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PATOLOGIA

GENERALE
PATOLOGIA CELLULARE
La normalit cellulare rappresentata da un range di valori molto ristretto. La cellula normale
andando incontro all'eustress pu adattarsi, o nel caso di un distress subisce un danno cellulare.
Tale danno pu essere reversibile o irreversibile. Ovviamente nel primo caso si torner ad una
situazione di normalit, ma nel secondo caso la cellula va incontro a necrosi o apoptosi.
ADATTAMENTO
L'adattamento cellulare, essendo una risposta funzionale, avviene grazie all'instaurarsi di nuovi
equilibri. I tipi di adattamento sono
Ipertrofia Le cellule incapaci di grande attivit replicativa, rispondono ad una aumentata
ric!iesta funzionale con un aumento delle proprie dimensioni "es miocardio e muscolo
sc!eletrico#. $isultato di una aumentata sintesi proteica. %uindi non vi un cambiamento
prettamente dimensionale ma avviene un cambiamento metabolico e genetico. &d esempio
nel muscolo sc!eletrico la miosina viene sostituita dalla miosina . Ovviamente
l'ipertrofia pu riguardare non solo la cellula ma anc!e esclusivamente un organello
contenuto al suo interno "ad esempio il REL di soggetti trattati con barbiturici#.
Iperplasia 'ssendone capaci suddividono il carico lavorativo aumentando il numero
delle cellule costituenti il tessuto. Ovviamente essa pu essere suddivisa in
Iperplasia fisiologica %uesta a sua volta pu essere di origine ormonale "sempre
in un range fisiologico#, o compensativa "spesso in seguito ad un danno o ad una
asportazione tissutale parziale#.
Iperplasia patologica %uesta pu essere ormonale "aumento eccessivo dei fattori
di crescita, come l'ipertrofia prostatica benigna indotta da androgeni#, o infettiva
"spesso indotta da infezioni virali, nello specifico dalla codifica di nuovi fattori di
crescita sintetizzati dai geni virali, come il papilloma virus e le verruc!e#.
(ebbene l'iperplasia patologica non sia sinonimo di cancro, essa rappresenta un fattore di
risc!io nello sviluppo di cellule tumorali.
Atrofia $appresenta una diminuzione del volume tissutale per una diminuzione di
numero e grandezza delle cellule c!e la compongono. Ovviamente pu essere fisiologica
"es sviluppo embrionale# o patologica. Le cause pi) frequenti sono
Atrofia da disuso: riduzione del carico di lavoro.
Atrofia da mancata innervazione: soprattutto nel muscolo sc!eletrico.
Atrofia da mancata perfusione: dovuta spesso ad un'isc!emia.
Atrofia da malnutrizione: in caso di gravi carenze energetic!e si !a la cachessia.
Atrofia da mancato stimolo endocrino: atrofia endometriale in menopausa.
Atrofia da pressione: la causa principalmente legata ad una isc!emia riflessa.
. Indipendentemente dall'origine, l'atrofia !a due stadi
tadio precoce: si !a una riduzione di numero e volume, sia cellulare c!e degli
organelli. Le cellule sono ancora vive e tale stadio reversibile.
tadio tardivo: una atrofia irreversibile data dall'apoptosi delle cellule tissutali.
. In linea generale l'atrofia deriva da un calo della sintesi ed un aumento di degradazione
proteica, spesso mediata dalla via ubi!uitina"proteosoma* In molti casi sono presenti anc!e
processi autofagici.
#etaplasia '' una modificazione fenotipica reversibile di un tipo cellulare con un altro
c!e meglio sopporta le condizioni ambientali. L'esempio pi) immediato quello dell'epitelio
esofageo distale, c!e in caso di paziente affetto da esofagite da reflusso, il p! tender a
scendere, e verr sostituito da epitelio colonnare. Ovviamente la metaplasia pu essere
anc!e connettivale, riguardando cartilagini, adipe ed osso.
(pesso e volentieri la metaplasia origine di processi patologici, con perdita di importanti
meccanismi funzionali "es secrezione di muco e ciglia#, e !a una possibile evoluzione in
quadri neoplastici. Il cambiamento fenotipico c!e possiamo osservare non avviene a carico
delle cellule adulte, ma bens+ la rappresentazione di una riprogrammazione della
popolazione staminale.
DANNO CELLULARE
,ome detto in precedenza causato dal distress, ovvero uno stress talmente forte o prolungato da
non permettere un adattamento. La maggior parte degli stimoli dannosi sono
$arenza di ossigeno (ia essa respiratoria o sanguigna "isc!emia#, se marcata questa
carenza provoca il danno e la morte cellulare.
Agenti fisici Traumi meccanici, termici, radiazioni e s!oc- elettrico.
Agenti c%imici e farmaci Interferiscono con l'usuale bioc!imica.
Agenti infettivi .ulla da aggiungere.
Reazioni immunologic%e (ia fisiologic!e c!e autoimmuni.
!uilibri nutrizionali .ulla da aggiungere.
&isordini genetici .ulla da aggiungere.
Il danno pu quindi essere reintegrabile oppure no, quindi se il danno reversibile si !a a livelo
cellulare una riduzione della fosforilazione ossidativa "quindi deplezione di &T/#, seguita da
squilibri ionici dati dalla sofferenza della pompa .a0120 "&T/ dipendente#, c!e porta ad un
rigonfiamento idrico cellulare, con alterazioni agli organelli e distacco dei ribosomi dal $'$. Il
tutto accompagnato da una steatosi
3
.
(e invece il danno irreversibile , dopo tutti gli avvenimenti elencati in precedenza, si supera una
soglia 4no 5a6 bac-7. (e le condizioni permettono una 4morte controllata7, la cellula va incontro ad
apoptosi, altrimenti in necrosi. Inutile dire c!e inversamente alla prima, la seconda sempre
patologica ed accompagnata da reazioni flogistic!e.
8n punto molto importante dopo il danno mitocondriale l'aumento del Ca++ citosolico e il
conseguente stress ossidativo. $icordiamo c!e il ,a00 nel citosol di 9,:;m, mentre e<tracellulare
di :,=mmol. .ormalmente il ,a00 cellulare sequestrato in mitocondri e $e, ma i danni causano
un aumento del ,a00 citosolico enorme, sia per il rilascio dagli organelli, sia per ingresso
dall'e<tracellualre. Tutto questo ,a00 causer l'attivazione di popolazioni enzimatic!e pericolose
quali fosforilasi, proteasi, &'Aasi e Atpasi.
3 /er tutti i tipi di accumuli intracellulari guardare approfondimento a pagina >
(ubito dopo vi sar una condizione di stress ossidativo dato dall'accumulo di radicali liberi, quali i
R( "Reactive ()*gen pecies#, c!e normalmente sono innocui ma in quantit ingenti "quindi
iperproduzione o mancata rimozione# provocano seri danni cellulari. Tra essi ricordiamo
(nione superossido "O
?
@
#, +erossido di idrogeno "A
?
O
?
#, Radicale ossidrile "O!#, (nione
perossinitrico "O.OO
@
#.
La cellula !a sviluppato diversi meccanismi di protezione dalle ROS
:. &ntiossidanti come le vitamine E ed A, l'acido ascorbico e il glutatione.
?. ,ontrollo di Be e rame tramite 4proteine deposito7.
=. 'nzimi degradanti le $O( quali
$atalasi C ?A
?
O
?
C O
?
0 ?A
?
O.
uperossido dismutasi.
,lutatione perossidasi.
(e tali sistemi venissero meno assisteremo allo stress ossidativo il quale comporta tre danni seri
:. +erossidazione delle membrane I $O( attaccano i doppi legami insaturi dei lipidi di
membrana generando altri $O(, ed attivando un meccanismo a catena con ingenti danni alle
membrane.
?. +erossidazione delle proteine I $O( attaccano le catene laterali degli aminoacidi
formando legami anomali e causando mal ripiegamento proteico.
=. &anno al &na I $O( causano la rottura della doppia elica di D.& e formando legami
crociati anomali.
Il danno alle membrane un tipico preludio di necrosi, ed sempre pi) grave a seconda del numero
di membrane colpite. $icordiamo c!e il danno pu avvenire a carico della membrana
mitocondriale, della membrana citoplasmatica e di quella lisosomiale.
Infine il danno pi) grave si !a a carico del D.&, anc!e se tuttavia la cellula possiede degli enzimi
riparativi del &'A e $%aperone, c!e cercano di reintegrare eventuali anomalie.
-(R#E $LI'I$A#E'.E I,'I-I$A.I/E &I &A''( $ELL0LARE
&anno isc%emico ed ipossico L'ipossia intesa come ridotta disponibilit di O
?
, per
isc!emia si intende invece una ridotta perfusione c!e comprende anc!e un ridotto apporto
di nutrienti e rimozione di cataboliti dannosi, ergo il danno isc!emico pi) rapido e pi)
grave di quello ipossico. Ovviamente anc!e per questo tipo di problema le cellule
possiedono un fattore c!e le fa sopravvivere pi) a lungo, il fattore 1 ipossia indotto, c!e in
carenza di O
?
promuove la glicolisi anaerobica.
&anno da isc%emia"riperfusione %uando la circolazione sanguigna torna al tessuto dopo
un periodo di isc!emia, l'assenza di ossigeno e nutrienti crea una condizione in cui il
ripristino della circolazione !a come risultato l'infiammazione e lo stress ossidativo con
conseguente danno ai tessuti coinvolti, invece della ripresa della normale funzionalit.
&anno c%imico"tossico Le sostanze c!imic!e possono legarsi direttamente alle componenti
molecolari e dare danno "come il cianuro c!e lega la citocromo c ossidasi e blocca la
fosforilazione ossidativa#. Oppure se allo stato naturale non sono tossic!e, potrebbero
diventarlo dopo una trasformazione endogena a carico della ossidasi +"234 "come ad
esempio il ,,L
E
viene convertito nel radicale libero ,cl
=
#.
MORTE CELLULARE
,ome gi affermato in precedenza la morte cellulare pu avvenire in due modalit
A+(+.(I '' un processo sia fisiologico "nell'embriogenesi, controllo delle popolazioni
cellulari proliferanti, morte di cellule non pi) funzionanti# c!e patologico "danno al D.&,
accumulo di proteine mal ripiegate, processi infettivi, atrofia di organi parenc!imatosi#.
&nc!e in condizioni patologic!e l'apoptosi non induce una risposta flogistica nell'ospite,
limitando cos+ i danni centrali.
Le caratteristic!e morfologic!e delle cellule apoptotic!e sono
$iduzione del volume cellulare.
,ondensazione della cromatina e frammentazione in masse dense.
Brammentazione in vescicole dette corpi apoptotici.
Bagocitosi dei corpi apoptotici ad opera dei macrofagi.
Le varie tappe biochimiche dell'apoptosi sono
1. Attivazione delle cisteine proteasi, dette caspasi. Esse sono suddivise in
caspasi iniziatrici 56 e 78 e caspasi effettrici 59 e :8.
;. &egradazione del &'A ad opera di endonucleasi ,, creando frammenti
regolari dalla disposizioni a <scala= 5indice di apoptosi8.
9. Alterazioni della membrana, c%e pur restando funzionale, esprime sul
versante esterno le fosfotidilserine, c%e sono il tipico segnale di fagocitosi.
Ed inoltre la membrana si frammenta creando vescicole dette corpi
apoptotici.
La fase attivatrice formata da due vie, la via estrinseca c!e attiva le caspasi F e la via
intrinseca c!e attiva le caspasi G. &mbedue le vie quindi convergono nell'attivazione delle
caspasi effettrici "soprattutto = e H#, le quali clivano e attivano le endonucleasi, degradano
la matrice nucleare causando il disassemblaggio del nucleo.
La fase effettrice quindi, dopo aver frammentato la cellula nei corpi apoptotici, proseguir
con la fagocitazione di questi corpi da parte dei fagociti. Il sistema funziona a tal punto c!e
anc!e se essi dovessero essere rivestiti dal complemento, in particolare da $1!, i fagociti li
riconoscono lo stesso.
/assiamo ora ai vari casi di apoptosi
Apoptosi indotta dal .'- %uando il ligando -asL lega il recettore -as, causa
l'attivazione della via estrinseca "usata dai linfociti T#, Ia siccome anc!e il T.B
una citoc!ina, in grado di stimolare l'apoptosi "o anc!e la sopravvivenza# cellulare
tramite l'induzione di .B@2J c!e promuove la sintesi di J,L@?
Apoptosi mediata dai linfociti . &ppena viene riconosciuto un antigene viene
liberata la perforina, c!e forma dei fori transmembrana nella cellula bersaglio.
(ubito dopo vengono rilasciati dei granuli, detti granzimi, contenenti proteasi
serinic%e, le quali clivano ed attivano le caspasi cellulari inducendo direttamente la
forza effettrice dell'apoptosi.
Ovviamente una disregolazione dell'apoptosi causa rispettivamente
Diminuzione dellapoptosi ! &ccumulo di danni al D.& C Neoplasie
C Impossibilit di eliminare ,TL self C malattie autoimmuni
Eccesso di apoptosi C Ialattie neurodegenerative
C Incapacit di resistere all'ipossia
C Incapacit di resistere alle infezioni virali
:. 'E$R(I: 8n grave e repentino danno cellulare conduce le cellule a una morte non
controllata detta necrosi. L'instabilit della membrana infatti causa il riversarsi del contenuto
cellulare nell'e<tracellulare, ed il riversarsi degli enzimi lisosomiali nel citosol
"autodigestione enzimatica#. La lisi avviene dunque sia per autodigestione sia per attacco da
parte della reazione flogistica leucocito mediata nella zona necrotica. .ella necrosi le cellule
sono sostituite da masse di fosfolipidi detti figure mielinic%e, le quali degradate ad acidi
grassi, si depositeranno sottoforma di sali di calcio c!e conducono alla calcificazione la
cellula. Il nucleo subisce = importanti variazioni
$ariolisi completo dissolvimento della cromatina c!e si disperde nel citoplasma.
+icnosi contrazione del nucleo in solidi ammassi di cromatina
$arioressi frammentazione e scomparsa del nucleo in :@? giorni.
(e le cellule necrotic!e non vengono totalmente eliminate, i sali di calcio calcific!eranno il
tessuto "calcificazione distrofica#.
Kediamo ora le varie tipologie di necrosi
'ecrosi coagulativa: %uesta tipica dei tessuti isc!emizzati, ad esclusione del cervello, ed
in tal caso definita infarto.
'ecrosi colli!uativa: La digestione del tessuto totale, diventando una massa liquida di
colore giallastro, ricco di leucociti morti detto PUS. %uesto tipo di necrosi la morte
isc!emica del (.,.
'ecrosi gangrenosa: '' un tipo di necrosi c!e coinvolge pi) tessuti, spesso usata in clinica
per la necrosi agli arti. '' coagulativa ma pu divenire colliquativa ad opera di batteri, ed in
tal caso la si pu c!iamare anc!e gangrena umida.
'ecrosi caseosa: Iolto frequente nell'infezione tubercolare, si presenta come un gruppo di
cellule lisate con un fronte infiammatorio nettamente delineato. %uesto aspetto tipico del
focolaio infiammatorio detto granuloma.
teatonecrosi: Definisce la distribuzione lipidica data dal rilascio in cavo peritoneale di
lipasi pancreatica
'ecrosi fibrinoide: Osservata durante le reazioni immunitarie c!e coinvolgono i vasi
sanguigni.
