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Testi di Endocrinologia (esempi)

Testi base
Capitoli trattati di medicina
interna
Harrisons (McGraw Hill)
Cecil & Loeb (Piccin)
Rugarli (Masson)
Teodori (S.E.U.)

Approfondimento

Pinchera (McGrawHill)*
Faglia (McGraw Hill)
Andreoli (Il Pensiero Scientifico)
Greespan (Piccin)

*: disponibili solo in lingua inglese

Consultazione

DeGroot (Saunders)*
Williams (Saunders)*
Felig (McGraw Hill)
Becker (Lippincot)*
Wass & Shalet (Oxford Univ. Press)*

Multimediali
Besser & Thorner Clinical
Endocrinology (Mosby, CD)*
Thyroid Disease Manager (internet:
http://www.thyroidmanager.org/)*

Unit ipotalamo-ipofisaria
IPOTALAMO
Arteria ipofisaria
superiore

Peduncolo

Vasi portali lunghi

Ipofisi Anteriore
Vene ipofisarie inferiori

Ipofisi Posteriore
Vasi portali brevi

Arterie ipofisarie posteriori

Stimolo

Inibizione

Interrelazione tra ormoni ipotalamici e ipofisari


Ghrelin

VP

CRF

POMC

ACTH

-LP -En

GnRH

LH

FSH

GHRH

SMS

GH

VIP
PRLrh

TRH

TSH

PRFs

DA

PRL

Tumori Ipofisari

Patogenesi dei tumori ipofisari


Iperplasia
Cellula
differenziata

Espansione
Clonale

ADENOMA

Cellula
progenitrice
CARCINOMA
(rarissimo)

Cellula
trasformata

Iniziazione:
-mutazioni primarie
Oncogeni
Perdita oncosoppressori

Promozione:
-eccesso RH
-difetto IH
-fattori crescita
-alterato feed-back

Mutazioni
secondarie

Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary Williams Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002

Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary Williams Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002

Classificazione dei tumori ipofisari in rapporto alle


dimensioni e allinfiltrazione di strutture contigue
Microadenomi
(< 10 mm)

Non invasivi

Invasivi

Macroadenomi ( 10 mm)
Intrasellari

Extrasellari

RNM ipofisi normale


Chiasma ottico

C. Mamillari

Infundibolo
Ipofisi post.
(spot
Iperintenso)

Ipofisi ant.

Chiasma ottico
Infundibolo
Ipofisi ant.
Seno
cavernoso

Tratto cavernoso
art. carotide

Immagine TAC e RNM di microadenoma


ipofisario

TAC

RNM

A
Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine
sagittale )

SINTOMATOLOGIA LOCALE TUMORI IPOFISARI


Cefalea
-Stiramento

Dura

Paralisi
nn. cranici
-estensione
laterale del
tumore

-Idrocefalo
(raro)

Rinoliquorrea
-estensione inferiore del tumore

Difetti campo
visivo
-Compressione n.
ottico (fibre nasali)

Anomalie del campo visivo nei


macroademoni ipofisari

Classificazione endocrina dei tumori ipofisari


SECERNENTI ORMONI BIOLOGICAMENTE ATTIVI

PRL (prolattinomi): 40-50%


GH e GH/PRL: 20-25%
ACTH: 8-10%
TSH e Gonadotropine: <2%

NON SECERNENTI ORMONI BIOLOGICAMENTE


ATTIVI
non secernenti ormoni n peptidi ormonali
secernenti -subunit
gonadotropinomi silenti
Adenomi scernenti FSH/LH in post-menopausa

25%

ACROMEGALIA E
GIGANTISMO

ASSE GH-IGF-1

Stress, sonno
glicemia, aminoacidi

Acetilcolina
Catecolamine ( 2)
NEUROMODULATORI
Galanina
Peptidi oppiodi

Ipotalamo

Ipofisi

GHRH + SMS -

Ghrelin

GH

GH

Effetti metabolici

+
Periferia
(fegato)

