ENDOCRINOLOGIA

1) GENERALITÀ
1. Classificazione, azione degli ormoni
2. Recettori
3. Dosaggio
4. Resistenze ormonali
2) IPOTALAMO-IPOFISI
1. Fisiologia e regolazione (Adenoipofisi: GH, PRL, POMC, TSH, FSH,
LH; Neuroipofisi, Nucleo soprachiasmatico, arcuato, paraventricolare)
2. TUMORI IPOFISARI >> adenomi (i carcinomi sono rarissimi)
 Classificazione per dimensione, estensione, infiltrazione strutture contigue,
funzione
 Secrezione:
PRL-omi e iperprolattinemie
i. Fisiologia PRL e cause iperPRL fisiologiche
o coito, esercizio fisico, allattamento, gravidanza, sonno, stress
o FARMACI: antipsicotici, antidepressivi SSRI e TCA, morfina,
antiipertensivi, MAOib, procinetici (metoclopramide, domperidone),
pillola estroprogestinica
ii. Cause patologiche
o Sezione peduncolo, ipoT primitivo, malattie infiltrative (istiocitosi,
sarcoidosi, TBC), radiotp, traumi, tumori ipotalamici
o MALATTIE IPOFISARIE: iperPRL idiopatica, acromegalia, ipofisiti,
macroadenoma con stiramento peduncolo, PRLoma
o MALATTIE SISTEMICHE: insuff renale/epatica riducono clearence,
cirrosi epatica, epilessia, PCOS
iii. Epidemiologia e storia naturale
o microPRL 20:1 F:M, macro simile, micro 25-35y picco diagnosi, 45-55
macro
o macro è invasivo nel 60/70% e eccezionalmente può essere maligno
o micro è microinvasivo locale, raramente tende a crescere
o Gravidanza non aumenta la crescita, ma solitamente si cerca di curarlo
o CLINICA: sospetto nella donna amenorrea primaria/secondaria,
oligomenorrea, polimenorrea, sterilità e infertilità, galattorrea,
iperandrogenismo; nell’uomo deficit erettile, ginecomastia e
galattorrea, perdita libido
iv. Eziopatogenesi
v. Anatomia patologica
vi. Fisiopatologia
vii. Quadro clinico
viii. Diagnosi
o Stato mestruazioni (se sono regolari è impossibile che ci sia iperPRL),
età menarca, assunzione di farmaci, presenza di sintomi tipici
o In presenza di sospetto → PRL, FSH, LH, 17βE2 donna o T uomo
o Attenzione a effetto gancio: valori enormi possono essere non
letti dalla metodica IRMA qindi bisogna diluire
 o 60-70 microg/L di media sui prelievi è già da attenzionare
 Se c’è discesa progressiva nei prelievi normale
 Se invece è altalenante no buono
o Big prolactin = macroPRLemia, macroaggregati di PRL inattivi
o RMN, NO TAC + campo visivo
ix. PseudoPRLomi → massa > 1cm che devia peduncolo
→ ↓ dopamina → ↑ PRL
x. Terapia
o Farmacologica (dopaminergico su recettore 2),
solitamente 4-5y ma sempre monitoraggio RMN
 Bromocriptina (giornaliera)
 Cabergolina (abbassa P a volte) bisettimanle
o Chirurgica
 Resistenza o intolleranza tp medica sia macro che
micro
 Macro assolutamente prima farmaci per shrinkage,
micro anche se pz preferisce eliminare subito
problema
o In gravidanza trattamento compatibile se
necessario, ma si può interrompere spt in
microPRL
xi. Gravidanza
GH-omi, acromegalia e gigantismo
i. Fisiologia GH
o Effetti GH e IGF-1 sul metabolismo
o Recettore GH
ii. Epidemiologia
iii. Eziopatogenesi
iv. Anatomia patologica
v. Fisiopatologia
vi. Quadro clinico
vii. Diagnosi
o Laboratorio
Incidentalomi
i. Diagnosi
ii. Terapia
o Chirurgica
o Radioterapia
Craniofaringiomi
Adenomi clinicamente non funzionanti (NFPA)
i. Definizione ed epidemiologia
ii. Anatomia patologica
iii. Quadro clinico
iv. Protocollo terapeutico
2. IPOPITUITARISMI
 Definizione ed eziopatogenesi
 Epidemiologia
 Quadro clinico generale
 Diagnosi generale
 Terapia generale
Deficit ACTH
i. Fisiologia ACTH
o Funzione
o Regolazione
ii. Valutazione del deficit
o Test all’ipoglicemia insulinica (ITT)
o Test dell’ACTH ad alte dosi
o Test a bassa dose di ACTH
o Test al CRH
Deficit TSH
i. Fisiologia
o Funzione
o Regolazione
ii. Quadro clinico
iii. Diagnosi
iv. Terapia
Deficit gonadotropine (FSH, LH)
i. Fisiologia FSH, LH
o Funzione
o Regolazione
ii. Valutazione della secrezione
iii. Quadro clinico
iv. Diagnosi
v. Terapia ipogonadismo maschile
vi. Terapia ipogonadismo femminile
vii. Effetti collaterali delle terapie
Deficit di GH
i. Crescita corporea
ii. Deficit congenito
iii. Deficit isolato
iv. Deficit di GH combinato
v. Deficit acquisito
vi. Valutazione della secrezione di GH in deficit secretivo
vii. Diagnosi
viii. Terapia e nota AIFA 39
Deficit di ADH (diabete insipido)
i.Meccanismo d’azione ADH
ii.Controllo della sete
iii.Diagnosi differenziale
iv. Eziologia
o DI centrale (congenite 1%, acquisite 99%)
o DI nefrogeno (congenito, acquisito)
v. Quadro clinico
 vi. Diagnosi
vii. Terapia
3. SIADH
i. Iponatriemia
o Definizione
o Sintomi e conseguenze
o Cause di iponatriemia
o Valutazione dello stato di volume dei fluidi
extracellulari
ii. Eziopatogenesi
iii. Quadro clinico
iv. Diagnosi
v. Terapia

3) TIROIDE
1. Anatomia, embriologia e fisiologia
 Anatomia ed embriologia
 18-25g, 2°/3° anello tracheale
 Origina da dotto tireoglosso (residuo >>lobo piramidale)
 Limiti e strutture adiacenti
 Vascolarizzazione
 Follicoli: tireociti polarizzati limitanti colloide (Tg)
 Sintesi T3 e T4
 Captazione dello Iodio
i. NIS e pompa Na+/K+ (non specifico>>perclorato e
tiocinato; anche mucosa gastrica, ghiandole salivarie e
mammarie)
ii. Pendrina
 Sintesi della Tg (RE>Golgi>follicolo)
 Organificazione dello I- e condensazione delle iodotirosine
i. TPO (con H2O2 formato da trasferimento e- NADH a
O2 tramite sistema Ca dipendente) ossida I-
ii. Condensazione MIT e DIT in T3 (3, 5, 3’;
metabolismo 1 g, 80-180ng/dl) e T4 (3, 5, 3’, 5’;
metabolismo 8 gg)
 Secrezione
 Metabolismo
 T4 da tiroide (80/90%), T3 (10/20%) da deiodinazione di T4
(fegato, rene, muscolo scheletrico e cervello)
i. Deiodinasi 1 e 2 > anello esterno tiroide > T3 (2/5%)
ii. deiodinasi 3 e in piccola parte la 1 > anello interno
tiroide > rT3 (3, 5’, 3’) (15/18%)
o autoregolazione tissutale in base a proprie
esigenze
 Trasporto
 0.01% di T4 e 0.3% di T3 frazione libera
 Il resto legame con
 i. Thyroid hormon Binding Globulin (TBG)
ii. Thyroxin Binding Pre-Albumine (TBPA)
iii. Albumina
 Equilibrio Proteine libere e Ormone (P+H↔PH)
 Meccanismo d’azione
i. Recettore α1: muscolo cardiaco e scheletrico
ii. Recettore α2: omologo all’oncogene virale v-erb-A
(non lega l’ormone
iii. Recettore β1: cervello, fegato e reni
iv. Recettore β2: ipotalamo e ipofisi
 Eterodimero (più stabile TR-RXR) o omodimero (TR-TR)
legano TRE
 T3 stimola trascrizione genica
i. α1, β1
ii. Thyroid hormone Receptor-Associated Proteins
Steroid Receptors Coactivator aumentano trascrizione