Carattere Necrosi Apoptosi
/olume cellulare $igonfiamento ,ontrazione
#embrane Danneggiate Integre
$ontenuto cellulare Digestione nezimatica Intatto in corpi apoptotici
-logosi annessa Brequente &ssente
Ruolo /atologico Bisiologico e /atologico
CALCI"ICA#IONI
(i osserva in seguito a necrosi, invecc!iamento o danno. &d esempio la calcificazione delle valvole
cardiac!e in seguito a danno. La patogenesi la seguente
Lli ioni ,&
00
legano i fosfolipidi dellle vescicole.
Delle fosfatasi associate alle membrane generano gruppi fosfato c!e legano il ,a
00
.
Il ciclo si ripete e forma un microcristallo.
%uesta c!e !o appena descritto la calcificazione distrofica, esiste per un altro tipo di necrosi c!e
dovuta ad una ipercalcemia, c!e interessa la mucosa gastrica, i polmoni, i reni ed i grossi vasi.
%uesta viene c!iamata calcificazione metastatica. %uest'ultima innocua se di scarsa entit.
PATOLOGIE DELLA MATRICE
E$TRACELLULARE
Le patologie analizzate saranno
,angliosidosi
.esaurismosi
Amiloidosi
$ollagenosi
Lipidosi
GANGLIO%IDO%I
Dovuta all'incapacit di metabolizzare i gangliosidi, propriet c!e ric!iede = proteine codificate da
= geni distinti. La pi) comune la .a*"ac%s.
Approfondimento: #alattia di .a*"ac%s
'' una gangliosidosi genetica ereditaria rara, dovuta ad un deficit dell'enzima esosaminidasi &, c!e
provoca l'accumulo del ganglioside LI? nel cervello. I sintomi iniziano entro i H mesi e sono
caratterizzati da deterioramento psicomotorio. .ella retina appare la caratteristica c%iazza rosso"
giliegia, a livello della macula.
TE%AURI%MO%I
&nc!'esse malattie lisosomiali a decorso progressivo, dovuto a deficit enzimatico. ,itiamo
$istinosi accumuli di cristalli di cistina nel rene
&isturbi da accumulo di acido sialico.
AMILOIDO%I
Lruppo di malattie c!e !anno come evento comune la deposizione della proteina 4amiloide7 nella
I'. L'amiloide non identifica una proteina specifica, bens+ caratterizzata da una conformazione
piano- -ondulato . Il GMN dell'amiloide dato dalla proteina, il restante MN dalla componente P. Le
amiloidi pi) comuni sono
+roteina AL fatta da catene leggere di immunoglobuline. %uesta prodotta da
plasmacellule iperattive nel midollo osseo ed spesso associata a neoplasia plasmacellulare.
+roteina AA deriva dalla proteolisi di una proteina prodotta dal fegato e libera nel sangue,
la sieroamiloide ! "S!!#.
+roteina "amiloide costituente le placc!e nel morbo di &lz!eimer, deriva dalla proteolisi
alterata di una glicoproteina transmembrana detta precursore amiloide "!PP#.
.ranstiretina 5..R8 proteina c!e trasporta tiro<ina e retinolo. Il deposito di tale amiloide
pu avvenire o nella polineuropatia amiloide familiare, dove l'accumulo di TT$ mutata
dovuto alla sua resistenza alla proteolisi, oppure nell'anziano si !anno accumuli a carico del
miocardio.
+atogenesi dell>amiloidosi
Il deposito di amiloide compromette il tessuto creando isc%emia da compressione e perdita
parenc%imale. %uesto pu avvenire per due motivazioni
Le proteine sono normali ma tendono ad aggregarsi e precipitare se prodotte in quantit.
Le proteine sono mutate e si aggregano subito "oppure resistono alla proteolisi#.
In clinica l'amiloidosi distinta in
AMILOIDO%I
%I%TEMICA
AMILOIDO%I
LOCALI##ATA
AMILOIDO%I
%ENILE &TTR'
istemica reattiva 5AA8
L'amiloide &&, ed causata
da patologie flogistic!e quali
tubercolosi e osteomielite. Oggi
principalmente conseguenza
di artrite reumatoide.
$aramente conseguenza di
carcinoma renale.
'odulare 5AL8
(pesso limitata ad un singolo
organo. '' possibile ritrovare
masse nodulari ad un esame
istologico. I tessuti pi) colpiti
sono il polmone$ la laringe$ la
vescica e la cute.
(ebbene sia una forma
sistemica , il quadro dominato
dall'amiloidosi cardiaca.
L'amiloide di origine ignota, e
comporta cardiomiopatie e
aritmie spesso fatali.
Immunocitica 5AL8
Aa il M@:MN di incidenza nei
pazienti con mieloma multiplo.
'' dovuta a iperproduzione
delle plasmacellule Ig, dette
proteine di %ence-&ones.
Endocrina 5??8
(ono particolari placc!e c!e si
osservano all'esame istologico
di alcuni tumori endocrini come
l'insulinoma, il
feocromocitoma, il carcinoma
gastrico.
Eredo"familiare 5AA"..R8
(ono forme genetic!e familiari
di cui la pi) comune la febbre
familiare mediterranea, ove si
!a una iperproduzione di
Pirina. (i possono distinguere
due forme, una non
neuropatica in cui non vi
interessamento al (., e
l'amiloide &&, ed una
neuropatica in cui vi
interessamento al (., e
l'amiloide TT$.
da Emodialisi 5A8
L'amiloide costituito da O
?
@
microglobulina, c!e non passa
il filtro da emodialisi e causa
depositi amiloidi. Inizia
prevalentemente in
articolazioni$ tunnel carpale e
guaine tendinee.
COLLAGENO%I
(ono delle patologie a carico del collagene. /u presentarsi tramite un difetto di struttura con
molecola anormale, come ad esempio nell'osteogenesi imperfecta, in cui si !a la sostituzione di
collagene I con collagene III "embrionale#. Oppure tramite la sindrome di E%lers"&anlos 5E&8,
c!e comprende una serie di patologie ereditarie contraddistinte da lassit dei legamenti e
iperelasticit della cute. Tale sindrome, infatti, colpisce prevalentemente il tessuto connettivo, con la
presenza di un collagene mutato. Tuttavia, ciascun tipo differente !a caratteristic!e specific!e, c!e
coinvolgono altri organi ed apparati.
Inoltre si possono avere anc!e patologie ac'uisite del collagene
$%eratocono: &umento idiopatico della collagenosi nella cornea, con riduzione della sua
resistenza meccanica.
Artrite reumatoide cronica: ,ollagenosi attive nel fluido sinoviale, degradano le cartilagini
articolari.
+aradontopatia cronica: Kiene attaccato il collagene delle gengive.
LIPIDO%I
Difetto di accumulo di sfingolipidi, cerebrosidi, ecc.. ,!e comportano accumulo lisosomiale.
Kengono distinte due malattie
#orbo di ,auc%er La mutazione del gene per la O@glucosidasi porta all'accumulo di
glicosilceramide nei lisosomi dei macrofagi. I sintomi e i segni clinici sono frequenti
emorragie, atrofia muscolare, splenomegalia, astenia, diarrea, osteopenia, strabismo, nelle
forme pi) gravi "tipo III, anc!e se simile alla I# vi sono anc!e casi di convulsioni, demenza e
atassia. .el tipo I non si !a un coinvolgimento cerebrale e l'aspettativa di vita normale, nel
tipo II invece si !a un deficit totale, si !a epatosplenomegalia e danni al (., con morte nei
primi anni di vita.
#orbo di 'iemann"+ic@ In tutto il mondo vi sono approssimativamente :?99 casi di tipo
A e A "per la maggior parte di tipo J o una forma intermedia#. %uesti due tipi sono
caratterizzati dal deficit "assenza o funzionamento errato# di un enzima specifico, la
sfingomielinasi acida "&(I#. %uesto enzima si trova all'interno dei lisosomi, ed
necessario per metabolizzare la sfingomielina. & causa di questo deficit enzimatico, la
sfingomielina non pu essere correttamente metabolizzata e si accumula all'interno della
cellula, finendo col provocarne la morte e determinando il malfunzionamento di importanti
organi e apparati. La variante $ molto rara in tutto il mondo ne sono stati diagnosticati
circa M99 casi. La malattia di .iemann@/ic- di tipo , "./,# molto diversa da quelle di
tipo & o J. I pazienti c!e ne sono colpiti possiedono una mutazione ai geni NPC ( e ) e non
sono in grado di metabolizzare correttamente nP il colesterolo nP altri lipidi all'interno delle
cellule.
IN"IAMMA#IONE ACUTA
'' una risposta protettiva c!e consta fondamentalmente di due fasi
Risposta vascolare
Risposta leucocitaria
In linea generale possiamo affermare c!e la risposta flogistica acuta !a esordio rapido "minuti# e
durata breve "giorni#. Leneralmente essa viene attivata in seguito a degli stimoli
(. !genti infettivi
). Necrosi
*. Corpi estranei e traumi
+. !zioni autoimmuni
,.
Approfondimento: $aratteri classici dla flogosi e motivazioni
Rubor o rossore C dato dalla congestione vascolare
$alor o calore C dato dall'aumento dell'iperemia
.umor o gonfiore C dato dall'edema e dall'essudato
&olor o dolore C dato da istamina, citoc!ine, prostaglandine e peptide /
RI%PO%TA (A%COLARE
8na risposta precoce all'arrivo dell'agente lesivo dato dai mastociti e dai macrofagi tissutali, i
quali rilasciano istamina, c!e provoca una vasodilatazione ed un accrescimento del letto vascolare
in quella zona, )radic*inina, leucotrieni e sostanza P, c!e causano una contrazione dell'endotelio
con conseguente riversamento di essudato ricco di proteine dalle giunzioni endoteliali.
%uest'ultimo evento inizia dalle ? alle :? ore dopo l'inizio della flogosi, e dura ore o giorni.
/otrebbe anc!e essere scaturito da fattori diversi quali danno endoteliale causato da tossine o
ustioni, trasporto attivo di liquido tramite organi vescicolovacuolari indotti dal K'LB.
Infine questo aumento dell'essudato porta ad un aumento relativo della viscosit del sangue nel
microcircolo, con un rallentamento del flusso. ,ontemporaneamente si !a un'ottima organizzazione
strutturale, con tutti gli eritrociti al centro del letto vasale mentre tutti i leucociti si pongono in
periferia a stretto rapporto con l'endotelio. Tale fenomeno detto mar+inazione.
RI%PO%TA LEUCOCITARIA
&lla marginazione fanno seguito tre eventi, c!e creano la risposta leucocitaria reclutamento,
riconoscimento ed attivazione.
A' Reclutamento
In condizioni normali l'endotelio non interagisce con i leucociti, ed impedisce il passaggio massivo
ai tessuti.
1A Durante la flogosi i mastociti e i macrofagi tissutali rilasciano citoc!ine come il .'-
e IL"1* %uali stimolano l'endotelio delle venule a produrre molecole d'adesione dette
selectine. .e esistono = tipi
:. electina + "piastrine ed endotelio#
?. electina E "endotelio#
=. electina L "leucociti#
;A La fase del rotolamento, in cui, dopo l'instaurarsi di legami "deboli# tra i legandi
dell'endotelio con le selectine, il flusso ematico spinge i leucociti sull'endotelio.
9A Il rotolamento rallenta i leucociti e permette loro di instaurare dei legami a pi) alta
affinit mediati dalle integrine /LA"2, L-A"1 e #A$"1, espresse sui leucociti e leganti i
loro rispettivi ligandi /$A#"1 e I$A#"1 espressi dall'endotelio.
2A Instaurati questi solidi legami, la superficie endoteliale la quale riceve altre molecole
dalle sede dell'infiammazione, le c%emoc%ine. %ueste proteine vengono captate
dall'endotelio ed espresse sulla superficie vasale, ove potenziano il legame delle integrine e
stimolano la diapedesi leucocitaria.
3A Kiene stimolata la migrazione dei leucociti attraverso le giunzioni endoteliali,
processo mediato dalla molecola d'adesione +E$A#"1 o $&91. & questo punto i leucociti
perforano la membrana basale e giungono al tessuto ove aderiscono alla matrice
e<tracellulare per mezzo del complesso $&22.
:A Liunti al tessuto i leucociti migrano verso la sede della lesione, tramite un gradiente
c!imico detto c%emotassi, creato da prodotti batterici, chemochine, sistema del
complemento e leucotriene %+.
La natura dell'infiltrato leucocitario varia in risposta alla progressione temporale della flogosi e al
tipo di stimolo c!e l'!a indotta. In genere nelle prime H@?E ore caratterizzato da neutrofili, dopo
?E@EF ore i neutrofili vanno in apoptosi e la flogosi affidata ai monociti"macrofagi. Ovviamente
esistono alcune eccezioni, in relazione al tipo di infezione batterica.
,' Riconoscimento
Il riconoscimento dato dal legame dei leucociti con l'agente lesivo. Tale legame mediato da vari
recettori
Recettori .oll simili o .LR riconoscono varie molecole, proteoglicani e $.& virali, sono
espressi sia all'esterno c!e all'interno del leucocita cos+ da riconoscere anc!e microbi
inglobati.
Recettori ,+R$: riconosce fattori endogeni come il C
,
a
Recettori per le opsonine: riconoscono anticorpi "soprattutto igL#, frazioni del
complemento ",
=
# e lectine. Tutte queste cose nell'insieme sono dette opsonine.
Recettori per la citoc%ina: riconoscono principalmente l'interferone - , attivnte linfociti .-,
T e macrofagi.
C' Atti-azione ed eliminazione
Il riconoscimento del nocivo comporta l'attivazione leucocitaria, causata da un aumento del ,a00
citosolico e dall'attivazione di /2, e fosfolipasi &?, e culmina nella eliminazione per fagocitosi
1$ 5-agocitosi ed ingestione8 Recettori cavenger e per le opsonine portano alla
formazione di pseudopodi c!e avvolgono il nocivo e lo inglobano in un fagosoma, il quale
fondendosi con un lisosoma forma un fagolisosoma.
;$ 50ccisione e degradazione8 La distruzione del nocivo avviene nel fagolisosoma ad
opera di enzimi e $O(
RO% &lla formazione della vescicola di endocitosi vi anc!e il rapido
assemblaggio di un complesso multienzimatico sulla membrana della
vescicola, detto ossidasi fagocitica. c!e produrr anione superossido, in un
processo definito esplosione respiratoria. Dopodic!P lo ione superossido
reagisce con l'acqua e forma A
?
O
?
, ancora non abbastanza tossico per il
nocivo. & questo punto nei neutrofili, l>enzima mieloperossidasi "contenuto
nei granuli azzurofili#, converte A
?
O
?
e ,l
@
in ipoclorito "OCL#. %uest'ultimo
distrugge il microbo per alogenazione o per perossidazione.
Enzimi litici. ,ontenuti nei lisosomi troviamo anc!e elastasi, lisozima,
lattofenina, proteina basica maggiore e proteina permeabilizzante.
L'attivazione del monocita e la sua differenziazione sono fondamentali per il controllo e la
risoluzione della flogosi. 'sistono due vie di attivazione del monocita, stimolate da mediatori
diversi. Otterremo quindi due monociti diversi
Macrofa+o M/ C 4attivato in via classica7, stimolato dal legame dei recettori Toll simili e
dall'I.B@Q prodotto dai linfociti T. Aanno funzione battericida, antimicrobica e proinfiammatoria.
Macrofa+o M0 ! 4attivato in via alternativa7, stimolato da IL@= ed IL@E prodotte da una
sottopopolazione di linfociti T, detti linfociti .
