INDICE

INDICE.... INTRODUZIONE EPIDEMIOLOGIA DEL TUMORE PANCREATICO Introduzione Rapporto ATRIUM 2010 FATTORI PREDISPONENTI.. COMPLESSIT GENETICA E CANCRO DEL PANCREAS SINTOMI Sede Quadro clinico Dolore Caloponderale Ittero Diabete Mellito . Depressione .. CLASSIFICAZIONE ANATOMO PATOLOGICA Carcinoma duttale Varianti istologiche delladenocarcinoma... Carcinoma a cellule acinose Pancreatoblastoma.. Neoplasie sierose cistiche... Carcinoma a cellule solide pseudopapillari STADIAZIONE ANATOMOPATOLOGICA. Classificazione AJCC Classificazione JPS ... pag 14 pag 14 pag 14 pag 15 pag 15 pag 15 pag 16 pag 17 pag 17 pag 18 pag 1 pag 3 pag 5 pag 5 pag 5 pag 8 pag 9 pag 11 pag 11 pag 11 pag 12 pag 12 pag 13 pag 13 pag13

1. 1.1 1.2 2. 3. 4. 4.1 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5 5. 5.1 5.1.1 5.2 5.3 5.4 5.5 6. 6.1 6.2

7. 8. 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 9. 9.1 9.2

TEST DI SCREENING. IMAGING . Ultrasuoni... Tomografia computerizzata (TC).. Risonanza Magnetica (RM) Tomografia ad Emissione di Positroni (PET/TC).. Campionamento Tissutale.. Colangiopancreatografia Retrogada Endoscopica (ERCP) RUOLO DELLA CHIRURGIA Duodenopancreasectomia.. Pancreasectomia subtotale.

pag 20 pag 21 pag 21 pag 22 pag 23 pag 25 pag 26 pag 27 pag 28 pag 28 pag 29 1

9.3 9.4 10 10.1 10.2 10.3 10.4 10.4.1 10.4.2 10.5 10.6 10.7 11

Pancreasectomia totale . Radioterapia intraoperatoria (IORT). TECNICHE DI RADIOTERAPIA.. Principi generali... Background: razionale per lutilizzo dei protoni in radioterapia Obiettivo dello studio.. Materiali e metodi Criteri dinclusione . Planning IMRT - IMPT.. Risultati Discussione.. Conclusioni.. Bibliografia..

pag 29 pag 30 pag 31 pag 31 pag 33 pag 34 pag 36 pag 36 pag 36 pag 39 pag 50 pag 51 pag 52

INTRODUZIONE
Perch proprio protoni? E la domanda che tanti mi pongono. La risposta sempre stata la stessa: Sono affascinanti questi protoni! Li possiamo fermare quando e dove vogliamo per svolgere un determinato e specifico compito allinterno del corpo umano, attualmente curativo ma nel prossimo futuro anche diagnostico (TC con protoni). Causano danni alla malattia senza creare danni al malato. Il fatto di lasciarsi plasmare conferisce loro unenorme potenzialit, soprattutto con la tecnica Pencil Beam Spot Scanning (PBSG), una forma di Intensity Modulated Proton Therapy (IMPT), applicata in questa tesi per lelaborazione dei piani di trattamento con protoni. Con la tecnica PBSG il sistema di trattamento, definito Treatment Delivery System (TDS), determina una suddivisione del volume target in finissimi fette, come quelle del prosciutto. Ogni fetta in seguito viene dipinta con spots di Bragg Peaks (step and shoot) come un maestro di impressionismo/puntinismo per coprire tutta la superficie. Si ottiene un alto grado di conformazione con un risparmio dei tessuti normali circostanti. Lobiettivo di questa tesi, ispirato al lavoro di Myriam Bouchard, quello di confrontare il trattamento di un gruppo di pazienti affetti da neoplasia pancreatica esocrina con IMRT e IMPT. Perch carcinoma del pancreas? Spesso la diagnosi di carcinoma del pancreas viene vissuta come una condanna non solo per lalto tasso di mortalit, recidive, metastasi sia locali e/o a distanza ma per la difficolt, tuttora presente, di arrivare ad un protocollo di trattamento considerato gold standard. La situazione anatomica del pancreas rende questa meta lontana sia per il chirurgo che per il medico radioterapista. La maggior parte dei pazienti presenta, alla diagnosi, malattia localmente avanzata, che comporta un importante impegno gestionale multidisciplinare, spesso gravato da comparsa di tossicit acuta e tardiva post-terapeutica. Dal punto di vista radioterapico, essendo il pancreas un organo soggetto a importanti movimenti causati dalle escursioni respiratorie, necessita di margini di trattamento relativamente estesi. Si cerca quindi di sfruttare al massimo le tecniche ad alta precisione per la verifica della posizione del target e/o tecniche per la riduzione degli spostamenti, con modalit gating. La 4D IMPT sar in futuro in grado di affrontare questa sfida per il carcinoma pancreatico. Perch non una tesi clinica ma prevalentemente dosimetrica? Mi sempre piaciuto affrontare un problema da molteplici punti di vista. Si comprendono i propri limiti e possono essere introdotte nuove idee risolutive. Sentivo la necessit di comprendere il linguaggio tecnico dello specialista in fisica medica dedicato alla radioterapia, cosa e come pensa quando crea i

piani di trattamento di un paziente. Per questo ho imparato a elaborare in piena autonomia i piani di trattamento IMRT e IMPT.

1. EPIDEMIOLOGIA DEL TUMORE PANCREATICO

1.1. INTRODUZIONE
Il 95% dei tumori pancreatici origina dalla componente esocrina del pancreas e listotipo pi comune rappresentato dalladenocarcinoma. Il restante 4% include altri tumori del pancreas esocrino (ad esempio cistoadenoma sieroso) e tumori a cellule acinari mentre le neoplasie pancreatiche endocrine, complessivamente l1%, differiscono enormemente nel processo che porta alla loro diagnosi, necessitano di protocolli terapeutici diversi e generalmente hanno un comportamento prognostico pi favorevole rispetto all'adenocarcinoma. In questa tesi verranno esclusivamente considerati tumori del pancreas esocrino (TSE). Ladenocarcinoma pancreatico presenta spesso una prognosi infausta con percentuali di sopravvivenza a 5 anni per malattia locale del 20 %. La sopravvivenza mediana varia da 10 a 6 mesi nell80% dei pazienti affetti da malattia rispettivamente localmente avanzata o metastatica. Nel carcinoma pancreatico il tasso di mortalit elevato, molto simile al tasso dincidenza e rappresenta la quarta o quinta causa di morte per tumore, nella maggior parte dei Paesi occidentalizzati. Se le dimensioni alla diagnosi sono inferiori al centimetro la sopravvivenza sale al 70%. Se ne deduce limportanza di una diagnosi precoce per una completa resezione chirurgica negli stadi localmente avanzati della chemioradioterapia associata.

1.2. RAPPORTO ATRIUM 2010

In Italia secondo il Rapporto Atrium del 2010 (1) basato sui registri dei tumori da gennaio 2006 ha catalogato 9636 persone con diagnosi di tumore del pancreas nel corso della vita. Il tumore pancreatico nel periodo 1998-2002 risultato all11 posto in termini di frequenza fra le neoplasie riscontrate nei maschi (2,2% del totale dei tumori), e al 10 nelle donne (2,8% del totale). Il tumore del pancreas ha rappresentato la settima causa di mortalit neoplastica (pari al 4,6% del totale dei decessi per tumore) nei maschi e la sesta nelle donne (6,6%). Le stime per lItalia indicano un totale di 4.388 nuovi casi diagnosticati fra i maschi e di 4.214 fra le femmine, mentre per quanto riguarda la mortalit nel 2002 si sono verificati 4.069 decessi per tumore del pancreas fra i maschi e 4.280 decessi fra le femmine. Il rischio di avere una diagnosi di tumore del pancreas nel corso della vita (fra 0 e 74 anni) di 9,9 5

fra i maschi (1 caso ogni 102 uomini) e di 6,3 fra le femmine (1 caso ogni 158 donne), mentre il rischio di morire di 8,9 fra i maschi e 5,5 fra le femmine. Il tumore del pancreas mostra unincidenza in crescita nel corso del tempo sia nei maschi sia nelle femmine con mortalit sostanzialmente stabile. Parte dellincremento potrebbe essere attribuibile a unanticipazione diagnostica, dovuto a migliori tecniche diagnostiche.

