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SEGNALI DEL TUMORE:

PROLIFERAZIONE INCONTROLLATA
Le cellule tumorali si riproducono molto più velocemente di quelle sane, senza seguire le normali
regole che ne controllano la proliferazione. Questa proprietà è dovuta anche agli oncogeni, che
specificano proteine coinvolte nella trasmissione dello stimolo proliferativo.
A causa di mutazioni nel DNA, queste proteine possono conferire alla cellula la capacità di
replicarsi anche in assenza di stimoli specifici, oppure ignorando i segnali inibitori.
Alcuni oncogeni specificano fattori di crescita, un ampio gruppo di proteine in grado di stimolare la
proliferazione e la differenziazione cellulare. Per svolgere la loro funzione, i fattori di crescita si
legano tipicamente a un recettore sulla superficie cellulare. Nel cancro, le mutazioni del DNA
possono alterare l'interazione tra il fattore di crescita e il suo stesso recettore. Un esempio sono le
mutazioni nel gene che codifica per il recettore EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor),
coinvolto in molti tipi di cancro. La costante attivazione del recettore porta alla proliferazione
cellulare incontrollata.

METABOLISMO ALTERATO

Il metabolismo è quel complesso di reazioni chimiche che trasforma i nutrienti in energia e


molecole necessarie alla cellula, come proteine e acidi nucleici.
La cellula cancerosa ha caratteristiche metaboliche diverse da quella sana, perché si basa su un
meccanismo definito "glicolisi aerobica" che permette di scindere il consumo di ossigeno. Tale
caratteristica tumorale fu osservata già nella prima metà del Novecento da un medico tedesco,
Otto Warburg, che per la scoperta meritò il premio Nobel per la Medicina nel 1931. Ancora oggi ci
si riferisce al caratteristico metabolismo delle cellule tumorali come "effetto Warburg".
Le cellule cancerose sono molto più di quelle sane la glicolisi per ottenere energia. Di solito le
reazioni che scindono il ricavato per ricavarne energia avviene in assenza di ossigeno; non è il
caso del cancro, la cui glicolisi è aerobica.
Non è ancora del tutto chiaro la ragione biologica per cui si osserva quest'effetto. Si pensa che
permetta di agevolare la diffusione di sostanze nutritive.
Sfruttando la colisi aerobica, le cellule tumorali ricavano meno energia rispetto ad altri percorsi
metabolici, ma più molecole necessarie a costruire DNA e proteine.

RESISTENZA ALL'APOPTOSI

Ridotta espressione dei segnali di morte Il meccanismo più frequente riguarda la perdita di
regolatori pro-apoptotici mediante mutazioni che coinvolgono il gene oncosoppressore TP53. La
conseguente inattivazione del suo prodotto, la proteina p53, è osservata in oltre 50% dei tumori
umani e provoca la rimozione di un componente chiave del sistema di il componente di danno
genetico che innesca la cascata dell'effetto dell'apoptosi.
In pratica, quando si ha il danno al DNA, P53 si attiva e se i sistemi di riparazione non sono in
grado di riparare il danno, P53 porta la cellula verso l’apoptosi.
La cellula neoplastica è resistente all’apoptosi.

Anche altri segnali pro-apoptotici innescati da altre anomalie, come l'ipossia e compromissione
l'iper-espressione di oncogeni, si incanalano in parte verso l'apoptosi tramite di segnalazione dei
recettori p53, e perciò sono anch'essi danneggiati in caso di inattivazione di p53.
Anche l'asse PI3K-AKT/PKB, che trasmette segnali anti-apoptotici, è probabilmente coinvolto
nell'attenuare l'apoptosi in una quota sostanziale di tumori umani. Questa via di segnalazione è
attivata da fattori extracellulari come IGF-1/2 (insulin-like growth factor-1/2) o IL-3 (interleuchina-3)
attraverso segnali intracellulari partiti da Ras, oppure tramite la perdita dell'oncosopressore PTEN ,
una fosfatasi fosfolipidica che attenua normalmente il segnale di sopravvivenza indotto da In
alternativa, i tumori possono aggirare l'apoptosi aumentando l'espressione di regolatori anti-
apoptotici, come BCL-2.
IMMORTALITÀ REPLICATIVA

Le cellule del nostro organismo quando invecchiano muoio e sono sostituite da nuove cellule. Uno
degli elementi cellulari che segnala l'invecchiamento della cellula è il telomero, ossia l'estremità dei
cromosomi: man mano che la cellula invecchia, i telomeri si accorciano. Ciò non avviene però nei
tumori, che i propri telomeri a una lunghezza maggiore.

Nelle cellule sane i telomeri si accorciano a ogni replicazione cellulare; quando diventano troppo
corti, la cellula va incontro a senescenza (limite di Hayflick). Le cellule si possono replicare solo un
determinato numero di volte. L'accorciamento dei telomeri nelle cellule sane avviene perché
l'enzima che permette di mantenerne la lunghezza, detto telomerasi, è inattivo.

Nelle cellule cancerose la telomerasi è invece riattivata: di di conseguenza i telomeri non si


accorciano nel tempo e la cellula non riconosce il proprio invecchiamento.

Questa caratteristica, insieme alla resistenza all'apoptosi, la rende in sostanza immortale.

