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UNIVPM

 –  Facoltà  di  Medicina  


CdLM  in  Medicina  e  Chirurgia  
 
 
 
 
 
 
Appunti  delle  lezioni  di  

ANATOMIA  
PATOLOGICA  
proff.  Scarpelli,  Montironi,  
Goteri,  Santinelli,  Rubini  
 
Mara  Barchetti  
Giulia  Bevere  
Giulia  Cadelli  
Alberto  Chierigo  
Eliana  Colucci  
Ylenia  Ferraioli  
Margherita  Gambelli  
Lorenzo  Giusti  
Giacomo  Marcozzi  
Leonardo  Natalini  
Elisabetta  Tola  
Carmine  Valenza  
Yari  Valeri  
ANATOMIA'PATOLOGICA'I:'INDICE'
!
Introduzione'
1.'Anatomia'patologica:'introduzione,'diagnosi'istologica'e'citologica'(7)'
2.'Metodi'e'tecniche'dell’AP:'l’esame'microscopico'e'le'tecniche'ancillari'(7)'
Apparato'gastroenterico'
3.'Esofago'(15)'
4.'Stomaco'(17)'
5.'Intestino'tenue'(21)'
6.'GIST'(2)'
7.'Colon'(18)'
8.'Neoplasie'neuroendocrine'(9)'
9.'Neoplasie'neuroendocrine'del'pancreas'(7)'
10.'Neoplasie'epiteliali'del'pancreas'(13)'
11.'Fegato'(26)'
Sistema'endocrino'
12.'Ipofisi'e'patologie'della'sella'turcica'(15)'
13.'Tiroide'(16)'
14.'Surrene'e'paragangli'(16)'
15.'Patologia'mammaria'(29)'
Lesioni!in!situ!
Carcinoma!invasivo!
Tumori!stromali!
16.'Vasculiti'(19)'
17.'Cute'(40)'
Patologie!infiammatorie!
Patologia!neoplastica!non!melanocitaria!
Patologia!neoplastica!melanocitaria!
18.'Neoplasie'dei'tessuti'molli'(16)'
18b.'Nervo'periferico'(3)'
19.'Apparato'respiratorio'(35)'
Malattie!polmonari!croniche!diffuse!
Tumori!del!polmone!
Patologia!della!pleura!
20.'Cuore'(10)'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
ANATOMIA'PATOLOGICA'II:'INDICE'
'
21.'Sistema'nervoso'centrale'
21a.'Patologia'benigna'(38)'
Introduzione:!ernie,!ipertensione!endocranica!ed!edema!cerebrale!
Patologia!infettiva!
Patologia!vascolare!
21b.'Neoplasie'del'SNC'(26)'
21c.'Meningiomi'(5)'
21d.'Malattia'non'neoplastica'del'muscolo'scheletrico'(7)'
22.'Malattie'ematologiche'(58)'
Introduzione!
Linfomi!B!
Linfomi!T!
23.'Rene'
23a.'Patologia'non'neoplastica'(54)'
Glomerulonefriti!
Nefropatia!diabetica!
GN!IgA!mesangiale!
Nefrite!lupica!
Danno!renale!in!corso!di!paraproteinemia!
23b.'Tumori'del'rene'(21)'
24.'Prostata'(65)'
Introduzione!
Diagnosi!di!adenocarcinoma!della!prostata!
Biopsia!prostatica!
ASAP!
Prostatectomia!
Varianti!del!carcinoma!della!prostata!
Lesioni!preneoplastiche!
Imitatori!del!carcinoma!della!prostata!
25.'Neoplasie'dell’urotelio'(33)'
Lesioni!non!invasive!
Fattori!prognostici!del!carcinoma!invasivo!
Varianti!del!carcinoma!invasivo!
26.'Tumori'del'testicolo'(11)'
Apparato'genitale'femminile'
27.'Patologia'dell’utero'(20)'
Patologia!della!cervice!uterina!
Patologia!del!corpo!dell’utero!
28.'Tumori'dell’ovaio'(14)'
29.'Patologia'della'gravidanza'(10)'
Distretto'testaVcollo'
30.'Carcinoma'del'cavo'orale'(9)'
31.'Patologia'neoplastica'delle'ghiandole'salivari'(10)'
'
ANATOMIA'PATOLOGICA:'INDICE'
!
Introduzione'
1.!Anatomia!patologica:!introduzione,!diagnosi!istologica!e!citologica!(7)!
2.!Metodi!e!tecniche!dell’AP:!l’esame!microscopico!e!le!tecniche!ancillari!(7)!
Apparato'gastroenterico'
3.!Esofago!(15)!
4.!Stomaco!(17)!
5.!Intestino!tenue!(21)!
6.!GIST!(2)!
7.!Colon!(18)!
8.!Neoplasie!neuroendocrine!(9)!
9.!Neoplasie!neuroendocrine!del!pancreas!(7)!
10.!Neoplasie!epiteliali!del!pancreas!(13)!
11.!Fegato!(26)!
Sistema'endocrino'
12.!Ipofisi!e!patologie!della!sella!turcica!(15)!
13.!Tiroide!(16)!
14.!Surrene!e!paragangli!(16)!
15.'Patologia'mammaria'(29)'
16.'Vasculiti'(19)'
17.'Cute'(40)'
18.'Neoplasie'dei'tessuti'molli'(16)'
18b.!Nervo!periferico!(3)!
19.'Apparato'respiratorio'(35)'
20.'Cuore'(10)'
21.'Sistema'nervoso'centrale'
21a.!Patologia!benigna!(38)!
21b.!Neoplasie!del!SNC!(26)!
21c.!Meningiomi!(5)!
21d.!Malattia!non!neoplastica!del!muscolo!scheletrico!(7)!
22.'Malattie'ematologiche'(58)'
23.'Rene'
23a.!Patologia!non!neoplastica!(54)!
23b.!Tumori!del!rene!(21)!
24.'Prostata'(65)'
25.'Neoplasie'dell’urotelio'(33)'
26.'Tumori'del'testicolo'(11)'
Apparato'genitale'femminile'
27.!Patologia!dell’utero!(20)!
28.!Tumori!dell’ovaio!(14)!
29.!Patologia!della!gravidanza!(10)!
Distretto'testaVcollo'
30.!Carcinoma!del!cavo!orale!(9)!
31.!Patologia!neoplastica!delle!ghiandole!salivari!(10)!
 
1.  ANATOMIA  PATOLOGICA:  INTRODUZIONE,  DIAGNOSI  ISTOLOGICA  E  CITOLOGICA  
 
 
L’anatomia  patologia  (AP)  studia  le  modificazioni  morfologiche  
indotte  negli  organi,  nei  tessuti  e  nelle  cellule  dallo  stato  di  ma-­‐
lattia;  cerca  di  comprenderne  il  grado  di  alterazione  e  le  possibili  
cause,  partendo  da  un  campione  di  tessuto.  
E’  una  disciplina:  
• diagnostica,  di  diagnosi   istologica   (che  osserva  i  tessuti),  
citologica   (che  osserva  le  cellule),  molecolare:  non  cura  i  
pazienti   ma   serve   a   formulare   le   diagnosi   (e   dal   referto  
scaturiscono  prognosi  e  terapia);  
• morfologica:  si  fonda  sull’osservazione  e  l’analisi  di  immagini.  
L’AP  rappresenta  il  ponte  di  collegamento  tra  le  scienze  di  base  e  la  diagnostica,  ovvero  tra  la  ricerca  di  ba-­‐
se   e   la   clinica   pura;   l’anatomia   patologica   infatti   applica   sistematicamente   agli   organi   le   nozioni   della   pato-­‐
logia  generale  (che  studia  i  processi  comuni  delle  malattie,  che  descrivono  e  spiegano  come  i  tessuti  e  gli  
organi  si  alterano)  e  ha  l’obiettivo,  attraverso  l’analisi  delle  modificazioni  cui  gli  organi  vanno  incontro,  di  
diagnosticare  la  patologia  che  le  ha  determinate.  
 
Storia  dell’anatomia  patologica  (non  per  l’esame)  
L’AP   nasce   quando   si   inizia   a   correlare   quanto   il   medico   ha   visto   in   vita   (grazie   alla   semeiotica   classica)   a  
quanto  viene  visto  con  l’autopsia  (primo  gesto  dell’anatomia  patologica);  in  altre  parole  si  inizia  a  pensare  
che  dietro  i  segni  e  i  sintomi  di  una  malattia  ci  sia  un  correlato  organico,  cioè  delle  alterazioni  osservabili  ad  
alcuni  organi.  I  padri  dell’AP  sono:  
• Benivieni,  tra  i  primi  a  correlare  clinica  e  morfologia:  nella  Firenze  del  1400  aveva  raccolto  molti  ca-­‐
si  clinici;  
• Malpighi,   padre   dell’anatomia   microscopica,   che   sostenne   che   il   compito   dell’anatomia   risiede   nel-­‐  
la  considerazione  delle  cause,  delle  sedi,  della  struttura,  del  modo  e  della  materia  morbosa;  
• Morgagni,  autore  del  primo  libro  di  anatomia  patologica  sistematica:  in  maniera  sistematica  ha  cor-­‐
relato  i  sintomi  reperti  al  letto  del  paziente  con  le  alterazioni  organiche  macroscopiche;  
• Virchow,  il  padre  dell’AP  microscopica,  che,  muovendosi  nel  solco  di  Bichat,  comprese  che  la  osser-­‐
vazione   macroscopica   della   morfologia   non   fosse   sufficiente:   occorreva   osservare   la   struttura  
dell’organo   malato,   cioè   le   sue   componenti.   Grazie   a   Virchow,   l’esame   istologico   divenne   fonda-­‐
mentale  nella  diagnosi.  
L’anatomia   patologica   moderna   fa   parte   del   Servizio   Sanitario   Nazionale   (SSN);   nelle   Marche  ci   sono   4   ana-­‐
tomie   patologiche:   Ancona,   Ascoli,   Macerata,   Pesaro.   L’anatomia   patologica   si   inserisce   nel  percorso   dia-­‐
gnostico-­‐terapeutico  (PDTA)  di  molte  malattie.  
 
PROCESSO  DIAGNOSTICO  
Il  processo  diagnostico  prevede  diverse  fasi:  
• riconoscimento   del   processo  patologico  in  atto:   infiammatorio,   degenerativo,   neoplastico   (sono   le  
basi  della  patologia  generale),  
• identificazione  della  causa  (eziologia),  
• valutazione  dell’entità  del  danno  prodotto  dal  processo  patologico  (stadiazione),    
• valutazione   delle   possibilità   evolutive   della   malattia   secondo   la   sua   storia   naturale,   ovvero   senza  
che  si  intervenga  (prognosi),  e  delle  scelte  terapeutiche  (terapia).  
Bisogna  quindi  conoscere  la  biologia  delle  lesioni  per  sapere  che  peso  dargli  e,  se  necessario,   identificare  
alterazioni  molecolari  specifiche  rilevanti  ai  fini  della  prognosi  e  per  l’utilizzo  di  terapie  selettive  (esempio  
chemioterapia  specifica):  questa  è  l’ultima  frontiera.  Tutto  questo  ha  l’obiettivo  di  identificare  la  terapia  più  
adeguata  ed  efficace  per  trattare  le  malattie.  
Il  lavoro  dell’AP  prevede:  
• l’esame  macroscopico:  che  consiste  nell’osservazione  a  occhio  nudo  del  campione  o  del  pezzo  chi-­‐
rurgico;  alcune  alterazioni  sono  già  visibili  a  occhio  nudo  (es.  infarto  del  miocardio  in  sede  autopti-­‐
ca);  
• l’esame  microscopico  (istopatologia):  si  osservano,  previa  prepa-­‐
razione   del   tessuto,   le   alterazioni   al   microscopio   ottico   (un   mi-­‐
croscopio  ottico  normale  arriva  a  un  ingrandimento  di  400x:  pos-­‐
siamo  vedere  un  batterio,  un  micete  o  un  parassita,  ma  non  un  
virus);  
• l’esame  ultrastrutturale:  in  alcuni  casi  selezionati  si  può  osserva-­‐
re  al  microscopio  elettronico;  è  una  tecnica  che  usa  gli  elettroni  
(e  non  i  fotoni),  obsoleta  ai  fini  diagnostici  in  quanto  attualmente  
sostituita  da  altre  metodiche  più  sensibili  e  specifiche;  
• l’eventuale  ricorso  ad  altre  tecniche  (v.  dopo,  tecniche  ancillari),  
come   quelle   dell’AP   molecolare   (che   identifica   molecole,   acidi  
nucleici,  proteine,  come  marker  di  malattie).  
 
RISCONTRO  DIAGNOSTICO  
Il  riscontro  diagnostico  è  un  esame  dettagliato  condotto  sul  cadavere  con  il  fine  principale  di  formulare  una  
diagnosi  sulla  causa  di  morte.  
Occorre  precisare  che:  
• gli  anatomopatologi  fanno  il  riscontro  diagnostico,  per  indagare  le  cause  di  morte  e  come  esse  sia-­‐
no  sopraggiunte,  
• i  medici  legali  fanno  le  autopsie,  finalizzate  a  identificare  un  rapporto  di  causa-­‐effetto  tra  le  circo-­‐
stanze  in  cui  è  avvenuta  la  morte  e  le  condizioni  del  cadavere,  quindi  a  mettere  in  evidenza  even-­‐
tuali  problemi  legali  e  implicazioni  giudiziarie.  
In  sede  di  riscontro  diagnostico  si  fa  un  esame   macroscopico  del  cadavere,  quindi  di  organi  e  apparati,  e,  se  
serve,  si  fanno  esami  istologici;  in  casi  selezionati  si  possono  fare  analisi  aggiuntive:  molecolari,  tossicologi-­‐
che,  batteriologiche.  
Le  indicazioni  al  riscontro  diagnostico  sono  (domanda  d’esame):  
• stabilire   la   causa   di   morte   e   correlarla   con   la   clinica   (soprattutto   quando   non   sembra   esserci   un  
nesso  logico  tra  malattia  e  sintomi);  
• confermare   o   escludere   la   presenza   di   malattie   genetiche   nei   feti   ai   fini   del   counseling   familiare  
(quindi  vedere  se  questo  evento  ha  un  probabilità  di  riprodursi  nella  stessa  famiglia  e  poi  informare  
gli  interessati);  
• determinare  gli  effetti  di  eventuali  terapie  (che  possono  aver  complicato  le  situazioni  del  paziente);  
• caratterizzare  gli  aspetti  morfologici  di  malattie   di   recente   descrizione  (così  si  caratterizzano  me-­‐
glio  alcune  alterazioni  tissutali;  es.  AIDS  quando  è  stata  scoperta);  
• rispondere  a  quesiti  clinici  specifici.  
Il  riscontro  diagnostico  si  fa  dopo  circa  24   ore  dalla  dichiarazione  di  morte  (fatta  dal  medico  che  ha  in  carico  
il  paziente).  Si  effettua  l’accesso  agli  organi  e  apparati  del  torace  tramite  un  taglio  trasversale  tra  le  artico-­‐
lazioni  scapolo-­‐omerali,  e  un  secondo  taglio  longitudinale  che  va  del  primo  taglio  al  pube;  segue  l’accesso  
agli  organi  addominali.  
Si   definisce   epicrisi   il   giudizio   conclusivo,   che   si   desume   da   una   somma   di   giudizi   parziali;   è   in   altre   parole   il  
percorso   che   porta,   raccolti   tutti   i   dati   emersi   dal   riscontro   diagnostico,   all’identificazione   della   causa   del  
decesso.  
DIAGNOSI  ISTOLOGICA  
 
La  diagnosi  istologica  è  la  diagnosi  fatta  nella  maggior  parte  dei  casi  per  i  pazienti  in  vita:  si  prelevano  tes-­‐
suti  (dal  greco  històs,  tessuto)  che  devono  essere  analizzati  al  microscopio.  
 
CAMPIONI  PER  LA  DIAGNOSI  ISTOLOGICA  
I  campioni  su  cui  l’anatomia  patologica  può  fare  la  diagnosi  sono  ottenuti  con  diverse  modalità  di  prelievo:  
• agobiopsia:   effettuata   con   aghi   (di   solito   di   21-­‐22  
Anatomia patologica APA01 – Introduzione ed esame istologico
Gauge,  inferiori  al  millimetro),  a  mano  libera,  sotto  
guida  TAC  o  Eco,  o  a  cielo  coperto  (solitamente  per  
gli  DIAGNOSI
organi   profondi,  
ISTOLOGICA dove   un   accesso   preciso   nel  
punto  
E’ quelladella  
chelesione  
viene fatta non  nonsarebbe   eseguibile).  
sui pazienti in vita. Per-­‐
mette  di  ottenere  cilindri  di  tessuto  di  circa  2  cm  di  
Può derivare da:
lunghezza  e  0,7-­‐0,8  mm  di  diametro;  è  eseguita  dai  
Agobiopsia: si ha un ago e si preleva del tessuto, la più
radiologi   interventisti,  
comune è quella dagli   specialisti  
epatica. Si fa o   condai  
aghi patolo-­‐di varie dimensioni
gi.   La   diagnosi  
(21-22 sarà  
Gauge dirimente  
di solito), per  apianificare  
mano libera la   toera-­‐
sotto guida TC o
pia;  un  esempio  è  l’agobiopsia  epatica;  
ecografica a cielo coperto. Permette di ottenere cilindri di
tessuto di circa 2 cm di lunghezza e 0,7-0,8 mm di diametro.
• biopsia  endoscopica:  i  campioni,  solitamente  di  po-­‐
Biopsia endoscopica: di norma sono riservate agli organi cavi
chi  mm,  sono  prelevati  con  una  pinza  montata  sulla  
(es.endoscopio.  
testa   di   un   tratto GE, polmone, vescica:al  
E’   riservata   incampiona-­‐
questa si arriva mediante
le vie escretrici, come l’uretra).
mento   degli   organi   cavi   (tubo   digerente,   vie   urina-­‐
In genere le biopsie sono di pochi mm, ed i campioni
rie,   vie   aeree),   ai   quali   si   accede   con   sonde   endo-­‐
prelevati con una pinza montata sulla testa di un endoscopio
scopiche;   (vengono fatte soprattutto dai gastroenterologi).
• biopsia   chirurgica   incisionale:   è   il   prelievo   di   una  
Biopsia chirurgica incisionale: tipica delle
parte  della   lesione  
grandi a  scopo  
lesioni, se ne diagnostico,  
preleva una senza  
porzione porta-­‐a
re   via   tutta  
scopo la   lesione:  
diagnostico in   questo  
(ad es. caso   è   necessaria  
il tumore è grande, la  
diagnosi   prima  
maligno, di  aggressivo,
pianificare  non l’intervento,  
penso di riuscire che   po-­‐ ad
asportare tutta la massa o
trebbe   essere   molto   demolitivo   (occorre   una   valu-­‐ non vale la pena
asportarla
tazione   attenta   tutta:e  necessito
di   rischi   benefici);   della diagnosi
è   usata   per  per
le  
capire se i benefici dell’asportazione
grandi  lesioni,  
supereranno i rischi).
• biopsia  chirurgica  escissionale:  è  il  prelievo  di  tutta  
Biopsia chirurgica escissionale: questo vuol
la  lesione  a  fini  terapeutici  e  diagnostici  (es.  per  le-­‐
dire che la massa viene prelevata del tutto,
sioni  cutanee);  
tipico delle lesioni cutanee, superficiali (ad es. di 2 cm), ha
• pezzo  operatorio  o  resezione  chirurgica:  rimozione  
fine terapeutico e diagnostico.
di  un  organo  o  di  una  parte  dello  stesso  a  fini  tera-­‐
Pezzo operatorio: resezione di un organo o di una parte dello
peutici   (es.  
stesso tumore  
a finidel   colon   retto).  
terapeutici (es. tumore Il   patologo  
del colonin   retto).
Per i più curiosi, quella nella foto
sede   diagnostica   dovrà   informare   sui   margini,   che  a destra è una calcinosi scrotale.

condizionano  la  prognosi  della  malattia.  


Tutti i campioni di tessuto vanno accompagnati da un foglio che è una
 
richiesta, in cui vi sono i dati anagrafici del paziente (età, abitazione..),
il sospetto clinico e ciò che è stato prelevato.

FASI DELLA PREPARAZIONE-OSSERVAZIONE DI UN CAMPIONE


1
1. Campionamento e fissazione in formalina: Il campione viene posto dal medico in un contenitore
ITER  DI  GESTIONE  DEI  CAMPIONI  PER  L’ESAME  ISTOLOGICO  
a. Il  medico  che  effettua  il  prelievo  pone  il  campione  in  un  contenitore  con  formalina  (liquido  fissati-­‐
vo),   provvede   ad   apporre   una   etichetta   con   le   generalità   del   paziente   e   compila   la   richiesta  di  esa-­‐
me  istopatologico,  con  sospetto  clinico  e  nome  del  pezzo  prelevato.  
b. Il   tecnico   di   laboratorio   accetta   il   campione:   valuta   che   sia   presente   l’etichetta   e   che   il   pezzo   sia  
stato  conservato  bene.  
c. Il   patologo   provvede   all’esame  macroscopico  (descrizione   del   campione)   e,   nel   caso   di   campioni   di  
grandi   dimensioni   (non   quindi   in   caso   di   agobiopsie   o   biopsie   escissionali),   al   campionamento,   cioè  
alla  selezione  delle  porzioni  del  pezzo  operatorio  da  osservare  al  microscopio  per  fare  la  diagnosi.  
d. Il  tecnico  provvede  alle  fasi  della  processazione  (v.  dopo).  
e. Il   patologo   esamina   i   preparati   al   microscopio   (esame  microscopico),   formula   la   diagnosi   e   scrive   il  
referto   anatomo-­‐patologico,   che   verrà   inviato   al   medico   che   ha   effettuato   il   prelievo.   Il   referto  
anatomo-­‐patologico  è  parte  integrante  della  cartella  clinica.  
 
c.  Esame  macroscopico  
L’esame  macroscopico  prevede:  
• la  descrizione  del  pezzo  chirurgico  e  delle  lesioni  presenti,  
• la  descrizione  di  peso  e  dimensioni,  
• la   descrizione   dei   rapporti   anatomici   con   altri   organi   e  
strutture  (se  presenti).  
 
d.  Processazione:  procedure  
La  processazione  è  un  processo  fondamentale,  da  cui  dipendono  la  qualità  e  la  precisione  dell’esame:  even-­‐
tuali  alterazioni  di  questo  processo  impattano  negativamente  anche  sulla  diagnosi.  
• La   fissazione   in   formalina   deve   essere   effettuata   imme-­‐
diatamente  all’atto  del  prelievo,  in  quanto  i  processi  auto-­‐
litici  iniziano  subito.  
Nel  dettaglio,  la  fissazione  è  il  trattamento  del  frammento  
d’organo   con   procedimenti   chimici   o   fisici   capaci   di   pre-­‐
servare   e   stabilizzare   i   costituenti   dei   tessuti,   grazie   anche  
all’inattivazione   degli   enzimi   autolitici;   la   fissazione   pro-­‐
tegge  anche  il  tessuto  da  microrganismi,  consente  al  pre-­‐
parato  di  sopportare  gli  stress  fisici  e  chimici  nelle  fasi  successive  di  processazione.  Dura  da  pochi  
minuti  fino  a  24-­‐48h,  a  seconda  della  grandezza  del  frammento;  ogni  fissativo  provoca  degli  artefat-­‐
ti  di  struttura  (cioè  immagini  inesistenti  prima  della  fissazione).  
La  formalina  (soluzione  con  gas  di  formaldeide  al  37%  disciolto  in  acqua)  è  un  fissativo  acquoso  con  
potere  cancerogeno  (non  va  annusata;  gli  attuali  contenitori  sigillati  evitano  il  contatto  diretto  con  
tale   sostanza   e   con   i   suoi   vapori)   e   teratogeno   al   I   trimestre,   costa   molto   poco   e   conserva   bene   per  
un  tempo  indefinito.  La  formalina  penetra  lentamente  nel  campione:  se  il  pezzo  è  grande  (fegato)  
occorrono  1-­‐2  giorni,  se  piccolo  un’ora.  
• Segue   l’inclusione   in   paraffina,   che   ha   l’obiettivo   di   sostituire  
l’acqua  dei  tessuti  con  una  cera  (acqua  e  cera  non  sono  miscibili).  
Il   campione   va   infatti   disidratato   perché   l’acqua   in   esso   contenuta  
farebbe  degenerare  il  tessuto  dopo  breve  tempo.  Per  far  questo  si  
utilizza   l’alcool   etilico   a   concentrazione   crescente,   fino   all’alcool  
assoluto  (100%):  la  penetrazione  dell’alcool  nei  tessuti  serve  non  
solo  per  la  disidratazione  ma  anche  per  favorire  la  successiva  penetrazione  di  sostanze  includenti  
(che  sono  apolari).  
Segue  una  fase  di  chiarificazione,  in  cui  si  utilizza  un  composto  intermedio,  detto  chiarificatore  (xi-­‐
lene  o  xilolo),  che  funge  da  solvente  per  la  paraffina,  facilitandone  la  penetrazione  (difatti  la  paraf-­‐
fina  sarebbe,  di  per  sé,  insolubile  sia  in  acqua  che  in  etanolo).  Nel  dettaglio,  il  chiarificatore,  non  es-­‐
sendo  miscibile  con  l’alcol  e  con  la  paraffina,  va  a  creare  un’interfaccia  tra  l’alcol  che  ancora  non  è  
evaporato  e  la  paraffina  che  altrimenti  non  riuscirebbe  a  legarsi  (ora  si  stanno  mettendo  a  punto  al-­‐
tre  sostanze  perché  lo  xilolo  è  cancerogeno,  quindi  il  suo  utilizzo  nei  laboratori  deve  essere  control-­‐
lato).  
Si  procede  infine  con  l’inclusione  in  paraffina;  questa  fase  può  essere  a  sua  volta  suddivisa  in:  
o infiltrazione:  immersione  del  pezzo  disidratato  nel  mezzo  d’inclusione  allo  stato  liquido  (cioè  la  
paraffina,  che  è  una  cera,  liquida  a  56-­‐59°),  per  un  periodo  abbastanza  lungo  da  consentirne  la  
penetrazione  nel  campione,  
o indurimento  (o  polimerizzazione):  il  campione,  una  volta  penetrato  il  mezzo  di  inclusione,  vie-­‐
ne  alloggiato  in  contenitore  sagomato,  in  cui  viene  fatta  colare  paraffina  liquida,  e  tutto  si  la-­‐
scia  solidificare  a  temperatura  ambiente.  
Il   campione   diviene   così   abbastanza   duro   ed   omogeneo   da   poter   essere   tagliato   in   sezioni,   senza  
che  queste  perdano  la  consistenza  necessaria   per   il   mantenimento   e   la   successiva   osservazione   mi-­‐
croscopica.  
Tutto  questo  processo  è  automatico  (è  svolto  da  processatori  automatici  sottovuoto)  e  dura  24  ore.  
• Taglio  di  sezioni  con  l’ausilio  di  un  microtomo  (dell’ordine  dei  micron:  3-­‐7  micron,  in  media  5);  il  se-­‐
zionamento   ha   lo   scopo   di   creare   fette   talmente   sottili   da   essere   penetrabili   alla   luce,   quindi   osser-­‐
vabili  al  microscopio.  
Il  microtomo  può  essere  rotativo  o  a  slitta,  e  può  essere  regolato  a  seconda  dello  spessore  e  am-­‐
piezza   delle   sezioni   da   realizzare.   Nel   microtomo   a   slitta  microtomo   a   slitta   c’è   una   lama   che   scorre  
su  un  piano  orizzontale,  il  pezzo  si  trova  invece  su  una  slitta  
inclinata   che   si   alza   ad   ogni   passaggio   della   lama,   permet-­‐
tendo   il   taglio;   poi   a   livello   della   lama   si   raccolgono   le   sezio-­‐
ni,  che  vengono  trasferite  in  un  bagno.  Questo  microtomo  è  
molto   usato   per   il   sezionamento   di   preparati   di   grandi   di-­‐
mensioni.  
Nei   microtomi   rotativi   è   la   lama   che   si   sposta   in   maniera  
meccanica,  manuale  o  computerizzata.  
• Colorazione   con   Ematossilina-­‐Eosina,  necessaria   per   mettere   in   risalto   i   componenti   strutturali   del  
preparato  in  sede  microscopica.  
Il   vetrino   viene   immerso   nell’acqua   e   quindi   la   fettina   aderisce   al   vetrino;   si   realizza   poi,   grazie  
all’ausilio  di  macchine,  un  processo  inverso,  che  porta  alla  sostituzione  della  paraffina  con  ematos-­‐
silina  ed  eosina,  che  sono  acquose.  Nel  dettaglio,  la  soluzione  viene  deparaffinata  per  immersione  
in   xilolo   o   toluolo   e   reidratata   (per   immersione   in   soluzioni   acquose   contenenti   concentrazioni   di  
alcol  decrescenti),  con  lo  scopo  di  far  poi  penetrare  nel  tessuto  i  coloranti  idrofili.  
L’ematossilina,   che   è   carica   positivamente,   quindi   basica   e   nu-­‐
cleofila,  colora  preferenzialmente  i  nuclei  di  azzurro  (gli  istoni  e  
gli   acidi   nucleici   sono   infatti   carichi   negativamente,   quindi   baso-­‐
fili);   al   contrario,   l’eosina,   che   è   carica   negativamente,   quindi  
acida   e   basofila,   colora   i   citoplasmi   di   rosa/rosso   (i   citoplasmi  
sono   ricchi   di   ribosomi,   che   sono   acidofili),   e   a   seconda   delle   va-­‐
riazioni  di  colore  si  interpreteranno  le  morfologie  delle  cellule.  Di  solito  si  associa  un  mordente,  che  
fa  da  ponte  tra  il  colorante  e  il  tessuto.  
Una   volta   colorati,   per   rendere   permanenti   questi   preparati   acquosi,   si   utilizza   un   montatore   di   ve-­‐
trini  automatico:  la  sezione  viene  messa  a  contatto  con  un  mezzo  di  montaggio  non  acquoso  che  
favorisce  la  conservazione  (di  solito  una  goccia  di  balsamo,  che  è  come  una  colla),  e  coperta  con  un  
vetrino   coprioggetto   (molto   sottile).   Così   abbiamo   il   preparato   istologico   che   ci   serve   per   fare   le  
diagnosi.  
I  blocchetti  e  i  vetrini  vengono  conservati  nel  magazzino  dell’Anatomia  Patologica,  nel  caso  in  cui  il  patolo-­‐
go  debba  trovarsi  nella  condizione  di  “rimettere  mano”  a  un  reperto  per  la  gestione  del  follow-­‐up.  Il  pazien-­‐
te  è  il  proprietario  del  materiale,  lo  può  richiedere  in  qualsiasi  momento  per  una  consulenza  esterna.  
 
e.  Il  referto  
Il  referto  è  un  importante  documento  medico  che  dovrebbe:  
• descrivere  tutte  le  caratteristiche  morfologiche  macro  e  microscopiche  della  lesione,  
• fornirne  una  interpretazione  utile  per  il  clinico  
Fa  parte  della  cartella  clinica.  
 
RUOLO  DEL  PATOLOGO  
• Il  ruolo  del  patologo  dovrebbe  essere  quello  di  consulente  per  il  clinico  a  beneficio  del  paziente.  
• E’  indispensabile  una  competenza  clinica  in  diversi  campi  della  medicina.  
• E’   indispensabile   cercare   di   fornire   risposte   adeguate   (classificazione,   estensione   della   neoplasia,  
margini  della  resezione,  grado  di  malignità,  informazioni  circa  la  prognosi).  
 
ESAME  INTRAOPERATORIO  (O  ESTEMPORANEO)  
 
L’esame   intraoperatorio   è  un  esame  che  permette  di  fare  una  diagnosi  rapida  su  materiale  prelevato  du-­‐
rante  un  intervento.  Infatti,  in  alcuni  casi  il  paziente  è  in  sala  operatoria  e  il  chirurgo  ha  bisogno  di  un  sup-­‐
porto  diagnostico,  ovvero  di  una  informazione  fondamentale  per  portare  avanti  l’intervento.    
A  causa  della  necessità  di  avere  informazioni  rapidamente,  si  ricorre  a  un  metodo  alternativo  di  fissazione  
dei  campioni:  il  congelamento  a  -­‐30°C  in  criostato  (un  freezer  che  ha  dentro  una  lama)  o  in  azoto   liquido  (la  
fissazione  in  formalina  richiederebbe  infatti  24  ore).  Il  tecnico  taglia  le  fettine  che  vengono  colorate  rapi-­‐
damente  con  blu  di  toluidina  (l’ematossilina  richiederebbe  un’ora  per  agire):  il  patologo  osserva  il  prepara-­‐
to   (la   parte   diagnostica   è   più   difficile   perché   il   metodo   di   colorazione   è   meno   raffinato);   al   patologo   vengo-­‐
no   chieste   informazioni   che   possano   orientare  l’intervento  chirurgico   (soprattutto   l’approccio   demolitivo):  
lo  stato   dei   margini,  l’evidenza  di  patologia  maligna  (a  volte  la  diagnosi  differenziale  macroscopica  con  la  
patologia  infiammatoria  non  è  scontata),  eventuali  aspetti  di  malignità.  
Il  tempo  varia  da  10  a  20  minuti,  comunque  nella  maggior  parte  dei  casi  si  arriva  all’intervento  con  la  dia-­‐
gnosi  già  fatta  su  biopsia.  
Dopo   l’esame  estemporaneo,  il  pezzo  congelato  viene  messo  in  formalina  e  osservato  al  microscopio  per  
l’esame  definitivo,  che  porta  a  una  diagnosi  definitiva.  
In  sintesi,  l’esame  estemporaneo  viene  fatto  quotidianamente  nell’anatomia  patologica,  da  patologi  esper-­‐
ti  in  questo  esame  che  richiede  conoscenza  della  clinica  e  della  problematica,  perché  ci  impone  di  prendere  
delle  decisioni  rapide  senza  una  preparazione  perfetta  del  prodotto.  
 
 
 
DIAGNOSI  CITOLOGICA  
 
L’esame   citologico   è  molto  efficace  e  poco  dispendioso:  è  rapido  perché  non  necessita  dell’inclusione  in  pa-­‐
raffina   e   in   generale   del   processamento:   le   cellule   vengono   direttamente   colorate   e   osservate;   i   tipi   di   esa-­‐
me  citologico  appartengono  a  due  grandi  categorie:  
• citologia  esfoliativa  (o  desquamativa).  Può  essere:  
o diretta   se   si   raccolgono   le   cellule   presenti   in   sostanze   pre-­‐esistenti  (espettorato,  urine,  liquido  
pleurico  e  peritoneale,  liquor),  
o indiretta  se  le  cellule  vengono  prelevate  (per  scraping  cervicale  nel  Pap-­‐test:  si  prelevano  cel-­‐
lule  della  portio,  per  brushing  nel  bronco,  per  lavaggio  e  per  apposizione).  
• citologia   agoaspirativa:   si   prelevano   le   cellule   con   un   ago;   se   sono   superficiali   si   accede   per   via  
transutanea  (tiroide),  se  sono  in  profondità  si  usa  una  guida  TAC  o  ecografica.  
Le  cellule  aspirate  vengono  poi  classificate  in  categorie  di  rischio,  da  cui  dipendono  l’iter  diagnostico  e  tera-­‐
peutico:  a  seconda  di  essere  si  indirizza  il  paziente  verso  un  trattamento  medico,  chirurgico  od  osservazio-­‐
nale,  da  effettuare  in  tempi  prestabiliti.  

 
 
   
2.  METODI  E  TECNICHE  DELL’AP:  L’ESAME  MICROSCOPICO  E  LE  TECNICHE  ANCILLARI  
 
ESAME  MICROSCOPICO  
 
In  media  un  patologo  ha  modo  di  vedere  la  quasi  totalità  delle  patologie  internistiche  e  non.  Il  tempo  che  
dedica  all’analisi  dei  campioni  varia  in  base  alla  patologia  e  al  tipo  di  informazione  ricercata:  per  distinguere  
un   tessuto   sano   da   uno   malato   occorrono   pochi   secondi,   ma   più   si  
vuole  andare  a  fondo,  più  i  tempi  di  analisi  si  dilatano  (per  esempio  se  
voglio  sapere  quanto  è  diffuso  un  processo  o  esattamente  quali  siano  
le  cellule  coinvolte).  
Il  microscopio,  fondamentale  per  l’esame  microscopico,  ha  due  ocula-­‐
ri   con   ingrandimento   fisso   e   obiettivi   con   ingrandimenti   progressivi  
(da  20x  a  400x);  l’approccio  di  osservazione  è  progressivo:  per  prima  
cosa   bisogna   vedere   il   vetrino   controluce,   in   trasparenza,   per   indivi-­‐
duare   le   dimensioni   del   preparato.   Poi   con   l’ausilio   del   microscopio  
bisogna  confrontare  sempre  il  tessuto  patologico  con  quello  normale:  
per  prima  cosa  si  guarda  l’architettura,  ovvero  la  struttura,  a  piccolo  
ingrandimento;   poi   a   forte   ingrandimento   si   guarda   la  citologia,   ovve-­‐
ro   il   dettaglio   cellulare   (per   esempio   vediamo   il   rapporto   nu-­‐
cleo/citoplasma:  se  prevalgono  i  nuclei,  vuol  dire  che  prevale  la  proli-­‐
ferazione  sulla  differenziazione  e  il  tumore  è  aggressivo).  
Per  arrivare  alla  diagnosi  bisogna:  
• sapere  come  è  fatto  il  normale  per  confrontarlo  con  il  patologico  (i  fenomeni  biologici  inoltre  non  
sono  bianco-­‐nero,  ma  distribuiti  su  una  gaussiana),  
• conoscere  la  classificazione  diagnostica  per  poter  collocare  quella  patologia  in  una  precisa  catego-­‐
ria  diagnostica.  
Si  formula  quindi  la  diagnosi  di  maggiore  probabilità:  può  essere  sicura  al  100%  ma  non  sempre.  
Per   le   lesioni   infiammatorie   non   esistono   classificazioni   specifiche;   per   i   tumori   si   usano   le   classificazioni  
della  OMS  (WHO).  
 
TECNICHE  ANCILLARI  
 
Se  non  si  riesce  a  formulare  la  diagnosi  il  problema  è  la  mancata  esperienza  o  l’eccessiva  indifferenziazione.  
In   questi   casi   si   può   ricorrere   a   metodiche   di   supporto   alla   diagnosi   microscopica   (oltre   all’Ematossilina-­‐
Eosina),  dette  metodiche  ancillari,  quali:  
1. l’istochimica,  importante  per  evidenziare  strutture,  
2. l’immunoistochimica,  che  ha  superato  in  gran  parte  la  semplice  istochimica,  
3. la  microscopia  elettronica,  è  una  tecnica  aggiuntiva  in  casi  molto  selezionati,  
4. le  tecniche  di  biologia  molecolare:  sono  il  nuovo  orizzonte.  
Molti   casi   si   possono   diagnosticare   solo   con   la   morfologia,   ovvero   con   l’EE;   in   alcuni   casi   si   usa  
l’immunoistochimica,  in  casi  minori  si  usano  le  tecniche  molecolari.  
In  altre  condizioni,  invece,  neanche  le  tecniche  ancillari  sono  sufficienti,  ma  è  necessaria  l’integrazione  con  
la  clinica  o  gli  esami  strumentali:  per  esempio  nei  tumori  dell’osso  è  la  radiografia  a  permetterci  di  fare  la  
diagnosi  differenziale.  
 
 
1.  ISTOCHIMICA  
L’istochimica   è   una   tecnica   che   si   basa   sulla   formazione   di   legami   chimici   fra   un   colorante   e   il   tessuto:   o   di-­‐
rettamente  o  trasformando  una  struttura  ad  hoc  per  quel  colorante;  oggi  l’istochimica  è  in  gran  parte  supe-­‐
rata  dalla  immunoistochimica.  
Le  colorazioni   istochimiche  servono  per  mettere  in  evidenza  le  sostanze  chimiche  contenute  nei  tessuti  e  la  
loro  posizione;  in  particolare:  
• per  la  dimostrazione  dei  glicidi  si  utilizza  la  reazione  PAS  (dell’acido  periodico  di  Shiff),  
• per  la  dimostrazione  dei  mucopolisaccaridi   acidi  (mucine  acide,  presenti  nel  muco  di  alcuni  tratti  
dell’intestino   o   come   mucine   connettivali   nella   sostanza   fondamentale   del   tessuto   connettivo)   si  
utilizza  l’àlcian,  
• per   la   dimostrazione   del  reticolo   si   usano   i   sali  d’Argento   (utile   per   capire   la   struttura   degli   organi,  
soprattutto  quelli  endocrini),  
• per  la  dimostrazione  dell’amiloide  si  usa  il   Rosso  Congo.  Nelle  malattie  infiammatorie  croniche  (es.  
ascessi  polmonari  cronici,  bronchiectasie)  o  nel  plasmacitoma  si  può  formare  l’amiloide  che  si  ac-­‐
cumula   negli   organi   (diverso   è   il   caso   della   Corea   di   Huntington   dove   la   malattia   del   SNC   porta  
all’accumulo   di   amiloide   indipendentemente   da   una   patologia   sistemica):   il   prelievo   si   fa   a   livello  
del   colon   o   del   grasso   periombelicale   (è   una   biopsia   superficiale).   Si   colora  il   connettivo   di   rosso-­‐
arancio  per  vedere  se  c’è  accumulo  di  amiloide  generalmente  nello  strato  mucoso  profondo  o  nella  
sottomucosa;  ma  poiché  questa  colorazione  può  essere  anche  del  connettivo  senza  depositi  di  ami-­‐
lode,  il  dato  dirimente  è  l’assunzione  di  una  colorazione  verde  alla  luce  polarizzata  (si  aggiunge  una  
lente  al  microscopio).  
 

 
 
2.  MICROSCOPIA  ELETTRONICA:  DIAGNOSI  ULTRASTRUTTURALE  
La  microscopia  elettronica  è  una  tecnica  ancillare,  a  cui  si  ricorre  in  casi  molto  selezionati,  che  consente  la  
diagnosi  ultrastrutturale.  
Si  utilizzano  frammenti  da  campioni  istologici  e  citologici;  possiamo  usare  anche  un  blocco  in  paraffina  an-­‐
che  se  gli  organelli  non  si  conservano  bene:  infatti  la  fissazione,  per  l’osservazione  al  microscopio  elettroni-­‐
co,  si  realizza  con  il  congelamento  e  non  con  la  formalina  (per  conservare  la  struttura  subcellulare);  poi  si  
usa  per  l’inclusione  una  resina  molto  dura,  che  consente  di  realizzare  fettine  ancora  più  piccole  
Nel  dettaglio,  le  fasi  sono:  
• fissazione,  
• disidratazione,  
• inclusione  in  resina,  
• taglio,  
• colorazione  di  sezioni  semifini  (1  micron),  
• selezione  dell’area,  
• taglio  di  sezioni  ultrafini  (0,15  micron),  
• osservazione.  
La  microscopia  elettronica  viene  usata  nella/e  (indicazioni):  
• patologia  del  glomerulo  renale  (glomerulonefriti),  
• malattie  da  accumulo  per  deficit  lisosomiale,  
• neuropatie  periferiche  e  miopatie  congenite  o  acquisite;  per  le  neuropatie  periferiche  oggi  si  usa  
l’approccio   genetico   con   l’analisi   delle   mutazioni   del   sangue,   in   passato   si   faceva   la   biopsia   del   ner-­‐
vo  surale,  un  nervo  sensitivo  puro  che  raccoglie  la  sensibilità  della  cute  posteriore  della  caviglia,  
• patologia  neoplastica,  in  particolare  nello  studio  di  tumori  non  differenziati;  le  cellule  epiteliali  so-­‐
no  legate  tra  di  loro  con  giunzioni  serrate,  che,  pertanto,  sono  assenti  nel  tessuto  nervoso:  ma  al-­‐
cuni  tumori  del  cervello  hanno  giunzioni  serrate,  visibili  al  microscopio  elettronico,  
• valutazione  degli  apparati  ciliari   (liquido   seminale,   o   cellula   da   brushing   della   mucosa   nasale),   non  
studiate  dal  patologo.  
 
3.  IMMUNOISTOCHIMICA  
L’immunoistochimica,   una   delle   tecniche   più   usate,   è   basata   sul   concetto   del   legame   tra   un   antigene  
espresso  da  un  tessuto  e  un  anticorpo  specifico,  che  a  sua  volta  viene  legato  da  un  anticorpo  connesso  a  
un   sistema   secondario   di   rilevazione   (cromogeno,   una   sostanza   che   sviluppa   una   colorazione);   quindi   si   ge-­‐
nerano  immunocomplessi  evidenziabili  con  cromogeni  e  la  colorazione  immunoistochimica  ha  il  colore  del  
cromogeno  (di  solito  marrone).  
Tale  reazione  tra  antigene  e  anticorpo  deve  essere  il  più  possibile  sensibile   e   specifica,  ma  sappiamo  che  
un’eccessiva  sensibilità  inficia  negativamente  sulla  specificità  e  viceversa:  se  la  reazione  è  troppo  sensibile  
aumentano  i  falsi  positivi,  se  troppo  specifica  i  falsi  negativi.  I  tessuti  durante  la  loro  processazione  (cam-­‐
pionamento,   fissazione,   inclusione,   etc.)   vengono   in   parte   danneggiati   ed   alcuni   antigeni   possono   essere  
nascosti:   la   metodica   che   ci   permette   di   “smascherare”   questi   antigeni   prende   il   nome   di   retrieval  
dell’antigene.  
Le  applicazioni  diagnostiche  dell’immunoistochimica  sono:  
• diagnostica   differenziale:   il   più   importante   campo   di   applicazione   dell’immunoistochimica.   Se   un  
tumore   è   molto   indifferenziato   e   non   riesce   a   porre   diagnosi   sulla   base   della   morfologia,   si   cerca   di  
differenziare   il   tumore   in   base   al   contenuto   antigenico.   Infatti,   ogni   tessuto   normale   (epiteliale,  
muscolare,   etc.),   esprime   un   suo   specifico   corredo   proteico   e   nella   trasformazione   neoplastica  
questi   antigeni   possono   essere   mantenuti   o   venire   modificati;   in   generale,   per   ogni   citotipo   si   di-­‐
spone  di  un  anticorpo  marcatore  (che  può  essere  istogenetico  o  di  differenziazione).    
I  marcatori  sono:  
o filamenti   intermedi:   citocheratine,   vimenti-­‐
na,  desmina,  neurofilamenti,  GFAP  (proteina  
acida   fibrillare   della   glia,   presente   nel   cito-­‐
scheletro   delle   cellule   del   SN).   Per   esempio  
per  i  tumori  epiteliali  possiamo  utilizzare  an-­‐
ticorpi   anti-­‐cheratina;   la   cheratina   è   un   fila-­‐
mento  intermedio  che  fa  parte  del  citosche-­‐
letro  delle  cellule  dell’epidermide:  è  una  pro-­‐
teina   che   viene   mantenuta   in   caso   di   tra-­‐
sformazione   neoplastica   dei   carcinomi   e   dei  
tumori  ectodermici.  Invece,  la  vimentina  è  il  filamento  intermedio  delle  cellule  mesenchimali  
(es.  fibroblasti,  che  sono  il  prototipo),  mentre  la  desmina  prende  forma  il  citoscheletro  delle  
cellule  muscolari  lisce.  
Però   questi   criteri   di   distinzione   a   volte   non   sono   così   stringenti:   per   esempio   può   accadere  
che   una   cellula   trasformata   vada   incontro   a   una   transizione   epitelio-­‐mesenchimale,   e   che  
quindi  perda  l’espressione  della  cheratina  e  inizi  a  esprimere  la  vimentina;  
o antigeni  di  differenziazione  leucocitaria,   importanti   per   le   malattie   emo-­‐linfo-­‐proliferative.   Le  
cellule   del   sangue   hanno   dei   marker   caratteristici,   i  CD,   che   possono   essere   studiati   attraverso  
la   citofluorimetria   a   flusso,   che   seleziona   e   distribuisce   le   cellule   in   base   all’antigene   da   esse  
espresso   (i   linfociti   B   sono   CD20+,   i   linfociti   T   CD3+);   lo   studio   dei   CD   è   fondamentale   per   la  
diagnosi   differenziale,   molto   complessa,   di   molte   malattie   di   interesse   ematologico,   soprattut-­‐
to  i  linfomi.  
o marcatori  funzionali  di  specifiche  popolazioni  cellulari:  sono  marcatori  organo-­‐specifici  come  
ormoni,  il  PSA  (tumori  con  il  PSA  come  marker  testimoniano  la  provenienza  prostatica),  la  ti-­‐
reoglobulina   (che   testimonia   l’origine   dalla   tiroide).   Gli   ormoni   possono   essere   molto   utili   in  
caso  di  formazioni  la  cui  origine  è  dubbia,  
o fattori  di  trascrizione  (espressi  a  partire  dalla  vita  fetale):  sono  markers  di  differenziazione  che  
ci  permettono  di  risalire  all’origine  dei  tessuti,  soprattutto  nei  tumori  poco  differenziati;  ricor-­‐
diamo:  TTF-­‐1  (Fattore  di  Trascrizione  Tiroideo  1,  espresso  dalla  tiroide  ma  anche  dal  polmone  
durante  la  sua  organogenesi1:  è  usato  nelle  DD  degli  adenocarcinomi  del  polmone),  CDX1,  Oct-­‐
2,  PAX5,  PAX8  (di  derivazione  urogenitale);  
• determinazione   dello   stato   funzionale   della   cellula  (rispetto  alla  mitosi):  l’espressione  di  alcuni  an-­‐
tigeni   avviene   in   fasi   specifiche   del   ciclo   cellulare   e  si   possono   utilizzare   questi   marker   per   capire   in  
che  fase  del  ciclo  cellulare  si  trovano  le  cellule.  Così  
si   comprende   se   la   lesione   prolifera   molto   (il   pato-­‐
logo  può  anche  contare  le  mitosi  al  microscopio  (10  
campi  a  400x),  che  rappresentano  la  fine  di  un  pro-­‐
cesso  proliferativo);  nel  dettaglio,  quando  la  cellula  
esce   dalla   fase   G0   inizia   a   esprimere   altri   antigeni  
specifici:  un  anticorpo  contro  questi  antigeni  (MIB1  
o   Ki67,   v.   dopo)   permette   di   comprendere   quante  
cellule   in   un   tessuto   stanno   proliferando.   Occorre  
però  avere  la  certezza  che  si  sta  osservano  un  tumo-­‐
re   e   non   un   processo   di   riparazione   dei   tessuti,   ca-­‐
ratterizzato  da  molte  mitosi;  
• anomalie  di  espressione  proteica.   Poiché   le   cellule   trasformate   tumorali   per   esempio   riacquisisco-­‐
no   la   capacità   di   esprimere   agenti   fetali,   l’espressione   di   proteine   anomale   può  essere   indicativa   di  
una  trasformazione;  
• ricerca   di   marcatori   prognostici   e   predittivi   di   risposta   a   terapie.   In   questo   caso   la   immunoisto-­‐
chimica   serve   per   vedere   se   in   quel   tumore   viene   espressa   una   specifica   proteina   (es.   PDL-­‐1,   MIB1,  
HER2)   indicativa   dal   punto   di   vista   prognostico,   e   in   base   ai   risultati   può   essere   programmata   la   te-­‐
rapia.  Per  esempio:  
o studiando  l’espressione  da  parte  di  alcuni  tumori  di  PDL-­‐1  possiamo  capire  se  il  tumore  è  riu-­‐
scito  a  realizzare  l’escape  del  sistema  immunitario,  e  quindi  se  c’è  indicazione  a  utilizzare  far-­‐
maci  che  potenzino  il  sistema  immunitario  (l’immunoterapia  si  basa  sul  concetto  che  la  cellula  
                                                                                                               
1  In  caso  di  una  lesione  polmonare  che  presenta  positività  al  TTF1,  potrebbero  sorgere  problemi  di  diagnosi  differen-­‐
ziale  tra  un  tumore  primitivo  del  polmone  TTF1+  e  una  metastasi  polmonare  di  carcinoma  tiroideo;  in  questo  caso  è  
dirimente  il  semplice  studio  morfologico  delle  cellule  all’EE,  nei  casi  dubbi  si  ricorre  a  marker  specifici  della  tiroide  
quali  tireoglobulina  e  calcitonina.  
neoplastica  viene  attaccata  dal  sistema  immunitario,  ma,  dopo  una  fase  di  equilibrio,  essa  rie-­‐
sce  a  sfuggire  (escape));  
o MIB1  (o  Ki67)  è  un  antigene  che  indica  la  quota  delle  cellule  proliferanti  (le  cellule  che  escono  
dalla  fase  G0),  quindi  il  ritmo  di  proliferazione,  quindi  l’aggressività  del  tumore;  
o il  tumore  della  mammella  cresce  su  stimolo  degli  estrogeni:  quando  si  fa  diagnosi  di  carcinoma  
della   mammella   si   aggiunge   sempre   lo   studio   dello   stato  recettoriale,   importante   per   la   scelta  
terapeutica,  e  si  può  aggiungere  l’espressione  dell’oncogene  HER2;  
o BRAF,  può  essere  mutato  nel  40-­‐60%  dei  melanomi,  dove  ha  valore  prognostico  e  terapeutico  
(i  farmaci  contro  BRAF  mutato  hanno  permesso  di  trattare  anche  i  melanomi  metastatici:  sono  
tumori   molto   aggressivi   per   i   quali,   per   molto   tempo,   non   c’era   terapia),   nei   carcinomi   della   ti-­‐
roide  (che  di  solito  sono  meno  aggressivi  e  non  necessitano  di  terapie  mirate  contro  BRAF),  del  
colon  retto,  nella  Hairy  Cell  Leukemia,  in  alcuni  tumori  cerebrali;  
• identificazione  di  infezioni  virali.   Un   virus   è   troppo   piccolo:   non   si   vede   al   microscopio   elettronico,  
ma   attraverso   una   reazione   anticorpale   possiamo   mostrare   la   presenza   di   un   virus,   soprattutto  
quelli   associati   a   patologie   croniche   e   ad  aumen-­‐
tata  incidenza  neoplastica  (EBV,  Papilloma,  CMV,  
HHV8).  Il  CMV  si  vede  indirettamente  con  la  sem-­‐
plice  morfologia  al  microscopio  ottico  (v.  fig)  per-­‐
ché   forma   dei   grandi   inclusi   nel   nucleo,   ma   in   al-­‐
cuni   casi   dubbi   l’immunoistochimica   può   essere  
d’aiuto;  la  ricerca  di  EBV  in  alcuni  tipi  di  neoplasie,  
in  particolare  i  linfomi,  può  essere  utile  ai  fini  dia-­‐
gnostici  (in  caso  di  mononucleosi  i  test  sierologici  
associati   alla   clinica   sono   sufficienti);   l’HHV8   è  
diagnostico  per  il  sarcoma  di  Kaposi.  
 
4.  TECNICHE  DI  BIOLOGIA  MOLECOLARE  
La  biologia  molecolare  sta  diventando  parte  integrante  del  bagaglio  dell’AP  e  viene  utilizzata  a  scopo  dia-­‐
gnostico,  prognostico  e  terapeutico  (predire  la  risposta  alla  terapia).  Nel  dettaglio,  le  mutazioni  in  campo  
oncologico  servono:  
• le   mutazioni  somatiche   per   la   diagnosi   (alcune   sono   caratteristiche)   e   la   terapia  mirata  (es.   studio  
dello   stato   mutazionale   di   K-­‐RAS   per   il   trattamento   del   tumore   al   colon);   I   tumori   che   in   questo  
momento   vengono   studiati   per   le   mutazioni   somatiche  e   contro   i   quali   esiste   una   terapia   sono   car-­‐
cinoma  del  polmone,  carcinoma  del  colon  (RAS),  melanoma,  GIST,  linfomi,  tumori  cerebrali;  
• le  mutazioni  germinali,  presenti  alla  nascita,  per  l’ereditarietà  e  lo  studio  del  rischio  di  sindromi  o  
alcuni  tumori  (es.  BRCA1/2  per  il  tumore  all’ovaio  e  alla  mammella).  
Le  metodiche  di  biologia  molecolare  sono  tante:  la  scelta  dipende  dal  costo  e,  soprattutto,  dalla  specificità  
e  sensibilità  richieste;  inoltre,  il  problema  delle  nuove  tecnologie  è  l’enorme  mole  di  dati  generati  che  non  è  
sempre  semplice  da  gestire.  
Le  tecniche  sono:  
• ibridizzazione   in   situ.   Le   tecniche   di   ibridizzazione   in   situ,   fluorescenti   (FISH)   o   non   fluorescenti  
(ISH),   permettono   di   dimostrare   la   presenza   di   un   acido   nucleico   (DNA   o   RNA)   in   situ,   ciò   nel   tessu-­‐
to  prelevato  (soprattutto  biopsie  di  tumori  solidi  ma  anche  cellule,  comprese,  per  esempio,  quelle  
del  sedimento  urinario,  le  cui  mutazioni  possono  essere  studiate  in  caso  di  sospetta  neoplasia).  
Queste  metodiche  sono  analoghe  dell’immunoistochimica:  al  posto  dell’antigene  da  cercare  (il  tar-­‐
get)   c’è   una   sequenza   di   DNA/RNA,   che   può   essere   mutata   o   non   mutata   (es.   HER2);   e   al   posto  
dell’anticorpo  c’è  un  anticodone  corrispondente  (primer),  ovvero  una  sonda  connessa  a  un  rilevato-­‐
re   che   si   lega   in   maniera   specifica   all’acido   nucleico   da   cercare:   il   rilevatore   può   essere   una   sostan-­‐
za  fluorescente  (FISH,  utile  per  valutare  la  perdita  dei  frammenti  cromosomici,  perché  è  più  sensibi-­‐
le)  o  un  cromogeno  (ISH,  è  come  l’immunoistochimica;  per  esempio  questa  tecnica  è  usata  per  ve-­‐
dere  se  il  genoma  di  HPV  si  è  integrato  nel  genoma  della  cellula  ospite).  
Per  ogni  acido  nucleico  da  mettere  in  evidenza  c’è  un  primer  ad  hoc,  disponibile  in  commercio.  Gli  
ibridi   possono   essere   combinazioni   DNA-­‐DNA   (sono   i   più   usati),   RNA-­‐RNA,   DNA-­‐RNA:   per   la   loro  
formazione,  bisogna  aprire  la  doppia  elica  del  DNA  e  farla  riaccoppiare  con  la  sonda  marcata.  La  let-­‐
tura  dei  preparati  per  la  FISH  è  effettuata  con  microscopi  a  fluorescenza.  
Il  vantaggio  di  questa  tecnica,  che  richiede  in  media  2  giorni  di  lavoro,  risiede  nella  sua  possibilità  di  
applicazione  alle  sezioni  istologiche  fissate  in  formalina  e  incluse  in  paraffina,  cioè  a  quelle  sezioni  
ricavate  dai  blocchetti:  non  c’è  bisogno  di  avere  tessuto  fresco.  
Per   esempio   l’ibridizzazione   in   situ   ha   sostituito   il   bandeggio,   una  
metodica  tradizionale  per  lo  studio  dei  cromosomi  che  richiede  tes-­‐
suto  fresco  e  prevede  la  coltura  di  cellule  vitali,  l’arresto  della  mitosi  
e  la  conta  dei  cromosomi  per  l’individuazione  delle  anomalie  cromo-­‐
somiche  dei  feti;  lo  studio  dei  cromosomi  con  l’ibridizzazione  richie-­‐
de   l’utilizzo   di   primer   che   facciano   da   marker   per   i   centromeri,   la  
parte   centrale   dei   cromosomi,   o   per   parti   delle   braccia   dei   cromo-­‐
somi:  così  è  possibile  individuare  più  facilmente  eventuali  aneuploi-­‐
die,  tipiche  anche  di  alcuni  tumori.  Nel  dettaglio:  
o i  primer  centromerici  servono  a  contare  i  cromosomi:  per  esempio  se  sono  presenti  due  cro-­‐
mosomi  10  e  si  usa  un  primer  specifico  contro  di  essi  emergono  due  segnali;  se,  come  in  alcuni  
tumori  maligni  del  cervello,  si  perde  l’espressione  di  del  cromosoma  10,  emerge  un  solo  segna-­‐
le;  
o i  primer   locus-­‐specifici  servono  a  individuare  mutazioni  cromosomiche  (traslocazioni,  amplifi-­‐
cazioni,  delezioni);  
• PCR,  una  delle  metodiche  più  semplici,  ma  usata  in  maniera  limitata  dall’AP,  se  non  per  studiare  la  
clonalità  delle  popolazioni  linfocitarie  quando  lo  studio  del  fenotipo  CD  non  è  stato  dirimente:  in-­‐
fatti,   a   volte,   nonostante   la   determinazione   dei   CD   dei   linfociti   reperti   nel   campione,   è   difficile   fare  
la   diagnosi   differenziale   tra   alcuni   linfomi   (monoclonali,   con   linfociti   piccoli,   identici   a   quelli   norma-­‐
li)  e  i  processi  reattivi  (policlonali).  Lo  studio  della  clonalità  si  effettua  per  i  linfociti  B  studiando  il  
riarrangiamento  del  gene  GGH  e  per  i  linfociti  T  del  TCR;  
• sequenziamento   diretto   (secondo   Sanger),   esone   per   esone,   si   fa   su   geni   coinvolti   in   alcuni   stadi  
della   cancerogenesi.   I   geni   si   studiano,   nell’ambito   della   patologia   neoplastica,   nel   carcinoma   del  
polmone,  carcinoma  del  colon,  GIST,  melanoma,  linfomi,  tumori  cerebrali  (per  la  diagnosi),  
• pirosequenziamento,  più  efficiente  (perché  più  sensibile),  
• spettrometria  di  massa,  
• NGS   (next   generation   sequencing):   permette   di   sequenziare   moltissimi   geni   in   contemporanea   in  
un  tempo  molto  rapido.  
 
 
 
 
 
 
CASO  CLINICO:  MASSA  MAMMARIA  
Anamnesi:  
• donna,  55  anni,  precedentemente  operata  per  un  adenoma  sieroso  dell’ovaio,  
• reperto  di  massa  mammaria.  
Ipotesi  diagnostiche:  
• carcinoma  dell’ovaio  metastatizzato  alla  mammella  (molto  raro);  
• tumore  primitivo  della  mammella  (la  frequenza  è  elevata  nella  fascia  di  età  della  signora);  
• tumore   della   mammella   in   paziente   con   predisposizione   genetica   per   tumore   all’ovaio   e   alla  
mammella;  
• altra  patologia  non  tumorale.  
Biopsia  alla  mammella:  
• Morfologia:   alla   visione   del   vetrino   in   EE   il   tumore   non   sembra   assimilabile   a   nessuno   di   quelli   co-­‐
muni  della  mammella  e  dell’ovaio:  dato  che  morfologicamente  non  era  un  problema  risolvibile,  si  
è  fatto  ricorso  all’immunoistochimica.  
• Immunoistochimica:   si   deve   cercare   un   marker   che   ci   dia   la   possibilità   di   fare   diagnosi   differenzia-­‐
le.   In   tutte   e   due   le   sedi   si   sviluppano   tumori   epiteliali:   pertanto   le   citocheratine,   tipicamente  
espresse  in  questo  tipo  di  tumori,  non  sono  utili;  inoltre,  poiché  sia  la  mammella  sia  l’ovaio  rispon-­‐
dono  a  degli  stimoli  ormonali  (estrogeni  e  progesterone),  gli  anticorpi  anti-­‐recettore  per  gli  estro-­‐
geni  e  il  progesterone  potrebbero  essere  espressi  in  entrambi  i  tumori.  
Occorre  pertanto  utilizzare  fattori  di  trascrizione:  l’apparato  genitale  femminile  ha  una  derivazione  
mulleriana;   in   particolare   un   fattore   molto   specifico   è   il   PAX-­‐8   (assente   nella   mammella,   che   ha  
un’altra   origine),   che   viene   mantenuto   (a   differenza   delle   citocheratine)   anche   negli   alti   gradi   di  
anaplasia,  cioè  nei  tumori  molto  indifferenziati.  
La  biopsia  alla  mammella  è  venuta  intensamente   positiva   per   il   PAX-­‐8,  pertanto  si  è  fatta  diagnosi  
di  rarissima  metastasi  alla  mammella  di  carcinoma  dell’ovaio.  
 
CASO  CLINICO:  RISCONTRO  DIAGNOSTICO  
Donna,  74  anni,  decesso  in  ospedale  per  motivo  sconosciuto:  c’è  indicazione  al  riscontro  diagnostico.  
Nel  riscontro  diagnostico  le  prime  cose  da  valutare  sono  le  lesioni  della  cute  (assenti  in  questo  caso),  poi  si  
accede   agli   organi   e   agli   apparati:   alla   cavità   toracica   e   a   quella   addominale.   Durante   l’esplorazione   del   to-­‐
race  è  stato  reperto  emopericardio.  
Le  ipotesi  diagnostiche  sono:  
• dissecazione   aortica,   con   rottura   dell’aorta   intrapericardica   (in   caso   di   emotorace   avremmo   stu-­‐
diato  l’aorta  toracica,  di  emoperitoneo  l’aorta  addominale):  la  causa  più  frequente  è  l’aneurisma  di  
tale  tratto  secondario  a  ipertensione  e  aterosclerosi  aortica,  
• rottura  cardiaca  post-­‐infarto,  per  i  processi  di  riparazione  che  rendono  più  fragile  il  miocardio,  
• rottura  cardiaca  post-­‐traumatica  (è  dirimente  l’anamnesi  e  la  presenza  di  lesioni  cutanee).  
E’  stata  reperta  la  rottura  dell’aorta  intrapericardica.  
 
CASO  CLINICO:  NEOPLASIA  DEL  MUSCOLO  SCHELETRICO  
Neoplasia  infiltrante  il  muscolo  scheletrico:  all’EE  emerge  una  neoplasia  maligna  a  piccole  cellule,  le  dia-­‐
gnosi   differenziali   sono   5.   L’immunoistochimica   e   la   presenza   di   una   struttura   simil-­‐ghiandolare   permetto-­‐
no  di  restringere  il  campo  a  due  tumori:  il  sarcoma  di  Ewing  e  il  Sinovial-­‐sarcoma.  
Il  riscontro  alla  FISH  di  una  traslocazione  tra  il  cromosoma  X  e  il  cromosoma  18  t(X:18),  è  indicativo  di  Si-­‐
novial-­‐sarcoma.  
3.  PATOLOGIA  DELL’ESOFAGO  
 
INTRODUZIONE  ALLA  PATOLOGIA  DEL  TRATTO  GASTRO-­‐ENTERICO  
 
Le  patologie  del  tratto  gastro-­‐enterico  (GE)  sono  molto  frequenti  da  un  punto  di  vista  epidemiologico:  l’AP  
si   frequenta   quotidianamente   con  esse.   Studiamo  in  ordine  l’esofago,   lo   stomaco,   il   tenue,   il   colon-­‐retto;  
per  ogni  segmento  verrà  trattata  la  patologia  infiammatoria  e  quella  neoplastica,  entrambi  molto  comuni.  
Fatta  la  diagnosi,  la  prognosi  dipende  dalla  stadiazione,  compresa  quella  patologica  (pTNM).  Il  patologo  di  
solito  fornisce  la  T  (dimensioni  della  lesione)  e  la  N  (coinvolgimento  dei  linfonodi  loco-­‐regionali  che  drena-­‐
no   direttamente   il   tumore),   almeno   nel   tratto   gastro-­‐enterico:   infatti   in   questo   tratto   (tranne   che  
nell’esofago),   i   linfonodi   loco-­‐regionali   sono   attaccati   al   meso   pertanto   sono   inclusi   nel   pezzo   chirurgico,  
proprio  per  questo  motivo  l’anatomopatologo  stadia  anche  la  N.  
Nel  digerente  la  T  non  dipende  dalla  dimensione  del  tumore,  come  avviene  nella  maggior  parte  dei  casi,  ma  
dalla  profondità,  ovvero  dal  numero  delle  tonache  infiltrate,  pertanto  è  fondamentale  conoscere  la  compo-­‐
sizione  delle  tuniche.  Il  TNM  dell’esofago  è  del  2017  ed  è  entrato  in  vigore  dal  1  gennaio  2018.  
 