Tabella 1: Incidenza e mortalit in relazione alla distribuzione geografica in Italia

Tabella 2: accertato.

Incidenza e mortalit in relazione allet , modalit diagnostica e istotipo

2. FATTORI PREDISPONENTI
Per ladenocarcinoma pancreatico i fattori di rischio importanti sono demografici, ambientali e genetici. Il fattore demografico di rischio, il pi importante, let: pi dell80% degli adenocarcinomi colpiscono soggetti di et compresa fra 60 ed 80 anni. Il fumo direttamente correlate ai TPE, un ruolo molto importante rappresentato dalle mutazioni genetiche. Alcuni fattori di rischio accertati (o fortemente sospetti) per il cancro del pancreas includono: Et Malattie peri-odontali Etnicit africana Fumo di sigaretta Diete ad alto contenuto di carne Assunzione di alcolici Obesit e scarsa attivit fisica Diabete Pancreatite cronica ed infezioni che possono causare pancreatite acuta (salmonella enterica e salmonella tiphy, Parotite, Epatite B o C) Esposizione occupazionale a pesticidi, tinture, metalli pesanti e prodotti chimici correlati alla benzina, uranio impoverito Gruppo sanguigno di tipo non-0 Storia familiare: mutazioni dei geni e sindromi familiari: BCRA1 e BCRA2 (carcinoma pancreatico familiare), APC (poliposi adenomatosa del colon familiare), pancreatite ereditaria (malattia autosomica dominate), Sindrome di Peutz-Jeghers, FBOC (sindrome del carcinoma familiare dellovaio e della mammella), la sindrome multipla atipica familiare del melanoma (FAMMM).

3. COMPLESSIT GENETICA E CANCRO DEL PANCREAS

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Recenti studi effettuati con tecnologie di sequenziamento di nuova generazione evidenziano numerose alterazioni genetiche in ogni cancro pancreatico, in media 63. Tali alterazioni riguardano membri di 12 diverse vie di trasduzione del segnale (signaling pathway) e processi. In particolare, sei diverse pathway risultano alterate nel 100% dei casi a causa di mutazioni a carico di almeno uno dei suoi diversi componenti; queste pathway sono: KRAS-MAPK, Apoptosi, transizione G1-S, Hedgehog, TGF, Wnt/Notch (2)

Le 12 signaling pathway e processi alterati nel carcinoma pancreatico. Ciascuna pathway alterata a causa di mutazioni che coinvolgono geni codificanti per proteine coinvolte nei processi di trasduzione del segnale. Le sei pathway cerchiate sono alterate nel 100% dei casi

4. SINTOMI

4.1. SEDE
Il carcinoma colpisce prevalentemente la testa del pancreas (nel 53% dei casi); a seguire il corpo e la coda insieme (15,9%), il solo corpo (13,7%), la testa e il corpo (5,8% nei 2 casi) o l'intero organo nel 3,9% dei casi.

4.2. QUADRO CLINICO

I sintomi sono in relazione principalmente alla sede dinsorgenza della neoplasia. Sono purtroppo aspecifici e frequentemente tardivi, infatti ladenocarcinoma spesso denominato killer silente (3). La resezione chirurgica radicale pu essere effettuata solo in un piccolo gruppo di pazienti (in genere uno su cinque). Nella maggioranza dei casi la diagnosi avviene quando gi presente invasione loco-regionale o malattia metastatica. Il ritardo diagnostico in gran parte legato al fatto che il dolore addominale e littero, sintomi principali dei tumori del pancreas esocrino, fanno la loro comparsa, quasi sempre, in una fase in cui il tumore gi in uno stadio avanzato. A tutto ci contribuisce la mancanza di screening specifici. I tumori esocrini del corpo-coda pancreatico sono paucisintomatici negli stadi iniziali di malattia e solo in stadi pi avanzati si manifesta una sindrome clinica caratterizzata prevalentemente da dolore, anoressia e calo ponderale,in questi casi lintervento chirurgico con intento radicale impossibile. Uneccezione a questa regola rappresentata dai rari carcinoma papillari che, con il loro effetto massa, causano precocemente ittero. Sintomi aspecifici come nausea, riduzione dellappetito, vomito e fastidio addominale difficilmente localizzabile e capriccioso, facile affaticamento e, pi di rado, disgusto per caff e per il fumo di sigaretta, spesso sono presenti settimane e/o mesi prima. Sintomi legati alla presenza di metastasi. Generalmente sono interessati i linfonodi regionali, pi tardi il fegato, meno comunemente ai polmoni. Occasionalmente il cancro pancreatico metastatizza alle ossa e al cervello.

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4.2.1. DOLORE
Il dolore alladdome superiore tipicamente irradiato posteriormente, profondo, pi frequentemente notturno, a sbarra, esacerbato dalla posizione supina e ridotto da quella seduta. In genere non responsivo ai comuni analgesici, ed progressivamente ingravescente. Il dolore causato da compressione o infiltrazione del plesso celiaco e/o dallostruzione dei dotti pancreatici. In genere gi presente da 2-3 mesi prima che il paziente ricorra alla consultazione medica.

4.2.2. CALO PONDERALE

Il calo ponderale presente in quasi la totalit dei pazienti al momento della diagnosi. In media, viene segnalata una perdita di 5-7 Kg di peso corporeo in 6-10 settimane, con le massime perdite nei tumori esocrini del corpo-coda pancreatico. Frequentemente si pu instaurare cachessia per perdita dellappetito e al dolore addominale, a una diminuzione dellapporto alimentare per la stenosi duodenale e per la compresenza di mal-digestione causata da riduzione della componente esocrina. La contemporanea liberazione in circolo dalla massa tumorale di citochine che determinano incremento della proteolisi e lipolisi, comporta un aumento della cachessia (4)

Sintomi Dolore Calo ponderale Ittero Nausea Anoressia Vomito Turbe dellalvo

Testa % 70-75 90-95 80-85 40-45 60-65 35-40 60-65

Corpo/coda % 85-90 95-100 5-7 40-45 30-35 35-40 25-30

4.2.3. ITTERO
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Ittero, in assenza di dolore solo nelle fasi iniziali, a carattere ingravescente. Sintomo di un cancro localizzato alla testa pancreatica (circa 80% per cento dei casi) per ostruzione del dotto biliare principale. Pu essere presente prurito per ritenzione dei sali biliari che causano irritazione della pelle, steatorrea e colorazione chiara delle feci. Littero va indagato con la massima celerit, poich nelle fasi iniziali della sua comparsa, circa il 50% dei pazienti ha ancora una lesione pancreatica resecabile. Mentre nelle localizzazioni dei tumori del corpocoda, esso presente in meno del 10% dei pazienti ed di regola espressione di malattia metastatica epatica.

4.2.4. DIABETE MELLITO

Diabete mellito o laumento dei livelli ematici di glucosio. Molti pazienti con tumore pancreatico diventano diabetici, mesi o addirittura anni, prima che venga diagnosticata questa patologia. Tale evenienza potrebbe essere un segno precoce del cancro pancreatico. Complessivamente, il diabete presente in circa il 33% dei pazienti con cancro avanzato e circa il 10% di questi pu presentare un diabete insorto, o peggiorato, durante la fase diagnostica.

