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Patologia Sistematica III : endocrino Tonacchera

TIREOTOSSICOSI e IPERTIROIDISMO

Tireotossicosi e ipertiroidismo possono significare s due cose simili, ma sono


comunque due concetti diversi:
La tireotossicosi una sindrome clinica causata da un eccesso di ormoni tiroidei
circolanti
Lipertiroidismo laumentata sintesi e secrezione degli ormoni da parte della
ghiandola tiroidea.

PRINCIPALI CAUSE DI TIREOTOSSICOSI CON IPERTIROIDISMO

Morbo di Basedow, una patologia autoimmune


adenoma tossico della tiroide o morbo di plummer
gozzo multinodulare tossico
Questi (non capisco bene a cosa si riferisca) fanno parte dei quadri di
ipertiroidismo che derivano dalla carenza iodica che provoca quindi la formazione
del gozzo, linsorgenza dei noduli (gozzo nodulare) e poi levoluzione verso
lipertiroidismo.
eccesso farmacologico di iodio in presenza di autonomia funzionale della tiroide.
Ipertiroidismo non autoimmune a carattere familiare (autosomico dominante), rara
forma.
Adenoma ipofisario tsh secernente: quindi tumore dellipofisi che produce tsh che
stimola la tiroide
La sindrome da resistenza parziale agli ormoni tiroidei: se la resistenza totale
provoca ipotiroidismo, ma alcuni tessuti possono non avere un difetto completo e si
comportano come se ci fosse ipertiroidismo
Tumori trofoblastici che producono gonadotropina corionica (rara)
Alcuni carcinomi differenziati della tiroide (rara) [a lezione lui parla di
carcinoma tiroideo con nodulo poco differenziato, sulle slide riporta come ho
messo]

CAUSE DI TIREOTOSSICOSI SENZA IPERTIROIDISMO

Liberazione di ormoni preformati allinterno della ghiandola, che subisce un


processo distruttivo:
tiroidite subacuta, e queste sono forme di tireotossicosi transitorie
tiroidite autoimmune (silente, post partum e hascitossicosi), soprattutto nella
fase iniziale, prima che insorga il difetto di funzione
tiroidite da radiazioni
tiroidite da farmaci come amiodarone usato per curare le aritmie. Esso contiene
grandi quantit di iodio in dosi farmacologiche.

Da assunzione di ormoni tiroidei esogeni per cui essi aumentano:


Tireotossicosi iatrogena: assunzione di farmaci che li contengono, o anche di
prodotti di erboristeria che erroneamente sono usati per dimagrire
oppure un soggetto pu assumere ormoni tiroidei per motivi psicologici-psichiatrici
(tireotossicosi factitia=fattizia si legge!).
In alcuni casi di frode alimentare sono stati trovati anche negli hamburger, perch
furono usati ormoni tiroidei in animali per migliorare la qualit della carne
(hamburger tossicosi)

Da produzione ectopica di ormoni tiroidei:


Struma ovarico: tessuto ectopico a livello dello ovaio per una alterazione dello
sviluppo embrionale.

DIAGNOSI DI TIREOTOSSICOSI: APPROCCIO AL PAZIENTE con sospetto di tireotossicosi


lanamnesi
lesame obiettivo, quindi si ascolta il cuore, i polmoni, si guarda lo stato della
pelle, si guardano gli occhi che sono molto importanti [spiegato nei vari segni e
sintomi della patologie]
indagini di laboratorio con dosaggio ormonale [spiegato pi avanti]
eventuali indagini strumentali come scintigrafia, ecografia [spiegato pi avanti]

anamnesi:
Et: in base ad essa ci sono tipi di tireotossicosi pi prevalenti o meno.
Sesso e provenienza: la forma autoimmune colpisce di solito le femmine.
Nelle aree IODO-SUFFICIENTI, come USA e Giappone 19/1000 femmine; 1,6/1000 maschi.
prevalente la forma autoimmune.
Nelle aree a IODO-CARENTI: prevale la forma di tireotossicosi con gozzo nodulare
che nel tempo diventa tossico cio d lipertiroidismo.
Prendendo in esame uno studio epidemiologico di Lauberg si pu notare infatti che
in Islanda, una zona iodo-sufficiente la causa prevalente di ipertiroidismo il
GDT cio il morbo di Basedow; mentre in una area della Danimarca iodo-carente causa
principale GMNT (gozzo multinodulare tossico).
Da quanto tempo ha i sintomi e quindi lesordio della malattia, se stato lento o
acuto: il morbo di Basedow ha in genere esordio improvviso, mentre per quando
riguarda il gozzo nodulare passano anche parecchi anni.
Familiarit per altre patologie della tiroide
Familiarit per altre patologie autoimmuni (se ha un fratello, la mamma , il babbo,
con celiachia o diabete di tipo I pu sviluppare patologia autoimmune con ipo o
ipertiroidismo)
Presenza di malattie associate, ad esempio fibrillazioni, aritmia
Anamnesi farmacologica: se il paziente ha fibrillazione pu assumere amiodarone o
cardarone che contengono iodio.

ADENOMA TOSSICO/morbo di Plummer e GMNT

DEFINIZIONE
Ladenoma tossico un nodulo tiroideo isolato, nellambito di una ghiandola di
normale dimensioni, che alla scintigrafia appare come nodulo ipercaptante, con
soppressione funzionale del restante parenchima.
GMNT: Se invece sono presenti pi noduli caldi iperfunzionanti e si possono
associare anche noduli freddi, con multiple aree di autonomia.

PATOGENESI
Nelladenoma tossico e nel gozzo multinodulare tossico le cause sono mutazioni
attivanti del gene del recettore del tsh. In genere sono sporadiche e somatiche,
presenti solo nel tessuto. Pu essere anche una mutazione della proteina Gs-alfa
(da slide).
Il recettore del TSH con 7 segmenti transmembrana, una parte extracellulare e una
intracellulare.
Oggi abbiamo identificato che nella maggior parte dei noduli caldi ci sono
mutazioni del gene del recettore del tsh, che regola la crescita e la funzione
della cellula follicolare tiroidea.
Una modificazione amminoacidica in alcune zone del recettore (soprattutto la parte
transmembrana) lo rende costitutivamente attivo e questo responsabile
dellinsorgenza delladenoma tossico.

La causa s la mutazione del gene del recettore del TSH nella maggior parte dei
casi, per tutto questo deriva da una lunga storia di carenza di iodio che ha
favorito la crescita nodulare. Poi successivamente si sviluppata la mutazione.
La carenza di iodio favorisce la crescita perch fa aumentare il livello del TSH:
Quando il tsh alto quelle cellule che normalmente si replicherebbero poco, tipo 8
volte durante tutta la vita, hanno un ritmo di replicazione maggiore.
Replicandosi di pi possono andare incontro a danni:
se vanno incontro a danni dei geni che riguardano solo la crescita (come un fattore
di crescita) si sviluppa un nodulo freddo
se c un danno genetico del recettore del tsh, ci provoca un nodulo caldo.
Ma il link tra carenza dello iodio e danno genetico non conosciuto. Si pesa allo
stress ossidativo perch in carenza di iodio aumenta il contenuto di acqua
ossigenata allinterno della tiroide che provoca danni diretti sul dna.

EPIDEMIOLOGIA
Adenoma:
Incidenza inferiore a MB e GMNT
F/M: 3/1
Et: tutte (nei maschi >50 aa)
GMNT:
Variabile (pi frequente del m. di Basedow in aree di carenza iodica)
F/M: 4/1
Massima incidenza >50 aa

QUADRO CLINICO
Adenoma:
Nodulo tiroideo singolo, dimensioni variabili
Ipertiroidismo medio-lieve
Frequenti manifestazioni cardiovascolari
GMNT:
Ipertiroidismo spesso pi sfumato, talora subclinico
Frequenti manifestazioni cardiovascolari
Possibili fenomeni compressivi tracheo-esofagei e/o mediastinici

ANATOMIA PATOLOGICA
ladenoma tireotossico un nodulo isolato iperfunzionante ben circoscritto da una
capsula, sempre (pi del 99% dei casi) appare come adenoma follicolare, per cui
una patologia benigna e infatti raramente diventa carcinoma
GMNT: multipli noduli presenti, che alla scintigrafia sono caldi. Nelle aree calde
sono state identificate queste mutazioni del TSH. Quindi ci sono noduli
funzionalmente autonomi e va distinto dal Basedow insorto sul gozzo.

DIAGNOSI
Adenoma
Clinica
Laboratorio/strumentale
FT3, FT4, TSH
Anti-Tg/TPO gen. Neg
TRAb negativi
TSG: nodulo caldo
Ecografia: DD emiagenesia
GMNT
Clinica
Laboratorio/stumentale
FT3, FT4, TSH
Anti-Tg/TPO gen. Neg
TRAb negativi
TSG/iodocaptazione

Nelle slide vediamo il caso di una donna con adenoma tossico che alla scintigrafia
presenta un nodulo isolato della tiroide, captante. La rimanente parte della
ghiandola, il lobo sinistro, si vede solo alla ecografia perch solo la
scintigrafia capace di evidenziare la captazione dello iodio. (?)
MORBO DI GRAVES-BASEDOW o GOZZO DIFFUSO TOSSICO

una malattia autoimmune organo specifica.

Extra, NOTA BENE Per parlare di patologia autoimmune organo specifica ci vuole:
linfiltrato allinterno della ghiandola: se si fa un intervento chirurgico vediamo
ghiandole ricche di linfociti;
auto Anticorpi circolanti, che si possono misurare nel siero;
Identificazione di autoantigeni specifici (tireoglobulina, tireoperossidasi,
recettore del tsh);
Possibilit di riprodurre la malattia in animali di esperimento: se prendiamo il
rec del tsh del soggetto e lo iniettiamo nellanimale possiamo indurre un
ipotiroidismo o un ipertiroidismo con lesioni organo specifiche negli animali
immunizzati;
Associazione con altre patologie autoimmuni.

Abbiamo sempre limplicazione del recettore del tsh ma questo una vittima
linfociti producono anticorpi diretti contro il recettore e ne stimolano la
funzione e la crescita.
Conseguentemente possiamo identificare come:
auto antigene implicato il recettore del TSH
meccanismo formazione di autoanticorpi contro di esso.

Si possono formare i noduli quando gli anticorpi stimolano eccessivamente la


ghiandola, ma raramente si sviluppa il cancro.

ANATOMIA PATOLOGICA
Il gozzo diffuso con incremento della ghiandola. Infatti c una captazione
diffusa su tutta la ghiandola e questo provoca ipertiroidismo perch sono prodotti
e liberati in circolo tanti ormoni
aumento della vascolarizzazione
epitelio iperplastico
infiltrati linfatici e plasma cellulari, a ragione della patogenesi autoimmunitaria

MANIFESTAZIONI CLINICHE
Non solo c ipertiroidismo con gozzo diffuso, ma esso si associa a oftalmopatia e
ad unaltra manifestazione clinica che il mixedema pretibiale.
Loftalmopatia clinicamente presente nel 40/50% dei pazienti. rappresentata da
tutta una serie di alterazioni a livello dellocchio.
Il mixedema pretibiale una lesione cutanea alla parte anteriore della tibia e
colpisce il 2% dei casi.
.
Quindi le tireopatie autoimmuni insorgono per alterazione del sistema immunitario.

Questo dipende da:


fattori genetici come hla o il gene aire, che favoriscono linsorgenza
dellautoimmunit;
lintervento di fattori ambientali esogeni che ancora non abbiamo ben chiaro
(iodio, infezioni, stress, farmaci, fumo di sigarette, radiazioni).
Fattori ambientali endogeni, fattori predisponenti: sono il sesso femminile, let
giovanile, alcune popolazioni sono pi colpite (quindi fattori etnici), gravidanza.
Essendo il sesso femminile pi implicato pu far pensare che gli estrogeni abbiano
una influenza sullo sviluppo delle patologie autoimmuni.

PATOGENESI
La patogenesi del morbo di Basedow complessa.
C linfiltrato tiroideo di linfociti, di plasmacellule, che iniziano a produrre
fattori come chemochine, che richiamano altri linfociti che si accumulano nella
tiroide e producono poi anticorpi che hanno specificit per il recettore del tsh.
Il motivo alla base per non ancora stato scoperto ed inoltre recettori di lh e
fsh che sono molto simili in pratica a quello del TSH non sono coinvolti, non c
una cross reattivit e non sono stati dimostrati anticorpi contro altre strutture.
Una volta stimolato il recettore del tsh, aumenta lamp ciclico e ci provoca
liperplasia della ghiandola, quindi ingrossamento e soprattutto iperfunzione.
Quindi mentre normalmente c una regolazione con lipofisi che produce tsh e
stimola la tiroide, in questo caso il sistema immunitario a regolare, con il
linfocita che produce anticorpi che attivano direttamente la ghiandola.

Quando noi usiamo farmaci per lipertiroidismo blocchiamo lorganificazione ma non


interferiamo con il meccanismo patogenetico, perch non siamo in grado di avere
farmaci selettivi ad esempio contro questi anticorpi anti-recettore del tsh.

Meccanismi alla base dellautoimmunit tiroidea:


Espressione aberranti di HLA II, DR : primitiva?, secondaria? [da slide]
Geneticamente determinata:
Spesso c aggregazione familiare: quindi se uno ha il morbo di Basedow anticorpi
anti tiroide sono presenti nel 50% dei parenti di primo grado. Poi non
necessariamente sviluppano ipertiroidismo o ipotiroidismo.
Inoltre c una associazione con il sistema maggiore di istocompatibilit hla-dr5
(caucasiciI).

Meccanismi patogenetici POTENZIALI

Meccanismi immuni
Dire perch questi linfociti si mettono a produrre anticorpi difficile. Ci sono
per alcune ipotesi:
espressione auto-antigenica di un antigene virale o di un antigene nascosto
cross reattivit specifica tra differenti autoantigeni o con un antigene virale
alterazione super antigenica delle cellule T
heat shock protein come autoantigeni
espressione degli antigeni HLA di classe II sulle cellule tiroidee
Riassunto detto da lui, le cose precedenti sono da slide o per espressione auto-
antigenica di un antigene virale e quindi cross reattivit, altrimenti dobbiamo
tornare a tutte le ipotesi che ci sono sulla delezione dei linfociti al momento
della nascita e qui gioca un ruolo fondamentale il timo.
Fattori precipitanti
Possono essere stress, infezioni, ormoni sessuali
Suscettibilit genetica: geni HLA, non HLA.

Spettro delle malattie autoimmuni della tiroide:


Il morbo di Basedow solo una delle manifestazioni dellautoimmunit diretta
contro la tiroide. Perch se prevale la forma con distruzione tiroidea con
linfociti, anticorpi citotossici abbiamo la distruzione della ghiandola con
ipotiroidismo. Se invece sono prodotti anticorpi stimolanti il recettore del tsh
abbiamo ipertiroidismo.
Quindi tutto uno spettro di manifestazioni cliniche di un unico meccanismo
alterato.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE tra morbo di Basedow e gozzo nodulare tossico.

Principali caratteristiche che li contraddistinguono:

BASEDOW GOZZO NODULARE


et Et pi giovanile, 3-4 decade Media avanzata
sesso Pi le donne con rapporto 7:1 Colpisce pi le donne ma il rapporto non cos
incisivo
esordio Eclatante, il giorno prima sta bene Subdolo, qualcosa di lunga durata
e uno se ne accorge facendo degli esami oppure perch insorge un problema cardiaco
(tipo fibrillazione atriale) a causa della stimolazione cronica del cuore
Sintomatologia Iperattivit caratteristica Tranquillo, apatico, prevalenza di
disturbi cardiaci
Sintomi oculari Presenti qua esclusivamente: se il paziente si presente con essi
dobbiamo subito pensare a questa patologia! assenti

Sintomi comuni tra questi e altre forme, in ordine di frequenza:


Nervosismo (80-95%)
Palpitazioni (65-95%): non sporadiche, ma continuative nella giornata soprattutto
quando il soggetto fa le scale presenta una accelerazione maggiore rispetto a ci
che dovrebbe avere, e anche la notte
Dispnea da sforzo (65-80%): difficolt a camminare, salire le scale
Perdita di peso su un tessuto nobile, cio muscolare. Per cui cala la forza. (50-
85%)
Intolleranza al caldo (40-90%)
Astenia, stanchezza (45-85%)
Disturbi mestruali (45-80%)
Tremori fini alle mani (40-95%)
Aumento appetito con perdita comunque di peso (10-65%)
Sudorazione (50-90%)
Aumenta motilit intestinale quindi diarrea (8-33%)
Specifici per Basedow sono i disturbi oculari: (50-60%)
Fotofobia: fastidio alla luce del sole
Irritazione congiuntivale
Diplopia: sdoppiamento immagine

Dal punto di vista dei segni abbiamo:


gozzo a carattere diffuso o nodulo (35-100%)
tachicardia evidente ponendo lo stetoscopio sul cuore (60-100%)
fini tremori distali (facendo stendere le mani queste tremano) (45-85%)
La cute liscia, calda e sudata (75%)
Il paziente ipercinetico, non sta fermo, si muove, irrequieto. (39-80%)
Fino al 40% dei casi ci pu essere aritmia grave, come la fibrillazione atriale,
evidenziabile sia sentendo il polso che con auscultazione centrale.
Aumento della pressione differenziale, quindi della sistolica. (56%)
Specifici del morbo di Basedow sono
i segni oculari (38-71%)
proptosi, cio occhio sporgente;
rigonfiamento delle palpebre che edema palpebrale;
riduzione della motilit;
se mettete il fonendoscopio su ghiandola troviamo il fremito tiroideo (28-77%)
onicolisi, quindi alterazioni delle unghie (10%)
mixedema pretibiale, lesione cutanea alla parte anteriore della tibia (5%; nelle
slide precedenti indicava 2%)
acropachia: ingrossamento delle estremit distali delle dita (<1%)

Importanti sono gli effetti degli ormoni tiroidei sul sistema cardiovascolare:
quindi i pazienti principalmente hanno disturbi di ritmo:

aumenta crono tropismo e inotropismo


Aumenta gittata sistolica
la termogenesi tissutale
diminuisce le resistenza vascolare
diminuisce il riempimento arterioso
aumenta il riassorbimento di sodio
aumenta il volume plasmatico
Ci si traduce in tachicardia, aumento della sistolica, aumento della gittata
sistolica (ma nei casi gravi; questa una delle poche forme di scompenso cardiaco
con gittata alta).
Il cardiopalmo un segno importante di ipertiroidismo che indica un aumento della
gittata sistolica
la dispnea un altro segno, che indica a livello di alterazione emodinamica il
fatto che + aumentata la contrattilit miocardica: quindi il paziente ha meno
capacit di fare uno sforzo
tachicardia sinusale, tachiaritimie atriali: sottostanno a alterazioni emodinamiche
quali laumento della funzione sistolica e diastolica
aumento del volume del polso, per aumento del volume plasmatico
ipertensione sistolica, per diminuzione delle resistenze vascolari periferiche
sul cuore si sente il soffio sistolico
se si va incontro a scompenso: edemi declivi.

Essendo una patologia autoimmune si pu associare con segni e sintomi di altre


patologie autoimmuni:
ENDOCRINE
diabete mellito di tipo I
morbo di addison che colpisce il surrene
ovarite autoimmune con menopausa precoce/ insufficienza ovarica precoce
ipoparatiroidismo autoimmune
ipofisite autoimmune.
NON ENDOCRINE
anemia perniciosa
vitiligine, cio sbiancamento della pelle
miastenia gravis dove sono formati anticorpi contro ach quindi avremo diminuzione
della forza della contrattilit del muscolo scheletrico
sindrome di sjogren che un interessamento delle ghiandole lacrimali (secondo me
salivari) e provoca la secchezza oculare e della bocca
epatite autoimmune, che diventa cronica
porpora trombocitopenica, quindi abbassamento delle piastrine,
alopecia: perdita capelli, che esiste anche in forma autoimmune appunto.

Una delle manifestazioni pi importanti e specifiche del Basedow loftalmopatia.

Consiste in:
aumento del tessuto retro-orbitario essendo lorbita piccola, per forza un aumento
del contenuto la spinge in avanti portando proptosi.
infiammazione dei tessuti molli peri-orbitali, quindi edema peri-orbitale: questo
perch aumentando il contenuto si ha schiacciamento dei vasi con accumulo di
liquidi a livello palpebrale.
Il liquido fa s che locchio sia pi sporgente, gonfio e pu iniziare a soffrire
anche lepitelio della congiuntiva, portando a congiuntivite. Nei casi pi gravi
questo processo infiammatorio diventa sempre pi forte fino a che non si riesce a
chiudere locchio. Se la notte non si chiude esso si secca, favorendo linfezione
della cornea che porta alla cheratite con alterazioni gravi della visione.

ingrandimento dei muscoli oculari, cio ventre muscolare ingrossato per presenza
dellinfiltrato
nei casi pi gravi siccome dietro lorbita c il nervo ottico si pu avere
neuropatia ottica compressiva e ci provoca disturbi della vista.

Patogenesi:
A livello dei vasi dellocchio ci sono i fibroblasti, cellule che producono
sostanze che aumentano il contenuto dellorbita come i glicosaminoglicani e
provocano la fibrosi.
Questi fibroblasti richiamano i linfociti, i macrofagi, provocando la presenza di
un infiltrato infiammatorio cos come presente nella ghiandola tiroidea.
Il motivo alla base poco conosciuto (ipotesi: cross reattivit per la presenza
del recettore del tsh allinterno delle strutture orbitarie, ma non dimostrato!).