(SRC-1 e p-300 CBP promuovono acetilazione istoni
(HATs)) > cromatina accessibile)
 T3 inibisce trascrizione genica
i. β2
ii. HDAC attivo >> cromatina non accessibile > down
regolazione TRH e TSH
 Regolazione della secrezione
 Asse ipotalamo (TRH) – ipofisi (TSH) – Tiroide (T3/T4)
i. Captazione iodio
ii. Endocitosi colloide e proteolisi TG
iii. Produzione H2O2
iv. Attività trascrizionale e traduzionale
 Meccanismi di autoregolazione in base ad apporto iodico
 Controllo simpatico (poco influente)
 Produzione extratiroidea (T3 da T4 in altri tessuti per azione
di farmaci, condizioni fisiologiche o patologiche)
 Azione sui tessuti
 Sviluppo fetale del SN e scheletrico
 Consumo O2 e termogenesi
 Sistema cardiovascolare (inotropo e cronotropo sul cuore)
 Lipolisi e lipogenesi
 Emopoiesi
 Turnover osseo
 Velocità di contrazione e rilassamento (iper e ipo reflessia)
 Carenza e fabbisogno di iodio
 Accumulo di iodio nel corpo (seconde urine del mattino)
 Differenza nord-sud
 Pesci, crostacei, latte, carne
 Fabbisogno 40-100 µg/die senza sostanze gozzigene >> WHO
propone 150 µg/die (gravidanza 220, allattamento 290) di cui
55 arrivano a tiroide (35%)
2. IPOTIROIDISMO
 Definizione ed eziologia
 Forma clinica (0,3-0,4% popolazione): TSH superiore, FT4
inferiore
 Forma subclinica (4,3-8,5% popolazione): TSH superiore,
FT4 ai limiti della norma
 Ipotiroidismo (insufficiente produzione T3 e T4) e mixedema
(mancanza degli effetti biologici di T3 e T4)
 Eziologia
 Primitivo o primario
i. Congenito (screening prenatale)
ii. Acquisito
o Iatrogeno (trattamento con radioiodio,
interventi chirurgici alla tiroide)
o Processi infiammatori o degenerativi
(AITD/Hashimoto, tiroiditi)
o Da ridotta funzione
 Centrale (insufficiente produzione di TSH)
i. Secondario (origine ipofisaria)
ii. Terziario (origine ipotalamica)
o Per tumori, patologie infiammatorie,
trattamento radiante
 Da resistenza
 Quadro clinico
 Sintomi
i. Astenia
ii. Rallentamento ideo-motorio
iii. Sonnolenza
iv. Intolleranza al freddo
v. Voce rauca
vi. Aumento di peso
vii. Stipsi
 Segni
i. Ipotermia
ii. Capelli secchi e sottili
iii. Cute secca e pallida
iv. Ipocinesia
v. Bradicardia
vi. IperPRLemia, alterazione ciclo mestruale,
ipercolesterolemia
 Diagnosi
 TSH reflex (TSH sensibile a variazioni minime di T4) tra 0,4
e 4,5/5 mUI/L; aumenta con l’età, diminuisce in gravidanza
o TSH
 Se aumentato si dosa fT4
ii. Primario: aumentato
iii. Centrale: norma o ridotto
  fT4 ridotto
 fT3 nella norma (up regulation della deiodinasi 2).
Frequentemente ridotto in patologie anche non tiroidee
 Ricerca autoanticorpi (TPOAb e TgAb) per alta frequenza
tiroidite di Hashimoto. L’assenza non esclude patologia
autoimmune
 Farmaci che influenzano la tiroide
 Glucocorticoidi: TSH inibito o soppresso con valori molto
bassi (0.001/0.007mUI/L) solo per dosi importanti e croniche
 Litio
 Amiodarone
 Anticolesterolemici
 Estrogeni: aumentano sintesi di TBG quindi dimnuisce fT3 e
fT4 e aumenta TSH
 Eroina: come estrogeni
 Screening ipotiroidismo
 Pazienti con malattie autoimmuni
 Familiarità di primo grado
 Radioterapia al collo
 Alterazioni EO
 Terapia litio o amiodarane
 Alterazioni provocate dalla carenza ormonale
 SNC
o Gravi danni a livello cerebrale>> cretinismo
nei neonati
o Alterazioni dello stato psichico di tipo
paranoico >> demenza mixedematosa
 Apparato cardiovascolare
o Depressione contrattilità miocardio
o ↓ gittata sistolica, bradicardia e volume
plasmatico
o ↑ resistenze periferiche
o Dispnea
o Cardiopatia ischemica se presenti condizioni
favorenti aterosclerosi
o Pericardite mixedematosa
o Cardiopatia mixedematosa >> aumento CPK
o ECG: bradicardia, alterazioni ripolarizzazione,
torsione di punta, tachicardia ventricolare
Subclinico
 Sintomatologia assente o sfumata
 1-10% popolazione, 20% over 60
Tiroidite di Hashimoto o TCAutoimmune o
TCLinfocitaria
o Propriamente detta: gozzo con o senza sintomi
o Atrofica: antiTSH+
  Patogenesi
i. CD4+
o Virus o batterio con antigeni simili a tioreociti
o Tioreociti presentano antigeni HLA-DQ, HLA-
DP, HLA-DR a CD4+ >> IFNg >> espressione
MHCII
ii. Attivazione linfociti B >> ab vs TG, TPO, TSHR e
pompa Na+/I
iii. CD8+ killer tireociti
 Fattori predisponenti
i. A parità di aplotipo predisponente serve un trigger >>
infezione o stress psicoemotivo
ii. Fattori genetici
o Aplotipo HLA-B8 con tiroidite atrofica
o Aplotipo HLA-DR5 con tiroidite p. detta
o Cromosoma 21 e X (Down, Alzheimer,
Turner)
 Fasi e quadro anatomopatologico
i. Infiltrazione linfocitaria
ii. Aumento relativo vascolarizzazione (meno di
Basedow)
iii. Anticorpi che in cronico desertificano la ghiandola
(tireotossicosi iniziale)
o Alterazioni ossofile del citoplasma (cellule di
Hurtle)
 Clinica
i. Gozzo con eu o lieve ipotiroidismo
ii. Si può associare ad altre patologie autommuni
(vitiligine, PEPA, DMT1, Addison, ipoparatiroidismo)
iii. Prevalenza 70% MEN2, 50 % POEMS, 20 % Addison,
20% Down
iv. Il soggetto può rimanere eutotiroideo
 Diagnosi
i. Laboratorio: TSH reflex e Ab
o Gli anticorpi possono essere assenti o presenti
anche in altre tireopatie o in soggetti sani con
titolo inferiore
ii. Ecografia: ridotta ecogenicità del tessuto
 Trattamento
i. L-Tiroxina quando TSH si altera
Altre tiroiditi
 Riedl: tiroidite lignea. Degenerazione fibrosa della
ghiandola, azione compressiva con disfagie e dispnea >> dd
ca anaplastico. Chirurgia
 Infettiva: suppurativa settiva
  Secondaria a malattie sistemiche: sarcoidosi,
amiloidosi
 Secondarie a irradiazione del collo o mediastino
 Da farmaci
o Inibitori TyrK in campo oncoematologico
(sutinib, sorafenib, montesanib, cediranib)
o Blocco TPO >> esaurimento T3 e T4
o Inibizione captazione I
o Inibizione vascolarizzazione, induzione
tiroidite
Terapia sostitutiva ipotiroidismo
 Generalità
i. L-Tiroxina in base a TSH, età (sconsigliato bambini e
anziani), clinica
o Buona biodisponibilità (80% per os) ed emivita
(7gg)
o Proormone >> esigenze dell’organismo
o 10 volte inferiore affinità verso i recettori
rispetto a T3
o 1-2 µg/Kg*die adulti, 8-14 µg/Kg*die fino a 1
anno, 4 µg/Kg*die a 5-6 anni
o TSH si modifica in 3-4 settimane
o Deve passare almeno un mese per poter
definire una terapia ottimale in base ai livelli di
TSH (fT4 se ipotiroidismo centrale
o In gravidanza +30/70% di dose, valori di TSH
devono essere inferiori a 2,5 mUI/L,
rivalutazione ogni mese
ii. L-Triiodotironina