4.2.5. DEPRESSIONE
La depressione del tono dellumore stata spesso associata con il cancro pancreatico, spesso presentandosi appena prima che il cancro venga diagnosticato. Comunque, l'esatto meccanismo fisiopatologico di questo processo non noto. Raramente riscontrata negli stadi iniziali di malattia, pu essere dovuta al contemporaneo interessamento metastatico di altri organi e apparati

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5. CLASSIFICAZIONE ANATOMO PATOLOGICA Le neoplasie pancreatiche si distinguono in base alle loro caratteristiche morfologiche, fenotipiche e molecolari. Queste propriet riflettono la tendenza alla differenziazione nella direzione di una o pi delle tre linee di differenziazione, riscontrabili nel pancreas normale: duttale, acinare ed endocrina (5).

5.1. Carcinoma duttale

Il carcinoma duttale del pancreas presenta prevalentemente un decorso silente, con successivo comportamento esplosivo e fatale. La sede pi frequente la testa pancreatica, circa due terzi dei casi, con dimensioni medie sensibilmente inferiori (2-3 cm), rispetto ai pi rari carcinomi del corpo-coda (5-7 cm). Macroscopicamente caratterizzato da una massa solida, a margini infiltrativi, di colorito biancastro e consistenza duro-lignea. Raramente presenta aspetti disomogenei e talora cistici per fenomeni necrotco-emorragico. Il carcinoma della testa pancreatica comprime spesso il tratto distale del coledoco e del dotto di Wirsung e, nelle fasi avanzate, pu estendersi alla papilla di Vater ed infiltrare il duodeno. Il carcinoma del corpo e della coda tende invece ad invadere le strutture limitrofe come retroperitoneo, lo stomaco, il colon, la milza ed i surreni.

5.1.1. Varianti istologiche delladenocarcinoma

Sono essenzialmente rappresentate da: - carcinoma mucinoso non-cistico, - carcinoma adenosquamoso, - carcinoma indifferenziato, - carcinoma indifferenziato a cellule giganti di tipo similosteoclastico, - carcinoma a cellule chiare, - carcinoma a cellule mucosecernenti ad anello con castone, - carcinoma misto duttale-endocrino, - carcinoma midollare

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5.2. Carcinoma a cellule acinose

Il carcinoma a cellule acinose una neoplasia rara (1% delle neoplasie del pancreas esocrino), prevale nel sesso maschile e nellet avanzata. La maggior parte delle lesioni sono solide sebbene siano descritte varianti cistiche,

5.3. Pancreatoblastoma
raro, ma rappresenta il tumore pancreatico pediatrico pi frequente. Lincidenza bimodale, avviene intorno ai 3-5 anni e tra I 25-30 anni. Macroscopicamente, la lesione si pu presentare come una formazione ben circoscritta e voluminosa (fino a 20 cm) o a margini sfumati ed infiltrativi.

5.4. Neoplasie sierose cistiche

Rappresentano l1-2% dei tumori esocrini del pancreas ed il 30-40% di quelli cistici del pancreas. Di solito sono lesioni di grandi dimensioni, ben circoscritte, con comportamento biologico benigno. Clinicamente possono essere sporadici oppure rappresentare una delle lesioni della sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL) (52,53). Si distinguono cinque varianti clinico-patologiche: 1- cistoadenoma sieroso (CAS) microcistico o forma classica: la variante pi rappresentata (60-70%), con prevalenza nella coda del pancreas. 2-CAS macrocistico o oligocistico (circa 30% dei casi), con prevalenza nella testa del pancreas e presenza di poche cisti del diametro > 2 cm, sino a 20 cm. 3- CAS solido. 4- Cistoadenocarcinoma sieroso. 5- Neoplasie cistiche sierose associate a sindrome di Von Hippel Lindau-VHL: presenti nel 60-80% dei pazienti, frequentemente multifocali .

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5.5. Carcinoma a cellule solide pseudopapillari

Rappresenta l1-2% dei tumori esocrini, a bassa malignit, predilige le donne di giovane et. Macroscopicamente una neoformazione solida, rotondo-ovalare, di dimensioni variabili da 2 a 20 cm, ben circoscritta che pu presentare trasformazione cistica per fenomeni emorragici e necrotico-regressivi.

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6. STADIAZIONE ANATOMOPATOLOGICA
La stadiazione anatomopatologica del carcinoma pancreatico resecato stata standardizzata in modo diverso nei paesi occidentali rispetto a quelli orientali. Essa consente, in ogni caso, una soddisfacente stratificazione dei pazienti in stadi di malattia con prognosi significativamente diversa.

6.1. CLASSIFICAZIONE AJCC

Tumore primitivo (T) Tx Tumore primitivo non definibile T0 Tumore primitivo non evidenziabile Tis Carcinoma in situ T1 Tumore limitato al pancreas, di dimensione massima <= 2 cm T2 Tumore limitato al pancreas, di dimensione massima > 2 cm T3 Tumore che si estende oltre il pancreas ma senza interessamento T4 del tronco celiaco o dellarteria mesenterica superiore Tumore che infiltra il tronco celiaco o larteria mesenterica superiore (neoplasia primitiva inoperabile)

Linfonodi regionali (N) Nx I linfonodi regionali non sono valutabili N1 Metastasi nei linfonodi regionali

Metastasi a distanza (M) Mx Metastasi a distanza non accertabili M0 Metastasi a distanza assenti M1 Metastasi a distanza presenti

Raggruppamento in stadi 0 Tis IA T1 IB T2

N0 N0 N0

M0 M0 M0 16

IIA IIB

T3 T1 T2 T3 T4 Qualsiasi T

N0 N1 N1 N1 Qualsiasi N Qualsiasi N

M0 M0 M0 M0 M0 M1

III IV

6.2. CLASSIFICAZIONE JPS (Japan Pancreas Society)

T: 1: da 0 a 2 cm 2: da 2 a 4 cm 3: da 4 a 6 cm 4: oltre 6 cm N: 0: nessun linfonodo colpito 1: colpiti i linfonodi pancreatici del primo livello 2: colpito il secondo livello (arteria epatica, tripode celiaco, mesenterica superiore) Vengono considerati i parametri: S (invasione della capsula pancreatica) Rp (invasione del retroperitoneo) V (invasione vascolare) a cui possono essere attribuiti punteggi da 1 a 3 come descritto sotto: 0:assente 1:sospetto 2:certo 3:grave

M: (0/1) assenza/presenza di metastasi a distanza

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7. TEST DI SCREENING

Data la prognosi estremamente infausta per i TPE si auspica di poter disporre di adeguati biomarcatori sia per effettuare una diagnosi precoce da poter utilizzare nella popolazione a rischio, sia per poter monitorare gli effetti della resezione chirurgica o della chemioradioterapia. Tra i numerosi biomarcatori sierologici studiati negli ultimi 30 anni, il CA19-9 rappresenta lunica determinazione sierica utilizzata ed approvata per la diagnosi delladenocarcinoma pancreatico (6). Il CA19-9 un antigene glicoproteico identificato da Koprowski nel 1979. sintetizzato dalle cellule duttali pancreatiche e biliari e dagli epiteli gastrico, colico, endometriale e salivare. Di norma presente nel sangue in quantit minime. In corso di patologia neoplastica, le alterazioni di alcuni processi che regolano la produzione ed il passaggio in circolo delle mucine determinano un aumento dei suoi livelli sierici: diventa cos marcatore di presenza e gravit del tumore. Il suo utilizzo non viene raccomandato per lo screening (presente in altre neoplasie del tratto gastroenterico, ma anche in presenza di ittero benigno), ma solo per la diagnosi e per il follow-up post-chirurgico, inteso a valutare la ricorrenza di malattia e la risposta alla terapia sempre in associazione ad indagini strumentali. La sensibilit diagnostica del CA19-9 pari al 79% (70-90%), la specificit all82% (68-91%), il valore predittivo positivo al 72% (4195%) ed il valore predittivo negativo all81% (65-98%). Nel sospetto di sindromi familiari, dopo unaccurata anamnesi e prima di identificare mutazioni germinali di BRCA1, BRCA2, STK11/LKB1, PRS1 e p16/CDKN2Asi inviano le persone dal genetista per effettuar le indagini pi opportune. Nei soggetti con diabete di recente insorgenza, o con alterata glicemia a digiuno o ancora con significativo peggioramento di un diabete mellito gi esistente, devono essere concentrate I test di screening e diagnostici strumentali, dato che questo quadro clinico precede di mesi e talvolta sino a tre anni i TPE.

