papillare,!nei!tubuli!
si!può!osservare!il!tentativo!di!formare!una!papilla!in!una!piccola!cisti,!
• stroma%mucinoso!con!mucina!extracellulare!basofila,!
• cellule%fusate,!che!hanno!questa!forma!perché!sono!cellule!cuboidali!compresse%e%allungate!(spind+
le,cells)!e!non!perché!sono%atipiche!e!con!trasformazione!sarcomatoide!(segno!di!aggressività);!in@
fatti!mantengono!positività%ai%marcatori!(CK7!e!AMACR).!
Va!in!diagnosi%differenziale%con!il!carcinoma!papillare%di%tipo%1%con%trasformazione%sarcomatoide,%ovvero!
caratterizzato!da!una!trasformazione%aggressiva,!tuttavia!rara!nel!tipo!1!(quando!è!presente!nel!95%!dei!ca@
si!è!di!altro!grado!mentre!nel!restante!5%!dei!casi!è!di!basso!grado);!ha!la!morfologia!di!un!fibrosarcoma.!
Quindi! questa! diagnosi! differenziale! ha! importanti! implicazioni! prognostiche:! la! presenza! di! poche! cellule!
separate!da!una!mucina!depone!a!favore!dell’ipotesi!benigna,!ovvero!del!carcinoma!mucinoso!tubulare!a!
cellule!fusate.!

!
 ALTRI%TUMORI%RENALI%CON%ARCHITETTURA%PAPILLARE%
!
In!generale,!i!tumori!del!rene!con!architettura%papillare%sono,!oltre!al!carcinoma%renale%papillare:!
• il!carcinoma%renale%associato%alla%leiomiomatosi%ereditaria,!!
• il!carcinoma%renale%papillare%a%cellule%chiare,!
• il!carcinoma%renale%associato%a%malattia%cistica%acquisita,!
• i!carcinomi%renali%associati%a%traslocazione.!
Queste! quattro! forme! sono! molto! più! rare,! tuttavia! vanno! prese! in! considerazione! nella! diagnosi! perché!
impattano!sulla!prognosi!e!la!terapia.!
!
CARCINOMA%RENALE%ASSOCIATO%ALLA%LEIOMIOMATOSI%EREDITARIA%
• Il!carcinoma%renale%associato%alla%leiomiomatosi%ereditaria!è!un!tumore!frequente!soprattutto!nel@
le!donne!in!età!precoce,!ovvero!di!20%anni!(in!genere!i!leiomiomi!compaiono!intorno!ai!40@50!anni).!
• E’!una!manifestazione!di!una!sindrome%ereditaria%causata!da!una!mutazione!a%trasmissione%autoU
somica% dominante! al! gene! della! idratasi% fumarata% (FH),! che! viene! persa! (mappa! sul! cromosoma!
1q):!l’immunoistochimica!per!l’FH!è!negativa!(nei!tumori!e!nei!leiomiomi)!e!conferma!la!diagnosi!fi@
nale.!!
• Come!suggerisce!il!nome,!è!una!neoplasia!renale!associata!a!leiomiomi% multipli,!ovvero!a!tumori!
muscolari!lisci!benigni,!che!possono!essere:!
o uterini!(che!di!solito,!al!di!fuori!di!questa!forma!sindromica,!insorgono!in!menopausa,!intorno!
ai! 40@50! anni):! sono! tumori! del! miometrio! formati! da! cellule% fusate! con! nucleoli% prominenti!
circondati!da!un!alone%chiaro%perinucleolare,!cosa!insolita!per!un!leiomioma,!
o cutanei,!che!derivano!dai!muscoli!erettori!del!pelo.!
In!una!donna!di!20@30!anni!con!leiomiomatosi!multipla,!bisogna!pertanto!indagare!il!rene!per!iden@
tificare!il!tumore!renale,!che!è!aggressivo%all’esordio;!invece,!in!questa!sindrome,!i!leiomiomi!sono!
benigni!(solo!qualche!volta!sono!leiomiosarcomi).!
• Da!un!punto!di!vista!macroscopico!è!un!tumore!marroncino,!un!po’!granulare,!con!necrosi!e!senza!
particolari!caratteristiche.!
• Questo! tumore! è! simile! al! carcinoma% renale%
papillare% di% tipo% 2!(nella!vecchia!classificazione!
era!un!sottotipo!del!papillare!del!tipo!2!eredita@
rio):! ha! un’architettura! papillare! ed! è! formato!
da! cellule! con! citoplasma% eosinofilo,! nucleoli%
prominenti! circondati! da! un! alone% chiaro% periU
nucleolare! (che! assomiglia! ad! un! incluso! di!
CMV,!ma!in!realtà!è!un!artefatto).!
L’immunoistochimica!per!l’idratasi!fumarata!è!negativa.!
!
CARCINOMA%RENALE%(TUBULO)PAPILLARE%A%CELLULE%CHIARE%
Il!carcinoma!renale!papillare!a!cellule!chiare!è!il!quarto!tumore!renale!più!
frequente.!!
• E’! macroscopicamente! ben% delimitato% (capsulato):! a! volte! pre@
senta! una! capsula% bianca;! può! essere! solido! o! cistico,! proprio!
come!il!CCR,!che!può!essere!solido!in!assenza!di!necrosi!o!cistico!
se!sono!presenti!aspetti!regressivi:!l’unica!differenza!con!il!CCR!è!
 che!in!questo!caso!sono!assenti!aree!gialle.!E’!unicentrico,!unilaterale!e!in!generale!piccolo!(fino!a!6!
cm):!può!pertanto!essere!asportato!con!una!nefrectomia!parziale.!
• Presenta% un'architettura! simile! a! quella! del! carcinoma% papillare% di% tipo% 1,! che! quindi! può! essere!
papillare,!tubulo@acinare!e!cistica.!Infatti,!poiché!deriva!dal!tubulo,!questo!tumore!può!anche!for@
mare!tubuli.!
• E’! formato! da! cellule% cuboiU
dali! simili! a! quelle! carcinoU
ma% a% cellule% chiare,! con! ciU
toplasma% chiaro% e% vuoto,!
nuclei% rotondi% e% regolari,!
con!atipia!di!basso!grado,!di@
sposti! a! metà! tra! la! base! e!
l’apice! della! cellula! (come!
nell’endometrio! secretivo! in!
fase!iniziale,!in!cui!è!presen@
te!il!vacuolo!di!glicogeno!tra!
la! base! e! il! nucleo),! che! for@
mano! come! una! linea! lonta@
na!dalla!membrana!basale.!
• E’!un!tumore!CK7Upositivo,%racemasiUnegativo%e%CA%IXUpositivo!(anidrasi!carbonica!9).!La!positività!
alla!CA!IX!è!riscontrabile!anche!nel!CCR!e!non!nel!carcinoma!papillare!classico;!a!differenza!del!CCR!
però,!gli!anticorpi!anti@CA!IX!in!questo!caso!non!colorano!il!versante!luminale!delle!cellule!ma!solo!
quello!basolaterale!(a!“U”;!invece!nel!CCR!è!colorato!tutto!il!perimetro!delle!cellule).!
• E’!un!tumore!a!basso%potenziale%di%malignità,!non!dà!metastasi.!La!prognosi!è!eccellente;!la!rese@
zione!determina!la!guarigione!nel!100%!dei!casi.!
• Va!in!diagnosi!differenziale!con!il!carcinoma%renale%a%cellule%chiare!e!con!il!carcinoma%renale%papilU
lare.!Quando!forma!dei!tubuli!va!in!diagnosi!differenziale!con!la!variante%tubulare%del%CCR;!in!que@
sto!caso!a!dirimere!la!diagnosi!è!il!pattern!di!positività!del!CA!IX.!
!
CARCINOMA%RENALE%ASSOCIATO%A%MALATTIA%CISTICA%ACQUISITA%
Nel!parenchima!renale!di!un!paziente%in%dialisi%da%anni%(più!di!10),!i!tubuli!tendono!a!dilatarsi!e!a!formare!
cisti,!e!l’epitelio%dei%tubuli%può!andare!incontro!a!trasformazione%neoplastica6!e!dare!origine:!
• a!tumori%del%rene%usuali,!come!il!CCR,!il!carcinoma!papillare!e!il!cromofobo,!
• a!tumori%del%rene%non%usuali,!come!il!carcinoma%renale%associato%a%malattia%cistica%acquisita%(so@
prattutto),!o!al!carcinoma!renale!papillare!a!cellule!chiare!del!rene!in!stadio!terminale,!
• ad!altre!lesioni!simil@tumorali,!di!tipo!cistiche!o!pretumorali!(adenoma!papillare).!
Quindi,!a!causa!del!rischio!di!trasformazione!neoplastica,!i!reni!dei!pazienti!in!dialisi!da!molto!tempo!vanno!
monitorati.!
Il!carcinoma%renale%associato%a%malattia%cistica%acquisita:!
• rappresenta!il!36%%dei%tumori%più%frequenti!presenti!in!reni!in!stadio!terminale!con!malattia!cistica!
acquisita,!è!diagnosticato!soprattutto!incidentalmente!in!pazienti!con!malattia!renale!cronica;!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
6
!Nelle!glomerulonefriti!quando!il!parenchima!va!in!atrofia!i!tubuli!diventano!atrofici,!ma!se!il!glomerulo!produce!anco@
ra!la!preurina!essi!possono!anche!dilatarsi!e!formare!delle!cisti,!perché!la!preurina!si!accumula!in!assenza!di!uno!sboc@
co;! nella! preurina! inoltre! si! accumulano! sostanze! che! possono! danneggiare! e! favorire! la! trasformazione! neoplastica!
dell’epitelio!che!riveste!queste!cisti.!
 • presenta!caratteristiche!particolari!non!tanto!architetturali!quanto!cellulari:!ha!un’architettura%tuU
bulare,!e!a!volte!tubulo@papillare,!ed!è!formato!da!cellule% con% abbondante% citoplasma!eosinofilo!
contenente!all’interno!piccoli%lumi%(intracellulari!e!intercellulari)!e%cristalli%di%ossalato;!
• insorge!in!un!rene!affetto!da!malattia!
cistica!acquisita,!in!cui!la!fibrosi%interU
stiziale! strozza! i! tubuli,! i! cui! lumi!
quindi!non!sono!più!in!comunicazione!
con!le!cavità!calico@pieliche.!Di!conse@
guenza,! i! cristalli! di! ossalato7,! che! di!
solito! scorrono! nel! tubulo! e! sono! im@
messi!nelle!cavità!calico@pieliche!dove!
si!possono!aggregare!in!calcoli,!restaU
no% nel% lume% tubulare! e! precipitano%
nel% citoplasma% delle% cellule% tubulari,!
innescando! verosimilmente! la! tra@
sformazione!neoplastica!delle!cellule;!
• va!in!diagnosi!differenziale!con!il!carcinoma% renale% papillare% di% tipo% 2,!a!causa!del!citoplasma!ab@
bondante!ed!eosinofilo;!però!in!questo!caso!sono!presenti!i!lumi!e!i!cristalli!di!ossalato8!(alla!luce!
polarizzata);!
• in!caso!di!diagnosi!precoce!presenta!una!prognosi%relativamente%buona;!sono!rari!i!casi!in!cui!sono!
state!descritte!metastasi.!
!
CARCINOMA%RENALE%ASSOCIATO%A%TRASLOCAZIONE%
Il!carcinoma%renale%associato%a%traslocazione:!
• si!pensava!fosse!un!tumore%pediatrico,!perché!può!insorgere!in!questa!età,!poi!è!stato!descritto!an@
che!nell’adulto,!
• è!caratterizzato!da!una!fase!iniziale!che!sembra!a!prognosi!favorevole,!poi!dopo!alcuni!anni!comin@
ciano!a!presentarsi!metastasi,!
• come!suggerisce!il!nome!è!causato!da!una!traslocazione;!in!base!al!tipo!di!mutazione!identifichiamo!
due!grandi!gruppi:!!
o uno!con!differenti!traslocazioni!del!braccio%corto%(p)%del!cromosoma%X!(Xp11.2)!che!si!può!por@
tare! nel! cromosoma% 17,% 1% e% 3% (rispettivamente! le! traslocazioni! sono:! t(X;17)(p11.2;q25),!
t(X;1)(p11.2;q21),!t(x;3)),!
o un!altro!con!traslocazioni!del!cromosoma%6!nel!cromosoma%11.!
• La!traslocazione!determina!un!aumento!della!produzione!e!accumulo%nucleare!di!un!fattore!di!tra@
scrizione! identificabile! con! l’immunoistochimica:! nel! primo! caso! è! il! TFE3% (fattore! di! trascrizione!
E3),!nel!secondo!il!TFEB%(fattore!di!trascrizione!EB).!
• Il!tumore!con!traslocazione%del%cromosoma%X:%
o ha!un’architettura%papillare%come!nel!carcinoma!papillare!di!tipo!2,!
o è!formato!da!cellule%con%citoplasma%abbondante,%chiaro!(come!nel!CCR)!e!in!parte!eosinofilo,!
e!con!una!membrana%nucleare%prominente,!come!una!bolla!di!sapone,!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
7
!Visibili!alla!luce!polarizzata:!quando!dobbiamo!vedere!i!cristalli!mettiamo!due!lenti,!una!sotto!il!vetrino!e!l’altra!so@
pra,!poi!le!giriamo,!così!che!la!luce!venga!filtrata!in!modo!da!dare!colore!ai!cristalli.!La!maggior!parte!dei!cristalli!pre@
senti!nel!rene!sono!idrosolubili!in!ambiente!acquoso!e!possono!sciogliersi!a!causa!della!fissazione.!
8!Normalmente*la*maggior*parte*dei*cristalli*è*idrosolubile,*quindi*la*fissazione*in*formalina*potrebbe*non*renderli*più*

visibili!dopo!alcuni!giorni!(bisogna!stare!attenti!a!fissarli!poco).!
 o presenta!corpi%psamomatosi,!come!nel!carcinoma!papillare!classico,!
o ha!un!comportamento%aggressivo:!è!fondamentale!pertanto!la!diagnosi!differenziale,!
o si!diagnostica!con!l’immunoistochimica!per!il!TFE3!che!colora!tutti!i!nuclei.!
• Il!tumore!con!traslocazione%t(6;11):%
o presenta! architettura% epitelioidea!
che! può! simulare! un! carcinoma!
papillare! di! tipo! 2,! ma! in! aggiunta!
ci! sono! piccoli% nidi% di% cellule! (che!
formano! una! sorta! di! rosetta)! con!
scarso% citoplasma% eosinofilo! e! un!
accumulo!di!matrice!simile!a!quel@
la!della!membrana!basale;!
o assomiglia!a!un!carcinoide;!
o si! diagnostica! con! l’immunoisto@
chimica!per!il!TFEB!che!colora!tutti!
i!nuclei;!
o è!potenzialmente!aggressivo.!
%
TUMORE%CROMOFOBO%

Il!tumore%cromofobo!rappresenta!il!4U5%!dei!tumori!del!rene.!E’!così!chiamato!per!il!fatto!che!le!cellule!si!
colorano!poco,!anche!se!non!sono!chiare!come!nel!CCRC.!
• Da!un!punto!di!vista!macroscopico%ha!un!colore%marU
rone% chiaro,! aspecifico,! e! può! presentare! aree% bianU
che!di!fibrosi!o!aree%rosse!di!congestione!ematica!(che!
con!la!fissazione!diventano!marroni).!Presenta!margi@
ni!ben!definiti:!c’è!una!capsula!gialla!periferica.!!
• Ha! un’architettura! a! grandi% nidi% solidi% scarsamente%
vascolarizzati!(quindi!non!tubulare!né!papillare);!poi@
ché! deriva! dall’epitelio! tubulare,! forma! a! volte! qual@
che!tubulo!dilatato.!
• E’!formato!da!cellule!con:!
o una! membrana% citoplasmatica!
spessa:! è! un! artefatto! non!
sempre! presente,! dovuto! al!
fatto! che! gli! organelli! citopla@
smatici!si!spostano!verso!il!ver@
sante! interno! della! membrana!
durante!la!fissazione!e!a!esso!si!
ancorano! per! mezzo! della! for@
malina;!
o un! citoplasma! abbondante,! fi@
nemente! granulare,! a! causa!
degli! organelli! citoplasmatici!
sparsi! e! della! ricchezza% di! miU
tocondri,! e! chiaro! (come! nel!
 CCR,!ma!le!membrane!sono!meno!spesse!in!quel!caso).!Esiste!una!variante%eosinofilica!in!cui!il!
citoplasma!è!maggiormente!eosinofilico!(si!osserva!nel!caso!in!cui!non!si!verifica!lo!spostamen@
to!degli!organelli!verso!la!membrana);!
o nuclei!rotondi%o%allungati,!irregolari!sin!dall’inizio!(infatti!non!si!applica!il!grading!tradizionale)!
e!circondati!da!un!alone%chiaro%perinucleare!(artefatto!della!fissazione).!
• È!l’unico!tumore!renale!ad!avere!un’istochimica%caratteristica:!si!colora!in!blu!con!il!ferro%colloidale%
(colorazione!di!Hale);!all’immunoistochimica!è!CK7@positivo!e!racemasiUnegativo!(questo!consente!
la!diagnosi!differenziale!con!il!papillare).!Da!un!punto!di!vista!molecolare!sono!persi!diversi!cromo@
somi,!ma!è!un!aspetto!aspecifico.!
• Nella%variante%eosinofilica:%
o il!citoplasma!si!colora!intensamente!con!l’eosina!(a!causa!di!un!artefatto),!
o c’è!un!alone!chiaro!perinucleare,!
o si!pone!la!diagnosi!differenziale!con!l’oncocitoma,!controparte!benigna!del!cromofobo;!a!risol@
vere!il!quesito!diagnostico!differenziale!sono!l’alone!perinucleare!e!soprattutto!l’aspetto!solido!
(se!ci!sono!problemi!si!fa!l’istochimica!con!ferro!colloidale).!
• Di!solito!ha!un!comportamento!benigno!(forma!classica):!in!questi!casi!il!paziente!guarisce!dopo!la!
rimozione;!altre!volte!invece!è!aggressivo!e!può!essere!metastatico:!in!questi!casi!gli!aspetti!di!ag@
gressività!sono:!
o la!necrosi%tumorale,%
o la!trasformazione%sarcomatoide:!le!cellule!sono!allungate,%fusiformi,%atipiche,!con!figure!mito@
tiche!(c’è!stata!una!trasformazione!epitelio@mesenchimale).!A!volte!ci!può!essere!una!differen@
ziazione! eterologo,! ovvero! si! osserva! la! formazione! di! cartilagine! e! di! osso:! in! questo! caso! si!
parla!di!carcinosarcoma.!
In!questi!casi!un!ulteriore!segno!di!aggressività!è!l’invasione!cellulare.!
• Va!in%diagnosi%differenziale%con:%
o il%carcinoma%renale%a%cellule%chiare,!soprattutto!quando!il!citoplasma!è!pallido.!La!diagnosi!dif@
ferenziale,! importante! perché! il! CCRC! può! avere! un! comportamento! aggressivo,! si! fa! con! la!
morfologia,!il!ferro!colloidale!e!il!CA@IX;!
o l’oncocitoma,%un!tumore!benigno.!Anche!in!questo!caso!è!opportuno!distinguere!i!due!tumori,!
che!hanno!un!comportamento!diverso;%
o l’angiomiolipoma,! un! tumore! benigno! non! epiteliale! che! deriva! dalle! cellule! muscolari! lisce!
della!parete!della!arteriole!ed!è!formato!da:!
" vasi!(angio),!
" cellule% muscolari% lisce!della!parete!vasale!(mio);!a!volte!possono!essere!epitelioidee!con!
citoplasma!ampio,!
" adipociti!(lipoma).!
A!volte!è!riscontrabile!in!pazienti!con!la!sclerosi!tuberosa.!
E’!positivo!ai!marker%muscolari%lisci:!actina%muscolare%liscia!e!desmina;!che!sono!espressi!dal!
carcinoma!cromofobo!solo!in!caso!di!trasformazione!sarcomatoide!con!differenziazione!etero@
loga!in!senso!muscolare!liscio!(però!in!questo!caso!la!componente!del!tumore!che!non!ha!avu@
to!trasformazione!non!è!positiva!a!questi!marker).!
!
!
!
!
!
ONCOCITOMA%
L’oncocitoma! è! un! tumore% benigno! che! rappresenta! la! controparte% benigna% del% carcinoma% cromofobo9;!
rappresenta! l’8%% dei! tumori! renali.! Deriva,! come! il! carcinoma! cromofobo,! dalle! cellule% intercalate!
dell’epitelio!dell’ansa!di!Henle.!Ci!può!essere!familiarità. !
• Da!un!punto!di!vista!macroscopico%non!è!molto!diverso!da!un!carcinoma!cromofobo:!è!un!tumore!
marroncino,!che!però!presenta!nella!parte!centrale!una%cicatrice%bianca%radiata,!dovuta!alla!mino@
re!vascolarizzazione!e!a!fenomeni!regressivi!di!atrofia!e!sostituzione!con!tessuto!connettivo!denso.!
Presenta!una!capsula!fibrosa!sottile.!
• Da!un!punto!di!vista!architetturale!è!formato!da!piccoli%nidi%di%cellule,!a!volte!con!lumi%centrali,!cir@
condati! da! ricca% vascolarizzazione! (come! nel! CCR).! Infatti! il! pattern! di! crescita! è! compatto! ma! in!
qualche!area!può!essere!microcistico,!perché!ci!sono!dei!lumi!che!si!possono!dilatare10!(visibili!già!a!
basso!ingrandimento);!può!quindi!andare!in!diagnosi!differenziale!con!tumori!che!hanno!un!aspetto!
microcistico.!
• E’!formato!da!cellule!con!citoplasma%eosinofilo%granulare!(e!non!chiaro!come!nel!CCR),!ricco!di!gra@
nuli!e!mitocondri,!e!con!nuclei!rotondi!e!a!volte!pleomorfi,!con!contorno%irregolare!(in!questo!caso!
il!pleomorfismo!è!segno!di!modificazione!regressiva!dei!nuclei!e!non!di!aggressività).!Si!possono!os@
servare!pseudoinclusi!nucleari:!sono!dati!da!una!parte!di!citoplasma!che!sporge!nel!nucleo.!

!
• Le!cellule!sono!negative!alla!CAUIX,!alla!CK7!e!al!ferro%colloidale%(il!citoplasma!è!negativo,!si!colora!
solo!il!bordo!citoplasmatico!sul!versante!luminale).!
• A!volte!può!estendersi!nel!tessuto% adiposo% perirenale!e/o!crescere% nei% vasi,!simulando!aspetti!di!
invasione%vascolare:!infatti!questa!crescita!è!benigna!e!non!si!associa!a!metastasi!(è!un’eccezione)!e!
questi!aspetti!morfologici!sono!permissibili!con!questa!patologia11.!
• A!volte!ci!sono!forme%ibride,!in!cui!una!parte!assomiglia!all’oncocitoma!e!una!parte!al!cromofobo,!o!
in!cui!la!morfologia!delle!cellule!ha!un!aspetto!intermedio!tra!un!oncocitoma!e!un!cromofobo.!Co@
munque!queste!forme!non!sono!aggressive.!
Si!possono!osservare!forme!ibride!in!tre!diverse!situazioni:!
1. sindrome%di%BirtUHoggUDubè!(BHD),!malattia!di!interesse!dermatologico!associata!a!mutazione!
del!braccio!corto!del!cromosoma!17,!che!si!trasmette!in!maniera!autosomica!dominante,!e!si!
manifesta!con:!
o noduli%cutanei%nel%viso!(fibrofolliculomi;!sono!tumori!benigni!degli!annessi!cutanei),!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
9
!Il!carcinoma!a!cellule!chiare!ha!una!controparte!benigna,!ossia!il!multiloculare!cistico,!il!papillare!ha!una!lesione!ini@
ziale,!l’adenoma,!mentre!il!cromofobo!ha!una!controparte!benigna,!l’oncocitoma!(significa!che!non!è!che!ad!un!certo!
punto!evolve!nel!cromofobo,!come!l’adenoma!in!papillare,!ma!sono!due!forme!diverse).!
10!Questo!tumore!infatti!deriva!da!un!tubulo,!e!come!un!tubulo!può!diventare!cistico,!anche!il!tumore!può!diventare!

cistico!(le!forme!tumorali!possono!fare!tutto!quello!che!fa!il!tessuto!normale!da!cui!derivano).!
11!Infatti,!quando!si!fa!diagnosi!sicura!di!oncocitoma!se!c’è!estensione!nel!tessuto!adiposo!o!invasione!vascolare!non!si!

scrive!nel!referto!per!evitare!di!creare!panico!nel!clinico!e!nel!paziente.!
 o cisti%polmonari%periferiche!che!possono!rompersi!e!causare!problemi!di!riempimento!del!
cavo!pleurico!e!pneumotorace,!
o tumori% renali! multipli% oncocitici;% c’è! un’oncocitosi! perché! ci! sono! tanti! oncocitomi,! che!
possono!essere!anche!tumori!ibridi!o!cromofobi;!
2. oncocitosi%senza%BHD,%in!cui%ci!sono!noduli!multipli!neoplastici,!nello!stesso!rene!e!a!volte!bila@
teralmente,!di!oncocitomi,!carcinomi!cromofobi!o!forme!ibride;!
3. sporadico;!in!questo!caso!c’è!tumore!unico!con!aspetti!misti!a!basso!potenziale!di!malignità.!
!
NUOVI%TUMORI%EPITELIALI%2016:%FORME%NON%COMUNI%
%
La!classificazione!WHO!2016!dei!tumori!del!rene!ha!messo!in!evidenza!e!identificato!come!categoria!a!sé!
stante!le!seguenti!forme!non!comuni,!molte!delle!quali!in!passato!erano!incluse!tra!i!carcinomi!papillari:!
1. il! carcinoma% renale% associato% alla% leiomiomatosi% ereditaria,! precedentemente! incluso! tra! i! carci@
nomi!papillari!di!tipo!2;!
2. i%tumori%associati%a%traslocazione,!distinguibili!in!due!sottogruppi,!
3. il!carcinoma%renale%a%cellule%chiare%papillare,!in!passato!incluso!tra!i!carcinomi!papillari!classici,!
4. il!carcinoma%renale%associato%alla%malattia%cistica%acquisita,!con!architettura!papillare!e!deposizio@
ne!di!cristalli!di!ossalati,!
5. il!carcinoma%renale%tubuloUcistico,%in!passato!incluso!tra!i!carcinomi!papillari.%
!
CARCINOMA%RENALE%TUBULOUCISTICO%
Il!carcinoma%renale%tubuloUcistico!è!un!tumore!che:!
• origina!nella!corticale!renale,!e!a!volte!è!osservato!anche!nella!midollare;!in!passato!era!considerato!
tra! i! tumori! che! derivano! dalle! cellule! del! dotto! di! Bellini,! e! poi! tra! i! carcinomi! papillari:! infine,! a!
causa!del!suo!significato!prognostico,!è!stato!identificato!come!una!forma!a!sé!stante;!
• ha! le! caratteristiche! del! carcinoma!
papillare:! ha! un! aspetto% spugnoso,!
con!molte!piccole!cavità!cistiche!di@
latate,!e!bianco,!per!la!presenza!del!
connettivo!delle!pareti!delle!cisti.!In!
particolare,! è! formato! da! aggregati%
di% tubuli% e% cisti! rivestite! da! un! epiU
telio% cubico% monostratificato;! inol@
tre! i! tubuli! atrofici! accumulano! nel!
lume! una! matrice! eosinofila! similti@
roidea;!
• è!formato!da!cellule!hanno!citoplaU
sma% eosinofilo,! nuclei% prominenti!
con! grado% nucleare% alto! (grado!3:! i!
nucleoli!sono!visibili!a!basso!ingran@
dimento,!al!10x);!
• è!positivo!alla!racemasi!e!al!CD10!(in!più!del!90%!dei!tumori),!ma!anche!alla!CK7%(la!cui!positività!è!
però!focale);!
• è!potenzialmente% aggressivo% (rispetto!al!papillare!di!tipo!1),!in!grado!di!infiltrare!e!causare!meta@
stasi.!
!
 TUMORI%RENALI%EMERGENTI%
%
I!tumori%renali%emergenti,!di!cui!non!è!ancora!stato!definito!in!maniera!chiara!il!significato%clinico,!sono:!
1. il%carcinoma%renale%similUtiroideo%follicolare:!è!formato!da!follicoli!con!un!lume!contenente!mate@
riale!denso!ed!eosinofilo!simile!alla!colloide!(ma!è!negativo!alla!tireoglobulina).!Va!in!diagnosi!diffe@
renziale! con! le! metastasi! renali! del! carcinoma! della! tiroide.! Ha! basso! potenziale! di! malignità;!

!
2. il% carcinoma% renale% con% traslocazione% di% ALK,!un!carcinoma!non!frequente!ma!che!crea!problemi!
importanti!perché!cresce!localmente!in!maniera!infiltrativa!ed!è!difficile!da!eradicare.!
I!pazienti!con!traslocazione!di!ALK!hanno!un!linfoma!a!cui!si!possono!associare!neoplasie!multiple!
(alkomi)!polmonari,!renali!e!il!tumore!miofibroblastico!infiammatorio!(tumore!ad!invasione!mesen@
chimale! che! simula! quasi! un! fibrosarcoma! ma! c’è! la! traslocazione).! La! diagnosi! si! fa! con!
l’immunoistochimica!per!ALK12;!
3. il%carcinoma%renale%associato%al%deficit%della%SucciniU
coUdeidrogenasi% B,! che! faceva! parte! delle! forme! on@
cocitiche,! in! quanto! dal! punto! di! vista! morfologico!
sembra!un!oncocitoma.!E’!formato!da!cellule!con!vaU
cuoli% citoplasmatici! caratteristici,! e! si! identifica! con!
l’immunoistochimica!per!la!succinicoUdeidrogenasi%B,%
che! risulta! negativa.! E’! importante! identificarlo! per@
ché! si! associa! con! tumori% in% altre% sedi! (sindrome),!
può! avere! comportamento% aggressivo,! e! predilezioU
ne%di%sesso!(donne). !
!
FORME%NON%CLASSIFICABILI%
%
Il!3@6%!dei!tumori!renali!rientra!in!una!forma%non%classificabile;!essi!non!sono!assegnati!a!nessuna!delle!al@
tre!categorie!diagnostiche!perché:!
• c’è!un!aspetto!architetturale!misto,!sono!quindi!presenti!pattern!multipli,!
• ci!sono!cellule!che!non!assomigliano!a!nessuna!forma!riconosciuta,!
• ci!sono!elementi!stromali!ed!epiteliali!misti!insieme,!
• c’è!una!morfologia!sarcomatoide!in!assenza!di!elementi!epiteliali!che!ci!permettano!di!identificare!
l’istotipo!di!origine!(si!sono!persi!con!la!trasformazione!sarcomatoide).!
La!prognosi!dipende!da:!invasività!nel!parenchima!sottostante,!invasione!vascolare!e!componente!sarcoma@
toide.!Non!sono!necessariamente!tumori!aggressivi.!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
12
!È! importante! trovare! la! traslocazione! per! poter! utilizzare! il! farmaco% apposito,! usato! nei! linfomi,! che! si! è! visto!
funzionare!(però!è!un!po’!diverso)!per!il!polmone,!per!alcuni!di!questi!tumori!renali!con!la!traslocazione!di!ALK!e!per!il!
tumore!miofibroblastico!infiammatorio!(un!tumore!ad!invasion!mesenchimale,!che!simula!quasi!un!fibrosarcoma,!ma!
che!presenta!la!traslocazione).!!
 2U6.%ALTRI%FATTORI%PROGNOSTICI%
!
Oltre!all’istotipo!del!tumore!(il!CCR!ha!una!prognosi!peggiore!del!cromofobo!e!del!papillare),!gli!altri%fattori%
prognostici!sono:!
2. la!presenza%di%aree%di%alto%grado,!sarcomatoidi%o%rabdoidi,!indicative!di!aggressività.!
In! caso! di! trasformazione% sarcomatoide! il! tu@
more!acquista!(in!un!secondo!momento!e!non!
dall’inizio)! la! morfologia! del! sarcoma:! è! costi@
tuito! da! cellule% fusate,! come! quelle! mesen@
chimali,! che! hanno! subito! quindi! una! trasfor@
mazione! epitelio@mesenchimale.! Assomiglia! a!
un! fibrosarcoma,! che! nel! rene! non! esiste:!
quindi! in! presenza! di! cellule! fusate! bisogna!
cercare!e!studiare!la!componente!differenziata!
per! fare! la! diagnosi! finale! (se! manca! si! inseri@
sce!tra!le!forme!non!classificabili).!!
All’immunoistochimica!continuano!a!essere!espressi!i!marker!epiteliali!(come!le!citocheratine)!e!si!
rilevano!marker!mesenchimali!(come!la!vimentina).!Questa!trasformazione!può!essere!presente!in!
tutti!gli!istotipi!(non!è!specifico!del!cromofobo):!CCR!(8%),!papillare!(3%),!cromofobo!(9%),!dei!dotti!
collettori!(29%),!non!classificabili!(11%);!nel!95%!dei!casi!insorge!in!tumori!che!hanno!un!grado%3%o%
4!(v.!dopo).!!
Da! un! punto! di! vista! macroscopico! le! aree! sarcomatoidi! possono! apparire! bianche! ed! estendersi!
con!aspetto%infiltrativo,!per!esempio!verso!il!tessuto!adiposo!del!seno!renale:!tendono!quindi!a!da@
re! invasione% vascolare% (delle! piccole! vene).! Il! tumore! quindi! diventa! aggressivo,! metastatico,! e! la!
sopravvivenza!crolla!a!7!mesi!(come!nel!tumore!anaplastico!della!tiroide).!
Come!accade!in!altri!i!tumori!(per!esempio!nel!carcinoma!tiroideo),!a!causa!di!insufficiente%vascolaU
rizzazione,!il!tumore!va!incontro!a!regressione%e%atrofia!e!può!essere!sostituito!da!connettivo!stro@
male,!che!può!andare!incontro!a!metaplasia;!in!questi!casi!nello!stroma!ci!può!essere!metaplasia%
ossea,!che!non!è!indicativa!di!trasformazione!sarcomatoide.!Differente!@!perché!prognosticamente!
sfavorevole!@!è!il!caso!in!cui,!in!un!carcinoma!con!trasformazione!sarcomatoide,!le!cellule!fusate!ap@
parse!iniziano!a!produrre%tessuto%osseo,%cartilagineo,%nervoso%e%muscolare%liscio:!a!seguito!di!que@
sto! processo,! definito! di! differenziazione% eterologa,! il! tumore! prende! il! nome! di! carcinosarcoma%
(anche!nella!tiroide!si!può!osservare!un!carcinosarcoma).!
Invece,! in! caso! di! trasformazione% rabdoide! le!
cellule! tumorali! assomigliano! a! rabdomioblasti!
(precursori!mononucleati!delle!cellule!muscola@
ri):! sono! cellule! non! allungate! ma! rotonde% ed%
epitelioidee!(cellule!non!epiteliali!con!un!aspet@
to! di! cellule! epiteliali),! che! presentano! un! abU
bondante% citoplasma,! un! vacuolo% citoplasmaU
tico!(inclusione!paranucleare)!contenente% citoU
cheratine! (invece! il! rabdomioblasto! conterreb@
be% filamenti!contrattili).!Il!nucleo!è!vescicolare,!
eccentrico! e! con! un! nucleolo! prominente.! La!
positività!dell’immunoistochimica!per!i!filamen@
ti!contrattili!è!indicativa!di!rabdomioblasti!veri!e!
 propri:!in!questo!caso!si!tratta!di!differenziazione!eterologa,!quindi!di!trasformazione!sarcomatoide!
e!non!di!differenziazione!rabdoide;!!
3. la!presenza%di%necrosi,!segno!di!aggressività!e!fattore!prognostico!negativo!(a!prescindere!dal!fatto!
che! la! patologia! sia! localizzata! o! metastatica;! è! un! fattore! prognostico! indipendente).! La! necrosi!
tumorale!non!è!dovuta!all’insufficiente!vascolarizzazione!ma!al!fatto!che!la!neoplasia!prolifera!rapi@
damente;!
4. la!presenza% di% invasione% microvascolare,!ovvero!di!invasione!da!parte!del!tumore!dei!piccoli!vasi!
del! parenchima! renale! peritumorale.! Infatti! i! tumori! del! rene,! pur! essendo! capsulati,! inducono! la!
linfoangiogenesi!nel!parenchima!renale!peritumorale!e,!nel!caso!in!cui!questi!piccoli!neovasi!ven@
gano!infiltrati!dalla!neoplasia,!aumenta!la!probabilità!di!riscontro!di!metastasi!linfonodali;!
5. il!grado%del%tumore,!per!il!grading!dei!tumori!del!rene!veniva!utilizzato!il!sistema!di!Fuhrman%che,%in!
base!a!dimensioni%e%forma%dei%nuclei!e!dimensioni%dei%nucleoli,!identifica!quattro!gradi!(da!1!a!413):!
si!andava!dal!grado!1,!in!cui!i!nuclei!sono!piccoli!e!rotondi,!al!grado!4,!con!nuclei!bizzarri!e!pleomor@
fi.!Poi!il!sistema!di!Fuhrman!è!stato!semplificato!e!ci!si!è!focalizzati!solo!sulle!dimensioni!dei!nucleoli!
(sistema%ISUP):!distinguiamo!quindi:!
• grado% 1:! nucleoli! non! visibili! al!
400x!(40x!e!10x!di!oculare);!la!so@
pravvivenza!a!10!anni!è!del!90%,!
• grado% 2:% nucleoli! visibili! a! 400x! e!
non!al!100x;!la!sopravvivenza!a!10!
anni!è!dell’80%,!
• grado% 3:% nucleoli! visibili! distinta@
mente!al!100x;!la!sopravvivenza!a!
10!anni!è!del!40%,!
• grado% 4:% tumore! con! differenzia@
zione!sarcomatoide!o!rabdoide,!o! A:#grado1;#B:#grado2;#C:#grado3;#D:#grado4,
cellule!gianti,!o!estremo!pleiomor@
,
fismo!nucleare!(nuclei!bizzarri);!la!sopravvivenza!a!10!anni!è!del!20%.!
Am J Surg Pathol Volume 37, Number 3, March 2013
! Clear Cell RCC Incorporating Tumor Necrosis

I!primi!due!gradi!hanno!una!prognosi!
ottima! a! 10! anni! e! forse! andrebbero!
accorpati!in!un!unico!gruppo;!il!grado!
3!ha!una!prognosi!intermedia,!il!grado!
4!ha!una!prognosi!infausta.!
Il!sistema!di!grading!dei!tumori!renali!
viene!applicato!di!routine!alle!forme!a!
cellule! chiare! e! papillare;! per! il! croU
mofobo!non!si!applica!il!grading,!per@
ché! già! all’esordio! i! nuclei! possono!
essere! già! irregolari! (l’aggressività! di@
pende! in! questo! caso! solo! da! necrosi! FIGURE 3. Cancer-specific survival by the ISUP grading system for 3017 patients with clear cell RCC.
e!trasformazione!sarcomatoide).!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
13!Grado%1:!nucleo!tondo,!uniforme,!di!circa!10!micron!e!nucleoli!inconsistenti:!simile!ad!un!epitelio!tubulare!normale;!
grado%2:!nuclei!irregolari,!nucleoli!evidenti;!grado%3:!nuclei!ancora!più!grandi!e!nucleoli!larghi!e!prominenti;!grado%4:!
atipia!nucleare!e!grandezza!dei!nucleoli!vanno!aumentando.!
Clear Cell RCC
The combinations of the ISUP grading system,
coagulative tumor necrosis, and sarcomatoid/rhabdoid
differentiation for the 3017 patients with clear cell RCC
are summarized in Table 2. There was no statistically
significant difference in cancer-specific survival between
patients with ISUP grade 1 tumors and patients with non-
necrotic grade 2 tumors (group 1 vs. 2; P = 0.07) or be-
tween patients with necrotic grade 2 tumors and patients
with non-necrotic grade 3 tumors (group 3 vs. 4; P = 0.34).
However, there was a statistically significant difference
between patients with non-necrotic and those with necrotic
grade 2 tumors (group 2 vs. 3; P = 0.005). Cancer-specific
survival was similar for patients with necrotic grade 3 tu-
mors and patients with non-necrotic, non-sarcomatoid/
rhabdoid grade 4 tumors (group 5 vs. 6; P = 0.69). Cancer-
specific survival was the poorest for patients with necrotic
and sarcomatoid/rhabdoid grade 4 tumors (group 9).
Survival for patients in this group was statistically sig-
nificantly different compared with patients with necrotic,
non-sarcomatoid/rhabdoid grade 4 tumors (group 9 vs. 7;
non-necrotic grade 2 tumors; those with necrotic grade 2
or non-necrotic grade 3 tumors; those with necrotic grade
3 or non-necrotic, non-sarcomatoid/rhabdoid grade 4
tumors; and those with grade 4 tumors with either ne-
crosis and/or sarcomatoid/rhabdoid differentiation.
Cancer-specific survival for this proposed grading classi-
fication, as well as for the ISUP grading classification, is
summarized in Table 3 and illustrated in Figures 1–3.
Cancer-specific survival was statistically significantly
different between patients in groups 1/2 and patients in
groups 3/4 (P < 0.001), between patients in groups 3/4
and patients in groups 5/6 (P < 0.001), and between pa-
tients in groups 5/6 and patients in groups 7/8/9
(P < 0.001). Cancer-specific survival was also statistically
significantly different between patients with ISUP grade 1
and those with ISUP grade 2 tumors (P = 0.041), between
patients with ISUP grade 2 and those with ISUP grade 3
tumors (P < 0.001), and between patients with ISUP
grade 3 and those with ISUP grade 4 tumors (P < 0.001).
However, as demonstrated by the c indexes, the proposed
grading classification contained greater predictive ability
6. lo!stadio!(stadiazione%TNM).%La!T!studia!le!dimensioni%del%tumore!e!la!presenza%di%aggressività%loU
cale;!distinguiamo:!
o T1:!tumore!di!diametro!fino%a%7%cm;!si!divide!in:!
" T1a,!tumore!di!diametro!inferiore!a!4!cm;!è!asportabile!con!la!nefrectomia!parziale,!
" T1b,!tumore!di!diametro!di!4@7!cm;!è!asportabile!con!la!nefrectomia!totale;!
o T2:!tumore!di!diametro!maggiore%di%7%cm%ma%limitato%nel%rene:!
" T2a:!tumore!di!diametro!di!7@10!cm,!
" T2b:!tumore!di!diametro!maggiore!di!10!cm;!
o T3:!tumore!aggressivo!che!si!estende!ai!vasi!e!al!tessuto%adiposo%del%seno%renale;!distinguia@
mo:!
" T3a,!se!il!tumore!si!estende!alla!vena%renale!e!al!tessuto%adiposo%del%seno%renale,!
" T3b,!se!va!verso!la!vena%cava!ma!resta!sotto%il%diaframma,!
" T3c,!se!il!tumore!si!estende!sopra% il% diaframma,!verso!l’atrio!di!destra!o!infiltra!le!pareti!
della!vena!cava.!
Questa!sottodivisione!del!T3!ha!valore%prognostico,!perché!si!fonda!sul!tempo%di%contatto%del%
tumore%con%il%sistema%vascolare,!e!correla!con!la!probabilità!di!metastatizzazione%per%via%emaU
tica.%La!prognosi!cambia!perché!la!neoplasia!nel!T3a!è!a!contatto!con!il!circolo!da!poco!tempo,!
mentre!nel!T3b!o!T2c!il!contatto!può!essere!presente!da!anni,!e!quindi!il!tumore!si!presenta!
con!un!maggiore!potenziale!invasivo!(ha!avuto!più!tempo!di!mandare!cellule!tumorali!in!circo@
lo).!
Nell’VIII! edizione! c’è! stata! una! precisazione! sulla! definizione! dello! stadio! T3,! che! prima! com@
prendeva!l’invasione!dei!grossi!vasi!del!seno!renale!e/o!della!cava!inferiore,!ma!non!dei!piccoli!
vasi!venosi!tributari!della!vena!renale,!che,!dopo!essere!originati!nel!parenchima!dalla!conver@
genza!dei!capillari,!si!portano!nel!grasso!del!seno!renale,!interposto!tra!il!sistema!calico@pielico!
e!il!parenchima!renale.!Nella!nuova!edizione!si!parla!di!T3!anche!se!è!interessato!un!vaso%picU
colo%con!la!parete!sottile,!quindi!anche!se!il!tumore%cresce%nel!grasso%del%seno%renale.!
La! crescita! in! questo! distretto! è! favorita! dall’interruzione% della% capsula% renale,% che! separa!
l’organo!dal!tessuto!adiposo!perirenale;!nel!seno!renale!non!c’è!quindi!un!una!struttura!di!con@
tenimento!che!ostacola!la!crescita!tumorale!dal!parenchima!renale!(colonne!corticali)!verso!il!
seno!renale,!quindi!verso!i!piccoli!vasi!venosi.!Questa!è!la!fase!iniziale!dell’invasione!della!vena!
renale,!che!dal!2018!viene!considerata!come!T3;!
o T4:!il!tumore!è!localmente%avanzato!e!infiltra!la!fascia%di%Gerota,!che!circonda!il!tessuto!adipo@
so!perirenale!(che!garantisce!un!minimo!di!mobilità!e!impedisce!la!termodispersione),!o!il!surU
rene:!a!questo!stadio!la!neoplasia!viene!trattata!solo!con!terapia!medica!e!non!con!la!chirurgia.!
Ricordiamo!che!la!ghiandola!surrenale!può!essere!interessata!per!estensione!diretta!(T4)!o!può!
presentare! un! nodulo! separato! di! carcinoma! a! cellule! renali,! che! in! questo! caso! rappresenta!
una!metastasi!(M1).!

!
 PICCOLE%MASSE%RENALI%
!
In!caso!di!neoplasie%inferiori%a%4%cm!(T1a)!può!essere!indicata!la!nefrectomia%parziale,!che!rappresenta!un!
intervento!chirurgico!preferibile!alla!nefrectomia!totale,!in!cui!resterebbe!un!solo!rene!che,!per!compensa@
re,!diventa!iperfunzionante!e!va!più!rapidamente!incontro!a!sclerosi!e,!quindi,!a!insufficienza!renale.!!
Per!effettuare!una!nefrectomia!parziale!occorre!una!diagnosi!su!biopsia;!infatti!l’urologo!deve!conoscere!in!
anticipo!l’istotipo!perché,!nel!caso!in!cui!sia!molto!aggressivo,!preferisce!comunque!eseguire!una!nefrecto@
mia!totale!nonostante!le!piccole!dimensioni.!
Quindi!per!effettuare!una!nefrectomia!parziale!di!una!neoplasia!occorre!eseguire!una!biopsia%della%neoplaU
sia% renale,! dalla! cui! osservazione! l’anatomopatologo! deve! fornire,! per! guidare! l’urologo! nella! scelta! tera@
peutica,!le!seguenti!informazioni:!
• benignità%o%malignità,!ovvero!se!il!tumore!è:!
o maligno!(es.!carcinoma!a!cellule!renale),!
o benigno!(es.!oncocitoma),!
o sospetto,!
o non!diagnostico!(non!è!intercettata!la!neoplasia!con!la!biopsia),!
• l’istotipo,!
• il!grading,!
• la!presenza%di%necrosi,!
• eventuali!informazioni!di!immunoistochimica%o%biologia%molecolare!(in!caso!di!dubbio!diagnostico).!
In!caso!di!pazienti!di!età!avanzata!e!con!tumori!non!aggressivi,!si!opta!per!la!sorveglianza!attiva.!
!
CASO%CLINICO%
Paziente! con! nodulo! polmonare:! la! neoplasia! è! formata! da! piccoli! nidi! di! cellule! con! citoplasma! chiaro;! i!
nuclei!sono!grandi!e!ci!sono!bei!nucleoli;!è!una!neoplasia!a!cellule!chiare.!
L’immunoistochimica!è!PAX8@positiva!(PAX8!è!un!marker!nucleare!dei!tumori!renali)!e!RCC@positiva!(RCC!è!
il! marker! del! tumore! renale! che! colora! il! citoplasma! e! in! parte! la! membrana),! vimentina@positiva,! CA@IX@
positiva.!
La!diagnosi!è!di!metastasi!polmonare!di!carcinoma!renale:!è!indicato!il!trattamento!chirurgico.!
!
 24.  PATOLOGIA  DELLA  PROSTATA  
 
 
ANATOMIA  DELLA  PROSTATA  
 
ANATOMIA  MACROSCOPICA  
La   prostata   è   una   ghiandola   esocrina   grande   come   una  
castagna   e   che   si   trova   anteriormente   al   retto   e   poste-­‐
riormente  al  pube.  E’  interposta  tra  la  vescica  e  l’uretra  
peniena   ed   è   attraversata   dall’uretra   prostatica,   che   ha  
un  decorso  a  L  (in  cui  si  individuano  due  tratti).  A  metà  
dell’uretra  prostatica  è  presente  un  piccolo  rilievo  longi-­‐
tudinale,   il   vero   montano   (anche   detto   collicolo   semina-­‐
le):  è  il  punto  in  cui  sboccano  i  dotti  prostatici  e  i  dotti  
eiaculatori,   che   originano   a   loro   volta   dall’unione   del  
dotto  deferente  (prosecuzione  dell’epididimo)  con  le  ve-­‐
scichette  seminali.  Questo  sbocco  contestuale  permette  
di   unire   la   secrezione   prostatica   (ricca   di   PSA)   a   quella  
delle   vescichette   seminali   (spermatozoi),   per   garantire  
un’adeguata  mobilità  agli  spermatozoi.    
Nella  prostata  ci  sono  3  zone:  
• zona  di  transizione:  circonda  la  prima  metà  dell’uretra  prostatica  (quindi  fino  al  vero  montano).  È  la  
zona  che  va  incontro  a  iperplasia:  crescendo,  la  prostata  comprime  l’uretra,  e  dà  problemi  urinari  
(non  può  crescere  verso  l’esterno  perché  è  circondata  dalla  capsula).  L’iperplasia  non  si  associa  a  di-­‐
fetti  eiaculatori  perché  il  vero  montano  si  trova  alla  fine  della  zona  di  transizione,  e  non  è  coinvolto  
dall’iperplasia,  
• zona  periferica  (l’unica  inda-­‐
gabile   tramite   l’esplorazione  
rettale).   Non   è   sede   di   iper-­‐
plasia;   è   la   zona   in   cui   com-­‐
pare   l’80%   dei   tumori,   quin-­‐
di   quella   dove   è   fatta   la  
maggior  parte  delle  biopsie1,  
• zona   centrale:   piccola   zona  
centrale   (compresa   nella   zo-­‐
na  periferica)  situata  attorno  
ai  dotti  eiaculatori,  più  scura  
all’EE.    
Attorno   alla   prostata   ci   sono   i   tessuti   molli   periprostatici,   e   bilateralmente   sono   presenti   due   nervi   erigen-­‐
ti,  importanti  per  l’erezione.  
La  prostata  produce  il  PSA  (prostatic  specific  antigen),  una  callicreina,  ovvero  un  enzima  proteolitico  pro-­‐
dotto  dalle  cellule  secretorie  della  prostata.  Il  PSA  ha  una  funzione  specifica:  nel  momento  dell’eiaculazione  

                                                                                                                       
1
 N.B.  la  biopsia  è  l’ultimo  passo  di  un  algoritmo  diagnostico  che  inizia  con  un  riscontro  di  innalzamento  del  PSA,  esplo-­‐
razione  rettale,  ecografia  transrettale,  risonanza  magnetica  multiparametrica,  ecc.  
 
 
 
 
si  unisce  al  liquido  proveniente  dalle  vescichette  seminali  e  liquefà  il  coagulo  contenente  gli  spermatozoi,  in  
modo  da  permetterne  il  movimento.  
Analogamente,   nella   donna   ci   sono   ghiandole   periuretrali   che   producono   il   PSA   e   possono   andare   incontro  
a  trasformazione  neoplastica  e  dare  origina  a  un  adenocarcinoma  PSA-­‐secernente;  al  contrario,  nell’uomo  il  
corrispettivo  dell’utero  è  l’utricolo  che  si  trova  nel  vero  montano:  anche  esso  può  trasformarsi  e  generare  
tumori   endometroidi,   come   quelli   dell’endometrio   (oggi   chiamati   carcinomi   duttali   con   morfologia   simil-­‐
endometrioide).  
 
ANATOMIA  MICROSCOPICA  
Dal  punto  di  vista  istologico  la  prostata  è  una  ghiandola  tubulo-­‐acinare  costituita  da  due  componenti:  
• epiteliale:  costituita  da  nidi  ghiandolari  ovvero  da  acini,  situati  in  periferia,  che  si  aprono  in  lunghi  
dotti,   che   a   loro   volta   convergono   verso   la   parte   centrale   dell’uretra   prostatica   (a   livello   del   vero  
montano).    
L’epitelio  ghiandolare  degli  acini  è  bistratificato  e  formato  da  due  citotipi:  
o cellule   secretorie   (luminali):   hanno   morfologia   cilindrica,   nucleo   basale,   citoplasma   apicale  
chiaro,  abbondante  e  finemente  granulare  (ci  sono  granuli  di  PSA,  rilasciati  dal  dominio  apicale  
con   una   rapida   secrezione   apocrina).   La   immunoistochimica   per   il   PSA   è   positiva   nel   citopla-­‐
sma  apicale;  
o cellule   basali   (staminali),   che,   proliferando   e   maturando,   sostengono   il   turnover   delle   cellule  
secretorie.   Hanno   positività   citoplasmatica   per   le   citocheratine   e   nucleare   per   p63.   A   differen-­‐
za  delle  cellule  basali  della  mammella,  non  hanno  capacità  contrattili.  
Come  nei  tumori  della  mammella,  nell’adenocarcinoma  della  prostata  ci  sono  solo  cellule  secretorie  
(lo  strato  basale  scompare).  
• stromale:   si   colora   di   rosa   ed   è   formata   da   tessuto   muscolare   liscio,   simile   a   quello   del   miometrio.  
Lo  stroma  prostatico  ha  la  funzione  di  spingere  in  uretra  il  contenuto  dei  dotti  e  degli  acini  al  mo-­‐
mento  dell’eiaculazione  (simile  al  miometrio,  che  spinge  il  neonato,  o  alla  mammella,  dalla  quale  il  
latte  esce  grazie  alla  suzione  unita  all’azione  delle  cellule  mioepiteliali).  
A  differenza  della  mammella,  nella  prostata  la  contrazione  di  elementi  mioepiteliali  sarebbe  troppo  
lenta  per  l’eiaculazione.  Pertanto,  le  cellule  mioepiteliali  sono  sostituite  dallo  strato  di  cellule  basali  
e   la   loro   funzione   è   svolta   dallo   stroma   muscolare   liscio,   che   consente   di  cosecernere   rapidamente  
i   secreti   di   prostata   e   vesci-­‐
chette  seminali  
Inoltre,   la   prostata   è   molto   ricca   di  
nervi,   perché   nella   fase   dell'eiacula-­‐
zione   deve   esserci   una   contrazione  
immediata   della   muscolatura   stroma-­‐
le,   in   modo   da   consentire   una   rapida  
fuoriuscita   del   secreto   dai   dotti.   Un  
nervo  ha  cellule  dai  nuclei  allungati  e  
con   disposizione   ondulata.   Lo   stroma  
del   nervo   ha   basofilia   simile   a   quello  
delle   cellule   muscolari.   Il   citoplasma  
delle  cellule  nervose  è  più  scarso  e  ha  
meno  fibrille  contrattili.  
 

 
 
 
 
 NEOPLASIE  PROSTATICHE:  INTRODUZIONE  
 
Epidemiologia  
L’adenocarcinoma   della   prostata   è   il   tumore   più   comune   nell’uomo;   la   sua   frequenza   aumenta   con   l’età   (a  
partire  dai  50-­‐60);  infatti  il  50%  degli  uomini  sopra  gli  80  anni  sviluppa  un  carcinoma  della  prostata.  Tutta-­‐
via,   nella   maggior   parte   dei   casi   il   comportamento   non   è   aggressivo2:   la   sopravvivenza   a   5   anni   è   di   circa   il  
90%  (la  prognosi  cambia  solo  in  casi  particolari).  
Alla  luce  di  questi  dati,  non  è  previsto  uno  screening;  infatti,  vista  la  loro  frequenza,  con  lo  screening  si  in-­‐
tercetterebbero   molti   tumori,   che   però   nella   maggior   parte   dei   casi   crescono   lentamente   e   non   uccidono   il  
paziente   (anche   se   tendono   a   diventare   meno   differenziati   e   più   aggressivi).   Inoltre,   il   trattamento   (prosta-­‐
tectomia  radicale)  non  migliora  la  sopravvivenza  ed  espone  il  paziente  a  rischio  di  incontinenza  e  impoten-­‐
za.  Bisogna  quindi  ricorrere  all’intervento  solo  se  necessario.  
 
Iter  diagnostico  
Di  solito  gli  uomini  si  recano  dall’urologo  per  un  PSA  elevato,  che  può  dipendere  da  varie  cause,  tra  cui  il  
carcinoma.  Si  procede  con  esplorazione  rettale,  ecografia  e  biopsia.  Le  prime  due  non  sono  diagnostiche,  
perché  esistono  modificazioni  morfologiche  della  prostata  che  possono  alterare  i  reperti  palpatori  ed  eco-­‐
grafici   e,   viceversa,   l’adenocarcinoma   può   esistere   anche   in   aree   palpatoriamente   ed   ecograficamente  
normali.   Comunque,   raramente   l’esordio   è   con   neoplasia   metastatica,   senza   storia   precedente   di   cancro  
della  prostata.  
Nel  dettaglio,  l’iter  diagnostico  prevede:  
• il   dosaggio   del   PSA.   Parte   del   PSA   prodotto   dalla   prostata   va   anche   nel   sangue,   dove   può   essere  
dosato  (ng/ml)  e  usato  come  marker  per  valutare  lo  stato  della  prostata.  Il  suo  livello  dipende  an-­‐
che  dall’età:  negli  uomini  di  70-­‐80  anni  può  arrivare  a  4  ng/ml,  a  40  anni  deve  essere  minore  di  1  
ng/ml,  a  20  anni  circa  0,1  ng/ml  
 Un   valore   più   alto   in   un   paziente   di   40   anni   indica   qualcosa   di   anormale:   un   aumento   del   PSA   si   ri-­‐
scontra   in   caso   di   tumore   o   prostatite   (la   disfunzione   endoteliale   ne   provoca   il   rilascio   nel   lume  
ghiandolare);  in  particolare  bisogna  dosare  le  due  componenti  del  PSA,  il  PSA  libero  e  quello  totale,  
il  cui  rapporto  deve  essere  maggiore  del  15%:  un  rapporto  inferiore  deve  far  venire  il  sospetto  di  
cancro.  Negli  USA  il  dosaggio  del  PSA  non  è  consigliato  (costa).  Questo  porterà  probabilmente  ad  
un  aumento  dei  tumori  diagnosticati  in  fase  avanzata,  con  una  diminuzione  della  sopravvivenza,  
• esplorazione  rettale,  con  la  quale  è   possibile   apprezzare   l’aumentata   consistenza   del   parenchi-­‐
ma   nella   regione  posteriore  o  laterale,  ma  non  lesioni  anteriori  o  in  profondità  nel  parenchima  
• ecografia  trans-­‐rettale,  che  può  mostrare  aree  ipoecogene  sospette  per  neoplasia,  
• RMN  nucleare  multiparametrica,  
• biopsia  prostatica,  che  è  diagnostica.  
 
Campioni  su  cui  si  fa  diagnosi  
La   diagnosi   di   carcinoma   della   prostata   si   basa   su  criteri   morfologici;   infatti   i   criteri   clinici   e   strumentali,   da  
soli,  non  sono  dirimenti  (basti  pensare  che  anche  una  prostatite  può  causare  un  aumento  del  PSA).  

                                                                                                                       
2
 Per  avere  un’idea  della  scarsa  aggressività  di  questo  tumore,  basta  pensare  che  gli  uomini  con  un  tumore  della  vesci-­‐
ca   che   infiltra   la   tonaca   muscolare   propria,   sottoposti   a   cistoprostatectomia   (o   Cyp,   è   la   rimozione   di   prostata   e   vesci-­‐
ca,   a   causa   della   contiguità   anatomica   tra   i   due   organi),   nel   50%   dei   casi   hanno   anche   un   tumore   della   prostata,   ma   la  
prognosi  dipende  dal  carcinoma  uroteliale.  
 
 
 
 
La   diagnosi   morfologica,   indispensabile   per   programmare   e   prescrivere   qualsiasi   terapia,   si   effettua   su  
campioni  ottenuti  in  modi  diversi:  
• resezione  transuretrale  (TURP)  e  prostatectomia  open  (semplice),  effettuate  in  pazienti  con  sinto-­‐
mi  ostruttivi  dell’iperplasia  resistente  alla  terapia  medica  (diretta  contro  le  cellule  muscolari  lisce  o  
contro  l’epitelio).  In  questo  caso  si  asporta  la  zona  di  transizione,  sede  di  iperplasia,  dove  nel  20%  
dei  casi  si  trova  un  adenocarcinoma  incidentale  di  basso  grado  della  zona  di  transizione  (è  giallo,  e  
pertanto  distinguibile  dal  parenchima  resecato  che,  dopo  la  fissazione,  è  bianco);  
• biopsie   prostatiche:   fanno   parte   dell’iter   diagnostico   del   carcinoma;   senza   la   diagnosi   su   biopsia  
non  si  può  programmare  un  intervento  demolitivo  (v.  dopo);  
• prostatectomia   radicale   e   cistoprostatectomia   (CYP):   in   questo   caso   la   diagnosi   morfologica   è   pre-­‐
operatoria,  quindi  è  già  stata  fatta  su  biopsia;  si  studia  il  pezzo  chirurgico  per  individuare  i  fattori  
prognostici.  Senza  diagnosi  morfologica  non  si  fa  l’intervento  chirurgico,  perché  può  provocare   im-­‐
potenza3  (piuttosto  frequente)  e  l’incontinenza  (frequenza  abbastanza  bassa).  
La  CYP  è  indicata  nei  carcinomi  della  vescica  che  infiltrano  la  tonaca  muscolare  propria.  Si  asporta  
anche   la   prostata   perché,   contraendo   intimi   rapporti   con   la   vescica,   spesso   è   infiltrata.   Inoltre,   il  
40%  dei  pazienti  con  carcinoma  vescicale,  trattati  con  cistoprostatectomia,  ha  anche  un  carcinoma  
prostatico  incidentale,  che  di  solito  non  ha  carattere  di  aggressività;  
• metastasi  linfonodali  o  parenchimali,  senza  storia  di  carcinoma  prostatico  (raro).  Ci  sono  pazienti  in  
cui  la  malattia  esordisce  in  fase  metastatica.  
 
Categorie  diagnostiche  
Non  sempre  la  biopsia  è  seguita  da  una  diagnosi  di  adenocarcinoma.  Infatti,  alla  biopsia  possiamo  trovare:  
• tessuto   benigno   (60%),   nella   più   ampia   accezione   di   “non-­‐maligno”   (tessuto   normale,   tessuto   in-­‐
fiammatorio,  ecc.);  
• lesioni  preneoplastiche  e  preinvasive  (2-­‐3%),  come:  
o l’HG-­‐PIN   (High   Grade   Prostatic   Intraepithelial   Neoplasia):   lesione   preneoplastica   che   precede  
la  comparsa  del  carcinoma  (è  il  corrispettivo  del  carcinoma  intraduttale  della  mammella);  
o l’IDC-­‐P   (Intraductal   carcinoma   of   the   prostate),   analogo   del   carcinoma   intraduttale   della  
mammella.  Molto  spesso  contiene  un  adenocarcinoma;  
• l’adenocarcinoma  della  prostata  (40%);  i  tipi  sono  principalmente  due  (in  base  all’aspetto  morfolo-­‐
gico  microscopico):  
o adenocarcinoma  acinare  (adenocarcinoma  classico):  può  derivare  dall’epitelio  di  rivestimento  
dell’acino  o  del  dotto,  infatti  l’epitelio  dei  dotti  è  identico  a  quello  degli  acini;  
o adenocarcinoma   duttale:   “duttale”   non   si   riferisce   alla   provenienza   del   tumore,   ma   al   suo  
aspetto  microscopico,  simile  a  quello  del  carcinoma  duttale  della  mammella4.  Può  derivare  sia  
dai  dotti  che  dagli  acini.  
Il  carcinoma  della  prostata  può  essere  clinicamente  evidente,  incidentale  (reperto  per  esempio  nel-­‐
lo  studio  di  campioni  chirugici  di  CYP),  occulto  (reperto  in  sede  autoptica);  

                                                                                                                       
3
  Da   danno   ai   nervi   erigendi,   che   decorrono   bilateralmente   nel   tessuto   adiposo   periprostatico   postero-­‐laterale.   Ha  
una  frequenza  piuttosto  elevata,  anche  nella  la  tecnica  con  risparmio  dei  nervi,  perché  lo  stiramento  degli  stessi  du-­‐
rante  l’intervento  danneggia  gli  assoni.  
4
  In   passato   si   pensava   che   l’adenocarcinoma   duttale   derivasse   dall’utricolo,   per   somiglianza   con   il   carcinoma  
dell’endometrio,   tanto   che   era   chiamato   anche   adenocarcinoma   endometrioide.   Ricordiamo   che   l’utricolo   è   il   corri-­‐
spettivo  maschile  dell’utero.  
 
 
 
 
 una   proliferazione   microacinare   atipica   (ASAP)   (2-­‐3%),   di   significato   incerto.   La   biopsia   mostra  
•
ghiandole  sospette  formate  da  piccoli  acini,  ma  non  è  possibile  stabilire  se  siano  benigne  o  maligne,  
perché,  nonostante  le  atipie,  non  sono  soddisfatti  tutti  i  criteri  per  la  diagnosi  di  adenocarcinoma.  
ASAP,  HGPIN  e  IDC-­‐P  si  riscontrano  nel  2-­‐3%  delle  biopsie  effettuate.  
Tutti  questi  casi  possono  correlarsi  ad  elevati  valori  del  PSA:  in  caso  di  neoplasia  aumenta  la  produzione,  
nella  flogosi  la  morte  delle  cellule  lo  libera  nello  spazio  extracellulare,  e  nell’iperplasia  aumenta  il  tessuto  
secernente.  Nei  casi  di  tessuto  benigno  bisogna  ricercare  la  causa  dell’innalzamento  (es.  infiammazione:  di-­‐
struzione  epitelio  con  fuoriuscita  PSA).  Questi  quadri  possono  anche  provocare  alterazioni  ecografiche  od  
obiettivabili.  
 
Cenni  di  terapia  
Ci  sono  diversi  presidi  terapeutici  del  carcinoma  della  prostata.  
• Sorveglianza   attiva.   Alcuni   pazienti   con   neoplasie   ben   differenziate   e   meno   aggressive   (grado   1   se-­‐
condo  Epstein,  v.  dopo)  possono   essere   sottoposti   a  una  sorveglianza  attiva:  invece  di  un  interven-­‐
to  immediato,  si  opta  per  uno  stretto  follow-­‐up  (PSA  e  visita  ogni  6  mesi),  e  di  operarli  solo  se  la  
neoplasia  cresce  (aumento  delle  biopsie  positive)  e/o  diventa  più  aggressiva  (aumento  di  grado).  
• Terapia   ormonale.   La   prostata   è   sotto   il   controllo   degli   androgeni,   la   cui   inibizione   è   terapeutica  
nelle   neoplasie   e   nell’ipertrofia   prostatica   benigna5.   Nel   caso   del   cancro,   prima   dello   sviluppo   dei  
farmaci   si   faceva   l’orchiectomia:   si   eliminava   la   fonte   di   testosterone,   bloccando   lo   sviluppo   della  
neoplasia;   oggi   invece   ci   sono   gli   analoghi   dell’LH-­‐RH   e   gli   antagonisti   del   recettore   degli   androge-­‐
ni   (flutamide,   bicalutamide,   nilutamide,   ciproterone   acetato,   abiraterone),   anche   se   l’espressione  
recettoriale  del  tumore  non  viene  studiata.  
Un’alternativa,   ma   poco   efficiente,   e   pertanto   riservata   all’ipertrofia   prostatica   benigna,   è   inibire   la  
5-­‐alfa-­‐reduttasi,   un   enzima   che   converte   il   testosterone   in   di-­‐idro-­‐testosterone,   che   stimola   il   re-­‐
cettore  degli  androgeni  (ci  sono  due  forme  di  questo  enzima:  la  finasteride  ne  inibisce  uno  solo,  la  
dutasterite  entrambi);  nell’iperplasia  gli  inibitori  della  5-­‐alfa-­‐reduttasi  mandano  in  atrofia  l’epitelio  
degli  acini,  quindi  viene  prodotto  meno  PSA  (diminuisce  del  50%)  e  ci  sono  problemi  di  potenziale  
sterilità,  ma  la  tonaca  muscolare  rimane.  
I  limiti  di  questi  farmaci  (e  in  generale  della  terapia  ormonale)  sono  l’incapacità  di  mandare  in  atro-­‐
fia  il  tessuto  muscolare,  l’infertilità,  l’impotenza  (che  può  permanere  dopo  la  sospensione  del  trat-­‐
tamento  perché  i  vasi  diventano  aterosclerotici),  il  rischio  di  sviluppo  dei  cloni  che  non  esprimono  i  
recettori  per  gli  androgeni  che  possono  essere  estremamente  aggressivi.  Per  questi  motivi  non  si  fa  
più,  come    in  passato,  la  chemioprevenzione  nei  soggetti  a  rischio  con  finasteride:  infatti  nell’80%  
dei  pazienti  c’era  un  beneficio  ma  nel  20%  dei  pazienti  si  sviluppava  un  clone  più  aggressivo.  
• Chirurgia.  L’approccio  chirurgico  è  la  prostatectomia  radicale  (rimozione  completa  della  prostata),  
poiché  se  si  lascia  un  pezzo  di  prostata,  c’è  il  rischio  di  non  asportare  completamente  il  tumore.  La  
vescica  e  l’uretra  peniena  devono  essere  ricollegate,  rischiando  però  di  compromettere  lo  sfintere  e  
causare  incontinenza.  Attualmente  si  utilizzano  per  questo  intervento  anche  tecniche  robotiche.  
Per   fare   una   prostatectomia   non  va   lungo   il   contorno   esterno   della   prostata   e   la   si   portar   via,   sepa-­‐
randola  all’apice  dall’uretra  peniena,  e  alla  base  dalla  vescica.    

                                                                                                                       
5
 Per  esempio,  nella  terapia  medica  dell’iperplasia  prostatica  sono  utilizzati  sia  gli  alfa-­‐bloccanti,  che  riducono  la  com-­‐
pressione   esercitata   dal   muscolo   liscio,   sia   gli   inibitori   della   5α-­‐reduttasi   (finasteride,   dutasteride),   che   riducono   la  
quantità  di  epitelio  secretorio  (atrofia).  Riducendosi  la  quantità  di  epitelio,  si  produce  meno  PSA,  quindi  in  questi  pa-­‐
zienti  c’è  una  ridotta  liquefazione  del  gel  nel  quale  si  trovano  gli  spermatozoi.  
 
 
 
 
 La  prostatectomia  può  essere  eseguita  secondo  due  tecniche,  a  seconda  dell’estensione  del  carci-­‐
noma:  
o nerve-­‐sparing:  risparmia  i  nervi  erigendi;  
o non-­‐nerve-­‐sparing:  si  utilizza  nei  tumori  estesi  e  che  originano  dalla  zona  periferica,  poiché  è  
verosimile  che  il  tumore  abbia  infiltrato  i  tessuti  periprostatici.  La  rimozione  del  nervo  erigen-­‐
do  può  essere  mono-­‐  o  bliaterale;  per  l’erezione  anche  un  nervo  solo  è  sufficiente.  
Esiste  anche  la  terapia  focale  (equivalente  della  quadrantectomia  mammaria),  che  consiste  nel  di-­‐
struggere  parte  della  prostata  col  calore  o  col  freddo.  Tuttavia,  esiste  il  rischio  di  recidiva,  legato  al-­‐
la  possibile  estensione  a  distanza  della  neoplasia,  lungo  i  dotti  o  lungo  i  nervi  (v.  dopo).  
• Radioterapia.  Consiste  nell’irradiare  la  prostata  col  fine  di  distruggerne  le  cellule.  
• Brachiterapia.  Radioterapia  interna  effettuata  con  aghi  radioattivi  all’interno  dell’organo  aventi  un  
raggio  di  estensione  molto  limitata  (1-­‐2  mm);  così  si  distrugge  la  prostata  che  diventa  come  un  gel.  
• Terapia  focale.  Prevede  la  distruzione  di  una  porzione  specifica  della  prostata  ed  è  indicata  quando  
la  neoplasia  ha  una  localizzazione  ben  nota.  Una  delle  possibili  tecniche  è  la  crioterapia  (usata  an-­‐
che   nel   trattamento   delle   metastasi   epatiche)   che   cristallizza   l’acqua   nel   citoplasma,   e   determina  
quindi   la   formazione   di   aghi   che   nella   fase   di   riscaldamento   bucano   la   membrana   citoplasmatica;  
tutto  questo  determina  una  perdita  degli  organelli  e  la  necrosi  delle  cellule.  
• Combinazioni  o  altre.  Ci  sono  diverse  associazioni:  per  esempio  la  combinazione  della  terapia  or-­‐
monale   e  radioterapia  ha  un  effetto  sinergico,  perché  la  terapia  ormonale  rende  più  sensibili  le  cel-­‐
lule  alla  radioterapia.  Un  altro  esempio  di  combinazione  è  la  chirurgia  di  salvataggio  dopo  radiote-­‐
rapia,  che  però  aumenta  la  probabilità  degli  effetti  collaterali  dell’intervento.  
 
SCREENING  DEI  PRINCIPALI  TUMORI  
Per  i  tumori  di  mammella,  cervice  uterina  e  colon  sono  previsti  screening  mirati,  poiché  una  diagnosi  pre-­‐
coce  consente  di  eseguire  una  terapia  più  conservativa  ed  efficace,  riducendo  la  mortalità.  
Nel  caso  della  mammella  (il  tumorepiù  comune  nella  donna)  si  fa  un  mammografia  ogni  2  anni  dai  50  ai  69  
anni.  Invece,  il  protocollo  di  screening  per  il  cancro  della  cervice  uterina  (quinto  tumore  per  frequenza  nel-­‐
le  donne  italiane)  varia  in  base  all’età  delle  pazienti:  
• 25-­‐35  anni:  Pap  test,  ogni  3  anni.  Se  è  positivo,  si  effettua  una  colposcopia  ed  eventualmente  una  
biopsia;  
• più  di  35  anni:  HPV-­‐HR  test,  ogni  5  anni.  Si  fa  uno  striscio  di  cellule  della  cervice  e  si  cerca  il  ge-­‐
noma  degli  HPV  ad  alto  rischio  (HPV  HR).  Se  il  test  è  positivo,  si  passa  al  Pap  test.  Se  il  Pap  test  è  
normale,  si  aspetta  un  anno  e  si  ripete  il  test  HPV,  poiché  una  buona  parte  delle  infezioni  scompa-­‐
re  da  sola  dopo  un  anno.  Se  invece  anche  il  Pap  test  è  anormale,  si  esegue  la  colposcopia  (e  in  ca-­‐
so  una  biopsia).  In  questo  modo  si  individuano  le  fasi  preneoplastiche  e  si  evita  di  sottoporre  le  
pazienti  ad  isterectomia.  
Non  si  fanno  test  prima  di  questa  età  perché  nei  giovani  le  infezioni  da  HPV  sono  molto  frequenti  e  spesso  
si   autorisolvono.   Inoltre,   le   lesioni   si   formano   nel   corso   di   alcuni   anni   (secondo   alcuni   anche   20)   e   i   test   in-­‐
dividuano  anche  lesioni  iniziali.  Pertanto,  la  frequenza  di  screening  può  essere  bassa.    
Grazie  a  screening  e  campagna  vaccini,  si  potrebbe  arrivare  alla  scomparsa  del  tumore.  
Nel  caso  dei  tumori  del  colon  si  fa  la  ricerca  del  sangue  occulto  nelle  feci  (SOF)  ogni  due  anni,  in  pazienti  di  
50-­‐69  anni.  Se  positivo,  si  consiglia  una  colonscopia  e,  se  si  vede  un  polipo,  lo  si  asporta,  si  analizza  e  si  fa  
un  follow  up.  Anche  per  i  tumori  del  colon  in  fase  avanzata  è  prevista  una  riduzione  della  frequenza,  con  
miglioramento  della  sopravvivenza.  Una  proliferazione  benigna  della  mucosa  colica  impiega  circa  7 -­‐15  anni  
per  diventare  maligna.  
   
 
 
 
 
 CRITERI  MORFOLOGICI  PER  LA  DIAGNOSI  DELL’ADENOCARCINOMA  DELLA  PROSTATA  
 
Per  fare  diagnosi  di  carcinoma,  soprattutto  nelle  lesioni  piccole  e  simili  a  quelle  benigne,  bisogna  valutare  
una  serie  di  fattori  (alterazioni),  che  possono  essere:  
1. patognomonici  di  adenocarcinoma:  sono  fattori  la  cui  presenza  è  diagnostica  di  adenocarcinoma  
prostatico,  anche  se  sono  presenti  in  una  singola  ghiandola;  
2. favorenti   la   diagnosi   di   adenocarcinoma6:   distinti   in   criteri   maggiori   e   minori   in   base   alla   forza   del  
parametro,  ovvero  alla  maggiore  probabilità  di  riscontro  nel  cancro  o  nel  tessuto  sano.  Questi  fat-­‐
tori   aiutano   a   fare   diagnosi,   ma   non   sono   patognomonici   per   il   cancro   perché   non   sempre   sono  
presenti  e,  al  contrario,  a  volte  possono  essere  riscontrati  in  lesioni  non  neoplastiche;  
3. contro   la   diagnosi   di   adenocarcinoma,   sono   alterazioni   o   pattern   che   escludono   la   diagnosi   di   can-­‐
cro;  
4. risultati   dell’applicazione   delle   tecniche   ancillari   (es.   immunoistochimica),   a   cui   si   ricorre   nel   2%  
dei  casi.  
Ciascuna   classe   di   fattori   verrà   trattata   di   seguito   in   modo   approfondito.   Comunque,   in   generale,   nella   pro-­‐
stata  la  lista  dei  parametri  da  valutare  è  più  lunga  rispetto  a  quella  degli  altri  organi,  per  motivi  specifici:  
• la  maggior  parte  dei  tumori  è  ben  differenziata:  è  quindi  difficile  distinguere  tessuto  tumorale  da  
tessuto  normale;  
• ci  sono  molte  lesioni  di  natura  benigna  che  possono  mimare  un  tumore;  
• la  diagnosi  è  tramite  biopsia  e,  dato  che  queste  neoplasie  sono  intercettate  precocemente,  la  quan-­‐
tità   di   tumore   prelevabile   è   minima   e   difficilmente   studiabile   (è   una   sezione   istologica   di   circa   2  
cm).  
 
1.  FATTORI  PATOGNOMONICI  DI  ADENOCARCINOMA  
 
I  fattori  patognomonici  di  adenocarcinoma  sono  quattro:  
• la   fibroplasia   mucinosa   (micronodulo   collageno)   (1-­‐
2%):  “un  ammasso  nodulare  microscopico  di  materia-­‐
le   fibrillare   eosinofilo   e   pauci-­‐cellulare   che   aggetta  
verso  il  lume  degli  acini”.  
Nel   dettaglio,   ci   sono   poche   cellule   neoplastiche  
ghiandolari   disperse   in   uno   stroma   chiaro   ricco   di  
mucina   acida   (muco   acido   basofilo)   e   matrice   di  
membrana   basale   (collagene   di   tipo   IV   che   forma  
striature  esoinofile  simil-­‐membrana  basale).  Le  quan-­‐
tità  di  matrice  (fibroplasia)  e  di  muco  sono  variabili.    
Questa  fibroplasia  mucinosa  si  forma,  da  un  punto  di  vista  fisiopatologico,  perché  negli  adenocarci-­‐
nomi   muco-­‐secernenti   della   prostata,   l’epitelio   ghiandolare   va   incontro   a   metaplasia   ed   inizia   a  
sintetizzare  e  rilasciare  muco:  questo  muco  extracellulare  può  stravasare  anche  nello  stroma  e  qui  
stimola  le  cellule  neoplastiche  infiltranti  a  produrre  membrana  basale,  che,  quindi,  viene  deposta  
nello  stroma  stesso  insieme  al  muco.  
La   fibroaplasia   mucinosa   è   rara,   ma   facile   da   diagnosticare   (esistono   quadri   simili   anche   nella  
mammella);  
                                                                                                                       
6
 Tali  parametri  non  ricorrono  solo  per  la  prostata  ma  anche  per  altri  organi  con  un'architettura  di  tipo  ghiandolare,  in  
particolare  per  la  mammella.  
 
 
 
 
 • la   glomerulazione   (o   aspetto  
glomeruloide)   (3-­‐15%):   “una   pro-­‐
liferazione   cribriforme   intralumi-­‐
nale”   che   non   riempie   completa-­‐
mente  il  lume.    
Si  osservano  acini  con  un  epitelio  
proliferante   che   forma   una   strut-­‐
tura  simile  a  un  glomerulo:  è  una  
masserella   cribriforme7,   con   dei  
buchi   (simili   ai   lumi   dei   capillari  
glomerulari),   che   resta   adesa   in  
un   polo   all’epitelio   acinare   (simile   al   polo   vascolare   del   glomerulo),   è   sprovvista   di   un   supporto  
stromale,   e   aggetta   nel   lume   senza   riempirlo   completamente   (simile   allo   spazio   di   filtrazione):  
questo  aspetto  prende  il  nome  di  glomeruloide.    
Nel   caso   in   cui   il   lume   fosse   tutto   riempito   da   questa   masserella,   quindi   mancasse   l’equivalente  
dello  spazio  di  filtrazione,  si  parla  di  aspetto  cribriforme,  che,  al  contrario  di  quello  glomeruloide,  
non  è  patognomonico,  in  quanto  presente  anche  in  altre  condizioni,  ad  esempio  nelle  lesioni  pre-­‐
neoplastiche  o  nel  carcinoma  intraduttale  (l'equivalente  di  quello  della  mammella).  
L'aspetto   glomeruloide   e   quello   cribriforme   possono   essere   associati   ad   un   comportamento   ag-­‐
gressivo.  
Non  bisogna  confondere  questo  aspetto  con  quello  della  pseudoglomerulazione,  in  cui  è  presente  
un   supporto   stromale:   in   questo   caso  
l’epitelio   ghiandolare   si   aggetta   nell’acino,  
simulando   un   aspetto   cribriforme   o   glome-­‐
ruloide,  ma  in  sezioni  seriate  si  osserva  che  
tale  espansione  verso  il  lume  è  secondaria  a  
una   espansione   ab   estrinseco   dello   stroma;  
tale   lesione   che   ha   una   struttura   simil-­‐
papillare8  è  causata  infatti  dalla  deposizione  
di   collagene   nello   stroma   verso   il   lume  
ghiandolare,   di   solito   in   risposta   a   uno   sti-­‐
molo  infiammatorio.    
Le   due   forme   sono   distinguibili   attraverso   l’esecuzione   di   sezioni   seriate,   condotte   a   profondità   dif-­‐
ferenti:  nella  pseudoglomerulazione,  prima  o  poi,  si  osserva  una  protrusione  intraluminale  (reatti-­‐
va)   dello   stroma,   provvista   di   un   rivestimento   epiteliale   normale   (bistratificato).   Al   contrario,  
l’assenza  del  supporto  stromale  e  dell’invaginazione  luminale  dello  stroma  depongono  per  una  pro-­‐
liferazione  maligna;  
• l’invasione  perineurale  (11-­‐37%):  “presenza  di  adenocarcinoma  prostatico  intimamente  giustappo-­‐
sto  lungo,  attorno  o  all’interno  di  un  nervo”,  che  rappresenta  un  facile  via  di  diffusione  extraghina-­‐
dolare.   Descrive   uno   strettissimo   rapporto   del   carcinoma   con   i   nervi,   di   cui   la   prostata   è   ricca   a  

                                                                                                                       
7
 Letteralmente  “simile  a  un  crivello”,  ovvero  a  un  setaccio;  vuol  dire  “bucherellata”.  
8
 Anche  l’iperplasia  benigna  può  avere  una  crescita  papillare  (o  pseudo-­‐glomeruloide).  In  questa  proliferazione  non-­‐
neoplastica  della  zona  di  transizione  aumenta  il  numero  di  ghiandole  e,  allo  stesso  tempo,  cresce  l'epitelio  (aumento  
del  PSA),  portandosi  dietro  lo  stroma.  In  questo  modo  aumenta  la  superficie  secretoria.  
 
 
 
 
 causa   della   loro   funzione   di   stimolo   della   contrazione   della   muscolatura   stromale   (tale   rapporto  
non  è  una  semplice  vicinanza  tra  carcinoma  e  nervo;  è  necessario  che  il  tumore  aggredisca  il  nervo).  
I  tipi  di  invasione  sono  tre:    
o perineurale:   il   carcinoma   è  
intimamente   giustapposto  
lungo  il  nervo;  
o circonferenziale:  il  carcinoma  
circonda  il  nervo;  
o intraneurale:   il   carcinoma   si  
estende  all’interno  del  nervo.  
Un   carcinoma   con   invasione   peri-­‐
neurale  usa  i  nervi  erigendi  come  
guida  di  crescita  e  apripista  per  la  
disseminazione   a   distanza,   senza  
dover  infiltrare  la  capsula,  nei  tessuti  periprostatici.  Inoltre,  il  tessuto  neurale  è  ricco  di  vasi  e  vero-­‐
similmente  produce  fattori  trofici  che  attraggono  le  cellule  tumorali  e  ne  favoriscono  la  migrazione  
lungo  il  decorso  del  nervo.  Tutto  ciò  aumenta  di  molto  il  rischio  di  metastasi  (anche  per  via  emato-­‐
gena)   e   peggiora   la   prognosi:   qualsiasi   tumore   con   questo   comportamento   è   almeno   un   pT3.  
L’invasione  perineurale  può  essere  presente  anche  in  mammella,  pancreas,  tubo  GI.  
In   alcuni   casi   l’aspetto   del   tessuto   è   ingannevole,   e   bisogna   stare   attenti   ai   cosiddetti   “pitfalls”  
(trappole),  che  possono  ingannare  il  patologo.  I  principali  sono:    
o l’indentazione   perineurale,   ovvero   la   presenza   di   ghiandole   prostatiche   normali   adiacenti   ai  
nervi  prostatici,  che  determinano  compressione  o  indentazione  degli  stessi;  
o la  presenza  di  un  piccolo  vaso  all’interno  del  nervo.  
Nei  casi  dubbi  si  può  ricorrere  all’immunoistochimica  per  evidenziare  le  cellule  basali  (p63),  positive  
solo   nel   tessuto   normale   o   benigno.   Il   nervo   si   evidenzia   con   S-­‐100   (marker   di   tessuto   di   origine  
neuroectodermica);  
• lo   stravaso   mucinoso   extracel-­‐
lulare9   (<1%).   Si   osserva   quan-­‐
do  l’epitelio  neoplastico  subisce  
una   metaplasia   mucinosa   e  
produce,   oltre   al   PSA,   muco  
(mucina)  che  è  immesso  e  si  ac-­‐
cumula   nell’ambiente  circostan-­‐
te,   quindi   nello   stroma,   in   cui  
sono   immersi   noduli   di   cellule  
neoplastiche.   Questo   aspetto   è   più   frequente   nelle   neoplasie   tratto   GI   (carcinoma   colloide   dello  
stomaco,  in  cui  il  muco,  invece  di  accumularsi  nei  vacuoli  citoplasmatici  si  accumula  nello  stomaco).  
Tuttavia,   nella   prostata   ci   possono   essere   anche   carcinomi   mucinosi   secondari,   derivanti   da   neo-­‐
plasie  uroteliali  dell’uretra  con  differenziazione  ghiandolare,  oppure  un  tumore  del  retto  o  della  ve-­‐
scica.  La  diagnosi  differenziale  si  fa  con  l’immunoistochimica  per  PSA  (pe  la  prostata),  CEA  (per  il  co-­‐
lon),  GATA3  e  uroplachina  (per    la  vescica).  
 
 
                                                                                                                       
9
 In  passato  era  un  fattore  prognostico  negativo,  mentre  oggi  si  studia  la  crescita  delle  cellule  nel  muco  (vedi  grading).  
 
 
 
 
 2.  FATTORI  FAVORENTI  LA  DIAGNOSI  DI  ADENOCARCINOMA  
 
I  fattori  favorenti  la  diagnosi  di  adenocarcinoma,  non  patognomonici,  possono  essere  distinti  in:  
• criteri  maggiori,  più  importanti  e  sospetti  perché  frequentemente  associati  al  cancro:  
o pattern  di  crescita  infiltrativo,  definibile  come:  
§ “presenza  di  piccole  ghiandole  maligne  tra  ghiandole  benigne,  più  larghe,  più  complesse  
e   talvolta   più   pallide”   (poiché   il   citoplasma   è   di   tipo   secretorio);   questo   rappresenta   l’80%  
dei  casi.  
Una  ghiandola  benigna  è  formata  da  dotti  centrali  ed  acini  periferici  (similmente  ai  dotti  e  
lobuli  della  mammella),  separati  da  uno  stroma  muscolare  liscio  che  li  avvolge;  e  di  solito  
tale  stroma  è  privo  di  ghiandole.  Inoltre,  le  ghiandole  normali  hanno  dimensione,  distribu-­‐
zione,  morfologia  e  contorno  simili.  
Invece,   come   nella   mammella,   quando   c’è   una   crescita   infiltrante,   per   definizione  le   cellu-­‐
le  superano  la  membrana  basale  dei  dotti  e  degli  acini  e  raggiungono  lo  stroma,  dove  pos-­‐
sono   essere   quindi   reperte   cellule   ghiandolari   PSA-­‐positive   o,   a   volte,   addirittura   intere  
ghiandole  neoplastiche,  intercalate  a  ghiandole  benigne  più  grandi  e  complesse,  e  spesso  
più  pallide;  
§ “ghiandole  con  morfologia  disordinata  e  casuale,  disperse  a  caso  nello  stroma,  senza  di-­‐
sponibilità  di  ghiandole  benigne  come  riferimento  comparativo”.  
Soprattutto  nella  biopsia,  in  assenza  di  un  confronto  con  tessuto  sano  o  benigno,  diventa  
suggestiva  di  infiltrazione  l’irregolarità  della  distribuzione,  della  forma  e  delle  dimensioni  
ghiandolari:   si   osservano   ghiandole   che   non   formano   un   lobulo   ben   definito,   e   che   non  
sono  formate  da  un  acino  connesso  a  un  lungo  dotto  (alcune  ghiandole  sono  vicine,  altre  
sono  sparse,  alcune  sono  rotonde,  altre  allungate).  
Questo   criterio   si   studia   soprattutto   nei   tumori   ben   differenziati,   poiché   molto   spesso   nelle  
forme  ad  alto  grado  c’è  positività  dei  criteri  patognomonici  e  questo  pattern  di  crescita  è  as-­‐
sente.  Lo  stesso  accade  nell’adenocarcinoma  prostatico  che  origina  dalla  zona  di  transizione10.  
La  crescita  infiltrativa  non  è  un  fattore  patognomonico,  in  quanto  è  assente  nel  13-­‐18%  delle  
lesioni  maligne:  sono  di  solito  carcinomi  costituiti  da  ghiandole  che  crescono  in  maniera  com-­‐
pressiva11,  con  un  fronte  di  avanzamento  (e  non  con  ghiandole  sparpagliate),  ben  differenziati,  
con  un  Gleason  score  pari  a  4,  ben  circoscritti  per  definizione  (carcinomi  minimi);  nel  dettaglio:  
§ sono  caratterizzati  da  piccoli  acini  pallidi  e  strettamente  addensati;  
§ per  la  diagnosi  occorre  mostrare  l’assenza  delle  cellule  basali  e  l’atipia  nucleare.  
Al  contrario,  l’aspetto  infiltrativo  (pseudoinfiltrativo)  è  osservabile  in  lesioni  non  neoplastiche  
o  benigne,  come  la  flogosi  o  la  fibrosi.    
Due  lesioni  benigne  che  possono  avere  un  aspetto  pseudoinfiltrativo  sono:  
§ l’adenosi  (AAH),  nella  zona  di  transizione  (equivalente  dell’adenosi  della  mammella).  Nel  
19%  dei  casi,  nel  contesto  di  un’adenosi,  si  formano  dei  noduli  che,  nella  fase  iniziale,  pro-­‐
liferano  in  gruppi  di  ghiandole  benigne,  a  volte  poco  mature,  simulando  un  carcinoma;  
                                                                                                                       
10
 Questa  zona  è  solitamente  interessata  da  iperplasia.  Nel  20%  dei  casi  è  presente  anche  un  adenocarcinoma  della  
zona   di   transizione,   che   è   caratterizzato   da   gruppi   di   ghiandole   che   ricalcano   l’iperplasia,   poiché   sono   separate   in   m o-­‐
do   netto   dallo   stroma   circostante.   La   diagnosi   si   basa,   come   sempre,   sull’analisi   di   tutti   gli   altri   criteri   morfologici   clas-­‐
sici.    
11
 Anche  in  altri  tumori,  come  il  carcinoma  midollare  della  mammella,  c’è  una  crescita  compressiva:  è  un  carcinoma  
duttale  con  margini  periferici  ben  definiti  e  compressivo,  e  uno  stroma  ricco  di  linfociti,  quasi  un  linfoepitelioma,  ha  
una  prognosi  eccellente.  
 
 
 
 
 § l’atrofia,  nella  zona  periferica  (equivalente  dell’adenosi  sclerosante  mammaria).  La  zona  
periferica  è  la  sede  più  frequente  delle   infiammazioni  croniche  (prostatiti  croniche),  per-­‐
ché   i   dotti   che   originano   dalla   parte   periferica   e   che   sono   diretti   verso   il   vero   montano,   in  
caso  di  iperplasia,  risultano  compressi  ed  ostruiti,  con  conseguente  ristagno  di  secrezioni  
ed  infiammazione,  seguita  da  atrofia  e  sclerosi  stromale:  lo  stroma  muscolare  viene  sosti-­‐
tuito  da  connettivo,  che  strozza  gli  acini,  facendoli  sembrare  irregolari,  come  se  fossero  
neoplastici  (aspetto  pseudoinfiltrativo;  infiltrative-­‐like  pattern).  Invece,  un  carcinoma  infil-­‐
trante  non  determina  una  reazione  stromale  (infiltra  senza  modificare  lo  stroma).  
Nei  casi  dubbi  si  ricorre  ai  marker  p63,  CK  5/6  e  p40,  negativi  nelle  cellule  mioepiteliali  (che  so-­‐
no  invece  positive  per  S100  e  actina  muscolare).  
o assenza   di   cellule   basali.   Per  
definizione,   nei   carcinomi   in-­‐
filtranti  l’epitelio  ghiandolare  
è   composto   esclusivamente  
da   cellule   luminali   e   le   cellule  
basali   scompaiono12;   ma  
questo   criterio   non   è   pato-­‐
gnomonico   poiché   ci   sono  
condizioni   benigne   in   cui  
l’epitelio   è   privo   delle   cellule  
basali  e  carcinomi  in  cui  ci  sono  cellule  che  simulano  le  cellule  basali:  occorre  quindi  uno  studio  
attento,   in   sezioni   fissate   adeguatamente   e   colorate   con   EE,   delle   cellule   basali   anche   nelle  
ghiandole  normali,  che  peraltro  hanno  una  morfologia  molto  variabile.  
Nel   contesto   di   carcinomi   si   possono   trovare   epiteli   apparentemente   bistratificati   perché,  
quando   la   neoplasia   infiltra   lo   stroma,   le   cellule   neoplastiche   luminali   si   avvicinano   a   quelle  
stromali   tanto   da   simulare   un   epitelio   con   due   strati;   nel   dettaglio,   a   imitare   le   cellule   basali  
possono  esserci:  
§ i  fibroblasti,  le  cellule  muscolari  lisce  o  le  cellule  endoteliali  stromali,  compressi;  sono  vi-­‐
sibili  anche  solo  focalmente  nella  periferia  di  un  carcinoma  infiltrante;    
§ cellule  neoplastiche  distorte,  schiacciate  o  scarsamente  preservate;  
§ le  cellule  basali  di  un  acino  normale,  che  quindi  conserva  lo  strato  basale  ma  che  è  infil-­‐
trato  a  livello  luminale  da  piccoli  foci  di  adenocarcinoma  provenienti  da  un  acino  neopla-­‐
stico  adiacente.  
Al   contrario,   come   accennato,   occorre   considerare   che   lo   strato   di   cellule   basali   è  discontinuo,  
e  quindi  le  cellule  basali  potrebbero  essere  anche  assenti  a  livello  di  alcune  ghiandole  benigne  
(soprattutto  quelle  con  gli  acini  più  piccoli).  
In  definitiva,  una  colorazione  immunoistochimica  per  p63  è  spesso  dirimente,  poiché  permette  
di  distinguere  le  cellule  basali  (che  hanno  positività  nucleare)  da  quelle  stromali  (negative).  
o atipia   nucleare.   Nell’adenocarcinoma   della   prostata,   a   differenza   delle   altre   neoplasie   in   cui  
l’atipia  dipende  dal  pleomorfismo  nucleare  (forma  e  dimensioni  irregolari;  es.  carcinoma  della  
mammella,  in  cui  rientra  nel  grading).  

                                                                                                                       
12
 La  stessa  cosa  accade  nella  mammella:  l’infiltrazione  del  tessuto  si  associa  alla  perdita  delle  cellule  mioepiteliali.  
 