%
;. Aanno funzione antinfiammatoria, stimolano la
riparazione e la fibrosi.
Ovviamente la reazione infiammatoria pu essere nociva se attuata contro un agente c!e per risulta
ostico da eliminare, oppure se la reazione autoimmune, o se la reazione flogistica avviene contro
sostanze innocue e traumi non infetti.
(olitamente la regressione della flogosi dovuta all'eliminazione del nocivo, dato c!e i mediatori
proinfiammatori !anno emivita breve e i neutrofili vanno in apoptosi poc!e ore dopo la loro stessa
attivazione. Inoltre vengono attivati una serie di processi autoregolativi quali
rilascio di citoc!ine antinfiammatorie
rilascio di mediatori lipidici
impulsi colinergici neuronali
La flogosi acuta pu quindi avere = esiti
:. $ompleta risoluzione tessuto sottoposto a lievi danni, rigenera completamente
?. -ibrosi L'agente rimosso, la flogosi cessa, ma il tessuto non pu ripararsi, o perc!P
incapace o perc!P il danno troppo vasto. .ell'area dell'essudato "ricco di fibrine# si forma
connettivo fibroso, ci c!e viene c!iamato or+anizzazione.
=. $ronicizzazione L'agente persiste o la risposta flogistica si autoalimenta, si !a cos+ un
angiogenesi ed un danno tissutale progressivo.
TIPI MOR"OLOGICI DELLA "LOGO%I ACUTA
Infiammazione sierosa
,aratterizzata dalla fuoriuscita di liquido a scarso contenuto di proteine "=g1:99ml#, con
composizione simile a quella plasmatica. (e si accumula in una cavit detto versamento, e si
potrebbe creare anc!e una bolla da ustione. %uesta infiammazione si pu avere a seguito di traumi$
radiazioni a calore$ acidi$ virus ed alterazioni immunitarie.
Infiammazione fi)rinosa
'ssudato ricco di fibrinogeno, c!e convertito a trombina, crea una fitta rete di filamenti di fibrina.
Blogosi tipica dei riversamenti delle cavit corporee, quali sierose e meningi. L'essudato fibrinoso
pu andare incontro ad una restitutio ad integrum, per suo degrado ad opera della plasmina, oppure
porta alla formazione di fibroblasti e vasi con formazione di tessuto cicatriziale. /rocesso c!iamato
organizzazione.
Infiammazione purulenta1 suppurati-a e ascesso
,aratterizzata da una produzione di +us costituito da neutrofili, tessuto in necrosi colliquativa e
liquido edematoso. Blogosi tipica in presenza di batteri detti piogeni, come nell'appendicite acuta. ''
possibile a volte circoscrivere il materiale purulento in una peculiare struttura c!iamata ascesso.
%uest'ultimo prende nomi diversi a seconda della sua collocazione. +ionea se si trova nella
superficie libera delle mucose, Empiema se raccolto in cavit preformate, -lemmone nelle guaine
tendinee e +ioderma se colpisce la pelle.
Infiammazione catarrale
%uando il processo flogistico interessa la superficie libera delle mucose, e l'essudato possiede una
particolare secrezione detta essudato catarrale, ricco di polimorfonucleati "P.N#. (e nell'essudato
sono presenti molti globuli rossi prende il nome di essudato emorraggico"catarrale.
Infiammazione emorra++ica
(i !a quando la flogosi interessa con gravi danni la microcircolazione, dando emorragia capillare
diffusa. 8n esempio l'alveolite emorragica da pneumococco.
Approfondimento. Lulcera
L'ulcera data dalla rimozione di tessuto necrotico posto su una superficie tissutale, tale
eliminazione crea una soluzione di continuo c!e non tende alla guarigione. %uesto accade quando
sia la necrosi c!e la flogosi coinvolgono la superficie libera di un tessuto.

IN"IAMMA#IONE CRONICA
,aratteristica dell'episodio cronico la proliferazione di vasi sanguigni e linfociti, possibilmente
sotto stimolo continuo del /E,- prodotto dai macrofagi.
L'infiammazione cronica caratterizzata da tre eventi
Infiltrazione di cellule mononucleate quali macrofagi, linfociti e plasmacellule.
Danno tissutale esteso.
Tentativi di riparazione con angiogenesi e fibrosi
Ovviamente l'infiammazione cronica pu avere diverse origini, ad esempio pu essere un seguito ad
una infiammazione acuta visto il persistere dello stimolo. Oppure potrebbe sorgere dopo ripetuti
attacc!i di tipo acuto. Oppure pu avere insorgenza diretta in modo sublinico.
I macrofagi sono la popolazione caratteristica dell'infiammazione cronica, e sono i principali
responsabili del danno tissutale c!e ne deriva "a volte nasce anc!e una flogosi acuta#.
I linfociti . cooperano con i macrofagi, infatti i primi liberano /N0- - , e i macrofagi presentano gli
antigeni ai linfociti, stimolandosi a vicenda.
Le plasmacellule originano dai linfociti J attivati, e solitamente, in alcune infiammazioni cronic!e,
il tessuto pu divenire simile ai centri germinativi degli orgnani linfoidi, definiti in tal caso organi
linfoidi terziari.
I mastociti possono legare le /g1 nelle reazioni di ipersensibilit immediata.
I neutrofili, pur essendo tipici dell'episodio acuto, sembrano mediare anc!e quello cronico legato al
fumo di sigaretta.
(i distinguono due tipi di infiammazione cronica
Diffusa. caratterizzata da infiltrazione diffusa nell'organo con agglomerati leucocitari nei pressi dei
vasi. "es epatite virale cronica, epatite da alcol, polmonite interstiziale#.
Granulomatosa. caratterizzata da un agglomerato di macrofagi associati in cellule epitelioidi, e
circondati da leucociti mononucleati "soprattutto linfociti#. %ui sono riscontrabili delle cellule
giganti c!e possono avere nuclei disposti perifericamente, e c!iamarsi cellule del Lang%ans, oppure
nuclei sparsi e c!iamarsi cellule da corpo estraneo.
In particolare esistono vari tipi di granuloma
Granuloma da corpo estraneo ! ,ausato da grossi corpi inerti, non evoca risposta
infiammatoria. Kiene posto l'oggetto al centro del granuloma.
Granuloma immunitario ! ,ausato da agenti c!e attivano la risposta cellulo mediata, ed
dovuto all'impossibilit di eliminare il patogeno.
5particolare8 Nodulo di Asc*off ! ,aratteristico nel reumatismo articolare, posto di norma
nelle avventizie delle coronarie. .ella sua zona centrale troviamo i detriti delle fibre
cardiac!e in necrosi, nella sua zona intermedia troviamo cellule epitelioidi, mentre nella sua
zona esterna troviamo plasmacellule, linfociti T e /I..
Tale nodulo va incontro a necrosi fibrinoide, dovuta alla deposizione di immunocomplessi
nel tessuto cardiaco.
5particolare8 Tu)ercolo ! Tipico nell'infezione da micobacterio tubercolare. I neutrofili
incapaci di eliminare il patogeno vengono fagocitati dai macrofagi, trasformati a loro volta
dai linfociti T in cellule di Long!ans e in cellule epitelioidi. .el tubercolo possiamo trovare
Bona centrale con cellule giganti contenenti il micobatterio
Bona intermedia con pi) strati di cellule epitelioidi
Bona esterna con corona di linfociti
Il centro del tubercolo va incontro a necrosi coagulativa caseosa, prendendo il nome di
ascesso freddo. (i pu avere anc!e una convergenza dei tubercoli in un'unica lesione, e
l'apertura di soluzioni di continuo nel tubercolo dar l>ulcera tubercolare, con suo
svuotamento e formazione di cavit dette caverne tubercolari.
5particolare8 Granuloma luetico ! Dato dalla sifilide "treponema pallidum# manca
nell'organizzazione tipica cellulare, e sono presenti pi) linfociti J c!e T vicino ai vasi, ove
formano manicotti perivasali e determinano vasculite ed endoarterite obliterante.
Effetti sistemici della flo+osi
Le alterazioni sistemic!e derivate dall'infiammazione sono definite nel complesso reazione di fase
acuta, prodotta in risposta alle citoc!ine.
-ebbre Innalzamento di :@E R, della temperatura corporea. Battori come Il@: e T.B stimolano la
produzione di +,E
;
nell2ipotalamo, il quale tramite una serie di meccanismi "inibizione
della sudorazione, brividi, riduzione della circolazione cutanea ergo pallore# aumenta la
temperatura. %uesto aumento serve ad inibire la replicazione di molti virus, a migliorare
l'efficienza dei sistemi enzimatici e stimola la produzione di ,!aperon.
+roduzione di proteine di fase acuta La proteina $ reattiva e la +roteina sierica A
dell>amiloide vengono sintetizzate dal fegato, e servono a opsonnizzare ed attivare il
complemento. &vviene anc!e un aumento di produzione del fibrinogeno, c!e spiega
l'aumento delle K'( in corso d'infezione.
Leucocitosi Tipica nelle reazioni flogistic!e, tuttavia un aumento estremo di oltre :99999 cellule
i;l "di norma :M.999# detto reazione leucenoide.
$icordiamo c!e
Infezioni )atteric*e ! neutrofilia
Infezioni -irali ! linfocitosi
Infezioni parassitarie ! eosinofilia
fe))re tifoidi o altre particolari infezioni ! leucopenia
RIGENERA#IONE1 GUARIGIONE E "I,RO%I
/er rigenerazione intendiamo la crescita di cellule e tessuti atte ad un totale ripristino delle strutture
lese. La cicatrizzazione data dalla sostituzione della struttura lesa con un connettivo ricco di
fibroblasti e fibre collagene, tuttavia se questo evento avviene nel parenc!ima di organi si parla di
sclerosi o fibrosi. La +uari+ione "o riparazione# spesso un'unione di rigenerazione e
cicatrizzazione, il rapporto tra le due dato dal tipo di tessuto e dall'entit della lesione.
I tessuti possono essere suddivisi in base alle loro capacit rigenerative in
2 Tessuti la)ili
&lta attivit proliferativa, la cui attivit garantita da popolazioni di staminali adulta. "epiteli,
mucosa, tessuto emopoietico#.
2 Tessuti sta)ili
.on !anno un alto turn@over, ma possono riacquistare la capacit proliferativa in seguito a lesioni.
"fegato, cellule endoteliali, condrociti e osteociti#
2 Tessuti perenni
&ttivit proliferativa pressocc! assente. "muscolo sc!eletrico, cardiaco e neuroni#
Approfondimento: taminali
Le cellule staminali possiedono due capacit mitotic!e differenti. La prima una divisione
asimmetrica, c!e da vita ad una staminale e a una non staminale, la seconda la divisione
stocastica, c!e da vita a due staminali e due non staminali.
Le cellule staminali adulte sono localizzate nelle cosiddette nicchie staminali, situate nel fegato,
nella cute "attorno a bulbi piliferi e g!iandole sebacee#, nelle cripte intestinali, nelle cellule satelliti
dei muscoli sc!eletrici e nella cornea vicino alla congiuntiva.
La guarigione delle ferite cutanee inizia sempre con una infiammazione. La lesione iniziale
induce l'aggregazione piastrinica, la quale causa emostasi ed attiva la flogosi, atta a rimuovere i
detriti, sterilizzare e stimolare la riparazione. ,ontemporaneamente la parte superficiale del coagulo
si disidrata formando una escara "per intenderci la crosta, ma non dirlo assolutamenteS#, c!e copre
la ferita.
(ubito dopo questa parte avviene la proliferazione di fibroblasti ed endotelio con la formazione
di tessuto di granulazione, caratterizzato dalla formazione di neovasi molto permeabili c!e rendono
tale tessuto fortemente edematoso. & seguito di ci avviene la riepitelizzazione, con la formazione
di un sottile strato c!e unisce i due lembi
3
.
Il terzo stadio"?
a
settimana#, la maturazione, avviene dopo la completa fusione dei due lembi, in
questa fase il processo flogistico scompare, i neovasi regrediscono e l'epidermide prolifera
ripristinando l'arc!itettura. $icordiamo inoltre c!e nelle ferite estese i fibroblasti si differenziano in
miofibroblasti, possedendo capacit contrattili simili alla muscolatura liscia.
Infine nel quarto ed ultimo stadio avviene il rimodellamento della matrice ed il ripristino
della resistenza.
Patolo+ie delle +uari+ioni
(e vi un insufficiente tessuto di granulazione pu avvenire la deiscenza della ferita, ovvero la
sua rottura a seguito di stimoli meccanici, o anc!e l'ulcerazione, dovuta alla scarsa perfusione del
tessuto c!e non permette un rimarginamento della ferita adeguato. (e vi una eccessiva attivitC di
granulazione la cicatrice si fa ipertrofica e si !a il c%eloide, con tessuto egranulare in eccesso c!e
3 (e la ferita non infetta e i due lembi sono giustapposti si dir guarigione per I
a
intenzione. (e la ferita infetta e i
lembi sono divisi dall'estesa lesione, si dir guarigione per II
a
intenzione.
deborda dalla ferita e impedisce la riepitelizzazione. ,ome nella fibromatosi agressiva, c!e al
limite con il cancro.
"E,,RE
La febbre una risposta flogistica allo stato morboso, atta a potenziare i sistemi di difesa e
ostacolare il processo infettivo. L'origine della febbre, dovuto alla produzione di /L'
?

nell'endotelio dell'ipotalamo, sotto stimolo di IL@:, T.B, IB.@Q, ed gi stato trattato
precedentemente. .el decorso della febbre si distinguono = fasi tipic!e
+eriodo di effervescenza o ascesa
+eriodo del fastigio "continua, intermittente, remittente, ondulante#
+eriodo di defervescenza o discesa
In aggiunta a questo si pu fare una distinzione in base alla temperatura
"e))ricola =T,M@=FR,
Lie-e =F@=F,MR,
Moderata =F,M@=GR,
Ele-ata =G@E9R,
Iperpiressia E9@E:R,
Il periodo di effer-escenza caratterizzato da tutte le risposte atte ad aumentare la
temperatura, quindi il calo della circolazione cutanea "ergo pallore#, il blocco della sudorazione, i
brividi "c!e creando una sensazione di freddo ci spinge a stare al caldo, facendo alzare
ulteriormente la temperatura#.
Il periodo del fasti+io, uno stato continuo. In cui la febbre si esprime in uno dei T tipi febbrili
febbre continua, con escursioni quotidiane non superiori a :R,, febbre remittente, in cui la
temperatura varia oltre :R, ma comunque oltre i =TR,, febbre intermittente, c!e alterna
temperature nella norma a stati febbrili "tipica febbre malarica#, febbre subcontinua, con forti
escursioni termic!e e un mantenimento comunque elevato, febbre ricorrente, periodi di E@M giorni
con febbre elevata per poi cadere bruscamente in apiressia.
.el periodo di defer-escenza il corpo attiva la dispersione termica attraverso la sudorazione e
la sensazione del caldo.
Approfondimento: $ontrasto della febbre
La febbre viene abbassata con -A', quindi aspirina, paracetamolo e -etoprofene, c!e bloccano il
rilascio di /L'
?
* '' consigliabile associare a tali farmaci la vitamina $ c!e !a un effetto protettivo
sulla mucosa gastrica.
Approfondimento: La febbre nel bambino
La febbre non provoca danni all'organismo se sotto i E=R,* .el bambino se non strettamente
necessario bene non somministrare antipiretici come aspirina, aulin "nimesulide# e bentelan
"betametasone#, poic!P sono tossici. &nc!e l'utilizzo di antibiotico sconsigliato se non vi una
diagnosi di infezione batterica.