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8. IMAGING

Il marker sierico Ca 19.9 considerato sensibile ma non specifico per la diagnosi di adenocarcinoma pancreatico comunque raramente positivo se la neoplasia presenta dimensioni inferiori a 1 cm. Il ruolo delle diverse metodiche dimaging fondamentale nei TPE e comprendono: Ultrasuoni Tomografia Computerizzata (TC) e Risonanza Magnetica (RM) Tomografia ad emissione positronica (PET) Ecoendoscopia (EUS) Colangiopancreatografia Retrograda Endoscopica (ERCP)

Lapproccio diagnostico dipende da tre condizioni/ indicazioni cliniche: pazienti in cui la presenza di adenocarcinoma pancreatico fortemente sospetta e che staging nei pazienti con diagnosi accertata, screening de pazienti ad elevato rischio di sviluppo della neoplasia. necessitano di verifica

8.1. ULTRASUONI
utilizzata per via transaddominale, nelle sindromi addominali dolorose e dispeptiche od in presenza di ittero, spesso come studio iniziale. Utilizza software sofisticati, come il colordoppler, il lharmonic imaging (7) e quelli per luso del mezzo di contrasto ecografico. una metodica operatore-dipendente e pu essere difficoltosa nei pazienti con abbondante meteorismo o di corporatura robusta. La metodica utilizzata per eseguire biopsie pancreatiche o per altre manovre interventistiche. Il mezzo di contrasto sonografico rileva esclusivamente le strutture vascolari ed appare molto utile per caratterizzare la neoangiogenesi, permette una esplorazione precisa del fegato, per evidenziare eventuali metastasi, molto sensibile e specifica nel riconoscere lostruzione delle vie biliari e la dilatazione di quelle intraparenchimali epatiche. La sensibilit per riconoscere ladenocarcinoma pancreatico (48-89%) tuttavia molto variabile (8).

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Fig 1: Adenocarcinoma ipovascolare del corpo-coda del pancreas (A); rimane tale anche dopo mezzo di contrasto endovena (B). www.iss.it BSLG Tumori del pancreas (23) EF

8.2 TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA (TC)

La TC, per la sua elevata risoluzione spaziale, oggi considerata la metodica fondamentale per definire rispetto al parenchima normale le lesioni neoplastiche, visualizzando le strutture vascolari, gli organi circostanti e la loro eventuale infiltrazione e fare stadiazione (9). Generalmente per avere fondamentali informazioni si utilizza il mezzo di contrasto iodato in quantit variabili da 100 a 130 ml, con velocit diniezione di 4-6 ml/sec e con concentrazione variabile da 300 a 400 mg/I/ml; I parametri saranno definiti in base al tipo di patologia sospettata ed al peso corporeo del paziente. Le lesioni sono meglio riconosciute nella cosiddetta fase pancreatica, che si verifica dopo 30-50 secondi dallinizio delliniezione del mezzo di contrasto endovena o a circa 20-23 secondi dopo il raggiungimento di una soglia aortica di 100-120 U.H. Ladenocarcinoma pancreatico si manifesta principalmente come deformit massiva del profilo pancreatico, non ben delineata prima delliniezione del mezzo di contrasto endovena. utile far bere al paziente 500-750 ml dacqua, come mezzo di contrasto negativo, per migliorare la definizione dellanatomia pancreatica e peripancreatica. In genere presente uno scarso enhancement rispetto al parenchima pancreatico circostante. La sensibilit della metodica inversamente proporzionale alle dimensioni della lesione, inferiore al 63% in neoplasie di diametro inferiore ai 2 cm

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Fig 2: Neoplasia cefalo pancreatica (A) infiltrante la vena mesenterica superiore (B) in corrispondenza del confluente mesenterico portale (freccia) (C). Adenocarcinoma cefalo pancreatico (D) infiltrante la vena mesenterica superiore per circa180 della sua circonferenza (freccia) (E) in corrispondenza del confluente mesenterico portale (freccia) (F). www.iss.it BSLG Tumori del pancreas (23)

8.3 RISONANZA MAGNETICA

Generalmente considerata metodica di seconda linea per fattori legati ad artefatti respiratori o a pazienti scarsamente collaboranti, utilizzata prevalentemente in pazienti ad elevato sospetto clinico o, come tecnica problem-solving, in masse pancreatiche dubbie dopo una corretta TC con mdc. La RM con lavvento di nuovi hardware (1.5-3 Tesla) e di bobine phased-array e del parallel imaging dimostra maggiore utilit nello studio della patologia pancreatica (10). Sono considerate particolarmente utili le sequenze 3D T1 pesate dopo iniezione di mezzo di contrasto paramagnetico e con saturazione del segnale del tessuto adiposo come pure le sequenze SPGR (Spoiled Gradient Recalled), fondamentali per lacquisizione angiografica.

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Inoltre, sono possibili valutazioni precise delle strutture duttali biliary e pancreatiche (MRCP) (Magnetic Resonance Cholangio-Pancreatography), con sequenze dedicate denominate SSFSE (Single Shot Fast Spin Echo) e HASTE (Half Fourier AcquisitionSingle-Shot Turbo SpinEcho). Recenti acquisizioni utilizzano anche in ambito addominale il fenomeno della DWI (Diffusion-Weighted Imaging): queste esperienze costituiscono la frontiera pi avanzata dellimaging per individuare o caratterizzare le lesioni solide e cistiche del pancreas. Ladenocarcinoma pancreatico per la sua caratteristica desmoplasia e per la necrosi risulta tipicamente ipointenso rispetto al parenchima normale nelle immagini T1 pesate sia con saturazione del segnale del tessuto adiposo, sia nelle immagini dopo iniezione di mezzo di contrasto endovena, con maggiore cospicuit in fase pancreatica . La tecnica MRCP mostra le vie biliari ed il dotto pancreatico ed considerato patognomonico delladenocarcinoma il segno del cosiddetto doppio dotto, mentre il cosiddetto dotto penetrante considerato pi tipico della pancreatite cronica. La sensibilit della sola RM dell83%, sovrapponibile a quella della sola TC, se associata aumenta al 96%, mentre la specificit della RM del 97% (11).

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Fig 3:Adenocarcinoma della coda pancreatica, poco demarcato nelle sequenze 3D T1 pesate, dopo iniezione di gadolinio (A), chiaramente evidente nella sequenza DWI (B). www.iss.it BSLG Tumori del pancreas (23)

8.4. TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI (PET/TC)

una tecnica di imaging anatomo-funzionale utilizzata nel paziente con sospetta/accertata lesione pancreatica. Vengono somministrate e.v. molecole marcate con positroni, radioisotopi prodotti da ciclotrone, il pi diffuso il 18F, che ne permette la diffusione estesamente nel territorio le sue caratteristiche di emivita, in genere come 18F-FDG (fluorodesossiglucosio). FDG un analogo del glucosio in grado di evidenziare, in molti tumori solidi in vivo, la glicolisi anaerobica, che aumenta nelle cellule neoplastiche rispetto ai tessuti sani. Tale incremento principalmente dovuto ad un aumento dei trasportatori intracellulari del glucosio e dellattivit esochinasica e questo si verifica anche nelladenocarcinoma pancreatico. noto, in vitro ma non in vivo, che esiste una correlazione 24

tra entit di accumulo di FDG e proliferazione cellulare espressa come Ki-67 in questa neoplasia. Inoltre, un aspetto importante delle patologie in generale del pancreas la situazione glicemica del paziente e, tra le condizioni ottimali per effettuare la PET, vi sono i valori di glicemia compresi tra 60 mg/dl e130 mg/dl (12). La PET/TC, attualmente la maggior parte delle medicine nucleari dispone di macchine integrate con TC multistrato (13), importanti per la correzione dellattenuazione e per collocare precisamente nellambito anatomico lalterazione funzionale (con FDG si evidenziano esaltano I tessuti con metabolismo glucidico esaltato). Caratteristica importante risiede nello studio del corpo intero. Svariati autori hanno impiegato, accanto alla lettura visiva, tecniche semiquantitative,come il calcolo del SUV (Standardized Uptake Value), per migliorare la metodica. Fattore limitante possono essere le dimensioni della massa se inferiori al centimetro e, la caratteristica di accumularsi sia nelle neoplasie e sia nelle flogosi. La 18F-FLT (3-desossi-3-(18)Ffluorotimidina) sembra essere, per esempio, quale marcatore della sintesi del DNA, pi sensibile nel discriminare la neoplasia dalle lesioni benigne. La PET/TC ha un ruolo fondamentale nella stadiazione delleneoplasie, spesso modificando liter terapeutico e la prognosi in un terzo dei pazienti gi stadiati con TC e RM. In generale identifica correttamente il 95% dei carcinoma pancreatici (14). Le principali indicazioni allutilizzo della PET con FDG sono: Reperto dubbio allimaging convenzionale Stadiazione delladenocarcinoma Valutazione della rispostametabolica in corso e dopo chemioradioterapia Centratura metabolica Ricerca della recidiva/ristadiazione