ANATOMIA  NORMALE  DELL’ESOFAGO  
 
L’esofago  è  un  organo  cavo  lungo  25  cm,  formato  dal  lume  all’esterno  dalle  seguenti  tuniche:  
• mucosa:  formata  da:  
o un   epitelio   pavimentoso   pluristratificato   non   cheratinizzato,   con   cellule   in   differenti   stati   ma-­‐
turativi   a   seconda   della   distanza   dalla   membrana   basale,   su   cui   poggiano   le   cellule   basali  
(compartimento  staminale).  
Lo   strato   basale   è   molto   sottile   (10-­‐15%),   si   ispessisce   in   caso   di   patologie   in   cui   vi   è  
un’alterazione   della   maturazione   (displasie),   ed   è   formato   da   1-­‐4   strati   di   cellule   con   nuclei  
ipercromatici  e  che  si  colorano  di  blu  perché  hanno  poco  citoplasma;  invece  gli  stati  maturativi  
più   vicini   al   lume,   nelle   cui   cellule   aumenta   il   citoplasma   a   scapito   del   nucleo,   si   colorano   mag-­‐
giormente  di  rosa.  
Nel  complesso  le  cellule  sono  ricche  di  glicogeno,  quindi  PAS-­‐positive,  
o una  membrana  basale,    
o la   lamina   propria   (connettivo   sottoepiteliale   vascolarizzato),   che   si   invagina   nell’epitelio   for-­‐
mando  delle  papille;  è  un  connettivo  con  pochissime  cellule  e  un  po’  vascolarizzato,  
o la  muscolaris  mucosae,  che  segna  il  confine  tra  mucosa  e  sottomucosa:  è  normalmente  sottile,  
e   può   raddoppiare   di   spessore   a   seguito   di   danno   all’epitelio   (infiammazione   cronica),   fino   a  
simulare  la  tonaca  muscolare.  Questo  è  un  principal  pitfalls,  
• sottomucosa:  è  formata  da  un  connettivo  vascolarizzato  con  ghian-­‐
dole   mucose,   presenti   soprattutto   a   livello   dell’esofago   distale;   al-­‐
cuni  pensano  che  da  queste  ghiandole  possano  derivare  gli  adeno-­‐
carcinomi,  
• tonaca  muscolare  propria,  formata  da  uno  strato  circolare  interno  e  
longitudinale  esterno  di  muscolatura  liscia,  
• avventizia,   formata   dal   connettivo   periesofageo   contenente   vasi  
sanguigni  e  linfatici,  
• linfonodi  loco-­‐regionali,  
• tessuti   periesofagei   (adiposo)   e   organi   circostanti   (aorta,   pericar-­‐
dio,  trachea),  che  possono  essere  infiltrati  nei  tumori  più  avanzati.  
ESOFAGITI  
 
Le   esofagiti   sono   patologie   infiammatorie   dell’esofago:   rientrano   tra   le   più   frequenti   patologie   esofagee  
non  neoplastiche.  
Quando  durante  un’EGDS  a  livello  esofageo  viene  individuata  un’alterazione  della  mucosa  compatibile  con  
un   quadro   di   esofagite,   il   gastroenterologo   può   decidere   di   voler   fare   una   biopsia   per   avere   conferma   della  
diagnosi,   stadiare   e   identificare   la   causa   dell’esofagite;   tuttavia   si   può   far   diagnosi   istologica   di   esofagite  
anche  in  assenza  di  lesioni  macroscopiche  visibili  all’endoscopia.  
 
CAUSE  DI  ESOFAGITI  
Le  principali  cause  di  esofagiti  sono:  
• il  reflusso  gastroesofageo,  la  causa  più  frequente.  Ricordiamo  che  il  termine  reflusso  GE  si  riferisce  
al  reflusso  retrogrado  di  contenuto  gastrico  e  duodenale  nell’esofago  (il  contenuto  duodenale  è  ba-­‐
sico   in   quanto   contiene   sali   biliari);   invece,   il   termine   malattia   da   reflusso   gastro-­‐esofageo   (MRGE)  
descrive  invece  l’intero  spettro  di  condizioni  cliniche  e  di  alterazioni  istologiche  che  conseguono  al  
fenomeno  del  reflusso,  
• farmaci:  corticosteroidi,  antibiotici,  chemioterapici,  
• radiazioni,  
• infezioni  batteriche,  virali,  fungine  (es.  candidosi  esofagea).  
o I   batteri,   seppur   visibili   con   la   colorazione   di   Gram,   potrebbero   essere   presenti   in   colonie   sulla  
superficie  dell’esofago  che  in  realtà  non  hanno  nessun  rilievo  con  la  patologia.  
o I   virus   sono   troppo   piccoli   per   essere   visti   al   microscopio   elettronico:   sono   visibili   con  
un’immunoistochimica  contro  le  proteine  virali  oppure  attraverso  il  rilevamento  microscopico  
dei  corpi  inclusi  nucleari  nelle  cellule  infette  come  segno  indiretto  (es.  esofagite  da  CMV  o  er-­‐
petica);  in  particolare  CMV,  virus  a  DNA,  replica  nel  nucleo  e  forma  dei  grandi  inclusi  nuclari.  
o I  funghi  si   possono   vedere   al   microscopio   in   quanto   PAS   positivi   (a   400x   si   vedono   benissimo):  
in  un’infezione  da  Candida  (che  colpisce  gli  immunodepressi  e  i  pazienti  che  assumono  cortico-­‐
steroidi  per  via  inalatoria)  si  vedono  bene  le  ife  fungine.  
 
QUADRI  ENDOSCOPICI  
Gli   aspetti   endoscopici   dipendono   dal   meccanismo   patogenetico,   dall’agente   responsabile   e   dalla   durata  
dell’esposizione  all’agente  causale:  
• nelle  forme  lievi  c’è  iperemia  della  mucosa  e  a  volte  (30%  dei  casi)  
manca  una  chiara  obiettività  endoscopica  di  patologia  (ciononostan-­‐
te  l’anatomo-­‐patologo  può  vedere  alterazioni  istologiche),  
• nelle  forme  gravi  ci  possono  essere:  
o erosioni,  
o ulcerazioni,  
o stenosi  (esito  di  malattia),  
o metaplasia  di  Barret.  
L’epitelio  dell’esofago  è  spesso,  pertanto  all’endoscopia  il  colore  della  mucosa  normale  è  il  bianco;  un  cam-­‐
biamento  di  colore  all’endoscopia  (es.  da  bianco  a  rosa)  merita  pertanto  di  essere  approfondito.  
 
STADI  ISTOLOGICI  
Si  riconoscono  quattro  stadi  istologici  di  esofagite:  
• stadio  acuto:  caratterizzato  da  necrosi,  infiammazione,  tessuto  di  granulazione.  
Si  ha  necrosi,  quindi  un’ulcerazione  della  mucosa,  che  porta  all’infiammazione  di  epitelio  e  lamina  
propria,   quindi   alla   formazione   del   tessuto   di   granulazione   (tessuto   infiammatorio   in   cui   si   trovano  
vasi   neoformati   e   cellule   dell’infiammazione   acuta   e   cronica:   linfociti,   granulociti,   plasmacellule,  
istiociti  e  miofibroblasti  che  si  occupano  della  cicatrizzazione),  in-­‐
dicativo  del  processo  di  riparazione  del  tessuto  ulcerato,  
• riparazione   dell’epitelio:   che   è   caratterizzato,   in   quanto   rigene-­‐
rante,   dall’iperplasia   delle   cellule   basali   e   dallo   allungamento  
delle   papille   della   lamina   propria   (v.   fig),   che   diventano   più   evi-­‐
denti;   l’epitelio   è   quindi   ispessito   e   in   esso   prevalgono   i   processi  
proliferativi  su  quelli  maturativi:  è  importante  la  diagnosi  differen-­‐
ziale  con  un  epitelio  displastico,  
• stadio  cronico:  si  osservano  fibrosi  ed  esofago  di  Barret.  
La   fibrosi   della   lamina   propria   si   può   estendere   fino   alla   muscolaris   mucosae   e   può   coinvolgere   an-­‐
che  la  sottomucosa  e  portare  a  stenosi.  
Si  può  arrivare  all’esofago  di  Barret,  che  è  una  metaplasia  intestinale:  l’epitelio  esofageo  da  squa-­‐
moso  diventa  cilindrico,  quindi  ghiandolare,  a  causa  del  cronicizzare  dell’infiammazione;  la  diagnosi  
di  esofago  di  Barret  è  in  prima  istanza  endoscopica,  su  questa  di  iscrive  la  diagnosi  istologica.  
La  metaplasia  è  il  cambiamento  di  un  tipo  di  epitelio  in  un  altro  tipo  e  non  è  una  condizione  pre-­‐
cancerosa,  mente  la  displasia  può  precedere  l’adenocarcinoma  (displasia  e  carcinoma  sono  le  cose  
più   temibili);   comunque,   in   questo   caso   occorre   un   follow-­‐up   per   escludere   l’insorgenza   della   di-­‐
splasia  sulla  metaplasia,  cosa  che  può  accadere  in  caso  di  persistenza  dello  stimolo  infiammatorio,  
• complicazioni:   displasia   ed   adenocarcinoma,   che   insorge   quasi   sempre   nell’esofago   distale  
sull’esofago  di  Barret  (ma  la  sequenza  metaplasia,  displasia,  carcinoma  non  è  obbligatoria).  
Alla  luce  di  tutto  questo,  il  ruolo  della  biopsia  nell’esofagite  è:  
• confermare  la  presenza  di  esofagite,  
• determinare  la  sua  natura  e  severità,  
• escludere  la  presenza  di  agenti  infettivi  (Candida,  HSV,  CMV),  
• evidenziare  la  presenza  di  esofago  di  Barret,  
• escludere  la  presenza  di  lesioni  displastiche  o  neoplastiche.  
 
ALTERAZIONI  ISTOLOGICHE  
Gli  aspetti  istologici  delle  lesioni  infiammatorie  dell’esofago  sono  aspecifici:  pertanto,  per  la  diagnosi,  sono  
importanti  la  storia  clinica  e  il  quadro  endoscopico,  dai  quali  bisogna  partire  per  porre  all’anatomopatologo  
un  quesito  clinico  specifico  da  dirimere  grazie  all’esame  istologico.  
L’anatomopatologo  deve  cercare  i  segni  di  flogosi  caratteristici  dell’esofagite,  quindi:  
• l’iperplasia  dell’epitelio  e  gli  aspetti  riparativi:  l’inspessimento  dello  strato  basale  (per  più  del  15%),  
l’allungamento  delle  papille  che  diventano  alte  più  del  50%  dell’epitelio,  l’aumento  delle  mitosi1.  

                                                                                                           
1
 In  un  quadro  infiammatorio  le  mitosi  sono  solo  nello  strato  basale  e  parabasale:  più  in  alto  si  trovano  (dove  dovreb-­‐
bero  esserci  cellule  mature,  che  non  proliferano),  maggiore  è  il  sospetto  che  il  processo  in  atto  non  sia  riparativo  ma  
neoplastico,  in  cui  è  venuta  a  mancare  la  maturazione  cellulare.  È  quindi  molto  importante  sapere  il  preciso  punto  in  
cui  si  ha  un  aumento  delle  figure  mitotiche  per  dirimere  i  problemi  di  diagnosi  differenziale,  perché  anche  in  un  sem-­‐
plice   quadro   infiammatorio   l’accentuata   rapidità   di   rigenerazione   dell’epitelio   fa   sì   che   la   maturazione   delle   cellule  
non  avvenga  come  dovrebbe  e  il  patologo  può  essere  tratto  in  inganno  e  scambiare  una  lesione  puramente  infiamma-­‐
toria  con  una  neoplastica.  In  caso  di  dubbio  è  importante  l’interazione  con  il  clinico:  si  prende  in  considerazione  anche  
l’opinione   del   gastroenterologo   il   quale   richiederà   altre   biopsie,   nell’immediato   se   il   sospetto   di   lesione   maligna   è   for-­‐
te,  oppure  in  caso  contrario  dopo  qualche  mese.  
Nella  mucosa  normale  si  ha  una  disposizione  a  palizzata  caratteristico,  l’epitelio  è  differenziato  e  c’è  
prevalenza   dei   citoplasmi   sui   nuclei;   in   caso   di   esofagite   l’epitelio   è   più   spesso   e   presenta   ridotta  
maturazione  cellulare:  c’è  iperplasia  basale  e  soprabasale,  ma  l’architettura  del  tessuto  resta  ordi-­‐
nata  ed  è  conservata  la  disposizione  a  palizzata,  nonostante  la  prevalenza  dello  stato  proliferativo  
su   quello   maturativo   (anche   le   cellule   superficiali   tendono,   come   quelle   dello   strato   basale,   ad   ave-­‐
re  un  rapporto  nucleo/citoplasma  a  favore  del  nucleo).  E’  un  processo  iperplastico  e  non  displastico  
in  cui  eliminando  la  noxa  patogena  l’epitelio  torna  normale.  
C’è  quindi  un’atipia  cellulare,  in  questo  caso  riconducibile  ai  processi  riparativi;  infatti  l’atipia  non  è  
sempre   indicativa   di   un   processo   neoplastico,   dipende   dal   contesto:   per   esempio   un   infiltrato   in-­‐
fiammatorio   attorno   all’area   con   cellule   atipiche   è   più   suggestivo   di   un   processo   riparativo,   soprat-­‐
tutto  se  ci  sono  in  quella  zona  delle  ulcere.  In  questo  caso  l’atipia  è  presente  perché  la  riparazione  è  
così  rapida  da  non  permettere  alla  cellula  di  maturare.  
I  segni  dell’atipia  cellulare  sono:  
o alterazione  del  rapporto  nucleo/citoplasma  a  favore  del  nucleo,  
o ipercromasia  del  nucleo,  
o nucleolo  evidente  e  prominente  (indicativo  di  attiva  sintesi  proteica,  segnale  di  proliferazione).  
In  generale,  la  DD  tra  atipia  da  displasia  (atipia  neoplastica)  e  atipia  da  iperproliferazione  (atipia  ri-­‐
generativa)   è   suggerita   dal   contesto   clinico   e   senza   margine   di   certezza   dall’infiammazione   (pre-­‐
senza  di  PMN),  in  quanto  l’aspetto  morfologico  dell’atipia  alla  biopsia  non  consente  diagnosi  diffe-­‐
renziale   certa.   Nei   casi   dubbi   si   scrive   “atipie   di   incerto   significato,   si   consiglia   controllo   a   breve  
termine”,  perché  una  cellula  in  riparazione  potrà  tornare  normale,  una  neoplastica  no.  
In   caso   di   atipia   rigenerativa,   anche   franca,   si   può   parlare   di   iperplasia   pseudoepiteliomatosa  
(l’epitelioma   è   il   carcinoma   dell’epitelio):   l’epitelio   è   molto   ispessito   e   presenta   un   aspetto   molto  
iperplastico   e   riparativo   che   simula   un   carcinoma   dell’epitelio.   Occorre   cautela,   soprattutto   nelle  
prime  fasi  dell’osservazione  al  microscopio:  un  campo  microscopico  singolo  e  piccolo  in  cui  si  vedo-­‐
no   atipie   cellulari   può   simulare   un   quadro   neoplastico,   ma   non   bisogna   mai   studiare   un   unico   cam-­‐
po:  in  questo  caso,  spostando  l’obiettivo  la  presenza  di  granulociti  suggerisce  un  processo  riparati-­‐
vo.  Pertanto  questo  termine  di  “iperplasia  pseudoepiteliomatosa”  viene  utilizzata  dal  patologo  per  
far  capire  che  guardando  il  vetrino,  nonostante  le  numerose  alterazioni,  ha  escluso  la  presenza  di  
un  carcinoma,  e  per  dimostrare  di  aver  osservato  bene  e  di  aver  seguito  tutte  le  linee  guida  e  poi,  
secondo  ragionamento,  di  essere  giunto  ad  una  diagnosi;  
• l’ectasia  dei  capillari  all’apice  delle  papille,  per  l’infiammazione  e  l’iperemia;  non  è  molto  specifico  
perché  il  confine  tra  una  dilatazione  considerata  normale  e  una  patologica  è  molto  sottile;  
• l’edema   intercellulare   dell’epitelio   pavi-­‐
mentoso:   le   cellule   si   separano   le   une  
dall’altra,   si   allargano   i   desmosomi  
(spongiosi);   le   cellule   sono   gonfie   e   chia-­‐
re,   hanno   un   aspetto   balloniforme   (sem-­‐
brano  palloncini;  è  una  sorta  di  edema  in-­‐
tracellulare),  e  sono  come  separate  rima-­‐
nendo   attaccate   dalla   giunzioni:   si   forma  
un   ampio   spazio   tra   di   esse   riempito   dal  
liquido   intercellulare   e   anche   le   giunzioni  
divengono   visibili   al   microscopio   come  
delle   spine   che   tengono   unite   le   cellule;  
l’epitelio  sembra  quindi  rarefatto.  
Nell’esofagite  da  reflusso  abbiamo  diversi  tipi  di  cellule,  che  vanno  identificate  a  a  livello  dell’epitelio  (c’è  
anche  flogosi  nel  connettivo  ma  quello  che  ci  interessa  e  che  deve  essere  cercato  è  la  flogosi  dell’epitelio):  
ci  deve  essere  infiammazione  con:  
• linfociti   intraepiteliali   T   CD3+   (il   CD3   è   il   marker   ‘’pan   T’’,   mentre   il   marker   ‘’pan   B’’   è   il   CD20),   che  
possono  avere  un  aspetto  allungato  (e  non  tondo  come  dovrebbero  essere)  a  causa  del  passaggio  
tra  le  giunzioni  cellulari  (diapedesi)  e  che  quindi  possono  essere  confusi  con  istiociti  (vengono  diffe-­‐
renziati  con  tecniche  immunoistochimiche:  i  linfociti  T  sono  CD3+,  gli  istiociti  CD68+);  
• aumento  dei  granulociti  neutrofili  che  tendono  precocemente  a  degranulare  e  andare  incontro  ad  
apoptosi,  per  cui  spesso  si  vedono  frammenti  dei  granulociti  (presenti  soprattutto  in  caso  di  erosio-­‐
ni  o  ulcere);  
• eosinofili   intraepiteliali:   la   loro   presenza   è   una   caratteristica   comune   delle   esofagiti,   a   partire   dalle  
esofagiti  da  reflusso;  gli  eosinofili  possono  essere  presenti  anche  nella  lamina  propria  e,  nei  casi  più  
gravi,  nella  sottomucosa:  possono  essere  tanto  numerosi  da  formare  piccoli  ascessi.  
Soprattutto  quando  ci  sono  moltissimi  eosinofili  (v.  fig,  in  
rosso),   si   pone   l’ipotesi   diagnostica   di  esofagite   eosinofi-­‐
la,   non   scatenata   dal   reflusso   ma   da   meccanismi   simil-­‐
allergici   (reazione   IgE-­‐mediata   scatenata   da   antigeni   ali-­‐
mentari):  la  DD  differenziale  tra  esofagite  eosinofila  e  eso-­‐
fagite  da  reflusso  si  fa  con  la  clinica,  l’anatomia  patologia  
(conta   degli   eosinofili   per   campo   a   forte   ingrandimento),  
e,  se  serve,  il  criterio  ex  adiuvantibus.  
 
ESOFAGO  DI  BARRET  
 
L’esofago  di  Barret  è  una  condizione  acquisita  in  cui  l’epitelio  pavimentoso  dell’esofago  viene  sostituito  da  
un  epitelio  colonnare  metaplasico  di  tipo  intestinale  (è  un  epitelio  ghiandolare),  definito  dalla  presenza  di  
cellule  globose  contenenti  muco  acido  positivo  con  la  colorazione  di  Alcian  Blue;  queste  cellule,  anche  det-­‐
te   cellule   caliciformi   mucipare   o   goblet   cells,   sono   evidenziabili   anche   con   la   colorazione   PAS   (con   acido  
periodico)  che  colora  in  rosso  tutto  il  muco,  ma  è  meno  specifico  dell’Alcian  che  colora  prevalentemente  il  
muco  acido.  
L’esofago  di  Barret  sviluppa  nel  10-­‐12%  dei  pazienti  con  malattia  da  reflusso  gastro-­‐esofageo.  
La  corretta  definizione  diagnostica  deve  soddisfare  due  requisiti:  uno  endoscopico  e  uno  istologico;  la  dia-­‐
gnosi  è  quindi  combinata  (ci  possono  essere  infatti  molte  variabili):  
• requisito   endoscopico:   la   mucosa   colonnare,   identificata   endoscopicamente   dal   colorito   roseo  
(mentre   normalmente   dovrebbe   essere   biancastra),   si   deve   estendere   prossimalmente   alla   giun-­‐
zione   gastro-­‐esofagea,   che   è   la   giunzione   anatomica   in   cui   l‘esofago   tubulare   si   continua   con   lo  
stomaco  ed  è  visibile  nel  punto  in  cui  terminano  le  pliche  gastriche  (linea  Z).  
Il   problema   è   che   la   linea   di   giunzione   squamo-­‐colonnare,   in   cui   cambia   la   mucosa   (visibile   come  
passaggio  dal  bianco  dell’esofago  al  rosa  dello  stomaco),  non  sempre  coincide  con  la  giunzione  ana-­‐
tomica:   nella   metà   dei   soggetti   sani   può   essere   irregolare   ed   essere   spostata   prossimalmente;   inol-­‐
tre,  la  giunzione  è  difficile  da  identificare  in  caso  di  un’ampia  ernia  iatale,  
Pertanto,   occorrono   biopsie   multiple   a   livello   della   giunzione,   della   linea   Z   e   della   mucosa   colonna-­‐
re:  il  gastroenterologo  dovrà  inoltre  indicare  con  precisione  i  punti  in  cui  vengono  fatte  le  biopsie  
così   da   poter   ricostruire   con   precisione   la   giunzione   irregolare.  Infatti   se   la   biopsia   viene   fatta   dove  
la   mucosa   è   irregolare,   all’istologia   si   può   osservare   sia   l’epitelio   squamoso,   sia   quello  ghiandolare,  
ma  non  sappiamo  con  certezza  se  tale  epitelio  ghiandolare  è  patologico  o  se  è  spostato  prossimal-­‐
so di materiale biliare e di enzimi pancreatici. Da un massimo (M). Il campionamento bioptico prevede che si
punto di vista patogenetico si ipotizza che l’irritazione eseguano 4 biopsie (una per ciascun quadrante) ogni 2
cronica dell’epitelio esofageo con formazione di ulcere cm di estensione dell’epitelio metaplastico.
esiti in una alterazione del programma di differenzia- La diagnosi microscopica di EB è una diagnosi sempli-
zione delle cellule staminali della mucosa esofagea che ce se si dispone di un numero adeguato di biopsie e di
dà origine a un epitelio cilindrico con cellule calicifor- una descrizione endoscopica accurata che, oltre alle aree
mente  in  un  soggetto  sano  (si  tratta  di  una  variazione  nella  norma).  Più  è  grande  la  biopsia,  più  è  
mi mucipare intestinali usualmente alternate a cellule sospette, indichi anche la distanza della giunzione eso-
mucosefacile  
gastriche simili a quelle che si osservano nel fago-gastrica e della giunzione squamo-colonnare dal-
dirimere  questo  problema  diagnostico  differenziale,  
cardias. l’arcata dentaria. La conferma istologica della diagnosi
• requisito  istologico:  le  biopsie  prelevate  dalla  mucosa  identificata  come  colonnare  devono  conte-­‐
nere  epitelio  intestinale  metaplasico  (quindi  goblet  cells  con  muco  acido).  
a b

FIGURA 8.6 Aspetto endoscopico dell’esofago di Barrett (a) e quadro istologico (b): l’epitelio colonnare metaplastico mostra un
colore rosa salmone e presenta istologicamente un fenotipo intestinale con cellule caliciformi mucipare. Per gentile concessione
di Massimo Conio.
 
Diagnosi  istologica   462
Per  la  diagnosi  istologica  è  necessaria  la  presenza  di  mucosa  specializzata  di  tipo  intestinale  con  cellule  co-­‐
lonnari  di  tipo  intestinale  e  globet  cells  con  muco  acido.  
Ci  possono  essere  diverse  forme  di  metaplasia  ma  alla  fine  si  è  compreso  che  solo  quella  intestinale  è  rite-­‐
nuta  pericolosa  in  quanto  è  l’unica  che  possa  portare  a  displasia;  in  questo  contesto  di  parla  di:  
• metaplasia   completa,   quando   le   cellule   colonnari  
somigliano  a  quelle  del  piccolo  intestino:  osserviamo  
i   villi   e   le   ghiandole   (a   piccolo   ingrandimento;   cioè  
l’unità   villo-­‐cripta),   le   cellule   secretorie,   le   goblet  
cells,   l’orletto   a   spazzola,   e   le   cellule   di   Paneth   (con  
apice   del   citoplasma   pieno   di   granuli   eosinofili,   ma  
non  indispensabili  alla  diagnosi  come  le  globet  cells),    
• metaplasia   incompleta,   quando   le   cellule   somigliano  
a   quelle   del   colon:   non   ci   sono   i   villi   e   le   cellule   del  
Paneth,  il  muco  non  è  più  limitato  alle  globet  cells  ma  
è   più   diffuso   (si   osservano   tante   irregolari   gocce   di  
mucina),  e  non  c’è  l’intensa  eosinofilia  degli  enteroci-­‐
ti.  Una  metaplasia  incompleta  può  essere  anche  visi-­‐
bile  come  una  mescolanza  di  cellule  di  tipo  gastrico;  
in   altre   parole:   Ci   possono   anche   essere   aree   in   cui  
questa   metaplasia   non   somiglia   tanto   al   colon   ma  
piuttosto  a  una  mucosa  dello  stomaco.  
La  metaplasia  intestinale  si  può  trovare  anche  nello  stomaco  (e  lì  ha  un  altro  significato).  Per  capire  se,  in  
una  biopsia  della  giunzione  gastroesofagea,  si  sta  osservando  una  metaplasia  intestinale  a  livello  dello  sto-­‐
maco  o  l’esofago  di  Barret,  occorre  che  intervenga  il  gastroenterologo  tramite  criteri  specifici  (vedi  dopo):  
per  questo  la  diagnosi  deve  essere  combinata.  
Poiché  l’esofago  di  Barret  è  una  condizione  predisponente  a  una  neoplasia:  c’è  un  rischio  di  trasformazione  
in   adenocarcinoma   dell’esofago   (0,5%   all’anno),   nella   valutazione   della   biopsia   il   patologo   deve   cercare  al-­‐
terazioni  displastiche2.  La  valutazione  della  presenza  di  displasia  comprende  la  valutazione  della:  
• maturazione  dell’epitelio  di  superficie:  le  ghiandole  dell’intestino  proliferano  nella  parte  profonda  
e  maturano  in  quella  superficiale;  i  nuclei  della  parte  più  profonda  delle  ghiandole  sono  più  larghi  e  
ipercromatici  con  nucleoli  pronunciati,  e  queste  caratteristiche  vengono  meno  man  mano  che  ci  si  
porta  verso  l’alto,  poiché  aumenta  la  maturazione.  La  assenza  di  questo  gradiente  maturativo  può  
essere  indicativa  di  displasia  (l’epitelio  superficiale  assomiglia  a  quello  profondo).  Inoltre,  è  indica-­‐
tiva  della  displasia  anche  l’assenza  di  muco,  quindi  di  maturazione,  negli  epiteli  ghiandolari.  
• architettura  delle  ghiandole,  che  normalmente  sono  dritte  e  parallele  tra  loro  (a  palizzata):  posso-­‐
no  diventare  irregolari  per  forma  e  dimensioni,  stipate,  con  riduzione  della  lamina  propria  (altera-­‐
zione  del  rapporto  ghiandola/stroma),  e  gemmare  l’una  nell’altra.  Si  può  anche  osservare  il  feno-­‐
meno  del  ‘’budding’’:  la  proliferazione  è  così  eccessiva  da  condurre  ad  una  riduzione  della  lamina  
propria  con  alterazione  del  rapporto  ghiandola-­‐stroma3  e  confluenze  (gemmazioni)  di  una  ghiando-­‐
la  nell’altra,  
• alterazioni  citologiche,  ovvero  l’atipia  (ingrandimento  del  nucleo,  polimorfismi  del  nucleo,  nucleo  
ipercromatico,  nucleoli  prominenti,  perdita  della  polarità).  Solitamente,  sia  in  condizioni  normali  sia  
nella  metaplasia,  i  nuclei  sono  perpendicolari  alla  membrana  basale  su  cui  poggia  la  ghiandola  e  il  
citoplasma  è  ricco  di  muco;  in  caso  di  atipia  cellulare  e  displasia  l’orientamento  dei  nuclei  è  altera-­‐
to.    
Quindi  per  diagnosticare  la  displasia  occorre  guardare  le  alterazioni  architetturali  a  piccolo  ingrandimento  e  
quelle  citologiche  a  grande  ingrandimento:  non  sempre  c’è  una  correlazione  perfetta  tra  alterazioni  archi-­‐
tetturali  e  citologiche,  infatti  possono  prevalere  le  une  sulle  altre  e  viceversa.  
Dopo  aver  diagnosticato  la  displasia,  occorre  stadiarla:  si  distinguono  due  gradi  di  displasia,  di  basso  e  alto  
grado  (in  passato  c’era  anche  la  displasia  di  grado  medio),  con  diversa  probabilità  di  associazione  con  il  car-­‐
cinoma:  
• displasia  di  basso  grado.  Non  c’è  un  disordi-­‐
ne   importante   delle   ghiandole   né   un’atipia  
marcata.   L’epitelio   di   superficie   matura   di  
meno   ed   è   simile   a   quello   delle   ghiandole  
(cioè   a   quello   profondo);   nella   parte   profon-­‐
da  osserviamo  nuclei  ingranditi  e  ipercroma-­‐
tici  senza  perdita  della  polarità,  se  non  mini-­‐
ma.   Vi   è   perdita   di   mucina   nel   citoplasma,   in-­‐
dicativa   di   un’alterazione   della   secrezione  
(dovuta  al  fatto  che  le  cellule  non  maturano),  
e   una   brusca   transizione   fra   l’epitelio   meta-­‐
plastico  e  quello  displastico.  

                                                                                                           
2
 Ci  sono  varie  discussioni  sul  significato  di  metaplasia,  perché  secondo  alcuni  solo  quella  intestinale  può  evolvere  in  
displasia  ed  è  quindi  la  più  pericolosa.  In  realtà  non  devo  focalizzarmi  troppo  su  quale  mucosa  somiglia  di  più,  questo  
non  è  così  rilevante,  quello  che  devo  vedere  è  se  ci  sono  le  globet  cells,  perché  sono  loro  che  mi  caratterizzano  la  con-­‐
dizione  di  metaplasia.  Questa  definizione  è  accettata  da  italiani,  americani  e  in  molti  altri  Paesi,  ma  in  Inghilterra  ad  
esempio  per  fare  diagnosi  di  EB  è  sufficiente  che  ci  sia  una  metaplasia,  con  o  senza  globet  cells.  
3
  Tenete   presente   che   questo   è   un   epitelio   ghiandolare,   quindi   mentre   nell’esofago   la   lamina   propria   sta   sotto   la  
membrana  basale  dell’epitelio,  qui  la  lamina  propria  sta  fra  le  ghiandole,  quindi  quello  che  vado  a  cercare  è  il  rapporto  
tra  le  ghiandole  e  il  connettivo  che  sta  in  mezzo.  
Il   rischio   di   sviluppare   il   cancro   è   del   10%   nel   primo   anno;   e   poiché   queste   lesioni,   molto   simili   a  
quelle  da  riparazione,  si  mantengono  nel  tempo  e  non  hanno  tendenza  alla  progressione  maligna,  
non  è  necessaria  l’asportazione  chirurgica:  il  paziente  viene  
seguito  tramite  follow-­‐up;  
• displasia   di   alto   grado.   Si   osservano   alterazioni   complesse,  
quali:   la   perdita   di   maturazione   dell’epitelio   di   superficie   e  
della   polarità   dei   nuclei4.   Le   ghiandole   sono   affollate   con  
grossolane   atipie   citologiche   (es.   nuclei   grandi),   presenti  
nell’epitelio  a  tutto  spessore.  
Il  processo  è  già  indirizzato  verso  il  cancro  e  non  regredisce  
(al  contrario  del  Barret):  il  rischio  di  trasformazione  è  mag-­‐
giore  (si  pensa  che  sia  un  precursore  obbligato)  e  la  displasia  
viene  trattata  come  se  fosse  un  cancro  ma  tramite  tecniche  
mininvasive  (magari  dopo  un  follow-­‐up  più  stringente  e  do-­‐
po  aver  effettuato  biopsie  più  estese).  E’  un  carcinoma  in  si-­‐
tu   (non   infiltrante),   contenuto   al   di   sopra   della   membrana  
basale.    
In  sintesi,  il  processo  diagnostico  dell’esofago  di  Barret  prevede:  
• identificare  la  presenza  di  esofago  di  Barret  (escludere  che  sia  stato  campionato  lo  stomaco),  verifi-­‐
cando  la  presenza  di  metaplasia  intestinale  con  goblet  cells  ed  eventualmente  cellule  di  Paneth,  
• vedere  se  c’è  displasia,  
• stadiare  la  displasia,  da  cui  dipende  la  terapia.  
 
ADENOCARCINOMA  DELL’ESOFAGO  
 
L’adenocarcinoma   dell’esofago   è   un   carcinoma   che   mostra   una   differenziazione   ghiandolare   (e   questo   va-­‐
le  per  tutti  gli  adenocarcinomi  del  digerente).  
• E’  il  tumore  più  frequente  nell’esofago  distale,  ed  è  tipico  dei  pazienti  dopo  i  60  anni,  in  prevalenza  
di  sesso  maschile  (come  in  tutte  le  lesioni  dell’esofago).  
• In   più   del   95%   dei   casi   è   associato   alla   metaplasia   di   Barrett,   cioè   insorge   su   questa   lesione;   infatti  
alla  periferia  dell’adenocarcinoma  può  essere  spesso  riscontrato  un  residuo  della  metaplasia  di  Bar-­‐
rett.    
• E’   visibile   macroscopicamente   come   lesioni  
biancastre   a   livello   del   terzo   distale,   anche  
se  questo  può  sembrare  riduttivo;  infatti  al-­‐
tre   volte   possiamo   trovare   lesioni   bianca-­‐
stre,   rosa,   ulcere,   lesioni   polipoidi,   piatte,  
con   una   morfologia   molto   variabile.   Certo   è  
che   più   la   neoplasia   è   grande   e   più   si   vede  
come  tumor,  cioè  una  lesione  visibile,  più  la  
lesione   è   iniziale,   più   si   vede   come   una   le-­‐
sione  biancastra.  

                                                                                                           
4
  La   perdita   di   polarità   può   essere   focale   o   globale   ed   essa   non   può   essere   usata   come   criterio   per  diagnosticare   la  
presenza  di  displasia.  Per  dire  che  esiste  displasia  devono  essere  valutati  la  perdita  della  maturazione,  l’alterazione  dei  
nuclei  e  le  alterazioni  strutturali.  
in fase avanzata infiltrano la parete esofagea a tutto duce drastica
spessore, estendendosi anche oltre la tonaca avventizia; la parete a tu
metastasi linfonodali loco-regionali o a distanza sono l’albero trach
frequenti. cardio. La pre
sono ulterio
Correlazioni anatomocliniche metastasi linf
La maggior parte degli adenocarcinomi esofagei in fa- di paraesofag
se iniziale è del tutto silente da un punto di vista clini- verificano in
radicale, con
• Microscopicamente  si  osservano  epiteli  ghiandolari  atipici,  in  co,
cui  sebbene in una parte di pazienti siano presenti i sin-
l'atipia  si  nota  perché:  
tomi da reflusso gastroesofageo. Nelle forme avanzate espone i pazi
o le   ghiandole   sono   atipiche   come   architettura,   struttura  lae  sintomatologia
citologia   (ci   sono   tuttavia  
è sovrapponibile a quelladei  
delccarcino-
asi   in   e comporta u
ma squamoso, con disfagia, emorragia, calo ponderale e Il grado di d
cui  bisogna  distinguere  l'adenocarcinoma  da  una  displasia,  perché  le  ghiandole  sono  fatte  così  
ostruzione del lume. di p53 non
gnostico di r
bene  che  sembra  ancora  una  lesione  benigna).  Si  osservano:  
ü ghiandole  atipiche  con  tanti  lumi,  come  se  fosse-­‐ Tumori
ro  tutta  forate:  si  chiama  pattern  di  crescita  cri-­‐
La neoplasia
briforme   che   è   un   pattern   strutturale   caratteri-­‐ a livello esof
genere di pic
stico  dei  cancri,  non  lo  hanno  le  lesioni  benigne,   sualmente in
ü atipia  cellulare,   non si associ
Sono costitu
ü piccole   ghiandole   singole   o   cellule   singole   che   fusato con p
sposti. All’in
crescono   in   maniera   indipendente   nello   stroma   neoplastiche
sottomucoso;   questo   reperto   è   indicativo   della   e la desmin
CD34, il che
perdita   della   coesione   e   del   superamento   della   tumori strom
mori stromali
muscolaris  mucosae,  quindi  dell’infiltrazione  del-­‐ più rari.
Il melanoma p
la  sottomucosa  (quadre  inequivocabile  di  adeno-­‐ primitiva o r
carcinoma),   sia primitiva
A livello eso
o oppure,  soprattutto  nei  casi  in  cui  le  ghiandole  non  ci   primitivi di ti
MALT (VED
sono   quasi   per   niente,   si   cerca   e   si   trova   un   deficit   Linfomi esof
nella   produzione   di   muco   (indicativa   della   perdita   eccezionali.

della   differenziazione),   dimostrabile   o   con   l'osserva-­‐


FIGURA 8.10 Adenocarcinoma dell’esofago insorto su esofa-
zione  al  microscopio,  o  con  colorazioni  speciali  (PAS  e   go di Barrett: la neoplasia presenta caratteristiche analoghe
a quelle dei carcinomi gastrici di tipo intestinale e dei carci-
nomi del colon-retto.
Alcian).  
• Si  associa  a  un  problema  diagnostico  differenziale  con  i  carcinomi  gastrici  originanti  alla  giunzione  472
GE,   che   sono   andati   a   interessare   la   parte   distale   dell’esofago;   il   problema   nasce   dal   fatto   che   la  
giunzione  GE  non  è  sempre  così  facilmente  identificabile  a  livello  endoscopico:  comunque,  la  mag-­‐
gior  parte  dei  tumori  che  originano  in  questa  zona  sono  considerati  adenocarcinomi  esofagei5.  
 
Iter  diagnostico  
I  principali  step  diagnostici,  che  presentano  delle  insidie,  di  questo  tumore  sono:  
• l’identificazione  endoscopica  della  presenza  di  displasia  nell’esofago  di  Barrett;  la  diagnosi  dipen-­‐
de   in   maniera   importantissima   da   dove   si   fa   la   biopsia   e   dall’aspetto   macroscopico,   perché   se   si  
preleva  in  un  punto  si  può  avere  l’esofago  di  Barrett,  se  si  preleva  in  un  altro  punto  magari  si  osser-­‐
va  una  displasia  di  alto  grado  e  così  via,  
• l’identificazione  della  displasia  di  basso  grado  e  di  alto  grado,  
• l’identificazione,   in   caso   di   diagnosi   di   displasia   di   alto   grado,   di   un   eventuale   carcinoma   infiltrante  
associato,  che  può  non  essere  diagnosticato  se  non  si  fa  una  biopsia,  
 
 

                                                                                                           
5
  Una   volta   cresciuti   è   difficile   riconoscere   l’origine   di   questi   carcinomi,   ma   sono   sovrapponibili   per   la   stadiazione  
quindi  non  cambia  molto  in  realtà  dal  punto  di  vista  pratico.  Tuttavia  se  si  estende  soprattutto  nell'esofago,  quindi  per  
più  di  3  cm  (per  altri  autori  per  più  di  5  cm)  verso  l'esofago  viene  considerato  un  carcinoma  dell'esofago;  quando  si  
estende  nello  stomaco  per  più  di  3-­‐5  cm  viene  considerato  della  giunzione  gastroesofagea  e  quindi  dello  stomaco.    
Il  carcinoma  dell'esofago  una  volta  diagnosticato  è  aggressivo,  perché  nella  maggior  parte  dei  casi  viene  diagnosticato  
in   una   fase   avanzata.   Può   infatti   non   dare   segni   di   sé,   quindi   la   sopravvivenza   di   questi   pazienti   a   5   anni   è   bassa   (circa  
del  15-­‐20%).  Se  invece  un  paziente  ha  il  Barrett  diagnosticato  e  viene  seguito  con  follow-­‐up,  è  più  probabile  che  ri-­‐
scontriamo  dei  cancri  a  uno  stadio  più  precoce  e  quindi  con  una  mortalità  meno  elevata.  
• la  differenziazione,  che  ha  implicazioni  terapeutiche  fondamentali,  fra:  
o la  displasia  di  alto  grado,  una  lesione  intraepiteliale  che  ha  un'elevata  percentuale  di  trasfor-­‐
mazione,  
o il   carcinoma   intramucoso,   che   ha   superato   le   ghiandole   ed   ha   invaso   la   lamina   propria   o,   al  
massimo,   la   muscolaris   mucosae6;   è   un   carcinoma   infiltrante   (extraepiteliale)   che   però   si   trova  
ancora  nelle  fasi  iniziali;  
o il  carcinoma  extramucoso  (o  invasivo):  che  ha  infiltrato  la  sottomucosa;  è  un  carcinoma  avan-­‐
zato.  
Quindi  il  termine  (adeno)carcinoma  implica  un’infiltrazione,  ovvero  il  superamento  della  membrana  
basale.  Maggiore  è  l’infiltrazione,  più  il  paziente  è  candidato  a  una  terapia  aggressiva:  o  la  resezione  
dell'esofago/esofago-­‐gastrica  o,  se  inoperabile,  una  chiemioterapia  neoadiuvante  che  dovrebbe  ri-­‐
durre  la  massa  e  renderlo  di  fatto  operabile.    
In  sintesi,  bisogna  scegliere  la  terapia  in  base  allo  stadio,  al  contesto  clinico,  alle  comorbidità:  la  sto-­‐
ria  clinica  delle  neoplasie  guida  la  diagnosi;  un  criterio  elementare  non  assoluto  è  se  l’atipia  è  confi-­‐
nata  all’epitelio  (displasia  di  alto  grado)  o  alla  lamina  propria  (adenocarcinoma;  c’è,  anche  se  basso,  
una   probabilità   di   metastasi):   questo   criterio   non   vale   per   il   colon   dove   si   parla   di   displasia   se  
l’atipia  è  confinata  nella  mucosa  (nella  sottomucosa  si  parla  di  adenocarcinoma).  
 
CARCINOMA  SQUAMOSO  DELL’ESOFAGO  
 
Il   carcinoma   squamoso   dell’esofago   è   una   neoplasia   maligna   a   derivazione   dall’epitelio   squamoso   pluri-­‐
stratificato   non   cheratinizzante   dell’esofago,   con   prognosi   estremamente   sfavorevole.   È   raro   alle   nostre  
latitudini.    
• E’  una  neoplasia  localizzata  prevalentemente  nel  tratto  intermedio  (50-­‐55%)  e  nel  terzo  inferiore  
(30-­‐40%)  dell’esofago;  solo  il  15%  è  localizzato  nel  terzo  superiore.    
• Ci   sono   predisposizioni   genetiche   generali   e   situazioni   locali   che   possono   favorire   l'insorgenza   con  
flogosi  cronica  e  persistente  e  danno  cronico  dell'epitelio.  
• C'è  una  possibile  associazione  con  la  malattia  celiaca  e  fattori  ambientali  come  alcol,  tabacco,  cibi  
caldi,  cibi  tossici.  I  fattori  di  rischio  sono  diversi  da  quelli  dell’adenocarcinoma.  
• In  una  parte  di  questi  pazienti  si  associa  a  carcinomi  squamosi  della  parte  alta  del  cavo  orale,  quindi  
a  carcinomi  squamosi  delle  alte  vie  respiratorie.  
• Non  vi  è  una  importante  sintomatologia  (come  nell'adenocarcinoma)  e  quindi  spesso  è  diagnosti-­‐
cato  in  fase  avanzata  (diagnosi  tardiva).  
 
STORIA  NATURALE,  EVOLUZIONE,  PROGNOSI  
Negli  epiteli  squamosi  la  barriera  la  fa  la  membrana  basale:  
• il   tumore   che   non   infiltra   la   lamina   propria,   quindi   non   supera   la   membrana   basale,   è   una   displasia  
di  alto  grado  o  un  carcinoma  in  situ  (per  molti  autori  sono  sinonimi).  Poiché  negli  epiteli  pavimen-­‐

                                                                                                           
6
 Come  si  fa  a  distinguere  la   Muscolaris  Mucosae  dalla  Tonaca  Muscolare  Propria?  La  tonaca  muscolare  è  spessa  e  ha  
dei   fasci   grossolani   e   organizzati,   la   muscolaris   mucosae   è   muscolo   liscio   molto   sottile;   il   problema   è   che   nella   patolo-­‐
gia   infiammatoria   cronica   dell’esofago   (es.   Barrett),   la   muscolaris   mucosae   diventa   molto   spessa,   si   slamina   e   quindi   il  
patologo  potrebbe  avere  difficoltà  a  distinguerla  dalla  tonaca  muscolare.  Tuttavia  anche  quando  individuo  la  muscola-­‐
ris   mucosae   non   ho   una   prova   inconfutabile   che   quella   sia   muscolaris,   infatti   quelli   che   vediamo   potrebbero   essere  
fibroblasti   o   miofibroblasti   del   connettivo   o   della   lamina   propria   che   sono   diventati   iperplastici   in   risposta   all’infiltrato  
infiammatorio,   potrebbero   essere   dei   fibroblasti   attivati   etc.   Per   capire   se   è   o   non   è   muscolaris,   possiamo   usare  
l’immunoistochimica,  quindi  un  marker  per  il  muscolo  liscio.  
tosi  l’epitelio  e  la  lamina  propria  sottostante,  separati  dalla  membrana  basale,  sono  più  distinguibili  
rispetto  agli  epiteli  ghiandolari  (in  cui  si  osserva  la  ghiandola  e  la  lamina  propria  attaccata,  in  stretto  
contatto),   si   preferisce   utilizzare   per   i   primi   il   termine   carcinoma   in   situ,   in   quanto   il   fatto   che   il   tu-­‐
more  sia  “in  situ”  è  facile  da  individuare:  basta  vedere  se  supera  la  membrana  basale  (negli  epiteli  
ghiandolari  invece  è  più  difficile);  
• il  tumore  che  infiltra  la  lamina  propria,  e  quindi  supera  la  membrana  basale,  è  un  carcinoma  infil-­‐
trante,  e  ha  la  possibilità,  comunque  bassissima  se  resta  nella  lamina  propria,  di  dare  metastasi;  a  
sua   volta,   il   carcinoma   infiltrante   può   essere   intramucoso   o   extramucoso   in   relazione   al   supera-­‐
mento  della  muscolaris  mucosae.  
La  sequenza  caratteristica  dell’evoluzione  del  carcinoma  è:  displasia  di  basso  grado,  displasia  di  alto  grado  
o   carcinoma   in   situ,   carcinoma   infiltrante   intramucoso,   carcinoma   infiltrante   extramucoso;   solitamente  
infatti  quando  abbiamo  un  carcinoma  infiltrante  alla  periferia  troviamo  carcinoma  in  situ.  
Alla  luce  di  tutto  questo  emerge  che  la  storia  del  carcinoma  squamoso  dell’esofago  è  basata  sulla  profondi-­‐
tà  d’infiltrazione  o  sulla  sua  estensione  e  possiamo  distinguere:  
• il  carcinoma  squamoso  superficiale:  la  diagnosi  endoscopica  è  complessa,  in  quanto  non  è  facile  da  
identificare;  è  confinato  alla  mucosa  e/o  sottomucosa  indipendentemente  dalla  presenza  di  meta-­‐
stasi  linfonodale  (pTis,  pT1a,  pT1b);  c’è  una  sopravvivenza  a  5  anni  nell’intramucoso  vicina  al  100%,  
nel  sottomucoso  del  50-­‐55%  (c’è  la  probabilità  che  abbia  dato  metastasi  ai  linfonodi  ed  a  distanza,  
perché  nella  sottomucosa  ci  sono  vasi  ematici  e  linfatici);  
• il   carcinoma   avanzato:   infiltra   oltre   alla   sottomucosa   (tonaca   muscolare,   avventizia,   strutture   adia-­‐
centi;  pT2-­‐pT4):  la  sopravvivenza  a  5  anni  è  del  5%.  
Il  trattamento  dipende  dalla  biologia  della  lesione,  che  impatta  sul  rischio  di  progressione  e  trasformazione.  
Nella  biopsia  si  può  diagnosticare  un  carcinoma  squamocellulare  infiltrante,  non  si  può  dire  di  più  perché  
non  si  sa  fino  a  dove  è  arrivato;  se  invece  si  ha  un  pezzo  di  esofago  si  può  procedere  con  la  stadiazione:  in  
altre  parole,  la  stadiazione  si  fa  sul  campione  chirurgico  e  non  sulla  biopsia.  
 
ASPETTO  MACROSCOPICO  
In  generale  ha  un  aspetto  biancastro  (caratteristico  dell'epitelio  squamoso),  ma  l’aspetto  macroscopico  va-­‐
ria  in  rapporto  alla  precocità  della  diagnosi:  
• i  precoci  possono  essere  nodulari  (polipi),  a  
placca   (crescono   in   larghezza,   sono   legger-­‐
mente  rilevati),  depressi,  occulti  (non  si  ve-­‐
dono)  o  apparire  come  aree  arrossate;  
• gli   avanzati   vanno   a   formare   delle   masse  
che  possono  essere  vegetanti,  ulcerati,  ste-­‐
nosanti  (causano  rigidità  della  parete  esofa-­‐
gea),   diffusamente   infiltranti   (conferiscono  
all’esofago  un  aspetto  di  tubo  rigido).  
 
ASPETTO  MICROSCOPICO  
Un  carcinoma  squamoso  è  un  tumore  che  viene  da  un  epitelio  pavimentoso:  è  caratterizzato  da  cellule  con  
differenziazione  di  tipo  squamoso  (con  cheratina,  se  non  è  troppo  indifferenziato)  che  assomigliano  a  un  
epitelio  pavimentoso.  
Nel  carcinoma  squamoso  l’epitelio  perde  l’aspetto  differenziativo  ed  è  più  spesso,  e  le  cellule  in  superficie  
sono  uguali  a  quelle  basali:  presentano  nucleoli  prominenti,  mitosi  aumentate;  quindi  c’è  un’alterazione  
della  maturazione  (dobbiamo  però  tener  conto  dei  processi  riparativi,  perché  magari  ci  troviamo  in  corri-­‐
spondenza  di  ulcere,  allora  in  quel  caso  è  normale  trovare  mitosi,  ma  in  questo  caso  non  c’è  l’atipia  franca).  
In  sintesi,  nella  displasia  (carcinoma  in  situ)  degli  epiteli  squamosi  si  osserva:  
• alterazione  della  maturazione,  
• atipia  cellulare,  
• architettura  disorganizzata.    
Nel   carcinoma   infiltrante,   che   è   un   tumore   che   infiltra,   si   osservano   dei   nidi   di   cellule   allungate   che   vanno  
a  finire  dentro  la  lamina  propria;  indicativa  dell’infiltrazione  della  lamina  propria  è  la  reazione  desmoplasti-­‐
ca:  che  è  la  reazione  del  connettivo  infiltrato  alla  presenza  del  tumore,  che  viene  circondato  da  uno  stroma  
fibroso.  

Gallo 08.qxd 29-09-2007 19:59 Pagina 470

 
La  differenziazione  del  carcinoma  squamoso  correla  inoltre  con  la  tendenza  di  questo  tumore  a  cheratiniz-­‐
PATOLOGIA DEL TRATTO
zare:  infatti  l’epitelio  pavimentoso  dell’esofago  normalmente  non  cheratinizza,  ma,  quando  si  trasforma  in  
GASTROENTERICO
carcinoma  squamoso,  in  base  al  grado  di  differenziazione  tende  a  cheratinizzare;  un  carcinoma  che  perde  la  
capacità   di   formare   cheratina   è   un   carcinoma   poco   differenziato,   quindi  
Metas
prognosticamente  più  infausto  di  un  altro  tumore  con  la  stessa  stadiazione   circa i
tumor
ma  più  differenziato.  La  formazione  e  l’accumulo  di  cheratina  può  essere:   ai linfo
di par
• intracellulare:  la  cheratina  si  accumula  nel  citoplasma  delle  cellule,   terzo
nodi p
che   diventano   più   grandi,   con   il   citoplasma   rosa   come   quelle   La pro
nel co
dell’esofago   normale,  ma  più  atipiche  perché  ricche   di  filamenti  di   dia do
impor
cheratina,   ti di se
• Stad
• extracellulare:   la   cheratina   si   accumula   tra   le   cellule   e   si   formano   fatto
sie n
nidi   di   cheratina   organizzata,   tipiche   dei   carcinomi   squamosi,   detti   semp
perle  cornee.  Un  carcinoma  che  presenta  queste  perle  cornee  è  un   me a
te è
carcinoma  che  si  differenzia  ancora  in  senso  squamoso.     • Meta
linfo
ti co
gnifi
rali i
che
FIGURA 8.8 Carcinoma squamoso dell’esofago con foci di • Stato
cheratinizzazione. gini
neop
Oltre  allo  stato  maturativo,  occorre  osservare  i  margini  che  possono  essere:  
• infiltranti  (infiltrating),  quando  i  margini  si  espandono  verso  la  mucosa,  la  sottomucosa  e  lo  strato  
muscolare.  Il  tumore  fa  dei  nidi  di  cellule  allungati  che  vanno  a  finire  dentro  la  lamina  propria;  
• arrotondati  (pushing),  che  spingono  e  comprimono  il  tessuto,  il  quale  in  qualche  modo  va  a  circo-­‐
scrivere   il   tumore;   sono   perciò   caratterizzati   da   un   pattern   di   crescita   più   controllato   rispetto   a  
quello   dei   tumori   con   margini   infiltranti   che   invece   vanno   da   tutte   le   parti.  Sono   prognosticamente  
più  favorevoli.  
Quando  questi  tumori  sono  infiltranti  in  maniera  estensiva,  infiltrano  il  mediastino  e  i  tessuti  extramurali,  
spesso  infiltrano  i  vasi  linfatici  ed  hanno  una  prognosi  molto  negativa.  
Esistono  dei  carcinomi  squamosi  che  sono  così  poco  differenziati  che  le  cellule  perdono  completamente  la  
capacità  di  fare  cheratina  e  quindi  diventano  talmente  indifferenziate  da  assumere  una  morfologia  fusata  
(somigliano  a  delle  cellule  mesenchimali).  Questi  tumori,  rari,  sono  estremamente  aggressivi:  tra  essi  stu-­‐
diamo  il  carcinoma  sarcomatoide  (o  carcinoma  a  cellule  fusate).    
 
CARCINOMA  A  CELLULE  FUSATE  O  SARCOMATOIDE    
Il  carcinoma  sarcomatoide  o  a  cellule  fusate  è  una  variante  poco  differenziata  del  carcinoma  squamoso.  
• È  un  tumore  maligno  squamoso  di  alto  grado  che,  ad  un  certo  punto  della  sua  storia  naturale,  as-­‐
sume  l’aspetto  a  cellule  sarcomatoidi.  
Il  prototipo  delle  cellule  epiteliali  è  una  cellula  arrotondata  (es.  cheratinocita),  quello  delle  cellule  
mesenchimali  è  una  cellula  fusata  (es.  fibroblasto,  muscolari  lisce  e  striate,  di  Schwann).  Quando  i  
tumori  epiteliali  crescono  rapidamente,  le  cellule  perdono  la  caratteristica  di  essere  arrotondate  e  
possono  diventare  fusate,  allungate,  quindi  sarcomatoidi:  assomigliano  alle  cellule  dei  sarcomi,  ma  
non  lo  sono;  altri  organi  coinvolti  dal  carcinoma  sarcomatoide  sono  principalmente  quelli  cavi,  co-­‐
me  utero  e  vescica.  
• Questi  tumori  crescono  formando   noduli  esofitici  intraluminali,  simili  a  polipi  che  sporgono  nel  lu-­‐
me;  si  localizzano  nel  terzo  medio  o  nel  terzo  inferiore.  Spesso  sono  tumori  superficiali,  estesi  alla  
mucosa  e  al  massimo  alla  sottomucosa.    
• Questi   tumori   hanno   due   aspetti,   quindi   un   pattern  
bifasico:  la  stessa  cellula  può  assumere  un  aspetto  di  
cellula  epiteliale  o  fusata-­‐sarcomatoide.  Non  è  un  tu-­‐
more   misto,   ma   è   lo   stesso   tumore   che   si   manifesta  
fenotipicamente   con   due   aspetti   diversi,   quindi   con  
una  componente  a  cellule  fusate  sarcomatoide  e  una  
di  carcinoma  squamoso  in  situ  o  infiltrante.  
Durante  la  diagnosi  occorre  chiedersi  se  i  due  aspetti  
sono   parte   dello   stesso   tumore   o   se   le   cellule   fusate  
formano   un   tumore   a   parte,   quindi   se   c'è   la   coesi-­‐
stenza  di  due  tumori.  Per  dirimere  questo  dubbio  l'a-­‐
natomopatologo   deve   rilevare   isole   epiteliali   squa-­‐
mose:   senza   questa   rilevazione,   a   volte   impossibile   da  
realizzare,   vi   è   un'ampia   varietà   di   diagnosi   differen-­‐
ziali,   perché   nell'esofago   possono   essere   presenti   tu-­‐
mori  mesenchimali,  di  aspetto  molto  simile  ai  tumori  
sarcomatoidi.  A  questo  punto  è  fondamentale  l’analisi  
immunoistochimica:   la   positività   delle   citocheratine,  
è  diagnostica,  insieme  alla  caratteristica  di  un  tumore  epiteliale  poco  differenziato,  di  un  tumore  
sarcomatoide.  
• Sono  sempre  tumori  scarsamente  differenziati  (G3)  e  molto  aggressivi;  addirittura  molti  ritengono  
che   abbia   un'aggressività   maggiore   degli   altri   carcinomi   scarsamente   differenziati,   pertanto   va  
sempre  specificato  “variante  sarcomatoide”.  Inoltre,  poiché  la  scarsa  differenziazione  è  già  compre-­‐
sa   nel   concetto   di   carcinoma   sarcomatoide,   nel   referto   (in   questo   caso)   si   può   anche   non   specifica-­‐
re  il  grading.  
 
STADIAZIONE  PATOLOGICA  (pTNM)  E  GRADING  (G)  DEI  TUMORI  DELL’ESOFAGO  
 
Il   patologo   segue   linee   guida   del   College   of   American   Pathologists,   che   pone   le   tappe   da   seguire   per   la   dia-­‐
gnosi  e  specifica  le  informazioni  necessarie  al  clinico  per  scegliere  il  corretto  trattamento.  
Il  primo  passo  consiste  nella  diagnosi,  ovvero  nell’inserire  la  lesione  osservata  all’interno  di  una  categoria  
diagnostica,  e  per  far  questo  bisogna  conoscere  la  classificazione  dei  tumori  dell’esofago;  sono  stati  trattati  
quelli   più   frequenti,   ma   esistono   anche   altri   istotitpi   quali:   i   carcinomi   muco-­‐epidermoidi,   il   carcinoma   ade-­‐
noido-­‐cistico  (sono  tumori  provenienti  dalle  ghiandole  mucose  che  sono  nella  sottomucosa  esofagea,  e  so-­‐
no  praticamente  i  tumori  tipici  delle  ghiandole  salivari),  etc.  
Dopo   la   diagnosi   si   procede   con   la   stadiazione   (staging)   e   la   determinazione   del   grado   (grading).   Come   già  
detto,  con  la  biopsia  si  può  fare  diagnosi  di  carcinoma  ma  non  possiamo  procedere  con  la  stadiazione,  per  
la  quale  è  necessario  il  pezzo  chirurgico.  
La  stadiazione  dei  tumori  dell’esofago  è  fatta  in  base:  
• alla  profondità  di  invasione  della  parete  da  parte  del  tumore  (T),  
• al  numero  di  linfonodi  loco-­‐regionali  metastatici  (N),  
• alla  presenza  di  metastasi  a  distanza  (M).  
Nel   caso   dell’esofago,   poiché   i   linfonodi   di   solito   non   sono   inclusi   nel   pezzo   chirurgico,   il   patologo   definisce  
solo   la   T;   se   presenti,   può   definire   anche   N   e   M   (es.   se   durante   l’intervento   il   chirurgo   trova   anche   un   altro  
tumore,  lo  esporta  e  lo  manda  al  patologo).  Occorre  pertanto  integrare  la  stadiazione  patologica,  fatta  sul  
pezzo   chirurgico   dal   patologo,   con   quella   clinica   che   fa   il   clinico   con   altri   esami   come   la  TAC   ed   esami   labo-­‐
ratoristici.   La   rete   linfatica   è   infatti   molto   ricca   a   livello   dell'esofago,   quindi   i   tumori   che   si   portano   nella   re-­‐
gione  periesofagea  disseminare  facilmente  e  precocemente.  
Il  manuale  di  riferimento  è  il  “manuale  del  TNM”,  sottoposto  a  revisioni  periodiche  che  definisce  la  stadia-­‐
zione;  la  stadiazione  del  parametro  T  è  la  seguente:  
• Tx:  il  tumore  primario  non  può  essere  valutato  (es.  ad  una  stadiazione  a  posteriori  non  rileviamo  il  
tumore:  il  tumore  è  stato  operato  tempo  fa,  ha  recidivato,  e  quello  originale  non  si  trova),  
• T0:  nessuna  evidenza  di  tumore  (è  un  caso  eccezionale7),  
• Tis:  tumore  in  situ  (nell’esofago  corrisponde  alla  displasia  di  alto  grado),  
• T1:   tumore   superficiale   che   infiltra   la   lamina   propria   e/o   la   muscolaris   mucosae   (T1a),   o   anche   la  
sottomucosa  (T1b),  
• T2:  tumore  che  infiltra  la  tonaca  muscolare,  
• T3:  tumore  che  invade  la  tonaca  avventizia,  

                                                                                                           
7
  Per  esempio:  ipergastrinemia  comunque  superiore  ad  uno  stato  di  iperfunzionalità  delle  cellule  gastrino  secernenti:  
vado  a  cercare  nelle  sedi  principali,  ed  è  probabile  che  non  lo  trovi.  Altro  esempio:  adenomi  secernenti  aldosterone.  
Se  non  trovo  l’adenoma  non  in  sede  surrenalica,  vado  a  valutare  l’attività  surrenalica  e  il  tipo  di  attività,  potrò  poi  ri-­‐
muovere  il  surrene  iperfunzionante.  Altro  esempio:  l’endoscopista  vede  l’ulcera,  effettua  la  biopsia  e  poi  il  patologo  
diagnostica  il  carcinoma.  Poi  viene  tolto  lo  stomaco,  l’ulcera  si  era  rimarginata  e  il  carcinoma  non  si  trova.  
• T4:  tumore  che  invade  le  strutture  adiacenti:  in  punto  (es.  pleura)  in  cui  ancora  si  può  tentare  la  re-­‐
sezione  chirurgica  (T4a)  o  gli  organi  adiacenti  non  resecabili  come  l’aorta,  la  trachea,  i  corpi  verte-­‐
brali  (T4b).  Possono  essere  invasi  anche  diaframma  e  pericardio.  
La  gradazione  (grading)  invece  è  la  differenziazione  istologica  del  tumore,  indica  cioè  quanto  il  tumore  è  
differenziato   e   quindi   aggressivo:   i   tumori   con   grado   più   alto   sono   più   indifferenziati  e   prognosticamente  
sfavorevoli.  Il  grado  è  descritto  numericamente  o  in  maniera  descrittiva:  
• G1:  ben  differenziato,  
• G2:  mediamente  differenziato,  
• G3:  scarsamente  differenziato,  
• Gx:  il  grado  non  può  essere  valutato  (caso  eccezionale).  
Quando  ho  più  vetrini  con  diversi  grading,  il  grading  più  alto  grado  è  quello  che  guida  la  diagnosi.  
La  stadiazione  è  più  importante,  ma  a  parità  di  stadio,  la  gradazione  è  informativa  sull’aggressività.  Quindi,  
un  esempio  di  referto  patologico  è  il  seguente:  “adenocarcinoma  dell’esofago,  ben  differenziato  (G1),  infil-­‐
tra  solo  la  mucosa  fino  alla  muscolaris  (T1a),  e  nessun  linfonodo  infiltrato”.  
Ricordiamo  che  un  limite,  causa  di  errore,  della  stadiazione  e  del  grading  è  il  campionamento:  un  tumore  
grande  (es.  5  cm)  non  può  essere  tutto  incluso,  si  fa  almeno  un  blocco  per  ogni  cm  (la  selezione  avviene  
grazie  all’esame  macroscopico),  ma  una  parte  della  lesione  non  viene  analizzata  altrimenti  servirebbe  una  
quantità   di   tempo   notevolmente   superiore   (però  aumentando  il  numero  di   blocchetti,  il  risultato  si  stabiliz-­‐
za,  non  c’è  più  variabilità).  Bisogna  quindi  trovare  il  miglior  compromesso  tra  qualità  della  risposta  e  le  ri-­‐
sorse   utilizzate:   il   patologo,   per   far   questo,   segue   delle   indicazioni   che   garantiscono   un   vero   positivo   nel  
95%  dei  casi  (ovvero  che  nel  95%  dei  casi  quello  che  si  osserva  sia  congruente  con  il  grado  del  tumore  che  si  
sta   analizzando);   sono   proprio   queste   indicazioni   a   stabilire,   per   esempio,   che   bisogna   realizzare   un   bloc-­‐
chetto  per  ogni  cm.  
 
   
   
4.  PATOLOGIA  DELLO  STOMACO  
 
STRUTTURA  NORMALE  DELLO  STOMACO  
 
Lo  stomaco  è  un  organo  cavo  formato  dalle  seguenti  tuniche:  
• mucosa  (ghiandolare),  formata  da  foveole  alla  base  delle  quali  si  aprono  le  ghiandole  gastriche.  E’  
formata  quindi  da  una  componente  ghiandolare  superficiale  e  una  componente  profonda:  
o la   componente   ghiandolare   superficiale   corrisponde   all’epitelio   foveolare:   è   un   epitelio   co-­‐
lonnare  con  cellule  che  secernono  mucina  neutra  e  bicarbonato  (PAS  positive).  Questo  muco  
ha  la  funzione  di  proteggere  lo  stomaco  ed,  essendo  neutro  a  differenza  del  muco  intestinale  
che   contiene   GAG   acidi,   non   si   colora   con   l’Alcian   ma   solo   con   il   PAS:   è   Alcian-­‐negativo   e   PAS-­‐
positivo;   se   quindi   in   una   biopsia   gastrica   c’è   positività   all’Alcian,   ipotizziamo   la   presenza   di  
metaplasia  intestinale;  
o la  componente  ghiandolare  profonda  corrisponde  alle  ghiandole  gastriche  che  si  aprono  alla  
base  delle  foveole;  questa  componente  è  differente  a  seconda  della  zona  dello  stomaco  in  cui  
ci  troviamo  (infatti  è  importante  la  corrispondenza  con  la  sede  di  prelievo  del  campione):  
ü nella  zona  del  cardias  e  dell’antro-­‐piloro:  le  ghiandole  sono  rappresentante  da  strutture  
tubulari  lasse,  che  occupano  1/3-­‐1/2  dello  spessore  della  mucosa.  Queste  ghiandole  pro-­‐
ducono  soprattutto  mucine  neutre,  pepsinogeno  e  lisozima;  nella  parte  profonda  ci  sono  
cellule  che  producono  muco.  Per  quanto  riguarda  la  funzione  secernente,  queste  zone  so-­‐
no  quelle  meno  specializzate,  
ü nella  zona  del  corpo  e  del  fondo:  le  ghiandole  sono  strutture  diritte  e  strettamente  ad-­‐
dossate  che  occupano  i  3/4  dello  spessore  della  mucosa.  Queste  ghiandole  sono  formate  
soprattutto  da  cellule  principali  e  parietali  (v.  dopo)  ma  anche  altre  cellule:  nel  complesso  
sono  tutte  cellule  molto  più  specializzate  (osserviamo  colorazioni  eterogenee  indicative  di  
diversi   citotipi).   In   questa   regione   del   corpo   e   del   fondo,   che   è   più   specializzata,   viene  
prodotto  l'acido  cloridrico,  
• sottomucosa,  separata  dalla  mucosa  sovrastante  dalla  muscolaris  mucosae,  
• tonaca  muscolare,  
• connettivo  sottomesoteliale  e  peritoneo.  
I  citotipi  della  mucosa  sono:  
• cellule   superficiali   (foveolari):   sono   cellule   cilindriche   mu-­‐
co-­‐secernenti,  
• cellule   del   colletto:   cellule   cubiche   che   costituiscono   il  
compartimento  proliferativo  delle  ghiandole  (quindi  la  proli-­‐
ferazione  avviene  sia  verso  l’alto  sia  verso  il  basso),  
• cellule   parietali   (ossintiche):   producono   HCl   e   fattore   in-­‐
trinseco.  In  EE  hanno  il  citoplasma  rosa  (essendo  acide  si  co-­‐
lorano  con  l’eosina),  
• cellule  principali  (peptiche):  producono  pepsinogeno.  In  EE  
hanno  il  citoplasma  blu  (contengono  tanti  granuli  basofili),  
• cellule   endocrine:   sono   le   cellule   G,   che   producono   gastrina  
e   sono   localizzate   nell’antro,   e   le   cellule   enterocromaffini-­‐
like   (ECL),   che   producono   istamina   e   sono   localizzate   nel  
corpo-­‐fondo.  
(continua)

a b

Zona superficiale

Zona del colletto

Zona
profonda

FIGURA 8.11 a) Mucosa del corpo gastrico (sinonomi: mucosa ossintica, mucosa specializzata). Le ghian-
dole hanno decorso rettilineo e sono costituite da 3 zone funzionali: 1) zona superficiale (costituita da cel-
lule colonnari mucosecernenti); 2) zona del colletto (costituisce il compartimento proliferativo); 3) zona del-
le cellule “specializzate” (cellule parietali secernenti HCl, cellule principali secernenti pepsinogeni, cellule
endocrine di tipo enterocromaffine [VEDI Tabella 8.3]). b) Mucosa (mucosecernente) dell’antro gastrico. A
valle del colletto, la foveola si dicotomizza e successivamente si arborizza in 3-5 sfondati ghiandolari. An-
che nelle ghiandole antrali si distinguono 3 zone funzionali: 1) zona superficiale (costituita da cellule co-
lonnari mucosecernenti); 2) zona del colletto (costituisce il compartimento proliferativo); 3) zona delle cel-
lule mucosecernenti. In questa zona, tra gli epiteli mucipari, sono localizzate cellule ormonosecernenti
(VEDI Tabella 8.3).
 