o Coma mixedematoso
iii. Iodio in caso di deficit
 Valutazione dell’efficacia della terapia
i. TSH, fT4, fT3
ii. Colesterolo totale, HDL, CPK
iii. ECG, RX torace
iv. Correzione mixedema e sintomi
v. Riduzione volume eventuale gozzo
vi. Aumentare in gravidanza, allattamento, patologie
gastrointestinali, sindrome nefrosica e interferenza da
farmaci
 Formulazioni
i. Compresse: Eutirox o Tirosint
ii. Gocce: Tirosint
iii. In fiale: Tirosint
iv. Capsule gommose non rimborsabile
 Assorbimento e fattori che lo influenzano
 i. Massimale dopo 60 minuti nel digiuno e primo tratto
ileo (variabilità biodisponibilità 62-82%)
ii. Assunzione a digiuno
iii. Gastrite e H. pylori
Gravidanza e funzionalità tiroidea
o ↑ hCG > ↑ fT4 primo trimestre > ↓ TSH
o ↑ estrogeni > ↑ TBG > ↓ T3, T4 > ↑ TSH
o ↑ perdite fisiologiche di iodio per clearence
renale aumentata
o 250 µg/die diversamente cretinismo
o TSH < 2,5mUI/L
Ipotiroidismo congenito (cretinismo)
 Ritardo mentale
 Possibili segni neurologici di tipo spastico e sordomutismo
 Bassa statura
 Gozzo
i. Da carenza iodica
ii. Da difetti organificazione
Tiroidite di De Quervain (subacuta)
 Definizione
 Epidemiologia
i. Rara, 4,9/10k/y
ii. F:M=3-5:1
iii. 3°-5° decade
 Eziopatogenesi
i. Virale (rubulavirus nella parotide o anticorpi antivirali
vari)
ii. Post vaccino HBV
iii. Post terapia INFγ
iv. Associazione HLA-B35 e B67
v. Antigene virale o da danno tissutale > si lega HLA-
B35 > attivazione linfociti CD8+
vi. A volte presenza di anti TPO e anti Tg (no anti TSHR)
 Anatomia patologica
i. Fase florida (distruttiva con infiltrazione linf)
ii. Fase granulomatosa: cellule giganti polinucleate
intorno a core di colloide
iii. Fase di recupero: scomparsa granulomi e rigenerazione
 Storia naturale e decorso
i. Fase prodromica simil-influenzale
ii. Fase florida flogistica con tireotossicosi (sintomi ipo
non evidenti perché rapidamente evolutiva)
iii. Recupero con eventuale ipo transitorio (2-6 mesi)
 Quadro clinico
i. Esordio brusco, febbre e malessere
ii. Disfagia, dolore alla regione tiroidea irradiato verso
orecchio o mandibola
 iii. Lievi segni di tireotossicosi
iv. Può presentarsi gozzo lieve/moderato
v. Forme drammatiche: sintomi gravi
vi. Forme atipiche: sintomi attenuati
 Diagnosi (clinica confermata da laboratorio)
i. Biochimici: ↑ VES, PCR, leucocitosi, basso titolo
antiTPO e Tg, possibile aumento indici epatici
ii. Indici tireotossicosi distruttiva: ↓ TSH, ↑ T4
iii. Ecodoppler
iv. Scintigrafia: patognomonica assenza di captazione
v. FNA da non fare
 Decorso
i. Quadro doloroso-flogistico: 2 mesi, segue 4-6 mesi
gozzo duro, remissione 12 mesi
ii. Quadro disfunzionale: fase tossica 1-4 mesi, ipo 3-4
mesi, eu 8-10 mesi
 Terapia
i. Dolore: FANS e cortisonici
ii. Distiroidismo: B-bloccanti (no tionamidi) solo se
sintomatica
iii. Ricadute: steroidi o eccezionalmente chirurgia
3. IPERTIROIDISMO
 Definizioni e classificazioni
 Ipertiroidismo
i. GTD: Basedow
ii. GUNT: Plummer
iii. GMNT: basedowificato
 Tireotossicosi
i. Associata a iperfunzione tiroidea
o Ipertiroidismo II (↑TSH)
 TSHoma
 Resistenza T3 e T4
o Ipertiroidismo II (↑hCG)
 Tumori secernenti hCG, tumori germinali
testicolo, ovaio
 Tireotossicosi gestazionale
o Ipertiroidismo I (↑ stimolatori tiroide)
 Basedow
o Ipertiroidismo I (autonomia tiroide)
 GMNT
o Ipertiroidismo I da iodio
ii. Non associata a iperfunzione tiroidea
o Aumentata liberazione
 De Quervain
 Tiroidite silente/post partum
 Amiodarone
  Radiazioni
o Tireotossicosi factitia
 Epidemiologia
 Conclamato: 0,1-0,2% popolazione, incidenza di 0,5/k*y
(donne), 4°-6° decade, 60/80% Basedow
 Subclinico: 3-4%, M:F =10:1
 Manifestazioni dell’ipertiroidismo (↑ sensibilità effetto catecolammine con
iperattivazione adrenergica)
 Cardiovascolari: tachicardia, angina, ↑ PA differenziale,
polso ampio e celere, ↑ gittata, click mesosistolico, aritmie
 Metaboliche: ↓ peso, ↑ fame, ↑ tessuto bruno periscapolare
>termogenesi>insofferenza al caldo e sudorazione,
ipocolesterolemia
 GI: diarrea, iperemesi, ↑ f alvo
 SN: nervosismo, insonnia, psicosi, fini tremori, labilità
emotiva
 Neuromuscolari: astenia, facile stancabilità, retrazione
palpebra superiore
 Resistenza agli ormoni tiroidei
 Rara, autosomica dominante, mutazione esone 9/10 recettore
B1 di T3 (espresso spt osseo, cerebrale, ipofisario)
 Segni e sintomi di ipo sfumati o assenti
 TSH normali o elevati
 Tachicardia e palpitazioni (iper) per recettore normale a1
 Ritardo crescita e maturazione ossea, minor BMI, QI e sordità
(ipo)
Morbo di Graves/Basedow/Flajani
 Quadro clinico
i. Gozzo diffuso, a volte soffiante per
ipervascolarizzazione
ii. Cute umida, calda, sottile ed elastica
o Dermopatia Infiltrativa Mixedematosa:
localizzazione tibiale, edema cutaneo duro,
sueprficie ruvida a buccia d’arancia,
pruriginoso per infiltrazione di
mucopolissacaridi, reazione autoimmune
iii. Sintomi cardiovascolari
iv. Sintomi gastrointestinali
v. Sintomi muscolari
vi. Alterazioni neuropsichiatriche
vii. Sintomi oculari: esosftalmo, segno di Graefe
viii. Ipocolesterolemia, ↑ FFA, alterazioni ciclo mestruale
 Anatomia patologica
i. ↑ volume e vascolarizzazione
ii. Iperplasia diffusa tireociti > introflessioni papillari
intrafollicolari
 iii. Scarsa colloide
iv. Infiltrati leucociti
 Eziopatogenesi
i. Associazione HLA B8 e DR3 nei caucasici
ii. Produzione di Ab antiroidei associata a polimorfismi
su 2q33 >> CD28 e CTLA-4 recettori di fattori di
costimolazione CD80 e CD 86 (B7-1 e B7-2)
attivazione linfociti T
iii. TSHR attivato da Ab antirecettore
o Ab inibitori > ipotiroidismo
o Ab stimolanti > ipertiroidismo
iv. Anti-Tg e anti-TPO presenti ma solo indicativi
autoimmunità, sconosciuto il loro ruolo
 Fattori predisponenti
i. Eventi stressanti
ii. Fumo
iii. Fenomeno Jod-Basedow (iodio)
iv. Litio
v. Terapia antiretrovirale AIDS
vi. Infezioni
vii. Sesso femminile per ruolo di regolazione da parte
estrogeni
 Diagnosi
i. Laboratorio
o TSH soppresso (<0,001mUI/l), ↑ fT3 e fT4
o TSHR Ab (patognomonici)
o Anti-TPO e anti-Tg
o ↑ SHBG: stimolato da fT3 e fT4
o ↓ colesterolo totale
ii. Imaging
o Ecodoppler >> iperplasia (gozzo diffuso) e
aumento vascolarizzazione (inferno tiroideo)
o Scinti Tc99 (↑ volume e diffusamente captante
 dd con GUNT e GMNT> nodulo/i
captante/i
 dd con tireotossicosi factitia da I-, da
amiodarone, o fase iniziale tiroiditi
subacute distruttive > captazione
assente
 Terapia