Complicanze dello stato fe))rile
ACETONELo stress causato dalla febbre porta ad una maggiore utilizzazione del glucosio e alla
produzione maggiore di corpi c!etonici, si consiglia quindi di trattare il pziente con soluzione
zucc!erata e dieta povera di grassi.
CON(UL%IONI Il =N di bambini tra H mesi e H anni non tollera bene la febbre, e con probabilit
maggiore il :R giorno, il brusco innalzamento di temperatura pu causare convulsioni
3
e vomito.
(i consigli di mettere il bambino di lato per evitare c!e inali il vomito, e si attende.
3 .on provocano danni permanenti e sono di breve durata "dato l'adattamento 4repentino7 del (., alla temperatura. In relazione all'entit della
situazione pu essere indicato l'uso di un antipiretico.
PATOLOGIA DELLE MALATTIE
GENETIC3E
In termini generali possiamo classificare le malattie genetic!e in = categorie
#alattie per mutazione monogenica ad ampio effetto 5o #endeliane8
,ausate da una mutazione di un singolo gene, spesso seguono il modello mendeliano
#alattie cromosomic%e
Date da alterazioni di struttura o numero degli autosomi o dei cromosomi sessuali.
#alattie multigenic%e complesse
Date da una interazione di mutazioni e predisposizioni a fattori ambientali.
/rima per di affrontare singolarmente le = categorie spieg!iamo bene cosa sono le mutazioni.
La mutazione una modifica permanente del D.&, e se colpiscono le popolazioni germinali si
distribuiscono alla prole. Di mutazioni ne esistono varie forme.
:# .elle mutazioni puntiformi in se4uenze codificanti, causando la sostituzione di una coppia di
basi genic!e, si pu compromettere la funzione di una proteina o crearla incompleta. &d esempio
,T, C glutammato sostituito con ,&, C valina U anemia falciforme
,&L C glutammina sostituito con 8&L C (top U 5 talassemia
?# Le mutazioni in se4uenza non codificante, se a carico delle sequenze regolatrici si pu avere
alterata produzione, se a carico di introni si pu avere splicing non corretto, e quindi mancata
produzione di proteina.
=# .elle mutazione da espansione di triplette ripetute spesso sono coinvolti , e L, e ne un
esempio l')"fragile con ,LL ripetuto ?M9@E999 volte "?G di norma# sul gene BI$:.
MALATTIE PER MUTA#IONE MONOGENICA AD
AMPIO E""ETTO &O MENDELIANE'
(ebbene la genetica Iendeliana si basa sul concetto di dominante@recessivo, vi sono numerosi casi
in cui i tratti sono dati da entrambi gli alleli, fenomeno detto codominanza. %uando invece una
singola mutazione monogenica da vari e diversi effetti si parla di pleiotropismo.
In ogni caso le malattie mendeliane possono essere solo di tre tipi
/' Autosomica dominante
(i manifesta in eterozigosi, e !a alta penetranza "M9N di probabilit di contrarre la malattia#. .e
derivano spesso problemi a ? classi di categorie proteine regolative di vie metaboliche "come il
recettore LDL nell'ipercolesterolemia familiare#, e proteine strutturali chiave.
Ovviamente a seconda del tipo di dominanza si pu avere una soppressione di produzione
"dominanza negativa# o una iper produzione "es $orea di Duntington#
0' Autosomica Recessi-a
(i manifestano solo in omozigosi, la penetranza completa e !anno un decorso lineare e costante,
spesso causano deficit enzimatici.
6' $2lin7ed
Ovviamente sono legate all'V e si manifestano solo nel masc!io "anc!e se tuttavia esiste qualc!e
rarissima eccezione#.
Indipendentemente dal tipo di malattia mendeliana, i meccanismi patogenetici sono suddivisibili in
E categorie
&eficit recettoriale Alterazioni a proteine
non enzimatic%e
#utazioni c%e
alterano la risposta ai
farmaci
&eficit enzimatici
Dovuto a mutazioni di
recettori1trasportatori
c!iave
/roducono ampi effetti
secondari come l'anemia
falciforme. /ossono
riguardare collagene,
spectrina e distrofina.
Il deficit di cui sotto, non
causa manifestazione
patologica se non con la
somministrazione di
alcuni farmaci "es
l'antimalarico pritac!ina
causa anemia emolitica
grave#
Tipicamente recessive,
spesso comportano un
accumulo di substrato
c!e pu prendere vie
metabolic!e alternative.
@Ipercolesterolemia
familiare
@-ibrosi cistica
@indrome di #arfan "&eficit ,:+& "#ucopolisaccaridosi
o #+
"-enilc%etonuria
IPERCOLE%TEROLEMIA "AMILIARE &/'
8
Dovuta alla mutazione del recettore epatico per le LDL, c!e pu essere alterato in M modi
18 $ompleta assenza del recettore
;8 Il recettore non puE essere portato al ,olgi, ergo non matura
98 Il recettore %a scarsa affinitC per le L&L
28 Il recettore non si organizza nella membrana, e non puE essere internalizzato
38 Il recettore non opera la dissociazione nei lisosomi
Tutte e M le forme comportano un aumento del colesterolo plasmatico di = volte in eterozigosi e di
H volte in omozigosi. Tutto questo aumenta di molto il risc!io di aterosclerosi e )antomi tendinei.
"I,RO%I CI%TICA &0'
Dovuta alla mutazione del gene C03R, il quale normalmente sintetizza un canale del ,L@ regolato
dal ,@&I/. La sua carenza comporta squilibri idroelettrici nelle secrezioni esocrine.
Lli organi pi) colpiti sono il polmone e il pancreas. /er effettuare una diagnosi basta misurare il
,l nel sangue "WH9 mmol1l#. Le secrezioni dense sono cause ripetute di infiammazioni,
l'insufficienza pancreatica causa malnutrizione e quella polmonare causa ipossia. /ossono essere
colpiti anc!e i tubuli seminiferi causando azospermia ostruttiva.
%INDROME DI MAR"AN &/'
Ialattia del connettivo c!e da alterazioni a carico dello sc!eletro, occ!i e sistema cardiovascolare.
Dovuta alla mutazione del gene 0%N(, c!e sintetizza normalmente fibrillina 1, famosa proteina
d'impalcatura per le fibre elastic!e. I luog!i di maggiore espressione di tale proteina sono aorta,
zonula ciliare e legamenti. %uindi la sua mutazione pu provocare altezza spropositata e dita
lung!issime, pectus e<cavatum, sublussazione del cristallino, prolasso valvolare mitralico o anc!e
un danno alla tonaca media dell'aorta discendente9
3 ":#"?#"=# corrispondono alla numerazione precedente, rispettivamente autosomica dominante, recessiva e <@lin-ed.
MUCOPOLI%ACCARIDO%I o MP% &0 e 6'
'siste in due forme famose
#+ I o di Durler C &utosomica recessiva
#+ II o di Dunter C V@lin-ed
La prima molto pi) grave della seconda. L'aspetto di questi pazienti particolarmente
scimmiesco fronte prominente, radice del naso infossata, cute ispessita, labbra grosse, lingua
protrudente, cornee opac!e, ritardo mentale. (ono stati riscontrati anc!e difetti al cuore e alle
valvole cardiac!e, ritardo mentale ed epatosplenomegalia. La patologia caratterizzata anc!e da
un disturbo metabolico connettivale con iperproduzione di alcuni mucopolisaccaridi, dovuto al
deficit dell'enzima alfa-4-ialuronidasi.
Le cause della I/( II sono dovute a carenze dal deficit dell'enzima iduronato-)-solfatasi "/)S#.
La (indrome di Aunter una patologia multiorganica e multisistemica. &lla nascita i bambini sono
normali, l'esordio dei sintomi avviene generalmente tra i ?@E anni. Il quadro clinico varia da forme
lievi a gravi e lXaspettativa di vita va dalla I@II decade di vita alla KI.
Le manifestazioni clinic!e pi) caratteristic!e della sindrome di Aunter sono macrocefalia, ritardo
mentale, disturbi dell'umore e del carattere c!e comporta un'aggressivit anormale.
"ENILC3ETONURIA &0'
& carico del gene P!5 c!e porta a carenza dell'enzima fenilalanina idrossilasi, c!e normalmente
genera tirosina. .ell'adulto causa un danno al (., reversibile, mentre nel (., del bambino ne
impedisce lo sviluppo. /ossiamo osservare un aumento di livelli di acido fenilpiruvico nel sangue
e nelle urine. (i cura con una dieta povera di fenilalanina e una gestione farmacologica del
problema.
Malattie cromosomic*e
(ono particolari aberrazioni c!e possono essere rivelate dal cariotipo, di norma sono presenti
cromosomi sovrannumerati. (olitamente le mutazioni riguardano i cromosomi sessuali o gli
autosomi ?:, :F o :=. Le altre alterazioni non sono vitali.
MUTA#IONI CROMO%OMIC3E
Di norma riguardano parti consistenti di D.& e sono
Alterazioni numerarie (pesso dovuti a errori mitotici o meiotici.
Delezioni .ormalmente interstiziali anc!e se possono essere terminali, in quest'ultimo caso pu
pu . verificarsi la saldatura di due estremit delete, formandosi cromosomi ad anello.
In-ersioni Dovuto spesso a una rottura con reinserimento invertito del segmento leso, spesso non
. causano alterazioni. Le inversioni alle estremit sono dette paracentric%e, se invece
. la parte centrale interessata sono dette pericentric%e.
Isocromosoma %uando un braccio del cromosoma perso e l'altro viene duplicato.
Traslocazione %uando un segmentoo di cromosoma spostato su di un altro. (e la rottura
rottura . . . . . . avviene a livello del centromero si parla di traslocazione robertsoniana.
(i parla di F malattie cromosomic%e legate agli autosomi, e ; ai cromosomi sessuali.
Malattie cromosomic*e le+ate a+li autosomi
La gran parte delle alterazioni autosomic!e sono non vitali, eccezioni sono
.risomia ;1 o sindrome di &oGn
'' la pi) comune delle malattie cromosomic!e, i cui soggetti presentano un cariotipo ET<< o <6
0?:, e nel GMN dei casi il cromosoma in pi) di origine materna, motivo per cui importante l'et
della madre Y?9 anni C :1:M99, WEM anni C :1?M SSS Il paziente presenta profilo facciale piatto,
difetti cardiaci congeniti, stenosi intestinale, ipotonia, ritardo mentale. (ono soggetti pi)
predisposti a sviluppare leucemia acuta e la morte avviene intorno ai M9 anni.
.risomia 17 o sindrome di EdGards
'ziologia simile alla trisomia ?:, porta difetti cardiaci, ritardo mentale, malformazione renale e
piedi deformi.
.risomia 19 o sindrome di +atau
'ziologia simile alla trisomia ?:, porta difetti cardiaci, malformazioni renali, microcefalia e
ritardo mentale, polidattilia, labioschisi e palatoschisi.
Malattie cromosomic*e le+ate ai cromosomi sessuali
Tutti gli sbilanciamenti dei cromosomi sessuali sono meglio tollerati poic!P tutti i cromosomi <
vengono inattivati tranne :, ed il cromosoma 6 porta poco D.&.
indrome di Hlinefelter
Definita come ipogonadismo masc!ile, ed caratterizzata da : Z e ? o pi) V. Il sesso sar
comunque masc!ile ma causa testicoli atrofici, mancanza di caratteri maschili secondari, 6/ pi7
basso della norma, infertilit8, alti livelli di estrogeni con possibile femminilizzazione e
ginecomastia.
indrome di .urner
'' la monosomia parziale o completa del cromosoma V, caratterizzata da ipogonadismo e sesso
femminile. Il GGN dei cariotipi EMV non vitale. La malattia comprende amenorrea, edema ad arti
e collo, disturbi cardiaci e tendenza al diabete //.
.elle donne con monosomia V le ovaie si sviluppano normalmente in embriogenesi, ma l'assenza
del secondo V causa la perdita prematura degli oociti verso i due anni* inoltre la presenza di un
solo gene D(I da vita ad una marcata bassa statura.
Malattie da imprintin+ +enomico
L'imprinting un processo c!e inattiva selettivamente il gene paterno o materno, spesso
funzionalmente diversi.
indrome di +rader"Jilli e Angelman
&mbedue le sindromi sono causate da un problema genico situato nel cromosoma 13!, con l'unica
differenza c!e il gene della prima codifica per una riboproteina c!e facilita lo splicing ed
espressa in cuore e cervello. La seconda, tramite il gene 0AE9A, c!e una ligasi dell'ubiquitina
necessaria per il catabolismo proteosomico.
+rader"Jilli ritardo mentale$ ipogonadismo$ obesit8$ ipotonia$ difetti cardiaci.
Angelman ritardo mentale$ atassia$ epilessia$ crisi di riso immotivate.
ONCOLOGIA
8na neoplasia una massa di tessuti la cui crescita supera quella del cisrcostante tessuto normale,
anc!e in assenza di stimoli proliferativi. ,apacit da attribuire a mutazioni, le quali vengono
trasmesse dalla cellula neoplastica primitiva alla progenie. (i notato c!e nella patogenesi del
cancro influiscono per il HMN fattori ambientali e per il ?9@=9N fattori genetici.
In generale possiamo affermare c!e tutti i tumori !anno due componenti base una popolazione di
cellule neoplastic!e formanti il parenc%ima tumorale, e un sostegno di connettivo, vasi, macrofagi
e linfociti detto stroma tumorale. 8na prima classificazione pu essere fatta in base alla
componente predominante. &d es
Desmoplasia C (i forma abbondante stroma tumorale
%cirrosi C ,omponente stromale quasi assente "es carcinoma mammario#
(emplicisticamente possiamo affermare c!e i tumori benigni vengono c!iamati aggiungengo "oma
al tessuto di origine. I maligni invece aggiungono "sarcoma. 'cco una tabella
Tessuto ,eni+no Mali+no
Bibroso Bibroma Bibrosarcoma
&diposo Lipoma Liposarcoma
,artilagine ,ondroma ,ondrosarcoma
Ossa Osteoma Osteosarcoma
Kasi sanguigni 'mangioma &ngiosarcoma
Kasi linfatici Linfangioma Linfangiosarcoma
(inovia V<<<<<<<<<< (arcoma sinoviale
Ieningi Ieningioma Ieningioma invasivo
Iuscolo liscio Leiomioma Leiomiosarcoma
Iuscolo striato $abdomioma rabdomiosarcoma
Tessuto emopoietico V<<<<<<<<<< Leucemie
Tessuto linfoide V<<<<<<<<<< Linfomi
'pitelio squamoso /apilloma squamoso ,arcinoma squamo@cellulare
Ielanociti .evo Ielanoma maligno
(olitamente un tumore benigno pu essere distinto da uno maligno sulla base della sua morfologia,
in clinica per i parametri sono basati su
1. ,rado di differenziazione K anaplasia
;. .asso di crescita
9. $apacitC invasiva locale
2. #etastasi
Grado di differenziazione : anaplasia
(i riferisce al grado di somiglianza morfologico@funzionale delle cellule neoplastic!e con quelle di
origine. /ossono presentarsi pleomorfismo "cellule e nuclei differenti per grandezza e forma#,
anomalie nucleari "citoplasma alterato#, figure mitotic%e atipic%e "multipolari#, perdita di polaritC
cellulare.