IGF-1

Accrescimento

SMS

GHRH

Secrezione
pulsatile del
GH

GH

Tempo

Ritmo circadiano di secrezione del GH


150

%
media
24 ore

100

50

-50

12

16
20
24
Ore del giorno

Peptidi
-GHRP-6
-GHRP-1
-GHRP-2
-Hexarelin

Non-peptidi

GH-secretagoghi
Molecole

sintetiche di natura
peptidica e non peptidica

Dotate

di potente azione
GH-liberatoria in vivo

Agiscono

tramite recettori
distinti da quelli del GHRH

REGOLAZIONE METABOLICA SECREZIONE DI GH


- Glucosio
+
Glucosio
FFA

IPOTALAMO

SMS

GHRH

Aminoacidi

INTESTINO

FFA

IPOFISI

GH

FEGATO

MUSCOLO

IGF-1

Sintesi proteica

Gliconeogensi

utilzzazione glucosio

TESSUTO
ADIPOSO
Lipolisi

Malattie ipotalamo-ipofisarie:
ACROMEGALIA E GIGANTISMO - 1
Conseguenze iperproduzione di GH
Prima della saldatura delle cartilagini epifisarie: GIGANTISMO
Dopo saldatura delle cartilagini epifisarie: ACROMEGALIA

Epidemiologia
Prevalenza nella popolazione generale: 40/1.000.000
Et esordio (acromegalia): 20-40
F/M: 1,4

Anatomia patologica
Macroadenomi: 70-80%; Microadenomi: 20-30%

Adenoma GH-secernente: istologia

Ematossilina-eosina

Immunoistochimica con anti-GH

Malattie ipotalamo-ipofisarie:
ACROMEGALIA E GIGANTISMO - 2
Etiopatogenesi
Adenoma ipofisario GH-secernente: 95% (talora ereditario: s.
da neoplasie endocrine multiple [MEN] di tipo I)
Nel 40% degli adenomi presenti mutazioni puntiformi della
prot. Gs (oncogene gsp) attivazione costitutiva AC
Produzione ectopica (s. paraneoplastica) di GHRH (< 5%) o di
GH (<<1%)

Fisiopatologia essenziale
Ipersecrezione di GH
-insulino-resistenza
-ridotta tolleanza glucidica

Aumento IGF-1
-crescita osteo-cartilaginea
-crescita parti molli e visceri

Acromegalia e Gigantismo

ACROMEGALIA

GIGANTISMO

Manifestazioni cliniche dellacromegalia-1

Eccesso di GH
e/o IGF-1

Ingrossamento acrale
Cute
Apparato Cardiovasc.

Apparato Respiratorio
Tratto gastro-enterico

Nervi periferici
S. muscolo-scheletrico
App. riproduttivo

Aumentata sudorazione
Aspetto untuoso
Ipertensione arteriosa
Cardiopatia ischemica
Ipertrofia ventr. sin.
Cardiomiopatia
Apnea notturna
S. restrittiva (cifosi)
Macroglossia
Visceromegalia
Poliposi colon (K)
S. tunnel carpale
Artrosi grave (anca,
ginocchio, colonna
lombare)
Amenorrea
Disfunzione erettile

Effetti del sistema GH/IGF-1


sulla massa cardiaca
+
GH/IGF-1

crescita cardiomiociti

Massa cardiaca e spessore


delle pareti cardiache

apoptosi cardiomiciti

Cardiomiopatia acromegalica
Definizione
Complesso di alterazioni cardiache imputabili ad eccesso cronico di
GH/IGF-I in assenza (teorica) di altre malattie cardiovascolari
concomitanti
Patogenesi
Effetti del GH e IGF-1 su cardiomiociti e fibroblasti
Anatomia patologica
Ipertrofia concentrica ( larghezza cardiomiociti)
Fibrosi interstiziale con deposizione extracellulare di collageno,
infiltrazione linfo-monocitaria, e alterazioni strutturali miofibrillari
Clinica
Progressione lenta verso scompenso ventricolare sinistro
Frequente combinazione con cardiopatia ipertensiva