 
GASTRITI  
plasmico liscio ben sviluppato e la presenza di numerosi mitocondri fanno sì che queste cellule siano
colorate di rosa (più o meno intenso) alla ematossilina-eosina.  
4. Cellule principali: come le parietali derivano da proliferazione/differenziazione delle cellule del
Le  gastriti  sono  patologie  infiammatorie  dello  stomaco  molto  comuni,  che  sono  distinte  in  base  all’agente  
colletto.
eziologico   e  aIllla  
citoplasma
modalità  dèi  insorgenza  
basofilo e icontiene
n:   granuli secretivi (principalmente pepsinogeni 1 e 2). Il pe-
•psinogeno
acute;  uèna   prodotto
gastrite  da un pricco
acuta   reticolo
uò  essere   endoplasmico
a  seconda   rugoso
delle  lesioni   e ciò conferisce alle cellule principali
osservate:  
il caratteristico colore basofilo alla ematossilina-eosina.
5. Cellule o erosiva,  
endocrine. Costituiscono circa 1.5% della massa epiteliale della mucosa e hanno diverse
o suppurativa,  
specificità secretive (identificabili con metodi istochimici e – con maggiore specificità – con metodi im-
• croniche:   [i.e. anticorpi che reagiscono con peptidi specifici]) (Tabella 8.3). Anche le cellule en-
munoistochimici
docrine derivano dalla moltiplicazione/differenziazione delle cellule del compartimento proliferativo.
o autoimmune,  
Rare cellule endocrine possono anche essere documentate nell’interstizio tra ghiandola e ghiandola (la-
o H.  Pylori  associata,  
mina propria).
o linfocitica,  
Le ghiandole della mucosa mucosecernente (tipica dell’antro, ma rappresentata anche nella zona pericar-
diale) sono o granulomatosa,  
tubulari composte e sono costituite da 3 tipi di cellule.
eosinofilica.  
1. Cellule superficiali: sono epiteli cilindrici mucosecernenti che tappezzano la superficie luminale del-
o
•la mucosa
[reattive:   e rivestono
chimica,  plaost-­‐gastrectomia,  
parte foveolare G (1/3AVE  craniale)
(da  ectasia  deidei  
pozzetti ghiandolari.
vasi  dell’antro),  
2. •Cellule del colletto ghiandolare
ipertrofiche:  ipersecretorie,  ipoproteinemica,   (compartimento proliferativo).
3. Cellule degli sfondati ghiandolari. Ciascuna foveola si dicotomizza e successivamente si arbo-
• miscellanee  infiammatorie:  polipo  infiammatorio  fibroide].  
rizza in 3-5 sfondati ghiandolari. Gli epiteli di questi cul di sacco secernono mucine neutre. Gli epite-
Le   gastriti  
li antrali croniche  
producono non   guariscono  
una modesta spontaneamente  
quantità di pepsinogeno e   hanno   un  
tipo andamento  
2. cronico   che   può   portare   ad  
alcune  conseguenze;  vanno  più  spesso  all’attenzione  del  patologo  rispetto  alle  acute.  Studiamo  nel  detta-­‐
glio  le  gastriti  croniche  autoimmuni  e  quelle  HP  associate,  che  vanno  in  DD.  

478
GASTRITI  ACUTE  
Le  principali  cause  di  gastrite  acuta  sono:  
• stress  fisiologico,  determinato  da:  uremia,  patologie  estese  della  cute  (ustioni  estese),  insufficienza  
cardiaca,  sindrome  da  shock  tossico,  chirurgia  maggiore,  trauma,  insufficienza  respiratoria,  patolo-­‐
gia  importante  del  SNC.  Il  rapporto  diretto  tra  queste  situazioni  cliniche  e  la  gastrite  non  è  ancora  
ben  definito;  
• stress  tossico:  reflusso,  droghe,  alcool,  alcuni  cibi,  FANS,  agenti  corrosivi,  
• stress  circolatorio8:  shock,  ipovolemia,  ischemia,  ipertensione  portale,  ipotensione.  
Le  gastriti  acute  sono  difficilmente  oggetto  di  biopsia:  la  diagnosi  è  clinica  ed  eventualmente  endoscopica,  
e,   una   volta   rimossa   la   causa,   la   gastrite   si   risolve   in   breve   tempo;   nei   casi   più   gravi,   per   esempio   in   caso   di  
sanguinamenti  o  lesioni  di  difficile  inquadramento,  può  intervenire  il  patologo:  la  biopsia  nella  gastrite  acu-­‐
ta  interessa  al  massimo  la  parte  superficiale  della  mucosa.  
Macroscopicamente  si  osservano:  
• ulcere,  che  possono  sanguinare,  soprattutto  nel  corpo  e  nel  fondo,  
• erosioni  diffuse:  sono  lesioni  più  superficiali,  che  non  si  associano  a  
emorragie   imponenti   (ci   sono   micro-­‐sanguinamenti);   soprattutto  
nell’antro,  
• edema,   iperemia,   piccole   petecchie   emorragiche   (espressione   di  
sanguinamenti   di   piccoli   vasi   della   lamina   propria   o   della   sottomu-­‐
cosa,  ma  non  di  grandi  vasi).    
Microscopicamente  si  osserva:  
• necrosi  della  mucosa  superficiale,  
• infiltrato  infiammatorio  granulocitario  (caratteristico  dell’infiammazione  acuta;  un  infiltrato  linfo-­‐
plasmacellulare  è  invece  caratteristico  delle  gastriti  croniche).  
Infatti  nella  parte  superficiale  non  si  riconosce  il  disegno  della  mucosa,  che  è  ulcerata  e  infiltrata  di  granulo-­‐
citi;  spesso  però  la  mucosa  profonda  è  risparmiata.  
La  gastrite  acuta  può  sanguinare,  anche  tanto,  e  mettere  a  rischio  la  vita  (raro)  nel  caso  in  cui  ad  esempio  
un  ulcera  penetrante  interessi  le  pareti  di  un  vaso  arterioso  della  sottomucosa.  
 
GASTRITI  CRONICHE  AUTOIMMUNI  
La  gastrite  cronica  autoimmune  è  una  rara  patologia  infiammatoria  dello  stomaco  localizzata  prevalente-­‐
mente  nella  mucosa  specializzata,  quindi  nel  corpo  e  nel  fondo.  
• E’   causata   dalla   formazione   anticorpi   contro   le   cellule   parietali   che   distruggono   la   mucosa:   c’è   una  
completa  perdita  dalla  mucosa  specializzata  che  viene  sostituita  da  una  mucosa  semplice.  
• Tale  distruzione  delle  cellule  della  mucosa  specializzata  determina  un’alterazione  del  pH  del  succo  
gastrico  e  una  diminuzione  del  succo  gastrico;  si  osserva  ipocloridia  e  acloridia,  che  provocano  a  lo-­‐
ro  volta  una  risposta  di  compenso:  l’iperplasia  delle  cellule  G   (che  producono  gastrina,  proliferano  
perché   l’ipocloridia   rimuove   l’inibizione   al   rilascio   della   gastrina)   ed   ECL,   fino   ad   arrivare  
all’iperplasia  foveolare  (la  mucosa  diventa  simile  a  quella  intestinale:  l’epitelio  foveolare  iperplasti-­‐
co  va  progressivamente  a  sostituire  l’epitelio  specializzato).  A  volte  la  iperplasia  delle  cellule  neu-­‐
roendocrine   può   essere   così   massiva   da   formare   nodulini,   che   possono   evolvere   in   un   tumore   neu-­‐
roendocrino.  

                                                                                                           
8
  Infatti,   se   si   trovano   tracce   di   una   gastrite   acuta   emorragica   in   un'autopsia,   è   difficile   che   il   paziente   in   questione   sia  
morto  a  causa  della  gastrite  acuta,  quanto  piuttosto  che  questa  sia  espressione  di  altre  manifestazioni  sistemiche,  per  
lo  più  cardiocircolatorie.  
• Si  associa  spesso  ad  altre  patologie  autoimmuni  quali:  anemia  perniciosa,  tiroidite,  diabete,  ipofun-­‐
zione  di  altri  organi  endocrini  (surrene,  pancreas).  
Si  distinguono  diverse  fasi  in  base  ai  tempi  e  all’estensione:  
• gastrite  superficiale  (forma  blanda),  caratterizzata  dalla  presenza  di  infiltrato  infiammatorio  croni-­‐
co   superficiale   (linfo-­‐plasmacellulare   con   anche   granulociti   e   qualche   esosinofilo)   e   dall’assenza  
dell’atrofia  delle  ghiandole:  è  un  quadro  totalmente  aspecifico  di  infiammazione  cronica  che  peral-­‐
tro  non  presenta  i  criteri  per  diagnosticare  un  processo  autoimmune.  Pertanto  tale  quadro  morfo-­‐
logico   “compatibile   con   gastrite   cronica   superficiale”   non   è   diagnostico   in   sé,   ma   va   inserito   nel  
quadro  clinico  generale  (endoscopico,  sintomatologico,  etc.):  è  il  quadro  più  difficile  da  diagnostica-­‐
re.  Inoltre,  diagnosi  differenziale  con  la  forma  Gallo HP-­‐associata   è  altrettanto  
08.qxd 29-09-2007 difficile;  
19:59 Pagina 483

• gastrite   atrofica:   l’infiltrato   infiammatorio   coinvolge   l’intero   spessore   della   mucosa   e   si   osserva  
marcata   atrofia   della   mucosa   con   severa   riduzione   del   numero   di   cellule   parietali   e   principali   nel-­‐
la  parte  profonda  delle  ghiandole  (diminuisce  quindi  la  componente  specializzata).  E’  l’infiltrato  in-­‐
fiammatorio  a  determinare  l’aggressione  della  mucosa;  in  questa  fase,  grazie  a  queste  caratteristi-­‐ Pato
che,  può  essere  fatta  diagnosi  di  gastrite  cronica  autoimmune:  è  la  vera  fase  specifica  della  malat-­‐
tia;  
• atrofia   gastrica:   quando   il   processo   infiammatorio   Gast
si  spegne  (“non  c’è  più  nulla  da  aggredire”),  la  mu-­‐
Gastriti
cosa   diventa   atrofica.   C’è   completa   perdita   delle   I virus
ghiandole   e   minima   infiammazione:   si   osserva   una   agenti p
metaplasia   di   tipo   pilorico   (compaiono   cellule   ga-­‐ scono s
immun
striche   muco-­‐secernenti   e   le   ghiandole   perdono   il   tipo ulc
loro   aspetto   fitto   e   ramificato)   o   intestinale   (com-­‐ so o pa
crotich
paiono   le   goblet   cell);   in   sintesi,   le   ghiandole   spe-­‐ (corpi i
cializzate  sono  sostituite  da  mucosa  semplice.   conferm
In   questa   fase,   la   mucosa   diventa   piatta,   come   un  
FIGURA 8.13 Metaplasia intestinale delle ghiandole gastri- Gastriti
foglio   di   carta   sottile,   e   scompaiono   le   pliche   che   ci   che: colorazione con ematossilina-eosina. A sinistra gli epite- Gast
sono  normalmente.  In  questo  contesto,  la  presenza   liepiteli ghiandolari di tipo caliciforme muciparo sono intervallati da
colonnari con orletto a spazzola (metaplasia intestina-
strite b
età ped
di   ondulazioni   (la   mucosa   è   un   po’   sollevata)   può   le tipo piccolo intestino, frecce). A destra, le cellule caliciformi sanitari
mucipare sono ugualmente evidenti ma il profilo irregolare
essere   determinata   da   un   infiltrato   infiammatorio   o   del versante luminale (linea tratteggiata) dell’epitelio caratte- sino al
rizza tale metaplasia come del tipo grosso intestino. po) è ra
da   una   forma   di   metaplasia   intestinale   (che   può  
pa e no
evolvere  verso  la  displasia).   zione (
“non-invasiva” è motivato dal fatto che le cellule atipi-
In  base  alla  fase  in  cui  ci  troviamo  possiamo  fare  una  diagnosi  più  o  meno  specifica.  La  diagnosi  si  fa  soprat-­‐ in un c
che sono “inguainate” dalla membrana basale delle
tutto  nella  gastrite  atrofica.   H. pylo
ghiandole e tale guaina si oppone alla infiltrazione stro-
metodi
Inoltre,  la  localizzazione  nella  regione  gastrica  è  importante  per   male
la  dche è sinonimo
iagnosi,   di invasivià
in  quanto   VEDI unità
tale  p(atologia   è  didattica
loca-­‐ todo di
Patologia neoplastica dello stomaco).
lizzata  fin  dall’inizio  nel  corpo-­‐fondo.   tato di
sente la
 
Criteri classificativi delle gastriti H. pylo
Riepilogando,  per  la  diagnosi  istologica  occorre  l’esame  di  biopsie  della  mucosa  del  corpo-­‐fondo,  dove  so-­‐
Le alterazioni elementari sopra descritte concorrono della re
no  presenti  le  ghiandole  specializzate,  in  cui  possiamo  osservare:   (non necessariamente tutte e sempre) a realizzare il esordisc
quadro gastritico: il vario ricombinarsi quantitativo e specific
• la  distruzione  di  cellule  parietali  e  principali,  quindi  la  pqualitativo erdita  della   mucosa  
delle specializzata,  
alterazioni realizza fenotipi istologici terio ed
• l’iperplasia  delle  cellule  ECL  ed  eventuale  presenza  di  tumori   diversi, n spesso indicativi di specificità eziologica.
euroendocrini,   mediato
Le proposte classificative formulate per le gastriti sono scono m
• l’iperplasia  delle  cellule  G  (nell’antro),   numerose e talora contraddittorie.Tra tutte le catego- rio. La
• la  presenza  di  metaplasia  intestinale  o  pilorica,   rizzazioni, quella che distingue forme acute da forme (tossine
• la  presenza  eventuale  di  displasia  epiteliale  (lesione  preneoplastica).   croniche è forse la più radicata. La distinzione (fondata DNA b
sulla durata della sintomatologia) è largamente arbitra- ceppi b
La  gastrite  cronica  atrofica  va  in  DD  con  una  gastrite  molto  comune:   ria poichè:quella  
a) lacronica   da  H
letteratura P.   definisce il limite tem-
non (protein
porale tra acuzie e cronicità; b) le aggettivazioni acuto specific
e cronico hanno fondamento clinico e, pertanto, do- sola è c
vrebbero riferirsi al decorso della sindrome dispeptica carcino
e non alle caratteristiche della infiammazione gastrica; infezion
c) l’infiltrato infiammatorio nelle cosiddette gastriti do e de
croniche è spesso dominato dai granulociti, che sono della po
Gallo 08.qxd 29-09-2007 19:59 Pagina 485

Patologia dello
GASTRITE  CRONICA  DA  HELICOBACTER  PYLORI  
La  gastrite  cronica  da  Helicobacter  pylori  (HP)  è  la  forma  più  frequen-­‐ colonie batteriche e
bosi vascolari venos
te  di  gastrite  cronica;  la  sua  frequenza  aumenta  con  l’età  (ne  è  affetto   quadro di una com
Spesso, la gastrite fle
il  40-­‐50%  della  popolazione  con  più  di  50  anni)  e  nella  popolazioni  in   La mortalità della ga
La tubercolosi gastrica è
via  di  sviluppo,  nelle  quali  l’infezione  è  presente  fin  dall’infanzia.   colosi polmonare. L
presenza contempora
L’HP  è  un  batterio  spiraliforme  Gram-­‐negativo  che  produce  l’ureasi,   granulomatose. La m
varie dimensioni e l’e
un   enzima   essenziale   per   colonizzare   la   mucosa   gastrica;   esso   si   collo-­‐ za di granulomi con
ri alcol-acido resiste
ca   in   superficie,   tra   il   muco   e   l’epitelio,   e   nella   profondità   delle   foveo-­‐ complex (MAC) sia
9 opportunistica in AID
le:  non  è  un  intracellulare  ma  si  accumula  nel  secreto.   sato. La sintomatolog
gia ulcerosa dello sto
HP   è   un   batterio   visibile  al   microscopio,   con   EE   a   forte   ingrandimento   alla terapia per l’ulcer
re adiacenti a infiltr
(400x):  questo  è  uno  dei  pochi  casi  in  cui  è  possibile  fare  diagnosi  ezio-­‐ contenenti bacilli aci
La gastrite da Actyno
logica  con  la  morfologia.  Però  se  i  batteri  sono  pochi  e  singoli  è  più  dif-­‐ sualizzante associata
gastrico. L’esame mi
ficile:  in  questo  caso  ci  si  avvale  ci  tecniche  ancillari  istochimiche,  co-­‐ tiche nelle quali sono
mices.
me  l’impregnazione  argentica  (questi  batteri  si  legano  ai  sali  di  argen-­‐
Gastriti da miceti
to)  o  la  Giemsa;  non  è  necessaria  l’immunoistochimica.     La Candida spesso c
(neoplastiche e non
Questo  tipo  di  gastrite  interessa  inizialmente  l’antro,  dove  compaiono   grava significativame
associata e la compl
le  prime  lesioni,  che  poi  possono  espandersi  a  corpo  e  fondo;  distin-­‐ batterio è colorato in nero con il Warthin-Starry.
FIGURA 8.14 Helicobacter pylori in ghiandola gastrica: il
zoari fungini” è rara
La Histoplasmosi gastr
guiamo:   associata a immunod
patogenicità), ma anche a specifiche situazioni etniche e ca è più rara di quell
• una   fase   precoce   in   cui   si   osserva   un   infiltrato   infiammatorio   cronico   (linfociti  
socio-economiche. e  mucosa
Atrofia plasmacellule)   con   sa/microulcerata e il
si sviluppa più pre-
cocemente in popolazioni orientali ed è più frequente un infiltrato di macro
anche  granulociti  neutrofili  confinato  alla  mucosa  gastrica  superficiale  (lamina  propria  ed  epitelio  
in paesi in via di sviluppo. In Africa, l’infezione è fre- La gastrite da Cripto
quente e la gastrite atrofica infrequente; in Giappone un depressi ed è genera
ghiandolare);   all’inizio   l’infiltrato   è   presente   nella   lamina   propria,   elevatoverso  
standard dila  
vitaparte   luminale,  
coesiste con poi  
elevata prevalenza di si   intestinale (responsa
infezione e di atrofia. Non sono note le cause che indi- La Strongiloidiasi g
estende.  L’epitelio  foveolare  in  risposta  all’infiltrato  infiammatorio  diventa  iperplastico:  aumenta-­‐
rizzano nell’uno o nell’altro senso la storia della gastrite. strongiloidiasi sistem
Dati recenti attribuiscono importanza rilevante alle ca- ingestione di uova p
no  le  foveole  e  le  cellule  che  producono  muco.  In  questa  fase  non  ci  sono  importanti  evidenze  en-­‐
ratteristiche della risposta infiammatoria dell’ospite (po- rizzata da granulomi
limorfismo dei geni che modulano la risposta immune). eosinofila, spesso com
doscopiche;   Altri batteri. I batteri piogeni possono causare gastriti
suppurative/flemmonose. La localizzazione gastrica di
• una  fase  avanzata,  che  si  sviluppa  in  un  periodo  di  diversi  anni,  in   cui  sè i  secondaria
piogeni osserva   una  gastrite  
a immunodepressione cronica  
(associata a Gastriti e gas
sepsi con infiammazioni respiratorie e del cavo addo-
atrofica.   minale). La parete gastrica è sede di infiltrazione in- Da agenti chimici
fiammatoria a tutto spessore con estese perdite di mu- La patologia della m
Poiché   le   lesioni   sono   nella   mucosa   antrale,   che   è   più   semplice   rispetto   a   quella   specializzata   del   spesso associata a ero
cosa. Nel contesto della parete sono presenti ascessi,

corpo-­‐fondo,   è   più   difficile   vedere   la   atrofia;   ci   può   essere   inoltre,   con   il   persistere   della   noxa   pato-­‐ 485
gena,  la   metaplasia  intestinale:  compaiono  le  goblet  cell  e  i  villi  (non  compare  la  metaplasia  pilori-­‐
ca  perché  siamo  già  nell’antro).  
A  volte  l’infiltrato  infiammatorio  è  così  ricco  che  diventa  or-­‐
ganizzato:   si   osserva   una   iperplasia   linfoide   con   follicoli   e  
centri   germinativi   circondati   da   un   mantello   e,   ancora   più  
esternamente,   da   una   zona   marginale;   questa   iperplasia   è  
tipica  della  gastrite  cronica  da  HP:  si  parla  in  questo  caso  di  
gastrite   follicolare.   Questo   reperto   è   importante   e   occorre  
verificare   se   rappresenta   un   infiltrato   linfocitario   reattivo  
(policlonale)  o  un  processo  linfoproliferativo  (linfoma  dello  
stomaco:   è   un   linfoma   extranodale;   processo   monoclonale).  
È  noto  oltretutto  che  la  gastrite  da  HP  è  associata  a  linfomi  
e   all’adenocarcinoma   gastrico,   favorisce   infatti   l’insorgenza  
di  questi  tumori.  

                                                                                                           
9
 A  proposito  degli  organismi  intracellulari,  nella  gastrite  da  CMV  il  virus  dà  un  incluso  citoplasmatico  grande  e  debol-­‐
mente  eosinofilo  (rosa  scuro)  che  sembra  quasi  un  nucleo  atipico.  A  differenza  delle  displasie  però,  in  questo  caso  gli  
inclusi  sono  sporadici:  interessano  una  cellula  ogni  tanto.  
La   terapia   consiste   nell’eradicazione   con   antibiotici   dell’HP:   è   necessaria   per   evitare   le  sequele,   che   sono  
erosioni,  ulcere,  atrofia,  trasformazione  tumorale;  in  particolare:  
• il   quadro   morfologico   e   la   distribuzione   topografica   della   gastrite   si   correlano   strettamente   con   i   ri-­‐
schi   di   sequele   cliniche,   in   modo   particolare   ulcere,   duodenali   e   gastriche,   atrofia   della   mucosa,  
carcinoma  gastrico  o  linfoma  gastrico,  
• nella  maggioranza  dei  soggetti  infetti  si  manifesta  una  pangastrite  (sono  coinvolti  anche  il  corpo  e  il  
fondo)  non  atrofica  con  nessuna  predisposizione  alla  malattia  peptica  né  all’atrofia;  
• i  pazienti  con  gastrite  prevalentemente  antrale  sono  predisposi  alla  iperacidità  e  all’ulcera  duode-­‐
nale;  
• i   pazienti   con   gastrite   prevalentemente   del   corpo   e   pangastrite   atrofica   multifocale   hanno   una  
maggiore   predisposizione   per   l’ulcera   gastrica,   l’atrofia   ghiandolare,   la   metaplasia   intestinale   e   il  
carcinoma  gastrico.  
 

Fig.  Vediamo  uno  schema:  l'HP  va  nella  mucosa  gastrica  normale  e  causa  un'infezione  acuta,  Questa  può  cronicizzare,  
prevalentemente  a  livello  antrale;  le  sue  complicanze  sono  l'ulcera  gastrica  e  duodenale,  oppure  può  essere  una  lesio-­‐
ne   asintomatica   self-­‐limiting.   Se   è   una   pangastrite   c'è   una   maggiore   tendenza   alla   formazione   dei   linfomi   MALT   (sono  
indolenti,   non   rapidamente   progressivi,   self).   In   alcuni   casi   l'eradicazione   dell'HP   porta   alla   regressione   del   linfoma.  
Oppure   se   interessa   particolarmente   il   corpo   avremo   atrofia   gastrica,   ulcere   gastriche,   metaplasia   intestinale   che   può  
avere  displasia  associata,  poi  adenocarcinoma  gastrico.  Le  due  eziologie  (virale  e  autoimmune)  portano  allo  stesso  ri-­‐
sultato,  ovvero  alla  gastrite  cronica  atrofica.  
 
 
 
PATOLOGIA DEL TRATTO
GASTROENTERICO

GASTRITE  CRONICA  ATROFICA  


TABELLA 8.4 I fenotipi dell’atrofia della mucosa gastrica.
Nelle   due   gastriti   studiate,   i   due   quadri   terminali   sono   sovrapponibili:   si   arriva   all’atrofia   delle   ghiandole  
dello  Atrofia assente
stomaco,   in  cui:  
Atrofia indefinita
• la  mucosa  è  assottigliata  e  le  ghiandole  sono  quasi  tutte  scomparse  (rarefazione  del  disegno  ghian-­‐
dolare),  
Atrofia presente la  muscolaris   mucosae  diventa  pa)iù  Lesione
• Non-metaplastica spessa,  
chiave: fibrosi della lamina propria
(perdita di unità Graduazione: lieve, moderata, grave
c’è   un   map-
• ghiandolari arcato   infiltrato   infiammatorio   comprendente   linfociti,   plasmacellule,   eosinofili   a   tutti   i   li-­‐
b) Topografia
velli  della  mucosa,  
propriate)
• Mucosa antrale
• la  distanza  fra  le  ghiandole  aumenta,   • Mucosa ossintica

• c’è  perdita  progressiva  di  cellule  specializzate  del  corpo-­‐fondo  e  delle  ghiandole  della  mucosa  an-­‐
• Metaplastica a) Lesione chiave: metaplasia delle ghiandole
Graduazione: lieve, moderata, grave
trale,  
b) Topografia
• nello  stadio  finale,  a  flogosi  regredisce  e  c’è   atrofia  antrale
• Mucosa gastrica  completa.  
Metaplasia
In  queste  gastriti  sono  comuni  le  metaplasie,  che  possono  essere   intestinale
di  due  tipi:  
• Mucosa ossintica
• metaplasia   intestinale:   con   cellule   intestinali  Metaplasia colonnari   e   ‘goblet   cells’   che   sostituiscono   l’epitelio  
pseudopilorica
superficiale;   Metaplasia intestinale

• metaplasia   pilorica:   consiste   nella   perdita   di   cellule   specializzate   nella   mucosa   nel   corpo   e   fondo  
che  vengono  sostituite  da  un  epitelio  ghiandolare  più  semplice  muco-­‐secernente.  
a b

FIGURA 8.12 Gastrite atrofica: a) Non-metaplastica; la atrofia mucosa è caratterizzata da perdita di ghiandole appropriate so-
stituite da sclerosi della lamina propria; sopravvivono piccoli gruppi di ghiandole gastriche “native” (incluse nei cerchi) interval-
lati da aree di fibrosi (→). b) Metaplastica; la mucosa è popolata da ghiandole inappropriate per sede (ghiandole metaplasti-
che = metaplasia intestinale) (→).
 
 
sce il rischio neoplastico. LESIONI   PRECANCEROSE  
In generale, più estesa è la DELLO  Neoplasia
STOMACO:   DISPLASIA  
non-invasiva (displasia). La neoplasia non-
intestinalizzazione gastrica, più rappresentata è la MI   invasiva dello stomaco rappresenta la trasformazione
tipo III (caratterizzata dal più elevato rischio di neo- fenotipica della mucosa gastrica a più alto rischio di
Nello   plasia).
stomaco   ci   possono   essere   condizioni   displastiche   che   possono  
sviluppare essere   rilevate  
un adenocarcinoma con  L’aggettivo
infiltrante. una   biopsia:  
l’evoluzione  di  queste  condizioni  può  portare  allo  sviluppo  del  carcinoma  dello  stomaco.  In  una  biopsia  bi-­‐
482
sogna  osservare  con  molta  attenzione  queste  lesioni  e  tutte  le  alterazioni  che  si  associano  al  rischio  di  tu-­‐
more.  Nel  dettaglio  la  displasia:  
• è  l’unica  lesione  associata  in  modo  specifico  e  significativo  con  il  carcinoma:  implica  che  sia  iniziato  
un  processo  neoplastico;  
• si  può  sviluppare:  
o su   polipi   o   neoformazioni   (più   frequentemente),   quindi   su   una   lesione   vegetante,   si   parla   di  
“displasia  su  polipo”:  quando  un  polipo  presenta  displasia  esso  prende  il  nome  di  adenoma;  
o su  mucosa  piatta,  che  è  la  mucosa  dello  stomaco  che  resta  piatta,  
ghiandolari (i.e. alterazioni istologiche/strutturali) e di 1 Neoplasia non-invasiva assente
epiteli atipici (i.e. alterazioni citologiche). Negli ultimi
15 anni, le informazioni derivate dagli studi molecolari 2 Neoplasia non-invasiva indefinita
hanno documentato, nelle lesioni displastiche, numero- 2.1 Iperproliferazione foveolare
2.2 Metaplasia intestinale iperproliferativa
se alterazioni genotipiche proprie delle neoplasie pie-
namente sviluppate. Questi dati consentono di conside- 3 Neoplasia non-invasiva
rare etimologicamente neoplastici (i.e. νε′ω′, neo; 3.1 Neoplasia non-invasiva di basso grado
•πλαξω ′ , plasia) gli epiteli atipici della displasia. Quanto 3.2 Neoplasia non-invasiva di alto grado
convenzionalmente  viene  classificata  in  2  gradi:  basso  grado  e  alto  grado  (corrisponde  alla  neopla-­‐
detto ha costituito il razionale per cui la displasia gastri-
4 Neoplasia non-invasiva coesistente con sospetto
ca è sia  
stataintraepiteliale  
ridefinita come dlesione i  basso   e  alto  grado):  
neoplastica intraepite- di carcinoma invasivo
o la  displasia  di  basso  grado  è  una  lesione  che  regredisce  nel  60-­‐70%  dei  casi  eliminata  la  causa  
liale/intraghiandolare (i.e. confinata dalla membrana
basale delle ghiandole displastiche). La continuità e in- 5 Adenocarcinoma invasivo dello stomaco
che  l’ha  prodotta,  progredisce  a  carcinoma  o  lo  si  ha  già  alla  diagnosi  nel  20-­‐25%  dei  casi,  
tegrità della guaina di matrice extracellulare (membra-
o la  displasia  di  alto  grado  è  associata  con  carcinoma  infiltrante  (probabilità  di  svilupparlo  o  di  
na basale) che avvolge le ghiandole e segrega gli epiteli
“neoplastici” dallogià  
averlo   stroma, escludendo
al  momento   quella
della   invasivitànell’85%  dei  casi.  
diagnosi)  
che è presupposto della potenzialità metastatizzante (Fi- national Padova Classification. La classificazione muta il
Quindi  sono  due  lesioni  significativamente  diverse.  
gura 8.18). nomeIn  direaltà  
“displasia”la  displasia  
in quelloddii  a“neoplasia
lto  grado  non-invasi-
è  a  tutti  gli  ef-­‐
fetti  un  carcinoma  in  situ,  ma  tale  definizione  è  riservata  soprattutto  agli  organi  con  epiteli  squa-­‐
Nel 1998, una conferenza internazionale tenutasi a Pa- va” e con ciò sottolinea la unicità biologica della pro-
dova mosi   (es.  esofago):  nello  stomaco  si  preferisce  ugressiva
ha codificato tale ridefinizione terminologica trasformazione/de-differenziazione
tilizzare   degli epi-
il  termine  “displasia  di  alto  grado”.  
proponendo un’originale classificazione delle lesioni teli gastrici sino allo sviluppo di una neoplasia invasiva
In  sintesi,  processo  evolutivo  ipotetico  attraverso  il  quale  nasce  e  si  sviluppa  un  carcinoma  gastrico  è  il  se-­‐
pre-neoplastiche della mucosa gastrica e tale proposta è (che invade lo stroma interghiandolare).
stata mucosa  
guente:   accettata dal La Tabella 8.8 illustra
WHO. (secondaria  
alterata   gastriti  La
spesso  laa  Inter- neoplasiaatrofiche),  
croniche   non-invasivametaplasia,  
di basso grado può evolvere
displasia   di   basso  
grado,  displasia  di  alto  grado  (carcinoma  in  situ),  adenocarcinoma  infiltrante.    
a b

MB

FIGURA 8.18 Neoplasia non-invasiva. a) Nella figura a destra il disegno illustra la atipia degli epiteli neoplastici contenuti al-
l’interno della membrana basale (MB) della ghiandola (epiteli neoplastici non-invasivi). b) La fotografia istologica mostra epite-
li con nuclei atipici, pseudostratificati e allungati. Le ghiandole comprese nel campione bioptico sono sede di metaplasia inte-
stinale (presenza di cellule caliciformi mucipare (cellule goblet →).
 
  498
ADENOMA  
L’adenoma   è   un   polipo,   ovvero   una  lesione   che   sporge   dal   lume   del   viscere,   con   sopra   displasia;   gli   adeno-­‐
mi:  
• possono   insorgere   sia   su   mucosa   sana   sia   su   mucosa   patologica;   di   solito   insorgono   nel   contesto  
patologico   di   una  gastrite   atrofica   con   metaplasia   intestinale.   Non   c’è   nesso   di   causa-­‐effetto   ne-­‐
cessario  tra  metaplasia,  displasia,  neoplasia;  
• nella   maggior   parte   sono   solitari,   misurano   3-­‐4   cm,   hanno   una   superficie   finemente   granulosa,   so-­‐
no:  
o sessili:  formano  un  rilievo  sulla  mucosa,  alla  quale  sono  attaccati;  pertanto  devono  essere  ri-­‐
mossi  con  un  intervento  di  mucosectomia,  in  cui  si  eliminano  polipo  e  mucosa  attorno;  
o peduncolati:   fluttuano   nel   lume   e   hanno   un   sottile   peduncolo   di   aggancio   alla   mucosa;   sono  
più  facilmente  asportabili  all’endoscopia;  
• hanno  un  epitelio  displastico,  che  in  genere  mostra  una  differenziazione  intestinale  (sono  simili  a  
quelli  del  colon),  
sono  associati  a  un  rischio  incrementato  di  adenocarcinoma  in  quella  zona  e  anche  in  altre  parti  

dello  stomaco;  pertanto  i  pazienti  con  queste  lesioni  devono  seguire  un  follow-­‐up;  
• in  base  all’architettura  si  dividono  in:  
o tubulari:  formano  tubuli  simili  a  quelli  della  mucosa  dell’intestino  crasso:  la  superficie  è  liscia  e  
presenta  ghiandole  tubulari  semplici  ravvicinate,  
o villosi:   formano  villi  come  nel  tenue:  la  superficie  è  a  cavolfiore;  hanno  un   rischio  maggiore  di  
trasformazione,  sono  di  solito  più  grandi  e  più  aggressivi,  
o tubulo-­‐villosi:  presentano  tubuli  e  villi,  sono  i  più  frequenti,  
• il  rischio  di  malignità,  quindi  di  insorgenza  del  tumore  è  correlato:  
o alle  dimensioni:  adenomi  di  diametro  pari  a  3-­‐4  cm  hanno  un  rischio  notevolmente  maggiore  
rispetto  a  quelli  diametro  inferiore,  
o al   grado   di   displasia:   adenomi   di   alto   grado   hanno   un   rischio   maggiore   rispetto   a   quelli   di   bas-­‐
so  grado;  il  grado  di  displasia  dipende  da:  
ü alterazioni  e  atipie  nucleari,  
ü perdita  della  polarità  delle  cellule,  
ü aumentata  attività  mitotica,  
ü differenziazione  citoplasmatica  con  produzione  di  muco,  
ü distorsione  architetturale  delle  ghiandole,  che  diventano  sempre  più  disordinate,  
o alle   caratteristiche   morfologiche:   gli   adenomi   villosi   sono   più   soggetti   a   una   trasformazione  
maligna;  
Quando  l’epitelio  neoplastico  invade  la  lamina  propria  si  parla  di   adenocarcinoma  intramucoso;  è  un  carci-­‐
noma  infiltrante  con  potenziale  metastatico  (la  lamina  propria  è  infatti  vascolarizzata),  che,  come  vedre-­‐
mo,   ha   un   significato   diverso   dall’adenocarcinoma   intramucoso   del   colon:   quest’ultimo   anche   se   raggiunge  
la  lamina  propria  non  viene  mai  definito  infiltrante  in  quanto  non  dà  mai  metastasi.10    
La  diagnosi  differenziale  tra  displasia  di  alto  grado  e  adenocar-­‐
cinoma  intramucoso  in  stadio  iniziale  in  alcuni  casi  è  tutt’altro  
che   facile,   soprattutto   quando   il   tumore   infiltra   facendo   le  
ghiandole;  può  essere  dirimente,  ma  non  sempre,  la  presenza  
della   reazione   desmoplastica   (reazione   fibrosa   sullo   stroma   in  
risposta  all’infiltrazione  da  parte  del  tumore  della  lamina  pro-­‐
pria):  questo  segno  indiretto,  quando  c’è,  aiuta  nella  diagnosi,  
ma   non   è   detto   che   ci   sia   sempre   in   caso   di   carcinoma   infil-­‐
trante  (si  possono  fare  altre  sezioni  seriate;  oppure  richiedere  
una  nuova  biopsia).  
 
DISPLASIA  SU  MUCOSA  PIATTA  
In   caso   di   displasia   su   mucosa   piatta,   all’endoscopia   si   osserva   non   un   polipo   ma   un’area   in   cui   la   muco-­‐
sa  magari  si  presenta  arrossata,  biancastra,  ulcerata  o  con  esiti  di  gastrite  cronica  (tenuti  sotto  controllo  
con  un  follow-­‐up).     Il  carcinoma  gastrico  potrebbe  insorgere  anche  su  mucosa  sana,  nonostante  non  sia  la  
forma  più  frequente.  

                                                                                                           
10
  Quale   è   il   confine   tra   displasia   ad   alto   grado   e   adenocarcinoma   intramucoso?   La   displasia   ad   alto   grado   è   una   lesio-­‐
ne  intraghiandolare  (caricnoma  in  situ*),  l’adenocarcinoma  intramucoso  si  ha  quando  le  cellule  neoplastiche  invadono  
la  membrana  basale  e  arrivano  alla  lamina  propria  diventando  un  carcinoma  infiltrante.  È  difficile  distinguere  le  due  
forme   ma   la   differenza   sta   nel   fatto   che   l’adenocaricnoma   intramucoso   invadendo   la   lamina   propria   ricca   di   vasi   e   lin-­‐
fatici  ha  un  maggior  rischio,  seppur  non  elevato,  di  dare  metastasi.  
Le   caratteristiche   microscopiche   per   la   diagnosi   sono   le   stesse   viste   per   l’adenoma;   in   questo   caso,   però,  
non   c’è   il   polipo,   quindi   la   lesione   è   meno   visibile   e   occorre   analizzare   più   campioni,   quindi   fare   prelievi  
bioptici  multipli  (in  più  parti  della  mucosa).  Inoltre  questa  displasia  può  coinvolgere  solo  l’epitelio  superfi-­‐
ciale  oppure  la  mucosa  a  tutto  spessore;   e  la  mucosa  circostante  il  più  delle  volte  presenta  metaplasia  inte-­‐
stinale.  
 
STADIAZIONE  DELLA  DISPLASIA  
Per  la  stadiazione  della  displasia  di  solito  si  usano  criteri  soggettivi,  che  si  sta  cercando  di  standardizzare  
grazie  alla  formazione  di  PDTA,  percorsi  diagnostici  assistenziali  (una   sorta   di   linee   guida  che  consentono  di  
avere  lo  stesso  approccio  diagnostico  in  ogni  unità  operativa):  
I  criteri  della  displasia  di  basso  grado  sono  i  seguenti:  
• le  ghiandole  sono  leggermente  affollate  e  nell’insieme  mantengono  la  forma  tubulare  e  la  loro  di-­‐
mensione  regolare;      
• c’è  perdita  della  muco-­‐secrezione:  le  cellule  sono  più  scure  per  la  perdita  del  muco;      
• i  nuclei  sono  a  forma  di  sigaro  (allungati)  e  polarizzati.  
I  criteri  della  displasia  di  alto  grado  sono  i  seguenti:  
• le  ghiandole  sono  più  affollate  (si  vede  poco  anche  la  lamina  propria  che  le  divide),  tortuose  e  va-­‐
riano  di  forma  e  dimensione.  Le  varie  ghiandole  cercano  di  creare  lumi  accessori  (“un  lume  dentro  
un  lume”);      
• si  evidenziano  mitosi  in  superficie  e  atipie  cellulari;    
• i  nuclei  sono  irregolari,  ingranditi  e  atipici;  
• i  nucleoli  sono  prominenti  (difficile  da  vedere).      
La   displasia   di   alto   grado   va   tolta   subito   perché   il   rischio   che   sviluppi   adenocarcinoma   o   che   l’abbia   svilup-­‐
pato  nelle  vicinanze  della  displasia  è  molto  alto;  nella  displasia  di  basso  grado  si  hanno  due  possibilità:  la  
resezione  endoscopica  oppure,  data  la  bassa  percentuale  di  cancerizzazione  e  l’alta  percentuale  di  regres-­‐
sione  dopo  la  rimozione  della  noxa  patogena,  il  controllo  con  un  follow-­‐up.    
 
CARCINOMA  GASTRICO  
 
Il  carcinoma  gastrico  è  molto  studiato  sia  nel  mondo  Occidentale  sia  in  
quello  Orientale:  c’è  una  grande  incidenza  in  Giappone  per  lo  stile  di  vita  
e  le  abitudini  alimentari.  E’  un  tumore  dell’età  adulta-­‐anziana,  se  com-­‐
pare   nei   giovani   si   pensa   che   ci   sia   una   componente   genetica.  
L’incidenza  sta  diminuendo.  
Per  quanto  riguarda  la  sede,  la  maggior  parte  insorge  nella  parte  distale  
(piloro  e  antro),  anche  se  negli  ultimi  anni  stanno  aumentando  i  tumori  
in  sede  cardiale;  nel  dettaglio  le  sedi  sono:  
• piloro  e  antro  (50-­‐60%),  
• cardias   (25%);   in   questa   zona   sorge   il   problema   della   diagnosi  
differenziale  con  i  tumori  esofagei,  
• corpo-­‐fondo  o  diffuso  20-­‐25%;  se  c’è  coinvolgimento  diffuso  c’è  un  inspessimento  e  un  irrigidimen-­‐
to  della  parete  (non  c’è  più  il  movimento  dello  stomaco),  visibile  all’RX:  si  parla  di  “linite  plastica”,  
La   piccola   curvatura   è   interessata   nel   40%   dei   casi,   la   grande   curvatura   nel   12%:   pertanto   l’anatomo-­‐
patologo,   durante   l’esame   macroscopico,   apre   lo   stomaco   lungo   la   grande   curva,   per   mantenere   integra  
l’immagine  dello  stomaco  sottoposta  a  gastrectomia.  
In  sintesi,  la  sede  più  interessata  è  la  piccola  curva  della  regione  antro-­‐pilorica.    
CLASSIFICAZIONE  
I  tumori  dello  stomaco  sono  di  solito  adenocarcinomi;  il  riscontro  di  carcinomi  squamosi  è  eccezionale.  La  
classificazione,  la  stratificazione  del  rischio  e  lo  studio  del  carcinoma  dello  stomaco  si  basa  sull’osservazione  
di    tre  aspetti:  
a. l’aspetto  macroscopico,  che  ci  indirizza  sul  tipo  di  neoplasia,  
b. il  tipo  di  crescita,  che  emerge  dall’aspetto  microscopico  (classificazione  di  Lauren  e  WHO),  
c. la  profondità  della  infiltrazione,  in  base  alle  tuniche  interessate  (è  il  criterio  prognostico  più  impor-­‐
tante).  
 
Anatomia patologica APA05 - Carcinoma gastrico
a.  Aspetto  macroscopico  
Nel  1926  Borrmann  ha  definito  la  classificazione  macroscopica,  che  si  fonda  sull’osservazione  a  occhio  nu-­‐
1) Per quanto riguarda l’aspetto macroscopico si utilizza ancora una classificazione molto vecchia del 1926 che
do   della   lesione   (siamo   di   fronte   pertanto   a   un   carcinoma   gastrico   in   fase   avanzata),   una   volta   aperto   lo  
era nata per i chirurghi. Questa classificazione è stata fatta da Bormann e tiene conto solo dell’aspetto degli
stomaco;  il  tumore   cresce  con  diversi  aspetti:  
Advanced Gastric Cancer, cioè quei tumori che sono invasivi, e vengono divisi in 4 stadi:
I. polipoide,   è   un   tumore   rilevato   che   cresce   in   maniera   ro-­‐
Tipo I POLIPOIDE: è un tumore con margini ben
tondeggiante,  con  margini  ben  delimitati,  e  con  una  super-­‐
delimitati con una superficie liscia, che ha una larga
ficie  liscia.  Ha  base
una  ldi arga  
impianto base  dei  cheimpianto  
interessae  ilo
nteressa   lo  stra-­‐
strato superficiale
to  superficiale  (pushing);
(pushing,  non  è  estesamente  infiltrante);    
II. fungiforme  o  a  fungo  (fungating):  i  margini  sono  delimitati,  
rotondeggianti   e   IIrilevati.  
Tipo E’   sempre   superficiale  
FUNGIFORME/ULCERATO: tumore con(non   margini è  
estesamente  iben nfiltrante)  
delimitati ma  e la  
sempreporzione  
dellocentrale   è  ulcerata:  
strato superficiale ma
la superficie non 11 è liscia e rilevata, ma ulcerate
‘’ulcerato  a  margini  rilevati’’;  
(motivo per cui si presenta con una depressione
III. ulcerato   (escavato):  
centrale);la   lesione   è   diffusa,   tende   a   spingersi  
più  in  profondità  verso  il  connettivo  sottosieroso  e  i  margi-­‐
Tipo III ULCERATO/ESCAVATO: tumore con margini
ni  sono  mal  definiti   e  rilevati,  
rilevati che va più in profondità e infiltra la tonaca
IV. infiltrativo:  il  tmuscolare;
umore  cresce  in  maniera  radiale,  non  c’è  una  
parte   centrale   rilevata,   la   lesione   è   soprattutto   intramurale  
e   i   margini   sono   mal   definiti,   in   alcuni   casi   la   parete   può  
Tipo IV INFILTRATIVO DIFFUSO: tumore in cui non si
addirittura   irrigidirsi  
vede più (linite  
nodulo sulla plastica).   All’endoscopia  
superficie ma da un’alterazione non   è  
visibile  ma  solo  sospettabile,  mentre  alla  RMN  sarà  ben  vi-­‐
diffusa della mucosa che è ispessita e poco rilevata, in
alcuni casi la parete può essere addirittura rigida
sibile   per   via   del   maggiore   spessore   e   della   sua   maggiore  
(linite plastica).
rigidità.  Lo  stomaco  diventa  rigido  e  le  tuniche  sono  inspes-­‐
site  e  translucide  
Il diametro della (se  ilesione
l  tumore  
nonpèroduce   muco).  
stadiante, ma viene sempre indicato nel referto, mi dà indicazione di estensione
neoplastica.
Gli   adenocarcinomi   che   crescono   con   margini   infiltrativi   hanno   una   prognosi   peggiore   rispetto   a  
quelli  con  
N.B.mIlargini  
pushingrotondeggianti:  
tumor è molto meglio sono   entrambi  itumor,
dell’infiltring nfiltranti  ancheseppur   con  gentrambi.
se infiltrano radi  differenti.  
Le   prime   due   forme   sono   più   limitate   rispetto   alle   ultime   due:   questa   non   è   una   classificazione   rigida.   I  
giapponesi  aggiungono   un  tipo  
[Inserisco anche un 0  che  si  diriferisce  
esempio diagnosi adifferenziale
i  tumori  superficiali,  
tra ulcera peptica che  sei  carcinoma
limitano  afatto
lla  m ucosa  
dalla e  alla  
prof.ssa sulla sot-­‐
vecchia sbobinatura.]
tomucosa  (T1).  
Il tipo ulcerato con margini poco definiti e il tipo diffusamente infiltrato vengono più facilmente identificati
Quindi,  in  presenza  di  una  lesione  vegetante,  la  diagnosi  differenziale  è  fra  adenoma  e  carcinoma;  in  pre-­‐
come neoplasia. Abbiamo visto, quindi, come il carcinoma può mostrarsi come una lesione ulcerata, quindi vi
senza  di  una  lesione  chiedo:uche lcerata  
rapporto la  dc’èiagnosi  
fra ulcera differenziale   è  fra  ulcera  
peptica e carcinoma peptica  
gastrico? e  carcinoma  
Nessuno, l’ulcera non ulcerato.  
diventa cancro! Il
  problema può essere di diagnosi differenziale fra un’ ulcera peptica e un carcinoma ulcerato a margini netti che
sembra un’ulcera. In presenza di una storia di ulcera ricorrente e non rispondente alla terapia bisogna chiedersi
                                                   se      quella
                   è    un’ulcera
                          che con il tempo si è trasformata o se era dall’inizio un adenocarcinoma di cui
non si era
11
  Che   rapporto   cfatta
’è   tra   u lcera   p eptica   e   c arcinoma   g astrico?   N essuno,   l ’ulcera   n
diagnosi prima. Il problema è che in presenza di ulcera si effettuano 3/4 biopsie, rappresentanti unon   d iventa   c ancro.   I l   p roblema   può   es-­‐
sere  la  diagnosi  dmillesimo
ifferenziale   q uando   l ’adenocaricnoma   u lcerato   h a   m argini   n etti   e   s
dell’ulcera stessa, quindi, si pone il problema di capire se il risultato sarà frutto del campionamento embra   u n   u lcera.   I n   p resenza   di  un  o
ulcera  che  non  risponde  alla  terapia  le  ipotesi  potrebbero  essere  che  si  sia  sviluppato  una  neoplasia  sull’ulcera  o  che  
se rappresenta realmente lo stato della lesione. Si può escludere che ci sia il cancro soltanto dopo aver
sia  stato  un  adenocarcinoma  fin  dall’inizio  e  non  si  era  fatta  giusta  diagnosi.  Il  problema  nasce  dal  fatto  che  si  effet-­‐
esaminato tutta quanta la lesione, perché questa potrebbe essere focale, quindi, la biopsia non mi da una
tuano  3-­‐4  biopsie,  che  non  saranno  mai  sufficienti  per  definire  il  reale  stato  dell’ulcera  e  quindi  ad  escludere  con  cer-­‐
certezza assoluta al 100%.
tezza  il  cancro,  che  potrebbe  essere  focale;  questo  è  il  limite  del  campionamento.  
In presenza di una lesione vegetante, la diagnosi differenziale è fra adenoma e carcinoma; in presenza di una
lesione ulcerata la diagnosi differenziale è fra ulcera peptica e carcinoma ulcerato.
La presenza di una parete ispessita, dura e rigida è il quadro macroscopico di linite plastica, uno degli aspetti con
cui il carcinoma gastrico si manifesta, indicando diffusa infiltrazione di tutta parete; può essere o diffusa a tutto
lo stomaco o, più comunemente, ad un’ampia area dello stomaco. Il secondo passo nel percorso diagnostico è la
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b1.  Classificazione  microscopica  dell’adenocarcinoma  gastrico  (Lauren)  


La  classificazione  di  Lauren  è  la  più  utile  in  clinica,  in  quanto   Patologia
distingue  dello stomaco
due  pattern   prevalenti  di  crescita:  
• crescita   di   tipo   intestinale   (età   media:   55   anni,   più   frequente   nei   M).   In   questo   caso   la   lesione   è   si-­‐
mile   all’adenocarcinoma   del   colon.   E’   costituita   da   strutture   ghiandolari   delimitate   da   cellule   co-­‐
lonnari  
de plausibile o   cuboidali   con  
la provocatoria produzione  
definizione di “epidemi-di   muco   all’interno  
1. gastrite del  (con
lume   (ghiandole  
particolare muco-­‐secernenti):  
riferimento alla gastrite il  
muco   p uò   e ssere   c osì  
co”. Benchè la grande maggioranza dei carcinomi di a bbondante   d a   m ascherare   l a   m orfologia  
atrofica); d el   t umore).  
tipo intestinale siano associati a infezione batterica, non 2. ulcera gastrica;
E’  più  frequente  nelle  aree  ad  alto  grado  di  displasia  e  si  sviluppa  su  lesioni  preneoplastiche  come  
tutti i portatori di H. pylori sviluppano carcinoma.Tale 3. gastropatia ipertrofica di Menetrière (i.e. iperpla-
osservazionele  aree   con  verisimile
rende metaplasia   cheintestinale   (secondaria  
la azione batterica sia a  gastrite  
sia della a  trofica);  
plicatura gastrica associata a spiccata iper-
• crescita  di  tipo  diffuso  (età  media  48  aa,  M:F=1:1).  
condizionata da: plasia delle foveole... solo alcuni di voi ne vedranno
a. virulenza del germe
La   lesione   (alcuni
cresce   ceppi di
in   modo   H. pylori
diffuso   hanno
come   1 solo caso nella loro vita professionale);
cellule   sin-­‐
caratteristiche genetiche che li rendono più gastro- 4. polipi gastrici;
gole   o   come   piccoli   nidi:   le   cellule   non   sono   aggre-­‐
lesivi di altri [confronta gastriti da H. pylori]); 5. anemia perniciosa.
gate   e   non  
b. caratteristiche fanno   (la
dell’ospite ghiandole,   a   causa   della   perdita  
reazione infiammatoria b. Si definiscono lesioni precancerose le alterazioni istolo-
evocata da cH.
delle   pylori èLa  
aderine.   ospite-dipendente
variante   principale   condizio-
è   quella   con   giche
le   morfogeneticamente connesse allo sviluppo di
nata dal polimorfismo delle interleuchine mediatri- carcinoma. Nello stomaco, il carcinoma infiltrante è
cellule   con   aspetto   “signet   ring”   (“ad   anello   con  
ci della risposta infiammatoria). La variabilità della preceduto da alterazioni (citologiche e strutturali)
castone”;  
risposta immuneuna   fa sì caratteristica   tipica):   queste  
che le lesioni istologiche cor- cellule   delle ghiandole che vengono definite con il termine
relateproducono  muco  che  resta  nel  citoplasma  e  la  goc-­‐
all’infiammazione (metaplasia intestinale, atro- di “displasia”.
fia) varino da soggetto a soggetto;
cia   di   muco   citoplasmatica   spinge   alla   periferia   il   Assumendo come estremi di riferimento il fenotipo
c. concause ambientali (la dieta e fattori ambientali della mucosa nativa e quello dell’adenocarcinoma pie-
nucleo.  
possono interagire con l’infezione modulandone gli namente sviluppato, è stata formulata l’ipotesi che la
effettiNon  si  sviluppa  su  lesioni  preneoplastiche  identificabili:  si  sviluppa  a  partire  da  un  epitelio  di  una  
gastrolesivi). cancerogenesi gastrica consista in un processo a stadi
mucosa   normale,   o   con   gastrite   non   atrofica   o  multipli, con   gastrite   caratterizzato
atrofica,  da progressiva
senza   de-differenzia-
metaplasia,   passando  
Condizioni e lesioni precancerose zione cito-istologica. In questo spettro di alterazioni
poi  per  un  quadro  di  displasia.  Non  si  riconosce  un  precursore,  il  cancro  lo  si  può  ritrovare  accanto  
Nello stomaco, come in altri distretti, l’area della pato- morfologiche, la displasia costituisce la lesione più
a  mucosa  scomprende
logia precancerosa ana.  Alcune   due patologie  
definizioni: come  
a) con- la  Sindrome  
prossimadi  Lynch   allo psviluppo
ossono  edissere   predisponenti.  invasivo
un adenocarcinoma
dizioni È  precancerose,
un   tumore  b) lesioni precancerose.
caratteristico   dello   stomaco   e   quando   e con lo   spotenzialità
i   trova   in   pmetastatizzante.
eriferia   bisogna  Pelayo Correa
pensare   hadi  
prima  
a. Le condizioni precancerose sono quelle entità clinico- formalizzato in una sequenza biologicamente e crono-
tutto  ad  una  metastasi  gastrica;  
patologiche nelle quali il rischio di carcinoma è più logicamente plausibile le diverse alterazioni morfologi-
• crescita  
elevato rispettodi  atquello
ipo  misto.  
della popolazione non affet- che che precedono l’adenocarcinoma gastrico (Correa’s
ta. Nello stomaco,
Probabilmente   questi   ledcondizioni
ue  tumori  precancerose
hanno  mutazioni   cascadee  ofvie  
sono: differenti   multi-step gastric cancerogenesis;
di  cancerogenesi   Tabella 8.7).
differenti.  
 
TABELLA 8.7 Cancerogenesi gastrica secondo Pelayo Correa (1992).

Mucosa normale

Neoplasia non-invasiva in Carcinoma gastrico di tipo


Gastrite non-atrofica
epitelio non-metaplastico diffuso (non ghiandolare)

Gastrite atrofica non


associata a metaplasia
intestinale

Gastrite atrofica associata Neoplasia non-invasiva in Carcinoma gastrico di tipo


a metaplasia intestinale epitelio metaplastico intestinale (ghiandolare)

 
 
 
497
b2.  Classificazione  WHO  2012  
Secondo  la  classificazione  WHO  le  varianti  microscopiche  dell’adenocarcinoma  sono:  
• papillare  (compreso  nella  variante  intestinale  di  Lauren):  è  costituito  da  strutture  fibrovascolari  con  
core  di  connettivo  di  vasi  e  anche  cellule  epiteliali,  
• tubulare  (compreso  nella  variante  intestinale  di  Lauren):  è  la  variante  più  comune,  
• mucinoso   (compreso   nella   variante   intestinale   di   Lauren):   è   un   tumore   a   cellule   intestinali   che   pro-­‐
ducono   tanto   muco.   È   una   variante   rara   (10%);   ci   possono   essere   pochissime   cellule   o   ghiandole  
che  producono  tantissimo  muco  e  che  possono  rompersi  e  riversarlo  nello  stroma.  Quando  il  tumo-­‐
re  invade  lo  stomaco  a  tutto  spessore  e  arriva  alla  sierosa,  il  muco  può  invadere  il  peritoneo,  dare  
delle   bolle   e   formare   carcinosi   peritoneale,   da   distinguere   dallo   pseudomixoma   peritonei.   Infatti  
nel   primo   caso   ci   sono   cellule   neoplastiche   da   carcinoma   mucinoso,   mentre  nel   secondo   c’è   solo  
muco,  magari  prodotto  da  un  tumore  dell’ovaio  o  dell’appendice  con  metaplasia  mucoide.  Questa  
diagnosi   differenziale   ha   implicazioni   terapeutiche   importanti,   perché   la   carcinosi   è   inoperabile,  
mentre  lo  pseudomixoma,  una  volta  trovata  la  causa,  può  anche  essere  rimosso.  Molto  spesso  in-­‐
fatti  il  chirurgo  richiede  l’esame  estemporaneo  intraoperatorio  per  capire  subito  di  cosa  si  tratta;  
• scarsamente   coesivo   (variante   diffusa   di   Lauren):   le   cellule   non   sono   attaccate   le   une   alle   altre   e  
all’interno  di  questa  categoria  vi  è  l’adenocarcinoma  scarsamente  coesivo  a  cellule  ad  anello  con  
castone  (variante  principale).  
La   caratteristica   che   unisce   gli   adenocarcinomi   diffusi   (sia   con   sia   senza   cellule   ad   anello   con   casto-­‐
ne)  è  la  mutazione  di  un  gene  che  codifica  per  la  caderina,  una  proteina  di  adesione,  la  cui  mancata  
espressione  
Gallo 08.qxd porta  
29-09-2007 19:59ad   uPagina
na   deficitaria  
501 coesione   intercellulare   e   alla   possibilità   di   avere   metastasi   con  
maggiore  facilità,  
• misto,  
• entità   rare:   carcinoma   adeno-­‐squamoso,   carcinoma   squamoso,   adenocarcinoma   epatoide,   etc.  
Patologia dello stomaco
Queste   varianti   quando   vengono   descritte   e   identificate   perché   rappresentano   entità   anatomo-­‐
cliniche:  per  esempio  a  parità  di  stadio,  quello  epatoide  è  più  aggressivo.  
 
a b
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
c d
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

FIGURA 8.20 Istotipi dell’adenocarcinoma gastrico. a) Carcinoma ben differenziato (tipo intestinale). b) Carcinoma ben diffe-
renziato con differenziazione papillare. c) Carcinoma gastrico di tipo mucinoso. d) Carcinoma scarsamente differenziato con
fenotipo diffuso.
Foto   1:   adenocarcinoma   tubulare,   osserviamo   ghiandole   tubulari   ben   differenziate   con   lume   ben   visibile   ed   altre   me-­‐
no   differenziate   e   irregolari,   con   disordine   architetturale,   separate   da   uno   stroma   desmoplastico   dal   contesto   dello  
stomaco  sano.  Ci  sono  i  segni  di  flogosi  per  l’ulcerazione.  
Foto  2:  adenocarcinoma  mucinoso,  che  produce  muco  prevalentemente  al  di  fuori  della  cellula  (mucina  extracellula-­‐
re),   le   cellule   sono   separate   dal   muco.   Ci   possono   essere   anche   cellule   con   anello   con   castone   (mucina   intracellulare):  
se  questa  componente  prevale  oltre  il  50%  è  un  tumore  scarsamente  coesivo  con  cellule  ad  “anello  con  castone”  (DD).  
Foto  3:  adenocarcinoma  di  tipo  diffuso  con  cellule  ad  “anello  con  castone”.  La  mucosa  dello  stomaco  in  superficie  
conserva   la   sua   struttura,   c’è   un   grande   inspessimento   della   parete.   Osserviamo   a   più   forte   ingrandimento   cellule   con  
inclusi  di  mucina  e  nucleo  periferico,  presenti  nella  lamina  propria  interposta  tra  ghiandole  normali.  La  conferma  che  
sia   muco   è   la   colorazione   con   il   PAS;   se   ci   sono   macrofagi   o   istiociti   che   hanno   fagocitato   muco   o   lipidi   sono   chiari   an-­‐
che   essi:   si   pone   quindi   un   problema   di   la   DD   tra   cellule   con   muco,   istiociti,   macrofagi,   che,   in   caso   di   dubbio,   può   es-­‐
sere  risolto  con  l’immunoistochimica,  perché  le  cellule  ad  anello  con  castone  sono  cellule  epiteliali  (positive  agli  anti-­‐
corpi  anti-­‐cheratina,  a  differenza  degli  istiociti  e  ai  macrofagi).  Questo  carcinoma  non  fa  una  massa  polipoide  ma  cre-­‐
sce  in  modo  piatto,  e  la  biopsia  dell’endoscopista  viene  fatta  a  livello  di  piccole  aree  ulcerate,  che  a  volte  possono  gua-­‐
rire  velocemente.  
 
Grading  
La  classificazione   del  grading  interessa  solo  i  carcinomi  con  crescita  di  tipo  intestinale  perché  quelli  con  cel-­‐
lule   ad   anello   con   castone   sono   già   indifferenziati,   dal   momento   che   il   grado   si   classifica   in   base   a   come   so-­‐
no  le  ghiandole.  Distinguiamo:  
• Grado  1:  ci  sono  ghiandole  ben  differenziate;    
• Grado  2:  ci  sono  ghiandole  moderatamente  differenziate;  
• Grado  3:  ci  sono  ghiandole  scarsamente  differenziate  
 
Stadiazione  del  carcinoma  dello  stomaco  (TNM  gennaio  2018)  
La  stadiazione  su  campione  chirurgico  inizia  dallo  studio  del  parametro  T,  quindi  del  numero  delle  tuniche  
infiltrate;  distinguiamo:  
• Tis:  carcinoma  in  situ,  più  frequentemente  chiamato  “displasia  di  alto  grado”.  E’  un  tumore  intrae-­‐
piteliale,  senza  invasione  della  lamina  propria,  da  trattare  con  approccio  chirurgico,  
• T1:  il  tumore  invade  la  lamina  propria  e  al  massimo  la  muscolaris  mucosae  (T1a),  e  anche  la  sot-­‐
tomucosa  (T1b).  Sono  tumori  superficiali;  nella  sottomucosa  ci  sono  vasi  più  grandi,  pertanto  tra  il  
T1a  e  il  T1b  aumenta  il  potenziale  invasivo.  Questi  tumori  hanno  una  prognosi  molto  più  favorevole  
dei  seguenti;  in  questa  categoria  rientrano  gli  early  gastric  cancer;  
• T2:  il  tumore  invade  la  tonaca  muscolare,  
• T3:  il  tumore  invade  il  connettivo  sottosieroso,  
• T4:  il  tumore  invade  la  sierosa,  cioè  infiltra  e  interrompe  il  peritoneo  (che  normalmente  appare  li-­‐
scio,  lucente  e  trasparente,  formato  da  cellule  mesoteliali,  molto  sottili  e  appiattite).  Ci  può  essere  
disseminazione  diretta  nel  cavo  peritoneale  e  quindi  carcinosi  peritoneale.  Distinguiamo  il  T4a,  in  
cui  il  tumore  invade  la  sierosa,  dal  T4b,  in  cui  invade  le  strutture  adiacenti  (es.  il  colon  trasverso,  se  
il  tumore  diffonde  lungo  il  legamento  gastro-­‐colico,  o  il  pancreas).  
La  N,  ovvero  il  numero  dei  linfonodi  loco-­‐regionali  metastatici  (N;  si  studiano  i  linfonodi  presenti  nel  tessuto  
adiposo  della  grande  e  piccola  curvatura,  inclusi  nella  gastroresezione,  che  vengono  reperti  manualmente  
con  la  palpazione),  dipende  indirettamente  anche  dalla  T:  più  è  avanzato  il  tumore  per  quanto  riguarda  le  
tuniche  infiltrate,  maggiore  è  la  tendenza  a  dare  metastasi  linfonodali.  
 
 
 
Infine,  altri  fattori  prognostici  che  non  rientrano  nella  TNM,  sono:  
• lo  stato  dei  margini.  Il  campionamento  prevede  una  sezione  a  livello  del  margine:  se  è  indenne  il  
tumore   risulta   completamente   asportato;   se   c’è   il   dubbio,   il   chirurgo   manda   per   l’osservazione  
estemporanea  il  margine  all’anatomo-­‐patologo,  
• il   diametro   (si   dà   il   diametro   massimo):   non   è   un   criterio   stadiante,   ma   dà   indicazione  
dell’estensione  di  quella  neoplasia;  ci  aiuta  al  campionamento  l’osservazione  della  superficie  di  ta-­‐
glio  trasversale.  
 