i. Farmaci antitiroidei (tionamidi: inibizione
competitiva TPO, alemno 6-12 mesi)
o Propiltiouracile
o Matimazolo
o B-bloccanti e desametasone all’occorrenza
ii. Terapia con radioiodio
 o Collaterale rialzo autoAb >> peggioramento o
causa dell’oftalmopatia in maniera transitoria
15% casi (Pagotto preferisce a questo la
tireodectomia)
iii. Tiroidectomia totale
o Pazienti resistenti alla terapia o gozzo
voluminoso
o Preparazione con tionamidi
o Complicazioni
 Emorragia
 Ipoparatiroidismo
 Paralisi corde vocali
o Trattamento postchirurgico con L-Tiroxina
Oftalmopatia basedowiana
 Classificazione
i. (only signs): retrazione palpebra sup, asinergia palp,
ipertrofia flogistica muscoli elevatori
ii. (soft tissue): edema palp, chemosi (edema
congiuntivale, affaticamento muscoli estrinseci fino
lagoftalmo
iii. (proptosis): esoftalmometria Herter > 21 mm
iv. (extraocular muscles): diplopia, limitazione
movimenti fino fissità
v. (cornea): abrasioni, ulcerazioni, necrosi
vi. (sight loss): riduzione acuità visiva
 Patogenesi
i. Fibroblasti stimolati o trasformati in adipociti
ii. Citochine > ↑ GAG tessuto orbitale
iii. ↑ volume per edema e infiltrazione linf T che
reagiscono al TSHR
iv. Proptosi, disfunzione muscoli extraoculari e
congestione periorbitlae
o Infiammazione congiuntiva con lacrimazione
o Edema tessuto orbitario
o Alterazione muscolatura estrinseca > diplopia,
esoftalmo
o Cheratite ulcerativa per continua esposizione
o Progressivo interessamento nervo ottico > ↓
acuità visiva
 Evoluzione
o 5-10% senza ipertiroidismo
o 50-75% con iper da anno prima o dopo
diagnosi
o Evoluzione imprevedibile, indipendente dalla
tireopatia
 o Forme lievi moderate: 95% non evolutive con
miglioramento spontaneo, 5% aggressive
 Sintomatologia
i. Protrusione bulbo
ii. Congestione congiuntivale
iii. Chemosi e fotofobia
iv. Lagoftalmo
v. ↑ P retrobulbare > stasi venosa, neurite ottica, atrofia
ottica
vi. Dislocazione del bulbo
 Semeiotica
i. Segno di Graefe: dito alto-basso, palpebra non segue
bulbo
ii. Segno di Moebius: dito lontano-vicino, perdita
convergenza
 Terapia oftalmopatia
i. Forme non attive (severe e non): sintomatologico >
lacrime e Se, astensione fumo
ii. Forme attive severe: Ab creano tessuto infiammatorio
dietro l’orbita > terapia conservativa > glucocorticoidi
alte dosi ev (inibizione infiammazione e GAG, dose 6-
8g; per ridurre epatotossicità continuare con
prednisone basse dosi per os per alcune settimane
iii. Forme non attive severe
o Orbitotomia decompressiva: rimozione di n
parti di orbita
o Chirurgia muscolare per correggere
compromissione muscoli extraoculari
o Chirurgia palpebrale per correggere
permanente retrazione palpebrale inferiore o
superiore
Adenoma tossico di Plummer (GUNT) e gozzo
multinodulare tossico (GMNT)
 Eziopatogenesi
i. Aree/noduli di autonomia funzionale: ipersecrezione
ii. Mutazioni TSHR e Gs >> attivazione costitutiva del
recettore
iii. Per GMNT stimoli esogeni (carenza di I, GF…)
selezionano alcuni cloni dotati di autonoma capacità
secretiva
 Quadro clinico
i. Ipertiroidismo subclinico
ii. TSH soppresso
iii. Tachicardia
iv. Osteopenia
v. Gozzo uni/multinodulare
 vi. Assenti orbitopatia e dermopatia
 Diagnosi
i. TSH soppresso, fT3 e fT4 ai limiti superiori
ii. Anti-TPO e anti-Tg occasionali
iii. Colesterolo totale lievemente ridotto
iv. SHBG lievemente ↑
v. Tg ↑
vi. Ecodoppler identifica il /i nodulo/i
vii. Scinti >> aree ipercaptanti vs ipocaptanti
 Differenze con Basedow
i. Quadro scintigrafico
ii. Quadro ormonale
iii. Quadro Ab
iv. Quadro clinico
 Terapia GMNT
i. Chirurgia indicati nei noduli di grandi dimensioni
ii. Radioiodio
o Adenomi Plummer piccoli
o Chirurgia controindicata
o Pazienti che non vogliono avere figli per
almeno 6/12 mesi
Ipertiroidismo da iodio
 Eccessivo introito di I
i. In gozzo endemico
ii. Pazienti con Basedow eutiroidei
iii. Pazienti eutiroidei con precedente
o tiroidite post partum
o distiroidismo da amiodarone
iv. Gozzo nodulare non tossico
v. Plummer
vi. Gozzo diffuso non tossico
vii. Iodio cosmetico
 Jod-Basedow effect
o In tiroidi con f tiroidea indipendete da TSH
o Attenzione alle aree in cui l’pporto iodico e
deficitario > somministrazione di I (mezzi di
contrasto, amiodarone, integratori, dentidrici,
caramelle…) può indurre ipertiroidismo in
pazienti con noduli autonomi
o Scintigrafia permette di capire se assume iodio
ii. Gozzo tossico nodulare tipico anziano
iii. Graves tipico giovani
Ipertiroidismo da amiodarone
o Elevata solubilità nei grassi
o Alto contenuto di I
o Fibrosi polmonare e danni epatici
 o Struttura del farmaco ricorda T4
o Emivita 50-60 gg
o 6 mg/75mg rilasciati (fabbisogno 150-200µg)
o Inibisce le deiodinasi 1 e 2
o Compete con T3 a livello recettoriale
o Effetto citotossico
o Inibisce la sintesi di T3 e T4
o Dronedarone si preferisce
 Patogenesi
i. Ipotiroidismo nelle aree con apporto iodico
insufficiente e sesso femminile
ii. Ipertiroidismo
o Tipo 1: effetto Jod-Basedow >> trattamento di
farmaci antitiroidei e KClO4 (compete con I a
livello di NIS)
o Tipo 2: tiroidite infiammatoria distruttiva;
bassa captazione di radioiodio; trattamento con
cortisonici e B-bloccanti (bloccano conversione
T4 a T3)
 Quadro clinico
i. Manifestazioni cardiache
ii. Orbitopatia e gozzo occasionali
 Diagnosi
i. fT3 e fT4 alti, TSH asoppresso,
ii. Captazione ridotta
iii. Escrezione urinaria elevata
Ipertiroidismo subclinico
 Cause
i. Terapia soppressiva con L-T4 del gozzo nodulare
ii. Abuso ormoni tiroidei
iii. Cause endogene in aree di deficit di I
 Effetto sul cuore
i. ↑ f cardiaca e prevalenza, incidenza FA
ii. ↑ massa ventricolare sx
iii. Alterato rilassamento ventricolare
 Altri effetti
i. ↓ BMD, ore di sonno, qualità della vita
ii. ↑enzimi epatici, CPK
Terapia dell’ipertiroidismo
 Farmacologica
i. Tionamidi (metimazolo e propiltiouracile)
o Inibizione TPO e quindi organificazione I,
accoppiamento MIT/DIT
o Non inibiscono la captazione > latenza di
azione è lunga
 o PTU blocca deiodinasi 1 > inibisce conversione
T4 in T3
o Somministrati per 6/12 mesi: 1/3 remissione,
2/3 recidive
o Effetti collaterali
 Minori: prurito, rash cutaneo, febbre,
alterazioni GI
 Maggiori: agranulocitosi, danno epatico
(ittero colestatico o epatite fulminante),
LES
o 6 cp per 2 sett, 4 cp per 2 sett e 2 cp di
mantenimento per mesi
ii. KClO4/glucocorticoidi: bloccano sintesi, rilascio o
conversione periferica
