TUMORI CEREBRALI

I tumori cerebrali sono caratterizzati da un’incidenza di 11-12 casi ogni 100.000 abitanti per anno.
L’età media di insorgenza è di 53 anni. L’incidenza incrementa con l’età.
I tumori neuroepiteliali (gliomi) costituiscono più del 90% di tutti i tumori primitivi cerebrali e
includono astrocitomi, oligodendrogliomi ed ependimomi.
Negli adulti, i tumori cerebrali rappresentano la prima causa di morte nei soggetti di sesso maschile
tra i 15 e i 34 anni e sono al quarto posto tra le cause di morte per cancro nei soggetti di sesso
femminile della medesima età.
I tumori cerebrali sono i secondi tumori più frequenti e la seconda causa di morte per cancro in età
pediatrica.

Secondo la classificazione della WHO, o gliomi si suddividono in gliomi di basso grado (I-II
grado), gliomi anaplastici (III grado) e il glioblastoma multiforme (IV grado).

Ruolo della FDG PET

I tumori di alto grado sono caratterizzati da elevato uptake di FDG con sensibilità e specificità >
94%.

L’uptake di FDG correla con :

 Grading tumorale
 Densità cellulare
 Sopravvivenza

Può essere di ausilio nel “guidare” la biopsia e consente di identificare un’eventuale

“sdifferenziazione” nei tumori di basso grado.
Ha un ruolo prognostico nella valtuazione dei gliomi recidivanti, durante trattamento con
bevacizumab ed irinotecano e dopo radioterapia intracavitaria: lesioni che continuano ad assumere
mdc con peristente captazione di FDG sono associate a scarsa prognosi, mentre quelle che
presentano basso uptake di FDG non vanno incontro a progressione.

FDG PET nel grading tumorale:

Nei tumori di basso grado l’uptake di FDG è generalmente ≤ a quello della sostanza bianca, mentre
nei tumori di alto grado è > della sostanza bianca.

Al fine sempre di discriminare i gliomi di alto grado da quelli di basso grado, diversi autori
prendono in considerazione il SUVR. In particolare, l’intensità di uptake nei gliomi si misura con in
SUVR (standard uptake value ratio), prendendo come tessuto di riferimento il parenchima cerebrale
sano. I valori di SUVR saranno variabili in relazione a quale tessuto sano sarà considerato come
riferimento ( di solito sostanza grigia, sostanza bianca, regioni mirror e emiferi controlaterali).
Taluni autori utilizzano un cut-off di 0.6 per discriminare tra i tumori ad alto e basso grado
utilizzando la corteccia frontoparietale controlaterale come riferimento, oppure un cut-off di 1.5 se
viene utilizzato come riferimento il centro semi-ovale controlaterale.

In particolare nel differenziare tumori di basso grado vs tumori di alto grado:

 Rapporto tumore/sostanza bianca > 1.5 (sens 94%/spec 77%) se si utilizza come riferimento
il centro semi-ovale controlaterale.

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  Rapporto tumore/sostanza grigia > 0.6 se si utilizza come riferimento la corteccia temporale
frontolaterale
Il SUVR max si è pertanto rivelato più accurato della RMN multiparametrica e della FET PET
statica (non dinamica che ha performance sovrapponibili) nel differenziare linfomi cerebrali dai
gliomi di alto grado e dai tumori metastatici

Per ridurre le limitazioni del SUVR, molti autori hanno analizzato metodi alternativi di
quantificazione. Sebbene l’uptake di FDG sia generalmente inversamente proporzionale ai livelli di
glucosio nel sangue, questa considerazione è meno veriteria nel caso dei tumori cerebrali e la
maggior parte degli autori di solito non “corregge” i valori di SUV per i valori di glucosio nel
sangue. Utilizzare tale approccio sembrerebbe essere leggermente superiore rispetto al SUVR nel
differenziare i gliomi di alto grado da eventualli modificazioni secondarie a trattamenti pregressi.