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Fig 4: Immagini PET/TC: neoplasia della testa pancreatica con metastasi epatiche multiple accertate in laparoscopia e diagnostica convenzionale epatica negativa. Immagini da U.O di Medicina Nucleare dellAzienda Ospedaliera Integrata-Universitaria di Verona

8.5. CAMPIONAMENTO TISSUTALE

Lecoendoscopia (Endoscopic UltraSonography, EUS) pancreatica una tecnica ben

integrata nella pratica clinica ospedaliera. La sua elevata accuratezza nella diagnosi e nella stadiazione di numerose patologie data sia dalla possibilit di ottenere immagini ecografiche ad alta definizione e sia dalla capacit di ottenere prelievi di tessuto (Fine Needle Aspiration FNA). Sensibilit compresa tra 75-90% e specificit dal 94 al 100%. La biopsia ecoguidata pi accurata per lesioni inferiori a 25 mm, invece per malattia avanzata s ipreferisce effettuare la biopsia TC guidata.

8.6.COLANGIOPANCREATOGTRAFIA RETROGADA ENDOSCOPICA (ERCP)

26

La Colangiopancreatografia Retrograda Endoscopica ha svolto un ruolo importante nella diagnosi delle malattie del pancreas, fin dalla sua introduzione nella pratica clinica negli anni 70. Lopacizzazione diretta, per via retrograda transpapillare, della via biliare principale e del dotto pancreatico principale pu evidenziare la presenza di stenosi dei dotti, spesso correlate alla presenza di un processo eteroformativo del pancreas, tuttavia la stenosi pu essere secondaria a diverse patologie (15). LERCP un esame invasivo, possono presentarsi complicanze specifiche, che di fatto ne limitano lutilizzo come strumento puramente diagnostico. Lutilizzo della ERCP per ottenere campioni citologici o istologici pienamente condivisibile in pazienti con sintomi da ostruzione biliare, dal momento che il drenaggio dei dotti biliari pu alleviare la sintomatologia specifica dei pazienti Il principale vantaggio dellERCP rispetto alle altre metodiche di essere una procedura diagnostica e terapeutica al tempo stesso.

Fig 4: ERCP in un paziente con carcinoma del pancreas avanzato. Brusca interruzione alla progressione del mezzo di contrasto nel terzo inferiore della via biliare principale (#) e nel tratto cefalico del dotto pancreatico principale (*): segno del doppio dotto. www.iss.it BSLG Tumori del pancreas (23)

27

9. RUOLO DELLA CHIRURGIA

Un carcinoma pancreatico si definisce resecabile (16) quando non ci sono metastasi a distanza, non c evidenza di coinvolgimento (contatto, distorsione, trombosi neoplastica, deformazione) del tronco mesenterico portale, rilevabile un piano grassoso attorno allasse celiaco, allarteria epatica ed allarteria mesenterica superiore. Si definisce borderline resecabile un CP quando non ci sono metastasi a distanza, c un coinvolgimento del tronco mesenterico portale (ma presente un sufficiente tratto venoso libero a monte ed a valle per la ricostruzione) e/o un coinvolgimento dellarteria gastroduodenale fino a stretto contatto con larteria epatica, e/o un contatto del tumore con larteria mesenterica superiore per non pi di 180. Si definisce localmente avanzato un CP quando non ci sono metastasi a distanza, ma c un coinvolgimento del tripode celiaco e/o dellarteria mesenterica superiore > 180, e/o del tronco mesenterico portale senza possibilit di ricostruzione Il trattamento chirurgico lunico che pu curare con intento radicale un adenocarcinoma del pancreas. Tuttavia lasportazione radicale del tumore possibile solo nel 25-30% dei casi, poich la neoplasia si presenta in uno stadio avanzato. La sopravvivenza mediocre, con una sopravvivenza mediana di circa 20 mesi e una sopravvivenza a 5 anni nel 15-20% dei casi. La terapia demolitiva comprende resezioni diverse in relazione alla sede ed alla estensione del tumore con linfoadenectomia regionale.

9.1 DUODENOCEALOPANCREASECTOMIA
Per le neoplasie a sede cefalica. Consiste nellasportazione della testa del pancreas, sino all'istmo, nellasportazione del duodeno, della colecisti (se presente) e del coledoco. Lo stomaco pu essere lasciato o asportato nella sua parte distale. A tali exeresi va associata unampia linfoadenectomia. La fase ricostruttiva dell'intervento complessa, con anastomosi tra lo stomaco e l'intestino, tra la via biliare residua e l'intestino, tra il pancreas residuo e l'intestino. Si tratta di un intervento molto complesso, gravato da un indice di mortalit e di complicanze non irrilevanti, per cui la tendenza attuale quella di inviare i pazienti in centri di riferimento della chirurgia pancreatica, ove i risultati chirurgici sono nettamente migliori.

28

Fig

5:

Particolare

ricostruzione

digestiva

con

doppia

ansa

intestinale

dopo

Duodenocefalopancreasectomia.

9.2 PANCREASECTOMIA SUBTOTALE

Nelle neoplasie a sede corpo-caudale l'intervento di scelta la: esso prevede l'asportazione del corpo-coda del pancreas, associata alla splenectomia. L'intervento pu essere eseguito, in casi selezionatissimi, anche per via laparoscopica e presenta, in centri ad alto volume di casi, una mortalit pressocch nulla, mentre le complicanze, rappresentate principalmente da fistole o pseudocisti, continuano ad essere comprese tra il 10 e il 20% dei casi.

9.3 PANCREASECTOMIA TOTALE

La pancreasectomia totale il terzo tipo dintervento resettivo che pu essere eseguito per una neoplasia pancreatica: esso prevede l'asportazione di tutto il pancreas, per cui, a differenza della duodenocefalopancreasectomia, non necessita della anastomosi tra il pancreas residuo e l'intestino. L'intervento viene in genere riservato a casi di neoplasie multifocali. 29

Alla resezione chirurgica si associa solitamente una terapia antiblastica postoperatoria, rappresentata dalla chemioterapia o dallassociazione chemio-radioterapia. Le forme di carcinoma non resecabili vanno comunque trattate per risolvere i sintomi: in questi pazienti il trattamento chirurgico riservato ai soli casi di insuccesso delle altre metodiche. In queste evenienze il trattamento chirurgico ha finalit palliative e non di radicalit oncologica. Per risolvere littero pu essere posizionato, per via endoscopica, uno stent endocoledocico; in casi particolari si ricorre alla chirurgia per lesecuzione di una derivazione bilio-digestiva. Il vomito o comunque lostruzione del duodeno vanno trattate con il posizionamento endoscopico di uno stent duodenale o con un by-pass chirurgico. Il dolore pancreatico, talora intenso, pu rispondere agli analgesici, oppure venir trattato con lalcolizzazione del plesso celiaco o con la simpaticectomia chirurgica per via toracoscopica. La chemioterapia o la chemio-radioterapia deve essere associata a ciascuno di questi trattamenti. La recente introduzione degli anticorpi monoclonali ha permesso terapie bersaglio, la cui efficacia deve essere ancora verificata. La degenza dopo un intervento di resezione pancreatica pu variare dai 10-15 giorni nei casi non complicati ad alcune settimane nelle forme complicate.