'' utile ricordare c!e i tessuti displastici "perdita di organizzazione e arc!itettura tissutale#, possono
progredire in vere e proprie neoplasie spesso invasive. (e non vi interessamento della membrana
basale si parla di carcinoma in situ.
Tasso di crescita
'' importante sapere c!e non tutta le cellule tumorali sono sempre immortali ed in attiva mitosi.
&lcune accumulano mutazioni esterne e muoiono, altre entrano in quiescenza o in senescenza*
inoltre, sebbene la cellula tumorale entri pi) facilmente in mitosi, essa impiega un tempo maggiore
per portarla a termine. La popolazione del tumore c!e in proliferazione detta frazione di
crescita, e nel tumore non supera mai il ?9N della massa. In linea generale pi) il tumore
indifferenziato pi) alto sar il suo tasso di duplicazione, ergo la sua frazione di crescita.
(empre pi) evidenze !anno dimostrato la presenza di cellule staminali neoplastic%e, c!e pur non
avendo un'attivit mitotica spiccata, esprimono dei fattori come #&R1, c!e rendono la neoplasia
resistente alla terapia e causano quindi recidive.
In-asione locale
I tumori benigni crescono come masse solide e compatte nettamente separate da un tessuto
connettivo denso detto capsula fibrosa. .elle neoplasie maligne invece possono sviluppare la
capsula fibrosa come no.
Metastasi
(ono impianti di tumore lontani dal tumere primitivo, ma alla cui analisi evidenziabile una loro
derivazione da quest'ultimo. %uesta capacit di metastatizzare attraverso vasi sanguigni o linfatici
tipica dei tumori maligni. %uesto processo pu avvenire in = vie
1. &iffusione attraverso cavitC corporee
La sede pi) spesso colpita la cavit peritoneale, ma anc!e la pleurica, la subaracnoidea e
l'articolare. & volte dei carcinomi mucosecernenti possono riempire la cavit peritoneale con
una massa neoplastica gelatinosa detta pseudomi)oma peritoneale.
;. &iffusione per via linfatica
'' in generale la via pi) comune di metastasi, e si segue l'anatomia del sistema "quindi un
carcinoma mammario dissemina i linfonodi ascellari, se mammario a quadrante interno ai
linfonodi toracici. (e la metastasi trasloca da un linfonodo al successivo sar detta metastasi
a salto.
9. &iffusione per via ematica
Tipica dei sarcomi, le cellule metastatic!e penetrano dal versante venoso e lo seguono
arrestandosi al primo letto capillare. ,i spiega perc!P il fegato "riceve il sistema portale# e
il polmone siano le pi) frequenti sedi di metastasi.
Predisposizioni Ereditarie e No
L'influenza genetica nella predisposizione al cancro ben documentata e si basa sulla 4.eoria del
doppio colpo7,c!e implica c!e entrambi gli alleli di un determinato gene siano mutati perc!P si
manifesti un effetto. ,i dovuto al fatto c!e, qualora un solo allele sia danneggiato, il secondo
resterebbe in ogni caso in grado di generare una proteina corretta. In altre parole, gli alleli di geni
oncosoppressori sono solitamente recessivi, mentre quelli degli oncogeni sono comunemente
dominanti. In questo settore rientrano le sindromi tumorali autosomic%e dominanti
"retinoblastoma
9
e poliposi adenomatosa familiare
99
#, le sindromi da alterato riporto del &'A
LLL

":enoderma pigmentoso#, e i tumori familiari "polimorfismi dei geni detossificatori#.
/er quanto riguarda invece le predisposizioni non ereditarie, possiamo elencare le infiammazioni
cronic%e, dato c!e una continua risposta flogistica implica un continuo danno tissutale c!e implica
una continua riparazione cellulare, ed eventuali condizioni precancerose come l'esofago di Aarret,
l'adenoma villoso del colon e la gastrite da Delicobacter pilori.
3 Dovuto alla mutazione del gene RA
33 Dovuta alla mutazione del gene A+$
333 Dovute alla mutazioni recessive agli enzimi deputati alla riparazione del &'A
,A%I MOLECOLARI DEI TUMORI
(ono state definite ; alterazioni fondamentali, c!e una cellula deve avere per essere cancerosa
1. Autosufficienza dai segnali di sopravvivenza e proliferazione
;. InsensibilitC ai segnali di interruzione della proliferazione
9. Evasione dall>apoptosi
2. +otenziale replicativo illimitato
3. $apacitC angiogenica
:. $apacitC di metastatizzazione
F. &ifetti della riparazione del &'A
Autosufficienza dai se+nali di sopra--i-enza e proliferazione
I proto@oncogeni sono dei geni c!e codificano o regolano una qualunque delle tappe fisiologic!e di
crescita cellulare. (u tale via sono tante le mutazioni c!e possono portare alla formazione di un
oncogene il quale trascrive una oncoproteina c!e mantiene attiva la via di segnalazione.
Iolte cellule tumorali stimolano la crescita in modo autocrino "es geoblastoma < pdgf#, e
spesso il gene non mutato, bens+ iper@espresso per via secondaria o per altre alterazioni.
Oppure possiedono pi; recettori per i fattori di crescita.
8n altro caso quello della mutazione, un esempio quello dei geni R!S, c!e nel complesso
R!S-=3P attiva il modulo .!P> c!e attiva le =!P. %uest'ultima stimola la crescita inibisce i
geni $&( per regolare il segnale. 8na mutazione a carico del L&/ creerebbe uno stimolo continuo
e non regolato.
Alterazioni onco+ene a Tirosin2c*inasi <non recettoriali=, associate alle pat5a6 di
sopravvivenza cellulare ma non direttamente ai recettori per i fattori di crescita, come avviene
nella leucemia mieloide cronica "cromosoma +%iladelfia#, dove il gene !%4 si fonde con il %CR,
portando cos+ una proteina c%imerica A$R"AAL.
Alterazioni a fattori di trascrizione, come una iper@produzione dei fattori di trascrizione, come il
famoso proto"oncogene #M$ "linfoma di ,ur7it#, causano l'auto@sopravvivenza della cellula.
Insensi)ilit> ai se+nali di interruzione della proliferazione
La mutazione o l'assenza della p?6 provoca sarcomi della mammella, al cervello, e un aumento
della probabilit di sviluppare tumori in una qualsiasi cellula dell'individuo "secondo l'ipotesi di
2nudson#. La pM= svolge dei ruoli importanti di guardiano contro i tumori e se si modificano
entrambi gli alleli c!e la codificano, si svilupper un tumore. Iutazioni della pM= sono state
trovate nel M9N dei tumori umani. La sindrome di Li@Braumeni quindi autosomica ma non
esattamente dominante, nel senso c!e gli individui possono svolgere una vita normale perc!P
necessario un solo gene normale per codificare appieno la pM=. La malattia consiste per in un
aumento della possibilit di sviluppare un tumore "pi) di ?M volte# perc!P le cellule !anno gi una
mutazione e gliene serve soltanto un'altra per eliminare la pM= ed evadere quindi un fondamentale
meccanismo di controllo del ciclo cellulare. %uindi la sindrome una forma di predisposizione e
di fragilit verso i tumori ma non una condizione sufficiente per svilupparli.
8n'altra mutazione a carico dei geni A+$ "poliposi adenomatosa del colon# e del .,-, altro
potente inibitore della ploriferazione cellulare, alterato nel 144N dei tumori al pancreas.
E-asione dallapoptosi
.umerose mutazioni possono influire sul processo apoptotico, la pi) famosa a carico di A$L";,
infatti una traslocazione TF:E*:F# porta a posizionare il J,L@? sul promotore delle IgA,
provocando una sua iperespressione e una resistenza all'apoptosi. %uindi possiamo notare c!e
questo un caso in cui non una alterazione della proliferazione a portare la neoplasia, ma una
alterazione della morte cellulare.
Potenziale replicati-o illimitato
.ormalmente l'accorciamento telomerico cellulare fa si c!e la cellula possa replicarsi solo H9@T9
volte, dopodic! l'eccessivo accorciamento viene interpretato come una interruzione del D.&, e il
danno induce la /M= a portare la cellula in senescenza. Le cellule tumorali !anno ? modi per
evitare il problema iperespressione delle telomerasi, nel GMN dei tumori, e allungamento
alternativo operato da ricombinazione del D.&, MN.
Capacit> an+io+enica
.essun tumore pu crescere oltre i ?mm senza essere vascolarizzato. Le cellule tumarali infatti
producono fattori angiogenici, e i vasi c!e ne derivano sono per anomali "dilatati e con sistema di
connessione casuale#. %uesta vascolarizzazione anc!e necessaria per poter metastatizzare, ed
causata dalla secrezione tumorale di /E,-. /roprio per questo stato recentemente introdotto un
anticorpo mono@clonale anti@K'LB,il Aevacizumab.
Capacit> di metastatizzazione
&ffinc! il tumore abbia la capacit di metastatizzare deve avere delle alterazioni c!e permettano
1. Invasione della membrana esterna e basali
?. La disseminazione ematica stabile Le cellule tumorali potrebbero essere distrutte dalle
caratteristic!e del flusso ematico, e per evitare ci creano complessi piastrina@cellule
tumorali c!e le proteggono da stress meccanici e dal sistema immunitario.
=. Impianto e proliferazione Le cellule tumorali esprimono recettori per poter fuoriuscire
dai capillari, quali le $&22 "c!e lega acido ialuronico#, e giunte al tessuto producono
citoc!ine, fattori di crescita e matrice e<tracellulare necessaria a rendere il sito
clolonizzabile.
Difetti della riparazione del DNA
I sistemi di riparazione sono =, quindi gli errori possibili sono di tre tipi
:. Errori di appaiamento un deficit tale provoca cancro colo"rettale ereditario non
poliposico.
?. Riparazione per escissione di nucleotidi )enoderma pigmentoso
=. Riparazione per ricombinazione causa diverse sindromi
Approfondimento: l>effetto Garburg
L'effetto 5arburg un cambiamento metabolico delle cellule tumorali c!e, anc!e in presenza di
O
?
, sposta il metabolismo verso la glicolisi. Iolto utile per il rintracciamento di masse tumorali
iniettando come tracciante il fluorodeossiglucosio.
AGENTI CANCEROGENI
Le sostanze cancerogene sono distinte in iniziatori e promotori. L'alterazione primaria nasce da un
cancerogeno iniziatore, composto da elettrofili molto reattivi, c!e causa un danno permanete al
D.&. %uesti composti possono essere distinti in agenti ad azione diretta, c!e non devono essere
convertiti dalla cellula "a basso potere cancerogeno#, ed agenti ad azione indiretta, c!e vengono
convertiti in cancerogeni dalla cellula "es benzopirene e ,,LE#.
I composti promotori non sono mutageni, ma stimolano la duplicazione delle cellule iniziate e il
consolidarsi delle sue mutazioni. (pesso lo stesso iniziatore c!e stimola la proliferazione.
Raggi 0/: ,ausano carcinomi della cute, e variano per lung!ezza d'onda. ,i sono da E99,
=99 e ?99 nm, i primi sono innocui, i secondi sono cancerogeni, e i terzi lo sarebbero ma
sono sc!ermati dall'ozono "O
=
#. La cancerogenicit data dal creare legami crociati ai
residui pirimidinici.
Raggi ionizzanti: Iolto mediati da $O(. (i sviluppano pi) facilmente leucemie mieloidi
acute1cronic!e, tumori alla tiroide, meno suscettibilmente interessa la mammella, il polmone
e le g!iandole salivare. Invece sono molto resistenti cute, ossa e l'apparato gastrointestinale.
/irus e cancro: &lterano il profilo fenotipico delle cellule infette. &d esempio il +apilloma
virus 5D+/8 produce due proteine fondamentalmente favorenti la cancerogenesi D+/ E:
"blocca la /M=# e D+/ EF "blocca /?: e $J#.
Oppure l'EA/ 5erpes8 protagonista di numerosi linfomi, infetta le cellule J tramite ,D?:e
ne causa immortalizzazione.
L'DA/ e l'D$/ sono la causa del TMN dei carcinomi epatocellulari. La loro azione per non
diretta ma causata principalmente dalla flogosi cronica a carico del fegato.
IMMUNO%OR(EGLIAN#A
'' la capacit del sistema immunitario di riconoscere e uccidere cellule neoplastic!e, tale carattere
mediato da vari tipi cellulari
:. Linfociti . $&7 (ono i principali difensori e reagiscono ad agenti tumorali complessati con
IA,@:, inoltre combattono i virus oncogeni.
?. $ellule 'H Difesa complementare ai ,DF, e usano i recettori N>=)?.
=. #acrofagi (timolati dall'I.B@Q prodotto dalle cellule T.
E. Anticorpi .on naturali, ma usati in c!imica.
'sistono inoltre degli antigeni tumorali caratteristici delle singole cellule neoplastic!e, ovvero
antigeni di geni mutati "pM= e $&( mutati#, prodotti iperespressi, prodotti virali oncogenico, ecc..
Invece sono vari i modi in cui un tumore evada la immunosorveglianza
,reazione di varianti tumorali non antigenic!e
/erdita dell'#$D"1
&ssenza di costimolanti sulle cellule tumorali.
Immunosoppressione locale
masc!eramento dell'antigene
GRADO E %TADIO TUMORALE
/er identificare i tumori si usano due sistemi il sistema .'# ed il grading.
.el sistema T.I si indicano le dimensioni della neoplasia primitiva "3#, il numero di linfonodi
interessati "N#, e la presenza di metastasi ".#.
T N M
@
Impalpabile .essun linfonodo
coinvolto
.essuna metastasi
rilevabile
/ 9@? cm Linfonodi regionali
coinvolti
Ietastasi rilevate
0
?@M cm Linfonodi distanti
coinvolti
6 WM cm Linfonodi molto
distanti coinvolti
A
%ualsiasi dimensione fissata alle pareti
tissutali o alla pelle
Il grading basato su di un sistema a punti specifico
PLEOMOR"I%MO N9 DI MITO%I "ORMA#IONI TU,ULARI
: ,ellula uniforme Da :@T WTMN
? Iodesta variazione Da F@:E :9@TMN
= Iarcata variazione W:M Y:9N
Dopodicc! si prendono i risultati, si sommano e si fa riferimento alla seguente tabella
Gradin+ %core A ? anni A B anni
: =@M. GM,99N G9,99N
? H@T. TM,99N HM,99N
= F@G. M9,99N EM,99N
/er quanto riguarda la diagnosi, citologica e istologica, su campioni prelevati in = modi possibili
Aiopsia, aspirazione con ago sottile o striscio citologico 5+ap8.
MARCER TUMORALI
/urtroppo i mar-er tumorali !anno bassa specificit e sensibilit. 'cco una serie di mar-er in
relazione al tipo di tumore
$arcinoma alla prostata (i usa il test del +A, un antigene prostatico c!e in quantit
inferiori a E ng1ml nella norma, un valore superiore a E ma inferiore a :9 indica ipertrofia
prostatica, ma un valore O14 indica il carcinoma.
$arcinoma alla mammella ,a :M@=, I,&, .+A e .+. La loro concentrazione
proporzionale alla massa@aggressivit del tumore.
.umore del polmone /er l2adenocarcinoma si usa il $EA, anc!e se specifico del
cervello. /er lo s'uamoso la .+A, e per il microcitoma .+A e 'E.
.umore della tiroide .ireoglobulina 5.,8 e calcitonina.