Sezione di una tac dellorbita: vediamo il globo oculare, nervo ottico, muscoli
oculari, retto superiori e inferiore. Se aumenta il contenuto, locchio diventa
sporgente come si vede in tac.
Si vede anche il muscolo con ventre muscolare ingrossato per presenza di infiltrato
linfocitario che richiama linfociti, citochine e linfiammazione tende a
perpetuarsi.
C uno spazio: importante che si mantenga perch vuol dire che non c
compressione del nervo ottico. Se questo muscolo comprime il nervo, provoca gravi
disturbi della vista fino alla cecit.

immagini di donne con il morbo di Basedow:

La retrazione, la ptosi della palpebra caratteristica in questi pazienti.


Infatti uno dei segni che cerchiamo il SEGNO DI GRAVES:
prof: se si va a far muovere locchio seguendo un dito, la palpebra non segue
locchio, ma rimane bianco, un occhio sbarrato con retrazione della palpebra.
Non lo trovo sullharrison, n su internet, se riuscite a capirlo fatemi sapere
Inoltre possibile esaminare la diplopia: si fa vedere un dito, lo spostiamo nel
campo visivo e la paziente guardando il dito ad esempio in alto a destra, in
posizione estrema, siccome il muscolo oculare ingrossato non si muove, vedr un
dito doppio perch non si ha pi sovrapposizione delle immagini e quindi persa la
visione primaria.

Classificazione clinica della oftalmopatia:


Nessun (N) segno o sintomo = 0
Solo (O: only) segni, senza sintomi = 1
Coinvolgimento tessuti molli (S: soft tissues) = 2
Proptosi (P) >22 mm = 3
Coinvolgimento mm extraoculari (E: extraocular) con diplopia = 4
Coinvolgimento corneale (C) = 5
Perdita della vista (S: sight) = 6

A livello della porzione anteriore della tibia abbiamo una manifestazione


caratteristica che il mixedema pretibiale.
La cute rilevata, secca, a buccia darancia e a volte forma quadri molto
eclatanti. Va curata perch porta a discomfort, bruciore, fastidio.
Perch il morbo di Basedow ha questa localizzazione nessuno lo sa. comunque una
malattia, essendoci anche nellocchio una manifestazione, che pu avere un
carattere sistemico.

Possiamo avere anche ACROPACHIA, con dita a bacchetta di tamburo sempre per
manifestazioni del morbo di Basedow, ma il perch non si sa.

DIAGNOSI DI LABORATORIO.
Indagini di primo livello:
ft3
ft4
tsh
Oggi per risparmiare si fa solo tsh subito, se esso soppresso cio indosabile
allora misurato ft3 o ft4.
Secondo livello:
Anticorpi anti tireoglobulina
Anticorpi anti tireoperossidasi
Questi due sono spia di malattia nel caso del Basedow
anticorpi anti-recettore del tsh
sono proprio la cosa caratteristica. A volte non semplice distinguere un gozzo
multinodulare tossico dal basedow ma gli anticorpi permettono diagnosi
differenziale.
In rari casi viene chiesta la tireoglobulina
ioduria che indica un eccesso di iodio da uso farmacologico se il soggetto ha
fatto una tac con mezzo di contrasto, pu avere una tireotossicosi e lo si vede
dalla ioduria e dal dato anamnestico.

DIAGNOSI CON INDAGINI STRUMENTALI.


Indagine di primo livello lecografia che d informazioni sul volume, sulla
ecogenicit (ipoecogena indica un processo autoimmune), presenza o assenza di
noduli
Secondo livello
Si pu fare ecocolor-doppler: informazioni su vascolarizzazione e flusso sanguigno
nelle forme di tireotossicosi importante la scintigrafia (Tc 99m, I-131) con
captazione per vedere se ci sono noduli caldi o se la ghiandola diffusamente
calda (per diagnosi differenziale tra gozzo diffuso e gozzo nodulare)
captazione del radio-iodio: per diagnosi differenziale tra iperfunzione e processo
distruttiva, per assunzione esogena di ormoni tiroidei. [da slide]

Nel morbo di Basedow avremo:


aumento ft4
aumento ft3
diminuzione del tsh
presenza di anticorpi anti recettore (c scritto 80% delle volte dosabili nelle
slide ma siamo arrivati al 99% con i sistemi moderni di rilevazione);
presenza di anticorpi anti-tireoglobulina e anti-tireoperossidasi.
Allecografia volume ghiandolare aumentato in toto per gozzo diffuso,
ipoecogenicit, disomogeneit (infiltrato infiammatorio)
Allecocolor-doppler flusso e vascolarizzazione aumentate;
Alla scintigrafia captazione diffusa a entrambi i lobi
Alla captazione del radio iodio elevata (slide: a volte con angolo di fuga)

DIAGNOSI DIFFERENZIALE con cause rare di tireotossicosi


Tireotossicosi factitia
Donna, magari giovane, con occhi sbarrati, tachicardia, tremori
Bassa captazione del radioiodio (non torna con la diagnosi del morbo di basedow)
Tireoglobulina sierica bassa o indosabile (non torna n con Basedow n con GMNT)
In questo caso dobbiamo sospettare una forma factitia, dovuta ad una assunzione
ad esempio di ormoni tiroidei per motivi psichiatrici. Ovviamente non dir
esplicitamente di aver fatto uso di farmaci psichiatrici!
Tiroidite Silente
Tireoglobulina sierica elevata, e questo pu orientarci
Bassa captazione del radio iodio
Silente cio che non d manifestazioni tipo dolore sul collo per cui difficile
fare diagnosi differenziale.
Struma ovarii
tireoglobulina sierica elevata
captazione normale o assente in sede tiroidea, ma scendendo con lo scintillogramma
si evince una elevata in sede pelvica/ovarico
Raramente metastasi iperfunzionanti di carcinoma (di solito produce metastasi
inattive!)
Tireoglobulina sierica elevata
Captazione extra-tiroidea del radio iodio
MORBO DI BASEDOW NEONATALE
Il morbo di Basedow pu interessare anche le donne gravide e passano gli anticorpi
dalla madre al feto dando ipertiroidismo neonatale a carattere per transitorio. Il
neonato ha uno ingrossamento della tiroide alla nascita per stimolazione da parte
di questi anticorpi
Dura per tutto il periodo in cui gli anticorpi sono trasmessi: passano dal terzo
mese, sono al culmine al momento del parto e poi piano piano diminuiscono Quindi
un ipertiroidismo che se ne andr nel giro di 2 3 mesi ma va riconosciuto perch se
non trattato pu dare danni permanenti come la chiusura delle fontanelle del
cranio.

TERAPIA

Terapia medica

Sintomatica beta bloccanti


prevalendo i disturbi cardiovascolari ci preoccupiamo di mettere a riposo il cuore
altrimenti uno non riesce a camminare, fare le scale, dormire.
Quindi controllano la sintomatologia beta adrenergica e determinano anche una
inibizione della conversione di t4 in t3 e ci ha effetto benefico.

riduzione della sintesi degli ormoni tiroidei tionamidi


metimazolo e propiltiouracile: bloccano lorganificazione, laccoppiamento delle
iodotirosine, la conversione di t3 a t4 (propiltiuracile)
perclorato di potassio che ha effetti collaterali sul midollo e non viene pi
usato. Esso inibisce la captazione dello iodio (infatti ha azione di inibizione
competitiva della pompa dello ioduro).
Con la terapia medica si tende a bloccare lorganificazione, INDIPENDENTEMENTE
dalla causa. Poi cambier levoluzione della malattia.
Il trattamento con tionamidi si fanno per correggere lipertiroidismo, in caso di
rifiuto di trattamenti definitivi e come terapia di prima scelta in pazienti
neonati, di giovane et e durante la gravidanza.
VANTAGGI stanno nel fatto che si evita il rischio chirurgico e lesposizione a
radiazioni ionizzanti.
Per presentano degli SVANTAGGI, sia per lalta percentuale di recidive (63.4%),
sia per il fatto che hanno lunga durata e necessitano di buona compliance sia
perch hanno complicanze:
effetti collaterali minori:
la pi comune lorticaria che colpisce il 5% e la granulo citopenia transitoria
meno comuni: febbre e atralgie
rare le vasculiti, le manifestazioni gastrointestinali e la perdita del senso del
gusto
effetti collaterali maggiori:
pi rara e pi pericolosa lagranulocitosi, quindi completa diminuzione dei
valori dei globuli bianchi che favorisce poi le infezioni
molto rari: vasculite grave, ittero col estatico, epatite tossica, anemia
aplastica, trombocitopenia
NB: lui ha detto solo orticaria e agranulocitosi.
In caso di trattamento con tionamidi dobbiamo frequentemente controllare lemocromo
per i globuli bianchi, formula leocucitaria, gli enzimi epatici perch pu avere
effetto tossico sul fegato.
Questi pazienti hanno bisogno di essere visti frequentemente la produzione degli
anticorpi casuale, erratica?, ogni un paio di mesi vanno regalati i farmaci per
mantenere il livello degli ormoni nella norma. Ovviamente la frequenza a seconda
della gravit del quadro iniziale e delle patologie associate.

Esiste anche un effetto inibitorio dello ioduro inorganico (soluzione di lugol,


SSKI) cio iodio a dosi farmacologiche va a bloccare in acuto il rilascio degli
ormoni (oltre che inibire lorganificazione e ridurre la vascolarizzazione
tiroidea) ma poi si pu avere uno escape con ritorno dellipertiroidismo. Quindi si
pu fare per brevi periodi.

Ad oggi non abbiamo farmaci specifici per il sistema immunitario. In alcune


malattie pi gravi o qualora ci fosse oftalmopatia vengono usati immunosoppressori
o cortisone per il loro effetto di diminuzione dellattivit del sistema
immunitario.

VANTAGGI della TERAPIA MEDICA


utile per correggere lipertiroidismo, perch i pazienti stanno male quindi gli
ormoni devono essere riportati nel pi breve tempo possibile al livello ottimale.
terapia di prima scelta nel neonato, nei giovani, durante la gravidanza
SVANTAGGI della TERAPIA MEDICA
lo svantaggio della terapia medica che, per quanto riguarda il morbo di Basedow
c una alta percentuale (il 90%!!!) di recidiva/persistenza dellipertiroidismo
alla sospensione della terapia. Ma siccome c un 10% che va incontro a remissione
la terapia medica comunque preferiamo farla.
Ci sono effetti collaterali come tutti i farmaci e quindi ci vuole una buona
compliance da parte del paziente nellaccettare questa terapia.

Nellipertiroidismo prevista una possibile terapia definitiva mediante

asportazione della ghiandola (tiroidectomia totale)


viene fatta nei bambini piccoli o se la tiroide molto grossa con compressioni su
trachea e esofago. Inoltre anche se c un rifiuto al trattamento con radio iodio,
se c recidiva dopo tionamidi o intolleranza ad essi e quando c il sospetto di
una neoplasia maligna associata.
VANTAGGIO: un trattamento definitivo e rapido che evita lesposizione a
radiazioni
SVANTAGGIO: la tiroide in una zona delicata per cui ci pu essere
ipoparatiroidismo come effetto collaterale nel 0.9-2% (dopo il paziente deve fare
terapia con calcio e vitamina D) o lesione del nervo ricorrente (0.1-2%) e uno
parla male da dopo lintervento. Altri svantaggi sono i costi elevati e gli esiti
cicatriziali.

eliminazione chimica della tiroide con somministrazione di iodio radioattivo /


radio-iodio.
Lo iodio radioattivo un sistema che viene usato nella cura definitiva
dellipertiroidismo che si basa sulla distruzione delle cellule follicolari
tiroidee da parte delle radiazioni. Porta a fibrosi e atrofia e dunque alla ridotta
funzione.
Una volta introdotto va elettivamente nella tiroide e provoca un danno.
VANTAGGI:
Viene introdotto sottoforma di pasticca per via orale, quindi semplice come
assunzione e poco costoso;
permette un trattamento definitivo dellipertiroidismo rendendo il paziente
ipotiroideo (si controlla meglio con lormone tiroideo in sostituzione);
non ci sono effetti collaterali;
si evita il rischio chirurgico della tiroidectomia.
SVANTAGGI:
il controllo dellipertiroidismo avviene a distanza di qualche mese;
non funziona per motivi tecnici se il gozzo grosso;
Espone a radiazioni ma stato calcolato un basso rischio;
nei soggetti che hanno contemporaneamente la malattia oculare pu peggiorare il
quadro oculare nel periodo dopo la somministrazione, ma possiamo porre rimedio
proteggendo locchio con cortisone.
Non viene usato:
non si d mai in gravidanza
durante allettamento
con altra neoplasia maligna perch comunque una sostanza radioattiva.
Si usa:
Si pu fare quando le dimensioni della ghiandola non sono eccessivamente grandi,
altrimenti non funziona per problemi tecnici.
In quasi tutti gli anziani anche quelli con ghiandole grandi lo facciamo perch
risolve il problema senza dover intervenire chirurgicamente.
Prima veniva usato solo negli anziani, ora anche nel bambino perch non ha effetti
genetici a distanza che siano dimostrati (nella slide dice 18 come et minima, ma
si fa comunque anche dopo i 10 anni di et)
Lo facciamo nel caso che la terapia medica abbia fallito, quindi in quel 90% dei
pazienti e se c intolleranza alle tionamidi.
?rifiuto o controindicazione alla tx (slide)

Terapia delloftalmopatia
Forme lievi:
colliri per proteggere locchio o anche con beta-bloccanti
Se c diplopia esistono lenti prismatiche particolari che permettono di vedere
bene
Bendaggio Durante la notte comunque locchio va bendato perch senn diventa molto
secco.
Nelle forme gravi dobbiamo fare terapie aggressive che sono:
corticosteroidi ad alte dosi per via endovena
radio terapia orbitaria
nei casi pi gravi anche orbitotomia decompressiva: cio bisogna aprire lorbita e
liberarla del tessuto. Questo intervento pu provocare diplopia perch i globi
oculari possono non essere pi in asse, per cui va fatto un secondo intervento per
curare lo sdoppiamento dellimmagine (quindi correzione chirurgica poi della
diplopia)
tarsorrafia operazione praticata sui tarsi palpebrali per il trattamento
chirurgico dellectropion (treccani.it)
immunosoppressori e plasmaferesi

Iacconi, endocrinologia 20.10.14 FUSANI

TUMORI DELLA TIROIDE

Casi chirurgici
Prima di partire con la descrizione dei vari casi clinici occorre una premessa.
Esistono vari tipi di tumori della tiroide, che possono derivare da diverse cellule
tiroidee.
Tumore papillare tumore differenziato che origina da cellule
follicolari
Tumore follicolare
Tumore midollaredalle cellule parafollicolari che secernono la calcitonina
Tumore anaplastico tumore indifferenziato che sostanzialmente deriva dalle cellule
follicolari , ma teoricamente potrebbe derivare da qualsiasi altro citotipo
Linfomi
Metastasi soprattutto renali.

CASO 1
Ragazzino di 17 anni con una cicatrice legata alla presenza di un nodulo tiroideo
che ha reso necessaria una tiroidectomia parziale per lasportazione. La diagnosi
istologica aveva dimostrato cancro.
Si proseguito con una tiroidectomia totale, necessaria perch:
quando abbiamo un carcinoma dobbiamo asportarlo tutto
ci sono tumori, in particolare il papillare , che sono multifocali, cio
interessano entrambi i lobi.
In realt abbiamo un terzo motivo,alla base della fisiopatologia della tiroide:
La tiroide al 99 % lunico organo che cattura lo iodio dalla dieta e lo
organica ,cio lo inserisce in una molecola formando gli ormoni tiroidei . Questo
fa si che si possano usare a scopo diagnostico diversi isotopi dello iodio ,che
consentono di avere una visione completa dellorgano con una scintigrafia.
Lo stesso si pu dire per le mestasi se hanno mantenuto la capacit di captare lo
iodio e di organicarlo saranno avide di questo tracciante radioattivo, e in questo
modo possiamo rintracciarle.

Inoltre ,somministrando dosi elevate di radioiodio, si possono distruggere le


metastasi . Questo un po la base logica del trattamento del cancro della
tiroide,che si basa sulla chirurgia,uso radioiodio ed eventualmente sulla
radioterapia esterna che oggi sta recuperando terreno.

In questa immagine, si pu apprezzare una seconda cicatrice, che va in alto verso


la mastoide. un incisione per lo svuotamento laterocervicale , reso necessario
dalla presenza di metastasi laterocervicali .
Torna al controlloha la tireoglobulina alta di nuovo,essendo prodotta solo dalla
tiroide, diventa un marker tumorale, che permette di dire se esiste ancora del
tessuto tumorale in grado di produrre ancora la tireoglobulina.
Fa lecografiasi riscontra un linfonodo che si proietta in corrispondenza cicatrice
centrale e aveva linfonodi angolo mandibolari, attribuibili al fatto che lo
svuotamento laterocervicale non era arrivato cosi in alto.
Quindi nello svuotamento si erano tralasciate le stazioni pi alte dove pero avevo
metastasi.
Fa ago aspirato dei linfonodi in alto e di questi linfonodi in basso che risultano
citologicamente positivi .
Per quelli in alto c poco da dire, sono da riferire a un difetto tecnico.
Per quanto riguarda quelli in basso bisogna considerare che stiamo facendo un
secondo intervento,abbiamo il problema questa volta di dover lavorare su un tessuto
cicatriziale che comporta lavorare su piani anatomici che possono non essere quelli
previsti in origine . Si rischia o di non trovare il linfonodo, o di fare dei danni
perch siamo in posizioni dense di strutture importanti.
Siamo in una finestra in cui difficile lavorare ,qui abbiamo:
la carotide
la giugulare
il vago da origine al nervo laringeo ricorrente, importante per fonazione e
respirazione (comanda le corde vocali).
Per essere sicuri di trovare il linfonodo di interesse in una zona in cui si era
gi lavorato quindi si fa un ago aspirato, e il giorno precedente lintervento si
mette con un ago ,nel linfonodo che bisognava asportare, una micro goccia di
tecnezio radioattivo.
ImmagineIn alto si vede spostando la carotide verso dx si vede il linfonodo che sta
dietro che bisogna togliere.
Si fatta sotto langolo mandibolare una seconda incisione lincisione di macrafi
per fare la parte alta dello svuotamento .
Questa era la situazione in altoIntanto si distinguono:
muscolo digastrico
carotide
vena giugulare sta allesterno,prima della carotide.
importante stare attenti anche a non danneggiare il nervo accessorio spinale che
consente di sollevare la spalla. In caso di danno non solo avete problemi a
sollevare la spalla, ma spesso ci sono anche dolori difficilissimi da trattare che
perdurano una vita. quindi un nervo importante.
Scendendo in basso
Trachea
muscoli pretracheali( spostati dal divaricatore)
muscolo sternocleidomastoideo
il laccio biancolinfonodo che batte.
Per distinguerlo,come gi detto, si era iniettato un po di tracciante e con un
contatore di Gaigher, una sonda, abbiamo constatato che quello era realmente il
linfonodo su cui si era fatto lagoaspirato e quindi patologico. Labbiamo tolto e
abbiamo rifatto il conteggio per avere la certezza di avere tolto il linfonodo
giusto. Anche qui era elevato, a riprova che il tracciante era alto. una tecnica
che in casi complessi,nei preinterventi pu aiutare.
CICATRICI
La maggior parte degli interventi sono su donne,che si preoccupano di un eventuale
cicatrice.
Le cicatrici del collo di solito guariscono bene.
stata inventata la chirugia mininvasiva con lo scopo di fare una cicatrice piu
piccola, meno visibile. Per una cicatrice piccola non garantisce una bella
ferita., e soprattutto non a tutti si fa pu fare un piccolo taglio. Infatti se
voglio fare passare un nodulo da una cicatrice di 2 cm rischio di traumatizzare i
bordi,di strapparli e trasformare cos una ferita che guarisce per prima
intenzione in una cicatrice lacerocontusa che guarisce per seconda intenzione molto
pi visibile.
Nella guarigione delle ferite e nel processo cicatriziale importante anche il
fattore razziale per quanto riguarda la modalit del processo cicatriziale.
Soprattutto la razza nera tende dare cicatrici deturpanti come il cheloide. Quando
asportiamo il cheloide se lo asporto ritorna,magari peggiore.
IMMAGINI ECOGRAFICHE
Lecografia ha preso un importanza fondamentale. Soprattutto prima di un
intervento,e nel re intervento, dal momento che fondamentale sapere dove andare a
cercare una cosa.
Immagine1Qui il linfonodo sta tra trachea e carotide.
Immagine2 qui siamo a dx abbiamo il linfonodo che sta a dx della vena giugulare
Immagine3Questa la trachea,la pinza tiene i muscoli pretiroidei , essendo un re
intervento devo passare attraverso altre vie, per evitare il tessuto cicatriziale
ed un eventuale danno al nervo ricorrente. Al primo intervento infatti il rischio
di danno al nervo ricorrente <1 %. Al secondo intervento si sale sopra al 20%
Immagine al centro la trachea a dx e sx pezzi asportati .
I reinterventi non sono frequenti in generale, in genere per quando si hanno
carcinomi papillari sono frequenti le recidive linfonodali.