BLOCCO DEI GENI ONCOSOPPRESSORI

I geni oncosoppressori codificano per proteine che agiscono inibendo e riducendo la proliferazione
cellulare. Il loro ruolo di "freno" è molto importante per prevenire una crescita incontrollata. Le loro
funzioni principali sono la repressione di altri geni necessari all'avanzamento del ciclo cellulare,
l'interruzione di quest'ultimo in caso di danni al DNA, l'avvio all'apoptosi (la morte cellulare
programmata) e la soppressione delle metastasi.

Praticamente, quando P53 è attiva, si ha il blocco della proliferazione cellulare.


Quando P53 muta, si ha una proliferazione tumorale.
Quando P53 è assente, si una proliferazione tumorale.
ll blocco dei geni oncosoppressori è una tappa fondamentale dello sviluppo del cancro.
I geni oncosoppressori codificano per gran numero di proteine con funzioni diverse il cui mutazione
compito è inibire la proliferazione se la cellula risulta vecchia o danneggiata, in modo che non
accumuli che potrebbero osare origine al cancro.

INSTABILITÀ GENOMICA
La cellula cancerosa acquista mutazioni anche a causa dell'instabilità del genoma: i cromosomi
aumentano o diminuiscono di numero, si scambiano di DNA, ne perdono frammenti. Le mutazioni
che ne derivano possono essere irrilevanti o possono consentire al cancro di diventare più
resistente e aggressivo.
La cellula può accumulare errori attraverso diversi meccanismi. La replica d DNA a volte presenta
errori casuali nel genoma delle cellule figlie; a volte le mutazioni sono provocate da agenti
nell'ambiente. Tra questi, le radiazioni ionizza (compresi i raggi UV della solare) e sostanze
chimiche come il fumo di sigaretta.
In condizioni normali la cellula riesce a limitare le mutazioni grazie a sistemi che controllano la
stabilità del genoma. Gran parte dei danni possono essere riparati; quando ciò non è possibile la
cellula con danni irreparabili va incontro a apoptosi.

INFIAMMAZIONE

L'infiammazione è legata al cancro a un doppio senso: da una parte le cellule tumorali si creano
intorno a un microambiente infiammatorio in cui la loro crescita è favorita; dall'altra, alcune forme di
infiammazione cronica favoriscono l'insorgenza del cancro. Questo è dovuto al microambiente,
perché si può formare un microambiente intorno alla cellula tumorale grazie all’infiammazione e al
rilascio di alcune citochine che possono portare ad una maggiore proliferazione. (ad esempio la
colite ulcerosa creare l'insorgenza di cancro al colon-retto e l'epatite cronica può le condizioni per
lo sviluppo del cancro al cancro). Durante l'infiammazione, le cellule rilasciano citochine, molecole
che rilasciano la comunicazione tra le cellule immunitarie e tra queste e gli altri tessuti. Alcune
delle principali citochine, come TNF-a e IL-6, sono in grado di stimolare la proliferazione, la
resistenza all'apoptosi e la disseminazione delle cellule tumorali. È stato inoltre dimostrato che le
sostanze rilasciate durante l'infiammazione sono in grado di ridurre i livelli di p53, un importante
oncosoppressore.

INIBIZIONE DELLE DIFESE IMMUNITARIE

Il sistema immunitario in condizioni normali è in grado di riconoscere ed eliminare le cellule


anomale, tra cui quelle con mutazioni e quelle che possono osare origine a tumori. Questo accade
innumerevoli volte, dato che produciamo continuamente cellule mutate che vengono eliminate
prima di dare origine alla malattia.
Tuttavia le cellule tumorali a volte sfuggono a questo controllo.
In quasi tutti i tessuti tumorali sono presenti linfociti (o globuli bianchi). A volte queste cellule
agiscono come poliziotti corrotti.
In particolare i macrofagi favoriscono il cancro a crescere e a diffondersi. I meccanismi con cui lo
fanno sono diversi: agevolano la formazione di vasi sanguigni che portano nutrienti e ossigeno alle
cellule tumorali, inibiscono l'azione di difesa dei linfociti Te producono sostanze infiammatorie che
aspirano a creare un ambiente favorevole allo sviluppo del cancro.

METASTASI

Le metastasi sono la causa di morte del 90 per cento dei pazienti oncologi.

La metastasi è la capacità di migrare dalla sede di origine e colonizzare organi anche molto
distanti, rappresenta una delle caratteristiche più insidiose delle cellule tumorali. Le cellule tumorali
migrano sfruttando il circolo sanguigno e linfatico e riuscendo così ad arrivare a organi lontani dalla
sede di origine del cancro. La formazione di metastasi è un processo lungo, complicato e noto in
parte.

A volte le cellule metastatiche si sono differenziate dalle cellule del tumore primario da cui si sono
staccate e spesso sono più aggressive e resistenti ai farmacia.
Nella formazione di metastasi sono coinvolti molti fattori: fra questi, la formazione di nuovi vasi
sanguigni (NEO-ANGIOGENESI) che nutrono le metastasi di gas e nutrienti con cui crescere, ei
macrofagi, le cellule "corrotte" del sistema immunitario, che promuovono il distacco delle cellule
metastatiche dal tumore primario e preparano negli organi e nei tessuti distanti un microambiente
infiammatorio primario adatto ad accoglierle.

NEO-ANGOGENESI

I tumori possono essere aggrediti togliendo loro i rifornimenti. Questi arrivano attraverso il circolo
sanguigno, che trasportano le sostanze necessarie alla moltiplicazione incontrollata delle cellule.
Non a caso le masse tumorali sono in genere più ricche di vasi di un tessuto normale. Questo
fenomeno è noto col nome di angiogenesi, cioè formazione di vasi.

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