 
 
 
 L’atipia  nucleare  si  definisce  sulla  base  di:  
§ ingrandimento  nucleare  (nucleo  grande);  
§ nucleoli   prominenti,   indicativi   di   intensa  
attività  sintetica.  Si  distinguono  attraverso  
i  seguenti  parametri:  
ü diametro  maggiore  di  1,5  µm  (oppu-­‐
re  tra  1  µm  e  3  µm);  
ü forte  basofilia;  
ü posizione   eccentrica   (vicino   alla  
membrana  nucleare);  
ü multipli.  
Frequentemente   il   nucleolo   è   circondato  
da   un   alone   chiaro   perinucleolare   artefat-­‐
tuale;  
§ cromatina  chiara  e  dispersa,  
§ cromatina   così   chiara   da   simulare   un   oc-­‐
chio  (“looks  back  at  you”).  
La  determinazione  dell’atipia  si  fonda  sulla  comparazione  con  le  cellule  epiteliali  benigne.  
Anche  questo  criterio  non  è  patognomonico;  infatti  i  nuclei  grandi  e  i  nucleoli  prominenti  pos-­‐
sono  essere  osservati  anche  in  contesti  benigni  come  l’iperplasia,  l’atrofia  (soprattutto  se  c’è  
un   concomitante   processo   infiammatorio),   e   l’adenosi   (40%   dei   casi),   dato   che   c’è   proliferazio-­‐
ne.  
Al  contrario,  alcuni  carcinomi,  specialmente  quelli  della  zona  di  transizione  che  formano  nodu-­‐
li,  non  mostrano  queste  caratteristiche  di  atipia  nucleare  (ma  l’assenza  di  cellule  basali  è  dia-­‐
gnostica).  Può  anche  accadere  che  i  nucleoli  non  si  vedano  a  causa  di  errate  procedure  durante  
la  processazione  (problemi  nella  preservazione,  fissazione,  taglio,  etc.);  
• criteri   minori:   non   sono   specifici   per   il   carcinoma   della   prostata,   ma   sollecitano   lo   studio   approfon-­‐
dito   delle   ghiandole   con   queste   alterazione,   al   fine   di   identificare   in   esse   le   alterazioni   descritte   dai  
criteri  maggiori.  I  criteri  minori  sono:  
o secrezioni   mucinose   basofile   (18-­‐52%):   la   mucina   basofila   nel   lume   è   presente   sia   nei   carcino-­‐
mi  con  reazione  stromale  e  fibroplasia  mucinosa  (è  indicativa  di  una  sorta  di  differenziazione  
mucinosa),  sia  nel  54%  delle  adenosi,  perciò  rappresenta  un  pitfall;  
o secrezioni   rosa   dense   (53-­‐87%).   La   secrezione   del   PSA   avviene   per   mezzo   di   un   meccanismo  
paracrino:  la  porzione  apicale  delle  cellule  luminali  contenente  il  secreto  vescicolette  si  distac-­‐
ca,  ma  può  aggregarsi  e  formare  delle  secrezioni  intraluminali  rosa  dense;  
o cristalloidi   intraluminali   (21-­‐41%),   costituiti  
dal   secreto   endoluminale   che   si   condensa   in  
cristalli.   Possono   essere   rinvenuti   nell’ambito  
di   NP/BPH   (1-­‐5%),   HGPIN   (3%),   adenosi   (16-­‐
50%)  e  carcinoma  (10-­‐75%);  
o figure  mitotiche  (rare);  
o citoplasma   anfofilo   (36-­‐60%),   con   pochi   va-­‐
cuoli   citoplasmatici:   non   è   così   differenziato  
come  nella  norma,  ma  un  po’basofilo.  
 

 
 
 
 
 3.  CRITERI  CONTRO  LA  DIAGNOSI  DI  ADENOCARCINOMA  
 
I  criteri  contro  la  diagnosi  di  adenocarcinoma  sono  alterazioni  che  escludono  la  diagnosi  di  adenocarcino-­‐
ma  invasivo;  essi  includono  la  presenza  di:  
• ghiandole   grandi,   ramificate   o   lobulari   (normali):   è   raro   che   un   adenocarcinoma   abbia  
un’architettura  normale,  con  conservazione  dell’aspetto  tubulo-­‐acinare,  ovvero  di  acini  connessi  a  
un  dotto,  
• piccole   ghiandole   con   citologia   normale   adiacenti   a   ghiandole   normali:   in   assenza   di   alterazioni  
morfologiche  e  citologiche  (evidenziabili  dal  confronto  con  il  tessuto  normale  adiacente;  quindi  se  il  
citoplasma  e  il  nucleo  sono  simili  a  quelli  delle  cellule  normali),  non  è  possibile  diagnosticare  una  
neoplasia.  Una  lesione  microacinare  citologicamente  normale  può  essere  al  massimo  benigna  (es.  
adenosi,  in  cui  c’è  una  proliferazione  dei  piccoli  acini);  
• piccoli   acini   rivestiti   da   cellule   con   nucleoli   prominenti   adiacenti   a   una   lesione   pre-­‐neoplastica  
(PIN).  Nei  PIN  si  osserva  un  dotto  con  margini  irregolari  e  rivestito  da  un  epitelio  bistratificato  for-­‐
mato   da   cellule   con   nuclei   grandi   e   nucleoli   prominenti;   attorno   a   questo   dotto   possono   essere  
presenti  dei  piccoli  acini  con  architettura  conservata  contenenti  gruppetti  di  cellule  anch’esse  atipi-­‐
che:  tali  gruppi  di  cellule,  se  sono  presenti  due  citotipi,  non  sono  indicativi  di  un’infiltrazione,  quindi  
di   un   carcinoma   invasivo,   ma   di   una   lesione   preneoplastica   che   si   è   diffusa   per   continuità   lungo  
l’epitelio  (infatti,  anche  se  non  sempre  il  taglio  lo  intercetta,  il  lume  di  quei  piccoli  acini  comunica  
con   il   lume   dotto).   Quindi   a   dirimere   questo   quesito   diagnostico   differenziale   è   il   reperto   di   due   ci-­‐
totipi  nei  gruppetti  di  cellule  atipiche  adiacenti  al  dotto  che  contiene  il  PIN;  
• atipia  nucleare  con  infiammazione  (atipia  reattiva  o  riparativa):  le  cellule  in  riparazione  hanno  nu-­‐
clei  grandi  e  nucleoli  prominenti,  che  simulano  un  adenocarcinoma.  Tuttavia,  l’immunoistochimica  
per   p63   testimonia   la   presenza   di   cellule   basali,   e   quindi   esclude   una   neoplasia   maligna:   l’atipia   nu-­‐
cleare  è  dovuta  all’infiammazione  e  ai  processi  riparativi.  
 
4.  TECNICHE  ANCILLARI  
 
Nel  2%  dei  casi  si  ricorre  a  tecniche  ancillari,  ovvero  all'immunoistochimica,  che  rappresenta  la  più  impor-­‐
tante  tra  esse.  Si  utilizzano  anticorpi  per  individuare:  
• i  marker  delle  cellule  basali,  generalmente  assenti  negli  adenocarcinomi,  come:  
o le  citocheratine  (marker  citoplasmatici):  CK  5/6  e  CK  ad  alto  peso  molecolare  (34βE12);  
o p63  (marker  nucleare);  
E’   possibile   sfidare   il   preparato   con   un   cocktail,   ovvero   utilizzando   un   anticorpo   per   un   marker   cito-­‐
plasmatico  e  uno  per  un  marker  nucleare  (p63/34βE12,  p63/CK  5/6).  
Gli  errori  sono  dovuti  al  fatto  che:  
o una   piccola   percentuale   di   ghiandole   benigne   può   presentare   uno   strato   di   cellule   basali   di-­‐
scontinuo  o  addirittura  assente,  con  negatività  all’immunoistochimica  per  i  marker  delle  cellule  
basali,  
o ci  può  essere  negatività  in  alcune  lesioni  benigne  come:  l’atrofia  (11%),  l’iperplasia  delle  cellule  
basali  (12%),  l’adenosi  (50%),  
o il  carcinoma  prostatico  può  essere  positivo  ai  marker  delle  cellule  basali  in  caso  di:  
§ carcinoma   prostatico   che   mantiene   la   positività   per   p63   delle   cellule   intermedie:   è   un   ra-­‐
ro  carcinoma  della  prostata  p63-­‐positivo  (e  non  CK-­‐positivo),  formato  da  cellule  interme-­‐

 
 
 
 
 die,   che   da   un   punto   di   vista   differenziativo   si   trovano   a   metà   strada   tra   cellule   basali   e  
luminali,  
§ ghiandola  benigna  intrappolata  nell’ambito  di  un  carcinoma,  
§ carcinoma  intraduttale;  
• il  marker  delle  cellule  secretorie,  rappresentato  dall’α-­‐metil  coenzima  A  racemasi  (AMACR,  coin-­‐
volta  nel  metabolismo  lipidico),  che  è:  
o espressa  nell’80-­‐90%  dei  carcinomi  prostatici,  
o positiva  anche  in:  lesioni  preneoplastiche  di  alto  grado  (HG-­‐PIN),  e  adenosi,  atrofia  e  metapla-­‐
sia  nefrogenica,  
o negativa  in  alcuni  carcinomi  prostatici.  
Dovrebbe  essere  utilizzata  su  campioni  colorati  con  ematossilina-­‐eosina  e  in  concomitanza  di  mar-­‐
catori  delle  cellule  basali  (poiché  la  SE  e  SP  non  sono  ottime).  
A  differenza  del  PSA  che  è  espresso  da  cellule  benigne  e  maligna,  la  racemasi  è  un  marker  di  mali-­‐
gnità,  sia  dello  stadio  preinvasivo  di  alto  grado  sia  di  quello  infiltrante.  
Quindi  l’immunoistochimica  non  è  patognomonica.  Si  possono  utilizzare  cocktail  di  anticorpi  contro  marker  
di   cellule   basali   e   di   cellule   secretorie,   per   ridurre   il   numero   di   vetrini   da   colorare   e/o   per   una   maggiore  
chiarezza  nei  casi  dubbi.  I  cocktail  disponibili  sono:  
• AMACR/p63,  
• AMACR/p63/34βE12,  
• AMACR/p63/CK5/6.  
In   sintesi,   la   diagnosi   di   adenocarcinoma   deriva   da   una   combinazione   di   alterazioni;   non  c’è   un   numero   de-­‐
finitivo  di  criteri:  al  contrario,  ogni  caso  deve  essere  individualizzato  e  interpretato  sulla  base  dell’unicità  dei  
reperti.  Ci  sono  molte  insidie  diagnostiche  nella  valutazione  della  prostata,  soprattutto  nei  pazienti  con  so-­‐
spetto  di  cancro.    

 
 
 
 
 BIOPSIA  PROSTATICA:  PROCEDURA  E  REFERTAZIONE  
 
 
PROCEDURA  
 
La   biopsia   prostatica   è   una   procedura   invasiva   effettuata   dall’urologo   per   mezzo   di   un   ago   di   18   Gauge  
(non   è   molto   doloroso).   L’ago,   come   è   possibile   apprezzare   in   figura,   presenta   una   porzione   più   esile   (di   al-­‐
loggiamento)  interposta  tra  due  porzioni  più  grandi,  di  cui  una  in  punta:  esso  seziona  un  cilindro  di  tessuto,  
che  viene  alloggiato  all’interno  della  parte  più  sottile  e  poi  estrapolato,  quando  poi  l’ago  viene  retratto.  
Le  vie  di  accesso  sono  trans-­‐perineale  o  trans-­‐rettale.  Prima  dell’avvento  dello  screening  con  il  PSA,  i  tumo-­‐
ri   della   prostata   erano   diagnosticati   facendo   biopsie   nei   punti   in   cui   erano   presenti   noduli   palpati  
all’esplorazione  rettale:  la  biopsia  era  facile,  ma  la  diagnosi  era  tardiva.  
Oggi,  dato  che  i  tumori  sono  sempre  più  piccoli,  si  fanno  prelievi  non  solo  nella  zona  sospetta,  ma  in  diverse  
zone   della   prostata,   in   modo   tale   da   massimizzare   la   probabilità   di   diagnosi   ed   avere   un’idea   precisa  
755
dell’estensione   di   malattia.   Con   ogni   prelievo   si   ottiene   un   frustoli   lungo   1,7   cm:   più   è   lungo,   maggiore   è   la  
EUROPEAN UROLOGY 61 (2012) 751–756

probabilità  di  diagnosticare  il  cancro  (se   in lthe ungo  

biopsy 15  
of m m  l2a  can
Figure probabilità  
be considered dasi  part
trovare  
of the il  c ancro  è  the
previously, del  mean
40%).  
length of cancer was 6.8 mm

Si  campionano:  le  basi  (dx  e  sx),  gli  apici   ( dx   e   s x),   l a   z ona   p eriferica  
same cancer nodule and not representative of a multifocal
PCa (ie, the same cancer going in and out of the plane of the
( dx   e   s x)   e   l a   z ona   d i   t ransizione.  
(ie, 45%). In the second example, Figure 4 shows a biopsy
with a length when fresh of 1.7 cm and after processing of
  section in contrast to multifocal cancer). We have made a
biopsy–RP comparison in a small series of cases and reached
1.0 cm, with a loss of evaluable material of 7 mm (41%). The
length of cancer was 4.0 mm (ie, 40%). The biopsy was sent
this same conclusion (data not shown). Therefore, measur- to the pathology laboratory of United Hospitals, Ancona, in a
ing the cancer from where it starts to where it ends on the jar and not flattened between nylon sponges.
core would give the minimal diameter of cancer in the
prostate and might better reflect the actual tumor volume. 6.2. Multiple cores submitted in a single cassette

6. Factors influencing the evaluation of the extent Ideally, there would be one core per cassette. Two biopsies
of cancer on needle biopsy cores from the same location could be embedded together
(Fig. 5A). It has been shown that simultaneous inclusion
The percentage of core involvement by PCa is dependent on of three biopsies in the same cassette can lead to the loss of a
the final length of core in the slide. This is influenced by mean length of 1.15 cm of assessable tissue, corresponding
several technical factors involved in the tissue processing to the average length of one prostate biopsy [1,11,12].
and/or slide preparation. The same technical problems can When multiple cores are submitted in a single cassette or
reduce the probability of making a diagnosis of cancer, due jar by the urologist and processed in a single cassette, many
to the loss of material [13–15]. pathologists give the overall percentage of cancer for the
entire slide as opposed to the percentage for each individual
6.1.
           
Flattening cores between nylon sponges in cassettes
 
core (Fig. 5B). At the pathology laboratory of United
Hospitals, Ancona, we attempt to give the percentage of
Non  si  fa  l’agoaspirato  perché  nella  prostata  le  atipie  nucleari  possono  esserci  anche  in  cellule  prelevate  da  
Cores should be delivered and embedded after flattening cancer per core for each individual positive core, regardless
between nylon sponges. If flattening is not achieved, some of how many cores are on a given slide.
lesioni  benigne  (vedi  poi).     segments of prostate tissues may not be seen on slides and
will not be accessible to pathologic evaluation [15].
6.3. Measurement of cancer on fragmented cores
Eseguita  la  biopsia,  il  clinico  pone  ciascun  campione  in  una  cassetta  istologica  (quindi  i  campioni  vengono  
Two examples show the importance of flattening cores
between nylon sponges. In the first example, the fresh
If there are multiple fragmented small cores containing
inviati  separatamente  in  cassette  diverse  all’anatomia  patologica),  nel  seguente  cancer, modo:  
biopsy shown in the slide of Figure 1 was 1.7 cm. The biopsy  
an accurate assessment of percentage of cancer per

• adagia  il  frammento  bioptico  su  un  cuscinetto  spugnoso  in  modo  che  resti   r
was sent to the pathology laboratory of United Hospitals,
ettilineo;  
core cannot be determined, and only an overall percentage
Ancona, flattened between two sponges in a tissue cassette.
of cancer per fragmented specimen can be noted [1]. In this

• inchiostra  il  frammento  (che,  essendo  bianco,  può  essere  “mancato”  dal  scenario,
of evaluable material was 2 mm (11.7%). As shown
patologo);  
The length of the core on the slide was 1.5 cm, and the loss one cannot even determine with certainty the
number of positive cores (Fig. 5C).

• appoggia  un  altro  cuscinetto  spugnoso   [(Fig._5)TD$IG]

sopra  al  frammento  inchiostrato.  
Il   metodo   ottimale   prevede   il   prelievo   di   due  
biopsie  parallele  in  una  singola  sede,  e  il  loro  
inserimento   nella   stessa   cassetta   istologica  
(biopsie  da  sedi  diverse  vanno  inserite  in  cas-­‐
sette  diverse).  
La   disposizione   in   cassette   istologiche   ha  
l’obiettivo   di   processare   materiali   bioptici  
piani   e   rettilinei,   da   cui   si   possono   ottenere  
sezioni   intere:   se   il   frustolo   è   ricurvo   o   ripie-­‐
gato,  al  momento  del  taglio  viene  separato  in  
più   frammenti,   che   possono   giacere   su   piani,  

 
Fig. 5 – (A) Histologic slide with two biopsies from the same location embedded together. (B) Histologic slide with multiple cores processed in a single
cassette; one can give the percentage of cancer per core for each individual positive core, regardless of how many cores are on a given slide. (C) Histologic

  slide with multiple fragmented small cores; one cannot even determine with certainty the number of positive cores.

 
 
quindi  vetrini,  diversi;  questo  determina  una  perdita  di  tessuto  campionato  e  una  frammentazione  di  quel-­‐
lo  processato,  con  conseguente  diminuzione  della  capacità  di  fare  diagnosi13.    
Le   biopsie   vanno   processate   e   refertate   individualmente,   tenendo   conto   della   sede   della   biopsia:   questo  
metodo  ha  l’obiettivo  di  localizzare  il  cancro  nel  contesto  del  parenchima  ghiandolare  e  guidare  l’urologo  
nella  prostatectomia  radicale  (per  esempio  decidere  se  fare  o  meno  la  nerve  sparing,  e  in  che  lato  farla).  
 
REFERTAZIONE  
 
Il  referto  di  ogni  biopsia  deve  includere  la  lunghezza  del  campione  istologico,  che  correla  con  la  probabilità  
di  fare  diagnosi  di  adenocarcinoma,  e  altri  parametri,  che  sono:  
1. la  sede  della  biopsia  positiva;  
2. il  tipo  istologico:  ci  sono  varianti  aggressive  e  altre  meno  aggressive;  
3. il  grading;  
4. l’estensione  del  tumore,  che  correla  con  la  prognosi,  
5. altri:  
• le  invasioni  perineurale,  
• l’estensione  extraprostatica,  
• il  carcinoma  intraduttale,  
6. i   test   molecolari   e   genetici,   che   possono   aiutare   nella   diagnosi   e   nella   determinazione  
dell’aggressività  della  neoplasia.  
 
1.  SEDE  DELLE  BIOPSIE  
La  sede  della  lesione  guida  l’urologo  nella  scelta  terapeutica  e  nell’intervento,  che  l’obiettivo  di  asportare  
tutto   il   tumore   senza   far   diventare   il   paziente   incontinente   e   impotente;   nel   dettaglio   l’adenocarcinoma  
può  essere  localizzato:  
• alla   base   della   prostata,   e   questa   localizzazione   correla   con   l’estensione   extraprostatica   (tessuti  
molli  periprostatici  e  vescica).  Inoltre,  una  neoplasia  che  interessa  questa  zona  può  associarsi,  se  c’è  
un   Gleason   score   di   7-­‐9,   a   invasione   delle   vescichette   seminali   e   alla   disseminazione   metastatica  
linfonodale.  A  seconda  dello  stato  infiltrativo,  a  volte  è  necessario  asportare  questi  organi  (es.  parte  
del  collo  vescicale);  
• nella  parte  laterale,  ricca  di  vasi  linfatici:  in  questo  caso  il  tumore  può  associarsi  a  una  invasione  
linfonodale,  che  deve  essere  eventualmente  trattata  con  linfoadenectomia  locoregionale;  
• nell’apice  della  prostata:  in  questo  caso  aumenta  la  probabilità  che  la  neoplasia  sia  uscita  dal  con-­‐
fine  prostatico  (quindi  che  sia  positivo  il  margine  apicale  della  prostata),  e  che  quindi  l’urologo  deb-­‐
ba  asportare  anche  i  nervi  erigendi,  rendendo  il  paziente  impotente,  e/o  parte  dell’uretra  peniena  
e  dello  sfintere  striato  dell’uretra  (che  fa  parte  del  piano  perineale),  rendendo  il  paziente  inconti-­‐
nente.  Questa  asportazione  è  necessaria,  perché  la  mancata  rimozione  di  parte  della  neoplasia  va-­‐
nificherebbe  l’intervento.  
 
2.  TIPO  ISTOLOGICO  
Sono  state  descritte  numerose  varianti  di  carcinoma  prostatico;  gli  istotipi  sono:  
• acinare  (o  microacinare,  usuale,  di  tipo  convenzionale):  rappresenta  più  del  95%  di  tutti  i  carcinomi  
della   prostata.   Ha   la   morfologia   dell’epitelio   secretorio   di   acini   e   dotti:   si   osservano   acini   rotondeg-­‐
                                                                                                                       
13
 Il  Cancer  Detection  Rate  è  un  grafico  che  illustra  l’incremento  delle  probabilità  di  diagnosi  all’aumentare  della  lun-­‐
ghezza  del  preparato  istologico  su  vetrino.  
 
 
 
 
 gianti  e  rivestiti  da  un  epitelio  colonnare  monostratificato  formato  da  cellule  luminali  con  citopla-­‐
sma  sopranucleare  chiaro  e  ricco  di  PSA,  nuclei  alla  base  e  nucleoli  prominenti.  E’  infiltrante,  per-­‐
tanto  lo  stroma  tra  gli  acini  neoplastici  è  minimo;  
• duttale   (endometrioide14):   un   tempo   si   pensava   derivasse   dall’utricolo   prostatico,   poiché   inizial-­‐
mente  fu  identificato  lì,  poi  si  è  visto  che  origina  nei  dotti,  diffonde  verso  l’uretra  prostatica  e  infil-­‐
tra  il  vero  montano  e  l’utricolo  secondariamente  (così  come  il  carcinoma  duttale  mammella  cresce  
in  maniera  pagetoide  e  infiltra  secondariamente  il  capezzolo).  
E’  un  istotipo  di  alto  grado15  la  cui  aggressività,  maggiore  dell’acinare,  è  testimoniata  dalla  crescita  
papillare,  cribriforme,  solida,  e  confluente:  c’è  un  fronte  di  avanzamento  ben  delimitato.  
Deriva  dai  grandi  dotti  (e  in  parte  dagli  acini)  della  prostata  che  sboccano  a  livello  del  vero  monta-­‐
no,  ed  è  caratterizzato  da  un  epitelio  pluristratificato  in  alcune  zone  e  pseudostratificato  in  altre  
(in  quest’ultimo  caso  va  in  diagnosi  differenziale  con  l’acinare).  Esprime  i  recettori  per  gli  androge-­‐
ni;  
• mucinoso:   produce   mucina   e   la   rilascia   nello   stoma   perighiandolare.   Va   in   diagnosi   differenziale  
con  il  carcinoma  della  vescica  invasivo  e  con  le  metastasi;  
• a   cellule   ad   anello   con   castone,   simile   a   quello   dello   stomaco:   si   osservano   cellule   con   un   nucleo   a  
forma  di  semiluna  schiacciato  alla  periferia  e  un  lume  intracitoplasmatico.  E’  di  alto  grado  e  aggres-­‐
sivo;  
• a  piccole  cellule:  è  una  variante  ad  alto  grado  che  insorge  generalmente  in  pazienti  con  lunga  storia  
di  adenocarcinoma  trattati  con  radioterapia  o  terapia  ormonale.  Infatti,  questi  trattamenti  induco-­‐
no   degli   aspetti   regressivi   nell’adenocarcinoma,   il   quale   può   tuttavia   continuare   a   crescere,   prolife-­‐
rare  e  differenziarsi  in  una  linea  neuroendocrina16.  Le  cellule  hanno  nuclei  grandi  ed  ipercromici  e  
citoplasma  scarso,  e  non  esprimono  i  recettori  ormonali.  Può  essere  trattato  con  la  stessa  terapia  
dei  tumori  neuroendocrini  di  vescica  e  polmone;  
• sarcomatoide,   con   cellule   fusate   indicative   di   transizione   epitelio-­‐mesenchimale;   se   compare   la  
componente  eterologa  si  chiama  carcinosarcoma;  
• adenosquamoso:  è  caratterizzato  da  ghiandole  con  un  epitelio  squamoso,  si  riscontra  in  pazienti  
trattati  con  radioterapia  od  ormonoterapia.  
Queste   varianti,   anche   se   relativamente   poco   frequenti   (globalmente   rappresentano   il   5%   dei   tumori),  
hanno,  secondo  studi  multicentrici,  un  importante  valore  diagnostico,  prognostico  e  terapeutico;  in  gene-­‐
rale  si  associano  a  un  comportamento  più  aggressivo.  
Alcuni   adenocarcinomi   devono   essere   asportati   con   una   prostatectomia   radicale,   altri   si   possono   trattare  
con  radioterapia  locoregionale,  altri  ancora  (piccoli  e  ben  differenziati)  si  seguono  con  la  sorveglianza  atti-­‐
va;  per  altri  invece  occorre  un  trattamento  alternativo:  per  esempio  il  tumore  a  piccole  cellule  non  va  trat-­‐
tato  con  la  terapia  ormonale  perché  le  cellule  non  esprimono  i  recettori  per  gli  ormoni.  
Alcune   varianti   non   nascono   così   ab   initio,   ma   sono   conseguenza   di   terapia   ormonale   o   radioterapia;   se-­‐
condo  i  vecchi  schemi  terapeutici,  dopo  i  70  anni  erano  indicate  la  radioterapia  e/o  l’ormonoterapia,  a  se-­‐
guito  delle  quali,  le  neoplasie  diventavano  sarcomatoidi  o  squamose.  Infatti,  per  esempio,  la  terapia  ormo-­‐
nale  condotta  per  qualche  anno,  può  selezionare  cloni  privi  di  recettori  per  gli  androgeni  che  possono  esse-­‐
re  estremamente  aggressivi.  

                                                                                                                       
14
 Anche  detto  endometrioide  per  la  sua  architettura  papillare  o  cribriforme,  simile  a  quella  del  carcinoma  endome-­‐
triale.  
15
 Vi   è  la  variante  a  ghiandole   separate  PIN-­‐like   che  è   un  grado  4  o  5   a  seconda  che  sia  solido  o   meno  
16
 Questo  accade  anche  in  vescica  e  polmone,  in  cui  i  carcinomi  neuroendocrini  a  piccole  cellule  possono  essere  isolati  
e  primitivi,  ma  anche  secondari  ad  altri  carcinomi  differenziati,  di  cui  rappresentano  l’evoluzione.  
 
 
 
 
3.  GRADING  
Il   sistema   di   grading   Gleason   (o   Gleason   Score)   porta   il   nome   del   suo   autore   e   fornisce   indicazioni   progno-­‐
stiche  fondamentali  sul  carcinoma  prostatico;  esso  riesce  a  predire:  
• la  recidiva  biochimica,  ovvero  la  secrezione  di  PSA  in  un  paziente  sottoposto  a  prostatectomia  ra-­‐
dicale,  in  cui  tale  marcatore  dovrebbe  essere  indosabile.  Tale  aumento  è  indicativo  di  recidive  locali  
(linfonodali   o   nell’anastomosi   uretro-­‐vescicale)   o   metastasi,   anche   microscopiche.   Pertanto,  
l’intervento  è  seguito  da  un  follow-­‐up  con  monitoraggio  del  PSA  sierico:  nel  caso  in  cui  diventi  do-­‐
sabile,  si  inizia  una  terapia  ormonale;  
• la  recidiva  locale;  
• la  presenza  di  metastasi  ai  linfonodi  regionali  o  a  distanza:  sia  nei  pazienti  che  ricevono  trattamen-­‐
to,  sia  in  quelli  che  non  lo  ricevono.  In  caso  di  elevata  probabilità  di  metastasi  linfonodali  o  a  distan-­‐
za,  la  prostatectomia  si  associa  ad  una  linfadenectomia  pelvica  (più  o  meno  estesa),  non  necessaria  
per  le  neoplasie  piccole  e  ben  differenziate.  
 
Gleason  grading  
Il   Gleason   grading   primordiale   era   molto   semplice,   perché   non   valutava   la   citologia,   ma   solo   l’architettura,  
assegnando  un  grado  da  1  a  5  in  base  al  pattern  morfologico  del  carcinoma,  ovvero  alla  presenza  di  acini  
separati  (più  o  meno  lontani  tra  di  loro;  gradi  1-­‐3),  fusi  (grado  4)  o  solidi  (grado  5).  Nel  dettaglio  i  5  gradi  
sono:  
1. grado  1:  le  ghiandole  sono  separate,  ben  formate  e  a  margi-­‐
ni  ben  definiti,  e  tendono  a  formare  un  nodulo  (come  se  fos-­‐
se  iperplasia),  con  i  contorni  ben  delimitati;  quindi  il  fronte  di  
avanzamento  della  lesione  è  netto  e  compressivo,  
2. grado   2:   le   ghiandole   sono   separate,   ben   formate,   con   ten-­‐
denza   a   formare   un   nodulo,   ma   con   dispersione   periferica,  
ovvero   margini   irregolari;   ma   il   fronte   di   avanzamento   resta  
abbastanza  netto,  
3. grado  3:  le  ghiandole  sono  separate  e  presentano  dispersio-­‐
ne  globale;  
4. grado  4:  le  ghiandole  sono  fuse  e  non  separate;  
5. grado  5:  ci  sono  ghiandole  solide  senza  lume.  
Attualmente,  le  ghiandole  con  acini  separati  (1,  2,  3)  sono  considerate  
a  basso  grado,  quelle  con  acini  fusi  hanno  grado  intermedio  e  quelle  
con  acini  solidi  hanno  grado  alto.  
 
Gleason  score  
Il  tumore  della  prostata,  poiché  è  eterogeneo  -­‐  presenta  cioè  aree  con  pattern  di  diverso  grado,  deve  esse-­‐
re  valutato  con  il  Gleason  score,  che  rispecchia  in  modo  adeguato  questa  eterogeneità  architetturale:  tale  
score  si  calcola  sommando  il  pattern  primario,  ovvero  il  grado  del  pattern  più  diffuso,  al  pattern  seconda-­‐
rio,  cioè  al  grado  del  secondo  pattern  per  diffusione;  lo  score  va  quindi  teoricamente  da  2  a  10.  
Tuttavia,  poiché  oggi  si  tende  ad  assegnare  come  grado  minimo  il  grado  3,  quindi  ad  accorpare  i  primi  tre  
gradi  in  un'unica  classe  di  neoplasie  caratterizzate  da  ghiandole  separate,  il  Gleason  score  minimo  realmen-­‐
te  attribuibile  è  pari  a  6  (3+3).  
Affinché   gli   score   siano   confrontabili,   in   caso   di   un   singolo   pattern   dominante   si   raddoppia   il   punteggio   del  
pattern.  Se  invece  a  dominare  sono  tre  pattern,  si  considerano  solo  il  più  aggressivo  e  il  più  rappresentato.  

 
 
 
 
 limited tissue of needle biopsy. In light of poor correlation with Gleason pattern 4 cancers in the same biopsy in >80% of
with prostatectomy grade and reproducibility among cases [19]. This evidence, along with the significant
experts, GS 2–4 are for practical purposes not diagnosed morphologic overlap with, and occasionally observed
in these specimens [15,16]. Conversely, Gleason pattern 5, transitions to, cribriform Gleason pattern 4 carcinoma, favors
including single cells, sheet of cells, and comedocarcinoma, classifying glomerulations as pattern 4 (Fig. 3).
is essentially unchanged from its original descriptions The 2005 ISUP conference also highlighted the controver-
[12–14]. Overall, the 2005 ISUP recommendations convey a sy surrounding classification of ‘‘ill-defined glands with
significant contraction of Gleason pattern 3 and a conse- poorly-formed glandular lumina’’ (Fig. 4). While there is
Per  esempio,  una  neoplasia  con  pattern  primario  4  e  pattern  secondario  5  ha  un  Gleason  score  di  9  (4+5),  
quent expansion of Gleason pattern 4, with Gleason pattern some consensus that such foci should be graded as pattern 4,
3mentre  
typicallyuthe n  tumore   che  cresce  
lowest assigned grade. solo  
The nel  
most pattern  
profound 5  ha  un  
this Gleason  
morphology score  represents
di  10  (5x2).  
a significant challenge for the
Lo  score  si  calcola  separatamente  su  ogni  biopsia,  poi  il  clinico  prende  in  considerazione  
impact of these changes has been on grading of prostatic Gleason grading system, with la  bimages
few instructive iopsia  inche  
the ha   il  
needle biopsies, with GS 7 now being the most commonly existing literature. The ISUP panel cautioned that a ‘‘cluster of
grado  più  alto;  inoltre  tale  score  si  assegna  anche  se  il  tumore  è  estremamente  focale  (e  quindi  potrebbe  
assigned score in many settings [20,21]. ill-defined glands in which a tangential section E U R OofP Epattern
A N U R O3L O G Y 6 2 ( 2 0 1 2 ) 2 0 – 3

P E A N U R O L O G Ynon  corrispondere  precisamente  alla  realtà),  perché,  comunque,  il  Gleason  score  influenza  la  scelta  della  
6In 2 (modern terms, discrete and well-formed, infiltrative
2012) 20 –39
[(Fig._3)TD$IG]
glands—even when small—have been retained within
terapia.  
[(Fig._1)TD$IG] Nel  referto  può  anche  fornire  l’estensione  (in  
Gleason pattern 3 (Fig. 1). In contrast, practice patterns have
[(Fig._2)TD$IG] percentuale)  dei  pattern  più  a  rischio.   Table 2 – Report

variants of diverged with regard to cribriform glands with rounded Variant

contours, as well as ill-defined glands with poorly formed Atrophic
ic Pathology lumina, originally considered Gleason pattern 3 [16]. A Pseudohyperplasti
g to address percentage of small to medium-sized cribriform lesions label Foamy
Vacuoles
ta, as well as with basal cell markers and are better recognized today as
Mucinous (colloid
of a large cribriform high-grade PIN [22]. Of many images presented to
he resulting ISUP experts in 2005, only rounded, well-circumscribed Ductal
f Urological glands having the same size as normal glands, as well as Sarcomatoid
Signet ring cell
son Grading evenly spaced lumina and cellular bridges of uniform
Small cell/
al diagnostic thickness, were diagnosed as pattern 3. A subsequent study neuroendocrine
ortantly, the in which 10 well-known uropathologists were asked to grade Squamous
e 2005 ISUP a highly selected set of images thought to be representative of Basaloid

ed over the cribriform Gleason pattern 3 found that nearly all cases were *
Like a number o
on much- considered Gleason grade 4 [18] (Fig. 2). In routine practice, with acinar (conve
tatic needle therefore, cribriform glands, regardless of size, are nearly with stratified or ‘
described, typicall
ce 2005 have always diagnosed as pattern 4. Fig. 3 – Glomerulations demonstrating significant morphologic overlap
with and transition to cribriform Gleason pattern 4 carcinoma. carcinoma with com
A related feature E U R O P E A N U R O L O G Y 6 2 ( 2 0 1 2 ) 2 0 – 3 9 23
mited to no Fig. 1 – Gleason patternof
3:PCa
smallistoglomerulations or glomeruloid
medium-sized discrete acini with focal Fig. 2 – Medium-sized cribriform gland with somewhat irregular luminal
structures, tangential
[(Fig._3)TD$IG] characterized by dilated glands with intraluminal
sectioning. spaces [(Fig._4)TD$IG] (on left) that would be assigned Gleason pattern 4.

Table 2 – Reporting recommendations for prostate cancer variants 3.1.4. Needle bio
s
edle biopsy Variant Gleason grade Although Gleas
nal) type, to cribriform structures, a morphology not accounted for in the mentally based
Atrophic 3
ied. Gleason original Gleason system. While the 2005 ISUP group did not common patter
Pseudohyperplastic 3
circumscrip- reach consensus on this histology, a recent study reported Foamy 3 or 4 (depending on architecture) strategies for so
uable in the that 45 biopsies with glomerulations showed an association Vacuoles 3, 4, or 5 (extract vacuoles/grade architecture) logic patterns a
Mucinous (colloid) Either 4 (based on extracellular mucin alone) Gleason system
r correlation with Gleason pattern 4 cancers in the same biopsy in >80% of or 3 or 4 (extract mucin/grade architecture)
lity among cases [19]. This evidence, along with the significant Ductal 4*
precise, and (3)
t diagnosed morphologic overlap with, and occasionally observed Sarcomatoid 5 (glandular component graded separately) some of these
n pattern 5, transitions to, cribriform Gleason pattern 4 carcinoma, favors
Signet ring cell 5 original Gleason
Small cell/ Not graded
ocarcinoma, classifying glomerulations as pattern 4 (Fig. 3). has been clarifi
neuroendocrine
descriptions The 2005 ISUP conference also highlighted the controver- Squamous Not graded
recommendatio
ons convey a sy surrounding classification of ‘‘ill-defined glands with Basaloid Not graded

nd a conse- 3.1.5. Needle bio

poorly-formed glandular lumina’’ (Fig. 4). While there is *
Like a number of other variants, ductal carcinoma is typically associated
ason pattern some consensus that such foci should be graded as pattern 4, The Gleason g with acinar (conventional) adenocarcinoma. Recently, ductal carcinomas
st profound this morphology represents a significant challenge for the modified from with stratified or ‘‘high grade PIN-like’’ morphology [17] have been

of prostatic Fig. 3 – Glomerulations

Gleason demonstrating
grading system, with few significant morphologic
instructive imagesoverlap
in the The group of m Fig. 4described,
– Gleasontypically
score 3associated with Gleason
+ 4 = 7 carcinoma. Notepattern
multiple3. Finding ductal
poorly formed
carcinoma with comedonecrosis would warrant assigning
nucleara Gleason pattern 5.
t commonly
with and transition to cribriform Gleason pattern 4 carcinoma.
existing literature. The ISUP panel cautioned that a ‘‘cluster of   evolving area w glands with ill-defined lumina and/or incomplete complement.

ated with extr

  ill-defined
[(Fig._4)TD$IG] glands in which a tangential section of pattern 3
, infiltrative and/or mucinou
ned within
ISUP  Grading  score  (Gleason  score  modificato)   3.1.4. Needle biopsy Gleason grading: special scenarios because of sign
[(Fig._2)TD$IG] Although Gleason grading is and always hasbebeen funda- In the biopsy
atterns have Nel  2014  la  Società  Internazionale  di  Uropatologia  (ISUP)  ha  revisionato  lo  score  di  Gleason  migliorando  la  
glands cannot account for the histology’’ would diagnos-
ablementally based
as Gleason upon4a[16],
pattern suma determination
of the first andthat second
in manymost mucinous (collo
ith rounded
definizione   del   pattern   417.   Infatti,   in   questo   pattern  cases
le  common
ghiandole   sono  
patterns,
necessitates fuse,   mofa  multiple
uropathologists
evaluation possono  
have presentare  
evolved
levels anche  of >25% muci
reporting
and sections
orly formed
n 3 [16]. A aspetti  architetturali  differenti;  pertanto,  si  attribuisce  tale  grado  ogni  volta  che  si  osservano  ghiandole:   carcinomas wit
of strategies
such for
glands. some specific scenarios in which (1) morpho-
lesions label logic patterns are not well addressed within the original
• con  morfologia  cribriforme;   Gleason system, (2) the classic grading might not be clinically
zed today as
presented to • con  morfologia  glomeruloide;   precise,
Table and (3) the
3 – Reporting patient has received
recommendations priorGleason
for special therapy. Whilescenarios
grading
some of these recommendations are consonant with the
rcumscribed • fuse;   Scenario
original Gleason system, the method of applying these rules
s, as well as
of uniform • scarsamente  formate.     hasone
Only been clarified
grade over
present (eg, time. Tables 2–3 summarize these
GG 3) Double that grade
recommendations.
Abundant high-grade cancer (eg, GG 4) with <5% lower-grade cancer Ignore the lower-g
quent study Smaller focus with mostly GG 4 and few glands of GG 3 Since GG 3 occupie
ked to grade Abundant GG 3 with any extent of GG 4 Include the higher
esentative of                                                                                                                         3.1.5. Needle biopsy Gleason grading: prostate cancer variants
Three grades (eg, GG 3, 4, and 5) present Classify as high gra
17 The
NB: Gleason
multiple cores grading of a grades—cores
showing different number ofsubmitted
variants has been Assign separate GS
ll cases were  Altre  modifiche  apportate  sono  l’ufficializzazione  del  fatto  che  il  minimo  Gleason  Score  attribuibile  diventa  6  (3+3);  e   modified from with
separately and/or the designated
original location
system, as reflected in Table 2.
ine practice, il  fatto  che  il  Grading  andrebbe  valutato  anche  nell’ambito  delle  varianti  dell’adenocarcinoma  prostatico  in  cui  è  pos-­‐ Assign overall GS f NB: multiple cores showing different grades—all cores were
Fig. 4 – Gleason score 3 + 4 = 7 carcinoma. Note multiple poorly formed The group of mucin-related tumors is a controversial and
, are nearly
sibile  
glandsrintracciare  
with ill-defined dlumina
elle  strutture   acinari.  
and/or incomplete nuclear complement. evolving area within Gleason grading. Carcinomas associ-
submitted in one container or cores are fragmented

glomeruloid
GG = Gleason grade; GS = Gleason score; NB = needle biopsy.
ated with extravasated mucin (either focal or abundant)  
Fig. 2 – Medium-sized cribriform gland with somewhat irregular luminal
ntraluminal   spaces (on left) that would be assigned Gleason pattern 4.
and/or mucinous fibroplasia present a diagnostic challenge
because of significant distortion of tumor architecture [23].
  glands cannot account for the histology’’ would be diagnos- In the biopsy context, it is difficult to evaluate true
  able as Gleason pattern 4 [16], a determination that in many mucinous (colloid) carcinoma, which requires the presence
 EURURO-4814; No. of Pages 10

Questa   migliore   definizione   del   pattern  

E U R O P4  
E Aha  
N Uconsentito  
R O L O G Y X X Xallo  
( 2 0 1stesso  
2 ) X X X –tempo  
XXX anche   una   migliore   definizione  
3
del  pattern  3,  che  così  correla  con  una  prognosi  eccellente.  

Fig. 1 – Schematic representations of Gleason grading systems. The most important changes between them are in patterns 3 and 4. In the modified system,
most cribriform patterns and also poorly defined glands are included in pattern 4. In the currently used system, all cribriform glands are included as
pattern 4.
 
 
Score  di  Epstein  
Testing the validity of the modified system requires large large studies using the contemporary Gleason grading
Inoltre  
cumulative sono   emersi  
data aboutdits ei  correlation
problemi  with relativi   al  Goutcome,
patients’ leason  score,  
system.quali:  
and•veryil  few numero  eccessivo  di  score  con  prognosi  simile  (potenzialmente  
studies have addressed this issue mainly due to Another implication ci  sono  
of the2change
5  combinazioni);  
in the grading system
short follow-up periods since the inception of the modified is in relation to patients with high-grade tumors (GS 8–10).
• in
system il  f2005.
atto  cHowever,
he  il  Gleason   7  non  
in a recent largeè  ostudy
mogeneo,   in  quanto  
including Those può   essere  
patients 3+4  o  4+3,  
traditionally a  seconda  
were discourageddel  from
grado  
under-pre-­‐
806 RPs valente;  ma  si  è  dimostrato  che  questi  due  stati,  3+4  e  4+3,  non  sono  prognosticamente  sovrappo-­‐
performed between1993 and 1999, cases assigned a going surgery due to the high likelihood of locally advanced
GS of 3 + 3 or 3 + 4 using the original grading system were
nibili:  il  secondo  ha  una  prognosi  peggiore.  Tale  or even systemic disease at presentation. However, a
affermazione   è  talmente  vera,  che  Chang  ha  dimo-­‐
retrospectively reassigned a grade according to the modified number of more recent studies have suggested that men
system [7]. strato   che  
In that nel   c34%
study, ontesto  
of cases del  
(210 Gleason   Score   7   (3+4)  
of 622) originally with la   phigh-grade
rognosi   peggiora  
tumors may all’aumentare  
do better thandella  previously
quantità  
diagnosed di  pasattern  
GS 6 were 4;   regraded as GS !7 with the vast thought with surgery [9]. Therefore the tendency toward
majority of those reassigned a grade 3 + 4. In comparison, upgrading may be balanced by an increasing trend to
vi  sono  gruppi  inconsistenti  e  inutilizzati,  ossia  i  Gleason  Score  al  di  sotto  di  6,  e,  di  conseguenza,  è  
26%•of patients (48 of 184) originally assigned a GS 3 + 4 were perform surgery in the context of high-grade disease [10].
considered alterata  la  percezione  del  paziente  che  percepisce  lo  score  6,  quello  minimo,  come  uno  score  alto,  
to be either 4 + 3 or 4 + 4 on review. Compared The change in the Gleason grading system makes it difficult
with the classic scoring system, the modified system results to compare data sets of prostate cancer patients that span
quindi  pensa  che  il  tumore  sia  aggressivo  (mentre   il  tumore  è  ben  differenziato).  
in a better correlation with pathologic stage, rate of positive the time when grade modifications were implemented.
Per   far  fronte  
margins, and a  tali  problemi,  
biochemical allo  score  
recurrence withdi   GSGleason  
the only è  stato  affiancato  lo  score  di  Epstein  (prognostic  Gleason  
grade  grouping)  che  deriva  dal  raggruppamento  dei  gradi  del  Glison  Score  e  che  attualmente  deve  essere  
independent predictor of the development of metastatic 3.2. Relation of Gleason grade in needle biopsy to pathologic
disease [7]. The contemporary group of cancers with GS 6 is features in radical prostatectomy
incluso  
therefore nel  a rhomogeneous
eferto   assieme   allo  associated
group score   di   G leason;  
with probabilmente,   sostituirà   il   Gleason   Score   del   tutto,   in   fu-­‐
a better
turo.  
prognosis than GS 6 tumors under the original system, which Biopsy Gleason grade has been incorporated in several
included mixed cases of what today would be diagnosed as models predicting findings in RPs. The two most commonly
  used are the Partin tables and the Kattan nomogram. It has
GS 7. In addition, cases in the past graded as Gleason 2–5 are
currently considered 2014  GleasonISUP  M6, ODIFIED  
further G LEASON   toPROGNOSTIC  
contributing a become common GLEASON   GRADE  
practice GROUPING  
to integrate the highest GS in a
better prognosis. The falseGS   impression that survival rates core rather than the most common GS in such predictive
≤  6  (3+3)   I  
have improved, when in fact much of the changes are due to models. Such practice was initiated by two studies. The first
changes in classifications, isGS   7  (3+4)  
referred to as the Will Rogers study showed that II  when a core had GS 4 + 4 while the rest
phenomenon [8]. Other factors GS  
may 7  (4+3)  
have also contributed to of positive cores were III   GS "7, the pathologic stage at RP was
the observed change in survival rates and include overtreat- comparable with cases in which all cores have a GS of 4 + 4
ment of men with minimal GS  8  (4+4,  
cancers 3+5  ecoming
 5+3)   to clinical [11]. In a similar fashion, IV   the second study showed that the
attention and the lack of sufficient GS  9  -­‐follow-up
10   time in most highest GS of a biopsy V   correlated best with the final GS on RP
 
Please cite this article in press as: Brimo F, et al. Contemporary Grading for Prostate Cancer: Implications for Patient Care. Eur Urol  
(2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2012.10.015
 
 
 
 On univariate analysis, the C-index for a five grade group 2–4, 5–7, 8–10 (Prostate Cancer Outcomes Study) [7]; 2–6, 7,
system was 0.02 to 0.05 higher than for the common three- 8–10 (Scandinavian Prostate Cancer Group Study); and 2–6,
group approach, and the highest of any approach (Table 3). 7–10 (Prostate Cancer Prevention Trial and Prostate Cancer
Differences were smaller on multivariable analysis, but the Intervention versus Observation Trial) [8,9]. The most
five grade group system retained its advantage. The common risk stratification for PCa is the D’Amico classifica-
increment in the C-index by including 9–10 separately tion, also used by the National Comprehensive Cancer
from 8 ranges from 0.001 to 0.003. This is largely because Network [10]. It stratifies PCa based on serum PSA values,
the prevalence of Gleason 9–10 disease is low, only about 5% clinical stage, and biopsy score into low-, intermediate-, and
Lo  score  di  Epstein  correla  in  modo  ottimale  con  la  sopravvivenza  e  il  rischio  di  recidiva  biochimica  dopo  
of the cohort. Nonetheless, as can be seen in Table 2 and high-risk groups incorporating Gleason scores into a three-
prostatectomia  
Figures 1 and 2,radicale,   biopsia  
Gleason 9–10 haso  aradioterapia.  
markedly poorer Nel  dettaglio,  
tiered Gleason la  sopravvivenza:  
score grouping (2–6, 7, and 8–10).
• del  Gleason  Score  6  (3+3)  è  pari  circa  al  100%;  
prognosis than Gleason 8. Similarly, HRs for Gleason In addition to the lack of uniformity of the various score
4 + 3 disease were generally threefold higher than for groupings, precluding meaningful comparisons between
3 + •4 anddel  
areGnotleason   Score  
accounted for7in  (3+4)   è  pari  circa  
the three-group al  75-­‐80%;  studies, the combinations used have significant flaws.
approach.
• del  Gleason  Score  7  (4+3)  è  pari  circa  al  60%;   Gleason scores 2–4 virtually never exist on current biopsy
4. Discussion material. Many of these cases in Gleason’s era, predating the
• del  Gleason  Score  8-­‐9  è  pari  circa  al  40%;   use of modern immunohistochemistry, probably represent
del  Gleason  
The• Gleason score has score  
been 10  the
decresce  
single most ulteriormente,  
powerful fino   ad  arrivare  
adenosis, a mimic allo  
of0cancer.
%.   Studies combining Gleason
predictor of PCa prognosis. Although Gleason scores range 6 and 7 span tumors with an almost uniformly excellent
  [(Fig._1)TD$IG] [(Fig._2)TD$IG]

Fig. 1 – Recurrence-free progression following radical prostatectomy Fig. 2 – Recurrence-free progression following radical prostatectomy
stratified by prostatectomy grade. Green line: Gleason score =6, grade stratified by pre-prostatectomy biopsy grade. Green line: Gleason score
group 1. Orange line: Gleason score 3 + 4, grade group 2. Dark blue line: =6, grade group 1. Orange line: Gleason score 3 + 4, grade group 2. Dark
Gleason score 4 + 3, grade group 3. Red line: Gleason score 8, grade blue line: Gleason score 4 + 3, grade group 3. Red line: Gleason score 8,
group 4. Purple line: Gleason score I9, grade group 5. grade group 4. Purple line: Gleason score I9, grade group 5.
RFP = recurrence-free progression. RFP = recurrence-free progression.
 
 
 
L’algoritmo  terapeutico  si  basa  su  sistemi  predittivi  che  calcolano  la  probabilità  di  metastasi  dall’analisi  di:  
tipo  istologico,  Gleason  score,  estensione  del  tumore  nelle  biopsie  e  PSA.  Perciò  il  Gleason  score  ha  anche  
importanti  risvolti  terapeutici.  Per  esempio,  in  Italia  i  pazienti  che  hanno  un  Gleason  score  pari  a  6  vanno  in  
sorveglianza  attiva.  In  altre  nazioni  (Canada),  la  sorveglianza  attiva  si  estende  anche  allo  score  7  (3+4).  
Il   Gleason   score   decide   anche   se   sia   necessario   effettuare   o   meno   una   linfadenectomia   (i   cui   effetti   collate-­‐
rali  sono  l’edema  degli  arti  inferiori  e  il  linfocele).  
 
4.  ESTENSIONE  
L’estensione  indica  quanta  parte  della  biopsia  è  occupata  da  tumore,  e  ha  un  importante  significato  pro-­‐
gnostico  e  terapeutico;  infatti,  le  linee  guida  prevedono  la  sorveglianza  attiva  solo  per  gli  adenocarcinomi  
ben  differenziati  e  poco  estesi  (lesioni  occupanti  meno  del  50%  della  lunghezza  della  biopsia).  
Nel  dettaglio,  l’estensione  del  tumore  si  quantifica  valutando:  
• l’estensione  della  neoplasia  nella  singola  biopsia:  è  la  percentuale  interessata  in  ciascuna  biopsia,  
calcolata  attraverso  il  rapporto  tra  lunghezza  lineare  del  cancro  e  lunghezza  della  biopsia  (entrambe  
in   mm),   moltiplicato   per   100.   In   alternativa   si   può   calcolare   tale   valore   percentuale   con   un   metodo  
spannometrico  (“a  occhio”),  ma  è  meno  accurato.  
Tale   estensione   percentuale   correla   con   le   dimensioni   del   tumore   e   quindi   con   la   prognosi.   Nei  
“multiple  cores”  (più  biopsie  accatastate)  e  nei  “fragmented”  (frammentate)  è  impossibile  stabilire  
questo  rapporto.  

 
 
 
 
 754 EUROPEAN UROLOGY 61 (2012) 75
[(Fig._3)TD$IG]
Se   c’è   tessuto   sano   interposto   tra   due   highest perc
aree   tumorali,   bisogna   considerare   and nine pat
l’intero  spazio  compreso  tra  le  due  lesio-­‐ criteria. Seve
RP, and 30 h
ni,  quindi  includere  anche  il  tessuto  sano,   cases (score
poiché   è   più   probabile   che   il   vetrino   deri-­‐ association b
vi  da  una  massa  irregolare  (di  cui  un  ago   core with or
margins, reg
rettilineo  ha  campionato  solo  due  digita-­‐ JHH or at th
zioni),   piuttosto   che   da   due   neoplasie   that for PCa
piccole  e  separate.  In  questo  modo  si  evi-­‐ tive of the e
Quantifying
ta   di   applicare   la   sorveglianza   attiva   in   tinuous can
pazienti  con  malattia  troppo  avanzata;     opposed to
intervening
• il  numero  di  biopsie  positive;  
organ-confin
• l’unilateralità  o  la  bilateralità  delle  biop-­‐ Figure 3 i
sie  positive.   specimen o
Fig. 3 – Whole-mount histologic section from a radical prostatectomy shown in Fi
Per  quanto  riguarda  il  significato  dell’estensione  della   specimen. neoplasia   della  
The dotted biopsia,  
area tale  estensione:  
in the peripheral zone represents the external
boundary of a prostate cancer focus. The trajectory of the needle biopsy
represents
• correla  con  il  Gleason  score,  il  volume  del  tumore,   i   m
(shown in Fig. 2) is shown. argini   c hirurgici,   3 + 3 = 6 PC
• predice  la  recidiva  biochimica,  la  progressione  post-­‐prostatectomia  e  il  fallimento  della  terapia  ra-­‐ measured o
of the positi
diante,   quantification on needle biopsy [10]. The selection of the surgical spe
• è  inclusa  in  alcuni  normogrammi  che  predicono  lo  stadio  patologico  e  l’invasione  delle  vescichette  
material was restricted to those cases with biopsy Gleason projections.
score 6 in
seminali  dopo  prostatectomia  radicale  e  fallimento  della  terapia  radiante.   which there was at least 15% discordance dotted area
between the outside and JHH in terms of the reported intervening
  [(Fig._4)TD$IG]
5.  ALTRI  PARAMETRI  
 
Invasione  perineurale  
L’invasione  perineurale  è  uno  dei  fattori  diagnostici  patognomonici  (v.  prima),  ma  rappresenta  anche  una  
via  di  diffusione  della  neoplasia  al  di  fuori  della  prostata.  È  importante  dal  punto  di  vista  clinico  perché:  
• correla  con  l’estensione  extra-­‐prostatica  (38-­‐93%),  che  potrebbe  precludere  l’intervento.  Pertanto,  
nei  pazienti  con  invasione  perineurale  la  sorveglianza  attiva  non  si  fa  mai,  nemmeno  se  la  neoplasia  
è  piccola  e  ben  differenziata  (grado  I);  
• secondo  studi  recenti  predice  in  maniera  indipendente  le   metastasi  linfonodali  e  la  progressione  
post-­‐chirurgica,  
• deve   essere   presa   in   considerazione   nel   pianificare   una   chirurgia   nerve-­‐sparing   o   non   nerve-­‐
sparing:  nel  primo  caso  il  chirurgo  potrebbe  lasciare  il  tumore;  
• in   caso   di   trattamento   con   radioterapia   bisogna   aumentare   la   dose   di   radiazioni   e   il   campo,   per  
evitare  che  insorga  una  recidiva  da  un  residuo  di  malattia  adiacente  alla  prostata  e  non  irradiato.  La  
radioterapia  è  di  solito  riservata  a  pazienti  anziani  con  più  di  70  anni,  perché  non  sempre  eradica  il  
tumore  e  può  insorgere  una  recidiva  dopo  10-­‐15  anni,  che  in  questo  caso  può  essere  trattata  con  
terapia  ormonale,  senza  diventare  la  causa  di  morte.  
 
Estensione  extra-­‐prostatica  (invasione  locale)  
Occasionalmente,  le  biopsie  potrebbero  contenere  i  tessuti  molli  extraprostatici  e/o  delle  vescichette  semi-­‐
nali.  Se  il  cancro  coinvolge  queste  strutture,  il  patologo  deve  includere  queste  informazioni  nel  referto,  in  
quanto  la  neoplasia  ha  prognosi  infausta  e  viene  direttamente  stadiata  come:  
• pT3a  se  vi  è  interessamento  dei  tessuti  molli  periprostatici,  in   cui  il  tumore  si  porta  per  diffusione  o  
Fig. 4 – As shown by the ruler, the length of the core is 1.0 cm. The len
seguendo  il  decorso  dei  nervi.  

 
 
 
 
 Bisogna  prestare  attenzione  perché  a  volte  il  tessuto  adiposo  può  essere  presente  anche  all’interno  
della  prostata:  in  questo  caso  c’è  invasione  del  tessuto  adiposo  intra-­‐prostatico,  che  corrisponde  a  
una  malattia  localizzata;  
• pT3b  se  vi  è  interessamento  delle  vescichette  seminali  (sono  fuori  dalla  prostata  e  dietro  la  vesci-­‐
ca).  
Le  vescichette  seminali  hanno  un  lume  irregolare  con  multiple  digitazioni  che  determinano  un  au-­‐
mento   della   superficie   e   il   mantenimento   di   una   temperatura   compatibile   con   il   mantenimento   de-­‐
gli   spermatozoi;   la   lamina   propria   è   molto   vascolarizzata:   i   vasi   servono   a   mantenere   la   temperatu-­‐
ra.  Il  lume  è  rivestito  da  un   epitelio  bistratificato  come  quello  della  prostata,  ma  le  cellule  luminali  
hanno  i  nuclei  irregolari  e  pleomorfi   18  e  un  citoplasma  che  contiene  lipofuscina  (pigmento  giallo,  
che  deriva  dal  fatto  che  gli  spermatozoi  che  muoiono  nelle  vescichette  si  frammentano  e  vengono  
riassorbiti:   i   prodotti   di   degradazione   delle   membrane   degli   spermatozoi   formano   la   lipofuscina).  
Quando   nell’agoaspirato,   in   passato,   venivano   prelevate   queste   cellule   con   nuclei   normalmente  
pleiomorfi  si  poteva,  in  assenza  dei  pigmenti,  fare  una  diagnosi  di  cancro  falsamente  positiva.  
Lo  stesso  epitelio  si  trova  nei  dotti  eiaculatori  (intraprostatici),  distinguibili  dalle  vescichette  semi-­‐
nali   poiché   nei   dotti   l’epitelio   è   circondato  da   tessuto   muscolare   liscio   sotttoepiteliale,   invece   nelle  
vescichette   si   osserva   una   lamina   propria   sottoepiteliale   (formata   da   connettivo   cellulato   e   fusato).  
Questa   diagnosi   differenziale   ha   importanti   implicazioni   prognostiche:   in   caso   di   infiltrazione   del  
dotto  eiaculatore  si  attribuisce  uno  stadio  T1,  e  non  un  pT3b.  
Il  cancro  arriva  alla  vescichetta  seminale  per  via  epiteliale  (in  maniera  simil-­‐pagetoide),  per  esten-­‐
sione   extraprostatica   o   per   via   ematica   (pT3b).   Comunque,   in   caso   di   dubbio   di   interessamento  
delle  vescichette  seminali  si  possono  fare  anche  le  biopsie  dell’epitelio  delle  vescichette  seminali.  
L’identificazione   di   questi   reperti   è   importante,   poiché   assegnare   un   pT3   (sia   pT3a   sia   pT3b)   inficia   forte-­‐
mente  sul  tasso  di  sopravvivenza  libero  di  malattia  (si  passa  da  circa  100%  di  un  pT2,  a  40%  di  un  pT3a,  a  
circa  0%  di  un  pT3b).  Questo  calo  è  dovuto  soprattutto  alla  maggiore  incidenza  di  metastasi  linfonodali  e  a  
distanza,  piuttosto  che  alla  crescita  locale.  
In  aggiunta,  un  pT3  è  un  tumore  localmente  avanzato.  In  questi  pazienti  la  radioterapia  ha  lo  stesso  impat-­‐
to  prognostico  della  prostatectomia,  con  meno  effetti  collaterali.  
 
Invasione  linfovascolare  
L’invasione  linfovascolare   è  raramente  reper-­‐
ta  nel  contesto  di  biopsie;  poiché  nello  studio  
della   prostata   dopo   prostatectomia   radicale  
correla  con  le  metastasi  linfonodali,  la  recidi-­‐
va   biochimica   e   le   metastasi   a   distanza,   la  
sua   presenza   nella   biopsia   ha   probabilmente  
correlazioni  simili.  
La   localizzazione   linfonodale   può   quindi   con-­‐
durre   a   morte   il   paziente;   va   inclusa   nella   ri-­‐
sposta   perché   guida   l’urologo   nell’intervento  
chirurgico,   ovvero   nell’esecuzione   di   una   lin-­‐
foadenectomia  più  o  meno  estesa.  
 
                                                                                                                       
18
 Per  confondere  questi  nuclei  irregolari  con  i  nuclei  di  una  neoplasia  maligna,  oggi  si  definiscono  atipici  i  nuclei  grandi  
con  nucleoli  prominenti.  
 
 
 
 
 BIOPSIA  GUIDATA  DALLA  RM  MULTIPARAMETRICA  
 
Oggi  nell’iter  diagnostico  del  carcinoma  della  prostata  è  stata  aggiunta  la  risonanza  magnetica  multipara-­‐
metrica  (mp-­‐MRI)  che  ha  alcuni  vantaggi:  
• riduce   il   numero   di   biopsie   necessarie   (quindi   il   carico   di   lavoro   dell’anatomopatologo),   poiché  
identifica   i   noduli   verosimilmente   tumorali   e   in   generale   le   aree   sospette,   permettendo   di   fare  
biopsie  mirate  invece  che  random  su  tutta  la  prostata:  di  conseguenza  non  vengono  intercettati  i  
piccoli  focolai  ben  differenziati,  ma  questo  non  ha  un  impatto  sulla  prognosi,  che  dipende  dal  nodu-­‐
lo  dominante;  
• fa  vedere  le  lesioni  di  grado  intermedio  e  alto  (maggiore  di  1  secondo  Epstein),  ovvero  riconosce  
meglio  i  tumori  che  hanno  una  componente  4  (più  aggressivi),  anche  se  non  vede  i  3+3  (meno  ag-­‐
gressivi);  
• localizza   la   lesione   intraprostatica   dominante,   migliorando   la   correlazione   clinico-­‐patologica;   al  
nodulo  sospetto  viene  attribuito  un  valore  (p-­‐RATS)  che  va  da  1  a  5;  
• aumenta   la  percentuale   di   cancro   nella   lunghezza   della   biopsia   (è   un   bene,   perché  si   evita   di   sotto-­‐
stimare):  si  identifica  più  tumore  nelle  biopsie,  cosa  che  correla  meglio  con  le  dimensioni  del  tumo-­‐
re  e  quindi  con  la  prognosi.  
 
 
 
 
   

 
 
 
 
 ATYPICAL  SMALL  ACINAR  PROLIFERATION  (ASAP)  
 
L’ASAP,   proliferazione   microacinare   atipica,   è   una   categoria   in   cui   si   collocano   le  biopsie   sospette   ma   non  
diagnostiche   per   adenocarcinoma   (non   è   una   entità   diagnostica);   non   è   una   diagnosi   finale,   infatti,   fatta  
questa   diagnosi   di   incertezza,   si   fa   ripetere   la   biopsia   dopo   3   mesi,   necessari   per   far   recedere   la   flogosi   irri-­‐
tativa   della   ghiandola   causata   dalla   procedura   invasiva,   e   durante   i   quali,   nel   caso   in   cui   ci   sia   un   cancro,  
non  succede  niente.  
Un  nome  errato  è  quello  di  “tessuto  prostatico  con  piccolo  focolaio  di  ghiandole  atipiche”:  potrebbe  fuor-­‐
viare  sia  il  medico   che   il  paziente.   Infatti,  “atipico”  nella   dizione   inglese  si  riferisce  letteralmente  a  qualcosa  
fuori  dalla  norma,  mentre  ben  più  spesso  è  usato  come  sinonimo  di  “neoplastico”.  
La  percentuale  di  frequenza  di  ASAP  nelle  biopsie  prostatiche  deve  restare  intorno  al  4%.  Se  ci  si  discosta  da  
queste  percentuali,  aumenta  la  probabilità  di  errore  del  patologo.  Ad  Ancona  viene  refertato  come  ASAP  il  
4-­‐5%  delle  biopsie  prostatiche.  
 
MORFOLOGIA  
Le   caratteristiche   principali   di   una   ASAP   so-­‐
no  quattro:  
• la   proliferazione   microacinare:   gli  
acini  sono  più  piccoli  rispetto  a  quelli  
di  una  ghiandola  normale,  
• la  presenza  di  poche  cellule  con  nu-­‐
cleolo  prominente,  
• l’assenza,   ma   incerta,   di   cellule   ba-­‐
sali  nei  preparati  colorati  con  EE,  
• la   presenza   di   un   focolaio   piccolo  
(solo  sei  ghiandole).  
Di  solito,  non  si  riesce  a  fare  diagnosi  e  si  ricorre  a  questa  categoria  di  dubbio  perché:  
• mancano  elementi  sufficienti  per  fare  diagnosi  di  cancro:  
o il  focolaio  è  troppo  piccolo;  
o si  sono  perse  delle  lesioni  nelle  sezioni  seriate  più  profonde;  
o ci   sono   insufficienti   atipie   citologiche   e   architetturali:   non   tutti   i   nucleoli   sono   prominenti   e  
manca  l’aspetto  infiltrativo;  
• si  teme  di  non  rintracciare  il  cancro  nella  prostatectomia  radicale  (T0).  Se  il  patologo  fa  una  dia-­‐
gnosi  di  cancro,  si  pone  l’indicazione  all’intervento:  un  eventuale  falso  positivo  ha  risvolti  estrema-­‐
mente  importanti  (incontinenza  e  impotenza).  
Pertanto,  si  adotta  un  approccio  difensivo:  si  indica  l’anomalia  e  si  ripete  la  biopsia.  
 
ITER  DIAGNOSTICO  
Quindi  l’ASAP  non  è  un’entità  diagnostica,  bensì  una  categoria  diagnostica  che  include  un  gruppo  di  lesioni  
con  significato  clinico  variabile,  da  studiare  ulteriormente.  Non  è  una  diagnosi  finale  e  non  è  indicata  una  
terapia  definitiva;  per  arrivare  alla  diagnosi  finale  si  applica  un  protocollo  codificato,  che  prevede  tre  step  
(sequenziali):  
1. applicare  tecniche  ancillari  (immunoistochimica)  alla  biopsia  iniziale;  
2. inviare  la  biopsia  a  centri  di  riferimento  specialistici  (per  un  consulto);  
3. ripetere  le  biopsie.  

 
 
 
 
1.  Immunoistochimica  
Con   l’immunoistochimica   si   cercano   le   cellule   basali   (nel   nucleo   p63,   nel   citoplasma   CK5/6   e   34βE12)   e  
dell’epitelio  secretorio  (racemasi):  il  cancro  non  ha  cellule  basali  ed  esprime  la  racemasi.  
Ci  sono  però  dei  limiti:  
• le   cellule   basali   sono   assenti   o   ridotte   anche   in   alcune   lesioni   proliferative   benigne   (ad   esempio  
nell’adenosi);  
• la  racemasi  può  essere  espressa  anche  nel  tessuto  benigno,  soprattutto  vicino  ad  un  focolaio  di  car-­‐
cinoma.   È   possibile   che   tessuto   benigno   circostante   non   vi   siano   modificazioni   morfologiche,   ma  
esclusivamente  molecolari,  che  potrebbero  rappresentare  l’iniziale  trasformazione  in  senso  neopla-­‐
stico.  
Ci  sono  studi  che  dimostrano  che  nella  maggior  parte  dei  casi  l’immunoistochimica  è  dirimente.  
 
  Carcinoma   HG-­‐PIN   Adenosi  (AAH)   Tessuto  benigno  
Strato  c.  basali   Assente   Discontinuo   Assente/focale   Continuo  o  focalmente  discontinuo  
Espress.  racemasi   80%   >  90%   17,5%   12%  
 
2.  Richiesta  di  consulto  ai  centri  di  riferimento  
Dal  consulto  potrebbe  emergere  che:  
• la  lesione  atipica  sospetta  (ATYP  o  HGPIN)  è  un  cancro  (13,9%  dei  casi);  
• la  lesione  atipica  sospetta  (ATYP  o  HGPIN)  è  un  tumore  benigno  (5,4%  dei  casi);  
• la  diagnosi  di  cancro  viene  smentita  (3%  dei  casi).  
 
3.  Ripetere  le  biopsie  
• Nei   pazienti   con   età   inferiore   a   70   anni   le   biopsie   vanno   ripetute  dopo   3   mesi,   sempre   nella   stessa  
zona.  Servono  tre  mesi  perché  la  flogosi  riparativa  causata  dal  campionamento  del  tessuto  potreb-­‐
be  compromettere  la  qualità  del  campione.  Inoltre,  una  seconda  serie  di  biopsie  può  causare  una  
prostatite  acuta,  con  possibile  exitus.  
• Nei  pazienti  più  anziani,  è  l’urologo  a  stabilire  l’eventuale  necessità  di  nuove  biopsie.  Infatti,  l’80%  
dei  pazienti  al  di  sopra  degli  80  anni  ha  un  adenocarcinoma  ben  differenziato,  da  seguire  con  sorve-­‐
glianza   attiva.   Pertanto,   le   ulteriori   procedure   diagnostiche   perdono   importanza.   Un   adenocarci-­‐
noma  di  alto  grado  avrebbe  già  dato  testimonianza  di  sé  anni  prima.  
Ad   un   soggetto   di   75   anni   si  proporrà   dunque   una  terapia   ormonale   palliativa,  nel   tentativo   di   con-­‐
trollare  la  crescita  neoplastica:  la  prostatectomia  radicale  o  la  radioterapia  avrebbero  troppi  effetti  
collaterali.    
Nel  ripetere  la  biopsia:  
• occorre   concentrarsi   sulla   regione   in   cui   era   stata   rintracciata   l’atipia,   con   un   minor   campionamen-­‐
to   delle   aree   restanti.   In   una   lesione   prostatica   intraepiteliale   di   alto   grado,   invece,   la   strategia   è  
differente,  in  quanto  il  cancro  potrebbe  essere  presente  anche  in  regioni  differenti;  
• il  cancro  è  trovato  nello  stesso  sito  in  cui  era  stata  individuata  la  lesione  atipica  nel  48%  dei  casi,  lo-­‐
calizzato  nella  stessa  sede  delle  prime  biopsie  nel  20%  dei  casi;  
• il  valore  predittivo  di  un  ASAP  per  cancro  nella  biopsia  successiva  è  alto,  di  circa  il  40%.  
Negli  Stati  Uniti  dopo  una  certa  età  si  interrompe  lo  screening  con  il  PSA  (anche  se  l’aspettativa  di  vita  dei  
maschi  si  è  ridotta).    
 

 
 
 
 
  
 
Diagnosi  differenziale  dell’ASAP  
L’ASAP  va  in  diagnosi  differenziale  con  quadri  comuni:  
• adenocarcinoma  prostatico  (40%);  
• atrofia  oppure  iperplasia  post-­‐atrofica;  
• iperplasia  delle  cellule  basali;  
• lesione  delle  vescicole  seminali  o  dotti  eiaculatori,  
e  anche  quadri  meno  comuni:  
• adenosi19.   Talvolta   viene   confusa   con   un   ASAP,   in   particolare   nelle   biopsie   di   piccole   dimensioni,  
poiché:  
o ha  un  pattern  infiltrativo  alla  periferia;  
o la  relazione,  sempre  presente,  con  gli  acini  ed  i  dotti  normali  non  è  sempre  osservabile;  
o a  volte  ha  nucleoli  visibili  anche  se  non  prominenti;  
o lo  strato  delle  cellule  basali  può  essere  particolarmente  frammentato;  
o la  racemasi  è  positiva  del  18%  dei  casi;  
• ghiandole   di   Cowper:   sono   ghiandole   muco-­‐secernenti   localizzate   tra   l’uretra   prostatica   e   quella  
peniena,  che  lubrificano  l’eiaculato,  favorendone  una  rapida  uscita.  L’epitelio  è  tipico  di  una  ghian-­‐
dole  muco-­‐secernente;  
• adenoma   nefrogenico:   lesione   benigna   formata   da   cellule   origine   tubulare   (derivano   dall’epitelio  
desquamato  dei  tubuli  renali).  Esprime  la  racemasi;  
• iperplasia  della  mucosa  ghiandolare  del  vero  montano.  
   
                                                                                                                       
19
  In   passato   era   denominata   “iperplasia   adenomatosa   atipica”,   ma   questo   termine   induceva   un   sospetto   di   neoplasia  
nel  clinico  e  nel  paziente.  
 
 
 
 
 STUDIO  DELLA  PROSTATA  DOPO  PROSTATECTOMIA  RADICALE  
 
Dopo  aver  effettuato  la  diagnosi  su  materiale  bioptico  di  adenocarcinoma  della  prostata,  in  base  ai  fattori  
prognostici,  si  decide  il  tipo  di  intervento  successivo:  chirurgico,  con  terapia  medica,  di  sorveglianza  attiva,  
palliativo.  
In   caso   di   intervento   chirurgico   l’urologo   effettua   una  prostatectomia   radicale   e   il   pezzo   chirurgico,   ovvero  
la  prostata  con  il  tessuto  periprostatico,  le  vescichette  seminali  e  il  segmento  terminale  del  dotto  deferen-­‐
te,  viene  inviato  all’anatomia  patologia  per  essere  studiato.  
 
PROCESSAZIONE  
 
Consegnato   all’anatomia   patologica,   il   pezzo   chirurgico   viene   colorato  
con  l’inchiostro  di  china  per  permettere,  in  fase  di  esame  microscopico,  
lo  studio  dei  margini  (la  cui  positività  correla  con  il  rischio  di  recidiva).  
Si   procede   quindi   la   processazione   e   il   campionamento,   che   deve   com-­‐
prendere:    
• l’apice:  va  studiato  per  identificare  l’estensione  della  neoplasia  in  
questa   zona   e,   di   conseguenza,   un’eventuale   infiltrazione   dello  
sfintere  esterno,  
• il  corpo,  studiato  con  macrosezioni,  
• la  base,  per  studiare  un  eventuale  interessamento  del  detrusore,  
• le  vescichette  seminali,  che  vengono  aperte  a  sandwich,   e   il  dot-­‐
to  deferente,  per  studiare  l’estensione  extraprostatica  della  neo-­‐
plasia.  

 
 
 
 
 
Se  non  si  applica  questa  procedura  per  il  taglio  e  il  campionamento  diventa  difficile:  
• realizzare  correlazioni  tra  l’esplorazione  rettale,  l’ecografia  trans-­‐rettale,  l’intervento  chirurgico  e  la  
diagnosi  su  biopsia,  
• definire  in  maniera  precisa  alcuni  aspetti  morfologici  che  hanno  valore  diagnostico  come  la  multi-­‐
focalità  del  tumore  e  la  localizzazione  delle  lesioni  (soprattutto  di  quella  dominante).  
Dall’osservazione  macroscopica,  e  soprattutto  microscopica  della  macrosezione  a  piccolo  ingrandimento,  si  
possono  ricavare  alcune  informazioni  (che  si  perderebbero  se  non  si  facessero  le  macrosezioni),  quali:  
• l’integrità   della   ghiandola   o,   al   contrario,   l’asportazione   incompleta.   Bisogna   studiare   se   la   prosta-­‐
ta  è  stata  asportata  tutta:  in  caso  contrario  il  PSA  non  diventa  indosabile  e  rappresenta  un  marker  
meno   affidabile   di   recidiva   durante   il   follow-­‐up.   Può   capitare   infatti   che   l’urologo,   nel   seguire   i   con-­‐
fini  della  prostata,  segua  una  strada  falsa,  ovvero  entri  nella  prostata  lasciandone  così   in   sede   una  
porzione.  Comunque  per  comprendere  se  gli  eventuali  residui  non  rimossi  nel  paziente  contengano  
o  meno  cancro  può  essere  utile  osservare  l’andamento  del  PSA  (stabile  o  in  rapido  aumento);  
• la  presenza  o  assenza  del  tessuto  adiposo  periprostatico  posterolaterale,  che  contiene  i  nervi  eri-­‐
gendi:   la   sua   assenza   è   indicativa   di   un   intervento   nerve-­‐
sparing,  che,  se  bilaterale,  può  essere  causa  di  impotenza;  
• gli   esiti   di   una   TURP,   che   sono   rappresentati   dal   lume  
dell’uretra  prostatica  molto  dilatato.  Come  già  detto,  studian-­‐
do  i  frammenti  della  TURP,  può  essere  diagnosticato  un  tumo-­‐
re  nel  20%  dei  casi:  se  c’è  indicazione  si  effettua  una  prosta-­‐
tectomia  radicale,  in  cui  si  può  osservare  un  tumore  della  zo-­‐
na  di  transizione,  che  di  solito  cresce  anteriormente;    
• gli  esiti  della  terapia  ormonale,  che  sono  rappresentato  da  un  
parenchima   intensamente   colorato:   la   parte   chiara,   corri-­‐
spondente  agli  acini,  è  pochissima  in  quanto  la  terapia  ormo-­‐
nale  ha  mandato  in  atrofia  l’epitelio.  In  questo  caso  è  stato  ef-­‐
fettuato,  dopo  la  terapia  ormonale,  una  prostatectomia  radi-­‐
cale  di  salvataggio,    
• l’estensione   extraprostatica   nel   retto   (pT4).   Durante  
l’intervento,   in   caso   di   aderenza   con   il   retto   (quindi   se   s   livello  
della   fascia   di   Denonviller   si   è   perso   il   piano   di   clivaggio,   si  
asporta  anche  un  segmento  di  parete  rettale.  
Questa  tecnica  delle  macrosezioni  permette  infine  di  inserire  nel  referto  una  sorta  di  mappa  grafica  della  
prostata  in  cui  sono  evidenziate  le  aree  in  cui  è  presente  il  tumore.  
 
REFERTAZIONE  
 
La  refertazione  della  prostatectomia  radicale  deve  includere:  
1. il  numero  e  le  dimensioni  dei  noduli  di  neoplasia,  in  particolare  del  nodulo  maggiore,  da  cui  dipen-­‐
de  la  prognosi,  
2. il  tipo  istologico  (v.  biopsia),  
3. il  grading  (sistema  di  Gleason  e  di  Epstein),  
4. la  stadiazione  pTNM,  lo  stato  dei  margini  (R)  e  l’invasione  linfovascolare  (LVI),  
5. la  valutazione  delle  dimensioni  del  tumore.  
In  base  al  referto,  quindi  a  questi  parametri  che  hanno  significato  prognostico,  si  programma  il  follow-­‐up.  

 
 
 
 
1.  NUMERO  DEI  NODULI  (STUDIO  DELLA  MULTIFOCALITA’)  
Il  tumore  della  prostata  è,  fino  all’80%  dei  casi,  multifocale,  ovvero  caratterizzato  da  focolai  multipli.  Nella  
refertazione  bisogna  identificare  tutti  i  noduli  e  definire  per  ognuno,  separatamente,  grado  e  dimensioni  (o  
volume),  così  da  evitare  il  cosiddetto  “dilution  effect”  o  effetto  diluzionale  (che  determina  una  sottostima  
del  potenziale  maligno  della  neoplasia;  per  esempio,  nel  caso  in  cui  ci  fossero  due  noduli  con  Gleason  score  
rispettivamente  di  7  e  5,  si  attribuirebbe  un  Gleason  score  complessivo  di  6).  
Però,  nella  definizione  della  prognosi  riveste  un  ruolo  di  primaria  importanza  il  nodulo  dominante,  che  è  di  
solito  il  più  grande  e  con  il  grado  di  Gleason  più  alto.  Gli  altri  noduli  sono  di  solito  piccoli,  ben  differenziati  e  
prognosticamente  meno  significativi;  basti  pensare  infatti  che  quando  c’è  indicazione  a  una  terapia  focale  
(es.  crioterapia)  si  tratta  in  maniera  mirata  il  nodulo  dominante  e  quelli  più  piccoli  sono  lasciati  in  sede.  
Inoltre,  di  solito,  è  il  nodulo  dominante  a  essere  responsabile  delle  metastasi,  che  possono  insorgere  anche  
tardivamente;   infatti   da   uno   studio   pubblicato   sul   New   England   Journal   of   Medicine   è   emerso   che   le   cellule  
di  una  metastasi  di  carcinoma  prostatico  hanno  le  stesse  caratteristiche  molecolari  e  genetiche  delle  cellule  
del   nodulo   dominante.   Per   il   carcinoma   della   prostata   le   metastasi   possono   essere   parenchimali   (cerebrali,  
polmonari,  ossee)  o  linfonodali  (linfonodi  retroperitoneali).  
Altri  studi  dimostrano  che  la  progressione  di  malattia  correla  non  tanto  con  il  volume  totale  della  neoplasia  
quanto  con  il  volume  del  nodulo  dominante.  
In   sintesi   dalle   caratteristiche   del   nodulo   dominante   dipendono   la   progressione,   la   recidiva   locale   e   il   ri-­‐
schio  di  metastasi  parenchimali  e  linfonodali.  
 
2.  TIPO  ISTOLOGICO  
Come  già  detto,  nella  maggior  parte  dei  casi  (95%)  il  tumore  è  di  tipo  acinare  (o  microacinare  o  acinare),  e  
nella  refertazione  non  è  necessario  specificarlo,  data  la  frequenza  di  osservazione;  però,  nel  restante  5%  dei  
casi   ci   sono   varianti,   che   vanno   identificate   e   refertate,   perché   possono   essere   associate   a   uno   specifico   si-­‐
gnificato  prognostico,  ovvero  a  un  comportamento  più  aggressivo.  
Per  le  caratteristiche  morfologiche  e  il  significato  delle  varianti  si  rimanda  alle  biopsie.  
 
3.  GRADING  
Il   grading   della   prostatectomia   radicale   si   calcola   con   gli   stessi   sistemi   utilizzati   per   le   biopsie   (peraltro   il  
grading  delle   biopsie   predice   il   grading   che   si   troverà   nella   prostatectomia   radicale)   e   ha  un   importante  va-­‐
lore  prognostico  in  quanto  predice  il  rischio  di:  
• recidiva  biochimica,  
• recidiva  locale,  
• metastasi  linfonodali  o  a  distanza.  
Un   importante   fattore   prognostico   è   la   quantità   di   pattern   4,   infatti   si   è   visto   che   i   pattern   3+3   e   quelli   3+4  
con  poco  4  sono  sovrapponibili.  
I  clinici  utilizzano  dei  modelli  statistici  predittivi,  detti  normogrammi,  che,  in  base  a  parametri  prognostici  
come  il  numero  delle  biopsie  positive,  lo  score  di  Gleason  (costantemente  inclusa  in  tutti  i  normogrammi),  il  
valore  del  PSA,  e  altri,  definiscono  l’iter  terapeutico,  il  tipo  di  intervento  (se  fare  o  meno  la  linfoadenecto-­‐
mia).  Infatti,  per  esempio,  sono  molti  i  parametri  da  considerare  per  calcolare  il  rapporto  rischi/benefici  di  
una  linfoadectomia,  i  cui  effetti  collaterali  sono  il  linfedema  e  il  linfocele20.  

                                                                                                                       
20
 Ectasia  di  tipo  cistico  dei  vasi  linfatici,  che  esita  in  una  raccolta  extraperitoneale  di  linfa,  conseguenza  di  interventi  
chirurgici  che  richiedano  l'asportazione  di  linfonodi.  Questa  raccolta  liquida  determina  compressione  sulle  grosse  vene  
con  il  rischio  di  formazione  di  trombosi  venosa.  Si  tratta  in  laparoscopia  si  creando  una  comunicazione  tra  linfocele  e  
peritoneo.  In  questo  modo  la  linfa  potrà  essere  assorbita  dalla  membrana  peritoneale  
 
 
 
 
4.  STADIAZIONE  TNM  E  STATO  DEI  MARGINI  
La  stadiazione  TNM  è  sottoposta  a  continue  revisioni,  a  causa  dell’avanzamento  della  conoscenza  della  ma-­‐
lattia.  Inizialmente  era  utilizzata  per  descrivere  il  tumore,  poi  anche  come  fattore  prognostico.  
La  stadiazione  dell’anatomopatologo  (pTNM)  si  effettua  sul  pezzo  chirurgico  di  prostatectomia  totale  e  ini-­‐
zia  dal  T2;  infatti  il  T1  è  una  categoria  clinica  (usata  solo  nel  cTNM).  
Distinguiamo,  secondo  l’8°  edizione  del  TNM:  
• Tx:  il  tumore  primitivo  non  può  essere  definito  (categorizzato);  
• T0:  non  evidenza  del  tumore  primitivo;  
• pT2:  tumore  intraprostatico;  
• pT3:  tumore  con  estensione  extraprostatica:  
o pT3a:  estensione  extraprostatica  o  invasione  microscopica  del  collo  vescicale;  il   chirurgo   cer-­‐
ca  di  risparmiare  il  più  possibile  il  detrusore,  
o pT3b:  invasione  delle  vescichette  seminali  (una  o  entrambe);  
• pT4:  invasione  del  retto  e/o  della  vescica.  

 
E’  utile  fare  alcune  considerazioni:  
• il  cT1  corrisponde  a  un  tumore  clinicamente  non  apprezzabile,  non  palpabile  né  visibile  con  le  im-­‐
magini;   di   solito   è   un   adenocarcinoma   diagnosticato   nel   tessuto   derivante   da   una   TURP.   Distin-­‐
guiamo,  in  base  a  quanto  è  estesa  la  neoplasia  nei  pezzi  che  arrivano  al  patologo:  
o T1a:  tumore  scoperto  casualmente  nel  5%  o  meno  del  tessuto  asportato  in  seguito  a  TURP  (è  
un  piccolo  focolaio  di  adenocarcinoma),  
o T1b:  tumore  scoperto  casualmente  in  più  del  5%  del  tessuto  asportato  in  seguito  a  TURP,  
o T1c:  tumore  diagnosticato  mediante  biopsia,  ad  esempio,  a  causa  del  PSA  elevato,  non  palpabi-­‐
le   né   visibile   mediante   la   diagnostica   per   immagini   (se   l’esplorazione   rettale   è  positiva   si   passa  
a  un  cT2)];  
• nella  vecchia  stadiazione  (7°  edizione)  lo  stadio  pT2  era  suddiviso  in  tre  sottostadi:  
o pT2a,  se  c’è  un  focolaio  monolaterale  che  interessa  la  metà  o  meno  di  un  lobo,  
o pT2b,  se  c’è  un  focolaio  monolaterale  che  interessa  più  della  metà  di  un  lobo  ma  non  entrambi  
i  lobi,  
o pT2c,  se  interessa  entrambi  i  lobi.  
Ma  si  è  visto  che  questa  sottoclassificazione,  effettuata  dai  clinici  e  acquisita  dai  patologi,  era  priva  
di   valore   prognostico,   ovvero   che   la   prognosi   non   peggiora   con   il   progredire   delle   lettere   (pT2a   e  
pT2b  sono  sovrapponibili);  tuttavia  il  clinico  la  conserva  (cT2a,  cT2b,  cT2c)  per  modulare  la  terapia  
chirurgica  o  radiologica  (es.  individuare  il  campo  da  irradiare).  
 
 
 
 
 Dai  dati  della  letteratura  sta  invece  emergendo  che,  in  questo  stadio,  è  prognosticamente  molto  in-­‐
formativo,   a   differenza   della   precedente   sottoclassificazione,   la   multifocalità,   il   grado   delle   singole  
lesioni  e  il  volume  del  tumore;  si  è  visto  che  un  tumore  inferiore  a  0,5  cc  non  è  aggressivo.  
 
Estensione  extraprostatica  (pT3a)  
In   caso   di   estensione   extraprostatica   (EPE,   anche   definita   extracapsulare,   ma   impropriamente   perché   la  
prostata   non   ha   una   capsula   come   la   tiroide),   il   tumore   esce   dai   confini   anatomici   della   prostata,   ovvero  
giunge   per   infiltrazione   diretta   o   perineurale   nel   tessuto   adiposo   extraprostatico,   ricco   di   vasi   capillari   e  
nervi  (compresi  quelli  erigendi  nella  porzione  posterolaterale);  così,  proprio  a  causa  della  fitta  rete  capilla-­‐
re,  aumenta  la  probabilità  di  metastasi.  
• L’osservazione  di  tessuto  adiposo  infiltrato  rappresenta  la  manifestazione  più  facilmente  identifi-­‐
cabile  di  EPE.  Però,  in  alcune  sedi,  il  tessuto  adiposo  non  c’è;  [e  si  può  fare  diagnosi  di  pT3  in  assen-­‐
za  di  coinvolgimento  del  tessuto  adiposo  quando:  
o il  tumore  si  porta  oltre  il  contorno  anatomico  della  ghiandola,  anche  anteriormente,  
o il  tumore  si  porta  oltre  le  fibre  muscolari  lisce  della  prostata  condensate  nella  porzione  poste-­‐
riore  e  posterolaterale  
o c’è  una  reazione  stromale  desmoplastica].  
Nel  dettaglio,  per  esempio,  nella  parte  anteriore  della  prostata,  a  differenza  di  quella  laterale  e  po-­‐
sterolaterale,   è   quasi   del   tutto   assente   il   tessuto   adiposo   ed   è   quindi   più   complesso   identificare  
un’eventuale  EPE.  In  questi  casi  si  traccia  sulla  macrosezione  una  linea  a  livello  dei  confini  anato-­‐
mici   ipotetici   della   prostata   e   si   diagnostica   il   pT3a   se   il   tumore   si   trova   al   di   fuori   di   questa   linea   di  
confine.  
I  tumori  che  danno  EPE  anteriore  sono  i  tumori  della  zona  di  transizione  associati  all’iperplasia,  che  
non  crescono  postero-­‐lateralmente  a  causa  di  una  fascia  connettivale  di  contenimento  interposta  
tra   la   parte   centrale   e   quella   periferica   della   prostata.   Peraltro,   questi   tumori   sono   difficili   da  
biopsare  per  via  transrettale  (la  biopsia  transrettale  campiona  la  regione  periferica  e  in  parte  quella  
di   transizione;   è   più   utile   in   questi   casi   una   biopsia   trans-­‐perineale   che   campiona   sia   la   pare   perife-­‐
rica   sia   quella   anteriore)   e   vanno   operati   chirurgicamente   con   cautela   perché   anteriormente   HUMAN PATHOLOGY alla   Volume 29,
prostata  c’è  un  plesso  vascolare.  
ent by
• Dopo  averla  individuato,  l’EPE  va  quantificata:   LO L1 L2 L3 patien
diatio
in   passato   si   definiva   focale   se   nel   tessuto   ci   , , , F : E
evide
sono  poche  ghiandole  e  non  focale  (o  diffusa)   of th
comp
se  ce  ne  sono  molte.  Oggi  si  parla  di  EPE:     censo
o focale   se   l’estensione   è   compresa   tutta   in   P
tion a A
un  campo  a  40x;   semia
o non   focale   se   si   estende   oltre   un   capo   a   Serum
21 were
40x  altrimenti  è  estesa .   the di
Questa   differenza   ha   un   impatto   prognostico   The p
(mean
in   quanto   correla   con   la   probabilità   di   pro-­‐ negat
gressione   (recidiva   biochimica,   recidiva   locale   0.5 to
withd
e  metastasi  a  distanza),  che  è:   FIGURE 1. Levels of prostatic capsular invasion modified from their
Stamey et al 18and Wheeler 11(see text for definitions). Extrapros- date o
o del  13,5%  se  il  tumore  è  confinato  nell’organo,   tatic extension designated as L3 signifies extension of tumor S
into periprostatic soft tissue, which may be subclassified as
o del  21,2%  se  c’è  EPE  focale,   focal (L3F) or established (L3E). The sharpness of the boundaries ing fr
metho
o del  65,4%  se  c’è  EPE  non  focale.     between prostatic stroma, capsule, and adipose tissue is
betwe exaggerated for clarity.
                                                                                                                        factor
21 were
 Questa   valutazione   assomiglia   un   po’   alla   valutazione   dell’estensione  
questioned nel  
the derma  
very dexistence
el  melanoma  
of a capsule, a5 As a practical serum
matter, if the tumor is 1 to 2 small gland diameters from   the radica
  extraprostatic adipose tissue, this is coded as level 2, even if a prosta
layer more fibrous than muscular cannot be recognized. with r
  The presence or absence of SVI and +LN was also chi-sq
  recorded. Tumor volume (TTV, in cm 3) was calculated from ordin
each tumor map as described previously.16 The level and
 Un’alternativa  per  quantificare  l’EPE  potrebbe  essere  calcolare  la  distanza  radiale  (come  si  fa  con  il  
melanoma22),  ovvero  quanto  misura  in  millimetri  la  porzione  più  distante  della  neoplasia  dalla  su-­‐
perficie   prostatica;   infatti   si   è   visto   che   maggiore   è   la   distanza   radiale,   peggiore   è   la   prognosi:   in  
particolare,  la  distanza  focale  di  0,75  mm  rappresenta  un  cut-­‐off  con  valore  prognostico  (se  la  di-­‐
stanza  radiale  è  maggiore  di  0,75  mm,  la  prognosi  è  peggiore).  
• Nel  pT3a  è  stata  inclusa  l’invasione  microscopica  del  collo  vescicale.  Infatti,  un  tumore  che  interes-­‐
sa  primariamente  la  base  della  prostata  può  estendersi  al  collo  vescicale,  perché  in  questa  sede  lo  
stroma   prostatico   muscolare   liscio   è   in   continuità   e   si   interseca   direttamente   con   lo   stroma   del  
muscolo  detrusore  della  vescica;  pertanto  l’urologo  quando  esegue  la  prostatectomia  porta  via  an-­‐
che  una  piccola  parte  del  collo  vescicale  e  se  in  quella  sede  il  patologo  trova  neoplasia,  essa  viene  
considerata  un’estensione  extra-­‐prostatica.  
• Esiste  un  rapporto  tra  PSA  ed  EPE,  basata  anche  sullo  score  di  Gleason.  Ad  esempio  se  il  PSA  è  di  10  
e  il  Gleason  di  5,  la  probabilità  di  un’estensione  extra-­‐prostatica  è  del  30%;  se  il  PSA  è  di  10  ma  il  
Gleason  di  8,  la  probabilità  sale  a  80%.  
 
Stato  dei  margini  chirurgici  (R)  
Nella  prostata  la  valutazione  dei  margini  chirurgici  è  importante,  come  nel  carcinoma  lobulare  della  mam-­‐
mella,  dove  però,  se  i  margini  sono  positivi,  si  può  reintervenire  con  un  intervento  di  recupero  e  allargarsi  
nella  resezione;  nel  carcinoma  della  prostata  invece,  poiché  si  effettua  una  prostatectomia  radicale,  non  ha  
senso  reintervenire.  Il  margine,  R  (in  passato  significava  “residuo”),  può  essere:  
• R0:  negativo  o  libero  o  assente,  
• R1:  positivo/non  libero  microscopico  (margine  chirurgico  positivo  istologicamente),  
• R2:  positivo/non  libero  macroscopico  (margine  chirurgico  positivo  visto  a  occhio  nudo).  
Per   lo   studio   dei   margini   chirurgici   si   procede   con   l’inchiostrazione   del   pezzo   chirurgico   con   la   china:  
l’inchiostro  nero  di  china  è  adatto  perché  crea  un  ottimo  contrasto  con  il  rosa  della  EE.  Se  si  osserva  al  mi-­‐
croscopio  elettronico  che  c’è  inchiostro  sulle  cellule  tumorali,  vuol  dire  che  la  neoplasia  è  stata  intercettata  
con  il  taglio,  quindi  che  il  margine  è  positivo23  (R1),  e  che  probabilmente  è  rimasto  del  tumore  nel  paziente,  
che  può  essere  responsabile  di  una  recidiva  biochimica  e  locale.  
Un  margine  chirurgico  positivo  può  essere:  
• extraprostatico,  se  il  tumore  è  molto  esteso,  anche  al  di  fuori  dei  confini  anatomici  della  ghiandola,  
e  raggiunge  la  superficie  di  resezione;  in  questo  caso  il  tumore  che  presentava  estensione  extrapro-­‐
statica  era  così  grande  che  non  si  è  stati  in  grado  di  asportarla  completamente,  
• intraprostatico,  se,  soprattutto  nel  tentativo  di  eseguire  un  intervento  nerve  sparing,  si  effettua  il  
taglio  al  confine  della  prostata  stessa,  e  si  lascia  per  errore  un  residuo  di  ghiandola  in  loco.  In  que-­‐
sto  caso  non  si  riesce  a  capire  quanto  la  neoplasia  vada  lontano  da  quel  margine  positivo  e  quindi  
se   il   tumore   sia   intraprostatico   (pT2)   o   se   ci   sia   stata   EPE   (pT3a);   pertanto   si   attribuisce   lo   stadio  
pT2+  (o  pT2x,  per  sottolineare  il  fatto  che  non  si  può  determinare  il  tessuto  rimasto  al  di  là  del  mar-­‐
gine).  
                                                                                                                       
22
 Lo  spessore  di  infiltrazione  del  melanoma  si  calcola  non  partendo  dallo  strato  corneo  ma  da  quello   granuloso,  perché  
lo   strato  corneo   sovrastante   non   è  uniforme  ma  suscettibile   e   variabile  a  seconda  degli  stimoli  cui  è  sottoposto  (vedi  
raschiamento).  
23
 A  volte  il  margine  può  essere  equivoco:  la  neoplasia  arriva  molto  vicino  al  margine  ma  non  si  capisce   se  lo  tocca  o  
meno.   Uno   studio   ha   verificato   che   in   pazienti   in   cui   il   margine   era   stato   considerato   negative,   ma   con   neoplasia  
molto  vicina  ad  esso,  c’è  un  rischio  considerevole  di  recidiva  biochimica:   questo  dipende  dal  fatto  che   non  possiamo  
sapere   cosa   accade   nella   profondità   delle   sezioni,   che   comunque   hanno   un   certo   spessore.   È   possibile   che   ci   sia   un  
margine  positivo  in  profondità  che  non  riusciamo  a  valutare.  
 