Manifestazioni cliniche dellacromegalia-2

Conseguenze metaboliche
eccesso di GH

Aumentata resistenza allinsulina


-Ridotta tolleranza al glucosio (40%)
-Diabete Mellito (25%)
Ipercalciuria
Ipercalcemia (se coesiste iperPTH in MEN I)
Gozzo multinodulare

Altri effetti endocrini


delladenoma ipofisario

Co-secr. di PRL (frequente): iperprolattinemia


Co-secr. di TSH (raro): ipertiroidismo
Ipopituitarismo (distruzione ipofisi normale)*

Effetti locali del tumore

Cefalea
Difetti visivi campimetrici
Paralisi nervi cranici
* In questi casi spesso presente aumento lieve o moderato della PRL per
interruzione vie dopaminergiche del peduncolo ipofisario (vedi
iperprolattinemie)

Tipiche alterazioni somatiche in un


paziente con acromegalia
Cifosi dorsale

Ingrandimento bozze
frontali
Prognatismo
Deformazione gabbia
toracica

Acromegalia: Prognatismo, diastasi


dentaria e macroglossia
Lingua
acromegalica

Lingua normale

Prognatismo,
diastasi dentaria

Modificazioni dellaspetto
in un paziente con
acromegalia nel corso di 13
anni

ACROMEGALIA E GIGANTISMO:
DIAGNOSI-1
Clinica (anamnesi e esame obiettivo)
Laboratorio

Dosaggio GH e IGF-1
GH basale > 5-10 ng/ml in ripetuti controlli
IGF-1 aumentata (>300 ng/ml in adulti)
Raramente (5%) GH <5, IGF-1 elevata

GH non sopprimibile con carico di glucosio per os


TRH e GnRH test: risposta paradossa

Risposte paradosse del GH ad alcuni test


nellacromegalia
TRH ( ) e GnRH ( ) test

OGTT

70

GH
(ng/ml) 60

80

Acromegalia

70
60

50

50

40

40

30

Sogg.normale

20

30
20

10

10

0
0

30

60

90 120 150 180

minuti

Acromegalia
0

30 60 90 120 150 180 210

minuti

Algoritmo diagnostico per ipersecrezione di GH

Elevati
entrambi

Sospetto
clinico

GH/IGF-1
Normali
entrambi

DIAGNOSI
ACCERTATA

Elevato solo
GH o IGF-1

DIAGNOSI
ESCLUSA

GH non
soppresso
OGTT

GH
soppresso
(<0,1 ng/ml)

ACROMEGALIA E GIGANTISMO:
DIAGNOSI-2
Diagnosi di laboratorio (segue)
Studio altre tropine ipofisarie (difetti da distruzione ipofisi
normale)
NB: nel 20-30% presente iperprolattinemia*
Adenomi misti GH e PRL-secernenti
Deconnessione ipotalamo-ipofisaria (Macroadenomi extrasellari ad
estrinsecazione superiore)

Altri esami (opzionali):


Idrossiprolina urinaria aumenta
Fosforemia, fosfatasi alcalina aumentate
*>20 ng/ml nella donna; >15 ng/ml nelluomo

ACROMEGALIA E GIGANTISMO:
DIAGNOSI-3
Diagnosi strumentale
Studio sellare
Rx standard cranio
Slargamento sellare (gradi I-IV); calcificazioni sellari

TAC/RNM
Dimensione/estensione del tumore (indispensabile per follow-up
terapeutico)
Risoluzione immagine: RNM > TAC
RNM non idonea per studio lesioni ossee

Indagini oftalmologiche
Oftalmoscopia (atrofia ottica, edema papillare
Campimetria (eminanopsia bitemporale omonima)
PEV

Scintigrafia con octreotide marcato (Octreoscan)

Rx ossa
Cranio, estremit, col. vertebrale

Quadri radiologici ossei nellacromegalia

A
Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine
coronale )

A
Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine
sagittale )

