INTEGRAZIONI ONCOLOGIA (Vigneri)

Questo file è basato sulle videolezioni del professore Vigneri del 2020. Ho ritenuto inutile effettuare una sbobinatura completa visto che la maggior
parte degli argomenti sono trattati in maniera esaustiva nelle sbobinature già presenti (in copisteria - da danilo e all’opuscolo - è presente un file di
114 pag del professore), in cui sono presenti anche argomenti non trattati dal professore (consiglio di dare un’occhiata veloce anche alle slide).

Pag. 1 Caso clinico donna con K mammario G2 triple negative con Ki67 8%. Risulta essere
positivo ai recettori per gli androgeni (10% dei triple negative). LAR (luminal androgen receptors
positive). (riprende il concetto a pag. 30)
Pag.15 Dati non aggiornati al 2020. Consultabili su “I numeri del cancro” pubblicati dall’AIOM a
partire da novembre. Di seguito i dati del 2019.
Incidenza: 371.000 nuovi casi. M 53% F 47%.
Mortalità: 179.502 (30% del totale) M 34% F 25%.
Dopo i 55 anni l’incidenza di cancro nell’uomo è nettamente maggiore che nella donna.
Tabella tumori maligni più frequenti nella popolazione femminile.
Mammella 53000 - 30%
Colon-retto 22000 12%
Polmone 13000 - 7%
Tiroide 9000 - 5%
Endometrio 8700 - 5%
Pag. 16 Mortalità popolazione femminile.
Mammella 12.616 - 16%
Polmone 9.779 - 12%
Colon-retto 8.923 - 11%
Pancreas 6.215 - 8%
Stomaco 3823 - 5%
Tumori maligni più frequenti nella popolazione maschile.
Prostata 37.000 - 19%
Polmone 29.500 - 15%
Colon-retto 27.000 - 14%
Vescica 24.000 - 12%
Stomaco 8.400 - 4%
Mortalità popolazione maschile.
Polmone 24.059 - 24%
Colon-retto 10.652 - 11%
Prostata 7.540 - 8%
Fegato 6.428 - 6%
Stomaco 5.458 - 5%
Pag.17 Tumori più frequenti nella popolazione totale.
Mammella 53.000 - 14%
Colon-retto 49.000 - 13%
Polmone 42.500 - 11%
Prostata 37.000 - 10%
Vescica 29.500 - 8%