iii. Calcio antagonisti e B-bloccanti: riducono gli effettisui
tessuti periferici
 Radioiodio
i. Azione lesiva delle radiazioni solo su tiroide
ii. Ipotiroidismo conseguente trattato con L-T4
iii. Può indurre tiroidite post attinica e peggiorare
oftalmopatia basedowiana
iv. Va evitato in gravidanza e allattamento
 Tiroidectomia
i. Attuato solo dopo eutiroidismo
ii. Risolve la patologia 100% casi
iii. Trattati con L-T4
iv. Complicazioni: lesioni nervo ricorrente, emorragia,
ipoparatiroidismo
Gozzo
 Aumento volumetrico da eccessiva crescita per trasformazione
strutturale o funzionale
 Grado variabile
 Diffuso o nodulare
 Fattori genetici, ambientali (peso non quantificato)
Noduli tiroidei
 Epidemiologia
i. > 1 cm 20-30% popolazione (F:M=6,6:1)
ii. 5% noduli autonomia funzionale
 Storia naturale
i. Progressione non valutabile attualmente
ii. Solitamente progrediscono i solidi e regrediscono i
cistici
 Quadro clinico
i. Massa nodulare, unica o multipla
ii. Occasionalmente sintomi compressione
 iii. Possibile sviluppo ipertiroidismo
 Diagnosi
i. Anamnesi ed EO
o Sintomi compressivi
o Anamnesi familiare e possibile contatto con
fattori ambientali
o Possibili sintomi da iper
ii. Laboratorio
o TSH e fT3, fT4, autoAb
iii. Ecografia
o Rileva alterazioni diffuse o focali, numero e
dimensione dei noduli
o Ecostruttura ed ecogenicità:
 Iperecogeno (solido) tipicamente
benigno
 Ipoecogeno (cistico) benigno o maligno
o Calcificazioni
 Macro > benigno
 Micro > maligno
o Margini
 Regolari > benigno
 Irregolari > maligno
o Linfoadenopatia
iv. Agoaspirato (FNA)
o Sensibilità 83%, specificità 95%, accuratezza
diagnostica 95 %
o Lesioni palpabili e noduli ad accrescimento
progressivo (se benigno conclamato non si fa)
o Lesioni piccole (<10mm) ecograficamente
sospette
o Soggetti ad alto rischio (radiazioni, familiarità,
storia clinica, nodulo PET captante eseguita per
altri motivi, ipercalcitoninemia, MEN-2)
v. TC collo
o Solo per approfondire rapporti con strutture
vicine e coinvolgimento linfonodale
vi. Scintigrafia
o Valuta capacità funzionale dei noduli
o Si esegue dopo FNA
o 90% dei noduli caldi (ipercaptanti) sono
benigni
vii. McGill Thyroid Nodule Score (MGTNS, 22
variabili)
o Storia paziente (familiarità cancro 3 punti)
o Dati demografici (sesso, età, etnia)
 o Imaging (PET 4 pt)
o FNA 7 pt
viii. Classificazione citologica degli aspirati secondo
Bethesda e SIAPEC (TIR)
o TIR 1: non diagnostico per poche cellule o
aspirato solo liquido da cisti. Ripetere FNA,
rischio malignità 1-4%
o TIR 2: benigno, follow up per rivalutazione.
Dopo 2 FNA immutate si decreta benigno.
Rischio malignità 0-3%
o TIR 3a: atipia o lesione follicolare di
significato indeterminato (AUS/FLUS),
rieseguire FNA dopo x tempo. Rischio
malignità 5-15%
o TIR 3b: neoplasia follicolare o lesione
sospetta; difficile distinzione con adenoma
follicolare? Malignità 15-30%m si esegue di
solito lobectomia
o TIR 4: lesione sospetta di malignità (60-75%
effettivamente maligne)
 Carcinoma papillare 85%
 Carcinoma midollare
 Linfoma
o TIR 5: francamente maligne. Malignità 97-
99%
Tumori della tiroide
 Epidemiologia
o Aumento apparente dell’incidenza > diffusione
eco
 Classificazione
i. Differenziati (epiteliali)
o Ca papillare (75% neoplasie tiroidee)
 Spesso multicentrico, bilateralità 30-
80%; proliferazioni papillari (peduncoli
fibrovascolari ricoperti da epitelio
tumorale, aree di fibrosi e depositi di Ca
> corpi psammonatosi)
 Fattori prognostici <
i. Età > 40
ii. Estensione extratioridea
iii. Dimensioni
iv. Multicentricità
v. Metastasi a distanza
vi. Tipo istologico aggressivo
 Varianti
 i. Prognosi favorevole (papillare,
follicolare)
ii. Prognosi sfavorevole (papillifero
variante sclerosante diffusa,
carcinoma a cellule alte)
o Ca follicolare (15% neoplasie tiroidee)
 Dopo 40y
 Metastasi via linfatica ed ematica >
polmone osso, cervello
i. 1% casi invasione capsulare
minima
ii. 5% casi invasione vascolare (>4
vasi)
iii. Scarsa tendenza ad invadere i
linfonodi -> vasi
iv. Ben differenziate, mai occulte
(tranne a livello osseo > multiple)
v. Forte affinità radioiodio >
identificazione e terapia
 Piccoli follicoli con scarsa colloide (dd
con adenoma tramite istologia
>biopsia), FNA non diagnostico
ii. Indifferenziati (epiteliali)
o Ca anaplastico (<5% neoplasie tiroidee)
 Aggressivo, tasso mortalità ~ 100%
 Età media 65 anni
 Consistenza lignea (dd Riedl)
 Morfologia variabile
i. Cellule giganti, pleomorfe
ii. Cellule fusiformi
iii. Miste fusiformi e giganti
Possibile derivazione da carcinoma più
differenziato
 Massa cervicale voluminosa a rapida
crescita > diagnosi tardiva (oltre
capsula, metastasi, sintomi
compressione e infiltrazione), morte per
compressione strutture vitali collo
iii. Forme midollari (da cellule C, secernono calcitonina)
 Gestione e follow up del ca tiroideo differenziato
i. Consensus ETA, risultati diagnostici e terapeutici più
importanti
o Valutazione pre-chirurgica noduli
o Trattamento chirurgico
o TNM
o Somministrazione postchirurgica di radioiodio
o Follow up: WBS, Tg, AbTg, eco collo
o Terapia recidive e metastasi
 ii. Follow up k differenziati
 Pazienti low risk
i. k uni/multifocale
ii. non extratiroideo
iii. no metastasi
iv. istologia favorevole
 Pazienti high risk
i. K uni/multifocale
ii. Qualsiasi dimensione
iii. Extratiroideo
iv. Metastasi
v. Istologia sfavorevole
o EO (poco sensibile) e eco collo
 Diametro minore linfonodo > 5mm per
più mesi → FNA e misurazione TG
nell’aspirato
 Diamentro minore > 5mm controllato
nel tempo
o Dosaggio TSH, fT3 e fT4
o Tg, AbTg, AbTPO in corso di L-T4 e dopo
TSHRH
 Tg marker tumorale
 AbTg se presenti possono dare falso
negativo
 Remissione Tg indosabile e AbTg-
 Recidiva Tg dosabile e AbTg+
o PET-FDG
o TC/RMN
iii. Test di stimolo con rhTSH
o Valutazione Tg con TSH (durante trattamento
TSH soppresso può mascherare)
o Eventualmente scinti total body per possibili
metastasi
iv. Valori TSH nel follow up ATA (America Thyroid
Association)
o Low risk: TSH < 0,1 mUI/l
o High risk:
v. Obiettivi follow up
o Diagnosi preoce di recidive in loco e a distanza
o Valutazione rischi della prolungata terapi
soppressiva L-T4
o Monitorare possibili metastasi
 Meccanismi intracellulari alla base del K tiroideo
o Importanza dell’indentificazione dei geni
mutati
ii. Proto-oncogene RET (10q11.2) > caderina
transmembrana RTK mutato in
 o K papillari
o K midollari
o MEN-2
 Altre mutazioni