Sempre a tale fine, altri Autori hanno evidenziato che nei gliomi vi è elevata correlazione tra la
FDG PET e i traccianti di flusso come 13N-ammonia. In particolare sembra che l’uptake
dell’ammonia nel tessuto cerebrale sano e tumorale avvenga in primis per diffusione e
successivamente per meccanismi di “trapping” indotti dalla “glutamina sintetasi”, la cui attività
appare nettamente incrementata nei gliomi di alto grado.

Correlazione con la MGMT (metil-guanina-metil-trasnferasi)

La metilazione della MGMT è un marker prognostico molecolare dei gliomi di alto grado. Sulla
stregua di questa considerazione, sembrerebbe che i pazienti con gliomi di alto grado MGMT
metilati abbiano un uptake di FDG (non MET) più elevato rispetto a quelli con MGMT non
metilati. Inoltre i gliomi con MGMT metilata sembrano rispondere meglio agli agenti alchilanti il
DNA, come osservato in studi FET-PET per valutare la ripresa di malattia dopo radiochemioterapia.

FDG PET nella valutazione della radionecrosi:

E’ difficile in RMN differenziare la radionecrosi dal tumore.

Per quanto concerne il ruolo della FDG PET, studi riportano valori di sensibilità del 96% e
specificità del 77% nel distinguere recidive di malattia da radionecrosi.
In questo ambito la co-registrazione delle immagini PET con le immagini RMN è fondamentale.
Inoltre ogni attività di FDG maggiore del background deve considerarsi suggestiva di malattia
neoplastica e l’imaging PET deve eseguirsi ad almeno 6 settimane dal termine del trattamento
radioterapico.

Possibili cause di focale accumulo di FDG in ambito cerebrale:

 Gliomi di alto grado
 Tumori metastatici
 Astrocitoma pilocitico
 Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale
 Adenoma pituitario
 Malattia vascolare
 Ascesso
 Sclerosi multipla
 Severa radionecrosi
 Meningioma radio-indotto
 Xantoastrocitoma pleomorfo
 Malattia di Whipple

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  Emiplegia congenita
 Malattia di Lhermitte-Duclos
 Infarto acuto
 Corea di Sydenham

Limiti della FDG PET

L’elevata fisiologica captazione da parte della corteccia cerebrale rende difficoltoso individuare
gliomi di basso grado e talora gliomi di alto grado recidivanti.

L’uptake di FDG nei tumori di alto grado è notevolmente variabile potendo talora essere solo di
poco superiore a quello della sostanza bianca

La co-registrazione con imaging RMN aumenta notevolmente le performance diagnostiche

soprattutto nel discriminare linfomi da gliomi ad alto gradon ( con un accuratezza diagnostica che
cresce dal 75% al 95%)

L’acquisizione di immagini tardive può essere di ausilio nel discriminare lesioni tumorali dalla
normale sostanza grigia.

Considerazioni generali su MET, FET, DOPA

Sono tutti substrati degli LNAA (large neutral aminoacid) transporter, che sono iper-espressi nei
tumori e nelle cellule endoteliali in correlazione con i meccanismi di proliferazione e angiogenesi
dei gliomi. A differenza della MET, FET e DOPA non vengono incorporati nelle proteine ma
nonostante ciò hanno performance comparabili alla metionina proprio in virtù dell’iperespressione
degli LNNA transporter nei gliomi.

Ruolo della 11C-Metionina

La metionina è un aminoacido essenziale il cui destino metabolico è principalmente quello della

sintesi proteica. La metionina marcata con 11C trova il suo principale (anche se non unico) impiego
nello studio delle neoplasie del SNC, ed in tal campo riveste un ruolo ben più importante dell’FDG.
Poiché il tessuto cerebrale sano ha come unico substrato energetico il glucosio mentre le neoplasie
maligne (sia a basso che ad alto grado) possono generalmente utilizzare ogni possibile via
metabolica per produrre l’energia necessaria ad una crescita sregolata, la metionina marcata si fissa
nelle masse neoplastiche ma non a livello dell’encefalo, visualizzandole a fronte di un’attività di
fondo minima.