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Mortalità nella popolazione totale.
Polmone 33.838 - 19%
Colon-retto 19.575 - 11%
Mammella 12.760 - 7%
Pancreas 12.049 - 7%
Fegato 9.702 - 5%
Pag.19 Rischio pari o inferiore al 10% viene considerato come nullo. In oncologia si esegue la
chemioterapia adiuvante solo quando il beneficio stimato sia di almeno il 10% (chiaramente si
propone al paziente).
Considerare il rischio cumulativo in caso di mutazioni BRCA1 e BRCA2. Il rischio riguarda
entrambi i tumori nel senso che una donna che sviluppa Ca. Mammario è comunque a rischio di Ca.
Ovarico e viceversa.
BRCA1 Ca. Mammario + Ca Ovarico 80 *[65]%. *[popolazione italiana]
BRCA2 Ca. Mammario + Ca Ovarico 76 *[40]%.
Anche l’annessectomia profilattica così come la mastectomia abbatte ma non azzera il rischio di
sviluppo tumorale.
Pag. 25 Criteri per Breast Unit:
Almeno 150 interventi di carcinoma infiltrante della mammella divisi tra massimo 2 senologi ed
entrambi devono averne operati almeno 50.
Almeno 2 anatomopatologi dedicati.
Almeno 2 oncologi dedicati.
Pag. 32 TC (5 mm strato).
Nella scintigrafia la dimensione cambia in base al tempo di esposizione.
Pag. 34 La PET si usa solo nei criteri Choi. Utilizzabile anche in quelle neoplasie definite oncogene
addicted.
PAG. 40: PRINCIPI DELLA POLICHEMIOTERAPIA. È superiore alla monochemioterapia
quando:
• Tutti i farmaci devono essere singolarmente attivi per la data neoplasia;
• Tossicità NON sovrapponibili tra i vari farmaci, con rischi di eventi avversi troppo gravi;
• I farmaci dovrebbero avere effetti sinergici o almeno additivi tra loro;
• La combinazione consiste di definire dose e tempistiche di somministrazione.
PAG. 41: la chemioterapia adiuvante, qualora non sia iniziata entro le 8 settimane, NON può essere
effettuata in nessun caso oltre la 12esima settimana.
PAG. 44: Oltre agli accessi venosi centrali classici (CVC e PORT) è possibile effettuare un
impianto PICC (catetere centrale inserito perifericamente). Il catetere è inserito a livello delle vene
cefalica media o basilica, fatto risalire fino al VD. È solitamente utilizzato in corso di terapie
adiuvanti, che durino al massimo 6 mesi, al fine di ridurre il rischio di flebiti e stravasi che possono
causare danni cutanei e sottocutanei.
PAG 52: Inibitori dell’aromatasi non steroidei bloccano tale enzima in maniera reversibile, mentre
quelli steroidei bloccano l’enzima in maniera irreversibile.
PAG. 53: flare up è un fenomeno dovuto all’utilizzo di agonisti LHRH che causano un iniziale
aumento degli androgeni
PAG. 57: trastuzumab emtasina (TDM-1) è definito anticorpo armato
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Da inserire prima dell’immunoterapia: FARMACI REGOLATORI DEL CICLO CELLULARE
Farmaci disponibili dal 2018 che hanno radicalmente modificato il trattamento del carcinoma della
mammella metastatico ormono-responsivo.
Fasi del ciclo cellulare:
• G1;
o Check-point G1-S
• Fase S;
• G2;
o Check-point G2-M
• Fase M, fase mitotica
Le proteine che regolano la progressione del ciclo cellulare sono essenzialmente di due tipi:
cicline (D; E; A)
CDK (chinasi ciclina dipendenti)
Per innescare l’inizio della fase G1, e quindi la prosecuzione nel ciclo cellulare, bisogna reclutare la
ciclina-D insieme alla CDK-4 e 6. Ma per passare da checkpoint G1-S deve intervenire la ciclina-E
insieme CDK-2.
Quando il recettore per gli estrogeni (ER) si lega al suo ligando facilita il legame tra ciclina-D e le
CDK-4 e 6; da qui viene fosforilata la proteina RB che è fisiologicamente legato a E2F.
Fosforilando RB questo legame si indebolisce. A questo punto interviene il complesso ciclina-
E/CDK-2 che fosforila anch’esso RB causando il distacco di E2F, il quale migra nel nucleo
consentendo la progressione del ciclo cellulare.
Questo meccanismo presenta 2 meccanismi di blocco da parte di:
p53
INK (inibitori delle CDK)
Nelle cellule cancerose però proprio questi meccanismi di blocco sono disattivati da mutazioni
inattivanti. Di conseguenza c’è un ciclo cellulare perennemente attivo nelle cellule che esprimono
alti livelli di ER (es. Ca della mammella ormono-responsivi).
Perché ciò è importante? Perché sono presenti delle molecole che bloccano le CDK4/6; esse sono:
Palbociclib
Ribociclib CICLIBs
Abemaciclib

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Questi farmaci, somministrati per os, inibiscono l’attività catalitica di CDK-4/6, così facendo non
avviene la fosforilazione di RB bloccando la liberazione e il trasferimento di E2F nel nucleo e
quindi il passaggio del checkpoint G1-S.
Effetti collaterali principali di tale classe di farmaci sono:
neutropenia
diarrea (soprattutto abemaciclib)

INIBITORI DI PARP
Nuova classe di farmaci disponibili da 2/3 anni approvati per il carcinoma dell’ovaio e del pancreas.
Esistono 2 tipi di meccanismi di riparazione del DNA. Quelli a singolo filamento e quelli a doppio
filamento.
Se si ha un danno al singolo filamento del DNA viene riconosciuto da PARP, che attiva la BER
(riparazione per escissione di una base).
Se si ha un danno al doppio filamento, invece, interviene BRCA 1e2, attivando il meccanismo
definito ricombinazione omologa, riparando così il danno.

Il meccanismo antineoplastico è definito letalità sintetica.

Viene causato un danno alla singola elica, somministrando poi un inibitore di parp, impedendo la
riparazione del danno, portando di conseguenza ad errori nel doppio filamento. Cosa avviene quindi
nelle cellule? In quelle sane interverrà BRCA che riconosce il danno nel doppio filamento e
permette la sopravvivenza della cellula.
Ma se BRCA è mutato, come nelle cellule neoplastiche, il danno indotto dalla CT e dagli inibitori di
parp non può essere riparato. La cellula accumula danni fin quando non va incontro ad apoptosi.
Perché funziona il concetto di letalità sintetica nelle cellule neoplastiche, ma non porta a morte del
pz? È vero che il pz ha almeno un allele con BRCA mutato, ma l’altro allele è non mutato. Per il
principio del “doppio colpo” è necessario che entrambe siano mutate e ciò si verifica proprio nelle
cellule neoplastiche, ma non in quelle sane che presentano almeno una copia di BRCA funzionante.

