Ematologia

Riccardo Bacchini
 Anemie
Introduzione
 È la patologia della serie rossa (globuli rossi) più comune
 È definita come una diminuzione della concentrazione dell’emoglobina rispetto al valore normale, di una persona dello stesso sesso e età, di almeno 2
deviazioni standard
 Valori diagnostici:
o Uomo  < 12,5 g/dL
o Donna  < 11,5 g/dL
 Sulla concentrazione dell’emoglobina si basa anche la stadiazione della gravità:
o 10-12 mg/dL  lieve
o 8-10 mg/dL  moderata
o 7-8 mg/dL  importante (è indicata la trasfusione se possibile)
o < 7 mg/dL  grave
Classificazioni delle anemie
 Classificazione fisiopatologica delle anemie
o Gruppo 1: Aplasia Midollare
 Aplasie acquisite
 Idiopatiche
 Secondarie
o Radiazioni /Agenti chimici
o Farmaci  agenti alchilanti, chemioterapici
o Infezioni  HIV CMV e parvovirus B19 (causa aplasie midollari e può far degenerare un’anemia emolitica
cronica in una crisi aplastica)
o Tumori
 Timoma
 Tumori primari del midollo osseo (LLC e LMC)
 Anemia mieloftisica
 Aplasie congenite
 Anemia di Fanconi
 Discheratosi congenita
 Aplasie selettive congenite: Sindrome di Blackfan-Diamond (eritroblastopenia congenita)
o Anemie del gruppo 2: Anemie Diseritropoietiche
 Congenite
 Sindrome di Fanconi
 Talassemie (fanno parte anche del gruppo III e IV)
 Anemia sideroblastica congenita
 Anemie diseritropoietiche congenite di tipo I/II/III
 Acquisite
 Clonali
o Sindromi mielodisplastiche MDS (o diseritropoietiche) acquisite
 Non clonali
o Deficit di vitamina B12/folato
o Farmaci
o Anemie del gruppo 3: Da deficit di sintesi dell’emoglobina
 Anemia sideropenica Le emoglobinopatie fanno parte dei gruppi II, III
 Emoglobinopatie
e IV ma sono descritte solo nel gruppo III
 Talassemie
o β-talassemie
 Talassemia minor
 Talassemia major o Anemia di Cooley
o α-talassemia
 Caratteristica silente
 Tratto α-talassemico
 Emoglobinopatia H
 Emoglobinopatia di Bart (idrope fetale)
 Emoglobinopatie strutturali: anemia falciforme
 Anemia da infiammazione cronica ACD
o Anemie del gruppo 4: Anemie Emolitiche
 Congenite o intracorpuscolari
 Da alterazione della membrana
o Sferocitosi ereditaria
o Elissocitosi ereditaria
o Stomatocitosi congenita
 Da alterazioni del metabolismo eritrocitario (enzimopatie)
o Deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (FAVISMO)
o Carenza di piruvato chinasi
 Emoglobinopatie
 Acquisite o extracorpuscolari
 Ipersplenismo
 Anemie emolitiche immuni
o Anemia emolitica autoimmune
 Da anticorpi caldi
 Da anticorpi freddi
 Malattia da crioagglutinine
 Emoglobinuria parossistica a frigore
o Anemia emolitica alloimmune
 Reazione emolitica post-trasfusionale
 Malattia emolitica del neonato MEN
  Anemie emolitiche non immuni
o Da traumi meccanici
 Emoglobinuria da marcia
 Emolisi da valvulopatie
 Emolisi microangiopatiche
o Da infezioni
o Da traumi chimici
o Da alterazioni metaboliche: sindrome di Zieve
 Emoglobinuria parossistica notturna
 Classificazione con criterio morfologico
o In base alle dimensioni
 Anemie microcitiche  dimensioni < 80 fL
 Anemia sideropenica
 Talassemie
 Emoglobinopatie
 Anemie sideroblastiche congenite
 Anemia da infiammazione cronica in stadio molto avanzato ACD
 Anemie normocitiche  dimensioni tra 80-100 fL
 Anemia da infiammazione cronica ACD
 Anemie emolitiche
 Anemie aplastiche
 Anemia mieloftisica
 Anemie sideroblastiche acquisite
 Anemie macrocitiche  dimensioni > 80 fL
 Alcolismo
 Sindromi mielodisplastiche
 Reticolocitosi post-emorragia o emolisi importante
 Anemie aplastiche
 Anemie megaloblastiche  dimensioni > 120 fL
 Anemia da deficit di B12
 Anemia da deficit di folati
o In base al contenuto di emoglobina (al colore)
 Ipocromiche  MCH < 28 pg
 Normocromiche  MCH 28-32 pg
 Ipercromiche (rarissime)  MCH > 32 pg
 Classificazione in base al tempo di insorgenza
o Anemie acute, le cause più comuni sono:
 Emorragia acuta
 Crisi emolitica acuta
 Favismo
o Anemie croniche
 Classificazione con criterio eziopatogenetico
o Anemia da aumentata distruzione
 Tutte le anemie del gruppo IV e alcune degli altri gruppi
o Anemia da alterata produzione
 Quasi tutte le anemie del gruppo I, II e III

Anemie di gruppo 1: Aplasia Midollare

 Definizione
o Gruppo di anemie caratterizzate da una diminuzione significativa o dalla scomparsa delle cellule ematopoietiche
o Questa mancanza può colpire:
 Tutte le cellule ematopoietiche di tutte le linee  insufficienza midollare globale
 Solo una linea cellulare  insufficienza midollare selettiva
 Segni clinici
o Anemia
o Aumento della frequenza di infezioni  dovuto alla diminuzione dei bianchi quasi sempre presente
o Emorragie mucocutanee  per deficit delle piastrine
o Assenza di:
 Adenopatie
 Splenomegalia e epatomegalia
 Classificazione della gravità
o Forma non severa
 Neutrofili > 500/mm3
 Reticolociti tra 20’000-50’000
 Piastrine > 20’000
o Forma severa
 Neutrofili < 500/mm3
 Reticolociti < 20’000
 Piastrine < 20’000
o Forma molto severa
 Neutrofili < 200/mm3
 Reticolociti < 20’000
 Piastrine < 20’000
 Diagnosi di aplasia midollare
o Esami da effettuare
 Emocromo
 Anemia normocitica-normocromica
 Neutropenia
 Trombocitopenia
Variabili
 Conta dei reticolociti molto diminuita
 Analisi dello striscio di sangue
 Biopsia del midollo osseo
 Il midollo è ipocellulare con prevalenza di tessuto adiposo (che si mette al posto delle cellule)
 Serve per la diagnosi definitiva e per la DD
 Non facciamo l’aspirato midollare perché in tutte le forme aplastiche  puncto sicca
 Esclusione di altre patologie che insorgono con aplasia midollare, soprattutto:
 Sindromi mielodisplastiche (MDS)
 Leucemia acuta
o Criteri clinici di aplasia midollare grave
 Cellularità nel midollo osseo < 25-30% senza atipie
 Neutrofili < 500/mm3
 Piastrine < 20000/mm3
 Reticolociti < 1%
 Aplasie congenite
o Anemia di Fanconi
 Caratteristiche
 È la forma congenita più frequente di aplasia midollare
 Ha un picco di insorgenza a 5-10 ani
 È una malattia genetica autosomica recessiva
 Patogenesi
 Difetto della riparazione del DNA
 Aumento della sensibilità degli acidi nucleici all’azione dell’ossigeno
 Manifestazioni cliniche
 Citopenie (normalmente la prima a insorgere è la piastrinopenia)
 Malformazioni
o Renali  insufficienza renale cronica con deficit di EPO
o Ossee  malformazioni del cranio e dei pollici, bassa statura
o Nervose  oculari e uditive
o Ritardo nello sviluppo
 Aumento della frequenza di neoplasie
o Leucemie acute
o Sindromi mielodisplastiche
o Tumori solidi
o Discheratosi congenita
o Aplasie selettive congenite della serie rossa: Sindrome di Blackfan-Diamond o eritroblastopenia congenita
 Aplasia selettiva della serie rossa
 Anomalie facciali e scheletriche
 Nanismo
 Aplasie acquisite
o Idiopatiche
 È la forma più frequente
 Si ha una risposta immunomediata contro i progenitori midollari
 In generale mediata dai linfociti T citotossici che aumentano e da un deficit dei linfociti T reg
o Secondarie
 Radiazioni
 Agenti chimici
 Farmaci
 Infezioni
 Malattie autoimmuni
 Tumori
 Primari  neoplasie delle cellule ematopoietiche
 Secondari
o Timomi  responsabili del 50% delle aplasie pure della serie rossa
 Anemia mieloftisica
o Definizione
 Anemia secondaria all’invasione del midollo osseo da parte di una patologia (spesso neoplastica ma non sempre) che spinge le
cellule ematopoietiche verso il sangue periferico
 Il midollo nella maggior parte dei casi risponde con fibrosi L’anemia mieoftisica non può
o Cause essere messa tra le aplasie
 Neoplastiche (la maggior parte)
midollari perché per definizione
 Metastasi nel midollo
queste non presentano fibrosi
 Neoplasie primarie delle cellule ematopoietiche
midollare. Nonostante questo
 Malattie infiammatorie
causando una diminuzione dei
 Alterazioni metaboliche
o Osteoporosi precursori eritropoietici è
o Malattie da accumulo messa tra le anemie di gruppo I
o Clinica
 Anemia normocitica-normocromica
 Presenza di cellule a goccia(dacriociti) nello striscio (dovuti al passaggio attraverso la fibrosi delle cellule)
 Reazione leucoeritroblastica
 Presenza di cellule immature nel sangue
  Terapia
o Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
 Indicazioni  paziente con meno di 45 anni e malattia in forma grave
o Immunosoppressori
 Indicazioni  pazienti con più di 45 anni o pz senza donatori
 Farmaci utilizzati
Utilizzati solo per le forme
 Globulina antilinfocitica
acquisite immunomediate
o Siero di animali immunizzati contro i linfociti umani
 Ciclosporina A
 Corticosteroidi
 Androgeni
o Trattamento di supporto
 Trasfusioni
 Fattori di crescita stimolanti
 G-CSF  per prevenire le infezioni perché aumenta i leucociti
 Eltrombopag  fattore di crescita piastrinico

Anemie di gruppo 2: Anemie Diseritropoietiche

 Anemie megaloblastiche: da Deficit di vitamina B12/acido folico
o Eziopatogenesi comune
 Entrambe le anemie (deficit B12/deficit folati) presentano meccanismi eziopatogenetici simili:
 Eritropoiesi inefficace  deficit di sintesi del DNA e quindi lenta maturazione
 Emolisi periferica  alterazioni morfologiche e metaboliche degli eritrociti che hanno emivita minore
o Anemia da deficit di vitamina B12
 Vitamina B12 cobalamina
 Si trova in uova, pesce e carne
 Per l’assorbimento sono necessari:
o Ph acido gastrico  libera la cobalamina dagli alimenti
o Fattore intrinseco antipernicioso  la lega impedendone la degradazione fino all’ileo terminale
o Una mucosa ileale adatta all’assorbimento
 Si accumula nel fegato che ha riserve per 2-3 anni
 Le sue funzioni sono:
o Cofattore per la sintesi del DNA
o Sintesi lipidi utilizzati per mielinizzare i neuroni
o Smaltimento dell’omocisteina
 Cause del deficit di B12
 Alterazioni dell’assorbimento
o Carenza del fattore intrinseco  anemia perniciosa
 È la causa in assoluto più comune
o Patologie da malassorbimento intestinali (Crohn, ileite, resezioni intestinali)
o Infezioni batteriche
o Farmaci e alcol
 Carenze alimentari
 Aumento del fabbisogno
o In corso di gravidanza o neoplasie
 Clinica
 Alterazioni ematologiche
o Anemia megaloblastica normocromica
o Citopenie varie a seconda della durata della patologia
 Alterazioni intestinali
o Glossite atrofica di Hunter, caratterizzata da:
 Glossite
 Scomparsa delle papille
 Scomparsa della sensibilità dolorosa
 Alterazioni neurologiche
o Polineuropatie
o Demenza reversibile
o Degenerazione combinata subacuta midollare
 Si manifesta come una sindrome midollare posterolaterale (danno al midollo posteriore e
laterale), con:
 Parestesie e alterazioni della sensibilità tattile e vibratoria
 Alterazioni motorie
 Diagnosi
 Emocromo
o Anemia megaloblastica (MCV>120) normocromica/ipocromica
o Anisopoichilocitosi con aumento dell’RDW
o Neutrofili plurisegmentati nello striscio di sangue
 Vitamina B12 nel siero (valori normali 200-1200 pg/mL)
 Aumento dell’acido metilmalonico nelle urine
 Aumento dell’omocisteina nel plasma
 Test di Schilling (ormai non più eseguito)
o Somministrazione di vitamina B12 orale
o Quantificazione della concentrazione urinaria che può essere:
 Escrezione normale  deficit alimentare
 Escrezione bassa  deficit di assorbimento
 In questo caso si rifà il test somministrando B12 + fattore intrinseco
o Se i valori urinari aumentano  anemia perniciosa
o Se i valori rimangono stabili  malassorbimento intestinale
 Trattamento
 Trattamento eziologico della patologia di base  immunosoppressori nell’anemia perniciosa
  Vitamina B12 intramuscolo 100 mg/die x 7 gg poi 100 mg/mese per almeno 6 mesi
 Spesso si associano i folati im o per os 1-4 mg/die
 Anemia perniciosa
 È una delle cause più frequenti di anemia megaloblastica
 È dovuta ad un deficit di fattore intrinseco antipernicioso
 La causa più comune è la gastrite atrofica autoimmune per distruzione delle cellule parietali
 Per la diagnosi serve:
o Anemia
o Livelli di B12 bassi
o Anticorpi anti-parietali o anti-fattore intrinseco positivo (non obbligatori)
o Test di Schilling positivo con B12 e fattore intrinseco
o Anemia da deficit di folato
 Acido folico
 Si trova in alimenti vegetali, frutta secca e nel fegato e reni degli animali
 Viene assorbito principalmente dal primo tratto dell’intestino
 Viene convertito in acido folinico o acido tetridrofolico che sono le forme attive
 Si accumula nel fegato che ha riserve per 3-4 mesi
 Cause di deficit di folato
 Diminuzione dell’apporto
o Alcolismo  causa più frequente di macrocitosi in italia
o Dieta inadeguata
 Aumento del fabbisogno
o Gravidanza
o Malattie con ricambio cellulare eccessivo  psoriasi, anemie emolitiche, neoplasie
 Malassorbimento
 Alterazioni del suo metabolismo
o Metotrexate
o 6-mercaptopurina
 Clinica  È uguale a quella da deficit di vitamina B12 senza la neuropatia
 Diagnosi
 Emocromo
o Anemia megaloblastica (MCV > 120) normocromica/ipocromica
o Citopenie varie
 Folato intraeritrocitario < 100 ng/mL (valori normali 100-700 ng/mL)
 Folato sierico < 3 ng/mL
o Questo valore è poco indicativo perché risente delle alterazioni giornaliere della dieta
o Quando si può si preferisce valutare il folato intraeritrocitario che è un indice affidabile
 Aumento dell’omocisteina
 Trattamento
 Acido folico (forma inattiva) per os 5 mg/die
 Acido folinico (forma attiva) per via parenterale 1mg/die
 Anemie Sideroblastiche
o Caratteristiche
 Anemia da alterazione della sintesi del gruppo eme con accumulo di Ferro nei mitocondri paranucleari  sideroblasti ad anello
o Classificazione
 Ereditaria
 Sono forme rarissime legate spesso a alterazioni del cromosoma X
 Acquisite
 Primarie
o Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello  forma di sindrome mielodisplastica
 Secondarie
o Sostanze chimiche  piombo (saturnismo)
o Farmaci  isoniazide, cloramfenicolo
o Clinica
 Anemia con tutti i suoi sintomi
 Epatosplenomegalia non sempre presente
 Emosiderosi da aumento dei depositi di ferro
o Diagnosi
 Emocromo
 Anemia microcitica, che è presente:
o Nelle forme ereditarie
o Nel saturnismo (intossicazione da piombo)
 Anemia normocitica/macrocitica, presente in tutte le altre forme
 Assetto marziale
 Aumento del ferro sierico
 Diminuzione della TIBC  aumento della saturazione della transferrina
 Aumento della ferritina
 Diminuzione della frazione solubile del recettore della transferrina
 Indici di eritropoiesi inefficace
 Aumento della bilirubina totale
 Aumento dell’LDH
 Diminuzione dell’aptoglobina
 Aspirato midollare o biopsia midollare
 Sideroblasti (sia ad anello che non)
 Aumento del ferro macrofagico con la colorazione di Perls (blu di Prussia)
o Trattamento
 Vitamina B6 (piridossina) + acido folico  favorire il ricambio cellulare
 Trasfusioni
 Chelanti del ferro: deferoxamina o flebotomie  se è presente emosiderosi
 Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche
  Sindromi Mielodisplastiche MDS (anemie diseritropoietiche clonali)
o Caratteristiche
 Sono dette sindromi pre-leucemiche perché c’è un danno alle cellule staminali che spesso degenerano in leucemia acuta
 Hanno un’incidenza maggiore dopo i 50 anni
 È caratterizzata dalla presenza di blasti nel sangue periferico < 20%
o Fisiopatologia a 3 step
 Primo step  danno mutageno alle staminali con aumento dell’apoptosi  citopenia iniziale
 Secondo step  resistenza all’apoptosi con clone di cellule immortali
 Terzo step  mutazione che aumenta la proliferazione e impedisce la differenziazione  espansione dei blasti
o Classificazione
 Vecchia classificazione
 Anemia refrattaria
 Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello
 Anemia refrattaria con eccesso di blasti
 Leucemia mielomonocitica cronica
 Nuova classificazione WHO
 Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello RARS
 Anemia refrattaria acuta con sideroblasti ad anello RA
 Citopenia refrattaria con displasia multilineare RMCD
 Anemia refrattaria con eccesso di blasti di tipo 1 RAEB 1
 Anemia refrattaria con eccesso di blasti di tipo 2 RAEB 2
 Sindrome 5q- (cinque q meno)
 MDS non classificabili
 Classificazione in base al rischio di degenerazione in leucemia acuta
 Parametri valutari
o percentuale di blasti midollari
o Cariotipo Questi possono prendere il valore di 0/0,5/1/1,5
o Citopenia
 A seconda del punteggio ho 4 gruppi di rischio  basso, intermedio basso, intermedio alto, alto
o Clinica
 Queste patologie insorgono:
 Nell’80%  anemia isolata
 Nel 20%  con piastrinopenie o leucopenie
 Nonostante questo le fasi finali sono sempre caratterizzate da citopenie di più linee con:
 Anemia
 Aumentata frequenza di infezioni
 Petecchie, porpore e microemorragie croniche
o Diagnosi
 Emocromo
 Aspirato midollare o biopsia midollare (si possono fare entrambi)
 Presenza di megaloblasti  progenitori eritroidi che non maturano
 Atipie cellulari caratteristiche
o Alterazioni mitotiche con ponti che collegano le cellule
o Cellule plurinucleate
o Vacuolizzazioni citoplasmatiche
o Sideroblasti ad anello
 Citogenetica  alterazioni clonali
 Striscio di sangue
 Macrocitosi
 Neutrofili ipersegmentati
 Anisopoichilocitosi
 Presenza di proeritroblasti
 Istiociti  gr alterati che si spaccano
 Immunofenotipo dei blasti che si trovano nel sangue periferico  sono CD34+ (marker di totipotenza e
indifferenziazione)
o Trattamento
 Terapia di supporto
 Trasfusioni
 Terapia ferro-chelante
 Fattori di crescita
 Farmaci ad effetto demetilante sul DNA
 Trapianto di midollo