 
 
 
  
 
E’  importante  quantificare  l’estensione  del  margine  positivo,  che  dipende  dal  numero  dei  blocchetti  in  cui  
ci  sono  i  margini  positivi  e  dalla  lunghezza  in  mm  del  margine  R1;  infatti  in  base  a  quest’ultimo  parametro  
un  margine  positivo  può  essere:  
• focale,  se  minore  o  uguale  a  3  mm,  
• esteso,  se  maggiore  di  3  mm;  oltre  questo  cut-­‐off  peggiora  molto  la  prognosi.  
Il  margine  positivo  predice  la  probabilità  di  progressione  di  malattia,  quindi  di  recidiva  biochimica  e  locale:  
ha  pertanto  un  valore  prognostico;  inoltre,  si  è  visto  che  c’è  una  relazione  tra  il  grado  di  Gleason  della  neo-­‐
plasia  che  determina  la  positività  del  margine  e  la  progressione  della  malattia.  
Lo   stato   del   margine,   inoltre,   permette   anche   di   misurare   le   abilità   tecniche   del   chirurgo   per   esempio  
nell’ambito  di  controlli  di  qualità  (proprio  come  l’ASAP  per  il  patologo):  troppi  margini  chirurgici  positivi  im-­‐
pattano  negativamente  sulla  qualità  delle  prestazioni  del  chirurgo.  Pertanto  i  patologi  specificano  la  localiz-­‐
zazione  del  margine  chirurgico  positivo,  così  da  fornire  all’urologo  un  feedback  e  facilitarlo  nel  migliorare  e  
raffinare  la  tecnica  chirurgica.  
Oltre  che  dipendere  dalla  tecnica,  un  margine  chirurgico  posi-­‐
tivo  può  anche  essere  dovuto  al  fatto  di  aver  operato  un  pa-­‐
ziente   con   malattia   localmente   molto   avanzata,   che   non   sa-­‐
rebbe   eleggibile   all’intervento   (perché   esso   non   migliora   la  
sopravvivenza).  
Il  margine  chirurgico,  in  alcuni  casi,  potrebbe  essere  un  arte-­‐
fatto,  per  esempio  se  si  apre  una  fessura  durante  l’intervento  
e  i  sui  limiti  vengono  colorati  dall’inchiostro,  o  se  in  un  punto  
si   stacca   la   fascia   a   causa   del   maneggiamento   incauto  

 
 
 
 
dell’organo  durante  l’intervento24  (cosa  possibile  perché  la  prostata  è  allocata  nello  scavo  pelvico,  una  zona  
angusta   dove   è   difficile   operare):   in   questi   casi   potrebbe   esserci   un   margine   positivo   artefattuale.   Questi  
errori   artefattuali   possono   essere   evitati   con   un   corretto   campionamento;   per   esempio   avvicinando   corret-­‐
tamente  i  margini  prima  dell’inchiostrazione.    
In   caso   di   margine   positivo   si   fa   la   terapia   adiuvante   con   radioterapia   sull’anastomosi,   che   impatta   negati-­‐
vamente  sulla  cicatrizzazione,  sulla  incontinenza  e  sulla  vescica  e  sul  retto  (dove  può  causare  rispettivamen-­‐
te  una  cistite  e  una  proctite  attinica),  e  ormonoterapia  (che  rende  più  sensibili  le  cellule  alla  radioterapia).  
 
Interessamento  del  collo  vescicale  
Una  sede  critica  in  cui  può  insorgere  il  tumore  è  la  base  della  prostata  in  cui  il  tessuto  muscolare  e  stromale  
prostatico   è   in   continuità   con   quello   del   muscolo   detrusore   della   vescica   (che   a   livello   del   collo   vescicale,   in  
prossimità   della   prostata,   ha   anche   una   funzione   di   sfintere   interno,   fondamentale   nell’impedire  
l’eiaculazione  retrograda).  
L’urologo  durante  la  prostatectomia  taglia  la  prostata  a  livello  della  base,  cercando  di  risparmiare  il  più  pos-­‐
sibile  la  vescica  e  il  detrusore;  comunque,  a  causa  di  questa  continuità  anatomica,  il  confine  tra  i  due  organi  
non  è  netto  e  di  conseguenza  questa  area  deve  essere  studiata  attentamente  per  distinguere,  in  pratica,  se  
un’eventuale   neoplasia   della   base   della   prostata   si   trova   ancora   nella   prostata   o   già   ha   iniziato   a   infiltrare   il  
collo  della  vescica,  anche  solo  microscopicamente  (cambia  la  stadiazione):  
• se  si  osserva  un  tumore  con  ghiandole  normali,  vuol  dire  che  siamo  nella  prostata  e  quindi  che  la  
neoplasia  della  base  della  prostata  è  ancora  localizzata  nell’organo  (pT2);  
• se  si  osserva  un  tumore  senza  ghiandole  normali,  vuol  dire  che  siamo  nel  collo  della  vescica  e  quin-­‐
di  che  la  neoplasia  della  base  della  prostata  ha  un’estensione  extraprostatica  e  ha  iniziato  a  infiltra-­‐
re  il  collo  della  vescica  in  maniera  microscopica  (pT3a;  prima  era  un  pT4  e  si  trattava  con  RT  adiu-­‐
vante)  o  macroscopica  (pT4,  più  aggressivo  e  prognosticamente  peggiore).  
Se   per   la   base   è   la   presenza   o   l’assenza   di   ghiandole   prostatiche   normali   a   definire   l’eventuale   EPE,   per  
l’apice  non  c’è  un  criterio,  e  in  caso  di  interessamento  delle  fibre  muscolari  scheletriche  del  muscolo  sfinte-­‐
re  esterno,  il  tumore  viene  considerato  ancora  intraprostatico  (pT2).  
 
Interessamento  delle  vescichette  seminali  (pT3b)  
Le  vescichette  seminali,  situate  posteriormente  sotto  la  base  del  collo  
vescicale,  sono  interessate  se  il  tumore  si  porta  nella  tonaca  muscola-­‐
re   liscia   delle   vescichette   seminali.   In   questo   caso   il   tumore   diventa  
un   pT3   e   prognosticamente   negativo;   non   è   comunque   necessario  
studiare   nella   loro   interezza,   ma   è   mandatorio   campionare   la   giun-­‐
zione  tra  le  vescichette  seminali  e  la  prostata.  
Come  già  detto,  esse  possono  essere  raggiunte  dal  tumore  per  tre  vie  
(che   non   hanno   un   diverso   significato   prognostico):   attraverso   l’EPE,  
per  via  linfo-­‐vascolare,  lungo  il  dotto  eiaculatore  (questo  vale  soprat-­‐
tutto  per  i  tumori  della  zona  centrale).    
 

                                                                                                                       
24
  Esempio:   banderella   di   tessuto   staccata   dal   margine   che   espone   il   tessuto   sottostante   alla   colorazione   con  
l’inchiostro:   il   margine   appare   positivo.   In   realtà   quella   banderella   se   ribaltata   idealmente   e   riposizionata   nella   sua   se-­‐
de  originale  va  a  coprire  il  margine  che  poteva  sembrare  inizialmente  positivo  e  in  realtà  non  lo  è.  Quella  banderella  è  
stata  creata  dal  chirurgo  che  aveva  inizialmente  stretto  troppo  il  margine  di  sezione  e  si  è  successivamente  corretto  
riallargandolo.  
 
 
 
 
5.  DIMENSIONI  DEL  TUMORE  
Bisogna  infine  fornire  le  dimensioni  del  tumore.  Non  c’è  un  accordo  a  livello  internazionale  su  come  il  vo-­‐
lume  del  tumore  vada  calcolato.  Negli  Stati  Uniti   ad  esempio  si  misura  il  diametro  del  tumore  nelle  sezio-­‐
ni  in  cui  il  tumore  ha  diametro  maggiore.  In   altre  parti  si  calcola  il  volume,  che  è  più  preciso.  
Certo  è  che  il  volume  della  neoplasia  (e  anche  del  nodulo  dominante)  correla  con  la   recidiva  biochimica,  e  
quindi  ha  valore  prognostico.  
 
SINTESI  DELLA  REFERTAZIONE  
Il  referto  isto-­‐patologico  deve  contenere  un   riassunto  che  deve  essere  chiaro.  Le   informazioni   in   esso   conte-­‐
nute  servono  al  clinico  per  la   prognosi  e  per  decidere  cosa  fare  dopo  l’intervento  chirurgico.  
Per   esempio:   in   caso   di   tumore   con   un   nodulo   dominante   a  destra,   che   interessa   la   base   con   estensione  
extraprostatica  a  livello  del  tessuto  adiposo,  con  margine  positivo  e  altro  nodulo  contro  laterale,  il  referto  
può  essere:  
• (y)  pT3a  (m,2)  (focal  EPE),  R1  (focal),  LVI  0,  Mx:  
o (y):  indica  che  il  paziente  ha  ricevuto  terapia  ormonale  neoadiuvante,  
o pT3a:  indica  che  il  tumore  ha  un’estensione  extraprostatica,  
o (m2):  sta  per  multifocale  con  2  focolai,  
o focal  EPE:  estensione  extraprostatica  focale,  
o R1:  indica  un  margine  positivo  microscopico,  
o LVI  0:  sta  per  Linfo  Vascular  Invasion  assente,  
o Mx:  metastasi  non  note,  cioè  non  si  hanno  informazioni  a  riguardo.  
• Volume  della  neoplasia  totale:  0,9  cc  
• Volume   del   nodulo   dominante:   0,7   cc.  
• Diametro:  1,32  cm.  
• Gleason   score   7   (4+3)   nel   nodulo   domi-­‐
nante;   %   del   tumore   con   un   grado   di  
Gleason  pari  a  4:  10%  (si  fornisce  la  per-­‐
centuale   della   componente   a   più   alto  
grado).  
• Grado   della   neoplasia   a  ridosso   del   mar-­‐
gine   positivo:   grado   3   (più   alto   è   più   pro-­‐
babile  è  la  recidiva)  
• Mappa  del  tumore  (v.  fig.).  
 
 
   

 
 
 
 
 VARIANTI  DELL’ADENOCARCINOMA  PROSTATICO  
 
Come  già  detto,  più  del  95%  dei  tumori  della  prostata  è  di  tipo  acinare  (o  microacinare  o  convenzionale):  
EUROPEAN UROLOGY 62 (2012) 20–39 23
[(Fig._3)TD$IG] assomiglia  quindi  all’epitelio  secretorio  degli  acini  ed  è  formato  da  cellule  cilindriche  con  nucleo  atipico.  
Nel  restante  5%  dei  casi  ci  sono  varianti  che  riflet-­‐ Table 2 – Reporting recommendations for prostate cancer variants
tono   le   variazioni   morfologiche   a   cui   può   andare  
Variant Gleason grade
incontro  l’epitelio  normale  dei  dotti  e  degli  acini.    
Atrophic 3
In   queste   varianti,   il   Gleason   score   si   calcola   nella   Pseudohyperplastic 3
Foamy 3 or 4 (depending on architecture)
maggior   parte   dei   casi   perché   rappresenta   un   fon-­‐ Vacuoles 3, 4, or 5 (extract vacuoles/grade architecture)
damentale   fattore   prognostico;   infatti   esse,   nella   Mucinous (colloid) Either 4 (based on extracellular mucin alone)
or 3 or 4 (extract mucin/grade architecture)
gran  parte  dei  casi,  non  hanno  un  comportamento   Ductal *
4
Sarcomatoid 5 (glandular component graded separately)
particolare:  però  devono  essere  identificate  per  al-­‐ Signet ring cell 5
lertare   il   patologo   nella   diagnosi   differenziale   di   Small cell/ Not graded
neuroendocrine
alcuni   aspetti   comuni   alla   patologia   benigna   e   mali-­‐ Squamous Not graded
Basaloid Not graded
gna.  
*
Like a number of other variants, ductal carcinoma is typically associated
Nel  dettaglio  è  importante  conoscere  tali  varianti  del  carcinoma   prostatico  in  quanto:  
with acinar (conventional) adenocarcinoma. Recently, ductal carcinomas
• alcuni  pattern  possono  simulare  lesioni  benigne  e  determinare  misinterpretazioni  diagnostiche,  
with stratified or ‘‘high grade PIN-like’’ morphology [17] have been
Fig. 3 – Glomerulations demonstrating significant morphologic overlap described, typically associated with Gleason pattern 3. Finding ductal
with and • alcuni  
transition istotipi  Gleason
to cribriform possono   essere  
pattern associati  a  differenti  
4 carcinoma. outcome  
carcinoma clinici,   would warrant assigning a Gleason pattern 5.
with comedonecrosis

[(Fig._4)TD$IG] • alcuni  istotipi  richiedono  un  approccio  terapeutico  differente.  

  3.1.4. Needle biopsy Gleason grading: special scenarios
VARIANTI  DELL’ADENOCARCINOMA   Although PROSTATICO  
Gleason grading ACINARE  
is and always has been funda-
  mentally based upon a sum of the first and second most
common patterns, uropathologists have evolved reporting
Le  varianti  dell’adenocarcinoma  acinare  sono:   strategies for some specific scenarios in which (1) morpho-
1. la  variante  atrofica,  che  simula  l’atrofia  che  può   essere  
logic patternsreperta  
are n ella  
not well zona   periferica,  
addressed within the original
2. la  variante  (pseudo)iperplastica,  che  simula  l’iperplasia  della  zona  di  transizione  (BHP),  
Gleason system, (2) the classic grading might not be clinically
precise, and (3) the patient has received prior therapy. While
3. la  variante  microcistica,  che  simula  l’atrofia  cistica   della  zona  periferica,  
some of these recommendations are consonant with the
4. la  variante  ghiandolare  schiumosa,  che  assomiglia   original alle   cellule  system,
Gleason schiumose   dell’iperplasia  
the method of applying cribriforme  
these rules
a  cellule  chiare  della  zona  di  transizione  (CCCH),   has been clarified over time. Tables 2–3 summarize these
recommendations.
5. la  variante  mucinosa  (colloide),  caratterizzata  da  accumulo  di  muco  nello  stroma,  
6. la  variante  signet  ring-­‐like,  con  cellule  ad  anello   con  cNeedle
3.1.5. astone,   contenenti  
biopsy Gleason grading:un  lume   intracitoplasma-­‐
prostate cancer variants

tico  (c’è  un  buco  vuoto  nella  cellula),   The Gleason grading of a number of variants has been
modified from the original system, as reflected in Table 2.
7. la  variante  pleiomorfa  a  cellule  giganti,  analoga  
Fig. 4 – Gleason score 3 + 4 = 7 carcinoma. Note multiple poorly formed Thea  qgroup
uella  of
della   vescica,   tumors is a controversial and
mucin-related
glands with 8. ill-defined
la  variante  
luminasand/orarcomatoide,   analoga  
incomplete nuclear a  quella  della  
complement. vescica.  
evolving area within Gleason grading. Carcinomas associ-
  ated with extravasated mucin (either focal or abundant)
and/or mucinous fibroplasia present a diagnostic challenge
1.  ADENOCARCINOMA  ACINARE  ATROFICO   because of significant distortion of tumor architecture [23].
Rispetto  all’atrofia,  una  lesione  benigna  in  cui  c’è  diminu-­‐
glands cannot account for the histology’’ would be diagnos- In the biopsy context, it is difficult to evaluate true
able as Gleason pattern 4 [16], a determination that in many mucinous (colloid) carcinoma, which requires the presence
zione  delle  dimensioni  degli  acini  alla  periferia  del  sistema  
cases necessitates evaluation of multiple levels and sections of >25% mucin pools for its diagnosis [24]. However,
duttulo-­‐acinare  
of such glands. (le   cellule   sono   appiattite,   con   scarso  carcinomas
ci-­‐ with mucinous features, typically composed of
toplasma   e   i   nuclei   sono   appiattiti   alla   periferia),   il   carci-­‐
noma   prostatico   acinare   atrofico   presenta   una   o   più   tra  
Table 3 – Reporting recommendations for special Gleason grading scenarios
le  seguenti  caratteristiche:  
Scenario Recommendation
• ha  un  aspetto  maggiormente  infiltrativo,  rappre-­‐
sentato   da   ghiandole   tumorali   atipiche   che   infil-­‐
Only one grade present (eg, GG 3)
Abundant high-grade cancer (eg, GG 4) with <5% lower-grade cancer
Double that grade (assign GS 3 + 3 = 6)
Ignore the lower-grade cancer (assign GS 4 + 4 = 8)
Smaller focus trano  
with mostlylo   sGG
troma   circostante  
4 and few glands of GG 3(ci   sono   quindi   ghian-­‐
Since GG 3 occupies >5%, include lower-grade cancer (assign GS 4 + 3 = 7)
Abundant GG 3 with any extent of GG 4 Include the higher grade (assign GS 3 + 4 = 7)
Three grades (eg,dole  
GG i3,
solate  
4, and 5) interposte  
present tra  ghiandole  benigne),   Classify as high grade (assign most common plus highest grade)
NB: multiple cores showing different grades—cores submitted Assign separate GS to each core
separately and/or with designated location
NB: multiple cores showing different grades—all cores were Assign overall GS for the specimen  
 
submitted in one container or cores are fragmented

GG   = Gleason grade; GS = Gleason score; NB = needle biopsy.

 
 • può  essere  associato  a  un  carcinoma  prostatico  non  atrofico  (aspetto  classico),  
• presenta  una  prominente  atipia  citologica,  che  è  nucleare  (nucleoli  prominenti),  
• l’immunoistochimica  è  negativa  per  i  marker  delle  cellule  basali  (es.  citocheratine  ad  alto  peso  mo-­‐
lecolare)  e  positiva  per  la  racemasi  (nell’atrofia  benigna  è  il  contrario).  
Questi  aspetti  permettono  di  dirimere  il  quesito  diagnostico  differenziale  con  l’atrofia  semplice    (v.  fig.)  e  
l’iperplasia   post-­‐atrofica,   condizioni   che   tuttavia   presentano   delle   caratteristiche   peculiari   assenti   in   questa  
variante  di  carcinoma,  quali:    
• la  configurazione  lobulare:  possiamo  ancora  identificare  il  dot-­‐
to  e  gli  acini  periferici,  anche  se  ridotti  di  dimensioni;  
• la   basofilia   citoplasmatica   (rispetto   all’epitelio   normale),   sia  
apicale  sia  laterale,  dovuta  alla  mancanza  di  differenziazione  ci-­‐
toplasmatica  in  termini  di  secrezione  di  PSA,  
• lo   stroma   sostituito   da   fibrosi   (ha   un   aspetto   pallido),   esito   di  
infiammazione  che  ha  distrutto  le  cellule  muscolari  lisce  e  por-­‐
tato  alla  proliferazione  del  tessuto  connettivo,  con  deposizione  
peri-­‐acinare   di   collagene.   Nello   adenocarcinoma,   la   reazione  
stromale  è  un  evento  estremamente  infrequente.  
 
2.  ADENOCARCINOMA  (PSEUDO)IPERPLASTICO  
L’adenocarcinoma   iperplastico   è   formato   da   ghiandole   simili   a   quelle   riscontrabili   nei   noduli   dell’iperplasia  
della  zona  di  transizione  (in  cui  si  osserva  un  aumento  delle  ghiandole  e  dello  stroma).  Questa  variante,  che  
non  è  specifica  della  zona  di  transizione,  è  caratterizzata  da:  
• l’affollamento   e   lo   stipamento   ghiandolare:   tra   le  
ghiandole   c’è   poco   stroma   interposto   (come  
nell’iperplasia);  le  ghiandole,  oltre  ad  essere  iperplasti-­‐
che,   sono   irregolari   da   un   punto   di   vista   morfologico  
già  a  basso  ingrandimento  (alcune  sono  più  grandi,  al-­‐
tre  più  piccole),  e  sono  formate  da  cellule  con  citopla-­‐
sma   abbondante   e   finemente   granulare   che   formano  
introflessioni  o  papille  come  nel  nodulo  iperplastico;  
• l’associazione  con  il  carcinoma  acinare  usuale,  
• la  presenza  di  nuclei  atipici,  
• l’assenza   dello   strato   di   cellule   basali   sia   all’EE   sia  
all’immunoistochimica,  
• la   positività   immunoistochimica   per   la   racemasi;   co-­‐
munque   il   circa   un   quarto   dei   casi   di   adenocarcinoma  
iperplastico  la  racemasi  può  essere  negativa.  
Nei   casi   dubbi   alla   biopsia,   se   l’immunoistochimica   non   è   dirimente,   si   pone   la   diagnosi   di   ASAP:   si   aspetta-­‐
no   3   o   6   mesi   e   si   ripete   la   biopsia.   Si   è   visto   che,   qualora   non   venisse   riconosciuto   un   adenocarcinoma  
pseudo-­‐iperplastico,  dopo  3/6  mesi  il  paziente  non  mostra  progressione  della  malattia:  questo  è  un  vantag-­‐
gio  dei  carcinomi  della  prostata,  ovvero  crescono/evolvono  molto  lentamente.  
Invece,  l’assenza  di  questi  cinque  reperti  depone  a  favore  di  una  diagnosi  di  iperplasia  prostatica  della  zona  
di   transizione   (assenza   di   affollamento   ghiandolare   e   irregolarità   morfologica,   dell’associazione   con   un  
adenocarcinoma  usuale,  nuclei  con  morfologia  tipica,  presenza  dello  strato  di  cellule  basali,  negatività  per  
la  racemasi).  
 
 
 
 
3.  ADENOCARCINOMA  MICROCISTICO  
L’adenocarcinoma  microcistico  è  una  variante  dell’adenacarcinoma  acinare  che  simula  l’atrofia  cistica  be-­‐
nigna  della  zona  periferica:  è  una  lesione  in  cui  il  secreto  si  accumula  negli  acini,  probabilmente  perché  i  
dotti  principali  sono  strozzati  dalla  fibrosi  e  quindi  ostruiti;  di  conseguenza  gli  acini  si  dilatano25  (un  po’  co-­‐
me  nella  mastopatia  fibrocistica)  e  presentano  nel  lume  un  accumulo  di  cristalloidi  (rosa).  
Nel  dettaglio,  l’adenocarcinoma  microcistico  è  caratterizzato  da:  
• un   aspetto   che   a   basso   ingrandimento  
simula  una  lesione  benigna;  
• la   localizzazione   prevalente   nella   zona  
periferica;  
• la   presenza   della   dilatazione   cistica   del-­‐
le   ghiandole,   che   sono   rivestite   da   uno  
strato   di   cellule   luminali   appiattite   e   pe-­‐
rò   conservano   un   contorno   arrotonda-­‐
to,   nell’ambito   di   un   adenocarcinoma  
usuale;    
• la  frequente  associazione  con  ad  adenocarcinoma  atrofico  (si  osservano  in  uno  stesso  vetrino  acini  
atrofici  e  ghiandole  dilatate)  e/o  pseudo-­‐iperplastico  e/o  classico;  
• l’atipia   nucleare   (nuclei   grandi   e   nucleoli   prominenti);   invece   l’atrofia   cistica   benigna   presenta  
all’EE  nuclei  non  atipici  (regolari,  piccoli,  rotondi,  ipercromatici  quindi  con  cromatina  addensata);  
• la  positività  per  la  racemasi  e  negatività  per  la  p63;  nell’atrofia  cistica  benigna  invece  c’è  negatività  
per  la  racemasi  e  positività  per  la  p63  (c’è  lo  strato  di  cellule  basali):  quindi  l’immunoistochimica  è  
dirimente  per  la  diagnosi  differenziale;  
• un   comportamento   aggressivo:   è   spesso   associato   a   estensione   extra-­‐prostatica   (sempre   assente  
nell’atrofia  cistica  benigna).  
 
4.  ADENOCARCINOMA  A  CELLULE  SCHIUMOSE  
L’adenocarcinoma   a   cellule   schiumose   è   una   variante   dell’adenocarcinoma   acinare   che   può   creare   un   pro-­‐
blema  diagnostico  soprattutto  nelle  piccole  biopsie:  simula  le  cellule  schiumose  dell’iperplasia  cribriforme  a  
cellule  chiare  della  zona  di  transizione  (CCCH);  è  caratterizzato  da:  
• piccoli   acini   infiltrativi   e   affollati   formati   da   cellule   cilin-­‐
driche   con   un   citoplasma   xantomatoso   caratteristico,  
ampio  e  finemente  granulare,  e  con  un  nucleo  ipercroma-­‐
tico  privo  di  atipia  nucleare  classica  (non  si  osservano  nu-­‐
clei  grandi  e  nucleoli  prominenti)  disposto  alla  base,  verso  
lo  stroma,  
• margini  di  tipo  compressivo  e  raramente  infiltrativo,  
• una   secrezione   rosa   intraluminale,   presente   in   circa   la  
metà  dei  casi,  
• la   positività   per   racemasi   (incostante)   e   la   negatività   per   i  
marker   delle   cellule   basali   (aspetto   maggiormente   diri-­‐
mente),  
                                                                                                                       
25
 Questa  lesione  ricorda  molto  da  vicino  la  mastopatia  fibrocistica  della  mammella:  “fibro-­‐“  in  quanto  si  ha  fibrosi  che  
sostituisce  in  parte  il  tessuto  adiposo  della  mammella  e  “cistica”  in  quanto  si  osservano  ghiandole  e  dotti  con  lume  
ampio,  dilatato  a  causa  dello  strozzamento  esercitato  dalla  fibrosi  stessa.  
 
 
 
 
 • lo  stesso  significato  prognostico  all’adenocarcinoma  acinare  (c’è  una  sovrapposizione  delle  curve  di  
sopravvivenza   in   assenza   di   metastasi):   al   netto   le   ghiandole   non   sono   molto   diverse   da   quelle  
normali  né  sono  fuse,  quindi  questa  variante  non  ha  una  particolare  aggressività  e  ha  uno  score  di  
Gleason  3+3  (perché  le  ghiandole  sono  separate  e  l’aspetto  è  omogeneo).  
La   prognosi   dipende   quindi   dal   grado   e   dall’estensione   della   lesione;   in   questo   caso,   può   essere   re-­‐
perta   un’estensione   extraprostatica,   anche   di   tipo   linfonodale,   che   peggiora   radicalmente   la   pro-­‐
gnosi.  
Il   riconoscimento   di   tale   istotipo   non   ha   significato   prognostico   bensì   diagnostico:   occorre   riconoscerlo   e  
differenziarlo  da  una  lesione  benigna,  ovvero  dall’iperplasia  cribriforme  a  cellule  chiare,  in  cui  si  osservano  
la   presenza   dello   strato   delle   cellule   basali,   un   aspetto   architetturale   cribriforme   con   lumi   accessori,   cellule  
con  citoplasma  chiaro  a  un  po’  schiumoso,  nuclei  non  atipici.  E’  una  modificazione  benigna  dell’epitelio  del-­‐
la   zona   di   transizione   che   si   trova   in   associazione   all’iperplasia   e   che   va   in   diagnosi   differenziale   con  
l’adenocarcinoma  a  cellule  schiumose.  
 
5.  ADENOCARCINOMA  COLLOIDE  (MUCINOSO)  
L’adenocarcinoma   colloide   è   una   variante   che   produce   muco  
che  si  accumula  nello  stroma  (aspetto  patognonomico):  almeno  
il   25%   del   tumore   resecato   contiene   laghi   di   mucina   extra-­‐
cellulare,  accanto  a  gruppi  di  cellule  atipiche.  
• Ha  un’incidenza  dello  0,3%.  I  pazienti  presentano  un’età  
media  di  56  anni  (44-­‐69)  con  un  elevato  PSA  sierico  (in  
media  9  ng/ml);  il  tumore  conserva  infatti  la  capacità  di  
produrre  il  PSA,  e  questo  aiuta  nella  diagnosi  differen-­‐
ziale   con   una   metastasi   di   tumore   del   tubo   gastro-­‐
enterico.   Se   è   espresso   il   PSA   è   un   pT2   della   prostata  
variante   colloide,   se   non   è   espresso   potrebbe   essere  
una   metastasi   di   un   tumore   del   tratto   gastroenterico  
(M1):  cambia  completamente  la  prognosi.  
• La  prognosi  di  questa  variante  è  sovrapponibile  a  quella  di  un  adenocarcinoma  usuale.  
• Il   grading   di   un   adenocarcinoma   con   caratteristiche   mucinose   deve   essere   basato   sul   sottostante  
pattern   architetturale   piuttosto   che   considerare   tutte   le   ghiandole   come   un   pattern   4.   Occorre  
estrapolare  l’architettura  dal  contesto  circostante  caratterizzato  dalla  deposizione  di  mucina.  
• Oltre  alla  diagnosi  differenziale  con  un  tumore  secondario  metastatico,  può  andare  in  diagnosi  dif-­‐
ferenziale   con   un   tumore   uroteliale   infiltrante   la   prostata,   un   tumore   vescicale   infiltrante   la   prosta-­‐
ta,  un  tumore  mucinoso  uretrale  che  si  porta  alla  prostata.  
 
6.  VARIANTE  SIGNET  RING-­‐LIKE  
La   variante   signet   ring-­‐like   è   una   variante   caratterizzata   da   una   architettura   solida,   dunque   si   tratta   di   una  
forma  di  alto  grado  (pattern  5).  E’  formata  da  cellule  simili  a  quelle  con  anello  con  castone:  ma  in  questo  
caso,   al   posto   del   vacuolo   di   muco,   è   presente   un   lume   intracitoplasmatico26   (vacuolo   vuoto);   infatti   le   cel-­‐

                                                                                                                       
26
  Anche  nel  carcinoma  lobulare  della  mammella  si  possono  osservare  dei  piccoli  lumi  intracitoplasmatici;  ricordiamo  
che  il  carcinoma  della  mammella  può  essere  lobulare  o  duttale,  ed  entrambi  possono  essere  in  situ  (preinvasivi)  o  infil-­‐
tranti.  Il  carcinoma  lobulare  in  situ  si  localizza  nei  lobuli:  essi  presentano  lume  dilatato  e  sono  ripieni  di  cellule  solide;  
quando  evolve  nella  forma  infiltrante  le  cellule  circondano  il  dotto  centrale:  si  osservano  cellule  singole  che  formano  
 
 
 
 
lule   neoplastiche   della   prostata,   che   ten-­‐
dono   ad   formare   ghiandole   e   quindi   a   ri-­‐
produrre   l’architettura   del   tessuto   di   ori-­‐
gine,  quando  non  riescono  ad  aggregarsi  e  
a   delimitare   un   lume,   formano   autono-­‐
mamente  dei  lumi  nel  citoplasma.  
Le   cellule   sono   inoltre   caratterizzate   da  
un   nucleo   spostato   in   periferia   e   dalla  
positività  al  PSA  (questo  permette  la  dia-­‐
gnosi  differenziali  con  le  cellule  signet  ring  
gastriche);  lo  stroma  è  negativo  al  PSA.  
 
8.  LINFOEPITELIOMA-­‐LIKE  
La  variante  linfoepitelioma-­‐like  è  caratterizzata  da  uno  stroma  con  un  ricco  infiltrato  infiammatorio  (quindi  
ricco  di  cellule  neoplastiche  e  linfociti):  assomiglia  al  linfoepitelioma  (carcinoma  linfoepiteliale)  del  rinofa-­‐
ringe   o   tumore   di   Schmincke.   È   un   tumore   che   risponde   alla   terapia,   anche   quando   ha   dato   metastasi   late-­‐
ro-­‐cervicali,  proprio  a  causa  di  questo  infiltrato  linfocitario  stromale.  
 
VARIANTE  DUTTALE  DELL’ADENOCARCINOMA  
 
Un  tempo  si  pensava  che  l’adenocarcinoma  duttale  derivasse  dall’utricolo  prostatico,  poiché  inizialmente  
fu  identificato  lì,  poi  si  è  visto  che  origina  nei  dotti,  diffonde  verso  l’uretra  prostatica  e  infiltra  il  vero  mon-­‐
tano  e  l’utricolo  secondariamente  (così  come  il  carcinoma  duttale  mammella  cresce  in  maniera  pagetoide  e  
infiltra  secondariamente  il  capezzolo).  In  passato,  era  anche  detto  di  tipo  endometrioide  per  la  sua  archi-­‐
tettura   papillare   o   cribriforme,   simile   a   quella   del   carcinoma   endometriale   (peraltro   l’utricolo   è  
l’equivalente  dell’utero  nel  maschio).  
E’  un  istotipo  di  alto  grado  la  cui  aggressività,  
maggiore   dell’acinare,   è   testimoniata   dalla  
crescita   papillare,   cribriforme,   solida,   e   con-­‐
fluente:  c’è  un  fronte  di  avanzamento  ben  de-­‐
limitato.  
Deriva  dai  grandi  dotti,  e  in  parte  dagli  acini27,  
della  prostata  che  sboccano  a  livello  del  vero  
montano,   ed   è   caratterizzato   da   ghiandole  
separate   con   un   epitelio   pluristratificato   in  
alcune   zone   e   pseudostratificato   in   altre   (in  
quest’ultimo   caso   va   in   diagnosi   differenziale  
con   l’acinare),  formato  da   cellule  colonnari  a  
citoplasma  anfofilo.  Esprime  i  recettori  per  gli  
androgeni.  
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         
una   fila   indiana   che   crescono   in   modo   concentrico   attorno   a   dotti   presistenti.   Invece,   il   carcinoma   duttale   tende   a  
formare  aree  solide  (noduli).  
Anche  il  tumore  plasmacitoide  della  vescica  è  formato  da  cellule  singole  che  formano  file  indiane  e  assomigliano  a  pla-­‐
smacellule  che  alcune  volta  hanno  un  lume  nel  citoplasma.  
27
 Il  termine  “duttale”  non  indica  che  necessariamente  il  tumore  nasca  dai  dotti:  può  originare  sia  dai  dotti  che  dagli  
acini  (ciò  che  lo  differenzia  dall’acinare  è  la  morfologia).  
 
 
 
 
Si  osserva  in  circa  l’8%  delle  biopsie.  Presenta  diversi  pattern  istologici,  che  hanno  valore  prognostico28:  
• pattern   papillare   (grado   4   di   Gleason),   caratterizzato   da   invaginazioni   e   protrusioni   (papille)  
all’interno  dei  lumi,  e  da  cellule  in  parte  stratificate.  È  il  pattern  più  frequente,  e  presenta  positività  
per  la  racemasi,  i  recettori  per  gli  androgeni  (il  carcinoma  endometrioide  dell’endometrio  è  positivo  
per   gli   estrogeni   e   p53).   E’   più   aggressivo   perché   non   forma   ghiandole   ben   delimitate,   ma   strutture  
fuse;  
• pattern  cribriforme  (grado  4  di  Gleason),  con  cellule  stratificate  (se  non  sono  stratificate  è  acina-­‐
re29);  
• pattern  solido  (grado  5  di  Gleason);  
• pattern   a   ghiandole   separate   o   PIN-­‐like   (grado   3   di  
Gleason):  è  un  pattern  che  simula  un  adenocarcinoma  
del   colon30   o   una   neoplasia   intraepiteliale   di   alto  
grado   (HG-­‐PIN).   A   differenza   di   un   PIN   di   alto   grado,  
nella   variante   PIN-­‐like   sono   assenti   le   cellule   basali.  
Poiché   è   a   ghiandole   separate   (né   fuse,   né   solide),  
con  un  epitelio  pluri-­‐  o  pseudo-­‐stratificato,  il  pattern  è  
di  tipo  3  (è  meno  aggressivo  dei  precedenti),  e  c’è  in-­‐
filtrazione  perineurale.  
Il   paziente   che   presenta   un   carcinoma   duttale   a  
ghiandole   individuali,   può   essere   trattato   con   la   sor-­‐
veglianza  attiva,  approccio  terapeutico  generalmente  
inusuale  nel  contesto  di  un  carcinoma  duttale.    
 
VARIANTI  DEL  CARCINOMA  PROSTATICO  INSORTE  IN  POST-­‐TERAPIA  (ORMONALE  O  RADIANTE)  
 
In  pazienti  con  carcinoma  della  prostata  trattato  con  radioterapia  e  ormonoterapia  per  molto  tempo  può  
esserci   una   selezione   di   cellule   tumorali,   responsabili   dell’insorgenza   di   alcune   varianti   molto   aggressive  
dell’adenocarcinoma  che  vengono  trattate,  se  la  neoplasia  progredisce,  con  un  intervento  di  salvataggio.    
 
 

                                                                                                                       
28
  E’   il   pattern   a   determinare   la   prognosi:   “duttale”   o   “acinare”   (ovvero   la   stratificazione   delle   cellule   epiteliali)   non  
impattano   sulla   prognosi.   Il   tipo   di   crescita   è   l’altro   elemento   fondamentale:   la   crescita   solida   ha   una   prognosi   negati-­‐
va.  
29
 La  stratificazione  ci  permette  di  distinguere  un  carcinoma  duttale  dall’acinare:  essa  è  comune  a  tutti  i  carcinoma  dut-­‐
tali,  mentre   nell’acinare   l’epitelio   rimane   monostratificato,   secretorio   con   citoplasma   tendenzialmente   chiaro.  
30   Occasionalmente  le  ghiandole  prostatiche  atipiche  possono  essere  separate,  quindi  non  fuse  e  simulare  un  adeno-­‐

carcinoma  del  colon.  Quando  viene  riscontrata  una  lesione  di  questo  tipo  si  deve  innanzitutto  escludere  che  si  tratti  di  
un   tumore   invasivo   che   origina   da   organi   adiacenti   (ad   esempio   un   carcinoma   del   retto   che,   dopo   aver   superato   la   pa-­‐
rete,  invade  il  tessuto  adiposo  extrarettale  e  da  lì  può  entrare  direttamente  nella  prostata,  si  tratta  di  un  T4)  o  di  una  
lesione  secondaria.  Quando  troviamo  un  carcinoma  di  tipo  colon  nella  prostata,  in  primo  luogo  dobbiamo  pensare  qual  
è  la  sede  più  frequente  di  un  adenocarcinoma  di  tipo  colon  e  quindi  dobbiamo  pensare  che  sia  una  lesione  secondaria  
(analogamente  quando  nel   polmone   abbiamo   un   adenocarcinoma   di   tipo   intestinale,   prima   di   accertarlo   come   pri-­‐
mitivo   polmonare,   dobbiamo   pensare   che   sia   una   metastasi:   tra   metastasi   e   carcinoma  primitivo   cambia   la   pro-­‐
gnosi.  Nel  polmone  all’immunoistochimica  la  positività  per  TTF1  indica  tumore  primitivo  del  polmone).  
Questo  discorso  vale  sempre:  quando  si  individua  un  tumore  in  una  sede  inusuale,  prima  di  considerarlo  positivo,  si  deve  
escludere  che  sia  un  tumore  secondario.  Altro  esempio:  se  si  riscontra  un  carcinoma  a  piccole  cellule  nella  prostata,  pri-­‐
ma   di   definirlo   prostatico   bisogna   pensare   che   la   sede   più   frequente   del   carcinoma   a   piccole   cellule   è   il   polmone   e,  
quando  questo  diventa  esteso,  dal  polmone  può  arrivare  a  tutti  gli  organi,  fino  a  dare  metastasi  anche  nella  prostata.  
 
 
 
 
Tali  varianti  sono:  
1. il  carcinoma  sarcomatoide  (carcinosarcoma),  
2. il  carcinoma  squamocellulare  o  adenosquamoso,  
3. i  tumori  neuroendocrini,  
4. la  variante  pleomorfa  a  cellule  giganti.  
Gli  ultimi  due,  in  quanto  possono  insorgere  anche  nella  vescica,  vanno  in  diagnosi  differenziali  con  tumori  
della  vescica  che  hanno  invaso  la  prostata.  
 
1.  CARCINOMA  SARCOMATOIDE  (CARCINOSARCOMA)  
Il  carcinoma  sarcomatoide  della  prostata  è  una  variante  caratterizzata  da  una  componente  a  cellule  fusate  
pleiomorfe   associata   a   una   componente   ghiandolare   acinare;   se   inoltre   compare   una  differenziazione   ete-­‐
rologa  (il  tumore  inizia  a  produrre  osso,  muscolo,  cartilagine,  tessuto  adiposo,  etc.)  si  parla  di  carcinosar-­‐
coma.  
• Insorge  in  pazienti  con  età  media  di  70  anni  e  con  
anamnesi   positiva   per   adenocarcinoma   prostatico  
(nei  6  mesi  –  16  anni  precedenti),  trattato  con  te-­‐
rapia   radiante,   ormonale,   brachiterapia   o   terapia  
di  combinazione.  
• La   componente   sarcomatoide   è   associata   a   una  
componente  ghiandolare  di  tipo  acinare  che  cresce  
nel  lume  un  po’  con  aspetto  glomeruloide  e  cribri-­‐
forme.  
• E’   una   forma   di   alto   grado,   che   all’immunoistochimica,   nelle   aree   mesenchimali,   è   negativa   per  
l’EMA   (marker   epiteliale)   e   il   PSA   e   positiva   per   la   SMA   (actina   del   muscolo   liscio,   espressa   dalla  
componente   mesenchimale   e   indicativa   di   una   differenziazione   neoplastica   eterologa).   Le   cellule  
acinari  invece  risultano  ancora  positive  a  EMA.  
• E’   un   forma   altamente   aggressiva   insensibile   all’ormonoterapia   e   alla   radioterapia.   La   prognosi   è  
molto  sfavorevole  ed  è  indicata  la  prostatectomia  di  salvataggio,  molto  demolitiva  (non  prevede  la  
nerve-­‐sparing).  
 
2.  CARCINOMA  SQUAMOCELLULARE  O  ADENOSQUAMOSO  
Un   adenocarcinoma   dopo   la   terapia   può   diventare   un   carcinoma   squamoso,   così   come   una   neoplasia   in-­‐
traepitaliale  di  alto  grado  (v.  dopo).  
Questa  variante,  poco  frequente  e  altamente  aggressiva,  è  caratterizzata  dalla  positività  per  la  CK  ad  alto  
peso  molecolare  (34βE12)  e  dalla  negatività  per  il  PSA.  
 
3.  TUMORI  NEUROENDOCRINI  
Come   nella   vescica,   nella   prostata   possono   insorgere   tumori   neuroendocrini,   spesso   associati   ad   alcune  
forme  di  terapia  che  hanno  indotto  una  selezione  di  cloni  neoplastici  proliferanti.  Sono  tumori  che  crescono  
molto  velocemente  ed  esprimono  un  potenziale  infiltrativo  rilevante  nei  confronti  degli  organi  circostanti  (a  
partire  dalla  vescica).  Nella  maggior  parte  dei  casi  i  tumori  neuroendocrini  della  prostata  hanno  una  com-­‐
ponente  “adeno-­‐“  per  cui  è  necessario  un  trattamento  adeguato  ad  entrambi  gli  istotipi.  
Distinguiamo:  
• l'adenocarcinoma   con   differenziazione   neuroendocrina   (misto).   Poiché   le   cellule   staminali   della  
prostata   sono   in   grado   fisiologicamente   di   evolvere   sia   verso   le   cellule   secretorie   (che   producono  

 
 
 
 
 PSA)   sia   verso   le   cellule   neuroendocrine   (che   producono   fattori   trofici   per   la   sopravvivenza   della  
ghiandola;  sono  poche),  nei  pazienti  sottoposti  a  blocco  androgenico,  diminuiscono  le  cellule  stami-­‐
nali  con  i  recettori  per  gli  androgeni  e  viene  quindi  inibita  la  differenziazione  verso  le  cellule  secreto-­‐
rie:   di   conseguenza   le   cellule   staminali   vanno   incontro   a   differenziazione   neuroendocrina   (che   di-­‐
venta  reponderante).  
Talvolta   la   differenziazione   neuroendocrina   può   presentarsi   come   metaplasia   intestinale   con   evi-­‐
denziazione  di  cellule  simili  alle  cellule  di  Paneth  (a  questa  componente,  in  tal  caso,  non  occorre  as-­‐
segnare  un  grado  di  Gleason);  
• il  tumore  neuroendocrino  ben  differenzia-­‐
to   (carcinoide).   E’   un   tumore   molto   raro  
che   può   simulare   una   metastasi   di   carci-­‐
noma  solido  del  polmone,  ed  è  l’unico  che  
può  insorgere  anche  non  dopo  terapia.    
Il   problema   è   che   l’adenocarcinoma   pro-­‐
statico   acinare,   quando   assume   un   pattern  
5,   può   simulare   un   carcinoide:   in   tal   caso  
occorre  distinguere  queste  due  condizioni,  
che   hanno   due   prognosi   differenti;   infatti,  
un   adenocarcinoma   prostatico   con   pat-­‐
tern  5  ha  un  Gleason  Score  10  (5+5),  ed  è  
particolarmente   aggressivo,   mentre   un  
tumore   neuroendocrino   ben   differenziato  
ha  una  prognosi  favorevole.  
Nei   casi   dubbi,   si   esegue   l’immunoistochimica   per   cromogranina   A,   sinaptofisina   e   CD56:  
l’adenocarcinoma  prostatico  usuale  è  negativo  a  tali  marcatori  (al  massimo  mostra  una  focale  posi-­‐
tività,  per  la  presenza  fisiologica  di  cellule  staminali  neuroendocrine  deputate  al  trofismo  ghiandola-­‐
re),  invece  il  carcinoide  mostra  una  positività  diffusa;  
• il   carcinoma   neuroendocrino   a   piccole   cellule,   che   va   in   diagnosi   differenziale   con   le   metastasi   pro-­‐
statiche  delle  neoplasie  neuroendocrine  a  piccole  cellule  del  polmone  o  della  vescica.  
Per   distinguere   una   forma   primitiva   da   una   metastatica,   può   essere   utile   vedere   se   sono   presenti  
cellule  che  producono  il  PSA.  Se  non  si  riscontra  un’associazione  con  un  adenocarcinoma  prostatico  
usuale,  occorre   verificare  un’eventuale  origine  vescicale  per  mezzo  dell’immunoistochimica  per  p63  
e  GATA-­‐3.  Il  TTF1  non  è  dirimente  perché  è  espresso  da  polmone,  vescica  e  prostata.  
Un   altro   problema,   che   di   solito   non   impatta   sulla   terapia,   è   capire,   quando   si   osserva   un   tumore  
neuroendocrino   molto   esteso   nella   prostata   e   nella   vescica,   stabilire   quale   sia   l’organo   di   origine:   in  
genere  si  tratta  di  un’evoluzione  di  un  carcinoma  acinare  o  duttale;  
• il  carcinoma  neuroendocrino  a  grandi  cellule,  che  in  più  dell’80%  dei  casi,  insorge  in  paziente  con  
storia  di  adenocarcinoma  prostatico  di  lunga  data  trattato  con  terapia  ormonale.  
E’   formato   da   grandi   cellule,   con   rapporto   nucleo-­‐citoplasma   basso,   nuclei   non   prominenti,   croma-­‐
tina  finemente  dispersa,  positività  immunoistochimica  per  marker  neuroendocrini.  Ha  la  medesima  
prognosi  del  carcinoma  neuroendocrino  a  piccole  cellule,  a  differenza  del  qual  presenta  aree  di  ne-­‐
crosi  e  citoplasma  più  grande.  
Non  si  applica  il  sistema  di  Gleason  in  quanto  i  tumori  sono  solidi:  si  usa  lo  score  dei  tumori  neuroendocrini.  
 
 

 
 
 
 
4.  VARIANTE  PLEOMORFA  A  CELLULE  GIGANTI  
[La   variante   pleomorfa   a   cellule   giganti   è   estremamente   rara   e   va   in   diagnosi   differenziale,   in   quanto   è  
morfologicamente   uguale,   con   il   carcinoma   uroteliale   pleomorfo   che   ha   invaso   o   metastatizzato   nella   pro-­‐
stata.  
Per  dirimere  la  diagnosi  differenziale,  da  cui  dipende  la  terapia,  occorre  ricercare  la  componente  differen-­‐
ziata  associata:  se  è  di  origine  uroteliale  è  positivo  per  p63  e  GATA-­‐3,  se  è  di  origine  prostatica,  è  positivo  al  
PSA].  
 
ALTRE  VARIANTI  DEL  CARCINOMA  PROSTATICO  
 
CARCINOMA  BASOCELLULARE  
Il  carcinoma  basocellulare31  è  un  tumore  raro  che  origina  dallo  strato  delle  cellule  basali,  a  differenza  dei  
tumori  visti  fino  ad  ora  che  originano  dallo  strato  delle  cellule  secretorie  (l’adenocarcinoma  prostatico  aci-­‐
nare  e  le  sue  varianti  non  originano  mai  dallo  strato  delle  cellule  basali).  
Non  produce  il  PSA,  in  quanto  non  deriva  dalle  cellule  acinari,  e  si  comporta  proprio  come  il  carcinoma  ba-­‐
socellulare  della   cute:  tendenzialmente  non  dà  metastasi  e  tende  a  crescere  localmente  (quindi  non  porta  a  
morte);  va  distinto  dall’iperplasia  delle  cellule  basali,  rispetto  al  quale  presenta  i  seguenti  criteri  di  maligni-­‐
tà,  utili  per  la  diagnosi  differenziale:  
• infiltrazione  estensiva  dello  stroma  interposto  tra  le  normali  ghiandole  prostatiche,  
• estensione  extra-­‐prostatica,  
• invasione  peri-­‐neurale,  
• necrosi,  
• istologia.  
La  negatività  al  PAS  è  fondamentale  per  la  diagnosi  differenziale  con  l’adenocarcinoma.  
 
CARCINOMA  UROTELIALE  
Il  carcinoma  uroteliale  della  prostata  è  un  tumore  microci-­‐
stico  che  deriva  dall’urotelio  che  riveste  l’uretra  prostatica  o  
da   un   tumore   uroteliale     più   a   monte   che   desquama   e   le   cui  
cellule,  trasportate  dall’urina,  si  impiantano  nella  prostata.    
Differenti  sono  i  carcinomi  uroteliali  nella  prostata,  che  de-­‐
rivano   da   una   infiltrazione   per   continuità   di   un   carcinoma  
della  vescica32.  
E’  caratterizzato  da  negatività  per  PSA  e  positività  per  p63  e  
GATA-­‐3  e  uroplachina.    

                                                                                                                       
31
  Assomiglia   ai   carcinomi   della   cute   e   delle   ghiandole   salivari.   La   ghiandola   salivare   è   pleomorfa   e   contiene   due   strati  
di  cellule,  una  secretoria  e  una  mioepiteliale:  un  adenoma  pleiomorfo  è  una  proliferazione  che  ha  una  componente  
basale  (mioepiteliali)  e  una  luminale;  la  proliferazione  delle  sole  cellule  basali  causa  iperplasia  basale  o  carcinoma  ba-­‐
socellulare.  
32
  In  tal  caso  è  indicata  la  cistoprostatectomia  a  cui,  in  generale,  si  ricorre  quando  un  tumore  della  vescica  infiltra  la  
tonaca  muscolare,  perché  è  elevato  il  rischio  che  esso  sia  associato  a:  1)  un  tumore  prostatico  (in  tal  caso  si  parla  di  
pT4  della  vescica);  2)  un  tumore  uroteliale  dell’uretra  prostatica  (più  raramente  dell’uretra  peniena)  che  deriva  da  car-­‐
cinoma   uroteliale   vescicale   (cellule   neoplastiche   che   si   sono   staccate   e   si   sono   impiantate   a   valle   dando   un   carcinoma  
infiltrante).  Questo  tumore  è  GATA3  positivo  e  uroplachina  positivo.  
 
 
 
 
 LESIONI  PRENEOPLASTICHE  DELLA  PROSTATA  
 
Nella   prostata,   in   una   piccola   percentuale   di   casi,   possono   essere   reperte,   come   nella   mammella,   lesioni  
preinvasive  e  preneoplastiche,  che,  in  base  all’associazione  con  l’adenocarcinoma,  sono  divise  in:  
Possiamo  dividere  le  lesioni  preneoplastiche  in  2  grandi  gruppi:  
1. lesioni   strongly  implicated,   strettamente  collegate  allo  sviluppo  e  alla  presenza  di  adenocarcinoma;  
si  distinguono  in:  
• neoplasia  prostatica  intraepiteliale  di  alto  grado  (HG-­‐PIN),  
• carcinoma  intraduttale  della  prostata  (IDC-­‐P).  
Sono  due   lesioni   che   in  qualche   modo   possono  rappresentare   diversi   stadi   evolutivi   dello   sviluppo  
della  neoplasia  in  situ  (così  come  nella  mammella  i  carcinomi  intraduttali  presentano  vari  gradi   nu-­‐
cleari:  basso  grado  e  alto  grado);  
2. lesioni  weakly  implicated,  non  strettamente  associate  allo  sviluppo  di  adenocarcinoma;  esse  sono:  
• neoplasia  prostatica  intraepiteliale  di  basso  grado  (LG-­‐PIN),  
• [adenosi;  in  passato,  
• atrofia  ghiandolare  associata  a  infiammazione  (PIA);  in  passato33].  
Studiamo  nel  dettaglio  la  PIN  di  alto  grado  e  il  carcinoma  intraduttale.  
 
NEOPLASIA  PROSTATICA  INTRAEPITELIALE  DI  ALTO  GRADO  (HG-­‐PIN)  
 
34
La   PIN  rappresenta  la  principale   lesione   preneoplastica  (è  l’analogo  della  CIN  della  cervice);  nella  tratta-­‐
zione  di  questa  lesione,  quindi  nell’iter  diagnostico,  occorre  prendere  in  considerazione  tre  aspetti:  
1. la  morfologia  della  lesione,  
2. il  rapporto  l’adenocarcinoma  prostatico;  
3. il  significato  clinico  dell’HG-­‐PIN  isolato  in  una  biopsia  prostatica.  
 
1.  STUDIO  MORFOLOGICO  DELLA  LESIONE  
 
Morfologia  (EE)  
Per  quanto  riguarda  le  caratteristiche  istologiche  dell’HG-­‐PIN,  si  osserva  a  basso  ingrandimento  (10x)  che:  
• il  rivestimento  epiteliale  dei  dotti  e  degli  acini  preneoplastici  è  più  scuro  rispetto  a  quello  che  rive-­‐
ste   gli   acini   e   i   dotti   normali,   perché   il   citoplasma   non   è   differenziato   e   non   secerne   PSA   (normal-­‐
mente  le  cellule  epiteliali  prostatiche  hanno  un  citoplasma  chiaro  e  finemente  granulare  per  la  produ-­‐
zione  di  PSA);  
• l’epitelio  è  più  spesso  perché  formato  da  più  strati   (stratificazione  delle  cellule  secretorie),  
• le  cellule  tendono  a  crescere  nel  lume  (pattern  di  crescita  intraluminale).    
 
 
                                                                                                                       
33
  La   PIA   (atrofia   infiammatoria   proliferativa)   in   passato   veniva   vista   come   una   fase   iniziale   della   trasformazione  
neoplastica.   Si   pensava  che  una  infiammazione  cronica   nella   zona   periferica   inducesse   una   maggiore   proliferazio-­‐
ne,   quindi   una   maggiore   probabilità   di   trasformazione   neoplastica.   Oggi   non   c'è   evidenza   che  la   flogosi   provochi  
una   modificazione  tale  da  causare  l'insorgenza  di  una  neoplasia,  perciò  la  presenza  di  una  zona  di  atrofia  nella   zona  
periferica  con  associata  un'infiammazione  non  è  più  vista  come  una  lesione  preneoplastica.  
34
 Ricordiamo  altre  neoplasie  intraepiteliali:  CIN:  Cervical  Intraepithelial  Neoplasia,  VIN:  Vulvar  Intraepithelial  Neopla-­‐
sia,  VaIN:  Vaginal  Intraepithelial  Neoplasia,  PeIN:  Penile  Intraepitelial  Neoplasia.  
 
 
 
 
 
Ad  alto  ingrandimento  (40x)  si  osservano:  
• stratificazione   nucleare   di   grado   variabile  
con   ingrandimento   nucleare;   c’è   quindi   una  
stratificazione  delle  cellule,  
• nuclei   grandi   e   ipercromatici   (vengono   così  
definiti   in   base   al   confronto   col   tessuto   cir-­‐
costante),   simili   a   quelli   dell'adenocarcino-­‐
ma,  
• nucleoli   prominenti35.    
Analogamente   a   quello   che   accade   in   altri   organi  
(mammella36,  vescica,  intestino37,  cervice)  esiste  uno  
spettro  morfologico  continuo  che  comprende:  
• la  morfologia  normale,  
• la   PIN   di   basso   grado38   (PIN   1),   formata   da   cellule   con   nuclei   grandi   ma   nucleoli   non   prominenti  
(rappresenta   una   fase   iniziale  della  cancerogenesi),  
• la  PIN  di  alto  grado  (PIN  2  e  3),  formato  da  cellule  simili  a  quelle  dell’adenocarcinoma  microacinare  
con  pattern  3  secondo  Gleason:  ci  sono  nuclei  grandi  e  nucleoli  prominenti.  Rappresenta  il  più  pro-­‐
babile  precursore  dell’adenocarcinoma,  in  accordo  verosimilmente  a  tutte  le  evidenze  finora  dispo-­‐
nibili,  
• l’adenocarcinoma  (carcinoma  infiltrante),  in  cui  si  osserva  il  superamento  della  membrana  basale,  la  
perdita  dello  strato  delle  cellule  basali,  e  la  presenza  di  strutture  ghiandolari  nello  stroma.  
Con  il  progredire  della  lesione  aumentano  la  stratificazione  dei  nuclei,  l’atipica  nucleare,  la  tendenza  a  for-­‐
mare  ghiandole  nello  stroma  circostante,  e  tendono  a  scomparire  le  cellule  basali.  

 
                                                                                                                       
35
 Nell’adenocarcinoma   si  osservano  stratificazione  delle  cellule,  nuclei  grandi,  nucleoli  prominenti   con   contorno   irre-­‐
golare,  circondati  da  un  alone   chiaro   (tipico  dell’adenocarcinoma  infiltrante),   nonché  l’emergenza  di   ghiandole   ( che  
sono   simili   dal   punto   di   vista   citologico   ad   una   HGPIN)   che   vanno   nello   stroma   sottostante.    
Nella  cervice  il  discorso  è  analogo:  abbiamo  un  carcinoma  in   situ,  una  CIN  di  alto   grado,  un   carcinoma   squamocellu-­‐
lare   infiltrante   in   cui   le   ghiandole   superano   la   membrana   basale   e   le   cellule   vanno   nello   stroma   sottostante;   nella  
mammella  si  parla  di  carcinoma  duttale,   nell’urotelio  di  carcinoma   uroteliale  infiltrante.  Il  concetto  è  sempre  lo  stes-­‐
so:  le  ghiandole  superano  la  M.B  e  si  portano  nello  stroma  conservando  le  caratteristiche  citologiche  della  PIN  di  alto  
grado.  
36
 Epitelio  dei  dotti,  carcinoma  intraduttale  di  vari  gradi,  carcinoma  infiltrante.  
37
 Epitelio  ghiandolare,  adenoma  di  basso  grado,  adenoma  di  alto  grado,  carcinoma  (reazione  stromale  analoga  a  quel-­‐
la  della  vescica).  
38
 La  LG-­‐PIN  è  caratterizzata  da  affollamento  delle  cellule  epiteliali  secernenti,  con  nuclei  di  dimensioni  variabili,  piccoli  
nucleoli  e  cellule  dello  strato  basale  conservate.  Questo  reperto  ha  un  valore  predittivo  positivo  per  adenocarcinoma  
pari  a  quello  posseduto  dal  tessuto  prostatico  normale;  per  questo  motivo,  e  anche  perché  la  sua  identificazione  è  po-­‐
co  riproducibile,  anche  se  diagnosticato  non  viene  incluso  nel  referto  istopatologico:  infatti  sia  il  paziente  sia  il  clinico  
potrebbero,   erroneamente,   essere   allertati   da   questo   reperto   il   quale,   mancando   di   significato   prognostico,   non   deve  
essere  sottoposto  a  nessuna  terapia.  
 
 
 
 
Immunoistochimica  
Da  un  punto  di  vista  immunoistochimico  si  osserva:  
• positività  per  i  marker  delle  cellule  basali,  come  le  CK,  34βE12  e  p63  (marker  nucleare),  che  sono  
assenti,  per  definizione,  nell’adenocarcinoma  (o  interrotte);  
• positività   per   la   racemasi   (AMACR),   marker   di   malignità   espresso   dalle   cellule   secretorie   atipiche  
della  neoplasia  intraepiteliale  di  alto  grado  e  dell’adenocarcinoma;  
• positività  per  il  PSA,  espresso  dalle  cellule  luminali.  
 
Pattern  di  architettura  
I   pattern   architetturali   di   crescita   dei   PIN   rappresentano   le   modalità   con   cui   le   cellule   atipiche   crescono  
all’interno   dei   dotti   e   degli   acini   verso   il   lume,   e   rispecchiano   pattern   architetturali   presenti   anche  nella   pro-­‐
stata   normale   (infatti   anche   l’epitelio   normale   può   crescere   verso   l’interno   del   lume)   e   nell’adeno-­‐
carcinoma.  
Una  PIN  (così  come  il  carcinoma  intraduttale  in  della  mammella)  può  crescere  in  maniera:    
• piatta,  se  si  osservano  cellule  con  atipia  
nucleare   ma   non   si   modifica   il   numero  
degli   strati,   per   cui   esse   non   aggettano  
nel  lume;  
• a  piccoli  nidi  che  sporgono  nel  lume;  
• micropapillare;  
• cribriforme:   va   in   diagnosi   differenziale  
con   il   carcinoma   cribriforme,  che   però  
non  ha  cellule  basali  ed  è  già  infiltrante.  
E’   estremamente   raro   questo   pattern  
nella  prostata  normale.  
È   verosimile   che   nell’evoluzione   di   queste   lesioni   si   parta   da   una   forma   piatta,   simile   ad   un   carcinoma   in   si-­‐
tu,   dalla   quale   si   formano   dei   nidi   che   aggettano   nel   lume,   dall’allungamento   dei   quali   si   formano   le   micro-­‐
papille  che,  andandosi  a  congiungere  al  centro,  definiscono  un  pattern  cribriforme.      
Non  è  sicuro  che  i  differenti  pattern  abbiano  significato  clinico-­‐prognostico  però  la  loro  identificazione  aiu-­‐
ta  il  patologo  ad  identificare  la  HG-­‐PIN.  
 
Varianti  
Per  il  PIN  sono  descritte  le  stesse  varianti  trattate  nell’ambito  dell’adenocarcinoma,  di  cui  il  PIN  rappresenta  
lo  stadio  iniziale.  Ricordiamo  tra  le  varianti  quella  con  metaplasia  mucinosa,  mucinosa,  con  differenziazione  
squamosa,  con  cellule  signet-­‐ring,  a  piccole  cellule,  etc.  
In   altre   parole,   la   forma   invasiva   riflette   la   variabilità   della   lesione   preneoplastica   iniziale   (se  la  variante  è  si-­‐
gnet  ring,  sarà  signet  ring  anche  la  componente  preinvasiva39).    
 
[Nel  dettaglio  ricordiamo  la  variante:  
• con  cellule  signet-­‐ring,   con  cellule  con  nucleo  spostato  alla  periferia  e  un  grosso  vacuolo  citoplasmatico  che  
non  contiene  muco  (come  nel  carcinoma  uroteliale  plasmocitoide),  

                                                                                                                       
39
 Altro  esempio:  il  carcinoma  squamocellulare  che  deriva   dall’epitelio   pavimentoso  quando   infiltra   cercherà   di   ripe-­‐
tere   gli   aspetti   citologici   e   architetturali   dell’epitelio  pavimentoso:  1)  produzione  di  cheratina  e  accumulo  nelle  per-­‐
le  cornee;  2)  formazione  di   spine  intercellulari  negli  strati  soprabasali.  
 
 
 
 
 40
• con  piccole  cellule  (neuroendocrina)  in  cui  tali  cellule  si  localizzano  tipicamente  al  centro;  
• con  muco-­‐secrezione:  è  possibile  riscontrare  1)  metaplasia  mucinosa  in  cui  si  osservano  cellule  simili  a  cellule  ca-­‐
liciformi   (con   vacuolo   citoplasmatico   ricco   di   muco),   2)   una   lesione   con   aspetto   mucinoso   in   cui   il   muco   si   accu-­‐
41
mula   nel   lume   ghiandolare   (aspetto   mucinoso),   oppure   una   3)   fibroplasia   mucinosa   in   cui   il   muco   si   accumula  
nello  stroma  (è  uno  degli  elementi  patognomonici  per  l’adeno-­‐carcinoma);  
• con  differenziazione  squamosa,   un   adenocarcinoma  derivante  dalle  cellule  secretorie  dell’epitelio  prostatico,  
nella   fase   evolutiva,   dopo   che   il   paziente   è   stato   sottoposto   a   radioterapia   e/o   terapia   ormonale,   può   evolvere  
verso   forme   più   aggressive:   una   di   queste   è   la   differenziazione   neuroendocrina,   l’altra   è   la   differenziazione  
42
squamosa.   La   differenziazione   con   componente   ghiandolare-­‐squamosa   si   chiama   carcinoma   adenosquamoso :  
origina  da  due  cellule  progenitrici  diverse;  
• con  differenziazione  neuroendocrina  Paneth-­‐Like:  le  cellule  di  Paneth  contengono  granuli  neuroendocrini  e  di  
solito   stanno   nell’intestino.   Nello   stomaco,   nelle   gastriti   croniche,   si   parla   di   metaplasia   intestinale   quan-­‐
do   compaiono   le   cellule   caliciformi  e  di  metaplasia  intestinale  completa  quando  compaiono  le  cellule  calici-­‐
formi  con  le  cellule  di  Paneth.   Nello   stomaco   viene   vista   come   una   condizione   preneoplastica   (situazione   in  
cui  il  carcinoma   diventa  più   probabile);  
• con  aspetto  schiumoso;  
• con  nuclei  invertiti].  
 
Diagnosi  differenziale  
Ci  sono  lesioni  benigne  e  maligne  che  possono  mimare  una  HG-­‐PIN:  la  diagnosi  differenziale  con  le  forme  
benigne  è  piuttosto  agevole,  mentre  è  più  complessa  per  quanto  riguarda  le  lesioni  maligne;  esse  sono:  
• forme  benigne:  
o epitelio  della  zona  centrale,  
o epitelio  cribriforme  a  cellule  chiare,  
o iperplasia  a  cellule  basali;  
• forme  maligne  (la  cui  prognosi  dipende  da  tipo  istologico,  grado  di  differenziazione  ed  estensione):  
o carcinoma  intraduttale  
o adenocarcinoma  duttale  PIN-­‐like  (è  un  carcinoma  infiltrante),  
o [adenocarcinoma  acinare  cribriforme].  
In  generale,  e  questo  vale  anche  per  il  polmone  e  la  mammella,  quando  un  carcinoma  infiltra  può  simulare  
una  PIN  (di  alto  o  di  basso  grado).  
 
                                                                                                                       
40
  Nelle   forme   infiltranti   dell’adenocarcinoma   della  prostata  (come  per  il  polmone  e  altri  organi)  si   tratta   di   una  vera  
differenziazione   neuroendocrina:   nel   polmone   abbiamo   vari   tipi   di   tumore   (squamocellulare;   adenocarcinoma;   a  
piccole   cellule;   a   grandi   cellule),   ma   i   principali   sono:   1)   squamocellulare   che   deriva   da   una   metaplasia   squamosa  
che   diventa   displasia,   carcinoma   in   situ,   carcinoma   infiltrante  che  nella  sua  evoluzione  può  mostrare  una  differenzia-­‐
zione  neuroendocrina;  2)   adenocarcinoma   ch e   deriva   da   una   lesione   dei   dotti   alveolari   e   degli   alveoli   che   dà   inizial-­‐
mente   un   adenocarcinoma   in   situ   che  poi  può  diventare   infiltrante  e,  come  tale,  può  presentare   una   differenziazione  
neuroendocrina   (evoluzione   della   neoplasia   in   senso   più   aggressive).   Tutte   le   neoplasie   hanno   tendenza   a   diventare  
più   aggressive.   Nella   tiroide,   sia   follicolare   che   papillare,   abbiamo   forme   scarsamente   differenziate   come   l’insulare  
che   possono   diventare   indifferenziate   e  quando  diventano   tali  possono  assumere  caratteri   neuroendocrini   ( perché  
le   cellule   di   base   hanno   la   capacità   di   differenziare   lungo   diverse   linee   evolutive).   Nella   prostata,   la  maggior  parte  
delle   cellule   basali   va   verso   la   linea   delle   cellule   secretorie,   ma   una   minoranza   forma   anche   cellule   neuroendocrine  
(che   hanno   una   funzione   particolare:  producono  sostanze  che  mantengono  il  trofismo  dei  tessuti);  quindi  il  fatto  che  
le  cellule  basali  possono  seguire  due  linee  differenziative  si  può  riflettere  anche  nel  tumore.  
41
 Si  tratta  di  una  proliferazione  dello  stroma  stimolata  dalla  secrezione  di  muco  da  parte  delle  cellule  tumorali:  è  un  
segno  del  fatto  che  il  tumore  è  diventato  infiltrante.    
42
 Istotipo  riscontrabile  anche  nel   polmone.   Nella  vescica,  invece,   in  genere  non  si  ha  l’adenocarcinoma:  dall'urotelio  
origina  il  carcinoma  uroteliale  e  se  c’è  la  componente  squamosa  si  parla  di   carcinoma   uroteliale   con   differenziazione  
squamosa  (si  può  riscontrare  già   nella  fase  preinvasiva).  
 
 
 
 
[Nel  dettaglio,  per  quanto  riguarda  le  forme  benigne,  ricordiamo:  
• l’epitelio  della  zona  centrale.  È  bene  precisare  che  l’epitelio  della  zona  centrale  (ovvero  l’area  intorno  ai  dot-­‐
ti   eiaculatori)   fisiologicamente   non   è   un   epitelio   finemente   chiaro   o   finemente   granulare:   esso   si   presenta  
basofilo,  leggermente  stratificato  e  con  una  crescita  aggettante  nel  lume  con   architettura  micropapillare.  Se  
si  osservano  i  nucleoli  ed  i  nuclei,  essi  sono  normali.  Per  tal  motivo  è  importante  per  il  patologo  conoscere  il  
sito  a  livello  del  quale  è  stata  condotta  la  biopsia;  
• l’iperplasia   delle   cellule   basali,   che,   a   differenza   della   PIN  (in   cui   le   cellule   basali   sono   conservate   e   quelle   lu-­‐
minali  proliferanti  e  atipiche),  è  caratterizzata  dal  monostrato  di  cellule  secretorie  conservato  e  da  cellule  ba-­‐
sali  atipiche,  con  nucleoli  prominenti  e  positività  per  la  p63  e  le  citocheratine  ad  alto  peso  molecolare.  Questa  
diagnosi   differenziale   ha   un’importante   implicazione   prognostica:   l’HG-­‐PIN,   dal   momento   che   origina  
dall’epitelio  secretorio,  è  connessa  ad  adenocarcinoma,  mentre  l’evenienza  che  un’iperplasia  delle  cellule  ba-­‐
sali  evolva  in  carcinoma   basocellulare  è  molto  rara;  
• l’iperplasia   cribriforme   a   cellule   chiare.   Qualche   volta,   in   associazione   all’iperplasia   della   zona   di   transizione,  
l’epitelio   tende   a   crescere   dentro   il   lume   delle   ghiandole   e   degli   acini   formando   qualche   piccola   papilla;   altre  
volte  cresce  in  modo  estensivo  fino  ad  assumere  un  aspetto  cribriforme,  simile  a  quello  della  HG-­‐PIN.  La  dif-­‐
ferenza   sta   nel   fatto   che   nell’HG-­‐PIN   si   osservano   cellule   con   citoplasma   non   differenziato   e   nuclei   atipici,  
mentre  nella  forma  cribriforme  a  cellule  chiare  cellule  con  citoplasma  differenziato  (chiaro),  nuclei  non  atipici  
e  nucleoli  non  prominenti;  
Per  quanto  riguarda  le  forme  maligne,  ricordiamo:  
• il  carcinoma  intraduttale,  una  lesione  che  cresce  ancora  all’interno  di  acini  e  dotti  verso  il  lume,  simile  all’HG-­‐
PIN,   ma   caratterizzata  da   cellule   con  un’atipia  maggiore  (sono  presenti  cellule  basali  e  luminali).  E’   importan-­‐
te   fare   diagnosi   differenziale   perché   cambia  il  valore  predittivo  positivo  per  adenocarcinoma  ovvero  la  pro-­‐
babilità  che  si  riscontri  un  adenocarcinoma  nelle  biopsie  successive  (del  95%  per  il  carcinoma  intraduttale,  del  
20-­‐30%  per  una  PIN);  
43
• l’adenocarcinoma   acinare   cribriforme ,   chi   differisce   da   una   HG-­‐PIN   con   crescita   cribriforme   per   l’assenza  
delle  cellule  basali  (negatività  all’immunoistochimica);    
• l’adenocarcinoma   duttale,   la   cui  variante   a   ghiandole   individuali,   per   la   somiglianza   morfologica   con   l’HG-­‐
PIN,   è   anche   detta   PIN-­‐like;   è   una   variante   rara   (i   casi   descritti   sono   pochi),   ben   differenziata   e   meno   aggres-­‐
44
siva   rispetto   a   quelle   convenzionali   (ha   un   pattern   3   di   Gleason,   quindi,   poiché   3+3=6,   appartiene   al   gruppo  
1  di  Epstein).  Importante  è  la  diagnosi  differenziale  tra  carcinoma  duttale  PIN-­‐like  e  HG-­‐PIN,   perché   questa  
ultima   è   una   lesione   preinvasiva  e  ha  una  prognosi  completamente  diversa  rispetto  al  carcinoma  duttale  che  
invece  è  infiltrante  (infiltra  per  esempio  i  nervi)].  
CASI  CLINICI  
• Carcinoma  duttale  PIN-­‐like.  Si  osserva  prima  a  basso  ingrandimento  un  epitelio  pluristratificato  e  ghiandole  sepa-­‐
rate,  poi  a  maggiore  ingrandimento  vediamo  nuclei  grandi,  nucleoli  prominenti,  alone  chiaro  peri-­‐nucleolare.  La  
descrizione  corrisponde  a  una  HGPIN.  Tuttavia  sembra  ci  sia  un  nervo  in  mezzo,  ma  una  PIN  non  infiltra  i  nervi  
quindi  è  un  duttale  che  simula  una  HGPIN  3+3=  6:  la  prognosi  rimane  sempre  ottima.  
• Carcinoma   duttale   PIN-­‐like.   Si   osserva   un   nodulo   più   scuro,   epitelio   stratificato   (caratteristica   che   permette   di  
escludere  un  carcinoma  acinare  e  ci  orienta  verso  il  duttale),  ghiandole  separate  (fanno  pensare  ad  un  carcinoma  
duttale   PIN-­‐like),   nuclei   grandi,   mancano   nucleoli   prominenti   (ci   orienta   verso   un   carcinoma   duttale   PIN-­‐like   di  
basso   grado   perché   nell’alto   grado   ci   sono   i   nucleoli   prominenti);   si   potrebbe   ipotizzare   una  HGPIN.   La   immunoi-­‐
stochimica   evidenzia   l’espressione   della   racemasi   che   ci   sarebbe   anche   nella   PIN.   Tuttavia   non   ci   sono   cellule   ba-­‐
sali  per  cui  assenza  di  cellule  basali  e  positività  per  la  racemasi  indicano  malignità.    

                                                                                                                       
43
 Come  detto  sopra,  la  HG-­‐PIN  quando  è  all’interno  degli  acini  può  assumere  un  aspetto  cribriforme;  quando  diventa  
infiltrante   può   presentare   di   nuovo  un   aspetto  cribriforme  (quando   troviamo  questo  aspetto  il  pattern  è  sempre  un  
pattern  4  di  Gleason).  
44
 Il  papillare,  il  cribriforme  e  il  solido  sono  carcinomi  aggressivi  (sono  considerati  pattern  di  grado  4-­‐5  (alto)  perchè  le  
ghiandole  sono  fuse-­‐solide)  mentre  il  carcinoma  a  ghiandole  individuali  è  meno  aggressivo  del  carcinoma  duttale  con-­‐
venzionale.  
 
 
 
 
  
2.  RAPPORTO  CON  CANCRO  DELLA  PROSTATA  
A  differenza  della   cervice  uterina,  in  cui   la   storia   naturale  delle  lesione  preneoplastica  è  stata  ampiamente  
osservata   e   prevede   la   comparsa   di   una  
displasia,   poi   di  un  carcinoma  in  situ  e  in-­‐
fine   di   un   carcinoma   squamocellulare  
(progressione   temporale),   è   un   po’   più  
complesso  seguire   la   storia   naturale   delle  
lesioni   preneoplastiche   della   prostata,  
perché   si   dovrebbero   eseguire   biopsie   ri-­‐
petute  prelevando  campioni  sempre  dalla  
stessa   sede   e   vedere   cosa   succede   nel  
tempo:   questo   è   impossibile,   per   cui   si  
parla   piuttosto   di   progressione   spaziale.  
Bisogno  studiare  nel  contesto  della  stessa  
biopsia  in  cui  è  stato  diagnosticato  un  pin  
se   c’è   un   microfocolaio   infiltrante   o   con  
infiltrazione  iniziale.  
Quindi  bisogna  valutare  alcuni  aspetti  clinici  e  molecolari  grazie  ai  quali  emerge  che  la  HG-­‐PIN  è  la  lesione  
pre-­‐invasiva,  che  precede  la  comparsa  dello  adenocarcinoma:    
• le  evidenze  clinico-­‐patologiche  che  legano  la  HG-­‐PIN  al  carcinoma  prostatico  sono  le  seguenti:  
o la  PIN  di  alto  grado  ed  il  carcinoma  prostatico  sono  entrambi  multifocali  e  presentano  una  lo-­‐
calizzazione  simile  a  livello  della  zona  periferica,  
o la  transizione  da  HG-­‐PIN  a  carcinoma  prostatico  (più  importante  prognosticamente)  può  esse-­‐
re  osservata  da  un  punto  di  vista  morfologico,  
o lo  strato  delle  cellule  basali  è  interrotto  nella  HG-­‐PIN  ed  è  assente  nel  carcinoma  prostatico.  
Le   cellule   basali   non   sono   parte   attiva   del   processo   ma   tendono   progressivamente   a   scompari-­‐
REVIEW
re  nella  HG-­‐PIN  e  scompaiono  definitivamente  nell’adenocarcinoma:  questa  è  la  maggiore  evi-­‐
denza  che  supporta  la  www.nature.com/clinicalpractice/uro
trasformazione  da  HGPIN  ad  adenocarcinoma,  
o la   HG-­‐PIN   ed   il   carcinoma   prostatico   sono   Other secr
Box 3 Clinicomorphological evidence linking
morfometricamente  simili,  ossia  presenta-­‐ high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and binding pr
no  nuclei  dimensionalmente  identici,   prostate cancer. glycoprote
o [più   è   estesa   la   HG-­‐PIN,   più   è   frequente   ■ Incidence and extent of HGPIN in the prostate X and Lew
l’osservazione  dell’adenocarcinoma,   increase with advancing age and adeno
o nelle   prostatectomie,   quando   si   rileva   un   ■ The frequency, severity and extent of HGPIN
CLINICAL
adenocarcinoma   si   rileva   anche   una   HG-­‐ increases in the presence of prostate cancer
HGPIN ON
PIN,  che  non  impatta  sulla  terapia,   ■ HGPIN and prostate cancer are both multifocal Clinical fe
o dalla  HG-­‐PIN  emergono  delle  piccole  strut-­‐ and share similar locations in the prostate zones Abnormal
ture  ghiandolari  che  interrompono  lo  strato   ■ Transition of HGPIN to prostate cancer can be digital re
delle  cellule  basali  e  infiltrano  lo  stroma:  si   observed from the morphological point of view HGPIN,
able from
parla   di   HG-­‐PIN   associata   ad   adenocarci-­‐ ■ HGPIN has several features similar to those
of prostate cancer a hypoech
noma,   ma   di   fatto   la   prognosi   e   la   terapia   examinati
dipendono   dalla   presenza   di   adenocarci-­‐ Abbreviation: HGPIN, high-grade prostatic intraepithelial elevate ser
neoplasia.
noma,  dalla  sua  estensione  e  grado];    
  HGPIN as
on needle
Box 4 Genetic and molecular evidence linking
  The frequ
high-grade prostatic intraepithelial neoplasia
  biopsy is a
and prostate cancer.
  prostatic t
■ Rates of cell proliferation and death are raised low-grade
  in HGPIN and prostate cancer compared with
of carcino
 ■ HGPIN has several features similar to those
able from
of prostate cancer a hypoecho
examinatio
Abbreviation: HGPIN, high-grade prostatic intraepithelial elevate seru
neoplasia.

HGPIN as a
• le   evidenze   genetiche   e   molecolari   che   legano   la   on needle
Box 4 Genetic and molecular evidence linking The freque
HG-­‐PIN  al  carcinoma  prostatico  sono  le  seguenti:   high-grade prostatic intraepithelial neoplasia
biopsy is ab
o la   proliferazione   cellulare   (valutata   tramite   Ki-­‐ and prostate cancer.
prostatic ti
67)   e   la   morte   cellulare   sono   maggiormente   ■ Rates of cell proliferation and death are raised low-grade P
in HGPIN and prostate cancer compared with
evidenti   nella   HG-­‐PIN   e   nel   carcinoma   rispetto   of carcinom
those in normal prostates
al  tessuto  prostatico  normale,   identificatio
■ HGPIN and prostate cancer are phenotypically was about 3
o la   neovascolarizzazione   è   più   pronunciata   nella   similar been seen i
HG-­‐PIN   e   nel   carcinoma   prostatico   rispetto   al   ■ HGPIN and prostate cancer are HGPIN to
tessuto  prostatico  normale,   morphometrically similar Epstein and
o nella  HG-­‐PIN  e  nell’adenocarcinoma  ci  sono  al-­‐ ■ Some genetic and molecular alterations are ping cance
common to both HGPIN and prostate cancer nosis of HG
terazioni   genetiche   e   molecolari   in   comune:   higher than
■ The basal-cell layer is disrupted in HGPIN and
per   esempio   la   racemasi   (P540S)   è   negativa   nel   is absent in prostate cancer repeat biop
tessuto   prostatico   normale,   ma   è   espressa45   sia   ■ The rate of neovascularization is raised
A slightly lo
nell’adenocarcinoma   sia   nella   HG-­‐PIN;   invece   in HGPIN and in prostate cancer compared was observe
with that in normal prostates The trend
tutte  le  lesioni  benigne  che  entrano  in  diagnosi   rates in sub
differenziale  con  la  neoplasia  intraepiteliale  so-­‐ Abbreviation: HGPIN, high-grade prostatic intraepithelial
neoplasia.
HGPIN mi
no  racemasi  negative.     tion, reduce
population
 
use of new b
3.  SIGNIFICATO  CLINICO   The differentiated compartment is partly increased n
La  HG-­‐PIN  può  trovarsi  nei  pezzi  chirurgici  o  nelle  biopsie  associata   al  cancro,  
obscured in PIN,ebecause
 in  questo   caso  
the cells non  ahdefec-
show a  valo-­‐ findings co
tive expression of differentiation markers.43
re  prognostico  perché  la  prognosi  è  data  dal  cancro,  o  isolata,  e  in  questo  caso  ha  valore  prognostico.  Oc-­‐ of follow-u
Virtually all studies of differentiation markers nosis of iso
corre  conoscere  la  frequenza  di  osservazione  di  una  HG-­‐PIN:  
indicate that HGPIN is more closely related to contribute
• negli  studi  autoptici  l’incidenza  aumenta  con  l’aumentare  dell’età:  8%  (terza  decade),  23%  (quarta  
carcinoma than to benign epithelium. Many a diagnosis
decade),   29%   (quinta   decade),   49%   (sesta   decade),   53%   (settima  
markers, decade),  
including markers 67%  
of (ottava  
secretorydecade).  
differ- family hist
entiation, such as prostatic
L’aumento   dell’incidenza   proporzionale   all’età   è   compatibile   con   l’aumentata   incidenza   di   adeno-­‐ acid phosphatase levels, and
and PSA, are downregulated with increasing should be ta
carcinoma,  che    è   raro   nei   giovani   (30-­‐40  anni)  e  compare  intorno  
grades of PINai   60  cancer.
and anni,  età  dopo  la  quale  la  
Reduction of some deciding cli
frequenza   aumenta   progressivamente,   diventando   clinicamente   cytoplasmic evidente  
differentiationintorno  amarkers
 60-­‐70  anni;  
during Isolated
the preinvasive phase might be
• nelle  biopsie  prostatiche,  la  HG-­‐PIN  isolata  è  riscontrata  con  una  frequenza  compresa  tra  lo  0  e  il   followed by tive value f
abrupt re-expression at the site of invasion. two situati
24,6%,   in   media   del   5%   (se   il   patologo,   durante   il   proprio   lavoro,   si   discosta   troppo   da   questo   valo-­‐
re,  è  verosimile  che  stia  commettendo  degli  errori  di  valutazione);  
• nelle   resezioni   prostatiche   endoscopiche   (TURP)  PRACTICE
326 NATURE CLINICAL è   riscontrata  
UROLOGY con   una   frequenza   compresa   tra   il  
2,8  e  il  33%;  
• nelle  prostatectomie  radicali,  indicata  dopo  la  diagnosi  di  adenocarcinoma,  la  frequenza  è  compre-­‐
sa  tra  l’85  ed  il  100%:  visto  che  la  neoplasia  intraepiteliale  di  alto  grado  e  l’adenocarcinoma  sono  
ncpuro_2006_092.indd 326

spesso   presenti   simultaneamente,   la   frequenza   di   osservazione   è   per   forza   di   cose   maggiore.   In  

questo  caso  non  si  scrive  nel  referto;  
• nelle  cistoprostatectomie46,  tale  lesione  è  riscontrata  con  una  frequenza  compresa  tra  il  71  e  l’83%.  
Il  motivo  che  spinge  l’urologo  ad  eseguire  questo  atto  chirurgico  è  la  presenza  di  un  carcinoma  uro-­‐
teliale  infiltrante  la  tonaca  muscolare.  Nel  50%  dei  casi,  tuttavia,  si  osserva  anche  un  adenocarci-­‐

                                                                                                                       
45
 La  positività  è  osservabile  sia  come  colorazione  marrone  che  come  colorazione  rossa:  la  tonalità  di  colorazione  di-­‐
pende  dal  sistema  di  rilevazione  utilizzato.    
46
 Si  tratta  di  un  intervento  chirurgico  eseguito  in  elezione  in  cui  vengono  rimosse  vescica  e  prostata,  perché  non  c’è  
un  confine  netto  tra  esse  a  livello  del  tessuto  muscolare  liscio.  Nelle  donne  l’intervento  prevede  l’asportazione  della  
vescica  con  l’utero  perché  l’utero  è  dietro  e  c’è  il  rischio  che  il  tumore  superi  la  parete   e  possa  andare  nel  tessuto  adi-­‐
poso  perivescicale  che  è  in  diretta  continuazione  con  il  tessuto  adiposo  attorno  all’utero,  la  parte  del  canale  cervicale.  
 
 
 
 
 noma   prostatico;   presumibilmente   ciò   che   induce   il   carcinoma   uroteliale   può   favorire   anche  
l’insorgenza  di  adenocarcinoma  prostatico.  
Dopo  la  diagnosi  su  biopsia  di  una  HG-­‐PIN  isolata,  c’è  il  rischio,  espresso  in  probabilità  percentuale,  di  ri-­‐
scontrare  un  adenocarcinoma  nelle  biopsie  ripetute  sia  a  lungo  sia  a  breve  termine;  infatti  il  reperto  di  una  
HG-­‐PIN   non   indica   necessariamente   che   il   paziente   svilupperò   un   adenocarcinoma:   in   alcuni   casi   la   PIN   può  
rimanere  stabile,  in  altri  addirittura  regredire.  
REVIEW
Tale  rischio  di  identificare  un  adenocarcinoma  alla  biopsia  successiva,  dopo  la  diagnosi  bioptica  di  HG-­‐PIN:      
www.nature.com/clinicalpractice/uro
• a   breve   termine,   quindi   con  
adjacent to atypical glands. This combination
una   re-­‐biopsia   entro   6   mesi,   è   Table 1 Risk of detection of carcinoma on needle core repeat biopsy.
confers a raised risk of subsequent diagnosis of
Initial diagnosis Mean proportion of patients with
carcinomadel   (average21%.  53%)—higher
Tale   valore   predittivo  
even than a diagnosis of cancer on repeat
that for either HGPIN
positivo   or atypical
(VPP)   focus
è   simile   alone
a   quello   biopsy (%)
(Table 1).13,14,48,52,53 The other situation is Benign prostatic tissue 20
representeddelle   biopsie  
by multifocal normali  
HGPIN. 54–56(in  
Roscigno cui   è  
LGPIN 16
56 inferiore  o  uguale  al  20%):  si  ri-­‐
et al. showed that the rate of cancer detec-
HGPIN 21a
tion was significantly
pete   quindi   higher among dopo  
la   biopsia   patients 6-­‐
with plurifocal HGPIN than among those with Atypical focus suspicious for malignancy 40.7
monofocal12   HGPIN.mesi;  By se   icontrast,
nvece   la  the PIN   è   mul-­‐
number HGPIN plus atypical focus suspicious for 53
of biopsy tifocale  
specimens(ovvero   positive for viene  
HGPIN reperta   on malignancy
aDeclined from 36%.48 Abbreviations: HGPIN, high-grade prostatic intraepithelial neoplasia;
initial biopsy was not associated
in   biopsie   multiple,  with ≥3),  a raised
il   VPP   LGPIN, low-grade prostatic intraepithelial neoplasia.
likelihood of prostate cancer on repeat biopsy
sale  
in the study by Naya et al.al   40%,   come  
55 nell’ASAP:   si  
The importanceripete  la   ofbHGPIN
iopsia  don opo   3  mbiopsy
initial esi  (necessari  per  far  regredire  l’infiammazione  prostatica  post-­‐biopsia47).  
samples asSe,   a marker
infine,  ofsi  prostate
osserva  cancernella  bbeing iopsia  un’associazione  tra  PIN  e  ASAP,  il  VPP  sale  al  50%.  Invece,  come  si  
diagnosed in repeat biopsy samples has been of atypical glands on initial biopsy. Intuitively,
extensivelydirà   in  seguito,  
investigated, butil  little
VPP  isdknown
i  un  carcinoma  
of intraduttale  
a greater diagnostic è  yield
del  9for 0%;  
malignancy will be
the actual• rate a   lungo  
of cancer termine,  
in the whole quindi   con   uin
prostate na   re-­‐biopsia  
provided by a   3focusing
-­‐5   anni,  onil  sites
rischio  
withndocumented
on   è   ancora   ben   definito   perché   ci  
this setting because repeat biopsies 48 could miss atypical foci.
sono  pochi  studi .  
the area of cancer. Roustan Delatour et al.57 Whether serum PSA levels and digital rectal
Avendo  il  carcinoma  della  prostata  la  tendenza  a  rimanere  localizzato  per  molto,  è  possibile  aspettare  0-­‐6  
aimed to define a precise positive predictive examination findings provide information on
mesiof49.  isolated
value Se  alla  HGPIN
successiva   biopsia  
on initial biopsy non  in si  ha  ethe
videnza  
risk fordsubsequent i  cancro,  sdetectioni  imposta   ofucarcinoma
n  follow-­‐up  a  due  anni  con  biop-­‐
predicting cancer in the prostate gland. They beyond the presence of HGPIN is unclear.12
sie  semestrali:  se  non  si  riscontra  nulla,  si  smette  di  biopsiare  il  paziente  (slide:  si  fanno  biopsie  ogni  20  me-­‐
found that the positive predictive value of Data are inconsistent as to whether the extent
si).  Poiché  l’HG-­‐PIN  è  un  fattore  di  rischio  per  il  carcinoma  in  tutta  la  ghiandola,  la  re-­‐biopsia  deve  essere  
HGPIN was 64%. of HGPIN and its architectural pattern predict
eseguita  su  tutta  la  ghiandola  e  non  solo  nella   riskzof
ona   dove  era  carcinoma.
subsequent stata  reperta  
Neitherla  lesione.  
genetic
Repeat biopsy strategies abnormalities nor immunophenotype of
In  generale,  i  criterio  clinici  tramite  cui  identificare  i  pazienti  con  HG-­‐PIN  più  a  rischio,  sono:  
Current standards of care recommend that HGPIN is currently used to stratify risk for
patients • with la  pisolated
resenza   di  una  undergo
HGPIN forma  frepeat amiliare,  subsequentche  è  a  maggiore  
detectionrof ischio   di  evoluzione:  in  questo  caso  si  tiene  il  
carcinoma.
biopsy 0–6paziente  
months after sotto  initial
controllo  biopsy, con   irre-
un  follow-­‐up  stringente,  
spective of serum PSA level and findings on CLINICAL IMPORTANCE OF HGPIN
                                                                                                                       
digital rectal examination, then every 6 months IN SURGICAL SPECIMENS
47 2 years, and every 12 months thereafter for
for HGPIN in transurethral resection
 Le   biopsie,   quando   vengono   eseguite,   inducono   delle   alterazioni  parenchimali,  ad  esempio  emorragie  (la   perfora-­‐
zione   di   un   vaso   e/o   dell’uretra   può   determinare   ematuria),   formazione   dof
life. This recommendation might change, how - specimens as a predictor malignancy
i   tessuto   cicatriziale   ed   edema   (con   ritenzio-­‐
ever, if data emerge that indicate a reduced risk
ne  urinaria  per  strozzamento  vescicale),  processi  infiammatori  con  sovrainfezione  batterica  (prostatite),  trombosi  va-­‐ A few studies have reported that the detection
ofscolari:  prostate carcinoma
pertanto,  prima  di  ri-­‐effettuare  una  biopsia,   after a needle biopsy of HGPIN in prostatic
sarà  necessario   transurethral
aspettare   qualche  m resec-
ese.  
showing
48 HGPIN.12,13 tion specimens indicates a raised risk for the
 In  uno  di  questi,  si  è  osservato  che  8  uomini  su  31,  presentanti  una  neoplasia  i10,11 ntraepiteliale  isolata,  hanno  presenta-­‐
Repeat biopsy of the prostate should entail subsequent detection of cancer. Among
to  un  carcinoma  prostatico  in  un  follow-­‐up  durato  3  anni.  Molto  presumibilmente,  in  questi  soggetti  erano  presenti  
at least systematic sextant biopsy of the entire 14 patients with HGPIN and benign prostatic
dei   focolai  
gland, 58 sincecarcinomatosi   a positive finding che  for non  HGPIN sono   stati   in identificati   hyperplasia poiché,  
who m algrado  
were followednon   sup i   sia  for a   cup
onoscenza  
to di   quanto   tempo   sia  
necessario  
tissue from any area indicates a risk of develo- p er   f ar   s ì   c he   u na   n eoplasia   i ntraepiteliale   e volva   v erso   u n  
7 years (mean, 5.9 years), 3 (21.4%) developed a denocarcinoma,   i l   l asso   d i   tempo   è   davvero   ri-­‐
stretto.  
ping cancer throughout the gland. In one study   14
prostatic cancer. Mean serum PSA concen-
In   un  
35% of carcinomas altro   studio  would condotto   have a   been Detroit,   missed sono  
if state   tration fatte  
wasbiopsie  
higher prostatiche  
in these patients a   tutti   quelli  than in che   morivano   per   incidenti  
stradali  
samples at repeat biopsy had been taken only e   s i   è   c apito   c he   s e   l a   P IN   i niziava   a   3 0   athose who did not develop cancer (8.1 versus comparsa  della  PIN  a  40  
nni   c irca,   c ’era   u na   r elazione   t ra   i l   t empo   d ella  
anni   e  
from the side on which positive HGPIN speci- l a   c omparsa   d ell'adenocarcinoma   a   5 0   a nni.   Questo  All
4.6 ng/ml). vuol   dire   che   ucancers
subsequent na   PIN   cseemed i   può   mto ettere   anche   10   anni   per   di-­‐
ventare  
mens were un  found adenocarcinoma.   previously.57 Most cases arise in the peripheral zone and were detected
ofIn  carcinoma un   altro   studio,   (80–90%) 14   pazienti   are detected presentanti   on theuna   Hby G-­‐PIN  
needleisolata   sono  By
biopsy. stati   osservati  
contrast, a ilong-term n   un   follow-­‐up   durato   più   di   cinque  
anni  
first repeat e  a  nessuno   biopsy dafter i  questi   a HGPIN è  stato  diagnosis. diagnosticato  study un  adenocarcinoma.  
from Norway demonstrated no associ-
Persistent
49   Il   follow-­‐up   HGPINdeve   might essere   also fortemente   be detected legato   in ation between
al   rischio   the presence
predittivo   of HGPIN
di   carcinoma   prostatico,   on per   esempio   in   caso   di  
5–43% 58
of cases.
ASAP  noi  stabiliamo  una  re-­‐biopsia  dopo  3  mesi,  con  una  HGPIN  possiamo  aspettare  anche  of6  mesi  -­‐  1  anno.   trans urethral resection and the incidence
For HGPIN associated with atypical small subsequent cancer.59  
acinar proliferation, repeat biopsy is reason- In young men with HGPIN on transurethral
 
able within 3–4 months after the observation resection, needle biopsy might be worthwhile
 
 
JUNE 2007 VOL 4 NO 6 MONTIRONI ET AL. NATURE CLINICAL PRACTICE UROLOGY 327
 • la  somiglianza  stretta  con  un  adenocarcinoma  di  alto  grado,  
• un   numero   di   biopsie   prostatiche   in   cui   si   è   riscontrata   una   HG-­‐PIN   maggiore   o   uguale   a   3;   in   que-­‐
sto  caso  il  VPP  di  adenocarcinoma  è  del  40%.  
 
Altri  fattori  di  rischio  ipotizzati  che  però  non  si  sono  rilevati  indicativi  sono:  
• i   livelli   di   PSA,   che   non   sembrano   essere   predittivi.   Il   PSA   serve  in  fase  iniziale  per  dare  un'idea  del  rischio  gene-­‐
rico  di  una  patologia  prostatica  nel  paziente  però  non  aiuta  nel  dire  che  il  paziente  ha  un  adenocarcinoma;  
• l’esplorazione   rettale   e   l’ecografia   trans-­‐rettale   (TRUS;   Transrectal   ultrasonography),   anche   essi   ininfluenti   nel  
predire  quali  pazienti  con  HG-­‐PIN  alla  biopsia  prostatica  presentino  un  adenocarcinoma  (l’esplorazione  rettale  
non  permette  neanche  di  fare  diagnosi  differenziale  tra  una  semplice  flogosi  e  un  adenocarcinoma;  
• i  livelli  di  espressione  della  racemasi  all’immunoistochimica  non  aiutano  il  patologo,  in  quanto  essa  è  espressa  
sia   nelle   HG-­‐PIN   sia   nell’adenocarcinoma   (alcuni   autori   sostengono   che   si   possa   protendere   verso   un   focolaio   di  
adenocarcinoma  qualora  l’intensità  immunoistochimica  sia  particolarmente  marcata);  
• il  pattern  architetturale  della  HG-­‐PIN  non  sembra  essere  predittivo,  anche  se  si  suole  affermare  che  il  pattern  
cribriforme  sembra  essere  quello  maggiormente  associato  (se  la  HG-­‐PIN  è  multifocale,  con  evidenza  di  compo-­‐
50
nente  cribriforme,  il  paziente  va  considerato  ad  alto  rischio );  
• [il  marker  PCA3:  è  un  marker  urinario  espresso  spesso  in  pazienti  con  cancro  alla  prostata,  (l’esame  si  esegue  sul-­‐
le  urine  previo  massaggio  prostatico).]  
 
51 52
Nel  trattamento  della  HG-­‐PIN,  la  prostatectomia  radicale  profilattica ,  la  terapia  radiante  profilattica  e  il  blocco  an-­‐
53
drogenico  non  sono  una  soluzione  accettabile  visti  gli  effetti  collaterali,  a  fronte  del  basso  rischio.  Soprattutto  in  pas-­‐
54
sato  si  attuava  la  chemioprevenzione  con  finasteride  e  dutasteride ,  che  a  basse  dosi  riducono  la  probabilità  di  evolu-­‐
zione  verso  un  carcinoma  nel  20%  dei  soggetti,  senza  sviluppo  di  effetti  collaterali;  infatti  questi  farmaci,  poiché  l’HG-­‐
PIN  esprime  i  recettori  per  il  testosterone,  possono  stabilizzare  o  addirittura  far  regredire  la  PIN.  Però  recentemente  
sono   emersi   degli   effetti   collaterali   che   pesano   più   degli   effetti   terapeutici,   e   a   causa   dei   quali   la   chemiprevenzione  
non  è  più  effettuata;  essi  sono:  
• l’infertilità,  causata  dalla  riduzione  della  secrezione  di  PSA  (per  cui  gli  spermatozoi  non  acquisiscono  mobili-­‐
tà),  
• l’impotenza  (5-­‐10%),  causata  dall’arteriolosclerosi  dei  vasi  dei  corpi  cavernosi  
• l’esaurimento  dell’effetto  del  farmaco  nel  tempo,  
• lo  sviluppo  di  un  adenocarcinoma  (in  una  minoranza  di  casi),  con  grading  per  lo  più  di  alto  grado.  
 