Caso 3
Infermiera seguita per nodulo tiroideo .
Le stato dato leutirox (tiroxina) .
un tempo si usava molto dare la levotiroxina per impedire, tramite il blocco del
tsh, la crescita del nodulo e per farlo regredire,anche se in realt il nodulo non
regredisce quasi mai, ci che regredisce il tessuto tiroideo circostante.
Le era stato fatto un agoaspirato . Peculiarmente la pz con questa procedura aveva
provato un dolore fortissimo, quando di solito non una procedura dolorosa.
Inoltre alla visita si era visto che facendo deglutire la pz il nodulo non si
spostava in alto e in basso consensualmente alla tiroide,ma rimaneva fermo .
Bisogna infatti tenere presente che:
la tiroide attaccata di lato attraverso i legamenti del Berry ai primi anelli
della trachea. La trachea sua volta sta davanti allesofago. quando deglutiamo
lepiglottide tappa la trachea e il cibo va in esofago. Al momento della
deglutizione il pomo d Adamo sale e la tiroide consensualmente si muove essendo
legato alla trachea.
Quindi se ho un nodulo della tiroide lo palpo,faccio deglutire il pzsento che il
nodulo va su gi. Segno che della tiroide.
Se fosse un linfonodo starebbe fermo.
Questa la situazione che si era presentata al momento operazione:
ImmagineIncisione cervicotopica orizzontale, con il divaricatore si sposta lo
sternocleidomastoideo, si vede la carotide,la giugulare
Compare un nodulo di 5*4 cm . biancastro. E si crea una discreta buca tra carotide
e trachea.
Facendo un passo indietro, quando lho vista la prima volta, si chiesta anche
una risonanza. Questa evidenziava una struttura biancastra ,ipodensa,che non aveva
niente a che fare con la tiroide:
era un tumore partito dalla guaina di Schwann dei nervi .
Questa signora ha poi avuto una complicanza strana sviluppando la sindrome di
Claude Bernard Hornell. Questa sindrome caratterizzata da:
Miosi
enoftalmo
anidrosi
Restringimento della rima palpebrale superiore per paralisi del muscolo tarsale
superiore

Lha sviluppata perch nella buca vista prima passa il simpatico cervicale , il
nodulo in questione partiva appunto dal simpatico e nel tentativo di toglierlo lo
si danneggiato. Il simpatico non pu pi bilanciare lazione del parasimpatico
che finisce per prevalere dando questa serie di sintomi.(wikipedia)
In generale le complicanze pi frequenti nellasportazione di un nodulo sono:
paralisi del nervo ricorrente
ipoparatiroidismo
sanguinamento

CASO 4
Vi presento un'altra complicanza strana
Immagine qui vedete una cicatrice di pregressa tiroidectomia e una tumefazione
centrale pretracheale.
Prima cosa che si pensa:chirurgo ha fatto un guaio,magari ha scordato una pallina
di cotone. Una volta aperto e asportato la vecchia cicatrice si individua la
tumefazione .
Si vede la trachea, e il nodulo che non era una palletta.
La si toglie col bisturi elettrico ed era un granuloma da corpo estraneo .
Per capire la sua origine bisogna partire dal problema : oggi abbiamo a
disposizione tutta una serie di evoluzione tecnologiche che consentono di fare meno
legature. Una volta infatti si usava il per la legatura dei noduli. Tiene molto
bene ,ma a volte crea allergia e quindi dei tratti fistolosi. In casi estremi si
hanno persone che piano piano sputavano gomitoli di questo filo.,
Lemorragia a questo livello ha varie analogie con un emorragia a livello della
scatola cranica: il sangue comprime il cervello e si va in coma.
Qui non si va in coma,la loggia tiroidea certamente pi elastica,ma a un certo
punto il sangue va a comprimere la trachea e il pz soffoca.
In questi casi bisogna aprire la ferita subito al letto .Se non si interviene in
pochi minuti il pz muore.
Il sanguinamento pi frequente entro le 12 h dallintervento,dopo pi raro (pu
succedere comunque anche dopo 3 giorni)

CASO 5
Mi viene mandato da un collega di Palermo un signore che aveva visto per un
problema alla voce. Aveva fatto una visita dallotorino che parlava di paralisi a
una corda vocale.
Alla TAC vediamo il lobo dx, il sx assente o quasi. La trachea di solito una u
rovesciata. In questo caso molto schiacciata. Guardando tutte le lastre si ha la
sensazione che dentro vi fosse un gettone.
Va a fare broncoscopia, biopsia che riferisce infiltrazione della trachea dal 2 al
6 anello nellemitrachea dx.
La cosa interessante per era che lui era stato operato due anni prima e aveva gi
problemi di voce da infiltrazione del nervo ricorrente dx che passa alla base della
trachea, ma in quelloccasione, inspiegabilmente, gli avevano tolto il lobo di
sx,non il dx dove aveva paralisi. No ha poi fatto terapie oppressive o levo
tiroxina a dosaggi alti per sopprimere tsh, stimolo per la crescita tumore della
tiroide.
In quel periodo a Pisa si trovava Gary Cleman ,che lavora ad Houston e si occupava
di resezioni tracheali. Nella resezione tracheale si possono togliere due,tre
anelli. Lui faceva resezioni di mezza trachea,invece di toglierla tutta ,e le
sostituiva con un trapianto di cute e mucosa tracheale . In seguito inseriva uno
scheletro di una plastica particolare,che usano i neurochirurghi per sostituire la
parte mancante della calotta
Viene asportato il tumore.
Immaginepezzo di trachea con infiltrazione tumorale. vedete il tubo
endotracheale,qui la trachea viene resecata con il tumore attaccato. :
vi era per un problema :
trapianto libero di cute se lo fai sulla cresta tibiale non attaccher mai perch
non riceve nutrimento. Abbiamo bisogno di un muscolo o di un tessuto molto
sanguificato.
Si usa quindi un lembo del muscolo pettorale ,lo ha staccato e girato sopra la
trachea .
Immaginequesto il tronco venoso anonimo, si rompe con facilit e il pz in genere
muore. Il tronco anonimo si trova in basso. Arriva dietro lo sterno. Lui con
lincisione era arrivato alla biforcazione tracheale.
Immagine muscolo asportato
Una volta ottenuto il lembo di cute questa stata rovesciata, (lepidermide
rivolta verso la trachea)poi cucita e il muscolo stato portato sopra.
Immaginecannula tracheostomica in sostituzione del tubo. La cannula composta da
un tubo esterno con un palloncino che impedisce che vada gi catarro o sangue e c
una controcannula che uno toglie ogni due o tre ore, la lava e la rimette a posto.
Il 10 agosto il pz in corsia mostra cdifficolt respiratorie evidenti . Si prova a
fare la broncoscopia, con il pz in poltrona ma nel fare questo si muove
probabilmente il tappo, il paziente diventa asfittico. Lo si salva usando uno
scovolino che si usava per pulire la cannula dalle inrostazioni
Inizia una croce che dura fino a settembre si doveva mettere una protesi che
tenesse la trachea aperta ed evitare il collasso. Gli mettono la protesi ,in questo
processo andato a 20 di saturazione O2. la sputa il giorno dopo.
Doveva fare la radioterapia esterna. Quando si fa vuol dire che non lo si toccher
pi, perche si sviluppa una fibrosi tale che non si pu pi operare. Non fa la
radioterapia
Recidiva contro laterale un anno dopo. Il paziente muore.

Elisei, 27 ottobre 14
Iposurrenalismi, Buchignani

Patologie della ghiandola surrenalica:iperfunzione e ipofunzione. Parte corticale.

Anatomia e fisiologia della corteccia surrenale


Le ghiandole surrenaliche sono due piccole ghiandole localizzate (come dice il nome
stesso) al di sopra dei reni. Da un punto di vista anatomico, istologico, e con
ripercussione a livello fisiologico possono essere distinte in due parti:
Midollare del surrene: parte centrale
Corteccia surrenalica: parte pi periferica a sua volta distinta in tre parti :
La zona glomerulare, quella pi superficiale che a contatto con la capsula
ghiandolare
La zona fascicolata
La zona reticolare.

Gi dallosservazione di un immagine istologica evidente che queste zone sono


strutturalmente diverse tra di loro e lo sono anche da un punto di vista
funzionale.

La zona glomerulare produce essenzialmente un ormone che si chiama aldosterone,


implicato nellequilibrio idroelettrolitico. Questa zona solo in parte ACTH
dipendente. La zona fascicolata e reticolare producono glucocorticoidi e in
particolare cortisolo, e androgeni surrenalici. La produzione di cortisolo e
androgeni surrenalici da parte di queste due zone ACTH dipendente.

LACTH (adrenal corticotropic hormon) prodotto a livello dellipofisi. C


quindi una regolazione tra ipofisi e ghiandola surrenalica con particolare riguardo
alla corteccia surrenalica, e in particolare alla zona fascicolata e alla zona
reticolare.

Cosa produce il surrene? Parlando della produzione dobbiamo distinguere la parte


della corteccia surrenalica, la vera e propria adrenal gland, e la parte midollare.
(argomento che sar trattato successivamente). Queste due parti hanno sia
unorigine che una funzione diversa e di conseguenza anche una patologia
completamente diversa.

Cosa produce la corteccia surrenalica e come vengono prodotti i glucocorticoidi?

Il cortisolo ha un percorso di produzione piuttosto complesso e complicato (qui


schematizzato) a partire dal colesterolo. Lelemento di base quindi il
colesterolo che attraverso una serie di tappe di idrossilazione viene trasformato
in cortisolo e in parte, in androgeni surrenalici: deidroepiandrosterone,
androstenedione e da ultimo in estrogeni. Queste tappe sono tutte mediate da enzimi
che per lo pi intervengono nellidrossilazione delle varie molecole.
Lassenza o la disattivazione, linefficacia di uno di questi,come a volte pu
capitare in alcune patologie genetiche, la causa di una serie di patologie della
ghiandola surrenalica.

Alcuni degli enzimi che intervengono nel processo di trasformazione da colesterolo


a cortisolo e che intervengono nel processo di maturazione degli ormoni sono:
3b-idrossideidrogenasi
D5-isomerasi (3-b HSD), trasforma il testosterone in testosterone attivo
17a-idrossilasi, CYP 17,
21-idrossilasi, CYP 21A2,
11b-idrossilasi, CYP 11B1,
18-idrossilasi, CYP 11B2
Asse ipotalamo-ipofisi-surrene
La corteccia surrenalica sotto il controllo dellipofisi. Lipofisi la
ghiandola che controlla gran parte delle ghiandole endocrine e, nel caso specifico
della corteccia surrenalica, la controlla con la produzione di ACTH.
Lipofisi a sua volta sotto il controllo dellipotalamo, lACTH infatti sotto
il controllo di un neurormone che si chiama CRH (corticotropic relising hormon).
Abbiamo quindi un controllo centrale a livello dellasse ipotalamo ipofisario che
poi di riflette sulla produzione a livello della ghiandola surrenalica del
cortisolo.

Cosa fanno i gluococorticoidi in generale e in particolare il cortisolo?


Il cortisolo interviene sul metabolismo. In particolare,potremmo riassumere tutte
le sue attivit dicendo che il cortisolo serve per produrre energia.

Neoglucogenesi
Lipolisi (distruzione dei grassi da cui deriva energia)
Glicogenosintesi
Captazione del glucosio a livello del muscolo
Sintesi proteica (rappresenta infatti una spesa energetica)
Catabolismo proteico (aumenta la distruzione delle proteine a favore del rilascio
di energia)
Rilascio acidi grassi (a favore del rilascio di energia)
Ritmo circadiano del cortisolo

Come viene prodotto questo cortisolo? Questa un po una particolarit della


ghiandola surrenalica che produce il cortisolo con un ritmo circadiano.
La produzione del cortisolo massima la mattina alle 8, dove presente un picco
che inizia gi alle 5 del mattino, poi verso le 9-10 inizia a calare, si riduce il
pomeriggio intorno alle 16 e addirittura si azzera a mezzanotte. Ogni giorno il
ciclo si ripete. Ovviamente contestualmente c un ritmo abbastanza simile per
quanto riguarda la produzione di ACTH.

La perdita del ritmo circadiano di per s un sintomo per capire che c qualcosa
che non va a livello della ghiandola surrenalica.
Infatti, nella patologia o quando accadono delle alterazioni, la prima cosa che
cambia nellattivit della ghiandola surrenalica proprio la circadianit del
ritmo che viene persa.
Il cortisolo a qualsiasi ora lo misuriate ha valori simili:ci possono essere valori
simili alle 8 di mattina come alle 16 come a mezzanotte. Questo quello che
avviene ad esempio nella malattia di Cushing.

Sindrome di Cushing: lipercorticosurrenalismo per eccelenza

Definizione:
Con il termine sindrome di Cushing un insieme di segni clinici e sintomi che sono
lespressione degli effetti metabolici di un eccesso (quindi di una produzione
abnorme) di ormoni glucocorticoidi.
Ovvero quando c un aumento di funzione della corteccia surrenalica in cui viene
prodotto pi cortisolo, da cui ipercortisolismo.

In questa patologia tutte le attivit che ha il cortisolo sono da immaginare


amplificate.

Le manifestazioni cliniche interessano molteplici organi sistemici e processi


biochimici: si parla infatti di sindrome perch ci sono tanti organi interessati
contestualmente.

La patologia conosciuta come sindrome di Cushing dal signore che lha descritta
per la prima volta nel 1912 , quindi abbastanza recentemente, poco pi di 100 anni
fa.

Cenni storici
Minnie di New York, qui rappresentata fu la prima paziente di H. W. Cushing, vista
la prima volta nel 1912. La paziente aveva questo aspetto fisico un po peculiare e
il Cushing arriv a dimostrare 20 anni dopo che cera un legame con un eccesso di
produzione di cortisolo legato ad un adenoma basofilo ipofisario che produceva un
eccesso di ACTH.
In questo caso specifico la patogenesi della sindrome, era legata alla presenza di
un adenoma nellipofisi che produceva molto ACTH che determinava un iperstimolo
della corteccia surrenalica e quindi molto cortisolo; ma la sindrome di Cushing pu
essere dovuta anche ad altre cause.

Classificazione patogenetica della sindrome di Cushing

Sindrome di cushing:

Iatrogena (da farmaci ,primo tra tutti il cortisone): causa pi frequente.


Il cortisone un farmaco molto usato perch ha azioni soprattutto antinfiammatorie
ma anche analgesiche. utilizzato moltissimo in dermatologia per tutte le
patologie a carattere eritematoso e in tutte le allergie.
Esempio: se voi avete un paziente con un attacco di asma allergico la terapia da
fare il cortisone.
La terapia in acuto con cortisone non produce nessun effetto collaterale, mentre
possono determinare la sindrome di Cushing iatrogena le terapie a lungo termine, le
terapie croniche con cortisone.

Spontanea (la prof al posto di dire spontanea dicechiamiamola vera sindrome di


Cushing) distinta in due gruppi:
ACTH dipendente: di gran lunga la causa pi frequente dopo quella iatrogena di
sindrome di Cushing. Rappresenta l80% dei casi di iperproduzione ACTH.
Pu dipendere:

da un adenoma ipofisario (causa descritta da Cushing) nel 60% dei casi

produzione di ACTH o CRH ectopica.


CRH:ormone ipotalamico che stimola lipofisi a produrre ACTH. Ectopica: prodotta da
qualcosa che non sia la sua..
Questa condizione pi rara ma nemmeno troppo trascurabile: 20% dei casi.ed accade
nei tumori. Tumori molto avanzati quali il tumore del polmone, della mammella, nel
carcinoma della tiroide (nel carcinoma midollare della tiroide avviene spesso) si
verifica che le cellule tumorali impazzite si mettono a produrre cose che
normalmente non producono e uno degli ormoni pi frequentemente prodotti lACTH.

Quando vi una situazione di produzione di ACTH ectopica quando andate a misurare


il cortisolo e lACTH nel sangue del paziente troverete :
cortisolo altissimo e ACTH altissimo: evidenza di una forma ACTH- dipendente

Forma ACTH indipendente: Causato da una forma primaria, ovvero una patologia della
ghiandola surrenalica. Il surrene si mette a produrre pi cortisolo e poich
lipofisi, in questo caso, perfettamente normale percepisce l eccesso di
cortisolo e attua il meccanismo del feedback negativo smettendo cos di produrre
ACTH nel tentativo di compensare questa situazione.
Il cortisolo sar altissimo nel sangue e lACTH azzerato.
Le Cause di sindrome di Cushing primitivo cio dovuto a patologia del surrene sono:

adenoma surrenalico quindi un nodulo in una delle due ghiandole generalmente


monolaterale che produce troppo cortisolo.

carcinoma surrenalico (8%), raro ma esistente. Purtoppo ad oggi letale per cui
quando c il carcinoma surrenalico la patologia ha acquisito caratteristiche di
malignit.

Iperplasia. Entrambi i surreni sono iperplastici quindi ingrandti e quindi


iperfunzionanti(1%). Sulle slide sono riportati due tipi di iperplasia micro e
macromolecolare.
Nota: Le ghiandole surrenali in condizioni normali non sono visibili allecografia.
quando un ecografista a un ecografia delladdome segnala che sono visibili delle
ghiandole surrenaliche significa che sono iperplastiche dato che a cose normali non
si vedono da tanto che sono piccole.

Una patologia da ricordare come diagnosi differenziale lo Pseudocushing, in


realt, si tratta di una situazione che sintomatologicamente e anche dal punto di
vista di sintomi clinici mima la malattia di Cushing ma ACTH e cortisolo sono
normali.
Situazioni di Pseudocushing sono la psicosi depressiva e lalcolismo; due
situazioni abbastanza facili con cui fare la diagnosi differenziale e che vanno
tenute sempre presenti.

Parentesi sulliperplasia surrenalica nodulare


molto rara ma non va dimenticata liperplasia surrenalica nodulare perch quando
presente fa parte di una sindrome che quella del complesso di Carney.
Liperplasia surrenalica che giustifica solo l1% delle cause di Cushing va sempre
tenuta presente perch una patologia, generalmente su base genetica che prende il
nome di complesso di Carney, in cui possono esserci tutta una serie di altre
patologie collegate.
In particolare
lesioni cutanee come i nevi blu
mixoma cutaneo
mixoma cardiaco. Questo di fatto la patologia pi importante di questa patologia
perch pu portare tamponamento cardiaco e morte del paziente.
una malattia su base genetica correllata ad unalterazione genetica di una
proteina chinasi:la PKA :in particolare della sua subunit PRKAR1A. Se vi un
sospetto i genetisti possono cercare questa alterazione e se il risultato
positivo la diagnosi fatta.
Sindrome di Cushing: quadri clinici
Questi pazienti sono molto simili tra di loro e hanno delle caratteristiche che li
accumunano:

Distribuzione di grasso. tipicamente una distribuzione centrale: hanno un addome


globoso con distribuzione centripeta del grasso. (nellimmagine il seno della
signora relativamente collegato a questa patogenesi) .
Gli arti invece tendono ad essere piuttosto sottili rispetto a quello che
laspetto del tronco. Questo legato a un motivo ben preciso: le proteine,
soprattutto nelle donne, stanno molto nelle braccia e nelle gambe, il cortisolo
inducendo il catabolismo proteico fa si che si perdano proteine a livello degli
arti che diventano sottili.
Facies a luna piena,caratteristica particolare di sindrome di Cushing. Abbiamo
questo aspetto arrossato e pigmentato del volto, talvolta di tipo acneico anche in
soggetti di et abbastanza avanzata.
strie rubre:altro elemento da considerare e soprattutto che ci deve allertare
infatti la presenza a livello delladdome di strie rubre ovvero le classiche
smagliature ma che sono molto arrossate e tendono ad essere profonde e soprattutto
si presentano improvvisamente. Il paziente vi racconter che si sono presentate
senza nessun legame con niente.

Nota:Questi sono degli esempi estremi per farvi capire,non che in clinica sia
tutto cos evidente

Distinguere la sindrome di Cushing da quelli che sono i casi di obesit grave:


immagine:bambino con sindrome di Cushing. Potrebbe essere confuso con un bambino
obeso ma questa distribuzione del grasso cos centripeta deve indurci a pensare a
questa patologia. La prof indicando limmagine indica il volto e il rossore delle
guance.

Epidemiologia
Incidenza : 1/1000 . Non molto frequente ma nemmeno trascurabile.
colpisce la quarta-quinta decade di vita
Le femmine sono colpite molto di pi dei maschi 4:1.

S. di Cushing: segni e sintomi legati a iperproduzione di cortisolo


Molti dei segni e sintomi della patologia sono legati all iperattivit e
liperproduzione di questo ormone. Queste attivit del cortisolo riportate di
seguito sono importanti e intervengono quando il cortisolo prodotto in eccesso.

Il cortisolo interviene:
nel metabolismo glicidico:le sue attivit di aumento della glicogeno sintesi della
gluconeogenesi e della riduzione della captazione del glucosio comportano di fatto
iperglicemia e resistenza allinsulina. Nella maggior parte dei casi di sindrome di
Cushing c un diabete importante che difficilmente si controlla coi comuni
antidiabetici.

sul metabolismo lipidico: aumenta la lipolisi, aumenta la lisi degli acidi grassi e
quindi c una ridistribuzione del grasso corporeo.

Sul metabolismo proteico: questo la causa dellatrofia muscolare soprattutto


degli arti, delle gambe. C inoltre una difficolt di cicatrizzazione, per cui se
i pazienti si producono una ferita tendono ad ulcerazione, e una friabilit dei
connettivi che sono la causa delle strie rubre e della facile produzione di
ecchimosi(altro elemento comune).

Sulintroito calorico con un aumento di appetito con conseguente tendenza all


aumento di peso con distribuzione del grasso che centrale.

Sul metabolismo calcio/fosforo: con riduzione dellattivit osteoblastica e


aumento attivit osteoclastica. Di conseguenza nella sindrome di Cushing c spesso
osteoporosi o ipercalciuria e calcolosi renale.

Sul sistema immunitario: riduce i linfociti T e riduce la funzione dei linfociti B,


riduce la produzione delle citochine, aumenta la produzione di neutrofili. Queste
sono tutte cose che fa anche il cortisone, meccanismi alla base della sua attivit
antinfiammatoria. Ma qui tutto questo avviene in maniera amplificata quindi c un
aumento della suscettibilit alle infezioni. Questi pazienti hanno infezioni delle
vie urinarie, se sono femmine hanno vaginiti, infezioni di tipo fungoide. Si
osserva inoltre una policitemia: elemento che messo insieme a tutte le altre
informazioni pu aiutare a fare la diagnosi

Sul sistema nervoso centrale ha un impatto notevole perch questi pazienti hanno
spesso disturbi anche psichici con forme di psicosi piuttosto grave a carattere
depressivo o maniacale. Soprattutto nei pazienti con forme ectopiche per i quali
laspetto fisico non cambia moltissimo, per cui da un punto di vista clinico non
sono facilissimi da diagnosticare questo ci pu aiutare.