$arcinoma ovarico $A1;3 "uno tra i pi) sensibili e specifici#
$arcinoma del colon"retto $EA "come nel polmone#
$arcinoma epatico C P"1"fetoproteina
$arcinoma pancreatico $A16"6"(e non c' ittero specifico al GFN# e $A34 "specifico
al GTN#.
TRATTAMENTO DEI TUMORI
Rimozione c%irurgica, c!e a tutt'oggi il metodo pi) risolutivo ma con tassi di mortalit del ?9@
=9N a causa delle condizioni preoperatorie del paziente.
Radioterapia, danneggia i cromosomi delle cellule, viene molto utilizzata nel pre@operatorio, !a
come effetti collaterali nausea, flogosi e danni parenc!imali.
$%emioterapia, vengono utilizzati farmaci antiproliferativi, tra cui antibiotici, antimetaboliti e
alcaloidi.
Immunoterapia, volta a potenziare il sistema immunitario, ma ancora sotto studio. (i usano /4-) e
/nterferoni.
MELANOMA
Il melanoma un tumore maligno c!e origina dal melanocita, cellula della cute c!e preposta alla
sintesi della melanina. Il melanoma pu insorgere in tutti i distretti corporei in cui sono
normalmente presenti i melanociti, quindi la cute ovviamente, ma anc!e le mucose, le meningi e
l'uvea. Aa una maggiore incidenza nel lato sinistro del corpo.
/er l'individuazione di possibili melanomi, viene consigliato di utilizzare la cosiddetta $egola
&J,D'
Asimmetria C (olitamente asimmetrici
,ordi C (ono irregolari a carta geografica, al contrario di quelli dei nei.
Colore C (pesso presenta colori diversi come nero, bruno, rosso e rosa.
Dimensione C Diametro superiore ai H millimetri deve essere verificato da uno specialista.
Evoluzione C La lesione cutanea c!e tende a modificare la propria forma da verificare.
.el caso del melanoma nodulare, il pi) aggressivo, viene modificata nella $egola &J,D'BL
aggiungendo le caratteristic!e
Elevazione C (i presenta rilevata rispetto al piano cutaneo.
"irm C La consistenza maggiore rispetto alla pelle circostante.
Gro5ing C ,rescita rapida in poc!e settimane o poc!i mesi.
I geni pi) frequentemente mutati nei melanomi sono il p1: "la cui mutazione eterozigote pu essere
presente nei soggetti con melanoma familiare#, molecole di adesione "caderine e integrine# e nelle
fasi avanzate possono anc!e trovarsi mutazioni di b-,-, IL"7, fibronectina e altri geni.
ANEMIE
L'anemia "dal greco senza sangue# definita dalla caduta del tasso di emoglobina "Ab# nel sangue.
/er l'uomo si definisce anemia una situazione di 5b @(* gAdl, per la donna 5b @() gAdl.
La malattia si manifesta con una moderata astenia, cio sensazione di stanchezza, pallore,
tachicardia e cardiopalmo$ svenimento, mancanza di appetito.
Le anemie possono avvenire per un difetto di produzione
&ifetti a carico del &'A
&nemia megaloblastica
&ifetti della formazione dell>Db
,arenza di ferro
$arenza d>E+(
,ause renali
Le cause dell'anemia sideropenica risiedono quasi sempre in una perdita ematica, mentre meno
frequentemente sono in gioco carenze di apporto alimentare o sindromi da malassorbimento.
Le due cause di anemia sideropenica pi) frequenti sono
/erdite ematic!e eccessive durante i cicli mestruali. La maggior parte delle donne !a flussi
mestruali di circa =9@M9 ml per ciclo c!e, aggiunti alle altre perdite fisiologic!e e tradotti in
fabbisogno di ferro, determinano una necessit giornaliera di :[? mg di ferro. %uesto fabbisogno
viene normalmente coperto dalla dieta.
Le anemie megaloblastic%e sono anemie caratterizzate da eritropoiesi inefficace. Il midollo risulta
ricc!issimo di eritroblasti, ma questi non riescono a raggiungere la maturazione. L'organismo, per
effetto compensativo, stimola l'eritropoiesi
ma il soggetto risulter comunque anemico per aumentata emocateresi fisiologicamente evidente
risulter essere l'ipertrofia midollare, dove il midollo osseo si espande verso le diafisi delle ossa
lung!e.
LIN"OMI
Il linfoma una malattia neoplastica del tessuto linfoide "linfociti T e J e loro precursori#. Il
linfoma !a molti tratti "fenotipici e citogenetici# in comune alle leucemie, tuttavia si indica con il
termine linfoma un tumore c!e si presenta sotto forma di masse distinte.
Il linfoma di Aur@itt una neoplasia dei linfociti J maturi, strettamente associato al virus di
Epstein"Aarr 5EA/8. Il linfoma causato dalla traslocazione reciproca di un'estremit del
cromosoma F e di un'estremit del cromosoma :E* il protoncogene c#*c c!e risiedeva sul
cromosoma F viene a trovarsi sul cromosoma :E, in una zona subito adiacente alla sequenza
en!ancer del gene c!e codifica per le heavB chains delle IgA.
IN%U""ICIEN#A EPATICA
/u essere acuta o cronica
L'insufficienza acuta, una forma fulminante c!e compromette tutte le funzioni epatic!e. '' in
genere successiva a una necrosi diffusa dell'organo.
Le cause possono essere molteplici virus epatrotopi come 5CC$5%C$5!C$5?C$ 51CD virus non
epatotropi adenovirus, 1%C$ citomegalovirus.
L'insufficienza cronica, caratterizzata da una progressiva e lenta compromissione delle funzioni
epatic!e, accompagnata dalla comparsa di caratteristic!e manifestazioni clinic!e come
alterazione del trofismo cutaneo e muscolare, e deterioramento neuropsic!ico.
ITTERO
(i definisce ittero la colorazione giallastra della pelle, delle sclere e delle mucose causata
dall'eccessivo innalzamento dei livelli di bilirubina nel sangue.
La bilirubina deriva dal catabolismo dell'eme "molecola contenuta nell'emoglobina#, ed presente
nel corpo umano in due forme forma indiretta, c!e si trova normalmente in circolo ed veicolata
dall2albumina plasmatica* forma diretta, in cui la bilirubina coniugata con l2acido glucuronico,
indice c!e passata dal fegato dove stata trasformata e resa idrofila, e quindi pronta ad essere
eliminata con la bile.
Ittero per forma indiretta
\ dovuto a un'aumentata produzione di bilirubina e1o ad un'impossibilit da parte del fegato di
effettuare il processo di coniugazione con acido glucuronico.%uesto avviene in alcune malattie del
sangue come deficit enzimatici del globulo rosso "come il deficit di ,:+"&D, glucosio":"fosfato
deidrogenasi, anc!e noto come QfavismoQ8, o anc!e verso il feto qualora madri $!@ concepiscano
figli $!0*
Ittero per forma diretta
\ dovuto a colestasi, condizione in cui la bilirubina viene normalmente prodotta, va a costituire la
bile, ma questa incontra un ostacolo e non pu percorrere il normale tragitto c!e la porterebbe
nell'intestino e quindi a essere eliminata con le feci.
In tal caso si avranno urine colorate "color marsala, o color coca@cola#* questo dovuto al fatto c!e
la bilirubina diretta, essendo idrosolubile "a differenza di quella indiretta#, una volta in circolo pu
essere eliminata con le urine, conferendogli il caratteristico colore. -eci c%iare "ipocolic!e o
acolic!e#. Dovute al fatto c!e il colore delle feci normalmente dato proprio dai pigmenti biliari,
c!e in questa situazione non raggiungono l'intestino e prurito, dato c!e i sali biliari, andando in
circolo tendono a depositarsi a livello cutaneo, dando appunto un intenso prurito. /er quest'ultima
forma si vanno a ricercare neoplasie delle vie biliari, oppure cisti.
MOR,O DI CRO3N
.ota anc!e come enterite regionale, una malattia infiammatoria cronica dell'intestino "II,I# c!e
pu colpire qualsiasi parte del tratto gastrointestinale, dalla bocca all'ano, provocando una vasta
gamma di sintomi. 'ssa causa principalmente dolori addominali e diarrea. La malattia di ,ro!n
considerata una malattia autoimmune, in cui il sistema immunitario aggredisce il tratto
gastrointestinale provocando l'infiammazione, anc!e se viene classificata come un tipo particolare
di patologia infiammatoria intestinale. ,i sono prove di una predisposizione genetica per la malattia
e questo porta a considerare gli individui con fratelli ammalati tra gli individui ad alto risc!io.
Le mutazioni nel gene $AR&13 "noto anc!e come il gene '(&; #, presente sul cromosoma :H,
sono associate alla malattia di ,ro!n. Iolti la ritengono una malattia autoimmune causata da una
risposta abnorme alle citoc!ine da parte dei linfociti. Il gene, c!e studi !anno fortemente correlato
alla malattia, l>A.,1:L1 il quale pu indurre l'autofagia ed in grado di ostacolare la capacit del
corpo di attaccare i batteri invasivi.
MALA%%OR,IMENTO
'sso si presenta solitamente come diarrea cronica, ed caratterizzato da insufficiente assorbimento
di grassi, vitamine, proteine, carboidrati ecc..
8n segno distintivo la steatorrea, caratterizzata da eccesivo contenuto di grassi nelle feci,
rendendole sc!iumose, voluminose, untuose e giallastre. 'sso pu avere origine durante una o pi)
fasi dell'assorbimento
digestione endoluminale C in cui si scindono i nutrienti
digestione terminale idrolisi di carboidrati e peptidi
trasporto transepiteliale trasporto all'epitelio dell'intestino tenue
trasporto linfatico dei lipidi assorbiti
Tra i sintomi generali vi sono diarrea, flatulenza, dolore addominale e calo ponderale.
MOR,O CELIACO
La malattia celiaca un disturbo immunitario intestinale, il cui agente precipitante il glutine. In
realt la sua frazione idro@solubile, la gliadina, contiene la maggior parte delle componenti c!e
producono la malattia. Importante sottolineare c!e sono determinati fattori dell'ospite a determinare
o meno lo sviluppo della malattia. Tra questi sembra avere un ruolo critico la proteina DLA, ma vi
sono anc!e dei pleomorfismi dei geni immunoregolatori, quali quelli c!e codificano per IL@? e IL@
?:. /er quanto non vi sia una preferenza sessuale, la malattia celiaca viene diagnosticata due@tre
volte pi) comunemente nelle donne. Lli individui con malattia celiaca !anno un tasso di malignit
superiore al normale. La neoplasia pi) comunemente associata alla malattia celiaca il linfoma a
cellule . associato a enteropatia .
ATERO%CLERO%I
(i stima c!e essa sia la prima causa di morte nei paesi sviluppati. (otto questo nome si racc!iudono
un gruppo di patologie caratterizzate dalla perdita di elasticit e dall'indurimento delle arterie.
L'aterosclerosi rappresenta una risposta infiammatoria cronica a un danno a carico dell'endotelio, le
fasi in cui essa si verifica sono
1. &anno endoteliale cronico C Dovuto solitamente a ipertensione, ipercolesterolemia o
agenti infettivi. Il danno nell'ipercolesterolemia dovuto alle $O(, c!e vengono adoperate
dopo la fagocitazione magrofagica grazie ai recettori scavenger.
;. &isfunzione endoteliale con adesione leucocitaria C In seguito al danno cronico si
esprimeranno molecole di adesione selectine e poi le /$A#"1 "vedi infiammazione acuta#
9. Reclutamento di cellule della musc. liscia nell>intima e attivazione dei macrofagi C In
seguito a questo stadio infiammatorio i macrofagi ed i linfociti T producono fattori di
crescita c!e ric!iamano $#L"derivanti in parte dalla tonaca media ed in parte da precursori
staminali liberi nel sangue# e ne promuovono la proliferazione.
2. Accumulo di lipidi in macrofagi C Le ,LI inglobano parte del colesterolo e cominciano a
produrre matrice e<tracellulare, definendo una lesione primitiva dell'ateroma detta stria
lipidica.
3. +roliferazione dei costituenti e organizzazione dell>ateroma C La deposizione di matrice
e<tracellulare associata alla proliferazione delle ,IL comporta l'organizzazione della
lesione in "dall'esterno verso l'interno#
$appuccio fibroso costituito da ,IL e matrice con collagene denso.
(trato di cellule . e macrofagi.
.ucleo ricco di lipidi, detriti cellulari e cellule sc%iumose.
..J Lli ateromi possono calcificare o perdere il nucleo lipidico e divenire placc%e fibrose.
Immunologia ,ellulare
e
Iolecolare
LIN"OCITI
I linfociti sono divisibili in famiglie mediante cluster di differenziamento ,D detti anc!e marcatori.
%ueste molecole ,D servono come recettori di membrana, come molecole ligandi alle altre cellule.
Iorfologicamente i linfociti sono indistinguibili gli uni dagli altri. I linfociti vergini, per, !anno
diametro di F@:9 ;m, con un grosso nucleo ed un piccolo strato di
citoplasma attorno. %uesti sono nello stadio cellulare =
%EJ
. 8na volta attivati i linfociti diventano
effettrici aumentando il loro volume raggiungendo un diametro di circa :9@ :? ;m. 'sistono =
grandi famiglie di linfociti ., A e 'ull cells.
ApprofondimentoDdi+ressione.
Le cellule del sistema immunitario derivano tutte da una cellula staminale per poi seguire lo
sviluppo in diversi stipiti
] 'ritrocitario*
] Iegacariocitario*
] Lranulocitario*
] .eutrocitario*
] Linfocitario.
La loro proliferazione legata alla secrezione di citoc!ine dette anc!e 4fattori stimolanti la
formazione di colonie7 ",(B#, prodotto da cellule stromali, macrofagi midollari o macrofagi e1o
linfociti attivati.
LIN"OCITI NULL CELL% non presentano T,$ nP ,D sulla membrana* mediano la
risposta immune naturale.
LIN"OCITI T
La classe dei linfociti T presenta sulla sua superficie diversi marcatori c!e possono essere stabili, di
differenziazione e di attivazione. Il linfocita T vergine esprime sulla membrana ,DEM$ contenente
un segmento codificato da un esone designato con la lettera &. I linfociti T effettori presentano
unXisoforma di ,DEM denominata ,DEM$9 ove lXesone & stato eliminato per splicing.
La totalit dei Linfociti T divisa in ? gruppi fondamentali, a seconda del marcatore membranale.
Le due classi sono $&2R 5%elper8 e $&7R 5citotossici8. $iconoscono solo antigeni sulla membrana
cellulare. I marcatori sono fondamentali per le interazioni con il Complesso .aggiore di
/stocompatibilit8, o anc!e #D$. Le molecole da esso codificate sono divise in ? classi principali
#D$"I e #D$"II. I linfociti ,DE0 interagiscono con le molecole IA,@II, mentre i linfociti ,DF0
interagiscono con le molecole IA,@I.
.5C-/ F presente su tutte le cellule mononucleate e piastrine.
.5C-// F presente solo su alcuni gruppi cellulari.
I marcatori IA, determinano anc!e le interazioni con le molecole del self. Inoltre va ricordato c!e
i linfociti ,DF0 riconoscono antigeni endogeni, mentre linfociti ,DE0 riconoscono antigeni
esogeni.
Linfociti T CDAE
%uesto gruppo caratterizzato dalla presenza di Linfociti T !elper. %uesti linfociti con lXuso di
linfoc%ine determinano la differenziazioneAproliferazione di .8LL cells, Linfociti T ",DE0 e
,DF0# e Linfociti J. LXincontro del complesso antigene1IA, sulle &/, ne determina
lXattivazione. I ,DE0 sono divisi in due grandi famiglie 3h( e 3h) .