Indicazioni:
 Valutazione di lesioni iso-ipometaboliche a 18FDG (lesioni non tumorali)
 Marker diagnostico di de-differenziazione nei low-grade
 Monitoraggio della risposta alla chemioterapia con PCV-TMZ
 Marker prognostico di sopravvivenza per pazienti con low-grade
 Utile nella pianificazione di biopsia stereotassica
 Utile nel planning radioterapico per la delineazione del GTV
 Eseguita con la 18FDG PET, distinzione della recidiva dalla radionecrosi nei gliomi high-
grade operati e radiochemiotrattati. In questo subset, la radioterapia stereotassica induce
reazioni acute, precoci e tardive (rare). In particolare dopo un lieve edema acuto transitorio,
si verifica danno vascolare tissutale con rigonfiamento lesionale (settimane-mesi) e quindi

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 riduzione volumetrica. La RMN di follow-up può mostrare “persistente” enhancement da
correlarsi a modificazioni radionecrotiche o a malattia metabolicamente attiva e in
progressione. La PET con 11C-Metionina si dimostra in grado, già al IV mese dal
trattamento, di evidenziare l’eventuale controllo metabolico di malattia (mediante analisi
semiquantitative) nonostante un incremento volumetrico verosimilmente secondario a
modificazione radio-indotte.

Ruolo della 18F-FET

La 18F-FET è un aminoacido artificiale radiomarcato, analogo della tirosina.

E’ caratterizzato da elevata stabilità in vivo, rapida cinetica di accumulo cerebrale e tumorale
e basso accumulo nei tessuti non neoplastici.
Oltrepassa la barriera emato-encefalica attraverso un trasportatore specifico ma non viene
incorporato all’interno delle proteine (contrariamente a quanto avviene con aminoacidi
naturali con la 11C-metionina).
Consente di ottenere immagini di “buon-contrasto” sia nei tumori di basso che di alto grado.

Ha dimostrato buona accuratezza:

 nella diagnosi di tumori cerebrali vs lesioni non neoplastiche
 nella diagnosi di recidiva di glioma cerebrale operato e radiochemiotrattato
(sensibilità del 95-100% - specificità 90-93%)
 nell’ indirizzare la biopsia o il trattamento radiochirurgico (evidenziando foci
neoplastici che non “assumono” mdc).
 nel differenziare il grading tumorale (recenti evidenze suggeriscono di effettuare
un esame dinamico e che il timing migliore è di effettuare l’acquisizione 5-15
minuti dopo la somministrazione in virtù del rapido ed elevato uptake da parte dei
tumori di alto grado, caratterizzati da elevata vascolarizzazione rispetto a LGGs e
un'acquisizione tardiva per quelli di basso grado (nei quali l'uptake del tracciante
potrebbe verificarsi lentamente)

Sembra inoltre che cambiamenti precoci del suo uptake possano essere predittivi della
risposta tumorale al trattamento e quindi avere significato prognostico.

Inoltre, in considerazione del suo minor uptake da parte delle cellule infiammatorie e delle
cellule reattive astrocitarie rispetto alla 11C-metionina e alla 18F-FDG, è utile nel
differenziare la recidiva neoplastica da esiti fibro-cicatriziali/post-attinici dei diversi
trattamenti.

FET è più sensibile della PET FDG (86 vs 35%) nell’identificare neoplasie cerebrali e nel
delinearne l’estensione.
In combinazione alla RMN può guidare la biopsia con alta confidenza diagnostica
L’acquisizione dinamica può differenziare gliomi di basso e di alto grado con sensibilità e
specificità del 92%.
Il volume tumorale post-chirurgico alla PET FET è predittivo di OS e DFS in pazienti sottoposti a
trattamento chemioradioterapico.
PET FET eseguita precocemente dopo chemioradioterapia potrebbe stratificare responders da non
responders.

