3 CRITERI PER VALUTARE EFFICACIA FARMACI PER TUMORI

OS: Overall survival, ORR: overall response rate, PFS: progression free survival
TIPOLOGIE DI FARMACI PER TUMORI:
- Chemioterapia tradizionale
- Inibitori Protein Chinasi
- Ac monoclonali citotossici
- Inibitori checkpoints immunitari
CANCRO COLON RETTO
FOLFOX: acido folinico + 5FU + Oxaliplatino
CAPEOX: capecitabina + oxaliplatino
FOLFIRI: acido folinico + 5FU + Irinotecano
XELOX: capecitabina + oxaliplatino
EOX: Epirubicina + Oxaliplatino + Xeloda (Capecitabina)
ECF: Epirubicina + Capecitabina + 5FU
FOLFIRINOX: ac. Folinico + 5FU + Irinotecano + Oxaliplatino

La piu comune neoplasia del tratto GE, max incidenza: 60-80 anni; >in sesso M; effetto prottettivo dei FANS
(inibit COX2, iperespresso in K colon);
25% dei soggetti hanno mts o fase avanzata, fase 4 cioè mts
Sopravvivenza di pz in fase 4: 6 mesi; se mts sono resecabili sopravviv piu lunga fino anche a 60 mesi

METASTASI: ricorda che il colon viene drenato dai vasi mesenterici (quindi circolo portale) → metastasi
epatiche le più freq, al secondo posto polmone; poi meno comuni peritoneo e ovaio (più per contatto),
cervello, ossa
Se l’interessamento è del retto distale, il primo sito di metastasi sarà il polmone, considerando che i vasi
emorroidari inferiori e medi drenano nel sist cavale tramite le iliache

ITER DIAGNOSTICO – TERAPEUTICO

1. STADIO I: MALATTIA RESECABILE NON METASTATICA → chirurgia + follow up endoscopico → non
è raccomandato l’uso di chemio adiuvante
2. STADIO II: MALATTIA RESECABILE NON METASTATICA → chirurgia + follow up endoscopico → in
linea generale non è raccomandato l’uso di chemio adiuvante, ma può essere valutata se dovessero
sussistere fattori prognostici negativi (es: invas linfatica/vascolare, perforazione o occlusione
intestinale, pT4, G3-G4) considerando rapporto rischio/beneficio per il singolo pz [considerare
FOLFOX/XELOX ma non fluoropirimidine in monotp]
3. STADIO III: MALATTIA RESECABILE NON METASTATICA → chirurgia + follow up endoscopico → tutti
i pz in stadio III (ogni pT, pN1-2, M0) dovrebbero essere candidati a chemiotp adiuvante
preferibilmente entro 6-8 sett dall’intervento chir: regimi di I scelta dovrebbero essere lo schema
FOLFOX o lo schema XELOX
4. STADIO IV: MALATTIA AVANZATA (=tumore che alla diagnosi o in occasione della recidiva si presenta
metastatico o talmente esteso localmente da rendere impossibile la realizzazione di un intervento
curativo) – 20% dei pz si presenta così alla diagnosi; 35% pz trattati con intento curativo svilupperà
una malattia avanzata. SCENARI POSSIBILI:
a. Malattia resecabile → intervento radicale + terapia medica perioperatoria
b. Malattia non resecabile → uso di terapie ad alta percentuale di risposta per “convertire” la
malattia a resecabile
c. Pz sintomatici con qualità di vita e prospettive di sopravvivenza compromesse dalla malattia
oppure pz asintomatici (in entrambi i casi, situazione palliativa) → trattamento con vari
farmaci da valutare in base a rischio/beneficio ma nei pz in buone condiz generali non vede
essere escluso il tratt chemioterapico più attivo disponibile
RACCOMANDAZIONI:
- A prescindere dalla sintomatologia, per lo stadio IV le LG raccomandano di iniziare un
trattamento chemioterapico già alla diagnosi perché il rapporto rischio/beneficio è nella
maggior parte dei casi favorevole.
- Polichemioterapia: scegliere associazioni FOLFOX o FOLFIRI o CAPEOX + Ac monoclonale anti-
VEGF o anti-EGFR
- Valutare sempre la presenza di mutazione RAS:
▪ Mutato → FOLFOX/FOLFIRI/CAPEOX + Bevacizumab (anti-VEGF)
▪ Wild-type → FOLFOX/FOLFIRI/CAPEOX + Cetuximab o Panitumumab (anti-EGFR)
- Se I precedenti non funzionano:
▪ Regorafenib (composto chimico anti-VEGFR – inib multitarget)
▪ Ramucirumab (Ac monoclonale anti-VEGF)
▪ Aflibercept (Ac monoclonale anti-VEGF)
EPATOCARCINOMA (HCC)
- solo da poco tempo considerato per la ricerca biomedica
- spesso conseguenza di altre alterazioni del fegato che non possiedono precisa
connotaz neoplastica (80-90% di casi derivano da cirrosi, che deriva da fibrosi, che
è effetto di fenom legati a: infez virale, alcolismo cronico, cibo contaminato con
aflatossina b1 in altri paesi)
- Prevalenza vicina a incidenza → questo ci fa concludere che la mortalità è molto
elevata
- Sintomi: ittero, anoressia, dolore addominale
- è patologia dell’adulto che si avvia all’anzianità