Sono fatte molto più nello specifico nel manuale AIMS pag 37-39
 Anemie di gruppo 3: Anemie da Deficit di Sintesi dell’Emoglobina
 Anemia sideropenica (l’anemia più comune di tutte)
o Metabolismo del ferro
 Tipi di ferro della dieta
 Ferro eme  ferro legato al gruppo eme ben assorbito
 Ferro non eme  ione che viene assorbito solo in forma ferrosa (2+)
o In generale è molto meno assorbito
 Assorbimento
 Ferro eme  trasportatore dell’eme
 Ferro non eme  DMT1
 Trasporto
 Attraverso il complesso efestina-ferropontina il ferro viene rilasciato nel sangue dove è trasportato dalla transferrina
o Questo complesso è internalizzato dalla epcidina
 La transferrina viene catturata dal sistema macrofagico del midollo e dal SRE della milza mediante il recettore della
transferrina
 Accumulo
 Viene accumulato dalla ferritina, e quando questa è a elevate concentrazioni in emosiderina (depositi compatti di
ferritina)
o Cause di deficit di ferro
 Perdita eccessiva (causa più frequente)
 Nella donna pre-menopausa  mestruazioni
 Nella donna post-menopausa e nell’uomo  sanguinamenti gastrointestinali
 Apporto insufficiente
 Diminuzione dell’assorbimento
 Gastrectomie
 Acloridia (anemia perniciosa o infezione da H. Pylori) Il ph acido, la vitamina C e il citrato aumentano l’assorbimento,
 Sindromi da malassorbimento quindi tutte queste condizioni lo diminuiscono
 Aumento del fabbisogno
 Gravidanza
 Adolescenza
 Bambini sotto i 2 anni
o Clinica
 Sindrome anemica
 Sintomi extraematici da deficit di ferro
 Caduta dei capelli
 Fragilità ungueale e alterazioni ungueali
 Sindrome di Plummer-Vinson
o Sideropenia
o Glossite atrofica
o Disfagia con odinofagia
 Stomatite angolare
 Epatomegalia e gastrite atrofica
o Diagnosi
 Emocromo
 Diminuzione di:
o Conta dei GR
o MCV  è un anemia microcitica
o MCH  è spesso un’anemia ipocromica
o Conta dei reticolociti
 Aumento del RDW  anisocitosi (dimensioni molto variabili)
 Leucocitosi e trombocitosi possono essere presenti
 Striscio di sangue  emazie pallide “a bersaglio” con il centro molto chiaro
 Assetto marziale
 Ferritina diminuita (valori normali 20-300 ng/mL)
L’indice di saturazione della transferrina  Sideremia bassa (valori normali 50-150 mg/dL)
IST è definito come:  Transferrina aumentata (valori normali 170-290 mg/dL)
 TIBC aumentata (valori normali 212-362 mg/dL
IST = TIBC/transferrina saturata  Indice di saturazione della transferrina IST <16% (valori normali 16-50%)
 Recettore solubile della transferrina molto aumentato
 Protoporfirina IX (ferrochelatasi) libera aumentata
 HbA2 diminuita
 Aspirato midollare (quasi mai effettuato)
 Diminuzione dei depositi di ferro macrofagici e dei sideroblasti (colorazione di Perls)
 Esami per il rilevamento della causa
 Nelle donne in età fertile
o Visita ginecologica  SOF per 2 volte in momenti diversi
 Negli uomini < 40 anni
o SOF per 3 volte in momenti diversi
 Se positivo  esami endoscopici di controllo
 Se negativo  terapia con ferro e diagnosi ex adiuvantibus
 Nelle donne in menopausa e negli uomini > 40 anni
o SOF per 3 volte in moneti diversi e imaging per valutare la presenza di masse nel colon
o Diagnosi differenziale di anemia microcitica (immagine)
o Trattamento
 Ferro orale sottoforma di sale ferroso 100-200 mg/die per 3-6 mesi
 Ferro parenterale in caso di malassorbimento
  Emoglobinopatie: talassemie Tipi di emoglobina
o Classificazione delle talassemie
 Forme adulte
 β-talassemie o HbA  α2β2
 Talassemia minor o HbA2  α2δ2
 Talassemia major o anemia di Cooley
La catena α è codificata o HbF  α2Ƴ2
 α-talassemie
da 4 geni. Queste  Forme fetali
 Caratteristica silente
espressioni dell’α- o Hb di Portland  ƺ2Ƴ2
 α-talassemia minor o tratto α-talassemico
talassemia sono correlate o Hb di Gower
 Emoglobinopatia H
al numero di geni  Gower I  ƺ2ε2
 Emoglobinopatia di Bart (idropsia fetale)
interessati  Gower II  α2ε2
o β-talassemie
 Forme patologiche
 Talassemia minor
o Hb Lepore α2(δβ)2
 Caratteristiche
o HbH  β4
o Sono dovute ad una mutazione eterozigote con
o Hb di Barts  Ƴ4
diminuzione di espressione delle catene β
o HbS  emoglobina tipica
o Sono forme endemiche dove è presente la malaria
dell’anemia falciforme
o Sono spesso asintomatiche
 Diagnosi
o Emocromo
 Hb lievemente diminuita
 GR normali o aumentati
 MCV molto basso  spesso < 65 fL (sono le anemie più microcitiche di tutte)
 MCH diminuito  è ipocromica
o Elettroforesi delle catene emoglobiniche
 HbA  diminuita
 HbA2  lievemente aumentata
 HbF  normale nel 50% dei casi,
nell’altro 50% lievemente aumentata
 Talassemia major o Anemia di Cooley
 Caratteristiche
o È l’anemia dovuta alla mutazione delle catene β in omozigosi
o È una forma grave che si manifesta al 6-8 mese di vita 
quando dall’HbF passiamo all’HbA
 Fisiopatogenesi (immagine)
 Clinica
Le alterazioni ossee sono o Anemia emolitica grave del bambino
dovute all’espansione o Epatosplenomegalia
del midollo rosso che o Alterazioni ossee  cranio a spazzola
tende ad erodere e  Diagnosi
aumentare le dimensioni o Emocromo  Anemia microcitica ipocromica
delle ossa o Indici di emolisi tutti aumentati
o Conta dei reticolociti aumentata ma non ai livelli che ci si
aspetta
o Striscio di sangue
 Anisopoichilocitosi
 Ellissocitosi
 Punteggiatura basofila (precipitazione delle
catene α)
 Corpi di Heinz (precipitazione delle catene
α)
o Elettroforesi delle catene globiniche
 HbA  diminuita o completamente assente
 HbA2  variabile
 HbF  molto aumentata fino a diventare il 60-98% dell’emoglobina totale
 Trattamento
o Trasfusioni
o Chelanti del ferro  deferoxamina
o Splenectomia in caso di complicanze spleniche
o Antidrepanocitici  idrossiurea, butirrato e 5-azacitidina
 Determinano un aumento di produzione delle catene Ƴ e quindi dell’HbF
o Trapianto di midollo allogenico
o α-talassemie
 Caratteristiche
 È l’emoglobinopatia più comune al mondo ma confinata principalmente in Asia e poco in Italia
 La catena α dell’emoglobina è codificata da 4 geni che possono andare in contro a delezione
 Più geni sono coinvolti peggiore è il quadro clinico
 Caratteristica silente
 Delezione di 1 solo gene
 È quasi sempre asintomatica
 Tratto α-talassemico
 Assenza di 2 dei 4 geni α
 L’elettroforesi delle catene globiniche è comunque normale ma è rilevabile una diminuzione dell’HbA2
 È spesso paucisintomatico o asintomatico
 Emoglobinopatia H
 Assenza di 3 dei 4 geni α
 Si formano tetrameri di catene β che precipitano sotto forma di corpi di inclusione H (HbH)
 Le emazie con questi corpi precipitati prendono l’aspetto “a palle da golf”
 È associata a emolisi cronica e splenomegalia
  Emoglobinopatia di Bart o Idropsia fetale
 È un’assenza completa delle catene α incompatibile con la vita
 Si formano tetrameri di catena Ƴ (Hb di Bart) già in vita fetale
 Anemia da infiammazione cronica
o Caratteristiche
 È la seconda causa più frequente di anemia (dopo la sideropenica)
 È associata esclusivamente a patologie infiammatorie croniche come:
 Patologie reumatologiche e MICI
 Neoplasie
 Ustioni
o Eziopatogenesi
 Eritropoiesi diminuita
 L’infiammazione determina proliferazione di granulociti/linfociti ma una diminuzione degli eritrociti
 L’infiammazione determina diminuzione di produzione di EPO
 Accorciamento della vita media degli eritrociti  maggiore azione del SRE
 Produzione di epcidina che altera il metabolismo del ferro
 Blocca la ferropontina facendo perdere il ferro immagazzinato dagli enterociti
 Impedisce il rilascio di ferro dai depositi (sideroblasti e macrofagi midollari)
o Clinica
 Sindrome anemica + la sintomatologia dovuta alla patologia infiammatoria di base
o Diagnosi
 Emocromo
 Anemia normocitica normocromica (80%)
 Anemia microcitica ipocromica (20%)
 Eritropoietina aumentata ma non tanto quanto ci si aspetta dal grado di anemia
 Assetto marziale
 Ferritina normale/aumentata (valori normali 20-300 ng/mL)
 Sideremia bassa (valori normali 50-150 mg/dL)
o Il fe non viene rilasciato nel sangue
 Transferrina normale/diminuita (valori normali 170-290 mg/dL)
 Indice di saturazione della transferrina IST normale/diminuito (valori normali 16-50%)
 Recettore solubile della transferrina normale/diminuito
 Indici di flogosi
 VES/PCR aumentati
 Protidogramma alterato
 Aspirato midollare
 Con colorazione di Perls abbiamo aumento dei depositi nei macrofagi
 Diminuzione dei sideroblasti
o Trattamento
 Non c’è un trattamento standardizzato  ovviamente bisogna cercare di curare la condizione di base
 Non bisogna somministrare ferro se no si rischia l’emocromatosi

Anemie di gruppo 4: Anemie Emolitiche

 Definizione
o È un insieme di malattie caratterizzate da una distruzione accelerata delle emazie
o Normalmente è presente un compenso midollare, ma quando questo non è sufficiente si manifesta l’anemia
 Le cause di scompenso più probabili sono:
 Infezione da parvovirus B19  crisi aplastica
 Infezioni in generale che attivano il SRE che aumenta l’emocateresi
 Esaurimento delle scorte di folato secondario all’aumento dell’eritropoiesi
 Classificazioni delle anemie emolitiche
o In base al meccanismo
 Corpuscolari o intrinseche  l’alterazione è all’interno del globulo rosso (sono tutte congenite)
 Extracorpuscolari o estrinseche  la patologia non è dovuta ad alterazioni del globulo rosso
o In base alla sede
 Intravascolare
 Extravascolare
o In base alla durata
 Acute
 Croniche
 Clinica di base delle anemie emolitiche
o Aumento della distruzione cellulare
 Aumento bilirubina indiretta e LDH
 Se l’emolisi è prettamente intravascolare
 Emoglobinuria
 Diminuzione dell’aptoglobina sierica
 Se l’emolisi è prevalentemente extravascolare
 Splenomegalia
 Ittero e litiasi biliare
 Aptoglobina normale
o Aumento dell’emopoiesi
 Aumento della conta dei reticolociti
 Diminuzione del folato intraeritrocitario (e sierico) da iperconsumo
 Allo striscio di sangue
 Macrocitosi con poichilocitosi
 Leucocitosi
 Trombocitosi
 Congenite o intrinseche o intraglobulari o corpuscolari
o Da alterazione della membrana
 Sferocitosi ereditaria o malattia di Minkowski-Chauffard
 Caratteristiche
o È la forma congenita di anemia emolitica più comune
o Ha manifestazioni che hanno gravità molto variabile ma in genere i primi sintomi sono già in età scolare
 Patogenesi
o È dovuta a mutazioni delle proteine che ancorano il citoscheletro alla membrana  spettrina, anchirina,
banda 3, proteina 4.2
o A questo si associa:
 Forma sferoidale degli eritrociti
 Perdita di membrana con diminuzione delle dimensioni
 Alterazioni degli scambi ionici con impoverimento di acqua e ioni
 Aumento della concentrazione di emoglobina (MCHC)(dovuto a tutte le precedenti)
 Clinica
o Anemia di gravità variabile
o Splenomegalia
o Ittero e colelitiasi
o Alterazioni dello sviluppo osseo
o Ulcere malleolari
 Diagnosi
o Emocromo
 Anemia normocitica o microcitica sempre ipercromica (MCHC molto aumentato)
o Striscio di sangue
 Sferociti aumentati nel sangue
 Non sono specifici di questa patologia ma orientano molto
o LDH, bilirubina indiretta aumentate
o Aptoglobina diminuita
o Esame della fragilità osmotica
 Lisi delle emazie in soluzioni ipotoniche
 Trattamento
o Splenectomia
 Indicazioni  solo quando le forme anemie sono molto gravi o sono comparse complicanze
spleniche come:
 Splenomegalia eccessiva con sintomi compressivi
 Infarto splenico
 Viene effettuata in pz > 6 anni con copertura vaccinale molto estesa
o Acido folico  evita le crisi aplastiche
 Elissocitosi ereditaria
 Patologia autosomica dominante da mutazioni della spettrina
 Le cellule presentano una forma ellissoidale con test di fragilità osmotica normale
 Stomatocitosi congenita
 Ci sono 3 forme cliniche di questa patologia:
o Sindrome da Rh nullo
o Idrocitosi congenita
 Alterazioni della permeabilità di membrana
 Diluizione dell’emoglobina nel GR (MCHC diminuito)
 Alterazioni del test di fragilità osmotica in soluzioni ipertoniche
o Xerocitosi ereditaria
 Alterazioni della permeabilità di membrana che porta a perdita di acqua e Sali
 Aumento della concentrazione dell’emoglobina (MCHC aumentato)
o Da alterazioni del metabolismo eritrocitario (enzimopatie)
 Deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (FAVISMO)
 Caratteristiche
o È l’ezimopatia più comune
o È molto comune dove la malaria è endemica
o Ha una trasmissione legata al cromosoma X
 Gli uomini sono quelli più sintomatici mentre le donne eterozigoti sono spesso asintomatiche
 Fisiopatologia
o Diminuzione della glicolisi anaerobia che riduce il glutatione ossidato  diminuzione del potere
antiossidante
o Quando il pz viene a contatto con sostanze ossidanti  denaturazione emoglobina  precipitazione in
corpi di Heinz
o Sostanze ossidanti:
 Fave  favismo
 Infezioni
 Febbre
 Chetoacidosi
 Farmaci  FANS, sulfamidici, cloramfenicolo
 Clinica della crisi emolitica
o Emolisi intravascolare
o Febbre
o Ittero
o Emoglobinuria
 Diagnosi
o Nella fase acuta  valuto i sintomi e l’aptoglobina bassa e anamnesi per assunzione sostanze ossidanti
o Nelle fasi stabili:
  Valutazione dell’attività dell’enzima
 Va effettuata tempo dopo la crisi perché i reticolociti hanno quantità di enzima
maggiore e potrebbero alterare i risultati
 Striscio di sangue con presenza di corpi di Heinz
 Trattamento  supporto + evitare le sostanze ossidanti
o Alterazioni nelle catene di globine
 Talassemie (fatte nel gruppo III)
 Emoglobinopatie strutturali: anemia falciforme o emoglobinopatia S o drepanocitosi
 Fisiopatogenesi
o Sostituzione di un acido glutammico con una valina nella catena β dell’Hb  formazione HbS
o A Ph acido (quando la pO2 scende) l’HbS tende ad aggregarsi e deformare il globulo rosso
 Clinica
o Sindrome anemica
o Fenomeni occlusivi vascolari, che si manifestano:
Le emoglobinopatie strutturali si suddividono in:
 Attacco acuto vaso-occlusivo
 Emoglobinopatie instabili  con  Colpisce ossa, organi viscerali, cervello, polmoni (embolia minima)
instabilità molecolare dell’Hb con
 Causa moltissimo dolore e spesso ha una causa scatenante (freddo, infezioni)
precipitazione della stessa
 Insufficienza vascolare
o Talassemie
 Si manifesta con microinfarti subclinici e insufficienza sia venosa che arteriosa in
 Emoglobinopatie stabili  in cui cambi vari distretti
l’affinità dell’Hb per l’ossigeno o Il più colpito è quello addominale e splenico (infarti splenici che
 Da alterazioni della solubilità  l’Hb portano ad autosplenectomia)
cambia conformazione in certi distretti  Sindrome mani-piedi
o Come l’anemia falciforme
 Necrosi asettica della testa del femore
o Aumento della frequenza delle infezioni  la lenta distruzione della milza ne è la causa
 Diagnosi
o Emocromo
 Anemia normocitica normocromica con sintomi extraanemici associati
o Elettroforesi delle catene globiniche
I corpi di Heinz sono presenti in:  Eterozigosi  40% HbS e 60% HbA In entrambi i casi l’HbF è aumentata
 Favismo  Omozigosi  solo HbS
 Talassemie o Striscio di sangue
 Anemie falciforme o  Presenza di cellule falciformi
Drepanocitosi  Presenza di corpi di Howell-Jolly
 Presenza di Cropi di Heinz
 Trattamento
o Trasfusioni
o Nella crisi acuta:
 Analgesici oppioidi
 Idratazione
o Antidrepanocitici  idrossiurea, butirrato, azacitidina, e citarabina (aumento catena Ƴ)
 Acquisite o estrinseche o extraglobulari o extracorpuscolari
o Ipersplenismo
o Anemie emolitiche immuni
 Anemia emolitica autoimmune
 Da anticorpi caldi
o Caratteristiche
 Rappresenta l’anemia emolitica autoimmune più comune
 Tipica delle donne
o Fisiopatogenesi
Test di Coombs o dell’antiglobulina  Gli autoanticorpi sono IgG che legano i GR a temperatura ambiente ma NON sono in grado di
È un test che valuta la presenza di autoanticorpi causare emolisi
contro i globuli rossi e può essere:  L’emolisi è extravascolare nella milza
 Test dell’antiglobulina diretto o Cause
o Sangue + siero di Coobs   Idiopatica  60-70%
agglutinazione  Secondaria a sindromi linfoproliferative, come
o Dimostra la presenza di  Leucemia linfatica cronica
autoanticorpi ADESI ai GR  Linfoma di Hodgkin
 Test dell’antiglobulina indiretto  Mieloma multiplo
o Siero del pz + eritrociti o Clinica
lavati + siero di Coombs   Emolisi di intensità variabile con splenomegalia
agglutinazione  Se è presente anche trombocitopenia  Sindrome di Evans
o Dimostra la presenza di o Diagnosi
autoanticorpi SOLO NEL  Test dell’agglutinina diretta positiva
SIERO  Bilirubina diretta aumentata
 LDH aumentato
o Trattamento
 Eziologico
 Delle forme idiopatiche
o Prednisone  splenectomia  immunosoppressori
 Delle forme secondarie  trattamento eziologico
 Sintomatico  trasfusioni + ferrochelanti (se ce ne è bisogno)
 Da anticorpi freddi
o Malattia da crioagglutinine
 Fisiopatogenesi
 È dovuta alla produzione di IgM contro il sistema Li (antigeni dei GR)
 Legano le emazie solo a temperature < 20° formando aggregati  emolisi
intravascolare
 Clinica
 Può manifestarsi in 2 modi:
o Forma acuta
  Sintomi  febbre, cefalea, vomito, diarrea,
emoglobinuria
 Spesso è associato a infezioni virali o esposizione al
freddo massiva

o Forma cronica
 Sintomi  anemia moderata, ittero, splenomegalia +
emoglobinuria (se esposti al freddo)
 È frequente negli anziani sopra i 70 anni
 Può essere idiopatica o collegata a neoplasie
 Diagnosi
 Emolisi intermittenti innescate dal freddo
 Test dell’antiglobulina diretta positiva
 Titolo anticorpale delle crioglobuline elevato
 Trattamento
 Corticosteroidi o immunosoppressori
 Plasmaferesi
o Emoglobinuria parossistica a frigore
 Fisiopatogenesi
 È dovuta a IgG contro il sistema P (antigeni GR)
 Questi anticorpi sono detti emolisina bifasica perché:
o A temperatura < 20° legano i GR
o A 37° attivano il complemento e determinano emolisi intravascolare
 Eziologia  infettiva, i patogeni implicati sono:
 Sifilide terziaria
 Influenzar
 Rubeola
 EBV
 Clinica
 Brividi e febbre
Dopo esposizione al freddo e con
 Dolore lombare e cefalea
 Urine scure anamnesi positiva ad infezioni
 Diagnosi
 Test dell’entiglobulina diretto positivo
 Anamnesi positiva per infezione e esposizione al freddo
 Terapia  è una condizione autolimitante
 Anemia emolitica da farmaci
 Rappresenta il 15% delle anemie emolitiche immuni
 Per la diagnosi serve:
o Anamnesi positiva per l’assunzione di farmaci 5-15 giorni prima dell’evento
o Test dell’antiglobulina diretto positivo (DD con favismo)
 Anemia emolitica alloimmune
 Reazione emolitica post-trasfusionale
 Malattia emolitica del neonato MEN
o Anemie emolitiche non immuni
 Da traumi meccanici
 Emoglobinuria da marcia
 Emolisi da valvulopatie
o Stenosi o insufficienza aortica
o Valvole artificiali
Presentiamo allo striscio gli schistociti,
 Emolisi microangiopatiche
cioè cellule frammentate o forme
o Porpora trombotica trombocitopenia
o Sindrome emolitico uremica
o CID
 Da infezioni
 Malaria
 Mononucleosi infettiva
 Schistosomiasi  causa ipersplenismo
 Da traumi chimici
 Piombo
 Arsenico
 Rame
 Da alterazioni metaboliche: sindrome di Zieve
 Tipica manifestazione dell’alcolista dopo assunzioni di elevate dosi di alcol
 È caratterizzata dalla triade:
o Emolisi
o Epatopatia con ittero e dolori addominali
o Iperlipidemia
 Emoglobinuria parossistica notturna
o Caratteristiche
 È una malattia genetica acquisita da mutazioni delle cellule ematopoietiche del gene Pig-A
 È una forma di anemia emolitica intraglobulare ma acquisita ed è per questo che non è classificata prima
o Patogenesi
 Il gene Pig-A codifica per enzima fosfatidil-inositolo glican-A, fondamentale per la sintesi del glicosil-fosfatidil-inositolo GPI che
compone l’ancora GPI che attacca molte molecole al foglietto esterno della membrana
 In particolare CD55 e CD59 vengono a mancare sulla superficie  hanno effetto anti-complemento (impediscono la formazione del
poro-poli-9 del complemento)  maggiore suscettibilità al complemento
 In certe condizioni (pH diminuito come di notte, infezioni, aumento dello stress ossidativo) il complemento lega e distrugge le
emazie (tutti i tipi non solo gli eritrociti)
o Clinica
  A causa dell’emolisi
 Anemia, emoglobinuria, emosiderinuria e sideropenia
 Lieve ittero e splenomegalia
 Insufficienza renale (cronica o acuta nelle fasi di emolisi)

 A causa della distruzione degli altri citotipi

 Aumento delle infezioni  distruzione dei leucociti
 Aumento delle emorragie  distruzione delle piastrine
 Aumento dei fenomeni trombotici ed embolici
o Dovuto al rilascio di fattori protrombotici dopo la distruzione delle piastrine
o Soprattutto fenomeni trombotici in sedi insolite come:
 Vene sopraepatiche  sindrome di Budd-Chiari
 Vena porta
 Vena mesenterica
o Diagnosi
 Clinica
 Fenomeni di emoglobinuria al mattino
 Anemia cronica di tipo emolitico
 Fenomeni ricorrenti di trombosi
 Esami di laboratorio
 Emocromo
o Anemia normocitica normocromica o lievemente macrocitica (da compenso reticolare)
o Pancitopenia
 Assetto marziale  spesso c’è carenza
 Citometria a flusso (esame d’elezione)
o Si marcano le emazie con anticorpi fluorescenti per CD55 e CD59
o Le cellule passano attraverso un raggio laser che le caratterizza identificando 3 tipi di cellule:
 EPN tipo I  espressione normale
 EPN tipo II  espressione di solo 1 delle due molecole
 EPN tipo III  deficit totale
o Prognosi
 La sopravvivenza media è di 10-15 anni
 La causa di morte più probabile 50% è la trombosi associata a pancitopenia
o Trattamento
 Terapia di supporto
 Ferro e trasfusioni
 Terapia dell’emolisi
 Evitare i fattori scatenanti (infezioni, alcol, stress eccessivi)
 Corticosteroidi e/o androgeni
 Globulina antitimocitaria equina ATG + ciclosporina (immunosoppressori)
 Eculizumab  trattamento anticomplemento (anti-C5)
 Terapia della trombosi  anticoagulanti e antiaggreganti
 Trattamento curativo  trapianto di midollo allogenico