PAG. 58: la risposta immunitaria contro il cancro si sviluppa nelle fasi dette 3E: Eliminazione,
Equilibrio e Evasione.
PAG. 59: le cellule tumorali iperesprimono PD-L 1e2 che inibiscono i linfociti T tramite il legame
con PD-1

EMERGENZE IN ONCOLOGIA
PAG. 63: in corso di ipertensione endocranica l’edema papillare è sempre bilaterale.
Le neoplasie urogenitali che possono portare a compressione midollare sono
prevalentemente neoplasie vescicali.
PAG. 64: dopo la momentanea terapia con analgesici e steroidi bisogna effettuare un esame RM e
successiva discussione con i neurochirurghi per decidere l’esecuzione dell’intervento chirurgico.
PAG. 65: la terapia dell’ipercalcemia maligna consiste in: idratazione + bifosfonati (zoledronato) o
denosumab + steroidi. Successivamente va effettuata una terapia mirata contro la causa
dell’ipercalcemia.
La nefrostomia percutanea è poco accettata dai pz, mentre per lo stent ureterale c’è il rischio di
perforazione.
PAG. 66: in un numero limitato di casi, in corso di s. della vena cava sup., si può effettuare il
posizionamento di uno stent venoso.
PAG. 67: in caso di recidiva di tamponamento cardiaco dopo pericardiocentesi, si può ricorrere
all’istillazione di chemioterapico nel pericardio (il talcaggio non è più utilizzato).
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NEOPLASIE DELLA MAMMELLA
PAG. 68: Negli ultimi anni si è registrato un calo dell’incidenza del tumore alla mammella a
carico, però, della sola variante ER+.
Il fibroadenoma viene rimosso solo in due condizioni: quando le sue dimensioni superano i 4cm o
quando presenta una crescita troppo rapida.
PAG. 72: Non è sufficiente nel carcinoma della mammella limitarsi ad evidenziare i parametri T, N
ed M, ma è indispensabile effettuare una classificazione patologica della lesione neoplastica.
Questa si effettua tramite la misurazione dell’espressione dei recettori di:
estrogeno
progesterone
HER2, in immunoistochimica, il quale si esprime con valori numerici da 0 a 3:
0 e 1 -> non è indicata la terapia col trastuzumab
2 -> si pone indicazione all’effettuazione della FISH per vedere in quali casi è
presente l’indicazione al trastuzumab
3 -> è presente l’indicazione alla terapia con trastuzumab
Altri 4 parametri importanti per valutare l’evoluzione e la prognosi della malattia sono:
grading (G1; G2; G3)
età
Ki67
Invasione angio-linfatica
Varianti biomolecolari
Luminale A presenta un Ki67<20%; Luminale B nel 6-10% dei casi è HER2+, nella restante
percentuale dei casi è HER2- e per distinguerlo dal luminale A analizziamo il Ki67 che è ≥20%.
La variante triplo negativo è anche conosciuta come “basal like”.
La distinzione nelle 4 varianti è importante perché modifica la sopravvivenza del pz.

Bisogna però fare attenzione all’utilizzo di marcatori surrogati come ER, PR e HER2, poiché fino al
25% dei casi è possibile un errore nell’assegnazione della variante molecolare, es: K della
mammella triplo negativo, ma con Ki67 basso e G2. Questo non è un carcinoma triplo negativo, ma
una variante luminale positiva ai recettori per gli androgeni, detta LAR.
PAG. 73: SCREENING: effettuato con cadenza biennale.
Non sono indicati come esami di screening di massa:
L’autopalpazione, ma le donne
devono essere invitate ad
effettuarlo poiché possono notare
dei noduli.
L’ecografia, poiché metodica
operatore dipendente. Ciò non
toglie che è possibile effettuarla in
casi particolari (soprattutto in
donne giovani).
RM mammaria, per 3 motivi: alto
costo; poche strumentazioni;
eccessiva sensibilità che
porterebbe ad un aumento della
probabilità di falsi positivi. È però

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indicata nel caso di familiarità positiva con mutazioni a carico di BRCA1/2, quindi per uno
screening non di massa, ma mirato.
STADIAZIONE: per effettuare la stadiazione la prima cosa da effettuare è l’analisi dei linfonodi
ascellari o mammari interni (a seconda della localizzazione della neoplasia).

