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CHEMIOTERAPIA

ANTITUMORALE
La ricerca scientifica di base ha prodotto dettagliate informazioni sui meccanismi
patogenetici, molecolari e biochimici responsabili della proliferazione, del
differenziamento e dei processi di riparazione del DNA delle cellule.

Alterazioni di tali meccanismi a vari livelli sono responsabili dell'insorgenza e


della progressione dei tumori maligni.

Nonostante queste conoscenze, la cura delle neoplasie maligne è ancora basata


sull'impiego di farmaci chemioterapici citotossici, la cui azione mira direttamente
a danneggiare il DNA o a inibire la duplicazione cellulare provocando la morte in
maniera aspecifica sia delle cellule tumorali sia delle cellule normali in fase di
replicazione.

BIOLOGICI FARMACI A TARGET


PROGRESSIONE IPOTETICA DI CELLULE
DA NORMALI A MALIGNE
CINETICA DELLA CRESCITA TUMORALE

I principali fattori che


determinano la velocità di
crescita di un tumore sono:

 la vicinanza ai vasi
sanguigni

 la disponibilità di
ossigeno

 I farmaci uccidono una frazione costante, non un


numero costante, di cellule (LOG CELL KILL)
FRACTIONAL (LOG) CELL KILL HYPOTHESIS:

Una data concentrazione di


farmaco, applicata per un
periodo di tempo definito,
uccide una frazione costante
della popolazione cellulare,
indipendentemente dal
numero assoluto di cellule

I risultati del trattamento


sono una funzione diretta
(a) della dose di farmaco
somministrata
(b) del numero e della
frequenza di ripetizione
dei trattamenti
(c) delle dimensioni del
tumore all’inizio del
trattamento
PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA
ANTITUMORALE

 I farmaci uccidono una frazione costante, non un


numero costante, di cellule

 La citotossicità è proporzionale all’esposizione totale


al farmaco

 Le cellule possono manifestare diversa vulnerabilità


ai farmaci citotossici a seconda della fase del ciclo
cellulare

 I farmaci citotossici rallentano la progressione delle


cellule nel ciclo cellulare

 La citotossicità dei farmaci non è selettiva verso le


cellule tumorali
La chemioterapia oltre che da sola può essere utilizzata in associazione alla chirurgia
e/o alla radioterapia.
Il trattamento chemioterapico che viene somministrato prima dell'intervento
chirurgico e/o della radioterapia è definito chemioterapia neoadiuvante o primaria.
L'obiettivo che si prefigge questo tipo di trattamento è quello di ridurre la massa
neoplastica per rendere possibile o meno mutilante un intervento chirurgico o una
radioterapia.

Il trattamento medico che viene invece applicato dopo la chirurgia ablativa o la


radioterapia è chiamato chemioterapia adiuvante o precauzionale; lo scopo di questa
terapia è distruggere le metastasi occulte distanti dal focolaio tumorale e quindi
aumentare la percentuale di guarigione dei pazienti.

Negli ultimi anni inoltre in alcune specifiche neoplasie sono stati riportati promettenti
risultati dalla somministrazione simultanea di chemioterapia e radioterapia sfruttando
un effetto "sensibilizzante" o "potenziante" della prima nei confronti della seconda.
AGENTI ALCHILANTI

La mecloretamina fu scoperta durante la prima guerra mondiale (mostarda azotata) causava


linfocitopenia detta anche alchilante bifunzionale in quanto si può legare e reagire a livello di
due differenti siti, questi farmaci si legano in modo covalente ai gruppi nucleofili alchilazione
del DNA porta a morte le cellule. L’alchilazione porta alla formazione di legami crociati tra i
residui di guanina nella catena di DNA e/o la depurinazione che facilitano le rotture del
filamento di DNA . L’alchilazione può causare anche mutazioni da errata codifica. Attualmente
utilizzata raramente.
nitrosouree
Altri farmaci alchilanti
Sono citotossici solo dopo la produzione dei loro
metaboliti alchilanti che sono generati dopo
idrossilazione da parte del citocromo P-450.
La ciclofosfamide è indicata anche
in alcuni disordini autoimmuni
gravi, tra cui artrite reumatoide e
sclerosi multipla
ANTIMETABOLITI