Quadri radiologici ossei nellacromegalia

Normale

Acromegalico

Acromegalia e mortalit

Presidi terapeutici per lacromegalia


Chirurgica
Transfenoidale
Transfrontale

Terapia
Acromegalia

Medica
Octreotide
Ocretide-LAR
Lanreotide
Antagonisti GH-R
(Bromocriptina)
Radiante
Interna
Esterna

Combinazione di:
Chirurgia
Rx
Medica

Approcci chirurgici nellacromegalia


Percentuale di successo:
Microadenomi: >90%
Macroadenomi: 45-50%

Tipo di intervento
attualemente prevalente:
Transfenoidale

Effetti di SMS e octreotide sul GH circolante

Tempi di somministrazione e dosi degli


analoghi della SMD
Octreotide
100 - 200 g ogni 8 h s.c.

Lanreotide
20 - 60 mg/15 gg

Octreotide-LAR
20 - 40 mg/28 gg

Terapia con analoghi SMS: efficacia


Effetti sui livelli di GH

Effetti sulla massa tumorale


TAC
Inizio terapia

24 sett

43 sett

Efficacia terapia con analoghi SMS


GH < 5 ng/ml
normalizzazione IGF-I
75-80%
60-70%

Terapia con analoghi SMS: effetti collaterali


Locali
Gastrointestinali

-Dolore in sede di iniezione


Breve termine

-Diarrea

Lungo termine

-Dolori addominali
-Calcoli biliari
-Gastrite

Endocrino-metabolici

-Riduzione tolleranza glucidica


(raro)
-Ipoglicemia
-Dipendenza

Biochimici

-Formazione anticorpi

Meccanismo di azione del nuovo


farmaco antagonista reettoriale del GH
Pegvisomant

Effetto della radioterapia esterna sui livelli di GH

IPERPROLATTINEMIE

Regolazione della secrezione di PRL


Sonno Stress
Ipoglicemia Orgasmo

Serotonina
Oppiodi end.

PRFs

Stimolo

TRH
VIP
PRLrp

Ipotalamo

Inibizione

PIFs

Dopamina
GAP (?)

PRL

Afferente
Spinale

SER +
IST +
ACH +/GABA +/-

Stimolo capezzolo
(suzione)

Estrogeni
Gravidanza

IPERPROLATTINEMIE E PROLATTINOMI
EPIDEMIOLOGIA
Liperprolattinemia molto frequente:
25-30% nelle donne con disordini del ciclo mestruale
Solo in una minoranza presente PRLoma

Prolattinomi

40-50% di tutti i tumori ipofisari


Prevalenza nella popolazione generale: 80-120/1.000.000
Microadenomi >> macroadenomi (rarissimi carcinomi!)
F:M microadenomi 20/1; Macroadenomi 1/1
Et media alla diagnosi:
25-35 aa microadenomi
45-55 aa macroadenomi

Cause di iperprolattinemia - 1
Fisiologiche

Sonno, stress
Rapporti sessuali
Gravidanza
Suzione capezzolo
Periodo neonatale

Farmacologiche
Anti-dopaminergici

Fenotiazione
Butirrofenoni (aloperidolo)
Sulpiride
Metoclopramide
Domperidone
-metil-DOPA

Depletori Catecolamine
Oppiacei
Anti-H2
Imipramina
Estrogeni (alte dosi)

Cause di iperprolattinemia - 2
Iperprolattinemia patologiche
Lesioni ipotalamiche/peduncolo (s. da deconnessione
ipotalamo-ipofisaria)
Patologia espansiva ipofisaria
Prolattinomi, adenomi misti, adenomi con espansione sovrasellare,
s. sella vuota

Altre cause
Ipotiroidismo primitivo, PCO, lesioni toraciche, insufficienza
renale, cirrosi epatica, paraneoplastica (molto rara)
IPERPROLATTINEMIA IDIOPATICA (frequente; diagnosi di
esclusione)

Fisiopatologia iperprolattinemia
Nella donna:
A livello ipotalamico

Normale Profilo ormonale

Abolizione picco ovulatorio gonadotropine


Riduzione pulsatilit LH e FSH
Riduzione secrezione pulsatile GnRH
Abolizione feed-back positivo estrogenico su LH