.%1 dopo lXattivazione, secernono IB.@Q e IL@?* attivano i ,TL e sono
responsabili delle reazioni di ipersensibilit ritardata.
.%; secernono IL@E1M1:9* stimolano i Linfociti J per la produzione di anticorpi "Ig&, IgJ e Ig'# e
sono responsabili delle risposte di ipersensibilit immediata.
Linfociti T CDFE
(ono quelli citotossici, capaci di eliminare le cellule infette da virus, cellule neoplastic!e e
allogenic!e, in pi) attivano le 4!>
9
. LXattivazione necessita sempre del contatto con il complesso
antigene1IA,, da cui si otterr
ecrezione di enzimi litici: mediante esocitosi si !a : aumento di permeabilit della cellula
bersaglio da cui squilibri ionici e morte della cellula.
Rilascio di citoc%ine 5I-'"P e .'-8: arrestano i cicli cellulari delle cellule bersaglio.
Rilascio di perforina: proteina polimerizzante c!e determina la formazione di canali ionici
stabili sulla membrana della cellula bersaglio.
Linfociti T soppressori
Inbiscono lXattivit di linfociti T e J, presentano in genere ,DF0 e T,$@^O.
Dopo lXattivazione si avr
Rilascio di fattori umorali soppressori: !anno catene simili alle ^1O del T,$
Azione citotossica: si effettua su T !elper, linfociti J e &/,
$itoc%ine immunosoppressorie: secrezione di IB.@Q, IL@:9 e TLB@O
Inibizione da contatto: legame ed emissione di segnale negativo.
I recettori per lXantigene dei linfociti T sono detti .$R. (ono composti di due catene glicoproteic!e,
G e . %ueste catene sono legate mediante ponti disolfuro. Ogni catena bi@dominiale presenta,
infatti, : catena leggera legata ad : pesante mediante ponti disolfuro. Ogni catena presenta dei
domini Cariabili e dei domini Costanti. %uelle variabili sono codificate dai segmenti /&S del gene
proprio, mentre quelle costanti sono codificate dal segmento $ del gene proprio.
Linfociti ,
I linfociti J, c!e si sviluppano nel midollo osseo, !anno il compito di produrre anticorpi e esprimere
antigeni ai linfociti T. (ono il :9@:M_ delle cellule linfoidi in circolo. I passaggi c!e permettono la
trasformazione dei Linfocita J in plasmacellula caratterizzato dalla attivazione, proliferazione e
differenziamento.
I linfociti J della memoria esprimono certe classi di Ig quali Ig,, IgE, IgA. &l contrario, i linfociti
J vergini presentano quasi esclusivamente Ig# e Ig&.
'ntrambi i tipi presentano $&22 fondamentale per la migrazione verso i focolai dXinfiammazione.
Le plasmacellule posseggono un abbondante citoplasma con un $'$ molto fitto stipato in vicinanza
del nucleo, cui associato un grande &pparato del Lolgi.
Bondamentale il passaggio dellXattivazione c!e ric!iede lXintervento di Linfociti T.
La prima via dHattivazione la cross lin@age "aggregazione di recettori# si !a il contatto con
lXantigene e ci comporta una aggregazione di recettori, e poi si !a un aumento del numero dei
recettori per IL@E sulla membrana. IL@E liberata dai Linfociti T! c!e !anno avuto precedentemente
attivazione mediante il complesso antigene1IA, su una qualsiasi cellula &/,.
La seconda via la cognate interaction "contatto# una volta a contatto, lXantigene internalizzato,
digerito ed espresso sulla membrana, dunque il linfocita T! !a contatto con il complesso
antigene1IA, sul linfociti J c!e agisce da &/,. Da qui si !a la liberazione di IL@E. &ltre IL
servono per far procedere i passaggi, come IL@M e IL@H.
I recettori di membrana dei Linfociti J sono anc!Xessi delle immunoglobuline, differenziandosi da
quelle in circolo per lXaggiunta di una catena c!e ne permette lXancoraggio sulla membrana
cellulare.
$iconoscono antigeni solubili e antigeni presentati sulla membrana cellulare.
La quasi totalit dei Linfociti J presenta ,D:G e ,D?9.
3 $appresentano sostanzialmente la forma attivata delle cosiddette cellule .2
IL TCR
Il T,$ un eterodimero composto nel G9N dei linfociti T da una catena alfa "^# e una beta "O#,
mentre nel restante :9N dei linfociti T si tratta di una catena gamma "Q# e una delta "`#. %uesto
permette la distinzione tra linfociti T ^O e linfociti T Q`. ,iascuna catena del T,$ formata da un
dominio Ig variabile "K#, un dominio Ig costante ",#, una regione transmembrana e una coda
citoplasmatica.
La capacit del T,$ di riconoscere gli IA, non self detta alloreattivitC, ed stato notato c!e il
MN dei linfociti T alloreattivo verso uno specifico IA, non self.
Cellule Natural Ciller &NC'
Le cellule .2 presentano recettori diversi da quelli dei linfociti. (ono divisi in .2 cells e L&2 "se
attivati mediante IL@: o IB.@Q#. Iediano = tipi di risposte citotossic!e* citotossic!e anti@
neoplastic!e* immunoregolazione eao ematopoietica.
(ono coinvolti nellXimmunit innata contro virus ed altri patogeni intracellulari.
Cellule accessorie &APC'
Le cellule accessorie "&/,# non esprimono recettori per lXantigene, ma partecipano allXavvio delle
risposte immunitarie. Le cellule &/, sono cellule c!e presentano lXantigene "antigen presenting
cells#. & questa categoria fanno parte le cellule della seria monocito@macrofagica ed inoltre
] $ellule di Langer%ans epidermic%e di origine midollare
] $ellule interdigitate delle aree paracorticali dei linfonodi
] $ellule velate della linfa
] $ellule dendritic%e della milza e dei linfonodi.
Le cellule &/, presentano marcatori IA, classe II e permettono lXimmunizzazione dellXorganismo
nei confronti di molti antigeni. Aanno il ruolo di internalizzare lXantigene, digerirlo e riesporlo sulla
superficie sottoforma di piccoli pezzi di una decina di aminoacidi legati alle molecole del IA,.
"a+ociti Mononucleati &sistema reticolo2endoteliale'
I fagociti mononucleati appartengono ad un progenitore unico. La loro funzione la fagocitosi.
(ono presenti come .acrofagi nei tessuti connettivi, .icroglia nel (.,, cellule di >upfer nei
sinusoidi vascolari epatici, macrofagi alveolari nel sitema respiratorio, osteoclasti nellXosso e cellule
reticolari negli organi linfoidi. %uesti sono inseriti nel torrente ematico sottoforma di cellule
indifferenziate detti monociti. La loro funzione quella di presentare lXantigene. & contatto con
antigeni, questi li internalizzano e ne presentano una parte sulla membrana, in modo da attivare la
risposta da parte dei linfociti.
Aanno anc!e la fondamentale funzione di produrre sostanze quali citoc!ine, e possono fondersi
creando cellule gianti multinucleate.
Cellule dendritic*e
/resentano numerosi prolungamenti citoplasmatici* (i fanno due distinzioni, quelle di Langer%ans
una volta attivate in periferia si localizzano nei linfonodi per presentare lXantigene ai linfociti T. Le
cellule follicolari dendritic%e invece sono presenti solo nei centri germinativi dei follicoli linfatici,
e rispondono ad antigeni0anticorpi, ed al complemento, attivando linfociti %.
RICIRCOLA#IONE E RECLUTAMENTO
In siti differenti le cellule endoteliali possono presentare ligandi diversi per i recettori di
localizzazione linfocitaria. %uesti ligandi sono detti addressine. Il ruolo svolto dagli antigeni
quello di far aumentare lXaffinit dei recettori di localizzazione nei confronti delle addressine, in
modo da aumentare la permanenza delle cellule immunitare nei siti ove presente il problema.
Dopo esser stati trattenuti nei linfonodi i linfociti T ormai maturi esprimono meno L@selectina ed
una quota maggiore di /@selectina. %uesti recettori mediano il legame con i siti ove presente il
processo infiammatorio.
GAMMAGLO,ULINE E PROPRIA %TRUTTURA
Le gammaglobuline sono composte di due monomeri, e sono prevalentemente due.
Le catene sono legate tra loro, mediante legami covalenti e non, e per ciascun monomero divise in
L e D.
Le catene A sono codificati da geni c!e si trovano sul cromosoma :E, mentre quelle L, divise in due
sottotipi "_ e b#, sono codificati dai cromosomi ? e ??.
La parte L presenta = siti variabili, mentre la parte A presenta E siti variabili.
LA PROCE%%A#IONE DELLANTIGENE
PRE%ENTA#IONE DELLGANTIGENE A CELLULE TCDAE
Lli organi linfoidi delle mucose meglio caratterizzati sono le /lacc!e del /e6er e la tonsilla
faringea. &ntigeni c!e sono riusciti a entrare nel torrente circolatorio sono bloccati nella milza e
negli organi linfoidi "&/, linfonodali#. (olo poc!i tipi cellulari possono fungere da &/, per i
linfociti T ,DE0 c!e a loro volta offrono stimoli per proliferazione e differenziazione dei linfociti
J, ,TL, macrofagi e neutrofili. I tipi di &/, meglio conosciuti sono cellule dendritic!e, macrofagi
e linfociti J, oltre c!e cellule endoteliali "i linfociti J presentano lX&ntigene ai linfociti T !elper per
ottenere stimolazione per la produzione di anticorpi nei confronti di antigeni timo@dipendenti#.
La linfa c!e proviene dai distretti periferici contiene un campione degli antigeni presenti a livello
dei tessuti. Il contatto con lXantigene e i prodotti microbici determina la migrazione delle cellule di
Langer!ans, c!e, maturando, arrivano ai linfonodi presentando lXantigene ai linfociti T mediante le
molecole IA,@II. .ei linfonodi i linfociti J possono riconoscere antigeni solubili, oltre c!e
antigeni proteici. .ella fase effettrice le cellule T previa attivazione nei linfonodi possono
riconoscere in periferia gli antigeni determinando lo scatenarsi della risposta immunitaria.
PRE%ENTA#IONE DELLGANTIGENE A CELLULE CDFE
LXinduzione di una risposta citotossica ric!iede c!e un linfocita ,DF0 sia attivato dallXincontro con
lXantigene presentato con molecole IA,@I e con 4secondi segnali7. La distribuzione delle molecole
IA,@I ubiquitaria, ci permette una attivazione in tutti i tessuti dei ,TL.
MECCANI%MI ,IOLOGICI ALLA ,A%E DELLA PRE%ENTA#IONE
DELLGANTIGENE
La processazione dellXantigene avviene in maniera precoce, ovvero prima c!e questo venga
espresso sulla membrana. La tappa fondamentale il legame tra IA, e antigene* questo
importante perc!P ne aumenta la stabilit.
Le cellule T !elper devono attivare i linfociti J, i macrofagi e i neutrofili, c!e a loro volta sono
attivati da segnali di natura e<tracellulare, come batterie o prodotti microbici. Le &/,, dunque,
processano questi antigeni e<tracellulari e li espongono alle molecole IA,@II perc!P rientrano
nella via di sintesi di queste ultime.
%uesta presentazione in associazione a secondi segnali attiva i ,DE0 in T !elper.
/arallelamente le cellule ,TL devono essere attivate da cellule infette da patogeni intracellulari*
queste cellule presentano lXantigene processato legato a molecole IA,@I perc!P rientra nel
processo di sintesi di queste ultime. %uesta presentazione in associazione a secondi segnali attiva i
,DF0 in ,TL.
PROCE%%A#IONE CON M3C2II
1. $aptazione in vescicole: mediante contatto* recettori specifici e Ig di membrana dei linfociti J.
;. +rocessazione delle proteine mediante fagolisosomi: ad esempio le proteine prodotte dai virus
c!e possono entrare nei compartimenti endosomiali, e presentare i propri antigeni a molecole IA,@
II, determinando attivazione di ,DE0.
9. Aiosintesi e trasporto di #D$"II.
2. Associazione dei peptidi processati: formazione del frammento CLIP.
3. Espressione sulla membrana. ,DE0 si lega ad G)
PROCE%%A#IONE CON M3C2I
1. produzione di proteine citosolic%e "come prodotto di attivit di patogeni intracellulari#.
;. degradazione proteolitica delle proteine.
9. .rasporto dal citosol al RER: mediante il dimero 3!P "transporter associated 5it! antigen
proteins#.
2. Associazione a #D$"I: queste proteine sono prodotte nel $'$ e sono legate a T&/ mediante la
tapasina, c!e si stacca da esse quando il peptide si lega alla molecola IA,@I, stabilizzandola.
3. Espressione sulla membrana. ,DF0 si lega ad G*.
MATURA#IONE DEI LIN"OCITI
Linfociti ,
Le Tappe sono queste
:. +ro"A riarrangiamento delle catene pesanti
?. +re"A riarrangiamento delle catene leggere.
=. Linfociti Immaturi: esprime solo le /g..
E. Linfociti #aturi: co@espressione di IgI e IgD e piena competenza funzionale.
Bondamentale per la maturazione dei linfociti lXIL"F.
& differenza dei linfociti A vergini, c!e sono in circolo come quelli della memoria, i linfociti
attivati si stabiliscono negli organi linfoidi secondari o nel midollo osseo.
I linfociti J vanno incontro a
selezione positiva proliferano solo i linfociti c!e esprimono un recettore funzionale
selezione negativa "allo stadio di linfociti immaturi# quelli c!e legano con troppa avidit gli
antigeni self e c!e !anno, dunque, segnali di attivazione forti e ripetuti, vanno incontro ad apoptosi.
Linfociti T
Il timo fondamentale per la maturazione dei linfociti T.
tadi della maturazione
:. &oppio negativi "pro@T# non presentano ,DE1,DF, ,D=, ne T,$*
?. +re". espressione della catena O del T,$*
=. &oppio"positivi espressione di ,DF1,DE simultaneamente e del T,$ completo,
fondamentali per la stimolazione e la proliferazione.
E. .$&7R o .$&2R.
La selezione positiva avviene allo stadio di doppio@positivo ed caratterizzata dalla restrizione per
il self. I linfociti proliferano solo se in grado di riconoscere antigeni in associazione alle molecole
IA,@self. La selezione negativa avviene con lXinnesco di processi apoptotici in quei linfociti c!e
riconoscono avidamente gli antigeni self "stadio doppio@positivo#.
Da qui le cellule assumo completa competenza funzionale. %uando un timocita doppio@positivo
incontra i complessi IA,@peptide self espressi sulle cellule epiteliali, esso riceve segnali di
sopravvivenza solo se riconosce il peptide estraneo in associazione ad una molecola I,A c!e a sua
volta si lega al recettore ,DE o ,DF* %uello c!e non serve sar eliminato. (i !a passaggio, infine,
allo stadio singolo positivo.
6U1S3/ PROC1SS/ SONO 0ON?!.1N3!4/ P1R 4H/NS3!UR!RS/ ?144! 3O441R!NI!
C1N3R!41.
"A%I DELLGATTI(A#IONE LIN"OCITARIA
:. & seguito della stimolazione di citoc!ine pro@infiammatorie le cellule di Langer!ans
retraggono i propri dendriti e migrano negli organi linfoidi secondari.
