LA TERAPIA MEDICA DELLEPILESSIA: farmaci antiepilettici tradizionali e nuovi

Prof. Paolo Benna-Dott. Elisa Montalenti Centro Epilessia Dipartimento di Neuroscienze Universit di Torino

QUANDO INIZIARE LA TERAPIA?

..quando la diagnosi sia completamente confermata e precisata dal punto di vista sindromico ..quando il rischio di recidiva critica sia sufficientemente elevato quando il paziente, adeguatamente informato, sia daccordo ad iniziarla ed abbia una buona compliance

LA TERAPIA ANTIEPILETTICA

BENEFICI
RIDOTTO RISCHIO DI LESIONE O MORTE IN SEGUITO AD UNA CRISI RIDOTTO IMBARAZZO SOCIALE

SVANTAGGI
EFFETTI COLLATERALI EFFETTI PSICOSOCIALI DELLA TERAPIA CRONICA COSTI

OBBIETTIVI DELLA TERAPIA

Completa libert da crisi Assenza di effetti collaterali Uso, quando possibile, di MONOTERAPIA, al dosaggio minimo per ottenere un controllo delle crisi Formulazione e timing di assunzione il pi confortevoli possibile

RISULTATI DELLA TERAPIA MEDICA

Quando ottimizzata, il 70% dei pazienti rimangono liberi da crisi Il 30% dei pazienti sono FARMACORESISTENTI Il concetto di farmacoresistenza un concetto complesso, comprendente sia caratteristiche di efficacia che di tollerabilit, fattori oggettivi e soggettivi Con luso di politerapie e di farmaci nuovi la probabilit di raggiungere lobbiettivo seizurefree solo del 10%

LA TERAPIA ANTIEPILETTICA: I COMPITI DEL MEDICO DI BASE

Rafforzamento compliance:
Atteggiamento positivo nei confronti della terapia Supporto nella corretta comprensione di dosi e modalit di somministrazione

Riconoscimento effetti collaterali

Provvedimenti urgenti http://www.farmacovigilanza.org/

LA TERAPIA ANTIEPILETTICA: I COMPITI DEL MEDICO DI BASE

Conoscenza interazioni farmacologiche
http://www.informazionisuifarmaci.it/database /fcr/sids.nsf/Interazione?OpenForm

Monitoraggio terapia con esami ematochimici (routine safety monitoring)

Dimostrata scarsa utilit nella maggioranza dei casi (superiorit del monitoraggio clinico) Eccezione: pazienti con difetti di comunicazione verbale

Dosaggio farmaci AED: rationale e limiti

Differenze inter- e intraindividuali nella cinetica dei farmaci Controllo interazioni farmacologiche Modificazioni cinetica in patologie internistiche Non chiara correlazione, per la maggioranza dei farmaci, tra concentrazione plasmatica ed efficacia Variabilit interindividuale della curva doserisposta

CONCETTI BASE DI FARMACOCINETICA

Fase di assorbimento ASSUNZIONE DI UN FARMACO Fase di distribuzione Fase di eliminazione

FASE DI ASSORBIMENTO
Lassorbimento per via orale dipende dalle caratteristiche fisico-chimiche del farmaco
Formulazione Liposolubilit Grado di ionizzazione al pH del tratto gastrointestinale Meccanismo di trasporto (attivo a diffusione passiva) attraverso le membrane cellulari

E del soggetto che lo assume

BIODISPONIBILITA
E la proporzione della dose assunta per via orale che assorbita e disponibile alluso
CBZ 75-85% ETS 100% FBM 90% GBP 60% LTG 100% CNZ 80% LEV 100% OXC 100% PB 80-100% PHT 95% PRM 100% TGB 96% TPM 100% VPA 100% VGB 100%

T max
E il tempo richiesto per il raggiungimento del picco ematico
CBZ 4-8 ore CNZ 1-4 ETS < 4 FBM 1-4 GBP 2-4 LTG 1-3 LEV 0.6-1.3 OXC 4-5 PB 1-3 PHT 8-12 PRM 3 TGB 1 TPM 2 VPA 1-8 VGB 2

FASE DI DISTRIBUZIONE
Volume di distribuzione (Vd)
una stima dellentit di distribuzione del

farmaco nellorganismo. Maggiore Vd, maggiore il rischio di accumulo. Massimo per clonazepam (2 l/kg), minimo per valproato (0.1-0.4 l/Kg)

Legame alle proteine

la proporzione di farmaco legata alle proteine plasmatiche e pertanto non disponibile. Un legame alle proteine elevato significa una maggiore probabilit di interazione con altri farmaci ed una maggiore influenza di parametri biologici quali la funzione epatica o renale

LEGAME ALLE PROTEINE

CBZ 75% CNZ 86% ETS 0% FBM 20-25% GBP 0% LTG 55% LEV 0% OXC 38% PB 45-60% PHT 70-95% PRM 25% TGB 96% TPM 15% VPA 85-95% VGB 0%

ELIMINAZIONE DEL FARMACO

METABOLISMO
La maggioranza dei farmaci antiepilettici hanno un metabolismo epatico che prevede una prima fase di ossido-riduzione o idrossilazione e una seconda di coniugazione

ESCREZIONE
La maggioranza dei metaboliti sono escreti per via renale. Sempre per via renale sono elminati i farmaci (GBP) che non prevedono metabolismo epatico

Emivita del farmaco:

il tempo in cui met del farmaco viene eliminata dallorganismo
CBZ 5-26 ore CNZ 20-80 ETS 30-60 FBM 20 GBP 5-9 LTG 30 (15-60) LEV 6-8 OXC 8-10 PB 75-120 PHT 7-42 PRM 5-18 TGB 4-5 TPM 18-23 VPA 4-12 VGB 4-7

Steady-state:
il tempo necessario per raggiungere un dosaggio plasmatico stabile. Si calcola pari a 5 x T 1/2

AED TRADIZIONALI O AED NUOVI?