Emocromatosi
 Definizione
o Disordine del metabolismo del Fe con accumuli intra-parenchimali a livello di molti organi con danno ossidativo e progressivo danno
multiorgano
 Classificazione
o Ecomcromatosi acquisita o secondaria
 Ad un aumento del turnover eritrocitario
 Talassemia
 Anemie emolitiche
 Ad una terapia trasfusionale cronica
 Sindromi metaboliche
 Epatopatie croniche
o Emocromatosi congenita o ereditaria
 Tipo 1  mutazione del gene HFE (regolatore dell’omeostasi umana del ferro)
 Tipo 2  mutazioni di:
 HJV  corecettore del BMP
Entrambi presenti
 HAMP  epcidina
 Tipo 3  mutazioni del gene TFR2 (recettore della transferrina)
 Tipo 4  mutazioni del gene SLC40A1 (ferropontina)
 Manifestazioni cliniche
o Fegato  cirrosi progressiva
o Pancreas  distruzione delle isole endogene  diabete mellito
o Cute  colorazione bronzina
o Articolazioni  artropatie
o Cuore  cardiomiopatie dilatative (causa di morte più frequente)
o Gonadi  ipogonadismo (molto visibile nelle forme congenite perché presente anche alla nascita)
 Leucemie Acute
 Caratteristiche
o Rappresentano il 3% di tutte le neoplasie e il 50% di tutte le leucemie
o Nell’80% dei casi abbiamo una leucemia acuta linfoblastica
o Hanno un doppio picco di incidenza:
 Giovanile (bambini)  leucemie linfoblastiche
 Età adulta/senile  leucemie mieloidi
 Fattori di rischio
o Genetici
 Anemia di Fanconi  instabilità cromosomica
 Sindrome di Down
 Atassia-teleangectasia
 Discheratosi congenita
 Sindrome di Bloom
o Acquisiti
 Infezioni  EBV e HTLV-1
 Sostanze chimiche/farmaci
 Agenti alchilanti
 Inibitori della topoisomerasi II (epipodofillotossine)
 Benzene
 Immunosoppressori
 Classificazione
o In base al tipo di cellula che prolifera
 Leucemie acute mieloblastiche LAM
 Leucemie acute linfoblastiche LAL
 Leucemie acute indifferenziate  non hanno differenziazione in senso mieloide o linfoide
 Leucemie acute polifenotipiche  si ha la Co-presenza di entrambe le differenziazioni
o Classificazione FAB
 Delle Leucemie mieloblastiche acute
 M0  leucemia mieloblastica con minima differenziazione
 M1  leucemia acuta mieloblastica senza maturazione
 M2  leucemia acuta mieloblastica con maturazione
 M3  leucemia acuta promielocitica
 M4  leucemia acuta mielomonocitica
 M5
o M5a  leucemia acuta monoblastica
o M5b  leucemia acuta monocitica
 M6  eritroleucemia
 M7  leucemia acuta megacarioblastica
 Delle Leucemie linfoblastiche acute
 L1  leucemia acuta con piccoli blasti
 L2  leucemia acuta con grandi blasti
 L3  leucemia acuta di tipo Burkitt
o Classificazione WHO delle leucemie mieloidi acute LMA
 LMA con traslocazioni citogenetiche ricorrenti
 T(8,21)  M2
 Inv(16)  M4 variante eosinofila
 T(15,17)  M3
 LMA con displasia multilineare
 LMA e sindromi mielodisplastiche secondarie a chiemioterapia
 LMA non altrimenti classificate (corrispondono alla classificazione FAB)
 Clinica
o Da infiltrazione delle cellule neoplastiche
 Nel midollo  insufficienza midollare acuta
 Anemia  astenia, pallore, tachicardia, claudicatio, ischemia, dispnea
 Piastrinopenia  deficit coagulativo e microemorragie frequenti:
o Cute  petecchie
o Gengive  gengivorragia
o Intestinali
 Neutropenia  febbre neutropenica, infezioni opportunistiche soprattutto:
o Infezioni da candida
o Aspergillosi con polmonite
 Nelle gengive  iperplasia gengivale (variante M5)
 Nella cute (variante M4 e M5)
 Epatosplenomegalia e adenopatie
 Timo  massa mediastinica (solo le neoplasie linfoblastiche)
 Osso  dolore osseo
 SNC  la meningiosi leucemica tipica delle LAL, è drammatica ed è il motivo per cui facciamo una terapia profilattica intratecale
o Da produzione di sostanze da parte del tumore  CID
  È tipica della forma M3 che produce fattore tissutale
 Questo causa coagulazione intravasale disseminata acuta che porta al consumo di tutti i fattori della coagulazione
 A questo segue una fase in cui il pz è emorragico e sanguina
o Da aumento dei blasti circolanti  leucostasi
 Leucostasi polmonare  distress respiratorio
 Leucostasi cerebrale

 Diagnosi
o Emocromo
 Pancitopenia  anemia, piastrinopenia, neutropenia
 I globuli bianchi possono:
 Essere aumentati  se la macchina gli conta come forme mature (ma sono comunque blasti disfunzionali)
 Essere diminuiti  se la macchina non li conta come leucociti (li raggruppa come LUC Large Unknow Cells)
o Striscio di sangue
 Presenza di blasti > 20%
 Presenza dei bastoncelli di Auer  tipica della forma M3
 Monoblasti > 80% della componente monocitica nella forma M5
o Agoaspirato midollare o biopsia osteomidollare
 Caratteristiche microscopiche
 Blasti > 20%
 Midollo ipercellulato con atipie nucleari:
o Nucleo grande eucromatinico
o Nucleoli evidenti
o Nuclei tutti uguali
 Presenza di granuli  esclude sicuramente una LAL ma non è specifica delle LAM che potrebbero non averli
 Immunofenotipo
 Viene effettuato da una macchina che automaticamente mettendo il campione dà l’immunofenotipo
 I principali marker visualizzati sono:
o Dei linfociti T  CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8 e TCR
o Dei linfociti B  CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig
o Della serie mieloide  CD13, CD15, CD33 e mieloperossidasi
 Marcatori monocitici  CD14
 Marcatori megacariocitari  CD41 o CD61
 Marcatori eritroidi  glicoforina
o Delle cellule immature  CD34 e CD117
o Altri  TdT (forme immature linfoidi), CD10 detto CALLA (rilevato nelle LAL tipo B)
 Citogenetica e biologia molecolare
 Nell’80% dei casi si riescono ad identificare alterazioni cromosomiche
 Le principali sono:
o T(8,21)  M2
Prognosi favorevole o T(15,17) con formazione del gene chimerico PML-RARα M3 Varianti mieloblastiche
o Inv(16)  M4 variante eosinofila
o T(9,11)  M5
o T(9,22)(philadelphia) t(4,11) t(1,19)  LAL di tipo L1 e L2
Varianti linfoblastiche
o T(8,14) (con iperespressione c-Myc)  LAL di tipo L3
 Terapia
o Schema generale di trattamento delle leucemie acute
 Fase di induzione
 Fatto normalmente con chemioterapici ad alte dosi
 Deve ottenere la remissione cioè:
o Scomparsa dei blasti in circolo e normalizzazione delle 3 serie ematiche
o Diminuzione dei blasti midollari < 5%
 Fase di consolidamento o post-induzione
 Nonostante la malattia regredisca ci sono le staminali leucemiche che sopravvivono e possono dare recidiva
 Queste fasi servono a distruggere i cloni mutati e impedire recidive
 Si utilizzano farmaci diversi in varie combinazioni e tempistiche per evitare chemio-resistenza
 Fase di mantenimento
 Terapia di supporto
 Nella fase acuta di malattia il pz presenta aplasia midollare acuta
 Per fare in modo che i chemioterapici abbiano effetto e che il pz non muoia prima bisogna effettuare:
o Terapia antibiotica empirica ad ampio spettro  per l’immunosoppressione
o Profilassi antifungina
o Trasfusione di componenti ematici  emazie e piastrine prima di tutto
o Prevenire le complicanze metaboliche
 Il chemioterapico distrugge tutte le cellule  rialscio acido urico  IRA
 Devo idratare
 I blasti rilasciano citochine  sintomatologia febbrile
o Delle leucemie acute mieloblastiche
 Induzione  antracicline (citarabina + daunorubicina o idarubicina)
 Consolidamento + intensificazione
 Chemioterapia
 Auto-trapianto di cellule staminali ematopoietiche
 Allo-trapianto di cellule staminali ematopoietiche
o Ha anche una funzione terapeutica perché si sfrutta i GVL (Graft Versus Leukemia)
o Cioè le allo-cellule trapiantate non sono tolleranti alla leucemia e la attaccano
 Mentre il SI dell’ospite ormai è tollerante
 Terapia specifica della forma M3
 Il gene chimerico PML-RARα codifica per il recettore dei retinoidi che permette la maturazione delle cellule
  La mutazione ne diminuisce la funzione e i blasti non maturano accumulandosi
 Si tratta con di acido trans-retinoico (ATRA) modificato con l’aggiunta di idarubicina
 Permette una remissione nel 90% dei casi e una guarigione nel 75%
o Delle leucemie acute linfoblastiche
 Induzione  vincristina, prednisone, L-asparaginasi e dunorubicina
 Consolidamento + intensificazione
 Chemioterapia
 Auto-trapianto di cellule ematopoietiche
 Allo-trapianto di cellule ematopoietiche
 Terapia di supporto (uguale a prima)
 Profilassi intratecale  metotrexate, Ara-C e steroidi

Neoplasie mieloproliferative croniche

Introduzione
 Caratteristiche
o Sono un gruppo di patologie caratterizzate da mutazioni delle cellule staminali ematopoietiche multipotenti che guadagnano (al contrario delle
sindromi mielodisplastiche MDS) un vantaggio proliferativo con aumento delle cellule di una o più linee
o Nonostante ciò il clone monoclonale di cellule proliferanti mantiene una certa capacità differenziativa
o Le possibili evoluzioni naturali di queste patologie sono:
 Trasformazione in leucemia acuta
 Mielofibrosi
 Classificazione
o Vengono classificate in base alla presenza del cromosoma Philadelphia in:
 Phildelphia positive  leucemia mieloide cronica
 Philadelphia negative:
 Policitemia vera  prevale almeno nella fase iniziale l’eritrocitosi
 Trombocitemia essenziale  prevale la trombocitosi
 Mielofibrosi primaria  è una possibile evoluzione delle LMC e della policitemia vera

Leucemia mieloide cronica

 Caratteristiche
o È caratterizzata dall’aumento della linea mieloide con leucocitosi
o È una malattia bi o tri-fasica che degenera nella maggior parte dei casi in una delle due complicanze (leucemia acuta o mielofibrosi)
 Epidemiologia
o Incidenza di 1/2 casi/anno su 100'000 abitanti, ma aumenta all’aumentare dell’età
o Età media tra i 50-60 anni
o Ha una stretta correlazione con l’esposizione a radiazioni ionizzanti
 Fisiopatologia
o L’alterazione genomica che porta alla LCM è nel 100% dei casi una traslocazione 9-22 con formazione del cromosoma Philadelphia
 Si forma un cromosoma 9 più lungo e un cromosoma 22 più corto
o La rottura dei due cromosomi avviene nei pressi di due geni che sono ABR (cromosoma 9) e BCR (cromosoma 22)
 ABL si interrompe sempre a livello dell’introne 1
 BCR si può rompere in 3 posizioni dando origine a 3 diverse proteine distinte in base al peso molecolare in:
 P210 (95% dei casi)  tipica della leucemia mieloide cronica
 P190  tipica della leucemia linfoblastica acuta Philadelphia-positiva
o Alcune leucemia hanno la positività per il cromosoma Philadelphia e vengono dette Philadelphia-positive
 P230  tipica della leucemia mieloide cronica in particolare della sua variante detta leucemia neutrofilica cronica
o Si forma la proteina ABL-BCR che:
 È una tirosin-chinasi sempre attiva che da un vantaggio proliferativo
 La chinasi ABL non è più controllata dalla sua porzione aminoterminale che viene persa nella traslocazione
 Si trova esclusivamente nel citoplasma  ABL non si trova nel nucleo dove normalmente ripara il DNA  danno genomico
amplificato
 Clinica
o Asintomatico  diagnosi occasionale nel 50% dei casi
o Sintomatico
 Sintomi da espansione della massa granulocitaria  spelenomegalia associata nel 10% dei casi a epatomegalia
 Sintomi diffusi sistemici:
 Astenia e febbre
 Calo ponderale
 Sudorazione notturna
 Dolori ossei e muscolari
 Insufficienza renale da aumento del ricambio cellulare e iperuriceremia
 Diagnosi
o EO
 Splenomegalia (spesso è il primo segno d’esordio) e nel 10% epatomegalia
o Esami laboratoristici
 Emocromo
 Hb superiore a 11,5 g/dL nell’85% dei casi
 Anemia normocitica-normocromica
 Piastrine
o Normali nel 50% dei casi
o Superiori a 500 000/μL nel 20% dei casi
o Raramente possono essere ridotte
 Leucocitosi > 40 000/μL
 Esami ematochimici
 Diminuzione della fosfatasi alcalina granulocitaria FAG
 Aumento dell’acido urico
 Aumento della vitamina B12 Caratteristiche comuni a tutte le neoplasie mieloidi croniche
 Amento dell’LDH
 o Striscio di sangue
 Serie bianca  leucocitosi spiccata in assenza di iato (con presenza di cellule mieloidi in tutti gli stadi di maturazione)
 Lo iato è la mancanza degli stadi di maturazione intermedi nel sangue come in corso di leucemia acuta
 Serie rossa  GR normocomici e di dimensioni normali
o Aspirato midollare o biopsia
 Aspetto microscopico
 Ispessimento della trama reticolinica con marcata ipercellularità e iperplasia della serie granulocitaria e spesso
megacariocitaria
 Citogenetica del midollo
 Valutazione della presenza del cromosoma Philadelphia (traslocazione 9-22) e formazione dell’oncogene ABR-BCL
 È presente nel 95% delle LMC
 Biologia molecolare
 Valuta la presenza della proteina ABR-BCR anche con negatività del cariotipo (quel 5% rimasto)
 Evoluzione naturale
o Fase cronica
 Durata di circa 4-5 anni con tutta la sintomatologia descritta prima
o Fase accelerata (non obbligatoria)
 Patogenesi
 Le alterazioni genomiche che si accumulano portano alla proliferazione non più di forme differenziate ma di cellule
simil-blasti
 Il midollo tende a diventare da polimorfo a monomorfo
 I sintomi peggiorano
 Dura da 6 mesi a 1 anno
 Criteri di Baccarani o dello ELN (European Leukemia Net) (definizione della fase accelerata)
 Percentuale di blasti nel sangue periferico < 15% o Percentuale di blasti nel midollo < 30% o Somma tra blasti e pro-
mielociti > 30% ma con blasti comunque < 30%
 Percentuale di basofili > 20%
 Piastrinopenia persistente < 100’000/dL
o Fase blastica o leucemia acuta
 Nell’80% dei casi abbiamo una leucemia acuta mieloblastica
 Nel 20% dei casi abbiamo una leucemia acuta linfoblastica
 Questo perché il cromosoma philadelphia non è esclusivo dei precursori mieloidi ma presente anche nel 20% di quelli
linfoidi in questa condizione
 Trattamento
o Trattamento di prima linea  inibitori delle tirosin-chinasi
 Farmaci utilizzati
 Prima generazione  imatinib Sviluppati perché la stessa proteina ibrida tende a modificarsi man
 Seconda generazione  nilotinib e dasatinib mano che la patologia progredisce e può sviluppare resistenza
 Terza generazione  bosutinib e ponatinib
 Farmacodinamica
 Lega la proteina ibrida ABR-BCL impedendo il legame con l’ATP e bloccando la proteina in forma inattiva
 Successo terapeutico
 Remissione ematologica nel 95% dei casi (la patologia a livello midollare è ancora presente però)
 Remissione citogenetica nel 80% dei casi (il pz è guarito)
o Trattamento di seconda linea
 Interferone alfa (eventualmente associato a citarabina)
 Indicazioni  quando non è possibile utilizzare gli inibitori delle tirosin chinasi (gravidanza)
 Successo terapeutico
o Remissione ematologica nel 70% dei casi
o Remissione citogenetica nel 20-30% dei casi
 Citostatici
 Indicazioni  per il controllo della fase acuta, ma non previene le crisi blastiche e non cura la patologia
 Farmaci utilizzati
o Idrossiurea
o Busulfano
o Ciclofosfamide
o Trapianto allogenico di midollo
 È indicata solo ai pz resistenti agli inibitori delle tirosin-chinasi

Mielofibrosi idiopatica o primaria

 Caratteristiche
o Una patologia caratterizzata da:
 Intensa fibrosi del midollo
 Ematopoiesi extramidollare con metaplasia mieloide
 Leucoeritroblastosi nel sangue periferico
o Per essere definita idiopatica o primaria non deve esserci una causa nota scatenante (la DD è una parte importante)
 Infatti la mielofibrosi può essere anche secondaria (leucemia mieloide cronica, invasione midollare di vari tipi di tumori ecc…)
 Fisiopatologia
o Nel 50-60% dei casi è presente una mutazione di JAK2 con aumento della proliferazione dei precursori mieloidi (principalmente megacariociti)
o Il tumore così come la risposta infiammatoria ad esso determinano la produzione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrosanti
o Attivazione fibroblasti  deposizione di materiale collagenico  fibrosi midollare
o I precursori vengono spostati dal midollo  attivazione dell’eritropoiesi negli organi embrionali  epatosplenomegalia con metaplasia mieloide
 Clinica
o Asintomatico  30%
o Sintomatico
 Splenomegalia massiva e epatomegalia (nel 50% dei casi)
 Sintomatologia diffusa da ipermetabolismo secondario alla mieloproliferazione
 Aggravato dalla pancitopenia e quindi dall’anemia
 Diagnosi
o Esami laboratoristici
 Emocromo
  Anemia (quasi sempre) con RDW alterato (anisocitosi)
 Leucocitosi o leucopenia (fase iniziale o fase finale)
 Trombocitosi o trombopenia (fase iniziale o fase finale)
 Sindrome leucoeritroblastica nel sangue periferico (elementi immaturi nel sangue)
 Esami ematochimici
 Iperurieremia
 Aumento della B12
 Aumento dell’LDH
o Striscio di sangue
 Anisopoichilocitosi con dacriociti (frammenti di GR che hano attraversato la fibrosi per arrivare nei vasi durante la maturazione)
 Anisocitosi piastrinica
 Leucoeritroblastosi  forme immature di GB, precursori della granulopoiesi CD34+, forme immature di GR
o Aspirato midollare  punto sicca
o Biopsia midollare  Aumento delle fibre collagene e reticoliniche fino alla quasi scomparsa degli elementi ematopoietici
 Fattori prognostici negativi
o Segni sistemici di evolutività (febbre peggioramento dei sintomi)
o Conta dei globuli bianchi maggiore di 12’000
o Somma dei precursori mieloidi nel sangue periferico > 10%
o Alta presenza di CD34+ nel sangue periferico
 Trattamento
o Nel giovane  trapianto di midollo allogenico
o In tutti gli altri pz
 Ruxolitinib  anticorpo monoclonale contro JAK-2
 Chemio convenzionale  meno efficace
 Splenectomia o radioterapia splenica  se la splenomegalia è eccessiva o da complicanze
Trombocitemia essenziale
 Caratteristiche
o Neoplasia mieloproliferativa cronica con iperplasia della line megacariocitaria e quindi aumento delle piastrine
 Spesso associata ad un aumento di altre linee differenziative
 Fisiopatologia
o È associata alle mutazioni di:
 JAK2 (come la policitemia vera)  50%
 CALR (calreticolina)  15%
 MPL  5%
o Espansione della componente megacariocitaria  elevata conta piastrinica  sintomi
o I sintomi iniziali saranno principalmente di tipo trombotico
o Quando le piastrine superano il milione per mm3 allora si ha una sindrome di Von Willebrand acquisita
 Il fattore di Von Willebrand (pro-aggregante) viene sequestrato dalle piastrine e non è più utilizzabile per l’emostasi  emorragie
 Clinica (asintomatica nel 25%)
o Trombosi  fasi iniziali
 SNC  ischemie cardiache, ictus
 Cuore  infarto del miocardio
 Grandi vasi  claudicatio
 Piccoli vasi  eritromelalgia
o Da iperviscosità sanguigna
 Acufeni
 Scotomi
 Vertigini
o Emorragie  fasi tardive
 Principalmente nel sistema GI
o Splenomegalia  15% dei casi
 Diagnosi
o Criteri diagnostici WHO
 Conta piastrinica > 450'000/mm3
 Esclusione di cause di trombocitosi secondaria
 Esclusione di altre sindromi mieloproliferative o di sindromi mielodisplastiche
 Presenza delle principali mutazioni associate (JAK-2, CALR e MPL)
o Esami ematici rilevano
 Trombocitosi
 Anisocitosi piastrinica allo striscio
 Leucociti > 10'000 nel 60-70% dei casi
 LDH vitamina B12 e uriceremia aumentati
 Trattamento
o Piastrinoferesi
o Terapia antiaggregante con cardioaspirina 100 mg/die
o Chemioterapia  oncocarbide, pipobromano, busulfano
o Interferone alpha
o Anegrelide