9.4. RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA

La presenza in prossimit del pancreas di organi particolarmente sensibili alle radiazioni (fegato, rene, intestino, midollo spinale) limita la possibilit di somministrare dosi radioterapiche elevate sufficienti a garantire un ottimale controllo locale del carcinoma del pancreas (17). Al fine di superare questa limitazione, sono state utilizzate nel corso degli anni differenti tecniche radioterapiche, tra cui la radioterapia intraoperatoria (IORT). Si tratta di unirradiazione effettuata durante un intervento chirurgico, dopo exeresi od esposizione di una massa neoplastica, utilizzando la breccia operatoria per far arrivare il fascio di radiazioni direttamente sul letto tumorale, possibile sede di malattia microscopica o sede di residuo macroscopico nel caso di resezione non radicale. Con questa tecnica si evita lirradiazione delle strutture sane limitrofe e pertanto si possono somministrare elevate dosi radioterapiche in ogni singola seduta. Il razionale nellimpiego della IORT consiste nella possibilit di migliorare lindice terapeutico tra controllo locale e complicanze. La riduzione dei volumi di trattamento, dovuta alla visualizzazione diretta della regione da trattare, la possibilit di escludere dal campo di irradiazione le strutture sensibili, mediante mobilitazione chirurgica o 30

schermatura, e la possibilit di ridurre la dose assorbita dalle stesse, mediante limpiego di fasci di elettroni di differente energia, consentono di somministrare alte dosi di radiazioni nella sede di malattia, in una unica frazione. Le dosi somministrate variano a seconda che la IORT venga combinata con radioterapia a fasci esterni (EBRT) prima o dopo la procedura chirurgica. Per trattamenti IORT esclusivi, le dosi variano da 25-30 Gy, mentre per IORT in combinazione con EBRT da 10 a 20 Gy. Lefficacia radiobiologica di una dose di IORT equivale a 229 circa 1.5-2.5 volte quella della stessa dose se somministrata mediante EBRT con frazione giornaliera di 1.8-2 Gy. La dose effettiva, infatti, di un sovradosaggio mediante IORT combinata con EBRT di 45-50 Gy pari a 70-80 Gy per dosi IORT di 10 Gy, a 7587.5 Gy per dosi IORT di 15 Gy ed a 85-100 Gy per dosi IORT di 20 Gy.

31

10 TECNICHE DI RADIOTERAPIA:
10.1 PRINCIPI GENERALI Lirradiazione delle neoplasie del distretto addominale superiore stata per lungo tempo gravata da tossicit severa. In particolar modo, la maggior parte degli studi sopra riportati ha utilizzato una tecnica di radioterapia bidimensionale (2D) con campi di irradiazione estesi e definiti sulla base di punti di riferimento ossei. Al fine di limitare la tossicit, stato frequentemente adottato uno schema di trattamento con pausa intermedia (split course). Tuttavia, questo prolungamento della durata del trattamento ha il teorico svantaggio di favorire il ripopolamento delle cellule tumorali e, di conseguenza, una scarsa probabilit di controllo locale di malattia. Con lavvento della radioterapia conformazionale tridimensionale (3D), i trattamenti radioterapici sono stati collimati su target meno estesi e definiti con maggior precisione grazie allimpiego del TC-simulatore. Il rischio di tossicit rilevante si quindi ridotto e pertanto lo schema split course stato abbandonato. Altre tecniche di trattamento sono state utilizzate per le neoplasie pancreatiche, quali la radioterapia stereotassica extracranica (SBRT) e la radioterapia ad intensit modulata (IMRT). Entrambe le tecniche hanno il potenziale vantaggio di consentire limpiego di dosi biologicamente pi efficaci di quelle convenzionali. Tuttavia, tutte le tecniche di trattamento devono confrontarsi con il limite intrinseco della radioterapia in questo distretto, rappresentato dalla vicinanza anatomica tra tumore e duodeno. A questo aspetto va aggiunta la presenza, in questa sede, di estesi movimenti dorgano legati alle escursioni respiratorie del diaframma. La presenza di questi spostamenti rende necessaria, per la definizione del target radioterapico, laggiunta di un margine intorno al tumore. Questo margine, nella maggior parte dei casi, comprende parte del volume del duodeno. La SBRT prevede la somministrazione di dosi elevate di radiazioni a piccoli volumi nellarco di un breve periodo (1-5 frazioni circa). Lelevato gradiente di dose permette di somministrare dosi ablative al tumore limitando la dose agli organi adiacenti. Il rischio principale nelle neoplasie pancreatiche legato al rischio di tossicit duodenale (ostruzione, ulcerazione, perforazione) per i motivi sopra esposti. Esperienze preliminari sono state condotte su neoplasie non resecabili sia come unico trattamento sia come dose aggiuntiva (boost) dopo trattamento convenzionale a fasci esterni. In alcuni di questi studi stata utilizzata la Cyberknife, sistema che consiste di un acceleratore compatto lineare montato su un braccio robotico. Tale tecnologia consente un elevato grado di conformit nellerogazione della dose e il suo 32

utilizzo non richiede particolari sistemi di immobilizzazione. Da questi risultati preliminari, la SBRT sembra essere associata ad un soddisfacente controllo locale quando impiegata nelle neoplasie pancreatiche localmente avanzate. Tuttavia, in considerazione dellesiguit delle casistiche nonch dei brevi tempi di osservazione, non ancora possibile valutare limpatto di questa metodica sulla OS. Inoltre, sulla base degli elevati tassi di tossicit tardiva riportata negli studi sopra esposti, potrebbe essere utile ottimizzare le dosi totali ed i frazionamenti impiegati. LIMRT (18,19) una tecnica che permette di somministrare in maniera non uniforme la dose di radiazioni allinterno del paziente. Studi di confronto dosimetrici hanno mostrato significativi vantaggi rispetto alla tecnica 3D, soprattutto in termini di riduzione della dose agli organi sani . Ne nato un interesse per la sperimentazione clinica di questa tecnica. Come precedentemente accennato, qualunque sia la tecnica utilizzata, la presenza di escursioni respiratorie richiede limpiego di margini di trattamento relativamente estesi. Ne consegue la necessit di irradiare almeno in parte il duodeno e, pertanto, un limite alla dose massima somministrabile. Quindi, per sfruttare al massimo le attuali possibilit dei trattamenti di precisione, questi dovranno fare ricorso a tecniche volte alla riduzione di questi spostamenti (ad esempio: tecniche di gating respiratorio) o a sistemi di alta precisione per la verifica della posizione del target (ad esempio: tecniche di Image Guided Radiotherapy, IGRT).

10.2 BACKGROUND: RAZIONALE PER LUTILIZZO DEI PROTONI IN RADIOTERAPIA

33

Nel 1946 Robert Wilson, il primo direttore del The Fermi Research Lab (20) propose luso di protoni in radioterapia per la loro propriet di rilascio energetico, cedendo quasi tutta lenergia poco prima di fermarsi con risparmio dei tessuti sani attraversati. Questo rilascio esponenziale di energia, definito Bragg Peak, il picco di Bragg, da Henry Bragg che lo descrisse nel 1904 (21), consente un risparmio dei tessuti sani a monte e a valle del target e comporta la possibilit di concentrare la dose terapeutica nel target, grazie al fenomeno dello Spreadout Bragg Peak, determinato dalla sovrapposizione di vari Bragg Peak. La concentrazione della dose e il risparmio del tessuto normale circostante si chiama radioterapia conformazionale. Chiaramente un aumento della dose o dose escalation al tumore consente un migliore controllo del tumore, ed correlata alla tolleranza dei tessuti circostanti che determina la tossicit al trattamento. Il pi alto livello di radioterapia conformazionale attualmente possibile con lutilizzo di adroni (22). La dose di tolleranza di un qualsiasi tessuto sano dipende non solo dalla dose somministrata ma anche dal volume irradiato. Per ottenere questo sono state implementate le tecniche 3D e IMRT. I protoni, grazie alla loro distribuzione spaziale nei tessuti, pur avendo lo stesso comportamento radiobiologico dei fotoni sulle cellule, garantiscono un maggiore risparmio di energia con minor rilascio denergia sui tessuti sani. Sebbene lutilizzo dei protoni sia vantaggioso dal punto di vista dosimetrico la loro diffusione nel territorio limitata dai costi: un piano di cura con protoni ha un costo stimato di circa 20.000 euro rispetto ai 6.000-7.000 euro della IMRT pi sofisticata.