Per molti AED nuovi non ancora testata lefficacia in monoterapia in popolazioni non farmacoresistenti AED nuovi in media meglio tollerati e con ridotto potenziale di interazione farmacologico Non conosciuti effetti collaterali in cronico Costo AED nuovi molto maggiore (rapporto costo-beneficio??)

AED: I COSTI
Farmaco CBZ GBP LTG PHT TPM VPA VGB LEV Dose (mg/die) 1200 2400 400 400 300 1500 1500 ? Costo annuo ($) 170 2000 1947 61 1739 280 737 ?
Costo relativo a terapia con PB 60 mg

60 700 667 21 596 90 252 ?

FARMACI ANTIEPILETTICI TRADIZIONALI

FENOBARBITALE (PB) PRIMIDONE (PRM) BARBESACLONE FENITOINA (PHT) CARBAMAZEPINA (CBZ) AC. VALPROICO (VPA) ETOSUCCIMIDE (ETS) BENZODIAZEPINE (BDZ)
CLONAZEPAM (CNZ) CLOBAZAM (CLB) LORAZEPAM (LZP) DIAZEPAM (DZP)

BARBITURICI

FENOBARBITALE (Gardenale; Luminale)

PRIMIDONE (Mysoline )

FENOBARBITALE: meccanismo di azione

Introdotto nelluso clinico negli anni10 Potenziamento trasmissione sinaptica GABAergica per azione sui recettori GABA A Riduzione metabolismo cellulare Possibili altri meccanismi di azione, non chiariti Massima efficacia su crisi generalizzate tonicocloniche (sia demble che sec. Gen.) Efficace su crisi parziali Parz. efficace su mioclono Non efficace su:
Assenze tipiche Crisi atoniche Spasmi in flessione

FENOBARBITALE:farmacocinetica
Disponibile in formulazione orale e in fiale per utilizzo IM o EV Biodisponibilit > 95% Tempo al picco dose: 0,5-4 ore per os 2-8 ore IM Legame proteico: 55% Eliminazione: 20% immodificato per via renale 80% metabolizzato a livello epatico per idrossilazione e glucosidazione Coinvoli isoenzimi CYTP450 Differenze di metabolismo geneticamente determinate T : 75-126 ore in monoterapia nel soggetto sano Steady state: 15-21 gg Monosomministrazione (serale) Tempo di eliminazione aumentato in epatopatie

FENOBARBITALE: interazioni
Elevato potenziale di interazione a causa di elevato potere di induzione enzimatica Aumenta la clearance di:
CBZ; LTG; VPA Ciclosporina (70%) Desametasone (87%) Prednisolone (45%) Nifedipina (270%) Verapamil (200-500%) Warfarin (50-60%) Teofillina (40%) Contraccettivi orali

Clearance ridotta da: VPA; FBM; CAF

FENOBARBITALE: effetti collaterali

Dose correlati
Neurotossicit (anche insidiosi e a sviluppo progressivo)
Sedazione. Sonnolenza Depressione Peggioramento performance cognitive Effetti comportamentali paradossi (bambini, anziani) Riduzione libido e potenza sessuale (15%) Astinenza da sospensione (insonnia, ansia, crisi, tremori, ipereccitabilit nei neonati esposti in utero)

FENOBARBITALE: effetti collaterali

Dose correlati
Ematologici/Metabolici
Deficit folati (50%) Anemia megaloblastica (1-2% pz.) Deficit vit. K nei neonati (necessaria somministrazione alla madre prima del parto)

Osteopenia da deficit vitamina D (effetto in cronico):

Supplementazione, specie in donne in et postmenopausale

FENOBARBITALE: effetti collaterali

Idiosincrasici
Rari (rash cutaneo 1% dei casi)

Misti
Effetti reumatologici (5-38% dei pz., pi frequenti nellanziano e nelle terapie croniche)
Periartrite scapolo-omerale (reversibile solo in fase inziale) Dupuytren Reumatismo articolare

FENOBARBITALE: monitoraggio terapia

Non necessari esami ematochimici in fase precoce Dosaggio utile solo per controllo compliance Dosaggio folati ed emocromo ogni 1-2 anni, a meno di supplementazione cronica Supplementazione vitamina D e valutazione metabolismo osseo (ALP, idrossiprolinuria, osteodensitometria) in donne in terapia cronica

FENOBARBITALE
VANTAGGI
Familiarit Buon profilo efficacia Monosomministrazione serale Emivita lunga Compensazione brevi periodi di non compliance Somministrazione parenterale Stato di male Neonati

SVANTAGGI
Effetti cognitivocomportamentali Sconsigliato nei bambini Numerose interazioni farmacologiche Effetti collaterali a lungo termine Possibili overdose a scopo anticonservativo o per errore

Farmaco CBZ

Dose iniziale Incremento (mg/die) 100 100-200

Intervallo incremento 2 sett

Dose mantenimento 400-1600

Dosi/die 2-3

PB
PHT VPA LTG TPM GBP TGB LEV VGB

30
100-200 400-500 25 25-50 300 7,5-15 1000 1000

30-60
50-100 500 50-100 50-100 300-900 5 500 500

2
2 2 2 2 1 2 1 2

30-180
200-400 500-2500 100-400 200-600 900-3600 30-45 1000-3000 1000-3000

1
1-2 2-3 2 2 3-4 3 2 2-3

FENITOINA (Dintoina , Recordati)