                                                                                                                       
50
 Da  sbob  vecchia:  In  caso  di  pattern  cribriforme  è  difficile  distinguere  HGPIN  da  un  carcinoma  Intraduttale:  ci  si  basa  
sulla   biologia   molecolare,   tramite   vari   marker:   ad   es.   ERG   è   altamente   espresso   nelle   lesoni   di   alto   grado   e   nel   carci-­‐
noma   intraduttale.  
51
 La  prostatectomia  radicale  ha  essenzialmente  due  effetti  collaterali:  incontinenza  e  impotenza.    
52
  La   radioterapia   determina   1)   atrofia   dei   dotti   e   degli   acini   normali,   con   riduzione   della   qualità   e   quantità  
dell’eiaculato,  2)  cistite  da  radiazione,  3)  proctite  attinica.  
53
 Non  si  può  stabilire  un  blocco  androgenico,  come  si  realizza  per  il  trattamento  dell’adenocarcinoma,  in  quanto  po-­‐
trebbe  verificarsi  impotenza.  Per  quanto  questo  approccio,  si  pensava  che  il  blocco  androgenico  in  fase  pre-­‐operatoria,  
avrebbe  determinato  una  riduzione  del  tumore  e  così  l’intervento  sarebbe  stato  più  facile  per  l’urologo;  in  realtà  la  tera-­‐
pia   neoadiuvante   non   ha   mostrato   nessun   beneficio   e   la   prognosi   di   questi   pazienti   è   risultata  uguale  a  quella  dei  
pazienti  che   non  facevano   nessun   trattamento.   Comunque   questa   terapia   farmacologica   ha  permesso  di  studiare  il  mo-­‐
do   in  cui  la   patologia   regredisce  sotto  un  blocco   androgenico:  ci  sono  almeno  3  modi  per  interferire  con  questo  signal-­‐
ling:  1)  ridurre  la  trasformazione  del  testosterone  in  diidrotestosterone  (anche  se  il  testosterone  è  comunque  in  grado  
di  attivare  il  R  del  diidrotestosterone);  2)  occupare  il  R  senza  che  si  scateni  tutta  la  cascata  di  attivazione;  3)  ridurre  la  
produzione  di  androgeni  a  livello  delle  Cellule  di  Leydig;  4)  altri.  
In  assenza  di  stimolo  androgenico  le  cellule  prostatiche  sono  prive  di  stimolo  proliferativo  per  cui  vanno  incontro  a  fe-­‐
nomeni  regressive:  I  nucleoli  sono  più  piccoli,  il  citoplasma  è  più  chiaro  e  inoltre  si  osservano  anche  corpi  apoptotici.  
54
  Discorso   analogo   a   quello   fatto   per   donne   sottoposte   a   quadrantectomia   per   carcinoma   della   mammella:   si   sommi-­‐
nistrano  basse  dosi  di  tamoxifene  al  fine  di  prevenire  recidive  e  metastasi.    
 
 
 
 
 CARCINOMA  INTRADUTTALE  (IDC-­‐P)  
 
Il  carcinoma  intraduttale  rientra  tra  le  lesioni  preneoplastiche;  precedentemente  veniva  considerato  come  un  
aspetto   particolare   della   HG-­‐PIN   (con   architettura   più   solida   e   atipia   maggiore),   invece   nella   classificazione  
più   recente   forma   una   categoria   diagnostica   a   sé   stante,   perché   ha   un   diverso   significato   prognostico:   è   una  
lesione  associata  alla  presenza  di  un  tumore  aggressivo.    
 
Definizione  
Il  carcinoma  intraduttale  è:  
• una  proliferazione  epiteliale  neoplastica  intracinare  e/o  intraduttale  (da  cui  il  nome  “duttale”),  
• caratterizzato  da  alcuni  aspetti  in  comune  con  un’HG-­‐PIN,  ma  presenta  una  maggiore  atipia  archi-­‐
tetturale  e/o  citologica  (architettura  tipicamente  solida  e  citologia  più  atipica);  
• tipicamente  associato  a  un  carcinoma  della  prostata  di  alto  grado  e  alto  stadio  (90%  dei  casi),  anche  
quando   si   presenta   in   forma   isolata   (pertanto   è   indicato   un   trattamento   definitivo;   nel   restante   10%  
non  associato  a  carcinoma  infiltrante  si  raccomanda  la  ripetizione  delle  biopsie).  
Va  distinto  dal  carcinoma  duttale  infiltrante  di  cui  non  rappresenta  la  lesione  preinvasiva.    
 
Aspetto  microscopico  
Da  un  punto  di  vista  morfologico,  il  carcinoma  intraduttale  è  formato  da  cellule  epiteliali  maligne  che  prolife-­‐
rano  riempiendo  ed  espandendo  i  dotti  e  gli  acini  (a  basso  ingrandimento  si  vedono  acini  dilatati  pieni  di  cel-­‐
lule55  e  i  dotti  con  il  lume  di  almeno  il  doppio  del  normale),  con  preservazione  dello  strato  delle  cellule  basali.  
Questa  espansione  duttulo-­‐acinare  non  si  riscontra  nella  HG-­‐PIN;   28 ma  in  entrambi  ci  sono  acini  cEonservati.  
UROPEAN UROLOGY 62 (2012) 2

Il  pattern  di  crescita  può  essere:   ] G I $ D T ) 7 _ . g i F ( [

• solido   o   cribriforme   denso   (simile   al   carcinoma   emanates fro
represents pr
intraduttale   della   mammella),   con   tante   cellule   exercise cau
che  riempiono  il  lume  dei  dotti  e  degli  acini,  for-­‐ setting given
as adenosis a
mando  quasi  un  aspetto  solido  con  qualche  picco-­‐ In curren
lo  e  rado  lume.  E’  il  pattern  più  facile  da  identifi-­‐ measured in
However, th
care,   sampling req
56
• micropapillare   o   cribriforme   loose ,   ovvero   ca-­‐ tissue and o
tionally, amo
ratterizzato   da   nuclei  con  una   marcata   atipia,  di   in the initial
examined in
dimensioni  6  volte  il  normale  (nella  HG-­‐PIN  sono  
or in cases
3   volte   il   normale),   e   da   comedonecrosi57,   una   [95–97]. On
tissue involv
necrosi   centrale,   ovvero   riscontrabile   all’interno   data from sm
Fig. 7 – Intraductal carcinoma: solid growth of malignant cells with
di   isole   solide   (come   nel   carcinoma   intraduttale   marked nuclear atypia. Note the evident basal cells at multiple points in ment correla
the periphery of the duct.
that led to t
della  mammella  e  a  differenza  della  HG-­‐PIN).   cT1b. Howev
Il   carcinoma   intraduttale   mostra   un’intensa   positività   per   la   racemasi.   Non  si  applica,  al  momento  della  dia-­‐ may be limit
hyperchromasia, and/or overt pleomorphism (should be well and the amo
gnosi,  lo  score  di  Gleason.   beyond the increased nuclear size, hyperchromasia, and tell whether
prominent nucleoli seen in high-grade PIN) (Fig. 7). cancer in the
                                                                                                                       
However, in the absence of these collective findings, the neous group
55
 Il  carcinoma  intraduttale  cresce  all’interno  dell’acino.  Quando  si  parla  di  adenocarcinoma  duttale  infiltrante  invece  
threshold for diagnosing this pattern of carcinoma is more GS, and wh
si  intende  che  la  crescita  delle  cellule  è  pluristratificata:  non  si  deve  pensare  che  sia  l’evoluzione  del  carcinoma  intra-­‐
blurred. For instance, some experts would not consider an Therefore, th
intraductal carcinoma diagnosis in the presence of loosely T1b’’ has c
duttale.  La  DD  risulta  facile  mediante  immunoistochimica:  nell’adenocarcinoma  infiltrante  non  troviamo  le  cellule  ba-­‐
cribriform or micropapillary intraductal lesions, always demonstratin
sali.   classifying them as high-grade PIN, while others would final pT stage
56
 ”Loose”  significa  che  sono  presenti  tanti  lumi  che  presentano  necrosi  
accept centrale   o  atipia  nucleare.  
these architectures within the intraductal carcinoma surgery, clin
57
 La   necrosi,  generalmente  presente  nel  carcinoma  intraduttale,   fspectrum a  parte  donly
el  sistema   di   grading  (by
when accompanied e  nmarked
on  è  pnuclear
resente   nella  
atypia biochemical
HGPIN).     In   passato  in   presenza   di   necrosi,   un   tumore   veniva   considerate   di   pattern   5.   Oggi   il   carcinoma   intraduttale  
[88,90]. In practice, the identification of rounded or While tot
circumscribed masses of malignant cells with complex chips [93,94
non  fa  parte  del  grading  del  carcinoma  della  prostata  (che  si  basa  sull'architettura).  
architecture and/or obvious nuclear atypia and a preserved of TUR-detec
basal cell layer should raise the diagnostic possibility of   of 914 inci
  intraductal carcinoma. Given the well-established correla- percentage o
  tion with high-grade, high-stage disease at RP, when by 25% inte
detected, the presence of intraductal carcinoma should be significantly
  noted in needle biopsy reports; some experts recommend adverse outc
Diagnosi  differenziale  
Il  carcinoma  intraduttale,  che  si  trova  come  reperto  isolato  nelle  biopsie  nello  0,1-­‐0,3%  dei  casi,  va  in  dia-­‐
gnosi  differenziale  con:  
• l’HG-­‐PIN,  che  si  trova  come  reperto  isolato  nel  4-­‐6%  dei  casi.  E’  caratterizzato  da  nuclei  più  piccoli  
(atipia   nucleare   minore),   dimensioni   dotto-­‐lobulari   conservate   (la   PIN   cresce   nei   dotti   senza   espan-­‐
derli),  assenza  di  necrosi  centrale  e  di  un  pattern  di  proliferazione  solida  (ci  sono  quattro  pattern  di  
crescita   diversi);   in   entrambi   i   casi   sono   presenti   le   cellule   basali.   Questa   diagnosi   differenziale   è  
importante  perché  cambia  l’associazione  con  il  carcinoma;    
• il  carcinoma  cribriforme  invasivo,  una  forma  infiltrante  caratterizzata  dalla  assenza  delle  cellule  ba-­‐
sali  e  struttura  dotto-­‐lobulare  distorta.  E’  una  forma  di   pattern  4  (se  i  margini  sono  ben  definiti  va  in  
diagnosi  differenziale  con  un  carcinoma  intraduttale  cribriforme  e  con  un’HG-­‐PIN  cribriforme);  
• l'adenocarcinoma   duttale,   una   forma   infiltrante   caratterizzata   da   cellule   che   crescono   in   modo  
stratificato,  dalla  assenza  delle  cellule  basali  e  dalla  capacità  di  formare  isole  ben  differenziate;  
• il  carcinoma  uroteliale  intraduttale,  che  origina  dalle  cellule  di  superficie  dell’uretra  prostatica  e  si  
porta  in  profondità  della  ghiandole  nello  stroma  o  lungo  i  dotti58  (crescendo  tra  la  membrana  basale  
e  l’epitelio  luminale  secretorio),  fino  a  crescere  all’interno  degli  acini  e  a  raggiungere  la  periferia,  do-­‐
ve  può  simulare  una  lesione  intraduttale  prostatica.  Sono  presenti  le  cellule  basali  e  presenta  nega-­‐
tività  al  PSA  e  positività  ai  marker  uroteliali.  
Quindi,  in  sintesi,  nella  diagnosi  differenziale  di  queste  forme  è  utile  osservare  se  sono  presenti  le  cellule  
basali  e  se  le  dimensioni  dei  dotti  e  degli  acini  sono  conservate.  

CARCINOMA  
CARCINOMA  
Caratteristiche   HG-­‐PIN   CRIBRIFORME  
INTRADUTTALE  
INFILTRANTE  
Struttura  
Espansa     Preservata     Distorta    
dotto-­‐lobulare  
Aumentata   >2   volte   la   dimen-­‐
Dimensioni  ghiandole   Normale     Variabile    
sione  delle  cellule  normali  
Dispersione  luminale     Presente  in    
Presente   Presente    
di  cellule     HGPIN  cribriforme  
1. Piatta  
1. Trabecolare  micropapillare    
Pattern  di  crescita     2. A  piccoli  nidi   1. Cribriforme    
2. Cribriforme  
intraduttale   3. Micropapillare     2. Solido    
3. Solido    
4. Cribriforme  
Comedonecrosi   +/-­‐   -­‐   +/-­‐  
Cellule  basali   +   +   -­‐  

                                                                                                                       
58   Il  carcinoma  intraduttale  ha  l'aspetto  pagetoide  (analogo  a  quello  che  si  ha  nel  Paget  del  carcinoma  della  mammella).  

Il  Paget  della  mammella  si  ha  quando  in  un  carcinoma  intraduttale  le  cellule  si  espandono  lungo  il  dotto  tra  la  membra-­‐
na  basale  e  le  cellule  secretorie  e  arrivano  fino  all'inizio  del  capezzolo  e  lo  colonizzano.  In  questa  situazione  il  capezzolo  
è  rosso,  perché  viene  indotta  una  vascolarizzazione  del  derma  sottostante.  Può  essere  eroso  perché  le  cellule  tendono  a  
sfaldarsi  (anche  quelle  normali).  
 
 
 
 
Significato  clinico  
Il   carcinoma   intraduttale   isolato59   si   riscontra   in   una   biopsia   con   una   frequenza   dello   0,1-­‐0,3%   (raro);   inve-­‐
ce   se   associato   a   un   adenocarcinoma   infiltrante   il   riscontro   è   del   2,8%.   Infine   nella   prostatectomia   radica-­‐
le   si   osserva   nel   20-­‐40%   dei   casi   a   seconda   del   grado   e   dello   stadio   dell’adenocarcinoma   che   portato  
all’intervento.  
A  partire  dall’evidenza  che  nelle  prostatectomie  radicali  il  carcinoma  intraduttale  è:  
• nel  90%  dei  casi  associato  a  un  carcinoma  di  alto  grado  e  stadio,  quindi  già  diffuso  (Gleason  8  o  gra-­‐
pe  group  4,  e  almeno  pT3),  
• nel  10%  una  forma  pura,  cioè  non  associata  a  un  carcinoma  invasivo  (in  questo  caso  la  prostatec-­‐
tomia  è  stata  eseguita  proprio  a  seguito  della  diagnosi  bioptica  di  carcinoma  intraduttale;  era  una  
pratica  diffusa  negli  USA,  ora  non  più),  
emerge  che  il  carcinoma  intraduttale  può  essere:  
• regular  (90%):  rappresenta  un  evento  tardivo  nell’evoluzione  del  cancro  della  prostata,  che  consi-­‐
ste   nella   diffusione   intraduttale   di   un   carcinoma   prostatico   aggressivo   e   nella   cancerizzazione   di  
dotti  e  acini  preesistenti  da  un  adenocarcinoma  di  alto  grado;  
• precursor  (10%):  in  una  minoranza  dei  casi  rappresenta  un  precursore  di  un  adenocarcinoma  della  
prostata  (è  una  lesione  preinvasiva  come  la  HG-­‐PIN).  
Dal  punto  di  vista  morfologico  e  molecolare  non  è  possibile,  allo  stato  attuale  delle  conoscenze,  distinguere  
queste  due  forme  al  di  fuori  del  contesto  in  cui  si  sviluppano.  
Emerge,  in  sintesi,  che  la  HG-­‐PIN  è  sempre  una  lesione  preinvasiva,  che  può  diventare  infiltrante  ma  non  
sempre,  mentre  il  carcinoma  intraduttale  è  preinvasivo  solo  nel  10%  dei  casi;  inoltre  la  HG-­‐PIN  si  associa  sia  
a  tumori  di  basso  sia  di  alto  grado,  mentre  il  carcinoma  intraduttale  si  associa  solo  a  tumori  di  alto  grado.  
Alla  luce  di  queste  evidenze,  dopo  la  diagnosi  bioptica  di  carcinoma  intraduttale  (quindi  in  assenza  di  una  
componente   infiltrante),   si   ripete   la   biopsia   dopo   alcuni   mesi   (con   frequenza   simile   a   quella   vista   per   la  
HGPIN  isolata  o  multifocale):  la  probabilità  di  riscontrare  un  carcinoma  infiltrante  nelle  biopsie  successive  
(VPP)   è   del   90%;   quindi   la   diagnosi   bioptica   di   carcinoma   intraduttale   non   pone   l’indicazione   alla   prostatec-­‐
tomia  (si  ricorre  alla  chirurgia  solo  se  le  biopsie  documentano  una  lesione  infiltrante).    
                                                                                                                       
59   Bisogna   sempre   cercare   di   vedere   gli   argomenti   in   modo   trasversale.   Facciamo   un   paragone   con   la   mammella.  

Il   carcinoma   duttale   in   situ   della   mammella  può  essere  di  basso  grado  o  di  alto  grado.  Il  carcinoma  intraduttale  della  
prostata   è   l'equivalente   del   carcinoma   duttale   in   situ   della   mammella   di   alto   grado;   la   PIN   è   invece   l’equivalente   del   car-­‐
cinoma  duttale  in  situo  della  mammella  di  basso  grado.  Il  carcinoma  mammario  duttale  in  situ  ha  una  gradazione  sia  in  
base  a  parametri  architetturali  che  nucleari.  Quello  di  alto  grado  è  caratterizzato  dalla  proliferazione  solida,  dotti  dilatati,  
necrosi  centrale  e  atipia  nucleare.  Il  carcinoma  duttale  in  situ  della  mammella  di  basso  grado  presenta  nuclei  rotondi  e  
regolari,  e  non  francamente  atipici.  
Il  carcinoma  duttale  in  situ  di  alto  grado  della  mammella  come  il  carcinoma  intraduttale  della  prostata  può  essere  isolato  
o  associato  a  carcinoma  infiltrante  (che  invade  il  parenchima  circostante).  In  questo  secondo  caso  si  ha  dunque  un  nodu-­‐
lo  non  neoplastico  associato  a  carcinoma  duttale  nei  dotti  circostanti:  in  questo  caso,  più  che  parlare  di  un  carcinoma  che  
precede  l’infiltrazione,  si  parla  di  diffusione  simile  a  quella  vista  nella  prostata.  
Il  carcinoma  intraduttale  lo  troviamo  anche  nel  pancreas:  somiglia  all’adenocarcinoma,  ma  cresce  all’interno  dei  dotti  e  
può  diffondersi  attraverso  di  essi  (carcinoma  mucosecernente).  In  caso  di  nodulo  a  livello  della  testa  del  pancreas  causato  
da  una  lesione  intraduttale  che  presenta  diffusione  all’interno  di  dotti  o  acini,  si  fa  un  intervento  chirurgico  per  asportar-­‐
lo,  ma  prima  di  richiudere  si  chiede  un’estemporanea:  non  serve  tanto  a  valutare  la  componente  infiltrante  (perchè  il  no-­‐
dulo  di  solito  è  ben  definito)  quanto  piuttosto  la  componente  intraduttale  per  vedere  se  si  è  diffuso  nei  dotti  e  negli  acini  
(nella   mammella   non   diffonde   a   distanza;   nella   prostata   il   carcinoma   intraduttale   invade   al   massimo   a   1-­‐2   mm   di   distan-­‐
za;  nel  pancreas  può  invadere  di  molto).  
Anche  le  ghiandole  salivari  possono  essere  sede  di  carcinoma  intraduttale:  hanno  un  sistema  di  dotti  principali  e  un  si-­‐
stema  acinare  formanti  ghiandole  che  secernono  saliva.  La  morfologia  delle  ghiandole  è  simile  alla  mammella,  ma  cambia  
il  secreto:  lipidico  nella  mammella,  nelle  ghiandole  salivari  abbiamo  un  secreto  a  prevalenza  peptidico  di  2  tipi:  sieroso  
(enzimi)  e  mucoso.  Ricordate  che  nella  s.  di  Sjogren  abbiamo  la  distruzione  delle  ghiandole  salivari  
 
 
 
 
 IMITATORI  DEL  CARCINOMA  DELL  PROSTATA  
 
Gli  imitatori  del  carcinoma  della  prostata  sono  lesioni  benigne  che  possono  simulare  il  carcinoma  prostati-­‐
co60.   È  importante  conoscere  tali  lesioni  perché  potrebbero  condurre  a  una  diagnosi  erronea.    
Questi  imitatori,  possono  essere  suddivisi  in  3  gruppi  in  base  all’aspetto  morfologico  in:  
1. lesioni  a  piccoli  acini,  che  simulano  il  carcinoma  acinare  di  pattern  3;  
2. lesioni  ad  acini  grandi  e  cribriformi,  che  simulano  il  carcinoma  cribriforme  di  pattern  4  o  glomeru-­‐
loide,  
3. lesioni  ad  acini  solidi  e  non  ghiandolari,  che  simulano  il  carcinoma  solido  di  pattern  5.  
All’interno  di  questi  3  gruppi  troviamo  lesioni  che:  
• mimano  un  carcinoma  di  basso  grado  (Gleason  score  ≤  3)  o  di  alto  grado  (Gleason  score   4-­‐5);  
• prendono  origine  dall’epitelio  prostatico  oppure  non  prostatico;  
• sono  benigni  o  maligni.  
 
1.  LESIONI  A  PICCOLI  ACINI  
 
Le  lesioni  a  piccoli  acini  derivanti  dall’epitelio  prostatico  sono:  
• l’atrofia,  
• l’adenosi,  chiamata  in  passato  iperplasia  adenomatosa  atipica61  (AAH,  in  cui  “atipico”  veniva  usato  
con  l’accezione  di  “inusuale”;  poi,  poiché  il  lemma  atipico  è  stato  sempre  più  associato  al  cancro,  si  è  
cambiata  la  dizione);  simula   molto   da   vicino  una  HG-­‐PIN:  le   cellule   alla   periferia   possono   avere   un  
aspetto  proliferativo  minimo,  ci  può  essere  un  po'  di  necrosi,  c'è  qualche  acino  senza  cellule  basali,  
• adenosi  sclerosante  (simile  a  quella  della  mammella),  
• atipia  da  radiazioni:  si  riscontra  nei  pazienti  con  carcinoma  della  prostata  che  non  vengono  trattati  
chirurgicamente,   ma   vengono   sottoposti   a   radioterapia;   eseguendo   biopsie   ripetute   su   questi   pa-­‐
zienti   per   valutare   l’eventuale   persistenza   del   carcinoma,   può   accadere   di   evidenziare   un’atipia   da  
radiazioni,    
• iperplasia   delle   ghiandole   mucose   del   vero   montano   (ha   un   epitelio   ghiandolare   diverso  
dall'urotelio  e  dall'epitelio  della  prostata).  
Anche  lesioni  a  piccolo  acini  non  derivanti  dall’epitelio  prostatico  possono  simulare  l’adenocarcinoma  pro-­‐
statico,  esse  sono:  
• l’adenoma  nefrogenico,  
• i  residui  mesonefrici,  
• l’epitelio  dei  dotti  eiaculatori  e  delle  vescichette  seminali,  
• la  metaplasia  mucinosa,  
• le  ghiandole  buolbouretrali  di  Cowper   che   si   trovano  verso  l’uretra   peniena;   [sono  formate   da  acini  

                                                                                                                       
60
  Lo   stesso   discorso   vale   per  la  mammella  in  cui  ci  sono  lesioni  proliferative  benigne  che  possono  simulare  quelle  ma-­‐
ligne  (accade  anche  nel  pancreas):  1)   la   mastopatia   fibrocistica   si   presenta   con   fibrosi,   dilatazione   cistica   dei   dotti   in  
cui   possiamo     trovare     metaplasia,     2 )   l'adenosi     sclerosante     che  è  caratterizzata  da  piccolo  lobuli  la  cui  numerosità     fa    
pensare     alla  presenza  di  un   carcinoma  (se  si  aggiunge  la  flogosi  che  ne  altera  i  contorni  la  DD  diventa  ancora  più  com-­‐
plessa),     ma     ancora     più   importante   è   3)     l'iperlasia   duttale   (precedentemente   chiamata   epiteliosi),   cioè   la   crescita  
dell'epitelio   dei   dotti   fino   a   riempirli,   simulando   così   un   carcinoma   intraduttale   in   situ.   In   quest'ultimo   le   cellule  
che   proliferano  sono  tutte  atipiche,  mentre  nell'iperplasia  duttale  tipica  proliferano  sia  le  cellule  basali  sia   le  luminali.  
61
 L’atipia  faceva  supporre  che  fosse  una  lesione  preneoplastica  ovvero  che  potesse  diventare  un  adenocarcinoma  del-­‐
la  zona  di  transizione;  questa  possibilità  non  è  mai  stata  documentata,  quindi  attualmente  si  chiama  solo  adenosi  ed  è  
simile  all'adenosi  della  mammella.  
 
 
 
 
 messi  uno   vicino  all’altro  e  somigliano  ad  un  carcinoma,  ma  presentano  cellule  con  aspetto  calici-­‐
forme,  nucleo   alla  base  e   citoplasma   ricco  di  muco  (che  determina  l’intensa  positività  alla  colora-­‐
zione  PAS)  come  quelle  intestinali];  
• le  ghiandole  del  colon,  in  caso  di  biopsie  fatte  per  via  trans  rettale.  [Queste  ghiandole  possono  si-­‐
mulare  un  carcinoma  e  potrebbero  essere  incluse  nella  biopsia  se  l’ago  trascinarla  con  sé  un  po’  di  
mucosa  rettale.  Al  vetrino  quindi  si  osserverà  un  epitelio  molto  diverso  da  quello  prostatico  ma  il  da-­‐
to  dirimente  è  rappresentano  dallo   stroma  che  non  è  muscolare  liscio,  ma  fibro-­‐connettivale  tipico  
del  colon-­‐retto.  Inoltre  qui   si  osserva  muco  e  il  PSA  risulta  negativo].  
 
ATROFIA  
L'atrofia   della  prostata,  comune   soprattutto  nella  zona   periferica,   è   caratterizzata   dal   riscontro   di   acini   di   di-­‐
mensioni  più  piccole  e  può  essere  distinta  in  diverse  forme  (come  accade  nella  mammella):    
• atrofia  semplice  (o  cistica)  e  iperplasia  post-­‐atrofica62:  ca-­‐
ratterizzata  da:  
o configurazione   lobulare:   si   individua   un   dotto   centri-­‐
peto  con  acini  alla  periferia,  di  dimensioni  diminuite,  
o basofilia,   a   causa   della   perdita   marcata   del   citopla-­‐
sma,  apicale  e  laterale  (di  solito  il  citoplasma  è  ampio,  
chiaro   e   granulare):  le  cellule  non  sono  più  cilindriche,  
i   nuclei   sono   piccoli   appaiono   affollati,   il   citoplasma  
diventa  ricco   di   granuli  (che  si  accumulano  perché  la  
secrezione  è  minima),  
o stroma   alterato   dalla   fibrosi,   ovvero   dalla   deposizio-­‐
ne   di   collagene   periacinare,   che   a   volte   distorce   gli  
acini   (dando   un   aspetto   che   ricorda   l'adenosi   sclero-­‐
sante   della   mammella).   La   fibrosi   sostituisce   le   cellule  
muscolari   lisce   e   comprime   le   ghiandole   soprattutto  
lateralmente,  fino  quasi  a  scomparire.  
Quando   la   fibrosi   strozza   il   dotto,   può   accumularsi   il   secreto   e   ci   può   essere   dilatazione   cistica   degli  
acini:  si  parla  in  tal  caso  di  atrofia  cistica;  se  invece  i  dotti  proliferano  e  si  formano  nuove  ghiandole  
si   parla   di   iperplasia   post-­‐atrofica:   è   una   lesione   nella   quale   si   formano   nuovi   acini   a   partire   da   pic-­‐
coli  acini  atrofici,  sotto  stimolazione  da  parte  degli  androgeni  (è  una  lesione  proliferativa  benigna  
che  presenta  le  cellule  basali).  
Queste   lesioni   di   solito   non   rappresentano   un   problema   diagnostico   differenziale   con   il   cancro   (va-­‐
riante  atrofica  del  carcinoma  acinare)  perché  sono  positive  per  i  marker  delle  cellule  basali;  inoltre,  
l’atrofia  semplice  è  di  solito  negativa  alla  racemasi,  l’ipertrofia  post-­‐atrofica  la  esprime  in  maniera  
molto  inusuale;  
• atrofia  parziale:  è  caratterizzata  anche  essa  da  una  configurazione  lobulare  ma,  invece,  dalla  perdita  
solo  del  citoplasma  apicale  (si  tratta  di  quella  porzione  compresa  tra  Il  nucleo  e  l’apice  della  cellula  
che  è  ricca  di  PSA),  quindi  la  cellula  da  cilindrica  tende  a  diventare  cubica;  nelle  parti  laterali  invece  il  
citoplasma  rimane  normale,  ovvero  chiaro  e  granulare,  e  di  conseguenza  i  nuclei  sono  meno  affollati  
rispetto  all’atrofia  semplice.  
 
 
                                                                                                                       
62
 È  una  lesione  riscontrabile  anche  nella  mammella.  
 
 
 
 
 Di   conseguenza   la   regressione   degli   acini   e   dei   dotti  
non   è   completa:   può   simulare   maggiormente   un  
adenocarcinoma  perché:  
o le   ghiandole   sono   affollate   e   alla   periferia   pos-­‐
sono   avere   un   pattern   di   crescita   disorganizzato  
(con  margini  irregolari  rispetto  allo  stroma);  
o i  nucleoli  sono   piccoli,  ma  visibili  (anche  se  non  
francamente  prominenti),  
o una  parte  delle  ghiandole  è  negativa  per  i  mar-­‐
ker   di   cellule   basali   all’immunoistochimica   e   al-­‐
cune   ghiandole   hanno   una   positività   focale   alla  
racemasi63.    
Ma,  a  differenza  del  cancro64,  le  ghiandole  non  hanno  un  aspetto  infiltrativo,  e,  rispetto  al  tessuto  
normale  circostante65,  il  citoplasma  delle  cellule  è  simile:  è  chiaro  (mentre  nel  cancro  è  basofilo).    
La   diagnosi   è  abbastanza  facile   quando   abbiamo   l’intera   visione  su   un   pezzo   chirurgico   ampio,  in   cui  
ci  si  può   orientare  facilmente;  il  problema  nasce  quando  si  è  chiamati  a  valutare  le  piccole  biopsie  
che  si  tendono  a  fare  sempre  più  spesso  perché  in  esse  potenzialmente  potrebbero   concentrare  tut-­‐
te  le  alterazioni  dette  sopra  portando  a  una  erronea  diagnosi  di  carcinoma.  Se  non  si  riesce  a  rag-­‐
giungere  una  decisione  si  fa   diagnosi  di   ASAP66   (lesione   piccola   con  diagnosi  incerta  e  si   programma  
la  biopsia  a  3-­‐4  mesi).    
 
ADENOSI  (AAH)    
L’adenosi  è  una  lesione   proliferativa   benigna   a   piccoli   acini  che   origina  dall’epitelio  dei   dotti  prostatici,  a   li-­‐
vello  della   zona   di   transizione,   dove   può  associarsi  a  iperplasia  prostatica  (mentre  le  atrofie  si  localizzano  
nella  zona  periferica  dove  possono  associarsi  a  carcinoma).  
E’   la   lesione   che   più   di   frequente   simula   l’adenocarcinoma67   (3+3,  quindi   6)   e   presenta   le   seguenti   caratte-­‐
ristiche  architetturali68:  
• si  osserva  la  proliferazione  di  piccoli  acini  ghiandolari  normali,  
• questi   acini   sono   localizzati   soprattutto   nello   stroma  perilobulare  e   perinodulare   (ovvero   accanto   ai  

                                                                                                                       
63
 L’assenza  di  cellule  basali  e  la  positività  alla  racemasi  devono  essere  valutate  su  tutta  la  lesione  per  parlare  di  tumore,  
mentre  per  l’atrofia  non  è  necessario.  
64
 Aspetti  morfologici  che  permettono  di  escludere  il  cancro  sono:  
• una  configurazione  nodulare,  
• la   positività   del  marker  per  le  cellule  basali  e  la  negatività  della   racemasi   (nel   caso   in   cui   si   individui   qualche  
acino   separato   dal   dotto   principale),  
• la  positività  di  p63,  nel  caso  in  cui  la  lesione  presenti  acini  piccoli  (atrofici),  in  cui  il  dotto  principale  non  è  visibile  e  
l’aspetto  lobulare  non  è  apprezzabile.  Questa  positività  ci  permette  di  affermare  che  si  tratta  di  un’iperplasia  post-­‐
atrofica  (e  quindi  di  escludere  il  carcinoma).  
65
  Ogni  volta  che  si  rileva   una   lesione  sospetta,  è   fondamentale   valutare   se   la  citologia   è   analoga   al   tessuto     circostante  
sano:  aiuta  a  fare  diagnosi  differenziale,  perché  nel  carcinoma  la  differenza  con  le  cellule  circostanti  è  netta.  
66
  È   una   definizione   che   non   si   può   usare   in   caso   di   prostatectomia   radicale,   ovvero   su   pezzo   operatorio,   perché   in   tal  
caso  si  deve  essere  in  grado  di  fare  diagnosi;  si  usa  solo  quando  si  fanno  resezioni  parziali.  
67
  Per   tal   motivo   in   passato   era   considerata   una   lesione   preneoplastica   dell’adenocarcinoma   ben   differenziato   della  
zona  di  transizione.  Cioè  si  pensava  che  se  un  pz  aveva  un’iperplasia  nodulare,  questa  evolveva  in  adenosi  (iperplasia  
adenomatosa  atipica),  ovvero  la  fase  iniziale  di  un  carcinoma  infiltrante.  Non  c’è  dimostrazione  di  questa  evoluzione  
ad  oggi  per  cui  l’adenosi  ad  oggi  è  considerata  una  lesione  benigna.  
68
 Quando   Gleason  fece  la  classificazione  (gradi  1-­‐2-­‐3-­‐4-­‐5)  inserì  l’adenosi  nel   grado   1  perché  non  aveva  a  disposizione  
l’immunoistochimica;  però  questa  tipologia  aveva  una  prognosi  eccellente   proprio  perché  non  era  un  adenocarcinoma.  
 
 
 
 
 noduli   di   ipertrofia   prostatica69,   che   è   for-­‐
mata   da   noduli   di   ghiandole   benigne   con   al-­‐
la   periferia   acini   che   proliferano   nello   stro-­‐
ma),   sono   quindi   associati   a   dotti   e   acini  
normali  (a  differenza  del  cancro),  
• le  ghiandole  sono  caratterizzate  da  variabi-­‐
lità  di  forma  e  dimensione.  L’aspetto  archi-­‐
tetturale   è   particolare   e   confondente,   per-­‐
ché  ci  sono  acini  più  grandi  che  partono  dal-­‐
la   zona   perinodulare   (vicino   a   tessuto   nor-­‐
male)  e  poi  man  mano  che  si  va  verso  la  periferia  diventano  più  piccoli  e  i  lumi  non  si  vedono  (di  fat-­‐
to  si  ha  un  gradiente  decrescente  di  maturazione  degli  acini  man  mano  che  ci  si  sposta  alla  periferia),  
• le  ghiandole  sono  fittamente  stipate  e  cubiformi  (il  lume  è  assente  o  poco  formato),  con  poco  stro-­‐
ma  interposto,  ma  comunque  separate,  in  altre  parole  non  mostrano  segni  di  fusione.  
A  maggiore  ingrandimento  si  osservano:  
• nuclei   rotondi   e   nucleoli   visibili   anche   se  
non  prominenti,  
• possibile   presenza   di   corpi   amilacei,   cristal-­‐
loidi  e  mucina  basofila,  
• strato   delle   cellule   basali   a   volte   disconti-­‐
nuo  (sempre  assenti  nello  adenocarcinoma);  
• poiché   ci   può   essere   una   parziale   positività  
alla   racemasi   (18%   delle   cellule),   è   più   im-­‐
portante,   per   la   diagnosi   differenziale   con  
una  lesione  maligna,  la  positività  ai  marker  per  le  cellule  basali  che  sono  presenti,  anche  se  in  ma-­‐
niera  discontinua:  comunque  anche  in  questo  caso  bisogna  stare  attenti  perché  a  volte  le  cellule  ba-­‐
sali  non  si  colorano  (alcune  ghiandole  possono  esserne  prive),  
Per  fare  la   diagnosi   differenziale  bisogna   andare   alla   ricerca   di   ghiandole   in   posizione   perinodulare   e   perilo-­‐
bulare  che  hanno  acini  più  grandi  al  centro  e  più  piccoli  in  periferia   (stessa  cosa  che   succede  nell’adenosi  
sclerosante  della  mammella)  e  anche  qui  in  caso  di  dubbio  facciamo  la  diagnosi  di  ASAP.  
 
La  tabella  riassume  le  caratteristiche  tra  adenosi  e  adenocarcinoma:  
Adenosi   Carcinomi  
Localizzazione  perinodulare  e  perilobulare   Infiltrazione  irregolare  nello  stroma  
Ghiandole  che  proliferano  simili  alle  normali   Ghiandole  alterate  
Citoplasma  normale,  chiaro   Citoplasma  basofilo  
Nucleoli  medio  evidenti   Nucleoli  grandi  e  prominenti  
Secrezioni  mucinose      blu  scarse   Secrezioni  mucinose  blu  abbondanti  
Cellule  basali  assenti  a  tratti   Non  ci  sono  cellule  basali  
Corpi  amilacei  comuni   Corpi  amilacei  rari  
 
                                                                                                                       
69
  Il   pazienti   con   ipertrofia   prostatica   viene   trattato   con   terapia   ormonale   (Finasteride)   per   molto   tempo   prima   di  
un’eventuale  chirurgia;  i  noduli  così  trattati  hanno  lume  chiaro  e  ampio  con  scarso  citoplasma  per  atrofia  delle  cellule-­‐
data  dal  farmaco.  
 
 
 
 
In  conclusione,  l’adenosi  è  una  lesione  benigna  e  il  paziente   non   va  trattato,   infatti   il   più  delle   volte   se  si   ri-­‐
scontra  alla  biopsia  neanche  si  referta;  non  c’è  nessuna  prova  di  una  relazione  di  progressione  tra  l’adenosi  e  
lo  adenocarcinoma  (in  passato  si  pensava  fosse  una  lesione  preneoplastica  dell’adenocarcinoma  ben  diffe-­‐
renziato  della  zona  di  transizione).  
 
ADENOMA  NEFROGENICO  
L’adenoma  nefrogenico  è  una  lesione  a  piccoli  acini  che  non  origina   dall’epitelio  prostatico;  anch’essa  può  
simulare  l’adenocarcinoma  prostatico.  
Origina  verosimilmente  dalle  cellule  tubulari  del  rene,  che,  sfaldate,  sono  trasportate  dal  flusso  urinario  e  si  
impiantano  nella  mucosa  uroteliale  ulcerata  in  sede  sottoepiteliale:  in  questa  sede  proliferano  e  danno  origine  
a  strutture  simili  ai  tubuli  renali  (da  cui  il  nome).  Questo  fenomeno  è  favorito  da  procedure  diagnostiche  e  te-­‐
rapeutiche  (queste  cellule  tendono  a  impiantarsi  nella  vescica  dopo  la  TURV  e  nella  prostata  dopo  la  TURP).  
L’adenoma  nefrogenico:  
• è  costituito  da  papille,  piccoli  tubuli,  cisti  irrego-­‐
lari   (derivate   dalla   dilatazione   dei   tubuli);   tali  
strutture  sono  rivestite  da  un  epitelio  cuboidale,  
colonnare  basso  o  formato  da  cellule  eosinofile  
hobnail-­‐shaped  (simili  a  un  chiodo  con  testa  che  
sporge  verso  il  lume  e  la  parte  sottile  rivolta  ver-­‐
so  la  membrane  basale),  
• può   essere   costituito   un   epitelio   simile   a   quello  
tubulare   dopo   necrosi   tubulare   acuta,   ovvero  
costituito  da  cellule  un  po’  atipiche  e  pleomorfe  
con   nuclei   regolari   e   nucleoli   prominenti:   è  
un’atipia   riparativa.   Infatti   la   tendenza  
dell’epitelio  dei  tubuli  renali  a  riparare  spontaneamente,  se  danneggiato  da  necrosi  tossica  e/o  in-­‐
fiammazione  (dopo  NTA),  è  conservata  anche  dall’adenoma  nefrogenico,  
• l’architettura  è  quindi  simile  a  quella  della  midollare  renale:  i  tubuli  renali,  che  tendono  a  formare  
papille  e  possono  presentare  cilindri,  sono  separati  da  stroma  mixoide,  solido,  ricco  di  capillari  ed  
edematoso:  questo  stroma  permette  la  diagnosi  differenziale  perché   nel   carcinoma   della   prostata  
non   c’è   reazione  stromale  e  conserva  un  aspetto  muscolare  liscio,  
• presenta   diverse   localizzazioni,   inclusa   la   zona   periuretrale,   dove   va   in   diagnosi   differenziale   con  
l’adenocarcinoma  prostatico  e  il  carcinoma  uroteliale  a  piccoli   tubuli  (in  genere  non  si  trova  nel  pa-­‐
renchima  prostatico,  ma   in  prossimità  dell’urotelio),  
• all’immunoistochimica  è  positivo  alla  racemasi,  al  PSA  (non  dirimenti  per  la  diagnosi  differenziale),  
alla   CK7   e   a   PAX2   e   PAX8;   è   negativa   alla  p63,   che   pertanto   non   dirime   la   diagnosi   differenziale   con  
il  carcinoma   e  ma  solo  quella  con  il  carcinoma  uroteliale   a  piccoli   tubuli  (che  invece  è  p63-­‐positivo).  
Diagnostica  è  la  positività  per  PAX2  e  PAX8,  indicativi  dell’origine  tubulare  renale.  Quindi  in  prima  
istanza  si  fanno  un  marker  renale  e  uno  prostatico  (non  vanno  fatti  racemasi,  PSA  e  PSA3)70.    
 

                                                                                                                       
70  Altro  aspetto  che  aiuta  nella  diagnosi  differenziale  con  adenocarcinoma:  il  tubulo  renale  è  delimitato  da  una  mem-­‐

brana  basale  per  cui  quando  rigenera  forma  tubulo,  membrane  basale  e  interstizio;  il  carcinoma  della  prostate  forma  
dotto,  acino  e  tubule  ma  non  ha  membrana  basale  nè  stroma  specializzato.  
 
 
 
 
 2.  LESIONI  AD  ACINI  GRANDI  E  CRIBRIFORMI  
 
Tra   le   lesioni   ad   acini   grandi   e   cribriformi,  che  simulano   il   carcinoma   (cribriforme,   duttale   o   pseudoiperpla-­‐
stico)  e/o  una  PIN  di  alto  grado,  ricordiamo:  
• l’iperplasia  delle  cellule  basali;  
• l’iperplasia  cribriforme  a  cellule  chiare;  
• ghiandole  iperplastiche  di  taglia  medio-­‐grande.  
 
IPERPLASIA  DELLE  CELLULE  BASALI  
L’iperplasia  delle  cellule  basali  è  una  lesione  benigna  caratterizzata  da  proliferazione  delle   cellule  basali,  al  
di  sotto  delle  cellule  secretorie  luminali.  
Distinguiamo:  
• forma   semplice;   con   proliferazione   delle   cellule   basali   e   atrofia   di   quelle   luminali   (queste   ultime  
vanno  incontro  ad  atrofia,  poiché  vengono  eccessivamente  distanziate  dalla  membrana  basale).  La  
proliferazione  determina  un  restringimento  dei  lumi  e  un  apparente  stratificazione  dell’epitelio  che  as-­‐
sume  un  aspetto  cribiforme;  infatti,  l’iperplasia  delle  cellule  basali  può  simulare  una  HG-­‐PIN  o  un  car-­‐
cinoma   (cribriforme,  duttale  o  pseudoiperplastico);  
• forma   con   nucleoli   prominenti   (in   precedenza   chiamata  
iperplasia   a   cellule   basali   atipica).   Va   in   diagnosi   differenziale  
con  una  HG-­‐PIN  (dove  però  sono  le  cellule  secretorie  a  prolifera-­‐
re),   qui   però   le   cellule   secretorie   sono  atrofiche:   in   caso   di   dub-­‐
bio  l’immuno-­‐istochimica  permette  di  evidenziare  la  forte  posi-­‐
tività  a  p63,  marker  delle  cellule  basali71;  
• carcinoma   baso-­‐cellulare   (definito   adenoidocistico   perché  
mima   il   carcinoma   delle   ghiandole   salivari),   di   cui   l’iperplasia  
sembra   rappresentare  la   lesione     preneoplastica.   Quello   che   li  
distingue   è   che   il   carcinoma   presenta   un’infiltrazione   estensi-­‐
va   tra   le   ghiandole   normali,   un’infiltrazione   perineurale   e   la  
necrosi,  inoltre  è  intensamente  positivo  a  Ki67  e  Bcl-­‐2  (markers  
di  cellule  in  attiva  proliferazione).  
Le  cellule  basali  proliferanti  possono  simulare  anche  un  carcinoma  uroteliale  con  diffusione  pagetoide:  en-­‐
trambi  sono  citocheratina-­‐positivi,  ma  differiscono  perché  il  carcinoma  uroteliale  è  uroplachina-­‐positivo.  
 
[IPERPLASIA  CRIBRIFORME  A  CELLULE  CHIARE  
E’  una  lesione  benigna  ad  acini  grandi  della  zona  di  transizione  che  può  simulare  un  carcinoma  della  prostata.   E’  forma-­‐
ta  da  ghiandole  cribriformi  con  cellule  basali  e  cellule  luminali  normali  (non  atipiche),  con  nuclei  rotondi  e  citoplasma  
chiaro  (normale).  C’è  iperplasia  nodulare,  infatti  è  una  lesione  della  zona  di  transizione.  
Va  in  diagnosi  differenziale  soprattutto  col  carcinoma  cribriforme  (che  in  genere  è  di  alto  grado,  4  o  5   di  Gleason;  quin-­‐
di  cambia  di  molto  la  prognosi),  ma  anche  con  altre  lesioni:  a  basso  ingrandimento  si  valuta  se  c’è  un   aspetto  nodulare-­‐
lobulare,  cioè  se   i  margini   sono   definiti   per  mancanza   dell'aspetto   infiltrativo;   a  maggiore  ingrandimento   si   valuta   se  
sono  presenti  le  cellule  basali,  a  favore  dell'iperplasie  a  cellule  basali,  e  si  deve  verificare  che  non  ci  sia  atipia  nucleare.    
Nell'adenocarcinoma  cribriforme  ci  sono  dei  lumi  accessori,  ma  le  cellule  non  sono  chiare,  non  troviamo  le  cellule  basali  
e  ci   sono  strutture   che  non   sono   compatibili  con   dotti  preesistenti  (perché   sono   di   dimensioni   nettamente   superiori   a  
causa  dell’infiltrazione  stromale)].  
                                                                                                                       
71
  Nel   cancro   sono   assenti,   nella   PIN   sono   diradate   e   tendono   a   scomparire,   nell’adenosi   sono   poche.   Nell’iperplasia   a  
cellule  basali  sono  molto  numerose  e  tendono  a  formare  cuscinetti.  
 
 
 
 
 3.  LESIONI  AD  ACINI  SOLIDI  E  NON  GHIANDOLARI  
 
Le   lesioni   ad   acini   solidi   e   non   ghiandolari   che  simulano  un  carcinoma  della  prostata  (di  alto  grado  (pattern  
4  o  5),  a  cellule  schiumose,  post-­‐terapia  radiante  od  ormonale)  sono:  
• prostatite  cronica  granulomatosa  non  specifica,  flogosi  intensa  e  malakoplachia.  
La   prostatite  cronica   granulomatosa72   non  specifica   è   una  
flogosi   cronica   che   deriva   dalla   flogosi   del   testicolo   (nel  
lume  dei  tubuli   seminiferi  possono  esserci  sostanze,  anche  
portate  dagli  stessi  spermatozoi,  che  causano  una  reazione  
granulomatosa).   Qualche   volta   è   caratterizzata   da   una  
densità  di  nuclei  così  elevata  da  simulare,  a  basso  ingran-­‐
dimento,   un   carcinoma   solido   di   alto   grado:   a   maggiore  
ingrandimento   si   osservano   istiociti,   cellule   giganti   pluri-­‐
nucleate,   elementi  infiammatori  e  a  volte  anche  eosinofili  (che  fanno   pensare  a  una  lesione  benigna  
flogistica).  In  caso  di  dubbio  si  ricorre  all’immunoistochimica:  la  flogosi  cronica  granulomatosa  risulta  
positiva  ai  markers  istiocitari  e  al  CD68;  il  carcinoma  risulta  positivo  ai  markers  epiteliali.  
Molte   volte,   in   caso   di   flogosi   intensa,   dal   punto   di   vista   clinico   si   osservano   dei   noduli   c   solidi  
all’esplorazione  rettale  e  alla  RMN  multiparametrica,  che  simulano  un  cancro.  La  biopsia  permette  
di  fare  diagnosi.  
Infine,   la   malakoplakia   è   un’infiammazione  cronica  in  cui  gli  istiociti  inglobano  particelle  batteriche  
calcifiche  e  si  calcificano   a   loro   volta:   la   flogosi   è   intensa   e   mima   un   adenocarcinoma,   ma   è   inve-­‐
ce   una   lesione  benigna;  
• modificazione  di  cellule  ad  anello  con  castone  in  cellule  non  epiteliali.  Nella  prostata  si  possono  os-­‐
servare,  soprattutto  nelle  pareti  di  un’arteriola,  cellule  che  hanno  un  vacuolo,  come  nella  variante  
signet   ring-­‐like   del   carcinoma   della   prostata:   sono   modificazioni   del   muscolo   liscio   delle   arteriole  
che  possono  simulare  un  adenocarcinoma;  per  la  diagnosi  si  valuta  l’espressione  dell’actina  musco-­‐
lare  liscia;  
• xantoma  prostatico73:  è  un  aggregato  di   istiociti  con  citoplasma  ampio  e  schiumoso  per  la  fagocitosi  
di  lipidi.  Si  osservano  cellule  una  vicina  all’altra  che  simulano  carcinoma  e  che  si  differenziano  con  
marker  per  gli  istiociti;  
• ganglio  nervoso  intraprostatico,  che  può  simulare  un  carcinoma  all’esplorazione  rettale,  alla  ecogra-­‐
fia   e   alla   RMN   multiparametrica.   E’   caratterizzato   da   una   elevata   densità   cellulare,   nucleoli   promi-­‐
nenti,  cellule  di  diverse  dimensioni.  La  diagnosi  differenziale  si  fa  con  S100  che  mette  ine  videnza  le  
cellule  sustentacolari.  
• metaplasia  squamosa:  per  infiammazione  post-­‐biopsia  da  batteri  della  mucosa  rettale  (per  questo  
prima  e  dopo  la  biopsia  si  fa  terapia  antibiotica).  

                                                                                                                       
72  In  pazienti  che  hanno   carcinoma  della  vescica,  si  fa  spesso   biopsia  della  prostata  perché  nel  50%   dei  casi  c’è  anche  un  

carcinoma  prostatico,   mentre  altre  volte  si  può  riscontrare  un’infiamm  azio  ne  cronica  granulomatosa  (questa  sembra  
sia   dovuta  a  una  forma  di  tubercolosi  localizzata  da  terapia  con  BCG).  
Il  carcinoma  della  vescica  viene  diviso  in  base  all’estensione;  
• quelli  superficiali  che  arrivano  fino  a  connettivo  sottoepiteliale,  vengono  trattati  con  BCG  (in  pratica  si   mette  il  
bacillo   di   Calmette-­‐Guérin  nella   vescica   che  stimola   la   flogosi  cronica  e   la   reazione  contro   le   cellule   epiteliali   neo-­‐
plastiche.)  che  stimola  l’immunità.   In  questi  pazienti  però,  può  svilupparsi  una   tubercolosi  locale,  che  stimola  la  
formazione  di  granulomi  a  livello  della  prostata  e  della  vescica;  
• quelli  profondi  che  invadono  la  tonaca  muscolare  e  arrivano  fino  al  detrusore  invece  si  trattano   solo  con   chirurgia  
73
 Si  può  verificare  anche  a  livello  di    stomaco  e   vescica.  
 
 
 
 
TUMORI  DELLO  STROMA  PROSTATICO  
 
I   tumori   dello   stroma   prostatico   sono   rari.   Lo   stroma   prostatico,   che   sostiene   il   trofismo   dell’epitelio  
ghiandolare,   è   formato   da   cellule   muscolari   lisce   e   fibroblasti   particolari   che   possono   andare   incontro   a  
trasformazione  neoplastica  formando  una  lesione  simile  a  quelle  dello  stroma  dell’endometrio.  
L’endometrio  presenta  ghiandole  che  possono  diventare  neoplastiche  dando  il  carcinoma  endometrioide  e  
uno  stroma  (fibroso  denso,  specializzato,  con  recettori  per  gli  estrogeni  e  progesterone)  che  può  diventare  
neoplastico  ma  è  estremamente  raro.  
 
 
   

 
 
 
 
 25.  NEOPLASIE  DELL’UROTELIO  
 
L’urotelio   o   epitelio   di   transizione   è  l’epitelio  pluristratificato  che  riveste  la  vescica  e  gran  parte  delle  vie  
urinarie.  La  maggior  parte  dei  tumori  dell’urotelio  insorge  nella  vescica.  
       
ANATOMIA  DELLA  VESCICA  
 
La  vescica  è  un  organo  cavo  formato  da:  
• una  tonaca   mucosa  a  sua  volta  formata  da  urotelio  (che  
poggia   su   una   membrana   basale)   e   connettivo   sot-­‐
touroteliale  (lamina  propria);  questo  tessuto  connettivo  
è   più   sottile   a   livello   del  trigono  vescicale   (area   triango-­‐
lare   della   parete   vescicale,   i   cui   vertici   sono   il   meato  
uretrale  e  i  due  meati  ureterali):  pertanto  un  tumore  del  
trigono  infiltra  più  facilmente  la  tonaca  muscolare.  
A  metà  del  connettivo  sottouroteliale  è  presente  la  mu-­‐
scolaris  mucosae1;  ma,  a  differenza  degli  altri  organi  ca-­‐
vi,  il  connettivo  sottostante   la  muscolaris  mucosae  non  
prende   il   nome   di   sottomucosa   (è   sempre   lamina   pro-­‐
pria);  
• una  tonaca  muscolare,  anche  detta  muscolo  detrusore,  
• il  tessuto  adiposo  perivescicale,  che  in  una  parte  è  rive-­‐
stito  dalla  sierosa  peritoneale.  
Come  già  detto,  l’urotelio  inizia  dalle  cavità  calico-­‐pieliche,  con-­‐
tinua  negli  ureteri  e  nella  vescica,  e  quindi:  
• nell’uomo  termina  a  livello  dell’uretra  prostatica,  infatti  
l’uretra   peniena   è   rivestita   da   un   epitelio   pavimentoso  
non  cheratinizzato;  
• nella   donna   termina   nella   vescica,   che   è   rivestita   inte-­‐
ramente  da  urotelio  ad  eccezione  del  trigono,  che  inve-­‐
ce  è  rivestito  da  epitelio  pavimentoso  non  cheratinizza-­‐
to 2 ;   infatti   nella   donna   il   trigono   è   di   colore   bianco  
(nell’uomo  è  roseo).    
L’epitelio  pavimentoso  del  trigono  va  incontro  a  modifi-­‐
cazioni   minime   con   lo   stato   ormonale   e   con   la   meno-­‐
pausa   diventa   cheratinizzato:   si   ha   una   metaplasia  
squamosa.  
                                                                                                               
1
 La  muscolaris  mucosae  consiste  di  fascicolo  sottile  e  ondulato  di  muscolo  liscio  associato  generalmente  a  vasi  sottili  
di  grandi  calibro.  Essa  è  collocata  a  metà  tra  la  superficie  epiteliale  e  la  tonaca  muscolare  propria  detrusoriale:  tale  fat-­‐
tore  anatomico  è  importante  perché  molti  clinici  parlano  di  sottomucosa  della  vescica,  che  in  realtà  non  esiste;  vi  è  
essenzialmente  una  mucosa  che  è  costituita  da  epitelio  e  connettivo  sub-­‐epiteliale,  con  interposta  la  muscolaris  muco-­‐
sae.  
2
 Questa  differenza  è  importante  e  da  sapere,  in  quanto  uno  degli  errori  più  frequenti  che  si  fa  in  medicina  nelle  donne  
che  si  sottopongono  a  cistoscopia  è  diagnosticare  una  cistite  cronica  basandosi  sull’evidenza  che  il  trigono  è  rivestito  
da  una  mucosa  più  bianca  rispetto  al  resto  (che  essendo  rivestito  da  urotelio  è  roseo  perché  esso  fa  trasparire  i  vasi  
sottostanti).  Tale  distinzione  cromatica  è  del  tutto  fisiologica  ma  chi  non  lo  sa  (ginecologi  o  urologi  in  questo  caso)  può  
scambiare  questo  con  una  modificazione  della  mucosa  dovuta  a  infiammazione  cronica.    
L’urotelio  si  chiamava  epitelio  di  transizione  perché:  
• cambia   il   numero   degli   strati.   L’urotelio   è   un   epitelio  
pluristratificato   il   cui   numero  degli  strati  cambia   a  se-­‐
conda  dello  stato  di  riempimento,  ovvero  di  distensio-­‐
ne,  della  vescica,  e  va  da  3  (quando  la  vescica  è  piena)  
a  7  circa;  
• cambia   la   morfologia   delle   cellule   in   senso   baso-­‐
apicale.  Le  cellule  dell’urotelio,  che  è  sostenuto  da  una  
membrana   basale,   proliferano   nello   strato   basale   e  
maturanp   con   un   gradiente   baso-­‐apicale:   quelle   su-­‐
perficiali   sono   positive   alla   CK20,   quelle   basali   alla  
34betaE12   (inoltre,  poiché  l’urotelio  normale  può  con-­‐

! 2008 The Authors. Journal compilation ! 2008 Blackwell Publishing Ltd, Histopathology, 53, 621–633.
tenere   il   glicogeno,   che   con   la   fissazione   si   scioglie,   le   A B
cellule  uroteliali  possono  apparire  chiare).  
Le  cellule  superficiali  sono  dette,  per  la  loro  morfologia,  
cellule   cupoliformi   o   a   ombrello:   esse   ricoprono   più  
cellule   sottostanti  e  producono  una  sottile  membrana  
glicoproteica  citocheratino-­‐negativa  che  viene  deposta  
sulla   superficie,   detta   membrana   asimmetrica:   essa  
impedisce   il   reflusso   dell’urina   ed   è   formata   da   diversi  
strati   di   diverso   spessore   (visibili   alla   microscopia   elet-­‐
tronica:   si   osservano   uno   strato   chiaro   centrale   e   due  
strati   scuri   periferici);   può   essere   evidenziata   con  
l’immunoistochimica  per  l’uroplachina-­‐3;  
E F
• può  andare  incontro  a  metaplasia,  che  è  la  sostituzione  di  un  epitelio  normale  con  un  altro  epitelio  
normale.  Essa  rappresenta  una  condizione   preneoplastica,  ovvero  una  condizione  associata  a  un  ri-­‐
schio   maggiore   di   insorgenza   di   una   neoplasia   rispetto   a   un   epitelio   normale   (invece   una   lesione  
preneoplastica   è   una   lesione   che   presenta   già   le   caratteristiche   architetturali   delle   lesioni   pre-­‐
invasive).  La  metaplasia  della  vescia  può  essere:  
o ghiandolare  (o  intestinale),   se   diventa   simile   all’epitelio   intestinale   (formato   da   cripte   ricoper-­‐
te   da   un   monostrato   di   cellule   cilindriche).   Ciò   è   possibile   perché   embriologicamente   vescica   e  
retto  fanno  parte  di  un’unica  cavità  (la  cloaca)  che  poi  si  sepimenta  in  due:  la  parte  anteriore  
diventa  la  vescica,  quella  posteriore  il  retto,  
o pavimentosa   (o   squamosa),   se   viene   sostituito   da   un   epitelio   pavimentoso   pluristratificato  
cheratinizzato.  
I J

   
Figure 1. A, Normal urothelium. B, Flat urothelial hyperplas
expression in dysplasia). E, Urothelial carcinoma in situ (CIS)
antibody against AE1–AE3 cytokeratins). G, Urothelial papillo
carcinoma of low grade. J, Urothelial papillary carcinoma of
squamous cell metaplasia, vaginal type; insert 2: squamous c
L’urotelio,  inoltre,  esprime  fisiologicamente  la  capacità  di  crescere  nel  connettivo  sottoepiteliale,  infatti  in  
questo  distretto  possono  essere  reperti  i  nidi   di   von   Brunn:  sono  nidi  rotondeggianti  di  cellule  uroteliali  ba-­‐
sali   tipiche,   che   talora   non   presentano   un’evidente   con-­‐
nessione   con   l’epitelio   superficiale;   presentano   una  
prevalente   localizzazione   al   trigono.   Un   tempo   ritenuti  
effetto   di   processi   infiammatori,   oggi   sono   considerati  
reperti  normali.  L’evoluzione    di  questi  nidi  è  rappresen-­‐
tata   dalla   cistite   ghiandolare,   che   si   caratterizza   per   la  
presenza   nello   stroma   di   piccole   cavità   centralmente  
circondate   da   elementi   uroteliali,   e   che   può   ulterior-­‐
mente  evolvere  in  una  cistite  cistica,  in  cui  le  cavità  rag-­‐
giungono   maggiori   dimensioni,   tanto   da   essere   ricono-­‐
scibili   all’esame   macroscopico.   In   sintesi,   maturando,   i  
nidi  di  Brunn  possono  formare  delle  cisti  con  un  lume.    
Questa  fisiologica  capacità  di  crescere  nel  connettivo  sottouroteliale  è  conservata  ed  espressa  dalle  neopla-­‐
sie  endofitiche  dell’urotelio.  
 
NEOPLASIE  DELLA  VESCICA  
 
Le  neoplasie  della  vescica  vengono  classificate  in  base  alle  tonache  infiltrate  in:  
• neoplasie   (o   lesioni)   non   invasive,  se  la  proliferazione  neoplastica  non  supera  la  membrana  basale;  
in   questo   caso   il   trattamento   è   conservativo,   di   solito   è   indicata   una   resezione   endoscopica   (che  
può  essere  messa  in  atto  anche  per  neoplasie  invasive  confinate  al  connettivo  sottouroteliale),  
• neoplasie  invasive,   se   viene   superata   la   membrana   basale.   In   caso   di   infiltrazione   della   tonaca   mu-­‐
scolare,  il  trattamento  è  chirurgico  e  demolitivo  (cistectomia).  
Studiamo  le  lesioni  invasive  e  non  invasive  della  vescica,  e,  in  generale,  dell’urotelio.  
 

 
 LESIONI  NON  INVASIVE  DELL’UROTELIO  
 
Le  lesioni  non  invasive  dell’urotelio,  che  non  infiltrano  quindi  il  connettivo  sottoendoteliale,  possono  esse-­‐
re  uroteliali,  o  rispecchiare  le  modificazioni  metaplastiche  cui  va  incontro  l’urotelio.  
Nel  dettaglio  distinguiamo:  
1. neoplasie   uroteliali,   sono  lesioni  preneoplastiche  dell’urotelio  associate  ad  alterazioni  architettura-­‐
li;  esse  possono  manifestarsi  come:  
a. una  lesione  piatta  (displasia  piatta),  
b. una  lesione  papillare  (esofitica),  
c. una  lesione  invertita   (endofitica),   che   cresce   nel   connettivo   sotto-­‐endoteliale   in   modo   non   in-­‐
vasivo  (ovvero  senza  interruzione  della  membrana  basale).  
Queste  tre  neoplasie  possono  evolvere  verso  un  carcinoma  uroteliale  invasivo;  
2. neoplasie  a  cellule  squamose;  esse  sono:  
a. la   metaplasia   squamosa   cheratinizzante,   causata   da   una   stimolazione   cronica   dell’urotelio  
(per  esempio  da  un  catetere  a  dimora),  
b. la  displasia  squamosa,  che  evolve  verso  il  carcinoma  squamoso  in  situ,  che  a  sua  volta  verso  il  
carcinoma  squamo-­‐cellulare  infiltrante  (è  una  lesione  invasiva;  v.  dopo):  questa  stessa  progres-­‐
sione  è  osservabile  anche  nella  cervice  uterina,  
3. neoplasie  ghiandolari;  esse  sono:  
a. la  metaplasia  ghiandolare  (intestinale),  in  cui  l’urotelio  diventa  come   la  mucosa  del  colon,  con  
cripte  formate  da  un  epitelio  monostratificato;  
b. l’adenoma   con   displasia   prima  di  basso  grado  poi  di  alto  grado:  esso  deriva  dalla  trasforma-­‐
zione  maligna  della  metaplasia  intestinale  ed  evolve  verso  l’adenocarcinoma  (c’è  una  modifi-­‐
cazione  analoga  a  quella  del  tumore  del  colon).  
Quindi  nella  vescica  possono  insorgere  tre  neoplasie  invasive  (v.  dopo):  il  carcinoma  uroteliale,  il  carcinoma  
squamo-­‐cellulare  e  l’adenocarcinoma.  
 
1.  LESIONI  UROTELIALI  
 
Le  lesioni  uroteliali  sono  lesioni  formate  da  urotelio  che  mostra  alterazioni  o  trasformazioni  preneoplasti-­‐
che;  possono  essere:  
a. piatte   (ricordano   l’adenoma   tubulare   piatto   del   colon):   crescono  
nello  spessore  dell’urotelio,  senza  sollevarsi  o  sporgere;  
b. esofitiche   (papillari):   crescono   sporgendo   nel   lume   della   vescica   in  
modo  papillare,  ovvero  formando  una  struttura  arboriforme  rivesti-­‐
ta   da   urotelio   preneoplastico.   La   vecchia   classificazione   del   1973  
identificava  tutte  le  forme  papillari  come  carcinoma;  
c. endofitiche   (simili   al   papilloma   invertito   del   naso):   l’urotelio   pre-­‐
neoplastico,   un   po’   sporgente,   cresce   soprattutto   in   maniera   com-­‐
pressiva   nel   connettivo   sottoepiteliale   formando   dei   nidi   (questa   ca-­‐
pacità  è  presente  anche  nell’urotelio  normale  e  porta  alla  formazio-­‐
ne  dei  nidi  di  Brunn).  
Queste   tre   categorie   si   possono   associare:   in   un   paziente   con   una   forma   papillare   si   può   riscontrare  
nell’urotelio   circostante   una   lesione   piatta.   E   proprio   per   questo   motivo,   ovvero   questa   capacità   di   associa-­‐
zione,  le  lesioni  uroteliali  tendono  a  recidivare  durante  il  follow-­‐up.  
 
a.  LESIONI  PIATTE  
Le  lesioni  uroteliali  piatte  si  dividono  in  due  sottogruppi  in  base  alla  presenza  o  assenza  di  atipia  nucleare:  
• lesioni   uroteliali   piatte   senza   atipia,   tra   cui   identifichiamo  

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un’unica  lesione:  la  proliferazione  uroteliale  di  incerto  poten-­‐
A B C
ziale  di  malignità,  in  passato  definita  iperplasia  uroteliale.    
Da  un  punto  di  vista  morfologico  questa  lesione  è  caratterizza-­‐
ta  da  un  urotelio  privo  di  atipia,  con  architettura  conservata,  
ma   di   spessore   aumentato   (è   l’unico   caso)   a   causa  
dell’aumento  del  numero  di  strati:  da  7  diventano  circa  10  (si  
contano  gli  strati  in  base  all’altezza  dei  nuclei);  poiché  la  mor-­‐
fologia  è  conservata,  vuol  dire  che  ad  aumentare  sono  le  cellu-­‐
le  negli  strati  intermedi.  
Questa   lesione   in   una   minoranza   dei   casi   può  evolvere  in  un  carcinoma   ed   è   un   reperto   incidenta-­‐
F
le:  di  solito  viene  osservata  in  pEazienti  che  hanno  già  avuto  una  neoplasia   dell’urotelio  di  basso  gra-­‐ G

do  e  verosimilmente  rappresenta  la  fase  iniziale  di  una  recidiva  della  neoplasia3;  negli  altri  casi  rap-­‐
presenta   l’esordio   di   una   lesione   preneoplastica.   Quindi   la   nuova   dizione   riflette   l’andamento   della  
lesione  e  non  è  meramente  morfologica  come  quella  vecchia  (“iperplasia  uroteliale”).  
Fatta  questa  diagnosi,  il  paziente  viene  seguito  nel  tempo  con  un  follow-­‐up  ed  è  controindicata  una  
terapia  definitiva:  al  massimo  può  esserci  una  recidiva  di  neoplasia  di  basso  grado;  
• lesioni  uroteliali  piatte  con  atipia;  esse  sono:  
o l’atipia  uroteliale  reattiva:  è  un’atipia  riparativa  che  si  manifesta  nello  spessore  dell’urotelio  a  
seguito  di  una  infiammazione  (cistite4),  soprattutto  acuta:  si  osservano  cellule  con  nuclei  irre-­‐
golari  in  forma  e  dimensioni  e  figure  mitotiche.  In  questo  caso  il  lemma  atipia  indica,  alla  lette-­‐
I J K
ra,  qualcosa  di  non  tipico,  ovvero  di  non  usuale,  e  non  si  riferisce  al  cancro.    
E’  caratterizzata  da:  
§ spessore  e  polarità  dell’urotelio  conservati,  
§ nuclei   uniformemente   ingranditi   (alcuni   sono  
B C D
rotondi  e  alcuni  allungati)  e  vescicolari  (perché  
la   cromatina   è   dispersa),   con   nucleoli   promi-­‐
nenti,  
§ figure  mitotiche   non   solo   nella   base   ma   anche  
negli   strati   superficiali   (indicative   dalla   attiva-­‐
zione  del  compartimento  
Figure 1. A, staminale   per  ricosti-­‐
Normal urothelium. B, Flat urothelial hyperplasia. C, Reactive atypia. D, Urothelial dysplasia
expression in dysplasia). E, Urothelial carcinoma in situ (CIS), pagetoid type. F, Urothelial CIS with microin
tuire  l’endotelio),   antibody against AE1–AE3 cytokeratins). G, Urothelial papilloma (insert: magnification of the lesion). H, Pap
§ infiltrato  infiammatorio  intrauroteliale   (e   non  papillary carcinoma of high grade (insert: microinvasion detected wit
carcinoma of low grade. J, Urothelial
squamous cell metaplasia, vaginal type; insert 2: squamous cell metaplasia, keratinizing type). L, Villous a
nel   connettivo   sottoepiteliale),   acuto   (soprat-­‐
tutto,  formato  quindi  da  neutrofili)  o  cronico,  
§ spesso  storia  precedente  di  cateterismo,  procedure  invasive,  litiasi,  terapie.  
Questa  lesione  Fnon  dovrebbe  essere  considerata  neoplastica;   G H

                                                                                                               
3
 Gli  urologi  quando  asportano  una  lesione  che  sporge  nel  lume  non  asportano  tutta  quanta  la  mucosa  ma  solo  un  po'  
della  mucosa  circostante,  tuttavia  la  mucosa  circostante  che  rimane  in  sede  già  è  alterata  ed  è  la  stessa  che  può  dare  
origine  alla  recidiva.  
4  La  clinica  della  cistite  è  caratterizzata  da   pollachiuria   ed   eventuale   ematuria.   La  pollachiuria  è  dovuta  al  fatto  che  

l’urotelio   è   alterato   e   l’urina   può   entrare   nel   connettivo   sotto-­‐uroteliale   e   stimolare   le   terminazioni   nervose;  
l’ematuria   al   fatto   che   l’infiammazione   può   desquamare   l’urotelio:   la   membrana   basale   e   il   connettivo   sottouroteliale  
ricco  di  capillari  sono  a  diretto  contatto  con  l’urina  e  si  verifica  perdita  di  sangue  nell’urina.  
 o l’atipia   di   significato   non   conosciuto:  non  rappresenta  un’entità  diagnostica,  ma  una  categoria  
descrittiva  e  di  incertezza  diagnostica  (questa  categoria  esiste  anche  nella  mammella),  in  cui  è  
difficile   capire   se   le   lesione   sia   una   displasia   o   un   processo   riparativo   post-­‐infiammatorio   (que-­‐
sta  condizione  di  ambiguità  può  essere  riscontrato  anche  nella  cervice  uterina).  
Nel   dettaglio,   questa   categoria   va   utilizzata   nei   casi   in   cui   la   severità   dell’atipia   reattiva   è   spro-­‐
porzionata   rispetto   all’estensione   dell’infiammazione   così   tanto   da   non   poter   escludere   con  
certezza  una  displasia.  In  questo  caso  l’urologo  segue  il  paziente  in  maniera  più  stringente  e  ri-­‐
pete  la  cistoscopia  e  la  biopsia  dopo  qualche  mese,  una  volta  regredita  l’infiammazione;  
o la  displasia  uroteliale:  è  una  lesione  preneoplastica  caratterizzata  da:  
§ spessore  dell’urotelio  di  solito  normale,    
§ nucleomegalia,  alterata  distribuzione  della  cromatina  e  certo  grado  di  polimorfismo  nu-­‐
cleare,  
§ figure  mitotiche  in  superficie,  
C D
§ perdita   della   polarità:   i   nuclei   non   hanno  
più   l’asse   maggiore   perpendicolare   alla  
membrana   basale,   ma   diventano   inclinati,  
quindi  le  cellule  maturano  in  direzione  baso-­‐
apicale   seguendo   una   traiettoria   non   verti-­‐
cale  ma  obliqua  (“vanno  lateralmente”),  
§ atipia   nucleare   a   anormalità   architetturali  
severe   ma   non   abbastanza   per   porre   dia-­‐
gnosi   di   carcinoma   in   situ:   sono   presenti   le  
cellule  cupoliformi  e  c’è  ancora  un  gradiente  
baso-­‐apicale.  
A  differenza  della  cervice  uterina  (in  cui  la  displasia  è  distinta  in  grado  lieve,  medio  e  grave),  
G la  displasia  non  si  classifica  in  base  alla  gravità
nell’urotelio   H 5.  
La  displasia  può  insorgere:  
§ de  novo:   in   questo   caso   il   paziente   ha   un   basso   rischio   di   sviluppare   il   carcinoma   (5-­‐13%);  
viene  reperta  la  displasia  perché  il  paziente  con  storia  negativa  ha  una  sintomatologia  e  fa  
la  cistoscopia  con  biopsia,  
§ in  pazienti  che  hanno  avuto  una  neoplasia  non  invasiva  o  superficialmente  invasiva:  in  
questo  caso  la  displasia  rappresenta  la  base  per  la  recidiva  della  neoplasia  o,  anche  se  il  
rischio  è  minimo,  per  la  progressione  verso  un  carcinoma  infiltrante.  Si  parla  di  recidiva  se  
reinsorge  una  lesione  identica  a  quella  precedentemente  asportata,  e  di  progressione  se  
la  lesione  che  reinsorge  è  aumentata  in  grado  o  stadio,  
§ in   pazienti   con   neoplasia   che   infiltra   la   tonaca   muscolare:  in  questo  caso  la  prognosi  è  
determinata  dalla  neoplasia  infiltrante,  che  richiede  un  approccio  demolitivo,  
o il  carcinoma  
K in   situ   (CIS):   è  una  lesione  a  metà  tra  la  displasia  e  il  carcinoma  infiltrante,  ed  è  
L
anche   detta   neoplasia   intrauroteliale   di   alto   grado.   Infatti   si   susseguono   le   seguenti   lesioni  
piatte:  urotelio  normale,  displasia  uroteliale,  carcinoma  uroteliale  in  situ,  carcinoma  uroteliale  
infiltrante;  ma  questa  sequenza  non  è  sempre  riscontrabile:  per  esempio  la  displasia  piatta  può  
evolvere  in  una  forma  papillare  che  poi  diventa  infiltrante.    

                                                                                                               
5  In   passato   si   distingueva   la   displasia   lieve   (attualmente   inclusa   in   quel   minimo   di   variabilità   riscontrabile   nell’urotelio  

normale),  media  (corrisponde  all’attuale  displasia)  e  grave  (attualmente  fa  parte  dello  spettro  morfologico  del  carci-­‐
noma  in  situ).  

a. C, Reactive atypia. D, Urothelial dysplasia (left part of the image) adjacent to normal urothelium (right) (insert: p53
 ! 2008 The Authors. Journal compilation ! 2008 Blackwell Publishing Ltd, Histopathology, 53, 621–633.
A B

 
Le  caratteristiche  del  CIS  sono:  
§ spessore   dell’urotelio   normale   o   diminuito  
(solo   nell’iperplasia   aumenta);   lo   spessore   E F
può  essere  ridotto  a  causa  della  desquama-­‐
zione:  infatti  le  cellule  neoplastiche  tendono  
a   essere   meno   differenziate,   quindi   prive  
anche   dei   ponti   intercellulari   (desmosomi),  
e  a  contatto  con  l’urina  desquamano  per  poi  
essere  trasportate  dal  flusso  urinario.  
Proprio   a   causa   di   questa   caratteristica   di  
desquamare,   il   follow-­‐up   del   tumore   della  
vescica  si  fa  con  la  citologia   urinaria6,  volta  
a  rintracciare  cellule  atipiche  nelle  urine.  
In   alcuni   casi   l’urotelio   può   essere   franca-­‐
mente   denudato   a   causa   di   questo   processo   di   desquamazione;   poiché   l’urotelio   denuda-­‐
I
to  può  anche  essere  presente  nella  cistite,  per  la  diagnosi  differenziale  si  studia  l’urotelio   J
circostante  (con  sezioni  seriate)  che  può  essere  tipico  (cistite)  o  atipico  (neoplasia),  
§ nuclei  francamente   atipici:  grandi,  irregolari,  ipercromatici,  con  nucleoli  prominenti,  simili  
a  quelli  del  cancro  invasivo  di  alto  grado  (in  cui  però  si  osservano  cellule  tumorali  nel  con-­‐
nettivo  sotto-­‐epiteliale  o  nella  parete),  
§ la  presenza  di  figure  mitotiche  fino  in  superficie  (non   c’è   più   la   conservazione   dello   strato  
superficiale  cupoliforme);  
§ completa  perdita  della  polarità;  
§ integrità  della  membrana  basale.  
La  sintomatologia  è  quella  della  cistite:  pollachiuria  ed  ematuria.  Ma  l’ematuria  da  sola  non  è  
indicativa  di  una  neoplasia  della  vescica.  
 
Figure 1. A, Normal urothelium. B, Flat urothelial hyper
                                                                                                               
6
 I  pazienti  che  hanno  una  storia  di  carcinoma  in  situ  o  di  alto  grado  nel  follow-­‐up  possono  fare  una  citologia  urinaria   expression in dysplasia). E, Urothelial carcinoma in situ (
(o  cistoscopia,  ma  si  sta  cercando  di  ridurre  il  più  possibile  questo  esame  che  èagainst antibody AE1–AE3
 invasivo).   cytokeratins).
Solo  in  questi   G, Urothelial pa
due  casi,  infat-­‐
ti,   funziona   bene   tale   indagine   perché   abbiamo   un’alterazione   della   citologia,   mof
carcinoma entre  
lowad   esempio  
grade. se   il   paziente  
J, Urothelial aveva   carcinoma
papillary
avuto   una   storia   di   iperplasia   e   gli   facciamo   la   citologia   urinaria,   troviamo   un   urotelio  
squamous normale   e   qvaginal
cell metaplasia, uindi   in   qtype;
uesto  insert
caso   2: squamo
non  serve  a  nulla.  Anche  i  pazienti  che  hanno  avuto  una  storia  di  iperplasia  vanno  seguiti,  però,  in  questo  caso  quello  
che  può  verificarsi  al  massimo  è  che  il  paziente  sviluppi  una  neoplasia  non  infiltrante  di  basso  grado  e  il  paziente  non  ci  
muore,  mentre  il  paziente  può  morire  a  causa  di  un  carcinoma  uroteliale  in  situ  o  di  alto  grado.  
 
 Le  varianti  del  CIS  sono:  
§ a  grandi  cellule:  variante  classica,  
§ a  piccole  cellule,  le  cui  cellule  sono  simili  alle  piccole  cellule  di  un  tumore  neuroendocri-­‐
no,  
§ denudante,  in  cui  a  causa  della  desquamazione  dell’urotelio  si  osserva  una  mucosa  priva  
di  rivestimento,  
§ di   aspetto   pagetoide 7 :   il   tu-­‐
more   cresce   lateralmente   so-­‐
pra  la  membrana  basale  e  al  di  
sotto  dell’urotelio  soprastante  
che  è  normale  (alla  cistoscopia  
l’area   è   arrossata   perché   nel  
connettivo   sottouroteliale   c’è  
neoangiogenesi,   indotta   dalla  
presenza  di  cellule  atipiche);    
§ che  coinvolge  i  nidi  di  Brunn,  
§ con  microinvasione:  rappresenta  il  passaggio  verso  il  carcinoma  uroteliale  infiltrante,  ma  
l’aspetto  principale  è  quello  del  carcinoma  in  situ,  
§ con  differenziazione  squamosa  o  ghiandolare;  ci  può  essere  attorno  un  carcinoma  squa-­‐
moso  o  un  adenocarcinoma.  
Queste  varianti  sono  usate  dal  patologo  per  identificare  più  facilmente  la  presenza  di  un  car-­‐
cinoma   in   situ,   non   hanno   un   differente   significato   clinico   e   prognostico,   ma   soltanto   un   valo-­‐
re  diagnostico.  
Le  metodiche  diagnostiche  standard  per  il  CIS  sono  la  cistoscopia  tradizionale  a  luce  bianca  e  
la   citologia  urinaria.   Alla   cistoscopia   osserviamo   un’area   rossa   straordinariamente   ricca   di   ca-­‐
pillari,   a   causa   della   neovascolarizzazione   del   tumore:   le   cellule   atipiche   in   superficie   produ-­‐
cono   infatti   fattori   neoangiogenetici   e   quindi   nel   connettivo   sottostante   si   formano   capillari  
responsabili  dell’aspetto  rossastro  della  mucosa.  La  cistoscopia  e  la  citologia  urinaria  sono  pe-­‐
rò  molto  meno  sensibili  della  cistocopia  a  fluorescenza,  esame  eseguito  somministrando  per  
via   endovena   un   tracciante   fotoattivo   che   si   accumula   preferenzialmente   nella   sede   di   tra-­‐
sformazione  neoplastica  e,  illuminata  alla  luce  blu,  la  lesione  si  presenta  di  aspetto  nodulare  
con  variazione  di  colore  dal  blu  al  rosso.  
Il  CIS  può  insorgere:  
§ de  novo,  se  insorge  in  paziente  con  storia  negativa;  è  un  reperto  occasionale  alla  cistosco-­‐
pia,  dove  appare  come  un’area  eritematosa:  si  riscontra  frequentemente  in  pazienti  con  
anamnesi  negativa  per  carcinoma  uroteliale  che  eseguono  endoscopia  in  presenza  di  pol-­‐
lachiuria.  Il  rischio  è  che  possa  diventare  infiltrante,  pertanto  si  tratta  con  immunoterapia,  
ovvero  con  instillazioni  endovescicali  di  BCG  (Bacillo  di  Calmette-­‐Guerin;  è  il  micobatterio  
bovis   attenuato,   che   stimola   la   risposta   immunitaria   nei   confronti   dell’urotelio   displasti-­‐
co),  
§ in  pazienti  con  neoplasie  non  invasiva  o  superficiali  papillari:   per   esempio   viene   reperto  
accanto  a  un  carcinoma  papillare  rimosso.  In  questo  caso  il  CIS  è  indicativo  di  recidiva  o  

                                                                                                               
Le  cellule  neoplastiche  di  un  carcinoma  intraduttale  della  mammella  con  crescita  pagetoide  invece  che  in-­‐
7  

filtrare  si  espandono  lateralmente  e  crescono  lungo  la  membrana  basale  dei  dotti  fino  all’areola  (che  si  ul-­‐
cera  ed  è  rossa  perché  le  cellule  atipiche  inducono  la  neoangiogenesi).  
 progressione,   ed   è   associato   a   un   aumentato   rischio   di   invasione   e   di   malattia   multifocale  
(estesa  all’uretra  prostatica  o  alla  pelvi  renale).  Muore  il  7-­‐15%  dei  pazienti,  
§ con   microinfiltrazione.   In   attesa   che   venga   formulata   una   definizione   univoca   della   mi-­‐
croinfiltrazione,   è   indicato   porre   questa   diagnosi   se   l’area   di   invasione   è   inferiore   a   1  
campo  ad  alto  ingrandimento  (40x)  o  se  si  estende  in  profondità  per  meno  di  0,5  mm  dalla  
membrana   basale   più   vicina.   Se   sono   presenti   queste   caratteristiche   c’è   un   rischio   più  
basso   di   metastasi   e   morte;   c’è   infatti   associazione   tra   profondità   di   infiltrazione   e   pro-­‐
fondità  di  metastasi,  perché  più  il  tumore  infiltra  in  profondità  maggiore  è  la  probabilità  di  
angioinvasione,  
§ con  concomitante  tumore  infiltrante  il  detrusore,  il  rischio  di  morte  è  del  45-­‐65%,  la  pro-­‐
gnosi   è   aggravata   perché   la   neoplasia   infiltra   già   la   tonaca   muscolare   della   vescica   e   si   os-­‐
Classification of bladder neoplasms 625
serva  spesso  invasione  vascolare.  
A   15   anni   la   soprav-­‐
Table 2. Prognosis of flat
vivenza   è   dell’80%.  
urothelial lesions (based on
Reactive Flat Carcinoma
atypia hyperplasia Dysplasia in situ
In   particolare,   se   il  
the published literature)
Recurrence No Unknown Unknown* Unknown*
CIS   è   primario   o   de   73% versus 43% in cases Unknown†
without dysplasia†
novo   la   sopravvi-­‐
venza   a   5   anni   è   del   Progression No Unknown 13–19%‡,* 28%§,*
30–36%§,† 42–83%§,†
90%,  se  è  una  forma  
*Primary.
secondaria  associata   †Secondary.
a  un  carcinoma  infil-­‐ ‡Progression to carcinoma in situ.
§Progression to muscle-invasive carcinoma.
trante  del  60%.  
624 R Montironi et al.
 
  Table 3. Morphological patterns of carcinoma in situ (CIS) CIS is accepted as a direct precursor of invasive
carcinoma. The development of invasion is seen in the
Small cell
Table 1. Comparison of CIS
reactive atypia, hyperplasia, dysplasia and carcinoma in situ
follow-up in 20–30% of cases. Prognosis is reported in
Large cell CIS Table 2.
Features Reactive atypia Hyperplasia Dysplasia CIS*
CIS with microinvasion. CIS with microinvasion of the
Denuding CIS (‘denuding cystitis’)
Cell layers Variable ‡10 urinary bladder is defined by invasion
Variable Variableinto the lamina
Undermining (lepedic) growth propria to a depth of 5 mm from the basement
Polarization Slightly abnormal Normal membrane,25,26 and, accordingDisordered
Disordered to Lopez-Beltran et al.,9
Pagetoid CIS should not exceed 20 cells in the subepithelial connec-
Cytoplasm Often vacuolated Homogeneous Variable, homogeneous
tive tissue. It appears as directVariable
extension cords (ten-
to granular
tacular), single cells, or single cells and clusters of cells
(Figure 1F). The neoplastic cells may be interspersed
N ⁄ C ratio Table 4.Normal
Problems
toand pitfalls in theNormal
slightly diagnosistoofslightly
flat lesions Slightly
among increased
and masked by chronicIncreased
inflammation. In this
with atypia
increased increased case immunohistochemistry with antibodies against
Inflammatory atypia carcinoembryonic antigen (CEA) or CKs (such as AE1–
Nuclear size Enlarged Normal Enlarged Enlarged with variation
AE3) should be applied to identify the invading cells
Therapy-associated atypia 9
(Figure 1F, insert). Desmoplasia in or
size
retraction artefacts
Nuclear borders Extensive denudation
Regular ⁄ smooth Regular ⁄ smoth that may mimic
Notches ⁄ creases vascular invasion
Pleomorphic are useful in
recognizing invasion. The urologist is most often
Truncated papillae of treated papillary carcinoma
Chromatin Fine ⁄ dusty Fine unsuspecting
Slight of invasive disease
hyperchromasia Coarseon the basis of
CIS involving von Brunn’s nest (overdiagnosis of invasion) cystoscopic evaluation.
Nucleoli Large, single Small ⁄ absent Small
CIS with microinvasion isLarge, often multiple
a clinically relevant
CIS with microinvasion (underdiagnosis of invasion) lesion. Of totally embedded cystectomy specimens that
Mitotic figures Variable Absent Rare, basalextensive CIS, i.e. involving
contained Frequent,‡25%alloflevels
the blad-
Polyomavirus infection
der, 34% were found to contain microinvasion; 5.8%
Umbrella cells Uniformly present Present Present May be present
CIS, carcinoma in situ. had lymph node metastases and died of disease.25,27
Denudation Variable No No Variable

*Full thickness involvement is not required for the diagnosis of urothelial carcinoma in situ (CIS).
Table 5. Diagnosis of flat  
Normal urothelium Reactive atypia Carcinoma in situ
  lesions. Adjunctive role of
immunohistochemistry Cytokeratin 20 Umbrella cells Umbrella cells Full thickness
  Atypia of unknown significance. This category was ties with CIS and therefore is likely to represent a
CD44 Basal and parabasal All study
cell layersthat applied
Residual
thenormal
 created to include those instances where a lesion precursor
cells
lesion. One 1998
basal cells of the
cannot be confidently placed in the reactive versus ISUP ⁄ WHO criteria indicated a 19% risknormal of developing
urothelium
dysplastic groups. The degree of cytological atypia is cancer with a mean follow-up of 4.9 years15 (Table 2).
judged to be outside of the accepted range p53 for reactive Negative
Urothelial carcinomaNegative Full thickness by
in situ. CIS is characterized
processes, although this possibility cannot be excluded. architectural disorder and nuclear pleomorphism9,10
! 2008 The Authors. Journal compilation ! 2008 Blackwell Publishing Ltd, Histopathology, 53, 621–633.
Histologically, there is usually an inflammatory back- (Figure 1E). The cytologically atypical cells need not
ground. Re-evaluation after inflammation subsides involve the full thickness of the epithelium and, at the
 b.  LESIONI  PAPILLARI  
Le  lesioni  papillari  o  esofitiche,  che  sporgono  nel  lume,  possono  essere  divise  in  base  all’atipia  in:  
• forme  esofitiche  senza  atipia,  che  sono:  
o papilloma  uroteliale:   è   una   lesione   benigna   esofitica,  
B C D
arborescente,   adesa   alla   mucosa   vescicale   tramite   un  
asse   fibrovascolare   centrale   costituito   da   stroma  
connettivale   edematoso,   e   rivestita   da   urotelio   nor-­‐
male   per   architettura   (si   osserva   lo   strato   di   cellule  
ad   ombrello),   spessore   e   citologia.   È   rara   e   insorge  
principalmente  nei  pazienti  giovani;  si  sospetta  in  ca-­‐
so   di   microematuria   (determinata   dal   distacco   di  
frammenti   dalla   lesione).   Il   trattamento   con   la   rese-­‐
zione   trans-­‐uretrale   (TURV)   determina   la   guarigione  
del  paziente;    

! 2008 The Authors. Journal compilation ! 2008 Blackwell Publishing Ltd, Histopathology, 53, 621–633.
o neoplasia   uroteliale   papillare   a   basso   potenziale   di  
F G A
H B
malignità   (PUNLMP),   è   l’equivalente   della   iperplasia  
piatta  (ovvero  della  proliferazione  uroteliale  di  incer-­‐
to  potenziale  di  malignità).  
È   un   papilloma   rivestito   da   urotelio   iperplastico,   ov-­‐
vero  caratterizzato  da  un  aumento  del  numero  degli  
strati   (maggiore   di   7)   e   da   cellule   a   polarizzazione  
conservata   e   prive   di   atipia.   Al   momento   della   dia-­‐
gnosi   microscopica   bisogna   studiare   l’urotelio   e   il  
rapporto   con   lo   stroma   (per   escludere   che   sia   infil-­‐
trante).  
L’iperplasia   può   essere   riscontrata   sia   nell’epitelio   di   rivestimento   E della   lesione   papillare,   sia   in   F
quello   della   mucosa   piatta   circostante   alla   lesione:   se   l’epitelio   iperplastico   non   viene   asporta-­‐
J K L
to   completamente   può   essere   causa   di   una   recidiva   (36%   dei   casi)   o   di   una   progressione  
(3,7%).    
La  terapia  prevede  resezione  endovescicale  trans  uretrale  e  successivo  follow-­‐up;  
• forme  esofitiche  con  atipia,  che  può  essere:  
o carcinoma   uroteliale   papillare   di   basso   grado   (LG-­‐PUC):  è  l’analogo  della  displasia  uroteliale  
piatta;  è  caratterizzato  da:  
§ architettura   apparentemente   conservata,   ma   a   maggiore   ingrandimento   emerge   facil-­‐
mente  una  certa  variabilità;  si  osservano:  moderata  atipia  citologica  (variazione  della  po-­‐
larità   delle   cellule)   e   nucleare   (variabilità   di   di-­‐
mensioni,   forma   e   distribuzione   della   cromati-­‐ I J

hyperplasia. C, Reactive atypia. D, na).  Le  figure  mitotiche  sono  infrequenti  e  di  so-­‐
Urothelial dysplasia (left part of the image) adjacent to normal urothelium (right) (insert: p53
situ (CIS), pagetoid type. F, Urothelial lito   limitate  
CIS withalla   metà   inferiore  
microinvasion dell’epitelio;  
(the invading cells are la   highlighted by immunohistochemistry with
al papilloma (insert: magnification fusione   di   papille   adiacenti   può   portare   a   un   low malignant potential. I, Urothelial papillary
of the lesion). H, Papillary urothelial neoplasm with
noma of high grade (insert: microinvasion detected with antibody against AE1–AE3 cytokeratins). K, Squamous cell CIS (insert 1:
overgrading  a  causa  dell’apparente  disordine;    
uamous cell metaplasia, keratinizing type). L, Villous adenoma (insert: intestinal metaplasia).
§ recidiva  nel  50%   dei  casi  ma  il  rischio   di   progres-­‐
sione   resta   basso,   del   10%   (in   questi   casi   può   in-­‐
filtrare  la  parete  vescicale).  In  ragione  di  questo  
comportamento   invasivo   non   viene   definito  
“neoplasia”  bensì  carcinoma;  
Figure 1. A, Normal urothelium. B, Flat urothelial hyperplasi
expression in dysplasia). E, Urothelial carcinoma in situ (CIS),
antibody against AE1–AE3 cytokeratins). G, Urothelial papillom
carcinoma of low grade. J, Urothelial papillary carcinoma of h
squamous cell metaplasia, vaginal type; insert 2: squamous c
 o carcinoma  uroteliale  papillare  di  alto  grado  (HG-­‐PUC):  è  l’analogo  morfologico  del  CIS.  E’  ca-­‐
ratterizzato  da:  
§ alterazioni  architetturali  e  pleiomorfismo  cellulare  (moderato-­‐marcato),  già  visibili  a  bas-­‐
so  ingrandimento,  
§ figure  mitotiche  anche  atipiche  distribuite  in  tutti  gli  strati  dell’urotelio,  
§ cellule   francamente   atipiche   e   con   tendenza   a   desquamare   perché   non   hanno   ponti.   A  
volte  infatti  si  osservano  papille  senza  rivestimento  uroteliale,  
§ rischio   di   progressione,  ovvero  di  infiltrare  il  connettivo  sottoepiteliale,  maggiore  rispetto  
all’LG-­‐PUC:  è  del  40%;  
§ frequente  associazione  con  l’invasione  al  momento  della  diagnosi:  in  questo  caso  c’è  una  
riduzione  della  sopravvivenza  perché  il  potenziale  metastatico  è  aumentato.  
Invece,  come  nel  CIS,  in  caso  di  microinfiltrazione  (riscontro  di  infiltrazione  in  meno  di  un  
campo  a  40x  o  meno  di  0,5  mm  in  profondità),  la  probabilità  di  metastasi  è  più  bassa.  

902

Table 3 Distribution of cases by the two grade system9 a

criteria
1998 WHO/ISUP
Low grade/
high grade Papilloma PNLMP LCPUC
174 A. Lopez-Beltran, R. Montironi / European Urology 46 (2004) 170–176
Papilloma 2 0
  0
Questa  classificazione  rappresenta  l’evoluzione  della  prece-­‐ Low grade 16 112 109
showed deletions at 2q, 5q, 10q, and 18q as well as High grade 0 4 32
dente  (WHO  1973),   gains atche   5p iand
ndividuava:  
20q [16]. il  papilloma  uroteliale  e   N (%) 18 (5%) 116 (36%) 141 (44%)

il  carcinoma  uroteliale  di  grado  1,  2  e  3.  Le  corrispondenze  

Hematuria is common and the endoscopic appear- HGPUC, high grade papillary urothelial carcinoma; ISUP, International So
ance varies from papillary to nodular/solid single or LGPUC, low grade papillary urothelial carcinoma; PNLMP, papillary neop
tra  le  vecchia  emultiple
 la  nuova   classificazione  
tumors [16]. Progression prevedono  
in terms ofcstage he:   and WHO, World Health Organisation.