STADIAZIONE  DEL  CARCINOMA  DELLA  GIUNZIONE  GASTRO-­‐ESOFAGEA  
Gran   parte   degli   adenocarcinomi   che   nascono   a   livello   dell’esofago   di-­‐
stale  nascono  su  una  mucosa  precedentemente  danneggiata  (esofago  di  
Barret):  in  questi  pazienti  insorge  un  adenocarcinoma  di  tipo  intestinale.  
Il   problema   è   distinguere   tra   un   carcinoma   dell’esofago   e   uno   dello  
stomaco;   non   è   semplice:   la   classificazione   del   2018   dice   che   bisogna  
Gallo 08.qxd 29-09-2007 19:59 Pagina 500

classificare  il  tumore  come  gastrico  o  esofageo  in  base  alla  distanza  del  
suo  epicentro  dalla  giunzione  gastro-­‐esofagea.  Questa  operazione  la  fa  
PATOLOGIA DEL TRATTO
o  l’endoscopista  o  il  patologo  se  ha  la  gastroresezione.  Invece  per  i  tu-­‐
GASTROENTERICO
mori  che  hanno  prevalenza  espansione  a  livello  gastrico  o  livello  esofa-­‐
geo  la  distinzione  è  più  semplice.  
 
ziazione; va
EARLY  GASTRIC  CANCER   ferenziazion
Gli   early   gastric   cancer   sono   tumori   superficiali   (PT1a-­‐b)   stico più fre
altrimenti s
che  non  hanno  infiltrato  la  tonaca  muscolare,  indipenden-­‐ trimenti sp
temente  dalla  presenza  o  assenza  di  metastasi  ai  linfonodi   ma è stata o
di queste c
perigastrici.  La  sopravvivenza  a  5  anni  è  del  95%  circa,  e  le   di letteratur
metastasi  a  distanza  (M)  sono  quasi  assenti.     Secondo La
re distinto i
E’  stata  sviluppata  per  questi  piccoli  tumori  una  specifica   a. istotipo i
classificazione   endoscopica   (si   osservano   quadri   simili   a   che sede
quello  del  carcinoma  avanzato  ma  ‘’in  miniatura’’),  che  si   Fcancer IGURA 8.19 Carcinoma gastrico superficiale (Early Gastric b. istotipo d
= pT = 1). Il carcinoma infiltra la mucosa (M) e (attra- Semplifican
fonda   su   una   correlazione   tra   l’aspetto   endoscopico   e   la   verso la muscularis mucosae) si può estendere alla sottomu- origina da g
cosa (SM), senza infiltrazione della tonaca muscolare pro-
morfologia   macroscopica   del   tumore;   essa   individua   i   se-­‐ pria (Mu). La neoplasia può coesistere con metastasi ai nale) e tale
linfonodi regionali. La presenza di metastasi linfonodali non stinali (ghia
guenti  tipi  di  lesioni:   ne modifica la collocazione classificativa né (in modo sostan- riabile atti
ziale) la prognosi post-chirurgica.
• tipo   1:   protruding:   lesione   rilevata,   che   protrude   lesioni aven
zione, quest
come  se  fosse  un  polipo  largo,   ranza dei c
L’aspetto macroscopico varia in relazione allo stadio di
• tipo   2:   superficial:   lesione   lievemente   elevata   sviluppo della neoplasia. scibile. L’is
• Il carcinoma gastrico iniziale (carcinoma con infltrazio- intestinalizz
(2a),  piana  (2b)  o  lievemente  depressa  (2c),   spesso man
ne limitata alla mucosa e sottomucosa, cosiddetto
• tipo  3:  excavated:  lesione  ulcerata  ed  escavata.   early gastric cancer) (Figura 8.19) può avere aspetto pia- nocarcinom
no, depresso o rilevato. L’esperienza accolto il c
E’   molto   difficile   identificare   all’endoscopia   gli  early   gastric   cancer,   soprattutto   quelli   di   tipo   2,   eendoscopica
  anche   rin-­‐ anello con
giapponese è approdata a una dettagliata descrizione
tracciarli  una  seconda  volta  in  caso  di  successiva  endoscopia.  Tuttavia  è  bene  riconoscere  subito  le  lesioni  
di queste forme, ciascuna delle quali ha valenza pro- nomatose h
iniziali   perché   possono   essere   trattate   in   maniera   meno   invasiva   gnostica.
con  L’importanza di tale classificazione
la   mucosectomia   e,   in   quanto   macro-
rara-­‐ sono arroto
scopica è recentemente riaffermata per il perfeziona- un vacuolo
mente   danno   metastasi   linfonodali,   si   può   decidere   di   non   fare   subito  
mento la   stadiazione  
di tecniche di resezioneN  di(infatti  
piccoli early in   caso  
cancersdi   la periferia
mucosectomia,  a  differenza  della  gastroresezione,  non  sono  inclusi   nel  pezzo  
con procedura chirurgico  
endoscopica i  linfonodi).  
(resezione mucosa endo- costituito d
scopica). sa coesione
Se  dall’analisi  microscopica  di  un  early  gastric  cancer  non  emerge  nulla  (e  accade  spesso),  vuol  dire  che  il  
• I carcinomi avanzati possono realizzare due principa- quelli a cel
campionamento  non  è  stato  fatto  nel  punto  giusto:  in  questo  cliaso   si  va  
aspetti avanti  a  cercare  
macroscopici: a) crescita la  lesofitica,
esione  eb)  aaccre-  fare  i   tendenza a
scimento endofitico intraparietale, tipo linite plasti- maco; di qu
ca. I due aspetti macroscopici possono coesistere e si della neo
ambedue possono essere sede di ulcerazione. La de- L’istotipo i
scrizione macroscopica delle neoplasie avanzate ha quello pres
modesta rilevanza clinico-prognostica.Vale la rego- (VEDI carcin
la generale che quanto più grande e infiltrante è il teliali malign
tumore, tanto peggiore è la prognosi, ma una cor- dia di incid
retta valutazione morfologica è consentita solo dal- fuso) ed è c
vari   “blocchetti”   della   mucosa   resecata   con   mucosectomia   finché   non   si   trova   qualcosa12.   Comunque,   la  
diagnosi   di   early   gastric   cancer   non   si   fa   sulla   biopsia   ma   sul   pezzo   chirurgico   (prelevato   con   mucosectomia  
o   gastrectomia):   nel   caso   di   una   mucosectomia   in   cui   il   tumore   raggiunge   i   margini  si   è   costretti   a   fare   suc-­‐
cessivamente  un  gastrectomia.  
 
PREDISPOSIZIONE  GENETICA  E  SINDROMI  EREDITARIE  
L’insorgenza   carcinoma   gastrico   nel   giovane   è   suggestiva   della   presenza   di   una   sindrome   geneticamente  
determinata;  le  sindromi  da  prendere  in  considerazione  sono:  
• mutazioni  germinale  del  gene  E-­‐caderina  (CDH1),  che  causa  carcinoma  gastrico  diffuso.  Le  caderi-­‐
ne  sono  proteine  importante  per  l’adesione;  sono  mutate  anche  in  altri  tumori  come  il  carcinoma  
lobulare  della  mammella;  
• Hereditary   Non   Polyposis   Colorectal   Cancer   syndrome   (HNPCC),   queste   mutazioni   sono   dovute  
all’instabilità  microsatellitare:  sono  mutati  i  geni  MutS  e  MutL  che  codificano  per  enzimi  coinvolti  
nel  riparo  del  DNA.  
Da  patologia  generale:  “I  microsatelliti  sono  corte  regioni  del  DNA  ricche  di  ripetizioni  nucleotidi-­‐
che  (di  una  o  due  basi),  dove  l’attività  proof-­‐reading  non  funziona  bene  perché  potrebbe  provocare  
il  mismatch,  cioè  il  non  corretto  appaiamento  tra  le  due  eliche,  determinato  da  una  base  in  più  o  
una  in  meno.  
A   questo   punto   interviene   il   sistema   del   mismatch   repair,   preposto   a   identificare   ed   eliminare  
eventuali  disappaiamenti  tra  le  due  eliche  di  DNA.  Questo  sistema,  nei  batteri,  è  costituito  da  due  
proteine:   MutS   e   MutL,   che   funzionano   insieme;   in   particolare,   MutS   si   porta   sul   DNA,   identifica   la  
zona   del   mismatch   e   determina   un   cambio   conformazionale   del   DNA,   consentendo   così   l’attacco   di  
MutL.  
Come  accennato,  i  geni  mutati  nel  HNPCC  sono  coinvolti  nel  sistema  del  mismatch  repair.  Nelle  cel-­‐
lule  neoplastiche  di  soggetti  con  HNPCC  si  riscontra  una  lunghezza  dei  microsatelliti  molto  differen-­‐
te  rispetto  alle  cellule  normali  dello  stesso  individuo.  Ciò  è  dovuto  a  disfunzioni  del  mismatch  re-­‐
pair.   L’opinione   più   accettata   è   quella   che   ,   in   caso   di   mutazione   di   uno   o   più   geni   del   mismatch   re-­‐
pari,   con   conseguenza   deficienza   funzionale   dei   prodotti,   si   verifichi   un   accumulo   di   errori   che  
comportano  l’instaurarsi  di  una  condizione  di  destabilizzazione  genomica  che  predispone  a  una  ca-­‐
scata  di  mutazione  a  carico  di  altri  geni.  
Le  neoplasie  caratterizzate  dalla  presenza  di  tali  alterazioni  mostrano  un   fenotipo  MSI  (con  instabi-­‐
lità  dei  microsatelliti).  Questa  instabilità  può  essere  evidenziata  con  l’elettroforesi  del  DNA  di  cellu-­‐
le  sia  tumorali  che  normali  dello  stesso  individuo  prima  sottoposto  a  digestione  enzimatica”.  
• Familial  Adenomatous  Polyposis  coli  (FAP):  causata  da  una  mutazione  al  gene  APC.  
Da  patologia  generale:  “La  FAP  (poliposi  familiare  adenomatosa)  è  una  forma  ereditaria  di  tumore  
del  colon-­‐retto,  associata  a  mutazioni  del  gene  che  codifica  per  la  proteina  APC  (Adenomatous  Po-­‐
lyposis  Coli).  Da  un  punto  di  vista  clinico,  la  patologia  è  caratterizzata  dalla  presenza  di  centinaia-­‐
migliaia  di  polipi  ade-­‐nomatosi  del  colon  (sono  necessari  almeno  100  polipi  per  diagnosticare  una  
FAP  classica),  e  di  polipi  extra-­‐colici  (a  livello  dello  stomaco,  del  duodeno  e  del  tenue).  La  malattia  si  
manifesta  attorno  ai  30-­‐40  anni  (nel  70%  dei  casi  compare  entro  i  40  anni)”;  
• sindrome  di  Li-­‐Fraumeni  (mutazione  p53),  sindrome  di  Peutz-­‐Jeghers,  Gastric  hyperplastic  polypo-­‐
sis.  Sono  sindromi  che  si  esprimono  a  livello  del  tubo  gastroenterico  

                                                                                                           
12
  Nel  mentre  il  tessuto  si  conserva  in  formalina.  In  generale  in  anatomia  patologica  i  campioni  si  conservano  fino  a  
che  il  caso  non  è  risolto  e  comunque  per  almeno  tre  mesi  perché  così  se  dopo  la  diagnosi  si  aggiunge  una  nuova  pro-­‐
blematica,  si  può  tornare  sul  caso.  
ADENOCARCINOMA  GASTRICO  E  BIOLOGIA  MOLECOLARE  
Il  carcinoma  dello  stomaco  è  la  seconda  più  comune  causa  di  morte  nel  mondo.  Per  i  pazienti  candidabili  
con  la  chirurgia,  quindi  con  carcinoma  non  metastatico  al  momento  della  diagnosi,  la  chirurgia  e  il  tratta-­‐
mento  post-­‐operatorio  possono  essere  efficaci.    
Per  i  pazienti  con  carcinoma  avanzato  la  chemioterapia  dà  una  sopravvivenza  media  di  9-­‐11  mesi,  la  pro-­‐
gnosi   è   negativa   e   la   sopravvivenza   a   5   anni   intorno   al   15%:   quindi   la   chemioterapia   è   poco   efficace   e   ricca  
di   effetti   collaterali,   bisognerebbe   concentrarsi   sulle   alterazioni   molecolari   che   caratterizzano   i   vari   tipi   di  
carcinoma  gastrico  in  modo  tale  da  poterle  utilizzare  come  target  per  la  terapia.  Il  problema  è  che  le  aber-­‐
razioni  molecolari  che  portano  verso  la  cancerogenesi  sono  moltissime  e  quindi  trovare  quella  su  cui  lavora-­‐
re  per  bloccare  lo  sviluppo  del  tumore  è  molto  complesso.  
A   parte   l’instabilità   microsatellitare,   si   è   visto   che   nel   10-­‐38%   dei   casi   e   soprattutto   nel   fenotipo   intestinale  
c’è   una   mutazione   al   gene   HER2   (che   codifica   per   il   recettore   tirosinchinasico  dell’EGF),   con   amplificazione,  
che   può   essere   messa   in   evidenza   con   tecniche   immunoistochimiche   (si   sfida   la   biopsia   con   anticorpo   con-­‐
tro  la  proteina  amplificata  che  è  over-­‐espressa;  Hercep-­‐test),  o,  nei  casi  dubbi,  con  la  tecnica  FISH  (ibridiz-­‐
zazione  in  situ  fluorescente:  si  usa  un  primer  contro  il  centromero  del  cromosoma  in  cui  si  trova  il  gene  e  
uno  contro  la  parte  amplificata).  L’amplificazione  di  HER2,  riscontrabile  anche  nel  tumore  della  mammella,  
rende   questi   pazienti   suscettibili   alla   terapia   con   il   Trastuzumab   (Herceptin)   ed   è   un   fattore   predittivo   posi-­‐
tivo  di  risposta  alla  terapia.  
Lo  studio  dello  stato  mutazionale  di  HER2  viene  richiesto  per  i  tumori  metastatici  e  per  quelli  che  non  han-­‐
no  risposto  alla  terapia  di  I  linea.  
 
CASO  CLINICO  1  
Anamnesi:  donna  con  carcinoma  della  mammella  trattato  con  intervento  chirurgico.  Riferisce  gastralgia.  
Viene  effettuata  EGDS  con  biopsia,  che  mette  in  evidenza  un  adenocarcinoma  dello  stomaco.  
Ipotesi  diagnostiche:  
• Adenocarcinoma  primitivo  dello  stomaco  
• Metastasi  gastrica  di  tumore  mammario  
Ragionamento  clinico  e  anatomo-­‐patologico:  prima  cosa  dobbiamo  sapere  se  la  mammella  da  metastasi  sullo  sto-­‐
maco  e  la  risposta  è  si  ma  molto  raramente,  la  seconda  domanda  è  se  un  tumore  della  mammella  posso  essere  simili  
a  quelli  dello  stomaco  e  anche  qui  la  risposta  è  si.  Ora  bisogna  capire  se  questo  tumore  sia  veramente  una  metastasi:  
una  cosa  che  ci  può  orientare  è  che  i  tumori  della  mammella  di  solito  hanno  i  recettori  per  gli  estrogeni,  ma  non  è  
sempre  così;  ma  in  questo  caso  il  vecchio  tumore   li   aveva  e   il   tumore  dello   stomaco  non   avendoli   è   stato   classificato  
come  tumore  primitivo  dello  stomaco.  
 
CASO  CLINICO  2  
• Donna,  80  anni  
• EGDS:  grossolana  formazione  polipoide  di  3,5  cm  asportata  in  endoscopia.  
• Referto  della  biopsia:  “adenoma  tubulare,  con  ghiandole  cisticamente  dilatate  e  perdita  della  maturazione  delle  
ghiandole   in   superficie.   Displasia   di   alto   grado   e   basso   grado   e   focolaio   di   adenocarcinoma   ben   differenziato   in-­‐
filtrante  la  muscolaris  mucosae  (pT1a),  margini  non  liberi”.  
• Nonostante  i  margini  non  liberi,  la  paziente  non  viene  sottoposta  a  un  intervento  di  resezione  vista  l’età  e  il  ri-­‐
schio:   il   95%   dei   pazienti   con   questa   neoplasia   guarisce   e   il   rischio   di   coinvolgimento   linfonodale   è   molto   basso;  
inoltre  ci  sono  solo  focolai  di  carcinoma.  Infatti,  un  intervento  demolitivo  come  la  gastrectomia  in  una  paziente  
del  genere  avrebbe  portato  a  complicanze  sicuramente  maggiori  rispetto  a  una  recidiva  di  quella  lesione  che,  
potrebbe  poi  venire  nuovamente  tolta  per  via  endoscopica.  
• Durante  EGDS  di  controllo  (dopo  3-­‐4  mesi)  si  osserva  una  nuova  lesione  di  cui  si  fa  la  biopsia  e  che  viene  con-­‐
frontata  con  la  lesione  precedente.  E’  una  recidiva,  che  viene  asportata.  
 
5.  PATOLOGIA  DELL’INTESTINO  TENUE  
 
Distinguiamo  la  patologia  dell’intestino  tenue  in:  
• patologia  non  neoplastica.  La  patologia  infiammatoria  è  quella  principale  presente  nel  tenue,  a  sua  
volta  distinguiamo:  
o malattia  celiaca  (è  una  delle  principali  cause  di  biopsia  intestinale),  
o enteriti  infettive,  
o enteriti  ischemiche,  
o enteropatia  autoimmune,  
• patologia  neoplastica.  Gli  adenocarcinomi  sono  molto  rari  a  livello  dell’intestino  tenue,  sono  meno  
rari  invece  i  tumori  neuroendocrini.  
 
MALATTIA  CELIACA  
 
La  malattia  celiaca  è  un  disordine  autoimmune  con  una  prevalenza  media  dell’1-­‐2%  nella  popolazione  ge-­‐
nerale.  Non  è  esclusiva  dell’età  pediatrica  ma  può  essere  diagnosticata  a  qualsiasi  età  (anche  V-­‐VI  decade).  
L’epidemiologia,  quindi  la  sensibilità  verso  la  malattia  e  la  diagnosi,  è  cambiata  con  l’introduzione  di  metodi  
di  indagine  sierologica  (la  titolazione  degli  anticorpi  anti-­‐endomisio,  anti-­‐gliadina,  anti-­‐transglutaminasi)  
e  indagini  cliniche  (biopsia  duodenale)  che  hanno  
clinical facilitato  
pr acticela  diagnosi.  
 

Table 1. Serum Tests for the Diagnosis of Celiac Disease.*

Test Sensitivity (Range) Specificity (Range) Comments

percent
IgA anti-tTG antibodies >95.0 (73.9–100) >95.0 (77.8–100) Recommended as first-level screen-
ing test
IgG anti-tTG antibodies Widely variable (12.6–99.3) Widely variable (86.3–100) Useful in patients with IgA deficiency
IgA antiendomysial >90.0 (82.6–100) 98.2 (94.7–100) Useful in patients with an uncertain
antibodies diagnosis
IgG DGP >90.0 (80.1–98.6) >90.0 (86.0–96.9) Useful in patients with IgA deficiency
and young children
HLA-DQ2 or HLA-DQ8 91.0 (82.6–97.0) 54.0 (12.0–68.0) High negative predictive value

* Data are from Husby et al.28 and Giersiepen et al.29 DGP denotes deamidated gliadin peptides, and tTG tissue trans-
glutaminase.
 
In  Italia  l’incidenza  ottenuta  mediante  le  indagini  sierologiche  di  screening  è  di  1/184,  mentre  l’incidenza  su  
diagnosi  c“celiac”
linica  è  antibodies,
di  1/1000.  the C’è   aggregazione  
development familiare.  
of intestinal S t r ategie s a nd E v idence
enteropathy, the onset of symptoms, and the de-
La  diagnosi  di  celiachia  è  combinata:  è  clinica,  sierologica  ed  endoscopica  (con  biopsia  duodenale);  e  poi-­‐
velopment of complications. Not all of these events Diagnosis
ché  i  quadri  morfologici  possono  essere  alterati  da  diete  iniziate  autonomamente  dai  pazienti,  la  diagnosi  
may occur. The duration of each phase may range Serologic tests are fundamental for celiac disease
morfologica   fromda  weeks
sola   ntoon   si   fa   mPotential
decades. ai.   In   altre  
celiac parole,  
disease la  isbiopsia  
screeningdi   per  
(Table sé   non   è   sempre  screening
1). Serologic diagnostica   al   100%   ma  
is also
lo  è  soltanto  nel  momento  in  cui  le  sue  informazioni  sono  integrate  con  dati  clinici,  laboratoristici  e  storia  
characterized by the presence of celiac autoanti- recommended in all first-degree family members
familiare.  bodies in the serum in patients with a normal of patients who receive a diagnosis of celiac dis-
intestinal mucosa on biopsy. Overt intestinal dam- ease. Measurement of serum IgA anti–tissue
Per  quanto  riguarda  la  conoscenza  della  storia  clinica:  solitamente  nel  bambino  queste  informazioni  sono  
age develops over time in a subgroup of these transglutaminase antibodies is recommended for
presenti   e   caratteristiche,  
patients. 24 ma   nell’adulto   spesso   i   sintomi   dispeptici  
initial testing sono  who
in persons poco   specifici.  
do not have concom-Nel   dettaglio,  
In contrast to the previous
nell’ambito  della  clinica  della  celiachia,  distinguiamo:   theory that immu- itant IgA deficiency because of its high sensitivity
nologic and mucosal changes typically develop (94%), high specificity (97%), and excellent stan-
• sintomi  
early in tlife
ipici:   dolori  
(soon aftercexposurerampiformi,   to glutendispepsia,  
at wean-reflusso   gastro-­‐esofageo,  
dardization 30; IgG anti–tissue diarrea,   perdita  di  peso,  
transglutaminase
• sintomi  
ing), more atipici:  
recentanemia  
long-term sideropenica,  
studies indicate osteoporosi,  
that antibodies bassa  scan tatura,   infertilità,  
be measured aborti  rwith
in persons ipetuti,  
IgA
seroconversion
• una  forma  asintomatica   to celiac autoimmunity may oc- deficiency.
(rara),  individuata  soltanto  all’esame  bioptico.  Point-of-care tests assessing anti–tissue
cur at any time.25 This observation suggests that transglutaminase antibodies in a drop of whole
  genetic susceptibility and ingestion of gluten- blood have been developed,31 but they are not
containing grains are necessary but not suffi- recommended for diagnosis because of possible
cient conditions for the loss of gluten tolerance false negative results.5 Measurement of IgA anti-
and the development of celiac disease. endomysial antibodies is nearly 100% specific
Loss of gluten tolerance appears to be reversible for active celiac disease,29 but it should be used
in some patients. In a Finnish follow-up study, only as a confirmatory test in the case of border-
damages epithelial
sion of interleukin-
thelial lymphocytes
toxic and kill entero
protein) on their su
result of permeabil
propria, where it is
ase, allowing intera
on the surface of a
presented to gliadi
T-cell receptor, resu
that cause tissue d
PATOGENESI     

 and crypt hyperpla
pansion of B cells t



I  meccanismi  e  gli  aspetti  della  patogenesi  della  malattia  sono:   Gliadin  

mucosa courtesy o

Increased intestinal


• la   predisposizione   genetica,   che   spiega   l’aggregazione   fami-­‐ absorptive Epithelial permeability 
  
proteinases and
cells
tors that induce c
liare:  all’insorgenza  della  malattia  sono  associati  gli  aplotipi   jury.8 Gliadin pe
immune response
HLA  DQ2  (90-­‐95%)  e  DQ8,   Overexpression
of interleukin-15 is characterized b
leukin-15 by ente
• i  fattori  ambientali,  primo  fra  tutti  l’intolleranza  al  glutine,   tion of intraepithe
activating recepto
• la   risposta   immunitaria   alterata,   mediata   dall’attivazione   Tissue marker.9 These a
transglutaminase
and kill enterocy
delle  cellule  T  tramite  il  T-­‐cell  receptor  (TCR).  Esse  determi-­‐ Intraepithelial
lymphocytes major-histocomp
related A (MIC-A)
nano  la  presenza  di  un  infiltrato  infiammatorio  cronico  con   Deamidated gliadin TCR
by stress, such a
CD4 Cytokine release
nism of the intera
plasmacellule   che   producono   i   vari   anticorpi:   tutto   questo   Lamina T cell
the epithelium an
elucidated.
determina  la  produzione  di  citochine  tossiche  per  l’epitelio   propria HLA-DQ2
B cell
Genetic Factors
intestinale,  e,  infine,  conduce  al  quadro  istologico  tipico  del-­‐ Antigen-  The genetic influe
presenting cell 

disease is indicat
la  malattia  celiaca.   Antibodies (antigliadin, antiendomysial, Celiac disease do
and tissue transglutaminase)
  has alleles that en
proteins, produc
DIAGNOSI  ISTOLOGICA   to HLA class II molecules DQ2 or DQ8 on anti- celiac disease, car
However, many pe

  gen-presenting cells; the T cells subsequently ence is necessary


produce proinflammatory cytokines,5 particular- opment of the d CO

Informazioni  cliniche  indispensabili  al  patologo  per  una  corretta  diagnosi   ly interferon-γ.6 Tissue transglutaminase is an en- identical twins
zyme in the intestine that deamidates gliadin HLA genes to the
Version 8s
Author Gre
Fig # 1
Oggi   la   dimostrazione   di   malattia   celiaca   è   legata   alla   biopsia   duodenale;   in   alcune   categorie   di   pazienti   al-­‐
peptides, increasing their immunogenicity.7 The ease is less than
ensuing inflammatory cascade releases metallo- that may influen
Title
ME
Cel
IK
DE JRI

cuni   esami   di   laboratorio   molto  specifici   e   sensibili   possono   sostituire   la   biopsia,   anche   se   essa   rimane   fon-­‐ Artist
AUTHOR
LAM

Figure has been red


1732
damentale  sia  per  la  diagnosi  che  per  il  follow-­‐up.  
Please
n engl j med 357;17 www.nejm.org october 25,
Issue date 10/
The New England Journal of Medicine
Le  informazioni  che  servono  al  patologo  per  una  corretta  diagnosi  sono:   Downloaded from nejm.org on February 20, 2018. For personal use only. No other
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights res

• il  motivo  della  biopsia;  possono  essere  tantissimi:  malassorbimento  con  sospetto  di  celiachia,  sin-­‐
tomi  extraintestinali,  dermatite  erpetiforme  (con  bollicine  cutanee),  soggetto  asintomatico  positivo  
allo  screening  anticorpale,  familiarità,  diagnosi  di  DM1,  
• i  dati  clinici  e  istologici  precedenti  e  attuali,  se  la  biopsia  è  di  controllo  (dopo  la  dieta);  è  necessario  
per   l’anatomopatologo   conoscere   da   quanto   tempo   è   stato   iniziata   la   dieta,   quale   sia   l’aderenza,  
come  è  la  dieta,  
• i  valori  anticorpali:  anti-­‐endomisio  (EMA),  anti-­‐gliadina  (AGA),  anti-­‐transglutaminasi  (tGA),  
• i  reperti  endoscopici:  la  malattia  celiaca  di  regola  si  accompagna  ad  alcuni  reperti  caratteristici,  per  
quanto  non  specifici.  
 
Campionamento  
Per  la  diagnosi  serve  materiale  adeguato:  occorrono  biopsie  multiple  (almeno  3-­‐6  frammenti)  e  rappresen-­‐
tative  del  duodeno;  la  patologia  infatti  può  essere  non  omogenea  nel  duodeno:  senza  il  campionamento  
multiplo   possiamo   avere   falsi   negativi   a   causa   della   focalità   della   malattia.   I   prelievi   devono   essere   fatti  
nella  seconda  e  terza  porzione  del  duodeno,  non  nel  bulbo  dove  spesso  ci  sono  delle  alterazioni  infiamma-­‐
torie  aspecifiche.  
Le  biopsie  devono  essere  opportunamente  orientate:  è  fondamentale  per  la  corretta  valutazione  della  ar-­‐
chitettura   della   mucosa,   ovvero   del   rapporto   villo/cripta.   Nel   dettaglio,   il   campione   bioptico   deve   essere  
posizionato  dal  gastroenterologo  su  carta  filtro  con  la  superficie  luminale  rivolta  verso  l’alto  e  quella  pro-­‐
fonda  appoggiata  alla  carta:  in  questo  modo  sarà  possibile  per  il  patologo  ottenere  sezioni  di  muscosa  inte-­‐
stinale   ben   orientata   con   almeno   4-­‐5   villi   allungati   e   distesi   dalla   base   all’apice   e   altrettante   cripte   in   sezio-­‐
ne   longitudinale.   I   campioni   bioptici   posti   su   carta   filtro   devono   essere   inseriti   in   contenitori   con   formalina.  
In   laboratorio,   il   tecnico   ribalta   la   biopsia   di   90°   e   la   mette   nel   blocchetto   per   il   processo   di   inclusione:   così  
nel  vetrino  saranno  presenti  i  villi  e  la  parte  profonda  della  mucosa.  
 
Valutazione  istologica  della  biopsia  
I  capisaldi  nella  diagnosi  di  celiachia  sono:  
• l’incremento  del  numero  di  linfociti  T  intraepiteliali  (>  25  su  100  enterociti)1.  
La   presenza   di   linfociti   intraepiteliali   è   suggerita   dalla   presenza   di   nuclei   nello   spessore  
dell’epitelio:  Il  numero  di  linfociti  T  per  poter  sospettare  la  malattia  deve  essere  superiore  a  25  per  
100  enterociti  (è  la  prima  cosa  che  si  vede  nei  pazienti  che  hanno  una  forma  attenuata  o  che  non  
seguono   correttamente   la   dieta).   Nelle   situa-­‐
zioni   borderline   è   utile   ricorrere   alla   immunoi-­‐
stochimica:   si   vede   il   nucleo   degli   enterociti   co-­‐
lorato   con   l’ematossilina   e   i   linfociti   T   colorati  
con   il   CD3   (v.   fig.),   si   osservano   inoltre   detriti  
nucleari   a   livello   epiteliale;   in   condizioni   specifi-­‐
che   (non   di   routine)   si   subtipizzano   i   linfociti  
presenti  nell’epitelio:  la  maggior  parte  dei  linfo-­‐
citi   intraepiteliali   sono   CD8   (i   CD4   sono   prati-­‐
camente   assenti   nell’epitelio,   e   sono   confinati  
alla  lamina  propria).    
La  linfocitosi  intraepiteliale  tende  a  essere  particolarmente  evidente  nell’apice  del  villo  (tip  villo),  
ovvero  nella  parte  assorbente:  questa  caratteristica,  tipica  della  celiachia,  differenzia  questa  pato-­‐
logia   dalle   altre   malattie   infiammatorie.   Pertanto   è   utile   calcolare   il   rapporto   linfociti:enterociti  
all’apice  del  villo:  
o normalmente  è  inferiore  a  5/20  enterociti;  
o un  rapporto  maggiore  di  12/20  enterociti  è  indicativo  di  celiachia,  
o un  rapporto  di  5-­‐12/20  enterociti  si  associa  a  una  situazione  indeterminata.  
I   villi   possono   contenere   l’infiltrato   infiammatorio   in   maniera   variabile,   alcuni   possono   essere   più  
ricchi  di  altri:  si  contano  i  linfociti  nel  punto  in  cui  il  valore  è  massimo;  
• l’iperplasia  delle  cripte  (>  1  mitosi  per  cripta),  di  natura  rigenerativa,  
• l’atrofia  dei  villi  (riduzione  in  altezza),  alla  base  del  malassorbimento,  
• l’alterazione   del   rapporto   villo/cripta   (<   3:1):  
normalmente  il  villo  è  alto  circa  3-­‐4  volte  la  cripta,  
• le   alterazioni   degli   enterociti   di   superficie:   sono  
alterazioni  degenerative  quali:  
o la  riduzione  in  altezza  dei  microvilli  e  perdita  
dell’orletto  a  spazzola  (brush-­‐border),  
o l’appiattimento  della  cellula,  
o la  vacuolizzazione  intracitoplasmatica,  
o l’assenza  del  glicocalice,  
• la   presenza   nella   lamina   propria   di   un   infiltrato  
infiammatorio  cronico,  costituito  da  plasmacellu-­‐
le,   linfociti,   granulociti   eosinofili   (la   componente  
granulocitaria  neutrofila  se  presente  è  scarsa).  

                                                                                                           
1
 Although  the  acceptable  number  of  “normal”  intraepithelial  lymphocytes  has  been  reported  to  be  as  high  as  40/100  
enterocytes,   more   recent   analyses   have   defined   the   upper   limit   of   normal   to   be   20–25/100   enterocytes   in   hematoxy-­‐
lin  and  eosin  (H&E)-­‐  stained  sections  and  slightly  more  (25–35/100  enterocytes)  when  using  an  anti-­‐CD3  immunohi-­‐
stochemical  stain.  Traduci  e  scrivi  fonte.  
Normalmente  il  rapporto  villo:cripta  è  maggiore  di  3:1,  non  ci  sono  ghiandole  del  Brunner  (perché  tipiche  
della  prima  porzione  duodenale,  poco  adatta  per  i  prelievi),  si  possono  trovare  talvolta  linfociti  e  plasmacel-­‐
lule  anche  nella  lamina  propria,  le  cellule  hanno  abbondante  citoplasma  eosinofilo  e  l’orletto  a  spazzola  è  
più   basofilo.   In   condizioni   patologiche,   possono   essere   presenti   molte   cellule   infiammatorie   e   linfociti   in-­‐
traepiteliali,  associati  alle  alterazioni  architetturali  descritte:  ma  l’anatomopatologo  potrà  dire  che  si  tratta  
di  celiachia  solo  tenendo  in  considerazione  anche  dati  laboratoristici  e  clinici,  altrimenti  potrà  dire  solo  che  
il  quadro  è  compatibile  con  la  celiachia.  
 
Classificazione  di  Marsh  modificata  da  Oberhuber  
Sulla  base  delle  alterazioni  morfologiche  descritte  (linfocitosi  intraepiteliale,  morfologia  dei  villi,  delle  crip-­‐
te,  rapporto  villa:cripta),  la  classificazione  di  Marsh  modificata  da  Oberhuber  individua  4  differenti  catego-­‐
rie  di  rischio  (ci  sono  alcuni  aspetti  molto  specifici,  altri  meno  specifici).  Distinguiamo  i  seguenti  quadri  isto-­‐
logici  di  celiachia:  
• tipo  0:  mucosa  normale,  
• tipo   1:   varianti   infiltrativa   o   linfocitosi   intraepite-­‐
liale.   Aumentano   i   linfociti   intraepiteliali   (>  
25/100),  villi  e  cripte  sono  normali.  E’  tipica  di  pa-­‐
zienti  che  non  osservano  la  dieta  in  maniera  rigoro-­‐
sa,   hanno   associate   patologie   cutanee   aspecifiche  
oppure   hanno   una   familiarità   senza   manifestare   i  
sintomi,  
• tipo   2:  variante  iperplastica.   Aumentano   i   linfociti  
intraepiteliali   (>   25/100),   i   villi   hanno   morfologia  
normale,  c’è  iperplasia  delle  cripte.  E’  tipica  di  pa-­‐
zienti   con   scarsi   sintomi   oppure   che   seguono   la  
dieta   priva   di   glutine  e   in   cui   le   alterazioni   morfolo-­‐
giche  ancora  non  sono  regredite,  
• tipo   3:   variante   distruttiva.   Aumentano   i   linfociti  
intraepiteliali   (>   25/100),   c’è   un’atrofia   dei   villi   di  
vario   grado,   associata   ad   iperplasia   delle   cripte.   In  
relazione  alla  atrofia  distinguiamo:  
o 3a:  atrofia  lieve,  
o 3b:  atrofia  subtotale,  
o 3c:  atrofia  totale.  
È   la   variante   più   frequente   tra   i   pazienti   che   pre-­‐
sentano   i   sintomi:   è   piuttosto   semplice   da   indivi-­‐
duare;  è  la  variante  che  si  riscontra  solitamente  alla  
prima  diagnosi.    
Foto.   Different   grades   of   duodenal   mucosal   lesions   of   celiac   di-­‐
sease.  A,  Infiltrative  type  (type  1)  or  nonatrophic  lesion  (grade  A)  
with   normal   crypt   and   villous   architecture   and   increased   num-­‐
bers   of   intraepithelial   lymphocytes   (IELs).   B,   Destructive   type   (ty-­‐
pe  3b)  or  atrophic  lesion  (grade  B1)  with  moderate  villous  atro-­‐
phy   and   diffuse   increase   in   IELs.   C,   Flat   lesion   (type   3c   or   grade  
B2)  with  total  villous  atrophy  and  diffuse  increase  in  IELs  (hema-­‐
toxylin-­‐eosin,  original  magnifications  ×100  [A  through  C]).  
RISPOSTA  ALLA  TERAPIA  E  COMPLICANZE  
Fatta  la    diagnosi  integrata,  si  mette  il  paziente  in  terapia,  ovvero  in  dieta  aglutinata.  Durante  il  follow-­‐up  si  
dovrebbero   osservare:   la   remissione   dei   sintomi,   la   negativizzazione   degli   anticorpi   e   la   normalizzazione  
della  mucosa;  a  volte,  in  assenza  di  clinica  e  dati  laboratoristici  positivi,  non  si  consiglia  di  fare  la  biopsia  di  
controllo.  
• La   normalizzazione   istologica   della   mucosa   intestinale,   in   generale   si   verifica   in   6-­‐12   mesi   dopo  
l’inizio  di  una  dieta  priva  di  glutine,  contemporaneamente  alla  remissione  clinica.  
• In  una  percentuale  variabile  di  casi  la  normalizzazione  è  incompleta  e  richiede  tempi  più  lunghi.  
• In  pazienti  con  Marsh  3,  la  remissione  istologica  si  verifica  nel  65%  entro  2  anni,  nell’85%  entro  5  
anni  e  nell’89%  in  un  lasso  di  tempo  maggiore:  il  tempo  medio  di  normalizzazione  è  quindi  di  2-­‐5  
Medical Progress
anni;  maggiore  è  la  gravità  della  celiachia  più  sono  bassi  i  tassi  di  remissione  istologica  (anche  se  
spesso  la  sintomatologia  migliora)2.  
• Nei  bambini  la  normalizzazione  si  verifica  nel  95%  entro  i  2  anni  e  nel  100%  successivamente  (non  
A
sempre  nell’adulto).  
• Nel  5%  la  celiachia  si  dimostra  refrattaria  e  non  risponde  alla  terapia  a  lungo  tempo  (sprue  refrat-­‐
taria);  in  5/11  dei  pazienti  refrattari  (che  di  solito  hanno  la  malattia  più  grave)  compare  un   EATL,  
ovvero  un  linfoma  intestinale  associato  all’enteropatia  (è  un  linfoma  extranodale).  
Per  valutare  la  remissione  occorre  un  confronto  con  le  biopsie  precedenti.  
  CD3+ +

Sprue  refrattaria  (MCR)  


La  sprue  refrattaria  è  una  forma  sintomatica  grave  di  atrofia  persistente  dei  villi  con  iperplasia  delle  cripte  
e   linfocitosi   T   intraepiteliale   che   non   risponde   a   una   dieta   priva   di   glutine   per   più   di   6-­‐12   mesi.   L’incidenza  
della  MCR  è  del  7-­‐8%  circa.  Può  manifestarsi  all’esordio  o  dopo  una  iniziale  risposta  alla  dieta.  
In  base  all’immunofenotipo  dei  linfociti  intraepiteliali  (IEL)  dell’infiltrato  infiammatorio  distinguiamo:  
• MCR  I,  con  immunofenotipo  conservato:  i  linfociti  sono  CD3+/CD8+/CD4-­‐  (come  celiachia),  
• MCR   II,   con   immunofenotipo  Active abnorme:   i   linfociti   sono   CD3+/CD8-­‐/CD4-­‐,   ovvero   non   esprimono  
Celiac Disease CD8+ +
più  il  CD8.  Questi  pazienti  sono  a  più  alto  rischio  di  sviluppare  il  linfoma.  
La   popolazione   di   IEL   B
CD3+/CD8-­‐  presenta  spesso  
un   riarrangiamento   mono-­‐
clonale   del   gene   TCRγ,   che  
si   riscontra   in   oltre   il   75%  
dei   casi   di   MCR   ma   in   nes-­‐
sun   caso   di   celiachia   re-­‐ CD3+ +
sponsiva   alla   dieta:   tale   ar-­‐
rangiamento  è  dimostrabile  
con   la   tipizzazione   fenotipi-­‐
ca   molecolare;   si   forma  
quindi   una   popolazione  
monoclonale   di   linfociti   T  
che   può   essere   alla   base   Refractory CD8– -
Celiac Disease
della  genesi  di  un  linfoma.  
Figure 3. Phenotyping Intraepithelial Lymphocytes in Active versus Refractory Celiac Disease.
                                                                                                     In    active
  celiac disease (Panel A, hematoxylin
ICM and eosin),
AUTHOR greenmost intraepithelial
RETAKElymphocytes
1st express CD3 and CD8
2 (CD3+,CD8+) receptors, whereas inREG refractory
 Con  il  tempo   l’infiltrato   infiammatorio   si   riduce   ma   i   linfociti   Fnon   sceliac
FIGURE disease
a_b (Panel
compaiono  
f3 B, hematoxylin 2nd
completamente:   and eosin), most of these lym-
continuano   ad   essere  
phocytes express CD3 but not CD8 CASE (CD3+,CD8−).
TITLE In insets, brown color denotes positive
3rd immunostaining. Images
presenti;  quindi,  se  non  sapessi  che   i l   p aziente   a veva  
provided by Dr. Diane Damotte, Department g ià   a vuto  
EMail
u na   d iagnosi   e  
of Pathology, European c he   e ra   g ià   s
Revised
Georges Pompidou tato   m esso  
Hospital. a  dieta,  non  po-­‐
Line 4-C
trei  dire  che  si  tratta  di  un  tipo  III  B  o  IIIC  di  Marsh  in  remissione,   Enon ma  dmleahy
ARTIST: ovrei  dire  
H/T c he   o
H/T   è   u n   t
SIZE ipo   I   o   u n   t ipo   II.  
FILL Combo 33p9
AUTHOR, PLEASE NOTE:
Figure has been redrawn and type has been reset.
Please check carefully.

n engl j med
JOB: 357;17
35717 www.nejm.orgISSUE:
october 25, 2007
10-25-07 17
Quindi,  alla  prima  biopsia  si  fa  la  diagnosi  di  celiachia  (non  si  fa  la  tipizzazione  con  la  biologia  molecolare);  
solo  successivamente  in  caso  sprue  refrattaria,  alla  biopsia  di  controllo,  si  procede  con:  
• la  tipizzazione  CD8  e  CD4,  per  vedere  la  presenza  di  linfociti  CD8-­‐negativi,  
• tecniche  di  biologia  molecolare  (PCR  con  primer  del  TCRγ),  per  individuare  l’eventuale  una  popola-­‐
zione  monoclonale.  Occorre  la  biologia  molecolare  per  dimostrare  la  monoclonalità  perché  questi  
linfociti   non   sono   atipici   da   un   punto   di   vista   morfologico,   quindi   la   diagnosi   morfo-­‐istologica   non   è  
sufficiente3.  
Servono  entrambi  gli  esami  (tipizzazione  e  biologia  molecolare),  in  quanto  in  assenza  del  CD8  la  popolazio-­‐
ne  può  essere  o  monoclonale  o  policlonale.4  
Non  porta  un  grande  vantaggio  la  tipizzazione  al  momento  della  diagnosi,  in  quanto  i  pazienti  che  presen-­‐
tano  questo  riarrangiamento  sono  molto  pochi:  pertanto  questi  esami  di  secondo  livello  sono  indicati  solo  
nei  pazienti  in  cui  non  c’è  remissione  clinica  o  istologica  durante  il  follow-­‐up.  
 
Linfoma  T  associato  a  enteropatia  
Il   linfoma   T   associato   a   enteropatia   è   un   linfoma   associato   a   malattia   celiaca,   quindi   che   non   nasce   su   mu-­‐
cosa  sana  ma  su  mucosa  alterata;  non  è  tipico  del  bambino  ma  dell’adulto  e  può  complicare  una  malattia  
celiaca  già  diagnosticata  da  lungo  tempo,  ma  più  frequentemente  compare  dopo  una  storia  di  malattia  ce-­‐
liaca   relativamente   breve   che   però   esordisce   rapidamente   e  
con   molta   atrofia   (sprue   refrattaria).   E’   difficile   da   trattare   e  
ha  una  prognosi  piuttosto  infausta.  
Si  manifesta  nella  VI-­‐VII  decade;  è  caratterizzato  da  linfociti  
T,   mentre   la   maggior   parte   dei   linfomi   è   caratterizzata   da  
linfociti  B.  Interessa  segmenti  multipli  del  piccolo  intestino:  
è   multifocale;   è   frequente   la   disseminazione   ai   linfonodi,  
fegato,  milza,  midollo  osseo,  cute,  polmoni.  
La  sintomatologia  più  frequente  consiste  nell’aggravarsi  del  
malassorbimento,  che  non  regredisce  con  una  dieta  priva  di  
glutine;   c’è   anche   dolore   addominale   ed   eventualmente  
perforazione.   Il   linfoma   può   di   per   sé   determinare   sintomi  
come  occlusione  e  sanguinamenti.  
Dopo   che   l’endoscopista   nota   una   mucosa   diversa   e   mette  
in   dubbio   la   presenza   di   un   linfoma.   Infatti   macroscopica-­‐
mente   si   osserva   la   mucosa   inspessita   a   causa   della   presen-­‐
za   di   infiltrato   neoplastico,   liscia   e   senza   plicature,   o   con  
                                                                                                           
3
 Non  ci  sono  malattie  infiammatorie  intestinali  che  si  presentano  con  infiltrato  a  cellule  B,  tranne  che  in  alcuni  raris-­‐
simi  casi,  in  cui  ci  possono  essere  dei  linfomi  intestinali  a  cellule  B,  non  associati  all’enteropatia,  in  cui  potrebbe  esserci  
un  infiltrato  di  elementi  B  atipici.  Per  differenziare  fra  linfociti  T  e  B  ci  si  basa  sulla  morfologia  del  nucleo,  che  nel  linfo-­‐
cita  B  è  perfettamente  rotondo,  mentre  nel  T  è  in  genere  irregolare.  Come  secondo  step,  si  fa  l’immunoistochimica.  
4
 Si  riesce  a  dire  che  quello  è  un  infiltrato  monoclonale  di  linfociti  T  anche  grazie  altri  markers  (oltre  CD3,  CD4,  CD8),  
come  CD5  e  CD7.  Se  parte  dei  linfociti  esprime  CD5  o  CD7  e  altri  no,  non  c’è  una  popolazione  monoclonale  e  non  c’è  
bisogno  di  fare  la  PCR  in  quanto  già  l’immunoistochimica  lo  dice.  In  un  linfoma,  che  non  riconosco  essere  con  certezza  
un  linfoma  perché  ad  esempio  non  ha  abbastanza  atipia,  si  può  invece  riscontrare  una  popolazione  con  gli  stessi  CD  
presenti  o  assenti  in  tutti  i  linfociti  T:  è  probabilmente  una  popolazione  monoclonale,  quindi  si  fa  la  PCR  per  valutare  il  
riarrangiamento   del   TCR   che   dà   un   indicazione   di   clonalità.   Comunque,   una   popolazione  di   linfociti   T   monoclonali   non  
è  per  forza  un  linfoma:  c’è  una  zona  grigia  di  transizione  detta  di  proliferazione  atipica  indeterminata,  in  cui  i  linfociti  
perdono   progressivamente   markers,   formano   una   popolazione   monoclonale   ma   non   si   ha   ancora   una   linfoma   per  
esempio   ci   sono   solo   linfoadenomegalie   (a   questo   stadio   non   sono   richieste   terapie   particolari:   alcuni   guariscono  
completamente,  altri  si  trasformano  in  linfomi).  
plicature   grossolane   e   imbottite;   talvolta   sono   presenti   delle   parti   ulcerate.   Si   osservano   localizzazioni   mul-­‐
tiple  ed  è  tipico  l’aspetto  “a  salti”,  ovvero  l’alternanza  di  tratti  di  mucosa  coinvolti  ad  altri  normali  con  pli-­‐
cature;  oppure  può  crescere  come  una  massa  simil  cancro.  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  può  essere  di:  
• tipo  1,  con  cellule  grandi,  molto  atipiche  (pleomorfe,  irregolari),  dette  anaplastiche,  CD30+  (il  CD30  
è   uno   dei   marker   della   cellula   di   Hodgkin)   e   CD8-­‐:   c’è   una   popolazione   monoclonale   con   riarran-­‐
giamento  del  TCRgamma.  Queste  cellule  grandi,  che  somigliano  alle  cellule  del  centro  germinativo  
attivato  ma  sono  atipiche,  possono  trovarsi  in  mescolanza  a  cellule  piccole:  è  un  linfoma  polimorfo;  
• tipo  2,  con  piccoli  linfociti  monomorfi  CD8+  non  atipici  (sono  normali,  simili  ai  piccoli  linfociti  dei  
follicoli:   i   nuclei   sono   ipercromatici   e   non   c’è   citoplasma);   c’è   una   popolazione   monoclonale   con  
riarrangiamento   del   TCRgamma   con   fenotipo   conservato   (simili   a   quello   della   popolazione   della  
sprue  refrattaria5).  
Si  possono  utilizzare  tecniche  per  evidenziare  la  monoclonalità  in  entrambi  i  casi,  ma  soprattutto  nei  linfomi  
di  tipo  2,  per  dimostrare  che  quelle  cellule  non  atipiche  sono  monoclonali  e  dirimere  il  quesito  diagnostico  
differenziale:  si  usa  ad  esempio  il  marker  CD56.    
 

 
LINFONODI  E  ZONA  FOLLICOLARE  
CORTICALE0
Nella  corticale  del  linfonodo  ci  sono  i  follicoli  (che  rappre-­‐
sentano  la  zona  B,  formati  da:  centro  germinativo,  man-­‐ Zona Mantellare
tello  e  zona  marginale)  e  la  zona  interfollicolare  (o  zona  
T):   nella   patologia   flogistica   le   reazioni   immunitarie   sono  
tutte   intranodali   e   la   capsula   è   intatta,   pertanto   il   linfo-­‐ Centro Germinativo
nodo  è  mobile.    
In  una  malattia  infettiva  la  risposta  linfocitaria  avviene  nel  
centro   germinativo   del   linfonodo   (che   da   non   palpabile  
diventa   palpabile),   dove   si   trovano   cellule   grandi,   che   Zona marginale
hanno  risposto  a  uno  stimolo,  proliferato,  e  cominciato  a  
differenziarsi   per   fare   gli   anticorpi.   Infatti,   in   assenza   di   stimolo,   nel   centro   germinativo  ci   sono   i   centrociti  
(cellule  piccole  con  nucleo  un  po’  irregolare).  Poi,  se  parliamo  di  Linea  B,  queste  cellule  piccole  sotto  stimo-­‐
lo  si  transformano  in  centroblasti  che  successivamente  si  trasformano  in  cellule  grandissime  che  sono  gli  
immunoblasti,  cioè  grandi  cellule  B  attivate  che  diventeranno  plasmacellule.  Questo  spiega  l’aumento  del-­‐
le  dimensioni  del  linfonodo  in  caso  di  una  risposta  immunitaria.    
Quindi  queste  cellule  grandi  o  fanno  parte  di  una  reazione  immunitaria  importante  (nel  caso  in  cui  si  tro-­‐
vano  all’interno  del  centro  germinativo  e  sono  organizzate),  oppure  di  un  linfoma  se  si  trovano  in  un  set-­‐
ting  diverso  e,  pur  somigliando  a  centroblasti  e  immunoblasti,  sono  atipiche  e  abitualmente  CD30+/CD8-­‐  
(linfoma  di  tipo  I,  quello  facilmente  caratterizzbile):  in  quest’ultimo  caso  sono  dette  anaplastiche.  Inoltre  i  
linfociti  neoplastici  se  visti  a  forte  ingrandimento  cominciano  ad  avere  il  nucleo  più  aperto,  dei  nucleoli  che  
destano  sospetto  (il  linfocita  per  definizione  non  ha  nucleoli,  non  si  vedono  perché  ha  il  nucleo  ipercroma-­‐
tico:  in  questo  caso  invece  sono  più  pallidi).    

                                                                                                           
5
È  importante  distinguere  l’infiltrato  infiammatorio  normale  della  celiachia  dal  linfoma  di  tipo  II:  in  entrambi  i  casi  si  ha  
una  popolazione  monomorfa  di  cellule  linfatiche  piccole  con  i  nuclei  ipercromatici  e  senza  citoplasma  (descrizione  di  
un  linfocita).  C’è  quindi  difficoltà  nel  riconoscere  dal  punto  di  vista  microscopico  le  due  situazioni.  Anche  dal  punto  di  
vista   immunoistochimico   è   difficile   in   quanto   i   linfociti   in   entrambi   casi   sono   CD30   positivi.   Per   fare   la   diagnosi   si   ha   la  
necessità   di   dimostrare   il   riarrangiamento   quindi   la   clonalità,   in   associazione   alla   lunga   storia   clinica   del   paziente   e  
all’infiltrato  imponente.  
Patologia dell’intestino tenue e
colon-retto

a b

DIAGNOSI  DIFFERENZIALE  DELLA  CELIACHIA  


La  celiachia  è  una  patologia  complessa  per  la  cui  diagnosi  occorrono  criteri  morfologici,  ma  anche  clinici,  la-­‐
boratoristici,  anamnestici.  Soprattutto  quando  la  celiachia  è   refrattaria  alla  dieta  o  quando  la  storia  clinica  
non   è   classica,   bisogna   prendere   in   considerazione   altre   ipotesi   diagnostiche,   ovvero   altre   patologie   che  
possono  simulare  una  celiachia:  quelle  più  frequenti  sono  a  genesi  infettiva  oppure  infiammatorie  croni-­‐
che   (MICI);   quelle   a   genesi   infettiva   sono   più   facilmente   identificabili   grazie   all’identificazione   diretta   del  
F 8.39 Colite da Entamoeba histolytica. Nelle cripte si osservano parassiti a citoplasma vacuolato, con nucleo tondeggian-
IGURA
patogeno  all’istologia  (es.  parassiti)  oppure   tramite  
te eccentrico, la  csimil-macrofagico
di aspetto oprocoltura.   (a). Questi Nsono
el  più
dettaglio   distinguiamo:  
numerosi in corrispondenza delle ulcere (colorazione tricromica, b).

• malattie   parassitarie,   da   Giardia  • Soggetti Lamblia,   Criptosporidium   par-­‐


a rischio: bambini, soggetti con deficit di IgA,
vum,   Microsporidium:   sono   microrganismi   ambienti arrotondati  
comunitari, omosessuali. che   stan-­‐
• Vie di trasmissione: oro-fecale indiretta attraverso ac-
no  in  superficie  sul  muco  e  a  livello  intraepiteliale;  sono  ben  visi-­‐
qua e alimenti infetti; interumana.
• Sintomatologia: la malattia può avere manifestazioni
bili  al  microscopio  per  le  loro  dimensioni   molto  grandi.  
cliniche estremamente diverse in pazienti differenti,
con quadri asintomatici o di malattia auto-limitante e
La  Giardia  è  un  microorganismo  a  vmanifestazione irgola,  facilmente   identificabi-­‐
quadri di diarrea profusa con malassorbimento. La
più comune è la diarrea acuta che du-
le   in   EE   con   il   microscopio   a   forte  rane(ma  
5-7 giorni, cui possono associarsi crampi, distensio-
anche   piccolo)  
addominale, flatulenza e malassorbimento. La pa-ingrandi-­‐
mento  sulla  superficie  delle  cellule  tologia isoggetti può avere decorso particolarmente grave in
ntestinali  
con deficit(immunitari
non  in  opimmunodepressi.
rofondità),  
• Distribuzione topografica: G. lamblia colonizza la por-
mescolata  al  muco  superficiale.     zione prossimale del piccolo intestino.
• Morfologia: l’esame istologico di biopsie del piccolo
Il   Criptosporium   parvum   è   identificabile   intestino può al   m icroscopio  
evidenziare tre diversi a   forte  
quadri: in-­‐
a) nessu-
na lesione pur in presenza del parassita; b) architettu-
grandimento  come  un  parassita  ma  non  si  è  in  grado  di  identifi-­‐
ra dei villi normali
Gallocon incremento29-09-2007
08.qxd dei linfociti in- 20:00 Pagina 524
traepiteliali; c) atrofia dei villi con iperplasia delle
carlo  con  precisione;  la  diagnosi  è  dunque  combinata  con  
cripte associate a numerosi linfociti intraepiteliali. la  co-­‐Il
parassita, dotato di flagelli, ha circa le dimensioni di
procoltura.   In   alcuni   casi   può   trovarsi   all’interno   del   citoplasma  
un nucleo di una cellula epiteliale, forma a pera ed è
binucleato (aspetto “a occhiali”, Figura 8.40).
della  cellula  ed  essere  scambiato  per  detriti  della  degenerazione  
• Diagnosi: la diagnosi viene posta PATOLOGIA
facilmente dimo-
strando la presenza delle cisti nelle feci o sul prelievo
F
IGURA 8.40 Giardia lamblia sulla superficie della mucosa
DEL
intestinale. TRATTO
Il parassita ha forma a pera ed è binucleato
(aspetto a occhiali) (freccia).
dovuta  alla  celiachia,   istologico. GASTROENTERICO
Coccidi sono diventate le coccidiosi intestinali più frequenti a
• malattie  infettive,  come  la  malattia   Sonodprotozoi
i  Whipple,   causata  ubiquitari
enterocitoplasmatici da  Tropheryma  
che whipplei  
partire dalla (un  ’80,actinomicete)  
metà degli anni in associazione con la
comprendono Cryptosporidi e Microsporidi. Nei pae- diffusione del virus HIV. Peraltro le coccidiosi hanno
e  che  insorge  quasi  solo  nei  maschi.   si occidentali la cryptosporidiosi e la microsporidiosi distribuzione cosmopolita colpendo anche soggetti
Si   osserva   un   accumulo   di   microrganismi   nella   a 535 b
mucosa  del  piccolo  intestino  che  porta  a  malas-­‐
sorbimento   (interessa   il   digiuno   e   il   duodeno);   la  
biopsia  è  diagnostica:  è  identificabile  all’istologia  
per   la   presenza   di   villi   tozzi   e   allargati   (non   c’è  
atrofia),  perché  dentro  lo  stroma  dei  villi  ci  sono  
moltissimi   macrofagi   nella   mucosa   contenenti  
batteri  PAS  positivi.  Si  ha  diarrea,  febbre,  malas-­‐
sorbimento,   anemia,   artralgie,   linfoadenopatie,  
complicanze   neurologiche;   la   diagnosi   è   impor-­‐
c
tante  in  quanto  la  terapia  è  efficace;  
• malattie   virali   (CMV,   HIV):   i   virus   sono   evidenziabili   tramite   inclusi   oppure   tramite   anticorpi   (es.  
quelli  per  CMV),  
• MICI,  come  il  morbo  di  Crohn,  
• intolleranze  alimentari  (latte  vaccino,  uova,  ecc.).  
 
 
FIGURA 8.33
  cui asse cont
ture batterich
  PAS (c).
 
 
  a b ENTERO
  Roberto Fi
Le malattie
tano ancor
diale, costi
zazione d
CASO  CLINICO  
Anamnesi  
• donna,  nata  il  31/03/1970,  
• diagnosi   di   celiachia   nel   26/07/2005   su   biopsia   duodenale:   “mucosa   duodenale   con   atrofia   marcata   dei   villi,  
rapporto  villo/cripta  <1,  intenso  infiltrato  infiammatorio  prevalentemente  cronico  nella  lamina  propria,  presen-­‐
za   di   linfociti   T   intraepiteliali   >50%.   Dunque  il  quadro  morfologico,  se  in  accordo  con  i  dati  clinici  e  sierologici,  è  
compatibile  con  la  diagnosi  di  malattia  Celiaca  di  tipo  IIIB  secondo  Marsh”.  
• Nel  2015  l’anatomia  patologica  riceve  il  secondo  campione  e  dall’analisi  della  biopsia  si  è  evidenziato:  “evidente  
iperplasia  delle  cripte,  atrofia  subtotale  dei  villi,  rapporto  villo/cripta  <  1,  infiltrato  infiammatorio  nella  lamina  
propria,  presenza  di  linfociti  T  intraepiteliali  >  50  %,  CD3+  e  CD8+”.  
Quindi  questa  volta  è  stata  fatta  anche  la  tipizzazione  perché  sono  passati  10  anni:  i  linfociti  mantengono  il  fe-­‐
notipo  che  dovrebbero  avere.  La  biologia  molecolare  per  il  riarrangiamento  del  gene  TCRγ  non  è  stato  fatto,  in  
quanto,  essendo  il  CD8-­‐positivo,  è  improbabile  che  ci  sia  un  linfoma.  
Ipotesi  diagnostiche  
• Non  aderenza  alla  dieta,  anche  se  negata  dalla  paziente  e  dal  gastroenterologo  
• Sprue  refrattaria  
Si  consiglia  biopsia  a  distanza  di  5  mesi,  continuando  a  seguire  dieta  aglutinata.  Ci  si  aspetta,  con  questa  decisione,  
che  il  quadro  morfologico  migliori,  ipotizzando  che  la  paziente  non  fosse  stata  rigorosa  nel  seguire  la  dieta.  
Dunque  dallo  studio  dei  3  campioni  bioptici  duodenali  prelevati  dopo  5  mesi  è  emerso:  
• primo  campione:  un  po’  di  villi  ci  sono  anche  se  atrofici;  
• secondo  campione:  tale  biopsia  ha  qualcosa  di  diverso  dalle  altre  che  è  la  presenza  delle  ghiandole  mucose  
di   Brunner   al   di   sotto   della   muscolaris   mucosae,   quindi   si   tratta   di   un   campione   preso   a   livello   del   bulbo  
duodenale  (che  noi  sappiamo  non  essere  una  sede  molto  adatta  per  fare  biopsie  perché  ci  possono  essere  
spesso   infiltrati   infiammatori   importanti),   c’è   una   mucosa   prossimale   in   cui   si   vede   meglio   l’alterazione,   cioè  
l’assenza  di  villi;  
• terzo  campione:  un  po’  di  villi  ci  sono  anche  se  atrofici;  
Nel  complesso  c’è  un’atrofia  subtotale  disomogenea,  in  quanto  ci  sono  delle  aree  dove  i  villi  si  vedono  bene  e  altre  in  
cui   si   vedono   male   e   questo   ci   conferma   il   fatto   che   il   processo   patologico   non   è   omogeneo.   Inoltre   dove   c’è   l’atrofia  
dei  villi  è  il  punto  in  cui  si  vede  maggiormente  l’infiltrato  infiammatorio  (anche  se  non  è  così  imponente).  
C’è,   poi,   una   discreta   presenza   dei   linfociti   T   intraepiteliali   e   vi   sono   anche   cripte   ipertofiche   e   ramificate   (mentre  
normalmente   sono   lineari)   e   quindi   va   calcolato   il   rapporto   villo/cripta,   attraverso   uno   sistema   millimetrico   presente  
nel   microscopio.   Dalla   misurazione   viene   fuori   un   rapporto   <   2   che   è   patologico   ma   comunque   migliore   rispetto   a  
quello  della  biopsia  precedente  in  cui  veniva  <  1.  
Poi,   è   stata   fatta   la   biologia   molecolare:   ci   sono   tanti   linfociti   CD3+   quindi   la   linfocitosi   è   importante   e   la   paziente  
continua  ad  avere  la  malattia  celiaca,  alla  conta  risultano  più  di  40  linfociti  per  100  enterociti,  è  però  mantenuto  il  fe-­‐
notipo  CD8+.  
In  sintesi  questo  caso  è  emblematico  di  una  malattia  celiaca  che  non  risponde  alla  dieta  aglutinata,  ma  in  cui  nell’arco  
di   5   mesi   l’atrofia   si   è   ridotta.   Quindi,   una   possibile   spiegazione   del   quadro   istologico   è   che   questa   paziente   aveva   un  
po’  allentato  l’adesione  alla  dieta,  ripristinata  la  quale  vi  sono  stati  dei  leggeri  miglioramenti.  
 
   
MALATTIE  INFIAMMATORIE  CRONICHE  INSTESTINALI  (MICI)  
 
Le  malattie  infiammatorie  croniche  intestinali  (MICI)  sono  malattie  recidivanti  causate  da  inappropriata  e  
persistente  attivazione  del  sistema  immunitario  nella  mucosa  intestinale;  sono  la  colite  ulcerosa  (CU)  e  il  
morbo  di  Crohn  (MC).  
La  CU  interessa  il  colon,  il  MC  interessa  la  parte  distale  dell’ileo  (ileite  terminale)  e,  in  generale,  anche  parte  
del  colon,  anche  in  maniera  estensiva,  per  questo  entra  in  diagnosi  differenziale  con  la  CU.   Seminar

Le   MICI   hanno   una   incidenza   di   10-­‐15   casi/100mila   ab./anno,   con   una   prevalenza   dello   0,2-­‐0,4%.   Colpisco-­‐
no  prevalentemente  la  popolazione  giovane.  Nella  fisiopatologia  sono  coinvolti  fattori  genetici,  fattori  am-­‐
bientali  e  l’immunità.  
Sono   malattie   sistemiche:   possono   A
associarsi   a   poliartrite   migrante,   B
Montreal L-category Multiple sclerosis
Iritis, uveitis

sacroileite,   spondilite   anchilosante,   uveite,   lesioni   epatiche   e   cutanee.  


Sensorineural hearing loss
Aphthous ulcers
Autoimmune Asthma

Sono  sintomi  sistemici  che  si  associano  a  queste  malattie  e  non  mani-­‐ thyroiditis Vasculitis
Myocarditis, pericarditis
festazioni  periferiche  di  queste  malattie.     Primary sclerosing
cholangitis,
Autoimmune
Autoimmune hepatitis
Immune thrombocytopenia
Durante   il   decorso   della   malattia   si   fanno   biopsie   per   la   diagnosi   e   il  
cholangitis,
Overlap syndrome Coeliac disease
Psoriasis Autoimmune pancreatitis,
monitoraggio   della   terapia.   La   diagnosi   di   MICI   si   basa   sulla   integra-­‐ Type I diabetes
Nephritis, amyloidosis

zione   di   dati   clinici,   endoscopici,   radiologici,   laboratoristici;   questi   dati   Urolithiasis


Axial arthropathy
L1 L2 L3 L4 L4+L3 (spondylitis and sacroiliitis)
infine  portano  il  medico  a  effettuare  multipli  prelievi  bioptici:  l’esame  
Terminal ileum Colon Ileocolon Upper GI tract Upper GI tract and
distal disease

istologico  dà  la  diagnosi  definitiva.  


Montreal B-category Polyarticular
arthritis

Infatti   per   prima   cosa,   il   paziente   va   dal   medico   con   segni   e   sintomi   Osteoporosis

che  fanno  sospettare  una  MICI;  egli  viene  indirizzato  all’endoscopista   Pauciarticular arthritis

che  osserva  delle  lesioni  infiammatorie  ma  non  riesce  a  fare  una  dia-­‐ Erythema nodosum

gnosi  certa  (ed  è  importante  identificare  con  precisione  di  quale  MICI  
B1
Without stricture
B2
Stricturing
B3
Penetrating
B3p
Perianally penetrating
Pyoderma gangrenosum
formation
si  tratti  perché  la  terapia  e  il  decorso  sono  diversi):  pertanto  si  realiz-­‐
non-penetrating

Figure 3: Phenotype of Crohn’s disease


zano  delle  biopsie  che  vengono   inviate  
(A) Montreal all’anatomia  
classification. Classification by age is A1 <16p
90
atologica.  
years, A2 17–40 years, A3 >40Iyears.
l  c(B)ampione   chirurgico,  
Major extraintestinal manifestations and associatedo vvero  
autoimmune
8
un  (blue).
disorders9
segmento  
GI=gastrointestinal.
p=perianal disease modifier. p is added to B1–3 when concomitant perianal disease is present. L4 describes upper GI disease and is also used as a modifier that can be added to L1–L3 when concomitant

di   intestino   resecato,   giunge   invece   all’attenzione   dell’anatomopatologo   solo   a   seguito   di  complicanze;   la  


upper GI disease is present.

306 patients were diagnosed between the ages of 17 and dysplasia. Capsule endoscopy might be more sensitive 94

biopsia  è  molto  più  frequente,  40myears a  in  (Montreal


questo   category caso  
A2). lCrohn’s
’esame   mwas
disease acroscopico  
compared with è  realizzato  
enterography in  sede  
or enteroclysis combinedendoscopica.  
located in the terminal ileum in 45% (L1), colon in 32% with CT (CTE) and MRI (MRE) in patients without endo-
  (L2), ileocolon in 19% (L3), and upper gastrointestinal tract scopic or clinical suspicion of stenosis. 95

in 4% (L4). Most patients (81%) had a non-stricturing non-


Percorsi  diagnostico-­‐terapeutico-­‐assistenziali  
penetrating phenotype (B1), 5% (PDTA)  
a stricturing (B2) and 14% CT and MRI enterography or enteroclysis
a penetrating (B3 or B3p) phenotype. Almost a fifth (19%) Enteroclysis is distinguished from enterography by the
Il  Sistema  Sanitario  Nazionale  ha  preso  in  carico  queste  malattie   anche  per  mezzo  di  di  percorsi  diagnosti-­‐
of patients progressed to a more aggressive phenotype at need to apply luminal contrast through an enteric tube.
90 days and more than half (51%) at 20 years after initial CTE offers the highest spatial resolution and has replaced
co-­‐terapeutico-­‐assistenziali  (PDTA).   L a   r egione   M arche   h a   s viluppato   un  
diagnosis, especially when ileal and perianal involvement small bowel fluoroscopy in leading centres. It is very
(fistulas) were present at the time of diagnosis. sensitive, can showproprio  
inflammation PDTA  
missed p byer  
otherle   MICI,  sulla  ba-­‐
tech-
niques, can detect complications such as obstruction,
se  del  quale  è  stato  compilato  quello  dell’Azienda  Ospedaliera  Ospedali  Riuniti.  Questi  percorsi  hanno  la  
Diagnostic instruments fistulas, and abscesses, and might even be cost effective.
Endoscopy Its major disadvantage is high radiation exposure,
finalità  di  prendere  in   carico  il  Thepaziente  
gold standarde  dalli  patients
for accompagnarlo  
with Crohn’s disease isdaurante   although isophisticated
l  percorso   di  malattia,  
mathematical algorithmsin   of modo   che   in  
full ileocolonoscopy with biopsies. Chromoendoscopy image acquisition and processing can reduce it. MRE is a
tutta  la  regione  ci  siano  delle    dwith
elle   linee  
methylene bluecdye-spray
omuni.   targeted biopsies results in non-radiating, non-iodine-contrast based alternative to
improved detection of dysplasia compared with conven- CTE. With appropriate protocols it can provide movies to
La  realizzazione  di  un  PDTA  permetterà  
tional random and quindi  di  dmethods.
sequential biopsy efinire  Althoughin  modo  
93
assesscmotility
hiaro  
digital alternatives such as narrow band imaging are less down to mucosal level. It is the preferred choice for
andedetailed
 condiviso  
imaging ofuthe n  bowel
percorso  
wall di  cura  in  
grado  di:   time consuming, they cannot be recommended as a repeated imaging, long-term follow-up and work-up of
standard technique because of increased rates of missed perianal fistula and abscess complications (figure 4). 96

• garantire  una  diagnosi  precoce,  


www.thelancet.com Vol 380 November 3, 2012 1595

• effettuare  una  valutazione  multidimensionale  del  bisogno  di  salute,  


• integrare  gli  interventi,  
• garantire  l’appropriatezza  delle  prestazioni,  
• migliorare  la  qualità  dell’assistenza,  
• garantire  la  presa  in  carico  del  paziente  senza  frammentazione  del  percorso,  
• gestire  correttamente  la  patologia  riducendo  le  complicanze,  
• garantire  equità  di  accesso  ai  trattamenti  sul  territorio  nazionale,  
• garantire  una  maggiore  sostenibilità  al  SSN.  
 