Introdotto nel 1938 Meccanismo di azione:
Inibizione firing ripetitivo per azione sui canali Na+ Regolazione Na/K ATPasi a livello focus Azione su secondi messaggeri Blocco potenziamento posttetanico

Previene la diffusione della scarica critica Efficace su GTC, CP Peggiora CM, AT Utile nel pre e postoperatorio NCH

FENITOINA: farmacocinetica
Disponibile per os o in fiale per uso ev (no IM) Biodisponibilit: 85-90%
Ridotta da antiacidi, aumentata da cibo

Legame proteico: 90% Eliminazione per via epatica > 95%

Idrossilazione con cinetica non lineare dipendente da CYTP450 Capacit metabolica geneticamente determinata

Cinetica non lineare a concentrazioni terapeutiche T : 25-70 ore, maggiore ad alti dosaggi
Steady state 10-15 giorni Possibile monosomministrazione a dosi alte (> 400 mg/die)

FENITOINA: interazioni
PHT su altri farmaci Aumento clearance
CBZ; LTG; VPA; OXC; TPM; TGB; BDZ Digossina Furosemide Teofillina Paracetamolo Metadone Ciclosporina Steroidi Cont. Orali Warfarin

Altri farmaci su PHT Riduzione clearance

FBM; OXC; VGB Ticlopidina SSRI CAF, isoniazide Sulfamidici Omeprazolo Amiodarone Diltiazem

Aumento clearance
PB Rifampicina

Spiazzamento proteine
VPA

FENITOINA: effetti collaterali

Dose dipendenti, in acuto
Segni cerebello vestibolari (nistagmo, atassia) Alterazioni comportamento, concentrazione, disartria Distonia, asterixis, mioclono, aumento crisi, coma Tossicit cardiovascolare (per somministrazione ev)

FENITOINA: effetti collaterali

Reazioni idiosincrasiche
Rash cutaneo (10% pz.) Vasculite cutanea Dermatite esfoliativa Eritema multiforme Miosite Necrosi epatica Linfoadenopatia, febbre Pancitopenia

FENITOINA : monit. eff. coll.

Controllo periodico di:
Emocromo, transaminasi, glicemia, folati

Dosaggio utile, specie in caso di inserimento di farmaci diversi Supplementazione vit. D in popolazioni particolari

Farmaco CBZ PB

Dose iniziale Incremento (mg/die) 100 30 100-200 30-60

Intervallo incremento 2 sett 2

Dose mantenimento 400-1600 30-180

Dosi/die 2-3 1

PHT
VPA LTG TPM GBP TGB LEV VGB

100-200
400-500 25 25-50 300 7,5-15 1000 1000

50-100
500 50-100 50-100 300-900 5 500 500

2
2 2 2 1 2 1 2

200-400
500-2500 100-400 200-600 900-3600 30-45 1000-3000 1000-3000

1-2
2-3 2 2 3-4 3 2 2-3

CARBAMAZEPINA (Tegretol , Novartis)

Farmaco appartenente alla categoria dei triciclici (iminostilbenico) prime sperimentazioni negli anni50 Agisce sulla conduttanza dei canali del Na+, riducendo il firing ripetitivo di potenziali di azione ad alta frequenza Proposti anche altri meccanismi, pi incerti

CARBAMAZEPINA: caratteristiche cinetiche

Esiste solo in formulazione orale, in compresse da 200 e 400 mg (normale e a rilascio modificato) ed in soluzione ad uso pediatrico La soluzione assorbibile anche per via rettale Assorbimento lento, con biodisponibilit 7585%, e marcate variazioni interindividuali Picco dose a 4-8 ore (3 ore se in trattamento cronico), comunque variabile

CARBAMAZEPINA: caratteristiche cinetiche

Altamente metabolizzata a livello epatico (98%) con 3 vie principali e coinvolgimento del sistema citocromo P450
Formazione epossido (metabolita attivo) Idrossilazione aromatica Coniugazione

Effetto induttore ed autoinduttore T 26 ore nel soggetto sano, ma 8 ore nel pz. In trattamento cronico
Somministrazione 3 volte/die Sufficienti 2 volte/die nella formulazione a rilascio controllato Steady State: 4-5 gg.

Clearance nei bambini e se comedicazione con altri AED, non significativamente diversa nellanziano

CARBAMAZEPINA: interaz. farmacologiche

Induce metabolismo:
BDZ PHT, PB, PRM, LTG, TGB, TPM, VPA Triciclici Aloperidolo Olanzapina Risperidone Ciclosporina

Metabolismo indotto da:

PB, PHT, PRM, FBM Iperico

Metabolismo inibito da:

VPA; VGB Fluoxetina, fluvoxamina Diltiazem Verapamil Ketoconazolo e fluconazolo Isoniazide

Anticoagulanti orali Nimodipina, felodipina Contraccettivi orali

Macrolidi (no azitromicina)

CARBAMAZEPINA: profilo efficacia ed altri utilizzi

Attivo su crisi parziali e crisi tonico-cloniche (prim. e sec. generalizzate) Peggiora assenze tipiche e crisi miocloniche (epilessia mioclonica giovanile) Altri utilizzi:
Nevralgia trigeminale e dolore neuropatico Profilassi emicrania Miotonia, distonia parossistica Disturbo bipolare, mania Aggressivit in demenza o ritardo mentale