• il  papilloma  
death due resta   papilloma,  
to disease can be observed in as many as 65%
of patients [3].
• il   grado   1   corrisponde   al   PUNLMP   (ed   eventualmen-­‐rank test, p = 0.42) or in PFS (log rank test, p = 0.16). In all
groups, except for the papillomas, progression occurred
two tier low
RFS did not d
te  al  basso  grado),   during follow up, mainly to Tis and T1. The grade of recurrent did (p = 0.01
4. Genetics turmour was most often intermediate, but high grade the strict crit
• il  grado  2  corrisponde  al  basso  grado  (ed  eventual-­‐recurrent tumours were also seen, even in PNLMP (table 4). recurrence or
mente  aThe ll’alto   studies so far published have used The RFS and PFS rates for the modified 1973 WHO
grado),  
genetic papilloma (1
tumors classified according to 1973 WHO scheme classification system are shown in figs 3 and 4. The log rank recurrent pap
6 8

• il  grado   3   a ll’alto   g rado.  

and further studies are needed to link available genetic
test for five year RFS (p = 0.27) and the five year PFS 152 months,
(p = Fig.
0.07)2. was not significantly
Relationship different
of 1973 WHO betweentothe
classification groups.
2004 WHO grade 1, resp
  information to the 2004 WHO classification [16]. Figures 5 and 6 (1998
classification showWHO/ISUP)
the outcome of grading
of papillary according
urothelial tumors. to the system. Th
6 8

Current data suggest two genetic subtypes/pathways papilloma sh

Per  quanto  riguarda  
that correspond la  sopravvivenza  
to morphologically 5  anni:   defined entities ducibility and translation studies. In particular, no sound In the group
• in  caso  [15,16,33,34]
di  papilloma   (Fig. è  d1).
el  The
90%,  
genetically stable category translation scheme comparing the 1973 with the 1998 recurrent tum
includes low grade non-invasive papillary tumors (pTa, (and 2004) classifications has been put forward. Basi- mean numbe
• in  caso  G1 di  and
PUNLMP  
G2). The è  dgenetically
el  70%,   unstable category con- cally, grade 1 (G1) (WHO 1973 classification) tumors
tains high grade
• in  caso  di  LG-­‐PUC  è  del  70%,   (including pTa G3 and CIS) and should be subdivided into PUNLMP and low grade
invasively growing carcinomas (stage pT1–4). Non- carcinomas, whereas most grade 2 (G2) and all grade
• in  caso  invasive di  HG-­‐PUC   è  del  bladder
low grade 60%.   neoplasms have only few 3 (G3) cases are defined as high grade carcinomas,
genomic alterations and are therefore
C’è  un  importante  e  sostanziale  cut-­‐off  tra  il  carcinoma   viewed as geneti- grade 2 tumors, whose morphology borders with that of
cally stable [33]. Invasively growing and high grade grade 1, becoming low grade carcinomas [8] (Fig. 2).
uroteliale  papillare   neoplasia di  bappear
asso  eto  alto   grado  (infatti  
be genetically unstable il  rischio  
and have Some authors [35,36] think that 1998 WHO/ISUP
di   progressione   severalaumenta  chromosomal di   4   aberrations.
volte):   quello   di   basso   proposal represents only a change in terminology and
that PUNLMP should include all grade 1 carcinomas,
grado,  come  rischio,  è  infatti  assimilabile  alla  PUNLMP.   and low grade and high grade carcinomas all grade 2
5. Translation between 1973 and and all grade 3 lesions of the 1973 WHO classification,
2004 WHO systems respectively. This approach corresponds to the propo-
sal made in 1987 by Montironi et al. according to which
Some controversies followed the introduction of the Figure non-invasive
1 RecurrenceG1 freepapillary carcinoma
survival (RFS) shows
in pTa tumours for morpho-
different
1998 WHO/ISUP classification of bladder tumors categories of the WHO/ISUP
metrically 1998 classification.
the architectural Papilloma:
and cytological features of
[8,35,36], mainly because of lack of validation, repro- nn == 18; five year RFS = 86%; low malignant potential (PNLMP):
a dysplastic lesion rather than of a carcinoma [37]. This
116; five year RFS = 68%; low grade carcinoma (LGPUC) : Figure 3 Rec
group of authors proposed the term of papillary dys- different group
 Mitoses Absent Rare, basal Occasionally at any level Usually frequent, at any level

Umbrella cells Uniformly Present Usually present May be absent

present

*If present, small and regular and not accompanied by other features of high-grade carcinoma.

 
Table 7. Prognosis of urothelial papillary lesions*
Papillary
neoplasm of Low-grade High-grade
Papilloma low malignant papillary papillary
(%) potential (%) carcinoma (%) carcinoma (%)

Recurrence 0–8 27–47 48–71 55–58

Grade progression 2 11 7 Not applicable

Stage progression 0 0–4 2–12 27–61

 
  Survival 100 93–100 82–96 74–90
  *From Lopez-Beltran and Montironi.40 Classification of bladder neoplasms 627

 
Table 6. Comparison
acknowledged that of papilloma,
the papillarypapillary
lower grade neoplasm neo-
of low malignant potential,
at the lower end low-grade papillary were
of the spectrum carcinoma and high-
acknowledged
grade papillary
plasms were notcarcinoma
intrinsically malignant, but were to be clinically significant, with close clinical follow-
associated with significant risk for the development
Papillary neoplasm of up necessary but further intravesicle therapy not
3
new papillary tumours (i.e. recurrence).
of low These lesions Low-grade
malignant indicated.papillary
Features Papilloma potential carcinoma High-grade papillary carcinoma
! 2008 The Authors. Journal compilation ! 2008 Blackwell Publishing Ltd, Histopathology, 53, 621–633.
Architecture
Papillae Delicate Delicate. Occasional Fused, branching, Fused, branching and delicate
fused and delicate

Organization Identical Polarity identical Predominantly ordered, Predominantly disordered with

of cells to normal to normal. yet minimal crowding frequent loss of polarity.
Any thickness. and minimal loss of Any thickness. Often discohesive
Cohesive polarity. Any thickness.
Cohesive

Cytology
Nuclear size Identical May be uniformly Enlarged with variation Enlarged with variation in size
to normal enlarged in size

Nuclear shape Identical Elongated, round– Round–oval. Slight Moderate–marked pleomorphism

to normal oval, uniform variation in shape
and contour

Nuclear chromatin Fine Fine Mild variation within Moderate–marked variation both
and between cells within and between cells with
hyperchromasia

Nucleoli Absent Absent to Usually inconspicuous* Multiple prominent nucleoli may

inconspicuous be present

Mitoses Absent Rare, basal Occasionally at any level Usually frequent, at any level

Umbrella cells Uniformly Present Usually present May be absent

present

*If present, small and regular and not accompanied by other features of high-grade carcinoma.
 
 
  Table 7. Prognosis of urothelial papillary lesions*
Evoluzione  delle  forme  piatte  e  papillari   Papillary
Come   emerge   dallo   schema,   le   forme   piatte,   oltre   a   progredire  
neoplasm of per   malignità  
Low-grade in   CIS   e   poi   in   carcinoma  
High-gradeuro-­‐
Papilloma low malignant papillary papillary
teliale  invasivo,  possono  rappresentare  i  precursori  delle  lesioni  papillari  (è  quello  che  accade  nelle  recidi-­‐
(%) potential (%) carcinoma (%) carcinoma (%)
ve).  Nel  dettaglio:  
Recurrence 0–8 27–47 48–71 55–58
• l’iperplasia  può  evolvere  in  una  fase  iniziale  di  PUNLMP  o  essere  responsabile  della  recidiva  di  una  
Grade progression 2 11 7 Not applicable
lesione  di  basso  grado  (di  per  sé  non  diventa  CIS),  
Stage progression 0 0–4 2–12 27–61

Survival 100 93–100 82–96 74–90

*From Lopez-Beltran and Montironi.40

acknowledged that the lower grade papillary neo- at the lower end of the spectrum were acknowledged
 • la   displasia   può   progredire   in   LG-­‐PUC   o   diventare   CIS,   in   altri   casi   può   essere   responsabile   della   re-­‐
cidiva  di  lesioni  papillari.  
In  sintesi  iperplasia  e  displasia  sono  caratterizzate  da  un  modesto  rischio  di  recidiva  ma  un  poten-­‐
ziale   di   progressione   molto   basso,   perciò   alcuni   autori   suggeriscono   di   descriverle   come   unica   enti-­‐
tà  nosologica,  
• quasi  la  metà  dei  pazienti  con  forme  di  PUNLMP  presenta  recidiva,  tuttavia  il  potenziale  di  progres-­‐
sione  è  molto  basso  perciò  può  essere  considerata  una  lesione  benigna,  
• il   LG-­‐PUC   è   una   condizione   intermedia   con   tasso   di   recidiva   leggermente   maggiore   rispetto   al  
PUNLMP  ma  la  progressione  in  CIS  è  comunque  rara,  
• il  HG-­‐PUC  è  associato  soltanto  ad  una  progressione  di  stadio,  che  correla  con  una  ridotta  sopravvi-­‐
venza  per  il  paziente,  
• il  carcinoma  in  situ  può  diventare  infiltrante  oppure  può  dare  origine  a  una  forma  di  carcinoma  pa-­‐
pillare   infiltrante.   La  direzione  di  infiltrazione  è  in  profondità   (a   differenza   del   carcinoma   prostati-­‐
co   che   si   estende   in   senso   circonferenziale   verso   l’esterno   e   il   tessuto   adiposo   periprostatico)   e   im-­‐
patta   sulla   prognosi:   essa   infatti  non   è   dovuta   alla   crescita   locale   della   neoplasia  ma  all’invasione  
vascolare  e  alla  presenza  di  metastasi.  
 

 
 
 
c.  LESIONI  INVERTITE  (ENDOFITICHE)  
Le  lesioni   invertite   (o   endofitiche)  sono  caratterizzate  da  una  crescita  dell’urotelio  non  invasiva,  quindi  a  
membrana  basale  integra,  nel  connettivo  sottouroteliale;  e  quando  la  lesione  raggiunge  il  muscolo,  che  non  
può  infiltrare,  tende  a  sporgere  nel  lume:  emerge  così  una  formazione  polipoide  liscia.  
La   capacità   dell’urotelio   di   dare   origine   a   lesioni   invertite8  deriva   dalla   sua   fisiologica   capacità   di   crescere  
nel  connettivo  sottoendoteliale,  formando  i  nidi  di  Brunn,  che,  come  accennato,  sono  formazioni  nodulari  
ben   delimitate   visibili   alla   normale   istologia   della   vescica,   formatesi   a   seguito   di   una   invaginazione  
dell’epitelio  nella  lamina  propria;  essi  sono  costituiti  da  un  pool  di  cellule  staminali  caratterizzate  da  attiva    
proliferazione    nel    connettivo    subepiteliale,  continuità    con    lo    strato    basale  dell’epitelio  e  crescita  non  
infiltrativa  (non  superano  la  lamina  propria).  
 
                                                                                                               
8
 Le  lesioni  a  crescita  invertita  sono  varianti  del  carcinoma  squamocellulare  della  mucosa  nasale  o  del  rinofaringe  dove  
spesso   tendono   a   recidivare   se   non   asportate   in   modo   radicale   ed   ampio,   tuttavia   non   hanno   un   comportamento   ma-­‐
ligno.  Nella  prostata  invece  le  lesioni  proliferano  direttamente  nel  lume  e  frequentemente  possono  ostruire  l’uretra.  
Distinguiamo:  
• proliferazioni   benigne:  vengono  definite  cistiti  ma  sottendono  patologie  della  mucosa  vescicale  a  
eziologia  infiammatoria;  esse  sono:  
o la   cistite   cistica:   è   una   lesione   proliferativa   benigna   (riparativa)   derivata   dalla   stimolazione  
cronica  dei  nidi  di  Von  Brunn;  le  cellule  staminali  vanno  incontro  a  maturazione  e  si  organizza-­‐
no  a  formare  delle  cavitazioni  cistiche  con  lume  in  continuità  con  la  superficie;  
o la  cistite  ghiandolare:  è  un  quadro  di  cistite  cistica  con  associata  a  metaplasia  ghiandolare  con  
muco-­‐secrezione.  
• forme  endofitiche  senza  atipia,  che  comprende:  
o il   papilloma   uroteliale   invertito;   alla   cistoscopia   è   esuberante:   forma   una   lesione   polipoide  
macroscopica  (a  differenza  della  cistite  cistica  in  cui  si  osserva  un’area  lievemente  irregolare,  
come  se  ci  fossero  tante  bollicine),  

 
o la  neoplasia   uroteliale   papillare   invertita   a   basso   potenziale   di   malignità   (IUNLMP):  è  una  le-­‐
sione   endofitica   con   caratteristiche   comuni   al   papilloma   uroteliale   esofitico.   Si   verifica   in   pa-­‐
zienti  con  una  storia  di  carcinoma  uroteliale  (che  molto  raramente  esordisce  come  neoplasia  
uroteliale   invertita).   È   importante   fare   diagnosi   differenziale   tra   cistite   cistica   e   lesione   inverti-­‐
ta  a  basso  potenziale  di  malignità  perché  la  cistite  cistica  è  benigna,  è  un  processo  riparativo,  
mentre   la   neoplasia   invertita   a   basso   potenziale   di   malignità   è   una   neoplasia   a   cui   manca   l'ati-­‐
pia.  Nella  cistite  cistica  la  crescita  non  va  in  profondità,  a  differenza  della  neoplasia  invertita  a  
basso  potenziale  di  malignità;  
• forme  endofitiche  con  atipia,  che  sono:  
o il  carcinoma  uroteliale  papillare  invertito  di  basso  grado  (LG-­‐IUC),  
o il  carcinoma  uroteliale  papillare  invertito  di  alto  grado  (HG-­‐IUC).  
All’esame   microscopico   bisogna   valutare   il   grado   di   atipia   dei   nuclei,   i   margini,   l’infiltrazione   (ovvero  
l’integrità  della  membrana  basale:  se  viene  superata  si  osservano  cellule  singole  nel  connettivo).  
LESIONI  PIATTE   Iperplasia  uroteliale   Displasia  uroteliale   Carcinoma  in  situ  (CIS)  
(proliferazione   uroteliale   di   incer-­‐
to  potenziale  di  malignità)  
LESIONI  PAPILLARI   PUNLMP   LG-­‐PUC   HG-­‐PUC  
LESIONI  INVERTITE   IUNLMP   LG-­‐IUC   HG-­‐IUC  
 2.  NEOPLASIE  A  CELLULE  SQUAMOSE  
 
La  metaplasia  squamosa  della  vescica  è  una  condizione  preneoplastica  in  cui  si  osservano  aree  di  urotelio  
sostituito  da  epitelio  squamoso  cheratinizzato.  
Essa  può  evolvere  displasia,  carcinoma   in   situ,  quindi  in  carcinoma  squamoso  invasivo  (la  sequenza  è  simile  
a  quella  della  cervice  uterina).  
Come   nella   cervice   uterina,   nella   vescica   ci   possono   essere   lesioni   squamose   preneoplastiche   HPV-­‐
associate;  l’HPV  è  un  virus  che  raggiunge  la  vescica  risalendo  per  via  retrograda  dall’uretra  (anatomicamen-­‐
te  più  breve  nella  donna  rispetto  all’uomo).    
Un’altra   causa   di   metaplasia   squamosa,   in  
passato   molto   diffusa   in   Egitto,   è   l’infezione  
da  schistosoma  (un  parassita  diffuso  lungo  le  
sponde  del  Nilo  le  cui  uova  vivono  nello  spes-­‐
sore   della   vescica):   infatti   in   passato   la   metà  
dei   casi   dei   tumori   della   vescica   registrati   in  
Egitto   erano   dovuti   a   questo   parassita.   Si   os-­‐
servano   zone   di   aspetto   grigio   scuro,   ad   alto  
rischio  di  progressione  in  carcinoma  squamo-­‐
cellulare.  
       
 
3.  NEOPLASIE  GHIANDOLARI  
 
La  metaplasia  intestinale  della  vescica  è  una  condizione  preneoplastica  in  cui  l’urotelio  viene  sostituito  con  
mucosa   del   colon   (caratterizzata   dalle   cripte).   Nel   dettaglio,   inizialmente   l’urotelio   viene   sostituito   da   un  
urotelio  caliciforme:  c’è  quindi  una  metaplasia  mucinosa;  poi  in  alcuni  segmenti  si  osserva  una  sostituzione  
completa,  con  cripte  parallele  le  une  alle  altre.  
Questa   condizione   può   evolvere   in   una   di-­‐
splasia   adenomatosa   di   diversi   gradi   e   poi   in  
un  adenocarcinoma  in  situ  (v.  fig).  
In  caso  di  infiltrazione  della  parete  in  direzio-­‐
ne  del  retto  è  difficile  capire  se  quello  adeno-­‐
carcinoma   di   tipo   intestinale   è   un   tumore  
primitivo   della   vescica   che   ha   infiltrato   in   di-­‐
rezione   del   retto   o   un   tumore   primitivo   del  
retto  che  ha  infiltrato  in  direzione  della  vesci-­‐
ca.    
Invece,   quando   il   tumore   è   localizzato   nella  
cupola  è  associato  nella  maggior  parte  dei  casi  
a  residui  dell’uraco9.    

                                                                                                               
9
 Nella  vita  embrionale  l’uraco,  residuo  dell’allantoide,  mette  in  comunicazione  la  vescica  con  il  cordone  ombelicale,  
alla   nascita   va   in   regressione.   In   età   adulta,   dai   residui   dell’uraco   possono   svilupparsi   recidive   o   cisti   o   carcinoma  
squamocellulare  o  adenocarcinoma  (carcinoma  uracale).  
E’  importante  riconoscere  questo  tipo  di  neoplasia  in  quanto  l’approccio  chirurgico  è  differente:  è  richiesta  un’ampia  
resezione  della  cupola  vescicale  con  rimozione  degli  elementi  presenti  lungo  il  decorso  dell’uraco.  
Non  è  indicata  la  prostatectomia.    
 CARCINOMA  INVASIVO  DELLA  VESCICA  
 
Il  carcinoma   invasivo   della   vescia  è  un  tumore  epiteliale  della  vescica  che  ha  superato  la  membrana  basale;  
può  essere:  
1. uroteliale  (95%),  evoluzione  di  una  neoplasia  uroteliale  non  invasiva;  distinto  in:  
• forma  convenzionale  (classica  o  usuale),  
• varianti,  
2. puro   non   uroteliale:  è  un  tumore  della  vescica  invasivo  che  insorge  al  termine  del  processo  evoluti-­‐
vo   multistep   metaplasia-­‐displasia-­‐neoplasia   non   invasiva.   Non   è   associato   al   carcinoma   uroteliale  
invasivo;  può  essere:  
• carcinoma  squamoso  infiltrante;  è  un  carcinoma  che  presenta  cheratinizzazione,  
• adenocarcinoma  (inclusa  la  forma  epatoide).  
Queste  forme  sono  meno  frequenti:  è  più  probabile  il  reperto  di  un  carcinoma  uroteliale  con  una  
componente  ghiandolare  o  squamosa;  
3. non  differenziato.  E’  un  tumore  raro  molto  aggressivo.  
 
In  questo  caso,  a  seconda  delle  tuniche  infiltrate,  è  indicata  una  terapia  più  o  meno  demolitiva.  Le  forme  
“superficiali”  arrivano  al  pT1  (pTis,  pTa,  pT1):  sono  forme  che  non  raggiungono  la  tonaca  muscolare  propria  
e   sono   trattate   in   modo   conservativo   (con   chemioterapia   o   immunoterapia   endovescicale).   Attualmente,  
l’utilizzo   dell’aggettivo   “superficiale”   per   indicare   queste   forme   è   sconsigliato:   infatti   il   pT1,   pur   essendo  
trattato  con  terapia  conservativa,  è  uno  stadio  in  cui  il  fronte  di  avanzamento  ha  superato  la  membrana  ba-­‐
sale,  e  quindi  è  potenzialmente  invasivo.  
L’intervento  chirurgico  è  indicato  se  il  carcinoma  è:  
• invasivo,  ovvero  ha  superato  la  tunica  muscolare  (secondo  questa  accezione,  scorretta,  per  “invasi-­‐
vo”  non  si  intende  il  superamento  della  membrana  basale),  
• superficiale  ma  non  risponde  alla  chemioterapia,  
• molto  grande  (è  difficile  farlo  regredire  con  BCG  o  asportarlo  completamente  con  TURV).  
L’intervento   più   demolitivo   è   nell’uomo   la   cistoprostatectomia   (asportazione   di   vescica   e   prostata),   nella  
donna  l’exenteratio  pelvis  (asportazione  di  vescica  e  utero),  infatti,  se  necessario,  oltre  alla  vescia,  si  aspor-­‐
tano  gli  organi  sede  di  potenziale  infiltrazione.  Si  esegue  anche  la  linfoadenectomia.  
 
CISTECTOMIA:  GESTIONE  E  PROCESSAMENTO  DEL  CAMPIONE  VESCICALE  
 
• La  formalina  è  iniettata  con  una  siringa  all’interno  della  cavità  vescicale  tramite  un’apertura  uretrale.  
• Il  tempo  di  fissazione  è  di  48  ore  in  larghi  contenitori  con  abbondante  formalina.  
• L’intero  organo  è  tagliato  in  fette  di  spessore  di  circa  5  mm  partendo  dal  margine  uretrale  distale.  
o Nella  donna  non  si  separa  l’utero:  l’utero  viene  portato  via  nell’ipotesi  in  cui  vi  sia  infiltrazione  della  parete;  
se  si  distacca  l’utero  si  perde  il  punto  di  contatto.  Si  comincia  a  tagliare  dall’apice  dell’uretra  e  da  questo  
repere  si  procede  verso  la  cupola,  sezionando  contemporaneamente  vescica  e  terzo  superiore  della  vagina,  
la  cervice,  il  collo  e  l’utero.  
o Nell’uomo  non  si  separa  la  prostata  ed  essa  viene  tagliata  contemporaneamente  con  la  vescica.  
• La  multifocalità  del  tumore  è  valutata  macroscopicamente  includendo  le  dimensioni  del  tumore  e  la  profondità  
dell’invasione.  
• Si   campiona   l’uretere   perché,   in   quanto   le   neoplasie   uroteliali   sono  multifocali,  ci   può   essere   una   localizzazione  
anche  a  questo  livello.    
 
 
 FATTORI  PROGNOSTICI  DEL  TUMORE  DELLA  VESCICA  
 
I  fattori  prognostici  del  tumore  della  vescica  sono:  
1. tipo  istologico  (v.  dopo),  
2. grado  istologico,  che  può  essere  alto  o  basso,  
3. profondità  dell’infiltrazione,  
4. coinvolgimento   linfonodale,   diagnosticabile   con   l’immunoistochimica   per   GATA-­‐3   e   p63;   per   una  
adeguata  stadiazione  del  parametro  N  servono  circa  15-­‐20  linfonodi,  
5. invasione  linfo-­‐vascolare,  
6. stato  dei  margini,  
7. malattia  multifocale  e  carcinoma  in  situ  dell’uretra  o  degli  ureteri.  
 
STAGING  
 
Per   definire   lo   staging   si   usa   il   sistema  TNM,   in   realtà   la   valutazione   completa   prevede:   T   (profondità   di   in-­‐
filtrazione),   R   (margini),   LVI   (invasione   linfovascolare),   N   (interessamento   dei   linfonodi   iuxta-­‐regionali),   M  
(metastasi).  
 
3.  Profondità  dell’infiltrazione  (parametro  T)  
Dal  parametro  T,  ovvero  dalla  profondità  dell’infiltrazione,  dipendono  la  diagnosi  e  la  prognosi;  infatti,  più  
la  neoplasia  si  estende,  maggiore  è  la  probabilità  di  invasione  linfo-­‐vascolare  e  quindi  il  potenziale  meta-­‐
statico.  
Per  quanto  riguarda  il  parametro  T  si  parla,  in  base  al  contesto  in  cui  viene  definito,  di:  
• cT,  se  definito  dal  clinico,  
• pT,  se  definito  dal  patologo,  
• yT,  se  viene  definito  dopo  la  terapia  neoadiuvante,    
• rT,  se  si  sta  studiando  la  recidiva  di  un  tumore,  
• aT,  se  viene  definito  incidentalmente  in  sede  autoptica.  
Gli  stadi  della  T  sono  i  seguenti:  
• pT0:  nel  pezzo  chirurgico  non  è  presente  la  neoplasia;  questa  categoria  viene  utilizzato  quando  la  
chirurgia  è  definitiva  (una  TURV  non  può  essere  stadiata  come  pT0).  
Per  esempio  se  si  fa  diagnosi  di  neoplasia  invasiva  su  materiale  bioptico  prelevato  con  una  TURV,  si  
pone   l’indicazione   alla   cistectomia   con   linfoadectomia;   ma   a   volte   può   capitare   che   con   la   TURV  
venga   asportata   tutta   la   neoplasia,   e   nel   pezzo   chirurgico   della   cistectomia   sia   assente   il   carcinoma  
residuo10.  
Oggi,  poiché  è  indicata,  dopo  la  TURV  e  prima  della  cistectomia,  la  chemioterapia  neoadiuvante  con  
cisplatino,  nel  30%  dei  casi  può  essere  diagnosticata  una  ypT0  (la  chirurgia  è  comunque  necessaria  
per  la  stadiazione).  

                                                                                                               
10  Lo   stesso   algoritmo   può   essere   utilizzato   nel   contesto   di   un   adenoma   cancerizzato:   si   riscontra,   a   seguito   di   polipec-­‐

tomia,  un  adenoma  cancerizzato  che  infiltra  la  base  del  polipo.  Essendoci  una  probabilità,  seppur  bassa,  di  metastasi  
tumorale,   si   esegue   una   resezione   colica   ristretta   e   può   verificarsi   che,   analizzando   quest’ultimo   campione,   non   si   rie-­‐
sca  ad  evidenziare  il  tumore  primitivo.  Il  campione  della  resezione  colica  viene  etichettato  come  T0  ma  occorre  sem-­‐
pre   tenere   a   mente   che   a   quel   livello   prima   era   presente   una   massa   che   infiltrava   il   connettivo   sub-­‐epiteliale:  
l’orientamento   attuale   è   che   se   si   ha   un   adenoma   cancerizzato   che   si   porta   nel   connettivo   sub-­‐epiteliale,   esso   è   da  
considerarsi  un  T1  clinico.  
 to be preneoplastic, yet falling short of the diagnostic cystoscopic findings is useful in such a scenario, because
threshold for transitional cell carcinoma in situ”.9 The if a papillary lesion was indeed biopsied, then the inter-
cytologic changes in dysplasia are generally limited to pretation of the biopsy result should incorporate this fact
hyperchromasia, mild nuclear abnormalities, and mini- and be appropriately designated papillary urothelial car-
mal architectural alterations (loss of polarity). Pleomor- cinoma, high-grade, and associated with CIS.
phism, prominent nucleoli, and mitoses in the upper lay- Carcinoma in situ may be associated with microinva-
ers of the urothelium, when present with nuclear chro- sion into the lamina propria. However, this association
La  matin
frequenza   di   questo  
abnormalities, generallyreperto  
favor èa  diagnosis
del   10%  (e   solo   nel  has
of CIS. 3-­‐7%  
received dei   pscant
T0   cattention
’è   interessamento  
in the pathology linfonodale).  
literature.
In addition, denudation, which reflects rapid cell turn- Cystoscopically, microinvasion is not apparent, so clini-
La  over
sopravvivenza  a  5  anni  
and which may be in part è  da ell’80-­‐90%:  il  
processing or biopsy 15%  dei  pcally
azienti  
thesem uore  pare
patients er  assumed
metastasi,  
to have perché  
noninvasivenel  pdis-
ezzo  
asportato  con  la  TURV  c’era  invasione  linfovascolare,  pertanto  il  tumore  era  già  invasivo  al  momen-­‐
artifact, 8
was present at least focally in 40% of CIS cases ease. To our knowledge, the only study that has included
in our current study, but in our experience is not a com- clinical outcome was from the Mayo Clinic, in which
to  mon
della   TURV  (o  della  chemioterapia).  Quindi,  in  questo  
feature of dysplasia. Therefore, cytologic atypia,
caso,  il  principale  fattore  prognostico  nega-­‐
5-mm depth of invasion was used as a criterion for mi-
tivo   è  rappresentato  
architectural alterations,dand alla  the
presenza  
morphologic di  ipatterns
nvasione   of linfovascolare.  
croinvasion. Thirty-four percent of cystectomy speci-
CIS should facilitate the distinction of CIS from reactive mens in patients with CIS (in which cystectomy was
Onde   evitare  che  il  paziente  pensi  che  sia  stata  asportata   la  vescica  senza  motivo,  nel  referto  si  scri-­‐
atypia; changes falling short of the diagnostic threshold performed for CIS) had microinvasion, and 5.8% of
ve  forla  CISduplice  
should bestadiazione:  
designated as dysplasia, quella   adel   pezzo  
diagnosis for chirurgico  
these patients (pT0),   hade  lymph
quella  node che   ha   rappresentato  
metastasis and died of
36
which the
l’indicazione  alla   interobserver reproducibility is low even disease.
cistectomia,  fatta  sul  materiale  prelevato  con  la  TURV;   One of us (M.B.A.) and Dr. Robert H. Young
among experts.2 In the absence of a history of urothelial have previously opined that the 5-mm cutoff may be too
• pTis:   forma  non  invasiva  piatta;  
neoplasia, the diagnosis of dysplasia (i.e., è   il  de
carcinoma  
novo dys- in   situ.  
generousNon  to c’è   indicazione  
categorize alla   chirurgia  
microinvasion 1,5 se   non   n2 ei  
and suggested
plasia) should be made with great caution because the mm as the cutoff for the
pazienti   con   una   storia   lunga   di   carcinoma   non   responsivo   alla   terapia   (per   evitare   che   diventi   diagnosis, which is the criterioninfil-­‐
features of dysplasia and reactive atypia may overlap that we adopted in this study. The clinical significance of
trante).   In  questo  
significantly. 29,30 stadio  uno  dei  più  importanti  fattori  prognostici  è  rappresentato  dal  grading;  
depth of invasion using this criterion needs to be ad-
11
• pTa :   forma   non   invasiva  
Chemotherapeutic papillare  changes
and radiation-induced o   papillare  
may invertita;  
dressed inil  future grado   di   infiltrazione  
studies, although it isè  clearlo   stesso  
from the del  
be misdiagnosed as intraepithelial neoplasia because of Mayo Clinic experience that limited invasion in the set-
pTis,   a  cambiare  
atypical, enlargedè  nuclei.
solo  il  tHowever,
ipo  di  lesione:  
the presence è  quindi  
of un  Cting IS  eofsofitico  
CIS confers (HG-­‐PUC)   o  endofitico  
on the neoplasm (HG-­‐IUC).  
the ability to result
E’  indicata  la  TURV  per  le  lesioni  localizzate  e  la  cistoprostatectomia  per  le  lesioni  estese  number
abundant cytoplasm, nuclear chromatin degeneration, in metastasis and death, albeit in a limited (se  si  dof
eve  
multinucleation, prominent nucleoli, and involvement of cases.36 The diagnosis of early or microinvasion associ-
asportare   m età   d ella   t onaca  
predominantly the superficial urothelium are features
m ucosa   n on   s arebbe   u tile   l a   T URV).  
ated with CIS requires awareness of the histologic pat-
E’  importante  studiare  attentamente  la  membrana  basale  e  distinguere  questa  lesione  da  un  pT1,  
that help distinguish therapy-related changes from terns of invasion and nature of the elicited stromal re-
neoplasia.24,30
che  infiltra  il  connettivo  sottouroteliale  ed  esprime  usponse (Fig. 12). The common patterns found were ir-
n  potenziale   invasivo,  quindi  metastatico;  
Another diagnostic factor to consider in CIS cases, regular nests, cords extending from the overlying
• pT1:   invasione  
although della  bylamina  
not studied us, is the propria  
finding(connettivo  
that obvious sotto-­‐uroteliale).  
urothelium, and single cells invading the lamina propria.
CIS sometimes shows focal micropapillary
Il   fronte   invasivo   in   fase   iniziale   emerge   osservando  architecture An le  unusual yet nel  
cellule   fairlyconnettivo  
characteristicsottouroteliale  
stromal response che   to
without vascularity12in the papillae, but with accentuated microinvasion in this series was retraction of stroma
possono   apparire at  the
neovascularization come:  
base. The possibilities raised by around clusters or single invasive cells, which mimics
this histology
o singole  cellule,   include 1) changes within the spectrum of vascular invasion. This feature is also seen in early in-
CIS, 2) incipient papillary carcinoma, and 3) truncated vasion associated with papillary neoplasia1,30 and in the
opapillae nidi  (asirregulary  
a result of cprior
haped   nests),   therapy.24 Cor-
intravesical micropapillary variant of urothelial carcinoma.3 Micro-
orelation proiezioni  
with thedigitiformi  
clinical history (finger-­‐like  
of prior therapy extension).  
and invasion is usually subtle and may be missed. Hence,
Comunque  la  prognosi  resta  la  stessa.  

FIG. 12. Schematic representation of patterns of invasion (micro invasion) associated with urothelial carcinoma in situ.
 
In   fase   iniziale   le   cellule   che   infiltrano   hanno   un   citoplasma   ampio   ed   eosinofilo,   simile   a   quello  
Am J Surg Pathol, Vol. 25, No. 3, 2001
delle  cellule  cupoliformi:  si  parla  di  differenziazione   paradossa,  proprio  perché  appaiono  a  livello  
basale  aspetti  differenziativi  delle  cellule  di  superficie.  
Queste  cellule  presenti  nel  connettivo  possono  penetrare  nel  lume  dei  capillari  ematici  o  linfatici  
e   dare   metastasi   parenchimali   o   linfonodali;   i   capillari   sono   invasi   dalle   cellule   tumorali   più   facil-­‐
mente  rispetto  agli  altri  vasi  perché  non  presentano  una  tonaca  muscolare  e  sono  costituiti  da  una  
parete  virtuale  (formata  da  endotelio  e  una  membrana  basale  sottile).  

                                                                                                               
11  Quale  sia  il  significato  della  “A”  è  a  tutt’oggi  ignoto:  si  pensa  che  in  realtà  derivi  da  un  errore  di  trascrizione  com-­‐

messo  dalla  segretaria  di  colui  che  per  la  prima  volta  elaborò  il  TNM  del  carcinoma  uroteliale.  
12  Se  non  si  è  certi  della  componente  infiltrativa,  si  può  utilizzare  una  immunoistochimica  volta  alla  ricerca  della  positi-­‐

vità   per   le   citocheratine   ad   alto   peso   molecolare.   In   questo   contesto   è   importante   l’entità   della   colorazione   risultante  
dall’immunoistochimica  in  quanto  una  micro-­‐infiltrazione  è  prognosticamente  differente  da  una  macro-­‐infiltrazione.  
 Quando  la  neoplasia  diventa  infiltrante  si  osservano  modificazioni  dello  stroma  (analoghe  a  quelle  
della  reazione  fibrosa  nel  colon):  
o lo  stroma  appare  mixoide,  ipocellulare,  basofilo  (è  Alcian-­‐positivo),  
o c’è  una   reazione   fibroblastica-­‐stromale,   con  stroma  desmoplastico  (collagenizzazione)  e  pro-­‐
liferazione  dei  fibroblasti.  
I  fibroblasti  proliferanti  in  maniera  esuberante  possono  simulare  una  variante  sarcomatoide;  
la   diagnosi   differenziale   si   fa   con   il   GATA3   (che   colora   le   cellule   dell’urotelio):   se   le   cellule   fu-­‐
sate   non   si   colorano   c’è   un’alterazione   dello   stroma   (sono   quindi   fibroblasti   vimentino-­‐
positivi),  se  si  colorano  c’è  una  neoplasia  molto  aggressiva  con  aspetto  sarcomatoide  (sono  
cellule  uroteliali  fusiformi);  
o ci  sono  artefatti  di  retroazione:  si  osservano  nel  connettivo  nidi  di  cellule  che  sembrano  di-­‐
staccarsi  dallo  stroma  (ovvero  separarsi  dal  connettivo).  Questa  retroazione,  dovuta  alla  fis-­‐
sazione,   simula   una   invasione   linfo-­‐vascolare13  (o   una   variante   micropapillare;   v.   dopo):   la  
diagnosi  differenziale  si  fa  con  la  immunoistochimica  per  le  cellule  endoteliali  (CD34,  CD31,  
fattore   VIII,   D2-­‐40   (podoplanina)   per   le   cellule   linfatiche).  In   quanto   artefatto,   la   retrazione  
non  ha  significato  prognostico.  
La  prognosi  è  variabile  e  dipende  dal  grado  istologico14  e  dall’estensione  in  profondità  del  fronte  di  
avanzamento   nel   connettivo   sottouroteliale,   che   è   spesso   quasi   1   cm;   pertanto   è   stata   proposta  
una  sottostadiazione  del  T1  che  considera  la  distanza  della  muscolaris  mucosae  (MM):  se  è  supera-­‐
ta  la  prognosi  è  più  assimilabile  a  un  T2,  se  non  è  superata  e  la  neoplasia  è  superficiale  la  prognosi  è  
migliore.  La  muscolaris  mucosae  non  è  sempre  evidente:  nei  punti  in  cui  essa  non  è  continua  sono  
generalmente  presenti  delle  strutture  vascolari  di  grande  calibro  a  parete  sottile,  la  cui  identifica-­‐
zione  può  essere  utilizzata  come  marker  surrogato  di  muscolaris  mucosae.  
Distinguiamo  pertanto  una  sottoclassificazione  in  due  o  tre  sottostadi:  
o T1a,  se  non  supera  la  MM,    
o T1b,  se  supera  la  MM(o,  per  chi  identifica  tre  sottostadi,  se  è  a  livello  della  MM),  
o T1c  (solo  per  chi  identifica  tre  sottostadi),  se  supera  la  MM,  
La  probabilità  di  progressione  della  malattia  è  del  7%  se  la  neoplasia  è  sopra  la  MM,  del  54%  se  è  
sotto;  cambia  anche  la  sopravvivenza  a  5  anni,  rispettivamente  dell’86%  e  del  52%.  
Secondo   alcuni   autori   è   più   utile   identificare,   come   nel   melanoma,   la   profondità   dell’invasione  
espressa   in   millimetri:   il   cut-­‐off   è   rappresentato   da   1,5   mm   (oltre   i   quali   peggiora   la   prognosi);   il  
problema  è  che  quando  il  campione  istologico  è  stato  prelevato  con  la  TURV,  l’orientamento  può  
essere  non  conservato  e  diventa  complesso  misurare  la  profondità  (è  più  semplice  studiare  il  rap-­‐
porto  con  la  MM);  
• pT2:  invasione  della  tonaca  muscolare  propria.  Questo  sta-­‐
dio  può  essere  a  sua  volta  diviso  in:  
o pT2a,   se   il   tumore   è   contenuto   nella   metà   interna   della  
muscolare   propria   (meno   del   50%   dello   spessore):   la  
prognosi   è   simile   al   pT1b   (sopravvivenza   a   5   anni   del  
50%)  ed  è  indicato  un  trattamento  conservativo,  

                                                                                                               
13  Non  è  sempre  agevole  identificare  l’infiltrazione  del  connettivo  sub-­‐epiteliale  poiché  potrebbero  esservi  delle  com-­‐

ponenti  basali  (nidi  di  Brunn)  che  possono  simulare  un’invasione:  tuttavia,  se  si  osserva  lo  stroma  circostante,  in  que-­‐
sto  caso  esso  risulta  normale.  
14  La   componente   infiltrante,   inoltre,   va   distinta   da   un   punto   di   vista   di   grading   istologico   in   una   componente   di   basso  

grado   (10%   dei   casi)   e   alto   grado   (90%   dei   casi).   Vi   è   una   situazione   paradossa:   alcune   forme   di   basso   grado,   come   ad  
esempio  la  variante  a  nidi,  presenta  un  comportamento  molto  aggressivo.  
 pT2b,  se  il  tumore  si  estende  nella  metà  esterna  della  muscolare  propria:  la  prognosi  è  simile  al  
o
pT3.  in  E’  indicato  l’intervento  chirurgico  (cistoprostatectomia  con  resezione  dei  dotti  deferenti  
nell’uomo  ed  exenteratio  pelvis  nella  donna).  
Nello   studio   di   frammenti   TURV   contenenti   il   tumore   che   infiltra   il   tessuto   muscolare   liscio,   si   pone  
il   problema   se   quel   tessuto   sia   della   muscolaris   mucosae   (che   può   essere   anche   ipertrofica,   per  
esempio  in  un  paziente  con  ipertrofia  prostatica  benigna)  o  della  muscolaris  propria;  per  dirimere  
questo  dubbio  si  usa  l’immunoistochimica  per  la  smoothelina  che  colora  solo  la  seconda  (invece  la  
desmina  colorerebbe  entrambe):  è  molto  importante  operare  questa  distinzione  perché  cambia  la  
terapia.  
Un   elemento   prognostico   importante   nel   pT3   sembra   essere   rappresentato   dal   diametro   della  
neoplasia:  lesioni  con  diametro  superiore  a  3   cm  presentano  una  prognosi  peggiore  rispetto  a  le-­‐
sioni  con  diametro  inferiore  a  3  cm;    
• pT3:  invasione  del  tessuto  adiposo  perivescicale;  si  distinguono:  
o pT3a:  invasione  microscopica,  
o pT3b:  invasione  macroscopica  (di  maggiore  entità).  
Una  neoplasia  che  raggiunge  il  tessuto  adiposo  peri-­‐vescicale  ha  una  prognosi  altamente  infausta  
vista  la  grande  densità  di  vasi  ivi  presente,  con  aumento  della  probabilità  di  metastasi.  
Poiché   il   tessuto   adiposo   può   essere   presente   anche   nel   tessuto   sottoepiteliale   (in   quantità   scarna)  
e  nella  tonaca  muscolare  propria  (abbondante),  nello  studio  dei  frammenti  di  TURV  ci  possono  es-­‐
sere  problemi  di  stadiazione  (anche  se  nella  TURV  non  si  tende  ad  arrivare  fino  al  tessuto  adiposo  
per   il   rischio   di   perforazione   della   vescic15a;   bisogna   però   tenere   presente   che   la   presenza   di   tessu-­‐
to  adiposo  di  TURV  non  indica  necessariamente  un  pT3);    
• pT4:  invasione   degli   organi   circostanti.  In  questo  stadio  è  difficile  che  il  tumore  raggiunga  l’utero  
nella   donna   perché   deve   attraversare   tutto   il   tessuto   adiposo   perivescicale;   è   più   facile   che   ci   sia  
l’invasione   della  prostata   nell’uomo   perché   il   trigono   continua   con   lo   stroma   e   il   muscolo   stromale  
della  prostata.  
La  sopravvivenza  a  5  anni  è  la  seguente:  
1. T1:  67-­‐75%  (T1a:  86%,  T1b:  53%),  
2. T2:  60-­‐63%,  
3. T3:  30-­‐50%,  
4. T4:  10-­‐25%.  
Nella  stadiazione  bisogna  prestare  attenzione  alle  seguenti  condizioni:  
• nel  trigono  il  connettivo  sottouroteliale  è  scarso  (1  mm)  e  quindi  una  neoplasia  del  trigono  infiltra  
più   frequentemente   e   facilmente   la   tonaca   muscolare   e   la   prostata   (neoplasie   prostatiche   possono  
invadere  il  trigono  e  neoplasie  del  trigono  possono  invadere  la  prostata16);  pertanto  si  è  più  allertati  
quando  la  neoplasia  colpisce  il  trigono  e  c’è  una  frequenza  maggiore  della  cistectomia;  

                                                                                                               
15  Quando  si  fa  la  resezione  transuretrale  l’urologo  cerca  di  non  raggiungere  il  tessuto  adiposo  perivescicale,  perché  se  

si  porta  via  tutto  il  tessuto  muscolare  e  fa  rimanere  solo  t.  adiposo  quando  la  vescica  si  riempie  e  si  contrae  non  ha  più  
la   resistenza   e   quindi   l’urina   potrebbe   filtrare   nel   t.   adiposo   e   raggiungere   il   peritoneo,   c’è   un   rischio   importante   di  
perforazione,  per  cui  l’urologo  non  ci  arriva.  
16  Però  il  carcinoma  uroteliale  è  più  aggressivo  el  carcinoma  prostatico,  e  la  storia  naturale  dei  pazienti  con  carcinoma  
uroteliale  è  molto  più  breve.  Nel  50%  dei  pazienti  con  carcinoma  uroteliale  infiltrante  la  tonaca  muscolare  ed  indica-­‐
zione  alla  cistoprostatectomia  si  ha  diagnosi  istologica  anche  di  carcinoma  prostatico  incidentale,  ma  in  tutti  i  casi  la  
sopravvivenza  a  5  anni  risulta  molto  ridotta  rispetto  ad  un  paziente  con  CIS.  Il  peggioramento  della  prognosi  non  è  do-­‐
vuto  alla  presenza  del  carcinoma  prostatico  bensì  alla  stadiazione  avanzata  del  carcinoma  vescicale,  che  è  molto  più  
aggressivo  del  PCA.  
 • nei   pazienti   con   ipertrofia   prostatica,   per   aumento   della  
pressione   endoluminale   dovuta   all’ostacolo   al   deflusso  
urinario,   si   possono   formare   dei   diverticoli   vescicali,   ov-­‐
vero   delle   estroflessioni   a   dito   di   guanto   ricoperte   da   uro-­‐
telio  e  prive  di  tonaca  muscolare  propria:  questo  impatta  
sulla   stadiazione   di   un   eventuale   neoplasia   infiltrante   di  
un  diverticolo  (la  cui  insorgenza  è  favorita  dal  ristagno  di  
urina).   Infatti,   la   progressione   della   neoplasia   in   questo  
caso  è  diversa:  il  tumore,  dopo  aver  infiltrato  il  connettivo  
sottoepiteliale,   giunge   subito   a   contatto   con   il   tessuto  
adiposo   perivescicale,   e   aumenta   la   probabilità   di   dare  
metastasi;  quindi  si  passa  subito  da  un  T1  a  un  T3.  
 
6.  Stato  dei  margini  
Nella  stadiazione  si  valutano  i  margini,  che  potrebbero  essere  positivi  a  livello  dell’apice  e  della  superficie  
esterna  che  in  parte  è  rivestita  da  mesotelio.  
Quando   l’urologo   decide   di   fare   una   cistoprastatectomia   fa   l’esame   estemporaneo   dell’apice   della   prostata  
per   valutare   se   il   margine   dell’uretra   prostatica   è   indenne:   se   è   interessato   (a   causa   dal   seeding),   si   fa  
l’uretrectomia   e   si   porta   via   anche   l’uretra   peniena17  (anche   lì   potrebbe   essere   avvenuto   il   fenomeno   del  
seeding).  Anche  nella  donna  se  c’è  positività  del  margine  a  livello  dell’uretra  si  asporta  tutta  l’uretra.  
Si  valutano  anche  i  margini  a  livello  degli  ureteri:  se  sono  interessati  si  fa  un’asportazione  più  estensiva,  fi-­‐
no  ad  arrivare  a  intercettare  un  segmento  indette.  
 
7.  Malattia  multifocale  
Per   malattia   multifocale   si  intende   la   presenza   della   patologia   in  più   siti   dell’urotelio.   Il  tumore  della  vescica  
può  essere  multifocale  per  due  motivi:  
• le   sostanze   che   inducono   la   trasformazione   neoplastica   arrivano   nelle   vie   urinarie   con   l’urina   e  
quindi  entrano  in  contatto  con  la  superficie  uroteliale  in  diversi  punti   (quindi  possono  causare  tra-­‐
sformazione  neoplastica  in  diverse  sedi):  è  il  cosiddetto  “field  effect”.  
Il  fumo  è  la  prima  causa  di  trasformazione  neoplastica  dell’urotelio  in  quanto  i  suoi   prodotti  ven-­‐
gono   escreti   per   via   renale   e   si   accumulano   nella   vescica,   dove   possono   essere   causa   di   malattia  
multifocale  dell’urotelio.  Il  paziente  può  anche  smettere  di  fumare,  ma  il  danno  che  è  stato  fatto  al  
DNA  può  non  essere  riparato,   quindi  il  paziente  resta  a  rischio  per  lo  sviluppo  del  carcinoma  della  
vescica18;  
• per   il   fenomeno   del  seeding:   le   cellule   neoplastiche   si   desquamano,   sono   trasportate   dall’urina   e  
possono  reimpiantarsi  e  dare  origine  un  nuovo  tumore  nella  vescica  (si  parla  in  questo  caso  di  tu-­‐
more   multifocale),   ma   anche   nell’urotelio   dell’uretra   prostatica   (in   questo   caso   il   tumore   non   si  
stadia   come   un   T4   ma   si   tratta   di   una   nuova   neoplasia,   e   il   TNM   si   fa   sia   per   il   tumore   della   vescica  
che  per  quello  dell’uretra).    

                                                                                                               
17
 Non  è  una  penectomia  ma  non  fa  altro  che  sfilare  la  mucosa,  prende  l'inizio  e  la  fine  e  lo  tira  fuori  (stesso  procedi-­‐
mento   che   si   fa   per   le   vene   varicose:   si   identifica   la   parte   più   prossimale   della   vena   poi   si   mette   un   filo   di   metallo   che  
arriva  in  profondità  ,  taglia  il  punto  in  cui  finisce  il  filo  metallico,  lega  l'accesso  distale  del  vaso  al  filo  di  ferro  e  lo  tira  
via  come  una  calza).  
18  Questo   può   avvenire   anche   nell’ambito   della   patologia   del   colon,   gli   adenomi   con   diverse   localizzazioni     o   che  

compaiono   successivamente  nel   tempo,   sono   causati  da   cancerogeni   che   ingeriamo.   Questi   possono   agire   in   diver-­‐
se   sedi   e   dare   malattia   multifocale.  
 ISTOTIPI  DEL  CARCINOMA  UROTELIALE  INVASIVO:  FORMA  CONVENZIONALE  E  VARIANTI  (WHO  2016)  
 
CARCINOMA  UROTELIALE  
• Convenzionale  
• Varianti:  
1. con  differenziazione  divergente:    
§ squamosa,  
§ ghiandolare,  
§ trofoblastica,  
§ epatoide  (del  sacco  vitellino),  
§ neuroendocrina:  
ü originanti  dall’urotelio,  
ü originanti  dalle  cellule  paragangliari  della  parete  vescicale,  
§ mülleriana:  
ü adenocarcinoma  a  cellule  chiare,  
ü adenocarcinoma  endometrioide,  
2. con  caratteristiche  morfologiche  blande:  
§ a  nidi,  
§ microcistico,    
3. micropapillare,  
4. plasmacitoide,  
5. sarcomatoide,  
6. con  reazioni  stromali  inusuali,  
7. altre  varianti:  
§ linfoepiteliale  (linfoepitelioma-­‐like),  
§ a  cellule  giganti,  
§ lipoideo,  
§ a  cellule  chiare.  
 
CARCINOMA  UROTELIALE  CONVENZIONALE  
 
• Il   carcinoma   uroteliale   convenzionale   (classico   o   usuale)   può   pre-­‐
sentarsi   macroscopicamente   come   una   lesione   polipoide,   sessile,  
ulcerata;   rappresenta   l’evoluzione   di   una   neoplasia   uroteliale   non  
invasiva,   che   può   a   sua   volta   essere   piatta,   papillare   o   invertita   (ci  
sono  anche  forme  associate).  
• Da  un  punto  di  vista  microscopico  si  osservano  cellule  neoplastiche  
invadono   il   connettivo   sottoepiteliale   della   vescica   sotto   forma   di  
travate,  trabecole,  piccoli  nidi19  o  singole  cellule  generalmente  se-­‐
parate   da   uno   stroma   desmoplastico.   Infatti,   quando   la   neoplasia  

                                                                                                               
19  Una  volta  acquisita  la  capacità  infiltrativa,  il  carcinoma  uroteliale  può  infiltrare  costituendo  strutture  che  

il  patologo  inesperto  potrebbe  confondere  con  i  nidi  di  Brunn.  Un  carcinoma  uroteliale,  quando  diviene  in-­‐
filtrante,  ha  il  ricordo  ancestrale  di  ciò  che  poteva  fare  prima  di  divenire  infiltrante,  ossia  la  capacità  di  proli-­‐
ferare  a  livello  del  connettivo  sub-­‐epiteliale  come  nido  di  Brunn.  
 supera  la  membrana  basale,  essa  induce  una  modificazione  del  connettivo.  
Con   l’avanzamento   della   neoplasia   possono   essere   interessate   tutte   le   tuniche.   Il   superamento   della  
sierosa  comporta  una  malattia  disseminata  a  livello  peritoneale;  il  non  superamento  della  sierosa  fa  sì  
che  la  malattia  possa  dare  infiltrazione  loco-­‐regionale,  ossia  a  livello  del  retto,  nell’uomo,  e  dell’utero,  
nella  donna.      
• Le   cellule   neoplastiche   sono   generalmente   di   grande  taglia   con   citoplasma  eosinofilo   abbondante.   C’è  
evidente   atipia   nucleare20:   ovvero   i   nuclei   sono   pleiomorfi   e   in   alcuni   casi   ipercromici   con   anaplasia  
marcata.   Si   osservano,   come   nel   carcinoma   papillare   della   tiroide,   anche   grooves   nucleari   longitudinali,  
ossia  solchi  dovuti  ad  avvallamento  della  cromatina  che  il  citologo  osserva  come  regione  a  colorazione  
più  scura  (sono  caratteristici).  Le  cellule  sono  in  attività  mitotica.  

 
• All’immunoistochimica  si  osserva  positività  per:  
o uroplachina   (1B,   2,   3);   gli  anticorpi  anti-­‐uroplachina  colorano  la  membrana  asimmetrica  di  superfi-­‐
cie  e,  nel  carcinoma,  gli  spazi  intercellulari  o  l’interno  delle  cellule,  
o GATA  3,  che  non  è  specifico  per  la  vescica  (può  essere  trovato  anche  in  tumori  di  altra  origine),  
o p63,  utile  per  la  diagnosi  differenziale  con  il  carcinoma  prostatico  (p63-­‐negativo),  
o CK7  (con  o  senza  positività  per  CK20),  
o 34βE12,  CK5,  CK6,  trombomodulina.  
Vengono   usati   più   marker   contemporaneamente   perché   alcuni   possono   essere   negativi   (per   esempio  
l’uroplachina,   espressa   dalle   cellule   differenziate,   può   essere   negativa   nelle   forme   scarsamente   diffe-­‐
renziate).  
Questi  markers  si  usano  anche  nei  linfonodi  (es.  sovraclaveare)  in  cui  si  riscontrano  cellule  neoplasti-­‐
che,   ad   esempio   se   si   trovano   dei   nidi   solidi,   per   verificare   la   presenza   di   cellule   metastatiche   prove-­‐
nienti   dalla   vescica   (infatti   non   ci   sono   caratteristiche   morfologiche   così   specifiche   da   permettere   di  
diagnosticare  una  metastasi  linfonodale  con  la  sola  morfologia).  
L’immunoistochimica  è  utile  inoltre  per  distinguere  il  carcinoma  uroteliale  da  quello  prostatico  di  alto  
grado   (a   volte   si   confondono   e   la   terapia   è   diversa);   infatti   nell’uomo   non   c’è   un   confine   naturale   tra   la  
muscolare  propria  della  vescica,  i  tessuti  molli  e  il  muscolo  liscio  della  prostata.  
                                                                                                               
Il  riconoscimento  dell’atipia  nucleare  consente  la  diagnosi  differenziale  con  il  carcinoma  prostatico  in  cui,  
20  

anche   nelle   forme   meno   differenziate,   i   nuclei   non   sono   mai   pleomorfi,   ossia   mantengono   caratteristiche   e  
morfologie  regolari.  
 VARIANTI  DEL  CARCINOMA  UROTELIALE  
 
Le  varianti   del   carcinoma   uroteliale  sono  molteplici.  Ne  verranno  trattate  alcune  e  divise  in  gruppi,  ma  è  
importante  conoscerle  perché:  
• possono  andare  in  diagnosi  differenziale  con  lesioni  benigne,  
• possono  richiedere  un  trattamento  particolare,  
• possono  avere  un  significato  prognostico  diverso.  
 
1.  CARCINOMA  UROTELIALE  CON  DIFFERENZIAZIONI  DIVERGENTI  
Come  l’urotelio  normale  può  andare  incontro  a  metaplasia,  analogamente  il  carcinoma  uroteliale  invasivo  
può  andare  incontro  a  una  differenziazione   divergente;   si  osserva  in  questi  casi,  accanto  a  un  carcinoma  
uroteliale   convenzionale,   una   componente   che   ha   assunto   una   diversa   differenziazione   (a   differenza   dei  
tumori  puri  non  uroteliali,  in  cui  non  si  rintraccia  la  componente  uroteliale).  
Al  patologo  si  raccomanda  di  descrivere  nel  referto  la  presenza  di  questa  componente  e  la  sua  percentuale;  
l’incidenza  di  differenziazione  divergente  nei  campioni  di  cistectomia  può  arrivare  al  33%  invece  nei  fram-­‐
menti  di  TURV  può  predire  un  cancro  localmente  avanzato  all’esame  della  successiva  cistectomia.  
Le  differenziazioni  divergenti  sono:  
• squamosa  (si   osserva   nel   20%   di   carcinomi   uroteliali   della   vescica),   se   si   riscontra   una   componente  
pavimentosa   pluristratificata   cheratinizzata   (come   l’epidermide).   E’   particolarmente   frequente  
(44%)   quando   il   carcinoma   dell’urotelio   origina   a   livello   delle   cavità   calico-­‐pieliche;   infatti   questi  
tumori  possono  essere  associati  alla  presenza  di  calcoli,  che  stimolano  l’urotelio  normale  ad  andare  
incontro  a  metaplasia  e  il  carcinoma  uroteliale  ad  andare  incontro  a  differenziazione  divergente.  
I  criteri  diagnostici  sono  (reperibili  anche  nell’epidermide):  
o presenza  di  cheratina  intracellulare,  quindi  si  osservano  cellule  con  citoplasma  ampio,  eosino-­‐
filo,   ricche   di   cheratina   e   simili   a   quelle   superficiali   dell’epidermide   (situate   al   di   sotto   dello  
strato  corneo),  
o presenza   ponti   intracellulari,   che   appaiono  
come   spine   artefattuali   (visibili   anche   nello  
strato  spinoso  dell’epidermide),  
o perle   cornee:   sono   nidi   di   cellule   cheratiniz-­‐
zate   con   accumuli   di   cheratina;   questi   accu-­‐
muli   si   formano   perché,   a   differenza  
dell’epidermide,   non   c’è   una   superficie   o   un  
lume  in  cui  le  cellule  superficiali  possono  de-­‐
squamare.  La  loro  presenza  è  un  segno  di  dif-­‐
ferenziazione  della  neoplasia;  
• ghiandolare  (6%),  se  si  riscontra  una  componente  
simile   alla   mucosa   dell’adenocarcinoma   del   co-­‐
lon,   quindi   con   lumi   simil-­‐ghiandolari   (le   cellule  
hanno  la  tendenza  a  formare  lumi),  privi  di  muci-­‐
na   (meno   frequentemente   possono   essere   pre-­‐
senti  cellule  ad  anello  con  castone  o  una  compo-­‐
nente  mucinosa);  all’immunoistochimica  si  può  ri-­‐
scontrare  positività  al  CEA  (e  a  CK7).  
La  comparsa  di  una  differenziazione  ghiandolare  o  
squamosa   è   indicativa   di   una   neoplasia   più   ag-­‐
 gressiva  e  meno  sensibile  alla  chemioterapia  e  radioterapia  rispetto  alle  forme  comuni:  pertanto  
cambia  la  terapia,  
• trofoblastica,  che  ricorda  la  placenta:  si  os-­‐
servano  quindi  digitazioni  immerse  in  un  la-­‐
go   vascolare   e   ricoperte   da   cellule   mononu-­‐
cleate  (come  il  citotrofoblasto)  e,  soprattut-­‐
to,     plurinucleate   (come   il   sinciziotrofobla-­‐
sto).   E’   una   forma   di   alto   grado   molto   ag-­‐
gressiva   (tutti   i   tumori   dell’organismo   pos-­‐
sono   andare   incontro   a   questa   differenzia-­‐
zione).  In  questi  pazienti  aumenta  la  β-­‐HCG  
sierica   (e   diminuisce   se   il   tumore   risponde  
alla  terapia).  
Nel  dettaglio  si  osservano  tre  pattern:  
o con  cellule  plurinucleate  (giganti  o  pleomorfe)  positive  alla  β-­‐HCG;  sono  cellule  del  sinciziotro-­‐
foblasto   ben   distinguibili,   quindi   plurinucleate   con   citoplasma   basofilo   β-­‐HCG-­‐positivo,   nuclei  
pleiomorfici  (polilobati),  ipercromatici  e  cromatina  addensata,  
o con  cellule  pleomorfe  e  giganti  positive  alla  beta-­‐HCG,  ma  che  non  hanno  l’aspetto  del  sinci-­‐
ziotrofoblasto  (senza  immunoistochimica  è  difficile  fare  la  diagnosi),  
o con  una  componente   di   coriocarcinoma  in  associazione  a  una  componente  di  citotrofoblasto  e  
sinciziotrofoblasto.  In  questo  caso  la  prognosi  è  ancora  più  infausta.  
Ogni   volta   che   si   trovano   cellule   pleomorfe   e/o   plurinucleate   si   l’immunoistochimica   per   la   beta-­‐
HCG  per  diagnosticare  le  varianti  e  per  fornire  al  clinico  un  marcatore  per  il  monitoraggio,  
• epatoide  (tumore  del  sacco  vitellino  o  del  seno  endodermico),  simile  all’omonimo  tumore   del  te-­‐
sticolo.  Questa  differenziazione,  definita  un  tempo  “epatoide”  in  quanto  esprime  l’α-­‐fetoproteina  
(marker  dell’epatocarcinoma),  è  caratteristica  di  un  tumore  a  cellule  germinali  anche  esso  positivo  
all’α-­‐fetoproteina.   L’α-­‐fetoproteina   è   un   marker   utile   per   la   diagnosi,   il   monitoraggio   degli   effetti  
della  terapia  e  il  follow-­‐up  successivo,  
• neuroendocrina.  I  tumori  neuroendocrini  nella  vescica  possono  originare:  
o dall’urotelio,  e  possono  essere  (come  i  tumori  del  polmone):  
§ carcinoma  neuroendocrino  a  piccole  cellule,  il  più  frequente  (v.  dopo),  
§ carcinoma   neuroendocrino   a   grandi   cellule,  formato  da  cellule  con  abbondante  citopla-­‐
sma  simili  a  quelle  del  carcinoma  uroteliale  convenzionale  (quindi  quando  si  vedono  cellu-­‐
le  inusuali  in  una  neoplasia  vescicale  si  fanno  i  marcatori  per  questa  diagnosi  differenzia-­‐
le).  E’  molto  raro,  
§ carcinoidi:   sono   tumori   neuroendocrini   ben   differenziati   (rappresentano   la   controparte  
benigna  del  carcinoma  neuroendocrino);  
o dalle   cellule   dei   paragangli:  si  tratta  in  questo  caso  di  un  paraganglioma  (tumore  a  piccole  cel-­‐
lule  secernente  catecolamine;  da  un  punto  di  vista  morfologico  è  una  sorta  di  feocromocitoma  
extrasurrenalico),   che   cresce   dentro   la   parete   della   vescica   al   di   sotto   della   mucosa   normale.   Il  
rischio  durante  l’intervento  di  asportazione  è  l’insorgenza  di  una  crisi  ipertensiva,  che  può  es-­‐
sere  mortale.  
Il  tumore  neuroendocrino  a  piccole  cellule,  è  formato  macroscopicamente  da  una  massa  ulcerata  
o   non   ulcerata   che   può   essere   larga,   solida,   solitaria,   polipoide   e   nodulare;   alla   diagnosi   è   presente  
sempre  invasione  (che  si  spinge  almeno  a  livello  della  muscolare  propria):  quindi  il  reperto  di  que-­‐
 sta  componente  si  associa  a  una  prognosi   peggiore  e  a  un  cambiamento   della   terapia  (è  trattato  
come  un  tumore  neuroendocrino  del  polmone).  
Da  un  punto  di  vista   microscopico  il  vetrino  è  scuro,  formato  da  molti  nuclei  e  poco  citoplasma;  nel  
dettaglio  si  osservano:  
o gruppi  di  piccole  cellule  separate  da  scarso  stroma,  
o crescita  infiltrativa  diffusa,  
o cellule  rotonde  od  ovali,   con   scarso  citoplasma  basogilo   e   un   nucleo  piccolo  e  ipercromatico  
(né  i  nuclei  né  i  nucleoli  sono  prominenti),  
o numerose  mitosi  facilmente  identificabili,  
o necrosi21  (comune);  infatti  poiché  lo  stroma  è  scarso,  lo  è  anche  la  vascolarizzazione,  che  non  
riesce  a  supportare  la  proliferazione  delle  cellule,  
o positività  immunoistochimica  a  cromogranina   (che  colora  i  granuli  del  citoplasma),   sinaptofi-­‐
sina   e   TTF1   (quest’ultimo   è   aspecifico   perché   è   espresso   dal   polmone,   dalla   prostata   e   dalla  
vescica:  aiuta  a  identificare  un  tumore  come  neuroendocrino  ma  non  a  capire  se  è  primario  o  
metastatico).  

 
Può   essere   puro   (è   difficile   trovarlo22)   o   misto,   quindi   è   una   forma   di   differenziazione   divergente  
associata  a  un  carcinoma  uroteliale  convenzionale;  quando  si  osserva  un  tumore  con  queste  carat-­‐
teristiche  bisogna  escludere  per  prima  cosa  una  localizzazione  secondaria:  se  il  tumore  è  inusuale  
da   un   punto   di   vista   morfologico   e   non   è   presente   la   componente   uroteliale   (puro),   va   segnalato  
perché  il  clinico  deve  cercare  un’eventuale  sede  primitiva;  comunque  la  terapia  non  cambia  (è  quel-­‐
la  dei  tumori  neuroendocrini).  

                                                                                                               
21  Quando  vi  è  necrosi,  può  verificarsi  la  liberazione  del  contenuto  nucleare,  con  accumulo  dello  stesso  attorno  ai  vasi:  

l’accumulo  di  contenuto  nucleare  basofilo  a  livello  del  tessuto  connettivo  perivascolare  è  definito  fenomeno  di  Azzo-­‐
pardi.  
22
 Malgrado  non  venga  riscontrata  la  componente  uroteliale,  presumibilmente  anche  in  questo  caso  si  ha  una  deriva-­‐
zione   uroteliale:   se   si   osserva   l’urotelio   superficiale   delle   forme   pure   presenta   un’atipia   ed   una   morfologia   simili   a  
quelle  del  carcinoma  in  situ.    
 Il  tumore  neuroendocrino  a  piccole  cellule  della  vescica  va  in  diagnosi  differenziale  con:  
1. metastasi  di  tumore  a  piccole  cellule  di  altra  sede;  la  metastasi  è  GATA-­‐3  negativa,  
2. carcinoma   uroteliale   e   adenocarcinoma   prostatico23  scarsamente   differenziati,   che   a   volte  
possono  simulare  il  carcinoma  a  piccole  cellule,  ma  sono  cromogranina-­‐negativi,  
3. linfoma  maligno,  che  è  cromogranino-­‐negativo  ed  esprime  marker  specifici,    
4. rabdomiosarcoma  e  PNET,  soprattutto  in  età  pediatrica:  è  il  tumore  più  frequente  nel  bambi-­‐
no  ed  esprime  i  marker  del  muscolo  striato.  Nell’adulto  si  questi  marker  sono  espressi  in  que-­‐
sta   sede   in   caso   di   carcinosarcoma   dell’urotelio   con   differenziazione   eterologa.   Quindi   l’età  
aiuta  in  questa  diagnosi  differenziale.  
Da  un  punto  di  vista  prognostico  è  caratterizzato  da:  
o decorso  clinico  aggressivo,  
o stadio  avanzato  alla  diagnosi  e  propensione  a  metastatizzare,  
o alcuni  fattori  prognostici  negativi  (età  del  paziente  superiore  ai  65  anni,  stadio  TNM  alto,  ma-­‐
lattia  metastatica  alla  diagnosi).  
• mulleriana,  come  un  adenocarcinoma  a  cellule  chiare  o  endometrioide  dell’endometrio.  
 
VARIANTE  CON  DIFFERENZIAZIONE  MÜLLERIANA    
 
24
E’   una   differenziazione   divergente   riscontrata   predominantemente   nelle   donne  e   che   verosimilmente  
trae   origine   dai   precursori   mülleriani   presenti   all’interno   della   parete   vescicale   o   livello   dei   tessuti   molli  
adiacenti.  
Tra  queste  neoplasie  mulleriane  riscotrabili  nel  contesto  di  un  tumore  invasivo  uroteliale  (ma  anche  a  livel-­‐
lo  ovarico),  distinguiamo:  
• l’adenocarcinoma   a   cellule   chiare   (più  frequente),  è  un  tumore  che  presenta  una  crescita  gene-­‐
ralmente   tubulo-­‐cistica,   papillare   o   diffusa,   ed   è   formato   da   “cellule   a   chiodo”   (“hobnail   cells”),  
che  presentano  un  citoplasma  spongioso,  ampio  e  chiaro  per  accumulo  di  glicogeno,  con  eventua-­‐
le  presenza  di  secrezioni  eosinofile  o  basofile.  Si  identificano  due  porzioni:  la  “testa  del  chiodo”,  
ossia   la   parte   della   cellula   contenente   il   nucleo,   che   sporge   verso   il   lume,   e   il   “peduncolo   del   chio-­‐
do”,  meno  prominente,  che  sporge  verso  lo  stroma.  
Da  un  punto  di  vista  immunoistochimico  presenta  positività  per  PAX-­‐8,  CA125  e  p53,  alla  stregua  
della  controparte  ovarica,  come  la  quale  va  trattato.    
Talvolta  l’adenocarcinoma  a  cellule  chiare  viene  confuso  con:  
o l’adenoma   nefrogenico,  una  lesione  benigna  che  insorge  a  seguito  di  ulcerazione  uroteliale  
secondaria   a   traumatismi   (resezione   trans-­‐uretrale,   cateterismo,   procedure   diagnostiche   ben  
differenziate);   costituisce   l’esito   dell’impianto   di   cellule   di   origine   tubulare   nei   siti   di   danno  
uroteliale.   In   passato   si   riteneva   che   l’adenocarcinoma   a   cellule   chiare   fosse   la   controparte  
maligna  dell’adenoma  nefrogenico.  Può  simulare  un  carcinoma  inoltre  poiché  queste  lesioni  
sono   generalmente   racemasi-­‐positive,   alla   stregua   del   carcinoma   renale   papillare   e  
dell’adenocarcinoma  prostatico.  
Dunque,   anche   se   in   alcuni   casi   l’adenoma   nefrogenico   può   essere   confuso   con   un   adenocar-­‐
cinoma  a  cellule  chiare,  l’assenza  di  pleomorfismo  e  polimorfismo  nucleare,  evidenziabili  in-­‐
vece   nell’adenocarcinoma   a   cellule   chiare,   costituiscono   elementi   validi   per   giungere   facil-­‐
mente  alla  diagnosi;  
o il  carcinoma  renale  a  cellule  chiare,  che  è  vimentina-­‐positivo,  

                                                                                                               
23
 In  fase  avanzata,  un  adenocarcinoma  prostatico  infiltrante  la  vescica  può  presentare  una  popolazione  a  piccole  cel-­‐
lule:  in  questo  caso  però  la  componente  prostatica  sarà  positiva  all’immunoistochimica  per  PSA.  
24
 Occasionalmente  può  verificarsi  negli  uomini:  in  pazienti  con  carcinoma  uroteliale  ed  in  trattamento  con  terapia  an-­‐
ti-­‐androgenica  per  concomitante  carcinoma  prostatico  può  verificarsi  una  differenziazione  divergente  mülleriana.    
 o il  carcinoma   uroteliale   nella   variante   solida   a   cellule   chiare,  che  esprime  GATA-­‐3  e  uropla-­‐
china.    
• l’adenocarcinoma   endometrioide,  negativo  per  PAX-­‐8  e  p53  ma  generalmente  positivo  per  ER  e  
PR.  Tre  sono  le  teorie  circa  l’origine  di  queste  neoplasie:  
o l’urotelio  va  incontro  a  trasformazione  endometriale:  in  questo  caso  si  tratta  quindi  di  un  car-­‐
cinoma  uroteliale  infiltrante  con  differenziazione  divergente  di  tipo  mulleriano;  
o all’interno   della   mucosa   vescicale   sono   presenti   residui   ectopici   di   mucosa   endometriale   (en-­‐
dometriosi):  si  osserva  quindi  un  tumore  di  tipo  Mulleriano  puro.  
La  presenza  di  mucosa  endometriale  ectopica  può  osservarsi   anche   a   livello   ovarico   (cisti  en-­‐
dometriosica),   a   livello   della   parete   toracica   (in   donne   sottoposte   a   taglio   cesareo,   piccoli  
frammenti   di   endometrio   possono   impiantarsi   a   livello   toracico),   a   livello   intestinale   e   a   livel-­‐
lo   vescicale.   L’endometriosi   va   incontro   a   modificazioni   cicliche   come   un   endometrio   classico  
e  pertanto  durante  la  fase  mestruale,  se  si  ha  una  endometriosi  vescicale,  le  pazienti  possono  
riferire  ematuria  e,  se  si  ha  endometriosi  intestinale  (molto  più  frequente  rispetto  a  quella  in-­‐
testinale)  le  pazienti  possono  riferire  dolori  addominali.    
La   trasformazione   neoplastica   a   cui   può   andare   incontro   una   endometriosi   vescicale   può   esi-­‐
tare  in  carcinoma  endometrioide  (raro)  o  in  adenocarcinoma  a  cellule  chiare  (più  frequente-­‐
mente);  
o all’interno  della  mucosa  vescicale  non  si  ha  specificamente  la  presenza  di  mucosa  endome-­‐
triale  bensì  si  osserva  un  epitelio  simile  o  a  quello  tubarico  o  a  quello  endocervicale  (mulle-­‐
rianosi).  
Per   quanto   concerne   la   prognosi,   un   adenocarcinoma   a   cellule   chiare   di   basso   stadio   (T1-­‐T2),   specie   se   con  
crescita  esofitica,  può  presentare  un  decorso  favorevole  se  trattato  aggressivamente  in  maniera  tempesti-­‐
va;  tumori  di  alto  stadio  invece  sono  tipicamente  associati  ad  una  prognosi  peggiore.  
La   prognosi   del   carcinoma   endometriale  è  difficile  da  valutare  vista,  in  virtù  della  sua  rarità,  la  mancanza  di  
studi  a  riguardo.  
 
In  sintesi,  le  forme  neuroendocrina  e  trofoblastica  sono  più  aggressive  di  quelle  squamosa  e  ghiandolare.  I  
marcatori  sierologici  sono  utili  per  il  monitoraggio  e  per  intercettare  un’eventuale  recidiva.  
 
2.  CARCINOMA  UROTELIALE  CON  ASPETTI  BLANDI  
La  gran  parte  dei  tumori  invasici  dell’urotelio  è  facilmente  diagnosticabile  a  causa  della  evidente  atipia  cel-­‐
lulare   e   della   crescita   infiltrativa.   Ma   alcune   forme   ambigue   di   cancro   possono   essere   diagnosticate   più   dif-­‐
ficilmente  a  causa  di:  
• aspetti  citologici  relativamente  innocui  o  
• una  sorprendente  somiglianza  con  le  più  frequenti  proliferazioni  benigne.  
Queste   varianti   del   carcinoma   uroteliale   sono   definite   “con   aspetti   blandi”;   sono   tumori   caratterizzati   da  
una  morfologia   nucleare   di   basso   grado  ma  aggressivi,  pertanto  non  ha  senso  parlare,  per  essi,  di  alto  e  
basso  grado.    
Rientrano  in  questa  famiglia  due  varianti:  
• a   nidi   (“nested”),  caratterizzata  dalla  presenza  di  nidi  di  cellule  che  mimano  i  nidi   di   von   Brunn  (so-­‐
no   la   controparte   benigna   ma   non   la   lesione   incipiente).   E’   una   variante   rara   (0,3%)   che   infiltra   for-­‐
mando   dei   nidi   di   cellule   con   bassa   atipia   nucleare.   Presenta   una   configurazione   bifasica,   infatti  
può  essere:  
o superficiale.  E’  caratterizzata  da  nidi  di  dimensioni  variabili,  separati,  strettamente  addossati,  a  
volte   confluenti   (fusi),   organizzati   casualmente   con   una   variabile   interposizione   stromale;  
l’urotelio  sovrastante  non  presenta  importanti  alterazioni  morfologiche  (sono  presenti  le  cellu-­‐
 le   cupoliformi   tipiche)25.   La   maggior   parte   delle   cellule   ha   un   aspetto   relativamente   blando,  
ma  alcune  hanno  un  maggior  grado  di  atipia  citologica.  
Ciò   che   distingue   il   pattern   superficiale   di   un   carcinoma   uroteliale   “nested”   da   un   nido   di  
Brunn  è  la  variabilità   in   termini   dimensionali  (alcune  strutture  sono  più  grandi,  altre  più  picco-­‐
le,  alcune  tendono  a  gemmare  altre  tendono  a  formare  una  struttura  confluente);  
o profonda.  E’  caratterizzata,  man  mano  che  si  porta  in  profondità,  da  maggiore   atipia   citologica  
e/o   un   pattern   infiltrativo   più   irregolare,   che   comprende   anche   cambiamenti   dello   stroma  
(reazione  stromale).  E’  invasa  la  muscolaris  propria.  
Quindi  in  profondità  gli  aspetti  blandi  riscontrati  in  superficie  vengono  persi  e  si  osservano  gli  
aspetti  citologici  di  un  carcinoma  uroteliale  classico.  
E’  difficile  fare  la  diagnosi  soprattutto  sui  frammenti  di  TURV,  che  non  permettono  di  osservare  in    
profondità   il   connettivo   e   il   tessuto   muscolare.   E’   un   tumore   caratterizzato   da   un   decorso   clinico  
aggressivo,  quindi  da  progressione  della  malattia,  metastasi  e  morte  (quello  un  grado  di  atipia  più  
basso  tende  a  rimanere  localizzato  inizialmente;  è  comunque  aggressivo).  
E’   fondamentale   quindi   identificare   questa   variante26,   nelle   biopsie   superficiali   o   parziali,   e   distin-­‐
guerla  dalla  controparte  benigna  (nidi  di  Brunn)27;  

                                                                                                               
25
 Caso   emblematico:   un   vecchio   urologo   conduceva   esclusivamente   biopsie   superficiali   ed   il   patologo   refertava   la  
presenza  di  nidi  di  Von  Brunn  iperplastici.    L’urologo  notò  la  discrepanza  tra  quello  che  il  patologo  includeva  nel  refer-­‐
to  e  l’espressione  clinica  della  lesione;  l’urologo  osservava  di  fatto  una  massa  neoplastica  che  non  era  supportata  dalla  
diagnosi  morfologica  istopatologica.  Fu  così  che  Montironi  scoprì  e  descrisse  per  la  prima  volta  questa  variante.  
26
 La  diagnosi  differenziale  è  con  1)  Nidi  di  Von  Brunn,  2)  Adenoma  nefrogenico  con  pattern  a  nidi,  3)  Tumori  con  un  
pattern  a  nidi  (Paraganglioma,  Tumore  carcinoide,  Adenocarcinoma  prostatico,  Melanoma,  Sarcoma  alveolare).  
27  Per  la  diagnosi  differenziale  può  essere  utile  il  seguente  schema:  

CARATTERISTICHE   CARCINOMA  UROTELIALE   NIDI  DI  VON  BRUNN  

VARIANTE  “NESTED”  
Bordi  alla  base  della  lesione   Irregolari  e  infiltrativi,  con  invasione   Netto  e  lineare,  senza  invasione  
della  tonaca  muscolare  propria   della  tonaca  muscolare  propria  
Cellule  individuali  con  retrazione   Sì   No  
circostante  
Confluenza  e  anastomosi  dei  nidi   Sì   No  
Dimensioni  e  contorno  dei  nidi   Dimensioni  maggiori  e   Dimensioni  contenute  e  
contorno  irregolare   contorni  regolari  
Duplice  aspetto  citologico     Sì   No  
Stroma   Scarso   Abbondante  
Attività  proliferativa  (Mib1)   Alta   Bassissima  
 
 • microcistico,   è   la   controparte   maligna   della   cistite  cistica  e  ghiandolare   (una   cistite   non   infiamma-­‐
toria  ma  iperplastica  in  cui  si  osservano  nidi  di  von  Brunn  con  un  lume  che  comunica  con  quello  del-­‐
la  vescica).  
[E’   una   variante   molto   rara   con   evidenza   di   numerose   microcisti   di  
1-­‐2   mm,   generalmente   rotonde,   ovoidali   e   talvolta   con   un   aspetto   a  
fessura,   al   cui   interno   possono   essere   contenute   delle   secrezioni.  
Talvolta  le  cisti  possono  andare  incontro  a  calcificazione.  
Il  rivestimento  delle  cisti  è  generalmente  uroteliale,  a  basso  grado  di  
atipia,  ma  a  volte  le  cisti  possono  presentarsi  denudate  o  rivestite  da  
un  epitelio  appiattito.  Talvolta  le  cisti  configurano  un  aspetto  ghian-­‐
dolare.  
Va   in   diagnosi   differenziale   con   la   cistite   cistica   e   ghiandolare   (e   con  
l’adenoma   nefrogenico),   e   tale   distinzione   si   basa   su   alcuni   aspetti  
esclusivi  della  forma  maligna  quali:  variazione,  talvolta  drammatica,  
in   termini   di   dimensione   e   rivestimento,   crescita   di   tipo   infiltrativo   a  
livello   della   parete   vescicale.   Invece,   l’evidenza   di   un   aspetto   orga-­‐
nizzato  e  la  mancanza  di  una  variazione  dimensionale  depongono  a  
favore  di  una  lesione  benigna].  
 
3.  VARIANTE  MICROPAPILLARE  DEL  CARCINOMA  UROTELIALE  
• La  variante  micropapillare  è  una  variante  aggressiva  del  carcinoma  uroteliale  che  cresce  formando  
piccole  papille.  
• E’  rara  (0,6-­‐1%),  prevale  nell’uomo  (M:F=5-­‐10:1),  dove  è  primitivo;  nella  donna  può  essere  anche  
secondario  in  quanto  va  in  diagnosi  differenziale  con  una  metastasi  di  carcinoma  sieroso  micropa-­‐
pillare  dell’ovaio.  
• Da  un  punto  di  vista  architetturale  è  formato  da  nidi   di   cellule   piccoli   e   stretti  circondati  da  un  alo-­‐
ne   chiaro   (è   come   se   fosse   una   neoplasia   che   vive   dentro   spazi   vuoti):   questi   nidi   sono   collocati  
quindi  in  piccole  lacune,  esiti  artefattuali  da  retrazione.  
Questo   aspetto   simula   un’invasione   linfovascolare:   si   distinguono   le   lacune   dai   lumi   vasali   per   la  
presenza,   in   questi   ultimi,  di   cellule   endoteliali   CD34-­‐positive.   Invece,   le   lacune   possono   non   pre-­‐
sentare  rivestimento  o  essere  focalmente  circondate  da  cellule  fusiformi  di  derivazione  fibroblasti-­‐
ca/miofibroblastica.  

 
 • Non  si  osserva  una  risposta  dell’ospite  nei  confronti  delle  cellule  neoplastiche.  
• Raramente  possono  essere  presenti  dei  corpi  psammomatosi28.  
• Le  cellule  sono  caratterizzata  da  alto  grado  nucleare,  tuttavia  alcune  aree  possono  essere  di  basso  
grado.  Comunque  il  grado  nucleare  non  conta:  quello  che  conta  da  un  punto  di  vista  prognostico  è  
l’architettura.  
• Nel   50%   dei   casi   si   associa   a   un   carcinoma  in  situ,   da   cui   il   tumore   micropapillare   deriva.   Si   osserva  
invasione   linfovascolare  nel  50%  dei  casi;  bisogna  distinguere  un’invasione  linfovascolare  vera  da  
una  falsa  (ovvero  dalle  lacune).  
• In  sintesi,  da  un  punto  di  vista  prognostico,  questo  tumore  è  di  alto  grado  e  spesso  di  alto  stadio,  e  
frequentemente  associato  a  invasione  linfovascolare.  La  quantità  della  componente  micropapillare  
correla  negativamente  con  la  prognosi  che  è   sfavorevole:  la  sopravvivenza  a  5  anni  e  a  10  anni  è  ri-­‐
spettivamente   del   51%   e   del   24%.   Pertanto,   anche   nelle   forme   più   superficiale,   il   trattamento   di  
prima  scelta  è  la  chirurgia.  
• La  principale  diagnosi   differenziale  nella  donna  è  con  una  metastasi  di  tumore   sieroso   dell’ovaio  
micropapillare   (che   presenta   un’architettura   simile),   soprattutto   se   il   tumore   è   stato   riscontrato  
primariamente  nel  peritoneo,  nei  linfonodi  addominali  e  nel  mesentere,  o  se  c’è  una  storia  di  pre-­‐
gresso  tumore  ovarico.  
• Nella  diagnosi  differenziale,  soprattutto  se  con  l’EE  non  si  trova  una  componente  uroteliale  associa-­‐
ta,   l’immunoistochimica   può   essere   di   supporto:   la   variante   micropapillare   è   positiva   a   GATA3   e  
uroplachina   e   negativa   a   TTF1   e   WT1   (presente   nel   Willms   e   nell’adenoma   metanefrico   e   nelle  
forme   sierose   del   tumore   dell’ovaio29).   Se   anche   l’immunoistochimica   non   è   dirimente,   depone   a  
favore  dell’ipotesi  di  un  tumore  primario  della  vescica  l’assenza  di  tumori  in  altri  distretti  anatomici  
(studiati  con  la  clinica  e  la  radiologia).  
 
4.  CARCINOMA  UROTELIALE  PLASMACITOIDE  
Il  carcinoma  uroteliale  plasmacitoide  rappresenta  una  variante  rara  e  aggressiva,  caratterizzata  da  cellule  
con  morfologia  sovrapponibile  a  quella  delle  plasmacellule  (e  che,  in  generale,  possono  assumere  aspetti  
plasmacitoidi,  linfoidi,  signet  ring,  rabdoidi).  
L’infiltrazione  dello  stroma  è  a  cellule  singole:  non  ci  sono  nidi  solidi  ma  cellule  scarsamente  coesive30,  che  
presentano  un  citoplasma  basofilo  ed  eventualmente  vacuoli  citoplasmatici  privi  di  muco,  un  nucleo  alla  
periferia  circondato  a  volte  da  un  alone  chiaro  perinucleare  (arcoplasma).  
Da  un  punto  di  vista  molecolare  è  caratterizzato  dalla  perdita  dell’espressione  della  E-­‐caderina.  

 
                                                                                                               
28  Esito   della   deposizione   di   strati   concentrici   di   calcio   attorno   ad   un   nucleo   centrale   verosimilmente   costituito   da   cel-­‐

lule  necrotiche.  Questi  corpi  psammomatosi  sono  rintracciabili  anche  nel  carcinoma  sieroso  papillare  dell’ovaio  (con  
aggravamento  delle  difficoltà  di  diagnosi  differenziale)  e  nel  carcinoma  papillare  della  tiroide.  
29  Il   micropapillare   dell’urotelio   inoltre   esprime   p63,   mentre   quello   dell’ovaio   esprime   i   recettori   per   gli   estrogeni   e  

p53.  
30  Come  nel  carcinoma  lobulare  della  mammella,  in  cui   ci  sono  cellule  che  infiltrano  lo  stroma  in  fila  indiana  e  possono  

avere  un  vacuolo  citoplasmatico.  

Viene  diagnosticato  in  stadio  localmente  avanzato  con  estensione  in  fase  iniziale,  lungo  i  piani  fasciali  pel-­‐
vici,  nei  tessuti   molli   perivescicali,   perirettali  e   periureterali;  si  presenta   quindi  già  diffuso  e  infiltrante  il  pe-­‐
ritoneo  (e  si  pensa  a  una  metastasi  di  carcinoma  mammario  lobulare).  La  prognosi  è  infausta.  
Tra  tutte  le  varianti  rappresenta  quella  che  si  può  ricontrare  con  maggior  probabilità  nella  forma  pura,  ov-­‐
vero   non   associata   a   un   carcinoma   uroteliale   convenzionale:   e  pertanto   la   diagnosi   differenziale   può   diven-­‐
tare  complessa.  Le  neoplasie  della  vescica  con  istologia  plasmacitoide  sono:  
• il  carcinoma  uroteliale  plasmacitoide,  
• il  plasmacitoma,  che  può  localizzarsi  a  livello  della  vescica  e  simulare  un  carcinoma  plasmacitoide.  I  
marker  sono  le  catene  delle  immunoglobuline  e  il  CD138  (un  marker  delle  plasmacellule  espresso  
però  anche  dal  carcinoma  uroteliale  della  vescica).  Questa  diagnosi  differenziale  è  importante  ai  fini  
della  prognosi:  il  plasmacitoma  ha  una  prognosi  migliore,  
• il  linfoma  maligno,  
• il  carcinoma  metastatico,  soprattutto  l’adenocarcinoma  lobulare  della  mammella,  per  la  presenza  
di  vacuoli  citoplasmatici  privi  di  muco  (è  positivo  ai  recettori  per  gli  estrogeni  e  il  progesterone),  e  
l’adenocarcinoma  gastrico  a  signet  ring  (per  la  presenza  di  un  vacuolo  di  muco-­‐secrezione),  
• il  melanoma  maligno31,  soprattutto  metastatico  (il  melanoma  primitivo  della  vescica  è  raro);  si  os-­‐
servano  cellule  discoesive  con  positività  a  melan-­‐A,  HMP45,  S-­‐100,  
• il  paraganglioma,  
• il  rabdomiosarcoma.  Estremamente  raro  nell’adulto,  è  formato  da  cellule  con  la  morfologia  di  un  
rabdomioblasto,  ovvero  con  citoplasma  abbondante  basofilo  e  nucleo  spostato  alla  periferia.  I  mar-­‐
kers  sono  la  miogenina  (nucleare)  e  i  filamenti  di  contrazione  come  la  desmina  (citoplamatica).  
 
5.  CARCINOMA  SARCOMATOIDE  
La  variante   sarcomatoide,  che  può  essere  presente  in  tutti  gli  or-­‐
gani,   rappresenta   l’esito   di   una   transizione  epitelio-­‐mesenchimale  
di  un  tumore  preesistente  (es.  micropapillare):  è  formato  da  cellu-­‐
le  fusate   e,   a   volte   (in   tal   caso   prende   il   nome   di   carcinosarcoma),  
può  essere  presente  una  componente  con  differenziazione  etero-­‐
loga,   ovvero   una   componente   mesenchimale   differenziata   ossea,  
adiposa,  muscolare  liscia  o  muscolare  striata).  
Il   carcinoma   sarcomatoide   e   il   carcinosarcoma   sono   caratterizzati  
da  una  prognosi  infausta.  
 
6.  CARCINOMA  UROTELIALE  CON  REAZIONI  STROMALI  INUSUALI  
Alcune   varianti   del   carcinoma   uroteliale   sono   caratterizzate   da   reazioni   stromali   inusuali   che   possono   esse-­‐
re  reperte  anche  in  contesti  benigni,  occorre  pertanto  considerare  le  diagnosi  differenziali.  
• In  caso  di  proliferazione   fibroblastica   esuberante,  si  osservano  cellule  fusate  (i  fibroblasti)  che  pos-­‐
sono  inglobare  cellule  epiteliali  atipiche:  lo  stroma  diventa  pseudosarcomatoso  e  simula  quello  del  
carcinoma  uroteliale  sarcomatoide.   L’immunoistochimica   dirime   il   quesito   diagnostico   differenzia-­‐
le:  in  caso  di  carcinoma  sarcomatoide  le  cellule  fusate  sono  citocheratino-­‐positive  (a  conferma  del  
fatto   che   c’è   stata   una   transizione   epitelio-­‐mesenchimale),   nello   stroma   pseudosarcomatoso   c’è  
negatività  (è  una  proliferazione  reattiva).  

                                                                                                               
31  Da  tenere  in  considerazione  inoltre  anche  la  diagnosi  differenziale  inversa,  ossia  una  lesione  cutanea  come  esito  di  

metastasi  da  carcinoma  uroteliale  plasmocitoide:  a  tal  fine,  il  prof  a  lezione  mostra  un  reperto  bioptico  di  cute  positivo  
per  GATA-­‐3  e  HMWCK.  
 • Lo  stroma  reattivo  può  andare  incontro  a  metaplasia  ossea  o  cartilaginea  e  simula  quello  dei  carci-­‐
nosarcomi  con  differenziazione  eterologa;  ma  in  questo  ultimo  caso,  prognosticamente  negativo,  
le   cellule   ossee   e   cartilaginee   derivano   dalle   cellule   maligne   sarcomatoidi,   nel   primo   caso   invece  da  
cellule  reattive.  
• In   caso   di   infiltrato  infiammatorio  linfoide  prominente   si   pone   il   problema   della   diagnosi   differen-­‐
ziale   con   la   variante  linfoepitelioma-­‐like,   che   risponde   bene   alla   chemioterapia   (quindi   questa   dia-­‐
gnosi  differenziale  è  importante  da  un  punto  di  vista  prognostico  e  predittivo).  
 
7.  ALTRE  VARIANTI  
• Variante  linfoepitelioma-­‐like,  caratterizzata  da  sincizi  di  cellule,  che  non  presentano  una  grossa  atipia  nucleare,  
associati  ad  un  ricco   infiltrato   infiammatorio   stromale.  Presenta  una  morfologia  affine  a  quella  del  linfoepite-­‐
lioma   del   rinofaringe   (tumore   di   Schmincke,   si   presume   che   verosimilmente   esso   rappresenti   una   particolare   va-­‐
riante   di   carcinoma   squamocellulare),   il   quale   presenta   un’ottima   prognosi   se   riconosciuto   e   adeguatamente  
trattato  (anche  se  metastatico,  poiché  vi  è  una  importante  componente  linfocitaria  stromale  in  grado  di  tenere  a  
bada  la  crescita  neoplastica).  
Da  un  punto  di  vista  morfologico,  il  carcinoma  uroteliale  linfoepiteliale  è  caratterizzato  da:  
o cellule  larghe  arrangiate  in  sincizi,  
o cellule  indifferenziate  con  larghi  nuclei  vescicolari  pleomorfici,  nucleoli  prominenti,  numerose  mitosi,  
o infiltrato  predominantemente  linfoide,  con  presenza  di  una  componente  T  e  B,  
o immunoistochimica  positiva  per  citocheratina.  
Anche   il   carcinoma   uroteliale   convenzionale   può   presentare   uno   stroma   linfoide:   tuttavia   ciò   non   significa   che  
esso  sia  un  linfoepitelioma;  
La  prognosi  è  sovrapponibile  con  quella  del  linfoepitelioma  del  rinofaringe.  
• Variante  a  cellule  giganti:  è  un  carcinoma  uroteliale  poco  differenziato,  in  cui  possono  riscontrarsi  cellule  giganti  
pleomorfe:  l’urotelio  non  è  morfologicamente  identificabile  tuttavia  si  ha  una  positività  immunoistochimica  per  i  
marker  uroteliali.  
Possono  essere  rinvenute  cellule  con  aspetto  di  cellule  giganti  1)  nel  carcinoma  indifferenziato  ricco  di  osteocla-­‐
sti,   2)   nel   carcinoma   uroteliale   di   alto   grado   con   sinciziotrofoblasti   e/o   elementi   di   differenziazione   coriocarci-­‐
nomatosa,  3)  in  corso  di  trattamento  (a  seguito  di  una  resezione  trans-­‐uretrale  o  di  una  immunoterapia  con  istil-­‐
lazione  vescicale  di  BCG,  il  sistema  immunitario  si  attiva  nel  tentativo  di  combattere  la  neoplasia:  le  cellule  gigan-­‐
ti  non  sono  altro  che  la  manifestazione  della  risposta  immunitaria  dell’organismo  nei  confronti  della  neoplasia).  
• Variante  lipoidea:  ci  sono  lipoblasti  immaturi  in  cui,  a  differenza  del  monovacuolo  lipidico  tipico  degli  adipociti,  si  
osservano   numerosi   vacuoli   lipidici   intracitoplasmatici.   Può   entrare   in   diagnosi   differenziale   con   un   carcinoma  
sarcomatoide  presentante  una  differenziazione  eterologa  sarcomatosa.  
• Variante   a   cellule   chiare.  Carcinoma  costituito  da  cellule  chiare,  aspetto  conferito  dalla  ricchezza  in  glicogeno.  
Può  entrare  in  diagnosi  differenziale  con  un  carcinoma  renale  a  cellule  chiare,  il  quale  può  metastatizzare  a  livel-­‐
lo  vescicale.  
 
SIGNIFICATO  DELLE  VARIANTI  
Come  già  detto  si  identificano  le  varianti  per  tre  motivi:  
• possono  avere  un  significato  prognostico  diverso:  alcuni  sono  molto   aggressivi  (micropapillare,  sa-­‐
cromatoide,  a  piccole  cellule),  altri  hanno  una  prognosi  favorevole  (linfoepitelioma-­‐like,  carcinoide,  
verrucoso),  
• possono  andare  in  diagnosi  differenziale  con  lesioni  benigne  o  maligne:  per  esempio  quello  a  nidi  
simula  i  nidi  di  Brunn,  quello  plasmacitoide  simula  un  plasmacitoma,  
• possono   richiedere   un   trattamento   particolare,   come   il   carcinoma   sarcomatoide,   quelli   neuroen-­‐
docrini  a  piccole  e  grandi  cellule,  e  quello  linfoepitelioma-­‐like.  
 26.  TUMORI  DEL  TESTICOLO  
 
ANATOMIA  NORMALE  DEL  TESTICOLO  
 
ANATOMIA  MACROSCOPICA  
Il   testicolo   è   la   gonade   maschile,   ovvero   l’organo   adibito  
alla   formazione   dei   gameti;   è   un   organo   parenchimatoso  
tubulare  di  dimensioni  di  5x3  cm  situato  nella  sacca  scro-­‐
tale.  
Dal   testicolo   originano   le   vie   spermatiche,   formate  
dall’epididimo,   il   dotto   deferente   che   diventa,   alla   con-­‐
fluenza  delle  vescichette  seminali,  dotto  eiaculatore:  esso  
a  sua  volta  sbocca  a  livello  del  collicolo  seminale,  dove  le  
vie   spermatiche   continuano   nell’uretra   prostatica   e   poi  
nell’uretra  peniena.  
Il  testicolo  è  suddiviso  in  circa  250  lobuli  separati  da  setti  
fibrosi:   ogni   lobulo   contiene   dei   tubuli   seminiferi,   che   con-­‐
vergono  verso  l’ilo  del  testicolo,  dove  è  presente  la  rete  testis,1  che  a  sua  volta  si  continua  nell’epididimo.    
Le  tonache  che  rivestono  il  testicolo  sono,  dall’esterno  all’interno:  
• la  tonaca   albuginea,  una  capsula  fibro-­‐connettivale  da  cui  originano  i  setti  fibrosi  che  delimitano  i  
lobul  del  testicolo;  
• la  tonaca   vaginale,  una  sierosa  formata  da  due  foglietti  uno  viscerale  (epiorchio)  e  uno  parietale  
(periorchio)   che   si   riflettono   a   livello   del   margine   posteriore   del   testicolo   andando   a   delimitare   una  
cavità   contenente   un   sottile   film   liquido   e   che  
conferisce   al   testicolo   una   certa   mobilità   (analo-­‐
gamente  a  quanto  fa  il  peritoneo  con  l’intestino).  
Sono  due  foglietti  di  mesotelio  (formati  da  cellule  
mesoteliali  e  connettivo  vascolarizzato),  che  deri-­‐
vano   dal   peritoneo   con   la   discesa   del   testicolo:  
anche  in  questa  sede,  quindi,  possono  insorgere  i  
mesoteliomi.  
E’   importante   conoscere   questi   rapporti   perché   in  
caso   di   invasione   della   tonaca   vaginale   il   tumore  
raggiunge  una  fase  critica  di  diffusione;    
• la   parete   dello   scroto,   formata   da   strutture   fa-­‐
sciali,  muscolari  e  cutanee2.  
 

                                                                                                                         
1  La  rete  testis  si  continua  nei  i  duttuli  efferenti,  che  formano  la  testa  dell’epididimo.  Mano  a  mano  questi  duttuli  di-­‐
ventano  sempre  di  meno  in  numero  e  più  grandi,  andando  a  costituire  il  corpo  e  la  coda  dell’epididimo,  che  è  in  conti-­‐
nuità  diretta  con  il  dotto  deferente.  
2
 Nel  dettaglio,  continuando  dall’interno  verso  l’esterno,  dopo  il  periorchio  troviamo:  
• la  fascia  spermatica  interna,  che  deriva  dalla  fascia  trasversalis,  
• il  muscolo  cremastere,  che  deriva  dall’obliquo  interno,    
• la  fascia  spermatica  esterna,  che  deriva  dall’aponeurosi  dell’obliquo  esterno,  
• la  tonaca  dartos,  contenuta  nel  sottocutaneo  dello  scroto,  
• la  cute  dello  scroto.  
 
