Claude Bernard: il padre dell Endocrinologia

Claude Bernard pi di 100

anni fa dichiar che il sistema
endocrino regola il milieu
interno di un animale. Le
secrezioni interne o ormoni
sono liberati da un organo del
corpo, viaggiano tramite il
sistema ematico e raggiungono
distanti cellule bersaglio
La regione ipotalamo ipofisaria
Distribuzione delle cellule endocrine a livello
ipofisario
Ipofisi
posteriore
LH-FSH
10%
PRL
TSH
5 %
ACTH
20 %
GH
50 %
LH-FSH
PRL
15 %
GH
TRH
CRH
GHRH
Somatostatina
Dopamina
GnRH
+
+
+
+
-
-
Cell. Follicolostellate








GH
Promuove laccrescimento
PRL
Stimola la lattazione durante il puerperio
ACTH
Stimola la steroidogenesi corticosurrenalica
e il trofismo della ghiandola
TSH
Stimola la sintesi e la secrezione degli
ormoni tiroidei e sostiene il trofismo della
tiroide
FSH
Stimola la maturazione del follicolo ovarico e
degli spermatozoi
LH
Stimola la sintesi di progesterone e
testosterone
Ossitocina
Coinvolta nei meccanismi del parto e
delleiezione del latte
AVP
Regola la permeabilit allacqua, Na, Cl e
K a livello renale e la contrazione della
musculatura liscia
Patologie ipofisarie non
neoplastiche (20%)
Patologie infiammatorie
ascessi ipofisari, ipofisiti linfocitiche
Problematiche cliniche
Rapida insorgenza con gravi
complicanze sino alla morte
Ipopituitarismo
Patologia tumorale ipofisaria
non adenomatosa
Metastasi dellasse ipotalamo-ipofisario
da tumore polmonare o mammella
Problematiche cliniche
Asintomatiche
Diabete insipido,
Insufficienza adenoipofisaria
(rara)
Lipopituitarismo la condizione
clinica caratterizzata dalla
riduzione patologica della
secrezione di uno o pi ormoni
ipofisari e conseguentemente da un
deficit delle ghiandole bersaglio.
Si riconoscono:
uninsufficienza totale della ghiandola o
panipopituitarismo
un ipopituitarismo parziale quando
presente la deficienza di uno o pi ormoni della
ghiandola ipofisaria.
Si definisce:
anteriore quando linsufficienza interessa gli
ormoni secreti dalla parte anteriore della
ghiandola ipofisaria,
posteriore quando alterata la secrezione di
ADH, ormone prodotto dalla postero-ipofisi
Ipopituitarismo
Incidenza annua: 8-10 casi per
milione di abitanti
Uguale frequenza tra maschi e
femmine
Cause ipofisarie

Tumori della regione ipofisaria (adenomi, craniofaringiomi ,meningiomi, gliomi, metastasi)

Infarto o necrosi ischemica dellipofisi (sindrome di Sheehan, trombosi, infarto)

Disordini genetici (ipopituitarismo familiare e i deficit ormonali familiari isolati o multipli)

Insulti perinatali (parto distocico, asfissia), ipoplasia o aplasia ipofisaria

Processi infiammatori (meningite, ascessi ipofisari)

Malattie infiltrative (Emocromatosi, malattie granulomatose, istiocitosi)

Ipofisite linfocitaria

Cause iatrogene (irradiazione, interventi neurochirurgici)



Cause ipotalamiche

Tumori ipotalamici (pinealomi, meningiomi, ependimomi, metastasi)

Processi infiammatori

Traumi

Deficit neuroormanali ipotalamici, isolati o multipli

Sezione chirurgica del peduncolo ipofisario


Cause di ipopituitarismo
Sviluppo ontogenico
dellipofisi
Pit-1, un fattore di trascrizione ipofisario, espresso
nelle cellule somatotrope, lattotrope e tireotrope
nellipofisi anteriore fin dai primi stadi dello sviluppo
fetale e durante tutta la vita. Diverse mutazioni dei
geni Pit-1 e di Prop-1, un altro fattore di trascrizione
(precursore di Pit-1), causano unespressione
insufficiente dei rispettivi fattori di trascrizione
nellipofisi anteriore, il che provoca deficit combinati
degli ormoni ipofisari coinvolgenti il GH, la PRL ed il
TSH

Cause genetiche di ipopituitarismo

Il sospetto di ipopituitarismo deve essere
avanzato in presenza di una patologia
ipotalamo-ipofisaria.
Clinicamente, lipopituitarismo presenta
segni e sintomi conseguenti al deficit degli
ormoni tropici coinvolti nella patologia.
Il quadro clinico spesso sfumato o si
realizza nel corso di periodi piuttosto lunghi
di tempo.
Deficit di ACTH
Acuto: fatica, debolezza, vertigini, nausea, vomito, collasso cardiocircolatorio
Cronico: stanchezza, pallore, anoressia, perdita di peso, ipoglicemia, iponatriemia
Deficit di TSH
stanchezza, sensibilit al freddo, costipazione, secchezza della pelle, aumento di
peso
Deficit di gonadotropine