Sul sistema cardiovascolare: per cui questi pazienti sono nella maggior parte dei
casi ipertesi

sugli elettroliti: aumenta in particolare lescrezione renale del potassio per cui
i pazienti diventano ipopotassiemici. Questa una delle cause che porta a
osservazione i pazienti perch lipopotassiemia grave pericolosa: il potassio
interviene sulla contrazione muscolare quindi ci possono essere ripercussioni a
livello cardiaco fino al punto dellarresto cardiaco. La sindrome di Cushing grave
una delle patologie che possono portare il paziente allosservazione del pronto
soccorso e la prima cosa da fare in questi pazienti in acuto il ripristino dei
valori di potassio nel sangue.

Proprio perch il cortisolo agisce su diversi sistemi ed apparati si parla di


sindrome.

Segni e sintomi della sindrome di Cushing legati a iperproduzione di androgeni e


mineralcorticoidi.

La corteccia surrenalica produce oltre a cortisolo anche mineralcorticoidi ed


androgeni. Nelliperattivit di questa corteccia sebbene siano il cortisolo e i
glucocorticoidi in generale quelli che determinano la maggior parte degli effetti
importanti c anche un eccesso di produzione di androgeni e mineralcorticoidi.

Un aumento di produzione di questi androgeni si manifester:


nella donna con lacquisizione di alcune caratteristiche fisiche pi di tipo
maschile che femminile in particolare la donna avr
irsutismo: crescita del pilizio in aree del corpo no tipicamente femminili.
alopecia androgenica: Perdita di capelli di tipo maschile: perdita di capelli nella
zona nucale. Diversa dallalopecia che abbiamo di tipo dermatologico o di altri
tipi che per lo pi a chiazze.
amennorea ovvero la scomparsa completa del ciclo.Leccesso di androgeni si
ripercuote infatti anche a livello del ciclo mestruale da prima con alterazioni del
ciclo fino poi alla vera e propria amenorrea.
Nel maschio laumento di androgeni meno facile da evidenziare perch si potenzia
quella che lazione di ormoni gi presenti. Potremmo comuque notare:
riduzione della libido
blocco della spermatogenesi che pu causare infertilit
acne in un et non pi caratteristica
caduta dei capelli

Leccesso di produzione di mineralcorticoidi cio di aldosterone si traduce in:


aumento della pressione arteriosa. Vi unazione contestuale a quella del
glucosio: i due si potenziano :il glucosio fa aumentare la pressione arteriosa e
anche i mineralcorticoidi concorrono allipopotassemia.
ipopotassemia e di concerto ipernatremia, perch sodio e potassio vanno sempre al
contrario. Pi che dellipernatremia dobbiamo preoccuparci dellipopotassemia.

S. di Cushing paraneoplastica
La sindrome di cushing paraneoplastica si presenta un po diversamente perch il
paziente di solito defedato dalla patologia di base solitamente una malattia
tumorale in stadio piuttosto avanzato.
Laspetto fisico, dato che non sono molte le caratteristiche cushingoidi, non ci
aiuta molto nel suggerire questa diagnosi. Come un po in tutti i Cushing ACTH-
dipendenti si nota per una iperpigmentazione del volto e delle pieghe delle mani
dovuta a questi livelli molto elevati di ACTH.
Questo dovuto al fatto che la molecola dellACTH mima ed simile (in qualche
modo) alla molecola di melanocortina che quella che induce i melanociti a
produrre melanina.

Immagine istologica di un timoma producente ectopicamente ACTH.

In tabella una lista dei carcinomi che pi frequentemente possono portare alla
produzione di ACTH o di ormoni di vario tipo: queste cellule diventano talmente
anomale e impazzite che possono produrre altro. Ad esempio il carcinoma mammario
nelle sue forme avanzate pu produrre una molecola che simile al paratormone.
Questa molecola non il paratormone ma simile a questultimo e lavorando come
se fosse paratormone pu indurre ipercalcemia. Lipercalcemia un elemento che
spesso si trova nei pazienti con malattia tumorale molto avanzata.
Notare che
il microcitoma polmonare produce ACTH ,
il feocromocitoma che produce CRH ,
il carcinoma midollare della tiroide pu produrre questi ormoni e indurre un
Cushing paraneoplastico.

Ho inserito le tabelle che lei aveva detto servire a noi per vederle
successivamente.

Anomalie endocrine nella s. di Cushing di qualsiasi etiologia


importante ricordare che prima di tutto occorre fare diagnosi di sindrome di
Cushing poi andremo a cercare la causa.
Le anomalie endocrine ritrovabili qualunque sia leziologia sono:
Aumentata produzione di cortisolo e la perdita del normale ritmo nictemerale cio
ritmo circadiano (elemento fondamentale). La misura del cortisolo alle 4 del
pomeriggio uguale alla misura delle 8 di mattina cos come uguale a quella di
mezzanotte. Anche se sono valori ancora compatibili con lapparente normalit se
non c il ritmo deve sorgere il sospetto.

Aumentata escrezione urinaria di cortisolo (Cortisolo Libero Urinario, CLU)


Oggi fortemente suggerito misurare il cortisolo libero urinario nelle 24 h. la
raccolta di urine nelle 24 ore che viene eseuita ci fa un po da dato integrale
della produzione giornaliera di cortisolo. Esistono degli standard di rifermento e
se il cortisolo libero urinario pi alto dellatteso anche questo deve far
scattare il campanello dallarme.
Perdita del normale ritmo nictemerale dellACTH e cortisolo (cortisolo alle ore
24:00 >7-8 mg/dl)

Resistenza relativa o assoluta al feed-back negativo operato dai glucocorticoidi


Abbiamo la possibilit di fare una verifica della nostra ipotesi tentando di
sopprimere la produzione di cortisolo dando dei glucocorticoidi esogeni. Vederemo
esistere dei test di soppressione fondamentali per la diagnosi.

Malattia e sindrome di Cushing: diagnosi e diagnosi differenziale


Una volta stabilito che c ipercortisolismo, che il cortisolo elevato (vuoi di
per s vuoi perch non c pi il ritmo) bisogna indagare la causa.

Cortisolo e ACTH plasmatici.


Dobbiamo infatti distinguere se si tratta di una forma dipendente dallACTH o
indipendente. Se lACTH alto si tratta di una forma ACTH dipendente
Se lACTH basso si tratta di una forma primitiva o legata a una patologia della
ghiandola surrenalica
Ritmo del cortisolo
CLU cortisolo libero urinario: dosaggio.
Test di soppressione con desametazone
Basse dosi (breve, lungo)
Alte dosi (breve, lungo)
Il desametazone un tipo di cortisone che viene somministrato intorno alla
mezzanotte per accentuare quello che il meccanismo fisiologico. Se a un soggetto
normale si fa una somministrazione di desametazone a mezzanotte, dato che il
feedback funziona, la mattina del giorno dopo il cortisolo sar basso.
Nota clinica:per questo motivo la somministrazione del cortisone deve essere sempre
fatta al mattino, mai nel pomeriggio e mai alla sera.

Il test pu essere di due tipi


a basse dosi :si da 1mg di desamedazone. ,
ad alte dosi: soppressione con dosi pi alte fino a 8mg. Si fa quando il test a
base dosi non ci ha chiarito le idee e vogliamo vedere se a dosi pi alte c
risposta:se non c la soppressione da parte del desametazone la diagnosi di
certezza.

CRH test e altri test di stimolazione ipofisaria. se ci orientiamo verso la forma


ipofisaria o verso la forma periferica primitiva possiamo fare dei test di
stimolazione ipofisaria con CRH. Questo un ormone ipotalamico che si pu prendere
sotto forma di farmaco e pu essere somministrato per vedere come risponde
lipofisi a questo stimolo.

Una volta stabilito che la produzione di cortisolo secondaria a un problema


ipofisario e non primitiva per una lesione surrenalica compito del medico
capire quale sia la patologia alla base.
Per prima cosa si esegue una risonanza magnetica con mezzo di contrasto chiamato
gadolinio che amplifica limmagine delleventuale adenoma ipofisario.
Poich gli adenomi ipofisari ACTH secernenti sono generalmente microadenomi sono
piccoli e quindi difficili da vedere. Se la misurazione del cortisolo e dellACTH
sono fortemente suggestivi di un fenomeno di adenoma ipofisario ma l imaging non
riesce a vederlo si pu ricorrere al cateterismo venoso selettivo.

Cateterismo venoso selettivo (seno petroso inferiore)


Con questo tipo di indagine si sale con i cateteri a destra e a sinistra
dellipofisi nei seni petrosi inferiori , qui si fa un prelievo di sangue a destra
e a sinista dellipofisi stessa per vedere se la produzione di ACTH maggiore da
una parte o dallaltra. un esame di -esimo livello che si esegue quando vi la
convinzione che ci sia un adenoma ipofisario ma che la risonanza magnetica non ha
visto.

In figura illustrata la tecnica. Qual linteresse nel vedere se lACTH viene


da sinistra o da destra? importante perch la terapia degli adenomi ipofisari
chirurgica: nel tentativo di togliere solo ladenoma se io non riesco a
localizzarlo con la risonanza magnetica ma so che la produzione di ACTH a
sinistra invece che a destra far una emiipofisectomia cercando di lasciare laltra
parte. Infatti, come voi ricorderete lipofisi produce molti ormoni e controlla
tante ghiandole: lovaio, la tiroide, il testicolo ecc. Diverso il caso del
paziente in cui riusciamo a risolvere il problema dellACTH lasciando per una
mezza ipofisi che comunque funziona bene rispetto a un paziente in cui dobbiamo
fare una ipofisiectomia completa che diventa panipopituitarico per cui dovremmo
sostituirlo per tutti gli ormoni che lipofisi produce.
Diagnosi di laboratorio s. di Cushing: cortisolo e ACTH plasmatici
Nellimmagine vediamo il ritmo del cortisolo
in condizioni normali in rosso e in condizioni patologiche in blu dallimmagine
chiaro che cambia completamente lassetto.
Per quanto riguarda il test col CRH e la stimolazione con CRH nellimmagine
vediamo :
la risposta di ACTH allo stimolo
in un soggetto normale, io somministro CRH e dopo circa mezzora ho il picco di
ACTH.
In un soggetto con malattia di Cushing ipofisaria: risposta molto pi rapida gi
dopo 10 minuti.
In un soggetto con ACTH ectopico. In questo caso, nonostante i livelli elevati di
ACTH, non c nessuna risposta a CRH.Questo perch non c nessun tipo di
collegamento, nessun tipo di feedback dalle cellule a CRH e le cellule tumorali che
producono ACTH.

DOMANDA DI UNO STUDENTE:A questo proposito perch il tumore del surrene


persistentemetnte azzerato?
RISPOSTA:Il tumore del surrene persistentemente azzerato perch lACTH,
lipofisi, bloccata dal cortisolo prodotto dal tumore. talmente bloccata che
anche se lo stimolo con lormone ipotalamico non risponde. Nelladenoma ACTH
dipendente c una risposta vivace perch ladenoma ACTH secernente iperattivo al
CRH. LACTH ectopico non risponde assolutamente.

Questo test viene fatto proprio per distiguere il tipo di ACTH prodotto.
Diagnosi differenziale s. di Cushing vs. soggetti normali e pseudocushing
Vi sono alcune situazioni che vanno distinte dalla sindrome di Cushing come lo
pseudocushing e anche in caso di soggetti normali per lo pi obesi richiesta la
diagnosi differenziale con sindrome di Cushing.
Nel farla prendiamo in considerazione gli elementi diagnostici gi descritti che
vanno per interpretati. I test da utilizzare sono:

Ritmo del cortisolo: cortisolemia h 24:00


> 7,5 mg/dl: Cushing
< 5 mg/dl: Cushing no
Poich la cortisolemia a mezzanotte deve essere bassa e azzerata se tale
qualunque sia il nostro sospetto escludiamo la diagnosi di Cushing(anche se il
soggetto 300 kg), viceversa se il cortisolo a mezzanotte >7,5 microgrammi/dl
questo ci orienta di pi per il Cushing.
CLU elevato (5% obesi)
Il cortisolo libero urinario ci dice poco negli obesi perch, sebbene si parli di
una piccola percentuale, pu essere elevato, cos come il ritmo del cortisolo pu
essere appiattito nel soggetto obeso ma non necessariamente patologico.

Test soppressione basse dosi DX (1 mg ore 24:00; 0,5 mg/6h per 2 gg):
Cortisolemia 8:00 dopo test < 1,8 mg/dl (97-100% specificit)
Cause errori: obesit; farmaci (barbiturici); s. depressiva; anoressia nervosa;
alcolismo
Il test di soppressione con il test di desametazone permette di vedere come va la
cortisolemia dopo questo trattamento.

Diagnosi differenziale vari tipi di s. di Cushing


Nella diagnosi differenziale e nei vari tipi di sindromi di Cushing:
il CRH ci permette di distinguere se lACTH di provenienza ipofisaria o se un
ACTH ectopico
in casi dubbi possiamo fare il cateterismo venoso in seno petroso inferiore.
possibile farlo sia facendo dei prelievi basali sia dopo stimolo con CRH.

Diagnostica strumentale nella sindrome di Cushing


Per quanto riguarda limaging:
LRX cranio tecnica utilizzata quando non cera la risonanza magnetica, nel
sospetto di un adenoma si faceva la risonanza della sella turcica. Se ladenoma era
grande la sella turcica appariva slargata nella radiografia ma era poco utile
soprattutto negli adenomi ACTH secernenti perch sono per lo pi microadenomi.
risonanza magnetica : Esame principe di diagnostica che si fa sempre con gadioliono
Ecografia surrenalica : importante, se vedo il surrene ingrandito c qualche
sospetto. Il nodulo surrenalico si pu vedere tranquillamente in ecografia
Cateterismo venoso seni petrosi inferiori
la scintigrafia surrenalica.Oggi molto limitata perch il mezzo di contrasto con
cui dovrebbe essere fatta stato messo fuori commercio e quindi non si fa quasi
mai.
TAC

Esempi di tac surrenalica in paziente con Cushing ipofisario.

Il surrene che nella prima immagine indicato dalla freccia visibile ma


piccolo, ben diverso dal surrene del paziente con adenoma surrenalico.
Questo per evidenziare che anche la TAC in qualche modo ci aiuta ad avere
informazioni.

Immagine di risonanza di un paziente con microadenoma ipofisario di addirittura 6


mm che pu essere al gadolinio.

TERAPIA

In caso di un adenoma ipofisario dobbiamo fare la chirurgia, da tanti anni non si


fa transcranica ma passando dal naso perch lipofisi situata nella sella turcica
che alla base del naso. Laddove non si riesce a risolvere il problema per
controllare la produzione di cortisolo si pu usare il Mitotane.
Nei casi primitivi dove c un adenoma surrenalico verr eseguita lasportazione
delladenoma. Talvolta poich non possibile asportare solo ladenoma si far la
surrenectomia monolaterale del paziente che ha un solo surrene. Questo paziente
ha comunque unottima qualit di vita e non ha bisogno di fare una terapia
sostitutiva.
La terapia sostitutiva si fa solo se sono asportati entrambi i surreni, oppure se
viene asportata completamente lipofisi.

La sindrome di Nelson
Quando asporto entrambi i surreni come in una patologia surrenalica primitiva,
viene eseguita terapia sostitutiva dal paziente con un ormone che equivalente al
cortisolo. Ad oggi questa terapia sostitutiva non riesce ad avere un buon feedback
con lipofisi e il paziente produrr sempre un eccesso di ACTH. Questo eccesso
secondario alla mia terapia sostitutiva che non in grado di esercitare un
feedback adeguato con lipofisi stessa. Negli anni un paziente di questo tipo pu
sviluppare la sindrome di Nelson: cio lipofisi a seguito di questo stimolo
continuo svilupper unadenoma secondario alla surrenectomia.
Il paziente presenter un adenoma ipofisario ACTH secernente che non comporter
nulla dal punto di vista clinico dato che il paziente non ha pi i surreni e sta
prendendo il farmaco sostitutivo ma comporter una colorazione della pelle di
questi pazienti scura: i pazienti diventeranno anormalmente neri. Questa situazione
piuttosto caratteristica legata al fatto che lACTH una molecola parzialmente
simile allMSH.
Se un paziente sviluppa questa colorazione allora avr sviluppato un adenoma
ipofisario secondario allassenza del surrene.

DOMANDA:
Ma per tutti gli altri ormoni surrenalici come funziona?

RISPOSTA:
Per gli androgeni si fa terapia sostitutiva nel maschio, nella femmina no, e
comunque il maschio ha una produzione di testosterone da parte del testicolo che
supera ovviamente il deficit surrenalico. Per quanto riguarda laldosterone questo
non esiste come farmaco quindi dobbiamo dare un sostituto. Questo farmaco
ripristina gli elettroliti e in particolare il sodio e il potassio riportandoli al
normale.
Non c sempre bisogno del sostituto dellaldosterone dato che se la malattia
ipofisaria essendo laldosterone poco sensibile allACTH, viene comunque prodotto
dalla ghiandola surrenalica. sempre necessaria invece la terapia sostitutiva
dellaldosterone quando la forma primitiva e vengono asportati i surreni.

Elisei, parte2
Buchignani
Aldosterone
La zona pi esterna, subito al di sotto della capsula, produce aldosterone.
Laldosterone interviene sul mantenimento dell equilibrio idroelettrolitico e in
particolare nel rapporto sodio/potassio nel comparto extracellulare.
Agisce attraverso due vie sulla zona glomerulare:
una via indiretta attraverso lapparato iuxtaglomerulare dei nefroni delle cellule
renali, con la formazione dellangiotensina2
una via diretta agendo direttamente sulla concentrazione plasmatica del potassio ai
fini di mantenerne la concentrazione.
La produzione di aldosterone prevede una via abbastanza complessa che coinvolge
rene, fegato, polmone e ghiandola surrenalica. Dal rene viene prodotto un ormone
che si chiama renina la quale agisce a livello dellangiotensinogeno prodotto dal
fegato trasformandolo in angiotensina 1. A livello polmonare langiotensina 1 si
trasforma in angiotensina 2 e langiotensina2 quella che determina la
stimolazione surrenalica e la produzione di aldosterone.
Poich laldosterone interviene sulla ritenzione di sodio e di acqua un eccesso di
aldosterone comporta un aumento della pressione sanguigna.
Ogni qualvolta si ha una pressione sanguigna elevata difficile da controllare con i
farmaci normali dobbiamo tra le possibili cause dobbiamo pensare anche che possa
essere dovuto ad un iperaldosternismo.
Liperaldosteronismo pu essere
primario quando determinato da:

un adenoma surrenalico che si sviluppa nella zona pi esterna della corteccia.


Prende il nome di Morbo di Conn dal signore che lo ha scoperto per la prima volta
iperplasia della zona glomerulare della ghiandola surrenalica.

secondario, dovuto a
ridotta assunzione di sodio per disordini alimentari,
perdita di sodio quale si pu avere in un vomito ovviamente di lunga durata, in
una diarrea di lunga durata,
ipovolemia se si riduce troppo il volume sanguigno qualunque possa essere la causa
di questo es. la sindrome nefrosica, ascite, insufficienza cardiaca sinistra.
alterata risposta vasale come ad esempio un edema generalizzato o una riduzione dei
riflessi posturali
aumento angiotensina 2 caso raro ma possibile:pu accadere per tumori particolari
come lemangiopericitoma o un tumore delle cellule iuxtaglomerulari.
Queste forme secondarie sono piuttosto rare e generalmente anche transitorie.
Morbo di Conn
Forma pi frequente di iperaldosteronismo. comunque una forma rara.

Di fronte a ipertensione difficile da trattare va presa in considerazione.


Rappresenta soltanto lo 0.5-2% di tutte le forme di ipertensione.

Let media di insorgenza 25-40 anni

Il rapporto maschi femmine 1:4 :come quasi in tutte le patologie endocrine le


femmine sono molto pi colpite rispetto ai maschi.
Segni e sintomi
ipertensione di grado variabile ma difficile da controllare, associata a cefalea
Ipopotassemia :ogni qualvolta c ipopotassemia bisogna chiedersi che non si possa
trattare di una conseguenza delliperaldosteronismo
Lieve ipersodiemia spesso addirittura nella norma
Alcalosi ipercloremica e tetania latente dovuta essenzialmente allipopotassemia.
Laboratorio
Aldosterone plasmatio e urinario elevato Laldosterone, misurabile (come gran parte
degli ormoni anche laldosterone si pu misurare) sia nel sangue che nelle urine
pi elevato del normale.

Ridotta reninemia sia a riposo che dopo attivit fisica. La renina che lormone
con il quale laldosterone in feedback e in questo caso la renina sar bassa sia
a riposo che dopo attivit fisica che rappresenta un test di stimolazione

Ipersodiemia (non sempre presente a volta nella norma) e Ipopotassiemia


Si possono poi fare una serie di altri elementi ematici o urinari che messi tutti
insieme concorrono a permetterci di fare la diagnosi( li riporto ma lei non li ha
citati).
Ridotto ematocrito per emodiluizione
Aumento dei bicarbonati
Modesta ipercloremia
Basso PS urinario con normale pH
Iponatruria e iperpotassiuria
Terapia iperaldosteronismo
Forma primaria (quindi Morbo di Conn o iperplasia surrenalica)
terapia chirurgica se unadenoma
terapia medica se si tratta di iperplasia surrenalica.
La terapia medica consiste soprattutto
nella somministrazione di:
potassio per correggere ipopotassemia,
spironolattone che un diuretico risparmiatore di potassio
e in una dieta povera di sodio per ridurre ipersodiemia se c.
Forma secondaria: in questo caso bisogner ricorrere alla terapia della forma
morbosa responsabile.
Sindromi surrenogenitali
Definizione: Condizione morbosa causata da un eccesso di androgeni surrenalici.
Patologia rara ma da conoscere, legata alliperfunzione della corteccia
surrenalica.
Esistono due tipi di patologie:
presenza di un adenoma (tumore benigno) o di un carcinoma surrenalico virilizzante.
Ladenoma o il carcinoma producono un eccesso di androgeni.
liperplasia surrenalica congenita dovuta a deficit enzimatici che bloccano la
sintesi del cortisolo o dellaldosterone che provocano pertanto uniperproduzione
di steroidi ad azione androgena e poich sono forme genetiche questo pu avvenire
fin dallo sviluppo embrionale.