Policitemia vera o Malattia di Vazquez-Osler

 Caratteristiche
o Patologia dovuta all’espansione di un monoclone di cellule multipotenti che determinano un aumento (non esclusivo) degli eritrociti ematici,
dell’emoglobina e dell’ematocrito, con riduzione per feedback della produzione di EPO
 Fisiopatologia
o Mutazione di JAK-2 (95% dei casi)  vantaggio proliferativo
o Evoluzione clinica
 Fase asintomatica  esami laboratoristici alterati e clinica con splenomegalia senza però sintomi
 Fase sintomatica  comparsa dei sintomi
 Fase inattiva  fase stabile in cui la terapia sembra avere maggior successo
 Fase di esaurimento  dovuta alla fibrosi midollare con progressiva metaplasia mieloide di milza e fegato
 LMA  solo < 5% va in contro a questa complicanza
  Morte  normalmente dovuta a trombosi e/o emorragie
 Clinica
o è spesso asintomatica
o Segni aspecifici
 Prurito generalizzato  da aumento dei livelli di istamina
 Sudorazione notturna
 Calo ponderale
 Gotta ed epigastralgie
o Segni da iperviscosità sanguigna  trombosi venose e arteriose
o Emorragie
o Insufficienza vascolare periferica
 Eritromelalgia
 Claudicatio e dolore agli arti anche a riposo
o Sintomi neurologici

 Diagnosi
o È una diagnosi ad esclusione, relativamente semplice
o Criteri diagnostici WHO
 Criteri primari
 Hb > 18,5 negli uomini o 16,5 nelle donne
 Mutazione del gene JAK-2
 Criteri secondari
 Biopsia midollare compatibile  ipercellulato con iperplasia prevalente della serie rossa
 EPO sierica diminuita
 Crescita endogena di colonie eritroidi
o EO
 Splenomegalia 50-60% ed epatomegalia nel 25%
 Eritrosi  colorazione rossicia del biso
o Esami laboratoristici
 Emocromo
 Eritrocitosi
o Hct > 50% negli uomini e > 45% nelle donne
o Hb > 15,5 mg/dL nell’uomo e 14,5 mg/dL nella donna
o Aumento della conta dei GR con MCV diminuito (microcitosi da sideropenia dovuta all’aumento
dell’eritropoiesi)
 Trombocitosi
 Leucocitosi  nell’80% dei casi
 Esami ematochimici
 EPO ridotta  diagnosi differenziale con le poliglobulinemie secondarie
 Aumento dell’acido urico, della vitamina B12 e dell’LDH
 Saturazione O2 normale
o Esami strumentali  aspirato midollare
 Panmielosi (aumento di tutta la serie mieloide)
 Diminuzione dei depositi di ferro (sideroblasti e macrofagi)
 Mutazione di JAk-2 (95% dei casi)
o Diagnosi differenziale (la diagnosi di policitemia vera è d’esclusione)
 Policitemia falsa  da emoconcentrazione
 Policitemia secondarie  da aumento dell’EPO
 Neoplasie renali
 Ipossiemia cronica  tabagismo
 Policitemia famigliare  da mutazioni del sistema dell’EPO con aumento dei suoi recettori o alterazioni della sua produzione
 Trattamento
o Salassi (flebotomie)  per riportare l’ematocrito < 45%
o Antiaggreganti piastrinici  cardioaspirina 100mg/die
o Terapia citoriduttiva con idrossiurea
 Nel pz ad alto rischio trombosi
 Neoplasie linfoproliferative croniche
Caratteristiche generali delle sindromi linfo-proliferative croniche
 Caratteristiche
o Se le neoplasie mieloidi croniche colpivano principalmente il midollo perché è li che risiedono le cellule mieloidi, le neoplasie linfoidi possono
colpire tutti gli organi in cui sono localizzati i linfociti cioè:
 Il midollo
 Gli organi linfoidi secondari  linfonodi
 Gli organi linfoidi secondari non linfonodali  fegato, milza e sangue
o Potendo colpire tutti questi organi definiamo:
 Linfoma  neoplasia linfoproliferativa con principale interessamento linfonodale
 Con linfoma però si intende un qualsiasi aumento di dimensioni di un linfonodo che nel 95% è di tipo infiammatorio
 Leucemia  neoplasia linfoproliferativa con estrinsecazione nel sangue periferico
 Classificazione
o Classificazione WHO
 Linfoma di Hodgkin
 Neoplasie dei precursori B o T
 Leucemie linfoblastiche croniche
 Linfomi non-Hodgkin linfoblastici
 Neoplasie mature di origine B
Questo non è sempre vero
 Caratteristiche
infatti sono classificati nello
o Rappresentano il 90% di tutte le neoplasie linfoidi e il 4% di tutte le neoplasie
o Sono 4 volte più frequenti del linfoma di Hodgkin stesso gruppo (molti linfomi
 Classificazione hanno interessamento
Forme non-Hodgkin leucemico) ma la
o Sindromi linfoproliferative croniche  espressione prevalentemente periferica
o Linfomi non-Hodgkin  espressione prevalentemente linfonodale nomenclatura vecchia è
 Neoplasie mature di origine T o NK rimasta
 Caratteristiche
o Rappresentano il 12% di tutti i linfomi non-Hodgkin
 Classificazione
o Sindromi linfoproliferative a cellule T
o Linfomi non-Hodgkin a cellule T
o Classificazione clinica in base all’aggressività
 Linfomi a basso grado di aggressività
 Caratteristiche
o Sono a crescita lenta spesso asintomatici
o Alla diagnosi sono spesso disseminati
o Sono poco responsivi alla chemio ma in generale hanno prognosi buona
 Esempi
o Leucemia linfatica cronica
o Tricoleucemia
o Linfoma marginale splenico
o Linfoma follicolare
 Linfomi ad alto grado di aggressività
 Caratteristiche
o Sono a crescita rapida e spesso sintomatici
o Alla diagnosi sono spesso disseminati
o Sono più responsive ai farmaci ma hanno comunque una prognosi peggiore
 Esempi
o Sindrome di Richter
o Linfoma a grandi cellule
o Linfoma mantellare
o Linfoma di Burkitt
o Stadiazione secondo Ann-Arbor
 Stadio I  coinvolgimento di una sola regione linfonodale o di un solo organo linfoide
 Stadio II  coinvolgimento di più stazioni linfonodali ma dallo stesso lato del
diaframma Ad ognuno di questi è associato una lettera:
 Stadio III  coinvolgimento di più stazioni linfonodali da entrambi i lati del diaframma  A  asintomatico
 Stadio IIIS  interessamento splenico  B  sintomatico
 Stadio III1  limitato all’addome superiore (tripode celiaco, milza ecc)  E  invasione extra-linfonodale
 Stadio III2  coinvolgimento anche dell’addome inferiore  S  invasione splenica
 Stadio IV  coinvolgimento di sedi extranodali con o senza interessamento dei
linfonodi
 Clinica
 o Asintomatico
 Il 50% dei linfomi Hodgkin è asintomatico Linfomi a basso grado di aggressività
 Il 75% dei linfomi non-Hodgkin è asintomatico
o Sintomatico
 Con sintomi sistemici
 Prurito
 Sudorazione notturna profusa Linfomi ad alto grado di aggressività
 Febbre senza una causa nota che tendono a produrre molecole
 Calo ponderale citochiniche che determinano i
 Adenopatie  caratteristica più comune sintomi
 Interessamento di altri organi  milza, midollo, intestino
 Fattori prognostici
o Per i tumori a basso grado di aggressività  indice FLIPI
 E  età > 60 anni
 L  LDH elevata
 S  stadio di Ann-Arbor III-IV FLIPI: se si gioca a FLIPper, ELSa Non Esce
 N  localizzazioni linfonodali > 5
 E  emoglobina < 12 g/dL
o Per i linfomi ad alto grado di aggressività  indice IPI
 E  età > 60 anni
 L  LDH elevata
 S  stadio di Ann-Arbor III-IV IPI: se le scappa la pIPI, ELSa Non Corre
 N  localizzazioni extra-linfonodali > 2
 C  coinvolgimento generale: performance status (PS) > 2

Linfoma di Hodgkin
 Caratteristiche
o Linfoma a cellule B con caratteristici infiltrati infiammatori che compongono la maggior parte della massa tumorale
o Rappresenta il 20% di tutti i linfomi
o Ha due picchi di incidenza 20 anni e dopo i 60
o A differenza degli altri linfomi presenta una crescita e un’espansione che segue la via linfatica per continuità e raramente da metastasi ematiche
 Classificazioni
o Classificazione istologica
 Linfoma di Hodgkin classico (CD30+/CD20-)
 Prevalenza linfocitaria (8%)
C’è una progressione in cui istologicamente le cellule infiammatorie diminuiscono
 Sclerosi nodulare (75%)
a discapito di quelle tumorali, inoltre presenta prognosi peggiore e un’età di
 Cellularità mista (16%)
insorgenza sempre più avanzata
 Deplezione linfocitaria (1%)
 Predominanza linfocitaria nodulare
 È una minorità dei casi (<5%)
 Le cellule che la compongono presentano immunofenotipo classico di un linfocita normale (CD20+, CD15- e CD30-)
 Al posto delle cellule di Reed-Sternberg abbiamo le “cellule di Hodgkin” con morfologia diversa
o Classificazione di Ann-Arbor (fatta prima)
 Clinica
o Asintomatico  60-70%
o Sintomatico
 Sintomi B  calo ponderale del 10%, febbre, sudorazioni notturne
 Adenopatie indolori e duro-elastiche
 Linfonodi cervicali e sopraclavicolari  60-70%
 Linfonodi ascellari  10-20%
 Linfonodi inguinali  10%
 Prurito
 Sintomatologia da compressione
 Infezioni ripetute da immunodeficienza cellulare
 Diagnosi
o Clinica e EO per la ricerca del linfonodo
o Esami laboratoristici
 Emocromo
 Anemia normocitica normocromica
 Leucocitosi (ma nelle fasi avanzate abbiamo linfopenia)
 Esami ematochimici  VES e indici di flogosi aumentati
o Imaging
 Radiografia torace  visione di masse mediastiniche
 TAC torace addome  per la ricerca dei linfonodi ingrossati attaccati
 PET  molto utilizzata per valutare tutte le zone di espansione
o Biopsia
 Campione  può derivare un po da tutto ma il meglio sarebbe una biopsia di un linfonodo (ago-aspirato, rimozione di una massa,
biopsia midollo)
 Aspetto microscopico
 Riusciamo a distinguere le 4 varianti del LH
 Caratteristiche ma non esclusive sono le cellule di Reed-Strenberg
o Cellule gandi con nucleo doppio a specchio
o Immunofenotipo  CD15(LueM1)+ CD30(Ki-1)+ e CD45-
 Trattamento
o Terapie in uso
 Radioterapia
 Chemioterapia
 ABVD  Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina e Dacarbazina
 MOPP  mostarda azotata, Vincristina, Procarbazina e Prednisone
o Usata nell’anziano perché causa infertilità al 100%
 ABVD/MOPP alteranti o BEACOPP
 o Terapia in base allo stadio di Ann-Arbor
 Stadio IA  radioterapia locale
 Stadio IA/IIA  quattro cicli di ABVD e radioterapia
 Forme avanzate (IIIA/IVA e tutte le B)  da 6 a 8 cicli di ABVD con radioterapia se le masse sono importanti
 Effetti collaterali della terapia
o Ipotiroidismo
o Sterilità
o Tossicità polmonare
o Tossicità cardiaca
o Comparsa di neoplasie secondarie  l’1% dei pz va in contro a neoplasie secondarie dovute proprio alla chemio (3% se associato alla
radioterapia)
 Fattori prognostici negativi
o Età > 60 anni
o Sesso maschile
o Sintomi B
o Stadio IIIB o IV di Ann-Arbor  questo linfoma ha una prognosi legata esclusivamente allo stadio mentre i linfomi non-Hodgkin alla variante
istologica
o Anemia/leucocitosi/linfopenia
o Massa Bulky  massa di diametro > 10 cm oppure massa mediastinica con dimensioni maggiori di 1/3 il diametro toracico
o Varianti  cellularità mista e deplezione linfocitaria
Leucemia linfatica cronica
 Caratteristiche
o È dovuta ad una proliferazione e accumulo di linfociti (normalmente B), immunoincompetenti
o Questo accumulo non è dovuto ad un aumento della proliferazione, ma ad una resistenza all’apoptosi, associata ad un deficit di maturazione
lieve
o È la forma di leucemia più frequente
o Ha un’età media di esordio di 65 anni
 Clinica
o Asintomatica  70% dei casi
o Sintomatica  30% dei casi
 Sintomi B  febbre, calo ponderale, sudorazione notturna
 Insufficienza midollare più o meno estesa
 Patogenesi bifattoriale
o Invasione del midollo con aplasia midollare
o Produzione di autoanticorpi  i linfociti B sono disfunzionali e producono meno Ig ma non sono sotto
controlllo quindi possono produrre anche autoanticorpi
 Manifestazioni
o Anemia
o Infezioni  soprattutto polmoniti batteriche ma anche germi opportunistici (candida)
o Trombocitopenie con emorragie
 Adenopatie bilaterali simmetriche con possibile invasione extra-nodale a milza e fegato
 Infiltrazione di altri organi  SNC; cute, rene, polmone
 Diagnosi
o Esami laboratoristici
 Emocromo
 Leucocitosi  in particolare Linfocitosi con linfociti > 85%
 Anemia e trombocitopenia sono possibili
 Protidogramma
 Ipogammaglobulinemia  diminuzione della produzione di Ig perché questi cloni B sono disfunzionali
 Aumento del picco β2  aumento della β2-microglobulina
 Test di Coombs  positivo (produzione di autoanticorpi anti-GR)
 LDH aumentato
o Striscio di sangue
 Aumento dei linfociti con aspetto maturo
 Presenza delle ombre di Gumprecht  linfociti disfunzionali che si rompono e danno questo artefatto
o Biopsia midollare
 Aspetto microscopico
 Midollo ipercellulare con linfociti > 30%
 Citogenetica
 Sono presenti alterazioni nell’80% dei casi, le più comuni sono:
o 13q
o Trisomia 12 Sindrome di Richter
o 17p  Definizione
 Immunofenotipo o Si definisce sindrome di Richter lo
 Positività dei marker B  CD19, CD22 ma poca positività di CD20 sviluppo di un linfoma aggressivo in un
 Coespressione di  CD5 e CD23 paziente affetto da leucemia linfatica
 Stadiazione cronica
o Stadiazione di BINET o È una condizione relativamente rara che
 BINET A può colpire il 5-10% dei pazienti con LLC
 Emoglobina > 10 g/dL  Classificazione WHO, prevede due tipi di tumori
 Piastrine > 100’000/dL inclusi nella sindrome di Richter
o Diffuse Large B-Cells Lymphoma DLBCL
 Meno di 2 aree linfonodali interessate
 BINET B o Linfoma di Hodgkin
 Emoglobina > 10 g/dL  Fattori prognostici di evoluzione da LLC a sindrome
 Piastrine > 100’000/dL di Richter
 Più di 3 aree linfonodali interessate o Presenza di linfonodi > 3 cm
 BINET C o Caratteristiche genetiche acquisite (gene
 Emoglobina < 10 g/dL IGHV 4-39; riarrangiamenti del BCR;
 Piastrine < 100’000/dL NOTCH1)
o Stadiazione di RAI o Caratteristiche genetiche intrinseche al
 RAI 0  linfocitosi nel sangue periferico e nel midollo pz
o Trattamento con alcuni
immunosoprressori (alemtutuzumab) o
chemioterapici (analoghi della purine 
fludarabina)
 Prognosi
o In generale è infausta con una
sopravvivenza media di 8 mesi
  RAI 1  linfocitosi + adenopatie
 RAI 2  linfocitosi + epato-spleno-megalia
 RAI 3  linfocitosi + emoglobina < 11 g/dL
 RAI 4  linfocitosi + piastrine < 100’000/dL
 Trattamento
o Forme asintomatiche non gravi  astensione terapeutica e controlli periodici
o Forme sintomatiche o gravi
 Chemioterapia  CHOP, COP o clorambucile + prednisone
 Negli anziani si utilizza solo il clorambucile
 Immunoterapia  rituximab e alemtutuzumab (anti CD-56)
 Analoghi delle purine  fludarabina e cladribina
 Radioterapia  per ridurre masse di grandi dimensioni
 Trapianto allogenico di staminali ematopoietiche

Tricoleucemia
 Clinica
o Segni e sintomi da insufficienza midollare con pancitopenia
 Al contrario di tutte le altre leucemie in cui abbiamo linfocitosi
o Splenomegalia sempre presente
 Il tumore è localizzato nella maggior parte nella milza
o È spesso associato a forme autoimmuni (soprattutto panarterite nodosa PAN)
o Non sono quasi mai presenti adenopatie
 Diagnosi
o Emocromo  pancitopenia
o Striscio di sangue  pancitopenia con linfociti con citoplasma villoso sottoforma di “peli”
o Midollo osseo  puncto sicca per forte fibrosi
o Marcatori immunologici (prelievo di milza)
 Marker pan-B  CD19, CD20, CD22, CD25, FMC7
 Marker tipico CD103
 Non esprime  CD5 e CD23
 Trattamento
o Chemio  analoghi delle purine + rituximab
o Splenectomia
o Interferoneα
Linfoma marginale splenico
 Differenze con la tricoleucemia
o Presenta leucemizzazione (leucocitosi in particolare linfocitosi) con linfociti con citoplasma villoso
o All’immunologia i linfociti risultano:
 Positivi ai marker Pan-B
 Negativi a CD5  DD con la Leucemia linfoide cronica
 Negativi a CD103  DD con la tricoleucemia
 Trattamento  splenectomia senza necessità di chemio
Linfoma follicolare
 Caratteristiche
o È un linfoma che deriva dalle cellule B di un follicolo linfatico
 Fisiopatogenesi
o È associato nella maggior parte dei casi ad una traslocazione t(14,18) con iperespressione di bcl-2
o Bcl-2 è un inibitore dell’apoptosi
 Clinica
o Decorso indolente con adenopatie spesso misconosciute per anni
o I linfonodi interessati sono pieni di strutture simil-follicolari (da qui il nome)
o Le cellule sono linfociti B con immunofenotipo:
 CD19, CD20, CD10  positivo
 CD5 e CD43  negativo
 Trattamento
o Osservazione
o Radioterapia L’andamento è cronico altalenante con perdita progressiva della sensibilità alla
o Chemioterapia chemio. Spesso degenera in un linfoma aggressivo (20%)
 R-CHOP
 R-bendamustina
Linfoma a grandi cellule
 Caratteristiche
o È un linfoma a cellule B molto aggressivo
o Rappresenta 1/3 di tutti i linfomi non-Hodgkin
 Fisiopatologia
o Bcl-2 e bcl-6  geni più spesso mutati
o T(8,14)  tipica del Burkitt
o Iperespressione di c-myc Nel 70% abbiamo remissione ma poi il 50% ha ricadute .
 Clinica Sopravvivenza media del 40%
o Adenopatie
o Sintomi B
o Manifestazioni extralinfonodali con coinvolgimento di molti organi
 Trattamento  R-CHOP
 Linfoma mantellare
 Caratteristiche
o È un linfoma a cellule B che origina dalle cellule della zona marginale del follicolo linfoide
o Rappresenta il 10% dei linfomi
 Istologia
o Immunofenotipo
 CD19, CD20 e CD5 positive
 CD23 negative
o Sono presenti nei linfonodi e nel sangue linfociti di medie dimensioni
 Clinica
o È un tumore molto aggressivo che attacca:
 Linfonodi  adenopatie
 Midollo
 Sangue periferico  pancitopenia con linfocitosi
 SNC e altri organi
 Trattamento  CHOP e allo-trapianto
Linfoma di Burkitt
 Varianti
o Africana  correlata ad infezione da EBV con interessamento nodale multiplo ed extranodale
o Occidentale o sporadica  massa addominale
 Fisiopatologia  t(8,14) con iperespressione di c-myc
 Istologia  uguale alla leucemia linfoblastica acuta nel sangue periferico e nel midollo (grandi blasti a cielo stellato)