?. $iconoscimento mediante selezione clonale*
=. &ttivazione linfocitaria mediante 4secondo segnale7*
] LXantigene determina un aumento dellXespressione di 4recettori di localizzazione7
c!e, in un primo momento, determina un ristagno dei linfociti negli organi linfoidi
per lXattivazione T e J.
] 'ntro poc!e ore dallXesposizione dellXantigene nei sito dXinfezione, il flusso
sanguigno verso il linfonodo drenante aumenta di circa ?9 volte, con conseguente
aumento dellXespressione di L@(electina "dei linfociti Kergini#.
] Dopo il riconoscimento si !a la proliferazione
] /roduzione di citoc!ine* recettori per citoc!ine* attivazione di cascate
metabolic!e* produzione di fattori di trascrizione*
] /roliferazione linfocitaria*
] Differenziazione linfocitaria in cellule effettrici* incremento del numero del
clone antigene@specifico mediante 4espansione clonale7.
] Differenziazione in cellule della memoria.
Atti-azione dei linfociti T
LXattivazione dei linfociti T presuppone il legame di T,$ con il complesso IA,@peptide e
lXinterazione di co@stimolatori. I linfociti attivati possono proliferare$ diventare cellule effettrici
"helper o C34#$ diventare cellule della memoria. LXattivazione presuppone la sommatoria dei
segnali fino alla soglia critica. Le cellule vergini sono attivate preferibilmente nei linfonodi dalle
cellule dendritic!e mature. La soglia per le cellule della memoria e per le cellule attivate pi) bassa
e queste possono essere attivate ovunque. LXattivazione prevede un meccanismo autocrino mediante
IL@?.
I linfociti T ,DE0 possono maturare in T!: e T!? secernendo citoc!ine diverse.
I linfociti T ,DF0 maturano in ,TL c!e possono esprimere ,DE9L per lXattivazione fagocitarla e
dei linfociti J.
Le molecole ,o@stimolatorie pi) importanti sono AF"1 e AF"; c!e si legano a ,D?F*
Atti-azione dei Linfociti ,
L'attivazione pu avvenire in due vie
Attivazione ."dipendente '' la risposta alla gran parte degli antigeni. Le cellule &/,
attivano le T!, le quali secernano interleuc%ine, c!e consentono l'attivazione dei linfociti J,
e ne determinano lo sGict% isotipico, verso l'Ig di interesse. &d esempio le /l-+ e /l-*
operrano lo sJitch /g.</g1.
Attivazione ."indipendente '' una risposta verso antigeni ad alto peso molecolare e con
determinanti antigenici ripetitivi. .e sono esempio i polisaccaridi da pneumococco e l'L/(
di '.,oli. La risposta non ric!iede T! ed essenzialmente a base di /g..
TOLLERAN#A IMMUNOLOGICA
Le risposte ad un antigene sono tre attivazioneH delezione* soppressione . Lli antigeni c!e non
determinano una risposta immunitaria sono definiti tollerogeni. Lli individui non rispondono agli
antigeni self, garantendo c!e siano effettivamente funzionali solo contro antigeni non@self. (econdo
la legge della selezione clonale, linfociti reattivi al self vengono eliminati. I cloni linfocitari in
sviluppo c!e riconoscono antigeni self ad alta affinit vengono uccisi attraverso il procedimento di
selezione negativa. LXesistenza di questo processo implica c!e i linfociti immaturi rispondano
diversamente agli antigeni dai linfociti maturi per gli immaturi riconoscere un antigene "in questo
caso negli organi linfoidi primari non esistono antigeni estranei# vuol dire attivare procedimenti per
lXapoptosi, mentre per i linfociti maturi rispondere ad un antigene vuol dire attivarsi e differenziarsi.
Tolleranza centrale T
] /rocesso di selezione negativa allo stadio di doppio@positivo.
Tolleranza centrale ,
] I linfociti J allo stadio di 4immaturi7 vanno incontro ad apoptosi se legano troppo avidamente
lXantigene*
Tolleranza periferica T
] &nergia indotta da mancata co@stimolazione*
] &nergia indotta da legame con antigeni alterati "forme mutate dellXantigene#*
] Delezione clonale per ripetuta attivazione "da parte dellXantigene e1o IL@:? e1o IL@ ?# espressione
di Bas1BasL*
] Tolleranza indotta da Linfociti (oppressori mediante TLB@O*
] IL@:9 c!e blocca i macrofagi "pu essere prodotta dai linfociti T#*
In generale gli antigeni self non avviano risposte specific!e perc!P sono spesso tollerogenici, sono
in concentrazioni elevatissime, non sono associate a molecole costimolatrici e attivano troppo
spesso i linfociti c!e vanno incontro a delezione.
La tolleranza si pu avere se gli antigeni sono troppi, oppure nel tubo digerente perc!P ci sono le
Ig& ed il microbiota.
Tolleranza periferica ,
] &nergia duratura di linfociti c!e riconoscono lXantigene senza cooperazione delle molecole
costimolatorie dei Linfociti T "vuol dire c!e non !anno riconosciuto lXantigene#*
] Legame con antigeni self ne blocca la migrazione verso i linfonodi.
LE CITOC3INE
,ome gi affermato in precedenza le citoc!ine sono proteine solubili coinvolte nelle reazioni
immunitarie e infiammatorie. La maggior parte delle citoc!ine sono per convenzione c!iamate
interleuc%ine, anc!e se gran parte di esse nell'immunit innata sono prodotte da cellule dendritic!e
e macrofagi attivati in seguito al riconoscimento di microbi. Di queste il .'-, l'IL"1 e le
c%emoc%ine sono le principali citoc!ine coinvolte nel reclutamento verso il sito di infezione dei
neutrofili e dei monociti. Lravi e diffuse infezioni di batteri Lram@negativi possono causare una
sindrome potenzialmente letale, denominata s%oc@"settico, caratterizzata da ipotensione,
coagulazione intravascolare disseminata e disturbi metabolici. Di seguito uno sc!ema con tutte le
citoc!ine dell'immunit innata
CITOC3INE DELLGIMMUNITAG INNATA
TN" " prodotta dai macrofagi, .2 e mastociti#
Iediatore della flogosi acuta, in risposta a L/( e virus. /u essere indotto dalla produzione di
I.B@Q.
Induce l'endotelio ad aderire con monociti e neutrofili.
,ausa febbre, calo della glicemia e cac!essia.
(timola il rilascio di IL@:.
IL2/ " prodotta come il T.B#
&gisce come il T.B.
IL2/0 " prodotta dai macrofagi#
Bunge da anello di giunzione tra immunit innata ed acquisita, in risposta precoce all'L/(.
(timola la differenziazione dei linfociti T,DF.
I"N /I Tip o
(ono i mediatori delle risposte precoci alle infezioni virali, e sono
] I-'" C prodotto dai macrofagi
] I-'" C prodotto da molti, come ad esempio i fibroblasti.
IL2/@ "TA?#
] Inibitore dellXattivazione macrofagica e dellXattivazione dei TA:, determina anc!e
inibizione dellXespressione di IA,@II dei macrofagi e &/,.
CITOC3INE DELLIMMUNITAG %PECI"ICA
IL20 " prodotta dai ,DE0#
] &gisce come fattore paracrino e autocrino.
] /u determinare lXattivazione di .2, c!e necessitano, per di alte concentrazioni di IL@?.
] /u determinare la morte cellulare per attivazione mediante BasL1Bas.
IL2A "prodotto da macrofagi, T!? e basofili#
] Determina la proliferazione e la differenziazione dei TA?*
] (timola le cellule J, favorendo lo scambio isotipico verso la classe Ig'.
IL2? "prodotta da TA?#
] Bavorisce lXattivazione degli eosinofili.
I"N2J "prodotta da cellule .2, ,DE0 e ,TL in risposta a stimolazione antigenica#
] &ttiva i macrofagi "potenzia lXattivit microbicida#*
] (timola la produzione di IA,@I e IA,@II*
] Induce lo scambio isotipico verso le IgL c!e opsonizzano i microbi ed attivano il complemento*
] /romuove lo sviluppo delle TA: con meccanismo indiretto*
Immuno+lo)uline 2 anticorpi
&nc!e se pu suonare strano, il termine immunoglobuline non altro c!e un sinonimo di anticorpi*
si tratta, in sostanza, di proteine globulari coinvolte nella risposta immunitaria, cio nella lotta
contro microrganismi considerati estranei "detti antigeni#.
Le immunoglobuline sono talvolta c!iamate gamma globuline per via della loro particolare
conformazione a Z. 'sse vengono secrete dai linfociti % maturi, c!e le ospitano nella propria
membrana cellulare "pi) di :99.999 per ogni linfocita J#. & questo livello agiscono come recettori
specifici di membrana c!e al contatto con l'antigene attivano il linfocita* una parte dei linfociti
attivati viene stimolata a riprodursi, differenziandosi in plasmacellule capaci di sintetizzare e
secernere un numero impressionante di nuovi anticorpi "fino a ?999 immunoglobuline al secondo#.
Lli anticorpi liberati dalle plasmacellule, solubili nel plasma, non distruggono direttamente l'ospite
estraneo, ma si legano ad esso per renderlo maggiormente visibile e suscettibile all'azione degli altri
attori del sistema immunitario "fagociti e cellule citotossic!e#.
%uando un antigene aggredisce l'organismo per la prima volta, le immunoglobuline impiegano un
po' di tempo per accorgersi della sua pericolosit. Tuttavia, dopo c!e l'estraneo stato debellato, nel
circolo sanguigno rimangono delle cellule @ cosiddette cdi memoriac @ c!e conservano la capacit
di riconoscere prontamente l'antigene nel caso si ripresentasse, producendo una risposta pi) rapida e
forte* proprio su tale principio c!e si basano le vaccinazioni.
&ttualmente le immunoglobuline vengono suddivise in quattro classi generali Ig,, IgA, IgE, Ig#
e Ig&.
Le immuno+lo)uline A &I+A' sono un gruppo di anticorpi presente soprattutto nelle
secrezioni esterne, come saliva, lacrime, secrezioni genitourinarie, muco intestinale e
bronc!iale, colostro e latte materno. $appresentano un importante mezzo di difesa contro le
infezioni locali, impedendo la colonizzazione da parte dei patogeni.
Il ruolo delle immunoglobuline & 5Ig&8 non ancora stato pienamente c!iarito.
Le immunoglobuline E 5IgE8 sono associate alle reazioni allergic!e* il loro legame con i
recettori dei mastociti provoca infatti la massiccia liberazione di mediatori
dell'infiammazione, prima tra tutti l'istamina. Le immunoglobuline ' sono estremamente
importanti anc!e nella protezione contro le infezioni parassitarie.
Le immunoglobuline , 5Ig,8 rappresentano circa il TMN degli anticorpi plasmatici
dell'adulto e costituiscono il fulcro delle risposte immunitarie secondarie "quelle c!e
intervengono nei casi in cui vi sia gi stato un precedente incontro con l'antigene#. Aanno
un'azione difensiva di particolare efficacia possono neutralizzare diverse tossine,
impediscono ai virus di colonizzare le cellule e facilitano la fagocitosi batterica. Durante la
gravidanza, la madre trasmette al feto le proprie IgL attraverso la membrana placentare,
conferendo al neonato una certa immunit durante i primi =@E mesi di vita.
Le immunoglobuline # 5Ig#8 sono anticorpi attivi contro gli antigeni dei gruppi sanguigni
e sono associati alla risposta immunitaria primaria "esposizione iniziale all'organismo
estraneo#* !anno quindi una bassa affinit e intervengono per prime al contatto con un nuovo
organismo estraneo. I linfociti J maturi, c!e non sono mai stati esposti ad un antigene, sono
conosciuti come clinfociti naivec e sulla propria superficie cellulare esprimono solamente
l'isoforma IgI.
In determinati casi, il medico pu prescrivere un esame specifico delle immunoglobuline, per
valutare @ ad esempio @ i livelli di determinati anticorpi implicati in una certa malattia. I test delle
immunoglobuline possono rivelarsi utili per determinare la causa di un danno epatico e confermare
il sospetto diagnostico, oppure per evidenziare la presenza di particolari auto@anticorpi implicati in
una malattia autoimmune, nella diagnosi di certi tipi di cancro o di allergie.
/reparati a base di immunoglobuline possono essere anc!e iniettati al paziente, per aumentare la
quota di anticorpi circolanti, a scopo profilattico "prevenire l'insorgenza di determinate patologie,
come l'epatite &#, durante il trattamento di infezioni acute o in caso di insufficienza anticorpale.
ALLERGIE : MALATTIE DA IPER%EN%I,ILITA
TIPO I
'' una reazione immunologica c!e si sviluppa rapidamente entro poc!i minuti dalla combinazione
di un antigene "allergene# con anticorpi legati ai mastociti in individui precedentemente
sensibilizzati all'antigene. L'ipersensibilit immediata si manifesta sia come una malattia sistemica
c!e come una reazione locale.
La reazione sistemica in genere scatenata dall'iniezione endovenosa di un antigene verso cui
l'ospite stato sensibilizzato. Dopo poc!i minuti pu comparire uno stato di s!oc-, a volte fatale.
La reazione locale dipende dalla via d'ingresso dell'allergene nell'ospite e pu manifestarsi come un
edema cutaneo localizzato "allergia cutanea#, secrezione nasale e congiuntivale, febbre da fieno,
asma bronc!iale o gastroenterite allergica.
La suscettibilit alle reazioni di ipersensibilit di tipo I geneticamente determinata. I soggetti
atopici1 ovvero c!e sono predisposti a sviluppare reazioni di ipersensibilit locale immediate contro
numerosi allergeni inalati o ingeriti, tendono ad avere elevati livelli di Ig' nel siero, e pi) cellule
TA? c!e producono IL@E rispetto alla popolazione generale.
/recedenti casi di allergia nella famiglia si riscontrano nel M9N di soggetti atopici.
TIPO II
L'ipersensibilit di tipo II mediata da anticorpi diretti verso antigeni presenti sulla superficie
cellulare o sulla matrice e<tracellulare. Lli antigeni secreti partecipano direttamente al danno delle
cellule e ne promuovono la loro fagocitosi o lisi ed inducono infiammazione. Lli anticorpi possono
indurre malattia senza danno tessutale.
TIPO III
I complessi antigene@anticorpo, alla base delle reazioni di ipersensibilit di tipo III, determinano
danno tessutale soprattutto provocando infiammazione nei siti di deposito* la reazione tossica inizia
quando l'antigene si combina con l'anticorpo in circolo "complessi immuni circolanti# e questi sono
depositati, tipicamente nella parete dei vasi, o quando i complessi si formano nei siti e<travascolari
dove gli antigeni possono essere depositati in precedenza "immunocomplessi in situ#.
'' bene sapere c!e la formazione dei complessi antigeni@anticorpi in circolo non implica la presenza
di malattia, anc!e perc!P gli immunocomplessi si formano nel corso di molte reazioni immunitarie
come meccanismo di rimozione degli antigeni.
TIPO I(
L'ipersensibilit di tipo IK, cellulo@mediata, iniziata da linfociti T antigene@attivati "sensibilizzati#,
e comprende la reazione da ipersensibilit di tipo ritardato "mediata da cellule T ,DE0# e la
citotossicit cellulare diretta "mediata dalle cellule T ,DF0#. I meccanismi di ipersensibilit di tipo
IK sono alla base di molte reazioni immunologic!e a vari agenti, tra cui il Iicobacterium
tubercolosis, ma anc!e nella reazione cutanea da contatto a sostanze c!imic!e e nel rigetto dei
trapianti.