MALATTIA  DI  CROHN  
La  malattia  di  Crohn  interessa  più  comunemente  l’ileo  terminale  e  la  regione  cecale  (il  nome  alternativo  è  
infatti   “ileite   terminale”).   E’   possibile   l’interessamento   di   ogni   porzione   del   tratto   GI,   dalla   cavità   orale  
all’ano;  comunque  le  porzioni  interessate  sono  abitualmente  separate  da  “skip  areas”  cioè  di  aree  di  muco-­‐
sa  normale:  la  patologia  è  segmentaria:  questo  aiuta  nella  diagnosi  differenziale  con  la  CU.  
 
Esame  macroscopico  
Il   MC   ha   una   terapia   medica;   vengono   operati   solo   i   casi   in   cui   si   hanno   delle   complicanze   (stenosi   causa   di  
ostruzione,  fistole,  perforazioni  con  peritonite,  ascessi,  emorragie),  quindi  l’esame  macroscopico  del  pezzo  
chirurgico   è   effettuato   soltanto   nei   casi   complicati   e   di   malattia   molto   espressa,   in   cui   si   arriva   alla   resezio-­‐
ne  di  un  segmento  e  si  ha  a  disposizione  il  pezzo  chirurgico.  
Nel  corso  dell’esame  macroscopico  si  possono  notare  delle  caratteristiche  peculiari.  
• La  malattia  coinvolge  classicamente  la  porzione  distale  dell’ileo  terminale  (ultimi  15-­‐25  cm).  
• Spesso  si  associa  un  interessamento  della  valvola  ileocecale  e  del  colon  destro;  anche  quando  è  in-­‐
teressato  solo  l’ileo  terminale  solitamente  si  reseca  anche  la  valvola  ileocecale  e  parte  del  colon  de-­‐
stro.  
• Il  passaggio  fra  aree  interessate  e  non  interessate  è  brusco  nel  tenue  e  più  sfumato  nel  colon:  tra  
le  zone  di  malattia  c’è  più  spesso  continuità  nel  colon  (pertanto  va  posta  la  diagnosi  differenziale  
con  la  CU).  
• Nei  tratti  interessati  la  parete  è  inspessita  (tubularizzata)  per  infiammazione  e  fibrosi,  e  il  lume  è  
ridotto:  quindi  c’è  una  stenosi  segmentaria  in  un  tubo  rigido.  
• Guardando   il   pezzo   resecato   dall’esterno,   il   grasso   sottosieroso   è   di   consistenza   aumentata   e   con-­‐
tratto  (di  solito  è  molle);  la  sierosa  è  inspessita  e  biancastra  (non  è  più  lucente  e  trasparente).  La  
infiltrazione  infiammatoria  è  infatti  profonda:  interessa  la  parete  a  tutto  spessore  e  se  va  incontro  
a  fibrosi  cicatriziale  si  possono  formare  stenosi  fibrotiche.  
• Ci  possono  essere  adesioni  fra  le  anse,  in  quanto  l’ulcera  è  a  tutto  spessore  e  può  infiammarsi  la  
sierosa.  Le  anse  sono  quindi  unite  e  difficili  da  separare:  le  adesioni  possono  essere  strette,  posso-­‐
no  determinare  inginocchiamenti  o  giri  che  ostacolano  il  transito  e  creano  fenomeni  di  occlusione  
o  subocclusione.  
La  presenza  di  adesione  può  essere  anche  una  conseguenza  di  interventi  chirurgici  sull’addome  o  
della  radioterapia  addominale.  
• L’esame  macroscopico  della  mucosa  mostra:  
o ulcere  aftoidi:  sono  lesioni  superficiali,  piccole  e  
localizzate,   simili   alle   afte   orali;   sono   presenti  
soprattutto  in  fase  iniziale,  
o ulcere  lineari  o  serpiginose:  sono  ulcere  discon-­‐
tinue  separate  da  mucosa  non  ulcerata  ed  ede-­‐
matosa  (sono  indicative  di  un  quadro  più  avan-­‐
zato);   l’aspetto   è   “ad   acciottolato   romano”:   la  
terra   sono   le   ulcere,   le   pietre   (i   ciottoli)   la   mu-­‐
cosa  sana  edematosa,  
o aree  longitudinali  cicatriziali,  esito  di  guarigione  di  ulcere,  quindi  zone  di  mucosa  in  atrofia;    
o polipi  infiammatori:  la  mucosa  non  interessata  dall’ulcera  è  edematosa  e  risponde  con  un  pro-­‐
cesso  reattivo-­‐riparativo  che  porta  alla  formazione  di  polipi  infiammatori,  
o fistole  e  ascessi,  dovuti  al  fatto  che  la  flogosi  è  a  tutto  spessore.  
   
ti indenni) e nei linfonodi regionali. I granulomi non derma ga
caseificanti sono considerati patognomici di MC. Es- tite, chei
si, tuttavia, sono presenti solo nel 30-40% dei casi; per langite, c
tale motivo, l’assenza dei granulomi non esclude la te) e l’a
diagnosi della malattia. fistole ve
Alterazioni meno frequenti sono le seguenti. • Le compl
• Metaplasia a cellule di Paneth degli enterociti: presenza di e linfom
Esame  microscopico:  aspetto  istologico   cellule di Paneth nelle cripte del colon distale, sede in • Le comp
cui sonoin  normalmente
Più  spesso  al  patologo  non  arriva  un  pezzo  chirurgico  ma  una  biopsia,   assenti.tre  lesioni  caratte-­‐
cui  si  osservano   quenti n
• Metaplasia pseudopilorica: gli enterociti assumono l’a- mie/linfo
ristiche:  granulomi,  un  infiltrato  infiammatorio  linfoplasmacellulare  (con  molte  plasmacellule)  molto  pro-­‐
spetto degli epiteli gastrici antrali. È più frequente ma di Ka
minente   e   transmurale,   e   ulcere   profonde   a   fessura.   Molti   aspetti   istologici   dipendono   dal   tempo   in   cui  
troviamo  la  malattia.  Nel  dettaglio  si  osservano:  
Rettoc
• granulomi  epitelioidei:  sono  formati  da  cellule  epi-­‐
telioidi,   ovvero   istiociti   con   aspetto   ordinato,   simili   Definizi
La RCU è
a   cellule   epiteliali,   rotondeggianti.   Possono   essere   nica e idio
presenti  o  meno  cellule  giganti  in  quantità  variabile.   esclusiva lo
mucosa o
Sono   granulomi   non   necrotizzanti6   (al   contrario   di   La localizz
quelli  tubercolari)  e  microscopici  (sono  piccoli,  diffi-­‐ sione pross
nua, senza
cili  da  vedere),  localizzati  nella  parete:  mucosa,  sot-­‐
Nel 45% d
tomucosa,  tonaca  muscolare  o  nel  connettivo,     (proctosigm
• fissurazioni  o  ulcere  a  fessura:  sono  ulcerazioni  che   alla flessura
colon (pan
si   estendono,   sotto   forma   di   fessura,   dalla   mucosa   FIGURA 8.45 Malattia di Crohn: granuloma epitelioide cen- no bruscam
fino   alla   muscolare   o   alla   sierosa;   sono   lineari   e   trato da una cellula gigante. dei casi, pu
l’estensione   in   profondità   supera   quella   in   superfi-­‐ 540
cie.  Sono  circondate  da   tessuto  di  granulazione,  ric-­‐
co   di   linfociti,   plasmacellule,   granulociti,   miofibro-­‐
blasti   che   riparano,   vasi,   e   granulomi   epitelioidei,  
con  cellule  giganti  plurinucleate  che  si  possono  tro-­‐
vare  anche  isolate;  le  ulcere  a  fessura  si  distinguono  
da  un  artefatto  proprio  perché  la  loro  mucosa  circo-­‐
stante  presenta  questo  tessuto  di  granulazione.        
Se   le   fissurazioni   arrivano   fino   alla   sierosa   fanno   dif-­‐
ficoltà   a   guarire   e   costituiscono   la   base   per   la   for-­‐
mazione  di  fistole,  aderenze,  peritoniti  localizzate  o  
meno  frequentemente  generalizzate,  
• inspessimento   della   sottomucosa   per   edema,   fi-­‐
brosi  sostitutiva  (di  tutta  la  parete  che  può  diventa-­‐
re   un   tubo   rigido),   e   aggregati   focali   di   piccoli   linfo-­‐
citi  spesso  in  associazione  con  piccoli  vasi.  Ci  posso-­‐
no   essere   aggregati   linfoidi   transmurali   (nello   ulti-­‐
mo   tratto   dell’ileo   c’è   abitualmente   l’organo   linfoi-­‐
de  ileale),  
 

                                                                                                           
6
 Il  granuloma  è  una  lesione  nodulare  causata  dalla  reazione  infiammatoria  cronica  contro  un  antigene  difficilmente  
eliminabile;   è   formato   da   cellule   epitelioidi   (istiociti)   e   cellule   giganti   multinucleate   (di   Langhans),   esternamente   ci   so-­‐
no   linfociti,   plasmacellule,   granulociti   neutrofili   ed   eosinofili   che   aiutano   a   capire   il   contesto   in   cui   ci   troviamo.   Al   cen-­‐
tro  del  granuloma  c’è:  materiale  estraneo  nel  granuloma  da  corpo  estraneo,  necrosi  caseosa  nel  granuloma  tuberco-­‐
lare  (visibile  come  liquido  giallastro),  necrosi  fibrinoide  nei  noduli  reumatoidi  o  della  malattia  reumatica  (intensamen-­‐
te  eosinofilo),  assenza  di  necrosi  nella  sarcoidosi.  Altri  granulomi  sono  quello  di  Wegener  (poliangioite  granulomato-­‐
sa),  con  necrosi  a  carta  geografica,  il  granuloma    ,  di  solito  non  necrotizzante  e  nel  quale  si  cercano  cristalli  di  asbesto,  
e  granulomi  da  agenti  infettivi  troppo  grandi  per  essere  digeriti  (es.  da  miceti).  
Nel  polmone  troviamo  TBC  e  sarcoidosi  (determina  alterazioni  della  trama  polmonare  con  micronodularità)  e  pneu-­‐
moconiosi;  nel  Crohn  ci  può  essere  interessamento  anche  della  cute.  L’eritema  nodoso  non  è  una  patologia  granulo-­‐
matosa:  è  una  manifestazione  vasculitica  dovuta  al  deposito  di  immunocomplessi  nella  parete  vasale.  
• linfangiectasie   (dilatazione   dei   vasi   linfatici,   appaiono   come   buchi   chiari)   e  dilatazioni   dei   vasi   san-­‐
guigni,  
• iperplasia  neurale  (iperplasia  dei  plessi  mioenterici),  
• metaplasia  pilorica  della  mucosa  (si  forma  un  epitelio  cilindrico  semplice  che  non  ha  le  caratteristi-­‐
che  di  specializzazione  dell’ileo  e  del  colon).  
Questi   ultimi   sono   aspetti   presenti   anche   in   altre   situazioni,   pertanto   si   cercano   per   la   diagnosi   i   granulomi  
e  le  fissurazioni.  
Fig   (v.   foto).   Ulcere   a   fessura   che   si   approfondano   nello  
spessore   della   parete,   lesioni   infiammatorie   transmurali  
anche   nella   sottomucosa,   aggregati   linfoidi   transmurali,  
granulomi   epitelioidei   (con   istiociti   che   assomigliano   alle  
cellule   epiteliali,   ovvero   a   cellule   arrotondate;   hanno   un  
citoplasma  molto  abbondante  e  eosinofilo).  
Fig  (descritta).  Quando  la  malattia  va  in  remissione,  la  flo-­‐
gosi   regredisce   e   la   mucosa   ha   un   aspetto   irregolare:   le  
ghiandole   sono   rarefatte   e   c’è   un’alterazione   dell’ordine  
delle   tuniche   a   causa   della   fibrosi   della   parete.   La   mucosa   è  
atrofica,   nella   sottomucosa   si   vedono   spazi   chiari:   linfan-­‐
giectasie.  Si  osservano  anche  granulomi.  
 
Complicanze  del  MC  
Il   decorso   clinico   del   MC   è   molto  variabile:   ci   sono   forme   molto   blande,   in   cui  riacutizzazioni   e   complicanze  
si  verificano  in  tempi  molto  lunghi,  e  forme  più  aggressive.  La  malattia  diventa  di  interesse  chirurgico  quan-­‐
do  insorgono  le  complicanze,  che  sono:  
• le  aderenze,  che  si  sviluppano  quando  le  ulcere  profonde  interrompono  la  sierosa,  
• le  fistole,  dovuta  al  fatto  che  l’infiammazione  è  a  tutto  spessore.  La  fistolizzazione  può  mettere  in  
comunicazione  l’ansa  infiammata  con  altre  anse  intestinali  (fistole  entero-­‐enteriche),  la  vescica  (fi-­‐
stole  entero-­‐vescicali),  la  vagina  (fistole  enetro-­‐vaginali)  e  la  sede  perianale  (fistole  perianali),  
• gli  ascessi  addominali  peri-­‐intestinali,  sono  ascessi  saccati  (l’infiltrato  infiammatorio  viene  delimi-­‐
tato)   e   non   portano   a   una   peritonite   purulenta;   una   delle   cause   più   comuni   di   peritonite   è  
l’appendicite  acuta  purulenta  con  ascessualizzazione,  
• la  stenosi  intestinale,  soprattutto  nell’ileo  terminale:  è  determinata  dai  processi  fibrotici  che  coin-­‐
volgono  la  parete  a  tutto  spessore,  
• il  carcinoma  del  colon  o  del  piccolo  intestino  (raro).  Lo  stimolo  infiammatorio  cronico  determina  
un  aumento  del  rischio  di  sviluppare  una  malattia:  occorre  quindi  un  follow-­‐up,  
• le  emorragie  massive:  sono  rare  (sono  più  frequenti  in  caso  di  interessamento  colico);  
• le  microemorragie  croniche,  che  a  causa  dello  stillicidio  ematico  da  ulcere  superficiali  possono  cau-­‐
sare  anemia  sideropenica,  
• il  malassorbimento,  in  caso  di  interessamento  diffuso  del  piccolo  intestino,  
• il  megacolon  tossico:  è  meno  frequente  che  nella  CU  (anche  in  quel  caso  è  raro);  è  un’emergenza  di  
interesse   chirurgico   caratterizzata   da   dilatazione   acuta   del   colon,   emorragie,   assottigliamento   della  
parete,  rischio  di  perforazione.  Si  tratta  con  colectomia  totale.  
In  sintesi,  la  malattia  si  automantiene,  con  fasi  di  quiescenza  e  di  riacutizzazione  con  possibili  complicanze  
che  nella  maggior  parte  dei  casi  interessano  le  malattie  di  lunga  durata.  
 
 
 
minar COLITE  ULCEROSA  
La   colite   ulcerosa   è   una   malattia   infiammatoria   cronica   intestinale   che   esordisce   nel   retto   e   tende   ad   evol-­‐
versi  in  senso  prossimale,  per  continuità,  coinvolgendo  un  tratto  variamente  esteso  del  colon,  fino  a  livello  
della  valvola  ileo-­‐cecale  (pancolite).  
Raramente  coinvolge  l’ileo:  il  coinvolgimento  dell’ileo  distale  si  ha  solo  in  continuità  con  un  interessamento  
del  colon  destro  (backwash  ileitis,  ileite  che  va  al  contrario),  visibile  al  quadro  endoscopico.  

Proctitis Left-sided colitis Extensive colitis

30–60% of patients 16–45% of patients 15–35% of patients


Symptoms Symptoms Symptoms
Rectal bleeding, tenesmus, urgency Proctitis plus diarrhoea, abdominal cramping Left-sided colitis plus constitutional symptoms,
fatigue, and fever

Figure 3: Ulcerative colitis phenotypes by Montreal Classification71


Symptoms and treatment strategy can differ based on extent of disease. Illustration by Jill Gregory. Printed with permission of ©Mount Sinai Health System.
 
La  CU:   erythema, loss of normal vascular pattern, granularity,
Panel:
• Major
come   differential diagnoses
il  MC,  evolve   in diagnostic
in  74genere   con  fasi  alterne  di  erosions,
riacutizzazioni   friability, bleeding,
e  remissioni,   and ulcerations
examination of ulcerative colitis (appendix p 17).82,89 The disease generally begins in the
• è   una   condizione   infiammatoria   della   mucosa   e,   non   costantemente,   della   sottomucosa;   questo  
Ǧ “‹Šˆ™Ž”š˜ˆ”‘Ž™Ž˜ƿ‡†ˆ™Š—Ž†‘ƽ›Ž—†‘ƽ‹š“Œ†‘ǩŽ˜™”•‘†˜’”˜Ž˜Ǫƽ rectum, extending proximally in a continuous,
elemento  and
mycobacterial, è   iClostridium
mportante   difficile nella   diagnosi   differenziale   con   il   MC:  pattern.
circumferential infatti   lRectal
a   superfice  
sparingesterna  
or patchy del  disease
pezzo  
chirurgico,  nel  caso  di  RCU,  è  normale  proprio  pcan
Ǧ ˜ˆ†Š’Žˆˆ”‘Ž™Ž˜ erché  be lthe
e  ulcere  
result (of lineari,  
topicalnon   serpiginose)  
or systemic al  massimo  
medications and
Ǧ ŠŒ’Š“™†‘ˆ”‘Ž™Ž˜†˜˜”ˆŽ†™Š‰œŽ™‰Ž›Š—™Žˆš‘Ž™Ž˜ should not necessarily
arrivano  alla  sottomucosa.  Quindi,  a  differenza  del  MC,  la  CU  è  90più  superficiale,   be interpreted as evidence of
Ǧ †‰Ž†™Ž”“ǂŽ“‰šˆŠ‰ˆ”‘Ž™Ž˜”—•—”ˆ™Ž™Ž˜ Crohn’s disease. Mucosal inflammation often has a
• solo   nella   forma  fulminante   si   estende   a   tutto   lclear
Ǧ Š‰Žˆ†™Ž”“ǂŽ“‰šˆŠ‰ˆ”‘Ž™Ž˜ǩŽ“•†—™Žˆš‘†—“”“ǂ˜™Š—”Ž‰†‘
o   spessore  
demarcation della   parete  
between e   interessa  
inflamed i   plessi  
andmioente-­‐
normal
rici  con  paralisi  
anti-inflammatory drugs)e  magacolon  (megacolon  tossico;   mucosa,è  un’emergenza  
although chistological
hirurgica).   inflammation can be
  Ǧ —”“Ǐ˜‰Ž˜Š†˜Š found in normal appearing mucosa.82,89 Ulcers in
Ǧ Šš†‘‘ž™—†“˜’Ž™™Š‰‰Ž˜Š†˜Š˜ǩ•†—™Žˆš‘†—‘žŽ“•†™ŽŠ“™˜œŽ™ ulcerative colitis are always associated with mucosal
Esame  macroscopico   inflammation in contrast with Crohn’s disease, in which
proctitis who have engaged in anal intercourse):
Nei  campioni  da  resezione  chirurgica  la  superficie  esterna  è  di  solito  normale.  Per  quanto  riguarda  la  mu-­‐
Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, herpes, the surrounding mucosa can appear uninflamed.69 Up to
75% of patients with ulcerative colitis with distal disease
cosa,  il  colon  distale  è  sempre  coinvolto  con  variabile  estensione  prossimale  in  modo  continuo  e  in  alcuni  
and syphilis
Ǧ ‹•—Š‰”’Ž“†“™˜ž’•™”’Ž˜‰Ž†——”Š††“‰“”™‡‘ŠŠ‰Ž“Œƿ also have an isolated area of inflammation around the
casi  è  interessato  tutto  il  colon  (pancolite);  l’aspetto  macroscopico  della  mucosa  varia  con  la  severità  della  
coeliac disease, microscopic colitis, lactose or other food appendiceal orifice, commonly known as a cecal patch.91,92
malattia:  
intolerances, and irritable bowel syndrome Up to 20% of patients with pancolitis can have mild
• nella  fase  acuta  la  mucosa  ha  aspet-­‐ inflammatory changes in the terminal ileum called
to  granuloso  (irregolare)  ed  emorra-­‐ backwash ileitis.89,93 Ileitis that is severe or seen in the
(0·55%, 95% CI 0·53-0·58) so are not recommended as a absence of pancolitis should raise suspicion of Crohn’s
diagnostic gico:  
test.ci   sono  Non-invasive
69,71,82,85 ulcere   che   stool
interessano  
biomarkers are disease. An esophagogastroduodenoscopy should be
la   mucosa   e   la  
more specific for intestinal inflammation. sottomucosa   (tipica-­‐86 Fecal performed in patients with symptoms of upper tract
calprotectin, a protein detectable in stool that correlates involvement to rule out Crohn’s disease.93 At least two
mente  non  sono  transmurali)  e  han-­‐
with increased neutrophils in the intestine, can be biopsies should be taken from six different areas
no  andamento  lineare.      
helpful in ruling out inflammatory bowel disease, since (terminal ileum, ascending, transverse, descending,
patients Alla  
withperiferia  
low fecal delle   ulcere   sono  
calprotectin have visibi-­‐
a less than sigmoid colon, and rectum), including normal appearing
1% chance li   pseudopolipi  
of having inflammatory dovuti   ad  bowel
aree   disease.
di   86–88
areas, since inflammatory changes could become evident
However, fecal calprotectin does
mucosa   rigenerante   (più   evidenti   not distinguish between on microscopy.89 Suggestive histological findings include
various causes of intestinal inflammation so cannot be distortion of crypt architecture, crypt shortening,
used as a definitive diagnostic tool in ulcerative colitis.69 increased lymphocytes and plasma cells in the lamina
Endoscopy with biopsies is the only way to establish propria (basal plasmacytosis), mucin depletion, and
the diagnosis of ulcerative colitis. Colonoscopy with paneth cell metaplasia (appendix p 18).82,94 Generally,
intubation of the terminal ileum is recommended for imaging studies are of limited use in establishing the
patients with suspected inflammatory bowel disease. diagnosis. In patients with acute severe ulcerative
nel  colon  che  nel  retto):  sono  protrusioni  lunghe  e  filiformi  della  mucosa  nel  lume  del  viscere,  che  
rappresentano   un   tentativo   di   rigenerazione   iperplastica;   sono   detti   ‘’pseudo’’   in   quanto   reazioni  
iperplastiche  alla  flogosi:  non  sono  neoformazioni  epiteliali  di  natura  displastica/tumorale,  e  sono  
più   tipiche   nella   RCU   rispetto   alla   MC.   Possono   fondersi   e   formare   ponti,   a   seguito   di   ulcerazione   e  
formazione  di  tessuto  di  granulazione:  alla  fine  si  realizza  una  struttura  a  labirinto  caratteristica;  
• nella  forma  in  quiescenza  non  cronica  (cioè  alle  prime  manifestazioni  della  malattia)  la  mucosa  è  
appianata,  praticamente  normale:  vi  è  soltanto  una  scarsa  iperplasia  e  infiltrato  infiammatorio  del  
tutti   aspecifici;   non   si   hanno   più   i   criteri   per   fare   diagnosi   di   certezza.   Man   mano   che   la   malattia  
avanza  invece  le  alterazioni  si  accumulano  rendendosi  sempre  più  evidenti  e  permettendo  di  con-­‐
statare  alterazioni  croniche  della  mucosa;    
• nella  forma  cronica  in  fase  di  quiescenza  la  mucosa  è  granulare  con  o  senza  polipi  infiammatori.  
Dal   punto   di   vista   istologico   si   ha   un’alterazione   importante   della   struttura   delle   ghiandole   con  
cripte  alterate:  distorte,  corte,  meno  numerose,  ramificate,  non  più  parallele;  
• nella   forma   in   remissione,   dopo   molti   cicli   di   infiammazione-­‐remissione,   diviene   più   difficile   fare  
diagnosi  mancando  gli  elementi  caratteristici:  la  mucosa  può  apparire  atrofica  e  priva  della  nomale  
plicatura  e  dell’infiltrato  infiammatorio  diagnostico  (si  ha  fibrosi  della  lamina  propria,  dove  prima  
vi  era  flogosi,  e  quindi  atrofia);  la  parete  non  è  inspessita.  
In  seguito  si  osserva  l’inspessimento  della  muscolaris  mucosae  (evento  cronico  comune  ad  esem-­‐
pio  alla  metaplasia  di  Barrett)  e  la  metaplasia  a  cellule  di  Paneth  (v.  esame  microscopico).  
 
Esame  microscopico  
L’aspetto  istologico  ci  informa  dell’attività  della  malattia  (lieve,  moderata,  severa),  che  può  essere  eteroge-­‐
nea  fra  i  diversi  prelievi  istologi  e  in  base  allo  stadio  della  malattia  o  della  terapia.  All’esame  microscopico  
della  biopsia  bisogna  cercare  ulcere,  ascessi  criptici,  infiltrato  infiammatorio  cronico  nella  lamina  propria  
(privo  di  granulomi;  DD  con  MC).  
Nel  dettaglio  si  osservano:  
• perdita  di  epitelio  con  ulcerazione  della  mucosa,    
• infiltrazione   focale   di   granulociti   neutrofili,   nello  
spessore   dell’epitelio   ghiandolare,   nella   lamina  
propria  (insieme  alle  cellule  infiammatorie  croni-­‐
che,  v.  dopo),  e  in  corrispondenza  delle  ulcere.  
I   granulociti   neutrofili   dentro   l'epitelio   della  
ghiandola   sono   il   segno   di   una   criptite:   qui   essi  
formano   degli   aggregati   da   cui   origina,   quando  
l’epitelio   si   rompe,   l’ascesso   criptico,   ovvero   un  
accumulo   di   neutrofili   nel   lume   delle   ghiandole,  
caratteristico  della  CU.  Si  osserva  anche  edema.        
Le   ulcere   nella   fase   acuta   sono   ripiene   di   granu-­‐
lociti   neutrofili.   Con   la   riduzione   della   flogosi   la  
prima  cosa  a  scomparire  sono  i  granulociti,    
• superficie  mucosa  irregolare  con   pus  endoluminale:  si  osserva   materiale  purulento  sulla  superficie  
del  colon  in  quanto  le  ulcere  superficiali  riversano  i  granulociti  sulla  superficie  del  lume,  
• flogosi  cronica  (linfo-­‐plasmacellulare)  nella  lamina  propria  senza  granulomi  (poiché  l’infiltrato  lin-­‐
fo-­‐plasmacellulare  è  presente  anche  nel  MC,  è  l’assenza  dei  granulomi  a  far  fare  la  diagnosi  diffe-­‐
renziale).   L’infiltrato   cronico,   che   talvolta   si   può   spingere   nella   sottomucosa,   comprende   linfociti,  
plasmacellule,  granulociti  e  alcuni  eosinofili  (se  ci  fossero  solo  neutrofili  avremmo  una  colite  acuta),  
• congestione  vascolare,  perché  c’è  flogosi,    
• deplezione  mucosa  delle  cellule  globose  (caliciformi  mucipare).  
Quando  la  malattia  si  attenua,  vi  può  essere  infiltrato  variabile  a  seconda  della  fase  di  attività  della  malattia  
e  delle  diverse  sedi  intestinali:  
• nelle  fasi  lievi  ed  iniziali  non  vi  è  un  vero  e  proprio  ascesso,  ma  è  presente  un  infiltrato  infiammato-­‐
rio  nello  spessore  della  cripta  (ci  sono  tutte  le  caratteristiche  della  malattia,  sebbene  lievi),  
• nello  stadio  moderato,  la  ghiandola  presenta  ascessi  nel  suo  lume,  criptite  (infiltrato  infiammatorio  
dentro  l’epitelio,  più  prominente  del  precedente)  e  viene  progressivamente  distrutta;  c’è  perdita  di  
muco,  a  causa  della  diminuzione  della  mucosecrezione  (reperto  di  fase  acuta),  
• nei  casi  gravi,  la  flogosi  provoca  grandi  ascessi  e  una  vera  e  propria  distruzione  dei  processi  ghian-­‐
dolari  con  alterazione  dell’architettura  e  ulcere  che  possono  arrivare  anche  alla  sottomucosa.  
L’aspetto  istologico  in  fase  di  risoluzione  è  caratterizzato  da:  
• scomparsa   graduale   dei   granulociti   neutrofili   e   degli  
ascessi  criptici,  
• riduzione  dei  linfociti  e  plasmacellule,  
• reintegrazione  delle  cellule  globose:  il  muco  torna  a  es-­‐
sere  prodotto  in  quantità  normali,  
• riduzione  della  congestione  vascolare,  
• iperplasia   epiteliale   reattiva   e   riparazione   ghiandolare:  
perdita   del   parallelismo   delle   cripte   e   loro   ramificazio-­‐
ne.   C’è   un’alterazione   della   normale   architettura,   le  
ghiandole  non  sono  cioè  tutte  parallele,  ma  più  corte,  ir-­‐
regolari,   ramificate,   separate   da   fibrosi   della   lamina   pro-­‐
pria   (il   tessuto   fibrotico   si   interpone   tra   le   ghiandole):   ta-­‐
le  alterazione  è  l’esito  di  un  processo  di  necrosi  e  rigene-­‐
razione,  quindi  è  visibile  se  ci  sono  state  delle  riacutizza-­‐
zioni  o  delle  fasi  molto  attive  di  malattia,    
• ispessimento  e  slaminamento  dalla   muscolaris  mucosae  
sulla   quale   non   poggia   più   l’apice   delle   ghiandole;   tra  
l’apice  delle  ghiandole  e  la  muscolaris  ci  sono  molte  pla-­‐
smacellule,  
• metaplasia  a  cellule  di  Paneth:  la  presenza  di  cellule  di  Paneth,  che  normalmente  sono  solo  nel  co-­‐
lon  destro  ma  in  questo  caso  le  ritroviamo  anche  nel  colon  sinistro,  indica  un  pregresso  processo  in-­‐
fiammatorio  cronico  anche  se  in  fase  di  remissione  (è  una  spia  che  rimane).  
Questi   aspetti   sono   una   spia   di   un   avvenuto   processo   infiammatorio   cronico   o   di   una   situazione   di   quie-­‐
scienza;  senza  aver  visto  la  fase  acuta  vengono  meno,  in  questa  fase,  i  criteri  per  fare  diagnosi  di  certezza  
della  malattia.  
 
Complicanze  della  CU  
Nei   casi   particolarmente   gravi   la   malattia   interessa   tutto   il   colon   e   si   ha   una   pancolite;   le   complicanze   della  
RCU,  che  richiedono  terapia  chirurgica  sono:  
• l’emorragia  massiva,  per  interessamento  di  vasi  sanguigni,  
• la  perforazione  (più  rara  rispetto  al  MC),  in  caso  di  forme  acute  emorragiche;  nella  RCU  di  solito  è  
secondaria  a  ischemia  della  parete  (è  improbabile  avere  una  perforazione  secondaria  ad  un’ulcera,  
poiché  le  ulcere  sono  superficiali),  
• la   stenosi   (molto   rara):   può   insorgere   soprattutto   in   fase   di   remissione   di   una   malattia   di   lunga   du-­‐
rata,  
• il  megacolon  tossico  (raro,  ma  più  frequente  che  nel  MC)  e  la  colite  fulminante:  sono  rare  emer-­‐
genze  da  trattare  con  colectomia  totale  e  che  a  volte  possono  essere  il  primo  segno  di  malattia.  La  
diagnosi  è  clinica.  Sono  caratterizzate  da:  
o aree  confluenti  di  ulcerazione  che  si  approfondano  nella  tonaca  muscolare,  
o flogosi  che  si  estende  alla  sierosa  (transmurale),  
o ulcere  emorragiche,  
o dilatazione  massiva  del  lume  intestinale  e  estremo  assottigliamento  della  parete,  
o essudato  purulento  sulla  superficie  sierosa  in  caso  di  perforazione  (peritonite  purulenta).  
Nel   megacolo   tossico   si   osserva   una   dilata-­‐
zione   totale   o   segmentaria   del   colon   con  
perdita  della  capacità  contrattile  ed  assotti-­‐
gliamento  della  parete  che  può  portare  alla  
perforazione.  La  perdita  della  contrattilità  è  
causata   da   un’estensione   della   flogosi   alla  
muscolatura   propria   ed   alla   sierosa,   quindi  
da     lesioni   del   plesso   mioenterico   che   cau-­‐
sano   atonia.  L’ipokaliemia   aggrava   la   già   al-­‐
terata   peristalsi   e   l’ipoproteinemia   aumenta  
l’edema  della  parete  intestinale,  
• l’adenocarcinoma:  
o il  rischio  è  del  3-­‐5%  di  tutti  i  pazienti  con  colite  ulcerosa,  
o i  due  maggiori  fattori  di  rischio  sono  l’estensione  (non  limitata  al  retto)  e  la  durata  della  ma-­‐
lattia:  i  pazienti  con  CU  estesa  hanno  un’incidenza  di  cancro  di  circa  il  15%.  L’incidenza  aumen-­‐
ta  con  la  durata  della  malattia  (dopo  30  anni  è  del  34%),  
o un   suo   prodromo   è   la   displasia   epiteliale,   su   adenoma   o   su   mucosa   piatta:   la   displasia   su   ade-­‐
noma   è   più   facilmente   identificabile,   invece   quella   su   mucosa   piatta  non   è   visibile   macroscopi-­‐
camente,   ancor   di   più   per   il   fatto   che   la   mucosa   è   danneggiata.   All’esame   microscopico   di  
un’area   displastica   si   osservano   alterazioni   strutturali   delle   ghiandole,   aumento   dell’attività  
proliferativa,  atipia  cellulare  (a  tutti  i  livelli,  in  particolare  a  livello  apicale);  fisiologicamente,  
andando  in  superficie  aumenta  la  differenziazione  e  il  muco,  nella  displasia  di  basso  grado  au-­‐
menta  il  muco  in  superficie.  
Non   c’è   un   focolaio   unico   di   displasia:   c’è   una   displasia   multifocale;   infatti   se   è   presente   un  
carcinoma,  ci  possono  essere  a  distanza  altre  aree  di  displasia  epiteliale;  
o tutti  i  pazienti  con  CU  estesa  necessitano  di  un  regolare  follow-­‐up  mediante  esame  clinico,  co-­‐
lonscopia  e  biopsia  rettale;  infatti  le  displasie  sono  spesso  multifocali  e  possono  coesistere  con  
l’adenocarcinoma,  
o la  dimostrazione  di  displasia  non  è  un’indicazione  assoluta  per  un  intervento  chirurgico,  
o il   quadro   istologico   potrebbe   essere   un’indicazione   per   la  colectomia   solo   se   la   displasia   grave  
è  evidente  in  più  di  una  biopsia  o  in  una  biopsia  su  una  lesione  macroscopicamente  evidente;  
• complicanze  locali  minori  sono:  fissurazioni  anali,  fistole  anali  (rare),  ascessi  perianali,  fistole  retto-­‐
vaginali,  fistole  entro-­‐coliche.  
 
 
 
DIAGNOSI  DIFFERENZIALE  TRA  CU  E  MC  (domande  d’esame)  
 
CU   MC  
Patologia  diffusa,  continua   Patologia  segmentale  
Coinvolgimento  del  retto   Coinvolgimento  del  retto  non  costante  
Gallo La  patologia  peggiora  a  distanza  
08.qxd 29-09-2007 20:00 Pagina 539 Severità  della  malattia  variabile  
Assenza  di  ulcere  fissurate     Fissurazioni,  stenosi,  fistole  
No  infiltrato  transmurale   Infiltrato  transmurali  con  aggregati  linfoidi  nodulari  
No  coinvolgimento  dell’ileo  (tranne  il  backwash)   Patologia dell’intestino
Coinvolgimento   dell’ileo   tenue e
colon-retto
No  coinvolgimento  ileale  (tranne  valvola  ileocecale)   Coinvolgimento  del  tratto  gastroenterico  superiore  
No  granulomi   Sì  granulomi  
 

a
Fibroadiposo peri-intestinale
sottosieroso

Sottomucosa

Strato muscolare longitudinale Mucosa

Muscularis mucosae
Strato muscolare circolare

b c

Granuloma Aggregato
linfoide Pseudopolipo
Fissurazione

Ulcera
Ulcera

Fistola

Alterazione Alterazione
dell’architettura dell’architettura
mucosa mucosa

FIGURA 8.44 Lesioni della parete intestinale nelle malattie infiammatorie croniche intestinali. a) Parete intestinale normale: tutti
gli strati parietali sono rappresentati per consentirne il confronto con quanto di patologico è rilevabile nella MC e nella RCU. b)
Nella MC, la parete intestinale, dalla sottomucosa al fibroadiposo peri-intestinale, è (segmentariamente) ispessita/sclerotica
(aumentata consistenza parietale con lume ristretto → alterato transito intestinale). La architettura ghiandolare è alterata. Nella
malattia attiva sono presenti: 1) ulcere/erosioni; 2) infiammazione (granulociti nella lamina propria e ascessi criptici e/o gra-
nulomi). Possono essere presenti lesioni mucose polipoidi (iperplastiche e/o displastiche). Aggregati nodulari di linfociti (anche
con strutturazione follicolare) sono presenti in tutti gli strati parietali e nel fibro-adiposo sottosieroso sclerotico. Le ulcere posso-
no approfondarsi nello spessore parietale realizzando tramiti fistolosi. Quando il tratto intestinale abbia contratto aderenze con
strutture anatomiche contigue, le fistole transparietali penetrano nell’organo/struttura adiacente, realizzando una comunicazio-
ne tra le strutture coinvolte. c) Nella RCU, le lesioni infiammatorie si arrestano (con accettabile approssimazione) alla muscula-
ris mucosae. La mucosa mostra alterata architettura ghiandolare. Possono essere presenti lesioni mucose polipoidi (iperplasti-
che e/o displastiche). Nella malattia attiva sono presenti: 1) ulcere/erosioni, 2) infiammazione (granulociti nella lamina propria
e ascessi criptici).
 

spesso causa occlusione che può essere anche il segno alla parete e spesso ricopre la sierosa anti-mesenterica
di presentazione della malattia. Le stenosi e le fistole (aspetto a grasso rampicante).
sono più frequenti nelle sedi ileale e perianale; la valvo-
la ileociecale può essere sede di stenosi serrate. La sie- Quadro microscopico. I reperti istologici caratteristici
rosa ha aspetto granuloso o madreperlaceo, è iperemica della malattia di Crohn sono i seguenti:
sa appare intensa- delle cripte (perdita del profilo rettilineo, biforcazio-
mente eritematosa ni, dilatazioni e accorciamento, Figura 8.47). Gli epi-
con presenza di es-
sudato. Per gentile
teli delle cripte mostrano diminuzione o assenza di
concessione di Car- cellule caliciformi mucipare (cellule goblet) e metapla-
lo Mansi. sia a cellule di Paneth. La lamina propria è espansa da

TABELLA 8.18 Caratteristiche macroscopiche differenziali tra MC e RCU (modificata, da Fenoglio-Preiser, 1999).

Caratteristiche Malattia di Crohn RCU

Distribuzione segmentaria Inizialmente rettale, con estensione craniale continua


Interessamento rettale 40-50% > 90%
Ileo terminale ispessito, ulcerato, stenotico backwash ileitis nel 10%
Superficie mucosa ulcere aftose, lineari, fessure, a ciottolato granulare, emorragica, ulcere
Gallo 08.qxd 29-09-2007 20:00 interessata,
Sierosa Pagina 543aderenze di regola normale
Intressamento colico prevalente a destra, discontinuo prevalente a sin, continuo
Stenosi frequenti eccezionali
Fistole enteroenteriche, enterocutanee (>10%) eccezionali
Perforazioni libere rare Patologia dell’intestino tenue e
solo in megacolon tossico
Pseudopolipi + +++
Rischio di cancro aumentato
colon-retto
aumentato
Interessamento anale frequente < 25%

 
541
TABELLA 8.19 Caratteristiche microscopiche differenziali tra MC e RCU (VEDI Figura 8.44).

Lesione Malattia di Crohn RCU

Infiammazione transmurale-segmentaria mucosa/submucosa-diffusa


Iperemia scarsa prominente
Edema marcato minimo
Criptite/ascessi criptici focali frequenti
Mucine citoplasmatiche conservate (o aumentate) deplete
Metaplasia cellule di Paneth rara frequente
Granulomi < 50% dei casi assenti
Aggregati linfoidi frequenti rari
Iperplasia neurale frequente rara
Fissurazioni/fistole frequenti assenti

 
COLITE  DI  TIPO  INDETERMINATO  
La  colite   di  tipo  aindeterminato  
secondaria terapia). Tale andamento o  malattia  
clinico infiammatoria  
ha un te. cNei
ronica   intestinale  
pazienti con CSP, ilidiopatica   dell’intestino  
rischio di carcinoma colo- è  una  
corrispettivo endoscopico/macroscopico e istologico rettale è 5 volte maggiore rispetto ai pazienti senza
MICI  che:    
(nota bene: attività infiammatoria istologica di basso epatopatia.
• grado interessa  circa  il  5%  dei  pazienti  con  malattia  infiammatoria  idiopatica  del  colon;  in  questi  pazienti  
può essere rilevata anche in situazioni clinica- La complicanza intestinale non-neoplastica più tipica
mente e/o endoscopicamente silenti). della RCU è rappresentata dal megacolon tossico. Si trat-
sono  presenti  infatti  aspetti  contemporanei  di  RtaCU   e  MC,  
di una evenienza rara (1-2% dei casi), grave (poten-
Varianti morfologiche. Sono state descritte
• viene   usata   come   diagnosi   provvisoria   in   pazienti   varianti senza  letale),
zialmente adeguate   infiammazioni  
che, nella maggioranza dei cliniche,   endosco-­‐
casi, si as-
morfologiche inusuali di RCU; esse sono di compe- socia a RCU a interessamento pancolico. Consiste
piche  
tenza o  radiologiche,  
specialistica e vengono solo brevemente accen- nella dilatazione di parte o tutto il colon, con perdita di
• nella  maggior  parte  dei  casi  (80%)  la  vera  natura  della  colite  diventa  chiara  nel  decorso  clinico  suc-­‐
nate in questa sede. capacità contrattile ed esacerbazione delle lesioni in-
RCU con coinvolgimento discontinuo del colon: a) fiammatorie (cosiddetta “colite fulminante”). La parete
cessivo:  
per effetto di terapia medica; b) nelle fasi di quiescenza colica si assottiglia e il rischio di perforazione è eleva-
di oforme in  lievi
più  di
dell’80%  
malattia;dc)ei  nella
casi  fase
viene   diagnosticata  
si esordio della come  
to. RCU,   è estesamente ulcerata, e l’estensione
La mucosa
malattia pediatrica in assenza di localizzazione rettale; della flogosi nella tonaca muscolare danneggia il plesso
o in  1-­‐15%  viene  diagnosticata  come  MC,  
d) skip lesion (coinvolgimento del colon sinistro e della mioenterico; a ciò consegue peristalsi ridotta o assente.
solao appendicein  rari  cciecale
asi  si  ae/o
rriva  
delall’esclusione  
cieco/ascendente della  
conmalattia  
Acquainfiammatoria   cronica  intestinale.  
ed elettroliti si accumulano nel lume; l’ipokalie-
risparmio del trasverso); backwash ileitis; colite fulmi-
Grazie   alla   letteratura   internazionale   e   alla   ricerca   clinica   questo   problema  contrattile
mia aggrava la capacità già indeterminata  
della   colite   compromessa e è   sta-­‐
nante; RCU con coinvolgimento del tratto GI supe- l’ipoproteinemia causa edema della parete. La gravità
to  oggetto  di  discussione  e  confronto.  Il  termine  è  stato  utilizzato  inizialmente  per  le  resezioni  chirurgiche  
riore, forma recentemente descritta con lesioni infiam- del quadro (dominato dalle lesioni necro-infiammato-
matorie
dal  1978   e/o ulcerative
a  seguito   in stomaco,
di  megacolon   duodeno
tossico,   nel  o digiuno.
2007  tale  crie)
ategoria   è  stata  alepplicata  
può mascherare più classicheanche   alle  biopsie:  
caratteristiche isto- questo  
Non è ancora chiaro se queste ultime rappresentino logiche della RCU, tanto da rendere difficoltosa la ca-
termine   unaandrebbe  
localizzazione usato   solo  per  
extracolica dile  
RCU resezioni  
o una ccondi-hirurgiche   (dopo  colectomia  
ratterizzazione nosologica totale)   e  non  per  le  biopsie.  
della malattia.
zione infiammatoria a sé stante che coesiste con RCU
Nel  dettaglio:  
classica.
• nei  campioni  bioptici  non  diagnostici  si  usa  il  termine   Colitedi  indeterminata
MICI  (o  colite)  non  ealtrimenti  
malattia specificabile  
Complicanze
o  inclassificabile,   infiammatoria NAS
Le complicanze della RCU sono classificate in manie-
• ra nei  campioni  chirurgici  si  usa  il  termine  colite  indeterminata  propriamente  detta:  è  una  diagnosi  
analoga a quelle della MC, e le complicanze extrain- Nel 5% dei casi (range: 1-20%) che presentano le carat-
provvisoria,  
testinali (neoplastiche si  pone   in  attesa  di  capire  
e non-neoplastiche), sono qsimili
uale  MICI   sia,  vedendo  
teristiche clinichel’evoluzione  
e morfologiche della  
dellammalattia
alattia.  in-
a quelle già elencate per la MC.Tra le complicanze ex- fiammatoria cronica, il reperto istologico non consen-
Le  biopsie   sono  infatti  
traintestinali per  loro  nlaatura  
non-neoplastiche, non  sclerosante
colangite rappresentative  te didstabilire
ell’intero   materiale:  
la diagnosi occorrono  
differenziale più  biopsie.  
tra malattia di An-­‐
che  le  primitiva
linee  guida  (CSP) della   società  europea  
è documentata nel 2-7% di  dei
anatomia  
soggetti patologica  
Crohn e d el  2014  
colite confermano  
ulcerosa. In tali casi,qlaueste   dizioni.  
letteratura pro-
con RCU (più rara è la sua associazione con MC). Il pone la dizione diagnostica di “colite indeterminata”
75-100% dei pazienti con CSP è affetto da RCU. Il ri- (CI). Questo termine era originariamente ristretto ai
schio di CSP in RCU è maggiore nei casi di pancoli- casi di malattia a esordio acuto e con necrosi estesa (co-

543
Esame  macroscopico  
All’esame  macroscopico  si  osservano:  
• ulcerazioni  estese,  
• coinvolgimento  del  colon  trasverso  e  di  destra  più  che  del  colon  distale  (sinistro  e  sigma),  
• coinvolgimento  estensivo  (>  50%)  della  superficie  mucosa,  
• malattia  diffusa  che  risparmia  il  retto,  
• possibile  presenza  della  dilatazione  del  colon.  
In  questi  casi  è  difficile  la  diagnosi  differenziale.  
 
RIACUTIZZAZIONI  E/O  INFERZIONI  RCU  O  MC  
Fatta   la   diagnosi,   inizia   la   terapia   immunosoppressiva   che   aumenta   il   rischio   di   sovrainfezione;   infatti   in   al-­‐
Gallo 08.qxd 29-09-2007 20:00 Pagina 527
cuni  casi,  in  corso  di  RCU  ma  soprattutto  di  MC,  si  possono  verificare  infezioni  che  simulano  il  quadro  di  
riacutizzazione:  il  paziente  ha  una  sintomatologia  come  da  malattia  attiva;  spesso  quindi  ci  si  chiede  se  la  
riacutizzazione  sia  dovuta  ad  una  infezione  e  si  pone  il  problema  diagnostico  differenziale,  non  facile  da  ri-­‐
solvere  da  un  punto  di  vista  clinico.   Patologia dell’intestino tenue e
Le  infezioni  possono  essere:   colon-retto
• da   CMV   (il   CMV   dello   stomaco   non   è   caratteristico   degli   immunodepressi,   a   differenza   di   quello  
dell’intestino),    
•primaria non si ha solitamente
da  Clostridium   difficile.   eliminazione completa
All’esame   microscopico  persiste
del CMV, ma questo si   pensa  in aforma di infezione cro-in  
 una  sovrainfezione  
nica lieve o in stato latente all’interno dei macrofagi,
caso  condi:   eventuale riattivazione dell’infezione qualora le
•difese ulcere  
immunitariemolto   estese  
dell’ospite con  vengano
tessuto  meno. di   granulazio-­‐
• Soggetti a rischio: neonati, soggetti
ne,  più  grandi  di  quelle  presenti  all’inizio,   immunodepressi
(trapianto di organi o midollo osseo, pazienti HIV
materiale  
• positivi), necrotico  purulento  sulla  superficie;  
politrasfusi.
•• Vie tipici   inclusi   nucleari  
di trasmissione: nei neonati in   caso   di   sovrainfezione  
via transplacentare, ca-
nale del parto infetto, allattamento. Nell’adulto
da   CMV,   serve   la   conferma   con   test   immunoi-­‐ via
parenterale e sessuale.
stochimico   a  
• Sintomatologia: disposizione  
anoressia, febbre,per  dolorequesta   infezione  
addominale,
virale.  diarrea acquosa o ematica, emorragie, perfo-
vomito,
Nel   caso   di   einfezione  
razione peritonite.da   C.   difficile   l’identificazione  
• Distribuzione topografica: l’infezione da CMV può in- FIGURA 8.35 Colite da CMV. Colorazione immunoistochimi-
dell’agente  eziologico  non  è  così  facile  ma  ci  sono  degli  
teressare l’intero tratto gastroenterico, dall’esofago al ca con anticorpi anti-CMV. È presente positività in alcune cel-
aspetti  colon-retto.
indiretti  che  fanno  pensare  a  questa  patologia.   lule interstiziali: si tratta prevalentemente di endoteli.
  • Quadro macroscopico: l’aspetto endoscopico mima
quello della colite ischemica, con presenza di emor-
ITER  DIAGNOSTICO-­‐TERAPEUTICO   parte dei casi colpisce l’epitelio squamoso (esofagite
ragie, erosioni e ulcerazioni della mucosa che posso-
In   sintesi,   la   diagnosi   di   MICI   deriva   dall’integrazione   e proctocolite ulcerativa). Il coinvolgimento colico si
no interessare in profondità la parete a tutto spessore, tra   report   istopatologico,   dati   clinici,   laboratoristici,  
manifesta con colite diffusa caratterizzata da ulcere
fino alla
radiologici   ed  eperforazione.
ndoscopici.  IlL’algoritmo  
virus si localizza sia nelle cel-
diagnostico-­‐terapeutico   è  il  seguente:  
confluenti e quadro più severo nel sigma.
lule epiteliali che, talora preminentemente, in quelle
• in   caso   di   lesioni   endoscopiche   tipiche   e   diagnosi   i•stopatologica   Quadro macroscopico: non   equivoca   o   altamente  
il coinvolgimento sugge-­‐ si
mucoso
connettivali; l’interessamento delle cellule endotelia-
manifesta inizialmente con lesioni bollose central-
li stiva  
dei vasi per  diuna  
piccoloMICI  calibro
si  prescrive  
provoca la  tinfiammazione
erapia  specifica  per  la  MICI,  
mente ombelicate, la cui rottura esita in ulcere con-
• dell’endotelio con formazione
in   caso   di   lesioni   endoscopiche   di microtrombi cui
tipiche   e   diagnosi   istopatologica  
fluenti con circostante negativa  essudato
(discordanza)   si   procede  
infiammatorio.
conseguono fenomeni ischemici. Anche le cellule
con  follow-­‐up  clinico-­‐endoscopico  e  istopatologico,  •senza   t erapia   s pecifica,  
Caratteristiche istologiche diagnostiche: presenza di cellu-
connettivali periendoteliali sono frequentemente in-
• fettate le multinucleate sinciziali con inclusioni eosinofile
in  caso  di  lesioni  endoscopiche  assenti  e  diagnosi  istologica  non  equivoca  o  altamente  suggestiva  
dal virus.
intranucleari (corpi di Cowdry).
• Caratteristiche istologiche diagnostiche: presenza di in-
(discordanza),  si  procede  con  follow-­‐up  clinico-­‐endoscopico  e  istopatologico,  senza  terapia  specifi-­‐
clusioni
ca,   virali eosinofile, nucleari e citoplasmatiche,
in cellule connettivali e epiteliali (particolarmente Enterocoliti batteriche
in  caso  din
• numerose i  endoscopia   e  istopatologia  Le
pazienti immunodepressi). negative  
cellule occorre  indagare  cause  alternative  per  quei  sintomi.  
infette sono
E’  importante   positive
quindi   fare  mall’immunoreazione
olte  biopsie  e  verificare   con anti- L’infezione èasempre
se  c’è  correlazione   la conseguenza di una alterazione
natomo-­‐clinica.  
  corpi anti-cytomegalovirus (Figura 8.35). dell’ecosistema digestivo che, in condizioni normali, è
stabile e resistente alle infezioni grazie ai suoi intrinse-
Herpes virus ci sistemi di difesa. Il frequente riscontro di enterocoli-
In pazienti imunodepressi l’infezione da HSV può rap- ti infettive è conseguenza sia di condizioni ambientali
presentare sia una infezione primaria che la riattivazio- che favoriscono la trasmissione dell’infezione sia dello
ne di una infezione latente. sviluppo di meccanismi di virulenza da parte degli
• Soggetti a rischio: soprattutto adulti immunodepressi agenti infettivi che li rendono capaci di superare le di-
endoscopica dovrebbe interessare tutto il colon e la par- cheAnche
cliniche ed endoscopiche
gli aspetti macroscopicianaloghe
differenziano alla lecolite
neopla-
di Vater. La presenza di un adenoma in corrisponden-
te terminale dell’ileo; essa è finalizzata anche all’esecu- linfocitaria, ma che istologicamente è caratterizzata
sie del duodeno rispetto a quelle del digiuno-ileo. In-
za della papilla o dell’ampolla di Vater può comporta-
zione di biopsie. Il campionamento bioptico deve con- dallafatti
presenza di una
le prime, spessa banda
insorgendo di collageneininsede
prevalentemente cor-am-
re ostruzione al deflusso biliare e causare quindi sinto-
sentire di riconoscere il carattere continuo/discontinuo rispondenza della membrana basale sottostante
pollare o papillare producono ostruzione al deflusso l’epite-
mi analoghi a una calcolosi delle vie biliari. Le
delle lesioni e deve sempre coinvolgere anche la muco- biliare e per questo vengono diagnosticate di regola in
indagini endoscopiche oggi disponibili consentono di
sa del retto (anche se macroscopicamente normale) dato una fase più precoce; si tratta spesso di lesioni vegetan-
diagnosticare anche neoplasie di piccole dimensioni,
che essa è quasi
COLITI   M sempre interessata dalla RCU e quindi
ICROSCOPICHE   ti o parzialmente ulcerate. La maggior parte degli ade-
che possono essere asportate tramite polipectomia en-
la sua eventuale normalità risulta assai informativa. nocarcinomi digiuno-ileali viene diagnosticata invece
doscopica. La presenza in sede duodenale di adenomi
Le  coliti  microscopiche  sono  forme  di  coliti  molto  
multipli, anche
rare:   sono   in sede extrapapillare,
caratterizzate   deve endosco-­‐
da   un   quadro   far sospet- in una fase avanzata, e mostra spesso un’infiltrazione a
tare l’esistenza di una poliposi adenomatosa eredo-fa- tutto spessore della parete del viscere fino alla sierosa e
COLITI
miliare (FAP, MICROSCOPICHE
pico   negativo   e   da   lesioni   evidenti   solo   a   livello  
paragrafo Sindromi adenomatose). Nei sog- metastasi ai linfonodi mesenterici.
istologico;  
getti con FAP infatti,   in   sede   di   endoscopia,  
l’insorgenza di adenomipur   in non  
sede La diffusione metastatica è analoga a quella dei tumori
Roberto
duodenale Fioccaè reperti,  
osservando   frequente l’endoscopista  
e il rischio di fa  sviluppare
una   biopsia   un del colon: metastasi ai linfonodi regionali, metastasi
adenocarcinoma è 300 volte superiore rispetto
perché   il   paziente   sta   male,   ha   una   diarrea   che   a quel- ematogene al fegato e possibile carcinosi peritoneale.
lo della popolazione generale. Dal punto di vista microscopico gli adenocarcinomi
Definizione
non  regredisce.   del tenue assomigliano a quelli del colon-retto: si trat-
Il termine coliteGli microscopica
adenomi viene usato struttura
Sono  caratterizzate  da  un’alterazione  della  muco-­‐
Morfologia. presentano per descrivere tubulare, ta in genere di neoplasie a struttura ghiandolare con
duevillosa
entità morfologicamente diverse
o mista e sono rivestiti da cellule con variabile che sono
sa  legata  o  a  un  infiltrato  linfocitario  che  assomi-­‐ caratte- variabile grado di differenziazione (Figura 8.52). Istoti-
rizzate
grado da: di displasia. Analogamente a quanto si verifica pi meno comuni sono il carcinoma mucinoso, quello
glia  alle  gastriti  autoimmuni,  o  a  un  ispessimento  
• diarrea acquosa cronica o intermittente;
nel colon, i prelievi bioptici superficiali in corso di en- FIGURA con8.51cellule
Colitea linfocitaria:
sigillo, il carcinoma
sono presenti adenosquamoso
numerosi linfo- e
della  MB  dell’epitelio  che  si  crede  causi  una  man-­‐
• assenza
doscopia di alterazioni
possono dimostrare endoscopiche; esclusivamente una NiN citi Tquello intraepiteliali rivelati dall’anticorpo
indifferenziato CD3 con metodica
a piccole cellule.
• presenza
(ocata   di lesioni
funzionalità  
displasia): microscopiche
occorre del  tuttavia della mucosa
colon.    tenere in considerazionecolica. immunoistochimica.
la   possibilità che tali biopsie sottostimino la reale natu- Aspetti genetici e molecolari. Le seguenti malattie gene-
ra   della neoformazione e che la stessa presenti caratte- 545 tiche comportano un maggior rischio di sviluppare un
ristiche infiltrative nella sua parte profonda. adenocarcinoma del tenue: FAP, sindrome del carcino-
NEOPLASIE  DELL’INTESTINO   TENUE  
ma ereditario non poliposico (HNPCC), sindrome di
  Puetz-Jeghers e poliposi giovanile (VEDI unità didattica
Adenocarcinoma
Oltre  ai  linfomi,  affrontati  nella  celiachia,  possiamo  avere,  nell’intestino   Patologia dell’intestino tenue
tenue   e colon-retto).
possono   Lo gstudio
insorgere   degli
li  adeno-­‐
eventi molecolari che si accompagnano all’adenocarci-
carcinomi  e  i  tumori  neuroendocrini  (v.  dopo).  
Per quanto meglio nota e studiata nel colon-retto, la
L’adenocarcinoma  
sequenza adenoma-carcinoma dell’intestino   sembratenue  
averè  luogo un   tumore  
an-
molto   raro   che   si   localizza  
che nell’intestino tenue: residui adenomatosi sono prevalentemente   a   livello  
in-
fatti di frequente osservazione (circa 80%) alla periferia
del  duodeno,  soprattutto  nella  regione  dell’ampolla  e  
degli adenocarcinomi
fa   parte   delle   problematiche   del tenue. Inoltre
legate   gli adenomi
a   pancreas,   vie   bi-­‐
dell’intestino tenue presentano aspetti morfologici e
liari  e  ampolla.  È  una  lesione  simile  a  quella  che  viene  
alterazioni molecolari che li accomunano ai loro ana-
nel   colon,  
loghi a livello cioè   un   polipo   adenomatoso   che   può   de-­‐
colico.
generare,   a   volte   può  
L’adenocarcinoma del far  
tenue parte   della  neoplasia
è una poliposi   adeno-­‐ rara
(l’incidenza stimata è di 0.4 casi per 10 5/anno) che
matosa  familiare;  un  evento  raro  è  invece  il  caso  in  cui  
colpisce soggetti di età media-avanzata (età media: 67
la  neoplasia  si  instauri  in  un  quadro  Crohn  (nel  caso  in  
anni). Nei soggetti con FAP l’età di insorgenza è più
cui  la  malattia  sia  particolarmente  importante).    
precoce.
AÈ  un  adenocarcinoma  intestinale,  fatto  come  un  ade-­‐
parte la FAP, il maggiore fattore di rischio per l’in-
sorgenza
nocarcinoma   dell’adenocarcinoma
del   colon.   Sono  èmcostituito
olto   rari   adall’infiam-
l   di   fuori   del-­‐
mazione cronica: non sorprende quindi che la malattia
la  regione  dell’ampolla  e  creano  problemi  di  diagnosi   FIGURA 8.52 Adenocarcinoma del digiuno: struttura ghian-
di Crohn e, in minor misura, la celiachia si associno a dolare differenziata simile a quella dei carcinomi dello sto-
perché  
una maggior fare   b iopsie   a   ldell’adenocarcinoma.
incidenza ivello   dell’ampolla   è   molto   diffi-­‐ maco e del colon.
cile.  La  resezione  chirurgica  è  il  trattamento  usuale.    
552
6.  TUMORI  STROMALI  GASTROINTESTINALI  (GIST)  
 
I  tumori  mesenchimali  gastrointestinali  (GIST)  sono  tumori  non  epiteliali  che  derivano  dalle  cellule  intersti-­‐
ziali   di   Cajal   (CIC).  Le   CIC   sono   cellule  pacemaker   presenti   nel   tratto   gastrointestinale   in   corrispondenza   dei  
gangli  nervosi  dei  plessi  mioenterici,  adibite  alla  coordinazione  dell’attività  peristaltica  del  sistema  gastroin-­‐
testinale.  Hanno  un  fenotipo  intermedio  tra  una  cellula  muscolare  e  una  c.  di  Schwann;  esprimono  il  CD117.  
 
STORIA  
• Stout  (1941)   realizzò   la   prima   descrizione   delle   neoplasie   mesenchimali   gastrointestinali   come   neoplasie   de-­‐
rivanti  dalle  cellule  muscolari  lisce,  ossia  leiomioni,  leiomioblastomi,  leiomiosarcomi.  
• Mazur  e  Clark  (1983):  introdussero  il  termine  generico  di  tumori  stromali  gastrointestinali  (GIST)  per  la  man-­‐
canza  di  criteri  obiettivi  di  differenziazione.  Il  termine  riflette  sia  l’incertezza  sulla  istogenesi  della  neoplasia  
che  la  difficoltà  nel  predire  il  comportamento  biologico  
• Sarlomo-­‐Rikala  e  Coll.,  Hirota  e  Coll.  (1998)  individuarono  che  la  maggioranza  dei  GIST  esprime  il  recettore  
di   membrana   ad   attività   tirosinchinasica   c-­‐kit,   identificabile   con   l’anticorpo   anti-­‐CD117,   e   il   ruolo   centrale  
della  mutazione  del  proto-­‐oncogene  KIT  come  elemento  diagnostico.  
 
• Da  un  punto  di  vista  epidemiologico  i  GISTpresentano  un  picco  d’incidenza  a  40-­‐70  anni,  non  vi  è  
prevalenza  di  sesso,  l’incidenza  è  di  circa  1-­‐2/100  000  (sono  il  2,2%  dei  tumori  gastrici,  il  13,9%  dei  
tumori  del  tenue,  lo  0,1%  dei  tumori  colorettali).  
• I   GIST   si   localizzano   nello:   stomaco   (50%),   piccolo   intestino   (25%),   retto,   esofago,   mesentere,   re-­‐
troperitoneo  (15%),  colon  (10%).  
• Da  un  punto  di  vista  clinico,  se  di  piccole  dimensioni,  sono  spesso  asintomatici:  il  riscontro  in  que-­‐
sto  caso  è  occasionale;  se  sintomatici,  si  manifestano  con:  
o vago  dolore  o  malessere  a  livello  gastrointestinale,  
o emorragia  gastrointestinale:   se   diventano   grandi,   si   associano   a   perforazione   della   mucosa   so-­‐
prastante,  
o anemia,  anoressia,  perdita  di  peso,  nausea,  affaticamento  ed  altri  dolori  gastrointestinali,  
o sanguinamento  o  perforazione  intraperitoneale  acuti.  
• Da   un   punto   di   vista   molecolare   circa   l’80%  dei  GIST  esprime   mutazioni   attivanti   dei   recettori  c-­‐KIT  
(più   frequentemente   a   livello   dell’esone   11)   e   PDGFR-­‐A:   entrambi   sono   recettori   tirosin-­‐chinasici  
con  struttura  simile,  i  cui  geni  mappano  sul  cromosoma  4.  Una  mutazione  attivante  di  uno  dei  due  
geni   attiva   una   via   di   trasduzione   del   segnale  (in   cui   sono   presenti   AKT,   MAP   chinasi   e   STAT)   che   de-­‐
termina  iperfosforilazione  e  proliferazione.  
In  particolare  da  un  punto  di  vista  fenotipico  i  GIST  esprimono  c-­‐KIT1  (CD117,  95%),  CD34  (marker  
dei   precursori   mesenchimali   ed   ematopoietici,   60-­‐70%),   PDGFRα   (4-­‐5%).   Le   mutazioni   di   c-­‐KIT   e  
PDGFRα  sono  mutuamente  esclusive.  
 
                                                                                                               
1  Il   c-­‐KIT   è   un   recettore   di   membrana   dotato   di   attività   tirosinchinasica   (dimerico).   È   costituito   da   un   dominio   extra-­‐

cellulare  contenente  il  sito  per  il  ligando,  da  un  dominio  transmembrana  e  da  un  dominio  intracellulare  con  attività  ti-­‐
rosin-­‐chinasica.  In  condizioni  fisiologiche  il  recettore  viene  attivato  attraverso  il  legame  con  il  suo  ligando,  il  Fattore  di  
crescita   per   le   cellule   staminali   (SCF).   Tale   legame   determina   un   cambiamento   conformazionale   del   recettore   KIT,  
l’omodimerizzazione  e  l’attivazione  della  fosforilazione  dei  residui  di  tirosina  nel  dominio  della  china  ed  avvia  una  ca-­‐
scata   di   segnali   che   vengono   trasferiti   al   nucleo   inducendo   proliferazione   e   inibizione   dell’apoptosi.   Normalmente   il  
recettore  KIT  attiva  una  proteina  substrato  come  PI3-­‐chinasi,  mediante  fosforilazione,  la  quale  innesca  una  cascata  di  
segnalazione   cluminante   nella   proliferazione   e   sopravvivenza   cellulare.   Nel   tumore   con   mutazione   al   gene   del   recetto-­‐
re  c-­‐KIT  l’attivazione  del  recettore  avviene  indipendentemente  dal  fattore  di  crescita  con  conseguente  autofosforilazio-­‐
ne  del  recettore,  trasduzione  del  segnale  di  attivazione  continuativo  e  proliferazione  cellulare.  
ASPETTO  MACROSCOPICO  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico  un  GIST  si  presenta  come  una  lesione  di  diametro  variabile  (1-­‐20  cm  e  
anche  più  grandi;  più  sono  grandi  più  ci  preoccupiamo),  con  frequente  ulcerazione   della   mucosa.  In  sezione  
hanno  spesso  aree  di  degenerazione  centrale2.  
In  genere  appaiono  come  noduli   a   margini   arrotondati,  netti,  di  colorazione  giallastra  (una  lesione  di  aspet-­‐
to  giallastro  può  essere  un  NET  o  un  GIST);  sono  situati  sotto  la  mucosa.  Possono  essere  cistici.  
In  genere  sono  solitari:  se  multipli,  bisogna  sospettare  una  sindrome;  basti  pensare  che  nel  tratto  gastroin-­‐
testinale  dei  pazienti  con  familiarità  positiva  per  GIST  si  osserva  iperplasia  delle  CIC.  Può  esservi  carcinosi  
peritoneale,  associata  a  GIST  maligno.  
 