Gammopatie monoclonali
 Mieloma multiplo
o Caratteristiche
 Proliferazione maligna di plasmacellule che invadono il midollo e che nel 75% dei casi producono una proteina monoclonale detta
componente M o paraproteina
 Rappresenta l’1% di tutte le neoplasie e il 10% delle neoplasie ematiche maligne
 Età media 60-65 anni
o Tipologie di mieloma multiplo
 Classico
 Mieloma non secernente (< 10% dei casi)
 Proliferazioni di plasmacellule associato però a ipogammaglobulinemia
 Mieloma asintomatico o SMM
 Presenza di tutti i criteri di diagnosi meno che la sintomatologia CRAB
 Mieloma multiplo a catene leggere (o MM di Bence-Jones) (15% dei casi)
 Mieloma osteosclerotico
 Oltre all’osteosclerosi è caratteristica la polineuropatia
 Può far parte della sindrome POEMS
 Plasmocitomi localizzati
 Leucemia plasmacellulare (2% dei casi)
 Quando la formula leucocitaria presenta le plasmacellule > 20%
o Clinica
 Asintomatico  nella maggior parte dei casi la malattia è asintomatica per lungo tempo
 Sintomatica
 Dolore osseo  75%
 Anemia e conseguenze  astenia, pallore, dispnea, tachicardia, angina e claudicatio
 Insufficienza immunitaria  per deficit dell’immunità umorale e per il trattamento
 Ipercalcemia dovuta al riassorbimento osseo  stipsi, polliuria, polidipsia, comito, encefalopatia
 Fratture spontanee di vertebre o coste
 Iperviscosità sanguigna  alterazioni neurologiche, emorragie, diminuzione del visus, insufficienza cardiaca
 Coinvolgimento renale
o Il mieloma multiplo può causare a livello renale 4 quadri:
 Rene da mieloma
 Proteinuria di Bence-Jones  precipitazione nei tubuli  cilindri ialini  IRA
 Non c’è sindrome nefrosica perché non si perde albumina
 Malattia da deposito di catene leggere
 Accumulo di paraproteina nel mesangio  sindrome nefrosica
 C’è albuminuria, ipoalbuminemia con edemi
 Sindrome di Fanconi acquisita
 Disfunzione del tubulo prossimale con:
o Glicosuria
o Fosfaturia
o Aminoaciduria
 Amiloidosi renale
 Deposito di paraproteina nell’interstizio con insorgenza di instestiziopatia
o Diagnosi
 Criteri diagnostici SWOG
 Criteri maggiori
1. Biopsia di una lesione ossea positiva
2. Plasmacellule midollari > 30% Minore è la somma di questi parametri
Percentuale riferita al totale 3. IgG > 3,5% ; IgA > 2% ; proteine di Bence-Jones nelle urine > 1g/24h (parametro 1 + parametro 2  3)
delle proteine plasmatiche  Criteri minori maggiore è la probabilità di mieloma
4. Plasmacellule midollari tra il 10-30% multiplo
5. Immunoglobuline in rapporto alle proteine totali < 3%
6. Osteolisi
7. IgG < 600 mg/dL ; IgA < 100 mg/dL ; IgM < 50 mg/dL
 Esami laboratoristici
 Emocromo
o Anemia normocitica normocromica
o Conta leucocitaria normale
  Esami ematochimici
o Ipercalcemia
o Indici di flogosi aumentati
o Alterazione di PT, PTT e INR per incapacità delle piastrine di coagulare considerando che sono ricoperte di
anticorpi
o Aumento β2-microglobulina
 Protidogramma
o Picco gamma monoclonale, con immunofissazione riconosciamo il tipo di Ig, le più comuni:
 IgG  55%
 IgA  30% I verità la plasmacellula può
 Catene leggere  mieloma di Bence-Jones 15% produrre anche pezzi di
 IgD  1% catena o mezzi anticorpi
 IgE e IgM estremamente rari
 Analisi delle urine
o Proteinuria, con elettroforesi identifichiamo che è una proteina monoclonale
 Striscio di sangue
 Emazie a rouleaux  eritrociti impilati a formare cilindri
 Non si vedono plasmacellule nel sangue a meno che degeneri in leucemia plasmacellulare
 Aspirato midollare o biopsia midollare
 Componente plasmacellulare monoclonale > 10%
 Imaging  Rx e PET per le lesioni ossee
 Rx  per le lesioni osteolitiche senza orletto sclerotico (a differenza delle altre neoplasie primarie dell’osso)

o Classificazione di Durie-Salmon
 Stadio 1 Di ognuno di questi stadi sono presenti 2 varianti:
 Emoglobina, calcemia normali  Variante A  creatinina < 2 mg/dL
 Rx osea normale con al massimo una lesione  Variante B  creatinina > 2 mg/dL
 Paraproteina poco elevata IgG < 5 g/dL o IgA < 3 g/dL La classificazione moderna utilizza solo 2 parametri per identificare
 Catene leggere nelle urine < 4 g/24h i 3 stadi:
 Stadio 2  comprende tutte le forme non incluse nello stadio 1 o 3  Stadio 1  albumina > 3,5g/dL e β2-microglobulina <
 Stadio 3 3,5 mg/l
 Emoglobina < 8,5 g/dL  Stadio 2  albumina < 3,5 g/dL e β2 microglobulina
 Calcemia > 12 mg/dL compresa tra 3,5 e 5,5 mg/l
 Lesioni osteolitiche multiple o singola ma molto grande  Stadio3  β2-microglobulina >5,5 mg/dL
 Paraproteina molto elevata IgG > 7 g/dL o IgA > 5 g/dL
 Catene leggere nelle urine > 12 g/24h
o Trattamento
 Astensione terapeutica con osservazioni periodiche  mieloma asintomatico
 Mieloma sintomatico
 Terapia curativa
o Chemioterapia
 Melfalan + prednisone
 Bortezomib (inibitore proteasoma) Fatto uno dopo l’altro
 Antiangiogenetici (talidomide)
o Trapianto autologo del midollo osseo
 Terapia di supporto
o Per le lesioni ossee
 Trattamento mensile con bifosfonati (zolendronato)
 Radioterapia locale per diminuire il dolore
o Per l’ipercalcemia
 Corticosteroidi
 Diuretici e idratazione
o Infezioni  trattamento antibiotico ad ampio spettro
o Insufficienza renale  diuretici, idratazione e dialisi
o Fattori prognostici negativi
1. Insufficienza renale
2. Anemia
3. Ipercalcemia
4. Ipoalbuminemia
5. Morfologia plasmoblastica
6. Variante di Bence-Jones lambda oppure con produzione di IgD
7. Distruzione scheletrica estesa
8. β2-microglobulina molto elevata
9. indice proliferativo molto elevato (Ki-67)
10. Assenza di risposta al trattamento
11. Alterazioni citogenetiche particolari  monosomia 13 o mutazione 11q
 Macroglobulinemia di Waldenstrom o linfoma linfopalsmacitoide
o Caratteristiche
 Fa parte dei linfomi a cellule B mature
 È dovuto alla proliferazione di linfociti B che secernono IgM > 3 g/dL infiltrando il midollo
o Clinica
 Sindrome costituzionale Polineuropatia periferica da attività
 Astenia e anoressia
anti-mielina della componente M
 Calo ponderale
 Febbre
 Manifestazioni emorragiche
 Sindrome da crioagglutinine
 Sindrome da iperviscosità  prurito, acufeni, vertigini, alterazioni neurologiche, diminuzione del visus
o Diagnosi
 Ricerca nella biopsia midollare di infiltrato B monoclonale
 Presenza della mutazione di MYD88 che è tipico di questa neoplasia e assente nei mieloma
 o Trattamento
 Chemioterapia convenzionale
 Terapia di supporto
 Plasmaferesi per la sindrome da iperviscosità
 Gammopatia monoclonale di significato incerto
o Caratteristiche
 È una condizione tipica degli anziani che simula, almeno a livello laboratoristico, un mieloma multiplo ma che non presenta
abbastanza criteri per la diagnosi
 È la forma di gammapatia monoclonale più frequente di tutte
 È comunque una forma sospetta che può degenerare e per questo il pz è messo sotto follow-up
o Diagnosi
 Picco monoclonale nel siero < 3 g/dL
 Plasmacellule nel midollo < 10%
 Proteinuria di Bece-Jones < 50 mg/24h
 Assenza della sintomatologia CRAB
o Fattori prognostici di avanzamento a mieloma multiplo
 Tipologia  forme che producono IgG raramente evolvono
 Quantità di Ig prodotte  meno sono, minore è la probabilità di evoluzione
 Cinetica  come variano gli esami nel tempo (se rimangono stabili per mesi raramente evolvono)

Patologie delle piastrine

Caratteristiche cliniche
 Definizione di piastrinopenia
o Si parla di piastrinopenia quando la conta piastrinica scende al di sotto dei 15'000/mm3
o Da distinguere dalla piastrinopatia nella quale la conta delle piastrine può essere anche normale o aumentata ma è a loro funzione ad essere
alterata
 Classificazione in base alla gravità della piastrinopenia
o Piastrinopenia lieve  100’000-150'000 per mm3
o Piastrinopenia media  50’000-100'000 per mm3
La terapia di supporto trasfusionale è indicata
o Piastrinopenia severa  20’000-50'000 per mm3
quando le piastrine scendono al di sotto di 20'000
 Sintomatologia correlata a piastrinopenie/piastrinopatie
o Emorragie cutanee, sottoforma di:
 Porpora  colorito rossastro della cute
 Petecchie ed ecchimosi  piccoli spot rossi dovuti a piccole emorragie cutenee
o Emorragie mucose  epistassi, gengivorragie
o Emorragie digestive e urinarie
o Emorragie cerebrali  relativamente rara a meno che le piastrine non scendano al di sotto di 10'000 per mm3
  Eziologia di piastrinopenie e piastrinopatie  schema pagina dopo

Alterazioni della coagulazione

Alterazioni congenite della coagulazione
 Malattia di Von Willebrand
o Caratteristiche
 È una patologia dovuto ad alterazioni quantitative o qualitative del fattore di Von Willebrand
 Normalmente è una patologia ereditaria con trasmissione autosomica dominante
 È la diatesi emorragica più comune di tutte
o Classificazione
 Congenita
 Tipo 1  Deficit parziale quantitativo del fattore di Von Willebrand
Il fVW è normalmente presente
 Tipo 2  svariati deficit qualitativi del fattore di Von Willebrand
attaccato all’endotelio sottoforma di o Tipo 2A  Diminuzione dell’affinità per le piastrine per difetto di multimerizzazione del fVW
multimeri, che quando si sciolgono in o Tipo 2B  Varianti del fVW con maggiore affinità per il recettore piastrinico GpIb
forma lineare (aumento del flusso) o Tipo 2M  Diminuzione dell’affinità per le piastrine ma la capacità di multimerizzazione è ancora
legano meglio le piastrine. Un altro presente
effetto è quello di legare il fattore VIII e o Tipo 2N  Diminuzione dell’affinità del fVW per il fattore VIII della coagulazione con conseguente
aumentare l’emivita diminuzione della sua emivita
  Tipo 3  Deficit quantitativo totale del fVW
o È l’unico tipo con trasmissione autosomica recessiva
 Acquisita
 Produzione di autoanticorpi contro il fVW  LES, patologie autoimmuni, gammopatie monoclonali
 Aumento di produzione di metallo proteasi ADAM  malattie mieloproliferative croniche
 Piastrinocitosi > 1 mln/mm3  le piastrine lo sequestrano tutto
o Segni clinici
 Emorragie articolari e intramuscolari  emartro (relativamente raro se non nelle forme severe)
 Emorragie mucocutanee  sicuramente le più comuni
o Diagnosi
 Diminuzione dei livelli di Fattore di Von Willebrand nel siero
 Studio dell’emostasi
 Aumento del tempo di emorragia (non più effettuato)
 Aumento dell’aPTT ma PT e INR sono normali
 PFA-100 (Platelet Function Aalyzer) aumentato
o Valuta il tempo che le piastrine impiegano per formare un tappo su una membrana bucata piena di
adrenalina o collagene
 Diminuzione del tempo di aggregazione piastrinica quando aggiungiamo la ristocetina
o Sfrutta la capacità dell’antibiotico ristocetina di aumentare l’affinità tra il fVW e la GpIb piastrinica
 Analisi del fenotipo e genetiche  centri specializzati
o Trattamento
 In caso di emorragia  emostasi
 Emostasi locale  colla di fibrina o trombina locale
 Antifibrinolitici  acido tranexamico
 Acetato di desmopressina DDAVP
o Aumenta il rilascio di fVW
o È utile solo le forme di deficit quantitativo
 Concentrati plasmatici di fVW
 Emofilia
o Caratteristiche
 Patologie caratterizzate dalla mancanza di un fattore fondamentale per la coagulazione con manifestazioni emorragiche importanti
o Classificazioni
 In base al fattore mancante
 Emofilia A  mancanza fattore VIII
o Trasmissione recessiva collegata al cromosoma X
 Emofilia B  mancanza del fattore IX
o Trasmissione recessiva collegata al cromosoma X
 Emofilia C  mancanza del fattore XI
o Trasmissione autosomica recessiva
 In base alla gravità
 Emofilia lieve  > 5% di fattore rimanente
 Emofilia moderata  1-5% di fattore rimanente
 Emofilia grave  < 1% di fattore rimanente
o In questo caso abbiamo emorragie spontanee
o Clinica
 Emartri (90% dei pz)  versamenti di sangue all’interno di un’articolazione
 È il sintomo più comune di tutti
 Le articolazioni più colpite sono:
o Ginocchio
o Gomito
o Caviglia
o Spalla
 Emorragie intramuscolari
 Altre emorragie  mucocutanee, digestive, urinarie
o Diagnosi
 Aumento dell’aPTT ma il PT e l’INR rimangono normali
 Per capire che fattore manca devo:
 Aggiungere al plasma del pz un plasma che contiene uno dei fattori mancanti e controllo l’aPTT
 Quando questo si normalizza il fattore mancante lo conosco  diagnosi e tipo di emofilia
 Posso controllare i livelli sierici del fattore (risultato in % VN 15-70% valori patologici con sintomi < 3%)
o Trattamento
 Emostatici locali, acido tranexammico, acetato di desmopressina (nelle emofilie lievi è il trattamento di I scelta)
 Concentrati sierici del fattore mancante (possono insorgere anticorpi neutralizzanti, in quel caso aumento le dosi)
Alterazioni acquisite della coagulazione
 CID – Coagulazione Intravasale Disseminata
o Fisiopatogenesi
 Data una causa scatenante che aumenta i livelli di trombina abbiamo:
 Trombosi con consumo di fattori della coagulazione e piastrine
 Fibrinolisi con consumo di fattori fibrinolitici e liberazione in circolo di prodotti di degradazione della fibrinolisi
o Eziologia
 Infettiva  cocchi gram- (E.Coli in primis)
 Traumi gravi  soprattutto quelli encefalici con alto rilascio di fosfolipidi in circolo
 Tumori  LAM M3 ha come caratteristica principale la CID fulminante
 Anemie emolitiche microangiopatiche  sindrome emolitico uremica, sindrome HELLP
o Segni clinici
 Altalenanti con la co-presenza di emorragie (queste sono sempre presenti) e trombosi (spesso non sono clinicamente evidenti)
o Diagnosi
 Diminuzione di:
 Piastrine
 Fattori della coagulazione V e VIII (gli unici “facilmente” dosabili)
 Fibrinogeno
  Antitrombina III
 Aumento di
 aPTT, PT e INR
 Aumento spaventoso dei D-dimeri
 Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi
Trombofilie
 Mutazione del fattore V di Leiden
 Mutazione 20210 A del gene della protrombina
 Deficit di antitrombina III
 Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi
 Deficit di proteina C
 Deficit di proteina S
 Iperomocisteinemia

HSCT – Trapianto di cellule staminali ematopoietiche

 Caratteristiche
o È una procedura molto utilizzata in ematologia che permette, in molti pz, di curare definitivamente una patologia
o Nonostante ciò è una procedura con molti rischi e molte complicanze, per questo è limitata ai pz con età massima 60-65 anni
o Gli obbiettivi che si cercano di ottenere con il trapianto sono 3:
 Sostituire un’emopoiesi inesistente o inefficace
 Consentire un trattamento chemioterapico a massime dosi che però distrugge completamente il midollo
 Rompere la tolleranza paziente-tumore e permettere una nuova risposta immunitaria al tumore
 Classificazione
o In base al donatore
 Trapianto autologo auto-HSCT
 Provenienza  sono le stesse HSC del pz che vengono, previa stimolazione con G-CSF, raccolte dal sangue e congelate
 Indicazioni  in tutti quei casi in cui l’emopoiesi era comunque efficace ma per una patologia (spesso neoplastica) non
lo è più
 Trapianto singenico
  Provenienza  sono le HSC di un soggetto geneticamente identico (gemelli omozigoti)
 Trapianto allogenico allo-HSCT
 Tipologie:
o Da donatore consanguineo  si prende il parente prossimo che ha la compatibilità HLA più alta
o Da donatore non consanguineo  si guarda il registro nazionale dei donatori di midollo e si cerca quello
compatibile
 Ci sono anche forme di trapianto minoallogenici, usati per pz > 50 anni che possono presentare anche una
compatibilità HLA molto bassa
o In base alla provenienza delle cellule staminali ematopoietiche HSC
 Midollo osseo  vengono estratte e purificate direttamente dal midollo
 Dal sangue periferico
 In questo caso è necessaria la stimolazione con G-CSF (anche in quello midollare ma è solo per facilitare l’operazione
perché non è fondamentale)
 Infatti le cellule CD34+ nel sangue sono normalmente < 0,01-0,05%
 Da cordone ombelicale
 Indicazioni all’HSCT
o Malattie genetiche
 Talassemia major Il trapianto deve essere per forza
 Drapanocitosi allogenico se no la patologia non viene
 Aplasia midollare congenita
o Malattie acquisite
 Neoplastiche
 Ematologiche In questo caso il trapianto può
o Leucemie essere sia auto che allo, ma è
o Linfomi consigliabile fare l’allo-HSCT
o Gammapatie monoclonali per sfruttare l’effetto anti-
o Sindromi mielodisplastiche neoplastico del nuovo sistema
 Non ematologiche (solide)  quando queste invadono il midollo soppiantandolo immunitario
 Non neoplastiche
 Aplasia midollare grave
 Emoglobinuria parossistica notturna
 Fasi dell’HSCT
o Condizionamento
 Bombardo di chemioterapia e/o radiotepia il midollo per:
 Distruggere l’eventuale tumore se presente
 Distruggere le eventuali cellule disfunzionali
 Creare uno spazio (lacuna midollare) all’interno delle quali potranno andare le nuove HSC
 Causo inoltre un’immunodeficenza iatrogena che permette di evitare un rigetto
o Ottenimento delle HSC
 Nel midollo  Normalmente avviene con singolo prelievo
 Nel sangue periferico  lungo prelievo con una macchina che selezione le cellule ematopoietiche CD34+
 Queste vengono poi congelate
o Infusione delle HSC
 Celule autologhe  vengono scongelate e immesse per catetere venoso centrale nella circolazione
 Cellule allogeniche  vengono normalmente prelevate e infuse lo stesso giorno
 Le cellule vengono immesse in circolo e non direttamente nel midollo perché presentano delle chemiochine e dei fattori di
adesione particolari che ne permettono l’Homing nel midollo anche dal sangue periferico
o Fase aplastica
 Fase in cui le cellule si riproducono nel midollo ma non rilasciano ancora abbastanza emazie nel sangue
 Il pz è:
 Immunodepresso  trattamento antibiotico empirico e isolamento
 Anemico e piastrinopenico  trasfusioni multiple
 Il midollo viene stimolato con fattori di crescita G-CSF
o Guarigione ematologica
 Dopo 10-14 giorni è possibile vedere le cellule midollari e un aumento degli esami laboratoristici
 Complicanze
o GVHD – Graft Versus Host Disease
 Classificazione
 Acuta  entro 100 giorni dal trapianto
o Manifestazioni
 Interessamento cutaneo con eritema dei palmi
 Interessamento intestinale  nausea, vomito, diarrea, dolore addominale
 Interessamento epatico  aumento degli indici epatici
 Cronica  coinvolgimento di più organi con manifestazioni simili a quelle delle collagenopatie
 Fisiopatologia
 I linfociti T del donatore reagiscono contro le cellule del ricevente
 Questo nonostante HLA-compatibilità perché esistono anche antigeni minori di istocompatibilità non valutati per il
trapianto
 Effetto trapianto contro leucemia
o Se il pz ha un tumore (soprattutto ematico) i linfociti T lo attaccano (non hanno ancora sviluppato
tolleranza)
o Infatti pz con auto-HSCT che non presentano il GVHD hanno tassi di recidiva maggiori
 DLI infusione di linfociti T del donatore
o Prevede la somministrazione di altri linfociti T dal donatore al ricevente in modo da combattere la
neoplasia (usata proprio come terapia)
 Trattamento
 Steroidi
 Ciclosporina
 Immunosoppressori
o Rigetto del trapianto
o Infezioni
  Tipiche della fase aplastica caratterizzata da neutropenia quasi assoluta
o Sindrome da ostruzione sinusoidale epatica (sindrome veno-occlusiva epatica)
 Causata dalla fase di condizionamento (CHT e RT) ma anche dallo stesso trapianto
o Polmonite interstiziale
 Soprattutto in caso di GVHD cronica
o Infertilità