10.3 OBIETTIVO DELLO STUDIO

Nel 2009 Myriam Bouchard, e collaboratori, hanno pubblicato un interessante articolo Dose escalation with proton or photon radiation treatment for pancreatic cancer (24), con lintenzione di determinare la modalit radioterapica ottimale per un escalation di dose (72 Gy) nei tumori del pancreas in diversi posizioni rispetto agli organi a rischio (OARs): threedimensional conformal photon-radiation therapy (3DCRT), intensity-modulated photonradiation therapy (IMRT), or passive-scattering proton therapy (PT). In questo lavoro un tumore pancreatico di 3 cm in diametro veniva spostato lateralmente in modo virtuale ogni 5 mm per 5 cm complessivamente dalla testa pancreatica verso la coda. 34

Fig 1: a) correlazione tra le posizioni degli 11 GTV e gli OARs in una sezione trans-assiale TC, b) ricostruzione 3D delle posizioni # 1, 7 e 11 (24).

Fig 2: a) orientamento dei fasci in IMRT, b) angoli dincidenza dei fasci in IMPT (24) Lobiettivo di questa tesi, ispirato al lavoro di Myriam Bouchard, quello di confrontare il trattamento di un gruppo di pazienti affetti da neoplasia pancreatica esocrina con IMRT e Proton Therapy.

35

Fig 3: Confronto tra le distribuzioni di dose ottenute con 9 fasci di IMRT (a sinistra) e quattro fasci di protoni (a destra) distribuiti con la tecnica dello spot scanning sviluppata dal laboratorio svizzero PSI (23). Luso di ioni favorito per la loro selettivit spaziale (altamente conformazionale) e un RBE (Relative Biological effectivnes) che varia da 1,3 a 4,5 volte pi di fotoni in base al tipo di ioni

10.4 MATERIALI E METODI

10.4.1 CRITERI DINCLUSIONE I criteri dinclusione per questo studio sono rappresentati dalla conferma di carcinoma del pancreas esocrino cT3, cT4 non precedentemente trattato, arruolati tra ottobre 2010 e marzo 2011 nellAzienda Ospedaliera Integrata-Universitaria di Verona. . Sono stati esclusi pazienti con metastasi linfonodali o altri secondarismi. Numero 6 pazienti cT3 o cT4 N0 M0

Lacquisizione dellimaging finalizzata al conturing del PTV e OARs stata effettuata con metodica morfo-funzionale, utilizzando la PET/TC con 18F-FDG presente nellUnit Operativa di Medicina Nucleare dellazienda Ospedaliera Universitaria-Integrata di Verona. La PET/TC con 18- FDG aiuta a distinguere il tumore pancreatico dal tessuto normale circostante, soprattutto il duodeno, rendendo pi precisa la definizione dei target con riduzione della variabilit intra e inter operatore (25). 36

Ho eseguito un manual conturing del GTV nonostante la disponibilit di software per il planning radioterapico basato sul valore standardizzato di captazione del radiofarmaco (SUV max), con utilizzo di soglie percentuali del SUV max e/o del SUV Threshold, per non introdurre troppe variabili. Caratteristiche tecniche PET/TC: Gemini TIF Big Bore, FOV 600 mm, durata del lettino 1 minuto e 30 sec, 5 mm slice TC, 120 kV, 60-80 mA secondo la costituzione fisica del paziente, collimatori 16 x 1.5 e tempo di rotazione 0.5 sec, velocit del lettino (mm/s) 0.813. Esame effettuato dopo 60 minuti dalla somministrazione di 3MBq/Kg di 18F-FDG con paziente a digiuno da 6 ore.

10.4.2 PLANNING IMRT -IMPT

I piani di trattamento per IMRT sono stati elaborati presso il Dipartimento di Fisica Medica dellAzienda Ospedaliera Universitaria-Integrata di Verona, mediante utilizzo del programma di Eclipse External Beam Planning. Lintenzione di erogare 72 Gy, CBE (Cobalt Gray Equivilent), secondo Myriam Bouchard et Al, per i protoni in 36 frazioni di 2 Gy su PTV ICRU ( 95% della dose prescritta su 95 % del volume). I limiti di dose per Organi a Rischio (OARs) sono: Stomaco: Dose Massima < 54 Gy Duodeno: Dose Massima 60 Gy Piccolo intestino: (a) V 45 Gy < 25%, (b) V 5054 Gy < 2% Fegato: Media < 30 Gy Reni: V 20 < Gy 33% Midollo Spinale: Dose Massimo < 45 Gy. Le regione dinteresse (ROIs) contornate sono comprese tra la cupola epatica e il polo inferiore dei reni. Il CTV (clinical tumor volume) unespansione di 5 mm del GTV e il PTV corrisponde al CTV con un margine aggiunto di 5 mm. Sono stati contornati i seguenti organi al rischio:

37

Stomaco (stomach) Piccolo intestino (small bowel) Grosso intestino (large bowel) Reni (kidney right and left) Midollo spinale (spinal chord) Fegato (liver)

Il volume target delineato con TC (giallo) si estende pi in baso rispetto il volume target disegnato con imaging metabolico PET/CT (blu)

Fig 4 18F-FDG PET/CT for Image-Guided and Intensity-Modulated Radiotherapy J Nucl Med 2009 Vol 50 No10

38

 I piani IMRT sono stati elaborati con lExternal Beam Planning Eclipse, con 5 fasci
coplanari a 90,150, 225, 310, e 350 con lettino a 0. Il sesto fascio ad angolo 330 con il lettino a 90. Questa scelta basata su quanto presente nella letteratura (26,27).

Fig 5 : IMRT I piani per lIMPT sono stati elaborati presso lAgenzia Provinciale di Proton Therapy

(ATREP) di Trento (TN) con il programma HYPERION e tecnica Pencil Beam Spot Scanning: ogni beamlet misura 4 x 4 mm, separati da 4 mm.. Sono stati scelti due fasci posteriori per ridurre al minimo le incertezze nei calcoli dovuti ai movimenti respiratori e allaria nel tratto gastroenterico. La scelta dellangolo dincidenza correla con la posizione del tumore in relazione agli organi a rischio.

39

FIG 6: IMPT I piani di IMRT sono stati ottimizzati per il erogare il 98% della dose sul 98% del GTV e il 95% della dose (68.4 Gy) sul 95% del PTV. Invece i piani per protoni sono stati ottimizzati per ottenere il 95% della dose sul 95% del PTV (68.4 Gy).

10.5 RISULTATI
Vengono riportati per esteso gli istogrammi dose-volume (DVH) degli OARs di tutti i sei casi e i piani IMRT e IMPT, a titolo esplicativo, di due pazienti.