Sono specifici per la fase S


Entrano nella cellula attraverso un
meccanismo di trasporto attivo e ad
alte concentrazioni per diffusione.
ANALOGHI DELLE PURINE E PIRIMIDINE

Sono farmaci che inibiscono la biosintesi dei nucleotidi pirimidinici. Il 5Fluorouracile è un analogo
della Timina, viene fosforilato ed incorporato nel DNA, è un inibitore della timidilato sintetasi,
molto utilizzato nel carcinoma del colon

L’ARAC o Citarabina compete con il substrato fisiologico per l’incorporazione al DNA ad opera
della DNA Polimerasi, interferisce con il meccanismo di elongation durante la replicazione e con
il meccanismo di riparazione, inibisce l’amplificazione genica, il crossing over e la
ricombinazione, la sintesi di glicoproteine e glicolipidi di membrana alterando la struttura delle
membrane stesse.
Meccanismi di resistenza sono dovuti ad aumentata espressione di citidina deaminasi che
degrada il farmaco.

Gencitabina entra nella cellula attraverso un trasportatore specifico per nucleosidi, la sua
incorporazione rende le cellule resistenti ai meccanismi di riparazione.

Questi composti possono causare l’inibizione dell’induzione coordinata di vari enzimi importanti
per la sintesi di DNA, RNA, biosintesi delle purine, sintesi di glicoproteine, replicazione di
cromosomi.

La resistenza è dovuta ad aumentata espressione del gene per mdr5.


ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
Gli antibiotici antitumorali sono un diverso genere di farmaco. In genere,
agiscono legandosi con il DNA si intercalano ed inibiscono la sintesi dell’ RNA
operata dalla RNA Polimerasi, causano tagli a singolo e doppio filamento per
azione dell’enzima Topo II e si formano radicali liberi. Sono gli agenti
antitumorali più potenti.

Actinomicina D si inserisce nel solco minore del DNA

Antracicline: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina e


Mitoxantrone mostrano tossicità cardiaca.

Meccanismi di resistenza: elevata espressione di P-glicoproteina pompa


d’efflusso ed espressione di geni della famiglia MRP.

Bleomicina causa danno ossidativo, arresto in fase G2 del ciclo cellulare ed


aberrazioni cromosomiche. La resistenza è dovuta ad aumentata espressione
dell’enzima idrolisi che degrada il farmaco. L’accumulo del farmaco avviene a
livello polmonare e della pelle tessuti dove l’attività dell’enzima idrolisi è
scarsa.
FARMACI INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI II
ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
Produzione di radicali dell’ossigeno: la citocromo P-450 riduttasi presente
nelle membrane nucleari della cellule catalizza la riduzione delle
antracicline a radicali liberi questi a loro volta riducono l’ossigeno
molecolare producendo ioni superossido e perossido di idrogeno che
provocano la rottura di uno dei due filamenti del DNA.

I tessuti in cui vi è una forte attività della superossido dismutasi (SOD) o


della glutatione perossidasi sono protetti. I tumori e il tessuto cardiaco
sono in genere carenti di SOD.
Inoltre, il tessuto cardiaco non possiede la catalasi e perciò non può
disporre di perossido di idrogeno. La perossidazione lipidica può quindi
spiegare la cardiotossicità delle antracicline.