ITER TERAPEUTICO
BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) e il Child-Pugh sono gli strumenti migliori per decidere
il protocollo terapeutico più adatto al pz

0. FASE MOLTO PRECOCE → resezione

A. FASE PRECOCE → valutare presenza di manifestazioni patologiche/rialzo bilirub/ipertensione portale
o Se assenti: trapianto;
o Se presenti: radiofrequenza (RF) o iniezione alcolica percutanea (PEI) (somministraz
endoarteriosa: unico caso in cui applico tale via di somministraz, isolata l’arteria tributaria
della parte del lobo del fegato contenente il tumore, inietto alcool che necrotizza quella parte
del fegato)
B. FASE INTERMEDIA → chemoembolizzaz transarteriosa (TACE): isolamento arteria e iniez di prodotto
che embolizza l’arteria
→fino a tale fase non uso farmaci
C. FASE AVANZATA → tp sistemica*
D. FASE TERMINALE → tp palliativa (Best Supportive Care) → curo sintomi: dolore e disturbi det da mts
*PROTOCOLLI TERAPIA SISTEMICA (gli unici al momento approvati in Eu)
1. 1° LINEA: Sorafenib (può essere sostituito da Lenvatinib) [entrambi composti chimici inibit VEGFR]
(cioè a pz che hanno nuova diagnosi, seguito da BSC +- embolizzaz arteria epatica)
2. 2° LINEA: Regorafenib (può essere sostituito da Cabozantinib) [entrambi composti chimici inibit
VEGFR]
3. 3° LINEA: Best Supportive Care/ si introduce pz in clinical trial (modo elegante per dire che non c’è
più niente da fare)

FARMACI BIOLOGICI CHE HANNO INDICAZIONI IN SCHEDA TECNICA PER HCC MTS NON RESECABILE:
- ATEZOLIZUMAB (anti-PDL1) + BEVACIZUMAB (anti-VEGF)

(le altre associazioni in questo grafico non sono state ancora approvata da EMA)

CARCINOMA GASTRICO
- Uno dei meno studiati dal pv delle nuove terapie, poche chance con farmaci della tp avanzata
- PEMBROLIZUMAB [KEYTRUDAR], NIVOLUMAB [OPDIVOR], ATEZOLIZUMAB: studiati ma non ancora
indicazione in scheda tecnica