Donne: amenorrea, oligomenorrea, infertilit, calo o perdita della libido,
dispareunia (a breve termine); osteoporosi, aterosclerosi prematura (a lungo
termine)
Uomini: disordini della fertilit con spermatogenesi ridotta o assente


Deficit di androgeni
Perdita della libido, disfunzioni sessuali, riduzione della massa e della forza
muscolare, osteopenia/osteoporosi, riduzione dell'eritropoiesi, riduzione della
crescita pilifera, e perdita delle regioni della pelle dipendenti dagli androgeni.
Deficit di GH
riduzione della massa e della forza muscolare, alterazioni della composizione
corporea, obesit centripeta, fatica, aterosclerosi prematura, qualit di vita
insoddisfacente
Sintomi clinici di insufficienza ipofisaria
Ipopituitarismo
- Qual la natura della patologia ipotalamo ipofisaria?
- C ipersecrezione ormonale?
- C un deficit di secrezione ormonale?
- C un coinvolgimento delle vie ottiche e
compromissione del campo visivo o di altri nervi
cranici?
Diagnosi
Diagnosi
Laccertamento di una ridotta secrezione di uno o pi
ormoni ipofisari teoricamente ottenibile documentando
la anormale (ridotta) secrezione di tali ormoni.

I valori basali di ogni ormone mentre risultano
fortemente indicativi quando sono aumentati perdono
sicuro significato diagnostico quando risultano nel range
normale anche se attestati su valori basso-normali o
intorno allo zero.

Quindi determinante una valutazione dinamica e
comparativa del comportamento di ogni singolo ormone
ipofisario ed eventualmente dellormone della ghiandola
bersaglio
Il Deficit di GH nel paziente
adulto
L Asse Somatotropo
IGF-I
GH
Y

Y

Azione
Anabolica
-
Effetto Diabetogeno

resistenza insulinica
lipolisi
chetogenesi
ritenzione idro-salina
Attivit Somatotropa

sintesi proteica
trasporto amino-acidi
sintesi DNA-RNA
proliferazione cellulare
PRL / GH
famiglia dei recettori delle citochine di
classe 1
Granulocyte-colony stimulating factor
Granulocyte macrophage-colony stimulating factor
Leukemia inhibitory factor
Oncostatina M
Eritropoietina
Trombopoietina
Leptina
Pancreas
Esophagus
Stomach
Duodenum
Ileum
Colon
Kidney
Spleen
Thymus
Lymphocytes T/B

Distribuzione dei siti di legame GH/PRL in vertebrati
Brain
Hypothalamus
Retina
Pituitary
Adrenal cortex
Skin
Bones
Lung
Heart
Liver
Muscles
Macrophages
Ovary
Corpus luteum
Mammary gland
Milk
Tumors
Endometrium
Placenta
Testis
Prostate
Riduzione et-dipendente della
secrezione di GH
Veldhuis JD, et al. JCE&M 1995
0 20 40 60
0.0
0.4
0.8
1.2
1.6
2.0
age (yrs)
m
e
a
n

s
e
r
u
m

G
H
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n

(

g
/
l
)
r=0.5
p<0.01
Distribuzione del grasso addominale
relativa allet
W-H ratio
0
10
20
30
40
50
P
r
e
v
a
l
e
n
z
a

(
%
)

60 years
50 years
38 years
Lapidus L et al. Br Med J 1984; 289
Livelli di IGF-I in con GHD
Svensson J et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 57986
400
300
I
G
F
-
I

(

g
/
l
)

200
0
100
Et (anni)
20 30 40 50 70 60 10
Et (anni)
400
300
I
G
F
-
I

(

g
/
l
)

200
0
100
20 30 40 50 70 60 10
Livelli di IGF-I in con GHD
Svensson J et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 57986
La sindrome del GHD
O Alterata composizione corporea
O W-H ratio
O rischio CV
O dimensioni cardiache
O Alterata performance cardiaca
O turnover e massa ossea
O forza muscolare
O qualit della vita
Richiede terapia sostitutiva con GH life-long?
Performance fisica
Body composition in GHD patients and healthy
subjects
GHD HS
fat mass 38% 30%
lean mass 62% 70%


Cuneo RC, et al. Clin Endocrinol 1992
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Fat mass (Kg)
Lean mass (Kg)
controls
7-8% equal approx
4 kg lean mass
7%
W/H ratio
abdominal fat
4
3
c
a
m
b
i

(
k
g
)

2
1
0
1
2
3
4
Massa
Grassa

6 mos

12 mos
Mrdh G et al. Endocrinol Metab 1994; 1:439



Terapia sostitutiva con GH sulla
composizione corporea
Massa
Magra
Terapia
con GH
Dopo
6 mesi
Prima
Prima e dopo la cura dellacromegalia
Brummer et al Eur J Clin Invest 1993
4
2
1
0
Tempo (settimane)
0 4 52
V
o
l
u
m
e