Vengono somministrati per via endovenosa in quanto vengono inattivati nel


canale gastrointestinale.
Lo stravaso rappresenta una complicanza grave che porta a necrosi
tissutale.
La sua tossicità cutanea e polmonare è spiegata dall’assenza in questi
tessuti dell’enzima inattivante idrolasi.
DERIVATI DELLA PODOFILLOTOSSINA

Etoposide e Teniposide legano la tubulina ma alle


concentrazioni terapeutiche utilizzate non mostrano
effetti sulla struttura e funzione dei microtubuli. A
causa del loro meccanismo d’azione sono
considerati dei topoisomerasi attivi infatti le
molecole di farmaco formano dei complessi ternari
con l’enzima topoisomerasi II e il DNA, la formazione
di questi complessi causa rottura del DNA a doppio
filamento.
Causano una depressione midollare dose-limitante
soprattutto leucopenia.
FARMACI INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI I
Sono profarmaci per cui
mutazioni degli enzimi
attivbanti possono portare a
fenomeni di resistenza.
La depressione midollare
soprattutto neutropenia
trombocitopenia e anemia
sono gli effetti tossici più
frequenti.
FARMACI ANTIMICROTUBULARI
Sono quindi ciclo-specifiche e fase-specifiche
Effetto tossico maggiormente riscontrato è la neutropenia
e la neuropatia periferica.
TERAPIA ORMONALE
I tumori sensibili agli ormoni steroidei possono essere:
• Ormono-sensibili
• Ormono-dipendenti
• Entrambi
Il trattamento ormonale dei tumori ormono-sensbili deve essere
associato ad altri antitumorali.
La rimozione dello stimolo ormonale nei tumori ormono-dipendenti
può essere effettuata chirurgicamente o mediante farmaci.
Naturalmente con opportuni test bisogna avere la certezza che siano
presenti i recettori nel citosol per quel determinato ormone.

Tamoxifene: antagonista degli estrogeni


Inibitori delle aromatasi che riducono la produzione di estrogeni nelle
donne in menopausa
Estrogeni nel trattamento del tumore della prostata perché riducono la
sintesi di androgeni nel testicolo
Antiandrogeni non steroidei come flutamide
Leuprolide analogo delle gonadotropine
abiraterone acetato
Inibitore di CYP17A1 (imp nella biosintesi degli androgeni)

è indicato insieme a prednisone o prednisolone per:


• il trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla
castrazione in uomini adulti asintomatici o lievemente sintomatici dopo il
fallimento della terapia di deprivazione androgenica e per i quali la
chemioterapia non è ancora indicata clinicamente

• il trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla


castrazione in uomini adulti la cui malattia è progredita durante o dopo un
regime chemioterapico a base di docetaxel.
PROBLEMI:

o TOSSICITA’
o RESISTENZA
o POLICHEMIOTERAPIA
MTD
MAXIMUM TOLERATED DOSE
Gli effetti tossici COMUNI alla maggior
parte dei chemioterapici antitumorali
riguardano i tessuti in attiva proliferazione,
e perciò:
MIDOLLO OSSEO
EMOPOIETICO

ANEMIA
IMMUNOSOPPRESSIONE TROMBOCITOPENIA

INFEZIONI EMORRAGIE
STRATEGIE PER AUMENTARE LA MTD

Trapianto autologo di cellule staminali


Trasfusione (di sangue completo o di piastrine)
Utilizzo di fattori di crescita quali:

G-CSF GM-CSF Eritropoietina


(FILGRASTIM) (MOLGRAMOSTIM) (EPOIETINA)
MUCOSA DEL TRATTO
GASTRO-INTESTINALE

DIARREA ULCERAZIONI

DETERIORAMENTO EMORRAGIE
DELLE
CONDIZIONI GENERALI
CUTE
E
BULBI PILIFERI

ALOPECIA
CELLULE GERMINALI

AZOOSPERMIA AMENORREA

(STERILITÀ)
EFFETTI TOSSICI DEI FARMACI ANTINEOPLASTICI
STRATEGIE PER AUMENTARE LA MTD

ANTIEMETICI
Antagonisti del recettore 5HT3 (ONDANSETRON)
Antagonisti dei recettori dopaminergici D2
(METOCLOPRAMIDE)
Antagonisti del recettore peptidergico NK1
(APREPITANT)
Agonisti del recettore cannabinoide CB1 (nabilone,
dronabinolo)
OLANZAPINA
GABAPENTINA
ABC TRANSPORTERS
STRUTTURA DELLA P-GLICOPROTEINA
SUBSTRATI DELLA P-gp
Antracicline
Tassani
Epipodofillotossine
Alcaloidi della Vinca
Mitoxantrone
Actinomicina D
INIBITORI DELLA P-gp
I generazione
Verapamil
Chinidina
Chinina
Ciclosporina A
II generazione
Valspodar
Biricodar
PROBLEMI LEGATI ALL’USO DI INIBITORI
DI I GENERAZIONE