Nellimmagine un tipico esempio di cosa pu avvenire ad una donna giovane con un


carcinoma surrenalico virilizzante. La paziente vede la comparsa di peluria in
parti del corpo non tipiche della donna , cambio del tono della voce, ipertrofia
delle masse muscolari e in casi gravi clitoridomegalia.
Diagnosi e terapia
Il sospetto clinico nella donna facile mentre nel maschio molto difficile poih
difficile identificare queste problematiche.
Nel momento in cui sorge lipotesi ci sono per dei dati di laboratorio ci possono
aiutare come lo spiccato aumento dei 17ketosteroidi urinari non sopprimibili con
desametazone.
Il testosterone solo relativamente aumentato a differenza del tumore virilizzante
dellovaio che produce proprio il testosterone.
La conferma si ha con limaging e la terapia chirurgica.

Iperplasia surrenalica congenita

Definizione: gruppo di situazioni patologiche causate da un difetto genetico e da


un difetto enzimatico speciico congenito e che determina un blocco della sintesi
steroidea.
Seconda forma di aumento di androgeni surrenalici.
congenita poich dovuta a dei difetti enzimatici che sono legati a delle
alterazioni genetiche che si trasmettono da genitore a figlio.
In questa patologia c una ridotta produzione di cortisolo, un conseguente aumento
di ACTH che provoca iperplasia della corteccia surrenalica ed uno stimolo continuo
alla produzione degli steroidi che stanno soprail blocco
Nellimmagine vediamo la via attraverso la quale dal colesterolo di arriva sia
alla produzione del cortisolo sia dell aldosterone e che in condizioni patologiche
determina uno shift di produzione verso gli androgeni .
Sia la 21idrossilasi (che permette di trasformare il progesterone verso
desossicorticosterone e poi porta allaldosterone) sia la 17alfa progesterone e
l11 desossicortisolo possono mancare. In questo caso ci sar un blocco e tutto si
fermer alle reazioni precedenti e tutti questi elementi verranno shiftati verso la
produzione di deidroandosterone androstenedione e non ultimo il testosterone.
Di enzimi ve ne sono diversi, la 21betaidrossilasi in assoluto lenzima il cui
deficit il pi frequente come causa di sindrome di iperplasia surrenalica
congenita. Nella tabella sotto riportata ci sono numerosi enzimi che possono essere
alterati o mancare, a seconda dellenzima interessato sono riportati i nomi degli
ormoni mancanti, gli steroidi in eccesso e di conseguenza poi le manifestazioni
cliniche della malattia.

Deficit21idrossilasi
sicuramente la forma pi frequente.
Esiste:
una forma lieve da blocco parziale
una forma severa da blocco completo: caratterizzata anche da un iposodiemia grave
per perdita di Sali.
Sono entrambe virilizzanti.
segni e sintomi:
sono forme congenite quindi si manifestano gi durante la vita embrionale.
Nella femmina c uno pseudoermafroditismo : queste bambine nascono con i caratteri
genitali sessuali secondari ibridi.Durante tutta la crescita sono state infatti
esposte a androgeni surrenalici. Si verificano situazioni in cui esternamente
abbiamo una vagina con clitoride talmente sviluppato che acquista quasi le
sembianze di un piccolo pene. Gli organi interni sono sviluppati normalmente.
Nel maschio c una virilizzazione precoce: il bambino matura caratteri sussuali
secondari molto precocemente e questo deve fortemente allertare
- accrescimento accelerato in entrambi i sessi. Nel maschio normalmente il
testosterone bassissimo durante linfanzia ed aumenta allepoca puberale. Gli
elevati valori di androgeni, in particolare testosterone in bambini e bambine hanno
un notevole impatto sul loro accrescimento.
- iponatremia e disidratazione nella perdita di sale molto grave.La situazione va
immediatamente corretta appena uno se ne accorge.
Diagnosi
Si esegue grazie a:
Evidenza al momento della nascita se si tratta di una bambina di aspetto ambiguo
dei genitali. Il maschio alla nascita normale.
Acquisizione dei caratteri sessuali secondari maschili sia per maschio che per
femmina gi nelinfanzia.
17-OH plasmatico elevato perch il precursore a monte del blocco del deficit di
21 idrossilasi.
Avremo 17 ketosterodi urinari elevati con 17-oh urinari nella norma,
bassi livelli di cortisolemia e elevati livelli di ACTH.
normalizzazione dei suddetti valori dopo somministrazione di cortisonico
iposodiemia e ipereninemia e ipoaldosteronemia nella forma con perdita di Sali
nelle slide aggiunge: analisi genetica del deficit di 21 idrossilasi

Terapia
Queste situazioni si possono correggere anche abbastanza facilmente nei primi anni
di vita (Nelle bambine ricostruzione chirurgica entro i primi 3 anni di vita)
dopodiche questi soggetti devono fare terapia con cortisone per il resto della loro
vita perch un difetto di per s non curabile. Nelle forme con perdita di sale
bisogna somministrare anche mineralcorticoidi.

iposurrenalismi
Sindromi dovute ad un difetto di ormoni corticosurrenalici.
Iposurrenalismo:
Primario: da distruzione o disfunzione del della ghiandola corticosurrenalica
primitiva, il danno a livello del surrene,
Secondario: da deficit ipofisario di ACTH
Terziario: da deficit ipotalamico di CRH
Oggi si tende a riunire queste ultime due forme in un'unica forma che detta
centrale. Quando sono infatti sia lipofisi che lipotalamo interessati si parla di
iposurrenalismo centrale.
Cause di insufficienza surrenalica primitiva:

Primitiva acquisita (morbo di Addison): 50-100/1.000.000 ovvero 5-10 casi /100.000


o 0,5/1000 : rara. questa patologia necessita di una distruzione o disattivazione
funzionale della ghiandola surrenalica.

Idiopatica (autoimmune) causa in assoluto pi frequente la forma autoimmune.ci


sono degli autoanticorpi che possono aggredire la ghiandola surrenalica e
determinarne una lenta e progressiva disattivazione. Le patologie autoimmuni sono
tante in realt dovute ad una problematica del sistema immunitario che non
riconosce come propri determinati antigeni. Tra queste patologie autoimmuni esiste
anche liposurrenalismo che come tutte le altre forme primitive, prende il nome di
morbo di addison dal signore che lha scoperta.

TBC
AIDS
Emorragica (infarto del surrene)
Altre cause (rare) (non le cita dalle slide):
Amiloidosi
Emocromatosi, Emosiderosi
Metastasi tumorali, linfomi
Interventi chirurgici
Micosi
Traumi (emorragie)
Infarto
Sepsi meningococcica (s. Waterhouse-Friederichsen)
Farmaci: mitotane, aminoglutetimide
Primitiva congenita: il surrene non funziona fin dalla nascita.

Adrenoleucodistrofia : forma rara di insufficienza surrenalica che va tenuta in


considerazione tutte le volte che non si trovano altre cause come quelle che
segueno. Nelladrenoleucodistrofia c uninfiltrazione di leucociti nella
ghiandola surrenalica che si sostituiscono piano piano alla ghiandola stessa

Ipoplasia surrenale congenita o aplasia dovuti a difetti dellembriogenesi. la


ghiandola non si formata correttamente, questo un evento che pu capitare per
qualsiasi organo vitale. Non si pu vivere senza cuore ma si pu vivere senza un
rene, ci sono persone che nascono con un solo rene, ci sono persone che nascono
senza tiroide fenomeno che oggi si pu correggere.

Deficit familiare glucocorticoidi(dalle slide)

Cause di insufficienza surrenalica secondaria o terziaria:

Iatrogena:
da una manovra terapeutica. Esempio si fatta unipofisectomia. Se lipofisi
stata asportata tutta significa che ci sono state tante altre patologie contestuali
tra cui linsufficienza surrenalica.

somministrazione di glucocorticoidi a dosi farmacologiche: vero che somministrare


glucorticoidi in generale quindi cortisone fa venire la sindrome di cushing per se
il paziente sospende allimprovviso la terapia che stava facendo da anni pu
succedere che il paziente si trovi in una condizione di deficit funzionale della
ghiandola. Si assiste a una disattivazione della ghiandola surrenalica a seguito di
questa terapia cortisonica cronica.
Per questo motivo nella pratica clinica il cortisone fatto in terapia cronica deve
essere scalato progressivamente alla sua sospensione per permettere alla ghiandola
surrenalica di ripartire, altrimenti il paziente che ha fatto la terapia
cortisonica sospendendo la terapia rapidamente diventa iposurrenalico.
Tumori primitivi ipotalamici o ipofisari possono disattivare la funzione ipofisaria
e quindi la produzione di ACTH. anche in questo caso per poter distinguere le forme
primarie, cio quelle dovute primitivamente a un problema della ghiandola
surrenalica, e quelle dovute invece a un problema dellipofisi utilizziamo il
dosaggio dellACTH. Nelle forme primitive o primarie il surrene non funziona pi e
lACTH sar alto. Nel tentativo di recuperare il feedback lipofisi produce pi
ACTH sperando di recuperare il deficit funzionale. Se invece il danno ipofisario
lACTH sar basso e quindi troveremo basso cortisolo e basso ACTH.
Infettiva / Infiltrativa/Vascolare (da slide)
Morbo di Addison
Il Morbo di Addison, una patologia Rara 50-100/1.000.000, (40-110 in questa
slide).
Le femmine sono pi colpite, anche in questo caso, dei maschi.
La Forma autoimmune, quindi quella dovuta alla produzione di autoanticorpi
sicuramente la causa pi frequente di malattia di Addison,
Manifestazioni cliniche si hanno se il danno colpisce pi del 90% della corticale
bilateralmente. (Questo un punto chiave di questa malattia). La ghiandola
surrenalica ha una riserva funzionale molto alta e luso che noi facciamo
quotidianamente della ghiandola surrenalica minimo.Il ruolo della ghiandola
surrenalica infatti intervenire di fronte una situazione di stress fisico o
psichico che sia.
In condizioni normali prima che il paziente abbia una manifestazione clinica dovuta
al danno della ghiandola surrenalica occorre che pi del 90%della ghiandola sia
distrutta. Quindi il processo di distruzione lento e cronico. Allatto pratico il
paziente sta bene, spesso nemmeno sa di avere questo problema, a un certo punto
per interviene lo stress, qualunque esso sia, e se la distruzione gi
importante, ad esempio del 70%(sottolinea che un esempio)a quel punto il surrene
non ce la fa pi ad intervenire sullo stress e il paziente potr recarsi anche al
Pronto Soccorso. La crisi addisoniana infatti una delle emergenze endocrine da
Pronto Soccorso.
La patologia caratterizzata dalla presenza di autoanticorpi, oggi misurabili.
Tra tutti i soggetti che hanno autoanticorpi solo il 20 % sviluppa linsufficienza
corticosurrenalica in un anno. Spesso una malattia autoimmune non arriva da sola
ma in associazione con altre patologie autoimmuni.
grafico : stadi dello sviluppo della malattia di Addison .
Il paziente predisposto geneticamente ( le malattie autoimmuni sono tutte su
base genetica) ma non esiste un singolo gene che fa trasmettere la malattia da
genitore a figlio, esiste una predisposizione. Generalmente nelle famiglie in cui
c una patologia autoimmune ci possono essere patologie autoimmuni di diverso
tipo, ma patologia autoimmune ricorre dentro la famiglia stessa.
In un individuo la predisposizione genetica per anni pu non venir riconosciuta
perch gli anticorpi antisurrene non vengono fatti a tutti indistintamente. A un
certo punto si pu verificare un evento precipitante:lo stress. Nel momento in cui
si deve afffrontare un certo stress si hanno situazioni diverse a seconda di quello
che il grado di disattivazione del surrene nel momento in cui arriva questo
stress.
Se il paziente in una fase in cui c ancora ACTH normale, cortisolo normale,
renina normale il paziente ce la fa a superare lo stress ed asintomatico, mentre
man a mano che il cortisolo si riduce e lACTH aumenta chiaramente le
manifestazioni cliniche diventano sempre pi importanti e significative.
I principali auto-antigeni implicati verso cui si formano gli autoantiorpi sono gli
enzimi che appartengono alla famiglia del citocromo P450:
P450 21 a-idrossilasi (P450c21) :il pi frequente.
P450 17 a-idrossilasi (P450c17)
P450 11 idrossilasi (P450c11)
P450 20,22-desmolasi (P450scc)
Gli autoanticorpi di questi enzimi oggi si possono ritrovare nel sangue.
Manifestazioni delliposurrenalismo
Liposurrenalismo si pu manifestare :
in forma acuta. Generalmente sono dei pazienti senza una storia di insufficienza
surrenalica che sono andati incontro a uno stress recentemente oppure pazienti in
cui si verifica unemorragia surrenalica bilaterale grave che distrugge la
ghiandola surrenalica pressoch totalmente. Es.il paziente non sa di avere la
patologia, arriva un problema intercorrente e si ha la crisi addisoniana.Il
paziente pu addirittura arrivare in stato di shock per il deficit dei
mineralcorticoidi.
Quando il paziente arriva con la crisi addisoniana sar iposodiemico grave con un
ipotensione severa o shock ipovolemico. Inoltre generalmente c:

febbre
nausea
vomito
inappetenza
ipoglicemia
addome acuto soprattutto se si tratta di infarto delle ghiandole surrenaliche
apatia
obnubilato. Soprattutto se shockato.

In forma cronica forma in cui lentamente la ghiandola si distrugge. Quindi il


paziente comincia lentamente ad accusare una certa sintomatologia che per molto
aspecifica perch fondamentalmente si basa su:
Astenia 100% dei casi il paziente riferisce stanchezza. per un sintomo che
oggigiorno riferito dall80% dei pazienti qualunque patologia essi abbiano,
quindi un sintomo piuttosto aspecifico .
quindi in fase cronica non facilissimo diagnosticare un insufficienza.
Nella Forma cronica invece come vi dicevo prima ecco
l anoressia 100% dei casi ,
sintomi gastrointestinali (anche questi sono piuttosto aspecifici:prima di pensare
che ci possa essere questa patologia sicuramente passa un po di tempo perch la
nausea e il vomito possono essere un problema di tipo gastrointestinale )
grave ipotensione soprattutto ortostatica: se al quadro clinico si associa questa
la diagnosi pi intuitiva
Nota: la prof al sintomo della slide precedente pressione piuttosto bassa(da me
riportato qui in un unico elenco) dice che da notare che se la paziente una
ragazza giovane o una giovane signora la pressione bassa molto frequente quindi
non di immediata diagnosi
perdita di peso
Iperpigmentazione: senzaltro un elemento importante che aiuta il sospetto
diagnostico.Trattandosi di soggetti con deficit primario, avranno ACTH elevato.
Anche questi avranno quel fenomeno visto prima della cute che si scurisce. il
paziente stesso a riferire che ha notato che la pelle si sta scurendo nonostante
lui non si sia esposto al sole. una cosa che i pazienti notano abbastanza
frequentemente.
In particolare questa colorazione avviene maggiormente alle pieghe delle mani e
nelle zone di attrito per esempio dove vi la cintura o il reggiseno.
lIperpigmentazione presente nel 94% delle forme primitive, dovuta ad attivit
dellACTH simile a quella dellMSH. C unaumentata sintesi della melanina proprio
a livello cutaneo. Le sedi pi evidenti della colorazione sono quindi quelle
esposte alla luce e a traumi.
Questa situazione migliora automaticamente dopo il trattamento della malattia,e i
pazienti ritornano delle loro colorazioni naturali.
Immagine che riporta un esempio di iperpigmentazione. Mostra le pliche palmari che
si scuriscono e il volto della signora prima e dopo la terapia.
LABORATORIO
Quadro ormonale
Forme conclamate (con quadro clinico conclamato):
Cortisolo P, CLU, aldosterone P, I7-OHCS urinari: : Il cortisolo e tutti gli
ormoni prodotti a livello surrenalico sono bassi.
nella forma primitiva: ACTH: PRA
Anticorpi anti-surrene + (forme idiopatiche, non trattate)
Forme subcliniche: in cui le manifestazioni risultano pi sfumate
Cortisolo, CLU, aldosterone, ACTH ancora nei limiti
Se il sospetto molto forte, perch hanno questo aspetto della colorazione della
pelle e altre manifestazioni, abbiamo la possibilit di fare un test di
stimolazione. In questo test viene somministrato ACTH intramuscolo(lACTH esiste
come farmaco) e si va a vedere come risponde il cortisolo. La somministrazione di
ACTH che noi facciamo riproduce farmacologicamente una situazione di stress, quindi
spinge il surrene a rilasciare cortisolo. Se il surrene sano il picco di
cortisolo dopo la stimolazione sar di un certo tipo se invece il surrene in
parte o totalmente distrutto questa risposta non ci sar.
Dalle slide:
Ridotta risposta alla somministrazione di ACTH (250 mcg) esogeno
Risposta Normale: picco >20 mcg/dl 550 nmol/l (o >150% valore basale)
Anticorpi anti surrene + (predittivi di sviluppo di insufficienza surrenalica
conclamata, specie in PGA)
Esami non endocrinologici
Ovviamente ci sono altri dati di laboratorio importanti oltre a quelli endocrini
tra cui
Iperpotassiemia (V.N. K+ 3,5 4,5 mEq/L)
Iposodiemia (V.N. Na+ 130 - 150 mEq/L)
Questi squilibri elettrolitici sono i primi che devono essere corretti perch sono
quelli che possono impattare sullattivit cardiaca.
Da slide:
Linfocitosi, eosinofilia
Ipoglicemia (lieve)
Calcificazioni surrenaliche (TBC)
Nellinsufficienza surrenalica secondaria non c iperpigmentazione perch non c
ACTH. Nonostante ci il quadro clinico e ormonale tuttavia analogo. lACTH
troppo basso o addirittura assente per quei valori di cortisolo.
Terapia dell insufficienza surrenalica

La Terapia nellinsufficienza surrenalica consiste nel dare i glucocorticoidi dato


che non c pi il cortisolo. Questo vale sia nellinsufficienza surrenalica
primitiva che nella secondaria. Nella terapia per linsufficienza surrenalica
secondaria si preferisce terapia sostitutiva perch sebbene esista lACTH come
farmaco questo iniettivo, quindi pensare di darlo a vita al paziente
complicato.
Esistono due tipi di glucocorticoidi:
Idrocortisone :oggi preferito perch rispecchia di pi quella che l attivit del
cortisolo.
Cortisone
Laddove c un insufficienza anche dei mineralcorticoidi esiste un farmaco 9a-
fluoroidrocortisone (Florinef) che permette di reintegrare gli elettroliti che
altrimenti verrebero a mancare in queste situazioni.
La terapia sostitutiva nella forma acuta, proprio a livello di pronto soccorso,
cortisone in ogni caso. Questo somministrato in dosi molto pi elevate e in
maniera immediata per poi passare progressivamente, quando il paziente star
meglio, a una terapia che diventer cronica.
necessario trattare il paziente e idratarlo, bisogna inoltre provvedere a
trattarlo per tutte le malattie intercorrenti che possono aver scatenato la crisi
acuta.

Sindrome poliendocrina autoimmune:


Le patologie autoimmuni raramente vengono da sole c la tendenza, per lo meno nel
10-15% dei casi, di associarsi con altre patologie autoimmuni:si parla di sindrome
poliendocrina autoimmune o SPA o PGA (poligland autoimmune disease). Ce ne sono di
vario tipo ma le pi comuni sono:
La tipo 1
La tipo 2
in cui si associano patologie diverse ma che tendono a clusterizzare sempre nella
stessa maniera.
Tipo 1
Nel tipo 1 tra le endocrinopatie si associano :
malattia di addison
ipoparatiroidismo,
accompagnate da una serie di patologie non endocrine come:
gastrite autoimmune( esiste una forma di gastrite che si associa a anemia grave
chiamata anemia perniciosa che ha base autoimmune)
candidiasi mucocutanea
malattia celiaca (che su base autoimmune)
vitiligine data da macchie bianche sulla pelle anche questa autoimmune per
produzione di anticorpi contro i melanociti
sindrome di Sjogren
artrite reumatoide
miastenia gravis.
Nella tipo 1 spesso nello stesso paziente si associano tutte le patologie
sopraelencate o alcune di queste.
L incidenza (<1:100.000/anno) rara e prevale un poco nelle femmine M:F=3:4,
Viene identificata gi nellinfanzia soprattutto per ipoparatiroidismo che
comporta un ipocalcemia importante. Questa ipocalcemia deve essere corretta
abbastanza rapidamente.
Nota: La candidiasi mucocutaenea nella SPA di tipo1 molto importante perch si
manifesta fin da epoca neonatale. Questo pu far pensare a questa sindrome e quindi
ci pu far pensare di misurare immediatamente il calcio al bambino il quale deve
essere trattato immediatamente soprattutto per il deficit di calcio.
Tipo2
Nella forma di tipo 2 detta anche sindrome di Schmidt intervengono tra le
endocrinopatie:
-tireopatia autoimmune (fondamentalmente la tiroidite di hashimoto)
-diabete mellito tipo 1 (insulino dipendente)
-malattia di Addison
Sono poche le patologie non endocrine che si associano alla sindrome di Smith che
invece caratterizzata da questa triade.
Nella forma di tipo 2 prevale infatti la tiroide con tutti quelli che sono i
sintomi dovuti alla tiroidite autoimmune, e frequente il morbo di addison
Epidemiologia:
Anche questa rara (1-2:10.000/anno) anche se un poco pi frequente della tipo 1.
Prevale nelle femmine. M:F 1:3
Picco d insorgenza tra i 20 e i 60 anni
Sintomi
I sintomi delle sindromi sono dovuti ai sintomi delle singole malattie che si
associano nelle sindromi.