ITER TERAPEUTICO
1. STADIO I → solo chirurgia
2. STADI II/III → chirurgia +
a. Se si ottiene R0 → chemioterapia adiuvante con fluoropirimidina + oxaliplatino
b. Se intervento sub-ottimale (R1) → trattamento radio-chemoterapico adiuvante
[FOLFOX/FOLFIRI]
3. STADIO IV (Carcinoma gastrico non operabile o metastatico):
a. Metastasi resecabili → chirurgia + radiochemioterapia adiuvante (talvolta possibile condurre
una chemio preoperatoria per ottenere un dawn-staging e poi operare)
b. Metastasi non resecabile → possibile derivazione chirurgica + chemioterapia
PROTOCOLLI (validi anche per K GIUNZ GASTRO ESOFAGEA AVANZATO):
Se HER2+:
- 1° LINEA: TRASTUZUMAB + CISPLATINO + 5FU/CAPECITABINA
- 2° LINEA: FOLFIRI oppure RAMUCIRUMAB + PACLITAXEL oppure TAXANI
(Docetaxel/Paclitaxel)
Se HER2-:
- 1° LINEA: FOLFOX / EOX / ECF
- 2° LINEA: come HER2+
CARCINOMA PANCREAS
è uno dei meno responsivi a tp; in 3,4 stadio:
1° LINEA: FOLFIRINOX/ GemAbraxano (Gemcitabina+Paclitaxel) / GemMono/ GemTarceva
(Gemcitabina+Erlotinib)
K MAMMELLA
Classificati in base
1. invasività: non invasivi (in situ) e invasivi (infiltrativi)
2. morfologia/istolog:
→ infiltranti: duttale, lobulare + tubulare, papillare, mucinoso (meno frequenti)
→ in situ: DIN: neopl duttale intraepitel , LIN: neopl lobulare intraepitel

TIPIZZAZIONE MOLECOLARE:
- ER; - PR (non ha valore clinico); - HER2 (fattore predittivo impo per scelta faramaco); - Ki67 (distinzione tra
luminal A e B)
+ BRCA1 e 2: mutazioni genetiche, servono a valutare predisposiz genetica del pz a sviluppare k mammella e
ovaio

Stadio I: chirurgia + radioterapia

Stadio II: chirurgia + radioterapia + terapia specifica in base a tipizzazione molecolare
Stadio III: chemiotp neoadiuvante (per downstaging tumorale) + chirurgia + radiotp + terapia specifica in
base a tipizzazione molecolare
Stadio IV: si aggiunge il trattamento delle metastasi

HR+ HER2-: Ormonoterapia (+ possibile associazione con chemiotp)

HR+ HER2+: anti-HER2 (Trastuzumab, Pertuzumab, Lapatinib) + OrmonoTp e ChemioTp
HR- HER2+: anti-HER2 + ChemioTp
HR- HER2-: solo chemioTp, non abbiamo recett su cui agire, è il piu difficile di k mammari
ER/PR [HR]+: ORMONOTERAPIA
a. PRE MENOPAUSA: TAM + LHRH Analoghi (per soppressione ovarica)
b. POST MENOPAUSA: NSAI (letrozolo in I linea)

II linea: PROGESTINICI oppure (migliori) FULVESTRANT/EXEMESTANE

TAM: Tamoxifene
AI: Inibitori Aromatasi
NSAI: Inibitori Aromatasi non steroideo: anastrazolo, letrozolo;
SERD: Selective Estrogen Receptor Degrader
CICLIB: initori chinasi ciclina dipendenti

PROBLEMA ORMONOTERAPIA: Il marcato ipoestrogenismo indotto dalle terapie ormonali adiuvanti induce
una accelerazione della perdita di massa ossea e aumenta il rischio di fratture ossee → NOTA AIFA 79:
autorizza l’utilizzo e la rimborsabilità da parte del SSN di tre aminobifosfonati nelle pz con k mammario
operato in tp ormonale adiuvante: ac. Zoledronico, aledronato e denosumab.