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NEOPLASIE POLMONARI
PAG. 83: le alterazioni molecolari possibili nei NSCLC non squamosi sono:
• HER1
• Traslocazione di ALK
• ROS-1
• K-RAS
Tutte queste alterazioni molecolari (con l’eccezione di K-RAS) sono bersagli terapeutici di farmaci
molecolari. I risultati ottenuti con tali farmaci sono enormemente superiori rispetto a quelli ottenuti
tramite CT tradizionale.
PAG.84: ormai si tende ad una classificazione che distingue i carcinomi polmonari in:
• Non a piccole cellule:
o Squamosi
o Non squamosi
• A piccole cellule:
o Classici
o Carcinoidi
PAG. 85: tra i sintomi del ca. polmonare ritroviamo la disfonia, causata da un interessamento del
nervo laringeo ricorrente, e la disfagia, per interessamento esofageo. Inoltre, se si verifica la
comparsa di versamento pleurico è possibile effettuare un talcaggio della pleura. Come segno di
ipossia periferica si ritrova l’ippocratismo digitale. Nel corso di eventuale sindrome
paraneoplastica, bisogna trattare e stabilizzare i disturbi che ne derivano prima di cominciare la
CRT.
PAG. 87: Per effettuare una corretta stadiazione, oltre alla PET con 18FDG, si deve eseguire un TC
encefalo, considerato che l’encefalo non può essere studiato con la classica PET con 18FDG. È
possibile effettuare anche la RM nei casi di lesioni dubbie encefaliche o nei casi con 1 o più mts
manifeste. Infatti in tali casi è fondamentale stabilizzare le lesioni encefaliche tramite:
neurochirurgia o RT che piò essere stereotassica o panencefalica.
PAG. 89: La stadiazione linfonodale nei casi dubbi alla PET o nei casi di sospetti falsi positivi, può
essere effettuata tramite: EBUS, ECUS o mediastinoscopia.

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PAG. 90: La chirurgia per il ca. polmonare NSCLC può essere eseguita solo negli stadi I-II-IIIA.
La radioterapia non è più critica per la gestione dei pz in stadio II, ma solo III e IV.
PAG. 92: *sostituire la slide della terapia biologica con questa sotto riportata

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Nuova terapia biologica da effettuare in corso di CT per un ca. polmonare in stadio III è data dal
DURVALUMAB. Questa molecola è un anti-PDL1 che ha portato a risultati eccezionali con una
sopravvivenza a 2 anni >50% dei pz trattati.

NEOPLASIE DEL COLON-RETTO

La divisione tra le neoplasie del colon e quelle del retto è data dalla riflessione del peritoneo.
Inoltre, le neoplasie del colon si dividono in:
• Dx: il cui precursore, nella maggior parte dei casi è un adenoma serrato. La variante più
frequente è l’adenocarcinoma mucinoso che ha una prognosi peggiore perché poco
chemioresponsivo. Si sviluppa maggiormente nella popolazione anziana. Presenta
tipicamente alterazioni molecolari quali B-RAF e MSI-H (alta instabilità dei microsatelliti)
• Sn: più frequente nei soggetti più giovani e a prognosi solitamente migliore. Presenta
tipicamente mutazioni di K-RAS.
PAG. 100: colonscopia virtuale: vantaggio->ridotta invasività; svantaggio -> impossibilità di
intervento.
PAG. 104: *aggiungere tra le neoplasie maligne riscontrabili nel colon-retto le metastasi
intracoliche di adenocarcinoma mucinoso del polmone scarsamente differenziato.
Diagnosi e stadiazione: oltre che con l’endoscopia si effettua con:
• Ecografia endorettale: permette la stadiazione della parete colica
• RM addome completo: consente di studiare:
o Mesoretto
o Interessamento linfonodale
o Fegato, per la presenza di eventuali metastasi e quindi per la stadiazione.
• Rx del torace, nel caso di ca. del colon
• TC del torace, nel caso di ca. del retto (tramite le anastomosi del sistema venoso rettale può
essere superato il filtro epatico).
• TC addome
• PET, riservata solo nei casi in cui gli esami tradizionali di stadiazione danno risultati dubbi.

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PAG. 110: il ruolo della chirurgia:
per i ca. del colon, si effettua insieme alla linfoadenectomia di almeno 12 linfonodi, negli stadi I, II
e III; mentre lo stadio IV non si opera.
Per i ca. del retto: la chirurgia è effettuata come primo approccio solo nel caso di ca. di I stadio;
mentre negli stadi successivi si preferisce eseguire la CRT neoadiuvante conconmitante.
In corso di emergenza oncologica (occlusione o perforazione intestinale) è indicato l’intervento
chirurgico per il confezionamento di una stomia. Successivamente il pz effettua la CRT
neoadiuvante e solo successivamente può essere effettuata la TME. Se la TME è eseguita prima
della CRT, se ne ritarda di parecchio l’inizio, con conseguente crollo della prognosi.

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PAG: 114: Se sono mutati K-RAS; N-RAS e/o B-RAF, la neoplasia non risponde alla terapia con
anti-EGFR (cetuximab e panitumumab). In tal caso bisogna effettuare un’altra terapia con:
- Bevacizumab, un anti-VEGF
La via di segnalazione di VEGFR, infatti, non necessita dell’azione di RAS o RAF; dunque, tale
terapia permette di trattare questi pazienti, bloccando il processo di neoangiogenesi.
Altro utilizzo di bevacizumab è nelle neoplasie metastatiche del colon Dx che non presentano
mutazioni di RAS o RAF.

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