Immagine: mostra una signora con vitiligine. Questo un esempio molto eclatante di
vitiligine che si manifesta solitamente con delle macchioline tipiche che
generalmente sono inizialmente in zona periorale o orbicolare.

ANTICORPI RICONOSCIUTI COME MARKER DI MALATTIA AUTOIMMUNE


tireoidite cronica si formano anticorpi contro la tireoperossidarsi e
tireoglobulina (due proteine della tiroide).
malattia di Graves :anticorpi contro il recettore del TSH
gastrite autoimmune nella gastrite autoimmune a cui fa seguito lanemia perniciosa
abbiamo anticorpi contro le cellule parietali gastriche
diabete tipo 1 anticorpi contro antigeni del pancreas,
malattia di addison :anticorpi contro la 21 idrossilasi e altro,
tutti questi autoanticorpi oggi sono misurabili . Gli unici che non sappiamo ancora
misurare sono quelli della vitiligine e di poche altre patologie autoimmuni.
Il ruolo della genetica
Queste patologie sono forme su base genetica anche se non di tipo mendeliano: non
esiste un gene che indica chi sar colpito e chi non sar colpito ma esiste
unassociazione con alcuni aplotipi. In una famiglia solitamente ci sono degli
aplotipi genetici che ricorrono e chi eredita quellaplotipo pi facilmente
predisposto a sviluppare la malattia autommune.
Di seguito alcuni esempi di aplotipi e delle loro conseguenze generate soprattutto
dallattivazione dei linfociti
.
Commento a tabella: Questo(non vedo dove indica) lo stesso fa parte dei geni che
sono oggi riconosciuti intervenire in questa patologia.La ricerca ha gi fatto
molto: scoprendo tutti quegli hla che sono oggi abbastanza noti, ma vorrebbe
identificare qualcosa di pi preciso
es. chi ha laplotipo dr3 (lei sembrerebbe dire dr1) dr4 ha pi probabilit di
avere il diabete mellito, altri aplotipi sono associati alla probabilit di avere
il morbo di Addison.
Il gene AIRE
Molto importante il gene AIRE (AutoImmune REgulator gene ) che interviene nella
promozione della tolleranza.
Il motivo per cui noi non dovremmo fare anticorpi contro noi stessi perch il
sistema immunitario dotato di questo meccanismo della self tollerance (del
riconoscimento degli antigeni propri) che sotto il controllo di questo gene su
cui sta lavorando la ricerca.
Terapia di queste forme
Fintanto che gli autoanticorpi non hanno determinato un reale deficit di funzione
della ghiandola non si fa terapia e il paziente deve essere solo osservato in
attesa di intervenire nel momento in cui si verifica il deficit funzionale. Questo
vale per tutto sia per il morbo di Addison sia per la tiroidite di Hashimoto.
Es. Se io ho un paziente che positivo agli anticorpi antitiroide ma la sua
tiroide ancora funziona bene non si fa la terapia ma tiene sotto osservazione.
Il deficit ormonale, soprattutto per la ghiandola surrenalica, si manifesta quando
il danno ha superato il 50-80%.
La terapia delle singole patologie endocrine che fanno parte delle forme
polighiandolari uguale alla terapia delle patologie prese singolarmente.
Limportanza di essere a conoscenza che lindividuo ha una forma polighiandolare
deriva dal fatto che le terapie si influenzano un poco luna con laltra.
Esempio :la terapia sostitutiva dellipotiroidismo se viene fatta in un paziente
che ha contestualmente un morbo di addison e noi non lo sappiamo e viene fatta
troppo rapidamente, pu precipitare una crisi surrenalica. Sapendo che il paziente
ha anche il morbo di Addison la terapia sostitutiva delliposurrenalismo viene
iniziata lentamente e gradualmente per far si che il paziente si possa pian piano
abituare a questo nuovo equilibrio
Una riduzione del fabbrisogno insulinico pu essere il primo segno di addison o di
ipotiroidismo franco nel paziente con diabete mellito tipo 1 perch sia in
ipotiroidismo che nel morbo di Addison quando le due ghiandole diventano
insufficienti si riduce la richiesta metabolica. Quindi anche la richiesta di
insulina potrebbe diminuire. Quindi nel paziente giovane con diabete mellito di
tipo 1 che fa terapia insulinica ormai da qualche anno, se improvvisamente ha
bisogno di meno insulina dobbiamo pensare che potrebbe essere indice di altro.
Mentre invece, esattamente per il motivo contrario, un aumento fabbrisogno
insulinico pu essere il primo segno di ipertiroidismo in un paziente con diabete
mellito di tipo 1.

. 28-10, Marin, Baronti.


IPOGONADISMO MASCHILE

Le ghiandole endocrine possono essere affette da diverse tipi di patologie:


Morfologiche: es. la tiroide (noduli, alterazioni strutturali, tumori)
Funzionali: eccesso o difetto di funzione della ghiandola stessa
Entrambi i casi
Nell'ipogonadismo stiamo parlando di un difetto di funzione delle gonadi.
In generale l'ipogonadismo una condizione nella quale c' ridotta o assente
funzione di sintesi degli steroidi, che vengono normalmente prodotti dalla gonade,
che sono leggermente diversi quantitativamente nei maschi e nella femmina anche se
ciascuna gonade ha la possibilit di produrre tutti gli ormoni gonadici.
Le gonadi producono non solo ormoni ma anche le cellule germinali che sono per i
maschi gli spermatozoi; per l'alterazione della spermatogenesi non viene
considerata strettamente come un ipogonadismo ma piuttosto come una condizione di
infertilit.
La gonade maschile funziona con un meccanismo di controllo a feedback che prevede
l'intervento di un asse ormonale che comincia a livello del SNC, dove ci sono dei
neuroni che agiscono in modo pulsatile e determinano la secrezione di un ormone a
livello dell'ipotalamo.

Quest'ormone si chiama GnRH, il quale stimola l'ipofisi a produrre due


gonadotropine che sono LH ed FSH. Questo meccanismo comune nel maschio e nella
femmina. Quello che cambia sono le gonadi.

La gonade maschile si chiama testicolo ed composto da due tipi di cellule


fondamentalmente:
Le cellule di Leydig che producono principalmente gli ormoni sessuali maschili.
L'ormone maschile principale prodotto il testosterone, che svolge diverse azioni
a livello dei tessuti periferici e inoltre ha unazione inibitoria sull'FSH con un
tipico controllo a feedback negativo.
Le cellule del Sertoli che producono principalmente gli spermatozoi, pi un ormone
che si chiama inibina (azione inibitoria sulla secrezione di LH).

Gli androgeni sono degli ormoni steroidei e vengono quindi prodotti con meccanismi
simili a quelli di tutti gli ormoni steroidei, a partire dal colesterolo a seguito
delle sue trasformazioni, che dipendono da una serie di enzimi che trasformano un
precursore in un altro.
Il destino finale di questo meccanismo di sintesi ormonale dipende da quali enzimi
sono ormai espressi nel tessuto in questione. Quindi tutte le ghiandole endocrine
che producono steroidi ne producono diversi, perch al loro interno sono espressi
enzimi diversi.

Nel caso del testicolo il principale prodotto il testosterone, che pu agire nei
tessuti periferici in quanto tale, oppure in seguito alla sua trasformazione in
diidrotestosterone (DHT), che avviene a livello dei tessuti periferici, grazie alla
5 alfa reduttasi.

Sia il testosterone che il diidrotestosterone sono capaci di svolgere delle azioni


a livello periferico, che sono diversi per i due ormoni, ma in parte coincidenti.

AZIONI DEL TESTOSTERONE


stimola la spermatogenesi
agisce sulle masse muscolari determinandone lo sviluppo
stimola il desiderio e l'attivit sessuale
determina un'azione inibitoria sullo sviluppo della ghiandola mammaria
stimola a livello periferico la sintesi proteica e, in particolare nel midollo
osseo, la produzione della linea rossa cio degli eritrociti
ha un'azione inibitoria sui lipidi plasmatici.

AZIONI DEL DIIDROTESTOSTERONE (DHT)


sulla differenziazione dei genitali esterni durante lo sviluppo embrionale e
fetale.
sulla crescita e funzione della prostata
sulla proliferazione e crescita delle cellule dei follicoli piliferi e delle
ghiandola sebacee
feedback negativo sull'LH insieme all'inibina,
sulla spermatogenesi, anche se minore rispetto al testosterone.

Anche nel maschio ci sono piccole quantit di estrogeni e quindi di estradiolo:


principalmente prodotto perifericamente per conversione del testosterone da
parte dell'aromatasi.
in parte secreto direttamente dal testicolo.

AZIONI DELLESTRADIOLO
inibitoria sull'LH anche nel maschio.
importante ruolo nella fusione delle cartilagini epifisarie al momento
dell'adolescenza
stimola eventualmente lo sviluppo mammario in contrapposizione al testosterone.

Un esempio dell'azione dell'estradiolo sul tessuto mammario nel maschio, lo avete


negli obesi. Questo perch l'enzima aromatasi espresso nel tessuto adiposo, per
cui nell'obeso c' pi conversione in estradiolo, il quale stimola la crescita
delle ghiandole mammarie e si osserva una ginecomastia.

Il testosterone secreto giornalmente in maniera pulsatile per una quantit circa


di 7 mg al giorno.
Il testicolo produce anche una piccola quantit di 17 beta estradiolo, la maggior
parte prodotto perifericamente per conversione del testosterone.

Il 2% del testosterone in circolo in forma libera che la forma attiva.

La restante parte legata:


alla SHBG che la sex hormon binding globulin
all'albumina.
I valori circolanti di testosterone totale possono variare in condizioni in cui
varia la sex hormon binding globulin.

SHBG ridotta in caso di: SHBG aumentata in caso di:


obesit avanzamento dellet
iperprolattinemia ipertiroidismo
ipertiroidismo cirrosi

Per poter agire come tutti gli ormoni, il testosterone ha bisogno di legarsi ad un
recettore.
Tutti gli ormoni steroidei agiscono mediante recettori nucleari che sono, a dire la
verit, molto simili tra di loro, tant' che ciascun ormone steroideo ha la
capacit di legare i recettori nucleari degli altri ormoni.
La differenza sta nell'affinit di legame.
Il testosterone ha la massima affinit per il recettore androgenico e il cortisolo
ha la massima affinit per il recettore del cortisolo. Il testosterone per pu
legare il recettore del cortisolo e il cortisolo quello del testosterone e cos per
tutti gli ormoni.
Di solito il testosterone non lega altri recettori perch sono occupati da ormoni
ad affinit pi alta. Come tutti i recettori nucleari, il legame determina
variazioni della conformazione del recettore che d dei segnali al materiale
nucleare che generalmente si estrinsecano in stimolo o inibizione della sintesi di
proteine.
L'ipogonadismo una condizione in cui tutta questa funzione alterata o ridotta o
del tutto assente e questo pu dipendere da due tipi di meccanismi:
Un difetto primariamente testicolare (ipogonadismo ipergonadotropo) e avremo:
una riduzione di produzione del testosterone, per il meccanismo di feedback
negativo
un aumento dei livelli circolanti di LH e FSH.
Un difetto a livello centrale come a livello dell'ipotalamo o pi spesso ipofisario
(ipogonadismo ipogonadotropo) e avremo:
una riduzione del testosterone
una riduzione di FSH e LH.
Ovviamente i meccanismi che stanno alla base di questi tipi di difetti sono
sostanzialmente diversi.
Un aspetto importante nel modo in cui un difetto della sintesi della produzione e
del rilascio del testosterone si manifesta l'epoca in cui esso si manifesta.
Gli ormoni sessuali svolgono azioni che possono essere diverse a seconda della fase
della vita dell'individuo. Svolgono determinate azioni nella gestazione,
nell'infanzia e nella vita adulta.
Questo in qualche modo rappresentato dai diversi livelli dell'ormone in circolo
che sono:
relativamente bassi nel primo trimestre di gestazione
aumentano fino a raggiungere un picco a met del secondo trimestre
calano nuovamente nel terzo trimestre
riaumentano di nuovo dopo la nascita, raggiungendo un picco a 6 mesi di vita.
si riducono fino a 0 durante tutta l'infanzia
risalgono per tutta l'adolescenza
raggiungono i loro livelli massimi verso la fine della pubert
vengono mantenuti nel corso della vita adulta
scendono nuovamente negli anziani dopo i 60-70 anni.
La funzione di produzione dello sperma inizia solo con l'adolescenza e prosegue
nella vita adulta ma non presente nella vita gestazionale dei bambini.
Cosa pu succedere se manca il testosterone o comunque gli androgeni durante lo
sviluppo embrionale?
Cosa succede di norma:
Nell'uomo fino al 42esimo giorno di gestazione, le gonadi sono indistinguibili
quelle maschili dalle femminili.
Intorno alla settima settimana di gestazione ci sono i dotti genitali maschili e
femminili dai quali si sviluppano le gonadi:
Nella femmina: dotti di Muller da qui origina il tube, l'utero, il collo uterino e
la parte superiore della vagina.
Nel maschio: dotti di Wolff danno l'epididimo, i dotti deferenti, le vescicole
seminali, i testicoli e in genere i genitali maschili.

Nel maschio accade che i dotti di Wolff producono l'ormone anti-mulleriano (MIS)
che blocca lo sviluppo dei dotti di Muller; ci determina l'involuzione dei dotti
di Muller e l'evoluzione dei dotti di Wolff e lo sviluppo dei caratteri sessuali
maschili.
Al contrario in assenza dei dotti di Wolff, non essendoci l'ormone antimulleriano,
prevale lo sviluppo dei dotti di Muller e quindi la formazioni di gonadi femminili.

Quando l'ipogonadismo sorge durante il periodo fetale:


mancato sviluppo dei dotti di Wolff mancata differenziazione maschile: lo sviluppo
dei genitali interni ed esterni di tipo femminile.
Questo d un quadro che si chiama pseudoermafroditismo maschile in cui il soggetto
nasce con un fenotipo femminile pur essendo di cariotipo maschile.

Se il deficit accade nello sviluppo prima dello sviluppo puberale:


enucoidismo caratterizzato da:
presenza di genitali esterni infantili quindi testicoli piccoli
difetti della spermatogenesi come la mancanza di formazione degli spermatozoi
difetti della potenza sessuale e assenza di libido
presenza di una voce infantile. Lo sviluppo della voce bassa influenzata dal
testosterone che determina una modificazione dei muscoli che stanno vicino alle
corde vocali.
scarso sviluppo muscolare
distribuzione del tessuto adiposo di tipo ginoide e quindi prevalentemente
periferica.
modesta ginecomastia in alcuni casi.
presenza di braccia lunghe con un'apertura delle braccia maggiore del normale
altezza superiore alla norma
cute rosea e glabra
scroto ipopigmentato
valgismo arti superiori e inferiori
La sindrome di Klinefelter che l'esempio pi tipico di enucoidismo.
Se il deficit di androgeni insorge dopo lo sviluppo puberale:
non avr un habitus eunucoide ma avr dei sintomi dovuti alla riduzione degli
androgeni:
riduzione della libido e impotenza
difetto sia numerico che funzionale degli spermatozoi come azoospermia e
spermastenia, cio amotilit degli spermatozoi
ginecomastia
cambiamenti umorali e caratteriali gli ormoni hanno anche un'influenza sul SNC,
non solo per quello che riguarda il comportamento sessuale ma anche quello che
riguarda lo stato psichico in generale.
riduzione della barba e del pilizio
disposizione femminile dei peli pubici
comparsa di rughe cutanee come avviene nelle femmine dopo una certa et.
Ci pu essere un deficit della spermatogenesi con conseguente infertilit.
Un soggetto adulto che ha un ipogonadismo, si presenta al medico perch ha
un'impotenza, perch ha notato che la barba non cresce pi, ha una ginecomastia.
Ben diversa la situazione in epoca prepuberale nella quale c' un fenotipo ben
preciso che tuttavia pu essere diagnosticato anche molto in ritardo, considerato
che spesso per ragioni psicologiche i genitori possono non prestare attenzione a
determinate situazioni o possono non notarle, o notarle in ritardo, quindi la
diagnosi pu essere piuttosto tardiva.

IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO

Cause congenite o comunque dovute a malformazioni congenite:


la sindrome di Klinefelter dovuta a un difetto cromosomico, la pi frequente.
altri disordini genetici pi rari che possono dar luogo a quadri simili
resistenza periferica agli androgeni.
Le sindromi da resistenza sono caratterizzate da problemi recettoriali, in cui gli
ormoni sono normali ma i recettori sono difettosi o assenti e l'ormone non pu pi
legarsi al recettore e non ci pu essere l'azione androgenica. Gli androgeni
vengono perifericamente convertiti in estrogeni e gli individui diventano di
fenotipo femminile, del tutto indistinguibili da una femmina nonostante il
cariotipo XY. Si tratta della sindrome di Morris.

Forme acquisite:
malattie infiammatorie
Criptorchidismo: la sindrome del testicolo ritenuto si ritiene che l'aumento della
temperatura nel canale inguinale o nell'addome determini un danno delle cellule
producenti androgeni e anche delle cellule del Sertoli per cui si ha un difetto di
secrezione di androgeni.
Orchite che pu essere spesso su base infettiva.
cause traumatiche:
Castrazione
Pu accadere che ci sia una castrazione traumatica e che sia necessario asportare i
testicoli danneggiati da un trauma.
Fino all'800 questa era una pratica consueta nell'ambito del bel canto, quella di
asportare i testicoli ai bambini in modo che mantenessero una voce femminile che
dipendeva da due tipi di faccende:
fino al '700 alle donne non era consentito di esibirsi in pubblico
la voce dei castrati era considerata pi bella di quella dei soprani femminili.
farmaci che hanno azione inibitoria sulla produzione testicolare:
spironolattone antagonista dell'aldosterone che utilizzato come diuretico
cannabis se consumata in grandi quantit
alcool.
metastasi di tumori.

Solo deficit della spermatogenesi queste condizioni dovrebbero essere chiamate


infertilit:

Forme congenite/evolutive:
Malattia congenita detta a sole cellule del Sertoli :
Difetto di sviluppo delle cellule del Sertoli. Ci sono le cellule del Leydig che
producono normalmente androgeni e c' un deficit selettivo della spermatogenesi.
Criptorchidismo che pu associarsi a deficit di secrezione ormonale ma anche a un
deficit della spermatogenesi anzi per la verit spesso c' solo questo deficit.
Varicocele dilatazione dei vasi dell'epididimo che determinano un aumento della
temperatura della sacca scrotale e determinano un difetto della spermatogenesi.
Forme acquisite:
orchiti
traumi
farmaci
inquinanti
localizzazioni nel testicolo di metastasi o altri tumori.

IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO

Sono ipogonadismi secondari.

Cause congenite o acquisite qualunque causa di ipopituitarismo:


macroadenomi ipofisari secernenti e non
danni di tipo ischemico
invasione dell'ipofisi da parte di tumori cerebrali quali per esempio
craniofaringioma;
ipopituitarismo autoimmune (raro) in una condizione detta ipofisite autoimmune

Deficit di secrezione di spermatozoi


Eccesso di androgeni: la produzione testicolare viene soppressa perch mancano le
gonadotropine, la cui secrezione inibita da:
androgeni prodotti per un iperproduzione surrenalica (sindromi adreno-genitali).
Possono essere caratterizzate da un eccesso di androgeni surrenalici che per non
sono testosterone, ma altri androgeni meno potenti, che danno al maschio un quadro
di ipogonadismo.
Uso di steroidi anabolizzanti che possono sopprimere l'asse ipotalamo-ipofisi-
testicolo e sono utilizzati a scopo di doping dagli sportivi,
tumori secernenti androgeni che non sono testosterone.

Deficit isolato del FSH a livello ipofisario, rarissima, dove l'LH prodotto
normalmente e dove il quadro di deficit della spermatogenesi.

Come valutiamo un ipogonadismo maschile?


segni o sintomi che possono indicare presenza di ipogonadismo
esami ematochimici: il cardine il dosaggio del testosterone.

Purtroppo il dosaggio del testosterone libero, che anche molto specifico,


raramente disponibile.
Pi spesso usiamo il testosterone totale nel qual caso se alterato, dobbiamo
sempre dosare anche l'SHBG perch potrebbe essere pi alto e non esserci un reale
ipogonadismo ma c' un'alterazione dell'SHBG.
Il dosaggio di FSH e LH ci aiuta a definire il tipo di ipogonadismo e quindi
utile ai fini diagnostici per individuare la causa.
Possono esser molto utili soprattutto nei casi dubbi i test dinamici. In questi
casi valutiamo un difetto di secrezione e quindi sono test di stimolo.

Questi test dinamici sono un po' pi sensibili dei dosaggi basali in quanto ci
dicono non tanto se c' un difetto di secrezione in condizioni basali ma se c' un
difetto dopo stimolo, un difetto nella riserva degli ormoni che di solito si
accumulano nelle ghiandole endocrine dove l'ormone stesso viene prodotto.