o RAS
o BRAF
 Diagnosi
i. Valutazione laboratoristica
ii. Test funzionali (Ca gluconato)
iii. Eco tiroide e linfonodi loco-regionali
iv. FNA
v. Analisi genetica utile con FNA dubbia
 Terapia
i. Chirurgica
o Tiroidectomia, lobectomia, istmectomia
ii. Medica
o Radioiodio postchirurgico per k papillari e
follicolari più a rischio al posto di radioterapia
o Chemio per anaplastico e metastasi
o Farmaci biologici per midollare (vendetanib
vs TRK, blocca crescita dei vasi tumorali)
o L-T4 dopo tiroidectomia totale
 Prognosi
i. K differenziato > a 10y sopravvivenza 80-95%
ii. K midollare > a 10y 50-60%
iii. K anaplastico > 3-6m
 Carcinoma midollare (5-10% neoplasie tiroidee)
o Spesso familiare associato a MEN-2
o Livelli molto elevati di calcitonina
ii. Anatomia patologica
o Cellule ammassate in gruppi solidi separati da
amiloide
o Citoplasma granuli eosinofili (calcitonina)
iii. Diagnosi
o Calcitonina: estremamente sensibile, gozzo + ct
elevata > sospetto k midollare > test stimolo Ca
gluconato
o Test stimolo Ca gluconato > dosaggio ct dopo
stimolo a 2, 5 e 15 min > se aumento dopo 2
min sospetto k midollare o iperplasia cellule C
iv. Evoluzione clinica
o Andamento aggressivo, infiltrazione locale e
diffusione metastatica > polmone, osso, fegato
v. Varianti
o Sporadica 80%
 o Familiare 20%, autosomica dominante,
penetranza 90-95% con RET mutato
o Importante individuare il tipo per indagare
familiari
vi. Basi genetiche
o RET, parte intracellulare recettore > ponti 2S
tra monomeri mutati, tra cisteine di diversi
monomeri (non dello stesso)
o Codone 634 > RTK costitutivamente attiva
vii. Rapporto con MEN-2
o Familiar Medullary Thyroid Carcinoma
 24-40y k midollare
 RET mutato 85% famiglie (un gene tra
609, 611, 618, 620, 634)
 Prognosi buona
o MEN-2A (90% casi di MEN-2)
 K midollare, feocromocitoma (50%),
iperparatiroidismo (15-30%)
 95% famiglie RET mutato esoni 10 o
11; codone 634 mutato 95%
 50% pazienti malattia a 50y
 70% pazienti malattia a 70y
o MEN-2B (5% casi di MEN-2)
i. K tiroideo
ii. feocromocitoma bilaterale
iii. diffusi ganglioneuromi tratto GI
iv. neuromi mucosali labbra/lingua
v. anormalità scheletriche
 90% singola mutazione RET, codone
918, esone 16 met->trn
 Esordio 40y
o Correlazione genotipo-fenotipo (diversamente
MEN-1) > azioni preventive anche in assenza
di clinica
viii. Diagnosi differenziale tra le 2 forme
o Analisi genetica
 RET+ > indagini feocromocitoma e
iperparatiroidismo
i. PTH, calcemia, fosforemia
ii. Calciuria, fosfaturia 24h
ix. Terapia
o Tiroidectomia totale + svuotamento
linfonodi comparto centrale
 K non manifesto > risolutivo
 Linfonodi+
i. dissezione strutture centro-
laterali del collo
 ii. dissezione mediastinica trans-
sternale (per tutti i k midollari in
stadio pT4)
 Escludere feocromocitoma (rischio
anestesiologico)
 L-T4 dopo intervento
 Dosaggio ct a 30 e 60d da intervento
i. Indosabili > stimolo con
pentagastrina
ii. 2 misurazioni - > guarigione
iii. Dosabili+ > TAC, RMN collo,
torace, addome + eco collo,
addome, scinti ossea
o Sutinib e pazopanib inibiscono
neoangiogenesi e RET
o Sopravvivenza a 10y 60-70%

4) PARATIROIDE E OSSA
1. Fisiologia
 Omeostasi del calcio
 Omeostasi del fosforo
 Meccanismi regolazione calcemia e fosforemia
 PTH
 Calcitonina
 Vit. D
 Metabolismo osseo
2. Patologie
Osteoporosi
 Definizione
i. Riduzione BMD
ii. Alterazione microarchitettura
iii. Riduzione resistenza ossea (densità + qualità)
o >fragilità
o ↑ rischio fratture
 Epidemiologia
i. Italia: 3,5/4,5mln donne
ii. Rischio nella vita di frattura osteoporotica: 40%
iii. ↑ 50y n fratture femore > 55000/y
o Tasso mortalità ad un anno 15-30%
 Classificazione
i. Primitive
o Posmenopausale
o Senile
o Giovanile idiopatica
ii. Secondarie
o Farmacologiche
  Corticosteroidi, alcool, Al, Li, chemio,
immunosoppressori, eparina
o Patologie endocrine
 Ipogonadismo, iperparatiroidismo,
ipertiroidismo, Cushing
o Patologie renali
 Ipercalciuria, ostodistrofia renale, nefropatia
analgesici, acidosi tubulare, litiasi renale
idiopatica
o Patologie gastrointestinali
 Colestasi, celiachia, IBD e malassorbimento,
nutrizione parenterale, gastrectomia subtotale
o Patologie ematologiche/infettive
 Mastocitosi, mieloma, leucemia, linfoma,
malattia Gaucher, AIDS, emocromatosi,
talassemia
o Patologie connettivali
 Spondilite anchilosante, omocistinuria, Marfan,
osteogenesi imperfecta
o Ostomalacia
 Fisiopatologia
i. Struttura osso
o Corticale: 80% massa ossea, porosità 15%, f
strutturale -> locomozione e protezione
o Trabecolare: 20%, porositò 30-90%, f
metabolica (6 volte superiore)
 Elasticità equilibrio tra
ipermineralizzazione (osteopetrosi) e
ipomineralizzazione (osteomalacia)
o ECM
 Osteoide (col I vs trazione)
 Idrossiapatite vs compressione ->
carenza Ca ↓ R a compressione
i. Fisiologicamente fratture spesso
in tensione o torsione
o Picco massa ossea 16-25y
 M -0,3%/y
 F -0,5%/y, -5-6%/y menopausa
o Rimodellamento osseo
 10% scheletro si rinnova ogni anno
 Riassorbimento (osteoclasti) → 2w
 Neoformazione (osteoblasti) → 3m
ii. Fisiologia osso
o Linee cellulari
 Monocita → osteoclasto
i. PTH → osteoblasto → M-CSF
 Osteoclasto attivo/non attivo
 i. RANK osteoblasti lega RANK-
L osteclasti → NF-kB
ii. OPG inibizione competitiva con
RANK
o Ormoni
 Glucocorticoidi (↑r, ↓n)
 T3 e T4 (↑ degradazione col 1, ↑r)
 GH (↑r renale Ca, ↑n)
 Estrogeni/androgeni (↓r, ↑r renale, ↑
sintesi vit D3, ↑ secrezione CALC)
iii. Tipo I menopausale (trabecolare)
o Carenza effetto trofico estrogeni
 ↑r, ↓r renale Ca, ↓vit D3 e CALC
iv. Tipo II senile (compatto e trabecolare)
o Patogenesi multifattoriale
o ↓ vit D3 e Ca
 inadeguata idrox per f renale alterata
 basso introito, poco sole e movimento
 Quadro clinico
i. Asintomatici fino a frattura
o Femore
o Polso (frattura di Colles)
o Colonna vertebrale
 Cifosi dorsale
 Calo statura, protrusione addome, ridotta
capacità polmonare, GERD
 Diagnosi
i. Anamnesi
ii. EO
iii. Laboratorio
o Ca, vit D, PTH, cross links?, PA e osteocalcina
(BGLAP)
o I livello
 VES, emocromo, protidemia, calcemia,
fosforemia, PA, creatininemia, Ca urine 24h,
vit D
o II livello
 TA, TSH, fT4, fT3, PTH, UFC, testosterone,
elettroforesi proteine urinarie, AbGliadina,
AbEndomisio, AbTransglutaminasi)
o I livello normale → esclude 90% altre malattie
o forme secondarie
iv. Densitometria (DXA, QCT, QUS)
 Terapia
i. Educazione del paziente