ASPETTO  MICROSCOPICO  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  possono  essere:  
• a  cellule  fusate  (70%),  formato  da  cellule  allungate  organizzate  in  fasci  (corti,  intermedi,  lunghi)  di-­‐
sorganizzati,  con  moderata  quantità  di  citoplasma  debolmente  eosinofilo.  Se  all’esame  istologico  si  
osservano  queste  cellule,  si  fa  l’immunoistochimica  con  CD117;  
• a   cellule   epitelioidi   (20%),  formato  da  cellule  arrotondate  con  abbondante  citoplasma  eosinofilo  di-­‐
sposte  in  nidi;  
• misto  (10%).  
Le  cellule  possono  essere:  
• a  bassa  atipia,  caratterizzate  da:  omogeneità  dei  fasci,  abbondante  citoplasma  eosinofilo,  assenza  di  cellule  gi-­‐
ganti   polimorfe,   assenza   di   nuclei   ipercromatici   e   pleomorfi,   assenza   di   nucleoli   ingranditi.   La   presenza   di   una  
scarsa  componente  cellulare  e  di  un’elevata  componente  stromale  rappresenta  un  segnale  positivo;  
• ad  alta  atipia,  caratterizzate  da:  vacuolizzazione  paranucleare  (associata  a  differenziazione   muscolare),  dila-­‐
tazioni   cistiche   dell’apparato   di   Golgi   e   del   reticolo   endoplasmatico,   fibre   schenoidi   (deposizione   di   collage  
amorfo  extracellulare  eosinofilo  generalmente  riscontrabile  nei  GIST  ileali  di  solito  associata  alla  differenzia-­‐
zione  neurale),  presenza  di  mitosi,  cellule  giganti  pleiomorfe  plurinucleate  con  nucleoli  prominenti.  
Il  sospetto  di  GIST  viene  confermato  attraverso  la  positività  immunoistochimica  a  c-­‐KIT  o  PDGFR.  
 
PROGNOSI  E  TERAPIA  
E’  difficile  distinguere  in  maniera  netta  i  GIST  benigni  da  quelli  maligni.  I  fattori  prognostici  principali  sono:  
• le  dimensioni:  più  sono  grandi,  maggiore  è  la  probabilità  che  siano  maligni  (il  rischio  è  molto  basso  
sotto  i  2  cm  ed  elevato  sopra  i  10  cm;  sopra  i  5  cm  bisogna  preoccuparsi),  
• la  sede:  a  seconda  della  sede  la  probabilità  di  malignità  è  variabile;  nello  stomaco  circa  il  20%  dei  
GIST  è  maligno,  nel  duodeno  il  35-­‐50%,  nel  digiuno-­‐ileo  il  40%  (sono  i  più  aggressivi);  
• il   numero  di  mitosi  per  50  campi  ad  alto  ingrandimento   (50HPF;  si  contano   50   campi  perché  sono  
tumori  a  bassa  proliferazione):  sotto  le  5  il  rischio  è  basso,  sopra  le  10  è  elevato.  
Un   GIST  localizzato   si   tratta   con   una   resezione  completa  (endoscopica  o  chirurgica),   follow-­‐up   a   lungo   ter-­‐
mine,  particolarmente  stretto  nei  casi  più  a  rischio  di  comportamento  maligno.  Un  GIST  avanzato  (metasta-­‐
tico  e/o  inoperabile),  si  tratta,  previo  studio  dello  stato  mutazionale  di  c-­‐KIT  e  PDGFR,  con  l’Imatinib   mesila-­‐
to  (Glivec),  un  inibitore  dei  recettori  tirosin-­‐chinasici  che  occupa  la  tasca  di  legame  dell’ATP  del  dominio  chi-­‐
nasico  di  c-­‐KIT.  La  maggior  parte  dei  mutanti  PDGFRα,  ad  eccezione  di  D842V  è  sensibile  all’Imatinib.  
                                                                                                               
2  Nel  contesto  di  lesioni  di  grandi  dimensioni,  si  può  avere  una  degenerazione  regressiva  centrale  come  conseguenza  di  

una  necrosi  ischemica  oppure  si  può  avere  una  degenerazione  centrale  conseguente  a  necrosi  tumorale,  espressione  di  
malignità  e  dell’aggressività  della  massa.  Nella  necrosi  ischemica  nell’ambito  di  una  massa  tumorale,  si  ha  un’area  di  
necrosi   circondata   da   tessuto   fibroso   di   riparazione   con   presenza   in   periferia   di   cellule   che   non   sono   in   attività   prolife-­‐
rativa,   bensì   cellule   con   carattere   di   benignità.   La   necrosi   tumorale   invece   presenta   una   soluzione   di   continuità   tra  
l’area  necrotica  e  le  cellule  in  proliferazione  attiva.  
7.  PATOLOGIA  DEL  COLON  
 
Le  neoplasie  del  colon  sono  molto  frequenti.  Si  distinguono  neoplasie  epiteliali:  adenomi  (neoplasie  benigne)  
e  adenocarcinomi  (neoplasie  maligne),  neoplasie  neuroendocrine,  GIST.  
Studiamo  in  generale  i  polipi  colo-­‐rettali  e  poi  nel  dettaglio  il  carcinoma  del  colon-­‐retto.  
 
POLIPI  COLO-­‐RETTALI  
 
Un  polipo  è  una  lesione  che  aggetta  nel  lume  dell’intestino  ed  è  vista  dall’endoscopista  come  lesione  rileva-­‐
ta  (esofitica).  I  polipi  del  colon  possono  essere  distinti  in  due  grandi  categorie:  
• polipi  non  neoplastici,  che  possono  essere:  
o amartomatosi   (malformativi),   derivano   dalla   proliferazione   di   diverse   componenti   proprie   del-­‐
la   mucosa   (miocellule   lisce,   tessuto   stromale   e   ghiandole)   strutturate   in   modo   anomalo   (in  
greco   amartàno   significa   “erro,   manco   il   bersaglio”).   Una   componente   amartomatosa   è   pre-­‐
sente  sia  nei  polipi  giovanili  sia  nei  polipi  della  sindrome  di  Peutz-­‐Jeghers;  
o infiammatori:  non  sono  molto  frequenti;  sono  circoscritti  nell’ambito  delle  MICI  e/o  sono  le-­‐
sioni  post-­‐flogistiche.  
Infatti,  a  volte  succede  che  l’intestino  si  ul-­‐
cera  e,  durante  il  processo  di  riparazione,  il  
tessuto   di   granulazione   infiammatorio   di-­‐
venta   rilevato:   l’endoscopista   può   scam-­‐
biarlo   per   un   polipo   sospetto   e   fare   una  
biopsia;   all’istologia   si   mostrerà   come   un  
polipo   infiammatorio   (né   malformativo   né  
displastico)   con   ghiandole   dilatate   conte-­‐
nenti  mucina  e  stroma  infiltrato  da  cellule  
infiammatorie,  
Essi  sono  caratterizzati  da  un  potenziale  di  trasformazione  nullo  (o  basso1)  e  non  presentano  displa-­‐
sia  (ma,  essendo  la  diagnosi  possibile  solo  all’istologia,  vanno  rimossi  comunque),  
• polipi  neoplastici:  sono  gli  adenomi,  caratterizzati  dalla  displasia,  che  possono  evolvere  in  adeno-­‐
carcinoma  del  colon-­‐retto.  
Una  categoria  emergente  è  rappresentata  dai  polipi  serrati,  che  verranno  trattati  a  parte.  
 
POLIPI  NON  NEOPLASTICI  
 
Polipi  giovanili  e  poliposi  giovanile  
I  polipi  ‘’giovanili’’  sono  così  definiti  perché  insorgono  principalmente  nei  giovani,  nel  caso  in  cui  vengano  
riscontrati  in  un  soggetto  adulto-­‐anziano  sono  definiti  “di  tipo  giovanile”.  
Rientrano  tra  i  polipi  amartomatosi  e  possono  essere,  in  base  al  tipo  di  trasmissione  e  al  coinvolgimento  
del  GI:  
• sporadici,  più  frequenti  e  isolati.  Non  sono  correlati  al  rischio  di  sviluppare  una  neoplasia:  sono  le-­‐
sioni  assolutamente  benigne;  una  volta  rimosse  si  considera  il  paziente  guarito;  

                                                                                                           
1
  I   polipi   amartomatosi   dal   punto   di   vista   biologico   hanno   una   ambigua   collocazione,   intermedia   tra   i   tumori   “non-­‐
neoplastici”  e  quelli  “neoplastici”.  Comunque,  la  bassa  o  assente  potenzialità  evolutiva  in  senso  carcinomatoso  ne  giu-­‐
stifica  la  collocazione  tra  tumori  non-­‐neoplastici;  il  rischio  aumenta  soprattutto  nelle  sindromi  poliposiche.  
sindromici:  sono  rari  e  non  isolati.  Il  loro  riscontro  è  diagnostico2  di  una  sindrome  definita   poliposi  

giovanile3,  causata  da  una  mutazione  germline  (a  SMAD4).  
Il  polipo  giovanile  può  essere  peduncolato  o  sessile,  presenta  una  superficie  liscia  e  da  un  punto  di  vista  
microscopico:  
• è   costituito   esclusivamente   da   componenti   della  
mucosa:   ghiandole   e   lamina   propria.   In   particolare,  
si   osservano   numerose   ghiandole,   con   cripte   cisti-­‐
camente   dilatate   e   tortuose,   non   addossate   ma   se-­‐
parate  da  lamina  propria  edematosa  ed  infiltrata  da  
elementi  infiammatori,  
• l’epitelio   è   normale   ma   iperplastico   (non   displasti-­‐
co):  è  formato  da  cellule  alte  che  vanno  incontro  a  
maturazione  e  producono  muco,  prive  di  atipia.  
Quindi  a  essere  alterata  è  l’architettura  e  non  le  cellule:  per-­‐
tanto   la   diagnosi   si   fa   già   a   piccolo   ingrandimento,   osser-­‐
vando  la  struttura  generale,  ovvero  le  ghiandole  alterate4.  
 
Sindrome  di  Peutz-­‐Jeghers  
La  sindrome  di  Peutz-­‐Jeghers  è  una  malattia  genetica  a  trasmissione  autosomica  dominante  che  si  manife-­‐
sta  con:  
• aumento  della  pigmentazione  muco-­‐cutanea  (soprattutto  nel  labbro  e  nella  mucosa  del  cavo  ora-­‐
le);  il  paziente  ha  una  facies  caratteristica5,  
• polipi  amartomatosi,  interessanti  preferenzialmente  il  piccolo  intestino,  associati  a  un  incremento  
del  rischio  di  carcinoma  gastro-­‐intestinale,  pur  non  essendo  displastici.  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  questi  polipi  sono  formati  da  un  epitelio  iperplastico  appropriato  per  la  
sede  di  origine,  che  riveste  una  lesione  esofitica  formatasi  a  causa  della  proliferazione  arborescente  di  mu-­‐
scolaris  mucosae  amartomatosa:  quindi  proliferano  simultaneamente  le  cellule  epiteliali  e  quelle  muscolari  
lisce,  assenti  invece  nel  polipo  giovanile  (in  cui  lo  stroma  del  polipo  è  formato  solo  da  lamina  propria).  Nel    
dettaglio,  si  osservano  tralci  di  muscolaris  mucosae  ispessita  che  manda  delle  proiezioni  all’interno  del  poli-­‐
po  come  a  separare  la  ghiandole.  
La  diagnosi  si  fa  a  piccolo  ingrandimento,  al  quale  è  già  evidente  la  proliferazione  arborescente  della  mu-­‐
scolaris  mucosae.  
Polipi  con  questa  morfologia  possono  essere  anche  sporadici.  

                                                                                                           
2
 La  diagnosi  di  sindrome  si  basa  sulla  presenza  di  5  o  più  polipi  giovanili  nel  colon  retto,  poliposi  giovanile  di  tutto  il  
tratto  GI  oppure  un  qualsiasi  numero  di  polipi  giovanili  ed  una  storia  positiva  in  famiglia.  
3
 La  forma  sindromica  è  la  più  comune  poliposi  amartomatosa  gastrointestinale  L’età  media  alla  diagnosi  è  9  anni.  La  
PG  è  caratterizzata  dalla  presenza  di  polipi  amartomatosi    multipli  GI  (soprattutto  colici)  con  aumentato  rischio  di  CRC.  
4
 Invece  un  polipo  iperplastico  è  formato  da  cripte  disorganizzate  e  senza  l’aspetto  di  maturazione  che  va  dalla  pro-­‐
fondità  alla  superficie,  mentre  tutto  il  resto  è  uguale  (anche  se  ha  più  lamina  propria).  
5
 Anche  altre  sindromi  hanno  caratteristiche  pigmentazioni  mucose,  come  ad  esempio  la  sindrome  di  Carney,  che  ap-­‐
partiene  all’  endocrinologia.  Il  complesso  di  Carney  (CNC)  è  una  sindrome  a  eredità  autosomica  dominante,  caratteriz-­‐
zata  da  pigmentazione  cutanea  a  chiazze,  iperattività  endocrina  e  mixomi.  Le  anomalie  della  pigmentazione  cutanea  
comprendono  lentiggini  e  nevi  blu.  I  disturbi  endocrinologici  più  comuni  sono  l'acromegalia,  i  tumori  della  tiroide  e  dei  
testicoli  e  la  sindrome  di  Cushing  non  dipendente  dall'ACTH  (ormone  adrenocorticotropo),  causata  dalla  displasia  pri-­‐
mitiva  pigmentata  nodulare  del  surrene  (PPNAD).  La  PPNAD,  una  causa  rara  della  sindrome  di  Cushing,  è  dovuta  al  de-­‐
ficit  primitivo  bilaterale  del  surrene,  che  può  anche  essere  presente  in  assenza  degli  altri  sintomi  del  CNC  o  di  una  sto-­‐
ria  familiare  positiva.  
 
 
ADENOMI  
 
L’adenoma  è  una  neoplasia  intraepiteliale  benigna  con  gradi  variabili  di  displasia  (di  basso  o  alto  grado);  la  
cui  frequenza  aumenta  con  l’età  (picco  a  70  anni):  si  osserva  quindi  soprattutto  negli  adulti-­‐anziani.  
 
ITER  DIAGNOSTICO  
L’adenoma   è   considerato   il   precursore   del   carcinoma   del   colon,   per   il   quale   è   stato   predisposto   uno   scree-­‐
ning  che  prevede  la  ricerca  del  sangue  occulto  nelle  feci  (SOF)  e,  se  positivo,  la  colonscopia  come  esame  di  
secondo  livello;  durante  la  colonscopia,  l’endoscopista  può  osservare  un  adenoma  e  rimuoverlo  con  poli-­‐
pectomia  endoscopica  o  eseguire  una  biopsia  (se  di  grandi  dimensioni),  e  inviare  il  materiale  prelevato  al  
patologo.   Se   sulla   biopsia   viene   fatta   diagnosi   di   adenoma,   c’è   l’indicazione   all’intervento   chirurgico   (in  
quanto  il  polipo,  in  questo  caso,  non  può  essere  rimosso  in  sede  endoscopica);  se  invece  è  stata  fatta  la  po-­‐
lipectomia,  e  l’anatomopatologo  conferma  la  diagnosi  di  adenoma  e  che  i  margini  sono  liberi,  il  paziente  si  
considera  generalmente  guarito.  
Nel  dettaglio,  all’esame  endoscopico  l’adenoma  è  visibile,  soprattutto  nel  colon  sinistro,  come  un  polipo,  
ovvero  una  lesione  esofitica  in  genere  di  piccole  dimensioni6  (minore  a  1  cm),  dotata  o  meno  di  peduncolo,  
e  definita  rispettivamente  polipo  peduncolato  o  sessile;  in  alcuni  casi  l’adenoma  è  piatto.  
 
 

                                                                                                           
6
 Polipi  piccoli  di  1-­‐2  cm  con  peduncoli  lunghi  sono  suggestivi  di  benignità.  
La  differenza  tra  polipo  sessile  e  peduncolato  è  rilevante  da  un  punto  di  vista  
terapeutico:  
• un   polipo   peduncolato   è   formato   da   una   base   d’impianto   stretta,  
rappresentata   appunto   dal   peduncolo,   e   può   essere   asportato   facil-­‐
mente  alla  base  del  peduncolo,  per  esempio  grazie  a  un’ansa  diater-­‐
mica,  
• un  polipo  sessile  è  invece  presenta  una  base  d’impianto  larga  ed  è  più  
difficile  da  asportare  (soprattutto  in  caso  di  lesione  neoplastica  diffu-­‐
sa):  il  rischio,  nel  caso  in  cui  si  vada  troppo  in  profondità,  è  anche  la  
perforazione  dell’organo;  a  tal  proposito  l’endoscopista  inietta  un  po’  
di  soluzione  fisiologica  sotto  la  mucosa  e  cerca  di  creare  un  peduncolo  
artificiale  per  favorirne  la  rimozione  (mucosectomia).  Un’altra  ipotesi  
è   asportarlo   con   biopsie   multiple   o   fare   una   sola   biopsia   e   program-­‐
mare,  in  base  alla  diagnosi  anatomopatologica,  un  intervento  chirurgi-­‐
co.  
 
PROCESSAZIONE  
Il   campione   prelevato   in   sede   endoscopica   viene   collocato   tra   due   spugnette   in   una   cassettina,   fissato   in  
formalina  e  inviato  all’anatomia  patologica,  così  che   il  tecnico  possa  capire  come  è  orientato  ed  eseguire  
correttamente  il  taglio  delle  sezioni,  che  devono  essere  parallele  quindi  intercettare  tutti  gli  strati  della  mu-­‐
cosa.  In  particolare:  
• il   polipo   peduncolato   va   tagliato   secondo   sezioni  
parallele  che  passino  per  il  peduncolo,  
• il  polipo  sessile  va  tagliato  allo  stesso  modo  secon-­‐
do   sezioni   che   passino   per   lo   pseudo-­‐peduncolo  
creato   dall’endoscopista   con   l’iniezione   di   fisiologi-­‐
ca;   ma   poiché   in   formalina   questo   pseudo-­‐
peduncolo  si  raggrinzisce,  l’endoscopista  lo  segnala  
con  un  repere  (in  genere  con  uno  spillo).  
Questo  procedimento  è  molto  importante  perché  facendo  delle  sezioni  perpendicolari  invece  che  parallele,  
si  possono  perdere  informazioni  importanti.  
 
ESAME  MICROSCOPICO  
 
a.  Architettura  
Nell’esame   microscopico   di   un   adenoma,   bisogna   per   prima   cosa   osservare   l’architettura   e   definirne  
l’istotipo;  un  adenoma  infatti  può  essere  da  un  punto  di  vista  istologico:  
• tubulare,  se  costituito  per  più  dell’80%  da  strutture  
tubulari  semplici,  come  le  cripte  del  colon;  di  solito  
è   un   adenoma   piccolo,   peduncolato,   ed   è   il   più   in-­‐
nocuo;  
• villoso,  se  costituito  per  più  dell’80%  da  villi,  simili  a  
quelli  della  mucosa  tenue;  è  di  dimensioni  in  media  
più   grandi   dell’adenoma   tubulare   e   tende   a   essere  
sessile.  E’  caratterizzato  da  una  superficie  irregola-­‐
re  (a  cavolfiore)  ed  è  associato  a  un  rischio  di  cancerizzazione  maggiore  di  quello  tubulare;  
• tubulo-­‐villoso;  ha  un  rischio  di  cancerizzazione  intermedio  rispetto  ai  precedenti.  
 
b.  Grado  di  displasia  
Bisogna  poi  identificare  il  grado  di  displasia,  presente  per  definizione  nell’adenoma,  utilizzando  come  crite-­‐
ri:  
1. le  alterazione  della  struttura  (architetturali),  ovvero  del  gradiente  maturativo  baso-­‐apicale,  
2. l’atipia  nucleare,  
3. l’aumento  delle  figure  mitotiche  (attività  proliferativa),  
4. l’assenza  del  muco:  maggiore  è  la  displasia  e  minore  è  la  capacità  di  fare  mucina.  
In  base  a  questi  criteri  si  parla  di:  
• displasia  di  basso  grado,  se  si  osservano:  
1. il  gradiente  di  maturazione  baso-­‐apicale  conservato;  
2. un  modesto  ingrandimento  dei  nuclei  con  ipercromasia  e  stratificazione  (i  nuclei,  fisiologica-­‐
mente  in  fila  e  perpendicolari  alla  membrana  basale,  nella  displasia  diventano  più  affollati  e  di-­‐
sposti  a  più  livelli),  
3. un  aumento  delle  figure  mitotiche;  
4. una  riduzione  della  mucina  intracellulare,  

       
• displasia  di  alto  grado,  se  si  osservano:  
1. la  perdita  del  gradiente  di  maturazione  baso-­‐apicale,  
2. un  importante  ingrandimento  dei  nuclei  con  ipercromasia  e  stratificazione,  fino  ad  arrivare  alla  
perdita   della   polarità   nucleare   (il   nucleo   non   è   più   perpendicolare   alla   membrana   basale).  
Quindi  aumenta  l’atipia  nucleare,  
3. l’aumento  delle  figure  mitotiche,  
4. la  perdita  di  mucina.  

         
 
c.  Infiltrazione  
A   proposito   della   displasia   di   alto  
grado   bisogna   precisare   che   i   termini  
displasia   di   alto   grado,   carcinoma   in  
situ   (poco   utilizzato   per   il   colon)   e  
carcinoma   intramucoso   sono   sinoni-­‐
mi   nel   colon-­‐retto;   infatti   in   questo  
organo  le  lesioni  che  non  infiltrano  la  
sottomucosa,   estese   quindi   al   di   so-­‐
pra   della   muscolaris   mucosae,   non  
esprimono   un   potenziale   metastatico:  
sono   tutte   clinicamente   e   prognosti-­‐
camente   sovrapponibili   (nella   pratica  
clinica   si   preferisce   utilizzare   il   termi-­‐
ne  displasia  di  alto  grado).  
Invece  nello  stomaco  il  carcinoma  in  situ  (che  non  supera  la  membrana  basale)  e  il  carcinoma  intramucoso  
(che  non  supera  la  muscolaris  mucosae)  non  sono  sinonimi:  il  primo  infatti  non  ha  potenziale  metastatico,  il  
secondo   sì   (è   anche   detto   early   gastric   cancer).   Questa   differenza   tra   i   due   organi   è   emersa   da   studi   clinici:  
si  è  visto  che  il  rischio  di  avere  metastasi  da  tumori  che  hanno  invaso  la  lamina  propria  è  nullo  nel  colon,  e  
basso  (ma  comunque  presente)  nello  stomaco.    
In  sintesi,  nel  colon,  il  confine  per  parlare  di  invasione,  quindi  di  passaggio  dalla  forma  benigna  (adenoma)  a  
quella   maligna   (adenocarcinoma)   è   la   muscolaris   mucosae;   pertanto   durante   l’esame   microscopico  
dell’adenoma  il  patologo  deve  osservare  con  attenzione  la  muscolaris  mucosae  (e  non  la  membrana  basa-­‐
le):   se   la   lesione   è   tutta   contenuta   al   di   sopra   ed   è   stata   eliminata   totalmente,   il   paziente   può   essere   consi-­‐
derato  guarito.  
Seguono  alcune  considerazioni  sulla  valutazione  dell’infiltrazione.  
• Non   è   sempre   facile   distinguere   una   forma   invasiva   da   una   non   invasiva:   in   alcuni   casi   per   esempio  
può   esserci   una   pseudoinfiltrazione,   ovvero   si   possono   osservare   ghiandole   nella   sottomucosa   a  
causa   di   un   artefatto   di   inclusione   e   di   taglio,   non   semplice   da   identificare   (soprattutto   se   c’è   di-­‐
splasia  di  alto  grado).  Può  essere  d’aiuto  nella  distinzione  di  una  infiltrazione  da  una  pseudoinfiltra-­‐
zione,   osservare   la   muscolaris   mucosae   e,   soprattutto,   lo   stroma   che   circonda   le   cellule   tumorali  
presenti   nella   sottomucosa:   in   caso   di  
infiltrazione   si   verifica   infatti   una   rea-­‐
zione   desmoplastica   a   carico   dello  
stroma,   che   diventa   fibroso,   neovasco-­‐
larizzato   e   ricco   di   infiltrato   infiamma-­‐
torio  cronico  (a  volte  in  caso  di  infezioni  
sovrapposte  si  possono  osservare  anche  
neutrofili).   Quindi,   in   sintesi,   in   caso   di  
pseudoinfiltrazione,   si   osservano   ghian-­‐
dole   nella   sottomucosa   in   assenza   di  
uno  stroma  desmoplastico  e  di  margini  
infiltrativi.    
• Inoltre,   in   caso   di   un’eventuale   infiltrazione,   il   polipo   può   essere   disomogeneo,   ovvero   in   alcune  
parti  è  ancora  una  displasia  di  alto  grado,  in  altre  è  un  carcinoma  infiltrante:  pertanto,  in  sede  di  
esame  microscopico,  il  polipo  va  esplorato  nella  sua  interezza.  
• Il  potenziale  di  infiltrazione  cambia  inoltre  in  base  al  tipo  di  polipo  (sessile  o  peduncolato):  
o il  polipo  peduncolato  crescendo  si  trascina  con  sé  la  muscolaris  mucosae  e  la  sottomucosa  (co-­‐
sa   che   non   succede   nel   polipo   giovanile;  quindi   tagliando   il   peduncolo   vengono   tagliate   muco-­‐
sa,   muscolaris   mucosae,   e   sot-­‐
tomucosa),   ma   nella   sottomu-­‐
cosa  i  capillari  e  i  vasi  linfatici  si  
trovano   in   profondità,   quindi  
dopo  l’infiltrazione  (che  inizia  a  
livello  della  testa)  non  c’è  subi-­‐
to  invasione  linfovascolare,  
o il  polipo  sessile,  quando  supera  
la   muscolaris   mucosae   diventa  
un   carcinoma   infiltrante   su  
mucosa   piatta   e   arriva   rapida-­‐
mente  ai  capillari  e  ai  vasai  lin-­‐
fatici,   perché   in   questo   caso    
c’è   una   maggiore   vicinanza   tra  
mucosa  e  sottomucosa.  
Quindi  il  potenziale  di  invasione  dei  polipi  sessili  è  maggiore  di  quello  di  un  polipo  peduncolato.  
• In  caso  di  infiltrazione,  quindi  di  adenocarcinoma,  si  può  riscontrare  nella  sottomucosa  l’invasione  
linfovascolare,   ovvero   si   osservano   masse   di   cellule   neoplastiche   in   una   cavità;   per   essere   sicuri  
che  quella  cavità  sia  il  lume  di  un  vaso  e  non  una  cavità  artefattuale,  dovuta  ad  un  danneggiamento  
del  tessuto  durante  l’inclusione  (infatti  con  le  cauterizzazioni  il  tessuto  viene  danneggiato  e  si  pos-­‐
sono  formare  artefatti),  può  essere  utile  eseguire  l’immunoistochimica  per  le  citocheratine7  (a  cui  
sono  positive  le  cellule  epiteliali  del  carcinoma)  e/o  le  cellule  endoteliali  dei  vasi.  
 
d.  Stato  dei  margini  
Occorre   infine,   in   sede   di   esame   microscopico,   studiare   il   margine   di   sezione:   è   rilevante,   soprattutto  
nell’adenoma   con   displasia   di   alto   grado,   vedere   se   il   margine   di   sezione   è   libero   da   malattia.  
L’asportazione  si  considera  a  margini  liberi  se  la  neoplasia  dista  almeno  2  mm  dal  margine.  
 
PROGNOSI  E  TRATTAMENTO  DEI  POLIPI  DEL  COLON-­‐RETTO  
 
Dopo   aver   asportato   un   polipo   (adenoma   o   adenocarcinoma),   è   importante   stimare   il   rischio   di   trovare   un  
adenocarcinoma  residuo  o  una  metastasi,  durante  il  follow-­‐up  o  in  una  successiva  emicolectomia.  
Il  patologo  deve  supportare  il  clinico  nel  quantificare  questo  rischio  indicando  nel  referto:  l’architettura  del-­‐
la  lesione,  il  grado  di  displasia,  l’eventuale  infiltrazione  della  sottomucosa,  lo  stato  dei  margini  e/o  lo  stato  
del  peduncolo.  
La  valutazione  di  questo  rischio  dipende  quindi  dal  tipo  di  adenoma  ed  è  importante  nella  scelta  della  tera-­‐
pia,   che   può   consistere   appunto   nel   follow-­‐up   clinico-­‐strumentale   o   nella   emicolectomia,   intervento   che  
consentirebbe  peraltro  di  effettuare  la  stadiazione  pTNM.  
 
 
                                                                                                           
7
  il   tumore   del   colon   è   un   tumore   epiteliale   e   ha   quindi   un   citoscheletro   con   citocheratine.   Ci   sono   oltre   75   citochera-­‐
tine  e  gli  epiteli  ghiandolari  e  squamosi  hanno  diversi  tipi  di  citocheratine,  ma  basterà  usare  anticorpi  per  una  citoche-­‐
ratina  che  so  per  certo  essere  espressa  dal  carcinoma  del  colon.  
Nonostante  le  diverse  correnti  di  pensiero,  attualmente  la  polipectomia  endoscopica  è  da  considerarsi  trat-­‐
tamento  definitivo  e  risolutivo  (e  quindi  non  si  ha  necessità  di  fare  la  emicolectomia)  se:  
• il  polipo  è  completamente  asportato:  ci  sono  almeno  2  mm  di  margine  libero8,  
• la  lesione  è  infiltrante  (adenocarcinoma)  ma  non  è  scarsamente  differenziata  (non  è  un  G3),  
• non  vi  è  evidenza  di  invasione  linfatica  o  vascolare.  
Negli   altri   casi,   poiché   il   rischio   di   metastasi   aumenta,   ha   senso   fare   l’emicolectomia   per   la   stadiazione  
pTNM,  comprendente  anche  lo  studio  dei  linfonodi  loco-­‐regionali  (per  valutare  un’eventuale  infiltrazione),  
quindi  la  definizione  della  prognosi,  ed  eventualmente  a  fini  terapeutici  (perché,  in  caso  di  lesione  infiltran-­‐
te,  questo  gesto  chirurgico  si  può  rilevare  risolutivo  o  può  porre  l’indicazione  a  un  trattamento  chemiotera-­‐
pico  adiuvante).  
 
POLIPI  SERRATI  
 
I   polipi   serrati   sono   lesioni   caratterizzate   istologica-­‐
mente   da   un’architettura   “serrata”,   ovvero   con   un  
profilo   superficiale   e   del   lume   delle   cripte   “a   denti   di  
sega”  (irregolare,  dovuto  al  fatto  che  le  cellule  si  acca-­‐
stellano).  E’  una  categoria  di  polipi  che  ha  guadagnato  
successo   recentemente,   negli   ultimi   10   anni   (infatti   a  
oggi  non  sono  ancora  stati  totalmente  caratterizzati).  
Rappresentano   i   precursori   di   circa   1/3   dei   carcinomi  
del  colon  retto;  infatti  è  emerso  che  oltre  alla  classica  
sequenza   adenoma-­‐carcinoma   (accertata   per   gli   ade-­‐
nomi   tubulari,   villosi   e   tubulo-­‐villosi),   può   esserci  
un’altra  via  di  cancerogenesi  che  passa  attraverso  que-­‐
ste  lesioni  serrate9,  che  differiscono  dagli  adenomi  non  solo  per  la  modalità  di  crescita  ma  anche  per  le   ca-­‐
ratteristiche  molecolari.  
Secondo  la  classificazione  WHO,  le  lesioni  serrate  del  colon  sono  classificate  in  tre  categorie:  
a. polipi  iperplastici:  sono  lesioni  benigne  prive  di  displasia,  
b. polipi/adenomi  di  tipo  serrato  sessile  (rispettivamente  senza  o  con  displasia),  
c. adenoma  serrato  tradizionale.  
 
a.  Polipi  iperplastici  
I   polipi   iperplastici   rappresentano   i   polipi   più   comuni,   soprattutto   nel   colon   distale   e   nel   retto.   Si   riscontra-­‐
no  con  frequenza  maggiore  dopo  i  40  anni  con  prevalenza  nel  sesso  maschile  (se  sono  osservati  nei  bambini  
bisogna  pensare  a  qualche  altra  patologia).  
Sono   lesioni   di   piccole   dimensioni   (pochi   millimetri,   di   solito   meno   di   5   mm),   asintomatiche,   scoperte   inci-­‐
dentalmente   con   colonscopia,   e  prive  di   significato   clinico;   infatti   dal   punto   di   vista   istologico   non   hanno  
significato   preneoplastico,   in   quanto   sono   privi   di   displasia,   ma   dal   punto   di   vista   fisiopatologico   hanno   un  
significato  di  possibile  sviluppo  di  una  cancerogenesi.  

                                                                                                           
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 Se  i  margini  non  sono  liberi  ma  su  questi  si  riscontra  displasia  a  basso  grado  si  può  evitare  di  fare  l’emicolectomia  e  si  
fa  solamente  follow-­‐up.  
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 Libro:  in    particolare    il    “pathway  serrato”  riconosce  negli  AS  (adenomi  serrati)  e  negli  ASS  (adenomi  ser-­‐rati  sessili)  
le  lesioni  precorritrici  di  quei  carcinomi  colon-­‐rettali  sporadici  (non-­‐HNPCC)  che  sono  associati  a  instabilità  dei  micro-­‐
satelliti.  
All’endoscopia   appaiono   come   noduli   di   piccole   dimensioni   a   superficie   liscia,   frequentemente   multipli;   si  
osservano  frequentemente  nel  colon  sinistro.  
Da  un  punto  di  vista  microscopico:  
• il   polipo   è   formato   da   cripte   al-­‐
lungate  delimitate  da  cellule  epi-­‐
teliali   a   configurazione   pseudo-­‐
papillare,   costituite   a   loro   volta  
da   cellule   epiteliali   ipermature  
con  goblet  cells,  
• le  cripte  sono  diritte  e  regolari,  
• c’è   molto   muco:   la   perdita   di  
muco  sarebbe  segno  di  displasia,  
• le   cellule   della   parte   profonda  
delle   cripte   possono   essere   pro-­‐
liferanti   ma   la   maturazione   in  
superficie  è  mantenuta.  
Non  ha  nessun  significato  maligno.  
 
b.  Polipi/adenomi  di  tipo  serrato  sessile  
I   polipo/adenomi   di   tipo   sessile   sono   lesioni   serrate   identificate   circa   10   anni   fa   come   diverse   dai   polipi  
iperplastici  per  le  dimensioni  maggiori,  e  la  localizzazione  prevalente  nel  colon  prossimale  (destro).  
Infatti  sono  di  dimensioni  variabili  e  spesso  misurano   alcuni  cm  (sono  grandi  al  contrario  delle  lesioni  iper-­‐
plastiche);  come  suggerisce  il  nome  sono  sempre  sessili  e  possono  non  presentare  o  presentare  la  displa-­‐
sia:   si   chiamano   rispettivamente   polipo   (è   simile   a   un  
grande  polipo  iperplastico)  o  adenoma.  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  si  osservano:  
• cripte   più   irregolari,   disorganizzate   e   disorien-­‐
tate:   sono   dilatate   alla   base   e   orientate   oriz-­‐
zontalmente,  
• alterazione  del  gradiente  maturativo:  persisto-­‐
no   nella   parte   distale   delle   cripte   cellule   prolife-­‐
ranti  e  atipiche,  con  nuclei  grandi  e  nucleolati,  e  
mitosi;  
• displasia  (non  sempre;  è  la  cosa  più  importante  
è   cercare):   ghiandole   con   pochissimo   muco,  
stratificazione   dei   nuclei,   presenza   di   mitosi.  
Questi  sono  i  segni  della  displasia  tradizionale  (o  
adenomatosa).  
L’adenoma   di   tipo   serrato   sessile   potrebbe   essere   il  
precursore   del   carcinoma   del   colon   destro,   che   ha   in-­‐
fatti  una  morfologia  particolare  e  forse  deriva  da  questa  
seconda  via  di  cancerogenesi  del  colon  (gli  adenomi  so-­‐
no  principalmente  del  colon  sinistro).    
 
 
 
c.  Adenoma  serrato  tradizionale  
L’adenoma   serrato   tradizionale   è   una   lesione  
tipicamente  grande  e  peduncolata;  presente  di  
solito  nel  colon  sinistro.  E’  raro  e  caratterizzato  
da  un  punto  di  vista  istologico  da:  
• una  configurazione  villiforme,  con  crip-­‐
te  sono  irregolari  e  iperplastiche,  
• una   crescita   irregolare   e   affollata   di  
cellule   con   citoplasma   intensamente  
eosinofilo,  
• molto  muco.  
La   displasia   può   essere   di   tipo   tradizionale  
(adenomatosa)  o  di  tipo  serrato,  che  è  più  peri-­‐
colosa.  
 

 
 

   
CARCINOMA  DEL  COLON-­‐RETTO  
 
Il  carcinoma  del  colon  retto  (CRC)  è  un  tumore  maligno  delle  ghiandole  intestinali  del  colon-­‐retto.  Le  prin-­‐
cipali  sedi  di  metastasi  sono  il  fegato  e  il  polmone.  
 
CANCEROGENESI  
 
Il  CRC  rappresenta  lo  progressione  di:  
• una  lesione  displastica  (adenoma  classico  tubulo-­‐villosi  con  displasia  di  basso/alto  grado),  
• una  lesione  iperplastica  con  potenziale  di  trasformazione  neoplastica.  
Si   è   capito   infatti   che   la  cancerogenesi   colica   è   un   processo   multistep,   in   cui   ogni   stadio   è   caratterizzato  
dall’acquisizione  di  una  mutazione  e  dalla  conseguente  evoluzione  del  quadro  morfologico  (c’è  corrispon-­‐
denza  tra  morfologia  e  biologia  molecolare);  inoltre,  sta  emergendo  che  questo  processo   non  presenta  una  
via  unica:  basti  pensare  alle  differenze  tra  gli  adenomi  classici  e  quelli  serrati.  
Nel  dettaglio,  sono  state  identificate  due  vie  della  cancerogenesi:  
• una  “tradizionale”,  associata  a  instabilità  cromosomica  e  a  mutazione  somatica  del  gene  APC  (ge-­‐
ne  della  poliposi  adenomatosa  familiare)  e  di  p53.  Questa  è  la  via  “percorsa”  soprattutto  dalle  le-­‐
sioni  del  colon  sinistro,  che  da  adenomi  classici  (tubulo-­‐villosi,  tubulari,  villosi)  si  trasformano  in  un  
adenocarcinoma  moderatamente  differenziato;  
Gallo 08.qxd 29-09-2007 20:00 Pagina 563

Patologia dell’intestino tenue e


colon-retto

a b c d

Membrana basale

FIGURA 8.62 Modificazioni fenotipiche che conducono allo sviluppo di NiN (= adenoma = colociti displastici): a) cripta norma-
le; b) cripta iperplastica (compartimento proliferativo espanso); c) cripta aberrante con colociti proliferanti visibili allo sbocco
della cripta; d) adenoma con strutturazione tubulare (sinistra) o villosa (destra). La diffusione (non mostrata in figura) degli epi-
teli displastici oltre la membrana basale realizza il quadro della neoplasia invasiva, potenzialmente metastatica. La NiN è as-
sociata a inattivazione di APC. La inattivazione può conseguire a: 1) mutazione germinale (poliposi adenomatosa familiare);
2) mutazione somatica (carcinoma sporadico); 3) ipermetilazione del promotore (modificazione epigenetica); 4) mutazione di
Kras. Nella NiN di alto grado (generalmente associata a adenomi di più grandi dimensioni), le alterazioni molecolari già elen-
cate si associano a mutazioni di p53 e SMAD4.

• una   associata   a  instabilità   microsatellitare,   che   viene   “percorsa”   soprattutto   dalle   lesioni   del   colon  
• Le cripte aberranti sono alterazioni iper-rigenerative tizzante) e progressivamente si estende ai piani parieta-
di  destra,  caratterizzate  dal  fenotipo  dei  polipi  serrati.  Queste  lesioni  evolvono,  senza  passare  at-­‐
delle ghiandole intestinali documentabili con cro- li più profondi.
traverso  l’adenoma  classico,  in  un  carcinoma  mucinoso,  che  produce  molto  più  muco  di  un  carci-­‐
moendoscopia (colorazione vitale eseguita durante Descritte le alterazioni fenotipiche “di base”, resta da
l’esame endoscopico; consente di differenziare aree associare a ciascuna di esse il background molecolare nel
noma  
mucoseclassico,   è   solitamente  
con differente scarsamente  
affinità per differenziato,  
il cromogeno). Il e   caratterizzato  
quale maturano.Varie da   un  
alterazioni infiltrato  sono
molecolari infiamma-­‐
state
torio   linfocitario.  
cromogeno dà risalto alle cripte aberranti che ap- associate a ciascuna delle lesioni morfologiche iscritte
paiono come isole di sbocchi ghiandolari irregolari e nello spettro delle precancerosi e dei CRC; di esse sarà
protrudenti rispetto al piano mucoso. Le cripte aber- dato conto in un paragrafo dedicato.
ranti, accreditate come la più precoce delle lesioni L’accoppiamento fenotipo-genotipo è credibile nelle
precancerose, sono espressione di alterato turnover de- sue linee generali, ma la letteratura propone non poche
gli epiteli ghiandolari, più proni alla rigenerazione discrepanze nell’associazione di specifiche alterazioni
che all’involuzione per apoptosi o anoikis (morte molecolari a specifiche alterazioni istologiche. La varia-
In  questo  caso  sono  mutati  (o  meglio  silenziati  a  causa  di  meccanismi  di  ipermetilazione)  i  geni  del  
sistema  del  mismatch  repair  (uno  dei  sistemi  del  riparo  del  DNA)  la  cui  mancata  funzione  è  alla  ba-­‐
se  dell’instabilità  microsatellitare.  
 

 
 
Le   mutazioni   somatiche   sequenziali   che   caratterizzano   queste   vie   (insorte   verosimilmente   a   causa   della  
esposizione  ad  agenti  mutageni),  in  alcuni  casi  insorgono  nelle  cellule  della  linea  germinale  e  possono  es-­‐
sere  ereditate,  causando  l’insorgenza  di  sindromi  familiari10,  che  si  possono  manifestare  con  il  carcinoma  
del  colon  ed  eventualmente  altri  segni  e  sintomi.  
 
SINDROMI  FAMILIARI  
Quindi  il  carcinoma  del  colon  può  essere:  
• sporadico  (60-­‐80%),  associato  a  mutazioni  somatiche.  Si  parla  di  tumore  sporadico  quando  non  ci  
sono   altri   casi   nella   famiglia   e   quando   non   sono   presenti   elementi   che   suggeriscano   una   natura  
ereditaria;  
• familiare  (20-­‐30%).  Si  parla  di  tumore  familiare  quando  l'individuo  che  ha  sviluppato  il  tumore  ha  
parenti  di  I  grado  (genitore,  fratello/sorella;  figlio/a)  affetti  dallo  stesso  tipo  di  tumore;  
• ereditario  (5%),  associato  a  mutazioni  genetiche  germline  che  causano  sindromi  familiari  ()si  parla  
di  tumore  ereditario  quando  in  una  famiglia,  la  predisposizione  a  sviluppare  un  tumore  è  legata  a  
una   mutazione   genetica   che,   tramandata   da   una   generazione   alla   successiva,   conferisce   la   suscetti-­‐
bilità  alla  malattia).  Ricordiamo  le  forme  principali:  
o la  poliposi  adenomatosa  familiare  (FAP,  1%),  causata  da  
una   mutazione   germinale   del   gene   APC   e   caratterizzata  
dalla   presenza   di   polipi   adenomatosi,   che   percorrono   la  
via  della  cancerogenesi  “tradizionale”.  
Da  un  punto  di  vista  clinico  si  osservano  sono  migliaia  di  
polipi  adenomatosi  nel  colon  (ne  servono  più  di  100  per  
porre   diagnosi);  si   tratta   con   la   colectomia  totale   profilat-­‐
tica  (perché  il  rischio  di  insorgenza  di  cancro  è  del  100%).    
                                                                                                           
10
 in  questo  caso  tutte  le  cellule  dell’organismo  presentano  la  mutazione,  che  pertanto  può  essere  riscontrata  anche  in  
biopsie  di  tessuto  normale  
Le  sue  varianti  sono:  
§ la  FAP  attenuata,  caratterizzata  da  un  numero  di  adenomi  inferiore  (in  media  30),  localiz-­‐
zati  soprattutto  nel  colon  prossimale.  Poiché  il  rischio  di  evoluzione  in  CRC  è  più  basso  (del  
50%  circa)  la  decisione  della  colectomia  profilattica  si  basa  su  valutazioni  cliniche,  
§ la  sindrome  di  Gardner,  caratterizzata  da  polipi  intestinali  identici  a  quelli  della  FAP  (la  
mutazione  è  la  stessa),  ma  associata  ad  altre  manifestazioni  sistemiche:    
ü osteomi   multipli   (mandibola,   cranio   e   ossa   lunghe),  sono   neoplasie   benigne   multiple  
dell’osso,  sintomatiche  o  asintomatiche  
ü  cisti  epidermoidali  cutanee,  lesioni  della  cute:  sono  cisti  benigne  ripiene  di  cherati-­‐
na,  
ü fibromatosi,  lesioni  dei  tessuti  molli  (muscolo  striato,  tessuto  adiposo,  vasi,  connetti-­‐
vo,  che  appare  bianco  e  compatto);  
o la  sindrome  di  Lynch  (carcinoma  colon-­‐rettale  ereditario  non  poliposico,  HNPCC):  è  la  causa  
più  frequente  di  CRC  ereditario  (2-­‐3%).  
E’  una  sindrome  causata  da  una  mutazione  germinale  ad  almeno  uno  dei  geni  del  sistema  del  
mismatch   repair   (MMR).   Si   tratta   di   geni   riparatori   (hMSH2,   hMLH1,   hPMS2,   hMSH6;   vengono  
persi   in   coppia)   implicati   nel   processo   di   controllo   del   DNA   in   replicazione:   la   loro   mutazione   si  
manifesta  con  il  “sintomo  molecolare”  patognomonico  nell’instabilità  microsatellitare  
E’  caratterizzata  da  adenomi  piatti  (non  poliposici),  che  percorrono  la  via  della  cancerogenesi  
associata  a  instabilità  microsatellitare,  quindi  che  si  trasformano  in  carcinomi  mucinosi  (o  con  
aspetti  a  cellule  ad  anello  con  castone)  con  intenso  infiltrato  linfocitario  .  
La  morfologia  dell’adenoma  può  essere  una  spia  della  malattia:  quindi  un  carcinoma  mucinoso,  
con  infiltrato  infiammatorio,  che  esordisce  in  età  giovanile  deve  far  venire  il  sospetto  clinico;  la  
conferma  si  ha  con  l’immunoistochimica  contro  le  proteine  del  MMR11,  che  permette  di  vede-­‐
re  se  il  gene  è  mutato,  senza  dover  ricorrere  al  test  genetico.  
Questa  patologia  si  associa  anche  ad  altri  tumori  a  carico  di  endometrio,  ovaio,  stomaco,  vie  
biliari,  etc.  
 
ADENOMA  A  RISCHIO  DI  ADENOCARCINOMA  
Come  già  detto,  l’adenoma  rappresente  nella  maggior  parte  dei  casi  il  precursore  dell’adenocarcinoma;  il  
rischio  di  trasformazione  è  variabile  e  dipende  da:  
• dimensioni,  più  è  grande  più  è  preoccupante  (al  di  sotto  di  1  cm  il  rischio  è  basso),  
• architettura   istologica:   il   rischio   di   carcinoma   è   relativamente   basso   per   i   tubulari   e   più   alto   per  
quelli  villosi.  Quindi,  il  rischio  è  bassissimo  negli  adenomi  tubulari  inferiori  di  1  cm  di  diametro,  in-­‐
vece  è  alto  (circa  il  40%)  negli  adenomi  sessili  villosi  con  diametro  superiore  ai  4  cm;  
• gravità   della   displasia:   il   rischio   di   evoluzione   di  una   displasia   di   basso   grado   è   basso,   invece   per   le  
displasie  di  alto  grado  è  praticamente  certa  l’evoluzione  in  una  neoplasia  infiltrante:  bisogna  pren-­‐
dere  iniziative  subito.  La  displasia  di  alto  grado,  quando  presente  si  trova  spesso  nelle  aree  villose.  
 
 
 

                                                                                                           
11
  Questa  instabilità  microsatellitare  oggi  viene  ricercata  in  diversi  tipi  di  tumori  e  non  solo  in  quelli  del  co-­‐
lon  perché  si  è  visto  che  sapere  se  c’è  o  non  c’è  modifica  la  prognosi  e  la  terapia.  Il  test  per  identificare  tale  
instabilità   è   sia   di   tipo   immunoistochimico   che   di   tipo   molecolare,   ma   non   è   parte   integrante   della   diagnosi  
e  viene  chiesto  solo  nel  caso  ci  sia  necessità  di  una  terapia  specifica.
ASPETTO  MACROSCOPICO  
 
L’aspetto  macroscopico  del  CRC  dipende:  
• dallo  stadio  in  cui  lo  si  intercetta:  le  forme  iniziali  hanno  un  aspetto  sovrapponibile  a  quello  degli  
adenomi,  
• dalla  sede  (per  gli  stadi  avanzati):  
o il  CRC  del  colon  destro  (che  è  caratterizzato  da  un  ampio  lume)  si  manifesta  in  stadio  avanzato  
con   una   massa   esofitica,   vegentante   e   ulcerata;   i   sintomi   principali   sono   l’anemia   sideropenica  
e  la  presenza  di  sangue  occulto  nelle  feci,  
o il   CRC   del   colon   sinistro   (il   cui   lume   è   più   stretto   in   stadio   avanzato   ha   un   aspetto   infiltrativo   e  
stenosante  (anulare);  i  sintomi  principali  sono  l’enterorragia  e  l’alterazione  dell’alvo.  

                       
• dalla   lesione   preinvasiva,   che   può   essere   piatta   o   polipoide,   adenomatosa   o   serrata;   un   CRC   che  
nasce  su  una  lesione  adenomatosa  polipoide  ha  una  morfologia  diversa  rispetto  ad  un  che  nasce  su  
una  lesione  piatta,  
• dall’istotipo,  
 
CLASSIFICAZIONE  ISTOLOGICA  
 
Esistono  molte  varianti  del  CRC,  ma  nel  99%  dei  casi  si  osservano  adenocarcinomi.  
Le  varianti  del  CRC  sono:  
• l’adenocarcinoma   classico:   è  
l’adenocarcinoma   colico   tradizionale   che  
cresce  formando  ghiandole,  insorge  soprat-­‐
tutto   nel   colon   di   sinistra   e   rappresenta  
l’evoluzione   dell’adenoma   (in   questa   cate-­‐
goria  rientra  la  maggior  parte  dei  tumori  del  
colon);  
• l'adenocarcinoma   mucinose   o   colloide   (con  
prevalenza  di  muco  extracellulare;  v.  fig.):  in  
questa   variante   più   del   50%   del   tumore  
produce  muco.  E’  localizzato  più  frequentemente  a  destra  e  spesso  associato  a  instabilità  microsa-­‐
tellitare;    
• l’adenocarcinoma   con   cellule   ad   anello   con   castone   (con   prevalenza   di   muco   intracellulare):   in  
questa  variante  più  del  50%  delle  cellule  ha  un  aspetto  di  cellula  ad  anello  con  castone.  
Va   indicato   perché,   come   nello   stomaco,   è   molto   aggressivo   e   infiltrante;   in   genere   il   patologo   an-­‐
che  se  le  cellule  non  sono  il  50%  indica  lo  stesso  questa  caratteristica;  che,  al  di  fuori  dello  stomaco,  
di  solito  è  legata  a  instabilità  microsatellitare;  

 
• il   carcinoma   squamoso,   predilige   la   parte   distale,   quindi   la   giunzione   anale   squamo-­‐colonnare,   e  
raramente  insorge  nel  retto  (i  carcinomi  del  canale  anale  sono  anche  essi  molto  rari  e  solitamente  
causati  da  HPV);  
• il  carcinoma  midollare:  è  un  carcinoma  poco  differenziato,  con  ricco  infiltrato  infiammatorio,  lega-­‐
to  a  mutazioni  dei  geni  del  MMR  e  che  insorge  soprattutto  nel  colon  di  destra:  come  il  carcinoma  
mucinoso,  si  può  associare  alla  sindrome  di  Lynch.  
 
STADIAZIONE  
 
La   stadiazione   della   T   del   carcinoma   del   colon   è   basata  
sulla  profondità  dell’infiltrazione:  
• pTis:  carcinoma  in  situ  o  displasia  di  alto  grado:  
il  tumore  è  tutto  intramucoso,  
• pT1:  il  tumore  invade  la  sottomucosa,  
• pT2:  il  tumore  invade  la  muscolatura,  
• pT3:  il  tumore  invade  i  tessuti  peri-­‐colonrettali  
(tessuto   connettivo   pericolico   sottostante   la  
muscolare,  che  risponde  all’invasione  con  una  reazione  desmoplastica),  
• pT4a:   il   tumore   infiltra   il   peritoneo   viscerale   (c’è   una   perforazione   della   sierosa   e   il   tumore   è   libero  
di  crescere  nel  peritoneo).  
Questo  stadio  non  è  attribuibile  ai  tumori  che  crescono  in  quei  segmenti  di  parete  colica  non  rive-­‐
stita   da   peritoneo;   infatti   il   colon   non   è   tutto   ricoperto   dal   peritoneo:   il   trasverso,   il   cieco   e   il   sigma  
sono  tutti  intraperitoneali  (A),  invece  il  colon  destro  e  sinistro  sono  ricoperti  solo  anteriormente  e  
lateralmente  dal  peritoneo  (posteriormente12  c’è  tessuto  adiposo,  che  è  abbastanza  lasso  nel  colon  
destro,  e  più  rigido  nel  colon  sinistro)  (B),  e  il  retto  medio-­‐inferiore  è  sottoperitoneale  (C).  Quindi  
in  questi  distretti  non  ricoperti  da  peritoneo  un  tumore  che  cresce  passa  da  pT3  a  pT4b,  

 
• pT4b:  infiltrazione  di  altri  organi  e  strutture.  
Si  procede  con  la  stadiazione  della  N:  infatti  nelle  resezioni  coliche  sono  presenti  anche  i  linfonodi  locore-­‐
gionali,  che  devono  essere  ricercati  nel  tessuto  adiposo  pericolico  e  studiati.  Più  linfonodi  presentano  dis-­‐
seminazione,   più   la   malattia   è   avanzata;   una   stadiazione   del   colon   appropriata   per   N   deve   presentare   al-­‐
meno  12  linfonodi.  
Bisogna  inoltre  anche  studiare  lo  stato  dei  margini  che  possono  essere  liberi  (R0)  o  positivi  (R1):  il  patolo-­‐
go,  oltre  a  esaminare  il  margine  destro  e  il  margine  sinistro,  deve  esaminare  attentamente  anche  il  terzo  
margine,  situato  in  corrispondenza  della  parete  posteriore  del  pezzo  chirurgico,  che  è  formato  da  perito-­‐
neo  se  è  stato  resecato  un  segmento  colico  intraperitoneale,  e  da  tessuto  adiposo  pericolico,  se  è  stato  re-­‐
secato  un  segmento  retroperitoneale.  
 
GRADING  
 
Un  importante  fattore  prognostico  che  deve  essere  valutato  dal  patologo  durante  l’esame  microscopico  è  il  
grado  (G),  che  è  definito  dalla  similitudine  tra  le  strutture  neoplastiche  e  le  ghiandole  coliche  native,  ovvero  
dalla   capacità   della   neoplasia   di   formare   le   ghiandole   (meno   ghiandole   fa,   meno   è   differenziato)   e  
dall’atipia  nucleare.  
Si  usa  per  l’adenocarcinoma  classico  la  seguente  scala:  
• G1:  tumore  ben  differenziato,  
• G2:  tumore  moderatamente  differenziato,  
• G3:  tumore  scarsamente  differenziato,  
• G4:  tumore  totalmente  indifferenziato:  non  si  usa  mai,  perché  una  differenziazione  minima  è  sem-­‐
pre   presente   (se   non   alla   morfologia   almeno   l’immunoistochimica);   è   un   tumore   che   non   ha   nessu-­‐
na  somiglianza  con  l’adenocarcinoma,  può  avere  un  aspetto  sarcomatoso.  
Le  varianti  midollare  e  con  cellule  ad  anello  con  castone  sono  per  definizione  sempre  di  alto  grado.  
                                                                                                           
12
 Il  margine  ricoperto  da  peritoneo  è  definito  margine  anatomico,  mentre  dove  non  ho  peritoneo  è  definito  margine  
chirurgico.  
TUMORE  DEL  RETTO:  RUOLO  DEL  PATOLOGO  
 
Sta  cambiando  molto  il  trattamento  del  tumore  del  retto,  con  l’obiettivo  realizzare  interventi  sempre  meno  
demolitivi;   l’intervento   di   amputazione   del   retto   per   via   addomino-­‐perineale   con   posizionamento   di   stomia  
permanente   è   sempre   meno   effettuato:   si   tende   a   optare   per   un   intervento   meno   demolitivo,   che   risparmi  
il  canale  anale,  preceduto  da  chemioterapia  e  radioterapia  neoadiuvanti,  che  hanno  l’obiettivo  di  far  rim-­‐
piccolire  il  tumore  e  facilitarne  l’asportazione  completa.  In  questo  caso  è  di  grande  impatto  clinico  la  valu-­‐
tazione  del  pezzo  chirurgico  in  sede  macroscopica  e  microscopica,  volta  a  confermare  che  tutto  il  tumore  
sia  stato  asportato  dalla  pelvi.  
In  caso  di  asportazione  del  retto,  il  pezzo  chirurgico  giunge  all’anatomia  patologica  a  fresco,  senza  essere  
messo  in  formalina13  e  si  procede  subito  con  l’esame  macroscopico,  volta  a  valutare  lo  stato  del  mesoretto.  
In  particolare,  durante  l’esame  macroscopico:  
• il  pezzo  chirurgico  deve  essere  valutato  a  fresco,  chiuso  e  non  frammentato,  
• il   mesoretto   integro   appare   come   un   cilindro   di   tessuto   adiposo   attorno   alla   parete   rettale   con   su-­‐
perficie  lucida,  liscia  e  senza  discontinuità;  in  questo  tessuto  appaiono  aree  bianche  che  possono  
essere  lo  stroma  desmoplastico  (quindi  un  indizio  di  interessamento  del  mesoretto)  o  fibrosi  reatti-­‐
va   post-­‐attinica   (causata   dalla   radioterpia   neoadivuante):   la   diagnosi   differenziale   non   è   facile  
all’esame  macroscopico,  
• il  mesoretto  viene  giudicato  non  integro  quando  la  superficie  è  irregolare  o  addirittura  presenta  di-­‐
scontinuità  che  rendono  visibile  la  tonaca  muscolare  (la  resezione  in  questo  punto  potrebbe  essere  
non  completa,  quindi  potremmo  non  aver  asportato  totalmente  la  lesione,  oppure  da  qui  la  lesione  
può  essere  affiorata  verso  la  superficie).  

 
Il  pezzo  chirurgico  viene  quindi  spennellato  con  l’inchiostro  di  china  (che  resiste  ai  processi  di  fissazione),  
per  studiare  poi  i  margini  in  sede  microscopica,  aperto  longitudinalmente  e  tagliato  in  sezioni  trasversali14  
di  3-­‐4  mm  che  vengono  incluse  in  macrosezioni15.  
All’esame   microscopico   bisogna   analizzare   il   margine   circonferenziale   (CRM)   e   vedere   se   il   tumore   è   a   con-­‐
tatto  con  la  china  (ovvero  con  il  margine  chirurgico):  
• se  c’è  questo  contatto  si  può  affermare  con  certezza  che  il  margine  è  interessato  (R1)  e  che  quindi  
con  l’intervento  il  tumore  non  è  stato  asportato  del  tutto;  

                                                                                                           
13
 Questo  vale  per  Torrette  in  cui  le  sale  operatorie  sono  vicine  all’anatomia  patologica  
14
 Si  fanno  delle  sezioni  trasversali  dove  c’è  l’ulcera  e  nel  tessuto  circostante,  e  di  tutto  il  retto  perché  altrimenti  ci  vor-­‐
rebbero  almeno  15  sezioni  
15
 Nel  retto  (ma  anche  per  esempio  nel  pancreas,  nel  cervello,  nella  prostata;  cioè  laddove  serve  vedere  i  margini  e  i  
rapporti   delle   lesioni   con   i   tessuti   circostanti),   si   usa   la   tecnica   delle   macrosezioni,   invece   di   frammentare   il   preparato  
in  blocchetti  più  piccoli,  per  mantenere  il  preparato  intero  e  osservarne  il  margine  circonferenziale.  
• in  generale  una  distanza  tra  la  neoplasia  infiltrante  e  il  CRM  inferiore  ai  2  mm  è  associata  a  un  ri-­‐
schio  molto  alto  di  recidive  locali  (es.  una  neoplasia  che  dista  1  mm  dal  margine  ha  un  rischio  di  re-­‐
cidiva   altissimo   pur   non   essendoci   un’infiltrazione   reale).   Occorre   pertanto   misurare   questa   distan-­‐
za  che  correla  con  il  rischio  di  recidiva.  

 
Se  è  stata  effettuata  la  terapia  neoadiuvante  (volta  a  far  ridurre  le  dimensioni  del  tumore),  in  sede  micro-­‐
scopica  è  utile  anche  osservare  l’entità  della  fibrosi:  infatti  dove  il  tumore  si  riduce  compare  la  fibrosi;  così,  
orientativamente,   si   riesce   a   capire   quanto   la   neoplasia  fosse   estesa,   di   quanto   si   sia   ridotta,   quindi   quanto  
abbia  risposto  al  trattamento  neoadiuvante.  In  sintesi,  in  base  alla  fibrosi  si  stabilisce  uno  score  di  regres-­‐
sione,  indicativo  della  risposta  del  tumore  alla  terapia.  
 
TERAPIA:  RUOLO  DEL  PATOLOGO  
 
La  scelta  della  terapia  dipende  dalle  informazioni  fornite  dal  patologo:  presenza  di  infiltrazione,  invasione  
linfovascolare,  variante  istologica,  stadiazione  pTN,  grading,  stato  dei  margini.  
Inoltre,   soprattutto   se   sono   presenti   metastasi,   il   pa-­‐
tologo   può   fornire   informazioni   molecolari   in   base  
alle  quali  si  vede  se  sono  indicati  alcuni  farmaci;  infatti  
lo  studio  delle  mutazioni  del  CRC  metastatico  ha  per-­‐
messo   negli   ultimi   anni   di   ampliarne   la   farmacopea.  
Nel  dettaglio,  nei  pazienti  con  tumori  in  stato  avanza-­‐
to   si   studia   lo   stato   mutazionale   di   k-­‐RAS:   se   esso   è  
wild  type,  il  tumore  è  sensibile  alla  terapia  con  inibi-­‐
tori  dell’EGFR  (cetuximab,  panitumumab);  per  studia-­‐
re  k-­‐RAS  si  estrae  il  DNA  da  un  campione  che  conten-­‐
ga  almeno  il  70%  tessuto  tumorale  (primitivo  o  meta-­‐
statico),  e  si  fa  l’amplificazione  del  gene.    
8.  TUMORI  NEUROENDOCRINI  (NET):  GENERALITA’  E  NET  DEL  TRATTO  GE  
 
I   tumori   neuroendocrini   (NET)   sono   neoplasie   relativamente   rare,   ma   importanti   soprattutto   nell’ambito  
delle  diagnosi  differenziale.  Vengono  trattati  nel  contesto  dell’apparato  digerente  (tratto  gastro-­‐enterico),  
perché  i  NET  di  questo  distretto  sono  i  più  frequenti  ma  possono  insorgere  in  qualsiasi  distretto  corporeo.  
La  storia  delle  neoplasie  neuroendocrine  è  travagliata:  la  classificazione  non  è  ancora  omogenea,  concorde  
(per  esempio  nella  definizione  del  grading  e  dello  staging)  e  del  tutto  corrispondente  alla  clinica.  Sono  stati  
studiati   e   classificati   principalmente   in   modo   “organo-­‐specifico”   e   in   passato   venivano   trattati   con   gli   stessi  
schemi  terapeutici  dei  principali  tumori  dell’organo  in  cui  insorgevano  (il  NET  del  polmone  veniva  trattato  
come  se  fosse  un  adenocarcinoma  o  un  carcinoma  squamocellulare,  e  così  via).    
La  diagnosi  richiede  come  condizione  necessaria  e  sufficiente  la  conferma  isto-­‐patologica;  ma  non  è  suffi-­‐
ciente  l’approccio  morfologico  (EE):  occorrono  metodiche  ancillari  (immunoistochimica).  
L’ultima  classificazione  è  del  2010  e  nel  2017  è  realizzato  un  aggiornamento.  In  questi  anni  c’è  stato  un  gran  
fervore  di  studi  e  ricerche  che  hanno  permesso  di  migliorare  la  conoscenza  di  questi  tumori.  
 
CELLULE  NEUROENDOCRINE  E  SISTEMA  NEUROENDOCRINO  DIFFUSO:  STORIA  E  DEFINIZIONI  
 
Le   cellule   neuroendocrine   sono   cellule   che   producono   sostanze   bioattive   (bioammine,   ormoni   peptidici)  
che  vengono  liberate  nel  sangue;  sono  morfologicamente  simili  a  quelle  endocrine  che  si  trovano  in  alcuni  
organi  e  devono  il  loro  nome  a  un’ipotesi  (smentita)  che  le  faceva  originare  tutte  dalle  creste  neurali  (con-­‐
dividono  però  alcune  caratteristiche  con  le  cellule  nervose).  
• La  storia  di  queste  cellule  nasce  da  Kultschitsky,  un  istologo  del  XIX  sec.  che,  studiando  le  ghiandole  
mucosali  dell’intestino,  identificò  alcune  cellule  con  una  polarizzazione  diversa  e  che  riversano  i  se-­‐
creti,   non   nel   lume   ghiandolare,   ma   verso   la   membrana   basale   ed   i   capillari.   Queste   cellule   sono  
state  poi  chiamate  con  vari  nomi  (enterocromaffini  o  argentaffini,  per  la  loro  capacità  di  legare  e  ri-­‐
durre  sali  di  cromo  e  argento,  cellule  di  Kultschitsky,  …)  e  distinte  esclusivamente  in  base  all’aspetto  
morfologico.  
• Nel  1907  il  patologo  tedesco  Oberdofer  coniò  la  parola  
carcinoide   per   descrivere   un   tumore   dell’intestino  
composto   da   nidi   di   cellule   solide   (piccole   cellule   spar-­‐
se),  peculiarità  che  lo  distingueva  dagli  altri  tumori.  
• Nel   1914   Pierre   Masson   affermò   che   le   cellule   neuroen-­‐
docrine   ed   i   carcinoidi   erano   la   stessa   cosa,   ovvero   che   i  
carcinoidi  del  tubo  gastroenterico  erano  formati  da  cel-­‐
lule  neuroendocrine.  
• Negli  anni  ’60-­‐’70  le  cellule  del  sistema  neuroendocrino  
sono   state   identificate   in   tutti   i   tipi   di   mucose   (intesti-­‐
no,  polmone,  ecc.),  e  si  è  visto  che  hanno  polarità  verso  
la   base   della   cellula   e   che   possiedono   granuli  secretori  
citoplasmatici,   detti   granuli   argentaffini   o   argirofili   (a  
causa  della  loro  affinità  per  le  colorazioni  all’argento),  e  
caratterizzati   da   un   core   denso   visibile   al   microscopio  
elettronico.  
• Nel  1963  Williams  classificò  i  tumori  neuroendocrini  del  
tratto  GI  sulla  base  della  loro  derivazione  embriologica,  
ovvero  a  seconda  delle  tre  zone  dell’intestino  primitivo    
in  cui  originavano  (superiore,  medio  e  inferiore).  
• Grazie   a   Pearse   e   Pollak   si   passò   poi   al   nome   “sistema   APUD”   (Amine   Precursor   Uptake   and   Decar-­‐
boxylation),  in  riferimento  alla  capacità  di  queste  cellule  di  captare  e  decarbossilare  i  precursori  del-­‐
le  bioamine.  Questa  denominazione  deriva  da  studi  di  immunoistochimica  ed  è  stata  abbandonata  
da  tempo.  
Oggi  si  definisce  sistema  neuroendocrino  diffuso  l’insieme  di  singole  cellule  endocrine  disseminate  nel  con-­‐
testo  di  tessuti  epiteliali  non  endocrini;  sono  cellule  di  derivazione  dalla  cresta  neurale  (es.  cellule  di  Mer-­‐
kel,  cellule  C  della  tiroide)  o  dall’endoderma  (cellule  neuroendocrine  del  tratto  gastroenterico).  
Il   sistema   neuroendocrino   diffuso   non   è   apprezzabile   né   macroscopicamente,   in   quanto   le   cellule   che   lo  
compongono  non  formano  un  organo  isolato,  né  al  microscopio  ottico  con  metodiche  convenzionali  (EE):  
poiché  queste  cellule  sono  poche,  sparse  e  convengono  granuli  piccoli;  pertanto  per  il  risconoscimento  di  
cellule  neuroendocrine    è  indispensabile  l’immunoistochimica.  
 