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 Ruolo della 18F-L-Dopa

A causa dell’attività dell’enzima aminoacido decarbossilasi, presenta elevato fisiologico uptake nei
gangli della base ( che sono comunque raramente sede di gliomi primitivi e nei quali è comunque
spesso possibile discernere le aree di fisiologico uptake da quelle patologiche). In comparazione
con la FET, non vi sono differenze significative nell’analisi visiva dei gliomi di alto grado, ma sia il
SUV mean che il tumor/brain ratio risultano essere il 10-15% più elevati per la FET rispetto che per
la DOPA

Più sensibile della PET FDG nell’individuare tumori cerebrali (98% vs 61%)

Non è caratterizzata da differente uptake nei tumori cerebrali di basso e di alto grado o tra tumori
che assumono mdc e tumori non mdc avidi. Tuttavia nei LGGs un elevato uptake (SUVR > 1.75) è
predittivo di progressione di malattia.

Utile nel distinguere la radionecrosi dalla recidiva di malattia

Ruolo della PET 18F-fluorotimidina

I nucleosidi PET sono indicatori di proliferazione cellulare

La FLT è un marker di proliferazione cellulare tumorale e il suo uptake correla con l’attivita’ della
pirimidina-1-chinasi.
L’uptake di FLT nel cervello dipende dalla permeabilità della BBB poiché non esiste un
trasportatore specifico. E proprio a causa di ciò, FLT è caratterizzata da buon contrasto tumor/BKG
nei tumori associati a rottura della barriera emato-encefalica ma non può essere utilizzata nei LGGs
con BBB intatta.

FLT rispetto a MET/FET ha valori di sensibilità inferiori nel detettare tumori cerebrali (>80%) ;
tumori di basso grado falsamente negativi con la MET lo sono anche all’imaging con FLT.

FLT non dovrebbe essere utilizzata nella diagnostica di tumori ricorrenti di basso grado nei quali
non si accompagna ad incremento dell’uptake.

La risposta alla PET FLT è predittiva della sopravvivenza nei pazienti trattati con Avastin.

Imaging dell’ipossia nei tumori cerebrali

L’ipossia è associata alla proliferazione tumorale e alla resistenza alla radioterapia.

18F-MISO è un derivato nitromidazolico, i cui metaboliti vengono intrappolati nelle cellule
ipossiche.
Il suo uptake correla con il grading tumorale ed insieme all’imaging FDG PET può essere utile per
individuare aree di glicolisi aerobica o anaerobica.
Esiste un’associazione significativa tra ipossia ( e quindi uptake di F-MISO) e valori di Ki-67,
VEGF-R1 e HIF-1α.
Può avere un ruolo predittivo nell’individuare siti di recidiva post trattamento radiante
E’ usato principalmente per la caratterizzazione biologica di tumori cerebrali.
Il cut-off del rapporto T/Background è di 1.2-1.4,

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Autori valutano anche il T/blood pool ratio: tuttavia per la sua determinazione è necessario
effettuare un sampling arterioso
Taluni autori, soprattutto nell’imaging animale, valutano anche il T/muscle ratio.

METASTASI CEREBRALI

Sono i più comuni tumori cerebrali. Sono singole nel 50%, due nel 21%, tre nel 13% e quattro o più
nella restante percentuale dei casi.
Le metastasi cerebrali sono avide di FDG nel 68-79% dei casi.
Nel 20% dei casi sono la presentazione iniziale di un tumore a distanza che la PET è in grado di
identificare nel 80-90%
La maggior parte sono secondarie a tumore del polmone, mammella, melanoma, colon e reni.