Se noi vogliamo sapere se la riserva di LH e FSH sufficiente, in presenza di


valori apparentemente normali possiamo fare un test di stimolo con GnRH cio
somministriamo endovena il GnRH e guardiamo l'aumento dell'LH e FSH, che se non c'
secondo determinati parametri, ci dice che c' un difetto ipofisario.
Se io somministro il GnRH in un soggetto normale abbiamo una risposta dell'FSH e
dell'LH che si svolge entro pochi minuti dalla somministrazione del farmaco e si
raggiunge un picco nei 30 minuti. In assenza di questo picco se la risposta
insufficiente possiamo sospettare una malattia ipofisaria.

Se vogliamo vedere un difetto testicolare non somministriamo FSH e LH perch non


sono facilmente disponibili ma l'HCG che la gonadotropina corionica che molto
simile alle gonadotropine ma molto pi facilmente reperibile come farmaco. La
somministrazione di HCG richiede alcuni giorni per raggiungere il picco. Se non
raggiunto si dice che c' un difetto di secrezione testicolare.
esami strumentali:
l'ecografia testicolare, che utile, perch la riduzione delle dimensioni del
testicolo si osserva in un ipogonadismo ipo e ipergonadotropo per danni
infiammatori o neoplastici.
esame del liquido seminale pu essere altrettanto utile per vedere se
nell'ipogonadismo c' un difetto della spermatogenesi.
biopsia in malattie infiammatorie e neoplastiche.
determinazione del cariotipo utile perch alcune forme di ipogonadismo sono
dovute a un'alterazione cromosomica.

Le pi frequenti cause di ipogonadismo primitivo :


la sindrome di Klinefelter
il criptorchidismo.

SINDROME DI KLINEFELTER
La sindrome di Klinefelter congenita e dovuta ad alterazioni cromosomiche.
I soggetti hanno un cariotipo 47, XXY.
Ci sono varianti con due cromosomi Y oppure tre cromosomi X e dei mosaicismi nei
quali sono presenti alcune cellule con cariotipo normale XY e altre con cariotipo
alterato.

Non una malattia troppo rara e si stima che pu colpire 1 su 400/600 nati vivi e
ha
un deficit della spermatogenesi
un deficit di produzione di testosterone.

Il quadro quello tipico di enucoidismo e generalmente si manifesta clinicamente


dopo la pubert.
Questi soggetti hanno testicoli piccoli e consistenza aumentata perch c' una
situazione anatomo-patologica con sclero-ialinosi dei tubuli seminiferi.

Ci possono essere gradi variabili di enucoidismo.

L'habitus eunucoide con:


braccia molto lunghe
aumento dell'altezza
ci pu essere ginecomastia.
un certo grado di ritardo mentale e disturbi della personalit (una minoranza).
Sono stati descritti casi di aggressivit in soggetti con 2 cromosomi Y e sono
stati oggetto di studi studi di antropologia criminale di Lombroso nell'800 in cui
si riferiva che i soggetti criminali fossero tali in quanto malati e una delle
alterazioni che i fautori di questa teoria avevano trovato in alcuni criminali, era
la presenza di un doppio cromosoma Y. una cosa che in realt ha uno scarso
rilievo dal punto di vista antropologia criminale, ma si parlato per la prima
volta del fatto che uno pu compiere delle azioni criminali perch matto e non
perch cattivo. Da l sono nati quei principi di incapacit di intendere e di
volere che prima non esistevano.
patologie associate come malattie autoimmune o neoplasie maligne.

A livello di laboratorio: si osserva testosterone basso con FSH ed LH elevati


perch un quadro di ipogonadismo ipergonadotropo.
Quasi tutti presentano azoospermia e sono infertili.

Importante il cariotipo.

CRIPTORCHIDISMO
Parliamo di criptorchidismo che si osserva nel 2,5-5% dei soggetti nati vivi alla
nascita e nell'1% in et adulta.
Questo accade perch spesso scompare spontaneamente.
la ritenzione del testicolo nel canale inguinale o in addome. Non discende nel
canale inguinale in fase embrionale.
Pu essere mono o bilaterale.
Nel 20% dei casi i testicoli sono nel canale inguinale;
nel 10% in posizione intraddominale.
In tutti i restanti i casi si trova nella porzione superiore dello scroto ed
mobile ed entra facilmente nel canale addominale: la condizione di testicolo
retrattile.

Nella maggior parte dei casi una condizione idiopatica ma si pu osservare:


nella disgenesia gonadica
negli ipogonadismi
nelle sindromi da resistenza agli androgeni
in difetti anatomici della parete addominale
in svariate sindromi e malformazioni congenite multiple.

La conseguenza pi comune del criptorchidismo l'infertilit che dovuta a un


difetto della spermatogenesi, perch i testicoli sono esposti a temperature
superiori a quelle della sacca scrotale e pu derivare un difetto della fertilit,
pi probabile nelle forme bilaterali.

Inoltre nel 10% dei soggetti che presentano un tumore testicolare c' una storia di
criptorchidismo. un fattore di rischio, non si sa la ragione, ma presumibilmente
anche in questo caso per una questione termica.

Il danno delle cellule del Leydig minore di quello delle cellule del Sertoli.

L'ipogonadismo pu determinare criptorchidismo. Per esempio i soggetti con sindrome


di Morris che hanno resistenza agli androgeni, hanno di fatto un criptorchidismo,
perch la discesa nel canale inguinale stimolata dagli androgeni. Di fatto un
soggetto ipogonadico che ha un ipogonadismo dell'et gestazionale o in epoca
prepuberale pu presentare un criptorchidismo. A sua volta il criptorchidismo pu
dare un danno alle cellule del Leydig e quindi ipogonadismo.
TERAPIE DELLIPOGONADISMO
Noi possiamo fare una terapia con testosterone del quale ci sono varie misurazioni
e modalit di somministrazione:
parenterale
orale
Pi recentemente delle modalit di somministrazione pi comode ed efficaci come:
cerotti
somministrazione parenterale a rilascio lento, per cui basta un'iniezione mensile.

Nelle forme ipogonadotrope cio con danni ipofisari, si possono utilizzare


direttamente le gonadotropine
Nella forma con infertilit, la cura dipende dalla causa.
Se dovuta a un problema di ipogonadismo basta curare quello per curare
l'infertilit.
Se invece dovuta a problemi meccanici e locali come un'orchite infettiva, serve
l'antibiotico.
Ci sono condizioni di infertilit permanenti, in cui il danno delle cellule del
Sertoli non detto che regredisca, per cui si usano tecniche di procreazione
assistita per utilizzare al meglio i propri spermatozoi disponibili.

Manifestazioni di ipogonadismo l'impotenza che causa di disagio per chi ce l'ha


e si cura utilizzando ultimamente un rimedio orale come il Viagra oppure pi
recenti come il Cialis.
Altre metodiche per la terapia dell'impotenza sono l'utilizzo delle prostaglandine
oppure ci sono delle tecniche chirurgiche nel merito delle quali non entreremo.

IPOGONADISMO FEMMINILE

Anche nella femmina la produzione degli ormoni sessuali dipende dall'asse


ipotalamo-ipofisi-gonade che in questo caso l'ovaio e che produce i principali
ormoni femminili che sono estradiolo e progesterone.

L'azione inibitoria su questo sistema con un meccanismo di feedback negativo


svolto sia da ormoni sessuali che dall'inibina prodotta dall'ovaio stesso.

Anche l'ipogonadismo femminile si classifica sulla base della sede primaria del
danno in:
ipogonadotropo quando si tratta di un danno primariamente ipofisario e ipotalamico
ipergonadotropo quando primariamente ovarico.

Gli estrogeni svolgono svariate azioni:


maturazione dello sviluppo femminile che viene svolta primariamente nella vita
fetale determinano lo sviluppo della vagina, dell'utero, dei dotti galattofori
nella mammella e lo sviluppo dei caratteri secondari.
Nella vita adulta sono fondamentali per:
la modificazione dell'endometrio nelle varie fasi del ciclo sessuale
liperplasia dell'endometrio
una serie di effetti metabolici che sono:
una riduzione dell'assorbimento a livello osseo dove antagonizzano gli effetti del
paratormone e questa una delle ragioni dell'osteoporosi in menopausa.
effetti sulle proteine di trasporto degli ormoni come SHBG, CBG (del cortisolo),
TBG (degli ormoni tiroidei
effetto sui sistemi della coagulazione determinano un aumento del fibrinogeno
sui lipidi aumentano i livelli circolanti di HDL con riduzione delle LDL e per
questo in epoca post menopausale spesso osservabile un'ipercolesterolemia nelle
femmine.
Cosa succede se viene alterata l'azione degli estrogeni sulla maturazione dello
sviluppo femminile?
Vi ricordo che il 42esimo giorno le gonadi maschili e femminili sono indistinte e
nella settima settimana ci sono entrambi i dotti, di Muller e di Wolff. La
produzione dell'ormone anti-mulleriano induce l'evoluzione in senso maschile e la
sua assenza in senso femminile con lo sviluppo dei dotti di Muller.
Ci sono delle condizioni nelle quali questo processo viene alterato e ne conseguono
casi clinici di vario tipo.
Malattie genetiche/congenite:
sindrome di Morris non considerabile un ipogonadismo femminile ma maschile ed
difficile classificarla perch questi soggetti hanno un fenotipo femminile ma un
cariotipo maschile e presentano resistenza agli androgeni. Sono fenotipicamente
femmine ma geneticamente maschi.
sindrome di Turner dovuta a un'alterazione cromosomica
sindromi adreno-genitali ci sono difetti enzimatici a livello surrenale di
produzione di cortisolo e aldosterone e conseguente aumentata produzione di
androgeni. Se il genotipo femminile ci sono alterazioni fenotipiche di vario
grado.
sindrome di Rokitansky e lalterazione della vagina.

SINDROME DI TURNER
La sindrome di Turner dovuta a un'alterazione cromosomica.

I soggetti con sindrome di Turner hanno un cariotipo 45 X, gli manca un cromosoma


X.

Il 15% dei soggetti in realt ha una delezione del braccio lungo o corto del
secondo cromosoma
Nel 25-30% dei casi ci possono essere mosaicismi come 45 X-46XX e 45X-46 con
delezione di un braccio, ecc.
Si pu considerare l'opposto della sindrome di Klinefelter e anche questa una
malattia non cos tanto rara.

Si calcola 1 su 1500-2500 nati vivi ed una delle pi comuni anomalie cromosomiche


del sesso femminile.

In realt molto pi frequente in quanto presenta un'alta mortalit intrauterina,


infatti stato osservato che il 15% degli aborti spontanei ha un cariotipo 45X e
quindi solo l'1% dei feti con cariotipo 45X raggiunge la nascita.

La diagnosi ritardata ed effettuata all'et di 7 anni circa perch ci sono


delle caratteristiche somatiche molto tipiche che si notano solo allora.

Le manifestazioni cliniche principali riguardano tratti di tutto il soma. Nella


gran parte dei casi il soggetto presenta:
bassa statura.
torace a scudo, delle manifestazioni pi tipiche dello pterigium colli cio una
piega cutanea.
linfedema negli arti inferiori ma si osserva pi avanti con l'et,
il quarto quinto della mano pi corti,
unghie ipoplasiche,
nevi multipli,
malattie renali cardiache congenite
un'amenorrea primaria cio la mancanza di ciclo mestruale, ma una piccola
percentuale ha le mestruazioni perch spesso non si ha un ipogonadismo completo.

Alcune alterazioni dovrebbero vedersi subito alla nascita ma spesso la diagnosi


ritardata. Se non c' pterigium del collo un po' difficile fare diagnosi alla
nascita.
Molte delle malformazioni come lo pterigium e il quarto e quinto dito corto non
sono presenti in tutti i casi ma nella met dei casi nel tipo classico e molto meno
nel mosaicismo.

Una neonata con sindrome di Turner simile a una neonata normale e di solito
diagnosticata per la bassa statura. I genitori a un certo punto si preoccupano. In
altri casi l'amenorrea che fa scattare l'allarme. Nessuno si preoccupa della cosa
fino al menarca e quindi i genitori si rendono conto del problema.

Non cos fondamentale fare diagnosi precoce perch alla nascita l'ipogonadismo
un problema relativamente piccolo nel senso che non puoi fare una terapia
sostitutiva ormonale in una bambina. Il problema si pone dalla pubert in poi.
Saperlo dalla pubert importante per fare una terapia. Uno pu fare delle
procedure chirurgiche per correggere alterazioni anatomiche che prima si fanno
meglio .

Nello sviluppo intrauterino non possibile intervenire. piuttosto difficile una


terapia estrogenica in un feto. Le donne sono estrogenizzate in gravidanza quindi
se fosse quello il problema, il feto potrebbe prendere estrogeni materni che per
lo aiutano poco.

una malattia in cui la maggior parte dei soggetti con cariotipo 45X non supera il
terzo trimestre di gestazione. Solo una minoranza arriva alla nascita. Questo
perch quello che noi vediamo in un soggetto alla nascita la forma pi lieve
possibile e nella maggior parte dei casi d malformazioni incompatibili con la
vita.
Ci sono diverse proteine come la megalina che possono dare fenotipo variabile.
Questa proteina fa parte della famiglia dei recettori delle LDL e svolge varie
funzioni a livello renale e a livello della barriera emato-encefalica. Il 99% dei
soggetti con deficit di megalina muoiono prima della nascita e il resto vive con
gravi malformazioni ma non cos gravi. Perch il difetto abbia una penetranza cos
diversa non si sa.
I soggetti con Turner possono avere alterazioni metaboliche e hanno una maggiore
frequenza di malattie autoimmuni come quelle alla tiroide con ipotiroidismo oppure
presentare semplicemente anticorpi antitiroide senza ipotiroidismo.

La penetranza del genotipo pu essere diversa e variare da soggetto a soggetto.

Il quadro di ipogonadismo del soggetto con s. di Turner ha un corrispettivo


anatomo-patologico che consiste nel cosiddetto streak gonads cio c' una
sostituzione delle gonadi con tessuto fibroso, quindi la gonade molto piccola e
le cellule ovariche nella realt si riducono gi dopo la 18esima settimana di
gestazione e si ha un ipogonadismo ipergonadotropo quindi con elevati livelli di LH
e FSH.
Una piccola percentuale dei soggetti pu presentare dei segni tali che alcune hanno
le mestruazioni e alcune possono avere capacit riproduttiva che si osserva in una
piccolissima percentuale dei casi. Anche se non proprio l'ideale si possono
descrivere gravidanze di soggetti con tale sindrome.

La terapia sostitutiva con estradiolo pu prevenire la morte degli ovociti, per


apoptosi principalmente, e quindi migliorare il quadro in assoluto, anche
genotipico.

SINDROME DI ROKITANSKY
una malformazione congenita, la seconda pi frequente causa di amenorrea
primaria.
caratterizzata da:
agenesia vaginale o assenza di perforazione della vagina.
amenorrea primaria, non ha il menarca e pu presentare difficolt nei rapporti
sessuali qualora dovesse praticarli perch ha la vagina imperforata.

Questi soggetti sono sterili fino alla soluzione chirurgica del problema anche se
presentano:
normali caratteri sessuali
quadro endocrino essenzialmente normale.

All'epoca del menarca presentano un dolore pelvico ciclico che porta alla diagnosi
perch hanno dei cicli mestruali normali ma l'endometrio che si sfalda e il sangue,
non hanno posto da cui uscire e si accumulano nell'utero e nella fase mestruale del
ciclo presentano un dolore in zona pelvica.

una malattia relativamente rara e si osserva in realt in 1 su 4000-5000 nati


vivi femmine e il fenotipo normale anche se raramente si osservano soggetti con
mosaicismi, che hanno una sindrome di Turner e che raramente presentano una
concomitante sindrome di Rokitansky.

Il materiale mestruale si accumula nella cavit uterina e va incontro ad


organizzazione.

La mancata presenza del menarca e il corrispondente dolore pelvico intenso in


corrispondenza del ciclo, suggeriscono una visita ginecologica che porta a una
diagnosi perch la vagina non c' o imperforata.

Si fa un intervento chirurgico che consente la ricanalizzazione della vagina e lo


sfondamento verso l'utero.

Sembra che sia una malattia a trasmissione poligenica e questa situazione deriva
dal fatto che c' una certa familiarit, anche se non sono stati individuati i geni
responsabili e si pensa che sia l'effetto cumulativo di pi geni e che intervengano
dei fattori ambientali sconosciuti. Si ipotizza che esista un fattore teratogeno
non ben identificato che agisca tra il 37esimo e il 41esimo giorno di vita uterina,
che agisce nel momento che si forma una vagina. Solitamente sporadica ma sono
stati anche descritti casi familiari.

Che cosa succede quando gli estrogeni non ci sono o sono inefficaci nella vita
adulta? Questo si estrinseca principalmente in alterazioni del ciclo sessuale.
Estrogeni e progesterone hanno ruoli fondamentali in tutto il ciclo sessuale.
C' una produzione ciclica e pulsatile delle gonadotropine che determinano
variazioni dell'endometrio, che si sviluppa, e determina una variazione di
estrogeni, la maturazione del follicolo ovarico e la maturazione dell'endometrio in
varie fasi.

Quando questo funziona bene, le donne hanno l'ovulazione intorno al 14esimo giorno
del ciclo. Hanno il ciclo che si manifesta al 28esimo giorno e questa cosa si
ripete per tutta l'epoca fertile della vita di una donna che va dal menarca a una
periodo compreso circa tra 45-55anni.

Le alterazioni del ciclo mestruale si definiscono amenorrea e oligomenorrea.

L'alterazione responsabile di un'alterazione ormonale pu essere sia a livello


dell'asse ipotalamo-ipofisario che a livello ovarico, comunque dovuta a un
ipogonadismo.
Le amenorree si classificano in:
primarie se non si manifestato il ciclo entro i 15 anni di et. una donna che
non ha mai avuto un ciclo in vita sua. Oggi la definizione l'assenza del ciclo
entro i 16 anni in presenza di caratteri secondari normali
secondarie: quando c' assenza o difetto del ciclo in un soggetto che in passato li
ha avuti.

Si parla di amenorrea quando assente da 3 a 6 mesi a seconda delle


classificazioni.

Cause di amenorrea primaria:


alterazione dell'azione pulsatile dell'ipotalamo e quindi dei meccanismi di
controllo del SNC sull'ipofisi pi che dell'ipofisi stessa. Pu esser dovuto a:
alterazione anatomiche di vario tipo come un tumore che pu causare danni
ipotalamici
radiazioni ionizzanti sull'ipotalamo che possono essere conseguenza della terapia
di un tumore
interventi chirurgici sull'encefalo.
sindrome di Kallmann dove c' un'agenesia congenita di cellule che producono GnRH e
dei bulbi olfattivi, quindi c' un ipogonadismo ipogonadotropo associato a un
difetto dell'olfatto e si pu osservare sia nei maschi che nelle femmine
cause psicogene di amenorrea come malattie psichiatriche di vario tipo e
soprattutto l'anoressia nervosa. Le ragazze anoressiche possono presentare
spessissimo un'amenorrea sia primaria che secondaria.
eccesso di attivit fisica. malnutrizione od obesit
diabete
disfunzioni della tiroide (iper e ipo)
TBC
vari farmaci.
Ci sono delle cause che sono primariamente ipofisarie e possono essere legate a:
alterazioni anatomiche dell'ipofisi ,come difetti di secrezione di LH e FSH dovute
ad alterazione anatomica dell'ipofisi, se ho avuto un danno dell'ipofisi e pu
essere dovuto a:
tumori dell'ipofisi come adenomi, craniofaringioma, altri tumori dell'encefalo
cisti ipofisarie,
sindromi della sella vuota
ipoplessia ipofisaria che un danno di tipo ischemico,
ipogenesia dell'ipofisi stessa.
alterazioni della funzione ovarica come:
la sindrome di Morris
sindrome di Turner,
sindromi adreno-genitali
la sindrome dell'ovaio policistico che invece causa di oligomenorrea o amenorrea
secondaria ed una condizione in cui c' un eccesso di androgeni da parte delle
ovaie per un meccanismo che sconosciuto e che d luogo a una sindrome clinica
nella quale sono presente dei sintomi di:
androgenizzazione come pilizio sul seno, sulle braccia, sul tronco, disturbi del
ciclo, aumento del peso corporeo e insulino-resistenza, documentata dai valori
dell'insulinemia.
soggetti che fanno terapie in epoca prepuberale possono presentare un
Soggetti con tumori ovarici.
alterazione di utero e vagina come la sindrome di Rokitansky
anomalie dell'utero come agenesia dell'utero, dell'utero e della vagina, radiazioni
e traumi di utero e vagina in epoca prepuberale possono essere cause di amenorree
primarie.
condizioni fisiologiche come:
un soggetto che non ha ancora avuto il ciclo in et prepuberale
soggetti che presentano un ritardo del menarca senza che questo abbia un
significato.

L'amenorrea secondaria l'assenza del ciclo per almeno sei mesi e le cause sono
essenzialmente le stesse.

Cause specifiche di amenorrea secondaria:


sindrome di Sheehan che un danno ischemico dell'ipofisi in occasione del parto.
difetti ovarici come premature ovarian failure o menopausa precoce che una
menopausa anticipata che insorge a diverse et che si ritiene abbia una base
principalmente autoimmune.

Cosa facciamo quando abbiamo un soggetto con un soggetto amenorrea secondaria?

Dobbiamo capire la causa e curare il soggetto agendo possibilmente sulla causa


specifica:

Diagnosi dietetica ed escludere che sia anoressica la prima cosa da fare quando
ci troviamo di fronte a una ragazza giovane.
Un'amenorrea in et giovanile per anoressia una delle cause pi frequenti.
Per la stessa ragione dobbiamo cercare di capire se ci sono state modificazioni del
peso corporeo e capire se la persona ha avuto un calo di peso come nell'anoressia
nervosa.