Carbamazepina: effetti collaterali

Dose-correlati (riportati dal 15-30% dei pazienti, di solito transitori e modesti, sospensione necessaria nel 5-10% dei casi):
Vertigini, atassia, diplopia, sedazione, depressione Mioclono (positivo e negativo), tremore Nausea, modificazioni alvo

Effetti cognitivi limitati (disturbo mnesico) Effetti cardiovascolari (rari)

Aggravamento difetti conduzione Comparsa ex-novo in soggetti predisposti, di solito anziani

Effetti endocrini:
Iponatremia e ritenzione idrica (specie anziano= Riduzione libido (non correlata con chiare variazioni ormonali)

Carbamazepina: effetti collaterali

Idiosincrasici
Rash cutaneo (2-17% pz esposti, di solito modesto) Reazione allergica sistemica (febbre, linfadenopatia, nefrite e polmonite interstiziale) Induzione di lupus Epatotossicit
Modesto aumento enzimi nel 5-10% pz Rare reazioni epatotossiche gravi

Tossicit ematologica
Leucopenia transitoria 10-20% pz Persistente: 2% Anemia aplastica: < 1: 100.000, elevata mortalit

Carbamazepina: utilizzo clinico

Dose iniziale (adulto): 100-200 mg/die Incremento lento posologia (100-200 mg/die ogni settimana)
Riduzione effetti collaterali da picco dose Riduzione probabilit di rash cutaneo ed altre reazioni idiosincrasiche

Dose efficace: 400-2000 mg/die Elevata utilit del dosaggio plasmatico a causa di:
Effetto autoinduzione Interazioni farmacologiche Variabilit individuale rapporto dose/concentrazione

Carbamazepina: monitoraggio eff. collat.

Consigliato monitoraggio emocromo a 6 settimane, 3 mesi e 6 mesi da inizio terapia
Se neutrofili > 1200/ mm3: 1 volta/anno Se neutrofili > 1200: 2-4 volte/anno Se neutrofili < 900: riduzione dose CBZ

Monitoraggio AST e ALT (no gamma-GT!) Monitoraggio Na+ Non necessario monitoraggio ECG ( a meno di difetti di conduzione noti)

Farmaco

Dose iniziale Incremento (mg/die)

Intervallo incremento

Dose mantenimento

Dosi/die

CBZ
PB PHT VPA LTG TPM GBP TGB LEV VGB

100
30 100-200 400-500 25 25-50 300 7,5-15 1000 1000

100-200
30-60 50-100 500 50-100 50-100 300-900 5 500 500

2 sett
2 2 2 2 2 1 2 1 2

400-1600
30-180 200-400 500-2500 100-400 200-600 900-3600 30-45 1000-3000 1000-3000

2-3
1 1-2 2-3 2 2 3-4 3 2 2-3

ETOSUCCIMIDE, (Zarontin, Parke-Davis)

Famiglia delle succinimidi, introdotto nei primi anni50 Primo farmaco AED ad azione selettiva sulle assenze tipiche e atipiche Pi tardi verificata azione su mioclono negativo ed alcune encefalopatie epilettiche Riduzione del flusso di calcio a livello dei canali a bassa soglia talamici (correnti T)

ETOSUCCIMIDE: farmacocinetica e interazioni

Disponibile solo per os in capsule o sciroppo ad uso pediatrico Biodisponibilit 100% con picco a 3-5 ore Assente legame alle proteine plasmatiche Escreto immodificato nelle urine per il 20%, 80% metabolizzato a livello epatico, per idrossilazione e coniugazione (CYTP450) T : 40-60 ore adulto 20-40 ore bambino Possibile monosomministrazione, ma preferibile frazionamento per aumentare tollerabilit Steady state a 7-12 gg Basso potenziale di interazione (non induttore), poco note interazioni con altri farmaci (poco usato nelladulto)

ETOSUCCIMIDE: effetti collaterali

Rari gli effetti diosincrasici Riportati dal 40% dei pazienti effetti collaterali di tipo gastrointestinale: Nausea, dolore addominale, anoressia, diarrea Altri effetti: Sonnolenza Effetti comportamentali (12% bambini) Cefalea (14%) Psicosi acuta per normalizzazione forzata (scomparsa crisi ed anomalie EEG) Effetti a lungo termine: Descritta comparsa di parkinsonismo

VALPROATO (Depakin , Sanofi-Synthelabo)

Sintetizzato come solvente nel 1882, commercializzato come AED dagli anni60 Farmaco ad ampio spettro con effetto su tutti i modelli animali di crisi Effetto anticonvulsivante aumenta nel trattamento a lungo termine, anche in patologia umana Meccanismo di azione ancora ignoto Altri usi: psichiatrici, profilassi emicrania

VALPROATO: farmacocinetica
Disponibile in soluzione, compresso gastroresistenti (200 e 500 mg). Compresse a rilascio controllato (300 e 500 mg), fiale per uso ev Biodisponibilit > 90%, con picco dose
Sciroppo: 0,5-2 ore Compresse normali: 3-8 ore Compresse chrono: 4 ore

Elevato legame alle proteine (85-95%)

VALPROATO: farmacocinetica
Escreto immodificato solo 1-3%, per il resto metabolizzato per vie analoghe a quelle acidi grassi (Betaossidazione ed idrossilazione) Cinetica di eliminazione non lineare (la clearance aumenta ad alte dosi per aumento quota libera) Clearance assai variabile, anche nello stesso paziente Dosaggio plasmatico molto variabile e complessivamente poco significativo T 12-16 ore in monoterapia, in comedicazione 5-9 ore Somministrazione in 2-3 prese giornaliere, monosomministrazione per il Chrono Neonato: scarsa cacacit di clearance per deficit fisiologico betaossidaz Anziano ed epatopatico: non significativa variazione clearance