 
 
 
ANATOMIA  MICROSCOPICA  
Come  accennato  il  testicolo  è  formato  da  tubuli  convoluti,  stipati  all’interno  dei  lobuli,  e  delimitati  da  una  
membrana  basale.  
Nell’epitelio  dei  tubuli  (epitelio  germinativo)  si  osservano  due  tipi  di  cellule:  
• le   cellule   germinali,   presenti   a   diversi   stati  
maturativi   (spermatogoni,   spermatociti  
primari  e  secondari,  spermatidi):  esse  matu-­‐
rano  in  spermatozoi  in  senso  baso-­‐apicale  e  
in  maniera  asincrona  tra  i  diversi  tubuli,  
• le  cellule   di   Sertoli,  più  grandi,  con  citopla-­‐
sma  più  ampio,  che  svolgono  molte  funzioni  
(si   supporto   ed   endocrine).   Si   vedono   con  
maggiore  difficoltà  all’EE.  
Nell’interstizio,  quindi  al  di  fuori  dell’epitelio  dei  tu-­‐
buli,   ci   sono   le   cellule   interstiziali   di   Leyding,   con  
citoplasma   ampio   e   granulare,   caratteristico   delle  
cellule   steroido-­‐secernenti:   esse   infatti   su   stimolo  
dell’LH   producono   testosterone,   che   influisce   sulla  
maturazione  delle  cellule  germinali  e  agisce  su  tutti  i  
tessuti   che   esprimono   i   recettori   per   gli   androgeni.  
Si   trovano   in   quantità   proporzionale   allo   stato   fun-­‐
zionale  del  testicolo.  
Gli   spermatozoi   che   hanno   concluso   la   maturazione   nei   tubuli   si   portano   verso   la   rete   testis   (formata   da  
epitelio  cilindrico  ciliato).  
 
TUMORI  DEL  TESTICOLO:  GENERALITA’  
 
Epidemiologia  
• Più  del  90%  dei  tumori  del  testicolo  deriva  dalle  cellule  germinali.  
• Più   del   50%   dei   tumori   germinali   è   costituito   da   più   di   un   tipo   di   tumore;   quindi   tra   i   tumori   germi-­‐
nali  ci  sono  soprattutto  forme  miste.  
• La  maggior  parte  dei  tumori  germinali  del  testicolo  compare  fra  i   20  e  i  50  anni;  gli  altri  compaiono  
in  età  pediatrica  e  prepuberale,  o  anche  in  età  avanzata.  
• L’incidenza  è  più  elevata  in  Europa,  dove  peraltro  c’è  una  variabilità  tra  le  diverse  nazioni  a  causa  di  
fattori  ambientali:  si  osservano  più  casi  nell’Europa  del  nord  (Danimarca,  Germania,  Norvegia,  Un-­‐
gheria,  Svizzera).  In  Italia  sono  rari:  ad  Ancona  arrivano  2-­‐3  casi  al  mese.  
 
Fattori  di  rischio  
I  fattori  di  rischio  del  tumore  del  testicolo  sono:  
• il   criptorchidismo,   ovvero   la   mancata   discesa   del   testicolo   nel   sacco   scrotale   (può   rimanere   addirit-­‐
tura   nell’addome),   che   è   associato   a   un   aumentato   rischio   di   trasformazione   neoplastica   perché  
l’organo  resta  a  una  temperatura  più  alta  rispetto  a  quella  scrotale,  
• fattori  prenatali,  come  il  basso  peso  alla  nascita,  
• l’infertilità,  
• la  familiarità:  i  figli  dei  pazienti  con  un  tumore  del  testicolo  hanno  un  rischio  maggiore,  

 
 
 
 
 una  precedente  neoplasia  germinale:  se  un  paziente  ha  avuto  un  tumore  in  un  testicolo,  c’è   un  ri-­‐
•
schio  aumentato  che  insorga  nel  testicolo  controlaterale  (infatti,  in  una  minoranza  dei  casi,  nel  te-­‐
sticolo  controlaterale  è  già  possibile  riscontrare  una  neoplasia  preinvasiva).  
I  pazienti  con  questi  fattori  di  rischio  vanno  controllati  in  maniera  più  stringente.  
 
Segni  e  sintomi  
Un  tumore  del  testicolo  si  manifesta  con:  
• un  nodulo  palpabile:  è  il  segno  più  frequente,  
• un  aumento  di  volume  del  testicolo,  
• dolore  (raramente),  
• una  sintomatologia  dovuta  alla  metastasi  a  distanza  (10%),  soprattutto  retroperitoneale  (perché  lì  
drenano  i  linfonodi  del  testicolo).  
 
Classificazione  
I  tumori  del  testicolo  si  classificano  in:  
• tumori  delle  cellule  germinali  (90-­‐95%),  
• tumori  stromali3  (4%),  come:  
o il  tumore  delle  cellule  di  Leyding  (3%),  
o il  tumore  delle  cellule  di  Sertoli  (1%),  
o altri  tumori  rari,  
• tumori  misti  germinali  e  stromali  (<1%),  
• tumori  linfoidi  ed  ematopoietici   (<1%).   Il   testicolo   può   essere   sede   di   linfomi   extranodali  primitivi4  
o   di   localizzazioni   secondarie   di   malattie   linfoproliferative,   in   quanto   rappresentano   per   le   cellule  
neoplastiche  una  specie  di  santuari  (a  causa  della  minore  immunovigilanza),  
• metastasi.  
Studiamo  nel  dettaglio  solo  i  tumori  germinali  del  testicolo.  
 
   

                                                                                                                         
3
 Prof.  Rubini:  I  tumori  stromali  del  testicolo  solo  occasionalmente  possono  avere  comportamento  aggressivo  ma  non  
abbiamo  strumenti  per  prevederne  il   comportamento.  E  non  disponiamo  di  una  terapia  specifica.  
• Il  tumore  a  cellule  di  Sertoli  è  raro,  si   può  associare  alla  sindrome  di  Carney  e  di  Peutz-­‐Jeghers.  Nel  90%  dei  casi  è  
benigno,  negli  altri  casi  può  dare  metastasi  retroperitoneali,  cute,  polmoni.  Si  manifesta  con  ginecomastia  nel  20%  
dei   casi.   Poiché   le   cellule   di   Sertoli   stanno   dentro   i   tubuli,   questi   tumori   tendono   a   formare   tubuli   o   microcisti  
all'interno   delle  quali  loro  crescono.  
I  parametri  morfologici  predittivi  di  comportamento  aggressivo:  diametro  (>5cm),  necrosi,  atipia  moderata  o  seve-­‐
ra,  vascular  invasion,  mitotic  rate  >  5/10HPF.  
• Il  tumore  a  cellule  di  Leydig  rappresenta  il  2%  tumori  testicolari,  nel  40%  dei  casi  insorge  al  di  sotto  30  anni,  e  si  
associa  a  un  aumento  di  testosterone  e  estrogeni  circolanti;  all’immunoistochimica  è  positivo  all’inibina  (come  il  
surrene).   Dal   punto   di   vista   istologico   è   simile   alle   cellule   di   Leydig   con   citoplasma   ampio   e   granulare.   A   volte   tro-­‐
viamo  i  cristalli  di  Reinke,  cristalli  citoplasmatici  tipici  delle  cellule  di  Leydig.  
4  Sono  praticamente  l'unica  neoplasia  testicolare  del  paziente  >65  anni,  sono  frequentemente  unilaterali,  asintomati-­‐
ci,  con  margini  sfumati  (  il  più  frequente  è  il  linfoma  diffuso  B  a  grandi  cellule).  
 
 
 
 
 TUMORI  GERMINALI  DEL  TESTICOLO  
 
La  classificazione  dei  tumori  germinali  del  testicolo  comprende:  
• la  neoplasia  a  cellule  germinali  intratubulare  non  classificata  (IGCNU):  rappresenta  la  neoplasia  a  
cellule  germinali  in  situ,  ovvero  il  precursore  dei  tumori  invasivi;    
• sei  istotipi  puri:  
o il  seminoma  (è  il  corrispettivo  del  germinoma  dell’ovaio),  
o il  seminoma  spermatocitico  (o  tumore  spermatocitico),  
o il  carcinoma  embrionario,  
o il  tumore  del  seno  endodermico  (o  del  sacco  vitellino),  
o i  tumori  trofoblastici,  come  il  coriocarcinoma,  formato  da  cellule  che  producono  β-­‐HCG,  
o il  teratoma.  
Tranne  il  seminoma  spermatocitico,  questi  istotipi  si  trovano  anche  al  di  fuori  del  testicolo:  possono  
insorgere  nell’ovaio  o  lungo  la  linea  mediana,  nel  retroperitoneo,  nel  mediastino  e  anche  nel  cer-­‐
vello;  
• forme   miste,  in  cui  sono  individuabili  (almeno)  due  componenti  specifiche  ognuna  riconducibile  agli  
istotipi  elencati.  Le  forme  miste  rappresentano  quelle  più  frequenti.  
 
0.  NEOPLASIA  A  CELLULE  GERMINALI  INTRATUBULARE  NON  CLASSIFICATA  (IGCNU)  
• La   neoplasia  a  cellule  germinali  intratubulare  non  classificata   è   un   carcinoma  in  situ:   rappresenta  
il  precursore  delle  forme  invasive5.  
• Si  osserva  spesso  questa  neoplasia  in  sede  di  campionamento  post-­‐orchiectomia;  ovvero  studiando  
il  testicolo  dopo  orchiectomia  (intervento  di  asportazione  del   testicolo   indicato   in   caso   di   tumore  
invasivo)   si   riscontra   un   IGCNU   associata   al   tumore   invasivo   che   ha   rappresentato   l’indicazione  
all’intervento  (anche  nella  prostata  attorno  a  un  adenocarcinoma  invasivo  può  esserci  una  HG-­‐PIN  
o  un  carcinoma  intraduttale).  
• La  diagnosi  andrebbe  fatta  con  la  biopsia  a  pazienti  con  fattori  di  rischio;  il  trattamento  include:  os-­‐
servazione,  orchiectomia,  radioterapia  o  radioterapia.  L’approccio  negli  USA  è  di  solito  conservati-­‐
vo,   tranne   che   nei   pazienti   ad   alto   rischio   (con   infertilità,   storia   di   criptorchidismo,   atrofia   del   testi-­‐
colo).  
• E’  definita  “non  classificata”  perché  da  un  punto  di  vista  morfologico  non  è  riconducibile  a  nessuno  
dei  sei  istotipi  puri;  di  solito,  infatti,  solo  quando  diventa  infiltrante  si  differenzia  in  un  istotipo  spe-­‐
cifico.  Qualche  volta  però  la  differenziazione  avviene  quando  la  neoplasia  è  ancora  intratubulare:  in  
questo  caso  cambia  la  dizione  e  si  parla  di  seminoma  in  situ,  carcinoma  embrionario  in  situ,  etc.  
• Questa  neoplasia  è  formato  da  cellule  germinali  proliferanti  e  indifferenziate  (non  maturate  in  uno  
spermatozoo):   sono   cellule  atipiche,  monomorfe,  con  ampio  citoplasma  chiaro,  nuclei  grandi  con  
cromatina   addensata   e   nucleoli   prominenti,  che  riempiono  il  tubulo  (e  non  superano  la  membrana  
basale),  non  riconducibili  a  quelle  degli  istotipi  puri.  

                                                                                                                         
5  Da  un  punto  di  vista  epidemiologico:  
• l'incidenza   generale   della   IGCNU   è   dello   0.8%   e   quando   lo   troviamo   la   probabilità   di   trovarlo   anche   nel   controla-­‐
terale  è  del  5%;  questo  crea  problemi  di  sorveglianza  attiva  e  di  gestione  dei  pazienti  a  rischio,  
• nel  98%  dei  casi  di  IGCNU  troviamo  un  tumore  a  cellule  germinali  adiacente,  
• la  frequenza  aumenta  nei  pazienti  con  precedenti  tumori  a  cellule  germinali  
• il  50%  i  pz  con  IGCNU  sviluppano  una  neoplasia  invasiva  in  5  anni  (quindi  trovarle  comporta  un  aumento  del  ri-­‐
schio.  
 
 
 
 
  
• Un  marker  utile  per  la  diagnosi  è  la  PLAP  (fosfatasi   alcalina   placentare),  a  cui  sono  positive  le  cellu-­‐
le  tumorali  dei  tubuli  (non  è  espresso  dal  testicolo  normale).  Altri  marker  sono  Oct3/4  e  c-­‐Kit.  
 
1.  SEMINOMA  
Il  seminoma  è  il  tumore  germinale  infiltrante  del  testicolo  più  comune  (è  spesso  puro);  da  un  punto  di  vista  
clinico  ed  epidemiologico:  
• presenta  la  massima  incidenza  attorno  ai  40  anni  (è  estremamente  raro  prima  della  pubertà),  
• si  manifesta  come  massa  testicolare  non  dolente,  
• in  una  minoranza  dei  casi  (2-­‐3%)  si  presenta  con  sintomi  correlati  alle  metastasi,  
• il  30%  dei  pazienti  ha  metastasi  al  momento  della  diagnosi,  
• non  esprime  marker  sierologici:  è  caratterizzato  da  normali  livelli  sierici  di  AFP  e  β-­‐HCG.  
Da  un  punto  di  vista  morfologico:  
• macroscopicamente  si  osserva  un  nodulo  bianco,  a  volte  multifocale,  
che  può  essere  grande  e  occupare  gran  parte  del  testicolo,  
• il  tumore  è  formato  da  nidi   di   cellule  (simili  a  quelli  che  si  trovano  nel-­‐
la  forma  intralobulare)  separati  da  setti  di  connettivo  ricchi  di  linfoci-­‐
ti:  la  presenza  di  cellule  infiammatorie6  nei  setti  è  un  aspetto  caratte-­‐
ristico  del  seminoma.  Possono  esserci  anche  noduli  più  chiari,  
• si  possono  osservare  nel  15%  dei  casi  anche  cellule  plurinucleate  sin-­‐
ciziali,   indicative   di   differenziazione   trofoblastica7,   che   producono   la  
β-­‐HCG,  che  può  innalzarsi  leggermente  a  livello  sierico  (ma  non  in  ma-­‐
niera   così   rilevante   come   nel   coriocarcinoma).   Questo   reperto   però  
non  rappresenta  un  elemento  peggiorativo  della  prognosi,  
                                                                                                                         
6
 L’infiltrato  infiammatorio  può  essere  anche  granulomatoso,  quindi  formato  da  cellule  epitelioidee,  cellule  giganti  e  
plasmacellule.  A  volte  può  essere  così  estensivo  da  mascherare  il  tumore.  Questo  infiltrato  infiammatorio   può   simula-­‐
re  un’infiammazione  granulomatosa  del  testicolo.  
7
 Come  nei  tumori  dell’urotelio.  
 
 
 
 
 • il   tumore   cresce   all’interno   dei   vasi:   questa   caratteristica   dei   tumori   del   testicolo   rappresenta   un  
fattore  prognostico  negativo  e  spiega  una  così  alta  percentuale  di  metastasi  alla  diagnosi,  

 
• può   andare   anche   incontro   a   fenomeni  regressivi   (anche   l’oncocitoma   renale   e   il   carcinoma   renale  
a   cellule   chiare   vanno   incontro   a   fibrosi   nella   parte   centrale);   in   questo   caso  le   cellule   tumorali,   per  
effetto  dell’infiltrato  infiammatorio,  scompaiono  e  sono  sostituite   da   connettivo   con   linfociti   e   cal-­‐
cificazioni:  si  parla  di  burned  out  seminoma.  
In  questi  pazienti  il  tumore  resta  comunque  invasivo  ed  esprime  il  suo  potenziale  metastatico:  per  
esempio  può  essere  riscontrata  una   metastasi   retroperitoneale   di   tumore   germinale   e,   andando   al-­‐
la  ricerca  del  primitivo,  nel  testicolo  si  osserva  una  piccola  cicatrice  fibrosa  al  posto  del  disegno  tu-­‐
bulare,  
• all'immunoistochimica  le  cellule  tumorali  mostrano  positività  alla  PLAP8.  
 
2.  TUMORE  SPERMATOCITICO  (o  SEMINOMA  SPERMATOCITICO)  
Il  seminoma  spermatocitico  da  un  punto  di  vista  epidemiologico  e  clinico:  
• è  un  tumore  che  insorge   dopo  i  50  anni,   quindi   in   persone   più   anziane   di   quelle   a   cui   si   diagnostica  
un  seminoma,  
• rappresenta  una  piccola  quota  (1-­‐4,5%)  dei  tumori  delle  cellule  germinali  del  testicolo.  
• nel  5%  dei  casi  è  bilaterale,  
• è  benigno  e  non  metastatico,  a  meno  che  non  presenti  trasformazione  sarcomatoide  (1%  dei  casi);  
pertanto,  dopo  la  rimozione  il  paziente  si  considera  guarito,  
• non  esprime  marker  sierologici  tumorali.  
Da  un  punto  di  vista  morfologico:  
• non  è  mai  associato  a  un'altra  componente  a  cellule  germinali,  
• da  un  punto  di  vista  macroscopico  ha  un  aspetto  gelatinoso,  pallido,  grande,  

                                                                                                                         
8
 Utile  soprattutto  quando  si  ha  dubbio  tra  reazione  granulomatosa  al  seminoma   o   flogosi   primitiva  del  testicolo.  
 
 
 
 
 • è  formato  da  cellule  in  tre  diversi   stadi   ma-­‐
turativi   (analogamente   all’epitelio   normale  
dei  tubuli  seminiferi);  si  osservano:  
o cellule  simili  a  quelle  del  seminoma,  ma  
con  un  citoplasma  più  denso,  
o cellule   più   piccole  con  un  nucleo  denso  
e  omogeneo,  
o cellule   più   grandi   con   cromatina   simile  
a  quella  degli  spermatociti  primari.  
• non   c’è,   a   differenza   del   seminoma,   lo   stro-­‐
ma  fibroso  con  linfociti,  
• all’immunoistochimica   è   positivo   a   CD117,  
OCT4,  PLAP.  
 
3.  CARCINOMA  EMBRIONARIO  
Il  carcinoma  embrionario,  da  un  punto  di  vista  epidemiologico  e  clinico:  
• è  particolarmente  frequente  nelle  forme  miste9;  la  forma  pura  è  invece  rara  (2-­‐10%),  
• insorge  in  pazienti  con  età  media  di  circa  30  anni  (più  giovani);  è  eccezionale  in  età  prepuberale,  
• si  manifesta  con  una  massa  associata  a  dolore  nel  30%  dei  casi;  il  dolore  quindi  è  più  frequente  e  
può  insorgere  anche  dopo  un  minimo  trauma,  
• nel  40%  dei  casi  sono  evidenti  metastasi  alla  diagnosi,  
• da  un  punto  di  vista  sierologico  è  caratterizzato  da  AFP  normale  e  β-­‐HCG  elevata,  
Da  un  punto  di  vista  morfologico:  
• macroscopicamente   è   caratterizzato   da   margini   arrotondati   e  
non   è   omogeneo   (a   differenza   del   seminoma):   si   osservano   in-­‐
fatti   aree   di   necrosi   e   aree   emorragiche   nel   contesto   di   una  
massa  biancastra,    
• presenta   un   pattern   di   crescita  solido  (ma  a  volte   papillare   o   tu-­‐
bulare),   ma   comunque   cresce   in   maniera   diffusa   (ricorda   un  
carcinoma  squamoso  di  altre  sedi),  
• è  formato  da  cellule   grandi,  atipiche,  con  nucleoli  evidenti  (un  
po’  epitelioidee)  e  frequenti   mitosi  (rare  nel  seminoma);  posso-­‐
no  esserci  anche  cellule  sinciziotrofoblastiche  (plurinucleate,  v.  
fig.  dx  pag.  seg.),  che  secernono  la  β-­‐HCG   e  in  questo  caso  non  
sono   innocue,   come   nel   seminoma,   ma   rappresentano   una  
componente  di  coriocarcinoma,  
• lo  stroma  è  fibroso,  come  in  qualsiasi  carcinoma  (reazione  stromale),  e  non  si  osserva  un  infiltrato  
infiammatorio  stromale;  è  molto  frequente  l’invasione  vascolare,  
• è  positivo  all’immunoistochimica  al  CD30,  come  il  linfoma  di  Hodgkin  e  il  linfoma  a  grandi  cellule,  
alle  citocheratine  e  a  Oct3/4.  
 

                                                                                                                         
9
 Quindi   è   particolarmente   importante   fare   un   campionamento   estensivo   perché   il   carcinoma   embrionario   risponde  
alla   terapia,   ma   la   componente   di   accompagnamento   potrebbe   non   rispondere.   Se   noi   non   la   troviamo   manchiamo  
un  fattore  prognostico   importante.  
 
 
 
 
              
 
4.  TUMORE  DEL  SENO  ENDODERMICO  (O  DEL  SACCO  VITELLINO)  
Il  tumore  del  seno  endodermico  (o  del  sacco  vitellino10)  da  un  punto  di  vista  clinico  ed  epidemiologico:  
• nella  forma  pura  è  il  tumore  più  frequente  nei  bambini,  entro  i  primi  2  anni  di  vita  (forma  prepu-­‐
berale),  
• nell’adulto  è  eccezionale  in  forma  pura:  si  presenta  nelle  forme   miste  (forma  post-­‐puberale);  è  as-­‐
sociato   nella   maggior   parte   dei   casi   al   carcinoma   embrionario,   che   diventa   dominante   per   prognosi  
e  terapia,  rispetto  al  tumore  del  seno  endodermico,  
• è  caratterizzato  da  un  aumento  dell’α-­‐fetoproteina11  (come  nell’epatocarcinoma),  
• la  prognosi  cambia  completamente  a  seconda  dell’età:  nel  bambino  la  sopravvivenza  a  5  anni  è  su-­‐
periore  al  90%,  nell’adulto  è  più  aggressivo  e  più  spesso  metastatico  anche  perché  misto,  
• nel  10-­‐20%  dei  pazienti  si  presenta  con  metastasi  (al  polmone).  
Da  un  punto  di  vista  morfologico:  
• può  presentare  un  pattern  di  crescita:  
o reticolare,   caratterizzato   cioè   da   un   reticolo  
di  spazi  irregolari  delimitati  da  cellule  piatte,  
cubiche   o   cilindriche   (è   come   se   le   cellule  
formassero  dei  lumi  intercellulari),  
o microcistico,  come  il  sacco  vitellino  primitivo  
(caratterizzato   da   vacuoli   intracellulari   e   cel-­‐
lule   simili   a   un   lipoblasto;   come   se   le   cellule  
formassero  piccole  cisti),  
• non  sono  presenti  i  linfociti  stromali,  
• nel  50%  dei  casi  sono  presenti  i  corpi   di   Schiller-­‐
Duval  (patognomonici):  si  osserva  una  papilla  che  
si   proietta   in   uno   spazio   cistico,   formata   da   un  
core   di   tessuto   connettivo   contenente   un   vaso  
centrale   e   rivestita   da   cellule   indifferenziate;   lo  
spazio   cistico   ricorda   la   cavità   celomatica   em-­‐
brionaria,  
• all’immunoistochimica   può   esprimere   il   glipican-­‐
3  e  l’AFP  (come  l’HCC),  ed  è  negativo  per  Oct3/4.  

                                                                                                                         
10
 Il  sacco  vitellino  è  una  struttura  extraembrionaria  che  scompare  con  lo  sviluppo  del  feto.  
11
 Qualche  volta  nei  carcinomi  dell’urotelio  ci  può  essere  una  differenziazione  epatoide,  in  cui  il  tumore  diventa  come  
il  tumore  del  sacco  vitellino:  infatti  sono  espressi  gli  stessi  marcatori.  
 
 
 
 
5.  TUMORI  TROFOBLASTICI  
I  tumori  trofoblastici  possono  essere  distinti  in:  
• coriocarcinoma,  
• tumori   trofoblastici   non   coriocarcinoma  (come  i  tumori  trofoblastici  epitelioidi,  i  tumori  trofobla-­‐
stici  cistici  e  i  tumori  trofoblastici  del  sito  placentale).  
Nel  dettaglio  il  coriocarcinoma  è  tumore  che  può  essere:  
• gravidico,  se  deriva  dalle  cellule  del  sinciziotrofoblasto,  
• extragravidico:  può  insorgere  nel  testicolo  (soprattutto),  nell’ovaio,  nel  retroperitoneo,  nel  media-­‐
stino  o  alla  base  del  cervello.  A  livello  uroteliale  possono  esserci  focolai  di  coriocarcinoma.  
E’  formato  da  due  componenti:  
• il  citotrofoblasto,  con  cellule  mononucleate,  che  rappresentano  il  “compartimento  proliferativo”,  
• il  sinciziotrofoblasto,  con  cellule  plurinucleate  sinciziali,  che  derivano  dalla  maturazione  delle  cellu-­‐
le  del  citotrofoblasto  e  producono  β-­‐HCG.  
Se  si  osserva  solo  la  componente  di  sinciziotrofoblasto  non  si  parla  di  coriocarcinoma  ma  una  differenzia-­‐
zione  trofoblastica.  
Il  coriocarcinoma  del  testicolo:  
• rappresenta  meno  dell’1%  dei  tumori  del  testicolo12,  
• insorge  nella  seconda  e  terza  decade,  
• si  manifesta  con  emorragie  dalle  mestastasi  (es.  cerebrali)  e/o  ginecomastia,  
• è  caratterizzato  da  un  aumento  massivo  della  β-­‐HCG  (>100000  mlU/mL).  
E’  un  tumore  talmente  aggressivo  che  alla  diagnosi  è  di  grande  dimensioni  e  ha  un  aspetto  macroscopico  
emorragico:   questo   tumore   mantiene   infatti   la   caratteristica   fondamentale   del   trofoblasto,   cioè   quella   di  
infiltrarsi  nei  vasi  e  distruggerli.  Da  un  punto  di  vista  microscopico  si  osserva  una  disposizione  plessiforme  
del  sinciziotrofoblasto  e  di  cellule   mononucleate  (occorre  il  reperto  di  entrambe  queste  componenti)  at-­‐
torno  a  foci  emorragici:  sembra  quasi  che  queste  cellule  tentino  di  riprodurre  l’architettura  della  placenta  
originale.  

 
                                                                                                                         
12
 Sono  forme  molto  rare,  quasi  sempre  associato  a  Yolk-­‐sac  o  al  carcinoma  embrionario.  Da  solo  è   praticamente  ine-­‐
sistente.  
 
 
 
 
6.  TERATOMI  
I  teratomi  del  testicolo  possono  essere  di  due  tipi:  
• prepuberali,  se  insorgono  nei  bambini  (24-­‐36%):  hanno  un  comportamento  quasi  sempre  benigno  
e  si  manifesta  di  solito  con  cisti  dermoide,  
• postpuberali,  se  insorgono  negli  adulti:  sono  caratterizzati  da  un  comportamento  più  aggressivo  e  
sono  quasi   sempre   misti13.   Raramente   il   teratoma   può   essere   da   solo   ed   essere   esso   stesso   mali-­‐
gno.  
Nel  dettaglio,  da  un  punto  di  vista  morfologico,  
possono  essere  classificati  in:  
• teratoma   (propriamente   detto),   se   so-­‐
no   presenti   tessuti   maturi   provenienti  
da   tutti  e  tre  i  foglietti  embrionali   (me-­‐
soderma,   endoderma   ed   ectoderma).  
Quindi   il   teratoma   può   ricreare   prati-­‐
camente   qualsiasi   tessuto   o   addirittura  
organi  maturi,    
• teratoma  monodermico,   se   è   monofile-­‐
tico,   ovvero   formato   da   un   unico   tipo   di  
tessuto:  di  solito  rappresenta  un  tumo-­‐
re   neuroendocrino   ben   differenziati  
(carcinoide  del  testicolo),  
• cisti   dermoide,   se   si   osserva   una   cisti  
piena   di   cheratina   rivestita   da   epider-­‐
mide  e  con  annessi  cutanei  nel  connet-­‐
tivo  circostante  (se  si  rompe  il  contenu-­‐
to   di   cheratina   fuoriesce   ed   evoca   una  
flogosi   granulomatosa);   deriva   da   2-­‐3  
foglietti   embrionali.   La   cisti   epidermoi-­‐
de  è  invece  più  rara  e  si  pensa  derivi  da  
un  solo  foglietto  embrionale,  
• teratoma   con   tumore   maligno   di   tipo  
somatico   (rabdomiosarcomi   e   tumori  
primitivi   neuroectodermici),   che   è  
espressione  di  differenziazione  maligna.  
Accanto  a  questa  componente  di  teratoma,  nel  
parenchima   circostante,   si   osserva   nella   forma  
postpuberale   una   componente   in   situ,   ovvero  
delle   cellule   atipiche   all’interno   dei   tubuli,   che  
non   è   riscontrabile   nella   forma   prepuberale.  
Così   vengono   distinte   le   forme   pre-­‐   e   postpube-­‐
rali  e  non  in  base  all’età.  
 

                                                                                                                         
13
 Quindi   se   troviamo  una  citi  dermoide,  dobbiamo  pensare  che  sia  associata  ad  un  tumore  germinale,  e  quindi   dob-­‐
biamo  andare  a  campionare  bene  la  zona  e  cercare  nei  tubuli  vicini.  Nei  rari  casi  in  cui  la  cisti  dermoide  sia  pura,  senza  
neoplasie  germinali  vicine,  sembra  essere   benigna  come  nel  bambino.  
 
 
 
 
7.   TUMORI  M ISTI  TESTICOLO LINEE GUIDA
TUMORE DEL
2018
Il  30-­‐50%  dei  tumori  del  testicolo  è  misto,  ovvero  costituito  da  più  di  un  tipo  di  tumore,  che  si  forma  perché  
la  cellula  atipica  dei  tubuli  quando  infiltra  dà  origine  a  due  istotipi  diversi.  
Praticamente  
Dopo l’orchiectomia, tutte   le   cinombinazioni  
caso si prevedano possono   essere  presenti  
trattamenti adiuvanti (teratoma  
(chemioe  e/o carcinoma   embrionario,  
radioterapia) teratoma  
o l’asportazione
18-20
e  dei linfonodi
tumore   del  sretroperitoneali
eno  endodermico,   è necessario
teratoma  eseguire un esame
e  seminoma,   seminale
carcinoma   con crioconservazione
embrionario   e  seminoma).   . Dopo 12
mesi
E’   dal trattamento
importante   è utile
identificare   le  una visita
forme   andrologica
miste   di controllo
perché  alcuni   istotipi  scon
ono  esame del liquido
più  aggressivi   (es.  seminale, valutazione
embrionario)   rispetto  
dei livelli ormonali ed ecografia scrotale. Nei soggetti con severa oligo-azoospermia o aumentati livelli di
ad  altre,  e  perché  esistono  farmaci  per  le  forme  seminomatose  e  farmaci  per  le  forme  non  seminomatose.  
LH andrebbe inoltre consigliato un dosaggio di 25-OH vitamina D21 ed uno studio del metabolismo glucidico
In  particolare,  la  prognosi  peggiora  con  l’aumento  della  componente  di  carcinoma  embrionario  e  migliora  
e lipidico. Al momento della ricerca di prole, che andrebbe sconsigliata fino a 2 anni dalla sospensione di
22
eventuali
con   chemioterapie,
l’aumento   della  componente  utile esecuzione di un esame seminale (da associare allo studio delle aneuploidie e
di  seminoma.  
Nel   dubbio,   per   23identificare   e   quantificare  inle  
della frammentazione del DNA degli spermatozoi caso di pregressa
diverse   chemioterapia
componenti,   può   e/o radioterapia)
essere   e di un
utile   ricorrere  
dosaggio ormonale . Poiché le terapie adiuvanti riducono le difese immunitarie dei pazienti, si suggerisce di
all’immunoistochimica  
associare all’esame seminale per   PLAP  (seminoma),  CD30  (embrionale),  AFP  (seno  
di controllo, una spermiocoltura anche perendodermico),   Mycoplasmi, βChlamydie -­‐HCG  (corion-­‐
e
carcinoma).   24
Papilloma Virus . (Garolla A, Pizzol D, Bertoldo A, Ghezzi M, Carraro U, Ferlin A, Foresta C. Testicular
 cancer and HPV semen infection. Front Endocrinol (Lausanne). 2012 Dec 21;3:172).
 
[PROGNOSI  
La  prognosi  dipende  da:  
3.3 Stadiazione clinica
• tipo  istologico  
• necrosi,   TNM viene usata per definire lo stadio clinico di questi pazienti affetti da GCT.La tabella
La classificazione
• per  
3 riporta la iclassificazione
l  seminoma:  dimensioni  
TNM per (4  le
cm)   e  invasione  
neoplasie rete  testis,  
germinali del testicolo in vigore da 1/1/201825.
• per  non  seminomi:  invasione  linfovascolare,  
Tabella 3: Classificazione
• stadiazione,   TNM
che  dipende   per le neoplasie
dall’estensione   germinali
e  dalla  presenza   del testicolo
di  invasione   (AJCC TNM Eighth Edition
vascolare].  
 Staging System)
T patologico (pT)
pTx—Il tumore primitivo non puo’ essere determinato
pT0—Assenza di tumore primitivo
pTis—GCNIS (neoplasia a cellule germinali in situ)
pT1—Tumore confinato al testicolo (inclusa invasione della rete testis) senza LVI *
pT1a—Tumore di dimensione inferiore a cm.3**
pT1b—Tumore di cm 3 o di dimensioni > cm.3**
pT2—Tumore confinato al testicolo (inclusa invasione della rete testis) con LVI o Tumore infiltrante il
tessuto molle ilare o l’ epididimo o infiltrante lo strato di mesotelio viscerale rivestente la superficie
esterna della tonaca albuginea con o senza LVI
pT3—Tumore infiltrante il cordone spermatico con o senza LVI
pT4—Tumore infiltrante lo scroto con o senza LVI  
pN - Stato patologico dei linfonodi regionali
pNx— Stato patologico dei linfonodi non determinabile
pN0—Assenza di metastasi ai linfonodi regionali
pN1—Metastasi linfonodale con massa pari o inferiore (diametro maggiore) a cm. 2 e <5 linfonodi
positivi, con massa metastatica non superiore a cm.2 di diametro maggiore
pN2—Metastasi linfonodale con massa superiore a 2 cm ma inferiore a a 5 cm di diametro maggiore o
>5 linfonodi positivi, con metastasi non superiori a cm. 5 di diametro o evidenza di estensione
extralinfonodale
pN3— Metastasi linfonodale con massa superiore a 5 cm (diametro maggiore)
Definizione di metastasi a distanza (M)
M0—Nessuna metastasi a distanza
M1—Presenza di metastasi a distanza
M1a— Metastasi a linfonodi in sede non retro peritoneale o metastasi al polmone
M1b—Metastasi viscerale non polmonare

* LVI = invasione vascolare angio/linfatica

**La sottoclassificazione di pT1 si applica solo al seminoma puro. NSGCT e tumori misti sono esclusi.
 
10
 
 
 
  

27.  PATOLOGIA  DELL’UTERO  

 
L’apparato  genitale  femminile  è  formato  da  ovaio,  tube  (con  le  relative  fimbrie  con  la  funzione  di  captare  
l’ovocita  secondario  dall’ovaio),  utero,  vagina,  genitali  esterni.  
 
ANATOMIA  DELL’UTERO  
 
L’utero  è  un  organo  cavo  impari  e  simmetrico  dell’apparato  
genitale   femminile   che   ha   la   funzione   di   accogliere   il   pro-­‐
dotto  del  concepimento  (blastocisti).    
E’  formato  da  un  corpo  (2/3  superiori)  e  dalla  cervice  uteri-­‐
na  (1/3  inferiore),  che  sporge  nella  vagina.  
All’apice  superiore  del  corpo  c’è  il  fondo,  ai  lati  del  quale  si  
osservano  gli  osti  tubarici.  
 
CERVICE  UTERINA  
La  cervice  uterina  è  divisa  in:  
• endocervice,   che   è   la   parte   rivolta   verso   l’utero,   ovvero   che   forma   le   pareti   del   canale   cervicale,  
formata   da   ghiandole   rivestite   da   un   epitelio   cubico   monostratificato   muco-­‐secernente   (queste  
ghiandole  al  momento  del  parto  si  aprono  e  lubrificano  
il   canale   del   parto).   Questo   epitelio   è   formato   da   cellule  
con   il   nucleo   in   posizione   basale   e   il   citoplasma   sopra-­‐
nucleare  chiaro  ricco  di  muco.  
La   parete   del   canale   cervicale   è   formata,   al   di   sotto   di  
questa  mucosa  ghiandolare,  da  tessuto  muscolare  liscio  
che  si  contrae  durante  il  parto  per  l’espulsione  del  feto,  
• esocervice,  che  è  la  parte  che  si  affaccia  nella  vagina  rivestita  da  un  epitelio   pavimentoso   pluristra-­‐
tificato  non  cheratinizzato1.   Questo   epitelio   pluristratificato,   separato   dal   connettivo   sottoepitelia-­‐
le  da  una  membrana  basale,  è  caratterizzato  da  un  gra-­‐
diente  maturativo  baso-­‐apicale:  nello  strato  più  profon-­‐
do  ci  sono  le  cellule  basali  che  proliferano,  iniziano  a  dif-­‐
ferenziarsi   e   migrano   verso   la   superficie,   per   sostituire  
le   cellule   desquamate.   Questo   epitelio   esprime   i   recet-­‐
tori  per  gli  estrogeni  e  il  progesterone   e   si   modifica   se-­‐
guendo   la   variazione   delle   concentrazioni   di   questi   or-­‐
moni.  
Il  punto  di  passaggio  tra  i  due  epiteli  si  chiama  zona   di   trasfor-­‐
mazione   o   di   transizione   e   non   corrisponde   a   un   punto   fisso:  
può  retrarsi  o  estendersi  a  seconda  dell’età  della  donna  e  quindi  
del  suo  assetto  ormonale;  in  età   fertile  tende  a  spostarsi  verso  
l’esterno,   con   l’invecchiamento   viceversa   verso   l’interno.   Que-­‐
sto   il   punto   maggiormente   interessato   dalle   neoplasie   della  cer-­‐
vice  uterina  perché  in  questa  zona  c’è  un  rimaneggiamento  con-­‐
tinuo  dell’epitelio  pavimentoso.  
                                                                                                               
1
 Può  esserci  un  po’  di  cheratina  
2
 Sono  il  corrispettivo  delle  verruche  virali  della  cute,  formate  da  un  bordo  rilevato  e  un  cratere  ricco  di  cheratina.  
 
  

CORPO  
Il  corpo  dell’utero,  che  sporge  nella  cavità  peritoneale,  è  formato  dall’interno  all’esterno  da:  
• endometrio:   è   una   mucosa   si   modifica  
ciclicamente   (ciclo   mestruale)   in   rispo-­‐
sta   al   cambiamento   ciclico   della   con-­‐
centrazione   degli   ormoni   prodotti  
dall’ovaio  (con  il  ciclo  ovarico).  
E’  formato  da  un  epitelio  cilindrico  mo-­‐
nostratificato   che   si   approfonda   nella  
lamina   propria,   fino   al   miometrio,   for-­‐
mando  ghiandole  tubulari  semplici  (ret-­‐
tilinee   in   superficie   e   più   irregolari   in   profondità;   ma   la   loro   conformazione   cambia   in   base   alla   fase  
del  ciclo  mestruale).  Tra  le  ghiandole  c’è  uno  stroma  ricco  di  cellule  (anche  esse  ormono-­‐senisibili)  
che  ha  funzione  di  supporto  ed  è  chiamato  stroma  dell’endometrio  o  stroma  citogeno,  
• miometrio:  è  la  tonaca  muscolare,  formata  da  tessuto  muscolare  liscio,  
• perimetrio:  è  la  tonaca  esterna  formata  da  peritoneo  e  avventizia.  
I  tessuti  molli  periuterini,  situati  soprattutto  attorno  al  canale  cervicale  formano  il  parametrio.  
Il   ciclo   mestruale   è   l’insieme   delle   modificazioni   cicliche   cui   va   incontro   l’endometrio   su   stimolo   degli   or-­‐
moni  ovarici,  per  prepararsi  ad  accogliere  l’eventuale  prodotto  del  concepimento;  è  formato  da:  
• una  fase   desquamativa,  in  cui,  se  non  avviene  
l’annidamento,   l’endometrio   proliferato   e   se-­‐
cernente  del  ciclo  precedente  si  sfalda  su  sti-­‐
molo  del  progesterone;  a  sfaldarsi  sono  solo  i  
due   terzi   superiori   dell’endometrio   (parte   in-­‐
termedia   e   superficiale,   detto   endometrio  
funzionale):  il  terzo  inferiore,  che  contiene  gli  
sfondati  ghiandolari,  resta  e  rigenera;  
• una  fase   proliferativa,  in  cui  l’endometrio  re-­‐
siduo  si  rigenera  su  stimolazione  estrogenica:  in  questa  fase  si  osservano  ghiandole  tubulari  sem-­‐
plici  (cilindriche)  separate  da  stroma  citogeno  di  supporto,  e  rivestite  da  epitelio  monostratificato  
con  figure  mitotiche;  
• una  fase  secretiva,  in  cui  queste  ghiandole  iniziano  ad  accumulare  al  loro  interno  il  secreto,  cioè  il  
glicogeno,   che   serve   per   nutrire   la   blastocisti   nelle   prime   fasi   dopo   l’impianto   (prima   che   si   formi   la  
placenta).  Nel  dettaglio,  in  questa  fase  le  ghiandole  modificano  il  loro  contorno,  che  diventa  irrego-­‐
lare  a  cavaturacciolo,   così   aumenta   la   loro   superficie  di   secrezione;  l’epitelio   diventa  più   scuro   per-­‐
ché  contiene  secreto,  ovvero  la  goccia  di  glicogeno,  in  posizione  prima  sottonucleare  (tra  il  versante  
basale   della   membrana   e   il   nucleo)   e   poi   sopranucleare   (tra   il   nucleo   e   il   versante   apicale   della  
membrana).  
 
   

 
  

PATOLOGIA  DELL’APPARATO  GENITALE  FEMMINILE  

 
La  patologia  dell’apparato  genitale  femminile  può  essere  classificata  in:  
• patologia  dell’ovaio  (v.  cap.  28),  
• patologia  delle  tube  (rara):  
o gravidanza   tubarica:   rappresenta   la   patologia   della   tuba  
più  frequente.  Se,  dopo  la  fecondazione,  che  avviene  nella  
tuba,  le  ciglia  non  riescono  a  trasportare  l’ovulo  fecondato  
nell’utero,  si  verifica  il  cosiddetto  annidamento  locale.  Ma  
poiché  la  mucosa  delle  tube  non  è  in  grado,  dopo  un  ten-­‐
tativo   di   impianto,   di   sostenere   la   gravidanza,   si   verifica  
un  aborto.  
Qualche   volta   può   esserci   anche   la   rottura   della   parete  
della   tuba   che   può   anche   causare   un   emoperitoneo   con  
anemia   acuta   e   qualche   volta   (soprattutto   in   passato)   la  
morte.  
All’esame   microscopico   (di   sezioni   multiple   trasversali   di  
una  tuba)  si  osserva  la  cavità  tubarica  ampliata  e  ripiena  
di   emazie   e   tessuto   non   ematico,   con   villi   coriali   rivestiti  
da  cito-­‐elementi  mononucleati  del  sinciziotrofoblasto;  
o trasformazione   neoplastica   delle   fimbrie   associata  al  tu-­‐
more   sieroso   dell’ovaio;   quindi   alcuni   tumori   dell’ovaio  
sono  parenti  derivano  dall’annidamento  di  un  tumore  tu-­‐
barico;  
o idrosalpinge;  
o salpingite  infettiva;  
• patologia  del  corpo  dell’utero  (v.  dopo):  
o patologia  del  miometrio:  
§ leiomiomi,    
§ leiomiosarcomi,  
§ endometriosi;  
o patologia  dell’endometrio:  
§ endometriti,  
§ polipo  ghiandolare,  
§ endometrio  disfunzionale,  
§ patologia  pre-­‐neoplastica  e  neoplastica:  iperplasia  e  adenoarcinoma,  
§ tumori  stromali  dell’endometrio,  
• patologia  della  cervice  uterina  (v.  dopo),  che  sono:  
o lesioni  epiteliali  non  neoplastiche  benigne,  
o cerviciti  acute  e  croniche,  
o tumori  benigni,  
o lesioni  preneoplastiche  e  neoplastiche,  
• patologia   della   vagina:   è   simile   a   quella  
dell’esocervice,   con   la   differenza   che   la   va-­‐
gina   è   più   resistente   all’infezione   virale  
(comunque  riscontrabile).    

 
  

PATOLOGIA  DELLA  CERVICE  UTERINA  

 
Le  lesioni  che  possono  coinvolgere  la  cervice  uterina  sono:  
1. lesioni  epiteliali  non  neoplastiche  benigne,  
2. cerviciti  acute  e  croniche,  
3. tumori  benigni,  
4. lesioni  preneoplastiche  e  neoplastiche  dell’endocervice  dell’esocervice.  
 
1.  LESIONI  EPITELIALI  NON  NEOPLASTICHE  BENIGNE  
 
Le  lesioni  epiteliali  non  neoplastiche  benigne  che  possono  coinvolgere  la  cervice  uterina  sono:  
• la  metaplasia,  che  può  essere:  
o squamosa,  nella  quale  l’epitelio  diventa  cheratinizzante,  simile  a  quello  dell’epidermide  (ana-­‐
logamente  a  quanto  avviene  nella  vescica);  è  la  lesione  più  comune,  soprattutto  nelle  donne  in  
menopausa  in  cui  c’è  una  modificazione  ormonale  e  le  cellule  perdono  l’ormono-­‐sensibilità,  
o tubarica,  se  l’epitelio  di  superficie  presenta  le  ciglia  come  nelle  tube  (epitelio  cilindrico  mono-­‐
stratificato  ciliato),  
o transizionale,  se  l’epitelio  diventa  simile  all’urotelio,  
o intestinale,  se  sono  presenti  ghiandole  muco-­‐secernenti;  
• le   cisti  di  Naboth,   esito   della  dilatazione  cistica   delle   ghiandole   del   canale   cervicale   che   si  riscontra  
soprattutto   in   corso   di   infiammazioni   croniche.   In   questo   conteso,   la   fibrosi   del   connettivo   della  
lamina  propria  riduce  o  stenotizza  i  dotti,  determinando  l’accumulo  di  muco  e  la  dilatazione  della  
ghiandola.  Nel  complesso  sono  lesioni  benigne  ma  a  volte  possono  simulare  lesioni  maligne;  
• il   polipo  mucoso  endocervicale,   che   si   forma   a   causa   della   proliferazione   del   connettivo   della   lami-­‐
na  propria  associata  a  proliferazione  benigna  delle  ghiandole  endocervicali.  Può  essere  riscontrato  
nelle  donne  di  una   certa  età  e  in  gravidanza:  si  manifesta  con  perdita  di  muco  o  di  sangue  (emorra-­‐
gia  o  spotting);  
• l’endometriosi,   in   cui   si   osserva   la   mucosa   endometriale   a   livello   del   canale   cervicale,   al   posto  
dell’epitelio  dell’endocervice.  L’endometriosi  è  una  condizione  benigna  caratterizzata  dalla  presen-­‐
za  di  endometrio  in  sede  ectopica:  in  questa  sede  non  dà  sintomi  particolari;  
• il   nodulo  deciduale,   soprattutto   nelle   donne   in   gravidanza   si   può   osservare   una   trasformazione   de-­‐
ciduale  dello  stroma  del  canale  cervicale,  in  cui  compaiono  cellule  con  ampio  citoplasma  eosinofilo,  
• la  presenza  di  tessuto  ectopico,  come  il  tessuto  prostatico,  
• altro.  
 
2.  CERVICITI  ACUTE  E  CRONICHE  
 
La   cervicite   è   un   processo   infiammatorio,   a   decorso  
acuto   o   cronico,   che   coinvolge   la   cervice   uterina,   ad  
eziologia  prevalentemente  infettiva.    
Tra  gli  agenti  infettivi  si  ricordano:  
• batteri,  come  il  gonococco  o  la  clamidia,  
• funghi,  come  la  candida,  
• parassiti,  come  il  trichomonas,  
• virus,  come  l’HPV.  

 
  

Le  forme  causate  da  HPV  possono  andare  incontro  a  progressione  neoplastica.  

Il   quadro   morfologico   è   caratterizzato   dalla   presenza   di  infiltrato  infiammatorio,   prevalentemente   formato  
da  polimorfonucleati,  situato  nel  connettivo  sottoepiteliale  e  nello  spessore  dell’epitelio.    
E’   necessario   identificare   l’agente   eziologico   e   instaurare   una   terapia   antimicrobica   adeguata.   In   caso   di  
prolasso  dell’utero  aumenta  la  frequenza  delle  cerviciti  che  coinvolgono  l’esocervice.  
 
3.  TUMORI  BENIGNI  
 
I   tumori   benigni   della   cervice,   non   molto   frequenti,   sono   soprattutto   di   tipo   stromale   e   simili   in   parte   a  
quelli  del  miometrio;  ricordiamo:  
• i  leiomiomi,  caratterizzati  dalla  trasformazione  neoplastica  del  tessuto  muscolare  liscio  che  forma  
la  parete  del  canale  cervicale  (i  leiomiosarcomi  della  cervice  uterina  sono  estremamente  rari);  
• gli  adenomiomi,  quando  la  trasformazione  coinvolge  sia  il  muscolo  liscio  sia  la  mucosa  endocervica-­‐
le  ghiandolare  (può  presentare  un  epitelio  di  tipo  endocervicale  o  di  tipo  tubarico),  
• nevo  blue,  una  proliferazione  di  cellule  fusate  ricche  a  livello  citoplasmatico  di  melanina,  così  chia-­‐
mata   perché   dal   punto   di   vista   macroscopico   ha   un   colore   che   tende   al   blu.   Descritto   nella   cute,  
può  essere  osservato  anche  a  livello  della  cervice  come  in  molti  altri  organi  (vescica,  prostata)  e  può  
destare  sospetto  durante  la  colposcopia  (esame  ispettivo  della  portio  uterina  mediante  lente).  
 
4.  LESIONI  PRENEOPLASTICHE  E  NEOPLASTICHE  (PREINVASIVE  E  INVASIVE)  
 
Le  neoplasie   della   cervice   uterina  possono  essere  distinte  a  seconda  dell’epitelio  di  origine,  e  riguardano  
principalmente  l’epitelio  pavimentoso;  si  osservano:  
• neoplasie  squamose  (95%),  che  derivano  dall’epitelio  dell’esocervice,  e  possono  essere:  
o lesioni   squamose   preinvasive   o   preneoplastiche   anche   dette   neoplasia   intraepiteliale   della  
cervice  (CIN),  
o carcinoma  squamocellulare  minimamente  invasivo  o  con  microinvasione,  
o carcinoma  squamocellulare  (diffusamente)  invasivo,  
• neoplasie  ghiandolari   (5%),   che   derivano   dall’epitelio   dell’endocervice   (neoplasie  del  canale  cervi-­‐
cale),  e  possono  essere:  
o adenocarcinoma  in  situ,  
o adenocarcinoma  microinvasivo,  
o adenocarcinoma  invasivo,  
o adenocarcinoma  a  deviazione  minima.  
Il  principale  agente  eziologico,  soprattutto  delle  lesioni  squamose,  è  l’infezione  da  HPV,  un  virus  a  DNA  ca-­‐
pace  di  infettare  cellule  proliferanti.  
 
LESIONI  SQUAMOSE  PREINVASIVE  
 
Le   lesioni  squamose  preinvasive   rappresentano   la   prima   fase   della   trasformazione  neoplastica   dell’epitelio  
dell’esocervice,  in  cui  le  cellule  neoplastiche  proliferano  al  di  sopra  della  membrana  basale.  
 
Epidemiologia  
Le  lesioni  squamose  preinvasive  della  cervice,  da  un  punto  di  vista  epidemiologico:  
• insorgono  soprattutto  in  donne  in  età  riproduttiva  (in  cui  l’epitelio  prolifera  e  può  incorporare  il  vi-­‐

 
  

rus).  Sta  aumentando  l’incidenza  in  donne  più  giovani  e  nelle  teenagers,  a  seconda  delle  abitudini  
sessuali;  
• nelle  pazienti  più  giovani  si  osservano  lesioni  preneoplastiche,  nelle  anziane  (anche  in  menopausa)  
le  forme  invasive;  significa  che  è  necessario  molto  tempo  affinché  una  lesione  preinvasiva  diventi  
invasiva  (in  assenza  di  terapia),  
• negli  USA  la  frequenza  è  maggiore  nelle  donne  di  origine  ispanica,  seguite  da  quelle  afroamericane  
e  infine  dalle  causasiche.  
Per   parecchi   anni   è   stato   riconosciuto   che   la   neoplasia   intraepiteliale   della   (CIN)   cervice   è   una   patologia  
sessualmente  trasmessa;   più   recentemente,   come   già   detto,   si   è   osservato   che   la   maggior   parte   dei   casi   di  
CIN  sono  il  risultato  della  infezione  da  HPV  (infatti,  a  conferma  del  fatto  che  la  trasmissione  è  sessuale,  si  
possono   osservare   lesioni   peniene   HPV-­‐positive).   Lo   stesso   vale   anche   per   il   carcinoma   squamocellulare  
della  cervice,  la  cui  incidenza  è  nettamente  diminuita  nei  Paesi  in  cui  è  attivo  un  programma  di  screening  
come  l’Italia;  nel  nostro  Paese  infatti  la  maggior  parte  delle  lesioni  squamose  della  cervice  sono  intercettate  
nella  fase  preinvasiva  grazie  al  Pap  test.  
 
Fattori  di  rischio  
Nel  dettaglio,  i  fattori  di  rischio  per  le  lesioni  squamose  preinvasive  sono:  
• l’infezione  da  HPV  (RR   3,2),   un’infezione   virale   capace   di   attivare   la   cancerogenesi;   possono   essere  
coinvolti  anche  altri  virus  ma  l’HPV  rappresenta  il  principale.  
Comunque  non  sempre  l’infezione  causa  una  trasformazione:  in  alcuni  casi  può  anche  causare  una  
cervicite  o  una  infiammazione  asintomatica;  
• i  contraccettivi  orali  (uso  prolungato),  che  aumentano  di  4  volte  il  rischio,  non  tanto  per  un  mecca-­‐
nismo   messo   in   atto   dal   farmaco   ma   perché   chi   ne   fa   uso   ha,   in   media,   un   comportamento   ses-­‐
sualmente  più  disinibito  e  non  utilizza  i  preservativi  (non  c’è  quindi  una  barriera  meccanica);  
• il  fumo,  che  aumenta  il  rischio  di  4,3  volte,  non  perché  il  fumo  causi  direttamente  la  trasformazione  
neoplastica   dell’epitelio,   ma   perché   c’è   un   associazione   statisticamente   significativa   tra   abitudine  
tabagica  e  comportamenti  sessuali  disinibiti;  
• l’infezione   da   HIV,   sia   perché   determina   immunodeficienza   (che   favorisce   l’attecchimento   del   vi-­‐
rus),  sia  perché  spesso  i  pazienti  affetti  da  HIV  fumano,  usano  droghe  e  hanno  attività  sessuale  più  
intensa.  
Un  fattore  di  protezione  è  rappresentato  dalla  circoncisione   maschile   (molto  diffusa  nella  popolazione  di  
cultura   ebraica),   che   riduce   la   frequenza   del   carcinoma   da   HPV   nel   pene   (perché   favorisce   la   pulizia   del   pe-­‐
ne)  e,  di  conseguenza,  nelle  donne.  
 
Human  Papillomavirus  (HPV)  
L’HPV  è  un  virus  a  DNA  circolare  a  doppia  elica  appartenente  alla  famiglia  dei  papovavirus;  sono  stati  identi-­‐
ficati   più   di   100   tipi   di   HPV,   di   cui   20   tipi   sono   stati   associati   con   la   neoplasia   cervicale:   in   particolare,   quelli  
maggiormente  a  rischio  di  innescare  la  trasformazione  sono:  
• tipo  16:  50%  (è  quello  più  a  rischio);  
• tipo  18:  24%;  
• tipo  45:  8%;  
• tipo  31:  5%.  
Si  parla  di  rischio  di  trasformazione  perché,  come  già  detto,  lo  sviluppo  della  lesione  preneoplastica  non  è  
una   tappa   obbligata   dell’infezione   virale   e   dipende   dal   tipo   di   virus   e   dalle   caratteristiche   dell’ospite;   in   ge-­‐

 
  

nerale  i  tipi  virali  possono  essere  distinti  in  tre  classi  in  base  al   rischio  di  causare  la  trasformazione  neopla-­‐
stica:  
• basso  rischio:  6,  11,  42,  43,  44,  
• rischio  intermedio:  31,  33,  35,  51,  52,  
• alto  rischio:  16,  18,  45,  56.  
Per  quanto  riguarda  il  ciclo  replicativo,  HPV  è  in  grado  di  infettare  cellule  epiteliali  proliferanti,  in  questo  
caso   quelle   dello   strato   basale   dell’epitelio   pavimentoso   non   cheratinizzato   della   zona   di   trasformazione  
(punto  di  passaggio  tra  eso-­‐
cervice   ed   endocervice),  
che   si   rigenera   frequente-­‐
mente  e  si  sposta  a  seconda  
dello   stato   ormonale;   dopo  
l’ingresso   il   virus   esprime   i  
sette   geni   iniziali   (E,   early)  
che  codificano  per  proteine  
non   strutturali   (denomina-­‐
te   da   E1   a   E7)   e   poi   esprime  
due   geni   tardivi   (L,   late)   che  
codificano   per   due   proteine  
strutturali  (L1  ed  L2).  
Inoltre,  il  virus  che  duplica  nel  nucleo  può  integrarsi  nel  DNA,  modificando  le  funzioni  replicative  della  cellu-­‐
la;   nel   dettaglio,   alcune   proteine   virali   interagiscono   con   le   proteine   dell’ospite   che   regolano   il   ciclo   cellula-­‐
re:  E6  inibisce  p53  ed  E7  inibisce  pRb,  due  oncosoppressori  coinvolti  nel  riparo  del  DNA  e  nella  progressione  
del  ciclo  cellulare.  Così  viene  impedita  la  riparazione  dei  danni  al  DNA,  aumenta  il  ritmo  di  proliferazione  e  
quindi  il  rischio  di  trasformazione.  
Poiché  l’espressione  di  E7  determina  una  overespressione  della  proteina  p16,  per  vedere  se  una  cellula  epi-­‐
teliale  è  stata  infettata  dall’HPV  si  studia,  mediante  tecniche  immunoistochimiche,  proprio  l’espressione  di  
questa   proteina;   in   caso   di   positività   occorre   individuare   il   tipo   di   virus,  per   mezzo   di   tecniche   di   biologia  
molecolare   molto   costose   che   mostrano   la  presenza  del  DNA  virale   nelle   cellule,   e   impostare   un   follow-­‐up  
più  o  meno  stingente  a  seconda  del  rischio  di  trasformazione.  Se  si  osserva  una  lesione  preinvasiva  invece  si  
effettua  la  conizzazione.  
In  sintesi,  in  una  paziente  ad  alto  rischio  di  sviluppare  una  lesione  preinvasiva  o  invasiva  si  osserva  una  infe-­‐
zione  sostenuta  da  un  ceppo  ad  alto  rischio,  con  integrazione  del  genoma  virale  nel  DNA  dell’ospite.  
 
Classificazione  
Le  lesioni  squamose  preinvasive  possono  essere  classificate  a  seconda  della  terminologia  in:  
• displasia  lieve,  media  o  grave.  Questa  terminologia  viene  usata  come  negli  altri  organi  per  descri-­‐
vere  lo  spettro  morfologico  delle  lesioni  preinvasive;  
• CIN  (Cervical  intraepithelial  neoplasia).  Questa  sigla  viene  utilizzata  anche  in  atri  organi  (es.  prosta-­‐
ta)  per  descrivere  le  neoplasie  intraepiteliali;  c’è  una  corrispondenza  tra  CIN  e  displasia:  distinguia-­‐
mo:  
o CIN  1:  displasia  lieve,  
o CIN  2:  displasia  media,  
o CIN  3:  displasia  grave  e  carcinoma  in  situ  (CIS):  in  passato  venivano  separati  ora  sono  usati  
come  sinonimi.  

 
  

SIL  (Squamous  intraepithelial  lesion),  quindi  lesione  intraepiteliale  squamosa.  Questa   classificazio-­‐
•
ne  combina  la  descrizione  morfologica  della  lesione  con  il  tipo  di  virus  presente  e  distingue:  
o Low-­‐grade   SIL,  se  si  osserva  una  lesione  con  displasia  di  basso  grado  sostenuta  da  un  virus  a  
basso  rischio  di  trasformazione;  è  una  lesione  che  spesso  regredisce;  
o High-­‐grade  SIL,  se  si  osserva  una  lesione  con  maggiore  displasia  (sta  progredendo  verso  il  car-­‐
cinoma  invasivo)  causata  da  un  virus  ad  alto  rischio.  
Questa  classificazione  non  essendo  meramente  morfologica,  non  viene  utilizzata  dal  patologo.  
C’è  una  corrispondenza  tra  queste  categorie  diagnostiche  e  classificative:  
• l’L-­‐SIL  comprende  la  displasia  di  basso  grado,  la  CIN1,  e  il  condiloma  (piatto  o  esofitico),  una  lesione  
HPV-­‐associata2  che  però  non  va  incontro  a  trasformazione  neoplastica:  si  osserva  nella  regione  pe-­‐
rianale  (in  entrambi  i  sessi,  in  pazienti  che  hanno  rapporti  sessuali  anali)  e  nella  donna  a  livello  della  
vulva   e/o   del   canale   genitale.   Un   condiloma   anale,   per   esempio   è   formato   da   piccole   vegetazioni  
bianche  che  vanno  in  diagnosi  differenziale  con  il  carcinoma  dell’ano,  
• l’H-­‐SIL  comprende  la  displasia  moderata  e  severa,  la  CIN1  e  la  CIN2,  e  il  carcinoma  in  situ.  
 
Aspetti  clinici  
Dal  punto  di  vista  clinico,  le  lesioni  pre-­‐invasive  sono:  
• asintomatiche;   c’è   una   la   sintomatologia   solo   se   ci   sono   associate   cerviciti.   Invece   la   presenza   di  
presenza  perdite  ematiche  o  mucose  è  più  suggestiva  di  un  carcinoma  infiltrante;  
• più  frequenti  nel  labbro  anteriore  (l’esocervice  è  formata  da  un  labbro  anteriore  e  uno  posteriore);  
• l’estensione  è  connessa  con  la  gravità  della  lesione  (se  la  displasia  è  grave  la  lesione  è  più  estesa);  
• la  zona   di   trasformazione  è  quella  più  frequentemente  interessata  (proprio  perché  prolifera  ed  è  in  
grado  di  integrare  il  genoma  virale).  
Inoltre:  
• la  CIN   della   zona   di   trasformazione  è  più  severa  e  tende  ad  estendersi  al  canale  cervicale  (anche  
perché  l’eradicazione  con  conizzazione  è  più  difficile3);  
• la  CIN  dell’epitelio  maturo  è  in  genere  di  basso  grado  e  non  si  estende  verso  l’ostio  cervicale.  
 
Iter  diagnostico  
• Per  quanto  riguarda  l’iter  diagnostico,  poiché  è  asintomatica,  la  lesione  preinvasiva  può  essere  in-­‐
tercettata  attraverso  lo  screening  che  si  fa  con  la  citologia  vaginale  (Pap  test)  e  l’eventuale  studio  
dell’HPV-­‐DNA  per  individuare  il  tipo  di  virus.  [Dal  2018  lo  screening  si  fa  direttamente  con  la  ricerca  
dell’HPV-­‐DNA  e  non  con  il  Pap  test].  
• In   caso   di   positività   si   procede   con   la   colposcopia,   durante   la   quale   si   individua   la   lesione   e   si   effet-­‐
tua  una  biopsia,  che  è  indispensabile  per  la  diagnosi  e  la  terapia.  
• La  terapia,  in  base  al  grado  di  CIN  e  al  tipo  di  virus,  prevede  il  follow-­‐up  o  la  conizzazione  (infatti  se  
le   donne   hanno   un   virus   connesso   a   basso   rischio   è   molto   probabile   che   ci   sia   una   regressione  
spontanea  della  lesione  e  quindi  non  si  interviene).  
 
 
 
 

                                                                                                               
2
 Sono  il  corrispettivo  delle  verruche  virali  della  cute,  formate  da  un  bordo  rilevato  e  un  cratere  ricco  di  cheratina.  
3
 Il  99%  delle  CIN  è  eradicato  dopo  aver  asportato  tessuto  cervicale  fino  a  4,8  mm  in  profondità.  

 
  

Diagnosi  istologica:  aspetti  morfologici  

All’osservazione  della  biopsia,  l’epitelio  della  CIN,  a  differenza  di  quello  normale,  è  caratterizzato  da:  
• coilocitosi,   segno   di   infezione   virale   di   un   epitelio   pa-­‐
vimentoso   (e   non   necessariamente   di   displasia).   E’  
un’alterazione   artefattuale   delle   cellule   di   superficie  
infette   che   sono   caratterizzate   da   un   ampio   citopla-­‐
sma   chiaro   con   nucleo   centrale   e   da   una   membrana  
spessa,   poiché   furante   la   fissazione   gli   organelli   si   sono  
portati  in  periferia  a  ridosso  del  versante  interno  della  
membrana;  
• aumentata  attività  proliferativa,  dovuta  alla  perdita  del  controllo  della  replicazione  cellulare,  
• riduzione   della   maturazione:   si  osservano  in  superficie  cellule  nucleate  e  si  perde  il  gradiente  baso-­‐
apicale,  
• atipia  citologica;  si  osservano  cellule  con  nuclei  irregolari  in  forma  e  dimensioni.  
Le  ultime  tre  alterazioni,  riscontrabili  anche  nelle  lesioni  preneoplastiche  di  altri  organi  (es.  vescica),  sono  di  
gravità  proporzionale  alla  gravità  della  displasia;  in  particolare:  
• nella   CIN1   si   osserva   un   epitelio   pavimentoso   quasi   normale,   con   attività   proliferativa   confinata   nel  
terzo   inferiore   e   formato   da   cellule   con   lieve   atipia   citologica.   Unun   reperto   che   permette   di   distin-­‐
guere  il  CIN1  dall’epitelio  normale,  che  sono  simili,  è  la  presenza  di  coilocitosi  in  superficie,  
• nella  CIN2  si  osserva  un  aumento  dell’attività  proliferativa:  le  mitosi  sono  presenti  nei  2/3  inferiori  
dell’epitelio,  e  l’atipia  citologica  è  moderata,  
• nella  CIN3   (CIS)  si  osservano  cellule  con  marcata  atipia  in  tutti  gli  strati  dell’epitelio  e  alta  attività  
proliferativa.  Le  cellule  sono  identiche  a  quelle  di  un  carcinoma  infiltrante  ma  non  è  stata  superata  
la  membrana  basale.  
Normalmente  le  cellule  proliferanti  formano  un  monostrato  sopra  la  membrana  basale.  

 
  

Si  possono  poi  applicare  tecniche  ancillari  per:  

• studiare  l’attività  proliferativa,  tramite  l’anticorpo  Ki67:  
o se  la  positività  è  inferiore  al  15%  nelle  cellule  degli  strati  basali,  la  condizione  è  benigna,  
o una  positività  maggiore  del  15%  nelle  cellule  degli  strati  soprabasali  indica  una  condizione  di-­‐
splastica,  
• confermare  l’infezione  virale  e  visualizzare  la  quantità  e  la  distribuzione  delle  cellule  infette,  tramite  
studio  dell’espressione  di  p16  (effettuato  anche  su  campioni  citologici),  
• cercare  il  DNA   virale   integrato  nel  DNA  dell’ospite,  con  ibridizzazione   in   situ  (effettuato  anche  su  
campioni   citologici);   questa   metodica   aiuta   a   individuare   il   tipo   virale   e   a   quantificare   il   rischio   di  
trasformazione.  In  alternativa  si  può  usare  la  PCD,  che  fornisce  una  indicazione  più  precisa  del  tipo  
di  virus  implicato.  
 
Prognosi  
La   diagnosi   di   una   lesione   preneoplastica   non   implica   necessariamente   l’evoluzione   verso   il   carcinoma  
squamocellulare;   infatti   la   CIN   può   persistere,   regredire   e   in   una   minoranza   dei   casi   progredire   di   grado  
(passaggio  ad  un  grado  superiore  di  displasia)  o  di  stadio  (da  non  infiltrante  a  infiltrante).  
In  particolare:  
• la  CIN1  diventa  CIN2  nel  10%  dei  casi;  
• la  CIN2  può  diventare  CIN3  nel  15%  dei  casi  o  un  carcinoma  invasivo  nel  5%  dei  casi;  
• la  CIN3  evolve  in  carcinoma  invasivo  nel  15%  dei  casi.  

 
 
Tecniche  diagnostiche,  terapeutiche  e  preventive  
• Pap-­‐test   (o   citologia   vaginale).  Consiste  nel  prelievo  delle  cellule  a  livello  del  punto  di  passaggio  tra  
endocervice   ed   esocervice;   in   particolare   si   effettuano   due   prelievi:   con   una   spatola   si   prelevano   le  
cellule  della   portio  e  della  vagina,  poi  con  uno  spazzolino  (citobrush)  inserito  nel  canale  cervicale  le  
cellule   dell’endocervice.   Infatti   le   lesioni   preneoplastiche   possono   insorgere   nella   zona   di   trasfor-­‐
mazione,  nella  vagina  e  nel  canale  cervicale.  
Le   cellule   vengono  studiate  da  un  punto  di  vista  morfologico:  si  cerca  la  coilocitosi  e  si  quantifica  
l’eventuale  atipia  nucleare;  poi  si  applicano  le  tecniche  ancillari  che  confermano  la  presenza  del  vi-­‐
rus  e  si  cerca  l’HPV-­‐DNA.  
• Biopsia.  E’  un  esame  di  II  livello,  da  eseguire  in  caso  di  citologia  sospetta,  che  permette  di  definire  
l’entità   della   displasia.   E’   anche   indicato   se   si   osserva   durante   la   colposcopia   un’area   biancastra  
(dovuta  a  un  aumento  della  cheratinizzazione)  o  rossastra  (per  neoangiogenesi).  
• Tecniche  ancillari.   Con   tecniche   ancillari   si   studiano:   l’espressione   di   p16   (indicativa   di   infezione   vi-­‐
rale),  il  tipo  di  virus  (con  l’ibridazione  in  situ  o  la  PCR),  l’attività  
proliferativa.  
• Conizzazione.   E’   una   procedura   chirurgica   effettuata   nelle   pa-­‐
zienti  ad  alto  rischio  che  prevede  la  decorticazione  dell’eso-­‐  ed  
endocervice,   volta   a   rimuovere   la   zona   di   trasformazione   e   a  
portare  alla  guarigione.  Si  asporta  un  pezzo  di  tessuto  a  forma  di  

 
  

cono,  poi  l’epitelio  vaginale  ricresce  e  va  a  riepitelizzare  il  tessuto  della  cervice  esposto.  
• Vaccino.   Introdotto   negli   ultimi   anni,  il   vaccino   contro   HPV   è   un   vaccino  quadrivalente   diretto   con-­‐
tro  i  virus  a  più  alto  rischio  (6,  11,  16,  18).  Viene  somministrato  alle  bambine,  in  modo  da  precedere  
l’inizio  dell’attività  sessuale  (non  ha  effetto  infatti  sulle  lesioni  in  atto);  sono  somministrate  3  dosi.  
Attualmente  lo  si  consiglia  anche  agli  uomini  per  evitare  la  diffusione  della  malattia  e  prevenire  le  
lesioni  displastiche  del  pene,  del  tutto  simili  a  quelle  della  cervice.  L’ipotesi  è  che  nel  giro  di  15-­‐20  
anni  il  carcinoma  della  cervice  sarà  eradicato.  
 
CARCINOMA  SQUAMOCELLULARE  INFILTRANTE  
 
Le   lesioni   squamose   preneoplastiche   della   cervice   (CIN),   se   non   trattate,   potrebbero   evolvere   verso   il   carci-­‐
noma  squamocellulare  infiltrante,   identico   a   quello   reperto   in   altre   sedi.   E’   una   neoplasia   in   cui   si   osserva-­‐
no  cellule  atipiche  superare  la  membrana  basale  e  crescere  nel  connettivo  sottoepiteliale,  dove  sono  pre-­‐
senti  i  vasi;  è  pertanto  prognosticamente   peggiore  perché  c’è  un  rischio  di  invasione  linfovascolare  e  quindi  
di  metastasi  (si  muore  per  metastasi  linfonodali  e  parenchimali).  
 
Epidemiologia  
Esso,  da  un  punto  di  vista  epidemiologico:  
• è  il  secondo  tumore  maligno  più  frequente  nelle  donne,  ma  la  sua  frequenza  sta  diminuendo  grazie  
alle  campagne  di  screening  e  di  sensibilizzazione;  si  sviluppa  per  lo  più  durante  la  IV  e  V  decade  di  
vita,  
• è  il  tumore  più  comune  nelle  zone   in   via   di   sviluppo,  per  via  dello  scarso  igiene  e  delle  pratiche  ses-­‐
suali;  infatti  è  più  frequente  in  Centro  America  (Messico),  America  del  Sud,  Africa  ed  in  parte  Asia,  
• è  il  10°  come  frequenza  nelle  nazioni   più   sviluppate,  proprio  per  lo  screening  che  permette  di  in-­‐
tercettarlo  quando  c’è  ancora  una  lesione  preneoplastica.  Infatti  la  frequenza  è  minore  in  Europa,  
USA  e  Canada,  
• la  frequenza  aumenta  nelle  zone  in  cui  le  donne  sono  più  restie  a  farsi  visitare  dal  ginecologo  (es.  
aree  rurali)  e  vanno  dal  medico  quando  ci  sono  sintomi  (perdite  ematiche).  
In  sintesi,  tali  differenze  dipendono:  
• dal  sistema  sanitario,  
• dallo  screening,  
• dall’esposizione  ai  fattori  di  rischio.  
Da  un  punto  di  vista  prognostico:  
• rappresenta  il  3,5%  di  tutte  le  morti  per  carcinoma  negli  USA,  
• incidenza  e  mortalità  sono  diminuite  negli  utlimi  anni  grazie  allo  screening.  
 
Invasione  e  carcinoma  microinvasivo:  diagnosi  e  prognosi  
L’invasione   può   essere   studiata   solo   su   esame   istologico   (la   citologia   vaginale   non   distingue   tra   un   carcino-­‐
ma  in  situ  e  un  carcinoma  infiltrante)  e  può  essere:  
• identificabile   microscopicamente:  è  diagnosticata  dal  patologo  che  osserva  un  focolaio  minimo  di  
invasione,  e  corrisponde  allo  stadio  FIGO  IA,  ovvero  si  osserva  una  lesione  profonda  fino  a  5  mm  e  
larga  fino  a  7  mm;  a  sua  volta  possono  essere  distinti  dei  sotto  stadi:  
o IA1:  carcinoma  microinvasivo:  è  definito  come  un  carcinoma  che  ha  una  profondità  ≤3  mm  e  
una  estensione   in   superficie   <   7   mm;  è  una  sorta  di  CIS  che  presenza  un’estroflessione  della  
parte  profonda  all’interno  dello  stroma.  

 
  

E’  formato  da  cellule  con  citoplasma  più  abbondante  ed  eosinofilo  delle  cellule  degli  strati  pro-­‐
fondi   del   CIS   (differenziazione   paradossa),   e   lo   stroma   attorno   alle   cellule   infiltranti   appare  
desmoplastico  e  con  infiltrato  infiammatorio4;  
o IA2:  profondità  maggiore  di  3  mm  (ma  minore  di  5  mm)  e  larghezza  fino  a  7  mm;  
• identificabile  clinicamente:  è  diagnosticata  già  dal  clinico  con  la  colposcopia.  Si  osserva  una  lesione  
che  corrisponde  allo  stadio  FIGO  IB,  ovvero  con  profondità  maggiore  di  5  mm  e/o  larghezza  maggio-­‐
re  di  7  mm.  
Poiché   la   prognosi,   ovvero   la   probabilità   di   morire,   dipende   da   quanto   è   estesa   la   lesione   e   dal   tipo   di   inva-­‐
sione,   questi   parametri   di   estensione   (in   lar-­‐
ghezza  e  profondità)  correlano  con  la  soprav-­‐
vivenza,   che   è   molto   elevata   in   caso   di   mi-­‐
croinvasione   (la   probabilità   di   guarigione   re-­‐
sta  molto  alta).  Quindi  è  fondamentale  identi-­‐
ficare  la  lesione  in  fase  iniziale.  
Nel   dettaglio   l’estensione   del   tumore   nella   profondità   del   connettivo   sottoepiteliale   correla   con  
l’invasione  linfovascolare  (LVI):  
• se  il  tumore  si  estende  ≤  1  mm,  si  osserva  LVI  nello  0-­‐8%  dei  casi;  
• se  l’estensione  è  di  2-­‐5  mm,  si  osserva  LVI  fino  al  22%  dei  casi.  
La  LVI  a  sua  volta  correla  con  l’insorgenza  di  metastasi:  
• nei  tumori  che  si  estendono  in  profondità  ≤  1  mm,  la  probabilità  di  metastasi  è  dello  0,4%,  
• in  quelli  di  1,1-­‐3  mm  la  probabilità  di  metastasi  è  dell’1,3%  e  quella  di  recidiva  dello  0,5%,  
• in  quelli  di  3,1-­‐5  mm  la  probabilità  di  metastasi  è  del  6,8%  e  quella  di  recidiva  del  2,3%.  
La  recidiva  deriva  dall’epitelio  della  vagina,  che  è  identico  a  quello  dell’esocervice  e  anch’esso  può  essere  
sede   di   infezione   virale   da   HPV,   o   dall’endocervice,   se   l’epitelio   pavimentoso   scorre   nella   cervice   e   non   vie-­‐
ne  rimosso  interamente  con  la  conizzazione.  
 
Carcinoma  squamocellulare  diffusamente  infiltrante  
Il  carcinoma  squamocellulare  diffusamente  infiltrante  da  un  punto  di  vista  macroscopico  non  ha  un  aspet-­‐
to  tipico,  può  essere:  
• esofitico,  se  appare  come  una  lesione  che  protrude  all’interno  della  vagina,  ulcerata,  con  superfi-­‐
cie  irregolare,  biancastra  o  rossastra.  E’  ben  visibile  alla  colposcopia;  
• endofitico,   se   cresce   all’interno   del   canale   cervicale   (la   portio   può   sembrare   normale   alla   colpo-­‐
scopia).   La   parete   è   indurita   e   la   superficie   endocervicale   è   irregolare   (eventualmente   visibile  
all’isteroscopia).   Questo   è   il   motivo   per   cui   per   il   Pap-­‐test   vengono   prelevate   anche   le   cellule   del  
tratto  iniziale  del  canale  cervicale.  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  si  osserva:  
• un   carcinoma   squamocellulare   simile   a  
quello   di   altre   sedi   (come   polmone   e   cu-­‐
te),   in   cui   si   osservano   quindi   1)   cellule  
con  cheratina  nel  citoplasma,  2)  ponti  in-­‐
tercellulari  e  3)  perle  cornee.  

                                                                                                               
4
 Ogniqualvolta  si  riscontra  nel  connettivo  sub-­‐epiteliale  una  reazione  desmoplastica  o  una  reazione  infiammatoria  oc-­‐
corre  porre  sospetto  di  infiltrazione  iniziale.  La  sola  presenza  di  infiltrato  infiammatorio  non  è  però  sempre  associata  
ad   infiltrazione:   la   cervice   è   spesso   sede   di   processi   infiammatori;   se   non   vi   è   evidenza   di   un   aspetto   infiltrativo   inizia-­‐
le,  non  significa  che  si  tratti  di  un  processo  associato  ad  una  neoplasia.  

 
  

Può  essere  a  grandi  cellule  o  a  piccole  cellule,  in  questo  caso,  se  è  indifferenziato,  va  in  diagnosi  dif-­‐
ferenziale  con  il  carcinoma  neuroendocrino  a  piccole  cellule  della  cervice  uterina,  che  è  molto  raro  
(va  trattato  con  la  terapia  dei  tumori  neuroendocrini);  
• può  essere  di  tre  gradi  a  seconda  della  capacità  di  produrre  la  cheratina  e  di  formare  le  perle  cor-­‐
nee:  
o ben  differenziato,  
o moderatamente  differenziato,  
o scarsamente  differenziato,  formata  principalmente  da  cellule  simili  a  quelle  basali.  
Il  grading  è  importante  perché  le  cellule  scarsamente  differenziate  proliferano  di  più  e  maggiore  è  
la  probabilità  di  metastasi.  
Oltre  che  dal  grado,  la  prognosi  dipende  da  (fattori  prognostici):  
• profondità  di  infiltrazione:   maggiore   è   l’infiltrazione   in  profondità   nella   parete   del   canale   cervicale  
verso   i   tessuti   circostanti   (paramètri),   peggiore   è   la   prognosi  perché   in   profondità   c’è   una   ricchezza  
maggiore  dei  vasi,  
• invasione  vascolare,  
• interessamento  dei  paramètri,  ovvero  dei  tessuti  molli  che  stanno  intorno  al  canale  cervicale  al  li-­‐
vello  del  pavimento  pelvico,  formati  da  tessuto  connettivo  lasso  e  tessuto  adiposo  riccamente  va-­‐
scolarizzati   (quindi   è   più   facile   che   ci   sia   LVI).   Questi   tessuti   conferiscono   mobilità   alle   pareti  
dell’utero  (fondamentale  al  momento  del  parto)  ma,  al  contempo,  se  diventano  troppo  lassi,  pos-­‐
sono  predisporre  al  prolasso  dell’utero  in  vagina,    
• metastasi  linfonodali  e  parenchimali.  
Non  è  più  rilevante  se  il  tumore  è  a  eziologia  virale,  perché  la  prognosi  non  la  fa  più  il  virus  ma  la  presenza  
dell’infiltrazione5.  
 
Stadiazione  e  prognosi  
La  stadiazione  si  basa  sulla  classificazione  FIGO  (della  federazione  
internazionale  di  ginecologia  e  ostetricia),  che  è  quella  più  utilizza-­‐
ta,  o  sulla  stadiazione  TNM.  
All’aumentare  dell’estensione  aumenta  lo  stadio,  e,  di  conseguen-­‐
za,  peggiora  la  prognosi.  
C’è   una   correlazione   tra   lo   stadio   e   la   sopravvivenza   a   5   anni   e  
stadio:  
 
 
 
 
 

                                                                                                               
5
 Diagnosi  differenziale  
• Reazione  deciduale:   modificazione   deciduale   dello   stroma   con   cellule   a   citoplasma   ampio   ed   eosinofilo   in   donna  
in  gravidanza.  Nei  casi  dubbi  si  procede  con  l'immunoistochimica:  la  decidua  è  positiva  ai  recettori  per  estrogeni  
e  progesterone,  mentre  il  carcinoma  squamocellulare  è  positivo  alle  citocheratine.  
• Metaplasia   squamosa   estensiva:  si  trova  nelle  donne  anziane  dove  non  c'è  più  la  variabilità  del  confine  tra  eso-­‐  e  
endocervice  e  prevale  la  componente  squamosa.  Quest'ultima,   soprattutto  se  è  concomitante  anche  un  prolasso  
uterino,  tipico  di  quell’età,  si  estende  nel  canale  cervicale  e  va  dentro  le  ghiandole  qui  presenti  formando  come  
dei  nidi  epiteliali  che  possono  mimare  il  carcinoma  squamoso.  
• Estensivo  coinvolgimento  di  ghiandole  endocrine  e  dell'epitelio  squamoso  con  displasia.  

 
  

NEOPLASIE  DEL  CANALE  CERVICALE:  ADENOCARCINOMA  

 
I  tumori   dell’epitelio   muco-­‐secernente   del   canale   cervicale   sono  degli  adenocarcinomi  e  sono  meno  fre-­‐
quenti  di  quelli  dell’esocervice:  rappresentano  il  5%  di  tutti  i  tumori  della  cervice  uterina.  
Distinguiamo  le  seguenti  neoplasie:  
• adenocarcinoma  in  situ,  
• adenocarcinoma  microinvasivo,  
• adenocarcinoma  invasivo,  
• adenocarcinoma   a   deviazione   minima,   analogo   del   carcinoma   uroteliale   con   deviazione   minima  
(come  il  nest  type  che  è  caratterizzato  da  atipia  minima);  può  essere  confuso  con  un’iperplasia  delle  
ghiandole  endocervicali.  
Non  c’è  una  classificazione  così  ampia  come  nell’esocervice;  in  linea  di  massima  si  distinguono  lesioni  prein-­‐
vasive  che  possono  diventare  invasive.  
Può  essere,  da  un  punto  di  vista  eziologico:  
• HPV-­‐associato  (tipo  mucinoso).  Infatti  l’HPV  può  infettare  anche  l’epitelio  endocervicale  ed  essere  
causa   in   questo   caso   di   un   adenocarcinoma.   Quindi   ogni   volta   che   si   osserva   un   adenocarcinoma  
muco-­‐secernente   nel   canale   cervicale   occorre   studiare   l’espressione   di   p16   per   vedere   se   esso   è  
HPV-­‐associato;  ma  nell’adenocarcinoma  il  riscontro  dell’infezione  da  HPV  è  meno  frequente  (80%)  
rispetto  al  carcinoma  squamoso  (dove  è  quasi  sempre  presente,  98%);  
• non  HPV  associato,  che  può  essere  di  diverse  forme  (simili  a  quelle  dell’endometrio);  distinguiamo:  
o l’adenocarcinoma   a  cellule  chiare,  descritto  anche  nella  prostata  (si   riteneva   essere   la   controparte   mali-­‐
gna  dell’adenoma  nefrogenico),  
o l’adenoma  maligno  (a  deviazione  minima),  
o l’adenocarcinoma  endometrioide,  nel  caso  in  cui  ci  sia  endometriosi  del  canale  cervicale  che  (cosa  che  
accade  raramente)  vada  incontro  a  trasformazione  neoplastica,  
o l’adenocarcinoma  sieroso,  dovuto  alla  trasformazione  maligna  della  metaplasia  tubarica  del  canale  cer-­‐
vicale  (l’equivalente  è  l’adenocarcinoma  sieroso  simile  a  quello  dell’ovaio.  
Si  arriva  alla  diagnosi  che  è  istologica  dopo  lo  screening  citologico  e  difficilmente  sulla  base  di  segni  e  sin-­‐
tomi  clinici.  
Da  un  punto  di  vista  morfologico,  nella  forma  HPV-­‐associata,  si  osservano  
ghiandole  endocervicali  più  scure,  a  causa  di  un  diminuzione  della  muco-­‐
secrezione  e  dell’alterazione  dei  nuclei  che  appaiono  stratificati;  infatti  c’è  
un  aumento  della  proliferazione  e  una  diminuzione  della  differenziazione:  
comunque  non  si  formano  nuove  strutture  muco-­‐secernenti  ma  si  osserva  
una   modificazione   citologica   delle   ghiandole   preesistenti.   A   volte   ci   sono  
lesioni  combinate  eso-­‐  ed  endocervicali.  
Fatta  la  diagnosi  morfologica  si  applicano  le  stesse  tecniche  ancillari:  la  p16  dimostra  la  presenza  di  infezio-­‐
ne  da  HPV,  l’ibridizzazione  in  situ  permette  di  identificare  il  ceppo  virale.  
Come   nel   carcinoma   squamocellulare,   in   caso   di   L-­‐SIL   si   imposta   un   follow-­‐up,   in   caso   di   H-­‐SIL   si   fa   la   coniz-­‐
zazione.  
 
In   sintesi,   le   lesioni   preneoplastiche   della   cervice   uterina   possono   derivare   dall’epitelio   squamoso   dell’esocervice  
(95%)  e  sono  quasi  sempre  (98%)  associate  a  infezione  da  HPV,  o  dall’epitelio  ghiandolare  dell’endocervice  (5%)  e  
l’infezione  da  HPV  è  presente  in  più  dell’80%  dei  casi.  Quindi  il  prelievo  di  cellule  dell’endocervice  durante  il  Pap-­‐test  
ha  il  duplice  obiettivo  di  vedere  se  c’è  un  carcinoma  squamoso  diffusamente  invasivo  a  crescita  endofitica  (che  si  è  
esteso  nel  canale  cervicale),  e/o  se  c’è  una  neoplasia  ghiandolare  che  deriva  dall’epitelio  del  canale  cervicale.  

 
  

PATOLOGIA  DEL  CORPO  DELL’UTERO  

 
La  patologia  del  corpo  dell’utero  comprende:  
• la  patologia  del  miometrio:  
o leiomiomi:   sono   tumori   benigni   che   originano   dal   tes-­‐
suto   muscolare   liscio,   frequenti   nelle   donne   di   una   cer-­‐
ta  età,  che  crescono  formando  un  nodulo.  Può  manife-­‐
starsi  con  perdite  ematiche  secondarie  all’  interferenza  
con  la  mucosa  endometriale.  
Da   un   punto   di   vista   microscopico   si   osservano   cellule  
muscolari   lisce   simili   a   quelle   del   miometrio;   la   leio-­‐
miomatosi  multipla  può  associarsi  a  tumori  del  rene;  
o leiomiosarcomi:   sono   tumori   maligni   del   miometrio  
che   crescono   formando   una   massa   irregolare,   che   in  
parte  si  estende  e  infiltra  la  cavità  endometriale,  e  che  
presenta  aree  di  necrosi  ed  emorragiche.  
Da   un   punto   di   vista   microscopico   si   osservano   cellule  
atipiche  con  figure  mitotiche  atipiche.  
In   pratica,   leiomioma   e   leiomiosarcoma   sono   identici  
alle  patologie  neoplastiche  del  tessuto  muscolare  liscio  
presenti  al  di  fuori  dell’utero;  
o endometriosi   del   miometrio,   che   consiste   nella   presenza   di   mucosa   endometriale   ectopica  
nello   spessore   del   miometrio;   se   è   associata   alla   proliferazione   delle   cellule   muscolari   lisce  
prende  il  nome  di  adenomiosi  (“adeno”  per  la  componente  ghiandolare  e  “miosi”  per  la  com-­‐
ponente  muscolare);  
• la  patologia  dell’endometrio:  
o endometriti:  sono  patologie  infiammatorie  dell’  endometrio,  oggi  estremamente  rare;  si  vede-­‐
va  in  passato  quando  venivano  praticati  gli  aborti  clandestini;  
o polipo  ghiandolare:  simile   al   polipo   endocervicale,   è   causato   dalla   crescita   polipoide   della   mu-­‐
cosa  endometriale  e  si  può  manifestare  con  perdite  ematiche  (visibili  al  di  fuori  del  ciclo),  
o endometrio   disfunzionale,   in  cui  non  si  osserva  un’alternanza  ciclica  di  fasi  proliferative  e  se-­‐
cretive:  ci  sono  aree  proliferative  e  altre  desquamative;  si  associa  a  infertilità  (nonostante  av-­‐
venga  la  fecondazione  dell’ovulo  questo  non  è  in  grado  di  annidarsi),  
o patologia  pre-­‐neoplastica  e  neoplastica:  che  comprende:  
§ l’iperplasia  endometriale,  che  rappresenta  la  forma  preneoplastica,  
§ l’adenocarcinoma  dell’endometrio,  
§ i  tumori  stromali:  sono  rari  tumori  simili  a  quelli  dello  stroma  prostatico.  
Studiamo  nel  dettaglio  la  patologia  preneoplastica  e  neoplastica.  
 
IPERPLASIA  ENDOMETRIALE  
 
La  patologia  pre-­‐neoplastica  nell’endometrio  si  identifica  con  il  termine  generale  di  iperplasia,  un  termine  
un   po'   impreciso   che  viene  utilizzato  in  questo  organo  per  descrivere  sia  proliferazioni  policlonali  (non  pro-­‐
priamente  neoplastiche)  sia  proliferazioni  monoclonali  (neoplastiche).  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico  l’iperplasia  endometriale  è  l’aumento  del  volume  della  mucosa  endo-­‐

 
  

metriale,  che  proliferando  diventa  più   spessa  (normalmente  è  spessa  2-­‐3   mm)  e  
tende   a   riempire   la   cavità   endometriale   causando,   eventualmente,   perdite  
ematiche.  
Poiché  durante  il  periodo  fertile  l’endometrio  si  rigenera  e  si  sfalda  ciclicamente,  
la   trasformazione   neoplastica   dell’endometrio   inizia   di   solito   nel   periodo   peri-­‐
menopausale,  durante  il  quale  la  mucosa  endometriale  invece  che  prendere  la  
strada   dell’atrofia   (cosa   che   accade   fisiologicamente)   inizia   a   proliferare,   perché  
si  perde  la  ciclica  alternanza  di  fasi  estrogeniche  e  progestiniche,  e  può  persiste-­‐
re   la   stimolazione   estrogenica   in   assenza   di   quella   progestinica.   Gli   estrogeni  
infatti  agiscono  soprattutto  sull’epitelio  ghiandolare,  e  meno  sullo  stroma  cito-­‐
geno,  inducendone  la  proliferazione.  
Analogamente,  anche  nelle  donne  con  ciclo  anovulatorio,  una  condizione  beni-­‐
gna   disfunzionale   caratterizzata   da   una   stimolazione   estrogenica   prolungata   a  
cui   non   segue   una   fase   progestinica,   la   mucosa   tende  (dopo   una   ventina   di   gior-­‐
ni)   a   crescere   e   a   inspessirsi6.   Quindi   a   seconda   dell’età   della   paziente,   ovvero   del   fatto   che   sia   in   età   fertile  
o  in  menopausa,  l’iperplasia  endometriale  è  causata  rispettivamente  da  una  patologia  disfunzionale  beni-­‐
gna  e  da  una  patologia  displastica  potenzialmente  maligna.  
 
Iter  diagnostico  
Per   quanto   riguarda   l’iter  diagnostico,   l’iperplasia   può   essere   intercettata   o   in   una   donna   con   perdite   ema-­‐
tiche  (metrorragia  o  polimenorrea)  o  in  una  paziente  asintomatica  durante  l’ecografia  transvaginale  (di  con-­‐
trollo  o  fatta  per  altri  motivi),  che  mette  in  evidenza  l’endometrio  inspessito  (>  4  mm;  la  presenza  di  questo  
reperto  richiede  ulteriori  accertamenti).  
Si  procede  con  l’isteroscopia  e  la  biopsia  endometriale,  necessaria  per  la  diagnosi  che  è  istologica.  
 
Esame  istologico  e  classificazione  dell’iperplasia  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  l’iperplasia  è  definita  dalla  proliferazione  di  ghiandole  che  diventano  ir-­‐
regolari  in  forma  e  dimensioni,  e  che  si  accompagna  a  un   aumento  del  rapporto  ghiandole/stroma,   ovvero  
alla   diminuzione  dello  stroma   (rispetto   a   quello   dell’endometrio   proliferativo).   L’endometrio   iperplastico   è  
inoltre   riccamente   vascolarizzato   e   può   ulcerarsi   e   manifestarsi   con   perdite   ematiche;   lo   stroma   non   è   infil-­‐
trato  dalle  cellule  proliferanti.  
L’iperplasia   dell’endometrio   può   essere   classificata   in   base   all’entità   dell’alterazione   morfologica   e   citologi-­‐
ca  in:  
• iperplasia   semplice   e   iperplasia   cistica,   caratterizzata  
da  un  aumento  focale  delle  ghiandole,  che  qualche  vol-­‐
ta   possono   apparire   dilatate   (iperplasia   cistica),   e   da  
una  diminuzione  focale  dello  stroma,  
• iperplasia   adenomatosa   (o   iperplasia   complessa),   ca-­‐
ratterizzata   da   un   aumento  diffuso  delle  ghiandole   con  
diminuzione   diffusa   dello   stroma;  si  osserva  lo  stroma  
ridotto  in  maniera  consistente  interposto  tra  ghiandole  
con  epitelio  irregolare  (con  organizzazione  stratificata  e  

                                                                                                               
6
 Dal  punto  di  vista  istologico  questo  è  un  quadro  simile  all’iperplasia  ma  la  questione  è  di  tipo  disfunzionale  tant’è  ve-­‐
ro  che  in  queste  situazioni  il  problema  è  soprattutto  a  livello  delle  ovaie  e  le  donne  vengono  trattate  con  i  progestinici  
che  inducono  la  fase  proliferativa  e,  se  poi  si  sospende  il  trattamento,  quella  desquamativa  con  la  mestruazione.  

 
  

pseudostratificata),  aumentate  in  numero  ma  ancora  prive  di  atipia;  

• iperplasia   adenomatosa   atipica   (o   iperplasia   comples-­‐
sa   atipica):   caratterizzata   dalla   presenza   di   atipia   cito-­‐
logica   e   nucleare,   ovvero   da   nucleoli   evidenti   e   figure  
mitotiche.  In  questa  forma  la  popolazione  è  monoclona-­‐
le.   Rappresenta   il   precursore   diretto   dello   adenocarci-­‐
noma:     è   come   se   fosse   un   adenocarcinoma   in   situ  
dell’endometrio   (è   l’analogo   dell’adenoma   tubulare   con  
displasia  di  alto  grado  dell’intestino,  in  cui  ci  sono  molte  
ghiandole  atipiche  ma  senza  infiltrazione).  
Queste  tre  forme  differiscono  da  un  punto  di  vista  prognostico,  ovvero  per  la  percentuale  di  progressione  
verso  l’adenocarcinoma  che  è:  
• inferiore  all’1%  nell’iperplasia  semplice  (trascurabile),  
• del  3%  nell’iperplasia  complessa  (trascurabile),  
• del  30%  nell’iperplasia  complessa  atipica.  
Quindi  le  prime  due  forme  sono  sovrapponibili  e  prognosticamente  diverse  dall’iperplasia  complessa  atipi-­‐
ca.  
 
Anomalie  genetiche  nell’iperplasia  endometriale  
L’iperplasia  adenomatosa  atipica  si  associa  ad  alcune  alterazione  genetiche:  
• nelle  forme   atipiche   classiche,  che  tendono  a  progredire  verso  il  carcinoma  invasivo,  si  osservano  e  
mutazioni  di  PTEN  e  K-­‐RAS,  
• nelle  forme   atipiche   con   metaplasia   squamosa,   che   presentano   una  scarsa   progressione  verso   il  
carcinoma,  si  osserva  la  mutazione  della  β-­‐catenina.  
Quindi,   al   momento   della   diagnosi   bisogna   valutare,   oltre   alle   alterazioni   morfologiche   e   all’atipia   cellulare,  
la  presenza  di  metaplasia  squamosa,  che  si  associa  a  una  forma  molto  meno  aggressiva.  
 