HER2+: AGGIUNGIAMO ANTI-HER2 a polichemiotp (vedi sotto i protocolli possibili) (e a ormonotp se anche
HR+) → TRASTUZUMAB / PERTUZUMAB (aggiunto a trastuz in doppio blocco HER2 in malattia mts)/
LAPATINIB

TRIPLO NEG → non si possono fare né ormonoterapia né anti-HER2, quindi rimane solo una
POLICHEMIOTERAPIA con diversi protocolli possibili:
- Regime di 1° generazione → CMF: ciclofosfamide, metotrexato, 5FU [oggi poco utilizzati perché
meno efficaci rispetto agli altri + scarsa tollerabilità da parte delle pz; si utilizzano in pz intolleranti
ad antracicline o che rifiutano assolutamente un’alopecia completa]
- Regimi di 2° generazione → contengono antracicline e si distinguono in:
o AC/EC (adriamicina/epirubicina + ciclofosfamide) → sostanzialmente equivalenti a
CMF in termini di efficacia, ma con tossicità diversa (< toss gonadica e > cardiaca e
alopecia)
o CAF/CEF: ciclofosfamide, adriamicina/epirubicina, 5FU → maggiore efficacia di CMF
ma anche elevata tossicità;
- Regimi di 3° generazione → contengono sia antracicline che taxani (paclitaxel/docataxel)
somministrati in sequenza (migliore per tossicità) o in combinazione: efficacia > rispetto a 2°
generazione

NEL TUMORE HER2- METASTATICO AIFA ha approvato:

- (se ER+) possibile aggiunta a ormonoterapia di CICLIB (Palbociclib/Abemaciclib) oppure Fulvestrant
(SERD)/Exemestane (NSAI) + Everolimus
- BEVACIZUMAB (anti-VEGF) in associazione a PACLITAXEL (non ha indicazioni in associazione a
qualsiasi altro chemioterapico oppure in monoterapia);
NEL TUMORE TRIPLO NEG METASTATICO:
- ATEZOLIZUMAB (anti-PDL1) in combinazione con NAB-PACLITAXEL (in pz che presentano
un’espressione di PD-L1 ≥ 1% e che non sono stati sottoposti a precedente chemioterapia per
malattia metastatica)

BRACA mutato: carboplatino

BRACA wildtype: Capecitabina, eribulin, vinorelbina
CARCINOMA MESOTELIALE
1° LINEA: Nivolimub, Atezolizumab, Durvalumab
2° LINEA: Pembrolizumab, Taxani (paclitaxel docetaxel)

CARCINOMA OVARICO
Possibili marker (perché spesso mutati):
- BRCA
- recettore alfa del folato (FRa)

2 tipi: forma platino sensibile e platino resistente

CLASSIFICAZIONE FIGO DEL CARCINOMA OVARICO
1. STADIO I → solo chir
2. STADI II-IV → chir + chemiotp adiuvante
- 1° LINEA: Composti del Platino + Taxani + Bevacizumab (da usare soprattutto quando
non si può ottenere R0 alla chir) → la chemioterapia a base di platino dovrebbe essere
seguita da una tp di mantenimento con OLAPARIB (inib di PARP) per stadi III/IV con
mutazione di BRCA
- 2° LINEA:
se refrattario a platino/se recidiva ed è platino-resistente: taxani + bevacizumab
 se recidiva ed è platino-sensibile: Platino + Bevacizumab →anche in questo caso la
chemioterapia a base di platino dovrebbe essere seguita da una tp di mantenimento con
OLAPARIB (inib di PARP) INDIPENDENTEMENTE dallo stato mutazionale

CARCINOMA POLMONARE

NSCLC (ca 75%)→ si distinuge in: adenoK, carcinoma squamocellulare e carcinoma a grandi cellule
STADIO I → solo chirurgia quando si può ottenere R0
STADIO II-III → chirurgia (se resecabile) + chemiotp adiuvante a base di PLATINO (solo nello stadio III può
essere valutata una tp neoadiuvante) + radiotp
STADIO III (non resecabile)/IV → la scelta del trattamento si basa sulla valutazione integrata dei seguenti
parametri:
- Istologia (squamosa vs non squamosa)
- Presenza di alterazioni molecolari driver (mutazione sensibilizzanti di EGFR e/o di BRAF, e
riarrangiamenti di ALK e/o ROS1) → la presenza o meno di queste alterazioni consente di
distinguere la malattia in oncogene-addicted e non oncogene-addicted
- Livello di espressione di PD-L1
- Caratteristiche cliniche del pz: età, performance status, comorbidità