(
l
i
t
r
i
)
3
Acqua Extracellulare
Acqua corporea Totale
La terapia sostitutiva con GH ripristina il
contenuto acquoso extracellulare e totale
Janssen YJH et al. JCE&M 1997; 82: 334955


77 GHD pts
33 M 37.2 13.8 yrs
44 W 36.9 11.9 yrs
GH replacement 1 yr
Gender-
Difference
Span et al, JCE &M 2001




forza e massa muscolare sia nei GHD che nei
soggetti normali dopo trattamento con GH
(Jorgensen et al. 1994; Narici et al.1989)
GH e muscolo
forza e massa muscolare sia del
quadricipite che dei muscoli prensori
della mano nei GHD (Sartorio et al. 1995)
+
muscolo
sistema
immunitario
funzione
renale
gonadi
IGF-I
+
+
+
+ +
+
+
+
+
+
steroidi
BP3
-
BP4
+
+
IL-6
osso
assorbimento
intestinale
Wuster C, Acta Endocrinol, 1993; 128:14-18
Two years of GH replacement therapy increases
BMD in the lumbar spine (L2L4)
Johannsson G et al. JCE& M 1996; 81: 286573
Baseline Z-score 1 SD (n =
31)
Baseline Z-score < 1 SD (n =
13)
7.5
15.0
2.5
Duration of GH treatment (months)
B
M
D

(
%

c
h
a
n
g
e

f
r
o
m

b
a
s
e
l
i
n
e
)

24
17.5
12.5
10.0
5.0
0
2.5
0 6 12 18
p < 0.01
Effetti del GHD sul cuore
Alterazioni strutturali:
massa ventricolare sinistra
parete posteriore del ventricolo sinistro
spessore del setto interventricolare
Alterazioni funzionali:
frazione deiezione del ventricolo sinistro
frazione daccorciamento del ventricolo sin
volume diastolico del ventricolo sinistro
Colao, et al. JCE&M 2001, 2002
0
30
60
90
120
L
V
M
i

(
g
/
m
2
)

*
basale 12 mesi
-20
-10
0
10
20

E
F

(
%
)

90 con GHD trattati x 12 mesi vs. 90 controlli sani
15 con GHD non trattati con GH
controlli
C GH No GH C GH No GH
70
80
90
100
110
controls 0 6 12
L
V
M
i

(
g
/
m
2
)

Restart GH
Colao, et al. JCEM 2002
E
/
A

L
V
E
F

(
%
)

0
0,5
1
1,5
2
controls 0 6 12
45
50
55
60
65
controls 0 6 12
GH withdrawal
10 GHD adolescents
age range 17-20 yrs
At epiphysial
closure
After 6 months
GH withdrawal
After 6 months
GH restarting
10 adolescent controls
A-W-H-matched
ITT
In et pediatrica, si considera deficitaria la risposta di GH < 10 g/L.
Nei pazienti in et adulta,si considera deficitaria la risposta di GH < 3 g/L.
GHRH + ARG test
In et pediatrica si considera deficitaria la risposta di GH < 20 g/L.
Nei pazienti in et adulta si considera deficitaria la risposta di GH < 16.5 g/L. Il
trattamento con GH biosintetico va comunque riservato solo ai pazienti nei quali
vi sia un severo deficit di GH dimostrato da un picco di risposta < 9 g/L
IGF-I: sono considerati ridotti i livelli < 3 centile o < valore minimo del range
di riferimento per et e sesso.
La diagnosi di GHD
- Ridotti livelli di estrogeni o testosterone

-Gonadotropine ridotte o
inappropriamente normali

-Nelle forme acquisite determinare i livelli
di PRL
Diagnosi del Deficit di FSH-LH
Alcuni pazienti, pur presentando livelli sierici basali di cortisolo nel range di
normalit, hanno una ridotta riserva ipofisaria con risposte subnormali ai test
di stimolo. Nei deficit moderati fino a quelli severi le concentrazioni sieriche di
cortisolo al primo mattino sono significativamente <250 nmol/L (<90 ng/dL).
Livelli di cortisolo <100 mmol/L od inferiori indicano un severo deficit di GH.


Molti dei test utilizzati in passato ( ipoglicemia insulinica, test con metopirone)
sono stati abbandonati. Recentemente stato proposto un test con ACTH a
basse dosi (1mcg).


La maggior parte dei soggetti normali risponde a questo test con un aumento
dei livelli di cortisolo superiore a 500 nmol/L mentre i pazienti con
iposurrenalismo mostrano una risposta inferiore a tale valore.
Diagnosi del Deficit di ACTH
- Ridotti livelli di FT3 ed FT4

-Livelli di TSH inappropriamente bassi

Diagnosi del Deficit di TSH
Ipopituitarismo
Terapie sostitutive
Croniche (ormoni delle ghiandole
bersaglio o tropine ipofisarie)
Controlli periodici della
funzione adenoipofisaria