A livello ovarico
Inibizione secrezione E2 e Progesterone
Blocco maturazione follicolo ovarico-->anovulazione->sterilit

Nelluomo:
Effetto antiandrogenico
Ridotta secrezione di T (riduzione LH)
Ridotta conversione periferica T 5DHT

Iperprolattinemia

Manifestazioni cliniche Iperprolattinemia


Donna

Uomo

Galattorrea
30-80%

Galattorrea
<30%

Irregolarit
mestruali

Impotenza

oligomenorrea
amenorrea
polimenorrea (rara)

Difetti
campo visivo

Infertilit

Cefalea

Ipoestrogenismo

Diplopia
Ipopituitarismo

Iperprolattinemia: Galattorrea

Manovra di spremitura
del capezzolo per
evidenziare galattorrea

Malattie ipotalamo-ipofisarie: Iperprolattinemia


valutazione di Laboratorio
VALORI NORMALI
Donna: < 20 ng/ml
Uomo: < 15 ng/ml

VALUTAZIONE IPERSECREZIONE
Iperprolattinemia: >20 ng/ml (D); > 15 ng/ml (U)
Valori > 200 ng/ml altamente indicativi di prolattinoma
(macro)
Valori tra >20 e <200 ng/ml: prolattinoma (micro) o
iperPRLemia funzionale
Prove dinamiche (TRH, metoclopramide)
Scarso potere discriminante
Mancata risposta: orientativa di prolattinoma

PROTOCOLLO DIAGNOSTICO
IPERPROLATTINEMIE
+
<200 ng/ml

Macroadenoma
(non PRLoma)

TAC/RNM
Negativa

IPERPRLEMIA

PRL
basale

IperPRL
-funzionale
-idiopatica

>200 ng/ml

+
TRH test

TAC/RNM

MicroPRLoma

MacroPRLoma

Microadenoma ipofisario (RNM, immagine


coronale )

IPERPROLATTINEMIE: INDIRIZZI TERAPEUTICI


Iperprolattinemia idiopatica
Farmaci dopamino-agonisti
Bromocriptina
Cabergolina
Altri (Lisuride, Metergolina, Quinagolide)

Microprolattinoma
Farmaci dopamino-agonisti
Chirurgia transfenoidale (raramente)

Macroadenomi
Farmaci dopamino-agonisti
Chirurgia transfenoidale (se indicata)
Radioterapia esterna (eccezionale)

Altre neoplasie ipotalamo-ipofisarie


Chirurgica
Radiante

Farmaci Dopamino-agonisti per il trattamento


delliperprolattinamia
Nome generico

Nome commerciale

Dose e somministrazione

Bromocriptina

-Parlodel cp 2,5-5 mg
-Bromocriptina Dorom
cp 2,5-5,0-10 mg
-Dostinex cp 0,5 mg
-Actualene cp 0,5 mg
-Cabaser cp 1,0-2,0 mg

2,5 30 mg/die per os

Cabergolina

Effetti collaterali:
-Gastrointestinali: nausea, vomito
-Cefalea, vertigini, ipotensione ortostatica
-S. psichiatrici: depressione, ansia

0,25 - 2,0 mg 2 4/sett.


per os

Effetto di bromocriptina e cabergolina sui livelli


di PRL circolanti
Terapia Medica iperPRL
-Lunga durata, talora
vita natural durante
-Remissioni <15%
-Nei microadenomi pu
essere interrotta (es. menopausa): non c evoluzione
in macroadenomi
-Talora interrotta per:
-inefficacia
-effetti collaterali

Macroprolattinoma prima e dopo


terapia dopaminergica

RNM Basale

RNM dopo terapia

Prolattinomi: indicazioni allintervento


chirurgico (adenomectomia transfenoidale)
Non-responder (<5% con cabergolina)
Effetti collaterali gravi
Preferenza paziente
(>80% microadenomi guariti con intervento)
Progressione rapida verso la cecit (apoplessia
ipofisaria)
Prolattinomi cistici