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LINEE GUIDA

NEOPLASIE DEL POLMONE


2020

positivi per EGFR o ALK devono aver ricevuto anche una terapia a bersaglio molecolare prima di ricevere
pembrolizumab); atezolizumab (alla dose flat di 1200 mg ev ogni tre settimane) è approvato per il trattamento
del NSCLC avanzato dopo una precedente chemioterapia, indipendentemente dall’espressione di PD-L1 (i
pazienti positivi per EGFR o ALK devono aver ricevuto anche una terapia a bersaglio molecolare prima di
ricevere atezolizumab).
Bilancio beneficio/danno: Il rapporto rischio beneficio in tutti gli studi favorisce il trattamento con
checkpoint inibitori rispetto alla chemioterapia standard sia in termini di eventi avversi di ogni grado che di
grado severo G3-4. Pur non essendoci studi di confronto diretto, i profili di tollerabilità sono sostanzialmente
riproducibili fra nivolumab, pembrolizumab ed atezolizumab.
Votazione forza raccomandazione Votazione bilancio Beneficio/Danno
Positiva Positiva Negativa Negativa
Favorevole Incerto Sfavorevole
forte debole debole forte
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Implicazioni per le ricerche future:

Qualità globale dell’evidenza


La qualità delle prove è stata giudicata MODERATA per i seguenti motivi: I limiti principali degli studi è il
loro disegno in aperto; essi sono inoltre non confrontabili fra loro per diverse popolazioni selezionate per
istologia o per livello di espressione di PD-L1. Non esistono inoltre studi di confronto diretto né di superiorità
né di non-inferiorità.
Qualità globale delle prove: MODERATA
COI: nessun conflitto dichiarato
Per il razionale, la sintesi delle prove e i dettagli alla raccomandazione vedi Appendice I

Quesito 24: Nei pazienti affetti da NSCLC ad istologia adenocarcinoma in stadio localmente
avanzato o metastatico, in progressione di malattia dopo una prima linea di chemioterapia,
l’associazione di nintedanib e docetaxel è raccomandata rispetto al docetaxel ?

L’aggiunta del nintedanib, farmaco orale inibitore delle angiochinasi (VEGFR1-3, FGFR1-3, PDGFR-α e -

β), RET, FLT3 e Src, alla chemioterapia di seconda linea con docetaxel, è stata valutata nello studio LUME-

Lung 1 [389].

Lo studio LUME-Lung 1, pubblicato da Reck et al nel 2014, è un trial di fase 3 randomizzato (1:1) in doppio

cieco, multicentrico, condotto su 655 pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato, recidivante o

metastatico, con performance status 0-1, precedentemente trattati con un regime di chemioterapia. Erano

esclusi dallo studio i pazienti con metastasi cerebrali attive, neoplasie con necrosi o cavitazione, neoplasie

centrali con evidenza di infiltrazione dei grossi vasi, o storia recente di emottisi significativa o di evento

trombotico o emorragico clinicamente rilevante. In questo studio i pazienti sono stati randomizzati a ricevere

docetaxel (75 mg/mq e.v.) g. 1 ogni tre settimane, più nintedanib (200 mg b.i.d.) o placebo gg. 2-21 ogni 3

settimane, fino a tossicità inaccettabile o progressione di malattia. L’endpoint primario era la PFS.

L’endpoint secondario era la OS, valutata mediante una analisi gerarchica pre-specificata secondo il seguente

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ordine: 1) nei pazienti con adenocarcinoma in progressione entro 9 mesi dall’inizio della prima linea; 2) in

tutti i pazienti con adenocarcinoma; 3) in tutti i pazienti. Nella popolazione ITT, dopo un follow-up mediano

di 7.1 mesi, la PFS è stata di 3.4 mesi nel braccio di docetaxel più nintedanib versus 2.7 mesi nel braccio di

docetaxel più placebo (HR 0.79; IC 95% 0.68-0.92, P = 0.0019); il vantaggio in PFS è stato osservato

indipendentemente dalla istologia (HR nella istologia adenocarcinoma: 0.77; HR nella istologia squamosa:

0.77) e si è mantenuto ad un follow-up mediano di 37.1 mesi (HR 0.85; IC95% 0.75-0.96, P = 0.0076),

quando è stata effettuata l’analisi finale della OS. La OS è risultata in maniera statisticamente significativa

più lunga nel braccio con nintedanib rispetto al braccio con placebo per i pazienti con adenocarcinoma

progrediti entro i 9 mesi dall’inizio della terapia di prima linea (10.9 versus 7.9 mesi; HR 0.75, IC 95% 0.60-

0.92, P = 0.0073) e per tutti i pazienti con adenocarcinoma (12.6 versus 10.3 mesi; HR 0.83, IC95% 0.70-

0.99), ma non nella popolazione totale comprendente tutte le istologie (10.1 versus 9.1 mesi, HR 0.94,

IC95% 0.83-1.05). In termini di RR non sono state osservate significative differenze tra i due bracci (per i

pazienti trattati rispettivamente con nintedanib e con placebo: 4.4% e 3.3% in tutte le istologie; 4.7% e 3.6%

nell’adenocarcinoma). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, gli eventi avversi più comuni tra i pazienti

trattati con nintedanib rispetto a quelli trattati con placebo sono stati: diarrea (tutti i gradi: 42.3% versus

21.8%; grado ≥ 3: 6.6% versus 2.2%), incremento delle transaminasi (ALT, tutti i gradi: 26.8% versus 8.4%;

grado ≥ 3: 7.8% versus 0.9%; AST, tutti i gradi: 22.5% versus 6.6%; grado ≥ 3: 3.4% versus 0.5%), nausea

(tutti i gradi: 24.2% versus 18%; grado ≥ 3: 0.8% versus 0.9%) e riduzione dell’appetito (tutti i gradi: 22.2%

versus 15.6%; grado ≥ 3 1.4% versus 1.2%). Non vi sono state differenze significative tra i due bracci in

termini di qualità della vita [390].

In base a questi dati, nintedanib è approvato e rimborsato in Italia per il trattamento del NSCLC ad istologia

adenocarcinoma localmente avanzato, localmente recidivante o metastatico dopo una chemioterapia di prima

linea.

Essendo la tossicità da docetaxel non trascurabile, la combinazione di docetaxel e nintedanib è stata

ulteriormente studiata nello studio in aperto, di fase IIb SENECA [391].

Si tratta di uno studio di confronto volto a valutare la non-inferiorità in termini di efficacia fra la schedula

trisettimanale di docetaxel 75 mg/mq e.v g. 1 in combinazione con nintedanib (200 mg b.i.d.) e docetaxel 33

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