VALPROATO: interazioni
VPA su altri farmaci
Riduce clearance di: LTG, PB, epossido CBZ, LZP Spiazza DZP da legame proteico Interazione complessa con PHT con possibile aumento effetti collaterali

Altri farmaci su VPA

CBZ; PHT; PB aumentano clearance FBM riduce clearance ETS; LTG; TPM: scarsi effetti Salicilati spiazzano dal legame proteico

VALPROATO:effetti collaterali
Dose correlati, acuti
Gastrointestinali (nausea, dispepsia):
25% pz con soluzione orale. Miglioramento con il tempo. Consigliata assunzione con cibo

Neurologici:
Tremore (simile a tremore essenziale) Encefalopatia acuta (rallentamento, coma), anche in assenza di variazioni metaboliche significative, EEG molto alterato. Reversibile rapidamente alla sospensione farmaco. Descritta pi spesso in associazione con TPM

VALPROATO:effetti collaterali
Dose correlati, cronici
Alopecia Aumento di peso (70% pz, specie femmine) Scarsi effetti cognitivi Parkinsonismo (reversibile) Iperammoniemia: 50% pz, spesso subclinico. Se associato ad encefalopatia possibile deficit carnitina o anomalie congenite enzimi ciclo dellurea Effetti endocrini:
Ipotiroidismo subclinico bambini ( TSH) Irregolarit mestruali, ovaio policistico, con TST e resistenza a insulina

VALPROATO:effetti collaterali
Effetti idiosincrasici:
Molto rari effetti cutanei Discrasie ematiche:
Deficit fattori coagulazione Trombocitopenia (raramente sintomatica)

Epatotossicit grave
Pi frequente in bambini < 2 anni, in politerapia (1:500) Causa non nota Non prevedibile con ematochimici In genere primi 6 mesi terapia (ma anche pi tardiva) Fattori di rischio: ritardo mentale, patologia metabolica congenita 1: 40.000 Adulti, specie in politerapia Comparsa in ogni momento del trattamento Non serve monitoraggio amilasemia

Pancreatite emorragica:

VALPROATO: monitoraggio effetti collaterali

Identificazione soggetti a rischio per epatopatia
Storia familiare patologia muscolare o mitocondriale Evitare salicilati + VPA Monoterapia a bassa dose se < 3 anni Evitare < 2 anni

Monitoraggio clinico (segni pancreatite o epatopatia) Controllo periodico PT, PTT, emocromo, ammoniemia, enzimi epatici (primo controllo a un mese inizio terapia)

Farmaco CBZ PB PHT

Dose iniziale Incremento (mg/die) 100 30 100-200 100-200 30-60 50-100

Intervallo incremento 2 sett 2 2

Dose mantenimento 400-1600 30-180 200-400

Dosi/die 2-3 1 1-2

VPA
LTG TPM GBP TGB LEV VGB

400-500
25 25-50 300 7,5-15 1000 1000

500
50-100 50-100 300-900 5 500 500

2
2 2 1 2 1 2

500-2500
100-400 200-600 900-3600 30-45 1000-3000 1000-3000

2-3
2 2 3-4 3 2 2-3

CLOBAZAM (Frisium, Corvi)

Benzodiazepina, disponibile dagli anni70 Agisce sul recettore del GABA Metabolizzato dal fegato, ma scarse interazioni La sedazione il principale effetto collaterale Sviluppo di tolleranza, con riduzione dellefficacia

CLONAZEPAM (Rivotril, Roche)

Benzodiazepina, disponibile dagli anni70 Agisce sul recettore del GABA Metabolizzato dal fegato, ma scarse interazioni La sedazione il principale effetto collaterale Sviluppo di tolleranza, con riduzione dellefficacia

FARMACI ANTIEPILETTICI NUOVI

VIGABATRIN (VGB) LAMOTRIGINA (LTG) GABAPENTIN (GBP) FELBAMATO (FBM) TOPIRAMATO (TPM) TIAGABINA (TGB) OXCARBAZEPINA (OXC) LEVETIRACETAM (LEV)

PREGABALIN (PGB)

VIGABATRIN (Sabril , Corvi-Hoechst)

Analogo strutturale del GABA agisce mediante inibizione irreversibile della GABA transaminasi Efficace su crisi parziali, pu peggiorare mioclonie ed assenze Molto attivo su spasmi infantili In add-on:
SF: 0-7% > 50%: 35-65%

In monoterapia confrontato con CBZ: CBZ pi efficace

VIGABATRIN: cinetica
Disponibile (dal 1992) solo per os, in compresse (500 mg) e bustine solubili (500 e 1000 mg) Biodisponibilit: 60-80%, con picco dose a 2 ore No legame a proteine Escreto per via renale immodificato, nessun metabolismo epatico T : 5-7 ore
2-3 somministrazioni/die

Compliance ridotta nellanziano con riduzione funzionalit renale

Nessuna interazione con altri farmaci

VIGABATRIN: effetti collaterali

Non descritti effetti idiosincrasici Non effetti cognitivi, modesta sedazione, possibile aumento di peso Effetti psichiatrici: in molti trial 5% di eventi psicotici acuti in pz, senza precedenti 1997: riscontro di deficit campimetrici IRREVERSIBILI farmaco-indotti
Non chiaro meccanismo, disfunzione cellule GABAergiche retina interna con riduzione dei coni Frequenza: fino al 40% pz, ma sintomatico solo 1% dei pz. trattati