Evoluzione  
La  cancerogenesi  multistep  dell’endometrio  prevede  i  seguenti  passaggi:  
• proliferazione  dell’endometrio  per  circa  1-­‐2  anni,  
• iperplasia  semplice  e  adenomatosa,  per  circa  6  anni,  
• iperplasia  atipica,  per  circa  4  anni,  
• carcinoma   endometriale,   che   a   seconda   delle   alterazioni   genetiche   può   essere   aggressivo   o   non  
aggressivo.  Non  è  necessariamente  mortale.  

 
Il  percorso  completo  di  progressione  è  lento,  necessita  di  almeno   10   anni  motivo  per  cui  le  donne  in  pre-­‐
menopausa  possono  avere  l’iperplasia  e  poi  in  post-­‐menopausa  l’adenocarcinoma.  
Il  vantaggio  è  che  iperplasia  e  adenocarcinoma,  non  essendo  asintomatici  e  potendosi  manifestare  con  per-­‐

 
  

dite  ematiche,  allertano  la  donna  ad  andare  dal  ginecologo,  che  può  intercettare  il  processo  prima  che  sia  
troppo  avanzato;  spesso  il  ginecologo  constata  che  i  sanguinamenti  e  l’inspessimento  dell’endometrio  non  
sono  causati  da  una  patologia  iperplastica  ma  da  una  patologia  disfunzionale  benigna.  
 
Terapia  
La  terapia  dell’iperplasia  prevede,  a  seconda  del  rischio  di  evoluzione  e  dell’età  della  paziente:  
• il  trattamento  ormonale  con  progestinici,  
• il  raschiamento  (ablazione  endometriale  con  resettoscopio  per  via  isteroscopica),  
• l’isteroannessiectomia  (indicata  in  post-­‐menopausa  e/o  nei  casi  ad  alto  rischio).  
 
ADENOCARCINOMA  
 
L’adenocarcinoma   dell’endometrio   è   una   neoplasia   maligna   (infiltrante)   dell’endometrio   che   si   inscrive  
sull’iperplasia   atipica;   da   un   punto   di   vista   macroscopico   la   crescita   è   visibile   prima   come   inspessimento  
dell’endometrio,  poi  come  una  massa  che  protrude  nella  cavità  uterina  e  infiltra  il  miometrio.  
 
Classificazione  
Distinguiamo  diverse  varianti  (analoghe  a  quelle  dei  tumori  dell’ovaio  e  del  canale  cervicale).  
• carcinoma  endometrioide:   è   la   variante   principale,   in   cui   il   tumore   ha   un’architettura   che   richiama  
quella  dell’endometrio;  è  l’analogo  dei  tumori  endometriodi  dell’ovaio,  
• carcinoma   sieroso:  è  caratterizzato  da  cellule  con  epitelio  ciliato  simile  a  quello  delle  tube  e  delle  
fimbrie.  Si  osserva  in  caso  di  metaplasia  tubarica  dell’endometrio  che  va  incontro  a  trasformazione  
maligna  (la  stessa  cosa  può  accadere  nel  canale  cervicale),  
• carcinoma  a  cellule  chiare,  come  nelle  varianti  mulleriane  del  carcinoma  uroteliale,  
• carcinoma  mucinoso,  mucosecernente,  
• carcinoma  squamocellulare,  con  differenziazione  squamosa,  
• carcinoma  misto,  
• carcinoma  indifferenziato:  neuroendocrino,  a  cellule  giganti,  a  cellule  fusate.  
Studiamo  il  carcinoma  endometrioide.  
 
Aspetto  macroscopico  e  microscopico  
Si   osserva   una   massa   che   cresce   nella  
cavità  uterina,  rivestita  da  un  tessuto  gra-­‐
nulare,  nodulare  ed  emorragico.  Essa  può  
essere   intramucosa   o   invadere   il   miome-­‐
trio:   l’avanzamento   del   fronte   di   invasio-­‐
ne  correla  con  il  potenziale  invasivo  e  me-­‐
tastatico,  e  quindi  impatta  sulla  prognosi.  
Da   un   punto   di   vista   microscopico   si   os-­‐
servano   cellule   atipiche   che   infiltrano   lo  
stroma   e   che   crescono   in   maniera   con-­‐
fluente,   sostitutiva   e   distruttiva,   sovver-­‐
tendo   l’architettura   dell’endometrio;   si  
osserva  in  altre  parole  una  crescita  solida  
che  progressivamente  sostituisce  i  lumi.  

 
  

Grado  
Il  grado  si  basa  sulla  percentuale  di  crescita  solida:  più  aumenta  l’area  solida,  quindi  più  diminuiscono  i  lumi  
ghiandolari  (segno  di  differenziazione7),  e  più  la  neoplasia  è  indifferenziata:  
• grado   1:  la  crescita  solida  è  inferiore  al  5%;  il  tumore  cresce  prevalentemente  in  maniera  ghiandola-­‐
re  (le  ghiandole  sono  ben  formate),  
• grado  2:  la  crescita  solida  è  del  5-­‐50%,  
• grado  3:  la  crescita  solida  supera  il  50%.  
La  presenza  di  atipia   nucleare   severa   (quindi  di  nuclei  molto  irregolari)  determina  l’attribuzione  di  un  grado  
in  più  (il  G1  diventa  G2  e  il  G2  diventa  G3).  
 
Stadiazione  
Per  la  stadiazione  si  utilizza  il  sistema   FIGO:  all’aumentare  della  profondità  dell’invasione  aumenta  lo  stadio  
(e  quindi  peggiora  la  prognosi).  La  presenza  di  interessamento  dei  linfonodi  locoregioanali  e  di  metastasi  a  
distanza  è  compresa  nella  progressione  della  stadiazione  (che  è  quindi  unica;  non  ci  sono  tre  stadiazioni  pa-­‐
rallele  come  nel  TNM).  
Se   il   tumore   è   limitato   all’endometrio   (FIGO   IA)   la   prognosi   è   buona;   se   infiltra   il   miometrio   bisogna   vedere  
a   che   livello   è   l’infiltrazione:   se   infiltra   meno  del  50%  del  miometrio   (FIGO   IB)   la   prognosi   è   migliore,   se   in-­‐
filtra  più  del  50%  (FIGO  IC)  la  prognosi  è  peggiore.  Quindi,  fatta  l’isteroannessiectomia,  l’anatomopatologo  
deve  fornire,  refertano  il  pez-­‐
zo  chirurgico,  questo  dato.  
Il   tumore   può,   crescendo,   in-­‐
filtrare   il   canale   cervicale   (FI-­‐
GO  II)  e  la  sierosa  (FIGO  IIIA).  
In   base   all’estensione   del   tu-­‐
more   il   ginecologo   decide   se  
fare   o   meno   la   linfoadenec-­‐
tomia;  è  indicata  nel  FIGO  IC.  
 
Diagnosi  differenziale  tra  iperplasia  atipica  e  adenocarcinoma  G1  
E’   fondamentale   distinguere   l’iperplasia   adenomatosa   atipica   dall’adenocarcinoma   G1,   che   differiscono   per  
la  presenza  o  assenza  di  invasione   stromale.  L’adenocarcinoma  G1  è  infatti  caratterizzato  da  almeno  uno  
dei  seguenti  aspetti  (non  presenti  nell’iperplasia):  
• una  risposta  stromale  desmoplastica  (con  fibrosi  e  
fibroblasti   stromali   attorno   alla   sede   di   crescita),  
indicativa   di   invasione;   invece   nell’iperplasia   lo  
stroma  è  ancora  citogeno,  
• una   crescita   ghiandolare   confluente:   le   ghiandole  
crescono   in   maniera   confluente   senza   stroma   at-­‐
torno   interposto   (non   è   visibile   in   quest’area   la   rea-­‐
zione  stromale),  
• un   pattern   papillare   estensivo,   assente  
nell’endometrio   normale   o   iperplastico.   L’endome-­‐
trio  neoplastico  cresce  formando  papille,  
                                                                                                               
7
 In  questo  tumore  la  presenza  dei  lumi  rappresenta  l’elemento  di  differenziazione,  così  come  la  presenza  di  perle  cor-­‐
nee  è  il  segno  di  differenziazione  dei  carcinomi  squamo-­‐cellulari.  

 
  

una   sostituzione   dello   stroma   da   parte   di   masse   squamose   (raro);   si   osserva   quindi   una   componen-­‐
•
te  squamosa  che  deriva  dalla  trasformazione  di  aree  di  metaplasia  squamosa  dell’endometrio.  
Gli  ultimi  tre  aspetti  devono  essere  visibili  in  almeno  mezzo  campo  a  basso  ingrandimento.  
 
Metastasi  
Il  carcinoma  endometrioide  può  metastatizzare  a:  
• polmone  (41%),  
• peritoneo  (39%),  se  supera  la  sierosa  e  si  dissemina  nel  peritoneo  causando  carcinosi  peritoneale,  
• ovaio  (34%),  se  il  tumore  risale  per  via  retrograda  le  tube;  
• altro.    
 
Tipi  di  carcinoma  endometrioide  
L’adenocarcinoma  endometrioide  può  essere:  
• di  tipo   1   (65%):  è  una   forma  non  aggressiva  che  insorge  in  pazienti  dismetaboliche,  obese  e  diabeti-­‐
che  che  hanno  disturbi  ormonali,  ovvero  sono  esposte  a  una  stimolazione  estrogenica  di  lunga  du-­‐
rata.  Probabilmente  il  diabete  aumenta  il  rischio  perché  c’è  un  disturbo  del  metabolismo  anche  de-­‐
gli  ormoni.  
In   genere   sono   tumori   ben   differenziati   (G1   e   G2),   superficiali,   con   un   basso   potenziale   metastatico  
e  sensibili   ai  progestinici  (le  ghiandole  iniziano  a  secernere  dopo  stimolazione  con  progestinici)8.  La  
prognosi  è  favorevole.  
Deriva  da  forme  di  iperplasia  atipica  con  metaplasia  squamosa;  
• di   tipo  2  (35%):  è   una   forma   aggressiva   che   insorge   in   pazienti   non   diabetiche   e   non   obese.   La   sen-­‐
sibilità  ai  progestinici  è  bassa  (il  tumore  è  formato  da  ghiandole  che  hanno  i  recettori  per  gli  estro-­‐
geni  ma  non  quelli  per  il  progesterone).  
E’  un  tumore  meno  differenziato  (G3),  profondo,  con  alto  potenziale  metastatico.  La  durata  dei  sin-­‐
tomi  è  più  beve  e  la  prognosi  è  infausta.  
 
Prognosi  
Nel  carcinoma  endometrioide,  la  sopravvivenza  a  5  anni  dipende  dall’infiltrazione  in  profondità:  
• nel  carcinoma  intramucoso  è  del  100%,  
• nel  carcinoma  infiltrante  il  terzo  interno  del  miometrio  è  del  95%,  
• nel  carcinoma  infiltrante  il  terzo  medio  del  miometrio  è  dell’86%,  
• nel  carcinoma  infiltrante  il  terzo  esterno  del  miometrio  è  dell’83%.  
L’80%  delle  recidive  insorge  entro  i  primi  3  anni:  esse  possono  essere  pelviche  (50%)  o  a  distanza  (50%).  
 
Invece,  per  quanto  riguarda  il  confronto  tra  i  diversi  istotipi,  la  sopravvivenza  a  5  anni  è:  
• del  50%  nel  carcinoma  a  cellule  chiare,  
• del  45%  nel  carcinoma  endometrioide  forme  di  alto  grado,  
• del  36%  nel  carcinoma  sieroso  (che  è  il  più  aggressivo).  

                                                                                                               
8
 Una   volta   infatti   prima   di   fare   il   trattamento   chirurgico   si   faceva   un   breve   periodo   di   trattamento   neoadiuvante   pro-­‐
gestinico  per  vedere  se  c’era  secrezione.  

 
 28.  TUMORI  DELL’OVAIO  
 
ANATOMIA  DELL’OVAIO  
 
L’ovaio   è   la   gonade   femminile,   ovvero   l’organo   in   cui   avviene   la   maturazione   dei   gameti;   è   un   organo   paren-­‐
chimatoso  pelvico  (di  dimensioni  4x2x1  cm)  formato  da  diversi  tessuti:  
• l'epitelio  germinale  dell'ovaio,  un  epitelio  cubico  semplice  che  riveste  esternamente  l’ovaio  ed  è  in  
continuità  con  il  peritoneo  del  mesovario  (da  cui  deriva  per  modificazione;  è  pertanto  di  tipo  mesote-­‐
liale).   E’   così   chiamato   impropriamente   perché   in   passato   si   riteneva   che   le   cellule   che   lo   costituisco-­‐
no  dessero  origine  ai  gameti;  
• la   tunica   (falsa)   albuginea,   localizzata   appena   al   di   sotto   dell'epitelio   germinale,   è   formata   tessuto  
connettivo  fibroso   dalla   consistenza   molto   dura.   Serve   a   supportare   e   proteggere   i   delicati   tessuti  
sottostanti;  
• la  corticale  ovarica:  è  la  regione  situata  sotto  la  tunica  albuginea,  che  contiene  le  cellule  germinali  
dell'ovaio   (o   follicoli   ovarici)   e   le   cellule   stromali   dell'ovaio.   Le   cellule   germinali   dell'ovaio   sono   gli  
elementi  cellulari,  che  danno  origine  ai  gameti  femminili;  le  cellule  stromali  dell'ovaio,  invece,  sono  le  
cellule   adibite   al   sostegno   delle   cellule   germinali   e   alla   secrezione   degli   ormoni   sessuali   femminili  
(circondano  le  cellule  germinali  formando  i  follicoli);  
• la  midollare  ovarica:  è  la  regione  più  profonda  dell'ovaio,  che  contiene  vasi  sanguigni,  vasi  linfatici  e  
strutture  nervose,  che  servono  a  nutrire  e  innervare  tutte  le  cellule  costituenti  le  ovaie.  
 

 
 
ANATOMIA  DELLE  TUBE  UTERINE  
 
Le  tube  uterine  sono  organi  cavi  tubulari  che  collegano  l’ovaio  all’utero;  all’estremità  ovarica  sono  presenti  
le   fimbrie   che   prendono   contatto   con   la   superficie   esterna   dell’ovaio   e   favoriscono   la   captazione   dell’oocita  
secondario  espulso  al  momento  dell’ovulazione.  
Le   tube   sono   rivestite   internamente   da   una   mucosa  con   molte   pieghe   longitudinali,   piuttosto   alte,   che   nelle  
porzioni   infundibolare   e   ampollare   riducono   il   lume   dell'organo   a   sottili   fessure.  La   mucosa   è   formata   da  
un  epitelio  cilindrico  monostratificato  ciliato,  con  intercalate  cellule  caliciformi  mucipare.  
Il  movimento  di  trasporto  dell’oocita  secondario  è  inoltre  favorito,  oltre  che  dalle  ciglia,  dalla  muscolatura  
liscia  dell'organo,  organizzata  in  uno  strato  circolare  interno  e  longitudinale  esterno.  
 
 CLASSIFICAZIONE  DEI  TUMORI  DELL’OVAIO  
 
La  classificazione  dei  tumori  dell’ovaio  comprende:  
• tumori  epiteliali  (65-­‐60%):  sono  quelli  più  frequenti  e  derivano  dall’epitelio  di  superficie  dell’ovaio,  
quindi  dalle  cellule  dell’epitelio  germinativo,  
• tumori  mesenchimali  (15-­‐20%):  originano  dalle  cellule  dello  stroma  dell’ovaio.  Le  forme  benigne  so-­‐
no  più  frequenti  (es.  fibroma,  leiomioma)  rispetto  a  quelle  maligne  (es.  leiomiosarcoma),  
• tumori  germinali  (5-­‐10%):  derivano  dalle  cellule  germinali  e  sono  simili  a  quelli  studiati  nel  testicolo,  
• metastasi  (5%):  l’ovaio,  in  quanto  è  riccamente  vascolarizzato  soprattutto  a  livello  dell’ilo,  può  essere  
sede  di  metastasi  del  carcinoma  della  mammella  o  di  tumori  del  tratto  gastro-­‐enterico;  poiché  le  me-­‐
tastasi   da   tumore   gastro-­‐intestinale   sono   simili   ai   tumori   primitivi   dell’ovaio,   la   diagnosi   differenziale  
è  complessa  e  a  volte  può  essere  necessario  il  supporto  di  dati  clinici:  in  tali  circostanze  si  procede  
con  l’esplorazione  intraoperatoria  anche  del  tubo  gastroenterico  oltre  che  di  entrambe  le  ovaie.  
Studiamo  nel  dettaglio  i  tumori  epiteliali.  
 
TUMORI  EPITELIALI:  CLASSIFICAZIONE  
 
I  tumori  epiteliali  dell’ovaio  possono  essere  classificati  in  relazione  alla  malignità  (a  seconda  della  morfolo-­‐
gia  dei  tumori  e  del  loro  potenziale  metastatico)  in:  
• benigni,  che  non  danno  né  metastasi  né  recidiva  locale.  L’asportazione  porta  alla  guarigione,  
• borderline  (o  a  basso  potenziale  di  malignità),  che  possono  recidivare  e,  occasionalmente,  dare  an-­‐
che  metastasi;  solitamente,  però,  hanno  un  comportamento  benigno,  
• maligni:  sono  carcinomi  che  possono  dare  sia  metastasi  sia  recidiva  locale.  
Nel  dettaglio  questi  tumori  possono  derivare  da:  
• l’epitelio  di  superficie  dell’ovaio  o  sue  cisti  da  inclusione.  L’epitelio  superficiale  dell’ovaio  può  anda-­‐
re  incontro  a  metaplasia  (es.   tubarica,  intestinale,  squamosa),  che  evolve  in  displasia  e  poi   in  un  car-­‐
cinoma;   inoltre   questo   epitelio,   poiché   al   momento   dell’ovulazione   si   interrompe   per   permettere  
l’espulsione   dell’oocito   secondario,  può   essere   incluso   all’interno   del   parenchima   e   dare   origine   a   ci-­‐
sti  da  inclusione:  anche  dall’epitelio  della  cisti  può  originare  un  tumore;  
• l’endometrio   ectopico   presente   a  livello  dell’ovaio  se  la  paziente  è  affetta  da   endometriosi;   la   tra-­‐
sformazione  di  questo  tessuto  determina  l’insorgenza  di  forme  endometrioidi,  
• le  fimbrie  tubariche,  che,  dopo  essere  andate  incontro  a  trasformazione  neoplastica,  possono  dare  
origine  a  una  neoplasia  cresce  nell’ovaio.  
Da  un  punto  di  vista  morfologico  i  tumori  dell’ovaio  (come  quelli  dell’endometrio  e  del  canale  cervicale)  pos-­‐
sono  essere  (ed  è  importante  riconoscerli  ai  fini  terapeutici):  
1. sierosi:  sono  quelli  più  frequenti  e  sono  formati  da  un  epitelio  neoplastico  simile  a  quello  della  tuba,  
2. mucinosi,  che  producono  muco  e  sono  simili  a  quelli  del  canale  cervicale,  
3. endometrioidi,  simili  a  quelli  dell’endometrio.  
4. a  cellule  chiare,  formati  da  cellule  con  un  citoplasma  chiaro.  Sono  simili  alla  variante  mulleriana  del  
tumore  invasivo  dell’urotelio,  
5. transizionali:  sono  rari  e  simili  a  quelli  dell’urotelio,  
6. squamosi,  simili  a  quelli   dell’esocervice  (vanno  in  diagnosi  differenziale  con  le  metastasi  ovariche  dei  
carcinomi  squamocellulari),  
7. misti,  con  più  aspetti  delle  morfologie  precedenti  (es.  sieromucosi),  
8. indifferenziati,  se  hanno  perso  tutte  le  caratteristiche  morfologiche  (soprattutto  architetturali)  e  non  
si  riesce  a  risalire  all’origine.    
 
 1.  TUMORI  SIEROSI  
 
I   tumori   sierosi   dell’ovaio   sono   i   tumori   epiteliali   più   frequenti   (25%   di   tutti   i   tumori   ovarici)   e   sono   caratte-­‐
rizzati,  da  un  punto  di  vista  morfologico,  da  un  epitelio  simile  a  quello  tubarico  (controparte  benigna).  
 
Epidemiologia  
I  tumori  sierosi  dell’ovario  possono  essere:  
a. benigni  (50%),  caratterizzati  da  un  prognosi  eccellente;  
b. borderline   (15%),   caratterizzati   da   un’evoluzione   clinica   benigna:   non   danno   metastasi,   ma   in   alcuni  
casi  può  esserci  un  impianto  peritoneale  o  linfonodale;  comunque  non  portano  a  morte  la  paziente;  
c. maligni   (35%),   distinti   forme   di   basso   e   di   alto   grado   (queste   ultime   con   prognosi   peggiore).   In   gene-­‐
rale  possono  essere  altamente  aggressivi  e  associati  ad  alta  mortalità.  
La  comparsa  di  questi  tumori  può  essere  messa  in  relazione  all’età  delle  donne:  
• in  pre-­‐menopausa  insorgono  soprattutto  le  forme  benigne  e  borderline,  
• in   post-­‐menopausa   insorgono   soprattutto   le   forme   maligne;   questo   conferma   il   fatto   che   le   forme  
maligne  possono  derivare  per  progressione  dalle  forme  borderline  e  da  quelle  benigne  (quindi  occor-­‐
re  tempo  affinché  ci  sia  la  trasformazione  neoplastica),  
• in  età  infantile  sono  estremamente  rari;  in  questa  età  nascono  soprattutto  tumori  germinali.  
I  tumori  sierosi  dell’ovaio  possono  essere:  
• monolaterali  (20-­‐40%),  
• bilaterali  (60-­‐80%);  
o benigni  (20%),  
o borderline  e  maligni  (40-­‐50%).  
Quelli  benigni  sono  generalmente  monolaterali;  poiché  quelli  maligni  possono  essere  bilaterali  il  ginecologo  
deve  esplorare  sempre  entrambe  le  ovaie  ed  effettua  spesso,  in  caso  in  cui  ci  siano  aspetti  di  malignità  a  un  
ovaio,  l’isteroannessiectomia  bilaterale1  (si  rimuove  anche  l’utero  perché  c’è  un  rischio  di  metastatizzazione  
evidente  anche  molto  dopo  l’intervento).  
 
1a.  TUMORI  SIEROSI  BENIGNI  
 
Aspetto  macroscopico  e  classificazione  
I  tumori  sierosi  benigni  sono  soprattutto  cistici:  crescono  cioè  formando  una  cisti  rivestita  da  un  epitelio  si-­‐
mil-­‐tubarico   regolare,   contenente   materiale   sieroso   (liquido   trasparente   e   traslucido;   diventa   più   scuro   se  
compaiono   detriti   cellulari),   e   circondata   da   stroma   fibroso   che   può   proliferare   in   maniera   reattiva;   questi  
tumori   possono   essere   classificati   in   base   all’aspetto   macroscopico,   ovvero   in   base   al   rapporto   tra   epitelio  
neoplastico  e  stroma  ovarico,  in:  
• cistoadenoma   (o   cistoma)   sieroso,   se   il   tumore   è   cisti-­‐
co  e  lo  stroma  è  scarso  e  assente.  Può  essere  unilocu-­‐
lare  (formato  da  una  sola  cavità;  v.  fig.)  o  multiloculare  
(formato  da  cavità  multiple  convergenti);  
• cistoadenofibroma  sieroso,  se  il  tumore  è  cistico  e  c’è  
una  quantità  discreta  di  stroma  fibroso,  
• adenofibroma  sieroso,  se  il  tumore  è  cistico  e  lo  stro-­‐
                                                                                                                       
1
 Prima  di  attuare  questa  procedura  invasiva,  i  ginecologi  tendono  comunque  ad  avere  un  approccio  conservativo,  ope-­‐
rando  prima  monolateralmente  ed  esplorando  l’ovaio  controlaterale,  effettuano  una  biopsia  estemporanea  per  accer-­‐
tamento  (soprattutto  nelle  donne  in  età  fertile  per  non  precludere  l’attività  di  procreazione).  
 
 ma  fibroso  rappresenta  la  componente  prevalente,  
• papilloma   superficiale   (raro),   se   il   tumore   non   cresce   come   una   cisti   ma   è   localizzato   a   livello  
dell’epitelio   di   superficie.   Queste   lesioni   superficiali   possono   desquamare   e   impiantarsi   nell’ovaio  
controlaterale  o  nel  peritoneo.  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico  la  superficie  interna  delle  cisti  sierose  benigne  è  regolare  e  biancastra.  
 
Aspetto  microscopico  
Da  un  punto  di  vista  microscopico:  
• l’epitelio   (della   cisti   o   della   lesione   superficiale)   è  
monostratificato  e  simile  a  quello  tubarico:  è  formato  
da  cellule  alte  (ciliate  e  non  ciliate)  e  intersperse  cel-­‐
lule   con   citoplasma   chiaro   (cellule   staminali   di   riser-­‐
va).  Non  c’è  atipia  cellulare,  
• l’architettura  dell’epitelio  può  essere:  
o piatta  (generalmente),  
o papillare,   cioè   caratterizzata   da   papille   formate   da   un   sottile   asse   fibrovascolare;   se   sono   ab-­‐
bondanti  si  parla  di  cistoadenoma  sieroso  papillifero  (papillare)  o,  se  la  lesione  è  superficiale,  di  
papilloma  sieroso  superficiale,  
• la  lesione  epiteliale  può  essere  circondata  da  stroma  fibroso;  se  è  abbondante  si  parla  di  cistoadeno-­‐
fibroma  o  di  adenofibroma.  
Da   un   punto   di   vista   microscopico   l’adenofibroma   (che   macroscopicamente   appare   come   una   massa  
solida  biancastra,  per  la  fibrosi  massiva)  è  formato  da  connettivo  fibroso  contenente  cellule  allungate  
prive  di  atipia  (come  quelle  dello  stroma  ovarico)  e  in  cui  sono  disperse  piccole  cisti  sierose,  
• possono  esserci  corpi  psammomatosi,  ovvero  concrezioni  concentriche  (che  si  formano  per  deposi-­‐
zioni   successive   di   calcio   attorno   a   cellule   morte);   sono   presenti   anche   nei   tumori   papillari   del   rene   e  
della  tiroide,  e  anche  a  livello  del  pancreas.  Non  hanno  valore  prognostico  ma  solo  diagnostico.  
 
1b.  TUMORI  SIEROSI  BORDERLINE  (A  MALIGNITÀ  INTERMEDIA)  
 
I  tumori  sierosi  borderline  derivano  verosimilmente  dalle  lesioni  benigne  (si  notano  a  volte  in  queste  lesioni  
entrambe   le   componenti)   e,   in   generale,   sono   tumori   caratterizzati   da   atipia   ma   prognosticamente   favorevo-­‐
li.   Studiamone   l’aspetto   macro-­‐   e   microscopico   e   il   comportamento   biologico,   soffermandoci   su:   invasione  
microscopica  stromale,  impianto  peritoneale  e  impianto  linfonodale.  
 
Aspetto  macroscopico  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico,  i  tumori  sierosi  borderline  sono:  
• in  generale  di  grandi  dimensioni  (più  grandi  delle  for-­‐
me  benigne),  con  diametro  medio  di  8  cm,  
• spesso  (35-­‐40%)  bilaterali,  come  i  tumori  maligni;  in  tal  
caso  c’è  stata  una  modificazione  dell’epitelio  di  super-­‐
ficie  che  ha  interessato  entrambe  le  ovaie,  
• in  genere  multiloculari  (formati  da  cisti  multiple),  
• caratterizzati  da  formazioni  papillari  tozze  sulla  super-­‐
ficie  interna,  che  pertanto  non  è  liscia  come  nelle  for-­‐
me  benigne  ma  irregolare;  le  papille  sono  tozze  perché  
contengono  una  maggiore  quantità  di  stroma,  
 
 • caratterizzati,   nel   40%   dei   casi,   anche   da   formazioni   papillari   superficiali   presenti   sulla   superficie  
esterna   dell’ovaio,   e   che   non   sono   in   continuità   con   la   cisti:   tali   formazioni   non   sono   diagnostiche   di  
una  infiltrazione  di  parete  (aspetto  di  malignità)  ma  sono  solo  indicative  di  una  contemporanea  tra-­‐
sformazione  dell’epitelio,  
• formati  da  una  componente  fibrosa  (che  può  essere  presente  ma  non  è  così  importante)  e  mai,  a  dif-­‐
ferenza  delle  forme  maligne,  da  aree  solide  di  aspetto  carnoso  (fleshy),  
• caratterizzati   da   aree   emorragiche   e/o   necrotiche   solo   dopo   torsione   (nelle   forme   maligne   invece  
sono  presenti  a  causa  della  crescita  aggressiva  del  tumore).  
 
Aspetto  microscopico  
Da  un  punto  di  vista  microscopico,  i  tumori  sierosi  borderline:  
• presentano   un’architettura   papillare   ramificata  
complessa:   si   osservano   papille   ramificate   tozze  
formate   da   un   tronco   e   ramificazioni   secondarie  
(nelle  forme  benigne  sono  regolari  e  identiche),  
• l’epitelio   delle   papille   è   pluristratificato,   a   diffe-­‐
renza  delle  forme  benigne  e  nell’epitelio  normale  
tuba   (monostratificato),   e   “tufting”,   ovvero   for-­‐
mato   da   piccoli   noduli   epiteliali   sporgenti   in   su-­‐
perficie  (come  nel  PIN  a  piccoli  nidi;  non  sono  noduli  con  un  core  stromale),  
• presentano  cellule  di  dimensioni  variabili,  con   atipia  nucleare  variabile  (di  basso  grado  o  di  alto  gra-­‐
do,  come  nel  PIN),  ovvero  nuclei  grandi  e  nucleoli  prominenti,  e  figure  mitotiche,  
• sono  caratterizzati  da  una  diminuzione  delle  cellule  ciliate,  indicative   della  maturazione  dell’epitelio  
(le   ciglia   sono   un   marker   di   differenziazione   e   sono   in   numero   ridotto   nelle   forme   borderline,   assenti  
nelle  forme  maligne).  
In  base  all'entità  di  queste  alterazioni  (che  possono  presentarsi  con  uno  spettro  molto  variabile),  i  tumori  sie-­‐
rosi  borderline  vengono  distinti  in  due  sottogruppi:  
• forme  con  atipia  minima,  simili  ai  tumori  sierosi  benigni  (la  stratificazione  nucleare  e  il  tufting  sono  
leggermente  maggiori  rispetto  alle  forme  benigne),  
• forme  con  atipia  importante,  simili  ai  tumori  sierosi  maligni  (con  cui  vanno  in  diagnosi  differenziale)  
ma  manca  l’infiltrazione.  
Si  distinguono  dalle  forme  maligne  anche  perché  non  sono  presenti  aree  solide  carnose  (fleshy),  né  
aree   emorragiche   e   necrotiche   (a   meno   che   non   ci   sia   stata   torsione   della   massa   ovarica   intorno   alle  
tube  o  al  legamento  largo;  in  questo  caso  la  necrosi  è  secondaria  all’alterazione  circolatoria  indotta  
dalla  torsione,  che  ostacola  il  deflusso  ematico).  
Questa  distinzione  è  importante  dal  punto  di  vista  diagnostico  ma  non  da  un  punto  di  vista  prognostico  (?).  
 
Invasione  microscopica  stromale  (microinvasione)  
Nel  5-­‐10%  dei  casi,  i  tumori  borderline  sono  caratterizzati  da  in-­‐
vasione   microscopica   stromale   (inferiore   ai   3   mm);   questo   re-­‐
perto   non   fa   porre   diagnosi   di   “carcinoma   minimamente   invasi-­‐
vo”  perché  non  impatta  sulla  prognosi  (resta  la  stessa  dei  tumori  
borderline,  che  è  favorevole)  e,  di  conseguenza,  non  viene  nean-­‐
che  descritto  nel  referto  istopatologico.  
Infatti   la   microinvasione   non   aumenta   il   rischio   di   metastasi,   e  
anche  la  terapia   rimane   invariata   (ovariectomia   bilaterale);   se  c'è  
 
invasione   superiore   ai   3   mm,   invece,   si   è   in   presenza   di   una   forma   maligna  associata   a   un   rischio   concreto   di  
metastatizzazione  e  da  trattare  con  ovariectomia  e  chemioterapia.  
I  foci  di  microinfiltrazione  possono  essere  singoli  o  multipli  e  presentare  2  pattern  di  microinvasione  diffe-­‐
renti;  si  possono  osservare  (come  nella  vescica):  
• cellule   singole   o   in   piccoli   gruppi   con   citoplasma   abbondante   ed   eosinofilo   (differenziazione   para-­‐
dossa)  circondate  da  stroma  fibroso  reattivo  (reazione  desmoplastica),  
• nidi  epiteliali  o  micropapille  circondate  da  alone  chiaro  artefattuale  di  stroma  mixoide  (come  il  car-­‐
cinoma  micropapillare  dell'urotelio).  
A  volte,  per  distinguere  nello  stroma  infiltrato  le  cellule  epiteliali  neoplastiche  da  quelle   cellule  stromali  reat-­‐
tive,   può   essere   necessario   l'uso   di   tecniche   immunoistochimiche:   per   esempio   anticorpi   anti-­‐citocheratine  
possono  evidenziare  le  cellule  epiteliali  e  confermare  la  microinfiltrazione.  
Come  giù  detto,  l’invasione  microscopica  stromale  è  un  fattore  prognostico  peggiorativo  non  certo.  
 
Impianti  tumorali  peritoneali  od  omentali  
Nel  30%  dei  casi,  si  possono  trovare  le  cellule  del  tumore  borderline  a  livello  peritoneale  od  omentale:  si  par-­‐
la  di  impianto  tumorale  peritoneale  od  omentale;  a  causa  di  questa  possibilità,  la  terapia  per  le  forme  bor-­‐
derline   prevede,   oltre   all’ovariectomia   bilaterale,   l’esplorazione   del   cavo   peritoneale   ed   eventualmente   la  
biopsia   omentale.   Questo   reperto,   pur   non   impattando   generalmente   sulla   prognosi,   è   significativo   perché  
può  essere  causa  di  recidiva;  quindi,  se  all’ispezione  del  cavo  peritoneale  si  osserva  una  lesione  compatibile  
con  impianto  peritoneale  di  tumore  dell’ovaio,  tale  lesione  va  rimossa.  
Sono  state  formulate  due  ipotesi  sulla  formazione  degli  impianti:  essi  possono  essere:  
• delle  lesioni  sincrone  con  il  tumore  ovarico  sieroso  borderline,  che  originano  da  un  metaplasia  tuba-­‐
rica   del   mesotelio   omentale.   Quindi,   secondo   questa   ipotesi   (maggiormente   accreditata),   sia  
nell’epitelio   di   superficie   dell’ovaio   sia   nel   peritoneo,   insorgono   contemporaneamente   due   foci   di  
metaplasia  tubarica,  da  cui  si  sviluppano  i  rispettivi  tumori  borderline.  A  sostegno  di  questa  ipotesi  
c’è   il   fatto   che   l’epitelio   di   superficie   dell’ovaio   e   il   mesotelio   sono   morfologicamente   simili   e   ontolo-­‐
gicamente  “imparentati”,  
• delle  lesioni  metastatiche,  ovvero  delle  localizzazioni  secondarie  del  tumore  ovarico  borderline  che  si  
formano  per  diffusione  celomatica  o  seeding  (le  cellule  tumorali  si  staccano  dalla  superficie  ovarica,  
esfoliano  nel  cavo  peritoneale,  e  si  impiantano  sulla  superficie  peritoneale  dove  formano  nidi  di  cel-­‐
lule  neoplastiche).  
L'impianto  peritoneale  od  omentale  può  presentare  tre  pattern  morfologici  diversi;  può  essere:  
• non   invasivo,   se   è   formato   da   una   lesione   che  
cresce  nell’epitelio  superficiale  (senza  invade-­‐
re),   in   maniera   simile   a   un   tumore   borderline  
(si  osserva  una  papilla),  
• non  invasivo  con  desmoplasia,  se  è  associato  
a  proliferazione  reattiva  del  connettivo  sotto-­‐
sieroso  ma  resta  non  invasivo,  
• invasivo,  se  l’invasione  supera  i  3  mm  e  si  osserva  una  reazione  desmoplastica  del  connettivo  sotto-­‐
sieroso.  E’  l’equivalente  di  un  carcinoma  infiltrante  sieroso  di  basso  grado  delle  sierose;  in  questo  ca-­‐
so  la  prognosi  è  infausta  e  alla  terapia  chirurgica  si  associa  chemioterapia  adiuvante.  
In   sintesi,   l’epitelio   sieroso   che   si   trova   nelle   cisti   ovariche,   sulla   superficie   dell’ovaio   e   nel   peritoneo,   può  
presentarsi   in   differenti   stati   evolutivi   (benigno,   borderline,   invasivo),   che   possono   cambiare   da   un   distretto  
a   un   altro   (asincronia   di   progressione).   A   volte   addirittura   si   osserva   una   lesione   peritoneale   in   assenza   di   in-­‐
teressamento  dell’ovaio:  sono  lesioni  primitive  che  confermano  l’ipotesi  delle  lesioni  sincrone.  
 
Impianto  linfonodale  
In  alcuni  casi  si  possono  osservare  impianti  a  livello  dei  linfonodi  pelvici,  aortici  e,  raramente,  extraddominali.  
Gli   impianti   linfonodali   si   formano   a   seguito   dell’impianto   di   cellule   tumorali   nei   linfonodi,   qui   giunte   per  
mezzo  dei  vasi  linfatici2.  Sono  lesioni  morfologicamente  identiche  agli  impianti  peritoneali  e   riconducibili  ai  
medesimi  processi  di  progressione  di  metaplasia,  tanto  che  frequentemente   queste  due  forme  di  impianto  
sono  associate.  
Esistono  due  pattern  di  impianto  linfonodale:  esso  si  può  manifestare  con:  
• piccole  cisti  con  papille  che  sporgono  nel  lume  (come  nel  tumore  borderline  dell’ovaio),  
• cellule  singole,  piccoli  gruppi  di  cellule  e  papille  localizzate  principalmente  nel  seno  sottocapsulare  
(come  nella  microinfiltrazione).  Il  seno  sottocapsulare  è  la  sede  principale  delle  metastasi.  
L’impianto  linfonodale  va  in  diagnosi  differenziale  con  le  inclusioni  epiteliali  benigne  (endosalpingiosi),  ca-­‐
ratterizzate  dalla  presenza  di  epitelio  tubarico  ectopico  a  livello  linfonodale3  sotto  forma  di  cisti  benigne.    
L’impianto  linfonodale  non  è  una  metastasi  e  non  rappresenta,  proprio  come  l’impianto  peritoneale,  un  fat-­‐
tore  prognostico  sfavorevole.  
 
1c.  TUMORI  SIEROSI  MALIGNI  
 
I  tumori  sierosi  maligni  sono  i  tumori  maligni  dell'ovaio  più  frequenti:  le  forme  di  alto  grado  rappresentano  il  
75%  dei  carcinomi  dell’ovaio;  sono  molto  aggressivi  e  hanno  una  prognosi  infausta:  la  sopravvivenza  a  5  anni  
del  carcinoma  sieroso  è  del  20-­‐40%  nella  forma  di  alto  grado  e  del  50%  nella  forma  di  basso  grado  (rispetto  al  
tumore  maligno  endometrioide,  in  cui  è  del  95%).  
 
Aspetto  macroscopico  
• Sono   tumori   usualmente   grandi   (più   grandi   di   quelli  
borderline),  spesso  bilaterali.    
• Generalmente  si  presentano  con  aspetti  misti:  ci  sono  
aree  solide  carnose  (fleshy),  cistiche  e  papillari.  
• Presentano   frequentemente   aree   emorragiche   e   di  
necrosi   tumorale   da   insufficiente   vascolarizzazione  
(nelle  forme  borderline  la  necrosi,  quando  presente,  è  
da  torsione  e  non  tumorale).  
• Infiltrano  (per  più  di  3  mm)  la  capsula  dell'ovaio  e  crescono  sulla  superficie  dell'organo  (nelle  forme  
borderline  non  c’è  questa  infiltrazione).  
 
Aspetto  microscopico  
Da  un  punto  di  vista  istologico  distinguiamo:  
• una   forma   di   basso   grado,   con   atipia   citologica   simile   a   quella   del   tumore   borderline   ma   con  
l’aggiunta  dell’infiltrazione  (maggiore  di  3  mm).  E’  meno  frequente,  
• una  forma  di  alto  grado,  più  frequente,  formata  da  cellule  francamente  atipiche,  bizzarre  e  pleomor-­‐
fe  (possono  essere  anche  multinucleate),  con  scarso  citoplasma  e  nuclei  grandi  con  nucleoli  promi-­‐
                                                                                                                       
2
  Anche   nei   tumori   papillari   della   tiroide   ci   possono   essere   impianti   (ora   denominati   micrometastasi)   ai   linfonodi   latero-­‐
cervicali  (in  passato  si  parlava  di  tiroide  laterocervicale  aberrante);  la  prognosi  rimane  eccellente  e  nella  tiroide  si  tro-­‐
vano  tumori  piccolissimi  (poiché  in  passato  non  si  riusciva  a  trovarli,  si  pensava  fosse  tessuto  tiroideo  ectopico)  Per  la  
diagnosi,  nelle  forme  papillari,  non  si  fa  lo  svuotamento  del  collo  ma  si  asporta  il  singolo  linfonodo  megalico  (quindi  me-­‐
tastatico).  
3
 Per  analogia,  le  metastasi  linfonodali  di  melanoma  vanno  in  diagnosi  differenziale  con  le  inclusioni  neviche  benigne  dei  
linfonodi.  
 
 nenti.  L’attività  mitotica  è  alta  e  prognosticamente  è  molto  aggressivo.  
Cresce  formando  aree  solide,  più  frequentemente,  ma  anche  ghiandolari  e  papillari;  l’architettura,  
nonostante   di   base   sia   solida,   mostra   una   “reminiscenza”   della   componete   sierosa:   c’è   sempre   un  
tentativo,   seppur   minimo,   di   differenziazione   papillare,   micropapillare   o   con   lumi   ghiandolari.   Può  
essere  tuttavia  completamente  solido  (è  sempre  di  alto  grado).  
Quindi   ha   un   aspetto   variabile   che   qualche   volta   causa   problemi   di   diagnosi   differenziale   con   altri  
tumori4.   È   importante   tuttavia   fare   una   diagnosi   definitiva5   per   orientare   il   clinico   nella   terapia   più  
adeguata.  
 
Patogenesi  
In  base  al  tipo  di  mutazione,  le  forme  sierose  possono  essere  sporadiche  (90%)  o  familiari  (10%,  se  si  mo-­‐
strano  in  più  membri  di  una  stessa  famiglia),  di  alto  o  di  basso  grado.  
• Le  forme  di  basso  grado  sono  sempre  sporadiche  e  derivano  dall’epitelio  di  superficie  che  evolve,  in  
progressione,  in:  metaplasia  tubarica,  tumore  
borderline,  tumore  borderline  micropapillare,  
carcinoma  invasivo  di  basso  grado.  
In   sintesi,   le   forme   di   basso   grado   derivano  
dalle  lesioni  borderline  dell’epitelio  di  super-­‐
ficie  dell’ovaio  e  sono  associate  alla  mutazio-­‐
ne   di   BRAF   e   K-­‐ras.   Contemporaneamente   si  
possono   osservare   lesioni   morfologicamente  
identiche  nel  peritoneo.   Am J Surg Pathol ! Volume 29, Number 2, February 2005
• Le  forme  di  alto  grado  possono  essere  spora-­‐
diche  o  familiari  e  derivano  dall’epitelio  tuba-­‐ type I
rico   delle   fimbrie   della   tuba.   Nelle   fimbrie   not int
model
compare   la   displasia   (dal   punto   di   vista   mor-­‐ in the
fologico   è   simile   a   una   modificazione   border-­‐ various
framew
line)  che  poi  si  porta  nell’ovaio  ed  evolve  in  un   ogenes
carcinoma  di  alto  grado.   I
were n
Le   mutazioni   nelle   forme   sporadiche   sono   a   the mu
carico  di  BRAF  e  K-­‐ras  e  nelle  forme  familiari  a   some
carico  di  BRCA-­‐1  e  BRCA-­‐2  (geni  coinvolti  nella   a p53
fusely
riparazione  del  DNA);  in  entrambe  le  forme  la   is relat
mutazione   associata   al   passaggio   da   displasia   hand,
cells) c
a  carcinoma  di  alto  grado  è  a  carico  di  p53.   p53 (8
FIGURE 3. Proposed model for the development of ovarian
  serous carcinoma. Low-grade serous carcinoma (prototypic
provid
diffuse
type I tumor) develops in a stepwise fashion from an atypical
in rulin
                                                                                                                       
proliferative tumor (APST) through an in situ stage of intra-
it is co
4 epithelial ‘‘micropapillary serous carcinoma’’ (MPSC) or intra-
 Qualche  volta  può  inoltre  simulare  anche  altri  tipi  di  tumori  oepithelial
varici,  rendendo  
low-grade in  serous
questo  carcinoma
modo  difficile   l’identificazione  
(collectively APSTs and stainin
dell’istotipo:  bisogna  fare  comunque  un  tentativo  dal  punto  di  vista  dell’IHC  e  della  morfologia  perché  diversi  tipi  di  tu-­‐
MPSCs correspond to ‘‘borderline’’ tumors) before becoming sequen
more  dell’ovaio  richiedono  diversi  tipi  di  approccio  terapeutico.   Quindi  sAPSTs
invasive. i  può  pmay
resentare   come  
arise from theun  surface
tumore:  
epithelium as an ovarian
• a  cellule  transizionale-­‐like  (TTC-­‐like),   exophytic tumor or from serous cystadenomas. Low-grade previou
serous carcinomas are associated with frequent KRAS or BRAF I
• pseudoendometrioide:  simile  all’endometrioide,  non  possiede  metaplasia  squamosa  e  non  ha  un  precursore  en-­‐
mutations but rare p53 mutations. High-grade serous carci- serous
dometrioide;   nomas develop from the ovarian surface epithelium or signific
• a  cellule  chiare;   inclusion cysts without morphologically recognizable interme-
invasiv
diate stages. High-grade serous carcinomas are characterized
• microcistico  e  signet  ring.   by frequent p53 mutations but rare KRAS and BRAF mutations. quency
5
 I  criteri  per  diagnosi  di  carcinoma  sieroso  di  alto  grado  sono  in  parte  morfologici  e  in  parte  immunoistochimici.  Trovare   low-gr
in   un   tumore   solido   dei   lumi   ghiandolari   è   di   grande   aiuto   perché   ci   orienta   verso   o   l’istotipo   sieroso   o   l’endometrioide,   grade
categories designated type I and type II, which correspond to a simil
poi  da  qui  si  procede  con  la  diagnosi  differenziale.   the two main pathways of tumorigenesis. Type I tumors are of BR
  low-grade indolent neoplasms that develop in a stepwise invasiv
fashion from borderline tumors. They include in addition to and K
low-grade serous carcinomas, mucinous carcinomas, endome- ports t
trioid carcinomas, malignant Brenner tumors, and clear cell Low-g
 As earlier noted, in studies of ovarian and primary and not by the usual (type II) pathway that begins with a
peritoneal high-grade serous carcinomas in which the TP53 mutation. Third, clear-cut mucosal tubal involve-
entire fallopian tubes were carefully sectioned, mucosal ment could have been obscured by overgrowth of the
involvement of the tube, including STICs, was identified pelvic carcinoma. Fourth, the fimbria of the fallopian
in approximately 70% of cases.19 The question arises as tube normally is in intimate contact with the ovarian
to the source of the remaining ovarian carcinomas that surface at the time of ovulation. It is conceivable that
lack evidence of tubal involvement. There are a number when the ovarian surface epithelium is disrupted at the
of possible explanations. First, despite thorough section- time of ovulation, normal tubal epithelial cells from the
Nel   dettaglio,  nelle  forme  di  alto  grado  il  tumore  della  
ing, a small STIC could have been missed (unpublished
fimbria  si  porta  nell’ovaio  perché  al  momento  
fimbria may be dislodged and implant in the ovary to
dell’ovulazione   la   fimbria  
data). Second, occasionally con   neoplasia  
high-grade si   trova   in   cform
serous carcinomas ontatto   molto   rcyst
an inclusion avvicinato  
(Fig. 2) c on   iwhich
from l   sito   d
a ella   rottura  
high-grade
are intimately associated with serous borderline tumors serous carcinoma could develop (see below). Evidence to
del  follicolo,  e  le  cellule  epiteliali  tubariche  
and low-grade serous carcinomas. In these cases,atipiche  possono  desquamare  e  impiantarsi  sulla  superfi-­‐
the support this notion is the observation that fallopian tube
cie  denudata  (in  cui  l’epitelio  germinativo  è  interrotto  a  causa  dell’ovulazione),  per  poi  formare  una  
high-grade tumors have had KRAS mutations identical epithelial cells are easily obtained for culture by flushing
to those in the serous borderline tumors and lacked TP53 the fallopian tube (Shih, Unpublished data).34 This
cisti  da  inclusione,  che  continua  a  crescere  all’interno  dell’ovaio  come  carcinoma  sieroso  maligno  di  
mutations.9 This finding suggests that some high-grade mechanism could also explain the development of endo-
serous carcinomas arise from low-grade serous tumors salpingiosis, a lesion composed of glands and papillary
alto  grado.  

FIGURE 2. Transfer of normal tubal epithelium to the ovary. A, Anatomical relationship of fallopian tube with the ovary at the
time of ovulation. The fimbria envelops the ovary. B, Ovulation. The ovarian surface ruptures with expulsion and transfer of
the oocyte to the fimbria. The fimbria is in intimate contact with the ovary at the site of rupture. C, Tubal epithelial cells from the
fimbria are dislodged and implant on the denuded surface of the ovary resulting in the formation of an inclusion cyst.
 
  r 2010 Lippincott Williams & Wilkins www.ajsp.com | 437
È   importantissimo   intercettare   quindi   la   displasia   o   carcinoma   intraepiteliale   sieroso   della   tuba  
(STIC),  in  particolare  della  fibra,  che  rappresenta  quindi  una  condizione  predisponente;  è  una  sorta  di  
lesione  borderline  caratterizzata  da   modificazioni  architetturali   (es.  epitelio  pluristratificato)   e  citolo-­‐
gico-­‐nucleari6,  che  precedono  il  carcinoma  dell’ovaio. E’  una  neoplasia  intraepitaliale  di  alto  grado  e  
qualche  volta  può  a  evolvere  in  un  carcinoma  sieroso  della  tuba  (estremamente  raro)  o  più  frequen-­‐
temente  in  un  carcinoma  sieroso  di  alto  grado  dell’ovaio7.

                                                                                                                       
6
 Si  osserva  una  fimbria  con  epitelio  pluristratificato  (e  non  monostratificato),  formato  da  cellule  che  tendono  a  forma-­‐
re  dei  lumi  accessori,  figure  mitotiche  in  eccesso,  figure  apoptotiche,  nuclei  sono  grandi,  a  volte  rotondi  e  a  volte  pleo-­‐
morfi,  con  una  distribuzione  anormale  della  cromatina  (nella  norma  è  distribuita  in  modo  omogeneo,  qui  invece   ci   sono  
zolle  di  diverse  dimensioni).  Dal  punto  di  vista  immunoistochimico  abbiamo  positività  per  la  p53.  
7
  Altre  volte  le  fimbrie  possono  mostrare  lesioni  atipiche,  che  sono  modificazioni  in  qualche  modo  connesse  allo  stato  
ormonale   e   non   rappresentano   forme   di   carcinoma   intraepiteliale.   Sono   lesioni   positive   alla   p53   ma   non   si   nota   attività  
proliferativa.  È  detta  atipia  con  aspetti  regressive  dell’epitelio.  
 
La   mutazione   a   BRCA18   e   BRCA29   conferisce   ereditarietà   ai   tumori   della   mammella   e   ovarici   nella   donna,   e  ai  
tumori  duttali  della  mammella  e  al  carcinoma  della  prostata  nell’uomo.  Poiché  il  rischio  è  aumentato   sono  
indicati  un  follow-­‐up  stringente  e/o  l’annessiectomia  profilattica  bilaterale10.  
 
2.  TUMORI  MUCINOSI  
 
I  tumori  ovarici  mucinosi  sono  tumori  epiteliali  che  producono  muco,  formati  da  cellule  morfologicamente  
simili   a   quelle   tumori   intestinali   e,   in   generale,   del   tratto   gastro-­‐enterico.   Sono,   nel   complesso,   meno   fre-­‐
quenti  delle  forme  sierose  (rappresentano  il  20%  di  tutti  i  tumori  dell’ovaio).  
Come  per  le  forme  sierose  si  distinguono:  
• forme  benigne,  come  il  cistoadenoma  mucinoso;  
• forme   borderline,   come   il   cistoadenoma   mucinoso  borderline,   formato   da   un   epitelio   simile   a   quello  
degli  adenomi  del  grosso  intestino  di  basso  e  alto  grado,  
• forme  maligne,  ovvero  i  carcinomi  mucinosi,  simili  all’adenocarcinoma  intestinale.  
 
2a.  TUMORI  MUCINOSI  BENIGNI  (CISTOADENOMA  MUCINOSO)  
I  tumori  mucinosi  benigni  hanno  un’incidenza  simile  a  quella  tumori  sierosi  benigni.  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico  sono  cisti  multiloculari  divise  da  setti  sottili,  di  grandi  dimensioni,  in  ge-­‐
nerale   maggiori   di   10   cm   di   diametro   (le   dimensioni   dipendono   dalla   distensione   causata   dalla   produzione   di  
muco),  raramente  bilaterali  (5%).  
Sono  formate  da  una  superficie  interna  liscia  e  contengo-­‐
no   all’interno   muco   “filante”   e   biancastro,   cosa   che   le   ren-­‐
de  facilmente  identificabili  dal  punto  di  vista  macroscopico  
(e  distinguibili  dalle  forme  sierose,  a  contenuto  limpido).  
Anche  in  questo  caso,  se  aumenta  e  prevale  la  componen-­‐
te   fibrosa   reattiva,   si   parla   di   cistoadenofibroma   mucinoso  
e   di   adenofibroma   mucinoso;   se   cresce   solo   sull’epitelio   di  
superficie  è  una  forma  superficiale  mucinosa.  

                                                                                                                       
8
 Mutazione  BRCA-­‐1:  
Donne:   tumori   ovarici   nel   25-­‐45%   dei   casi   e   fino   al   80-­‐85%   tumori   della   mammella.   Questi   insorgono   in   età  
•
precoce.  Di  solito  la  presentazione  iniziale  è  alla  mammella.  
• Uomini:  aumentato  rischio  di  carcinoma  della  prostata.  
9
 Mutazione  BRCA-­‐2:  
• Donne:  tumori  ovarici  nel  10-­‐27%  dei  casi  e  nel  40-­‐85%  dei  casi  cancro  mammella.  
• Uomini:  è  presente  un  duplice  rischio;  il  6%  ha  un  cancro  della  mammella  (nell’uomo  sono  solitamente  carci-­‐
nomi  duttali,  perché  non  ha  i  lobuli  sviluppati,  anche  se  qualche  volta  possiamo  avere  forme  lobulari).  C’è  an-­‐
che  un  aumentato  rischio  per  carcinoma  di  prostata,  laringe  e  pancreas.  
10
  Screening  familiare.  Quando  una  paziente  ha  un  tumore  sieroso  alla  mammella  o  all’ovaio  viene  fatto  uno  screening  
nei  familiari  per  vedere  se  la  mutazione  è  familiare  o  sporadica.  
Ciò  consente,  nel  caso  in  cui  la  mutazione  fosse  familiare,  di  mettere  in  atto  strategie  di  prevenzione:  
• mastectomia  sottocutanea  
• chemioprevenzione  a  livello  ovarico,  soprattutto  attraverso  contraccettivi  orali.    
• meno  frequentemente  viene  fatta  solo  sorveglianza:  le  pazienti  vengono  seguite  con  ecografia  e  dosaggio  del  
CA125  
• meno   frequentemente   si   fa   annessiectomia   (saplingo-­‐ovariectomia)   bilaterale,   che   ovviamente   comporta   ste-­‐
rilità.  
Nel  confronto  tra  profilassi  chirurgica  e  sorveglianza  si  vede  che  attraverso  la  chirurgia  il  rischio  di  insorgenza  di  cancro  
ovarico  e  di  morte  è  vicina  allo  zero,  mentre  con  la  sorveglianza  non  si  riesce  a  prevenire  l’insorgenza  del  cancro  e  quin-­‐
di  nemmeno  ad  azzerare  il  rischio  di  morte.  
 
Da  un  punto  di  vista  microscopico  sono  formati  da  un  
epitelio  mucosecernente  identico  a  quello  della  muco-­‐
sa  intestinale:  cilindrico,  monostratificato,  ricco  di  mu-­‐
co  nella  parte  sopranucleare,  privo  di  atipia.  
In  passato  si  distinguevano  due  varianti  di  questo  epi-­‐
telio  muco-­‐secernente  a  seconda  dell’assenza  (varian-­‐
te   intestinale)   o   presenza   (variante   endocervicale)   dei  
neutrofili;  oggi  non  si  opera  più  questa  distinzione.    
 
2b.  TUMORI  MUCINOSI  BORDERLINE  
I   tumori   mucinosi   borderline   sono   formati   da   cisti  
multiloculari,   che   hanno   una   maggiore   tendenza   a  
crescere  e  a  produrre  muco  (che  distende  la  cisti),  in-­‐
fatti   sono   più   grandi   delle   forme   benigne   (diametro   di  
10-­‐20   cm).   La   superficie   ha   un   aspetto   macroscopico  
spugnoso  (come  nel  rene  dell’adulto)  ed  è  ricca  di  mu-­‐
co,  che  si  accumula  nelle  cisti  ammassate  tra  di  loro.    
Bisogna  valutare  attentamente  dal  punto  di  vista  isto-­‐
logico  eventuali  aree  solide  bianche  perché  potrebbero  rappresentare  un’area  di  crescita  eccessiva  di  stroma  
ovarico  o  di  adenocarcinoma.  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  sono  presenti  due  pattern  istologici;  il  tumore  può  essere  simile:  
• alla  displasia  di  basso  grado  degli  adenomi  intestinali:  c’è  ancora  un  certo  grado  di  differenziazione  e  
l’atipia  è  minima  (i  nuclei  sono  un  po’  allungati,  a  sigaro  e  sono  di  base  monostratificati,  compaiono  
ancora  le  cellule  caliciformi,  caratterizzate  da  un  vacuolo  citoplasmatico  con  mucina),  
• alla  displasia  di  alto  grado  degli  adenomi  intestinali;  in  questo  caso  il  grado  di  differenziazione  è  mol-­‐
to  basso,  le  cellule  sono  maligne  (atipia  importante,  nuclei  molto  pleomorfi,  cellule  caliciformi  più  o  
meno   assenti)   ma   manca   l’infiltrazione   stromale   (tumore   mucinoso   borderline   con   carcinoma   in-­‐
traepiteliale).  Nel  2%  dei  casi  c’è  una  recidiva,  soprattutto  nell’ovaio  controlaterale.  
L’epitelio   può   crescere   formando   delle   strutture   villose   (orientativamente,   come   negli   adenomi   intestinali,  
possiamo  avere  strutture  tubulari,  villose  o  tubulo-­‐villose),  in  cui  si  osserva  proliferazione  anche  a  livello  su-­‐
perficiale  e  non  solo  alla  base  del  villo  (come  nell’adenoma).  
Può  esserci  microinfiltrazione  stromale  nel  5-­‐10%  dei  casi  ed  è  spesso  multifocale.  Si  parla  di  microinfiltra-­‐
zione  se  il  fronte  di  avanzamento  è  di  massimo  3-­‐5  mm  (nelle  forme  sierose  il  limite  è  di  3  mm);  sono  presen-­‐
ti  diversi  pattern  (proprio  come  nelle  forme  sierose;  a  cellule  singole,  cellule  clavate,  con  architettura  micro-­‐
papillare).  La  presenza  di  microinfiltrazione  modifica  la  prognosi.  
 
2c.  TUMORI  MUCINOSI  MALIGNI  
I   tumori   mucinosi   maligni   rappresentano   meno   del   5%   dei   carcinomi   dell’ovaio   e   crescono   formando   una  
massa   solida   (o   parzialmente   cistica)   con   necrosi,   simile   dal   punto   di   vista   istologico   all’adenocarcinoma   del  
grosso  intestino.  Non  c’è  il  classico  aspetto  multiloculare  cistico.  
Va   quindi   in   diagnosi   differenziale   con   una   metastasi   di   un   tumore   del   tubo   gastroenterico:   a   tal   proposito,  
se  c’è  il  sospetto  di  un  carcinoma  mucinoso,  prima  della  fine  dell’intervento  di  annessiectomia  bisogna  esplo-­‐
rare  il  tubo  gastroenterico  per  vedere  se  ci  sono  lesioni  concomitanti  (se  ce  ne  sono  nel  grosso  intestino,  è  
probabile  che  le  masse  ovariche  siano  metastasi).  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  si  osservano:  atipia  cellulare  e  nucleare  elevata,  mitosi  atipiche.  
 

 
TUMORE  DI  KRUKENBERG  
Il  problema  della  diagnosi  differenziale  tra  tumore  primitivo  dell’ovaio  e  metastasi  si  pone  anche  in  altre  cir-­‐
costanze;   a   volte   quando   si   asporta   una   massa   ovarica   solida   molto   dura,   che   sembra   quasi   un   tumore   stro-­‐
male,  si  può  osservare  all’istologia  la  presenza  di  cellule  signet  ring,  indicative  del  fatto  che  tale  massa  è  una  
metastasi   di   un   tumore   signet   ring   del   tratto   gastro-­‐enterico   (che   va   esplorato):   si   fa   diagnosi   in   questo   ca-­‐
so  di  tumore  di  Krukenberg.  
Il   tumore   di   Krukenberg   è   una   metastasi   a   entrambe   le   ovaie   del  
carcinoma   maligno   signet   ring   dello   stomaco   o   di   qualsiasi   altra  
sede  (es.  intestinale).  E’  caratterizzato  da  un  punto  di  vista  macro-­‐
scopico  da  masse  ovariche  bilaterali  solide,  dure  e  biancastre,  e  da  
un  punto  di  vista  microscopico  da  cellule  signet  ring  che  crescono  
in  un  abbonante  stroma  (andato  incontro  a  proliferazione  proprio  a  
causa  della  presenza  delle  cellule  neoplastiche).  
Non   è   facile   identificare   tali   cellule   alla   morfologia:   occorre   effettuare   una   colorazione   istochimica   con   D-­‐
PAS  (PAS  dopo  digestion)  si  mette  in  evidenza  il  grande  vacuolo  citoplasmatico  di  muco.  Non  ci  sono  le  glo-­‐
bet  cells  (che  sono  una  specie  di  controparte  benigna  delle  signet  ring).  
 
Pseudomixoma  peritonei    
I  tumori  mucinosi  dell’ovaio  possono  essere  associati  a  pseudomixoma  peritonei:  è  una  condizione  anato-­‐
mo-­‐clinica   caratterizzata   dalla   presenza   nel   cavo   peritoneale  di   muco   (fino   ad   arrivare   all’ascite   mucinosa),  
causata  dalla  disseminazione  peritoneale  di  neoplasie  mucinose  (dell’ovaio,  dell’appendice,  etc).  E’  l’analogo  
dell’impianto  peritoneale  nei  tumori  sierosi.  
Da  un  punto  di  vista  fisiopatologico  questa  condizione  è  secondaria  alla  presenza  di  un  tumore  mucinoso  in  
un  organo  che  prende  rapporto  con  il  peritoneo  (un  tumore  mucinoso  è  formato  da  cellule  mucosecernenti  e  
muco  nello  stroma);  poi  da  tale  organo  fuoriescono,  a  causa  di  rottura  o  attraverso  punti  di  minor  resistenza,  
muco   e   cellule   mucosecernenti,   che   vanno   a   impiantarsi   nel   peritoneo,   dove   proliferano   e   formano   nastri   di  
epitelio  mucosecernente.  Di  conseguenza  inizia  ad  accumularsi  muco  nel  cavo  peritoneale.  
Per  esempio  tale  condizione  può  essere  secondaria  alla  rottura  di  una  cisti  ovarica  mucinosa  nel  cui  lume  si  
è   accumulato   muco   fino   a   farla   esplodere,   all’interruzione   della   superficie   di   una   cisti   ovarica   mucinosa   (sen-­‐
za  esplosione),  o  al  mucocele  dell’appendice  (appendice  dilatata  contenente  muco)  in  cui  il  muco  fuoriesce  
dall’organo  attraverso  i  punti  della  parete  appendicolare  in  cui  entrano  i  vasi  perforanti  (sono  loci  minor  resi-­‐
stentiae  in  cui  si  possono  formare  anche  diverticoli).  
Clinicamente   si   può   manifestare   con   addome   peritonitico   (disteso   e   non   trattabile),   e   addirittura   con  
l’occlusione  intestinale  (se  è  molto  esteso).  
Le  cellule  nel  peritoneo  possono  essere  di  due  tipi  (con  importanza  prognostica  diversa):  
• simili  a  quelle  dei  tumori  borderline  dell’ovaio,  quindi  prive  di  aggressività,  
• simili   a   quelle   di   un   adenocarcinoma,   quindi   molto   aggressive.   E’   come   se   ci   fosse   una   metastasi   o   la  
carcinosi  peritoneale;  ma  non  si  parla  di  carcinosi  peritoneale  perché  in  essa  ci  sono  molte  cellule  e  
poco  muco,  in  questo  caso  invece  il  muco  è  abbondante.  
Da  un  punto  di  vista  chirurgico  in  queste  condizioni,  oltre  all’asportazione  della  massa  ovarica  mucinosa  è  in-­‐
dicata  l’appendicectomia  profilattica11  (perché  nell’appendice  potrebbe  esserci  una  patologia  analoga).  
                                                                                                                       
11
 Quando  il  chirurgo  (es.  ginecologo)  sta  operando  un  tumore  ovarico  e  non  sa  se  estendere  l’intervento  all’appendice  
per  l’incerta  natura  del  tumore  (mucinoso  o  no)  può  fare  due  cose:  una  volta  asportato  può  inviare  un  pezzo  per  essere  
analizzato   in   estemporanea   oppure   può   aprire   la   cisti   e   vedere   se   il   contenuto   è   mucinoso/gelatinoso.   La   cosa   più   temi-­‐
bile  che  può  accadere  al  chirurgo  è  che  la  cisti  si  rompa  durante  l’asportazione:  se  è  una  forma  benigna  non  accade  nul-­‐
la,  ma  se  la  forma  primitiva  è  borderline  o  maligna  la  recidiva  in  peritoneo  è  certa  e  quindi  il  chirurgo  deve  fare  una  puli-­‐
zia  accurata  della  cavità  peritoneale  in  associazione  ad  una  chemioterapia  endoaddominale.  
 
 3.  TUMORI  ENDOMETRIOIDI  
 
I   tumori   endometriodi   dell’ovaio   sono   neoplasie   caratterizzate   da   cellule   che   per   morfologia   e   pattern   di  
crescita   ricordano   i   tumori   dell’endometrio   in   cui   l’epitelio,   ovvero   crescono   formando   strutture   simili   alle  
ghiandole  endometriali.  Si  distinguono  in:  
• benigni:   hanno   la   morfologia   di   un   adenofibroma   con  
cellule  di  tipo  endometriale  in  genere  proliferative.  Si  
osserva   quindi   una   formazione   cistica   rivestita  
all’interno   da   endometrio   normale   che   cresce   asso-­‐
ciato   allo   stroma   ovarico   (simile   a   una   cisti   endome-­‐
triosica  ma  priva  di  stroma  citogeno);    
• borderline:  è  una  formazione  cistica  (adeno-­‐  o  cistoadenofibroma)  rivestita  da  endometrio  citologi-­‐
camente  simile  a  quello  dell’iperplasia  adenomatosa  atipica,  con  crescita  più  o  meno  papillare;  
• maligni:  sono  formazioni  a  crescita  solida  che  possono  presentare  aree  emorragiche  e  di  necrosi;  da  
un  punto  di  vista  microscopico  sono  formati  da  un  epitelio  simile  a  quello  dell’adenocarcinoma  en-­‐
dometrioide   dell’utero.   A   differenza   della   forma   borderline:   le   ghiandole   presentano   crescita   con-­‐
fluente,  c’è  sostituzione  dello  stroma,  la  crescita  papillare  diventa  estensiva.  Rappresentano  l’8-­‐10%  
dei  carcinomi  maligni  dell’ovaio.  
Vanno   in   diagnosi   differenziale   con   le   forme   sierose   di   alto   grado,   da   cui   differiscono   per   l’assenza   di  
ciglia  e  per  l’espressione  di  marker  immunoistochimici  (da  studiare  nei  casi  dubbi);  le  forme  sierose  
di  alto  grado  esprimono  p53  (90%)  e  WT1  (80%),  che  si  riscontrano  solo  nel  10%  dei  carcinomi  en-­‐
dometrioidi12.  Questa  distinzione,  non  sempre  facile  all’esame  macroscopico,  impatta  sulla  terapia.  
 
4.  TUMORI  A  CELLULE  CHIARE  
 
I   tumori   a   cellule   chiare   sono   tumori  estremamente   rari   simili   a   quelli   che   insorgono   nella   variante   mulleria-­‐
na   del   carcinoma   uroteliale   invasivo;   non   devono   essere   confusi   con   il   carcinoma   a   cellule   chiare   del   rene.   Si  
distinguono  forme  benigne,  borderline  e  maligne;  nella  maggior  parte  dei  casi  sono  maligni.  
L’aspetto   macroscopico   è   aspecifico:   sono   formazioni   solide   con   aspetti   emorragici.   Da   un   punto   di   vista   mi-­‐
croscopico   si   osservano   isole   solide   visibili   come   spazi   chiari,   formate   da   cellule   chiare   proliferanti   (simili   a  
quelle  della  corticale  del  surrene13)  con  un  nucleo  spostato  verso  il  lume  e  una  morfologia  simile  a  un  chiodo  
(la  testa  del  chiodo  corrisponde  al  nucleo  e  il  peduncolo  al  citoplasma  chiaro);  sembrano  contenere  muco  ma  
sono   PAS-­‐negative.   A   differenza   delle   forme   endometriodi   e   sierose,   con   cui   va   in   diagnosi   differenziale,   non  
esprime  i  recettori  per  gli  estrogeni;  non  esprime  neanche  p53  e  WT1.  
 
5.  TUMORI  UROTELIALI  (TUMORE  DI  BRENNER)  
 
I  tumori  uroteliali  ovarici  sono  neoplasie  che  derivano  dalla  trasformazione  di  un’area  di  metaplasia  urotelia-­‐
le  dell’epitelio  ovarico  (in  cui  possono  esserci  nidi  di  Brunn).  Sono  benigni  nella  maggior  parte  dei  casi.  
Il   tumore   di   Brenner   è   un   raro   tumore   ovarico   uroteliale   benigno   caratterizzato   dalla   presenza   nello   stroma  
(diventato  prominente)  di  nidi  di  cellule  uroteliali,  simili  a  quelli  della  cistite  cistica  (nido  di  Brunn  con  il  lume)  

                                                                                                                       
12
 Il  carcinoma  psudoendometrioide  è  un  tumore  sieroso  di  alto  grado  che  simula  morfologicamente  un  tumore  endo-­‐
metrioide,  ma  con  l’immunoistochimica  uguale  alle  forme  sierose  di  alto  grado.  
13
 A  livello  dell’ovaio  possiamo  trovare  residui  di  altri  organi,  compresa  la  corticale  del  surrene  che  possono  avere  cito-­‐
plasma  chiaro.  Quindi  un  tumore  a  cellule  chiare  va  in  diagnosi  differenziale  con  la  corticale  del  surrene  ectopica  (può  
essere  presente  anche  nel  rene  e  nel  testicolo).  
 
 e  ghiandolare,  che  mostrano  positività  a  GATA-­‐3.  Il  patologo  è  allertato  durante  l’esame  macroscopico  per-­‐
ché  osserva  che  nell’ovaio  ci  sono  masse  dure  al  taglio:  i  noduli  sono  infatti  duri  e  solidi.  
La  presenza  di  cellule  uroteliali  atipiche  è  invece  suggestiva  di  un  tumore  ovarico  uroteliale  borderline.  
Il   carcinoma   uroteliale   (o   transizionale)   dell’ovaio,   rarissimo,   è   invece   caratterizzato   da   infiltrazione   dello  
stroma  e  da  una  crescita  neoplastica  diffusa;  va  in  diagnosi  differenziale  con  una  metastasi  di  un  carcinoma  
uroteliale  vescicale14.  
 
PROGNOSI  DEI  TUMORI  OVARICI  EPITELIALI  
 
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La  prognosi  dei  tumori  ovarici  epiteliali  dipende  da:  
• tipo  istologico:  il  sieroso  è  il  più  aggressivo;  
• grado:  possono  essere  di  basso  o  alto  grado;  
• stadio  (secondo  FIGO):  che  aumenta  con  la  diffusione  della  malattia;  il  punto  cruciale  della  diffusione  
Patologia degli annessi
tumorale  è  il  superamento  della  superficie:  se  il  tumore  supera  la  superficie  dell’ovaio  può  dissemi-­‐
narsi   nel   peritoneo   e   dare   metastasi   per   via   celomatica.   Per   dare   metastasi   per   via   ematica   invece   le  
cellule  neoplastiche  devono  invadere  l’ilo  ovarico,  dove  ci  sono  i  vasi.  [non  va  studiata]  
TABELLA 16.9 Stadiazione delle neoplasie ovariche (FIGO, 2002).

Stadio I Neoplasia limitata alle ovaie

IA Neoplasia limitata ad un ovaio; capsula tumorale intatta, assenza di tumore sulla superficie ovarica, assen-
za di ascite
IB Neoplasia coinvolgente entrambe le ovaie; capsula tumorale intatta, assenza di tumore sulla superficie ova-
rica, assenza di ascite
IC Neoplasia coinvolgente una o entrambe le ovaie con presenza di ascite o liquido di lavaggio peritoneale po-
sitivo per cellule tumorali maligne o con presenza di neoplasia sulla superficie esterna della gonade o con
rottura della capsula
Stadio II Neoplasia coinvolgente una o entrambe le ovaie con diffusione pelvica
II A Diffusione e/o metastasi all’utero e/o alle tube uterine, assenza di ascite, liquido di lavaggio peritoneale ne-
gativo per cellule tumorali maligne
II B Diffusione ad altri tessuti pelvici, assenza di ascite, liquido di lavaggio peritoneale negativo per cellule tumo-
rali maligne
II C Estensione pelvica (IIA o IIB) con presenza di ascite o liquido di lavaggio peritoneale positivo per cellule tu-
morali maligne
Stadio III Neoplasia coinvolgente una o entrambe le ovaie con metastasi extraperitoneali microscopiche e/o con me-
tastasi linfonodali
III A Metastasi peritoneali microscopiche extrapelviche
III B Metastasi peritoneali extrapelviche ≤ 2 cm
III C Metastasi peritoneali extrapelviche > 2 cm e/o metastasi linfonodali
Stadio IV Metastasi a distanza (escluso le peritoneali)

 
 
TUMORI  
documentano OVARICI   RARI  neoplastiche nel liquido ascitico o
cellule vante, che deve comprendere la raccolta di liquido pe-
I  tumori  dello  stroma  ovarico  sono:  fibroma,  fibromiosarcoma,  leiomioma,  leiomiosarcoma  (quando  si  ha  un  leio-­‐
•nel liquido di lavaggio peritoneale. ritoneale per l’esame citologico o/e il prelievo di liqui-
miosarcoma  dell’ovaio  bisogna  escludere  che  sia  stato  un  do di lavaggio
tumore   peritoneale
primitivo   dell’utero  con
che  hsoluzione fisiologica; la
a  infiltrato).  
Diffusione e stadiazione biopsia di ogni lesione sospetta onde
• I  tumori  germinali  sono  identici  a  quelli  del  testicolo:  seminoma,  embrionario  e  del  sacco  vitellino.  evidenziare in tal
Il sistema di stadiazione usato per le neoplasie maligne modo focolai neoplastici microscopici.
• Le  metastasi  nell’ovaio  derivano  principalmente  dal  tubo  GI,  e  vanno  in  DD  con  le  forme  mucinose.  
ovariche è quello codificato dalla FIGO (Tabella 16.9).
     Nel
             90%
               dei
             casi,
             il      carcinoma
                                   ovarico
              è diagnosticato in
14 Neoplasie epiteliali
 fase Per  dila  diffusione diagnosi   differenziale   extrapelvica (stadio con   il   carcinoma  
III-IV). In uroteliale  
questi Rappresentano il 60% delle neoplasie ovariche. Colpi-
della   vescica  
casi, nonostante il miglioramento delle tecniche (TCC-­‐B)   dobbiamo   considerare   che  chirur-
nell’ovaio   scono sia le donne in età riproduttiva che quelle in età
esistono  due  tipi  di  carcinomi  uroteliali:  quelli  Brenner-­‐type  
giche e delle terapie mediche adiuvanti, la percentuale di avanzata. Derivano dall’epitelio di superficie ovarico di
(Brener)  
sopravvivenza e   quelli   a non-­‐Brenner-­‐type  
5 anni non supera (TCC-­‐O).   il 20%. Al L’uroplachina  
contrario, 3   origine mesoteliale e dal sottostante stroma ovarico.
è  presente  nel  40%  dei  casi  del  TTC-­‐B,  in  circa  l’80%  dei  casi  
se la malattia è diagnosticata quando è limitata alle ovaie Sono classificate secondo il tipo cellulare:
del   (stadio Brenner   I), lae  sopravvivenza raramente  (6%)   a 5dei   anni casi  èddel el  T90%.
CC-­‐O.   – sieroso;
  Il tumore ovarico, crescendo sulla superficie dell’orga- – mucinoso;
  no o in seguito a rottura della capsula che lo contiene, – endometrioide;
diffonde facilmente alla superficie peritoneale per dis- – a cellule chiare;
seminazione, e grazie alla presenza di liquido perito- – transizionale;
neale può impiantarsi sull’omento, sulle sierose, sui me- e vengono sottoclassificate in base agli aspetti architettura-
 29.  PATOLOGIA  DELLA  GRAVIDANZA  
 
La  gravidanza  è  un  evento  fisiologico  e  dura  40  settimane.  Se  la  gravidanza  diventa  patologica,  l’esame  del-­‐
la   placenta   diventa   fondamentale.   Studiamo   la   istologia   della   placenta   e   l’esame   placentare,   e   poi   la   malat-­‐
tia  gestazionale  del  trofoblasto.  
 
PLACENTA  
 
ISTOLOGIA  E  FORMAZIONE  DELLA  PLACENTA  
 
Con   la   fecondazione   si   forma   lo   zigote,   che   diventa,   a   seguito   della   segmentazione   (dopo   3   giorni)   una   mo-­‐
rula  e  poi  una  blastocisti,  costituita  da:  
• embrioblasto:  parte  interna,  da  cui  derivano  l’embrione,  il  cordone  ombelicale  e  l’amnion,  
• cavità  blastocistica,  
• trofoblasto:  parte  esterna,  da  cui  origina  la  placenta.  
A  6  giorni  dalla  fecondazione  il  trofoblasto  si  impianta  nell’endometrio  attraverso  il  polo  embrionale  e  si  
differenzia  in:  
• citotrofoblasto   (CTF),   formato   da  
cellule   mononucleate   che   inizial-­‐
mente   non   sono   a   contatto   con   i  
tessuti   materni   ma   con   la   cavità   del-­‐
la  blastocisti  (strato  interno),  
• sinciziotrofoblasto   (STF),   formato  
da   cellule   plurinucleate   che   sono   a  
contatto   con   i   tessuti   materni   (stra-­‐
to  esterno).  
L’impianto  è  molto  importante  perché  è  visibile  anche  dal  patologo.  Per  impiantarsi  la  blastocisti  deve  in-­‐
durre  delle  modificazioni  all’endometrio,  il  quale  è  molto  suscettibile  all’azione  ormonale:  il  progesterone  
lo  trasforma  in  endometrio  gravidico  e  poi  l’HCG  in  decidua,  al  fine  di  fornire  il  nutrimento  all’embrione  nel-­‐
le  fasi  iniziali.  
Nel  STF  si  formano  delle   trabecole,  ovvero  delle  lacune  che  vengono  riempite  dal  sangue  materno  derivan-­‐
te   dalla   rottura   dei   capillari   endometriali,   determinando   la   formazione   di   una   circolazione   utero-­‐placentare  
primordiale.  
Il   CTF,   in   contatto   con   la   cavità   della   blastocisti,   forma   il   piatto   corionico   primitivo.   Le   cellule   del   CTF   si  
estendono  tra  le  trabecole  del  STF  e  vengono  a  contatto  con  l’endometrio:  la  proliferazione  è  più  spessa  al  
polo  di  impianto  dove  più  tardi  si  formerà  il  disco  placentare.  

 
La   placenta   progressivamente   cresce   fino   a   essere   visibile   macroscopicamente:   questa   proliferazione   del  
CTF  tra  le  trabecole  del  STF  porta  alla  formazione  dei  villi  corionici,  che  rappresentano  l’unità  della  placenta  
e  sono  inizialmente  primari,  poi  secondari.  
• I   villi   corionici   primari   non   sono   altro   che   l’estensione   del   CTF   nel   STF;   in   altre   parole   sono   formati  
da  uno  strato  esterno  di  STF  e  da  uno  interno  di  CTF.  
• I  villi  corionici  secondari  si  formano  in  terza  settima-­‐
na   e   presentano,   in   aggiunta,   un   core   di   tessuto   con-­‐
nettivo  derivato  dallo  strato  mesenchimale  del  piat-­‐
to  corionico  primitivo.  Alla  fine  della  terza  settimana  
il   sangue   embrionale   comincia   a   fluire   attraverso   i  
capillari  dei  villi.  
• Si   parla   di   villi   corionici   terziari   quando   diventano   vi-­‐
sibili   i   vasi   sanguigni   dell’embrione   sempre   nel   villo.  
Sono   villi   più   maturi,   in   cui   si   riduce   il   connettivo   e  
compaiono  i  vasi.  
Successivamente  al  sito  di  impianto  i  villi  accrescono  maggiormente  (corium  frondosum)  e  lì  si  forma  la  pla-­‐
centa  definitiva;  nella  parte  periferica  (extra-­‐sito  di  impianto)  i  villi  che  si  erano  sviluppati,  formando  una  
sorta  di  placenta  circonferenziale,  regrediscono  (corium  laeve).  
La  placenta  al  secondo  trimestre  di  gravidanza  presenta  villi  primari,  secondari  e  terziari,  mentre  quella  a  
termine  ha  dei  grandi  villi  soprattutto  terziari  (perché  a  questo  punto  le  membrane  tra  il  trofoblasto  e  il  va-­‐
so  devono  essere  sottilissime  per  favorire  uno  scambio  velocissimo).  Se  abbiamo  solo  mesenchima  ci  tro-­‐
viamo  a  che  fare  con  villi  molto  primitivi.  Nei  villi  si  possono  notare  delle  cellulare  più  sgargianti  che  sono  le  
cellule  istiocitarie  dei  villi  (cellule  di  Hofbauer)  che  hanno  un  ruolo  fondamentale  nella  guarigione  di  pato-­‐
logie  infettive  della  placenta.  
La   placenta   è   in   continuità   con   il   sacco   amniotico   che   circonda   il   feto  che   è   formato   dalle   membrane   extra-­‐
placentari  ovvero  amnios  e  corion  che  insieme  formano  la  membrana  amniocoriale,  circondate  dalla  deci-­‐
dua.  Sono  queste  membrane  che  si  rompono  quando  si  ha  la  rottura  delle  acque.  
Al  termine  della  maturazione  la  placenta  è  formata  da  2  versanti:  
• il   versante   fetale,   definito   piatto   corionico   (da   dove   partono   i   villi   corionici),   rivestito   da   una   mem-­‐
brana  (amnios)  bagnata  dal  liquido  amniotico.  In  questo  versante  decorrono  le  arterie,  che  portano  
il   sangue   poco   ossigenato   dal   feto   alla   placenta,   e   le   vene,   che   porta   il   sangue   ossigenato   dalla   pla-­‐
centa  al  feto;  questi  vasi  convergono  in  vasi  più  grandi  e  infine  nei  vasi  del  cordone  ombelicale;  
• il  versante  materno,  formato  dalla  decidua  e  dalla  componente  fetale  della  placenta.  In  questo  ver-­‐
sante   arriva   il   sangue   della   madre,   che   viene   riversato   nello   spazio   intervilloso   per   andare   a   fare   gli  
scambi  coi  villi.  In  particolare,  il  sangue  presente  negli  spazi  intervillosi  proviene  da  80-­‐100  arterie  
spirali  endometriali  che  si  capillarizzano  all’interno  degli  spazi  per  poi  ritornare   nella   circolazione  
materna  attraverso  le  vene.  

 
In  sintesi  nel  core  di  villi  c’è  il  plesso  capillare  dei  vasi  ombelicali,  nello  spazio  intervilloso  esterno  viene  ri-­‐
versato  il  sangue  materno,  e  attraverso  l’epitelio  dei  villi,  che  fa  da  barriera,  avvengono  gli  scambi  di  gas  e  
nutrienti.  
 
ASPETTO  MACROSCOPICO  DELLA  PLACENTA  NORMALE  
La  placenta  rappresenta  la  principale  sede  di  scambio  di  so-­‐
stanze   nutritive   e   gas   tra   madre   e   feto   ed   è   divisa   in   lobi  
detti   cotiledoni   (da   10   a   40)   delimitati   da   setti   intercotile-­‐
donari,   che   derivano   dalla   decidua.   Al   centro   di   ogni   lobo  
può  essere  reperta  una  o  più  arterie  spirali.  
Una  placenta  a  termine  è  ricoperta  da  membrane  e  presen-­‐
ta   il   cordone   ombelicale   che   può   impiantarsi   in   qualsiasi  
punto  (centrale  o  più  laterale)  e  che  normalmente  è  spira-­‐
lizzato.   Quando   le   membrane   si   rompono,   o   spontanea-­‐
mente  o  su  induzione,  il  liquido  amniotico  esce.  
Macroscopicamente   all’esterno,   sulla   superficie   fetale,   si  
rilevano  dei  piccoli  abbozzi  che  sono  i  cotiledoni,  mentre  la  
superficie   materna   è   liscia.   Successivamente   si   fanno   dei  
tagli  e  la  si  rovescia  a  90°  per  vedere  come  è  fatta  dentro.  
La  placenta  è  spessa  2,5-­‐3  cm  quindi  il  blocchetto  certe  volte  riesce  a  prendere  tutte  e  due  le  superfici,  sia  
materna  che  fetale,  in  un’unica  sezione;  se  è  presente  una  patologia  della  madre  si  valutano  il  versante  ma-­‐
terno   e   la   decidua   gravida1,   mentre   se   è   presente   una   patologia   fetale   si   valutano   i   villi   e   le   membrane,  
quindi  il  trofoblasto.  
 
ESAME  PLACENTARE  
 
L’esame  della  placenta  può  aiutare  a:  
• comprendere  le  cause  di  morte  fetale,  di  nascita  prematura,  di  ritardo  di  crescita  intrauterina,  
• comprendere  se  le  cause  di  danno  al  feto  sono  acute  (es.  distacco  della  placenta)  o  croniche  (es.  in-­‐
fezioni),  
• identificare  condizioni  con  rischio  di  ricorrenza.  Infatti  alterazioni  strutturali  della  placenta  espon-­‐
gono  la  madre  al  rischio  di  avere  feti  malformati,  patologie  e  aborti  ripetuti.  
La  decisione  viene  presa  dal  ginecologo  e  dovrebbe  essere  clinicamente  orientata.  
 
INDICAZIONI  ALL’ESAME  PLACENTARE  
L’esame  della  placenta  viene  eseguito  in  caso  di:  
• gravidanza   patologica:   gravidanza   in   cui   non   tutto   sta   andando   bene   anche   se   magari   il   neonato  
nasce  normale.  Possiamo  avere  diverse  cause:  
o diabete,  
o gestosi   gravidica   (innalzamento   della   pressione   associato   o   meno   ad   albuminuria:   è   definita  
pre-­‐eclampsia  e  la  paziente  è  a  rischio  di  attacchi  ipertensivi  e  trombosi);  
o ipertensione;  

                                                                                                                       
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  Se  in  un  raschiamento  riesco  ad  individuare  il  sito  d’impianto,  anche  se  non  vedo  i  villi,  posso  dire  che  è  una  gravi-­‐
danza  uterina,  mentre  se  vedo  endometrio  trasformato  dal  progesterone  non  posso  essere  certa  che  lo  sia.  

 
 o malattie  autoimmuni;  
o minaccia  d’aborto;  
o infezioni  in  gravidanza.  
• alterazioni  di  crescita:  fisiologicamente  l’incremento  delle  dimensioni  viene  calcolato  con  ecografie  
progressive.  Il  mancato  raggiungimento  dei  percentili  ogni  tre  mesi  è  indicativo  di  qualche  altera-­‐
zione;  
• alterazioni  della  cronologia  del  parto:  in  media  la  gravidanza  dura  40  settimane,  ma  nei  casi  di  par-­‐
ti  pretermine  si  conserva  la  placenta  perché  il  feto  non  ha  raggiunto  la  sua  maturità  completa;  
• malformazioni  del  feto:  la  placenta  può  essere  una  spia  di  esse  ma  non  risulta  così  utile;  
• alterazioni  degli  annessi:  possono  essere  documentate  prima  del  parto,  anche  di  qualche  settima-­‐
na.  Un  esempio  molto  importante  è  la  rottura  prematura  delle  membrane  (PROM,  premature  rup-­‐
ture  of  membranes),  dove  il  rischio  di  infezione  diventa  molto  elevato  e  quindi  l’esame  della  pla-­‐
centa  è  necessario;  
• parti  gemellari;  
• morte  fetale.  
L’esame  della  placenta  può  essere  utile  in  caso  di  morte  di  un  feto  potenzialmente  vitale;  il  feto  si  considera  
vitale  dopo  la  21esima  settimana  di  gestazione.  Una  morte  endouterina  prima  delle  21  settimane  si  consi-­‐
dera   prodotto   abortivo,   cioè   che   non   sarebbe   stato   vitale.   Dopo   la   21esima   settimana   il   feto   anche   se   pre-­‐
maturo  è  considerato  vitale  e  quindi  la  richiesta  del  reparto  sarà  di  riscontro  diagnostico  (autopsia).  
E’  stata  emanata  una  legge  a  livello  nazionale  nella  quale  si  obbligano  gli  ospedali  ad  effettuare  esame  au-­‐
toptico  su  feti  morti  dopo  la  25esima  settimana  gestazionale  per  cause  inaspettate,  sono  quindi  esami  su  
feti  vitali  ma  molto  precoci  (ovviamente  con  esame  della  placenta  annesso).  
 
ESECUZIONE  DELL’ESAME  PLACENTARE  
All’esame  macroscopico,  la  placenta  viene  valutata  secondo  un  protocollo  condiviso  con  ginecologi  e  medi-­‐
ci   legali,   che   prevede   la   valutazione   di   dimensioni,   peso   (la   placenta   a   termine   pesa   circa   450-­‐550   g),   even-­‐
tuali  alterazioni.  
Nel   caso   in   cui   non   ci   siano   aspetti   rilevanti   di   patologia   all’esame   macroscopico,   non   si   esegue   l’esame   mi-­‐
croscopico;  ma  comunque  vengono  preparati  dei  blocchetti  che  vengono  inclusi  in  paraffina  e  tenuti  in  ar-­‐
chivio,  nell’eventualità  che,  a  distanza  di  qualche  giorno,  il  clinico  noti  qualche  problema  al  neonato  o  alla  
madre  che  possa  correlare  con  una  patologia  evidente  a  livello  placentare:  in  tal  caso  i  blocchetti  vengono  
ripresi,  tagliati  e  osservati  al  microscopio.  
Molti   prodotti   abortivi   che   arrivano   all’anatomia   patologica   sono   materiali   ottenuti   in   seguito   ad   un   “ra-­‐
schiamento”  (il  ginecologo  raschia  la  mucosa  endometriale)  eseguito  in  caso  di  aborti  spontanei:  in  questa  
fase  la  placenta  o  non  si  è  formata  per  niente  (sta  avvenendo  l’impianto)  o  si  è  appena  formata.  
In  questo  caso  l’AP  deve:  
• analizzare  se  i  villi  sono  presenti,  indicativi  di  una  gravidanza  intrauterina,  o  assenti:  potrebbero  es-­‐
sere  indicativi  di  una  gravidanza  extrauterina  tubarica,  
• indagare  le   cause  dell’aborto  (cosa  molto  difficile).  In  queste  situazioni  precoci,  nella  maggior   parte  
dei  casi,  siamo  di  fronte  ad  aborti  sporadici  e  quindi  non  serve  indagare  la  causa  mentre  in  alcuni  
casi,  se  siamo  di  fronte  ad  aborti  ripetuti,  è  necessario  cercare  di  identificare  una  spiegazione.  
Dopo  la  21esima  settimana  è  presente  la  placenta  e  l’esame  è  più  complesso  e  prevede  la  valutazione  di:  
a. cordone  ombelicale,  di  cui  bisogna  valutare:  
• l’inserzione   nel   piatto   coriale   (mancata   o   parziale):   se   è   troppo   marginale   o   si   inserisce   sulle  
membrane,  il  feto  soffre  a  causa  del  difetto  di  vascolarizzazione  e  si  ha  morte  fetale,  

 
 la   lunghezza   (>32   cm):   se   è   troppo   corto   si   avranno   problemi   di  
•
motilità,   se   è   troppo   lungo   c’è   il   rischio   di   attorcigliamento   in-­‐
torno   al   collo   oppure   può   essere   maggiormente   suscettibile   a  
schiacciamento,  con  conseguente  ipovascolarizzazione  e  morte  
fetale,  
• il  numero  di  vasi:  di  norma  è  formato  da  2  arterie  ombelicali  e  
da  1  vena;  la  presenza  di  una  sola  arteria  causa  insufficiente  os-­‐
sigenazione,  
• la  presenza  di   spiralizzazione  del  funicolo  tra  le  vene  e  le  arterie  (come  una  scala  a  chiocciola).  
L’assenza  di  spiralizzazione  (i  vasi  decorrono  dritti)  è  indice  di  una  mancata  maturazione  e  fa-­‐
vorisce  anche  la  formazione  di  nodi  quindi  l’insorgenza  di  difetti  di  vascolarizzazione.  Si  è  visto  
che  sono  maggiormente  frequenti  nelle  gravidanze  complicate,  
b. membrane  extraplacentari,  che  vengono  separate  dal  disco  placentare;  esse  sono  costituite  dalla:  
• membrana   amniocoriale,   che   è   formata   (portandosi   dalla   cavità   amniotica   verso   la   decidua)  
da  epitelio  amniotico,  stroma  amniotico,  stroma  corionico,  epitelio  corionico,  
• decidua  capsulare.  

 
Di  esse  si  valuta  (dopo  averle  separate  dal  disco  placentare):  
• se  l’inserzione  è  normale  cioè  se  ha  una  posizione  marginale  nel  disco  placentare,  
• il  colore  e  la  trasparenza  la  cui  modificazione  spesso  è  indice  di  flogosi:  fisiologicamente  sono  
incolori,  trasparenti,  lisce  e  lucenti.  
Il  problema  maggiore  delle  membrane  ex-­‐
tra-­‐placentari   è   la   patologia   infettiva:   il  
patogeno   raggiungere   gli   annessi   passan-­‐
do   per   via   vaginale-­‐transcervicale   (ascen-­‐
dente)  in  caso  di  PROM,  per  via  ematoge-­‐
na   (e   interessa   soprattutto   il   piatto   basa-­‐
le),  per  via  transuterina  (iatrogena,  duran-­‐
te  una  manovra  di  diagnosi  prenatale).  
Un’infezione  della  membrana  corioamniotica  prende  il  nome  di  corioamniosite,  che  può  essere  la  
causa   della   morte   intrauterina   del   feto   (occorre   in   questo   caso   valutare   anche   il   feto   e   cercare   i   se-­‐
gni  di  un’infezione).  
Nell’esame   microscopico   bisogna   considerare   che   la   fibrina   nel   corion   è   normalmente   presente   e  
non  è  un  segno  di  necrosi  o  infiammazione;  in  caso  di  corioamniosite  si  osservano  un  infiltrato  in-­‐
fiammatorio,  aree  necrotiche  e  ascessuali,  l’inspessimento  dell’epitelio  del  corion.  

 
 Infine,   la   certezza   dell’interessamento   del   feto   è   la   presenza   dell’infiltrato   granulocitario   nei   vasi  
del   funicolo:   si   può   nei   casi   estremi   (grave   funiculite)   vedere   il   coinvolgimento   a   tutto   spessore  
dell’arteria  ombelicale  e  anche  del  lume  con  la  possibilità  di  trombosi  settica.  
c. disco  placentare,  di  cui  si  valutano  macroscopicamente:  
• il  peso  della  placenta,  che  va  confrontato  con  le  medie  di  peso  per  quel  determinato  periodo  di  
gravidanza.  Nella  maggior  parte  dei  casi  si  esaminano  placente  a  termine,  il  cui  peso  è  intorno  
ai  450-­‐550  g.  Variazioni  di  peso  (diminuzione  o  aumento)  possono  essere  suggestive  di  una  pa-­‐
tologia,  
• le  dimensioni,  
• la  struttura  dei  vasi  coriali,  
• la  presenza  di  emorragie  ed  ematomi  (tipici  del  distacco  placentare),  
• la  presenza  di  infarti  e  necrosi,  
• i  depositi  di  fibrina  subcoriali,  
• l’impianto  anomalo  (placenta  accreta,  increta,  percreta):  può  essere  anomalo  per  sede  o  per  
profondità.   In   condizioni   normali   il   trofoblasto   invade   la   decidua   (endometrio)   in   modo   con-­‐
trollato  e  converte  le  arteriole  spirali  in  vasi  utero-­‐placentali,  i  quali  di  norma  dopo  il  parto  si  
contraggono  e  permettono  il  distacco  della  placenta;  invece  nella  placenta  accreta  la  decidua  
non  si  forma  perché  l’endometrio  è  mancante  (e  ciò  impedisce  che  si  generino  questi  vasi  della  
relazione   placenta-­‐utero   e   di   conseguenza   il   distacco   della   placenta,   al   momento   del   parto,  
non   avviene;   accreta   è   increta   hanno   sottili   differenze   di   significato   pertanto   possono   essere  
utilizzati  come  sinonimi).  
Questo  si  verifica  più  frequentemente  in  caso  di  placenta  previa  (impianto  della  placenta  sopra  
l’orifizio   uterino   interno):   “previa”   si   dice   di   una   placenta   che   si   impianta   nella   parte   bassa  
dell’utero,   significa   che   sta   “pre   via”   cioè   ostruisce   la   strada   di   uscita   del   feto   dal   canale   del  
parto;  inoltre  in  questo  distretto  l’endometrio  manca  o  è  molto  scarso.  Questo  è  già  un  motivo  
per  fare  comunque  un  cesareo  altrimenti  all’inizio  del  parto  il  feto  si  incunea  e  non  ha  modo  di  
uscire.  
La  placenta  accreta  può  essere  associata  ad  emorragie  potenzialmente  fatali  e  può  perforare  
la  parete  dell’utero  e  invadere  la  parete  della  vescica,  dove  può  associarsi  a  ematuria  massiva  
(è  rarissimo  ma  possibile  data  la  capacità  infiltrativa  del  trofoblasto).  
Un  eventuale  esame  microscopico  del  disco  placentare  permette  di  mettere  in  evidenza  lo  stato  di  
maturazione  dei  villi  e  la  presenza  di  villite  acuta  o  cronica  (infiammazione  dei  villi  su  base  infettiva;  
può  essere  sostenuta  da  Listeria,  CMV,  T.  pallidum).  
 