o Alcali: evitare dieta acida (carne)
o Ca
  1500mg/d (↑ allattamento,
invecchiamento, adolescenza)
 ↑ alimentare (H20) vs integratori,
 Assorbimento
i. ↑ da estrogeni, vit D e movimento
ii. ↓ anziano, funo, alcolici, the, caffè,
cortisone, antiacidi
o Vit D
 Inverno 80-90% donne è in deficit (<
30nmol/L)
 Fisiologicamente >75nmol/L
 Ipo → ↓ forza muscolare > cadute; K
colon; T1DM, ipertensione, perdita
denti, malattie autoimmuni (AR, LES,
SM)
 80% da sole
o Mg
ii. Bifosfonati
o ↑ apoptosi, ↓ f osteoclasti
o Osteonecrosi mandibola
o A digiuno in piedi per 30 min/1h
iii. Teriparatide
o Analogo PTH
 Somministrazione continua
i. ↑r, RANKL, f osteclasti e
calcemia
ii. ↓ OPG
 Somministrazione “pulsatile” (alte dosi
1/d)
i. ↑n
ii. Quando PA e BGLAP bassi
iv. Denosumab
o Analogo RANK → IC con RANKL
Iperparatiroidismo
o PTH patologicamente elevato per
sregolata/autonoma secrezione o conseguente
ipocalcemia cronica
 Primitivo
i. Eziopatogenesi
o 85% adenoma (5-10% ectopici)
o 15% iperplasia (MEN 1, 2A, FHH)
o 1% carcinoma
ii. Quadro clinico
o 80% asintomatico
o 20% sintomatici
 Reni
 i. Nefrolitiasi recidivante (ossalato
di Ca/fosfata di Ca)
 Ossa
i. Osteoporosi
ii. Osteite fibroso cistica
(sostituzione elementi cellulari ossei e
MO con tesuto fibroso, ↑ osteoclasti
giganti multinucleati nelle lacune di
Howship, ↑ riassorbimento periostale
ossa lunghe)
 Sintomi neuromuscolari
i. Debolezza muscolare
ii. Faticabilità
iii. Atrofia
 Sintomi psichiatrici
i. Depressione
ii. Labilità emotiva
iii. Perdita memoria
 Sintomi GI
i. ↑gastrina e H+→ dispesia e ulcera
peptica
ii. Litiasi pancreatica → pancreatiti
 Sintomi cardiovascolari
i. Ipertensione
ii. IVSx
iii. Aritmie
iv. Calcificazioni
o Crisi paratiroidea
 ↑ PTH, calcemia > 13mg/dl
 Astenia ingravescente
 Nausea, vomito
 Poliuria
 Disidratazione
 IRA
 Può essere fatale se non trattata
iii. Effetti ipercalcemia
o >11mg/dl, 2,7mmol/L inizia sofferenza
o SNC
 Alterazioni memoria e personalità
 Apatia
 Labilità emotiva
 Depressione
 Letargia, confusione, stupore se elevata
 Riflessi OT torpidi
o Cuore
 Abbrevia sistole
 Potenzia effetti tossici digitale
 Accorciamento QT
  Ipertensione (ipersecrez. renina?)
 Picco calcemico → BAV I
o GI
 Aspecifici: nausea, vomito
 Legati ad ulcera peptica con MEN1
i. →sospetto gastrinoma
o Articolazioni
 Artralgie
 Gotta o pseudo gotta
o Cute, congiuntiva, cornea
 Prurito
 Cheratite a banda
o Rene
 Nefrocalcinosi
 Poliuria e polidipsia
iv. Diagnosi
o Esami ematochimici
 Ipercalcemia
 ↑ PTH
 Ipofosforemia
 Iperfosfaturia
o ECO con mdc gassoso
o Scinti (aiuta in presenza di iperplasia)
o TAC con mdc
v. Terapia
o Chirurgica
 Si tende ad operare
 Preparazione (3l/d, furosemide →
calciuria, bifosfonati → ↓r)
 Distinzione adenoma/iperplasia
intraoperatoria
i. Si misura il PTH
ii. Dimezzato → risolto
iii. Non dimezzato → esplorare le altre
paratiroidi
o Medica
 Bifosfonati (spt alendronato)
 Calciomimetici (cinacalcet)
i. ↑sens CaSR (recettore Ca
extracellulare) → ↓ Ca e PTH
 Estrogeni
 SERM
 Secondario
i. Eziologia
o Risposta a ipocalcemia cronica
o Sindromi malassorbimento (celiachia, IBD)
 o Deficit vit D
o IRC
ii. Terapia
o Medica
 Dieta povera PO
 Sostanze chelanti i PO (Ca, Mg, Al)
 Vit D
o Chirurgica
 Paratiroidectomia
i. Subtotale o totale
ii. Con o senza impianto
Ipoparatiroidismo
 Definizione
o Deficit secrezione/azione PTH
o → Ipocalcemia, iperfosforemia
o → ipereccitabilità neuromuscolare
 Eziologia
i. Iatrogeno post-chirurgico, transitorio o permanente
ii. Agenesia o disgenesia paratiroidi: solitamente sd.
multisistemiche
iii. Idiopatico
o Autoimmune: da sindrome PGA I
o Disordine genetico: mutazione gene PTH o
CaSR
iv. Infiltrazione paratiroidi
o Metastasi
o Emocromatosi
o Wilson
v. Funzionale
o Da severa ipomagnesiemia (Mg necessario per
secrezione)
o Neonati da madri ipercalcemiche
vi. Pseudoiperparatiroidismo: resistenza a PTH
 Quadro clinico
i. Tetania ipocalcemica (ipereccitabilità)
ii. → mano da ostetrico
iii. Parestesie, mialgie
iv. Laringospasmo e convulsioni
v. Segno di Chvostek (contrazione muscoli emivolto dopo
percussione n facciale anteriormente meato acustico esterno e sotto
processo zigomatico)
vi. Segno di Trousseau (comparsa mano ostetrico dopo pochi min di
compressione tramite sfigmo con p > p sist)
vii.
 Diagnosi
i. Clinico-laboratoristica
 Terapia
 i. Ca e vit D (> normale per attività 1αidrox renale
ridotta per PTH ↓)
 Pseudoipoparatiroidismo
o Resistenza a PTH
o Tipo 1a, 1b, 1c e 2
Paget

5) SURRENE
1. FISIOLOGIA

 Cortisolo
 Secrezione dei glucocorticoidi e asse
i. Effetti breve termine
o ↑ colesterolo libero e trasporto mitocondriale (↑
StAR)
o ↑ attività desmolasi, 11β-idrossilasi
o ↑ via pentoso fosfati (per NADPH cofattore
enzimi di cit P450)
ii. Effetti lungo termine
o ↑ enzimi sintesi ormoni steroidei
o ↑ LDLR
 o Ipertrofia e iperplasia corteccia surrenale
iii. Feedback negativo su ipotalamo, ipofisi, surrene
iv. Catabolismo nel fegato da 11β-idrossisteroideDH
(inibita da liquerizia che in eccesso porta ipertensione)
→ cortisone inattivo
Stress → CRH (via acetilcolina e serotonina, su GPCR Gs) → ACTH (su GPCR Gs)

 Azioni metaboliche
i. Sistema immunitario: immunodepressione
o ↓ NF-kβ, COX2, NOS, PLA2
o Induce ikβ-α e liportina
ii. Fegato: cheto e gluconeogenesi
iii. Muscolo: catab proteico e ↓ captaz glucosio
iv. T adiposo: lipolisi, ↓ captaz glucosio
v. Connettivo
o ↓ proliferazione fibroblasti
o Degradazione elastina
o ↓ attività osteoblasti
o ↑ attività osteoclasti
vi. Apparato CV: ↑ sens catecolammine a ATII
vii. SNC: modulazione umore
viii. Rene: ↑ filtrazione glomerulare e escrezione P
ix. Lega MR → effetto minimo aldosterone simile
x. Attiva feniletanolamina N-metil transferasi →
↑produzione catecolamine
 Aldosterone
 Catecolammine
2. PATOLOGIE
 Iperproduzione
Ipercortisolismo endogeno ed esogeno (Cushing et al)
 Definizione
i. ACTH dipendente
ii. ACTH non dipendente
 Eziofisiopatologia ipercortisolismo
i. Forme esogene
o Adenoma adenoipofisi (Cushing) 55%
o Tumore non ipofisario 5%
o Tumore ghiandola surrenale 35%
o Iperplasia bilaterale surrene 5%
ii. Forme endogene
o Somministrazione corticosteroidi o ACTH
o Produzione ectopica CRF
o Displasia nodulare primitiva surrene
o Psuedocushing (depressione e alcolismo)
iii. Assenza feedback negativo
 iv. Tessuti paradossalmente ipersensibilizzati
v. ↑ IGF-1 e 2, FGFβ → ipertrofia e vascolarizzazione
surrene

vi.