VIGABATRIN: indicazioni attuali

Spasmi infantili, specie se legati a sclerosi tuberosa Terapia in mantenimento in pz. con buon risultato del farmaco, controllo campimetria una volta/anno Sospensione se risultato clinico non significativo Consenso informato per nuove terapie (non farmaco di prima scelta)

Farmaco CBZ PB PHT VPA LTG TPM GBP TGB LEV

Dose iniziale Incremento (mg/die) 100 30 100-200 400-500 25 25-50 300 7,5-15 1000 100-200 30-60 50-100 500 50-100 50-100 300-900 5 500

Intervallo incremento 2 sett 2 2 2 2 2 1 2 1

Dose mantenimento 400-1600 30-180 200-400 500-2500 100-400 200-600 900-3600 30-45 1000-3000

Dosi/die 2-3 1 1-2 2-3 2 2 3-4 3 2

VGB

1000

500

1000-3000

2-3

FELBAMATO (Taloxa, Schering-Plough)

Introdotto nel 1993, dopo la segnalazione di casi di epatite fulminante ed anemia aplastica utilizzo limitato esclusivamente ad alcune sindromi (SLG) Meccanismo di azione: blocco firing ripetitivo per azione sui canali Na+ Antagonista indiretto NMDA Inibizione correnti Ca++ Inibizione canali quisqualato e AMPA/kainato Ampio profilo di efficacia sus tutti i tipi di crisi comprese le crisi atoniche (crisi di caduta) Marcate interazioni con altri AED

FELBAMATO: effetti collaterali

Dose dipendenti:
Nausea, anoressia, vomito, cefalea (5-10% pz in monoterapia, % superiori in politerapia)

Reazioni idiosincrasiche:
Segnalati 24 casi di decesso Anemia aplastica, incid. 300/milione, pi frequente in femmine adulte, anche dopo un anno di terapia. FR: patologie autoimmuni, storia di allergia Insufficienza epatica fatale, incidenza paragonabile a VPA, ma in adulti

Indicazione ministeriale solo per SLG

Obbligatori controlli mensili emocromo e funzione epatica

LAMOTRIGINA (Lamictal, Glaxo-Smith-Kleine)

In commercio dal 1994 Meccanismo di azione simile a quello di PHT e CBZ ma ..Profilo di efficacia ampio (crisi parziali, GTC, AT, CM; CA) sia in add-on che in monoterapia Possibile aggravamento mioclonie in alcune sindromi Utilizzi alternativi allepilessia (nevralgie, psichiatria)

LAMOTRIGINA: cinetica
Disponibile per os, in cpr dispersibili da 25, 50, 100 e 200 mg Biodisponibilit 100%, con picco a 1-3 ore Legame proteico 55% Metabolizzata per il 90% a livello epatico per coniugazione con ac. Glucuronico Non ha effetto induttore, ma il metabolismo pu venire indotto o inibito da altri farmaci T 24-35 ore in monoterapia
Possibile monosomministrazione

Clearance immodificata nellanziano, ridotta in epatopatico

LAMOTRIGINA: interazioni
LTG non modifica cinetica di altri farmaci Compatibile con anticoagulanti e contraccettivi orali Clearance aumentata (con T1/2 dimezzato) da CBZ, PHT, PB, CO, Rifampicina Clearance ridotta ( e T raddoppiato) da VPA Interazioni farmacodinamiche:
Con CBZ potenziamento effetti collaterali Con VPA, potenziamento efficacia ma anche di alcuni effetti collaterali (tremore, rash)

LAMOTRIGINA:effetti collaterali
Dose correlati:
Tremore (se con VPA) Vertigine, atassia, diplopia Insonnia, nervosismo, ansia Scarsissimi effetti cognitivi Effetto antidepressivo

IDIOSINCRASICI:
RASH CUTANEO lieve: incidenza 5-10% dipendente da dose iniziale, farmaci associati e velocit aumento dose S. LYELL/STEVEN-JOHNSON: incidenza da 1:1000 a 1:10000 (non diversa altre sostanze) Comparsa entro le 4-8 settimane (ma descritti casi pi tardivi) Fattori di rischio: et pediatrica, anamnesi allergica, associazione VPA. Provvedimenti: sospensione immediata, sterodi, ospedalizzazione se sintomi sistemici

LAMOTRIGINA: altri dati

Attiva su crisi parziali, come CBZ e PHT, ma meno interazioni farmacologiche e meno effetti cognitivi Attiva su epilessia generalizzata, come VPA, ma non effetti endocrini e non teratogeno Possibile utilizzo in popolazioni particolari (anziano, donna in et fertile)

LAMOTRIGINA:dosi consigliate
In monoterapia: inizio 25 mg/die, poi incrementi di 25- 50 mg/die ogni 2 settimane. Dose media: 200-400 mg/die Con farmaci induttori: inizio a 50 mg/die, poi incrementi di 50-100 mg/die ogni 2 settimane. Dose media: 400-800 mg/die Con VPA: inizio a 12,5 mg/die, poi incrementi di 12,5-25 mg/die. Dose media: 100-200 mg/die

GABAPENTIN (Neurontin, Pfizer)

Commercializzato dal 1993, attualmente pi importanti indicazioni diverse da epilessia Aminoacido chimicamente molto simile al GABA, nonostante ci il meccanismo di azione sconosciuto (non attivo sui siti recettoriali GABAergici)