Trasfusioni di componenti ematiche

 Caratteristiche
o Ad oggi non si trasfonde più il sangue intero per vari motivi:
 Il pz non necessita quasi mai di tutte le componenti del sangue, ma solo di alcune
 Un volume di sangue elevato può cambiare l’emodinamica del pz e può deteriorare condizioni mediche già precarie (edema
polmonare nello scompenso)
o Adesso si trasfondono 2 cose:
 Emocomponenti
 Sono parti del sangue intero ottenuti per centrifugazione:
o Concentrato di emazie (GR)
o Concentrati piastrinici
o Plasma fresco congelato
 Emoderivati
 Sono invece parti del plasma ottenuti per frazionamento industriale del plasma dei donatori e sono:
o Albumina
o Concentrati dei fattori della coagulazione (tutti o solo 1 nello specifico)
o Ig
o Concentrati di C1 inibitore
 Sistema di compatibilità donatore-ricevente
o Compatibilità ABO
o Sistema Rh
 Il sistema Rh comprende 50 diversi antigeni i più importanti sono:
 Antigene D  da cui deriva la dicitura Rh+ o Rh- perché è il più antigenico di tutti
 “C”, “c”, “E”, “e” di cui “E”e “c” sono i più antigenici
Se c’è incompatibilità
o Sistema Kell
di questi antigeni in
 I principali antigeni sono:
 Antigene Kell  presente nel 9% della popolazione una trafusione, la
 Antigene “K” e antigene “k” (detti cellano) presenti in varia combinazione nel 99,8% della prima volta non
popolazione succede niente
o KK  0,2 % (IggMIgG) ma dalla
Sono i più immunogenici di tutti dopo
o Kk  8,8% seconda possiamo
l’antigene D del sistema Rh
o kk  91% avere reazioni
o Sistema MSN, Lewis, Duffy e KIDD emolitiche acute o
 Hanno come principali antigeni: ritardate
 MNS  antigene S e antigene s
 Lewis  antigene Lea e antigene Leb
 Duffy  antigene Fya e antigene Fyb
 KIDD  antigene jka e antigene jkb
 Indicazioni
o Alla trasfusione di concentrati di globuli rossi
 Anemia (acuta e cronica) con Hb < 7 g/dL (8 g/dL se c’è cardiopatia)
 Chirurgia o emorragia
 Pz in shock che presenta una differenza di pressione tra orto e clinostatismo di almeno 20 mmHg
o Alla trasfusione di concentrati piastrinici
 Piastrinopenie solo quando associata a sintomi emorragici
 In certe condizioni in cui serve un aumento delle piastrine già di base basso:
 > 10'000  devono esserlo sempre
 > 20'000  se è presente febbre Valutazione dell’efficacia della trasfusione del plasma
 > 50'000  per manovre invasive (gastro/colon)
 >100'000  nella chirurgia maggiore Va valutato dopo 1 ora e dopo 24 ore l’indice di Incremento Corretto della
o Alla trasfusione di plasma o emoderivati Conta (ICC)
 Deficit di fattori della coagulazione singoli Piastrine PreTrasfusione−Piastrine PosTra
 Carenza di più fattori della coagulazione con emorragia ICC=
 Porpora trombotica trombocitopenica Piastrine trasfuse
 Effetti collaterali Se a 1 ore ICC < 7500  pz refrattario per alloimmunizzazione
o Immediati Se a 24 ore ICC < 7500  consumo patologico (splenomegalia, CID)
 Immunologici
 Reazione emolitica acuta
o Caratteristiche
 È una reazione molto rara dovuta a reazione antigene-anticorpo spesso da incompatibilità
ABO o di altri antigeni eritrocitari
o Fisiopatologia
 I complessi antigene-anticorpo:
 Attivano il fattore XII  CID
 Stimolano il sistema nervoso a rilasciare catecolamine  sintomi FI, tachicardia
vasocostrizione
 Il complemento si attiva per via classica  produzione C3a e C5a (anafilotossine)  shock
o Clinica
 Febbre con brividi, ipotensione, sudorazione profusa
 Dispnea con dolore toracico e lombare
 Sintomi GI  nausea vomito
 Anuria
  Reazione febbrile non emolitica
o Reazione alla trasfusione più frequente tipica del politrasfuso
o Fisiopatologia  produzione anticorpi contro l’HLA dei leucociti trasfusi
o Clinica  brividi e febbre
o Terapia  corticosteroidi e antipiretici
 Reazione allergica
o Fisiopatologia  reazione allergica a proteine contenute nel plasma del donatore
o Clinica  eritema, orticaria e prurito generalizzato
o Terapia  antistaminici, cortisone e adrenalina
 TRALI Trasfusion-Related-Acute-Lung-Injury
o Caratteristiche
 È una manifestazione acuta (4-6 ore dalla trasfusione) di insufficienza respiratoria senza
sofferenza cardiaca
o Fisiopatologia
 Anticorpi anti-leucociti del ricevente che opsonizzano i leucociti trasfusi
 Questi formano masse che si bloccano nei capillari polmonari e si rompono rilasciando il
contenuto dei granuli
 Questi danneggiano i capillari polmonari e causano edema
o Clinica
 Insufficienza respiratoria con febbre, brividi, tosse e dispnea
 Rx e tutti gli esami riconducono a edema polmonare
 Non immunologici
 Reazione da contaminazione batterica
 Sovraccarico del circolo
o Tipica dell’anziano del pz con disfunzioni cardiache in cui un aumento troppo rapido del volume ematico
può dare uno scompenso cardiaco congestizio con edema polmonare
 Complicanze metaboliche
o Ipotermia  tipica quando si trasfonde troppo velocemente
o Ipocalcemia  dovuta al citrato (chelante del calcio) contenuto nella sacca
o Iperkaliemia  da rottura dei globuli rossi
o Tardive
 Immunologiche
 Reazione emolitiche ritardate
o Tipica di pz politrasfusi e precedentemente immunizzati ma con titolo anticorpale così basso da non
essere rilevabile
o Clinica
 In 5-21 giorni abbiamo emolisi delle componenti trasfuse con:
 Calo dell’Hb
 Aumento dell’LDH
 GVHD
o Caratteristiche
 Tipico del pz immunocompromesso dopo ripetute trsfusioni di sangue intero o comunque
sacche contenenti leucociti
o Fisiopatologia
 Un soggetto sano distrugge tutte le cellule non self trasfuse senza problemi
 Quando il pz è immunocompromesso sono le cellule trasfuse che danno reazioni contro le
cellule dell’ospite
o Clinica
 Febbre
 Rash cutane
 Epatite
 Ipoplasia midollo
 Sintomi GI
o Trattamento
 Irradiamento con raggi gamma delle sacche (GR sono radioinsensibili ma i leucociti muoiono)
 Effetto immunomodulatore
 Alloimmunizzazioni
 Non immunologiche
 Sovraccarico di ferro
 Trasmissione di agenti patogeni
 Immunologia

Immunodeficienze
Classificazione
 Immunodeficienze primarie
o Caratteristiche
 Sono disturbi geneticamente determinati che causano una perdita dell’immunocompetenza
 Hanno insorgenza tipicamente nel periodo neonatale (80% < 20 anni)
 Hanno spesso una trasmissione collegata al cromosoma X (infatti il 60% di pz sono maschi)
o Classificazione
 Da alterazione dell’immunità umorale (50-60% delle immunodeficienze primarie)
 Deficit selettivo di IgA
Infezioni batteriche frequenti alle vie respiratorie, meningiti e sepsi da
 Agammaglobulinemia di Bruton
stafilococchi, bronchiectasia in cronico, scarso impatto sullo sviluppo
 CVID – Immunodeficienza Comune Variabile
 Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia
 Da alterazioni dell’immunità cellulare(linfociti T) (5-10%)
 Sindrome di Digeorge Agenti opportunisti, mughetto resistente, deficit
sviluppo, diarrea, eczema e fotosensibilità
  Sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X
Deficit dell’immunità cellulare e umorale combinate (20% )
 Immunodeficienza combinata grave SCID (Severe Combined Immunodeficiency)
 Da difetti delle cellule fagocitiche (10-15%)
 Sindrome di Chédiak-Higashi
 Deficit di adesione linfocitaria Infezioni da piogeni croniche, ritardo nella guarigione delle ferite,
 Malattia granulomatosa cronica interessamento di cute/mucosi, ascessi profondi, aftosi ricorrenti
 Neutropenia ciclica
 Da alterazioni delle proteine della
regolazione della risposta infiammatoria
 HIDS  sindrome da ipergammaglobulina D Episodi febbrili ricorrenti con cadenza quasi fissa,
 PFAPA  febbre periodica, stomatite aftosa, faringite e durante gli episodi i fattori di flogosi si alzano ma
adenite cervicale non c’è una causa specifica. Per alcune di loro
 FMF  Febbre mediterranea Famigliare (HIDS e FMF) il trattamento con analoghi del
 TRAPS  sindrome periodica associata al recettore del TNF recettore dell’IL-1 o anti-TNF evita l’amiloidosi
 Immunodeficienze secondarie
o Infezioni
 HIV Deficit dell’immunità cellulo-mediata
 Herpes virus  EBV in particolare
o Malattie autoimmuni
 LES, AR Deficit di linfociti T
 Epatite autoimmune
o Perdite di proteine
 Sindrome nefrosica
 Enteropatia protido-disperdente Deficit umorale
 Ustioni estese
 Insufficienza epatica
o Disordini metabolici
 Malattia di Cushing
 Diabete mellito
 Uremia ed emodialisi
o Deficit nutrizionali (sia obeso che denutrito)
o Cause iatrogene
 Immunosoppressori
 Cortisonici
 Splenectomia
o Altre cause
 Età avanzata
 Alcolismo
 Tumori

CVID – Immunodeficienza Comune Variabile

 Caratteristiche
o E’ l’immunodeficienza congenita sintomatica più frequente
 Infatti la più comune è il deficit selettivo di IgA che però nella maggior parte dei casi è asintomatico
o Può essere diagnosticata in un ampio range di età (17-70 anni) nonostante sia una patologia congenita
o In quei casi di diagnosi c’è latenza di media 7 anni (sintomi  diagnosi) spesso questo porta al manifestarsi di condizioni gravi
difficilmente trattabili
 Fisiopatologia
o Disfunzione dei linfociti B che proliferano normalmente ma presentano un deficit di maturazione tale per cui non producono
sufficienti Ig
o Questa disfunzione peggiora con l’età
o A seconda dello stato iniziale e della velocità di deterioramento i sintomi possono manifestarsi in ampio range di età
 Clinica
o Infezioni (30% dei pz)
 Questi pz presentano infezioni croniche soprattutto alle vie aree
  Dobbiamo sospettare CVID quando queste infezioni
 Sono in numero > 4 all’anno (oppure 2 o più polmoniti in 3 anni)
 Sono in più distretti contemporaneamente o in distretti inusuali (osteomieliti)
 Richiedono prolungati trattamenti antibiotici, o antibiotici endovena, o ospedalizzazione
o Patologie croniche polmonari e bronchiali (bronchiectasie anche gravi) (30% dei pz)
o Patologie autoimmuni (30% dei pz)  connettiviti, AR, vasculiti
 La cosa caratteristica può essere una sarcoidosi resistente con interessamento polmonare e mediastinico
o Malattie infiammatorie croniche intestinali (15% dei pz)
o Manifestazioni cutanee di alterazioni immunitarie  orticaria, angioedemi
 Diagnosi
o Criteri diagnostici
 Criteri maggiori (almeno 1)
 Aumentata suscettibilità ad infezioni
 Manifestazioni automimmuni
 Patologie granulomatose
 Disordini linfoproliferativi policlonali di incerto significato
 Famigliarità per immunodeficienza anticorpale Tutto questo in un contesto di:
 Esclusione di qualsiasi
 Associato ad almeno un criterio minore
altra causa di
 Assenza di risposta anticorpale alle vaccinazioni di tetano e pneumococco ipogammaglobulinemia
 Assenti isoemoagglutinine  Pz > 4 anni
 Ridotto numero di linfociti B della memoria (<70% del valore normale)  Assenza di deficit grave di
 Marcata riduzione dei livelli sierici di Ig (di almeno 2DS e per 2 valutazioni di seguito) linfociti T
 IgG (valori normali 15000 mg/dL)
 IgA (valori normali 100 mg/dL)
 IgM normali
o Analisi laboratoristici
 Emocromo
 Anemia emolitica autoimmune
 Piastrinopenie
 Protidogramma
 Diminuzione della curva Ƴ
Di primo livello  Valutazione quantitativa delle Ig (G, A e M)
 Valutazione degli anticorpi anti-tetano
 Se non presenti si effettua la vaccinazione e si controlla dopo 4 settimane la risposta anticorpale al
vaccino
o Se è presente  il pz non ha ancora sviluppato una CVID importante
o Se è assente  disfunzione del linfociti B
 Citofluorimetria a flusso
 Permette di distinguere le varie popolazioni cellulari di un campione (snague, o aspirato midollare)
 Per la diagnosi di CVID valutiamo:
Di secondo livello
o La conta dei linfociti B (CD19+ e CD20+ )
o Marker di maturazione dei linfociti B  permette di vedere se c’è un blocco nella
maturazione
o Diagnosi differenziale di ipogammaglobulinemia
 Utilizzo di farmaci  rituximab, glucocorticoidi, DMARDs
 Infezioni  HIV, rosolia
 Ipercatabolismo delle Ig  sindrome di Steinert o distrofia miotonica di tipo 1
 Eccessiva perdita delle Ig  s.nefrosica, ustioni, diarrea grave
 Neoplasie ematologiche  LLC, Mieloma multipla, linfomi non-Hodgkin

 Trattamento
o Terapia di supporto
 Terapia antibiotica profilattica  azitromicina 3 volte a settimana (nella prima fase quando le Ig e la clinica sono
buone)
 Fisioterapia respiratoria per evitare mucostasi polmonare
 Vaccinazioni
 Terapia delle singole complicanze che insorgono Caratteristiche delle Ig
somministrate:
o Terapia sostitutiva con immunoglobuline
 Sono Ig (quasi
 Caratteristiche
esclusivamente IgG)
 La loro somministrazione è indicata valutando: estratte dal sangue
o I livelli di immunoglobuline che non dovrebbero mai scendere intero di donatori
sotto i 400-500 mg/dL  Vengono purificate e
o La clinica  non si somministrano ad un pz asintomatico trattate più volte 
 Il target terapeutico è: evitano di formare
o Innalzamento delle Ig al di sopra di 600-700 mg/dL dimeri o aggregati
 o Diminuzione della sintomatologia (quindi se ho ancora i sintomi aumento le dosi)
 Farmacodinamica
 Effetto Immunoprotettivo  sostituiscono le fisiologiche Ig
 Effetto Immunomodulante  modulano il SI diminuendo le manifestazioni autoimmuni
 Farmacocinetica
 Posologia
o Posologia standard  400 mg/kg al mese
o Posologia in corso di complicanze  600 mg/kg al mese
 Manifestazioni cliniche maggiori (bronchiectasia, patologie autoimmuni)
 Condizioni di diminuita emivita delle Ig
 Enteropatie protido disperdente e sindrome nefrosica
 Interventi chirurgici
 Splenomegalia
 Via di somministrazione
o Somministrazione endovenosa (IVIg)
 Caratteristiche farmacocinetiche
 Somministrazione 1 volta ogni 4 settimane con accesso venoso
 Abbiamo un picco durante la somministrazione  effetti collaterali
 Poi la concentrazione scende fino al raggiungimento di valori non
protettivi
 Effetti collaterali
 Effetti sistemici durante l’infusione
o Nausea, vomito, malessere, emicrania e mialgie
o Vengono pre-trattati con antistaminici
 Trombosi ed eventuali IMA
 Reazione anafilattica da anticorpi anti-IgA (tipica di pz con deficit
completo di IgA)
 IRA
 Aumento rischio infettivo  ormai rarissimo
 Emolisi da anticorpi anti-A anti-B in pz non compatibile
o Somministrazione sottocutanea (SCIg)
 Caratteristiche farmacocinetiche
 Vengono somministrati 40 cc 1 volta ogni 7-10 gg per via domiciliare
 Si ha un accumulo nel sottocute con rilascio graduale senza grosse
variazioni di concentrazioni plasmatiche
 Vantaggi rispetto alla somministrazione intravenosa
 Variando meno i livelli di concentrazione  no reazioni sistemiche
 Gli effetti collaterali sono locali, lievi e spesso regrediscono
spontaneamente in poco
o Il più tipico è arrossamento e prurito nella zona
 Tutti gli effetti collaterali citati prima si presentano in frequenza molto
minore e nel caso con gravità molto minore
o Somministrazione sottocutanea facilitata (fSCIg)
 È un tipo di somministrazione mediante pompa che prevede un pre-trattamento
con ialuronidasi  si forma una tasca in cui somministrare anche 400 ml
 La somministrazione via pompa dura circa 2 ore ma va effettuata solo 1 volta ogni
4 settimane
 Anche qui la somministrazione è domiciliare

Patologie Autoimmuni – Connettiviti

Introduzione
 Caratteristiche
o Le connettiviti sono una famiglia di patologie eterogenee per manifestazioni e patogenesi, con caratteristica comune di avere
uno stato di flogosi cronica immunomediata
o Essendo il decorso mutevole per ogni condizione, e per ogni patologia da pz a pz, queste patologie sono dette proteiformi
 Fisiopatologia
o Aspetti multifattoriali di patogenesi:
 Anomalia dei T-reg
 Aumentata suscettibilità alla risposta immune di alcuni organi
 Alterazioni a carico dell’immunità innata
  Fattori micro e macro-ambientali
o In generale quindi parliamo di:
 Una predisposizione genetica con trasmissione spesso famigliare
 Trigger ambientali che scatenano la patologia
 Classificazione
o Connettiviti conclamate o “maggiori”
 LES – Lupus Eritematoso Sistemico
 SS – Sindrome di Sjogren
 APS – Sindrome da Anticropi Anti-Fosfolipidi
 SS – Sclerosi Sistemica
 Miopatie Autoimmuni – Polimiosite e Dermatomiosite
 Connettivite mista
o UCTD – Connettiviti indifferenziate
o Forme asintomatiche o paucisintomatiche ANA+

LES – Lupus Eritematoso Sistemico

 Caratteristiche
o l lupus eritematoso sistemico è una malattia infiammatoria cronica, multisistemica, di natura autoimmune
o Dal 70 al 90% dei casi colpisce le donne e può colpire pazienti di ogni età, compresi i neonati
 Clinica
o Manifestazioni articolari
 Variano dalle artralgie intermittenti alla poliartrite acuta non erosive o deformanti
 Compaiono nel 90% circa dei pazienti
o Manifestazioni cutanee e mucose
 Lesioni cutanee
 Eritema malare a farfalla
 Lesioni eritematose, fisse, maculopapulari in ogni sede, incluse le regioni esposte di volto e collo, torace
superiore e gomiti
 L'alopecia generalizzata o focale
 Fenomeno di reynauld
 Lesioni mucose
 Ulcere ricorrenti sulle mucose ( porzione centrale del palato duro )
o Manifestazioni cardiopolmonari
 Pleurite ricorrente
 Pericardite (più comunemente) e la miocardite
 Aumento dei fenomeni aterosclerotici
 Nei neonati, la cui madre abbia sviluppato anticorpi anti-ro (ssa) o anti-la (ssb), può svilupparsi un blocco cardiaco
congenito
o Manifestazioni neurologiche
 Coinvolgono sia il SNC sia il SNP potendosi manifestare in moltissimi modi
o Manifestazioni renali
 Possono variare in gravità dalla glomerulite focale alla glomerulonefrite membranoproliferativa diffusa
 Manifestazioni comuni
 Proteinuria
 Anomalie del sedimento urinario per la presenza di cilindri eritrocitari e leucocitari

 Diagnosi
o Criteri clinici
 Molti clinici utilizzano i criteri dell’EULAR/ACR che prevede un punteggio per vari criteri (clinici e laboratoristici)
 Se il pz presenta un punteggio > 10 allora la diagnosi di LES è fatta
o Emocromo
 Leucopenia con linfopenia
 Anemia emolitica
 Trombocitopenia
Associati alla presenza di anticorpi anti-fosfolipidi
o Esami ematochimici
 C3 e C4  normalmente c’è una diminuzione di solo
C3 (o di entrambi nella nefrite lupica)
 VES e PCR  c’è una tipica dissociazione VES – PCR con VES elevata e PCR normale
o Ricerca autoanticorpi
 ANA
  È ritenuto positivo un rapporto > 1:80
 Sono positivi nel 98% dei pz con LES
 Anticorpi anti-dsDNA  positivi in < 70% dei pz ma sono altamente specifici
 Anticorpi anti-Ro  SSA e SSB (sintomatologia da anticorpi anti-fosfolipidi)
 Anticorpi anti-Smith
 Anticorpi antiribunucleoproteina RNP
o Esami delle urine
 Cilindri eritrocitari e/o leucocitari
 Proteinuria
o Panel vari di controllo
 Terapia
o Si distinguono 2 tipi di malattia lupica differenti per trattamento
 Malattia lieve  febbre, artrite, pleurite, pericardite
 Malattia grave  anemia emolitica, porpora trombocitopenica (trombosi), esteso interessamento polmonare,
nefrite lupica ingravescente, vasculite, interessamento nervoso
o Trattamento della malattia lieve
 Idrossiclorochina
 Utilizzata in entrambe le forme indipendentemente dalla gravità
 È l’unico farmaco che si è rivelato aumentare la sopravvivenza del LES
 Dando maculopatie è indicato un esame oftalmologico all’anno
 FANS  per il controllo delle artralgie (in cronico associate a inibitori di pompa o gastroprotettori)
 Corticosteroidi e immunosoppressori  per ridurre le acutizzazioni
o Trattamento della malattia grave
 Terapia di induzione
 Cortisonici metilprednisolone (1 g/die poi a scalare)
o In alternativa:
 Immunoglobuline EV 400 mg/kg 1 volta/die per 5 gg
 Rituximab
 Micofenolato mofetile o ciclofosfamide
 Rituximab in caso di interessamento del SNC
 Eparine a basso peso molecolare in caso di trombosi
 Terapia di mantenimento
 Cortisonici metilprednisolone o prednisone (40-60 mg/die)
o In caso di trattamento a dosi troppo elevate per troppo tempo  immunosoppressori
 Metotrexate se non c’è IRC
 Azatioprina o micofenolato mofetile
 Micofenolato mofetile o azatioprina
o Ciclofosfamide non può essere somministrato sopra i 12 g (in tutta la vita) e in generale oltre
i 6 mesi
 Warfarin per il rischio trombotico

SS – Sindrome di Sjogren
 Caratteristiche
o La sindrome di Sjögren è una malattia infiammatoria sistemica cronica relativamente frequente, a carattere autoimmune ed
eziologia sconosciuta
o È più frequente nelle donne di mezza età
 Classificazione
o SS primaria
 Quando non vi è altra malattia associata
o SS secondaria (30% dei pz)
 Quando sono associate altre patologie autoimmuni come:
 Artrite reumatoide
 LES
 Connettivite mista
  Tiroidite di Hashimoto,
 Cirrosi biliare primitiva o epatite autoimmune cronica 
 Fisiopatologia
o Infiltrato linfo-plasmacellulare all’interno delle ghiandole esocrine
o Reazione infiammatoria con ostruzione dei tubuli e successiva atrofia dell’epitelio ghiandolare
 Clinica
o Manifestazioni ghiandolari
 Xeroftalmia
 Sensazione di “sabbia negli occhi” fino ad una cheratocongiuntivite secca o una cheratite filiforme
 Danneggiamento della cornea fino ad un interessamento del visus
 Xerostomia
 Disfagia e difficoltà nel masticare e nel parlare
 Aumentata frequenza di carie e sovrainfezioni da candida
 Parotidi aumentate nel 30% dei pz
 Altri sintomi
 Secchezza cutanea e delle mucose (naso, faringe, vulva e vagina)
 Alterazioni ghiandole mucose intestinali
o Manifestazioni extra-articolari
 Artralgie (50% dei pz)
 Artriti (33% dei pz)  hanno distribuzione simile a quella della AR ma di tipo NON erosivo
 Sindrome di Reyneauld
 Vasculiti
 Interstiziopatia polmonare
 Patologie epatobiliari croniche e pancreatiti acute/croniche (il pancreas è simile alle parotidi)
 Probabilità di sviluppare un linfoma 40 volte superiore alla popolazione normale
 Diagnosi
o Criteri diagnostici dell’EULAR/ACR
 Interessamento della ghiandola parotide (infiltrato) dopo biopsia  3 punti
 Anticorpi anti-SSA (anti-Ro)  3 punti
 Positività di un esame oftalmologico  1 punto
 Test di Schirmer positivo  1 punto
 Produzione di saliva < 0,1 mL/min
o Altri test da effettuare
 Emocromo  anemia e leucopenia (< 30% dei pz)
 VES aumentata
 Presenza di autoanticorpi  Anti-Ro (SSA e SSB), ANA, anti-Ƴglobulina, fattore reumatoide positivo nel 70% dei pz
 Terapia
o Trattamento sintomatologico della secchezza
Associati a idrossiclorochina
 Oculare  collirio di giorno, gel protettivo di notte
che blocca l’avanzamento della
 Orale  idratazione costante, buona igiene orale, utilizzo di collutori fatti a posta
patologia (può essere associato
 Secchezza cutanea e vaginale  lubrificanti
anche a metotrexate quando ci
o Indicazioni generali
sono manifestazioni
 Evitare farmaci che diminuiscono la secrezione salivare autoimmuni concomitanti
 Antidepressivi
 Antistaminici
 Anticolinergici
 Trattamento sistemico con cortisonici e immunosoppressori se presenti complicanze