CASO  CLINICO  1  
Morte  endouterina  di  un  feto  alla  38esima  settimana  di  gestazione  (vicino  all’epoca  del  parto,  due  settimane  circa,  
quindi   praticamente   a   termine)   in   una   paziente   con   storia   di   ipertensione   gravidica   in   trattamento   farmacologico  
(controllata   a   giudizio   del   ginecologo).   E’   stata   richiesta   un’autopsia   per  
indagarne  le  cause.  
La  placenta  pesa  346  gr  (un  po’  più  piccola  e  meno  pesante  della  media,  
ma  non  di  tanto)  con  un  diametro  di  14  cm  (all'incirca  quello  normale).  
Si   apprezza   la   superficie   fetale   della   placenta,   con   il   funicolo   in   sezione   fa-­‐
cilmente  riconoscibile  in  posizione  paracentrale  (l’impianto  del  funicolo  è  
normale),  aderente  al  piatto  coriale.  Si  possono  vedere  bene  i  vasi  del  fu-­‐
nicolo  che  si  ramificano  e  in  più  sembra  esserci  una  specie  di  ripiegamen-­‐
to,  come  se  fosse  una  varice,  una  varicosità.  Potrebbe  sembrare  un  nodo  

 
ma,  se  così  fosse,  avrebbe  una  parte  rosso  scura  (poiché  infartuata)  e  il  resto  normale.  Qui  invece  il  funicolo  non  ha  
alterazioni  della  colorazione,  tuttavia  appare  ipospiralizzato  poiché  macroscopicamente  si  intravede  un  giro,  al  mas-­‐
simo  due.  La  paziente  era  ipertesa  e  in  queste  pazienti  il  problema  sono  i  vasi,  che  possono  presentare:  necrosi,  atro-­‐
fia  della  parete,  trombosi  del  lume  fino  a  infarti  multipli  placentari  e  una  scarsa  crescita  del  feto.  
Per  il  resto  la  superficie  fetale  sembra  essere  normale  e  le  membrane  sono  trasparenti.  Si  nota  alla  periferia  della  pla-­‐
centa,   in   sede   marginale,   un’area   giallastra   che   però   c’è   sempre   nella   placenta   a   termine,   è   un   deposito   di   fibrina   ed  
è  parte  dell’invecchiamento  della  placenta.  Quindi  trovarla  alla  fine  della  gravidanza  è  normale,  ma  soltanto  se  è  in  
sede  marginale,  altrimenti  in  altre  sedi  può  essere  patologica  per  questo  valutarla  è  importante.  
In   sezione   perpendicolare   si   può   notare   un’area   che   si  
discosta   dal   classico   aspetto   rosso   scuro   della   placenta,  
simile  ad  una  spugna  imbevuta  di  sangue:  è  un’area  gial-­‐
lastra   con   alla   periferia   delle   aree   rosse   che   nel   comples-­‐
so   modifica   la   struttura   della   placenta.   E’   una   lesione  
grande,  riscontrabile  in  due  sezioni  contigue,  con  diame-­‐
tro  maggiore  di  5  cm  che  va  a  finire  nella  parte  materna  
della  placenta,  interessandola  quasi  a  tutto  spessore.  
Il  feto  d’altra  appare  normale,  comincia  ad  avere  un’iniziale  macerazione  a  livello  della  cute  ma  da  un  punto  di  vista  
generale  ha  una  facies  normale.  Il  funicolo  adeso  al  feto  è  marroncino  perché  disidratato,  infatti  la  gelatina  del  funi-­‐
colo  si  disidrata  molto  facilmente  dopo  24  h  se  non  sta  a  bagno,  quindi  questo  è  un  artefatto  che  compare  dopo  la  
morte  e  il  patologo  deve  in  qualche  modo  esserne  conscio.  Si  procede  poi  con  un’eviscerazione  completa  per  valutare  
lo  stato  degli  organi  e  gli  unici  reperti  riscontrabili  sono  delle  petecchie  emorragiche  bilateralmente  sui  polmoni  a  li-­‐
vello   superficiale,   subpleurico.   Nient’altro,   nessuna   malformazione   evidente.   D’altra   parte   la   gravidanza   viene   segna-­‐
lata  come  completamente  normale  al  di  là  della  storia  dell’ipertensione.  
Ritornando   all’area   giallastra:   essa   appare   come   un’area   pallida   con   alla   periferia   aree   rossastre,   ed   è   morfologica-­‐
mente   simile   all’infarto   del   miocardio.   Se   si   osserva   bene   questo   infarto   interessa   la   superficie   materna   della   placen-­‐
ta,  la  superficie  fetale  è  indenne.  E’  inoltre  molto  esteso  pertanto  si  può  con  una  certa  sicurezza  attribuire  a  questo  la  
causa  di  morte  fetale.  
Pertanto  la  diagnosi  finale  è  di  morte  endouterina  da  esteso  infarto  placentare.  Venendo  a  mancare  una  buona  par-­‐
te  dello  spazio  intervilloso  a  causa  di  questo  infarto,  si  è  verificato  uno  stato  di  ipossia,  un  mal  funzionamento  dello  
scambio  di  ossigeno  con  incapacità  di  fornire  vascolarizzazione  e  nutrienti  al  feto  da  parte  della  placenta.  Inoltre  le  
emorragie  petecchiali  subpleuriche  sono  tipiche  e  diagnostiche  dell’anossia.  Quindi  la  diagnosi  è  fatta,  non  bisogna  
neanche  effettuare  l’esame  microscopico.  
Questa   donna   ha   avuto   un   infarto   esteso   della   placenta,   perché   l’infarto   placentare   è   una   delle   complicanze  
dell’ipertensione   gravidica,   cioè   le   pazienti   con   questa   patologia   hanno   una   maggiore   tendenza   a   sviluppare   infarti  
della  placenta  e,  se  estesi  come  in  questo  caso,  sono  una  delle  possibili  cause  di  morte  fetale.  
Ricordiamo   che   in   gravidanza   l’ipertensione   può   far   parte   di   una   tipica   sindrome,   la   gestosi   gravidica   nella   sua   forma  
grave  o  preeclampsia,  dove  l’ipertensione  si  associa  a  un’insufficienza  renale  con  aumento  dell’albuminuria  e  edemi  
diffusi;  se  a  questo  si  aggiunge  l’epilessia  come  complicanza  cerebrale  si  parla  di  eclampsia  conclamata.  In  assenza  di  
questi  sintomi  si  può  comunque  avere  un’ipertensione  gestazionale  che  non  è  essenziale  e  cronica,  ma  viene  con  la  
gravidanza  e  regredisce  quando  questa  termina.  Comunque  anche  una  paziente  con  ipertensione  cronica  idiopatica  
che  ha  una  gravidanza  è  a  rischio.  
Le  donne  con  la  preeclampsia  hanno  delle  alterazioni  importanti  ai  vasi  della  sede  di  impianto  placentare  poiché  que-­‐
sti  si  possono  chiudere,  si  possono  trombizzare,  si  può  verificare  la  necrosi  fibrinoide,  con  possibile  ischemia  e  infarto  
conseguenti.  Quindi  controllare  l’ipertensione  è  molto  importante  alla  luce  di  questo  rischio.  
Nella  storia  di  questa  donna  l’ipertensione  però  era  controllata  e  l’unica  cosa  che  può  essersi  verificata  è  che  abbiano  
fatto  un  cambiamento  del  farmaco  per  la  terapia,  però  questo  non  si  sa.  
Questo   è   stato   un   esempio   di   come   l’esame   del   disco   placentare   abbia   fornito   la   risposta   diagnostica.   Se   arriva  
all’esame   una   placenta   in   cui   non   c’è   un   esito   cosi   drammatico   ma   magari   un   ritardo   di   crescita   del   feto   e   ci   sono  
problematiche  di  ipertensione  allora  la  placenta  verrà  studiata  per  queste  alterazioni.  

 
CASO  CLINICO  2  
Signora   del   1976   che   ha   subito   un   taglio   cesareo   demolitore   (con   isterectomia)   per   placenta   accreta   previa   alla  
34esima  settimana  gestazionale.  
In  una  sezione  dell’utero  si  possono  subito  notare  delle  aree  emorragiche  massive  e,  già  a  
queste   dimensioni,   si   apprezzano   degli  enormi   vasi   dilatati   che   interessano   tutto   lo   spesso-­‐
re   della   parete   del   miometrio.   Se   non   si   fosse   fatta   l’isterectomia,   la   paziente   sarebbe   mor-­‐
ta  dissanguata  in  seguito  ad  un’emorragia  non  controllabile.  
Dalla  sezione  si  vede  inoltre  che  la  placenta  è  inserita  nel  miometrio  a  tutto  spessore.  Nor-­‐
malmente   l’impianto   placentare   avviene   nell’endometrio,   poi   in   un   secondo   momento   si  
verifica   il   coinvolgimento   solo   del   miometrio   superficiale   e   quando   ormai   i   vasi   della   pla-­‐
centa   si   sono   già   organizzati.   In   questo   caso   invece   la   placenta   si   è   impiantata   a   tutto   spes-­‐
sore  nel  miometrio,  il  che  vuol  dire  che  non  c’è  la  deviazione  dell’endometrio  e  non  c’è  la  
formazione   di   quelle   arteriole   spirali   che   garantiscono   poi,   finita   gravidanza,   l’emostasi   al  
momento   del   distacco   della   placenta.   Quindi   questa   è   una   situazione   in   cui   la   problematica  
si  vede   già  macroscopicamente.  Il  miometrio  si  riconosce  perché  ci  sono  tutti  fasci  organiz-­‐
zati  e  la  placenta  è  proprio  qui  che  si  è  impiantata  e  si  dice  pertanto  accreta.  
 
MALATTIA  GESTAZIONALE  DEL  TROFOBLASTO  
 
Con  il  termine  malattia  gestazionale  del  trofoblasto  si  indica  quello  spettro  di  proliferazioni,  rare  ma  pro-­‐
blematiche,  che  prendono  origine  dal  trofoblasto  villoso,  rappresentate  da:  
a. mola  idatiforme,  è  una  proliferazione,  
b. mola  invasiva,  è  una  variante  della  precedente,  
c. coriocarcinoma,  è  un  vero  e  proprio  tumore.  
Oltre  a  queste  forme  di  malattie  del  trofoblasto  dette  gestazionali  o  intragravidiche,  quindi  che  si  verifica-­‐
no  in  gravidanza  nel  trofoblasto  intrauterino  e  che  rispondono  benissimo  alla  chemioterapia,  ci  sono   forme  
extragravidica,  cioè  tumori  somatici  ad  esempio  ovarici  germinali  o  testicolari  che  simulano  quelli  che  av-­‐
vengono  nel  trofoblasto  placentare  e  che  generalmente  rispondono  molto  meno  alla  chemioterapia.  
 
a.  MOLA  IDATIFORME  
La   mola   idatiforme   è   una   proliferazione   non   neoplastica   del   trofoblasto   villoso   associata   a   un   rischio   au-­‐
mentato   di   sviluppare   neoplasie   maligne,   quindi   va   vista   con   sospetto:   la   paziente   va   messa   in   follow-­‐up  
con   dosaggio   dell’hCG,   poiché   in   questa   patologia   i   livelli   di   questo   ormone   sono   più   elevati   di   quelli   in   gra-­‐
vidanza.  
Origina   a   causa   di   un’alterazione   nella   fecondazione:   è   una   forma   anomala   di   gravidanza   in   cui   un   ovulo  
non  vitale  (privo  di  corredo  cromosomico)  viene  fecondato  e  si   impianta   nell'utero,  dando  inizio  a  una   gra-­‐
vidanza  anormale  (che  non  riuscirà  ad  essere  portata  a  termine).  
Nel  dettaglio,  una  gravidanza  molare  può  svilupparsi  quando  un  ovulo  privo  di  
nucleo   viene   fecondato   da   uno   o   raramente   due   spermatozoi:   poiché   sono   i  
gameti  maschili  con  il  loro  set  genico  a  determinare  lo  sviluppo  della  placenta,  
dall’ovulo  anomalo  fecondato  non  si  svilupperà  un  embrione,  ma  originerà  co-­‐
munque  il  trofoblasto,  la  cui  crescita  abnorme  porterà  allo  sviluppo  di  una  mas-­‐
sa   uterina.   Il   termine   mola,   per   come   viene   usato   in   questo   contesto,   indica  
semplicemente  una  "crescita"  di  tessuto.  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico  questa  massa  è  caratterizzata  dalla  prolife-­‐
razione   del   trofoblasto,   dal   rigonfiamento   dei   villi,   che   si   accrescono   e   diven-­‐

 
gono  idropici  (come  se  lo  stroma  diventasse  edematoso)  e  si  possono  osservare  già  ad  occhio  nudo  dopo  
raschiamento  (assomigliano  a  grappoli  d’uva).  
Le   gravidanze   molari   sono   quindi   gravidanze   anormali   caratterizzate   da   vari   gradi   di   proliferazione   trofo-­‐
blastica  (sia  del  CTF  sia  del  STF)  con  rigonfiamento  vescicolare  dei  villi;  distinguiamo:  
• la  mola  idatiforme  completa,  in  cui  l’embrione  o  il  feto  è  assente.  E’  una  gravidanza  non  embriona-­‐
ria  che  può  originare:  
o nel   90%   dei   casi   dalla   fecondazione   di   un  
ovocita   che   ha   perso   il   suo   corredo   cromo-­‐
somico.   Il   materiale   genetico   dello   zigote   è  
quindi   tutto   di   derivazione   paterno:   si  
forma  un  corredo  omozigote  (46XX  diploi-­‐
de)   derivante   dalla   duplicazione   cromoso-­‐
mica  dello  spermatozoo  (fenomeno  defini-­‐
to  androgenesi),  
o nel   10%   dalla   fecondazione   di   un   ovocita  
vuoto  da  parte  di  due  spermatozoi.  In  que-­‐
sto   caso   il   set   genico   potrà   essere   46XX   o  
46XY  ed  è  eterozigote.  
Si   hanno   valori   elevati   di   hCG   in   genere   superiori   alle   100.000   mUI/mL.   Da   un   punto   di   vista   morfo-­‐
logico   tutti   i   villi   sono   interessati   dal   rigonfiamento   e   si   possono   presentare   festonati   con   una   cavi-­‐
tazione   centrale.   Il   trofoblasto   presenta   un’estesa   iperproliferazione   che   interessa   tutta   la   circonfe-­‐
renza  dei  villi.  L’embrione  è  assente;  
• la   mola   idatiforme   incompleta   o   parziale,   in   cui   il   feto   può   essere   presente   e   la   circolazione   villosa  
è  funzionante.  In  questo  caso  la  mola  è  formata  dalla  fecondazione  di  un  ovulo  normale,  da  parte  di  
due   spermatozoi.   Il   cariotipo   varia   a   seconda   degli   spermatozoi   fecondanti:   può   essere   triploide  
oppure,  raramente,  tetraploide.  
L’hCG   è   elevata   ma   inferiore   ai   100.000   mUI/mL.   Da   un   punto   di   vista   morfologico   i   villi   sono   di  
forma  e  dimensioni  diverse,  solo  una  parte  di  essi  idropica,  la  proliferazione  trofoblastica  è  meno  
marcata  e  l’embrione  può  essere  presente,  
Dal  solo  studio  del  cariotipo  si  può  già  capire  se  si  tratta  di  una  forma  completa  o  incompleta.  Questo  studio  
è  utile  in  quanto  le  forme  incomplete  sono  meno  associate  a  coriocarcinoma;  questo  test  viene  però  ese-­‐
guito  quasi  esclusivamente  dal  ginecologo.    
 
b.  MOLA  INVASIVA  
Una  mola  invasiva  è  una  mola  idatiforme  che  infiltra  il  miometrio  e  la  parete  uterina  fino  addirittura  a  per-­‐
forarla;  invade  per  estensione  diretta  attraverso  gli  spazi  vascolari  dell’endometrio.    
Questa   tipologia   di   mola   è   uno   stadio   successivo   della   mola   idatiforme,   che   come   il  
trofoblasto,  conserva  la  capacità  di  impiantarsi  e  infiltrare  l’endometrio.  E’  una  le-­‐
sione   ancora   benigna   ma   che   può   avere   localizzazioni   a   distanza   senza   che   vi   sia  
necessariamente   un   carcinoma:   sono   descritte   anche  metastasi   polmonari.   Questa  
caratteristica   è   in   discordanza   con   la   definizione   di   iperproliferazione   benigna   del  
trofoblasto.  
I   valori   di   hCG   ematici   sono   elevati.   Dal   punto   di   vista   istologico,   è   caratterizzata  
dall'iperplasia  del  trofoblasto,  dalla  degenerazione  cistica  generalizzata  dei  villi  co-­‐
riali  e  dalla  presenza  di  villi  molari  nel  miometro.  

 
c.  CORIOCARCINOMA  
Il   coriocarcinoma   è   un   tumore   maligno   del   trofoblasto   (identico   a   quello   del   testicolo),   caratterizzato   da  
iperplasia  ed  anaplasia  del  trofoblasto,  assenza  dei  villi  coriali  (caratteristica  distintiva  dalla  mola),  emorra-­‐
gie  e  necrosi  estese.  
Origina:  
• nel   50%   dei   casi   origina   da   mole   idatiformi   complete,   pertanto   se   si   identifica   una   mola   è   necessa-­‐
rio  un  follow-­‐up;  in  questo  caso  si  osserva  un’importante  e  ulteriore  elevazione  dell’hCG,  
• negli  altri  casi  origina  durante  la  gravidanza  indipendentemente  dalla  mola;  anche  in  questo  caso  le  
hCG  sono  elevate.  
E’  un   tumore   particolarmente  aggressivo  ma  sensibile  alla  chemioterapia(100%).   Frequentemente   e   pre-­‐
cocemente  dà  metastasi  a  distanza  (aggressive),  anche  esse  caratterizzate  da  emorragie  e  necrosi;  possono  
essere  fatali  le  emorragie  da  metastasi  cerebrali.  
Da  un  punto  di  vista  microsopico,  il  coriocarcinoma  
è  un  tumore  estremamente  atipico  e  anaplastico:  si  
caratterizza  dall’assenza  di  villi  normali  ma  tuttavia  
tende   comunque   a   riprodurre   la   struttura   del   villo,  
con  citotrofoblasto  all’interno  e  sinciziotrofoblasto  
alla  periferia.  Inoltre  si  osservano  numerose  lacune  
ematiche  delimitate  proprio  dal  STF,  come  nella  fa-­‐
se   iniziale   dell’impianto,   in   cui   il   sincizio   forma   le  
prime   trabecole   che   serviranno   per   andare   a   colo-­‐
nizzare  l’endometrio.  
Vi  sono  dei  casi  in  cui  il  coriocarcinoma  è  extragravidico,  cioè  insorge  come  differenziazione  divergente  di  
un  altro  tumore  molto  dedifferenziato  o  come  tumore  singolo  (ovaio  o  testicolo).  Anche  in  questi  casi,  le  
hCG  sono  elevate  (meno  rispetto  alle  mole  ed  al  coriocarcinoma  intrauterino):  questo  dosaggio  è  utilissimo  
per  la  diagnosi,  in  quanto  esclusa  la  gravidanza  (test  negativo  in  donne  in  età  fertile,  menopausa,  sesso  ma-­‐
schile)  e  quindi  una  patologia  del  trofoblasto,  si  può  sospettare  solo  un  tumore  extragravidico.  
Infatti  la  produzione  di  hCG  può  avvenire:  
• potenzialmente  in  tutti  i  tumori  somatici  che  di  solito  sono  scarsamente  differenziati  (vescica,  sto-­‐
maco,  polmone),  che  rispondono  poco  alla  terapia,  a  differenza  del  coriocarcinoma,  
• nei  tumori  gonadici.  Anche  questi  rispondono  di  meno  alla  chemioterapia  dei  coriocarcinomi  intra-­‐
gravidici.  

 
 30.  CARCINOMA  DEL  CAVO  ORALE  
 
CLASSIFICAZIONE  DEI  TUMORI  DEL  CAVO  ORALE  E  LABBRO  WHO  2017  
Non  ci  sono  differenze  significative  da  un  punto  di  vista  istologico  rispetto  alla  precedente  classificazione.  
Distinguiamo:  
• carcinoma  squamocellulare:  
o convenzionale  
o varianti  (importanti   da   un   punto   di   vista   prognostico,   diagnostico   differenziale   o   dei   fattori   di  
rischio)  
§ verrucoso  
§ basaloide  
§ papillare  
§ a  cellule  fusate  
§ acantolitico  
§ adenosquamoso  
§ cuniculatum  
§ linfoepiteliale  
• displasia  epiteliale  orale  (basso  e  alto  grado)  
• leucoplachia  proliferativa  verrucosa.  E’  lesione  diagnosticata  con  la  clinica  alla  quale  possono  cor-­‐
rispondere   diversi   aspetti   morfologici.   Può   esordire   come   leucocheratosi   e   può   evolvere   in   un   car-­‐
cinoma  squamocellulare  convenzionale  o  verrucoso.  
 
Studiamo  nel  dettaglio  il  carcinoma  squamocellulare  
 
EPIDEMIOLOGIA  E  FATTORI  DI  RISCHIO  
Il  carcinoma  orale  squamocellulare  è  una  neoplasia  che  origina  dall’epitelio  squamoso  del  cavo  orale.  Rap-­‐
presenta   il   5-­‐6%   di   tutte   le   neoplasie   in   Occidente   e   in   alcune   aree   geografiche   (Sud-­‐Est   Asiatico)   è   il   primo  
tumore.  Rappresenta  il  30-­‐%  delle  neoplasie  del  testa  collo  e  il  90-­‐95%  delle  neoplasie  orali.  
Era  frequente  dopo   i   60   anni,  con  un  picco  attorno  ai  70  anni  e  prevalenza  nel  sesso   maschile.  Attualmente  
l’incidenza  è  in  aumento,  anche  nel  sesso  femminile  e  nelle  fasce  di  età  più  giovane:  ora  l’età  media  di  inci-­‐
denza  è  scesa  alla  V  decade.  
La  mortalità  globale  è  di  2/100mila/anno  (con  circa  13mila  decessi  all’anno).  
Ci  sono  diversi  fattori  di  rischio:  
• età,  sopra  i  50  anni,  anche  se  sta  aumentando  nei  soggetti  giovani,  
• fumo   di   sigaretta,  fattore  di  rischio  indipendente  e  dose-­‐dipendente.  L’80%  dei  pazienti  è  fumatore  
e  si  associa  a  neoplasie  polmonari  e  laringee,  
• alcool,  soprattutto  associato  al  fumo,  
• abitudini  viziate,  come  la  masticazione  del  tabacco,  
• deficit  specifici  che  facilitano  il  danno  cellulare  (carenza  di  ferro,  B12,  malassorbimento),  
• deficit  immunitari  (HIV,  iatrogena  post-­‐CHT,  post-­‐TR),  
• alimentazione  ricca  di  grassi,  associata  a  fumo  e  alcool,  
• traumatismo  cronico,  che  da  solo  non  ha  valenza  oncologica:  sicuramente  associato  ad  altri  fattori  
(e  scarsa  igiene  orale)  interviene  nel  modificare  i  meccanismi  di  controllo  del  danno  cellulare,  
• scarsa  igiene  orale,  non  valutabile  di  per  sé  ma  associata  ad  alcool  e  tabacco,  
 • infezioni:  la  classificazione  dei  della  base  della  lingua  e  dell’orofaringe  (v.  dopo)  distingue  addirittu-­‐
ra  tra  tumori  HPV-­‐correlati  e  non  HPV-­‐non  correlati;  ci  sono  agenti  infettivi  che  aumentano  il  rischio  
quali  l’EBV  (linfoma  di  Burkitt  e  ca.  nasofaringeo),  l’HPV,  la  candida.  Non  conosciamo  i  meccanismi  
con  cui  l’HPV  favorisce  la  progressione  (a  differenza  della  portio  uterina):  l’HPV16  è  maggiormente  
correlato.  L’HSV  viene  considerato  un  cofattore;  
• disordini   potenzialmente   maligni;  prima  si  parlava  di  lesioni  e  condizioni  precancerose:  una  lesione  
precancerosa   è   una   displasia   epiteliale   di   vario   grado   (atipia   cito-­‐architettonica),   una   condizione  
precancerosa  è  solo  associata  a  un  maggior  rischio.  Oggi  si  parla  di  disordini  potenzialmente  mali-­‐
gni,  che  comprendono  per  esempio:  
o la  leucoplachia,  formata  da  una  placca  bianca  nodulare  singola  o  multipla  del  cavo  vorale  cor-­‐
relata  a  traumatismi  e/o  fumo:  la  progressione  (in  assenza  di  displasia)  si  ha  nel  6%,  
o la  eritroplachia,  lesione  rossa  non  infettiva  che  progredisce  nel  50%  dei  casi  (in  una  percentua-­‐
le  di  casi  è  già  presente  il  carcinoma  infiltrante),  
o patologie  infiammatorie,  
• carcinoma  del  cavo  orale  in  anamnesi:   la   presenza   del   cancro   aumenta   il   rischio   per   la   mucosa   sa-­‐
na  adiacente  (perché  i  fattori  di  rischio  agiscono  su  tutta  la  mucosa).  Nel  15-­‐20%  dei  pazienti  in  fol-­‐
low-­‐up  insorge  un  carcinoma  in  un'altra  sede.  Si  parla  a  tal  proposito  di  cancerizzazione  a  campo.  
Bisogna  distinguere  due  condizioni:  
o recidiva   locoregionale:   è   una   lesione   posta   in   profondità   rispetto   alla   prima   localizzazione   e  
priva   di   associazione   con   il   rivestimento   epiteliale   sovrastante;   può   essere   spiegata   da   alcuni  
fattori  come  infiltrazione  a  cellule  singole,  infiltrazione  perineurale,  
o secondo   tumore   primitivo:  può  essere  una  lesione  sincrona  o  metacrona  (e  può  essere  spiega-­‐
ta  con  il  modello  di  cancerogenesi  a  campo.  
 
ITER  DIAGNOSTICO  
• Anamnesi  
• EO  intra-­‐  ed  extraorale  che  comprenda  la  palpazione  dei  linfonodi  laterocervicali.  
1  
Nel  cavo  orale  si  osservano  lesioni  di  diverso  tipo :  
o nodulare:  10-­‐15%,  nodulo  di  consistenza  aumentata  a  contorni  poco  netti  infiltrante  le  strutture  sotto-­‐
stanti  con  eventuale  ombelicatura  centrale,  
o vegetante  :   10-­‐15%,   lesione   con   crescita   esofitica   e   successiva   infiltrazione,   di   colore   dal   bianco   al   rosso  
(D.D  eritroleucoplachia),  
o ulcerata:  20-­‐25%,  ulcerazione  irregolare  a  bordi  duri  e  rilevati  ricoperta  da  materiale  emorragico,  fibri-­‐
noso  o  necrotico.  Fondo  irregolare,  granuleggiante  e  sanguinane,  
o mista:  50%,  aree  ulcerate  non  uniformi  alterante  ad  aree  rilevate,  nodulari,  vegetanti.  
• Biopsia  incisionale  o  escissionale  (senza  la  diagnosi  su  biopsia  non  si  fa  l’intervento  chirurgico).  
o La   biopsia   incisionale   è   maggiormente   utilizzata,   ed   è   indicata   per   lesioni   superiori   a   1   cm.  
Non  si  fa  nell’area  centrale  (necrotica):  vanno  eseguite  più  biopsie  nella  zona  periferica,  dove  si  
deve  vedere  la  zona  di  passaggio  tra  la  mucosa  sana  e  la  lesione  neoplastica.  
o La  biopsia  escissionale  (asportazione  della  lesione  in  toto)  è  indicata  per  lesioni  sospette  di  li-­‐
mitata  estensione  (<  1  cm)  a  invasione  superficiale.  
Il  campione  prelevato  deve  essere  di  4-­‐5  mm  e   il  prelievo   va  effettuato  con  una  incisione  perpendi-­‐
colare  alla  superficie,  bisogna  includere  tessuto  sano.  
 
                                                                                                               
1
 Attenzione   alla   presenza   di   ulcere   a   bordi   duri   e   rilevati   che   non   regrediscono   in   7-­‐10   giorni.   L’indurimento   peri-­‐
lesionale  è  indice  di  infiammazione  peri-­‐tumorale.  Fare  D.D.  con  ulcere  traumatiche  di  lunga  durata,  sialometaplasia  
necrotizzante,  ulcere  da  TBC.    
  
C’è  indicazione  a  una  biopsia  se  si  osservano  lesioni:  
o ulcero-­‐vegetanti,   le   principali   lesioni   sospette   per   neoplasia   maligna;   solo   l’esame   istologico  
permette  di  distinguere  un’ulcera  traumatica  da  una  neoplastica.  La  sialometaplasia  necrotiz-­‐
zante  si  presenta  come  una  piccola  ulcera  del  palato  associata  a  metaplasia  squamosa  dei  lo-­‐
buli  ghiandolari  ed  è  secondaria  a  eventi  traumatici  e  lesioni  ischemiche,  
o nodulari,  
o pigmentate,  frequenti  (sono  soprattutto  tatuaggi  da  amalgama  e  raramente  lesioni  melanoci-­‐
tarie),  
o dei  tessuti  molli  profonde  (es.  lipoma).  
Oltre   alle   lesioni   epiteliali   e   mesenchimali,   possono   esserci   anche   lesioni   odontogene   (i   tumori  
odontogeni  sono  rari  e  sono  quasi  tutti  benigni),  che  possono  essere  cistiche  o  solide,  intraossee  o  
sottomucose:  alcune  possono  presentarsi  clinicamente  come  lesioni  maligne  epiteliali  (es.  un  mela-­‐
noblastoma  del  trigono  può  presentarsi  come  una  massa  ulcerante  e  vegetante).  
• Valutazione  dell’estensione  di  malattia  con  ecografia,  TC,  RM  (diffusione  linfatica).  
• PET  e  scintigrafia  ossea  per  la  valutazione  di  metastasi  a  distanza  se  la  malattia  è  avanzata.  
• Intervento  chirurgico   con   esame  estemporaneo  intraoperatorio,   volto   a   valutare   lo   stato   dei   mar-­‐
gini   chirurgici.   Si   effettua   una   linfoadenectomia   più   o   meno   estesa   a   seconda   del   tipo   e   delle   di-­‐
mensioni  del  tumore  (di  solito  si  prelevano  40-­‐50  linfonodi).  
 
DIAGNOSI  E  REFERTAZIONE  
 
Il  campione  va  processato  con  macrosezioni.  Il  referto  deve  includere  alcuni  aspetti  fondamentali.  
 
1.  Sede  e  sottosede  
Le   sedi   più   frequenti   sono   il   corpo  linguale   (in   passato   15-­‐20%,   oggi   anche   50%),   soprattutto   il   terzo   medio  
del  bordo  laterale,  il  pavimento  orale  (in  aumento),  la  mucosa  labiale  (soprattutto  labbro  inferiore,  sempre  
più  raro),  le  aree  alveolari,  la  mucosa  geniena,  il  palato  duro  (5%;  in  questa  sede  è  molto  più  frequente  una  
neoplasia  delle  ghiandole  salivari),  il  trigono.  
In   sintesi,   nel   cavo   orale   ci   sono   sedi   preferenziali   in   cui  
insorgono   neoplasie   squamose   (corpo   linguale   e   pavi-­‐
mento   orale)   e   altre   in   cui   insorgono   neoplasie   delle  
ghiandole  salivari  minori  (soprattutto  nel  palato);  bisogna  
considerare   entrambe   queste   neoplasie   nella   diagnosi   dif-­‐
ferenziale.  
Le   neoplasie   del   pavimento   possono   dare   metastasi   bila-­‐
terali.  
 
2.  Altri  aspetti  macroscopici  
Il   referto   deve   includere   la   descrizione   del:   tipo   di   rese-­‐
zione,  diametro  massimo  del  campione  e  della  lesione,  ca-­‐
ratteristiche   macroscopiche   della   lesione,   orientamento  e  
reperi  (che  possono  essere  messi  dal  chirurgo  in  sedi  par-­‐
ticolari   dubbie,   sospette   per   interessamento   da   neopla-­‐
sia),  infiltrazione   del   tessuto   osseo,  interessamento   ma-­‐
croscopico  dei  margini.    
3.  Istotipo  
Distinguiamo  diversi  istotipi  del  carcinoma  squamocellulare  del  cavo  orale.  
• Convenzionale.  
• Verrucoso,  abbastanza  frequente  (anche  in  altre  mucose,  come  quelle  genitali).  La  neoplasia  è  eso-­‐
fitica,  ben  differenziata.  
Cresce   in   maniera   compressiva   verso   il   basso   (verso   i   tessuti   molli   circostanti)   senza   superare   la  
membrana   basale;   la   presenza   di   microinvasione   non   è   compatibile   con   al   diagnosi   di   questo   istoti-­‐
po   (si   parla   di   carcinoma   squamocellulare   microinvasivo   con   componente   verrucosa).   Quindi   se   è  
interamente  verrucoso  non  dà  metastasi  ai  linfonodi  locoregionali.  
Il   paziente   completamente   dopo   l’intervento   chirurgico   (che   a   volte   può   comprendere,   nei   casi  
dubbi  o  se  il  campionamento  non  è  stato  adeguato,  la  linfoadenectomia  del  I  livello).  
• Basaloide:  è  una  neoplasia  di  alto  grado.  Interessa  la  base  della  lingua  e  le  tonsille  (sedi  atipiche).  
Frequentemente   dà   metastasi:   c’è   linfoadenomegalia   metastatica   latero-­‐cervicale   già   all’esame  
obiettivo  al  momento  della  diagnosi;  clinicamente  si  possono  rilevare  prima  le  metastasi  del  carci-­‐
noma  primitivo.  La  prognosi  è  sfavorevole.  
• Papillare,  frequente  nel  cavo  orale  e  nella  laringe.  Ha  una  prognosi  favorevole  ed  è  per  definizione  
HPV-­‐correlato.  
• Adenosquamoso,   presente   anche   nel   polmone   e   nella   laringe.   E’   formano   da   una   componente  
squamosa   (squamo)   e   da   una   ghiandolare   (adeno);   è   raro,   molto   aggressivo,   di   alto   grado   è   dà   fre-­‐
quentemente   metastasi.   Va   in   diagnosi   differenziale   con   un   carcinoma   muco-­‐epidermoidale   delle  
ghiandole  salivarie  minori  (che  presenta  espresse  in  maniera  variabile  una  componente  squamosa  
e   una   mucipara).   La   presenza   di   displasia   epiteliale   e   CIS   nella   mucosa   è   indicativa   dell’origine  
dall’epitelio  del  cavo  orale  e  non  delle  ghiandole  salivari.  
• A  cellule  fusate,  simile   a   un   sarcoma   (sarcomatoide).   Si   presenta   con   lesioni   polipoidi   che   possono  
essere  di  dimensioni  variabili.  A  volte  può  insorgere  post-­‐radioterapia.  All’EE  ci  sono  fasci  di  cellule  
fusate,  non  c’è  polimorfismo  spiccato,  è  positivo  alla  CK.  
• Cuniculatum  
• Acantolitico.   E’   una   variante   rara   tipica   della   commissura   labiale,   lingua   e   laringe;   è   simile  
all’adenosquamoso,  e  tende  a  formare  pseudolumi  a  causa  dell’acantolisi  delle  cellule  neoplastiche.  
 
4.  Grading  istologico  prevalente  
Esistono  dei  criteri  di  grading,  che  hanno  una  valenza  importante  ma  non  fondamentale  e  che  sono  pret-­‐
tamente  morfologici;  essi  valutano  quanto  la  neoplasia  differisca  dal  tessuto  normale  da  un  punto  di  vista  
cito-­‐architetturale  e  sono:  
• la  cheratinizzazione,  
• il  polimorfismo  nucleare,  
• il  numero  delle  mitosi,  
• il  pattern  di  invasione  (da  “a  bordi  ben  delimitati”  a  “a  singole  cellule”;  sembra  correlato  con  la  bio-­‐
logia  della  malattia),  
• la  risposta  infiammatoria  (da  “marcata”  ad  “assente”),  
• il  rapporto  nucleo/citoplasma,  
• l’atipia  citologica.  
 
 
Score     1   2   3   4  
Aspetti  morfologici  

Cheratinizzazione   Elevata  (>50%  )   Moderata  (20-­‐50%)   Minima  (5-­‐20%)   Assente  (<5%)  

(%  di  cellule)  

Polimorfismo  nucleare   Minimo  (>  75%)   Moderato  (50-­‐75%)   Discreto  (25-­‐50%)   Marcato  (<25%)  
(cellule  mature)  

N°  mitosi   0-­‐1   2-­‐3   4-­‐5   >5  

Pattern  invasione   Bordi   ben   delimi-­‐ Cordoni  e  nidi  solidi   Piccoli   gruppi   cel-­‐ Piccoli   nidi   o   cellule  
tati   lulari   singole  

Risposta  infiammatoria   Marcata   Moderata   Lieve   Assente  

N/C   Normale   Nucleo  aumentato   Marcato   aumento   Marcato   aumento  

del  nucleo   del  nucleo  

Citologia   Normale   Lievi  atipie   Marcate  atipie   Marcate  atipie  

 
Bisogna   valutare   il   grading   osservando   l’istologia   del   fronte   infiltrativo   (di   avanzamento)   del   tumore   e   le  
aree   maggiormente   anaplastiche,   che   meglio   correlano   con   il   comportamento   biologico   della   neoplasia   e  
quindi  con  la  prognosi:  
• G1  (ben  differenziato):  elevata  discheratosi  e  presenza  di  perle  cornee,  
• G2  (moderatamente  differenziato):  rare  perle  cornee  e  alterazioni  rilevanti,  
• G3   (scarsamente   differenziato):   sovvertimento   architetturale   a   tutto   spessore   con   aumento   delle  
atipie  citologiche,  
• G4  (indifferenziato):  carcinoma  indifferenziato  con  cellule  d’origine  non  riconoscibili.  
 
5.  Stato  microscopico  dei  margini  
I  margini,  già  valutati  con  l’esame  estemporaneo  da  un  punto  di  vista  macroscopico  e  microscopico  (a  ore  
12,  3,  6,  9  e  il  margine  profondo),  sono  studiati  anche  durante  l’esame  definitivo:  si  considera  un  margine  
indenne  se  la  neoplasia  dista  più  di  5  mm  dal  margine.  
 
6.  Altri  fattori  prognostici  
• Pattern  infiltrativo,  che  può  essere  coesivo  o  non  coesivo.  
• WPOI.   Secondo   la   nuova   classificazione   sarebbe   più   corretto   segnalare,   più   che   il   pattern   infiltrativo,   il  
WPOI   (worst   pattern   of   invasion),   ovvero   la   presenza   di   satelliti   tumorali   a   una   distanza   maggiore   o  
uguale   di   1   mm   dal   fronte   infiltrativo   (che  corrisponde  al  WPOI  pattern  5);  Vengono  considerati  satel-­‐
liti   tumorali   sia   la   presenza   di   pic-­‐
coli   nidi   e   cellule   singole   sia  
l’invasione   perineurale   e   linfova-­‐
scolare   extra-­‐tumorale   con   nervo  
intrappolato.   Questo   parametro  
correla  meglio  con  la  prognosi.  
E’   un   nuovo   fattore   prognostico  
negativo   indipendente   (predittivo  
di  evoluzione  di  malattia  e  correla-­‐
to   con   le   recidive   locali)   ma   non  
stadiante.  
 • Infiltrazione   linfovascolare   e   perineurale.   E’   un   fattore   prognostico   negativo   morfologico;  
l’infiltrazione  perineurale  correla  con  la  recidiva  locale.  Va  segnalato  nel  referto:  il  tronco  nervoso  deve  
essere  completamente  (non  parzialmente  o  focalmente)  circondato  dal  tessuto  neoplastico.  
• Infiltrazione  ossea.  E’  anche  un  fattore  stadiativo  (pT4a;  malattia  localmente  invasiva).  
• Reazione  desmoplastica  
• Immunofenotipo.  L’immunoistochimica  permette  di  definire  con  certezza  l’estensione  di  infiltrazione  
di  un  tumore.  
• Infiltrato   infiammatorio.   Serve   per   la   definizione   del   grading   e   viene   definito   in   maniera   semi-­‐
quantitativa  (infiltrato  intenso,  lieve,  moderato,  assente);  la  presenza  di  eosinofili  sembra  correlata  a  
una  prognosi  migliore  (vanno  segnalati).  
• DOI   (depth   of   invasion):   è   lo   spessore   massimo   dell’infiltrazione   neoplastica   (e   non   del   tumore).  
Nell’ultima  classificazione  è  diventato  un  criterio  stadiativo  per  la  definizione  del  T.  
• Metastasi  linfonodali.  E’  anche  un  fattore  stadiativo.  
• Estensione  extranodale  (ENE).  L’estensione  extranodale  macroscopica  nell’ultima  classificazione  è  di-­‐
ventata  un  fattore  stadiativo  per  la  N.  
• Stato  microscopico  dei  margini.  
 
7.  Stadiazione  TNM  
La  stadiazione  TNM  valuta:  
• l’estensione   della   malattia   (T):   in   passato   coincideva   con   le   dimensioni   del   tumore   primitivo,   at-­‐
tualmente  dipende  anche  dallo  spessore  dell’infiltrazione  neoplastica  (DOI2,  profondità  della  inva-­‐
sione),   la   cui   misurazione   va   fatta   tracciando   la   perpendicolare   alla   retta   che   passa   per   la   membra-­‐
na  basale  della  mucosa  sana  adiacente  all’area  in  cui  c’è  il  tumore.  
Distinguiamo:  
o Tis:  carcinoma  in  situ  
o T1:  tumore  ≤  2  cm  e  DOI  ≤  5  mm  
o T2:  tumore  ≤  2  cm  e  DOI  5-­‐10  mm;  oppure  tumore  2-­‐4  cm  e  DOI  ≤  10  mm  
o T3:  tumore  >  4  cm  o  DOI  >  10  mm  
o T4a:  malattia  focale  moderatamente  avanzata:  
§ labbra:  tumore  che  ha  invaso  osso  corticale  mascellare,  NAI,  pavimento  o  cute  della  faccia  
(mento  o  naso),  
§ cavità  orale:  tumore  che  ha  invaso  solo  strutture  adiacenti  (osso  corticale  mascellare,  cute  
della  faccia  e  seno  mascellare)  
o T4b:  malattia  locale  altamente  avanzata:  tumore  che  ha  invaso  pilastri  pterigoidei,  spazio  ma-­‐
sticatorio,  base  cranica  e/o  ingloba  l’  arteria  carotide  interna.  
L’erosione   superficiale   dell’osso   alveolare   proprio   da   parte   di   un   tumore   primario   di   origine   gengivale  
(extraosseo)  non  è  sufficiente  per  un  T4.  L’infiltrazione  della  muscolatura  estrinseca  della  lingua  non  è  
più  criterio  di  inclusione  nello  stadio  T4  con  l’introduzione  del  DOI.  il  DOI  ha  sostituito  l’infiltrazione  della  
muscolatura  estrinseca  della  lingua,  di  difficile  valutazione  clinica  e  patologica;  
• la  presenza  di  metastasi  linfonodali  (N):  in  passato  coincideva  con  il  numero  di  linfonodi  interessa-­‐
ti,  attualmente  dipende  anche  dall’estensione  extranodale  microscopica.  

                                                                                                               
2
 DOI:   infiltrazione   neoplastica   misurata   indipendentemente   dalla   componente   macroscopica   del   tumore.   Si   misura  
iniziando  dalla  membrana  basale  della  mucosa  sana  adiacente  al  tumore,  per  una  linea  perpendicolare  che  giunge  fino  
al  punto  di  massima  infiltrazione  neoplastica.  Non  corrisponde  allo  spessore  tumorale,  ma  allo  spessore  d’infiltrazione  
neoplastica.  In  caso  di  dubbio  attribuire  lo  spessore  minimo  per  evitare  cambiamenti  di  stadio.  
Infatti,  nello  studio  dei  linfonodi  bisogna  dire  se  il  diametro  è  maggiore  o  superiore  ai  3  cm,  se  è  in-­‐
filtrata  la  capsula  nodale  e  se  c’è  estensione  extranodale  ENE  (infiltrazione  del  tessuto  adiposo  pe-­‐
rinodale,  con  o  senza  reazione  stromale  associata).  
L’ENE  può  essere  assente  (n),  microscopica  (mi;  ≤  2  mm),  macroscopica  (ma;  >  2  mm  o  visibile  a  oc-­‐
chio  nudo:  il  linfonodo  appare  bianco  perché  ricco  di  cheratina,  per  la  presenza  delle  cellule  squa-­‐
mose  metastatiche).  Solo  l’ENE  macroscopica  è  stadiante.  
Possono  essere  presenti  micrometastasi   linfonodali  (<  1  mm):  sono  considerate  alla  stregua  delle  
metastasi.  

 
Di  solito  sono  asportati  i  livelli  I-­‐IV.  In  passato  si  studiava  il  linfonodo  sentinella,  adesso  non  si  utiliz-­‐
za  questa  tecnica  perché  il  I  livello  viene  spesso  bypassato  dal  tumore:  la  sede  più  frequente  di  me-­‐
tastasi  è  il  II  livello  (i  livelli  maggiormente  interessati  sono  I,  II,  III,  soprattutto  IIA  e  IIB).  
Infatti,  in  altre  parole,  possono  verificarsi  metastasi  “a  salto”,  specie  nei  tumori  del  dorso  laterale  
della  lingua  e  del  pavimento  orale  (le  metastasi  non  seguono  l’ordine  sequenziale  dei  livello  linfo-­‐
nodali).  
Lo   svuotamento   può   essere   omolaterale   o   bilaterale:   infatti   i   tumori   della   base   della   lingua   (por-­‐
zione  anterolaterale)  e  del  pavimento  orale  (porzione  laterale),  perché  ci  sono  shunt  a  livello  della  
linea  mediana  del  pavimento,  possono  andare  incontro  a  diffusione  bilaterale  e  non  è  raro  trovare  
metastasi   linfonodali   controlaterali.   In   generale,   la   diffusione   bilaterale   è   tipica   dei   tumori   anteriori  
e/o  della  linea  mediana.  
Si  valutano  anche  40-­‐50  linfonodi.  
Stadiazione  della  N:  
• NX:  linfonodi  regionali  non  valutabili  
• N0:  assenza  di  metastasi  linfonodali  regionali  
• N1:  metastasi  in  un  singolo  linfonodo  ipsilaterale,  con  dimensione  massima  ≤  di  3  cm  ed  ENE  (-­‐)  
• N2:  metastasi  come  specificato  in  N2a,  N2b  o  N2c  
• N2a:  metastasi  in  un  singolo  linfonodo  ipsi  /  contro  -­‐  laterale  con  dimensione  massima  ≤  di  3  cm  e    ENE  
(+)  oppure  metastasi  in  un  singolo  linfonodo  ipsilaterale  con  dimensione  massima  >  di  3  cm  ma  ≤  di  6  cm  
ed  ENE  (-­‐)  
• N2b:  metastasi  in  multipli  linfonodi  ipsilaterali,  tutti  con  dimensione  massima  ≤  di  6  cm  ed  ENE  (-­‐)  
• N2c:  metastasi  in  linfonodi  bi  /  contro  -­‐  laterali,  tutti  con  dimensione  massima  ≤  di  6  cm  ed  ENE  (-­‐)  
• N3:  metastasi  come  specificato  in  N3a  o  N3b  
• N3a:  metastasi  in  un  linfonodo  con  dimensione  massima  >  di  6  cm  ed  ENE(-­‐)  
• N3b:  metastasi  in  un  singolo  linfonodo  ipsilaterale  con  dimensioni  massime  >  di  3  cm  ed  ENE  (+)  oppure  
multiple  metastasi  ipsi/contro/bi  -­‐  laterali  con  ENE  (+)    
 Oltre  alla  stadiazione  della  N  il  referto  deve  contenere:  tipologia  di  dissezione  linfonodale,  livelli  lin-­‐
fonodali  asportati,  n°  di  linfonodi  totali  e  per  livello,  n°  di  linfonodi  metastatici  totali  e  per  livello,  
diametro  massimo  della  metastasi  di  maggior  dimensione,  ENE  (ma)  negativo/positivo  per  ciascun  
livello,  ENE  (ma)  positivo  totale,  ENE  (mi);  
• metastasi  a  distanza  (M),  che  possono  essere  assenti  (M0)  o  presenti  (M1).  Nel  20%  dei  casi  sono  
tipiche  al  polmone,  ossa,  fegato  ed  encefalo.  
In   sintesi,   DOI   ed   ENE   sono   integrati   nel   TNM   e   modificano   lo   stato   di   malattia.   Il   WPOI   rappresenta   un   fat-­‐
tore  prognostico  predittivo  ma  non  è  stadiante.  
 
TERAPIA  
 
• Chirurgia:  terapia  di  elezione  con  /  senza  dissezione  linfonodale  latero-­‐cervicale  (selettiva  o  radicale)  
• Chemioterapia:   terapia   adiuvante   senza   effetto   significativo   sul   controllo   locoregionale   e   sulla   soprav-­‐
vivenza  
• Radioterapia:   terapia   adiuvante,   pre-­‐operatoria   (riduzione   delle   dimensioni   tumorali)   e/o   post-­‐
operatoria  (eliminazione  di  residui  tumorali)  
Fondamentale  counselling  antifumo  
In  alcuni  centri  si  continua  a  fare  chemio-­‐radioterapia  neoadiuvante.  
 
In  sintesi…  
Principali  fattori  prognostici  
1. Recidive  locoregionali:  rischio  determinato  dallo  stato  dei  margini,  DOI  e  WPOI-­‐5  
2. Metastasi  linfonodali  
Sopravvivenza  media  a  breve  termine  (5  aa)  pari  al  50%  
• Stadio  I  90-­‐95%  
• Stadio  III-­‐IV    15-­‐20%  con  drastica  riduzione  della  qualità  di  vita  
• Curve  di  mortalità  invariate:  non  si  riesce  a  fare  la  diagnosi  precoce  
• Ritardo  diagnostico  di  circa  3  /  6  mesi  
 
   
 TUMORI  BASE  LINGUA  E  OROFARINGE  
 
I   tumori   della   base  della   lingua,   dell’ipofaringe   e   dell’orofaringe3  si   dividono   secondo   un’altra   classificazio-­‐
ne  in:  
• non  HPV-­‐correlati.  
• HPV-­‐correlati.  C’è  un  costante  incremento  dei  casi;  insorge  tra  i  40  e  60  anni.  
Le   sedi   del   cavo   orale   sono:   base   della   lingua   e   regione   tonsillare   (raramente   ci   sono   HPV-­‐correlate  
nella  mucosa  gengivale  e  geniena).  In  oltre  il  90%  dei  casi  l’infezione  è  sostenuta  da  HPV16  e  non  
c’è  una  correlazione  né  col  fumo  né  con  l’alcool.  
Questa   neoplasia   è   biologicamente   meno   aggressiva.   La   prognosi   è   diversa   rispetto   al   carcinoma  
squamoso  convenzionale  e  alle  forme  non  HPV-­‐correlate:  la  mortalità  è  molto  bassa  (è  ridotta  del  
60%);  ci  si  sta  chiedendo  quale  sia  il  trattamento  ideale  (RT  e  CHT  o  solo  RT).  
E’  una  neoplasia  di  tipo  basaloide:  la  morfologia  è  caratterizzata  da  nidi  epiteliali  con  una  crescita  
periferica   basaloide   (come   nel   carcinoma   intraduttale   di   alto   grado   della   mammella);   al   centro   di  
queste  isole  neoplastiche  può  esserci  necrosi.  
Lo  studio  immunoistochimico  dell’espressione  della  p16  permette  di  mettere  in  evidenza  le  cellule  
infette  dall’HPV;  questa  ricerca  andrebbe  integrata  con  la  ricerca  dell’HPV.  
 
T-­‐Tumore  primario  
• T0:  nessuna  evidenza  di  tumore  primario  
• T1:  tumore  ≤  di  2  cm  di  dimensioni  massime    
• T2:  tumore    2  cm  <  d  ≤  4  cm  di  dimensioni  massime  
• T3:  tumore  >  di  4  cm  di  dimensioni  massime  oppure  esteso  alla  superfice  linguale  dell’epiglottide  
• T4  (malattia  locale  moderatamente  avanzata):  tumore  che  invade  la  laringe,  muscoli  estrinseci  della  lingua,  
pterigoideo  mediale,  palato  duro  mandibola  od  oltre  
pN-­‐  Linfonodi  locoregionali  
• NX:  linfonodi  regionali  non  valutabili  
• N0:  assenza  di  metastasi  linfonodali  regionali  
• N1:  metastasi  in  meno  o  in  4  linfonodi  
• N2:  metastasi  in  più  di  4  linfonodi  
M-­‐  Metastasi  a  distanza  
• M0:  assenza  di  metastasi  a  distanza  
• M1:  presenza  di  metastasi  a  distanza  
 
 

                                                                                                               
 In  queste  sede  c’è  fisiologicamente  un  aumento  dei  linfociti  nel  connettivo  sottoepiteliale.  
3
 31.  NEOPLASIE  DELLE  GHIANDOLE  SALIVARI  
 
ANATOMIA  NORMALE  
 
Le  ghiandole   salivari  sono  ghiandole   esocrine   tubulo-­‐acinose   composte.  Si  distinguono  in  ghiandole  saliva-­‐
ri  maggiori  (parotide,  sottolinguale  e  sottomandibolare)  e  minori  (labiali,  linguali,  malari,  palatine).  Da  un  
punto  di  vista  microscopico  esse  sono  formata  da:  
• un’unità   secretoria,   formata   da   un   adenomero   che   può  
essere  sferico  (acino)  o  allungato  (tubulo);  l’epitelio  di  un  
adenomero   è   formato   da   due   citotipi   (distinguibili  
all’immunoistochimica):  
o cellule   luminali:   sono   acinari   ad   attività   secernente  
(sierosa   o   mucosa),   positive   alle   CK   a   basso   PM   e  
contenenti  amilasi  e  lisozima,  
o cellule   non   luminali:   sono   prevalentemente   cellule  
mioepiteliali   positive   alle   CK   ad   alto   PM,   alla   SMA  
(actina  muscolare  liscia),  alla  p63.  Tra  le  altre  cellule  
non  luminali  ricordiamo  le  cellule  basaloidi,  che  fan-­‐
no  parte  del  pool  staminale;  
• un  sistema  duttale,  formato  da  dotti  intercalati,  dotti  strati,  dotti  interlobulari,  dotti  escretori.  An-­‐
che  le  cellule  del  sistema  duttale  hanno  attività  secernente  e  modificano  il  secreto.  
 
TUMORI  DELLE  GHIANDOLE  SALIVARI  
 
Da   un   punto   di   vista   epidemiologico   i   tumori   delle   ghiandole   salivari   sono   neoplasie   rare   (0,2-­‐1%   delle  
neoplasie)  e  rappresentano  il  3-­‐6%  delle  neoplasie  testa-­‐collo.  Sono  soprattutto  benigne  (75%).  
Presentano  una  distribuzione   per   età:  ci  sono  patologie  tipiche  dei  giovani,  altre  degli  adulti  e  degli  anziani;  
poi  c’è  una  rarissima  lesione  neonatale  a  basso  grado  di  malignità.  Il  picco  è  nella  V   decade  per  le  lesioni  
benigne   e   nella   VI-­‐VII   decade   nelle   lesioni   maligne.   Non   ci   sono   differenze   tra   i   due   sessi   a   eccezione   del  
tumore  di  Warthin  che  presenta  auna  prevalenza  nel  genere  maschile.  
Si  localizzano:  
• soprattutto   (80%)   nella   parotide,   di   cui   l’80%   sono   lesioni   benigne,   poi   nella   sottomandibolare  
(10%,   anche   in   questo   caso   sono   soprattutto   benigne)   e   poi   nella   sottolinguale   (5%,   e   sono   soprat-­‐
tutto  maligne),  
• in  una  piccola  parte  (meno  del  5%)  nelle  ghiandole  salivari   minori:  queste  neoplasie  sono  soprat-­‐
tutto  maligne  (75%)  e  vanno  in  diagnosi  differenziale  con  le  neoplasie  del  cavo  orale.  
I  fattori  di  rischio  principali  sono:  il  tabagismo,  le  radiazioni  ionizzanti,  l’infezione  da  EBV  (associata  a  lin-­‐
fomi  non  Hodgkin  e  al  tumore  di  Warthin),  alcune  aberrazioni  cromosomiche.  
Da  un  punto  di  vista  clinico:  
• le  lesioni  benigne  si  presentano  all’esordio  come  noduli  capsulati  di  dimensioni  variabili  (1-­‐3  cm),  
di  consistenza   elastica  (raramente  sono  duri  e  duro-­‐lignei),  con  cute  sovrastante  integra  e  mobili  
rispetto  ai  piani  profondi,  più  o  meno  sintomatici  a  seconda  della  sede,  
• le  lesioni   maligne  sono  fisse  rispetto  ai  piani  profondi  (a  volte  i  campioni  chirurgici  contengono  il  
piano   cutaneo   superficiale   ulcerato),   duro-­‐lignee,  e   associate   a   volte   all’ulcerazione   cutanea.   Poi   ci  
sono  sintomi  che  dipendono  dalla  sede:  per  esempio  i  tumori  della  parotide  possono  manifestarsi  
con  la  paralisi  del  facciale  (che  si  divide  all’interno  della  ghiandola)  o  infezioni  dell’orecchio).  
L’itero  diagnostico  prevede:  
• anamnesi,  
• esame  obiettivo,  
• ecografia.  Questo  esame  rapido,  non  invasivo  e  comparativo  (bilaterale),  permette  di  comprendere  
la   lesione   appartiene   o   meno   alla   ghiandola   (nel   100%   dei   casi)   e   di   distinguere   tra   una   formazione  
cistica   e   una   solida.   Per   esempio   l’adenoma   pleomorfo,   il   tumore   benigno   più   frequente,   si   presen-­‐
ta  come  una  lesione  omogenea  a  contorni  netti;  
• citologia   agoaspirativa   (FNAB).   La   biopsia   diagnostica   non   viene   eseguita:   viene   effettuata  
un’indagine   citologica,   che   permette,   insieme   all’esame   clinico   e   all’ecografia,   di   comprendere   se   il  
quadro  è  benigno,  sospetto  o  maligno  (non  si  arriva  alla  diagnosi  nel  100%  dei  casi).  
La   biopsia   non   fornisce   molte   informazioni   in   più   rispetto   alla   citologia   e   non   è   utile   per   la   diagnosi  
di   istotipo,   perché   per   essa   occorre   il   pezzo   chirurgico   nella   sua   interezza  (la  diagnosi  di  certezza   su  
materiale  bioptico  è  difficile);  vista  questa  comparabilità  tra  le  procedure  ai  fini  diagnostici,  si  pre-­‐
ferisce  la  citologia  agoaspirativa  perché  meno   associata   al   rischio   di   seeding  della  neoplasia  duran-­‐
te  il  prelievo;  
• TC/RMN,  indispensabile  per  la  chirurgia,  fornisce  una  migliore  definizione  spaziale  della  lesione,  
• trattamento  chirurgico  (con  eventuale  linfoadenectomia  nel  caso  in  cui  la  neoplasia  sia  maligna),  
• esame  istologico  del  pezzo  chirurgico  e  diagnosi  definitiva.  Nella  gran  parte  dei  casi  si  fa  diagnosi  
con  l’EE.  
La   valutazione   anatomo-­‐patologica   è   molto   complessa   a   causa   della   straordinaria   eterogeneità  
morfologica  delle  neoplasie  delle  ghiandole  salivari  e  delle  insidie  nella  diagnosi  differenziale.  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico  bisogna  valutare:  
o se  la  lesione  è  omogenea   o   disomogenea,  dal  punto  di  vista  cromatico:  il  colore  è  indicativo  
della   componente   stromale;   per   esempio   se   il   colore   è   bianco-­‐traslucido   può   essere   un   ade-­‐
noma  pleomorfo  mixoide,  se  bruno  un  oncocitoma  o  mioepitelioma,  
o se   la   lesione   è   solida,   cistica   (macro-­‐   o   microcistica)   o   presenta   aspetti   misti,   e   osservare   il  
contenuto  delle  cisti  (colore  e  consistenza),  
o se  è  presente  una  capsula  (caratteristica  delle  lesioni  benigne)  e  se  essa  è  integra  o  infiltrata,  
o se  sono  presenti  aree  di  necrosi  o  emorragiche.  
Depongono  a  favore  della  malignità  la  disomogeneità  morfologica,  l’assenza  della  capsula  e  la  cre-­‐
scita  solida.  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  bisogna:  
o caratterizzare  le  cellule,  che  possono  essere  estremamente  variabili  (chiare,  fusate,  basaloidi,  
ialine,  etc.),  monomorfe  o  polimorfe,  
o caratterizzare  lo  stroma,  che  in  alcune  lesioni  è  prevalente  in  altre  minimo  o  assente;  si  carat-­‐
terizza   con   metodiche   istochimiche:   può   essere   ricco   di   glicogeno   (PAS-­‐positivo),   mucopolisac-­‐
caridi  (Alcian-­‐positivi),  collagene  (che  è  blu  alla  Picory-­‐Mallory),  
o vedere  se  è  presente  o  assente  la  necrosi,  
o applicare   metodiche  immunoistochimiche,   importanti   non   tanto   per   distinguere   i   vari   istotipi,    
quanto  per  valutare  l’attività  proliferativa  (con  il  Mib1),  che  aiuta  a  differenziare  una  lesione  
maligna  da  una  benigna  di  basso  grado:  se  il  Mib1  è  superiore  al  5%  è  probabile  che  siamo  da-­‐
vanti  a  una  forma  maligna.  Altri  marcatori  utili  ai  fini  diagnostici  o  prognostici  sono:  le  CK  (posi-­‐
tive  sia  nei  tumori  benigni  dia  maligni),  p63,  p53,  CD117  (presente  nei  GIST),  DOG1  (marcatore  
dei   GIST),   mammaglobina   (positivo   nei   carcinomi   della   mammella   e   delle   ghiandole   salivari).  
Gli   unici   marcatori   diagnostici   sono   la   sinaptofisina   e   la   cromogranina,   indicativi   di   tumori  
neuroendocrini.  
 CLASSIFICAZIONE  WHO  2017  
 
La  classificazione  WHO  2017  include:  
1. tumori   benigni,  i  cui  istotipi  più  frequenti  sono  l’adenoma   pleomorfo,  il  mioepitelioma,  l’adenoma  
a  cellule  basali,  il  tumore  di  Warthin,  
2. tumori  maligni,  i  cui  istotipi  più  frequenti  sono  il  carcinoma  mucoepidermoide,  il  carcinoma  ade-­‐
noideo  cistico,  il  carcinoma  a  cellule  aciniche,  l’adenocarcinoma  polimorfo,  
3. lesioni   epiteliali   non   neoplastiche,   sono   rare   (adenosi   sclerosante   policistica,   iperplasia   nodulare  
oncocitica,  sialoadenite  linfoepiteliale,  iperplasia  duttale  intercalata),  
4. lesioni  benigne  dei  tessuti  molli  (emangioma,  lipoma,  fascite  nodulare),  
5. tumori  emato-­‐linfoidi  (linfoma  MALT).  
 
1.  TUMORI  BENIGNI  
a. Adenoma  pleomorfo.   E’   il   tumore   più   frequente   in   assoluto.   E’   capsulato;   la   controparte   maligna   è  
il  carcinoma  ex-­‐adenoma  pleomorfo.  
b. Mioepitelioma.  E’  capsulato.  
c. Adenoma  a  cellule  basali  (o  basaloide).  E’  capsulato;  la  controparte  maligna  è  l’adenocarcinoma    a  
cellule  basali.  
d. Tumore  di  Warthin.  E’  in  parte  capsulato.  
• Oncocitoma.   Come   tutti   gli   oncocitomi,   è   formato   da   cellule   oncocitaria,   con   citoplasma   ampio,  
granulare,   eosinofilo,   che   crescono   con   pattern   variabili   (es.   trabecolare).   E’   frequente   nella   paroti-­‐
de  e  associato  all’esposizione  a  terapia  radiante.  Si  presenta  con  un  nodulo  circoscritto  e  capsulato.  
Va  in  diagnosi  differenziale  con  altre  lesioni.  Sono  rare  le  recidive.  
• Linfoadenoma.  E’  una  neoplasia  benigna  rara  composta  da  proliferazioni  bifasiche  ben  circoscritte  di  cellule  
epiteliali  e  tessuto  linfoide  reattivo.  Distinguiamo  due  varianti:  sebacea  e  non  sebaca.  
• Cistoadenoma.  E’   una   neoplasia   benigna  caratterizzata  da  pattern  di  crescita  prevalentemente  multicistico,  
con   cisti   circondate   da   epitelio   proliferativo,   tendenzialmente   papillare,   che   spesso   mostra   differenziazione  
oncocitaria.  Può  essere  sieroso  o  mucinoso,  come  quello  dell’ovaio.  
• Sialoadenoma  papillifero.  Simile  ai  papillomi  squamosi  endorali  e  vescicali,  è  una  lesione  esofitica  costituita  
da  proliferazioni  papillari  interne,  della  mucosa  e  dell’epitelio  dei  dotti  salivari.  Colpisce  il  palato  duro.  
• Papilloma   duttale.   Proliferazioni   epiteliali   che   insorgono   nel   sistema   dei   dotti   salivari.   Possono   associarsi   a  
traumi  masticatori  e  ad  infezione  da  HPV.  Tipici  delle  ghiandole  salivari  minori  del  labbro  inferiore  e  della  mu-­‐
cosa  geniena.  Può  essere  intraduttale  (insorge  nei  dotti  escretori)  o  duttale  invertito  (come  nella  vescica).  
• Adenoma   sebaceo.   E’   una   neoplasia   composta   da   nidi   irregolari   di   cellule   sebacee   senza   atipie   citologiche,  
spesso  con  aree  di  differenziazione  squamosa  e  cambiamenti  cistici.    
• Adenoma   canalicolare  e  altri  adenomi  duttali.  E’  una  neoplasia  composta  da  cellule  epiteliali  duttali  mono-­‐
morfe  organizzate  in  cordoni  anastomotici  all’interno  di  stroma  scarsamente  vascolarizzato.  E’  localizzato  al  
labbro  inferiore  degli  anziani.  
 
2.  TUMORI  MALIGNI  
I   tumori   maligni   sono   tutti   non   capsulati,   tranne   il   carcinoma   ex   adenoma   pleomorfo;   possono   avere   un  
pattern  di  crescita  invasivo  o  a  margini  ben  definiti.  
Nell’ambito  dei  tumori  maligni,  le  novità  della  nuova  classificazione  WHO  2017,  rispetto  alla  vecchia  classi-­‐
ficazione,  sono  le  seguenti:  
• l’adenocarcinoma  polimorfo  non  è  più  per  definizione  “di  basso  grado”,  
• sono   state   introdotte   le   categorie:   carcinoma   intraduttale,   carcinoma   ex-­‐adenoma   pleomorfo,  
carcinoma  secretorio.  
Alle  neoplasie  maligne  occorre  attribuire  il  grading  e,  per  i  tumori  maligni  delle  ghiandole  salivari,  si  parla  di  
neoplasia  “a  basso/intermedio/alto  grado  di  malignità”  e  non  di  tumore  “ben/mediamente/scarsamente  
differenziato”.  
Elenchiamo  i  tumori  maligni.  
e. Carcinoma  mucoepidermoide.  Il  tumore  maligno  più  frequente,  anche  nei  bambini.  
f. Carcinoma  adenoideo  cistico.  Abbastanza  frequente  sia  nelle  salivari  maggiori  sia  nelle  minori,  può  
dare  problemi  di  diagnosi  differenziale  con  altre  lesioni  benigne.  
g. Carcinoma  a  cellule  aciniche.  In  passato  era  chiamato  tumore  a  cellule  aciniche.  
h. Adenocarcinoma  polimorfo.  Le  vecchia  classificazione  lo  considerava  “di  basso  grado”,  ora  questa  
dizione  è  stata  tolta,  perché  esistono  entità  anche  di  grado  intermedio.  
• Carcinoma  a  cellule  chiare.  E’  un  carcinoma  di  basso  grado  con  cellule  dal  citoplasma  chiaro.  Va  in  diagnosi  
differenziale  con  le  metastasi  per  esempio  di  carcinoma  renale  a  cellule  chiare  (asportato  anche  anni  prima),  
che  va  sempre  esclusa;  non  ci  sono  marcatori  immunoistochimici  patognomonici  per  dirimere  la  diagnosi  dif-­‐
ferenziale:  solo  la  CK7  è  positiva  nel  primitivo  e  negativo  nella  metastasi  di  CCR.  
• Adenocarcinoma  a  cellule  basali.   Cresce   con   cellule   basali   a   palizzata,   la   citologia   è   blanda:   va   quindi   in   dia-­‐
gnosi   differenziale   con   l’adenoma   a   cellule   basali,   dal   quale   differisce   per   la   crescita   rapida   e   il   potenziale  
metastatico  e  infiltrativo  (la  principale  differenza  è  la  presenza  di  infiltrazione  dei  tessuti  circostanti).  
• Carcinoma  intraduttale.  Raro.  E’  una  nuova  entità,  morfologicamente  simile  al  carcinoma  intraduttale  della  
mammella  (con  proliferazioni  intracistiche  e  intraduttali  di  cellule  neoplastiche).  E’  una  forma  preinvasiva.  
• Adenocarcinoma  NOS.  Si  usa  questa  categoria  quando  non  ci  sono  i  criteri  morfologici,  citologici  e  architet-­‐
turali  per  inserire  il  quadro  in  una  categoria  diagnostica  ben  definita.  La  diagnosi  è  di  esclusione.  
• Carcinoma  dei  dotti  salivari.   E’   una   neoplasia   per   definizione   di   alto   grado   da   un   punto   di   vista   citoarchitet-­‐
turale.  Al  momento  della  diagnosi  sono  presenti  metastasi  linfonodali:  è  fra  le  forme  più  aggressive;  cresce  
in  maniera  rapida  causando  paralisi  e  dolore  e  presenta  necrosi  centrale.  Esprime  i  recettori  androgenici  
ed  HER2  
• Carcinoma  mioepiteliale.  E’  formato  da  cellule  chiare,  epiteliomorfe,  fusate  (la  citologia  non  è  dirimente).  
• Carcinoma   epiteliale-­‐mioepiteliale.  E’  una  lesione  che  presenta  nidi  o  strutture  duttali  con  una  componente  
periferica  di  cellule  mioepiteliali  e  una  intraduttale  di  cellule  epiteliali.  C’è  un’unica  cellula  di  origine  e  sono  
presenti  due  fenotipi.  
• Carcinoma   ex-­‐adenoma   pleomorfo.  Non  esisteva  nella  vecchia  classificazione.  Un  adenoma  pleiomorfo  ha  
un   rischio   di   trasformazione   maligna   del   10-­‐15%.   Insorge   in   un   adulto-­‐anziano   con   nodulo   presente   da   tem-­‐
po  all’anamnesi,  che  inizia  a  crescere  infiltrando  la  cute;  deve  essere  reperta  una  componente  benigna  per  la  
diagnosi.  Ci  sono  tre  sottotipi,  come  nel  carcinoma  follicolare  della  tiroide:  c’è  la  variante  intracapsulare  (con  
aree  maligne  intracapsulari),  minimamente  invasiva  (che  infiltra  la  capsula)  ed  estesamente  invasiva.  
• Carcinoma  secretorio.  Assente  nella  vecchia  classificazione;  è  simile  al  carcinoma  secretorio  della  mammel-­‐
la.  E’  di  basso  grado.  
• Adenocarcinoma  sebaceo.  Rarissimo.  
• Carcinosarcoma.  Rarissimo.  
• Carcinoma  poco  differenziato   (indifferenziato,  neuroendocrino  a  piccole  cellule,  neuroendocrino  a  grandi  
cellule).  Raro.  
• Carcinoma  linfoepiteliale.  
• Carcinoma  squamocellulare.  E’  un’entità  rara:  è  una  diagnosi  di  esclusione  (è  più  facile  che  sia  una  metastasi  
o  un  carcinoma  squamoso  del  cavo  orale  o  dell’orofaringe:  bisogna  aver  escluso  per  la  diagnosi  una  patolo-­‐
gia  neoplastica  squamosa  del  distretto  testa-­‐collo).  
• Carcinoma  oncocitico.  Esiste   anche   l’adenoma   oncocitario,   dal   quale   differisce   per   la   presenza   di   infiltrazio-­‐
ne  dei  tessuti  circostante;  la  citologia  può  essere  la  stessa  nella  forma  benigna  e  maligna.  
• Sialoblastoma  (a  potenziale  maligno  incerto).  E’  neonatale  e  di  basso  grado.  
   
 a.  ADENOMA  PLEOMORFO  
 
• L’adenoma   pleomorfo   è  un  tumore  benigno.  E’  il  tumore  più   frequente   in   assoluto  delle  ghiandole  sa-­‐
livari   (tra   i   benigni   e   tra   tutti   i   tumori   delle   ghiandole   salivari,   60%).   Ci   sono   due   picchi   di   incidenza:  
colpisce   i   giovani  (III   decade),   e   in   questo   caso   è   maggiormente   correlato   ad   alcune   mutazioni,   e   i   sog-­‐
getti  più  anziani  (V-­‐VI  decade).  Infatti  nel  70%  dei  casi  si  osservano  alterazioni  citogenetiche.  
• Insorge  nell’80%  dei  casi  nella  parotide.  E’  correlato  all’esposizione  a  radiazioni  ionizzanti.  
• Appare  con  una  tumefazione  di  piccole  dimensioni  a  crescita  molto  
lenta,  teso-­‐elastica,  non  dolente.  In  rapporto  alla  sede  può  determi-­‐
nare  una  sintomatologia  diversa.  
• E’   un   nodulo   singolo,   ovoidale,   solido,   ben   circoscritto,   capsulato,  
bianco   traslucido   al   taglio.   Può   essere   polilobato   o   monolobato;   le  
forme   polilobate  hanno   un   abbondante  stroma  mixoide  o  mixocon-­‐
droide   e   possono   avere   tassi   di   recidiva   molto   elevati:   possono   es-­‐
serci  recidive  multifocali  difficili  da  asportare.    
• Da  un  punto  di  vista  microscopico  si  osservano:  
o un  epitelio  che  presenta  una  elevata   variabilità  
cellulare,   l’atipia   citologica   è   blanda,   le   mitosi  
sono   poche   o   assenti;   l’identificazione   dei   due  
citotipi,  epiteliali  e  mioepiteliali,  è  indispensabi-­‐
le  per  la  diagnosi;    
o lo   stroma   che   può   essere   anche   esso   variabile  
(mucoide,   mixoide,   ialinizzato).   L’aspetto   mixoi-­‐
de,  indicativo  di  benignità,  è  responsabile  del  co-­‐
lore   chiaro   della   lesione   e   della   consistenza   te-­‐
sto-­‐elastica  alla  palpazione,  
o una  capsula   fibrosa,  che  può  essere  spessa,  sottile,  interrotta  (in  quest’ultimo  caso  la  tendenza  al-­‐
la  recidiva  locoregionale  è  maggiore),  
• L’immunoistochimica  conferma  la  presenza  di  cellule  duttali  e  mioepiteliali.  
• Il  rischio  di  recidiva  a  5  anni  del  10-­‐15%  se  l’enucleazione  è  incompleta;  quando  recidiva  è  spesso  mul-­‐
tifocale.  Se  la  capsula  è  spessa  e  continua  l’intervento  è  stato  radicale  e  il  rischio  di  recidiva  è  nullo.  Il  
rischio   di   evoluzione  maligna   nel   carcinoma  ex-­‐adenoma  pleomorfo   è   del   5-­‐10%,   ma   non   ci   sono   fat-­‐
tori  prognostici  e  predittivi  genetici.  
 
b.  MIOEPITELIOMA  
 
• Il   mioepitelioma   è   una   neoplasia   benigna   delle   ghiandole   salivari   for-­‐
mata  da  nidi  solidi  di  cellule  con  differenziazione  mioepiteliale.  
• E’   un   tumore   che   insorge   in   tutte   le   età   (attorno   ai   40-­‐50   come   età  
media;  M=F)  e  interessa  la  parotide  (60%)  e  le  ghiandole  salivari  mino-­‐
ri  del  palato  duro  (40%).  
• Da  un  punto  di  vista  macroscopico  appare  come  un  nodulo  scuro,  ben  
delimitato   da   una   capsula,   non   cistico   (non   ci   sono   aspetti   cistico-­‐
regressici).  
• All’esame   istologico   è   formato   da   nidi  di  cellule  fusate  o  plasmocitoidi  
 (simili  a  plasmacellule  con  citoplasma  ampio  e  nucleo  periferico),  e  
da   uno   stroma   quasi   sempre   assente   (non   ci   sono   estese   aree  
stromali  come  nel  pleomorfo).  Ci  sono  diversi  pattern   istologici  (so-­‐
lido,   reticolare,   mixoide);   le   strutture   simil-­‐duttali   sono   assenti   o  
poco  presenti,  altrimenti  è  un  adenoma  pleomorfo.  
• L’immunoistochimica   mette   in   evidenza   la   presenza   di   cellule   epi-­‐
teliali  e  mioepiteliali;  Mib-­‐1  è  estremamente  basso.    
• Da  un  punto  di  vista  prognostico  è  benigno;  recidiva  con  una  frequenza  minore  rispetto  al  pleomorfo  e  
la   trasformazione   maligna   è   rara   (non   è   la   forma   incipiente   del   carcinoma   mioepitelale,   che   già  
all’esordio  è  un  carcinoma).  
• Va  in  diagnosi  differenziale  con  l’adenoma  pleomorfo  (che  presenta  una  componete  duttale)  e  con  le  
neoplasie  a  cellule  chiare  (mucoepidermoidale,  a  cellule  aciniche,  epiteliale-­‐mioepiteliale,  metastasi  di  
carcinoma  a  cellule  chiare  del  rene:  in  questo  caso  è  assente  la  capsula).  
 
c.  ADENOMA  A  CELLULE  BASALI  (BASALOIDE)  
 
• L’adenoma   a   cellule   basali   è  una  neoplasia   benigna  delle  ghiandole  salivari  composta  da  cellule  con  
aspetto  basaloide.  E’  più  frequente  negli  anziani  (VI-­‐VII  decade),  e  si  localizza  soprattutto  (80%)  nella  
parotide;  è  molto  raro  nelle  salivarie  minori  (in  sede  endorale).  
• Da  un  punto  di  vista  macroscopico  appare  come  un  nodulo  solido,  capsulato,  ben  circoscritto.  
• Da   un   punto   di   vista   microscopico   è   una   neoplasia   prevalente-­‐
mente   cellulata,   formata   da   cellule   basaloidi   con   scarso   citopla-­‐
sma   che   crescono   in   nidi,   con   struttura   a   palizzata,   come   nel   carci-­‐
noma  basocellulare  della  cute.  
E’  priva  di  stroma  mixocondoide  ed  è  positiva  a  CK,  p63  e  marker  
mioepiteliali.  
• Sono  molto  rare  recidive  locali  e  la  trasformazione  maligna.  
• Va   in   diagnosi   differenziale   con   il   carcinoma  a  cellule  basali,   in   cui  
è  presente  infiltrazione    della  capsula,  e  con  l’adenoma   pleomor-­‐
fo,  che  presenta  abbondante  stroma.  
   
d.  TUMORE  DI  WARTHIN  
 
• Il  tumore  di  Warthin  (in  passato  cistoadenolinfoma)  è  una  neoplasia  benigna  delle  ghiandole  salivari  
abbastanza  frequente  (5-­‐15%  delle  neoplasie  delle  ghiandole  salivari  e  5-­‐30%  dei  tumori  della  paroti-­‐
de)  che  insorge  esclusivamente   nella  parotide   (polo   inferiore)  e  in  una  percentuale  molto  bassa  nei  
tessuti  periparotidei.  
• E’  un  tumore  che  origina  dalle  inclusioni  duttali  salivari  dei  linfonodi  intraparotidei  (solo  la  parotide  
presenta  i  linfonodi  intraghiandolare);  è  multifocale,  perché  i  linfonodi  sono  molteplici  (nell’adenoma  
pleomorfo  la  multifocalità  si  ha  nella  recidiva),  e  bilaterale  nel  10%  dei  casi.    
• Il   principale   fattori   di   rischio   è   l’esposizione   a   radiazioni   (non   è   ben   de-­‐
finito  il  rischio  associato  a  fumo,  EBV,  patologie  autoimmuni).  
• E’   subclinico   nel   50%   dei   casi   (se   è   di   piccole   dimensioni);   infatti   è   un  
tumore  a  crescita   lenta,   benigno,   ben   circoscritto,  di  consistenza  ela-­‐
stica,   può   avere   aree   solide   e   cistiche,   che   contengono   muco   bianca-­‐
 stro  o  brunastro  (la  presenza   di   muco   al   taglio  è  caratteristica  di  questo  tumore).  E’  formato  da  una  
capsula  sottile  e  spesso  discontinua,  corrispondente  a  quella  del  linfonodo  di  origine,  che  può  inspes-­‐
sirsi  durante  l’espansione  tumorale  su  base  reattiva  (pseudocapsula).  
• Da   un   punto   di   vista   microscopico   è   una   neoplasia   costitui-­‐
ta   da   cellule   epiteliali   oncocitarie   (con   citologia   blanda),  
che  rivestono  strutture  duttali,  papillari  e  cistiche,  e  da  uno  
stroma   linfoide,   con   centri   germinativi   che   presentano   un  
infiltrato  policlonale.  La  proliferazione  linfoide  è  reattiva  al-­‐
la  proliferazione  monoclonale  delle  cellule  duttali.    
• L’immunoistochimica  conferma  che  la  proliferazione  linfoi-­‐
de   è   policlonale   e   mette   in   evidenza   cellule   epiteliali   e  
mioepiteliali;  il  Mib-­‐1  è  bassissimo  (vicino  allo  0;  è  positiva  
la  componente  linfoide  di  accompagnamento).  
• Il  rischio  di  recidiva  è  del  5-­‐10%  ed  è  correlato  alla  multifocalità,  e  allo  spessore/continuità  della  capsu-­‐
la;  il  rischio  di  trasformazione  maligna  è  dell’1%.  
 
e.  CARCINOMA  MUCOEPIDERMOIDALE  
 
• Il  carcinoma   mucoepidermoidale  è  la  neoplasia  maligna  delle  ghiandole  salivari  più   frequente;  insorge  
a  qualsiasi  età:  nel  bambino  e  negli  adulti  (picco  di  incidenza  nella  II  decade).  
• In  più  della  metà  dei  casi  insorge  nella   parotide,  a  livello  endorale  si  localizza  nella  mucosa  palatale;  è  
correlato  alla  esposizione  alle  radiazioni  ionizzanti  (post-­‐radioterapia,  anche  dopo  8  anni).  
• Le  forme  di  basso  grado  sono  cistiche  e  unicistiche,  a  crescita  lenta  e,  in  quanto  sono  ricche  di  muco,  
possono  simulare  un  mucocele  (lesione  benigna)  o  un  ascesso  parodontale.  Le  forme  di  alto  grado  so-­‐
no  prevalentemente  solide,  crescono  rapidamente,  e  sono  coperte  da  mucosa  ulcerata.  Si  può  manife-­‐
stare  con  paralisi  del  facciale,  fistole  auricolari,  dolore.  
• Da  un  punto  di  vista  macroscopico  appare  come  una  lesione  solida  e  multicistica  (con  cisti  mucose),  
più  spesso  infiltrativa,  che  aderisce  ai  piani  profondi.  La  capsula  non  è  ben  rappresentata.  
• Da  un  punto  di  vista  microscopico  è  una  neoplasia  composta  da  tre  citotipi:  
o cellule  mucipare  (PAS  positive,  che  formano  nidi  solidi  o  cisti  piene  di  muco),  
o cellule  squamose  (epidermoidi;  sono  grandi  e  cheratinizzanti),  
o cellule  intermedie  (o  intermediate,  sono  più  piccole  e  più  chiare).  
Potrebbero   esserci   anche   cellule   on-­‐
cocitarie  (variante  oncocitica).    
Cresce   con   un   pattern   cistico   (meno  
aggressivo,  in  cui  prevalgono  le  cellu-­‐
le   mucipare)   e/o   solido   (più   aggres-­‐
sivo   con   meno   cellule   mucipare);   le  
lesioni  a  basso  grado  di  malignità  dei  
bambini   sono   prevalentemente   cisti-­‐
che.   La   crescita   è   di   tipo   infiltrativa:  
è   più   circoscritta   se   prevale   la   com-­‐
ponente  cistica.  
 • Per   l’attribuzione   del   grading   istologico   si   osservano   i   seguenti   criteri   citoarchitetturali   (indicativi   di  
malignità):  atipia   citologica,   necrosi,   mitosi  (più  di  4/10HPF),  invasione   neurale,   aree   cistiche   inferiori  
al  20%,  anaplasia.  Il  tumore  può  essere  a  basso/intermedio/alto  grado  di  malignità1.  
• All’immunoistochimica   si   osservano   cellule   epidermoidali   (positive   a   CK,   p40,   p63)   e   cellule   mucose  
(PAS-­‐positive).  Il  Mib  è  superiore  al  10%  nelle  neoplasie  di  alto  grado.  
• La  prognosi  è  peggiore  nella  sottomandibolare.  La  sopravvivenza  a  10  anni  a  seconda  dei  gradi  è  del  
90%,  70%  e  del  25%.  
• Le  forme  di  alto  grado  sono  formate  soprattutto  da  cellule  squamose  e  vanno  in  diagnosi  differenziale  
con   il   carcinoma   squamocellulare.   Quando   infiltra   l’osso   va   in   diagnosi   differenziale   con   il   carcinoma  
muco-­‐epidermoidale  primitivo  intraosseo  (che  deriva  da  residui  di  ghiandole  rimaste  durante  i  processi  
ontogenetici).  
 
f.  CARCINOMA  ADENOIDEO  CISTICO  
 
• Il   carcinoma  adenoideo  cistico   è   una   neoplasia  maligna   delle   ghiandole   salivari   (10%   delle   neoplasie).  
In  1/3  dei  casi  insorge  nelle  ghiandole   salivari   minori  (soprattutto  palatine)  e  nel  tratto  sinonasale,  nel  
restante  2/3  nelle  ghiandole  salivari  maggiori  (sottomandibolare  e  parotide).  
• Si  presenta  come  una  tumefazione  a  crescita  più  o  meno  lenta,  ma  precocemente  infiltrante  le  strut-­‐
ture  nervose  (ha  uno  spiccato  neurotropismo  e  segue  il  decorso  dei  nervi  per  diffondersi  anche  verso  
la  base  cranica).  Da  un  punto  di    vista  macroscopico  si  osserva  una  neoplasia  solida  con  caratteri  infil-­‐
trativi,  circoscritta  ma  non  capsulata,  bianco-­‐grigiastra.  A  volte  non  forma  una  massa.  
• All’esame   microscopico   si   osservano   cellule   mioepiteliali  
(positive  a  SMA  e  p63),  duttali  (positive  a  CD117)  e  indistin-­‐
te,   che   crescono   con   diversi   pattern   istologici   (tubulare,  
cribriforme,  solido)  che  vanno  in  diagnosi  differenziale  con  
lesioni  benigne.    
• L’attribuzione  del  grado   istologico  dipende  dall’estensione  
delle   aree   solide,   che   correla   con   l’aggressività:   i   pattern  
tubulare  e  cirbriforme  sono  quindi  più  benigni.  
• La   prognosi   dipende   dal   grado,   dallo   stadio   (estensione,   metastasi   linfonodali,   metastasi   a   distanza),  
dall’invasione  perineurale  dei  grandi  nervi,  dalla  sede.  La  sopravvivenza  a  5  anni  è  del  35%.  Sono  fre-­‐
quenti  le  recidive.  
• Va  in  diagnosi   differenziale  con  l’adenoma  pleomorfo,  l’adenocarcinoma  polimorfo,  l’adenoma  a  cellu-­‐
le  basali  (quando  il  tumore  è  solido).  
 
g.  CARCINOMA  A  CELLULE  ACINICHE  
 
• Il  carcinoma   a   cellule   aciniche  è  una  neoplasia  a  basso  grado  di  malignità,  che  colpisce  tutte  le  età,  an-­‐
che  quella  pediatrica.  Si  localizza  prevalentemente  a  livello  della  parotide.  
• In   passato   era   chiamato   tumore   a   cellule   aciniche   perché   non   si   sapeva   se   fosse   benigno   o   maligno  
(sono  rarissimi  i  casi  metastatici):  attualmente  si  sa  che  c’è  un  rischio  minimo  di  metastasi  linfonodali.  

                                                                                                               
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 BASSO:   prevalenza   di   cellule   mucose.   Neoplasie   circoscritte   ma   non   capsulate;   MEDIO:   prevalenza   di   cellule   inter-­‐
medie.   Neoplasie   più   solide   e   meno   circoscritte   con   possibile   stravaso   mucinoso;   ALTO:   prevalenza   di   cellule   squamo-­‐
se   con   poche   strutture   ghiandolari.   Neoplasie   caratterizzate   da   anaplasia   nucleare,   necrosi,   mitosi   aumentate,   inva-­‐
sione  ossea/  linfovascolare/  perineurale.  
 • Da   un   punto   di   vista   clinico   si   manifesta   con   una   tumefazione  a  crescita  lenta,   talvolta   associata   a   do-­‐
lore  per  compressione  delle  strutture  limitrofe.  Da  un  punto  di  vista  strumentale  si  presenta  come  un  
nodulo   abbastanza   circoscritto   (senza   infiltrazione),   e,   quando   la   citologia   non   è   dirimente   (a   causa  
delle  molteplici  varianti),  si  propone  una  chirurgia  non  demolitiva  e  poi  si  fa  la  diagnosi  di  carcinoma.  
• Da   un   punto   di   vista   macroscopico   la   neoplasia   appare   con   noduli   circoscritti   malgrado   l’assenza   di  
una  capsula,  singoli  o  multipli  con  margini  ben  o  mal  definiti;  può  essere  cistica  (basso  grado)  o  solida  
(alto  grado).  
• Da   un   punto   di   vista   microscopico   presenta   una  
differenziazione   acinare   sierosa   ed   è   caratteriz-­‐
zata   da   cellule   aciniche   con   granuli   secretori   di  
zimogeno,   che   crescono   con   pattern   simile   agli  
acini  sierosi  delle  ghiandole  salivari.  Sono  presenti  
contestualmente   altri   citotipi   (cellule   duttali,   va-­‐
cuolizzate,  chiare,  non  specifiche);  e  può  crescere  
con  diversi   pattern   istologici  (solido,  microcistico,  
cistico-­‐papillare,  follicolare).    
• Le   cellule   duttali   all’immunoistochimica   presentano   positività   a   CK,   estrogeno,   progesterone,   alfa-­‐1-­‐
antitripsina.  L’attività  proliferativa  (mib-­‐1)  è  inferiore  al  5%.  
• La  sopravvivenza   a   5   anni   è   dell’82%,  il  rischio  di  recidiva  del  10-­‐30%.  Sono  fattori  prognostici  negativi  
le  dimensioni,  la  resezione  incompleta,  il  coinvolgimento  del  lobo  profondo  della  parotide,  la  N  e  la  M.  
 
h.  ADENOCARCINOMA  POLIMORFO  
 
• L’adenocarcinoma   polimorfo   è   la   seconda   neoplasia   maligna   più   frequente   delle   ghiandole   salivari  
(1/4   di   tutti   i   carcinomi).   Predilige   le   ghiandole   salivari   minori,   soprattutto   palatine   (60%):   è   raro  
l’interessamento  delle  ghiandole  salivari  maggiori.  
• Nella   vecchia   classificazione   era   per   definizione   “di   basso   grado”;   ora   questa   dizione   è   stata   omessa  
perché  sono  state  descritte  anche  entità  di  grado  intermedio  e  alto.  
• Si  presenta  come  una  massa   asintomatica  raramente  coperta  da  mucosa  ulcerata.  Da  un  punto  di  vista  
macroscopico  appare  come  una  massa   solida   ben   circoscritta,   non   capsulata  con  caratteri  infiltrativi  
(aderisce  ai  piani  sottostanti).  
• Da   un   punto   di   vista   microscopico   è   una   neoplasia   ca-­‐
ratterizzata  da  uniformità  citologica,  variabilità  istolo-­‐
gica  ed  un  pattern   di   crescita   infiltrativo.  E’  formata  da  
cellule  duttali  e  mioepiteliali  con  una  citologia  blanda,  
rare  mitosi,  assenza  di  necrosi  (tranne  nelle  forme  di  al-­‐
to  grado);  è  comune  il  coinvolgimento  perineurale.  Può  
crescere  secondo  diversi  pattern  istologici.    
• All’immunoistochimica  presenta  positività  a  CK,  p63.  
• I  tumori  palatali  possono  coinvolgere  l’osso;  il  rischio  di  recidive  è  inferiore  al  30%,  quello  di  metastasi  
linfonodali  inferiore  al  15%,  quello  di  metastasi  a  distanza  è  bassissimo.  
 
 
 
 
 CONCLUSIONI  (fare)  
 
• La  classificazione  delle  neoplasie  della  ghiandole  salivari  è  complessa  e  variegata.  Sono  incluse  entità  molto  di-­‐
verse  per  morfologia  e  comportamento  clinico.  La  diagnosi  può  essere  più  o  meno  complessa.  
• L’iter  diagnostico  gravita  attorno  all’esame  clinico,  all’imaging  e  alla  citologia  agoaspirativa.  L’intervento  chirurgi-­‐
co  è  più  o  meno  demolitivo  (enucleazione  o  resezione  totale  con  linfoadenectomia)  in  base  al  sospetto.  
• L’esame   istologico   è   post-­‐operatorio   sul   pezzo   chirurgico;   può   capitare   che   una   sospetta   lesione   benigna   si   riveli  
maligna   all’esame   istologico:   in   tal   caso   è   indicato   un   nuovo   intervento   più   radicale.   Infatti   la   concordanza   tra  
esami  strumentali,  citologici  e  istologici  non  è  del  100%.  
• Le  lesioni  benigne  sono  capsulate,  quelle  maligne  non  sono  capsulate  ma  possono  essere  circoscritte.  Non  neces-­‐
sariamente  le  cisti  sono  indicative  di  lesione  benigna:  sono  presenti  anche  nelle  lesioni  maligne.  
• Le  cellule  delle  forme  maligne  e  benigne  esprimono  quasi  tutte  le  CK  e  i  marcatori  mioepiteliali;  gli  unici  marcato-­‐
ri  diagnostici  sono  quelli  neuroendocrini.  Il  principale  criterio  per  la  distinzione  degli  istotipi  è  quello  morfologico.  
• Il  grading  per  le  forme  maligne  si  basa  su  criteri  non  solo  citologici  ma  anche  architetturali.  
 
STADIAZIONE  DELLE  NEOPLASIE  MALIGNE  DELLE  GHIANDOLE  SALIVARI  MAGGIORI  
 
La   stadiazione   riportata   di   seguito   ha   validità   esclusiva   per   le   neoplasie   maligne   delle   ghiandole   salivari   maggiori,  
mentre  le  neoplasie  maligne  delle  gh.  salivari  minori  sono  stadiate  mediante  TNM  del  labbro  e  della  cavità  orale.      
 
T-­‐  Tumore  primario  
• TX:  il  tumore  primario  non  può  essere  valutato;  
• T0:  nessuna  evidenza  di  tumore  primario;  
• Tis:  carcinoma  in  situ;  
• T1:  tumore  ≤  di  2  cm  di  dimensioni  massime,  senza  estensione  extraparenchimale;  
• T2:  tumore  >  2  cm  ma    ≤  4  cm  di  dimensioni  massime,  senza  estensione  extraparenchimale;  
• T3:  tumore  >  di  4  cm  e/o  con  estensione  extraparenchimale;  
• T4a:  malattia  moderatamente  avanzataà  tumore  che  invade  la  pelle,  la  mandibola,  il  canale  uditivo  e/o  il  VII;  
• T4b:  malattia  altamente  avanzataà  tumore  che  invade  la  base  cranica,  i  pilastri  pterigoidei  e/o  ingloba  la  ar-­‐
teria  carotide.  
L’estensione  extraparenchimale  è  intesa  come  evidenza  macroscopica  o  clinica  di  invasione  dei  tessuti  molli  o  nervi,  
con  eccezione  di  quelli    indicati  in  T4a  e  T4b.    
L’evidenza  microscopica  da  sola  non  definisce  l’estensione  extraparenchimale    ai  fini  della  classificazione.  
 
pN-­‐linfonodi  regionali  
• NX:  linfonodi  regionali  non  valutabili;  
• N0:  assenza  di  metastasi  linfonodali  regionali;  
• N1:  metastasi  in  un  singolo  linfonodo  ipsilaterale,  con  dimensione  massima  ≤  di  3  cm  ed  ENE  (-­‐);  
• N2:  metastasi  come  specificato  in  N2a,  N2b  o  N2c;  
• N2a:  metastasi  in  un  singolo  linfonodo  ipsi-­‐  o  contro/laterale  con  dimensione  massima  <  di  3  cm  e    ENE  (+)  op-­‐
pure  metastasi  in  un  singolo  linfonodo  ipsilaterale  con  dimensione  massima  >  di  3  cm  ma  ≤  di  6  cm  ed  ENE  (-­‐);  
• N2b:  metastasi  in  multipli  linfonodi  ipsilaterali,  tutti  con  dimensione  massima  ≤  di  6  cm  ed  ENE  (-­‐);  
• N2c:  metastasi  in  linfonodi  bi-­‐  o  contro/laterali,  tutti  con  dimensione  massima  ≤  di  6  cm  ed  ENE  (-­‐);  
• N3:  metastasi  come  specificato  in  N3a  o  N3b;  
• N3a:  metastasi  in  un  linfonodo  con  dimensione  massima  >  di  6  cm  ed  ENE(-­‐);  
• N3b:  metastasi  in  un  singolo  linfonodo  ipsilaterale  con  dimensioni  massime  >  di  3  cm  ed  ENE  (+)  oppure  multi-­‐
ple  metastasi  ipsi-­‐contro-­‐bi/laterali  con  ENE  (+).    
I  linfonodi  della  linea  mediana  sono  considerati  ipsilaterali.  
ENE:   «extranodal  extension»  rappresenta  l’estensione  ed  il  successivo  superamento  del  tumore  metastatico,  attra-­‐
verso   la   capsula   linfonodale,   nel   connettivo   circostante,   indipendentemente   dalla   reazione   stromale.   Solo   ENE   ma-­‐
croscopico  è  un  parametro  stadiante.    L’ENE(ma)  è  definito  come  qualsiasi  estensione  extranodale  evidente  ad  occhio  
nudo  al  momento  della  dissezione,  o  come  estensione  oltre  la  capsula  linfonodale  >  di  2  mm,    microscopicamente.    
 
M-­‐metastasi  a  distanza:  M0:  assenza  di  metastasi  a  distanza,  M1:  metastasi  a  distanza.