GABAPENTIN: cinetica
Disponibile solo per os in capsule da 100, 300, 400 mg. In commercio il generico Assorbimento variabile, con biodisponibilit 40-60%, influenzata da:
Cibo proteico, in modo positivo Dose complessiva, in modo negativo (trasporto intestinale saturabile, frazionare la dose)

Nessun legame alle proteine Escreto immodificato per vie renale, con T 16 ore Nessuna interazione con altri farmaci Clearance nettamente ridotta nellinsufficienza renale (anziano)

GABAPENTIN: profilo efficacia ed indicazioni

Dimostrata modesta efficacia solo in add-on sulle crisi parziale. Nessuna efficacia su AT, mioclono (possibile aggravamento) o GTC. Non dimostrata chiara efficacia in monoterapia Dolore neuropatico:
Neuropatia diabetica dolorosa Nevralgia posterpetica Dolore centrale Dolore oncologico neuropatico

Sindrome gambe senza riposo Tremore essenziale

GABAPENTIN: effetti collaterali

Non descritti effetti collaterali idiosincrasici Dose correlati:
Sonnolenza, vertigini, atassia (drop-out 10%) Possibili euforia e disinibizione, aggressivit e iperattivit in bambini Aumento di peso in trattamento cronico ad alte dosi Edemi declivi

Consigliabile valutazione clearances renali prima dellinizio del trattamento per aggiustamento dose

Farmaco CBZ PB PHT VPA LTG TPM

Dose iniziale Incremento (mg/die) 100 30 100-200 400-500 25 25-50 100-200 30-60 50-100 500 50-100 50-100

Intervallo incremento 2 sett 2 2 2 2 2

Dose mantenimento 400-1600 30-180 200-400 500-2500 100-400 200-600

Dosi/die 2-3 1 1-2 2-3 2 2

GBP
TGB LEV VGB

300
7,5-15 1000 1000

300-900
5 500 500

1
2 1 2

900-3600
30-45 1000-3000 1000-3000

3-4
3 2 2-3

OXCARBAZEPINA (Tolep, Novartis)

10 cheto analogo della carbamazepina, disponibile dal 1991 (in Italia dal 2000) Convertito in metabolita attivo (monoidrossiderivato, MHD) per primo passaggio epatico Meccanismi di azione pi complessi rispetto a CBZ:
Azione su canali Na+ Riduzione correnti Ca++ su canali N Possibile azione canali K+

OXCARBAZEPINA: cinetica ed interazioni

Biodisponibilit 100% con picco a 1-3 ore (4-6 ore per metabolita attivo) Legame proteine 40% MHD eliminato per coniugazione o ossidazione, 28% eliminato immodificato nelle urine T MHD 12-15 ore, pi rapido nei bambini, aumenta per riduzione funzione renale, immodificato in epatopatici Non azione su CYTP450, modesto effetto induttore ma.. Non compatibile con contraccettivi orali (riduzione efficacia) Riduzione biodisponibilit felodipina, aumento clearance LTG

OXCARBAZEPINA: efficacia
Efficace in monoterapia su crisi GTC, crisi parziali. Peggiora assenze tipiche e mioclono Paragonato a CBZ, VPA, PHT: efficacia paragonabile a vecchi AED Equivalenza con CBZ: dose OXC = (dose CBZ) x 1,5. Possibile switch overnight Utilizzato anche nel controllo dolore neuropatico e nella profilassi disturbo bipolare

OXCARBAZEPINA: effetti collaterali

Dose dipendenti:
Cefalea, instabilit, diplopia, sedazione, atassia, nausea, alopecia, aumento di peso Nettamente minori in monoterapia Inferiori a trattamento con CBZ

Idiosincrasici:
Rari effetti ematologici ed epatopatie Rash cutaneo: 10% pz. Allergia crociata a CBZ: 25-30%

OXCARBAZEPINA: problema iposodiemia

Frequenza: 25% pz (3% < 125 meq/L, sintomatica) Pi frequente nellanziano Effetto ADH simile, specie sul tubulo renale Sintomi iponatriemia grave: crampi, astenia, delirio, crisi epilettiche, cefalea Gestione: Se < 125 meq/l: sospendere Se > 125 meq/l: riduzione apporto idrico, riduzione dose OXC Controllo elettroliti frequente nei primi 6 mesi di terapia e, nella popolazione anziana, anche oltre

TIAGABINA (Gabitril,Chiesi)
Introdotto nel 1998 Inibisce il trasportatore del GABA GAT1, aumentando la concentrazione di GABA extracellulare Ottimo profilo efficacia in modelli sperimentali ma.. Riscontrata linduzione di stato di assenza e auemtno dellattivit di punta-onda Efficace in add-on su crisi parziali Peggiora mioclono ed assenze Non efficace in monoterapia se confrontato con CBZ

TIAGABINA: cinetica ed interazioni

Disponibile solo per os in cpr da 5 e 1o mg Biodisponibilit 90% ridotta dai cibi, picco a 2 ore Binding proteico > 95% Metabolizzato per il 98% attraverso sistema CYTP450 T : 4-9 ore (3 somministrazioni/die) TGB non modifica cinetica di altri farmaci ma clearance aumentata da farmaci induttori Compatibile con contraccettivo orale

TIAGABINA: effetti collaterali

Rari effetti idiosincrasici Non descritte modificazioni ematichimici Significativi efffetti su SNC:
Sonnolenza, depressione, astenia, vertigine, atassia, nistagmo