APS – Sindrome da Anticorpi anti-Fosfolipidi

 Caratteristiche
o La sindrome da anticorpi antifosfolipidi è una malattia autoimmune che comporta trombosi e (in gravidanza) aborti
causati da vari anticorpi
o Gli anticorpi sono diretti contro una o più proteine legate a fosfolipidi:
 Beta-2-glicoproteina 1
 Anticoagulante lupico LAC
 Anti-cardiolipina
 Annessina A5
o Ha insorgenza in ogni età ma più caratteristica di giovani adulti o in quelli di mezza età
 Fisiopatologia
o Gli autoanticorpi spiazzano l'annessina A5, le superfici delle cellule endoteliali procoagulanti possono essere esposte e
provocare la trombosi arteriosa o venosa
 o I pazienti con autoanticorpi anti-protrombina possono avere livelli di protrombina bassi con aumento del rischio di
sanguinamento
 Clinica
o Trombosi atero/venose in tutto il letto vascolare che può portare a:
 Angina
 Ischemia arti inferiori  claudicatio
 TVP
 Microinfarti  splenici, epatici, intestinali Quadro estremamente
 Ictus eterogeneo che varia da pz a
o Complicanze in gravidanza pz
 Aborti multipli prima della Xa settimana
 Aborto non spiegabile dopo la Xa settimana
 Nascita prematura prima della 34esima settimana
 Diagnosi
o Criteri diagnostici
 Almeno un criterio clinico
 Trombosi arteriose/venose multiple o anche singole in pz senza fattori di rischio
 Aborti multipli
 Almeno un criterio laboratoristico
 Positività agli auto-anticorpi
o Anticoagulante lupico LAC Postivi per almeno 2 esami di seguito a distanza di 2
o Anticardiolipina aCL settimane l’uno dall’altro
o Anti beta-2-glicoproteina
o Esami da effettuare
 Emocromo  piastrinopenia
 Valutazione PT e aPTT
 Il PT risulterà allungato perché questi autoanticorpi in vitro sono anticoagulanti
 Questo allungamento può essere corretto dopo l’aggiunta di fosfolipidi
 Valutazione di altri autoanticorpi nell’ALPs secondario (cioè associato ad altre patologie autoimmuni)
 Trattamento
o Anticoagulanti
 Normalmente si usa Warfarin a vita
 In gravidanza è meglio cambiarlo con le eparine a basso peso molecolare
o Antiaggreganti
 Vanno aggiunti se è presente un evento di trombosi arteriosa
 Si usa la cardioaspirina 100 mg/die

SSc – Sclerosi Sistemica

 Caratteristiche
o La sclerosi sistemica è una patologia cronica rara a eziologia sconosciuta, caratterizzata da
 Fibrosi diffusa
 Anomalie vascolari cutanee, articolari
 Alterazioni degli organi interni specialmente esofago, tratto gastrointestinale inferiore
o È 4 volte più comnune nelle donne che negli uomini
o Ha un’insorgenza tra i 20-50 anni
 Classificazione
o Sclerosi sistemica limitata (sindrome CREST)
 È una patologia a lento decorso con interessamento:
 Cutaneo limitato
 Splenico limitato  polmoni, esofago
o Sclerosi sistemica generalizzata
 È una forma rapidamente progressiva e grave con interessamento:
 Cutaneo diffuso  tutta la pelle risulta sclerotica
 Splenico diffuso  polmoni, tratto GI, reni sono tutti interessati
o Sclerosi sistemica senza sclerodermia
 Presenta anticorpi e manifestazioni spleniche uguali alla sclerosi sistemica
 Non presenta le manifestazioni cutanee
 Fisiopatologia
o La base del danno è un danno microvascolare con risposta infiammatoria cronica
 Le aterazioni microvascolari sono la prima manifestazione clinica anche prima dei sintomi
o Questo degenera in un infiltrato cronico T che stimola la produzione di citochine pro-fibrosanti
o Abbiamo attivazione dei fibroblasti con deposizione dei collagene nel derma e sclerosi
o Negli organi interni e nelle sinovie il processo è analogo
 Clinica
o Manifestazioni iniziali di malattia
 Fenomeno di Raynauld
 Tumefazioni delle estremità distali con ispessimento della cute delle dita
 Disturbi GI e respiratori sono raramente sintomi di esordio
o Manifestazioni cutanee
  Cute dura gonfia con scomparsa delle pieghe
 Nella donna si assiste ad un ringiovanimento per scomparsa delle rughe
 La sclerosi può essere limitata alle dita (sclerodattilia) o diffusa
 Tipiche sono anche le calcificazioni (polpastrelli ed estremità ossee)
o Manifestazioni articolari
 Artropatie di lieve media entità
 Retrazioni delle articolazioni dell’arto superiore
 Sfregamenti articolari
o Manifestazioni GI
 Disfunzione esofagea, che si manifesta con:
 Acalasia
 Reflusso gastroesofageo
 Diverticoli esofagei
 Disfunzioni intestinali
 Malassorbimento
 Penetrazione di aria o materiale nella cavità addominale
 Diverticoli del colon
o Manifestazioni cardiopolmonari
 Polmonari  interstiziopatie, e fibrosi polmonare con insorgenza di ipertensione polmonare
 Cardiaci  pericarditi e sclerosi miocardica con insorgenza di alterazioni della conduzione
o Manifestazioni renali
 Crisi renale sclerodermica  nelle forme diffuse
 IRC
o Sclerosi sistemica limitata o sindrome CREST (acronimo)
 C  calcinosi della cute
 R  Fenomeno di Raynauld
 E  disturbi della motilità esofagea
 S  sclerodattilia
 T  teleangectasia
 Diagnosi
o Criteri clinici
 Presenza dei tipici segni clinici i principali dei quali sono :
 Fenomeno di Raynauld
 Ipertensione polmonare
 Sclerodattilia e sclerodermia in generale
 Evidenza della microangiopatia  capillaroscopia
 Valutazione della presenza dello “scleroderma pattern”
o Capillari non più paralleli tra loro
o Macrocapillari dilatatati
o Aneurismi e emorragie microcapillari
o Criteri laboratoristici  autoanticorpi
 ANA  positivo > 90% dei pz Primi anticorpi testati
 Anti-Slc-70
 Anti-centromeri
 Fattore reumatoide  positivo in 1/3 dei pz
 Anti RNA-polimerasi III Associati spesso a malattia generalizzata e valutati
 Anti U3 RNP solo se i precedenti sono negativi
 Prognosi
o Sopravvivenza
 Della forma localizzata  92% a 10 anni
 Della forma diffusa  65% a 10 anni
o Fattori prognostici
 Sesso maschile
 Esordio tardivo
 Malattia diffusa
 Ipertensione (arteriosa o polmonare)
 Insufficienza renale

 Trattamento
o Non c’è un trattamento universale che permette di allungare la sopravvivenza o bloccare la progressione della malattia quindi
ci si limita ad un trattamento sintomatico
o Sintomi polmonari  immunosoppressori
 Micofenolato mofetile
 Azatioprina Utili per contrastare le fasi acute di alveoliti ma
 Metotrexate non quelle croniche di fibrosi interstiziale
 Ciclofosfamide
o Fenomeno di Raynault  vasodilatatori
 Calcio-antagonisit  nifedipina
 Inibitori delle fosfodiesterasi  bosentan, sidenafil,
 Prostagliandine EV  alprostadil EV nelle ischemie acute
  Evitare il freddo e tutti gli eventi che inducono un attacco
o Complicanze esofagee
 Inibitori di pompa
 Cambio di abitudini  alzare la testata del letto, pasti piccoli e frequenti
 Gastroscopie periodiche per valutare le complicanze

Miopatie autoimmuni – Polimiosite e Dermatomiosite

 Caratteristiche
o Le miositi autoimmuni sono caratterizzate da alterazioni infiammatorie e degenerative dei muscoli (polimiosite) o di cute e
muscoli (dermatomiosite)
o Il rapporto donne:uomini è di 2:1
o L'incidenza è 3-4 volte maggiore nelle persone di colore rispetto ai bianchi
o Queste malattie possono insorgere a ogni età, ma si manifestano più comunemente tra i 40 e i 60 anni o, nei bambini, tra i 5 e
i 15 anni
 Classificazione
o Polimiosite
o Dermatomiosite
o Miopatie immuno-mediate necrotizzanti
o Miosite da corpi inclusi
 È simile alla polimiosite ma:
 Colpisce soggetti di età avanzata
 Colpisce i muscoli distali principalmente
 Non risponde alla terapia
 Fisiopatologia
o Abbiamo una patogenesi comune nelle due forme con danno e atrofia muscolare, con gradi variabili di infiammazione, ma:
 La dermatomiosite
 È una vasculite dei piccoli vasi che irrorano i muscoli ma non solo
 Quindi le alterazioni muscolari sono dovute ad un danno primariamente vascolare
 È infatti considerata come una vasculite da immunocoplessi complemento-mediata
 Nella polimiosite è il danno muscolare mediato direttamente da cellule T che reagiscono contro le fibre
 Clinica
o Manifestazioni muscolari
 Debolezza del cingolo scapolare  difficoltà ad alzare le spalle e le braccia
 Debolezza del cingolo perlvico  difficoltà nel movimento e necessità di una sedia a rotelle
 Debolezza dei muscoli del collo  impossibilità ad alzare al testa dal cuscino
 Coinvolgimento dei muscoli faringei ed esofagei  alterazioni della deglutizione e polmoniti ab ingestis
 Mani e viso non vengono mai interessati a meno della miosite a corpi inclusi
o Manifestazioni articolari
 Poliartralgie o poliartropatie mai deformanti
o Manifestazioni cutanee (solo nella dermatomiosite dovute ai fenomeni vasculitici)
 Edema periorbitale eliotropo
 Macchie violacee che seguono il contorno degli occhi e le pieghe del naso
 Papule di Gotton
 Papule violacee ed eritematose che si manifestano nelle falangi prossimali delle dita
 Rush eritematoso in varie parti del corpo (collo e scalpo spesso)
 Dermatite desquamante (mani da meccanico)
 Ispessimento ipercheratosico della pelle delle mani con ulcerazioni
o Manifestazioni viscerali
 Faringe ed esofago superiore  disfagia e polmonite ab ingestis (è l’unico interessamento viscerale frequente)
 Coinvolgimento polmonare  malattia polmonare intestiziale
 Coinvolgimento cardiaco  alterazioni della conduzione e disfunzione ventricolare con scompenso
 Diagnosi
o Criteri diagnostici
 Ipostenia dei muscoli prossimali
 Rash caratteristico  specifico per la dermatomiosite
 Innalzamento degli enzimi muscolari  fosfo-creatin-kinasi CPK, aminotransferasi, aldolasi
 Alterazioni muscolari caratteristiche all’elettromiografia o alla RMN
 Alterazioni caratteristiche alla biopsia muscolare  è l’unico esame su cui si può fare diagnosi certa

o Altri esami
 Ricerca degli autoanticorpi
 ANA  positivi nell’80% dei pz
 Anti-Mi-2
 Anti-MDA5 Associate a dermatomiosite, per la polimiosite non esistono autoanticorpi specifici
 Anti-NXP-2
 Anti 5-
nucleotidasi citosolica 1°  miosite da corpi inclusi
 La dermatomiosite aumenta l’incidenza di cancro quindi vanno effettuati tutti gli anni dopo i 40 anni tutti gli esami
del caso
 Trattamento
 o Farmaci utilizzati
 Prima linea  corticosteroidi (prednisone 1 mg/kg)
 Seconda linea  immunosoppressori (metotrexate, tacrolimus o azatioprina)
 Immunoglobuline EV
o Schema terapeutico
 Fase acuta  cortisonici
 Fin quando gli enzimi muscolari ematici non scendono e il pz recupera la forza
 Spesso per diminuire i dosaggi si utilizzano praticamente in contemporanea immunosoppressori
(metotrexate)
 Fase di mantenimento  cortisonici e immunosoppressori
 Prednisone < 5mg/die + metotrexate
 Se il pz sviluppa un’immunosoppressione troppo elevata per mantenere la malattia silente si possono
somministrare le immunoglobuline EV che prevengono infezioni opportunistiche

Connettiviti indifferenziate
 Caratteristiche
o Le connettiviti indifferenziate sono condizioni cliniche caratterizzate da sintomi e segni tipici di una malattia autoimmune che,
tuttavia, non soddisfano i criteri minimi sufficienti per la diagnosi di una precisa connettivite
o Rappresentano circa il 25% di tutte le connettiviti e si manifestano solitamente in persone di età compresa tra 20 e 30 anni
con frequenza maggiore nelle donne
o In un 30% dei casi queste patologie progrediscono diventando una connettivite “maggiore” ma il resto rimane stabile
 Clinica
o Fenomeno di Raynaud
o Dolori articolari e muscolari
o Secchezza della bocca e degli occhi
o Astenia, talora la febbre (quasi mai superiore ai 38°C)
o Rash cutaneo e la fotosensibilità
o Orticaria, alopecia, anemia, trombocitopenia e leucopenia possono accompagnare il quadro clinico
 Diagnosi
o Criteri diagnostici
 Presenza di un criterio clinico
 Presenza di un criterio laboratoristico
 Assenza dei criteri necessari per classificarla come una connettivite specifica
o Criteri clinici  uno dei sintomi
o Criteri laboratoristici  positività anticorpali
 I possibili autoanticorpi valutati sono:
 ANA
 ENA
 Anti-DNA
 Anti-fosfolipidi
 Altri possibili esami:
 VES e PCR
 C3 e C4
 Terapia
o Farmaci utilizzati
 FANS
 Cortisonici  locali o sistemici
 Idrossiclorochina
o Precauzioni
 Esporsi poco al sole e con le dovute accortezze
 Evitare sbalzi di calore soprattutto il freddo
 Evitare ulteriori fattori di rischio  fumo alcol

Vasculiti
Introduzione
 Definizione
o Eterogeneo gruppo di condizioni morbose caratterizzate da infiammazione e necrosi (fattore peculiare) della parete dei vasi
sanguigni
 Classificazione
o Vasculiti dei vasi di piccolo calibro
 Crioglobulinemia mista
  Porpora di Schonlein-Henoch
o Vasculiti dei vasi di medio e piccolo calibro – ANCA associate
 Granulomatosi di Wegener o granulomatosi con poliangioite
 Poliangioite microscopica
 Sindrome di Churg-Strauss o granulomatosi eosinofila con poliangioite
o Vasculiti delle arterie di medio calibro
 Sindrome di Kawasaki
 Poliarterite nodosa
o Vasculiti delle arterie di grosso calibro
 Arterite di Horton o gigantocellulare
 Arterite di Takayasu
 Quadro clinico di base di tutte le vasculiti
o Patologia infiammatoria multidistrettuale con febbre e altri sintomi
Tutte queste manifestazioni devono essere presenti
sistemici (artromialgie, artriti, cefalea)
o Manifestazioni cutanee  porpora, livedo reticularis ed emorragie senza una motivazione o una patologia nota ed è su
o Interessamento degli organi interni più disparato queste che si basa il sospetto clinico di vasculite

Vasculiti dei vasi di piccolo calibro

 Fisiopatologia
o Sono tutte forme caratterizzate da una risposta di ipersensibilità di tipo III mediata da immunocomplessi
o Questa può essere scatenata da varie cause (non ci sono solo queste due forme)
o Caratteristica di queste vasculiti è il ritrovamento di infiltrato di linfociti e neutrofili nella parete del vaso detta vasculite
leucocitoclastica (che è un segno, NON un tipo di vasculite)
 Crioglobulinemia mista CM
o Triade clinica
 Porpora palpabile
 Astenia
 Artralgie
o Fisiopatologia
 È nell’80% dei casi associata all’infezione da HCV  produzione di Ig contro gli Ag dell’HCV  crioglobuline
ematiche  immunocomplessi
 Questo determina la vasculite leucocitoclasica nei vasi della cute e danno microvascoalare multiorgano
 Porpora di Schonlein-Henoch psh
o Caratteristiche
 Forma di vasculite sistemica più comune nel bambino tra 2 e 10 anni
 È dovuta ad un’iperproduzione di IgA che sono rilevabili nel sangue a titolo elevato (diagnosi insieme alla biopsia)
o Clinica
 Porpora palpabile
 Artralgie
 Interessamento dei vasi del tratto GI  nausea, vomito, diarrea sanguinolenta, angina addominale
 Interessamento renale

Vasculiti di medio e piccolo calibro - Vasculiti ANCA associate

 Caratteristiche
o Sono vasculiti che presentano positività per gli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili ANCA, questi possono essere di due tipi:
 C-ANCA  immunofluorescenza positiva nel citoplasma, sono contro l’anti-proteinasi 3
 P-ANCA  immunofluorescenza positiva in sede perinucleare, sono contro la mieloperossidasi
o Hanno caratteristiche cliniche comuni come:
 Interessamento di vasi di medio e piccolo calibro
 Interessamento polmonare Queste due caratteristiche se presenti contemporaneamente
 Glomerulonefrite necrotizzante paucimmune identificano un quadro di sindrome nefro-polmonare
 Possibili sintomi presenti nelle vasculiti
o Sintomi sistemici  febbre, astenia, calo ponderale
o Interessamento delle alte vie aeree  ulcere nella mucosa nasale e paranasale, rinorrea, sanguinamenti nasali
o Occhio  cheratiti, congiuntiviti, uveiti
o Polmoni  noduli singoli o multipli, capillarite con possibile rottura e emorragia alveolare che si manifesta con emoftoe, tosse
e dispnea
o Artromialgie e artriti
o Lesioni cutanee  noduli sottocutanei palpabili
o SNP  mononeurite multipla con parestesie
o Cure  miocarditi con aritmie e scompenso

 Granulomatosi di Wegener – granulomatosi con poliangioite GPA

o Colpisce primariamente:
 Alte vie aeree  lesioni necrotiche, sinusite, rinorrea
 Polmone  noduli singoli o multipli, capillarite con emorragie alveolari
 Rene  glomerulonefrite rapidamente progressiva
o È caratterizzata dalla presenza di granulomi valutabili alla biopsia della mucosa nasale o delle lesioni cutanee
 Poliangioite microscopica MPA
o Colpisce primariamente:
 Rene  glomerulonefrite Non presenta granulomi
  Polmoni  capillarite con emorragia alveolare severa
 Sindrome di Churg-Strauss – granulomatosi eosinofila con poliangioite EGPA
o È caratterizzata da:
 Ipereosinofilia con sintomatologia asmatica
 Polinevrite
 Miocardiopatia vasculitica grave

Vasculiti delle arterie di medio calibro

 Sindrome di Kawasaki
o È una vasculite infantile molto comune che colpisce primariamente le arterie coronariche
o Presenta un decorso caratteristico:
 Fase iniziale  febbre elevatissima per 2 settimane con progressivo danno infiammatorio al tessuto cardiaco
 Fase subacuta  compaiono desquamazioni cutanee a partire dalle mani ma si risolvono i sintomi precedenti
 Fase tardiva  scomparsa di tutti i sintomi precedenti ma comparsa delle lesioni ungueali (linee di bees)
o È una patologia che si autorisolve ma può lasciare sequele come:
 Disturbi di conduzione del cuore
 Cardiopatie severe
 Poliarterite nodosa
o Caratteristiche
 Una vasculite sistemica del giovane-adulto caratterizzata da infiammazione transmurale, segmentale e
necrotizzante delle arterie muscolari di piccolo e medio calibro
 Pan – arterite – nodosa
o PAN  colpisce tutta la parete
o Arterite  colpisce le arterie
o Nodosa  a seguito dell’infiammazione abbiamo stenosi e dilatazione a monte quindi
l’arteria prende la forma a corona di rosario
 Può coinvolgere i vasi di qualunque organo, con preferenza per le arterie renali
 Età media di insorgenza è fra i 40 e i 50 3 volte più frequente nell’uomo che nella donna
o Clinica
 Manifestazione d’esordio (60% dei casi)  malessere generale aspecifico, febbre, calo ponderale e ipertensione
rapidamente progressiva
 Segni e sintomi comuni
 Insufficienza renale cronica
 Ischemia dell’arto inferiore  claudicatio, nevriti monolaterali multiple
 Interessamento cutaneo  ulcere e livedo reticularis
 Interessamento mesenterico  angina addominale e deficit di digestione
o Criteri diagnostici (almeno 3 dei seguenti)
 Diminuzione di almeno 4 kg in relativamente breve tempo
 Livedo reticularis
 Dolore testicolare
 Mialgie, alstenia e claudicazio agli arti inferiori (esclusi il cingolo perlvico e quello scapolare)
 Mono o poli neuropatia
 Pressione diastolica > 90 mmhg
 IRC valutata con creatinemia e/o azotemia
 Arteriografia anomala con tipico pattern a corona di rosario
 Biopsia arteriosa con granulociti infiltrati e infiammazione a tutta parete
o Terapia  corticosteroidi (forme lievi) + immunosoppressori (ciclofosfamide) (forme gravi)