TUMORI  NEUROENDOCRINI  (NET):  GENERALITA’  E  DIAGNOSI  
 
I  tumori  neuroendocrini  sono  neoplasie  con  differenziazione  neuroendocrina  che  originano  nella  maggior  
parte  degli  organi.  
• Sono   particolarmente   descritti   nel   tubo   gastroenterico,   pancreas   e   polmone.   Possono   originare  
anche  a  livello  urogenitale  (vescica,  prostata,  ovaio,  utero),  nel  timo  (ed  in  questo  caso  si  associano  
a  quelli  del  polmone)  e  nella  cute  (carcinoma  a  cellule  di  Merkel).  
• Alcune   delle   caratteristiche   cliniche   e   patologiche   sono   proprie   dell’organo   di   origine   altre   sono  
comuni  a  tutte  le  neoplasie  neuroendocrine.  
• Esistono   forme   ben   differenziate   (benigne)   e   forme   scarsamente   differenziate   (che   sono   veri   e  
propri   carcinomi,   possono   avere   anche   un   comportamento   aggressivo).   La   malignità   è   variabile:  
possono  essere  benigni,  maligni  o  a  potenziale  di  malignità  incerto;  la  maggior  parte  di  questi  tu-­‐
mori  è  clinicamente  benigna.  
• I  sistemi  di  grading,  staging  e  classificazione  sono  stati  sviluppato  dalla  WHO,  dalla  società  euro-­‐
pea  di  tumori  neuroendocrini  (ENETS)  e  da  altre  società  scientifiche.  
• Numerosi   studi   hanno   messo   in   evidenza   potenziali   fattori   prognostici   basati   sulla   morfologia,  
l’immunofenotipo  e  la  biologia  molecolare.  
 
ORGANO   TUMORE   COMPORTAMENTO  
Ipofisi   Adenoma   Benigno/bassa  malignità  
  Carcinoma  (raro)  
Paratiroidi   Adenoma   Benigno/malignità  bassa  o  intermedia  
  Carcinoma  (raro)  
Tiroide   Carcinoma  midollare   Malignità  intermedia  
Midollare  del  surrene   Paraganglioma  (feocromocitoma)   Benigno/bassa  malignità  
Polmone   Carcinoide  tipico   Benigno/bassa  malignità  
  Carcinoide  atipico   Malignità  intermedia  
  Carcinoma  NE  a  grandi  o  a  piccole  cellule   Alta  malignità  
Tratto  gastrointestinale   NET  (NE  Tumor)  -­‐>  G1  o  G2   Benigno/bassa  malignità  
  NEC  (NE  Carcinoma)  -­‐>  G3   Alta  malignità  
Cute   Carcinoma  a  cellule  di  Merkel   Malignità  intermedia/alta  
DIAGNOSI  
Per   la   diagnosi   è   molto   importante   valutare   la   morfologia,   l’immunofenotipo   (immunoistochimica)   ed  
eventualmente  la  biologia  molecolare  (per  avere  informazioni  prognostiche  più  accurate).  Si  identifica  poi  il  
grading.  
 
a.  Morfologia  
Lo   studio   della   morfologia   è   più   informativo   nei   NET   ben   differenziati   (detti   carcinoidi)   che   non   in   quelli   in-­‐
differenziati  (difficili  da  valutare).  
Da  un  punto  di  vista  morfologico  i  NET  sono  definiti  (soprattutto  quelli):  
• dal  tipo  di  crescita,  che  è  di  tipo  organoide  (cioè  organizzata)  e  può  essere  a  nidi  o  a  trabecole;  
• dalla  distribuzione  della  cromatina  “sale  e  pepe”,  che  tende  cioè  a  formare  delle  zolle:  nel  nucleo  
ci  sono  zolle  scure  di  cromatina  e  aree  più  chiare  in  cui  non  c’è  la  cromatina,  
• dalla  produzione  di  proteine  neurosecretorie,  che  si  accumulano  nel  citoplasma  in  granuli  di  neu-­‐
rosecreto   circondati   da   membrana,   non   visibili   al   microscopio   ottico   senza   immunoistochimica  
(sono  troppo  piccoli),  e  ben  visibili  al  microscopio  elettronico  (sono  simili  a  quelli  evidenziabili  nei  
neuroni  e  si  possono  osservare  perché  hanno  una  caratteristica  densità  se  vi  si  applica  l’osmio).  
Il  citoplasma  può  essere  più  o  meno  ampio,  basofilo  o  acidofilo:  non  è  un  elemento  dirimente.  

 
 
b.  Immunoistochimica  
L’immunoistochimica  ha  un  ruolo  diagnostico  nell’ambito  dei  NET:  
a. i  marker  neuroendocrini  generali  sono  la  cromogranina  e  la  sinaptofisina.  
o La  cromogranina-­‐A  colora  specificamente  i  granuli  di  neurosecreto  soprattutto  nei  tumori  ben  
differenziati,  dove  sono  presenti  in  notevoli  quantità.  E’  un  marker  specifico  che  però  può  es-­‐
sere  debolmente  positivo  o  negativo  nei  tumori  poco  differenziati.  
o La   sinaptofisina,   così   chiamata   perché   è   stata   identificata   la   prima   volta   nelle   sinapsi,   è   diffusa  
principalmente  nel  citoplasma  e  in  parte  anche  nei  granuli  (è  meno  specifica).  
Ci   può   essere   un’espressione   differenziale   dei   due   marker,   ad   esempio   i   tumori   neuroendocrini   del  
rene  sono  spesso  cromogranino-­‐negativi  (anche  quelli  del  polmone  potrebbero  esserlo),  per  questo  
vanno  fatti  sempre  entrambi  i  marker;  
 
b. altri   marker   sono   il   CD56,   il   CD57,   che   però   sono   poco   specifici,   in   quanto   sono   positivi   in   molte  
condizioni.  Vengono  utilizzati  quando  non  abbiamo  la  certezza  che  il  tumore  sia  un  NET  e  i  sono  ne-­‐
gativi  sia  la  cromogranina  sia  la  sinaptofisina;  
c. i  NET  esprimono  un  marker  caratteristico  di  differenziazione  epiteliale:  le  citocheratine  (CK),  la  cui  
espressione  è  variabile  a  seconda  degli  organi  (non  è  sempre  positiva  nel  polmone),  
d. il  patologo  dispone  anche  di  anticorpi  contro  specifici  ormoni  peptidici  o  bioamine  (non  indispen-­‐
sabili  ai  fini  della  diagnosi).  Una  loro  positività  può  essere  correlata  ad  alcune  delle  manifestazioni  
dei  NET,  come  la  sindrome  da  serotonina  (che  insorge  in  caso  di  secrezione  di  serotonina).  
Nell  pratica  clinica:  
a. l’uso  di  markers  neuroendocrini  generali  quali  cromogranina  e  sinaptofisina  è  raccomandato  nella  
maggior  parte  dei  casi  e  in  particolare  è  necessario  nelle  metastasi  e  nelle  biopsie;  
e. l’uso   di   marker   neuroendocrini   aggiuntivi   non   è   raccomandato   se   non   in   casi   specifici   (non   modifi-­‐
ca  la  diagnosi);  
f. l’uso  delle  citocheratine  non  è  consigliato  perché  non  è  di  aiuto  alla  diagnosi;  
g. l’uso  di  anticorpi  contro  specifici  ormoni  non  è  in  genere  consigliato  perché  non  ha  significato  clini-­‐
co.  
 
Grading  
I  NET  possono  essere  di  3  gradi:  
• basso  grado  (G1),  
• grado  intermedio  (G2),  
• alto  grado  (G3).  
I   criteri   di   definizione   cambiano   a   seconda   della   sede   anatomica;   comunque   l’identificazione   del   grado   non  
è   semplice   perché,   a   differenza   dell’adenocarcinom   del   colon   per   esempio,   manca   una   struttura   anatomica  
iniziale  di  riferimento  (confronto),  la  cui  alterazione  è  indicativa  di  progressiva  dedifferenziazione.  
I   NET   ben   differenziati   sono   di   grado   G1   o   G2;   i   NET   scarsamente   differenziati   di   grado   G3   e   in   passato   ve-­‐
nivano  chiamati  carcinomi  neuroendocrini  (NEC;  oggi  questa  definizione  è  decaduta  perché  non  tutti  i  G3  si  
comportano  come  carcinomi).  
I  parametri  per  definire  il  grading  sono:  
• la  conta  delle  mitosi  in  2  mm2,  che  in  genere  corrispondono  a  circa  10  campi  a  forte  ingrandimento  
(x  10HPF;  quindi  al  400x),  ma  non  sempre  (a  seconda  del  tipo  di  microscopio,  pertanto  l’indicazione  
dell’area   in   mm2   rende   la   conta   più   riproducibile).   Si   fa   sul   vetrino   colorato   con   EE   nella   zona   mito-­‐
ticamente  più  attiva  (hot  spots):  in  pratica  si  osservano  50  campi  e  si  scelgono  101;  

                                                                                                               
1
 Per  quanto  riguarda  il  tratto  GI,  nel  G1  le  mitosi  sono  inferiori  a  2,  nel  G2  sono  2-­‐20,  nel  G3  maggiori  di  20.  
2
 Quindi  i  nucleoli  non  possono  essere  utilizzati  per  fare  diagnosi  di  atipia  cellulare,  caratteristica  dei  carcinomi.  
• la   valutazione   della   attività   proliferativa,   con   l’anticorpo   Mib-­‐1   (anche   detto   Ki67),   quindi   con   me-­‐
todiche   immunoistochimiche   si   individuano   le   cellule   fuori   dalla   fase   G0,   cioè   tutte   quelle   che   si  
stanno  preparando  alla  mitosi.  

 
La   necrosi   fa   parte   solo   di   alcuni   sistemi   di   grading:   infatti   la   presenza   della   necrosi   è   importante   per   il   pol-­‐
mone  e  non  per  il  tratto  gastroenterico.  
Comunque,  in  tutti  i  casi  la  presenza  di  necrosi  estesa  è  indicativa  di  una  malattia  aggressiva.  
Invece  l’atipia  cellulare  è  comune  e  non  ha  significato  prognostico.  
Per  fare  una  buona  valutazione  bisogna  campionare  i  tumori  in  maniera  estensiva,  a  volte  anche  in  maniera  
completa,   perché   i   NET   possono   essere   eterogenei:   un   tumore   apparentemente   di   a   basso   grado   potrebbe  
presentare  spots  di  cellule  ad  altro  grado  di  malignità  (che  vanno  individuate  per  evitare  un  errore  diagno-­‐
stico  molto  grave).  
Quindi  a  causa  di  questa  eterogeneità,  la  conta  delle  mitosi  e  la  valutazione  dell’attività  proliferativa  sono  
attendibili  soprattutto  se  calcolate  su  un  pezzo  chirurgico  valutato  nella  sua  interezza;  in  caso  di  biopsia  so-­‐
no  meno  informative  perché  non  viene  studiato  tutto  il  tumore:  servono  soprattutto  a  farsi  un’idea  della  
neoplasia  e  a  programmare  l’iter  terapeutico.  
 
 
   
NEOPLASIE  NEUROENDOCRINE  DEL  TRATTO  GASTRO-­‐ENTERO-­‐PANCREATICO  (GEP)  
 
Le  neoplasie  neuroendocrine  del  tratto  GEP  sono  le  più  frequenti  tra  i  NET:  rappresentano  i  2/3  dei  casi.  Al  
secondo  posto  c’è  il  polmone.  Sono  in  aumento  negli  ultimi  anni  (da  1  a  5  nuovi  casi  per  100mila  abitan-­‐
ti/anno),  pertanto  è  stato  introdotto  un  PDTA.  
In   ordine   di   sequenza   decrescente   i   NET   del   tubo   digerente   insorgono   nell’intestino   tenue,   nel   retto   e  
nell’appendice.  
La   prognosi   e   la   stadiazione   dipendono   dal   livello   di   infiltrazione   della   parete   e   dalle   dimensioni   della   lesio-­‐
ne.  
 
TUMORI  NEUROENDOCRINI  DELL’INTESTINO  TENUE  
 
I   NET   dell’intestino   tenue   rappresentano   il   30%   delle   neoplasie   del   piccolo   intestino   e   il   40%   dei   NET   del  
tratto  GI.  Insorgono  prevalentemente  a  livello  dell’ileo  e  del  duodeno.  
Sono   tumori   tipici   degli   adulti   anziani   (in   media   60   anni),   a   meno   che   non   ci   sia   una   sindrome   a   base   gene-­‐
tica  per  cui  si  presentano  più  precocemente  (MEN1,  VHL);  nel  duodeno  sembra  che  ci  sia  una  leggera  pre-­‐
valenza  nel  sesso  maschile.  
In  circa  1/3  dei  pazienti  che  hanno  tumori  neuroendocrini  dell’ileo  si  osserva  la  presenza  di  un  tumore  sin-­‐
crono/metacrono  in  altre  sedi  (colon,  polmone,  mammella,  stomaco).  Possono  o  meno  accompagnarsi  ad  
una  sindrome  clinica,  soprattutto  legata  alla  produzione  di  serotonina.  
Da  un  punto  di  vista  macroscopico:  
• si  presentano  spesso  come  delle  lesioni  polipoidi,  rilevate,  caratterizzate  in  genere  da  una  colora-­‐
zione   giallastra.   Possono   somigliare   ad   un   adenoma   tubulare   (non   villoso,   perché   crescono   nella  
mucosa  e  sottomucosa),  
• la  mucosa  di  solito  è  normale,  ma  può  presentarsi  ulcerata  con  sanguinamento  quando  il  tumore  
raggiunge  uno  stadio  più  avanzato,  
• il  tumore  cresce  nella  sottomucosa  e  nella  tonaca  muscolare  e  può  essere  responsabile  di  una  ste-­‐
nosi  intestinale  (in  presenza  di  una  biopsia  non  è  possibile  valutare  l’interessamento  della  sottomu-­‐
cosa,  motivo  per  cui  il  clinico  effettua  la  conta  mitotica  e  la  valutazione  dell’attività  proliferativa),  
• un   importante   fattore   prognostico   è   rappresentato   dalle   dimensioni   (anche   tumori   piccoli   però  
possono  dare  precocemente  localizzazioni  metastatiche).  

       
 
 
Aspetto  microscopico  
A  piccolo  ingrandimento  si  vede  un  tumore  ipercellulato  (ricco  di  nuclei)  che  può  crescere  secondo  diversi  
pattern  (per  NET  ben  differenziati):  
• insulare  o  a  nidi  solidi:  si  formano  isolotti  di  cellule,  separati  da  tralci  connettivali  vascolarizzati.  Si  
osserva  una  ricchissima  vascolarizzazione  che  si  distribuisce  all’interno  della  neoplasia.  
• crescita  cordonale  (trabecolare):  le  cellule  si  organizzano  in  nastri  e  crescono  in  modo  regolare  (or-­‐
ganoide),  in  questo  caso  il  connettivo  è  meno  rappresentato,  ma  è  molto  vascolarizzato  
• [acinare:  ci  sono  nidi  di  cellule  con  lume  centrale  e  buchi  chiari  tra  i  nidi  epiteliali  che  dipendono  
dalla  retrazione  dell’epitelio  ghiandolare  dallo  stroma].  
Le   cellule   hanno   un   citoplasma   molto   variabile,   o   ricco   e   fortemente   eosinofilo   o   meno   rappresentato.   Una  
caratteristica  fondamentale  è  trovare,  soprattutto  nei  tumori  G1  e  G2  (più  difficilmente  in  G3),  cellule  con  
nuclei  detti  “linfocito-­‐like”:  sono  rotondi  e  monomorfi,  ipercromatici  (con  cromatina  distribuita  in  maniera  
molto  regolare),  e  nucleoli  non  sono  evidenti  (nemmeno  nei  G32).  
All’immunoistochimica   per   Mib1,   i   G1   hanno   una   bassissima   attività   proliferativa   (inferiore   al   2%),   mentre   i  
G2   possono   arrivare   ad   un’attività   proliferativa   maggiore   del   20%.   I   casi   compresi   tra   questi   due   valori   rap-­‐
presentano  i  G2.  

     
 
TUMORI  NEUROENDOCRINI  DEL  COLON-­‐RETTO  
 
I  NET  del  colon  retto  rappresentano  il  10%  di  tutti  i  tumori  NE  ben  differenziati.  L’età  di  insorgenza  è  più  
avanzata,  attorno  ai  60-­‐70  anni.  Sono  usualmente  asintomatici:  sono  identificati,  soprattutto  nel  retto,  co-­‐
me  incidentali  nell’ambito  dei  progetti  di  screening  per  il  cancro  del  colon  retto,  non  hanno  conseguenze  
cliniche,  infatti  la  maggior  parte  è  di  basso  grado  e  non  aggressiva.  
Le   sedi   più   frequenti   sono   il   colon  destro   e   il   retto:   il  40%   si   localizza   nel  cieco.   Per   la   maggior   parte   questi  
NET  sono  di  basso  grado  (ben  differenziati)  e  poco  aggressivi.  
I   NET   del   retto   si   possono   presentare,   all’endoscopia   o   all’esame   digitale,   come   piccole   lesioni   solitarie  
(noduli  mucosi  o  sottomucosi)  di  dimensioni  inferiori  a  1  cm  (più  frequentemente)  o  come  tumori  più  gros-­‐
solani  e  con  possibilità  di  metastasi.  Morfologicamente  le  cellule  sono  organizzate  in  isole.  
Il  fattore  prognostico  più  importante  è  rappresentato  dalle  dimensioni:  
• tumori  di  dimensioni  inferiori  a  1  cm  metastatizzano  nello  0-­‐3%  dei  casi  e  si  trattano  con  mucosec-­‐
tomia,  
• tumori  di  dimensioni  di  1-­‐1,9  cm  hanno  un’incidenza  di  metastasi  nel  10-­‐15%  dei  casi,  
• i  tumori  di  dimensioni  maggiori  di  2  cm  danno  mestatasi  linfonodali  o  epatiche  nel  60-­‐90%  dei  casi.  
Sono  aggressivi,  soprattutto  se  scarsamente  indifferenziati.  
                                                                                                               
2
 Quindi  i  nucleoli  non  possono  essere  utilizzati  per  fare  diagnosi  di  atipia  cellulare,  caratteristica  dei  carcinomi.  
TUMORI  NEUROENDOCRINI  DELL’APPENDICE  
 
L’appendice  rappresenta  la  terza  sede  più  comune  di  NET  del  tratto  GE  (dopo  l’ileo  ed  il  retto).  
I   NET   dell’appendice3   sono   individuati   nel   0,2-­‐0,9%   di   tutte   le   appendicectomie   come   reperti   incidentali:  
sono  quindi  infrequenti;  si  possono  manifestare  con  un’appendicite  acuta  perché  possono  ostruire  il  lume  
dell’appendice  favorendo  l’insorgenza  di  infezioni  acute,  soprattutto  nei  giovani.  
In  genere  non  si  manifestano  con  la  sindrome  carcinoide,  non  producono  ormoni  che  alterano  la  motilità  
intestinale  
Più  spesso  sono  di  dimensioni  inferiori  al  centimetro,  e  sono  situati  nella  parte  distale:  la  morfologia  è  si-­‐
mile  a  quella  di  altri  NET  di  basso  grado  del  tratto  GI;  la  mucosa  può  apparire  ulcerata.  Le  cellule  crescono  
in  strutture  regolari,  sono  monomorfe  e  possono  avere  differenziazione  ghiandolare.  
La  maggior  parte  ha  prognosi  favorevole;  nel  dettaglio:  
• le  neoplasie  inferiori  al  1  cm  non  metastatizzano  praticamente  mai,  
• quelle  inferiori  ai  2  cm  limitate  all’appendice  hanno  un  rischio  di  sviluppare  metastasi  dell’1%,  
• le  neoplasie  di  dimensioni  maggiori  di  2  cm,  o  che  invadono  in  profondità  il  meso  dell’appendice  o  
il  tessuto  sottosieroso  hanno  un  rischio  del  20-­‐40%  di  metastasi  linfonodali.  
 

 
                                                                                                               
3
 L’appendice  misura  7-­‐9  cm,  ha  un  corpo  ed  un  fondo.  L’esame  microscopico  si  effettua  sia  su  una  sezione  longitudi-­‐
nale   del   fondo   (che   è   la   sede   più   comune   di   tumori   NE),   sia   su   una   trasversale   del   corpo.   L’appendice   normale   ha   una  
mucosa  organizzata  come  quella  colica;  ci  possono  essere  follicoli  linfatici.  Nell’appendicite  l’infiltrato  infiammatorio  
aumenta  e  sono  possibili  gli  ascessi  criptici.  La  mucosa  può  apparire  ulcerata.  
Dopo  l’appendicectomia,  a  prescindere  dal  motivo  dell’intervento  e  dalla  causa  dell’appendicite,  si  invia  sempre  il  pez-­‐
zo  chirurgico  in  anatomia  patologica  per  l’esame  istologico  ed  eventualmente  riscontrare  alcune  patologie  (stesso  di-­‐
scorso  vale  per  la  colecisti  dopo  colecistectomia).  
Carcinoide  “goblet  cells”  
Il  carcinoide  goblet  cells  è  un  raro  tumore  neuroendocrino  dell’appendice,  classificato  però  tra  i  tumori  epi-­‐
teliali   (per   la   sua   prognosi,   peggiore   di   quella   dei   NET):   non   è   un   tumore   innocuo   e   in   alcuni   casi   c’è   un   car-­‐
cinoma  associato.  C’è  una  prevalenza  nel  sesso  femminile.  
Spesso   si   manifesta   con   masse   palpabili   peritoneali   e   ovariche:   infatti   cresce   non   per   infiltrazione   locale  
ma  per  disseminazione  peritoneale.  
E’  un  tumore  con  fenotipo  misto,  formato  sia  da  cellule  neuroendocrine  che  crescono  a  nidi  solidi  (separa-­‐
ti  da  tessuto  connettivo)  sia  da  cellule  caliciformi  mucipare  PAS-­‐positive  (morfologia  intestinale).  

 
 
CASO  CLINICO  
Anamnesi  
• Paziente  operata  10  anni  prima  di  tumore  della  mammella,  in  remissione  completa.  
• Disturbi  addominali.  
Riscontro  di  un  nodulo  di  6  cm  al  lobo  dx  del  fegato  in  assenza  di  altre  localizzazioni.  
Ipotesi  diagnostiche:  
• Nodulo  associato  al  carcinoma  della  mammella.  
• Metastasi  
• Tumore  de  novo.  
Si  fa  la  biopsia  epatica  eco-­‐guidata,  e  all’esame  istologico  il  tumore  ha  una  morfologia  diversa  da  quella  carcinoma  
della   mammella   avuto   10   anni   prima:   quindi,   o   è   un   altro   tumore   o   è   lo   stesso   tumore   che   ha   cambiato   fenotipo.  
Consideriamo  che  10  anni  fa  il  carcinoma  della  mammella  era  guarito  e  teniamo  conto  anche  del  fatto  che  le  recidive  
di  questo  tumore  sono  di  solito  precoci  e  locali.  
La  morfologia  è  quella  tipica  di  un  tumore  neuroendocrino,  piuttosto  aggressivo  (tante  mitosi).  Tuttavia,  essendo  i  
tumori  NE  del  fegato  eccezionali,  possiamo  pensare  che  sia  una   metastasi  epatica  da  tumore  NE  (le  quali  sono,  inve-­‐
ce,  molto  frequenti).  L’immunoistochimica  era  intensamente  positiva  sia  a  cromogranina  che  a  sinaptofisina.  
Le  sedi  più  frequenti  di  tumore  NE  primitivo  solo  l’intestino,  in  particolare  il  tenue,  o  il  pancreas.  Ma  all’imaging  (TAC)  
non  emerge  niente:  non  c’è  traccia  di  tumore  primitivo.  Questo  è  l’esempio  di  un  problema  non  risolvibile,  che  im-­‐
patta  sulla  prognosi  e  sulla  terapia  (medica  o  chirurgica).  Se  fosse  metastatico  è  controindicata  l’epatectomia  parziale  
(l’aspettativa  di  vita  della  paziente  è  bassa  così  come  le  prospettive  di  sopravvivenza  ad  un  intervento  di  quel  gene-­‐
re).   Tuttavia   non   avendo   trovato   il   tumore   primitivo,   non   si   ha   chiaro   il   quadro   di   malattia   ed   è   difficile   ragionare  
sull’aspettativa  di  vita  della  paziente.  
Alla  fine  si  è  instaurata  una  terapia  per  tumore  neuroendocrino,  perché  è  l’unica  cosa  che  si  poteva  fare  
 
9.  TUMORI  NEUROENDOCRINI  DEL  PANCREAS  
 
I   tre   quarti   dei   tumori   neuroendocrini   (NET)   si   localizzano   nel   distretto   gastroenterico   e   pancreatico;   gli   altri  
si  riscontrano  a  livello  del  tratto  bronco-­‐polmonare  e  urogenitale.  Nel  complesso  i  NET  sono  caratterizzati  
da  un’incidenza:  5  casi  100mila  ab./anno.  
Verranno   trattati   i   NET   pancreatici,   alla   luce   della   nuova   classificazione   WHO   2017,   che   ha   sostituito   quella  
del  2010.  
 
EPIDEMIOLOGIA  
 
I   NET   del   pancreas   rappresentano   l’1-­‐2%   delle   neoplasie   pancreatiche;   insorgono   prevalentemente   in   sog-­‐
getti  tra  i  30-­‐60  anni  (età  media  50  anni)  e  sono  molto  rari  nei  giovani  e  nei  bambini  (di  solito  si  riscontrano  
nel  contesto  di  forme  sindromiche1  come  la  MEN1  o  la  VHL).  Le  forme  maligne  (NEC,  carcinoma  neuroen-­‐
docrino)  insorgono  dopo  la  IV  decade.  
Si  osservano  soprattutto  a  livello  della  coda  e  del  corpo  del  pancreas.  
 
CLASSIFICAZIONE  
 
La  classificazione  dei  NET  comprende:  
• neoplasie  a  differenziazione  neuroendocrina,  più  o  meno  differenziate  (NET  o  NEC),  
• forme  miste,  formate  da  una  componente  neuroendocrina  e  da  una  non  neuroendocrina;  si  osser-­‐
vano  per  esempio  nel  pancreas  o  nel  polmone.  
La  classificazione  dei  NET  del  pancreas  WHO  2010  comprende:  
• il  microadenoma  neuroendocrino,   un   tumore   neuroendocrino  non  funzionante  di   dimensioni   infe-­‐
riori   ai   5   mm.   La   diagnosi   è   di   solito   incidentale   sul   pezzo   operatorio   di   una   duodeno-­‐
cefalopancreasectomia;  
• i  tumori  neuroendocrini  (NET),  che  possono  essere  funzionanti  e  non  funzionanti,  e  di  grado  G1  o  
G2  (in  base  alla  conta  delle  mitosi  e  della  valutazione  dell’attività  proliferativa).  I  NET  funzionanti  
rappresentano  una  quota  minoritaria  e  sono:  
o l’insulinoma,  
o il  glucagonoma,  
o il  somatostatinoma,  
o il  gastrinoma,  
o il  VIPoma,  
o altre  rare  entità  (neoplasie  che  producono  ACTH  o  serotonina).  
In  questi  casi  la  sintomatologia  clinica  è  importante;  
• il  carcinoma  neuroendocrino  (NEC),  a  piccole  e  grandi  cellule,  correlabile  come  entità,  a  quello  del  
polmone.  E’  di  grado  G3;  
• le  forme  miste  (MANEC,  mixed  adenoneurendocrine  carcinoma),  formate  da  una  componente  di  
adenocarcinoma  (duttale/acinare)  e  da  una  di  NET,  che  possono  coesistere  in  diversi  gradi  di  diffe-­‐
renziazione2,   ed   entrambe   presenti   in   più   del   30%   del   tumore   (valutazione   semiquantitativa;   se  
non   si   raggiunge   questo   cut-­‐off   la   diagnosi   non   è   di   tumore   misto,   ma   nel   referto   si   aggiunge   che   è  

                                                                                                               
1
 Dei  32  casi  raccolti  presso  l’Istituto  di  Ancona,  le  forme  sindromiche  (MEN1)  sono  3.  
2
 Possono  coesistere  adenocarcinomi  più  o  meno  differenziati  con  NET  più  o  meno  differenziati;  di  solito  si  trovano  a  
uno  stadio  G3.  
presente   una   componente   minoritaria).   La   prognosi   dipende   principalmente   dalla   componente  
meno  differenziata,  quindi  più  aggressiva.  
 

 
 
La  classificazione  dei  NET  del  pancreas  WHO  2017  comprende:  
• NEN  ben  differenziate;  distinguibili  in  base  a  mitosi  e  attività  proliferativa  in:  
o NET  G1,  
o NET  G2,  
o NET  G3,  
• NEN  poco  differenziate:  
o NEC  G3,  a  piccole  o  grandi  cellule,  
• forme  miste  (MiNEN,  mixed  neuroendocrine-­‐nonneuroendocrine  neoplasm).  
 

 
 
Confrontando  le  due  classificazioni  emergono  le  seguenti  differenze:  
• è  stato  introdotto  il   NET  G3,  ovvero  una  categoria  diagnostica  che  include  lesioni  ben  differenziate  
(simili   a   un   NET   G2)   ma   con   alto   indice   mitotico   (come   un   NEC   G3).   Infatti   nella   classificazione  
WHO  2010  la  categoria  dei  tumori  di  alto  grado  (NEC)  era  morfologicamente  e  biologicamente  ete-­‐
rogenea   e  includeva  neoplasie  ben  differenziate  e  altre  poco  differenziate,  che  differivano  per  ri-­‐
sposta  alla  terapia  e  per  la  prognosi,  
• il  cut-­‐off  del  Ki67  (v.  dopo)  per  fare  diagnosi  di  G1  è  stato  portato  da  ≤  2  a  <  3,  
• è   cambiata   la   dizione   delle   forme   miste   da   “carcinomi   adeno-­‐neuroendocrini   misti”   (MANEC)   a  
“neoplasie  neuroendocrine-­‐non  neuroendocrine  miste”  (MiNEN),  per  mettere  in  evidenza  che  nelle  
forme   miste   la   componente   non   neuroendocrina   non   è   sempre   un   adenocarcinoma   (può   essere  
anche  un  carcinoma  squamocellulare),  
• sono  state  integrate  nella  classificazione  WHO  2017  le  raccomandazioni  su  come  valutare  l’attività  
proliferativa,  ovvero  l’espressione  di  Ki67  (v.  dopo).  
 
 
REFERTAZIONE  
 
Il  referto  anatomopatologico  deve  comprendere:  
1. valutazione  della  morfologia  (citoarchitetturale),  
2. diagnostica  immunoistochimica  (cromogranina  e  sinaptofisina),  
3. indice  mitotico  e  attività  proliferativa,  
4. grading  istologico  WHO  2017,  
5. parametri  di  malignità  (invasione  vascolare  e  perineurale,  necrosi),  
6. distanza  della  neoplasia  dei  margini,  
7. valutazioni  immunoistochimiche  opzionali  (es.  CD56,  serotonina),  
8. stadiazione  TNM.  
 
1.  Valutazione  della  morfologia  
Da  un  punto  di  vista  microscopico  un  NET  del  pancreas  è  caratterizzato  da:  
• uno   o   più   pattern   di   crescita   che   possono   coesistere   nella   stessa   lesione;   il   tumore   può   crescere   in  
maniera  trabecolare  (organoide),  acinare,  tubuloacinare,  
• cellule  con  nuclei  rotondi,  monomorfi  con  cromatina  tipica  a  “sale  e  pepe”;  ci  sono  quindi  cellule  
tutte  uguali  tra  loro  (il  polimorfismo  si  può  ritrovare  al  massimo  nelle  forme  poco  differenziate),  
• occasionalmente  si  osservano  cellule  chiare,  ossifile,  vacuolate,  rabdoidi.  
 

 
 
 
2.  e  7.  Immunoistochimica  
I  marcatori  per  la  caratterizzazione  delle  NEN  hanno  un  ruolo:  
• diagnostico,  come  la  cromogranina  e  la  sinaptofisina  (e  il  CD56):  ne  servono  almeno  2  e  la  loro  po-­‐
sitività   può   essere   di   intensità   variabile;   il   CD56   nelle   linee   guida   2017   WHO   è   stato   messo   in   se-­‐
condo  piano  perché  può  essere  positivo  in  tante  altre  neoplasie  poco  differenziate  e  anche  non  epi-­‐
teliali  (tumore  odontogeno,  adenocarcinoma  poco  differenziato):  quindi  è  opzionale;  
• indicativo   di   sede:   CDX2   (GI),   PAX8,   TTF1   (polmone),   serotonina   (lesioni   ileali).   Questi   marcatori  
sono  utili  per  esempio  per  rintracciare  la  primitività  di  una  metastasi  epatica  neuroendocrina  e/o  in  
generale   in   caso   di   lesioni   sincrone,   poiché   consentono   di   capire   se   una   lesione   sia   la   metastasi  
dell’altra,  
• prognostico  (grading):  Ki67  (o  Mib1).  
In  sintesi,  nel  referto  di  un  tumore  neuroendocrino  pancreatico  è  obbligatorio  descrivere  l’espressione  di  
cromogranina  e  sinaptofisina;  è  opzionale  valutare  altri  marcatori  come,  per  esempio,  il  CD56  o  la  seroto-­‐
nina.  
 

   
 
3.  Indice  mitotico  e  attività  proliferativa  
La  conta  delle  mitosi  e  la  valutazione  dell’attività  proliferativa  (con  Ki67),  che  hanno  un  ruolo  nel  grading,  
vanno  valutate  attentamente  nelle  aree  mitoticamente  più  attive.  
La  classificazione  WHO  2017  riporta  delle  raccomandazioni3  per  la  loro  valutazione,  che  a  volte  non  è  ripro-­‐
ducibile  inter-­‐  o  intra-­‐operatore:  
• va  fatta  nelle  aree  mitoticamente  più  attive,  
• per    valutare  l’espressione  di  Ki67  bisogna  contare  almeno  500  cellule  e  fare  la  media,  
• le  mitosi  vanno  contate  in  un’area  di  2  mm2;  
• sono   proposti   metodi   standardizzati   per   aumentare   l’oggettività   della   valutazione:   in   teoria,   indivi-­‐
duato   un   campo   sul   vetrino,   bisognerebbe   fotografarlo,   dividerlo   con   una   griglia   e   contare   il   nume-­‐
ro  di  cellule  positive,  
• nell’attribuzione  a  un  grado,  in  caso  di  discordanza  tra  conta  delle  mitosi  e  valutazione  dell’attività  
proliferativa,  si  sceglie  il  valore  corrispondente  al  grado  più  alto  (quasi  sempre  Ki67).  
                                                                                                               
3
 Questo  è  il  testo  originale  delle  raccomandazioni:  

 
4.  Grading  istologico  (WHO  2017)  
Il   numero   delle   mitosi   e   la   valutazione   dell’attività   proliferati-­‐
va  sono  indispensabili  per  collocare  la  neoplasia  in  una  cate-­‐
goria  diagnostica,  secondo  i  seguenti  criteri:  
• NEN  ben  differenziate:  
o NET  G1:  <  2  mitosi/2  mm2  e/o  <  3%  Ki-­‐67,  
o NET  G2:  2-­‐20  mitosi/2  mm2  e/o  3-­‐20%  Ki-­‐67,  
o NET  G3:  >  20  mitosi/2  mm2  e/o  >  20%  Ki-­‐67,    
• NEN  poco  differenziate:  
o NEC  G3:  >20  mitosi/2  mm2  e/o  >  20%  Ki-­‐67.  
C’è  un’importante  differenza  prognostica,  in  termini  di  sopravvivenza  tra  le  diverse  categorie.  Uno  studio  
(NORDIC  NEC;  Sorbye  2013)  ha  dimostrato  inoltre  che  il  grading  condiziona  anche  la  risposta  alla  terapia;  
nel  dettaglio  è  emerso  che:  
• pazienti  con  Ki67  <  55%  presentano  infatti  una  scarsa  risposta  alla  chemioterapia  con  platino,  
• pazienti  con  Ki67  >  55%  presentano  invece  una  migliore  risposta  ma  una  peggiore  sopravvivenza.  
 

 
 
A  seguito  dell’introduzione  dei  NET  G3  sono  sorti  problemi  nella  diagnosi  differenziale  dei  casi  borderline  
tra   un   NET   G3   e   un   NEC   G3:   a   tal   proposito   sono   stati   studiati   alcuni   marcatori   immunoistochimici   e   mole-­‐
colari,   utili   per   dirimere   tale   quesito   diagnostico   differenziale   (perché   molto   specifici),   da   cui   dipendono  
prognosi  e  terapia.  
Si  è  visto  che:  
• nei  NET  è  espresso  SSTR2A  (78%),  
• nei  NEC  sono  espressi  p53  (75%),  TP53  (67%)  e  viene  perso  Rb1  (45%).  
 

 
Questa   classificazione   è   applicabile   prevalentemente   a   neoplasie   asportate   chirurgicamente,   poiché  
l’eterogeneità  intratumorale  ne  limita  l’applicabilità  in  campioni  citologici  o  bioptici.  
 
 

     
NET  G3     NEC  G3  
 
6.  Distanza  della  neoplasia  dei  margini  
Dove  c’è  l’indicazione  alla  chirurgia,  il  tumore  viene  asportato  con   duodenocefalopancreasectomia  e  il  pez-­‐
zo  chirurgico  presenta  tre  reperi  standard  ovvero  tre  margini  di  resezione:  
• la  trancia  di  resezione  della  via  biliare  principale,  
• la  trancia  di  resezione  pancreatica,  
• la  trancia  di  resezione  duodenale  prossimale  (ovvero  il  margine  mediale).  
Durante  l’intervento,  i  primi  due  margini  so-­‐
no   valutati   con   esame   estemporaneo   per  
vedere   se   sono   liberi;   l’eventuale   positività  
deve  suggerire  l’ampliamento  dei  margini  di  
exeresi.  
In   seguito   alla   valutazione   estemporanea,   il  
pezzo   chirurgico   viene   tagliato   in   macrose-­‐
zioni4   e   osservato   al   microscopio   per  
l’esame   definitivo:   è   fondamentale   studiare  
nel  dettaglio  i  margini,  che  sono  stati  colora-­‐
ti  con  inchiostro  di  china5.  Il  margine  è  con-­‐
siderato  libero  se  la  neoplasia  dista  più  di  1  
mm  della  china;  al  di  sotto  di  1  mm  la  neo-­‐
plasia  non  è  considerata  resecata.    

                                                                                                               
4
 Le  sezioni  si  realizzano  con  tagli  perpendicolari  all’asse  maggiore  del  duodeno  che  partono  dal  margine  superiore  di  
questo  e  che  comprendono  tutto  il  pancreas.  [La  testa  pancreatica  è  sezionata  dal  margine  superiore  a  quello  inferiore  
(di  solito  tumori  in  questa  sede  hanno  una  manifestazione  clinica  importante  e  precoce).  Per  corpo  e  coda  vengono  
valutati  solo  i  margini  anteriori  e  posteriori  e  il  campione  viene  suddiviso  in  macrosezioni  perpendicolari  alla  lunghezza  
dello  stesso.  Essendo  neoplasie  associate  a  scarsa  sintomatologia,  potrebbero  arrivare  ad  avere  dimensioni  notevoli  
prima  della  diagnosi].  
5
  Ogni   margine   viene   colorato   diversamente,   effettuando   un’inchiostrazione   con  inchiostro   di   china,   nero   per   i   margi-­‐
ni  anteriore  e  posteriore,  rosso  per  il  margine  biliare  e  giallo  per  il  margine  pancreatico.  
È  importante  valutare  il  coinvolgimento  dei  tessuti  e  degli  organi  circostanti,  come  il  grasso  peripancreati-­‐
co,  la  milza  e  il  duodeno,  sia  macroscopicamente,  sia  microscopicamente  (in  base  al  grado  di  infiltrazione  si  
può  stabilire  il  TNM).  
Inoltre,  nelle  macro-­‐inclusioni  si  osservano,  in  genere,  dai  15  ai  30-­‐35  linfonodi  contenuti  nel  tessuto  adi-­‐
poso  peri-­‐pancreatico  (che  viene  prelevato  dal  chirurgo):  sulla  base  di  essi  si  fa  la  stadiazione  del  parametro  
N  (v.  stadiazione  TNM).  
 
8.  Stadiazione  TNM  
Prima  del  2017  venivano  utilizzate  due  stadiazioni  TNM  per  i  NET  pancreativi:  quella  Europea  e  quella  WHO  
2010;  poiché  quella  europea  correlava  meglio  con  la  prognosi,  nel  2017  è  stata  utilizzata  anche  dalla  WHO.  
Per  quanto  riguarda  l’estensione  del  tumore  (parametro  T):  
• T1,  tumore  limitato  al  pancreas  e  di  dimensioni  inferiori  ai  2  cm,  
• T2,  tumore  limitato  al  pancreas  e  di  dimensioni  di  2-­‐4  cm,  
• T3,   tumore   limitato   al   pancreas   e   di   dimensioni   inferiori   ai   4   cm,   o   con   invasione   del   duodeno   o   del  
dotto  biliare,  
• T4,   tumore   infiltrante   organi   adiacenti   (stomaco,   milza,   colon,   surrene)   o   la   parete   dei   grossi   vasi  
(asse  celiaco,  arteria  mesenterica  superiore).  
Per  quanto  riguarda  i  linfonodi  (parametro  N):  
• N0:  assenza  di  linfonodi  metastatici,  
• N1:  presenza  di  linfonodi  mestastatici.  
Per  quanto  riguarda  la  presenza  di  metastasi  a  distanza  (parametro  M):  
• MX:  le  metastasi  a  distanza  non  possono  essere  valutate,  
• M0:  assenza  di  metastasi  a  distanza,  
• M1:  presenza  di  metastasi  a  distanza.  
 
FATTORI  PROGNOSTICI  
 
I  fattori  prognostici  dei  NET  pancreatici  si  distinguono  in:  
• fattori  prognostici  generali,  che  includono:  
o classificazione  istopatologica  (un  NET  G1  è  prognosticamente  migliore  di  un  NET  G3),  
o stadiazione  TNM,  
o sede   del   tumore:   la   coda   rappresenta   la   sede   peggiore.   Un   NET   della   testa   del   pancreas   si   ma-­‐
nifesta  prima;  uno  della  coda  è  caratterizzato  da  una  sintomatologia  minore,  
o espressione  recettoriale,  
• fattori  prognostici  macroscopici  e  microscopici,  che  includono:  
o dimensioni  tumorali,  
o plurifocalità,  
o invasione   vascolare   e   perineurale   (non   fanno   parte   della   stadiazione6   ma   sono   fattori   progno-­‐
stici  importanti),  
o necrosi,  
o distanza  del  tumore  dai  margini,  
o forme  miste:  la  prognosi  la  fa  la  forma  meno  differenziata.  

                                                                                                               
 Solo  in  alcuni  rari  casi  l’invasione  vascolare  fa  la  T  (non  è  questo  il  caso).  
6
10.$TUMORI$DEL$PANCREAS$
!
INTRODUZIONE$E$CLASSIFICAZIONE$
!
Il!pancreas$esocrino!è!formato!da!acini!e!dotti,!costituiti!rispetti3
vamente!da!cellule!acinari!e!cellule!duttali;!il!primo!segmento!dei!
dotti!è!intra3acinare!ed!è!formato!da!cellule!intercalari,!poi!i!dotti!
diventano! di! calibro! maggiore! e! si! uniscono! ad! altri! dotti,! fino! a!
convergere!tutti!nel!dotto!di!Wirsung!o!in!quello!di!Santorini.!
Il!pancreas!viene!incluso,!durante!la!processazione1,!in!macroseA
zioni,!per!essere!studiato!attentamente.!
I!tumori!del!pancreas!esocrino!(tumori!epiteliali)!possono!essere!
distinti! in! neoplasie$ benigne,! neoplasie$ premaligne! e! neoplasie$
maligne!(infiltranti).!
!
CLASSIFICAZIONE$(WHO2010)$
$
• Tumori$epiteliali$
o Benigni&
! Citoadenoma$sieroso$
! Cistoadenoma$mucinoso$(acinare)$
o Lesioni&premaligne&
! Neoplasia$pancreatica$intraepiteliale$(PanIN$3)$
! Neoplasia$mucinosa$papillare$intraduttale$(IPMN)$
! Neoplasia$intraduttale$tubuloApapillare$(ITMN)$
! Neoplasia$cistica$mucinosa$
o Maligni&
! Adenocarcinoma$duttale$
2
! Cistoadenocarcinoma!a!cellule!acinari !
! Carcinoma$a$cellule$acinari$
! IPMN!con!associata!componente!invasiva!
! Carcinoma!misto!acinare3duttale!
! Carcinoma!misto!acinare3neuroendocrino!
! Carcinoma!misto!duttale3neuroendocrino!
! Neoplasia$cistica$mucinosa$con$associata$componente$invasiva$
! Pancreatoblastoma!
! Cistoadenocarcinoma!sieroso!
! Neoplasia$solida$pseudopapillare$
o Neoplasie$neuroendocrine$(WHO$2017):$NET$(G1AG3),$NEC$
• Teratoma!maturo!
• Neoplasie$mesenchimali$
• Linfomi!
• Neoplasie$metastatiche!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
1! Durante!la!processazione!si!inchiostra!il!campione!sui!vari!margini!(mediale,!anteriore!e!posteriore)!con!un!colore!
diverso!e!si!definisce!la!distanza!del!tumore!da!ognuno!di!essi.!Il!campione!di!testa!pancreatica!viene!analizzato!tutto,!
suddividendolo!in!fette!dal!margine!superiore!a!quello!inferiore.!Viene!quindi!valutata!ogni!macrosezione.!Per!corpo!e!
coda!vengono!valutati!solo!i!margini!anteriori!e!posteriori!ed!il!campione!viene!diviso!in!macrosezioni!perpendicolari!
alla!lunghezza!dello!stesso.!Nel!campione!da!analizzare!possono!essere!inclusi!parte!del!duodeno!(in!caso!di!duodeno3
cefalopancreasectomia!e!di!pancreasectomia!totale)!e!la!milza!(in!caso!di!pancreasectomia!totale!o!subtotale!di!corpo!
e!coda),!che!vanno!valutati.!Della!milza!si!valuta!l’ilo!ed!eventuali!zone!sospette!dal!punto!di!vista!macroscopico.!
2!Il!cistoadenocarcinoma!a!cellule!acinari!ha!le!stesse!caratteristiche!dell’omonimo!carcinoma!che!colpisce!le!ghiando3
le!salivari!(parotide,!sottomandibolare,!sottolinguale).!
Le!neoplasie$premaligne!sono!lesioni!ad!incentro!potenziale!maligno!che!si!riscontrano!o!isolate!o!alla!peri3
feria!di!una!lesione!infiltrante!(osservando!il!pancreas!incluso!in!macrosezioni),!e!pertanto!vanno!studiate!
con!attenzione!e!ben!tipizzate!per!riconoscere!l’effettiva!entità!della!lesione.!Tra!le!lesioni!premaligne!pic3
cole!ricordiamo!quelle!intraepiteliali!(PanIN),!che!sono!più!piccole!di!1!cm!(o!5mm)!e!interessano!i!dotti!dei!
lobuli;!tra!quelle!di!dimensioni!maggiori!(con!diametro!maggiore!di!1!cm),!visibili!anche!macroscopicamen3
te,!ricordiamo!le!IPMN,!che!possono!interessare!anche!il!dotto!principale.!
Tra! le! neoplasie! maligne! la! più! frequente! (90%)! è! l’adenocarcinoma$ duttale,! che! può! presentare! diversi!
istotipi;!si!possono!osservare!anche!tumori!maligni!misti,!per!esempio!con!una!componente!di!adenocarci3
noma!e!un’altra!neuroendocrina:!in!questo!caso!la!prognosi!dipende!dalla!componente!più!aggressiva.!
Oltre!che!di!tumori!epiteliali,!il!pancreas!può!in!rari!casi!essere!sede!di!neoplasie$mesenchimali$primitive!o!
essere! coinvolto,! per! contiguità,! da! neoplasie! mesen3
chimali!di!altri!organi!limitrofi.!
Le!metastasi$pancreatiche,!più!rare!dei!tumori!primitivi,!
originano! da! tumori! del! tratto! gastro3enterico! (es.! co3
lon),! del! rene,! della! mammella,! del! polmone! (più! rara3
mente)!o!da!melanomi.!
I$fattori$di$rischio$per!le!neoplasie!del!pancreas!sono:!
• tabacco,!
• fattori!nutrizionali,!
• obesità,!
• alcool,!
• storia!di!pancreatite!cronica.!
$
CISTOADENOMA$SIEROSO$
$
Il!cistoadenoma$sieroso!è!un!tumore$benigno$a$struttura$microcistica!con!fibrosi$stellata$centrale.!
Predilige!il!sesso!femminile!e!insorge!soprattutto!nella!VII!decade;!si!arriva!alla!diagnosi!(di!solito!strumen3
tale!e!poi!microscopica):!
• in!1/3!dei!casi!in!maniera!accidentale!durante!indagini!di!routine!o!all’autopsia,!
• nei!2/3!dei!pazienti!per!la!presenza!sintomi$da$effetto$massa!(dolori!addominale,!nausea,!vomito!e!
perdita!di!peso).!
E’!più!frequente!nella!testa!e!nella!coda.!
Da!un!punto!di!vista!macroscopico!appare!come!una!massa$rotondeggiante!ben!circoscritta!con!un!diameA
tro$medio$di$5A10$cm.!Sulla!superficie!di!taglio,!
che!appare!spugnosa,!ci!sono!numerose!piccole$
cisti$ sierose! contenenti! liquido! limpido.! Già!
dall’esame!macroscopico!si!ipotizza!che!sia!una!
lesione!benigna.!
Da! un! punto! di! vista! microscopico! la! lesione! è!
formata:!
• in!periferia!da!cisti$di$piccole$dimensioA
ni! circondate! da! uno! stroma! reticolare!
molto!fine,!
• nella!parte!centrale!da!cisti$più$grandi!e!
da!fibrosi$stellata$centrale.!
Queste!cisti,!contenenti!liquido!sieroso!di!aspetto!translucido,!sono!rivestite!da!epitelio$cubico$pluristratifiA
cato!formato!da!cellule!prive!di!evidente!atipia,!con!nuclei!piccoli!e!con!citoplasma!chiaro!contenente!glico3
geno!(PAS3positivo).!CI!sono!diverse!varianti:!solida,!microcistica,!macrocistica.!
!

! !
!
Nel!complesso!presenta!le!stesse!caratteristiche!dei!cistoadenomi!dell’ovaio!e!della!parotide.!
La!prognosi!è!buona:!a!prescindere!dalle!dimensioni!la!neoplasie!resta!benigna!(è!evento!eccezionale!la!tra3
sformazione!in!adenocarcinoma);!pertanto!è!indicato!il!trattamento$chirurgico$conservativo.!
!
LESIONI$CISTICHE$MUCINOSE$
$
Le!lesioni$cistiche$mucinose!sono!neoplasie!epiteliali!del!pancreas!che!si!manifestano!quasi!esclusivamente!
nelle!donne!durante!la!VAVI$decade.!Possono!essere!di!diverso!grado!(a!differenza!del!cistoadenoma!siero3
so!che!è!quasi!sempre!benigno);!distinguiamo!(in!base!alla!displasia!dell’epitelio!delle!cisti):!$
• il!cistoadenoma$mucinoso,!una!neoplasia!benigna,!
• la!neoplasia$cistica$mucinosa,!una!lesione!premaligna!o!borderline!(a!basso!grado!di!malignità),!
• la!neoplasia$cistica$mucinosa!con$associata$componente$invasiva!(cistoadenocarcinoma!invasivo),!
una!!neoplasia!maligna.!
Si!localizzano!soprattutto!a!livello!del!corpo!e!della!coda.!
La!presentazione$clinica!dipende!dalle!dimensioni!della!neoplasia:!
• tumori$ di! dimensioni$ inferiori$ ai$ 3$
cm!sono!di!solito!un!reperto$occaA
sionale,!
• neoplasie$più$voluminose!possono!
causare! sintomi! dovuti! a! compresA
sione$di$strutture$adiacenti!e!spes3
so! accompagnate! da! massa! addoA
minale$palpabile.!
E’!relativamente!frequente!l’associazione!con!il!diabete$mellito.!
Da!un!punto!di!vista!microscopico!queste!lesioni!sono!costituite!da!voluminose$cisti$multiloculari,!che!non!
hanno! alcuna! comunicazione! con! il! sistema! duttale,! rivestite! da! un! epitelio$ colonnare$ mucoAsecernente$
che!spesso!forma!papille!e!ghiandole!(al!taglio!nella!cisti!si!osserva!materiale!gelatinoso,!mucinoso).!Al!di!
sotto!dell’epitelio!è!presente!uno$stroma$similAovarico,!ovvero!densamente!cellulato!con!cellule!non!atipi3
che!(fusate!con!nuclei!rotondi)!e!positive!ai!recettori!per!estrogeni!e!progesterone.!
Le!cellule$mucoAsecernenti$dell’epitelio!della!cisti!sono!PAS3negative!e!presentano!un!diverso!grado!di!di3
splasia!a!seconda!della!malignità!della!lesione;!lo!spettro!di!differenziazione!dell’epitelio!varia!da!benigno!
(adenomatoso),! a! caratterizzato! da! aspetti! di! displasia! moderata3grave! (bordeline),! a! carcinoma! in) situ!
(un’altra! classificazione! in! base! alla! displasia! è! in:! tumore! di! basso! grado,! grado! intermedio,! alto! grado,!
adenocarcinoma!invasivo).!
Con!il!progredire!della!displasia!i!nuclei!diventano!pluristratificati!con!nuclei!allungati,!diminuisce!la!muco3
secrezione,!aumentano!le!mitosi!e!la!ghiandole!diventano!più!ravvicinate.!
!

! ! !
!
Quindi!osservare!all’esame!microscopico!bisogna!cercare!l’eventuale!componente$invasiva!e!osservare!at3
tentamente!il!grado$di$displasia$epiteliale,!che!ci!permette!di!classificare$la$lesione!e!di!definirne!la!proA
gnosi!che!è:!
• ottima!per!gli!adenomi!e!le!forme!borderline;!per!le!forme!non!invasive!la!sopravvivenza!è!infatti!
del!100%,!
• sfavorevole!per!la!forma!di!adenocarcinoma!mucinoso,!un!tumore!molto!invasivo!e!dà!frequente3
mente!metastasi!ai!linfonodi:!nel!dettaglio!la!prognosi!dipende!dalla!profondità!di!infiltrazione!della!
capsula! e! dei! tessuti! circostanti.! In! generale,! la! sopravvivenza! è! sovrapponibile! a! quella!
dell’adenocarcinoma!duttale!(si!muore!pochi!mesi!dopo!la!diagnosi).!
A! causa! della! difficoltà! nella! diagnosi! differenziale! e! per! il! fatto! che! tutte! le! neoplasie! cistiche! mucinose!
vengono!considerate!potenzialmente!maligne,!è!consigliata!l’asportazione$radicale$con$margini$liberi.!
Va!in!diagnosi!differenziale!con!la!neoplasia$intraduttale$tubuloApapillare$(ITNM),!che!di!solito!interessa!i!
grandi!dotti,!ma#quando#è#a#carico!dei!dotti!più!piccoli!!presenta!un!epitelio'è!muco3secernente;!la!negativi3
tà!immunoistochimica!delle!cellule!dello!stroma!per!il!recettore$del$progesterone!permette!la!diagnosi!dif3
ferenziale.!
!
NEOPLASIA$PANCREATICA$INTRAEPITELIALE$
$
Le! neoplasie$ pancreatiche$ intraepiteliali! sono! lesioni! (benigne! o! preneoplastiche)! dell’epitelio! duttale! di!
piccole!dimensioni!(inferiori!ai!5310!mm),!confinate!all’interno!dei!dotti!pancreatici,!con!crescita!papillare!o!
piatta,!formate!da!cellule!colonnari!o!piatte.!Rappresentano!i!precursori!più!comuni!dell’adenocarcinoma!
duttale!e!possono!essere!associate!ad!altre!neoplasie!pancreatiche;!quindi!la!diagnosi!è!o!microscopica!oc3
casionale!(su!pezzo!chirurgico!prelevato!per!altro!tumore)!o!fatta!con!imaging!(TC!o!RMN).!
Si!distinguono!in!tre!gradi!a!seconda!dell’atipia!architetturale!e!citologica:!
• PanIN$1A:!lesione$iperplastica.!E’!una!neoplasia!benigna!priva!di!atipie!citologiche!e!architetturali:!
è!una!lesione!piatta!formata!da!cellule!più!alte,!con!nuclei!piccoli!e!basali,!
• PanIN$1B:!lesione$con$architettura$micropapillare$o$papillare.!E’!una!lesione!neoplastica!benigna!
citologicamente!identica!alla!precedente!(priva!di!atipia!citologica)!ma!con!una!architettura!papilla3
re,!micropapillare,!o!piatta!con!epitelio!pseudostratificato,!
• PanIN$2:!lesione$piatta$o$papillare$con$alcune$atipie$nucleari.!E’!una!lesione!neoplastica!benigna!
che!cresce!in!maniera!papillare!o!piatta,!e!presenta!alcuni!nuclei!atipici!(perdita!della!polarità,!affol3
lamento,!aumento!delle!dimensioni,!pseudostratificazione)!ma!meno!che!nel!PanIN3;!le!rare!mitosi!
sono!tipiche,!
• PanAIN$ 3:$ lesione$ papllare$ e$ micropapillare,$ raramente$ piatta$ con$ atipia$ nucleare.! È! una! lesione!
premaligna!con!displasia!di!alto!grado!(atipia!architetturale!e!cellulare):!i!dotti!presentano!prolife3
razione!papillare!e!micropapillare!all’interno,!necrosi!intraluminale,!perdita!della!normale!polarità!
nucleare,!nuclei!polimorfici,!irregolarità!con!nucleoli!prominenti!e!mitosi!talora!atipiche.!Non!è!pre3
sente!infiltrazione!della!membrana!basale!né!dello!stroma!circostante,!quini!non!c’è!la!componente!
invasiva:!è!un!carcinoma$in&situ.!
In!sintesi!PanIN!1!e!PanIN!2!sono!lesioni!benigne;!PanIN!3!è!una!lesione!premaligna.!

!
!

NEOPLASIA$MUCINOSA$PAPILLARE$INTRADUTTALE$(IPMN)$
$
La!neoplasia$mucinosa$papillare$intraduttale!(IPMN)!è!una!lesione$premaligna!(non!invasiva),!più!frequen3
te!rispetto!alla!ITNM!(le!IPMN!insieme!alle!ITNM!rappresentano!comunque!meno!dell’1%!di!tutte!le!neopla3
sie!esocrine).!E’!uno!dei!precursori!dell’adenocarcinoma!duttale.!
La! maggior! parte! dei! pazienti! ha! manifestazioni$ similApancreatitiche:! dolore! epigastrico,! iperamilasemia,!
della!durata!anche!di!molti!anni.!Spesso!si!verifica!un’evoluzione!verso!l’insufficienza!pancreatica,!con!dia3
bete!e!steatorrea;!può!essere!causa!anche!di!una!pancreatite!cronica!da!occlusione!del!dotto!principale!del3
la!testa!pancreas!(sia!per!la!proliferazione!papillare!sia!per!la!produzione!di!muco).!
Da! un! punto! di! vista! radiologico! (TC)! si! osserva! come!
una! lesione! di! solito! dimensioni! maggiori! a! 1! cm! (per3
tanto!è!agevolmente!visibile):!se!inferiore!a!1!cm!la!dia3
gnosi!radiologica!è!di!di!PanIN;!questo!è!un!criterio!dia3
gnostico! radiologico! approssimativo! che! necessita! di!
conferma!con!esame!istologico.!
L’IPMN$ può! essere! classificata,! già! in! base! all’imaging,!
in:!
• centrale$ (main) duct) IPMN,) 75%),! se! cresce! nei!
dotti!principali!in!maniera!diffusa!(B)!o!segmen3
tale!(C),!
• periferica$ (branch7duct) IPMN),! se! cresce! esclu3
sivamente! nei! dotti! secondari! (A):! si! presenta!
come! cisti! mucinosa! comunicante! con! il! dotto!
pancreatico!principale,!che!però!non!è!dilatato.!
Può!essere!multifocale,!
• mista!(D).!
Da!un!punto!di!vista!microscopico,!come!suggerisce!il!
nome,!è!una!lesione!costituita!da!proliferazioni$papilA
lari$ di$ cellule$ mucosecernenti$ con$ differenziazione$
gastroenterica.!!
In!rapporto!al!grado!di!atipia!epiteliale,!che!può!essere!
variabile,!può!essere!classificata!in!IPMN$con$displasia$
di$grado$basso$o$alto$(in!questo!caso!è!un!carcinoma!
in) situ).! Resta! comunque! una! lesione! premaligna,! a!
prescindere! dal! grado! di! displasia:! se! compare! una!
componente!invasiva!diventa!invece!una!lesione!mali3
gna! (IPMN$ con$ associata$ componente$ invasiva).! Per3
tanto,!in!sede!di!esame!microscopico,!è!fondamentale!escludere!con!attenzione!che!ci!sia!una!componente!
invasiva;!per!esempio!un’IPMN!centrale!può!presentare!una!componente!invasiva!miscoscopica!non!visibile!
all’imaging!ma!solo!dal!patologo!(grazie!al!fatto!che!sono!state!effettuate!macroinclusioni!e!il!tessuto!viene!
osservato!nella!sua!interezza):!questo!cambia!la!prognosi!e!il!trattamento.!
A!seconda!dell’aspetto!citologico!dell’epitelio,!invece,!viene!classificata!in!IPMN:!
• gastroAintestinale,!di!solito!caratterizzata!da!displasia!lieve,!
• pancraticoAbiliare,!con!maggiore!tendenza!all’infiltrazione!e!displasia!di!alto!grado,!
• oncocitica!(ora!considerata!un’entità!a!sé!stante).!
La!sopravvivenza!a!5!anni!è!complessivamente!dell’83%;!in!particolare,!se!si!è!certi!che!la!neoplasia!è!tutta!
contenuta!nei!dotti,!la!prognosi!dipende!dal!tipo!di!atipie!cito3architetturali!e!dal!grado!di!displasia.!
La!forma!periferica!va!in!diagnosi$differenziale!con!una!neoplasia$mucinosa;!invece!quando!c’è!interessa3
mento!dei!dotti!principali!è!più!semplice!la!diagnosi!differenziale!con!una!neoplasia!mucinosa,!perché!essa!
non!interessa!mai!il!dotto!principale.!
!
!
!
!
NEOPLASIA$INTRADUTTALE$TUBULOAPAPILLARE$(ITNM)$
!
La! neoplasia$ intraduttale$ tubuloApapillare$ (ITNM)! è! una! lesione$ premaligna! molto! rara! (descritta! nel!
2009),!e!ben!circoscritta,!senza!aspetti!infiltrativi.!Non!produce!mucina.!
Da!un!punto!di!vista!microscopico!a!a!piccolo!ingran3
dimento!si!osserva!una!lesione!che!cresce!in!maniera!
organoide,!come!gli!acini!pancreatici,!formando!strutA
ture$ duttali$ e$ nidi$ solidi! sepimentati! da! tralci! fibrosi!
costituiti!da!collagene!poco!vascolarizzato;!ad!alto!in3
grandimento! si! notano! strutture$ tubulari$ e$ ghiandoA
lari!formate!da!cellule!con!minima$atipia$citologica. $
La! lesione! è! positiva! all’immunoistochimica! per! cito3
cheratina,! inibina! e! Mib1! (inferiore$ all’1%,! altrimenti!
si! tratta! di! una! neoplasia! maligna).! La! prova! che! la!
neoplasia!ha!un!andamento!clinico!benigno!è!il!bassis3
simo!numero!delle!mitosi.!
!
ADENOCARCINOMA$DUTTALE$

L’adenocarcinoma$ duttale$ è! una! neoplasia! maligna! (invasiva)! con! differenziazione! ghiandolare! (duttale)!
mucosecernente!simile!a!quelle!dell’apparato!digerente;!deriva!dall’epitelio!dei!dotti!pancreatici!e!rappre3
senta!il!90%!delle!neoplasie!del!pancreas.!Può!rappresentare!l’evoluzione!di!una!PanIN!o!di!un!IPMN.!
!

!
!
La!massima!incidenza!si!ha!tra$i$50$e$i$60$anni;!è!maggiormente!colpito!il!sesso$maschile.!
Nei!2/3!dei!casi!insorge!nella!testa!del!pancreas;!nei!restanti!casi!può!insorgere!con!la!stessa!probabilità!nel!
corpo!o!nella!coda.!Nella!maggior!parte!dei!casi!è!formato!da!lesioni!nodulari!singole,!ma!raramente!può!
essere!plurifocale.!
La! diagnosi! è! spesso! difficile$ e$ tardiva:! al! momento! della! diagnosi! di! solito! il! tumore! è! in! fase! avanzata.!
Quando!è!sintomatico!la!malattia!è!avanzata!e!la!prognosi!è!pessima;!i!sintomi!sono:!
• dolore$addominale!(correlato!all’infiltrazione!perineurale!dei!grossi!tronchi!nervosi),!
• perdita$di$peso$progressiva,$
• ittero!(50%),!solo!se!la!neoplasia!ha!sede!nella!testa,!per!stenosi!del!coledoco!o!dell’ampolla,!
• ascite,$in!caso!di!malattia!avanzata,$
• talora:!pancreatite!acuta,!tromboflebite!migrante!(correlata!a!produzione!di!fattori!procoagulanti!e!
attivazione!dell’aggregazione!piastrinica),!ipoglicemia,!ipercalcemia$
L’iter$ diagnostico$ prevede:! ecografia,! TAC,! RMN,! ERCP,! la! determinazione! dei! marker! tumorali! (Ca! 19.9,!
CEA),!l’ecoendoscopia!con!biopsia.!Spesso!la!diagnostica!macroscopica!non!corrisponde!a!quella!diagnosti3
ca!microscopica,!fondamentale!per!studiare!la!distanza!della!lesione!dal!margine!della!resezione,!da!cui!di3
pendono!la!terapia!e!l’andamento!della!malattia;!questo!vale!soprattutto!per!le!forme!poco!differenziate!
che!infiltrano!il!parenchima!circostante!a!nidi!o!a!singole!cellule!(non!visibili!macroscopicamente).!
!
MORFOLOGIA$
Da!un!punto!di!vista!macroscopico!appare!come!una!massa$sclerotica$biancoAgrigiastra!con!i!margini!mal!
definiti;!se!è!presente!necrosi!il!colore!è!bianco3giallastro.!
!

!!!!! !
!
Da!un!punto!di!vista!microscopico!il!tumore:!
• cresce! formando! dotti$ e$ ghiandole$ (più! o! meno! differenziate! in! base! al! grado),! con! un! fronte! di!
avanzamento!infiltrativo!e!molto!stroma$desmoplastico$(a!volte!così!importante!da!simulare!una!
pancreatite!cronica!slcerosante).)Poiché!l’infiltrazione!può!avvenire!anche!a!nidi!o!a!cellule!singole,!
il!margine!istologico!della!neoplasia!non!coincide!con!il!margine!macroscopico!osservato!durante!la!
resezione!chirurgica,$
• produce! mucina$ (soprattutto! nelle! forme! ben! differenziate),! a! differenza! dei! carcinomi! acinari! e!
neuroendocrini,!
• presenta!invasione$perineurale!(90%)!e!linfovascolare!(50%),!
• è!formato!da!cellule!con!atipia!e!numero!di!mitosi!più!o!meno!marcati!a!seconda!del!grado.!
!