TRATTAMENTO DELL’ONCOGENE-ADDICTED
- EGFR mutato → composti chimici anti-HER1 (Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Osimertinib –
quest’ultimo l’unico indicato al post di chemiotp quando presente mutazione T790M) - I linea
rispetto a chemio tradizionale
- ALK riarrangiato → inibitori di ALK (Crizotinib, Ceritinib e Alectinib – quest’ultimi possono essere
usati anche in II linea in pz precedentemente trattato con crizotinib) - I linea rispetto a chemio
tradizionale
- ROS1 riarrangiato → Crizotinib - I linea rispetto a chemio tradizionale
- BRAF mutato → inibt di BRAF (Dabrafenib) + inib di MEK (Trametinib) – I linea rispetto a chemio
tradizionale

TRATTAMENTO DEL NON ONCOGENE-ADDICTED

- PDL1>50% →
I linea: Pembrolizumab + farmaci di supporto a questo (Pemetrexed, Atezolizumab)
II linea: Nivolumab + farmaci di supporto a questo (Pemetrexed, atezolizumab)
- PDL1<50% → Terapia a base di Platino + Pemetrexed (antifolato)/Paclitaxel + Pembrolizumab
(solo se PDL1>1% se no IPILIMUMAB) – seguito da terapia di mantenimento con pemetrexed +
pembrolizumab

ASSOCIAZIONI DI CHEMIOTP TRADIZIONALI UTILIZZABILI

Composti del platino + Pemetrexed (per adenoK)
Composti del platino + Gemcitabina (per squamocell)

SCLC (ca 15%)

1° LINEA: Etoposide/ Irinotecano
2° LINEA: Topotecano, taxani, nivolumab + ipilimumab,

CANCRO A CELL RENALI

Cancro piu freq del rene
1° LINEA: temsirolimus, sunitinib, pazopanib
2° LINEA: sorafenib, pazopanib, nivolumab
3° LINEA: sorafenib, pazopanib, nivolumab cabozantinib

CARCINOMA PROSTATICO
Esmo: european society for medical oncology x fase MTS:

ORMONO-SENSIBILE o castrazione sensibile:

1° LINEA: Abiraterone (Zitiga)+ ADT(=terapia di deprivazione androgenica) oppure LHRH agonisti + ADT
2° LINEA: ADT+ Docetaxel

ORMONO-REFRATTARIO o castrazione resistenti:

1° LINEA: Abiraterone + enzalutamide / docetaxel / tp radiante Radio 233
2° LINEA: Abiraterone + enzalutamide / cabazitaxel/ tp radiante: si alterna rispetto a tp scelta in 1° linea

CARCINOMA TESTA COLLO

>90% è a cell squamose
Cetuximab, pembrolizumab/nivolumab

CARCINOMA VESCICA UROTELIALE

in situ: ChemioTp neoadiuvante
mts: pembrolizumab o atezolizumab o nivolumab o cisplatino+ altri chemioTp

MELANOMA
Per gli stadi metastatici, in passato era presente solo la chemiotp aspecifica associata a scarsissimi risultati;
poi l’immunoterapia ha aiutato molto: inizialmente solo con IL-2 che però era associata ad elevata tossicità
e scarsa efficacia, motivo per il quale l’EMA non ha approvato quest’indicazione (a diff dell’FDA), poi
l’introduzione degli inibitori dei checkpoint immunitari ha determinato la svolta. Inizialmente solo
Ipilimumab, poi anche nivolumab e pembrolizumab.

Stadio I → solo chirurgia

Stadio II/III → chirurgia + terapia adiuvante (ipilimumab o anti-PD1)
Stadio III (non operabile)/IV (mts) →
- ipilimumab o anti-PD1 oppure nivolumab+ipilimumab (associazione approvata dall’EMA ma non
ancora rimborsata in Ita)
- Se BRAF+ → inibt BRAF (Dabrafenib, vemurafenib) + inibit MEK (trametinib, cobimetinib)
- Se melanoma refrattario/pz non eleggibile alle precedenti → chemiotp tradizionale: dacarbazina,
temozolomide o fotemustina