Caso 1
DVH degli OARs

40

PTV
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 60 62 64 66 68 70 72 74 76 P TV _ IM R T P TV _ IM P T

S m a ll b o w e l
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80
s m a ll b o w e l_ IM R T S m a ll b o w e l_ IM P T

S to m a c h
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 S to m a c h _ IM R T S to m a c h _ IM P T

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20

K id n e y

k idn e y _ IM R T K id ne y _ IM P T

30

40

50

60

70

liv e r
100 90 live r_ IM R T 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 live r_ IM P T 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 10 0 90

S p in a l c h o rd

S p in a l c h o rd _ IM R T S p in a l c h o rd _ IM P T

20

25

30

35

40

45

41

Caso 1 IMRT

42

Caso 1 IMPT

43

Caso 2
DVH degli OARs

PTV
100 90 80 70 Volume (%)

10 0 90 80 70 Volume (%) 60 50 40 30 20 10 0
62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 82

S m a ll b o w e l

s m a ll b ow el_ IM R T S m a ll b ow el_ IM P T

60 50 40 30 20 10 0 60 D o s e ( G y)
P TV _ IM R T P TV _ IM P T

10

20

30

40 D o s e (G y)

50

60

70

80

S to m a c h
100 90 80 70 Volume (%)
Volume (%) S tom ac h _IM R T S tom ac h _IM P T

10 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

K id n e y

k id n ey _IM R T K id n ey _IM P T

60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 D o s e G y) 50 60 70 80

10

20

30

40

50

60

70

D o se (G y )

S p in a l c h o rd
10 0 90 80 70 60 Volume (%) 50 40 30 20 10 0 0 5 1 0 1 5 20 25 3 0 35 4 0 4 5 50 5 5 6 0 6 5 7 0 7 5 80 85 D o se (G y ) Volume (%) liver_ IM R T liver_ IM P T 10 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15

S p in a l c h o rd

S p in al c ho rd_ IM R T S p in al c ho rd_ IM P T

20

25 D o se (G y)

30

35

40

45

50

Caso 2 IMRT
44

45

Caso 2 IMPT

46

Caso 3
DVH degli OARs

PTV
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80
P TV _IM R T P TV _IM P T

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30

S m a ll b o w e l

s m all bo w el_IM RT S m all bow el_IM P T

40

50

60

70

80

90

S to m a c h
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70
S tom ac h _IM R T S tom ac h _IM P T

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30

K id n e y

k idn ey _IM RT K id ney _IM P T

40

50

60

70

80

liv e r
100 90 live r_IM R T 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 live r_IM P T 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 1 00 90

S p in a l c h o rd

S pinal c ho rd _IM RT S pinal c ho rd _IM P T

20

25

30

35

40

45

47

Caso 4
DVH degli OARs
PTV
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 50 55 60 65 70 75 80
P TV _ IM R T P TV _ IM P T

100 90

S m a ll b o w e l

s m a ll bo w e l_IM R T

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50

S m a ll bow e l_IM P T

60

70

80

S to m a c h
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5
S to m a c h _IM R T S to m a c h _IM P T

1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30

K id n e y

k id ne y _IM R T K id ne y _ IM P T

40

50

60

70

80

liv e r
1 00 90 liver_IM R T 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 liver_IM P T 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 100 90

S p in a l c h o rd

S p in a l c h ord _IM R T S p in a l c h ord _IM P T

30

40

50

60

70

80

48

Caso 5
DVH degli OARs
PTV
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80
P TV _IM R T P TV _IM P T

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30

S m a ll b o w e l

s m all bow el_IM RT S m all bow el_IM P T

40

50

60

70

80

90

S to m a c h
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80
S tom ac h_IM RT S tom ac h_IM P T

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15

K id n e y

k idney _IM R T K idney _IM P T

20

25

30

35

40

45

liv e r
100 90 liver_IM R T 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 liver_IM P T 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 100 90

S p in al ch o rd
S pinal c hord_IM RT S pinal c hord_IM P T

10

15

49

Caso 6
DVH degli OARs

100 90 80 70 60

PTV

100 90 80 70 60 Volume (%) 50 40 30 20 10 0

S m a ll b o w e l

s m a ll b o w e l_ IM R T S m a ll b o w e l_ IM P T

Volume (%)

50 40 30 20 10 0 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 D o s e (G y)
P TV _ IM R T P TV _ IM P T

10

20

30

40

50

60

70

80

90

D o s e G y)

S to m a c h
100 90 80 70
Volume (%) S t o m a c h _ IM R T S t o m a c h _ IM P T

10 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15

K id n e y

k id n e y _ IM R T K id n ey _ IM P T

60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

20

25

30

35

40

45

D o se (G y )

liv e r
100 90 80 70 60 Volume (%) 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 D o se (G y ) 50 60 70 80 Volume (%) live r_ IM R T live r_ IM P T 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10

S p in a l c h o rd

S p in a l c h o rd _ IM R T S p in a l c h o rd _ IM P T

15 D o se (G y )

20

25

30

50

Come si pu vedere, i piani per protoni sono chiaramente superiori ai piani con IMRT sopratutto in termini di riduzione di dose ricevuta a livello dei tessuti sani (AORs). Questo in linea con larticolo pubblicato da Diana C, Hsiung-Stripp et al. (28) che segnalava una riduzione dellirradiazione con protoni agli OARs del 73% al rene sinistro, del 43% al rene destro, del 55% al fegato e del 78% al midollo spinale.

10.6 DISCUSSIONE
Secondo Myriam Bouchard et Al (24), la migliore scelta della tecnica radioterapica per una dose escaltion dipende dalla posizione del tumore rispetto ai OARs. Nel loro studio lIMRT era pi conformazionale rispetto ai PT (Passive Scattering) per il PTV circondato da OARs, ad esempio la testa e collo del pancreas/duodeno. Nello studio condotto in questi 6 pazienti invece lIMPT con pencil scan beam risulta pi conformazionale, riducendo sostanzialmente la dose massima ai OARs rispetto alle migliori IMRT, di conseguenza supera il limite intrinseco della posizione della malattia. I pi critici OARs, dal punto di vista clinico, sono rappresentati dallo stomaco e dal piccolo intestino per la loro tossicit acuta (nausea, vomito, crampi, flatulenza, diarrea). La tossicit tardiva spesso rappresentata dallinsorgenza di ulcera gastroduodenale. E noto che la probabilit di manifestare tale evenienza direttamente correlata al volume irradiato. Quindi lIMPT, essendo una tecnica altamente conformazionale, garantisce un maggiore risparmio dei tessuti sani gastrointestinali circostanti la neoplasia pancreatica, per riduzione del PTV, e di conseguenza una minore probabilit di ulcere gastrointestinale e di perforazioni. Tale complicanza, in pazienti spesso gi compromessi, rappresenta un grave evento di difficile gestione chirurgica e internistica. Persistono comunque delle controversie sulla migliore modalit di trattamento per carcinoma del pancreas localmente avanzato. I pochi studi clinici sullescalation di dose per il tumore pancreatico sono stati limitati: 1) dalla tecnologia dellepoca per il controllo della dose irradiata (29), 2) dal probabile aumento di tossicit dovuto a campi estesi (30) 3) dallimpiego di radioterapia esclusiva 70-72 Gy (31)

51

10.7 CONCLUSIONI
Grazie allimplementazione tecnologica, la radioterapia oggi possiede molteplici scelte terapeutiche. Credo sia giunto il momento di attivare un trial clinico, anche randomizzato, nei pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato, con dose escalation e protoni. Lo studio attuale dimostra chiaramente che le dosi irradiate sugli OARs sono ampiamente inferiori ai limiti di dose constraints raccomandati, soprattutto per il tratto gastrointestinale con la tecnica di IMPT Spot Scanning.

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55

Universit degli Studi di Modena e ReggioEmilia

Facolt di Medicina e Chirurgia Dipartimento Integrato di Oncologia ed Ematologia

Scuola di Specializzazione in Radioterapia Direttore Prof. Pietro Torricelli

Tesi di Specializzazione

Dose

Escalation

nel

trattamento

radiante

per

carcinoma del pancreas localmente avanzato: confronto dosimetrico tra Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) e Proton Therapy (IMPT) in 6 pazienti.

Relatore:

Prof. Pietro Torriceli Correlatore: Dott. Filippo Bertoni

Controrelatori: Prof. Palmino Corazzari Dr. Sergio Maluta Specializzando: Dr. Leonel Egbe Etta

56

Anno Accademico 2009-2010

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