!! !
Si!identificano!diversi!istotipi:!
• carcinoma!colloide,!presenta!una!importante!componente!mucinosa!(non!cistica)!ed!è!ipocellulata:!sembra!
che!le!poche!cellule!neoplastiche!(molto!atipiche)!galleggino!nel!muco,!
• carcinoma!con!cellule!ad!anello!con!castone,!
• carcinoma!adenosquamoso,!che!presenta!una!componente!ghiandolare!e!una!squamosa!(è!presente!anche!
nelle!ghiandole!salivari),!
• carcinoma!indifferenziato,!
• carcinoma! indifferenziato! con! cellule! giganti! osteoclast3like,! che! possono! simulare! un! altro! tumore,! per!
esempio!a!cellule!giganti,!
• carcinoma! epatoide,! che! cresce! formando! piccoli! nidi! solidi! di! cellule! e! strutture! trabecolari.! Sono! presenti!
aree! necrotico3emorragiche! e! presenta! le! caratteristiche! dell’epatocarcinoma! (è! positivo! ad! EparPar1,!
espresso!dagli!epatociti!normali!e!neoplastici);!va!in!diagnosi!differenziale!con!le!metastasi!da!HCC,!
• carcinoma!midollare.!
$
FATTORI$PROGNOSTICI$
La!prognosi!è!molto$infausta:!la!sopravvivenza$a$5$anni!non!supera!il!3A5%.!L’80%!dei!pazienti!è!inoperabile!
con!sopravvivenza!media!di!3!mesi;!nei!pazienti!operati!la!sopravvivenza!media!va!dai!10!ai!20!mesi.!
I!fattori$prognostici!sono:!
• sede:!al!momento!della!diagnosi!i!carcinomi!del!corpo!e!
della!coda!sono!più$avanzati!rispetto!a!quelli!della!testa,!
sia!per!la!sintomatologia!più!blanda!e!insidiosa!(che!por3
ta! a! una! diagnosi! più! tardiva)! sia! per! una! più! precoce!
diffusione!ai!tessuti!extrapancreatici;!
• dimensioni:! la! sopravvivenza! è! maggiore! nei! pazienti!
con!neoplasia!confinate!al!pancreas!di!diametro!inferioA
re$ai$3$cm!rispetto!a!pazienti!con!neoplasie!di!maggiori!
dimensioni!e/o!metastasi!linfonodali;!
• stadio$ TNM,! i! pazienti! con! neoplasia! confinata! al! pan3
creas! di! diametro! inferiore! ai! 2! cm! (T1N0M0)! sono! il!
10%!e!hanno!la!prognosi!più!favorevole;!in!caso!di!coin3
volgimento!di!1!o!2!linfonodi!peripancreatici!la!prognosi!
sembra! essere! la! stessa.! Si! parla! di! N1! anche! se! è! pre3
sente!un!solo!linfonodo!metastatico3.!$
Il! patologo! infatti,! oltre! a! valutare! almeno! 12A15$ linfoA
nodi$ locoregionali! presenti! nel! tessuto! adiposo! peri3
pancreatico;!
• grado$di$differenziazione,!secondo!alcuni!lavori!la!sopravvivenza!mediana!si!correla!in!modo!signifi3
cativo!con!il!grading,!la!cui!valutazione!dipende!da:!grado$di$differenziazione$delle$ghiandole,$indiA
ce$mitotico,$produzione$di$mucina$e$severità$delle$atipie$cellulari.!Però!la!valutazione!del!grading!
è!molto!spesso!soggettiva!e!poco!riproducibile.!Nel!dettaglio!abbiamo:!
o grado$1:!intensa!produzione!di!mucina,!5!mitosi/10HPF,!lieve!polimorfismo;!
o grado$2:!produzione!di!mucina!irregolare,!6310!mitosi/10HPF,!moderato!polimorfismo;!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
3! Diversamente!da!altri!organi!l’N!non!si!fa!sul!numero!dei!linfonodi!metastatici!o!sulle!dimensioni!dei!linfonodi!meta3
statici!(ex.!carcinomi!delle!ghiandole!salivari!e!del!cavo!orale)!ma!dipende!unicamente!dalla!assenza!(N0)!o!presenza!
(N1)!dei!linfonodi.!N.d.r:!in!realtà!nell’ultima!classificazione!il!numero!dei!linfonodi!conta.!
o grado$3:!scarsa!produzione!di!mucina,!più!di!10!mitosi/10HPF,!marcato!polimorfismo!(con!in3
cremento!delle!dimensioni!cellulari).!
Nella!maggior!parte!dei!casi!(73%)!si!tratta!di!forme!ben!differenziate,!in!cui!si!riconoscono!ancora!
le!strutture!ghiandolari.!In!caso!di!eterogeneità,!il!grading!dipende!dalle!aree!con!grado!più!elevato:!
è!esso!ad!impattare!sulla!prognosi;!
• invasione$perineurale$e$vascolare,!
• istotipo,!
• stato$dei$margini.!Lo!studio!dello!stato!dei!margini!viene!effettuato!durante!l’esame!estemporaneo!
in!corso!di!duodenocefalopancreasectomia!(si!valutano!la!trancia!pancreatica!e!le!vie!biliari)!e!du3
rante!l’esame!definitivo;!in!entrambi!gli!esami!i!margini!vengono!colorati!con!l’inchiostro!di!china.!
Solitamente!si!vede!se!la!neoplasia!dista!di!più!(R0,!margine!libro)!o!di!meno!(R1,!margine!interes3
sato)!di!1$mm!dal$margine4.!In!quest’ultimo!caso!(malattia!non!resecata)!la!probabilità$di$recidiva!è!
prossima!al!100%.!Alcuni!autori!stanno!mettendo!in!discussione!la!distanza!di!1!mm!per!parlare!di!
margine!libero5.!
Le!recidive$locali!rappresentano!il!principale!fattore!che!determina!la!sopravvivenza!dopo!la!rese3
zione;!le!sedi!più!frequenti!di!recidive!sono!i!tessuti!che!circonda!i!grossi!vasi!mesenterici.!Seconde!
per! frequenza! sono! le! recidive! nei! linfonodi! e! le! metastasi! epatiche! non! evidenziate! al! momento!
dell’intervento.!
!
DIAGNOSI$DIFFERENZIALE$
La! diagnosi$ differenziale! dell’adenocarcinoma! duttale! è! problematica,! soprattutto! all’esame! estempora3
neo,!ma!anche!sul!pezzo!chirurgico.!Esso!va!in!diagnosi!differenziale!con:!
• pancreatite$cronica$diffusa:!ci!si!orienta!vedendo!sede!e!caratteristiche!citologiche!e!architetturali.!
Nella!pancreatite!cronica!l’area!in!cui!è!presente!il!sovvertimento!citoarchitetturale!può!estendersi!
per!più!di!233!cm.!Un!elemento!confondente!è!lo!stroma!desmoplastico!simula!lo!stroma!fibrotico!
della!pancreatite,!
• pancreatite$autoimmune.!Ma!in!questo!caso!si!osserva!un!infiltrato!infiammatorio!cronico!peridut3
tale!e!lo!stroma!è!cellulato,!
• aspetti$ riparativi$ delle$ ghiandole.! In! diverse! situazioni! gli! aspetti! iperplastico3riparativi! possono!
creare!problemi!di!diagnosi!differenziale,!perché!possono!essere!riscontrate!atipie!citologiche,!
• neoplasia$pancreatica$intraepiteliale:!la!differenza!la!fa!la!componente!invasiva.!
$
IMMUNOISTOCHIMICA$
Nella!maggior!parte!dei!casi!è!sufficiente!per!la!diagnosi!l’EE!(insieme!a!PAS!e!all’alcian,!che!ci!fanno!vedere!
la!mucina).!Le!tecniche!ancillari!potrebbero!essere!utili!per!la!diagnosi!differenziale,!anche!se!non!ci!sono!
marcatori!molto!specifici!per!differenziare!una!neoplasia!primitiva!muco3secernente!da!una!metastatica!o!
da!ghiandole!con!aspetti!riparativi;!quindi!i!marcatori!sono!utili!più!per!caratterizzare!i!sottotipi!di!un!ade3
nocarcinoma;!invece!è!la!storia!clinica!a!differenziare!un!tumore!primitivo!da!uno!metastatico.!
Nell’adenocarcinoma!duttale:!
• la!CK20!non!è!espressa!e!la!CK7!è!poco!espressa;!a!differenza!di!quanto!avviene!in!altri!organi!epiteliali,!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
4
!Se#il#paziente#fa#una#terapia#neoadiuvante,#che#manda#in#necrosi#il#tumore,#la#stadiazione#risulta#più#difficile#poiché#
non#si#è#certi#dell’estensione#della#malattia#infatti,#in#questi#casi,#si#valutano#altri#aspetti#come#la#sostituzione#con#tes3
suto!fibroso.!Ci!possono!essere!dei!problemi!di!DD!nei!soggetti!che!hanno!avuto!pancreatite!cronica!dove!esiste!una!
componente!fibrosa!che!rende!difficile!definire!l’estensione!della!malattia!macroscopicamente.!
5
!Nel!cavo!orale!(emiglossectomia,!emimandibolectomia)!il!margine!libero!è!di!5!mm.!
6
• MUC1,!MUC3,!MUC4!di!solito!positivi,!e!MUC2!e!CDX2 ,!di!solito!negativi.!Questi!marker!si!usano!per!diffe3
renziare!una!neoplasia!muco3secernenti!da!un!adenocarcinoma!di!tipo!intestinale!si!usano;!
• il!CEA!è!positivo,!
• il!B72.3!è!positivo!(viene!usato!per!differenziare!a!livello!polmonare!un!mesotelioma!da!un!adenocarcinoma).!!
Marcatori!recenti!proposti!sono:!mesotelina,!annessina!A8,!claudina!4318!(positivi).!
!
CARCINOMA$ACINARE$
$
Il! carcinoma$ acinare! è! una! neoplasia! rara! (1%! delle! neoplasie! pancreas! esocrino)! che! prende! origine!
dall’epitelio! duttale! dei! dotti! escretori! o! anche! dall’epitelio! che! riveste! gli! acini! quindi! specializzato! nella!
produzione! di! enzimi! pancreatici.! A! prescindere! dall’origine,! le! cellule! della! neoplasia! sono! simili! a! quelle!
acinari.!
E’!una!neoplasia!aggressiva:!nel!50%$dei$casi!al!momento!della!diagnosi!sono!presenti!metastasi!epatiche!
e/o! linfonodali;! ha! una! malignità$ intermedia! tra! quella! dell’adenocarcinoma! duttale! e! quella! dei! tumori!
endocrini.!La!sopravvivenza!mediana'è'di'circa'19$mesi:!38!mesi!per!la!neoplasia!localizzata!e!18!per!neo3
plasia!metastatica.!
Da! un! punto! di! vista! macroscopico! si! pre3
senta!come!una!massa$di$grandi$dimensioni!
(in!media!di!10!cm),!di!colore!marrone$chiaA
ro! (rispetto! agli! adenocarcinomi! duttali! che!
sono!biancastri,!in!questa!neoplasia!cambia!
il!contenuto!di!lipidi!delle!cellule). !
Da!un!punto!di!vista!microscopico!cresce!in!
maniera!espansiva!formando!nidi,!ghiandole!
o! acini! dotati! di! lume;! le! cellule! hanno! un!
citoplasma! eosinofilo! e! PAS3positivo,! a! cau3
sa! del! ricco! contenuto! di! glicoproteine.! La!
citologia! è! più! blanda:! c’è! una! moderata!
atipia!cellulare. !
Si! osserva! positività$ immunoistochimica$
per$la$chimotripsina.!
L’immunoistochimica$ per$ gli$ enzimi$ panA
creatici$ (con! anticorpi! anti3tripsina,! anti3
chimotripsina! e! anti3amilasi)! è" importante"
per! distinguere! non! tanto! la! forma! duttale!
da!quella!acinare!(dal!momento!che!la!tera3
pia$per$le$due$forme$è$la$stessa),!ma!per!fa3
re! diagnosi! differenziale! tra! il! carcinoma!
acinare!e!il!tumore$endocrino!(che!possono!
essere!confusi).!
$
$

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
6!Il!CDX2!è!un!marcatore!immunistochimico!che!viene!usato!per!le!neoplasie!metastatiche!a!livello!epatico:!c’è!positi3
vità!nucleare!nelle!ghiandole!intestinali!normali!ed!è!negativo!nel!tumore;!se!la!lesione!epatica!esprime!CDX2,!citoche3
ratina,!si!può!ipotizzare!origine!instestinale.!
TUMORE$SOLIDO$PSEUDOPAPILLARE$
$
Il!tumore$solido$pseudopapillare!è!una!neoplasia!a!basso$grado$di$malignità!(clinicamente!benigna),!che!
colpisce!donne$giovani!e!il!cui!riscontro!è!spesso!casuale!(raramente!può!dare!ittero).!
Non!ha!predilezione!di!sede.!
Si! manifesta! macroscopicamente! come! una! massa$
rotondeggiante!(in!media!di!8310!cm),!ben$delimitaA
ta!da!un!rivestimento!capsulare!o!pseudocapsulare,!
granulosa;! presenta! aspetti! macro3! o! micro3cistici,!
talvolta!ci!possono!essere!aree!emorragiche,!cistico3
regressive,!necrotiche.!!!
Da! un! punto! di! vista! microscopico! questo! tumore!
ha!un!architettura!pseudopapillare:!si!osservano!ni3
di!solidi!di!cellule!scarsamente!coesive!che!formano!
un!manicotto!attorno!ai!vasi.!E’!un!tumore!di!basso!
grado:! le! cellule! sono$ monomorfe,$ con$ citologia!
blanda.$
In!generale!l’architettura!è!molto!variabile:!a!volte!si!osservano!papille!rivestite!da!epitelio!mono3!o!pluri3
stratificato!e!supportate!da!sottili!tralci,!con!aspetti!cistici,!altre!volte!la!neoplasia!cresce!in!maniera!solida!e!
si!osservano!vacuoli!con!materiale!glicoproteico!all’interno,!altre!volte!si!osserva!una!proliferazione!solida!a!
cellule!chiare.!

!! !
Da!un!punto!di!vista!immunoistochimico!le!cellule!di!questo!tumore!possono!essere!positive!per!il!recettore$
del$progesterone,$la!sinaptofisina,!il!CD56$(marker!neuroendocrino),$e!negative!per!la!cromogranina;!quin3
di!esprimono!dei!marcatori!molto!variabili.!Possono!esserci!anche!cellule!che!contengono!l’α1Aantitripsina,!
oppure!positive!per!il!CD10!(marcatore!epiteliale)!o!per!la!beta3catenina.!
Da! questo! profilo! immunoistochimico! emerge! che! l’origine! di! questo! tumore! non! è! chiara:! il! fatto! che!
esprimere!markers!epiteliali,!mesenchimali!ed!endocrini!suggerisce!un’origine!da$cellule$indifferenziate$toA
tipotenti.!
Può! dare! metastasi;! i! criteri! di! probabile! malignità,! quindi! di! metastasi! (linfonodali! ed! epatiche),! sono!
l’angioinvasione,!l’infiltrazione!perineurale!e!del!parenchima!pancreatico!circostante.!Il!tessuto!pancreatico!
può!infatti!essere!infiltrato,!però!se!la!lesione!è!asportata!completamente!non$c’è$il$rischio$di$recidiva,!a!
conferma!che!si!tratta!di!una!neoplasia!clinicamente!benigna.!
!
$
NEOPLASIE$METASTATICHE$
$
Il! pancreas! può! essere! sede! di! metastasi! singole! o! multiple,! che! possono! presentare! aspetto! necrotico3
emorragico.! Per! comprendere! se! una! lesione! pancreatica! è! un! tumore! primitivo! o! una! metastasi! di! una!
neoplasia!occulta!si!ricorre!all’immunoistochimica:!
I!marcatori!da!usare!in!caso!di!sospetta:!
• una!metastasi!dalla!mammella!è!positiva!a!CK7!e!CK20,$
• una!metastasi!dal!colon!è!negativa!a!CK7!!e!positiva!a!CK20!e!CDX2,$
• una!metastasi!da!melanoma!è!formata!da!cellule!epiteliomorfe!con!nucleo!grande!e!poco!citoplasma!privo!di!
pigmento!ed!è!positiva!a!S100!e!MelanA;!per!la!diagnosi!differenziale!si!può!usare!l’E600!che!colora!le!cellule!
melanocitarie;!$
• una!metastasi!di!carcinoma!a!cellule!chiare!del!rene!è"diagnosticabile!con!l’anamnesi!(ovviamente!se!disponi3
bile);$
• una!metastasi!da!neoplasia!di!tipo!uroteliale!è!positiva!a!p63!e!urotropina;$
• altri!anticorpi!utilizzati:!RCC,!S100,!MelanA,!GATA3,!p63,!uroplachina.!$
$
CARCINOMA$AMPOLLARE)
Neoplasia!che!origina!dall’epitelio!dell’ampolla!di!Vater!e!quindi!dalla!mucosa!di!tipo!intestinale!della!regione!ampol3
lare,!spesso!da!preesistenti!adenomi!villosi.!Va!distinta!dai!carcinomi!del!pancreas,!del!terzo!terminale!del!dotto!bilia3
re!comune,!e!da!altre!sedi!della!mucosa%duodenale.%Nelle%forme%avanzate%questa%distinzione%non%è%sempre%possibile:%
in#questi#casi#la#diagnosi#è#carcinoma$della$regione$PancreaticoABiliareAAmpollare.!!
La!neoplasia!può!invadere!per!infiltrazione!diretta!l’adiacente!mucosa!duodenale,!la!parete!duodenale,!il!pancreas&ed&
il#coledoco#ed#è#frequente#l’invasione#peri3neurale!con!metastasi!ai!linfonodi!regionali!che!si!riscontrano!nel!35350%!
dei!casi!e!sono!confinate!in!genere!nel!gruppo!peri3ampollare.!!
Sintomatologia.!Dà#molto#frequentemente#ittero!da!stasi!oppure!una!sintomatologia!pancreatica,!perché!impedisce!
il!deflusso!dei!succhi!pancreatici!e!il!ristagno!di!succo!pancreatico!con!possibile!pancreatite!acuta.!
Morfologia.!È"una"neoplasia"che"prende"origine"da"un"epitelio"che"è"al"limite"fra"l’epitelio!del!sistema!duttale!pan3
creatico(e(del(rivestimento(del(duodeno.(Molto(spesso(non(si(riesce(a(distinguere(bene(se(è(un(carcinoma(che(prende#
origine'dall’epitelio'dell’ampolla'o'se'è'un'carcinoma'che'prende'origine'dal'pancreas'e'che'ha'infiltrato!l’ampolla.!!
Ci!sono!tre!varianti:!
• carcinoma(ampollare(vero(e(proprio:(quando(la(neoplasia(è(confinata(all’interno(del(lume(dell’ampolla;!
• carcinoma(peri3ampollare:)quando)infiltra)la)parte)più)periferica;!
• carcinoma!misto!ampollare!e!peri3ampollare:!a!seconda!del!tipo!di!infiltrazione.!
Ha!un!aspetto!trabecolare!ordinato;!può!manifestarsi!sotto!forma!di!lesione!polipoide!che!al!taglio!mostra!una!proli3
ferazione!della!parete!dell’ampolla!e!la!ritrazione!della!parete!intra3ampollare.!Sono!in!genere!di!piccole!dimensioni!
perché,!il!più!delle!volte,$la$diagnosi$è$precoce.!Può!esserci!una!regione!ulcerata!depressa!che!interessa!sia!la!parete!
dell’ampolla!che!i!tessuti!peri3ampollari.!Ci!sono!lesioni!polipoidi!rilevate:!neoplasie!che!sono!rivestite!dall’epitelio!del!
duodeno!e!ne!crescono!al!di!sotto.!Quindi!la!neoplasia!pur!essendo!anche!di!grosse!dimensioni,!ha!dato!questa!lesio3
ne!polipoide!sulla!superficie!del!duodeno,!tuttavia%non%infiltra%molto%la%parete.%É%importante%che%non%dia%infiltrazione%
nel!tessuto!pancreatico!o!peri3pancreatico,!ricco!di!vasi!linfatici!e!vie!nervose,!poiché!sarebbe!più!facile!la!dissemina3
zione!per!le!vie!linfatiche!e!neurali.!In!questa!sede!sono!frequenti!tumori!come:!somatostatinoma!o!gastrinoma.!
La$ prognosi! è" significativamente" migliore" del" Ca." pancreatico" e" del" dotto! biliare! comune! (i# carcinomi# del# pancreas#
hanno%come%prognosi%pochi%mesi,%è%migliore%quella%dei%carcinomi%del%duodeno%e%dell’ampolla.%I%carcinomi%dell’ampolla%
con)linfonodi)negativi)hanno)una)prognosi)migliore)rispetto)a)quelli)positivi).)La!percentuale!di!sopravvivenza'a'5'anni'
è" del" 50%." In" assenza" di" metastasi" linfonodali" sale" all’80%." Le" metastasi" linfonodali" di" neoplasie" del" pancreas" e"
dell’ampolla)sono)decisive)per)la)prognosi)e)per)la)sopravvivenza)dei)pazienti.)La)prognosi)è)direttamente!correlata!
con! l’estensione! locale! della! neoplasia.! I! pazienti! con! neoplasia! confinata! all’interno! del! muscolo! di! Oddi! (stadio! I)!
hanno!una!sopravvivenza!a!5!anni!dell’85%.!
Immunoistochimica:$positivo!per!la!cromogranina.!
!
11.  PATOLOGIA  DEL  FEGATO  
 
 
ANATOMIA  MICROSCOPICA  DEL  FEGATO  
 
Nel  fegato  possono  essere  individuate  due  unità  morfo-­‐funzionali:  
• il  lobulo,  una  struttura  esagonale  il  cui  centro  è  formato  dalla   vena  centrolobulare;  ai  vertici  ci  so-­‐
no  gli  spazi  portali  (la  fila  di  epatociti  che  si  colloca  tra  lo  spazio  portale  e  il  lobulo  prende  il  nome  di  
lamina   limitante).   All’interno   del   lobulo   si   di-­‐
stinguono  tre  zone:  la  zona  pericentrale,  attor-­‐
no  alla  vena  centrolobulare,  la  zona  periportale,  
attorno  allo  spazio  portale,  la  zona  intermedia;  
• l’acino,   una   struttura   che   gravita   attorno   allo  
spazio   portale   con   le   sue   componenti.   In   base  
alla  distanza  dallo  spazio  portale,  si  distinguono  
tre  zone:  zona  1  (periportale),  zona  2  (interme-­‐
dia)   e   zona   3   (perivenosa,   vicino   alla   vena   cen-­‐
trolobulare).  
Lo  spazio  portale  contiene  la  triade  portale,  formata  da  tre  strutture  circondate  da  un  connettivo  di  sup-­‐
porto;  esse  sono:  
• una  vena  che  deriva  dal  sistema  portale  (ramo  della  vena  porta):  ha  un  lume  ampio  ed  una  parete  
sottile,  costituita  da  cellule  endoteliali  e  membrana  basale  (il  connettivo  è  scarso  e  manca  la  mu-­‐
scolare),    
• un’arteria,   ramo   dell’arteria   epatica,   che  
porta  sangue  ossigenato;  ha  lume  più  pic-­‐
colo   e   parete   più   spessa   (data   dalla   mu-­‐
scolare),  
• un   duttulo   biliare   formato   da   un   mono-­‐
strato   di   colangiociti   (cellule   epiteliali   cu-­‐
biche).  È  un  epitelio  basso  (a  differenza  di  
quello   dei   tubuli   renali,   il   quale   occupa  
gran   parte   del   lume),   adatto   al   transito  
della  bile,  prodotta  dagli  epatociti.    

 
 
Il   sangue   dalla   vena   e   dall’arteria   è   immesso   nei  sinusoidi,   in   cui   c’è   quindi   mescolanza   di   sangue   ossigena-­‐
to   e   non   ossigenato,   e   scorre   verso   la   vena   centrolobulare   (che   rappresenta   l’origine   delle   vene   sovraepati-­‐
che:   si   presenta   ampia,   con   parete   sottilissima   e   protuberanze,   che   corrispondono   allo   sbocco   dei   sinusoidi  
al  suo  interno);  mentre  la   bile  ha  un  decorso  opposto,  ovvero  dal  centro  del  lobulo  verso  i  dotti  biliari  dello  
spazio  portale.  Gran  parte  dell’irrorazione  epatica  è  venosa  (vena  porta):  la  componente  arteriosa  è  minori-­‐
taria;  ma  nella  cirrosi  avanzata,  l’architettura  epatica  è  così  compromessa  da  alterare  questo  flusso  ematico  
artero-­‐venoso:  il  sangue  bypassa  il  circolo  sinusoidale  (ostruito  dal  nodulo  cirrotico)  e  arriva  direttamente  
alla  vena  centro-­‐lobulare.  
Si  mettono  in  evidenza  alcuni  aspetti  citoarchitettonici  importanti  nello  studio  dell’anatomia  patologia  del-­‐
le  epatopatie.  
• Il  sinusoide  è  un  capillare  con  decorso  non  rettilineo,  lume  più  ampio  ed  endotelio  fenestrato  con  
membrana   basale   discontinua,   interposto   tra   travate   di   epatociti;   a   causa   dell’aumento   del   calibro,  
il  sangue  scorre  più  lentamente  e  aumenta  il  tempo  di  contatto  con  gli  epatociti:  questo  favorisce  
la  modificazione  delle  sostanze  provenienti  dal  circolo  portale.  
• Gli   epatociti   sono   disposti   in   travate   monolaminari,   spesse   una   cellula   (questa   disposizione   si   alte-­‐
ra  nei  processi  rigenerativi,  degenerativi  e  nei  noduli  preneoplastici  della  cirrosi  dove  tende  a  diven-­‐
tare  nodulare).  
L’epatocita  ha  un  nucleo  centrale  con  nucleolo  evidente  (è  metabolicamente  attivo)  e  un  citopla-­‐
sma  granulare.  Al  suo  interno  si  possono  trovare  degli  accumuli  pigmento  giallastro,  fisiologici  e/o  
patologici,  che  possono  essere  (in  ordine  di  probabilità  decrescente)  formati  da:  
o lipofuscina1:   deriva   dai   prodotti   terminali   della   degradazione   cellulare.   Può   essere   anche   un  
reperto  fisiologico,  
o bile,   si   ritrova   nelle   patologie   colestatiche   (al   microscopio   ottico   assume   un   colore   giallo-­‐
verdastro),  
o emosiderina:   è   prodotta   dall’emocateresi.   Si   riscontra   nelle   malattie   da   accumulo   quali  
l’emocromatosi,   nelle   talassemie   major   e   minor,   e   in   tutti   i   disturbi   della   degradazione   delle  
emazie,  
o melanina,  
o rame,  nella  malattia  di  Wilson.  
• Il  confine  tra  i  sinusoidi  e  gli  epato-­‐
citi   non   è   netto:   al   di   sotto  
dell’endotelio   dei   sinusoidi   c’è   un  
sottile   spazio,   detto   spazio   di   Disse,  
che  separa  il  sinusoide  dagli  epato-­‐
citi;   è   uno   uno   spazio   più   o   meno  
virtuale  (visibile  solo  al  microscopio  
elettronico),   contenente   fibre   reti-­‐
colari   visibili   con   la   impregnazione  
argentica   e   che   supportano   i   due  
tessuti  (travate  e  sinusoidi).  

                                                                                                                       
1
  La   lipofuscina   non   è   un   pigmento   specifico   del   fegato:   si   può   trovare   in   tutti   gli   organi   con   una   distruzione   cellulare,  
in   particolare   in:   neuroipofisi,   surrene,   milza   (la   splenomegalia   nei   processi   infiammatori   acuti   è   dovuta   al   rallenta-­‐
mento   del   flusso   ematico   nei   sinusoidi   splenici,   che   aumenta   il   tempo   di   contatto   sangue-­‐istiociti   fissi,   favorendo   la  
rimozione  dei  detriti  cellulari  in  circolo)  e  vescichette  seminali  (gli  spermatozoi  che  non  vengono  eiaculati  muoiono  e  
diventano  lipofuscina).  

 
 
• Le  cellule  endoteliali  poggiano  su  una  sottile  membrana  basale,  che  forma  un  reticolo  collageno  
visibile   con   l’impregnazione   argentica;   importante   è   che   la   membrana   basale   rimanga   sottile   per  
favorire   il   contatto   e   la   diffusione   di   sostanze   tra   sinusoide   ed   epatocita.   Però   nelle   epatopatie   cro-­‐
niche,   caratterizzate   da   fibrosi   dello   spazio   portale   e   dei   sinusoidi,   questa   membrana   si   inspessisce,  
e  viene  compromesso  lo  scambio  di  sostanze2.  
In   generale,   l’impregnazione   argentica,   colo-­‐
rando  di  nero  le  fibre  reticolari,  consente  di  ve-­‐
dere  un  eventuale  collasso  dei  sinusoidi:  in  tal  
caso  le  membrane  basali  di  due  sinusoidi  adia-­‐
centi   arrivano   a   toccarsi   (questo   evento   si   può  
verificare   in   caso   di   necrosi   epatocitaria,   poi-­‐
ché  la  travata  di  cellule  che  separava  i  due  sinu-­‐
soidi  adiacenti  è  andata  incontro  a  perdita  cel-­‐
lulare).  
Inoltre,  questa  tecnica  permette  di  visualizzare  l’ispessimento  del  reticolo  in  caso  di  fibrosi  (aumen-­‐
ta  la  distanza  sinusoide-­‐epatocita).  Nella  fibrosi  il  sinusoide  si  capillarizza,  la  membrana  basale  di-­‐
venta  continua,  diminuiscono  gli  scambi  ed  aumentano  la  velocità  di  transito  e  le  resistenze  (quindi  
ci  può  essere  ipertensione  portale);  inoltre,  la  fibrosi  ostacola  la  rigenerazione  epatica,  poiché  di-­‐
strugge  le  fibre  del  reticolo  collageno  che  fanno  da  guida  ai  processi  rigenerativi.  
• Oltre   alle   cellule   endoteliali   fenestrate,   nei   sinusoidi   sono   presenti   elementi   istiocitari   fissi:   le   cellu-­‐
le  di  Kupferr3,  che  eliminano  sostanze  di  scarto  e  detriti  cellulari  (compresi  quelli  che  si  liberano  nel  
corso  di  un’epatite).  Su  base  morfologica  le  cellule  di  Kupffer  sono  indistinguibili  dagli  epatociti  (en-­‐
trambe  rivestono  il  sinusoide).  Tuttavia,  in  caso  di  danno  cellulare,  le  cellule  di  Kupffer  cambiano  
aspetto   e   diventano   distinguibili:   presentano   un   citoplasma   abbondante   e   si   colorano   con   il   pig-­‐
mento.  La  loro  visualizzazione  è  quindi  un  segno  indiretto  di  danno  cellulare.  
• Tra   due   epatociti   ci   sono   i   canalicoli   biliari   che   rappresentano   l’inizio   delle   vie   biliari:   sono   spazi  
compresi  tra  le  cellule  (quindi  privi  di  parete  propria  e  delimitati  dalla  membrana  basale  degli  epa-­‐
tociti),  che  confluiscono  in  dotti  biliari  dotati  di  parete  (formata  da  colangiociti),  detti  dotti  di  He-­‐
ring,   che   si   portano   negli   spazi   biliari.   Al   microscopio   ottico   i   canalicoli   appaiono   come   puntini   gialli  
tra  due  epatociti.    
 
BIOPSIA  EPATICA  
 
La   diagnosi   anatomopatologia   delle   patologie   del   fegato   si   fa   sulle   biopsie   epa-­‐
tiche,   che   vengono   prelevate   con   un   ago   che   estrae   un   cilindro   di   parenchima.  
L’ago  per  la  biopsia4  è  uguale  per  tutti  gli  organi  e  presenta  un  alloggiamento  
dove  si  dispone  il  campione  di  tessuto  prelevato.  Il  diametro  si  misura  in  Gauge  
(G)  e  dipende  dall’organo  da  biopsiare:  per  la  biopsia  epatica  è  da  16  G5.    

                                                                                                                       
2
 Stessa  cosa  accade  nel  rene  dove  nell’interstizio  abbiamo  i  tubuli  circondati  dalla  membrana  basale  e  da  una  rete  di  
capillari   arteriosi   con   i   quali   scambiano   sostanze:   in   processi   patologici   come   le   nefriti   interstiziali   abbiamo   fibrosi   e  
aumenta  la  distanza  dal  lume  del  tubulo  con  questi  capillari  per  cui  c’è  un’alterata  diffusione.  
3
 Sono  cellule  del  sistema  monocito-­‐macrofagico,  come  le  cellule  mesangiali  o  le  cellule  istiocitarie  di  sponda  della  mil-­‐
za  (lì  presenti  per  eliminare  le  emazie  vecchie).  
4
 L’ago  per  la  biopsia  epatica  è  stato  inventato  da  un  maceratese,  il  Dott.  Menghini.  
5
 Per  quella  osteomidollare  è  da  14  G,  per  la  prostata  da  18G  e  per  l’agoaspirato  da  22  G;  maggiore  è  il  numero  più  
piccolo  è  il  diametro  dell’ago.  

 
 
La   fissazione   del   tessuto   epatico   pone   alcuni   problemi,   in   quanto   gli   zuccheri   in   esso   contenuti   vengono  
sciolti   dalla   formalina   (composta   per   il  90%   da   acqua).   In   passato   si   usava   l’alcool,   ma   poi   il   tessuto   si   indu-­‐
riva  e  frammentava.  Pertanto,  si  è  tornati  alla  formalina.  
Le  indicazioni  alla  biopsia  epatica  sono:  
• diagnosi,  grading  e  staging  dell’epatopatia  alcolica,  della  steatoepatite  alcolica  o  dell’epatite  au-­‐
toimmune,  
• grading  e  staging  dell’epatite  cronica  B  o  C,  
• valutazione  delle  epatopatie  colestatiche  primitive  (cirrosi  biliare  primitiva  e  colangite  sclerosante  
primitiva),  
• valutazione  del  danno  da  trattamenti  terapeutici  (es.  metrotrexate  per  la  psoriasi),  
• valutazione  del  fegato  del  donatore  prima  del  trapianto  e  delle  condizioni  del  fegato   dopo  il  tra-­‐
pianto,  
• diagnosi  su  noduli  o  masse  epatiche,  
• diagnosi  di  emocromatosi,  
• diagnosi  di  malattia  di  Wilson.  
Il  grading  rappresenta  la  valutazione  della  gravità,  lo  staging  la  valutazione  del   grado  di  evoluzione  verso  la  
cirrosi.  
 
LESIONI  ELEMENTARI  DEL  FEGATO  
 
Alla   biopsia   epatica   si   valutano   le   lesioni   elementari,   ovvero   le   alterazioni   delle   singole   componenti   del   pa-­‐
renchima  epatico,  riscontrabili  in  tutte  le  epatopatie  e  dalla  cui  combinazione  scaturisce  la  diagnosi  finale.  
Esse  sono:  
• la   degenerazione,   che   consiste   nel   riscontro   di   aspetti   regressivi   degli   epatociti   che   precedono   la  
necrosi;  sono  presenti  sia  nelle  forme  acute  sia  in  quelle  croniche.  La  degenerazione  può  essere:  
o balloniforme,  a  carico  degli  epatociti  e  del  loro  nucleo;  si  osservano:  
§ epatociti  aumentati  di  volume  con  accumulo  di  liquidi,  
§ rarefazione   degli   organuli   citoplasmatici;   il   citoplasma   diventa   meno   omogeneo   e   più  
granulare  per  la  presenza  dei  residui  degli  organelli,  
§ dilatazioni  del  RER,  con  formazione  di  piccole  vescicole,  
§ diminuzione  del  glicogeno:  il  citoplasma  diventa  più  chiaro  alla  colorazione  PAS,  
§ corpi   di   Mallory-­‐Denk   (possono   presentarsi   da   soli   associati   alla   degenerazione   balloni-­‐
forme;  v.  dopo)  
§ nuclei  ingranditi  con  rarefazione  della  cromatina,  
§ necrosi  litica  (e  non  apoptotica).  

 
 
Le  cause  di  degenerazione  balloniforme  sono  molteplici,  ma  in  generale  essa  è  considerata  un  
segno  di  danno  acuto,  ad  esempio  nella  epatite  acuta  virale  e  nelle  epatiti  croniche  con  riacu-­‐
tizzazione.  La  diagnosi  differenziale  è  con  la  steatosi,  nella  quale  non  ci  sono  residui  di  organelli  
citoplasmatici.  
La  degenerazione  balloniforme  precede  la  necrosi  litica  (v.  dopo);  
o corpi   di   Mallory-­‐Denk,   sono   accumuli   citoplasmatici   dovuti   alla   condensazione   dei   filamenti   di  
citocheratina  del  citoscheletro;  
o steatosi:   è   un   accumulo   monolacunare   di   grasso.   Il   citoplasma   dell’epatocita   è   occupato   da   un  
singolo   vacuolo   bianco6,   costituito   da   grassi   (che   vengono   persi   con   la   processazione;   per   que-­‐
sto   motivo   è   bianco,   ovvero   vuoto).   Tutti   gli   organelli   sono   spostati   alla   periferia   sotto   la  
membrana   cellulare   che   appare   più   spessa;   a   volte   si   vedono   i   nuclei,   anche   essi   eccentrici,   as-­‐
sottigliati   e   un   po’allungati.   La   steatosi   si   osserva   negli   alcolisti   e   nei   pazienti   dismetabolici   e  
conduce  a  necrosi  apoptotica,  non  a  necrosi  litica;  

 
o colestasi:   è   un’ostruzione   al   deflusso   della   bile   con   formazione   di   piccoli   trombi   biliari   nel   si-­‐
stema  biliare,  in  particolare  nei  canalicoli  biliari  (in  fase  iniziale),  nei  piccoli  dotti  biliari  dotati  
di   parete,   negli   epatociti.   La   bile   stagnante,   visibile   come   pigmento   giallo-­‐verdastro   (a   seconda  
di  quanto  sia  stata  coniugata),  può  refluire  nei  sinusoidi  e  andare  in  circolo.  
Una  patologia  del  lobulo  di  tipo  infiammatorio  o  degenerativo  può  determinare  colestasi;  

 
                                                                                                                       
6
 Il  tessuto  adiposo  non  si  fissa  con  la  formalina,  perché  questa  è  idrosolubile.  Prima  si  toglie  l’acqua  con  l’alcool,  poi  si  
mette  lo  xilolo,  che  scioglie  i  grassi.  Infine,  si  fissa  con  la  paraffina.  Al  vetrino  la  differenza  tra  la  degenerazione  balloni-­‐
forme  e  la  steatosi  è  che  mentre  nella  prima  ci  sono  residui  citoplasmatici,  nella  seconda  il  vacuolo  è  completamente  
vuoto.  

 
 
• necrosi:  può  essere  di  due  tipi:  
o apoptotica7:  più  semplice  da  individuare  rispetto  alla  necrosi  litica,  è  una  necrosi  di  tipo  coagu-­‐
lativo,   in   cui   le   cellule   condensano   gli   organelli   e   il   citoplasma,   che   diventa   eosinoflio,   e   hanno  
un  nucleo  che  diventa  picnotico  per  addensamento  della  cromatina;  infine  il  nucleo  si  fram-­‐
menta  (carioressi)  e  viene  perso:  si  formano  così  i  corpi  apoptotici  o  corpi  di  Councilman8.  Tali  
corpi  si  trovano  all’inizio  nelle  travate  al  posto  degli  epatociti  morti,  successivamente  vicino  ai  
sinusoidi  dove  vengono  fagocitati  dalle  cellule  di  Kupffer.  
Le  cellule  di  Kupffer,  nell’eliminare  le  cellule  morte,  vanno  incontro  a  iperplasia  e  presentano  
un   citoplasma   abbondante   in   cui   si   sono   accumulati   pigmenti;   diventano   così   distinguibili   dalle  
cellule  endoteliali.  
La   necrosi   apoptotica   si   osserva   comunemente   nelle   epatiti   virali   anitteriche,   croniche,   da  
cause  tossiche  o  immunologiche;  
o litica:  consiste  nella   dissoluzione  e  frammentazione   della  cellula,  senza  la  condensazione  del  
citoplasma.  La  disgregazione  cellulare  è  seguita  dalla  rapida  scomparsa  dei  detriti  per  fagoci-­‐
tosi,   talora   associata   alla   presenza   di   un   infiltrato   infiammatorio   cronico;   infatti   i   detriti   vengo-­‐
no  rimossi  dalle  cellule  di  Kupffer,  ma  soprattutto  dai  linfociti  (la  cui  identificazione  è  utile  poi-­‐
ché  questa  necrosi  è  talmente  rapida  da  non  essere  visualizzabile  al  vetrino).  
La   necrosi   litica   rappresenta   spesso   la   conseguenza   della   degenerazione   balloniforme;   in   alcu-­‐
ni  casi  si  può  associare  a  quella  coagulativa.  Può  essere  classificata  in  base  alla  topografia  (v.  
dopo);  
• rigenerazione:   si   manifesta   con   il   reperto   di   travate   più   spesse,   perché   bi-­‐   o   tricellulari,   o   di   noduli  
(non  si  valuta  con  un  aumento  dell’indice  mitotico);  questi  segni,  indicativi  delle  grosse  capacità  ri-­‐
generative  del  fegato,  si  osservano  in  alcune  patologie  del  fegato  e  delle  vie  biliari;  
• infiammazione:   presenza   di   un   infiltrato   infiammatorio   linfocitario   a   livello   dello   spazio   portale  
(non  è  un’infiammazione  neutrofila).  Comunque,  la  presenza  di  elementi  infiammatori  nello  spazio  
portale  non  è  necessariamente  segno  di  infiammazione  (la  stessa  cosa  vale  per  l’interstizio  renale  e  
per  la  mucosa  gastrica);  
• fibrosi:  è  un  segno  del  processo  di  riparazione  del  danno  degli  epatociti  e  può  avvenire  nelle  zone  
in   cui   c’è   tessuto   connettivo,   ovvero   a   livello   dello   spazio   portale   (aumenta   il   connettivo   di   suppor-­‐
to)  oppure  nei  lobuli  (per  aumento  della  deposizione  di  fibre  reticolari).  Può  evolvere  verso  la  cirro-­‐
si,  che  rappresenta  una  condizione  preneoplastica;  
• lesioni  pre-­‐neoplastiche:  si  osservano  noduli  con  displasia,  visibili  nelle  epatopatie  croniche  e  asso-­‐
ciati  a  un  aumento  dell’incidenza  di  neoplasie;  
• lesioni  neoplastiche  (v.  dopo):  caratterizzano  il  quadro  di  epatocarcinoma  o  colangiocarcinoma,  a  
seconda  dal  tipo  cellulare  da  cui  derivano.  

                                                                                                                       
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 È  una  necrosi,  non  ha  vie  molecolari  in  comune  non  l’apoptosi.  È  una  descrizione  morfologica,  il  cui  studio  ha  portato  
alla  scoperta  dell’apoptosi.  Questi  fenomeni  si  osservano  anche  negli  altri  organi,  come  ad  esempio  nell’epidermide  
ho  la  discheratosi  che  significa  perdita  del  nucleo  e  accumulo  di  cheratina  non  solo  negli  strati  superficiali  ma  preco-­‐
cemente   e   anche   negli   strati   più   profondi,   come   in   quello   basale.   Questa   è   una   forma   di   apoptosi   in   cui   le   cellule   per-­‐
dono  il  nucleo  e  diventano  eosinofile.  
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 [Descritti  dall’omonimo  scienziato  nei  casi  di  febbre  gialla,  rappresentano  un  tipo  di  necrosi  focale  in  cui  l’epatocita  
morto  è  identificabile  come  un  corpo  eosinofilo,  rotondo,  ristretto  e  dal  nucleo  variabile  (spesso  assente).  Di  solito  so-­‐
no  accompagnati  da  infiammazione.  Sono  un  segno  di  danno  epatocellulare  non-­‐specifico.  Il  Robbins  usa  questa  dici-­‐
tura  solo  per  la  necrosi  da  febbre  gialla,  mentre  definisce  “corpi  acidofili”  quei  corpi  apoptotici  che  derivano  da  necrosi  
epatica   per   altra   causa   (es.   epatiti   acute   e   croniche).   Questo   avviene   anche   negli   altri   organi,   es.   nella   discheratosi  
dell’epidermide,  difetto  della  maturazione  in  cui  la  perdita  del  nucleo  e  l’accumulo  di  cheratina,  normalmente  confina-­‐
ta  agli  strati  superficiali,  si  estende  in  profondità,  anche  fino  allo  strato  basale].  

 
 
Ciascuna  lesione  interessa  quindi  solo  alcune  delle  strutture  istologiche  del  fegato:  
• degenerazione,  necrosi  e  rigenerazione  si  riferiscono  agli  epatociti;  
• l’infiammazione  si  riferisce  allo  stroma,  in  particolare  allo  spazio  portale;  
• la  fibrosi  si  riferisce  in  parte  allo  spazio  portale  e  in  parte  alla  struttura  di  sostegno  del  fegato;  
• le  lesioni  preneoplastica  e  neoplastiche  si  riferiscono  agli  epatociti  o  ai  colangiociti  dei  dotti  biliari.  
 
TOPOGRAFIA  DELLA  NECROSI  LITICA  
La   necrosi   litica   può   essere   classificata   in   base   alle   zone   interessate,   ovvero   alla   sua   topografia   (che   correla  
peraltro  con  la  gravità  della  necrosi);  distinguiamo:  
• necrosi   spotty,   o   a   spruzzo:   è   la   necrosi   litica   di   singoli   epatociti   o   di   piccoli   gruppi   di   epatociti  
adiacenti.  La  necrosi  è  focale:  si  osservano  piccole  aree  necrotiche  distribuite  a  random  nell’acino,  
anche  se  nelle  fasi  iniziali  è  più  evidente  nella  zona  perivenulare  (zona  3);  

 
• necrosi  confluente:  è  una  necrosi  zonale  (più  abbondante),  che  coinvolge  gruppi  adiacenti  di  epa-­‐
tociti.  Inizia  nella  zona  1  e  si  estende  verso  i  territori  acinari  periferici  (zone  2  e  3);  
La  morte  degli  epatociti  porta  al  collasso  delle  fibre  reticolari  (perché  le  cellule  che  le  separavano  
scompaiono),  con  conseguente  formazione  di  setti  passivi:  sono  costituiti  quindi  da  un  aggregato  di  
fibre  reticolari  (setto),  non  associato  a  neodeposizione  di  collagene  (passivo)  e  privo  di  elementi  in-­‐
fiammatori.  
Durante  il  processo  di  riparazione,  le  fibre  collassate  di  tale  setto  saranno  nuovamente  divise  dagli  
epatociti   in   proliferazione   che   si   riorganizzano   in   travate   (prima   più   spesse   poi   monostratificate),  
utilizzando  come  guida  proprio  i  setti.  Si  ripristina  così  l’anatomia  e  il  rapporto  tra  travata  ed  epato-­‐
cita;  
• necrosi  a  ponte,  o  bridging:  è  una  forma  particolare  di  necrosi  confluente  che  connette  le  diverse  
strutture  del  fegato  (spazi  portali  e/o  vene  centrolobulari);  può  essere:  
o centro-­‐centrale,  se  collega  due  vene  centrolobulari.  Normalmente  le  vene  centro-­‐lobulari  sono  
separate   dalle   travate   epatocitarie,   non   comunicano   fra   loro,   ma   in   caso   di   necrosi   vengono  

 
 
ma del microscopio, si
buli del reticolo liscio.
rus B (in tale caso le
a anche in epatopatie
a farmaco-metaboliz- collegate  dalle  fibre  reticolari  che  supportano  le  travate  epatocitarie  necrotiche;  ciò  consente  
(ad esempio da accu-
al  sangue  di  andare  da  una  vena  centrolobulare  all’altra,  invece  di  gettarsi  direttamente  nelle  
vene  sovraepatiche;  
’aspetto che mostrano o porto-­‐portale,  se  collega  due  spazi  portali;  
n seguito all’accumu- o porto-­‐centrale,  se  collega  uno  spazio  portale  a  una  vena  centro-­‐lobulare.  In  questo  caso  il  san-­‐
e sono rigonfie e pre-
gue  portale  che  arriva  a  livello  dello  spazio  va  direttamente  nella  vena  centrolobulare,  bypas-­‐
quale possono osser-
metodo all’orceina si sando   il   lobulo.   Più   estesa   è   la   necrosi,   maggiori   sono   le   alterazioni   della   circolazione   e   della  
rrispondono ad accu- FIGURA 9.16 Fibrosi periterminale all’impregnazione argen-
tica:funzione  
fibre collageneepatiche;  
disposte intorno alla vena terminale o
(metallotioneine). centrolobulare. Gomori.

intensamente eosino-
o al nucleo degli epa- Fibrosi periterminale. La vena terminale (anche detta
cavallo” (Figura 9.15). centrolobulare) normalmente ha una parete fenestrata
one del citoscheletro. che consente ai sinusoidi di fare confluire il sangue che
nell’epatopatia alco- ha attraversato l’acino senza alcuna resistenza. La pre-
colestasi, nel morbo di senza di fibre collagene attorno alla vena può causare
lcolica, nel carcinoma un blocco del circolo ematico. Nei casi più gravi que-
ie sperimentali. sta lesione istologica, se diffusa, può essere la causa di
ipertensione portale (Figura 9.16).
Fibrosi a ponte. Si intende con fibrosi a ponte la deposi-
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rosi in funzione della zione di fibre di collagene all’interno degli acini, fino a
congiungere tra loro le diverse ramificazioni vascolari.
processo infiammato- Esistono, di conseguenza, diversi tipi di ponti:
amina limitante peri- • porto-portali (P-P) (Figura 9.17); PATOLOGIA DEL FEGATO
ché non altera l’archi- • porto-centrali (P-C); E DELLE VIE BILIARI
• porto-centro-portali (P-C-P) (Figura 9.18).
 

FIGURA 9.17 Schema che raffigura i setti fibrosi a ponte por- FIGURA 9.18 Schema che raffigura i setti fibrosi a ponte por-
to-portali: setto di tessuto connettivo fibroso che unisce due to-centro-portali: setto di tessuto connettivo fibroso che unisce
due spazi portali alla vena terminale o centrolobulare (di Da-
oplasma degli epatociti. spazi portali fra loro (di Daniela Fanni, Cagliari).
          niela Fanni, Cagliari).   FIGURA 9.20 S
•595
necrosi   da   interfaccia   (piecemeal   necrosis):   è   quella   più   frequente   nelle   epatopatie   croniche   e   generazione ci
che unisce gli s
coinvolge  gli  epatociti  della  lamina  limitante,  cioè  che  separano  il  lobulo  dallo  spazio  portale,  for-­‐ centrolobulari (

mando  una  sorta  di  barriera  (“interfaccia”).  


Questa  distruzione  è  sostenuta  dalle  cellule  infiammatorie  linfo-­‐istiocitarie  periportali  presenti  a  
livello  della  lamina  limitante,  e  comporta  l’erosione  progressiva  del  parenchima  epatico  periportale.  

FIGURA 9.19 Sequestro epatocellulare incompleto all’impre-


gnazione argentica. Gomori.

  FIGURA 9.21 F
  Essi sono considerati l’elemento determinante dell’al-
terazione dell’architettura epatica. La forma più grave è
il ponte P-C-P che delimita dei sequestri epatocitari Fibrosi intrasinu
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Approccio preliminare alla patologia


epatica

 
Le  fasi  della  necrosi  da  interfaccia  sono  due:  
o peripolesi   (iniziale;   v.   fig.   sx):   gli   istiociti   escono   dagli   spazi   portali,   entrano   nel   lobulo   attraver-­‐
so  la  lamina  limitante  e  si  dispongono  intorno  ai  singoli  epatociti.  Si  osservano  linfociti  a  stretto  
contatto  con  gli  epatociti;    
FIGURA 9.22 Necrosi della lamina periportale o epatite del- FIGURA 9.24 La CK7 marca le cellule di origine biliare: s
emperipolesi   (successiva;   v.   fig.   dx):   i   linfociti   si   invaginano  
o l’interfaccia. come   se   entrassero  
neoduttulogenesi a placcanperiportale,
egli   epatociti,  
sia le cellule proli
ranti isolate, anche dette cellule
distruggendo  la  cellula.  A  livello  microscopico  sembra  che  i  linfociti  siano  contenuti  dentro  gli   ovali.

epatociti.  
fiammatoria. L’uso di un anticorpo anticitocheratina
chiarisce il dubbio, marcando le cellule biliari prolif
ranti, dette anche cellule ovali per la forma del loro n
cleo (Figura 9.24).
Flogosi intralobulare. È la lesione tipica dell’epatite ac
ta, e si accompagna alla necrosi litica e all’apoptosi d
gli epatociti. Come avviene anche nell’epatite cronic
l’infiltrato è prevalentemente linfocitario. Alla necro
epatocitaria conseguono due lesioni ulteriori. La prim
è la presenza di cellule di Kupffer rigonfie, contenen
  materiale granulare PAS-positivo diastasi-resisten  
La  conseguenza  di  questa  risposta  infiammatoria  è  la  deposizione  di  collagene,  che  porta  alla  for-­‐ detto anche pigmento ceroide (Figura 9.25); la secon
FIGURA 9.23 Peripolesi: linfociti che si interpongono tra gli
mazione   epatociti. d i   s etti   a ttivi:   s ono   s etti   d a   d eposizione   d i   c ollagene   cicatriziale  (e  non  da  collasso  di  colla-­‐
gene  reticolare),  quindi  irreversibili,  che  contengono  elementi  infiammatori.  Questi  elementi  a  loro  
volta   aggrediscono   gli   epatociti   adiacenti   ai   setti,   inducendone   la   necrosi;   così   aumenta   ulterior-­‐
Necrosi della lamina periportale (epatite dell’interfac- 9
mente  lo  spazio  per  deporre  nuovo  collagene  e  la  fibrosi  si  espande
cia). Si intende lo sconfinamento della flogosi dai limi- :  così  il  processo  si  cronicizza  
10
(quindi   s i   a utoperpetua)  
ti dello spazio portale, definiti dalla lamina di epatociti e d   e sita   n ella   c irrosi .   I n   q uesta   f ase   s i   o sserva   un  progressivo  ampliamen-­‐
to  fibrotico   che lo avvolgono dello  spazio   (Figura 9.22). I (linfociti
periportale   si interpon-
irreversibile).  
  gono tra gli epatociti   periportali, aderiscono alla loro
membrana avvolgendoli (peripolesi) e penetrano nel lo-
                                             ro
         citoplasma
                                       (emperipolesi)
                        causandone la morte (Figu-
9 ra 9.23). È il tipico segno di attività in corso di epatite
 Quindi  i  setti  passivi  sono  la  guida  per  la  rigenerazione  epatocitaria,  quelli  attivi  segnano  l’inizio  di  un’ulteriore  di-­‐
struzione  degli   cronica. epatociti.   Può, però, riscontrarsi anche in epatiti acute,
 La  cirrosi  è  isoprattutto rreversibile,  in quella da virus Delta. lLa necrosi della la-
10
ma   si  possono   rallentare   e  fasi   di  collagenizzazione.  
mina limitante può essere causata, oltre che da linfoci-
ti, anche dalla proliferazione di cellule biliari, nel corso  
  di colestasi cronica, e prende il nome di necrosi della
lamina di tipo biliare. La diagnosi differenziale tra le FIGURA 9.25 Cellule di Kupffer ipertrofiche ripiene di ma
PATOLOGIA  INFIAMMATORIA  DEL  FEGATO:  EPATITI  E  CIRROSI  
 
 
Le  epatiti  sono  patologie  infiammatorie  del  fegato  classificabili  in:  
1. acute,  sono  virali,  ma  riconosciamo  anche  epatiti  da  altre  cause  (es.  da  farmaci).  Le  epatiti  acute  da  
farmaci   sono   causate   da   danno   tossico   diretto   (dose-­‐dipendente)   o   idiosincrasico   (dose-­‐
indipendente,   non   mediato   direttamente   dal   farmaco).   Il   quadro   morfologico   è   caratterizzato   da  
necrosi,  corpi  apoptotici,  steatosi,  colestasi,  infiltrato  infiammatorio,  rigenerazione,  
2. croniche,  
3. autoimmunitarie,  
4. alcoliche,  
5. [non  alcoliche  (metaboliche)].  
Possono  tutte  evolvere  verso  la  cirrosi,  una  condizione  preneoplastica,  e  quindi  in  cancro.  
 
1.  EPATITE  ACUTA  VIRALE  
 
L’epatite  acuta  virale   è  una  patologia  infiammatoria  acuta  del  fegato  causata  dall’infezione  di  un  virus  epa-­‐
totropo;   se   la   risposta   infiammatoria   contro   il   virus   si   cronicizza   e   dura   più   di   6   mesi,   può   evolvere   in  
un’epatite  cronica.  
I  virus  epatotropi  maggiori  che  causano  le  epatiti  acute  sono  cinque;  sono  classificati  con  una  lettera  maiu-­‐
scola  e  vengono  identificati,  grazie  alla  biologia  molecolare,  in  base  alla  loro  sequenza  genetica  DNA  o  RNA.  
 
  HAV   HBV   HCV   HDV   HEV  
Acido  nucleico   RNA   DNA   RNA   RNA   RNA  
Trasmissione   Oro-­‐fecale   Parenterale   Parenterale   Parenterale   Oro-­‐fecale  
Sessuale   Sessuale  
Incubazione   2-­‐6  settimane   4-­‐26  settimane   2-­‐26  settimane   4-­‐7  settimane   2-­‐8  settimane  
Epatite  Cronica   No   7-­‐10%   >  50%   <  5%  coinfezione   No  
80%  superinfezione  
Portatore   No   Sì   Sì   Sì  (tossicodipen-­‐ No  
denti,  emofiliaci)  
HCC   No   Sì   Sì   Con  HBV   No  
 
Come  accennato,  le  epatiti  acute  possono  cronicizzare  ed  esitare  in  una  forma  degenerazione  neoplastica  
degli  epatociti  (carcinoma  epatocellulare),  che  quindi  non  è  una  conseguenza  del  danno  acuto  ma  solo  di  
danno  cronico.  A  cronicizzare  sono  le  forme  B  (7-­‐10%),  C  (più  del  50%)  e  D  (meno  del  5%  in  caso  di  coinfe-­‐
zione11  e  80%  in  caso  di  superinfezione):  solo  in  questi  casi  può  insorgere  un  carcinoma  epatocellulare.  
In  sintesi,  il  rischio  di  cronicizzazione  è  praticamente  assente  nelle  epatiti  A  ed  E  ed  è  massimo  in  caso  di  in-­‐
fezione  da  HCV  e  di  superinfezione  da  HDV.  

                                                                                                                       
11
 Il  virus  dell’epatite  delta  (HDV)  non  possiede  nel  genoma  i  geni  per  la  replicazione,  pertanto  è  in  grado  ci  completa-­‐
re  il  ciclo  virale  solo  in  una  cellula  coinfettata  da  HBV;  gli  scenari  clinici  in  cui  si  può  verificare  questo  sono  due:  
• la   coinfezione,   ovvero   l’infezione   contemporanea   di   HBV   e   HDV,   trasmessa   da   un   soggetto   a   sua   volta   coinfetto.  
In  questo  caso  le  conseguenze  sono:  guarigione  (90%),  cronicizzazione  (meno  del  5%),  epatite  grave  fulminante  
(3-­‐4%),  cirrosi  (rara);  
• la  superinfezione,  ovvero  l’infezione  da  HDV  in  un  soggetto  già  infetto  (o  portatore)  da  HBV.  In  questo  caso  le  
conseguenze   sono:     cronicizzazione   (80%,   la   percentuale   aumenta   di   molto   rispetto   alla   coinfezione   perché   in  
questo  caso  c’è  già  un’infezione  cronica  da  HBV),  guarigione  (10-­‐15%),  epatite  fulminante  (7-­‐10%).  

 
 
La   morfologia   permette   di   diagnosticare   un   danno   epatocellulare   acuto   (caratterizzato   da   necrosi   litica   e  
apoptotica,  infiltrato  infiammatorio  e  rigenerazione),  ma  non  di  distinguere  le  varie  forme  di  epatite  acuta  
virale  e  di  arrivare  a  una  diagnosi  eziologica;  pertanto  è  fondamentale  l’integrazione  con  i  dati  clinici  e  la-­‐
boratoristici.  
Per  quanto  concerne  le  correlazioni  anatomo-­‐cliniche,  l’epatite  acuta  si  manifesta  con:  
• ittero,   dovuto   alla   necrosi   che   altera   la   comunicazione   tra   epatocita   e   vie   biliari;   questo   causa  
l’immissione   in   circolo   di   bilirubina.   L’entità   dell’ittero   è   molto   variabile:   basti   pensare   che   l’epatite  
acuta  virale  può  anche  decorrere  in  maniera  asintomatica  da  un  punto  di  vista  clinico;  
• aumento  delle  transaminasi,  
• aumento  della  bilirubina,  
• [positività  ai  marker  virali  di  epatite].  
Oggi  spesso  il  clinico  ha  elementi  clinici  e  laboratoristici  sufficienti  per  fare  la  diagnosi  di  epatite  acuta  ed  
effettua  sempre  meno  biopsie,  a  cui  invece  si  ricorre  ancora  nelle  forme  cronicizzate  (soprattutto  che  per-­‐
durano  per  più  di  6  mesi  senza  mostrare  nessun  segno  di  miglioramento).  
 
MORFOLOGIA  
 
Aspetto  macroscopico  
Oggi   è   raro   morire   di   epatite   acuta,   pertanto  
l’osservazione   macroscopica   del   fegato   in   corso   di  
epatite   acuta   (fatta   post-­‐mortem)   è   sempre   meno  
frequente;  attualmente  solo  in  caso  epatite  fulminan-­‐
te,  che  viene  trattata  con  il  trapianto  di  fegato,  si  os-­‐
serva   il   fegato   asportato,   affetto   da   epatite   acuta,   che  
appare   di   dimensioni   aumentate   (epatomegalia)   e  
con  una  superficie  rossastra  (in  caso  di  rottura  dei  va-­‐
si)  o  verdastra  (se  presente  colestasi).  
 
Aspetto  microscopico  
Nelle  epatiti  acute  c’è  la  combinazione  delle  lesioni  elementari  precedentemente  descritte;  in  particolare  si  
osservano:  
• lesioni  parenchimali,  che  sono  
o degenerazione   balloniforme,   necrosi   litica   e   apoptotica,   necrosi   a   ponte   (nei   casi   gravi);   sono  
lesioni  a  carico  degli  epatociti;  
o sovvertimento   della   normale   architettura   dei   lobuli:   il   reticolo   collassa   e   si   formano   i   setti  
passivi,  
o segni  di  colestasi:  si  osservano  trombi  biliari  intracanalicolari  (e  a  volte  negli  epatociti),  perché  
si  perde  la  continuità  tra  i  canalicoli  e  i  piccoli  dotti  biliari,  a  causa  della  distruzione  degli  epa-­‐
tociti  (e  quindi  del  primissimo  tratto  delle  vie  biliari,  da  essi  delimitato),  
o rigenerazione  epatocellulare,  che  non  emerge  dalle  mitosi  ma  dall’inspessimento  delle  travate  
(che  diventano  bi-­‐  o  tricellulari),  
o cellule  di  Kuppfer  prominenti,  quindi  ipertrofiche  e  iperplastiche,  con  accumulo  di  detriti  cel-­‐
lulari  (sotto  forma  di  pigmenti  ceroidi  di  lipofuscina  nel  citoplasma,  risultato  della  degradazio-­‐
ne  lipidica  delle  membrane),  

 
 
infiltrato   di   cellule   mononucleate   nei   sinusoidi:   i   linfociti12   invadono   il   lobulo   per   eliminare   gli  
o
epatociti  morti;  
• lesioni  portali:  
o flogosi  prevalentemente  mononucleare  (con  infiltrato  linfocitario)  negli  spazi  portali,  
o invasione  da  parte  dell’infiltrato  infiammatorio  del  parenchima  adiacente,  con  necrosi  epato-­‐
cellulare  e  distruzione  della  lamina  limitante.    
Molte  di  queste  lesioni  morfologiche  sono  riscontrabili  anche  nelle  epatiti  croniche.  
L’unico  quadro  morfologico  che  permette  di  arrivare  alla  diagnosi  eziologica  di  un’epatite  acuta  virale  si  può  
osservare  (qualche  volta)  in  corso  di  infezione  da  HBV:  è  il  cosiddetto  il  citoplasma  a  “vetro  smerigliato”,  
dovuto  alla  ricchezza  di  particelle  virali  all’interno  del  citosol  dell’epatocita.  

 
Classificazione  istologica  dell’epatite  virale  acuta  
L’epatite  virale  acuta  può  essere  classificata  in  base  all’estensione  crescente  della  necrosi  in:  
1. epatite  acuta  classica  con  necrosi  focale  “spotty”,  
2. epatite  acuta  con  necrosi  periportale,  
3. epatite  acuta  con  necrosi  a  ponte,  
4. epatite  acuta  con  necrosi  panacinare  o  multiacinare,  porta  all’epatite  fulminante.  
I  diversi  tipi  di  necrosi  possono  essere  presenti  contemporaneamente.  
Si  è  visto  che  c’è  una  corrispondenza  anatomo-­‐clinica  tra  l’entità  della  necrosi  e  il  quadro  clinico,  che  può  
essere  molto  variabile:  va  da  un  malessere  generale,  che  passa  quasi  asintomatico,  a  forme  più  gravi  con  
presenza  di  ittero.  Infatti,  se  la  necrosi  è  focale  il  paziente  guarisce  più  o  meno  spontaneamente,  se  la  ne-­‐
crosi  è  massiva  il  quadro  può  evolvere  in  epatite  fulminante.  
 
EPATITE  FULMINANTE  
 
L’epatite   fulminante   è   una   condizione   clinica   e   morfologica   caratterizzata   da   necrosi   massiva   del   paren-­‐
chima  epatico  ed  encefalopatia  (dovuta  all’aumento  in  circolo  di  sostanze  non  metabolizzate  o  rilasciate  
dal  fegato).  
Può  essere  causata  da  virus,  farmaci  (paracetamolo),  agenti  tossici,  morbo  di  Wilson.  
All’esame  microscopico  del  fegato  si  osservano:  necrosi  massiva  degli  epatociti,  scarso  infiltrato  infiamma-­‐
torio,  stravasi  emorragici.  
Per  quanto  concerne  le  correlazioni  anatomo-­‐cliniche,  si  osserva  un  aumento  in  circolo  di:  LDH,  AST  e  ALT  
(20-­‐30  volte  la  norma),  bilirubina,  ammonio.  
                                                                                                                       
12
 I  neutrofili  compaiono  nell’infiammazione  acuta  batterica,  come  nell’ascesso  epatico,  in  cui  gli  agenti  infettivi  arri-­‐
vano  per  via  canalicolare  (risalgono  dalle  vie  biliari  extraepatiche)  o  per  via  ematica  (in  caso  di  batteriemia  acuta).  

 
 
2.  EPATITE  CRONICA  
 
L’epatite  cronica  è  una  malattia  infiammatoria  del  fegato  che  persiste  nel  tempo  per  più  di  6  mesi,  in  as-­‐
senza  di  un  miglioramento  clinico  ed  istopatologico.  Può  evolvere  in  cirrosi  (non  sempre)  e  quindi  in  cancro.  
E’  una  sindrome  clinica  e  patologica  a  eziologia  multipla,  infatti  in  tale  categoria  diagnostica  rientrano  più  
malattie   con   diversa   eziopatogenesi   ma   quadro   morfologico   sovrapponibile,   caratterizzato   da   necrosi   epa-­‐
tocitaria,  infiltrato  linfocitario  di  entità  variabile  e  fibrosi  (che  rappresenta  l’unico  aspetto  in  più  rispetto  al  
quadro  acuto).  
Quindi  è  indispensabile  integrare   parametri  clinici,  istologici  e  sierologici  per  una  corretta  valutazione  dia-­‐
gnostica  e  prognostica  delle  epatiti  croniche,  quindi  per  comprenderne  l’eziologia,  l’attività  della  malattia,  
lo  stadio  della  malattia,  eventuali  superinfezioni  da  altri  virus  o  comparsa  di  mutanti  virali.  
Nelle  epatiti  croniche  la  biopsia  è  indicata  per  valutare:  
• la   gravità   del   danno   necrotico-­‐infiammatorio,   quindi   l’attività   di   malattia   (grading),   che   correla   con  
i  sintomi  e  con  la  velocità  di  progressione,  
• lo  stadio,  quindi  l’evoluzione  verso  la  cirrosi  (staging),  che  dipende  dall’entità  della  fibrosi.  
La  classificazione  eziopatogenetica  delle  epatiti  croniche  include:  
• epatiti  virali  (gruppo  principale13),  sostenute  da  HBV,  HCV,  HDV  (soprattutto  superinfezione),  
• epatiti  autoimmuni,  caratterizzate  da  attivazione  dell’autoimmunità;  possono  essere  di  tipo  I  o  II;  
• epatiti  da  farmaci;  
• epatite   criptogenetica:   è   presente   il   danno   morfologico   ma   non   è   possibile   identificare  
l’eziopatogenesi.  
E’  importante  individuare  la  causa  per  prescrivere  la  terapia  più  adeguata.  
I  sintomi  associati  all’epatite  cronica  sono  aspecifici:  malessere  generale  e  ittero  sono  tra  i  più  frequenti,  
meno   frequenti   sono   invece   nausea,   dolore   addominale   e   artralgie.   La   sintomatologia,   pertanto,   è   poco   in-­‐
dicativa  eccetto  che  nelle  forme  più  gravi,  come  l’epatite  cronica  riacutizzata.  
 
MORFOLOGIA  
Le  lesioni  elementari  necrotico-­‐infiammatorie  che  caratterizzano  il  quadro  morfologico  si  classificano  in:  
• lesioni   portali.   A   livello   del   connettivo   dello   spazio   portale   si   osserva   un   infiltrato   infiammatorio   di  
entità   variabile,   costituito   prevalentemente   da   linfociti   e,   in   quantità   inferiore,   plasmacellule   (gli  
eosinofili  possono  essere  presenti  nelle  lesioni  da  farmaci),  talora  strutturati  in   agglomerati  “nodu-­‐
lari”   o   in   veri   e   propri   follicoli   linfatici   (con   un   centro   germinativo).   In   caso   di   infiammazione   esclu-­‐
siva  degli  spazi  portali