→ iperpigmentazione cute
 Quadro clinico
i. Distribuzione grasso corporeo
o Zona addominale
o Zona sopraclavicolare
o Zona dorsocervicale
o Gibbo di bufalo e obesità
ii. Iperglicemia
o Possibile T2DM (studio 2003 5% pazienti con
T2DM: Cushing)
o Cortisolo ↓ sens all’insulina
o Cushing ↔ sd metabolica
iii. Catabolismo proteico
o Debolezza e atrofia muscolare
o ↑ degradazione elastina connettivo →
ecchimosi, guarigione lenta ferite, vasi
sanguigni fragili, strie rosso-violacee
iv. Aumento appetito
v. Osteoporosi e fratture vertebrali
vi. Immunodepressione e infezioni
vii. Effetti CV: ipertensione e squilibri coagulazione
viii. Iperandrogenismo
o Donne: irsutismo, oligo/amenorrea, infertilità
(PCOS-like)
o Uomini: ipogonadismo ipogonadotropo,
ginecomastia e impotenza
ix. Effetti neurologici
o Ansia, irritabilità
o Depressione, euforia
o Perdita memoria breve e disfunzioni cogn
 Diagnosi
i. Definire entità ipercortisolemia e livelli ACTH
o CLU (24h), dd zona grigia obesi
o Cortisolo salivare a tarda sera, alta specificità
o Cortisolo plasmatico
ii. Valutare la conservazione del bioritmo
o Prelievi sangue e saliva alle 8 e alle 16-18
 iii. Inibizione con desametasone
o Test Liddle alte dosi (2 mg/d per 2d)
o Test Liddle basse dosi (0,5-1 > 2 > 8mg)
o 1 mg ore 23.00 → prelievo entro ore 9.00 a
digiuno → 1,8 mcg/l vs 6,2-19 mcg/l fisio
o Fattori confondenti: estrogeni ↑ proteine leganti
gli ormoni, alcolismo, depressione, obesità,
anticonvulsivanti (↑ catabolismo cortisolo), IR,
stress
iv. Integrità secrezione ACTH
v. Test CRF
vi. Morfologia ipofisi e surrene con TC e RMN
vii. Valutare risposte abnormi ACTH a stimoli non
specifici
viii. Localizzazione della sede di produzione di ACTH
 Terapia
i. Chirurgia trans-sfenoidale (TSS)
o 60-80% successo
o Funzionalità corticotropa compromessa per
alcuni anni
ii. Radioterapia
o 50% successo
o Risposta lenta (mesi-anni)
iii. Medica
o Pasireotide
 Analogo somatostatina ↓ ACTH
o Tiazolidinedioni
 Trattamento DM, ↑PPARγ
 Solo pioglitazone rimasto
o Cabergolina: agonista dopaminergico
o Metirapone
o Ketoconazolo
iv. Adrenalectomia bilaterale totale
o Sindrome di Nelson
 Pseudocushing
 Cushing iatrogeno e terapia
Incidentalomi surrenalici
 Definizione
 Epidemiologia
 Anatomia patologica
 Diagnosi
 Fenotipi
i. Benigno: adenoma
ii. Indeterminato
iii. Maligno
Ipertensione endocrina
  Epidemiologia
 Eziologia
i. Reninoma
ii. Cushing
iii. Feocromocitoma
iv. Iperaldosteronismo
Iperaldosteronismo
 Classificazione delle sindromi da eccesso di mineralcorticoidi
i. Iperaldosteronismi primitivi
o Epidemiologia
o Sindrome di Conn
o Fisiopatologia
o Quadro clinico
o Diagnosi
o Terapia
Feocromocitoma
 Definizione
 Epidemiologia
 Quadro clinico
 Diagnosi
i. Laboratorio
ii. Imaging
 Terapia
i. Medica
o Fenossibenzamina
o Doxazosina
ii. Chirurgica
 Sindrome di Von Hippel Lindau (VHL)
 Neurofibromatosi tipo 1 (Sindrome di Recklingausen)
 Mutazioni genetiche e FEO
 Ipoproduzione
Ipocorticosurrenalismo primario (Addison)
 Definizione
 Eziopatogenesi
 Fisiopatologia
 Quadro clinico
 Crisi addisoniana
 Diagnosi
 Terapia

6) GONADI MASCHILI
1. Fisiologia
 Testosterone
 SHBG
2. Patologia
 Fattori che alterano la concetrazione sierica di testosterone
  Condizione associate all’alterazione di SHBG
Ipogonadismo maschile
i. Ipogonadotropo
ii. Ipergonadotropo
 Eziologia
 Quadro clinico
 Diagnosi di laboratorio
 Sd. Klinefelter
i. Quadro clinico
ii. Diagnosi
iii. Terapia
 Sd. Kallmann
 Testosterone e obesità maschile
 Testosterone nell’anziano
Infertilità maschile
Disfunzione erettile (ED)
7) GONADI FEMMINILI
1. Fisiologia
 Tappe dell’ovogenesi
 Fase preantrale
 Fase antrale
 Fase preovulatoria
 Ovulazione
 Fase luteinica
2. PATOLOGIE
Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)
 Definzione ed epidemiologia
 Anatomia patologica
 Clinica
 Diagnosi
 Dosaggio dell’AMH
 Fenotipi
 Patogenesi
i. Produzione delle gonadotropine
ii. Produzione di steroidi
o Ruolo dell’estrone e dell’androstenedione
iii. Produzione della SHBG
iv. Destino dei follicoli ovarici
o Valutazione dell’iperandrogenemia
v. Insulina e iperandrogenismo
vi. Cicli mestruali e ovulazione
 Trattamento
Deficit enzima 21-idrossilasi (iperplasia surrenalica
concgenita)
Valutazione della donna con disordine riproduttivo
  Anamnesi
 Esame obiettivo
Ipogonadismo femminile (Sd. Turner)
 Quadro clinico
 Diagnosi
 Terapia

8) MEN-1, MEN-2
 Definizione
 Teoria di Knudson
MEN-1
 Genetica
 Clinica
 Valutazione e follow-up del paziente
 Screening e test genetici
 MEN-1-like Syndrome
MEN-2
 Genetica
 MEN-2A
 MEN-2B
 Valutazione del paziente e della famiglia

9) POLIENDOCRINOPATIE, SIADH
10) METABOLISMO GLUCIDICO
11) METABOLISMO LIPOPROTEICO
12) METABOLISMO PURINICO
Gotta
 Definizione
 Epidemiologia
 Eziologia
 Fisiopatologia
 Storia naturale
 Quadro clinico
 Diagnosi
 Terapia e prevenzione

13) ALIMENTAZIONE

GASTROENTEROLOGIA
 I. ESOFAGO, STOMACO, DUODENO
II. PATOLOGIE FUNZIONALI
III. TENUE E COLON
IV. MICI
V. FEGATO
VI. PANCREAS E VIE BILIARI
VII. EMERGENZE
VIII. CHIRURGIA + BAZZOLI (esofago, stomaco,
ibd)