Vasculiti delle arterie di grosso e medio calibro

 Arterite di Horton – Arterite Gigantocellulare GCA
o Caratteristiche
 È una vasculite sistemica primaria granulomatosa che interessa le arterie di medio e grosso calibro ed in
particolare i vasi cranici (carotidi interne ed esterne, vertebrale e loro rami)
 Non è una patologia autoimmune
o Clinica
 Manifestazioni infiammatorie sistemiche  malessere, astenia, artralgie, febbricola, anemia infiammatoria, calo
ponderale
  Manifestazioni acute specifiche
 Cefalea
 Dolore nel decorso dell’arteria temporale (soprattutto ma non solo), o evocato dalla palpazione della
stessa
 Claudicatio masticatoria
 Impiego oculare  diminuzione del visus fino a amaurosi (perdita della vista da un occhio) irreversibile
già dopo poche ore
o Questa può espandersi al secondo occhio in meno di 24 h quindi bisogna subito intervenire
o Diagnosi
 Sospetto clinico  basandosi sui sintomi riferiti e sull’esame obbiettivo
 Esami laboratoristici  poco specifici (risulta un’infiammazione cronica sistemica)
 Esami strumentali  angio-TC, angio-RMN e eco indicano i segmenti di arteria colpiti e sono abbastanza dirimenti
dal punto di vista diagnostico
 Biopsia
 È l’unico esame che dà diagnosi certa
 Il campione deve essere di almeno 2 cm e deve essere controllato nella sua interezza perché
l’interessamento è segmentario e saltatorio
 Se non si trova niente in una biopsia la si effettua nell’arteria temporale controlaterale
o Terapia  corticosteroidi ad alte dosi
 Arterite di Takayasu AT
o Caratteristiche
 È una vasculite granulomatosa dei grandi vasi arteriosi. L'infiammazione interessa l'aorta, le sue maggiori
diramazioni e l'arteria polmonare
o Clinica
 Si distinguono tre fasi con una sintomatologia diversa
 Fase iniziale  fase con polso
o Sintomi sistemici febbre, astenia, malessere generale, calo ponderale, artralgie, mialgie,
poliartrite simmetrica
 Fase tardiva  fase senza polso
o Le arterie interessate risultano stenotiche e abbiamo ischemia a valle
o Considerando che interessa principalmente l’aorta e le sue diramazioni principali le
manifestazioni sono moltissime e tutte legate al deficit di irrorazione
 Il reperto obbiettivo più caratteristico è la scomparsa dei polsi periferici
o Diagnosi  è basata principalmente su esami strumentali che permettono di vedere l’interessamento dei grossi vasi
o Trattamento  corticosteroidi + immunosoppressori e citotossici

Malattia di Behcet
 Clinica
o Afte orali
 Sono le prime manifestazioni della malattia nell’80% dei pz
 Morfologia
 Rotonde e multiple
 Dolenti
 Con margini eritematosi e ricoperte da pseudomembrana grigio-biancastra
o Ulcere genitali
 Sono la seconda manifestazione più comune
o Lesioni cutanee  eritema nodoso, eruzioni vesciculo-papullose, follicolite
o Interessamento oculare  iridociclite, ipopion e panuveite
 Il danno cronico può portare a cecità
 Diagnosi  esclusivamente clinica sui sintomi e segni
 Terapia  glucocorticoidi + immunosoppressori

Sarcoidosi
 Caratteristiche
o È una malattia sistemica infiammatoria caratterizzata dalla presenza di granulomi epitelioidi e gigantocellulari senza necrosi
caseosa che possono svilupparsi in ogni organo
 Gli organi più colpiti però sono:
 Polmonone
  Cute
 Midollo osseo
 Occhio
 Cuore
 Epidemiologia
o Insorgenza massima tra 20-30 anni con prevalenza nel NORD Europa e nelle popolazioni afroamericane
 Fisiopatologia
o La patogenesi sembra essere dettata da 2 fattori
 Fattore genetico predisponente  alta concordanza tra gemelli e alta famigliarità
 Fattori ambientali trigger  micobatteri atipici, berillio, pesticidi, insetticidi e altri antigeni lavorativi
o Questo scatena una risposta immunitaria inefficace che porta alla formazione di granulomi
 Clinica
o Manifestazioni polmonari
 Possiamo distinguere 4 stadi in base all’Rx che riflettono l’avanzamento della patologia
 Stadio 1  interessamento ilare con linfoadenopatie caratteristiche
 Stadio 2  iniziale interessamento parenchimale vicino all’ilo con ispessimento della trama
 Stadio 3  franco interessamento parenchimale
 Stadio 4  fibrosi
 Sintomatologia  dispnea, difficoltà respiratorie, tosse
o Manifestazioni extra-polmonari
 Cutanea  eritema nodoso e lupus pernio
 Midollare  anemia e neutropenia
 Oculare  uveite anteriore
 Cardiache  granulomi cardiaci
 Renali  ipercalcemia e ipercalciuria
 Artralgie e artriti
o Da ricordare le forme simil-sarcoidosi:
 Sindrome di Heerfordt-Waldenstrom  febbre, uveite, parotite (con possibile paralisi del nervo facciale)
 Sindrome di Lofgren  eritema nodoso, linfoadenopatie ilari, febbre, artralgie
 Diagnosi
o Sospetto clinico  malattia sistemica con chiaro interessamento polmonare
o Esami strumentali
 Primo fra tutti  rx torace (è praticamente diagnostico)
 TAC, RMN
 BAL  aumento dei linfociti CD4+
 Esame istologico  prelievo bioptico per via broncoscopica
 Trattamento
o Della malattia con interessamento esclusivamente polmonare  controlli periodici senza trattamento (la malattia è
autorisolvente in 1-2 anni)
o Con interessamento extra-polmonare o con sintomi polmonari gravi
 Terapia steroidea d’attacco  0,5 mg/kg/die poi a scalare
 Metotrexate  in associazione ai corticosteroidi quando questi non bastano
 Idrossiclorochina o infliximab (anti-TNF-alpha)  nei casi gravi refrattari

Reazioni avverse agli alimenti

Classificazione delle reazioni avverse agli alimenti
 Tossiche  da contaminazione dell’alimento
  Non tossiche  causate da una reazione del nostro organismo
o Immunomediate
 Da IgE  allergie alimentari
 Non da IgE  celiachia
 Immunità mista IgE/cellulare  gastroenteropatie eosinofile
o Non-immunomediate  intolleranze alimentari
 Enzimatiche
 Favismo
 Deficit di lattasi
 Farmacologiche  sostanze che hanno un effetto sull’organismo
 Da additivi  reazioni a molecole contenute negli alimenti

Allergie alimentari
 Caratteristiche
o Sono reazioni immunitarie mediate dalla produzione di IgE a seguito di una fase di sensibilizzazione
o Gli allergeni che scatenano questa reazione sono spesso glicoproteine vegetali (più spesso) o animali
o Un concetto particolare è quello di Panallergene
 Definizione  antigene che sensibilizza l’organismo per via respiratoria (produzione di IgE) ma che cross-reagisce
con antigeni introdotti per via alimentare
 Esempi
 Polline della betulla può cross-reagire con allergeni della mela e delle arachidi
o Quindi il pz viene a contatto con la betulla si sensibilizza e quando mangia l’arachide va in
shock
 Profilline di origine vegetale  sono molecole molto conservate nel mondo vegetale che si possono
trovare in un sacco di alimenti e che possono scatenare una reazione allergica
 Classificazione degli allergeni
o Allergeni labili
 Definizione  molecole che dopo cottura o processazione dell’alimento vengono perse
 Esempi
La sigla Mal D è indicativa che la sostanza è presente nella
 Profilline  Mal D4
mela. Cioè con profilline intendiamo una classe di
 PR-10  Mal D1
 Caratteristiche molecole, di cui quella specifica della mela è detta Mal D4
 Normalmente essendo “labili” determinano una risposta allergica blanda (SOA-Sindrome Orale
Allergica)
o Allergeni stabili
 Definizione  sono molecole stabili che anche dopo cottura o processazione continuano ad avere potenziale
allergenico
 Esempi
 LTP (Lipid Transfer Protein)  Mal D3
 SSP (Seed Storange Proteins)  25-albumine, conglutine, glicine, viciline
 Tropomiosine dei crostacei
 Parvoalbumine dei pesci
 Caratteristiche
 Causano una risposta allergica estremamente importante con rischio di sintomi sistemici come lo Shock
anafilattico
 Clinica
o SOA – Sindrome Orale Allergica
 Prurito, edema della lingua palato e faringe
 Rinite
o Manifestazioni cutanee  orticaria e angioedema
o Reazione di ipersensibilità gastrointestinale immediata
 Insorge da pochi minuti a 2 ore dall’ingestione dell’alimento
 È dovuta ad un rilascio massivo di istamina nel tratto GI senza particolari sintomi sistemici
 Si manifesta come:
 Diarrea, nausea e vomito molto importanti
 Edema della parete con aumento della produzione di muco
 Iperperistalsi intestinale
o Shock anafilattico

 Reazioni avverse al glutine

o Autoimmuni
 Malattia celiaca
 Atassia glutinica
 Dermatite erpetiforme da glutine
o Allergica
 Allergia al grano
 WDEIA  shock anafilattico indotto dal grano
 Amsa dei panettieri
o Non immune e non allergico
  Sensibilità al glutine (cattiva digestione del glutine)

Gastroenteropatia eosinofila
 Caratteristiche
o È una reazione immunitaria mista mediata sia da IgE che cellulo mediata
 Clinica
o Reflusso gastroesofageo cronico
o Vomito post-prandiale
o Disfagia
o Dolore addominale
o Precoce sensazione di sazietà e rifiuto del cibo
o Irritabilità con disturbi del sonno
o Se il pz è pediatrico anche un ritardo della crescita è possibile
 Diagnosi
o Presenza dei segni clinici associati a:
 Ipereosinofilia ematica
 Infiltrazione degli eosinofili nella parete degli organi interessati visibile alla biopsia
o Nel 50% dei casi sono anche rilevabili anticorpi contro antigeni alimentari
 Terapia  capire a quali alimenti è dovuta questa reazione e evitarli

Fenomeno di Raynauld
 Definizione
o Il fenomeno di Raynaud è una condizione clinica per cui le estremità dell’organismo, più comunemente mani, diventano
fredde, insensibili e cambiano colore dopo esposizione al freddo, in riposta al decremento della temperatura ambientale o
allo stress emotivo  questa è la definizione solo di quello primario e non di quello secondario
o Può essere suddiviso in 3 fasi:
 Fase ischemica  no c’è afflusso di sangue e l’arto risulta bianco
 Fase cianotica  il ristagno di sangue fa prendere un colorito blu all’estremità
 Fase iperemica  quando ritorna il circolo l’estremità diventa rossa e può comparire prurito o sensazione di
puntura
 Epidemiologia
o Prevalenza nella popolazione  5-10%
o Prevalenza nelle donne giovani  20-30%
o Rapporto femmine:maschi  9:1
 Classificazione
o Raynauld primario  è dovuto ad un vasospasmo indotto dal freddo o da stress emotivi
o Raynalud secondario, può derivare da molte cause:
 Connettiviti  la causa di Raynauld secondario più comune
 Patologie vascolari, tra cui
 AOP degli arti superiori
 Microemboli multipli
 Sindrome delle stretto toracico da coste cervicali sovrannumerarie
 Situazioni lavorative  utilizzo di oggetti che vibrano, esposizione a cloruro di vinile
 Farmaco-indotto  β-bloccanti, terapia estro-progestinica, farmaci citotossici, ergotamina
 Disordini ematologici  policitemia vera, malattia da crioglobuline, gammopatie monoclonali, trombocitosi

 Diagnosi differenziale tra primario e secondario

o Si avvale di due esami principalmente:
 Capillaroscopia
 Ricerca di autoanticorpi
o Capillaroscopia
 Esecuzione dell’esame
 Si valuta il letto capillare della plica ungueale con un dermatoscopio particolare
 Qui i capillari sono paralleli alla cute e quindi visibili
  I parametri valutati durante l’esame sono:
o Densità di capillari
o Organizzazione degli stessi (devono essere paralleli e ordinati)
o Ectasie capillari
o Microemorragie
o Zone avascolari
 Quadri caratteristici
 Scleroderma pattern  sclerosi sistemica
o Early  sporadici megacapillari con poche microemorragie
o Active  megacapillari e microemorragie frequenti, disorganizzazione della rete vascolare
con zone avascolari
o Late  alterazione completa dell’architettura capillare con zone avascolari alternate a zone
con capillari ramificati, ectasici e microemorragie
 Dermatomiosite
o Anse capillari allungate con capillari ramificati  forma tipica detta capillare a cespuglio
 LES
o Capillari tortuosi e ramificati di forma bizzarra e microemorragie e colore violaceo di fondo
o Autoanticorpi
 ANA
 ENA
 Anti-dsDNA
 Anti-Scl70
 Anti-centromero
o Prognosi
 Con fenomeno di Raynaud
 Ma senz ANA  2 % di sviluppare una connettivite (il resto è forma primaria)
 Con ANA  30% di sviluppare una connettivite
 Con pattern capillaroscopico alterato
 Ma senza ANA  25% di sviluppare una connettivite
 Con ANA  sicuramente svilupperà una connettivite in 2-3 anni
 Con anti-centromero o antiScl70  70% di sviluppare sclerosi sistemica
 Senza pattern capillaroscopico ma con fenomeno di Raynauld
 La diagnosi inziale è di Raynauld primario ma dopo 6 mesi bisogna ripetere l’esame capillaroscopico
o Il 12% dei fenomeni di Raynauld primari degenerano in connettivite
 Terapia
o Cambio delle abitudini
o Farmaci
 Nifedipina
 Prostacicline, che sono 2:
 Alprostar  somministrazione EV 2-3 volte al mese per tutti i mesi invernali
 Iloprost  somministrazione EV ad infusione lenta per 24-36 ore (richiede ospedalizzazione)
 Pentossifillina  esclusivamente nelle forme lievi iniziali

Eritema nodoso
 Definizione
o L'eritema nodoso è una forma specifica di pannicolite caratterizzata da noduli sottocutanei palpabili e dolenti, di colore rosso
o violaceo, che compaiono in sede pretibiale e occasionalmente in altre sedi
o Possono comparire in ogni età ma hanno un picco tra 20 e 40 anni
o Sono 6 volte più frequenti nelle donne che negli uomini
 Clinica
o Caratteristiche dei noduli
 Infiammati, edematosi e doloranti
 Rilevati e con margini realtiamente definiti
 Possono essere singoli o multipli di grandezza che va da qualche mm a 3-4 cm
o Esordio ed evoluzione
 Hanno spesso esordio acuto
 La loro evuluzione passa per varie fasi  appianamento  colorito bluastro  colorito verdastro  colorito
giallognolo  scomparsa senza lasciare ulcerazioni o cicatrici
 Questa evoluzione è la stessa di un livido
o Possono essere associati a sintomi sistemici dovuti alla patologia di base, come
 Febbre ed astenia, malessere, artralgia
 Eziologia
o Ipersensibilità ritardata di tipo IV
 La reazione è ADDC (reazione citotossica mediata da anticorpi) contro antigeni espressi dal pannicolo adiposo
o Idiopatica  40%
o Secondaria a patologie infiammatorie sistemiche
 Sarcoidosi
 MICI
 Bechet
 Connettiviti
o Secondaria ad infezioni, principalmente da:
 Streptococco  può comparire nei bambini dopo faringite
 Brucella
 Mycoplasma, yersinia, campylobacter, salmonella
o Secondaria a farmaci
 Pillola estro-progestinica
 Antibiotici  sulfamidici, penicillina
 Aspirina
o Secondaria a gravidanza  causa più comune nelle donne giovani e la prima da escludere
o Neoplasie
 Diagnosi
o Anamnesi
 Farmacologica
 Patologica prossima e remota  infezioni, alterazioni dell’alvo, calo ponderale, sintomatologia aspecifica, afte
 Gravidanze
o EO  valutazione dei segni, dobbiamo stare attenti a:
 Mucose  valutazione della afte
 Masse addominali
 Linfoadenomegalie
o Esami laboratoristici
 Emocromo
 Elettroforesi delle proteine sieriche
 Panel epatico
 Panel renale
 Gonadotropina corionica umana
 Terapia
o La risoluzione nella maggior parte dei casi è spontanea ma può essere segno di malattie sistemiche
o Per la sintomatologia lieve possiamo usare FANS
o Terapia steroidea se la patologia a cui è secondaria ne trova giovamento

Orticaria
 Caratteristiche
o L’orticaria è una manifestazione clinica caratterizzata dalla presenza di lesioni cutanee tipiche, cioè l’eritema associato a
pomfi, sovrapponibili al quadro che si manifesta quando si viene a contatto con la pianta dell’ortica (da qui il nome)
o Caratteristiche delle lesioni cutanee sono:
 Pomfi rilevati e rosa
  Eritematosi nei contorni
 Pruriginosi e raramente bruciano
 In genere spariscono entro qualche ora
 Classificazioni
o In base al tessuto interessato
 Orticaria  interessa la cute superficiale
 Angioedema  quando lo stesso evento avviene nel sottocute, caratterizzato da tumefazione diffusa e non
superficiale
o Classificazione in base alla durata
 Orticaria acuta  presente per meno di 6 settimane
 È spesso legata al contatto con un allergene o in generale presenta un evento scatenante
 Orticaria cronica  persiste per più di 6 settimane
 Nel 50-70% dei casi la causa non si ritrova e si parla di orticaria idiopatica
 La causa è da ricercarsi in manifestazioni autoimmuni o in generale immunomediate
 Nel 40% questa condizione si protrae per 10 anni almeno
o Classificazione eziopatogenetica
 Orticaria fisica (15% delle orticarie croniche)
 La manifestazione è dovuta a stimoli:
o Meccanici  vibrazioni, sfregamenti
o Termici  acqua calda, vapore, luce solare
 Orticaria da contatto
 Reazione allergica ad un antigene che viene a contatto con la cute
 I possibili allergeni sono  metalli (nichel dei gioielli), sostanza chimiche (detergenti), stabilizzanti
 Orticaria vascolitica  è una forma di oligo-LES (LES senza tutte le manifestazioni cliniche)
o Presenta anticorpi anti-C1q dette precipitine
 Sindromi auto-infiammatorie , come:
 Sindromi periodiche associate alla criopirina
 Sindrome orticaria-amiloidosi-sordità PFAPA
 Sindrome di Schnitzler
 Orticaria pigmentosa
 Caratterizzata da pomfi colorati che insorgono nel tronco a seguito di ogni minimo trauma
 Una delle possibili cause è la mastocitosi sistemica che è una condizione pre-leucemica
 Orticaria cronica idiopatica (70% delle orticarie croniche)
 Non è possibile identificare una causa
 Diagnosi
o Anamnesi
 Patologica prossima  numero di lesioni, durata, periodo nel quale insorgono, variazioni, associazioni con altri
sintomi
 Patologica famigliare  predisposizione a allergie, atopie, patologie autoimmuni o alla stessa orticaria
 Farmacologica  complessi vitaminici o integratori, farmaci (ACE-i, FANS, sostanze istamino-liberatrici)
 Stress psicofisico e gravidanze sono da valutare
o EO
 Valutazione della lesione cutanea
 Delle posizioni in cui si sviluppa:
o Allineate come in caso di dermografismo  orticaria meccanica
o Punti di maggior pressione degli indumenti  orticaria da pressione
o Lesioni nelle parti esposte  orticaria solare o da freddo
o Lesioni al volto o angioedema  tipica dell’orticaria da farmaci
o Lesioni agli arti inferiori  orticaria vasculitica
 Presenza o meno di angioedema  tipica delle forme vasculitiche
 Esame obbiettivo completo per la ricerca di altri segni legati a malattie sistemiche (o in generale per la diagnosi)
 Organomegalie
 Esame delle articolazioni
 Palpazione della tiroide per le tiroiditi
 Test per riconoscere un’orticaria fisica
o Test di Darier  con una penna striscio sulla cute  dermatografismo
o Test del caldo  sauna, o bicchiere caldo  orticaria colinergica o da caldo
o Test con il cubetto di ghiaccio  orticaria da freddo
o Test coi pesi  orticaria da pressione
o Test con luce solare  orticaria solare
o Test con acqua calda  orticaria acquagenica
o Test con macchina vibrante  angioedema vibratorio
o Esami di laboratorio
 In generale è inutile bombardare il pz di esami tanto nel 60% dei casi la diagnosi non si fa comunque
 Però potrebbero essere utili gli esami:
 Emocromo e formula
  VES e PCR
 Valutazione C4 e C3
 Panel tiroideo  eventuali tioiditi segno di malattia autoimmunitaria
 Panel renale e esame delle urine
 Autoanticorpi  ANA, ENA , anti-C1q, crioglobuline
 Elettroforesi delle proteine sieriche
 Nel soggetto con angioedema isolato effettuo
 C4  se diminuito è segno di angioedema ereditario
 C1-INH
 Valutazione dell’assunzione cronica di ACE-I e FANS che sono molto correlati
o Esami allergologici
 Indicazioni
 Nel caso di sospetta allergia o intolleranza alimentare
o Nel 31% dei pz una dieta ipoallergica è comunque funzionante
 Nell’orticaria da contatto
 Nell’orticaria croncia o angioedema ricorrente idiopatico
o Test del siero autologo
 Caratteristiche  Viene effettuato per valutare una orticaria autoimmune
 Esecuzione
 Prelevo il siero del pz e lo reinietto nella cute dell’avambraccio
 Se ho orticaria allora c’è qualcosa nel siero che la scatena
o Biopsia cutanea
 Indicazioni
 Quando ci sono sintomi sistemici
 Quando l’orticara è molto grave o atipica
 Quando sono concomitanti porpore o petecchie
 Quando gli indici di flogosi sono aumentati
 Quando non c’è risposta agli antistaminici
 Bisogna effettuarla su una lesione recente dopo aver sospeso i cortisonici da almeno diversi giorni