A B
Scarsa affinità per P-gp
INTERAZIONI
FARMACOCINETICHE
IMPREVEDIBILI

TOSSICITÀ INACCETTABILE
PROBLEMI LEGATI ALL’USO DEGLI INIBITORI DI II GENERAZIONE

A B
Scarsa selettività per
Substrati per CYP3A4
P-gp vs. MRP1

INTERAZIONI
FARMACOCINETICHE TOSSICITÀ
IMPREVEDIBILI CHEMIOTERAPICI
INIBITORI DELLA P-gp
III generazione
Tariquidar
Zosuquidar
Meccanismi di farmacoresistenza

Cinetica: la neoplasia presenta un’alta quota di cellule non proliferanti

Di trasporto: ridotta penetrazione, aumentato efflusso, ridotto


trasporto nel nucleo

Metabolismo cellulare: ridotta attivazione, aumentata inattivazione


Alterazioni del bersaglio

Riparazione del DNA: aumentata o mutazioni di geni della riparazione

Inibizione dell’apoptosi: perdita di fattori promuoventi, aumentata


espressione di fattori inibitori
M eccanismi di R iparazione
del

DNA
Via mitocondriale Via dei recettori di
morte
PROAPOPTOTICI
Bax, Bid RECETTORI DI MORTE

Caspasi 8
ANTIAPOPTOTICI
Bcl-2, Bcl-XL, BAG-1
Rilascio
Citocromo C

Caspasi 3 e altre caspasi

Caspasi 9 Caspasi 4 (Apaf-1)


p53 IAPs
TRAF1
TRAF2

Frammentazione
APOPTOSI del DNA
Oggi la terapia medica dei tumori è più spesso una polichemioterapia , un trattamento
cioè che prevede la somministrazione di due o più farmaci con diversi meccanismi
d'azione. Questa, rispetto all'impiego di una sola sostanza, o monochemioterapia, si
prefigge lo scopo di aumentare l'efficacia terapeutica sfruttando il diverso meccanismo
d'azione dei farmaci e tentando di superare la resistenza che le cellule neoplastiche
sono in grado di opporre per difendersi dai farmaci (multifarmacoresistenza).

Solo recentemente gli oncologi hanno iniziato ad applicare le conoscenze riguardanti


le alterazioni a carico di oncogeni e geni oncosoppressori, e quelle relative ai processi
di trasduzione del segnale intracellulare, per la diagnosi, la prognosi e soprattutto per
un trattamento più mirato delle neoplasie.

Esistono prove cliniche preliminari che sostengono la possibilità di impiegare un'ampia


gamma di strategie terapeutiche non citotossiche ma basate sull'impiego di agenti
citostatici ad azione specifica quali: anticorpi monoclonali diretti al dominio
extracellulare del recettore HER-2, inibitori delle proteine tirosin kinasi, inibitori delle
metalloproteinasi della matrice extracellulare e inibitori della via di attivazione
dell'oncogene ras.
PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA IN
ASSOCIAZIONE

 I farmaci devono possedere attività


antitumorale intrinseca, meccanismi
d’azione differenti ed effetti tossici non
sovrapponibili

 È necessario ottimizzare il dosaggio e il


regime di somministrazione

 L’intervallo di dosaggio deve essere il più


breve possibile
BENEFICI DELLA TERAPIA IN ASSOCIAZIONE
RISPETTO AI SINGOLI INTERVENTI

  dell’effetto citotossico massimale e 


della tossicità

 possibilità di uccidere cellule con


caratteristiche diverse in popolazioni
tumorali eterogenee

  della probabilità di sviluppo di cloni


resistenti