Non evidenziati difetti campimetrici in uso cronico (meccanismo simile a VGB) INDUZIONE STATO DI MALE NON CONVULSIVO o di ENCEFALOPATIA (apatia, rallentamento, disartria, EEG con delta diffuso)

Farmaco CBZ PB PHT VPA LTG TPM GBP

Dose iniziale Incremento (mg/die) 100 30 100-200 400-500 25 25-50 300 100-200 30-60 50-100 500 50-100 50-100 300-900

Intervallo incremento 2 sett 2 2 2 2 2 1

Dose mantenimento 400-1600 30-180 200-400 500-2500 100-400 200-600 900-3600

Dosi/die 2-3 1 1-2 2-3 2 2 3-4

TGB
LEV VGB

7,5-15
1000 1000

5
500 500

2
1 2

30-45
1000-3000 1000-3000

3
2 2-3

TOPIRAMATO (Topamax, Janssen-Cilag)

Derivato dal fruttosio, inizialmente sviluppato come antidiabetico orale Disponibile dal 1994, in Italia dal 1998 Meccanismo di azione complesso: blocco dei canali del Na+ e del Ca++, azione sul GABA, azione sui recettori AMPA del glutammato, inibizione anidrasi carbonica

TOPIRAMATO: efficacia
In politerapia efficace su crisi parziali e sec generalizzate Metaanalisi: seizure-free: 5%, riduz > 50% nel 43% In politerapia efficace anche su GTC primario, poco attivo su assenze, attivo su mioclono e parzialmente su crisi atoniche In monoterapia comparato con VPA e CBZ: efficacia e safety paragonabili Altri utilizzi: dolore neuropatico, profilassi emicrania, tremore essenziale, disturbi psichiatrici

TOPIRAMATO: effetti collaterali

Mai registrate reazioni idiosincrasiche Non variazioni esami ematochimici Effetti dose-correlati:
Parestesie (15% pz): transitorie Iperventilazione centrale Anidrosi: pot. pericoloso in bambini piccoli Disartria/disnomia Depressione Disturbi cognitivi, deficit mnesico, rallentamento i/m Psicosi acuta (0.8-6% pz) Calcolosi renale: identificazione soggetti predisposti, apporto idrico, evitare diuretuci

TOPIRAMATO: effetti collaterali

Perdita di peso:
pi frequente nelle donne e nei soggetti in sovrappeso, meccanismo non chiarito Inizio precoce con picco a 15-18 mesi e successiva stabilizzazione

Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

Incidenza dichiarata rara (ma numerose descrizioni di casi) Si verifica in genere dopo un mese da assunzione Reversibile alla sospensione, pu richiedere terapie specifiche

Encefalopatia iperammoniemica descritta in politerapia con VPA

Farmaco CBZ PB PHT VPA LTG

Dose iniziale Incremento (mg/die) 100 30 100-200 400-500 25 100-200 30-60 50-100 500 50-100

Intervallo incremento 2 sett 2 2 2 2

Dose mantenimento 400-1600 30-180 200-400 500-2500 100-400

Dosi/die 2-3 1 1-2 2-3 2

TPM
GBP TGB LEV VGB

25-50
300 7,5-15 1000 1000

50-100
300-900 5 500 500

2
1 2 1 2

200-600
900-3600 30-45 1000-3000 1000-3000

2
3-4 3 2 2-3

LEVETIRACETAM (Keppra , UCB Pharma)

Enantiomero piracetam (nootropo), disponibile in Italia dal 2000 Meccanismo di azione ignoto ma completamente diverso da quelli finora noti Non attivo su modelli sperimentali di crisi epilettiche acute, attivo su modelli di epilessia cronica sia parziale che generalizzata In patologia umana, sicuramente attivo in addon su crisi parziali, attivo su mioclono Non ancora accertata efficacia in monoterapia

LEVETIRACETAM: cinetica ed interazioni

Disponibile in compresse per os ( in arrivo fiale per uso ev) da 500 e 1000 mg. Titolazione rapida Biodisponibilit 100%, con picco dose a 1 ora Non legame a proteine plasmatiche, per il 75% escreto immodificato nelle urine, per il 25% metabolizzato lungo vie non ancora note T : 6-8 ore
Steady state in 48 ore Due-tre somministrazioni giornaliere

Clearance ridotta nellanziano e nelle IRC Basso potenziale di interazione con altri farmaci

LEVETIRACETAM: effetti collaterali

Rarissimi effetti idiosincrasici Non registrata alcuna alterazione esami ematochimici Effetti dose-dipendenti moderati (possibilit di titolazione rapida): Sonnolenza, astenia, vertigine soggettiva, nausea, anoressia Effetti comportamentali (aumento aggressivit o emotivit) Descritte reazioni psicotiche acute Non descritti effetti collaterali in cronico (ma numero non elevato di pz esposti e breve periodo esposizione)

Farmaco CBZ PB PHT VPA LTG TPM GBP TGB

Dose iniziale Incremento (mg/die) 100 30 100-200 400-500 25 25-50 300 7,5-15 100-200 30-60 50-100 500 50-100 50-100 300-900 5

Intervallo incremento 2 sett 2 2 2 2 2 1 2

Dose mantenimento 400-1600 30-180 200-400 500-2500 100-400 200-600 900-3600 30-45

Dosi/die 2-3 1 1-2 2-3 2 2 3-4 3

LEV
VGB

1000
1000

500
500

1
2

1000-3000
1000-3000

2
2-3

GRAZIE PER LATTENZIONE