Lo stress psichico pu esser causa sia di amenorrea primaria che secondaria.


In seguito a un evento stressante come:
un lutto
la perdita del lavoro,
la separazione dal coniuge
un dissesto finanziario.

valutare la presenza o meno di galattorrea perch la prolattina alta porta ad


amenorrea.
Nell'iperprolattinemia si verifica un'amenorrea ed uno dei sintomi principali dei
prolattinomi.
valutare se la persona con amenorrea sente gli odori perch il problema potrebbe
essere la sindrome di Kallmann e quindi si manda il soggetto dall'otorino
cercare l'ipertricosi o l'irsutismo cio l'aumento del pilizio o comunque la
presenza di segni che ci fanno pensare ad iperandrogenismo e che indirizzano alle
amenorree associate ad iperandrogenismo.
Fare un anamnesi farmacologica perch molti farmaci possono avere effetti sul
ciclo ed importante farla di farmaci che aumentano la prolattina.
Valutare il peso e la composizione corporea
Valutare gli annessi cutanei
Valutare la distribuzione del pilizio nelle varie parti del corpo
Valutare la sua altezza (nella sindrome di Turner c' bassa statura)
valutare la presenza di acanthosis nigricans. una sindrome di insulino-resistenza
e quindi anche nel diabete di tipo 2 si pu osservare insulino-resistenza come nei
soggetti con ovaio policistico
valutare i caratteri sessuali secondari.
possiamo vedere se questa persona presenta un ovulazione. In assenza di ciclo
difficile se c' ovulazione o no. pi semplice in un soggetto che ha
oligomenorrea cio diminuzione della frequenza di cicli. Possiamo fare dei prelievi
nella fase del ciclo per vedere se c' il picco del progesterone al momento
dell'ovulazione.

Esami ematochimici:
Possiamo misurare LH e FSH per vedere se c' difetto ipofisario.
Possiamo misurare l'estradiolo per verificare problemi ovarici
un'altra serie di sostanze come:
gli androgeni che ci indirizzano verso una sindrome adreno-genitale o dell'ovaio
policistico dove c' un'iperproduzione di androgeni
l'androstenedione
l'androstenedione solfato.
Possiamo fare test dinamici e possiamo sia fare test dinamici che test endocrini
come:
misurare la pulsatilit del GnRH. molto difficille perch presente in
bassissime concentrazioni ed ha un'emivita brevissima.
La secrezione del GnRH pulsatile e un'alterazione della pulsatilit tipica
della amenorrea secondarie su base ipotalamico-ipofisarie.
una soppressione con desametazone e serve per escludere la sindrome di Cushing che
entra in diagnosi differenziale con l'ovaio policistico perch ha caratteristiche
in comune.
un test di stimolo con ACTH per valutare la riserva ovarica

Esami strumentali:
l'ecografia pelvica ci dimostra se c' un aspetto policistico delle ovaie, se ci
sono tumori delle ovaie, se ci sono alterazioni dell'endometrio, se ci sono
alterazioni della cavit uterina.
La densometria ossea ci pu dire se lipogonadismo ha causato osteoporosi
Una RMN della sella turcica per valutare la situazione ipofisaria.
Un campo visivo pu essere utile per escludere malattie ipofisarie
un cariotipo se si sospetta una malattia genetica o cromosomica.
4.11.2014
Marcocci

OSTEOPOROSI

TESSUTO OSSEO
Componente cellulare:
Osteoblasti, cellule che formano nuovo osso
Osteoclasti, che riassorbono osso
Osteociti, che sono degli osteoblasti che sono poi stati incorporati nella matrice
mineralizzata; si pensava che gli osteociti fossero cellule prive di ogni funzione,
negli ultimi anni si visto che invece hanno una notevole importanza.

Componente organica:
fibre del collagene di tipo I
proteine non collageniche

Fase inorganica: idrossiapatite, dove il calcio precipita per formare poi la parte
mineralizzata.

Losso pu essere distinto in due grossi gruppi:


Osso corticale che prevelantemente rappresentato nello scheletro appendicolare,
quindi negli arti superiori e inferiore, e nel cranio.
Osso trabecolare che invece prevalentemente rappresentato nello scheletro
assiale.

Le principali funzioni dello scheletro sono:


funzione meccanica e protettiva
importante riserva per il tessuto ematopoietico
in alcuni animali anche abbondante di grasso e quindi ha una funzione di fornire
energia
sede principale di riserva di minerali e in particolare del calcio.

Ci sono varie fasi dello scheletro nel corso della vita, nel corso del quale lo
scheletro si modifica.
Lo scheletro si modifica durante laccrescimento, e questa fase va sotto il nome di
modellamento modificazioni dello scheletro che modificano la sua morfologia.
Il rimodellamento quel fenomeno continuo di rinnovamento; infatti lo scheletro
un organo dinamico, non statico.
Infine c un terzo evento che pu avvenire a livello scheletrico che quello
della riparazione delle fratture.

Fasi del rimodellamento osseo


Consideriamo una BMU (basic multicellular unit);
in condizioni normali sono presenti osteoclasti inattivi;
a seguito di un segnale questi osteoclasti inattivi diventano osteoclasti attivi:
cambiano totalmente la loro morfologia, diventano cellule multinucleate, che
riescono a digerire lidrossiapatite e quindi a determinare un certo riassorbimento
di una zona di tessuto osseo;
dopodich raggiunto un certo livello di riassorbimento, comincia un fenomeno di
neoformazione da parte degli osteoblasti che depositano una matrice non
mineralizzata, che alla fine poi viene mineralizzata con lincorporazione del
calcio.

In condizioni normali questo processo di riassorbimento equivalente al processo


di neoformazione, quindi siamo in una condizione di equilibrio.

Alterazioni del rimodellamento osseo:


Eccesso nellattivit di riassorbimento in una certa unit di tempo, per cui la
capacit di neoformazione non tale da determinare il completo recupero dellosso
riassorbito;
a fronte di una normale attivit di riassorbimento c unincapacit di raggiungere
quella produzione di matrice che normalmente questa BMU possiede, quindi diciamo
che c un difetto di neoformazione.
In ambedue queste circostanze ci sar un bilancio negativo che porta alla riduzione
del tessuto osseo.

Il processo di riassorbimento avviene con delle caratteristiche diverse nelle varie


sedi scheletriche: molto abbondante nellosso trabecolare, che ha una superficie
pi ampia dove questo processo si realizza, e meno abbondante nellosso corticale.

RIASSUMENDO
A fronte di stimoli, che possono derivare generalmente da messaggi biochimici, a
livello delle zone di riassorbimento, si vedono delle cellule che con un processo
di differenziazione diventano osteoclasti, che penetrano lo strato di cellule
superficiali e raggiungono la superficie della trabecola ossea.

Qual il principale stimolo che determina lattivazione degli osteoclasti?

Esistono delle cellule precursori, i pre-osteoclasti, di origine ematopoietica, che


a seguito di uno stimolo prodotto dagli osteoblasti o dalle cellule stromali, si
determina un interazione tra queste cellule stromali e i pre-osteoclasti tale che
si ha la differenziazione di pre-osteoclasto in osteoclasto maturo. Questa proteina
che determina lo stimolo si chiama Rank-L, che si lega al Rank, il recettore sulle
cellule pre-osteoclastiche.
In questo sistema di comunicazione esiste per un interferenza, rappresentata
dallosteoprotegerina che in grado di neutralizzare il legame del Rank-L al suo
recettore e quindi di ridurre la differenziazione in osteoclasti maturi.

Questa una fotografia in cui vedete un osteoclasta immaturo che poi diventer una
cellula multinucleata che ha preso contatto con la struttura scheletrica, comincia
il processo di riassorbimento, che qui si vede bene esemplificato da questa
vallecula; poi questa fase di riassorbimento si inverte, gli osteoblasti cominciano
a penetrare questa zona, producono nuova matrice proteica che poi verr
mineralizzata.

In questo processo di mineralizzazione alcuni osteoblasti rimangono nella matrice e


diventano osteociti.

Gli osteociti si ritenevano delle cellule del tutto prive di funzioni, ma in realt
si visto che hanno una notevole importanza.

Allinterno dellosso esiste un sistema canalicolare che collega gli osteociti


agli osteoblasti, questo permette di poter trasferire un segnale che dalla parte
mineralizzata dellosso pu arrivare alle superficie di rimodellamento e
addirittura fino al sangue. Si visto che questi osteociti secernono delle
proteine che sono molto importanti per la proliferazione degli osteoblasti. Quindi
questo sistema canalicolare un nucleo importante del rimodellamento osseo.
Gli osteociti sono anche le cellule che sentono lo stimolo gravitazionale.

Il rimodellamento, che uno pu valutare con esami ematochimici, avviene


prevalentemente nellosso trabecolare.
Il tempo medio che si impiega minore per la fase di riassorbimento, mentre pi
prolungata la fase di neoformazione.

Quali sono gli ormoni che principalmente intervengono nel controllo di questo
meccanismo?

Ormoni calciotropi di cui i principali nelluomo, sono il paratormone e il


calcitriolo 1,25 (OH)2D. La calcitonina ha un ruolo nellinibizione dellattivit
osteoblastica, per prevalentemente importante nelle specie inferiori; nelluomo
non c questa evidenza che un eccesso di calcitonina, che accompagna il carcinoma
midollare della tiroide, si accompagni a una modificazione scheletrica.
Ormoni molto importanti soprattutto i glucocorticoidi e linsulina che agiscono a
vari livelli intervenendo in quel complesso meccanismo che il rimodellamento
osseo, con attivit che sono diverse: per esempio i glucocorticoidi provocano la
neoformazione ossea, la somatomedina e il GH hanno un effetto favorente la
neoformazione ossea.
Citochine e varie proteine che possono influire nel rimodellamento osseo come
losteocalcina e losteonectina.

Quindi il processo che si realizza a livello di queste BMU un processo


estremamente complicato che difficilmente semplificabile.

DEFINIZIONE DI OSTEOPOROSI

La prima definizione che stata fatta di osteoporosi in senso clinicamente attuale


avvenuta quando si sono resi disponibili degli apparecchi in grado di misurare la
densit dellosso.
Questo avvenuto circa 23 anni fa dove losteoporosi venne definita una malattia
dello scheletro caratterizzata da una ridotta massa ossea e deterioramento
strutturale del tessuto osseo, con conseguente aumento della fragilit ossea e
suscettibilit alle fratture.

Qui vedete esemplificata un immagine al MO dellosso trabecolare di un soggetto


normale (sn) e qui vedete losso trabecolare di un soggetto osteoporotico (dx) dove
si vede chiaramente che la densit del tessuto osseo ridotta, queste trabecole
sono molto assottigliate e poi le connessioni trasversali si perdono, quindi c un
interruzione della connettivit trabecolare.

In seguito alla luce di tutti i nuovi dati che si sono ottenuti applicando queste
misure densitometriche nella popolazione, si visto che in effetti la densit era
importante ma non era la sola; in questa nuova definzione, che data circa 10 anni
dopo la prima, la densit scompare perch losteoporosi viene definita come
caratterizzata da una compromissione della resistenza dellosso che predispone ad
un elevato rischio di frattura.

Si visto che accanto alla misurazione della densit ossea, che lunico
parametro oggettivamente e facilmente misurabile, emerso il concetto
dellimportanza della qualit dellosso: cio a parit di densit, la qualit
dellosso pu essere diversa e quindi contribuire in modo diverso alla resistenza.

Parametri della qualit dellosso:


La microarchitettura
il grado di mineralizzazione
le caratteristiche delle proteine del collagene
cio tutte quelle informazioni che non sono disponibili nella pratica clinica.
Turnover osseo, che lunica informazione che nella pratica clinica si pu avere,
perch ci sono dei parametri biochimici, sierici ed urinari, che riflettono la
capacit di neoformazione o la capacit di riassorbimento dellosso.

Per cui quando c un alterazione di questi processi la qualit dellosso pu


essere deteriorata.

NOTA: Per nella pratica clinica la densit ossea il parametro pi importante per
avere uninformazione valida per poter affrontare il problema del paziente
osteoporotico.

CLASSIFICAZIONE DELLOSTEOPOROSI

Osteoporosi primitiva (sarebbe meglio dire primaria):


la principale la cosiddetta osteoporosi involutiva: nellinvecchiamento losso si
deteriora e quindi semplicemente per il fenomeno legato allet c una riduzione
progressiva della massa ossea.
forme pi rare, giovanili e idiopatiche, legate principalmente ad alterazioni
genetiche che coinvolgono la capacit di formare nuovo osso.
Osteoporosi circoscritte che sono ad esempio quelle che avvengono nel corso di
diffusione scheletrica di tumori maligni oppure di patologie infiammatorie delle
scheletro che hanno una sede localizzata che si traducono in una riduzione della
densit ossea.

Osteoporosi secondarie nelle quali la causa non un processo involutivo ma una


patologia che in qualche modo va a perturbare questo processo di rimodellamento:
malattie endocrine, come iperparatiroidismo, lipertiroidismo, la malattia di
Cushing, il diabete, lipogonadismo.
i farmaci, il pi importante il cortisone che rappresenta la causa pi importante
di osteoporosi; poi ci sono i chemioterapici che sono utilizzati per migliorare la
prognosi di soggetti con neoplasie maligne.
malattie genetiche, la pi importante, frequente e facilmente diagnosticata
losteogenesi imperfecta, che una patologia del collagene di tipo I.
Infine tutta una serie di condizioni, come le malattie gastrointestinali, le
malattie reumatiche, cio i processi infiammatori sistemici che producono
citochine, alcune di queste danneggiano il sistema scheletrico localmente come
avviene nellartrite reumatoide, ma anche a livello sistemico.

Osteoporosi involutiva

Si pu distinguere landamento della massa ossea tra maschio e femmina, perch


nella donna esiste un momento, che la menopausa, nel quale si realizza in modo
relativamente rapido una carenza di estrogeni.
Gli estrogeni sono ormoni molto importanti per lequilibrio scheletrico, sia nella
fase di accrescimento ma anche nella sua conservazione.

Con la menopausa si osserva un rapido calo dellosso trabecolare (linea


tratteggiata): nel corso dei primi anni si pu ridurre anche in maniera importante,
questa pendenza rapida poi diventa estremamente meno rapida. Minore invece la
perdita dellosso corticale (linea continua)
Nel maschio invece questa fase rapida di perdita di massa ossea non c, perch la
progressiva perdita della funzione testicolare non cos rapida, quindi la
pendenza della curva di massa ossea simile a quella della fase tardiva che si
osserva nella donna.

Il patrimonio scheletrico si accresciuto nel corso della vita, fino a raggiungere


un valore ottimale per lindividuo, detto picco di massa ossea.
Il picco di massa ossea determinato prevalentemente da fattori genetici, poi pu
essere influenzato da variabili che spesso intervengono in senso negativo; ad
esempio importante nel condizionare il picco di massa ossea lintroito di calcio
e lepoca della pubert.

Una volta che questo picco di massa ossea si raggiunto, che pu essere pi o meno
normale rispetto alla popolazione di riferimento, a un certo punto della vita, la
massa ossea comincia a deteriorarsi e la velocit di deterioramento non uguale in
tutti; c di nuovo una componente genetica che la pu condizionare, come anche
lepoca della menopausa.

Per cui una donna che perde calcio molto lentamente, considerando la sua massa
ossea, star lontana dal valore critico in cui losso diventa fragile soglia di
frattura; altre donne invece con la velocit di perdita maggiore che raggiungono
questi valori critici, possono andare incontro allevento critico correlato con la
perdita di massa ossea che la frattura di fragilit.

Esempi dellimportanza di fattori genetici (queste cose non vanno sapute, sono in
pi)

Questa la massa ossea misurata in epoca adulta di gemelli monozigoti, che vedete
identica, rispetto a quella di gemelli dizigotici, che relativamente simile ma
diversa dalla linea di identit, a dimostrare che sono soggetti vissuti nello
stesso ambiente ma limpatto genetico importante per il raggiungimento del picco
di massa ossea.
Un altro esempio sono le varianti polimorfiche del recettore della vitamina D; il
calcitriolo importante soprattutto nella mineralizzazione della matrice, quindi
varianti polimorfiche di questo recettore che ne condizionano lefficacia
determinano poi dei livelli bassi di massa osseo diversa.
Il genotipo BB negativo rispetto a bb.

Geni che possono condizionare la massa ossea ce ne sono tanti per cui difficile
ipotizzare nella pratica clinica uno studio dei polimorfismi genetici.

Limportanza della pubert

La pubert generalmente avviene in unepoca abbastanza definita della vita.


I soggetti che hanno la pubert in epoca ritardata non raggiungono valori
sovrapponibili a quelli che hanno avuto pubert nellet giusta. Cio il
testosterone nel maschio serve in un determinato momento per laccrescimento
scheletrico; se il testosterone manca in quel momento ma ci sar pi tardi,
consentir ovviamente questo fenomeno, ma non lo consentir in maniera adeguata.

Importanza del picco di massa ossea

Ci sono tre soggetti con picco di massa ossea diverso, con una stessa velocit di
perdita: chiaro che questo soggetto (in basso) molto pi a rischio rispetto a
questo (in alto) che ha un patrimonio pi ricco.

Altro aspetto che a parit di massa ossea, una velocit maggiore di perdita
condiziona un pi precoce raggiungimento del valore critico di massa ossea.

Losteoporosi un rilevante problema di salute pubblica, che lo diventa sempre di


pi in rapporto allinvecchiamento della popolazione; ma anche un problema socio-
economico.
importante quindi cercare di capire la frequenza, la prevalenza di questa
condizione, quali sono le conseguenze di questa condizione a livello dellindividuo
e infine accennare se esistono dei procedimenti terapeutici che possono in qualche
modo intervenire su questo fenomeno.

La misura della densit ossea, si distribuisce secondo una curva gaussiana, nella
quale uno pu individuare un valore medio e poi delle deviazioni standard al di
sotto e al di sopra.

Si stabilito che:
la densit ossea normale quando superiore a -1 deviazioni standard (nella
pratica clinica si chiamano T-score, un unit di T score corrisponde a un unit di
deviazioni standard).
osteoporosi quando la misura di densit ossea in quel soggetto rispetto alla
popolazionedi riferimento al di sotto di -2,5 deviazioni standard.
intervallo di ridotta massa ossea tra -1 e -2,5 deviazioni standard.

Se uno va a vedere, utilizzando questo parametro di classificazione, nella


popolazione generale, chiaro che
In et giovanile la maggior parte dei soggetti avr dei valori normali e c una
buona parte di soggetti con valori nel range di -1/-2,5 di ridotta massa ossea
detta osteopenia.
Mano a mano che si procede nellinvecchiamento il numero dei soggetti si riduce,
perch qualcuno morir, fino ad arrivare ad un punto dove solo una piccola frazione
ha valori di densit normale, c sempre una certa quota di soggetti con valori tra
-2,5/-1, ma diventa prevalente, soprattutto negli ultraottantenni, valori
patologici di massa ossea < -2,5 e addiruttura si parla di osteoporosi stabilizzata
quando si accompagna a fratture patologiche.

Una stima fatta negli USA ci dice che 16milioni di donne (58%) in et menopausale
avevano massa ossea ridotta al di sotto di -1 ma maggiore di -2,5 e il 30% avevano
valori nel range di osteoporosi
Quindi un numero importante.

La misura della densit ossea di per s non lunico parametro importante, per ha
un valore predittivo, in quanto si correla con il rischio di frattura.

Si vede in questa curva che al calare delle deviazioni standard (del T score)
aumenta il rischio di frattura e laumento diventa esponenziale quando si arriva al
valore soglia di -2,5.

Proprio tenendo conto di questa associazione (ridotta densit ossea-rischio di


frattura) si sono stimate delle relazioni numeriche.
Ad esempio considerando il rischio di frattura di femore e la misura della densit
ossea, per ogni riduzione di un punto di T score, il rischio di frattura diventa
due volte e mezzo quello del soggetto con T score normale.
La densitometria ossea indipendentemente dalla sede in cui viene misurata pu avere
un valore predittivo che migliore nella sede in cui si misura, ma predittivo
anche nelle altre sedi di fratture osteoporotiche.

Patogenesi della frattura del femore (la pi importante tra le fratture


osteoporotiche).

Dipende da:
La densit ossea
La fragilit, quel concetto di resistenza condizionato dai livelli di vitamina D,
dalle varianti anatomiche di come fatto il femore.
La caduta: i vecchi cascano sempre di fianco e siccome hanno una riduzione del
tessuto adiposo, il loro impatto con il suolo meno attutito dalla componente
adiposa e soprattutto mancano quelle manovre di difesa dalla caduta immediata sul
suolo, che sono generalmente fatte con gli arti (Noi se cadiamo, cadiamo in avanti
e riusciamo a difenderci).

Le sedi principali delle fratture osteoporotiche sono:


il polso
le vertebre
il femore

Si stima che il 10-12% delle donne sopra i 65 anni hanno una frattura vertebrale
che pu essere silente e il 5% presenta una frattura femorale.
I dati sulle fratture del polso sono meno note a livello epidemiologico.

Unaltra stima che stata fatta sul rischio relativo di frattura nella
popolazione: circa il 50% delle donne e 1/3 degli uomini presenter una frattura
osteoporotica nellarco della vita.
Quindi losteoporosi non solo una malattia della donna; vero che la donna pi
a rischio perch la fisiologia la rende meno avvantaggiata ma un problema
presente anche nelluomo, che ora sta sempre pi emergendo perch anche luomo
diventato oggetto di studi epidemiologici.
In questa diapositiva vediamo lincidenza delle fratture in rapporto
allinvecchiamento in una serie di nazioni del mondo.
A sinistra lincidenza nella popolazione femminile e vedete che da nazione a
nazione c una variabilit piuttosto ampia fino a 2-3 volte; questo ci fa capire
limportanza dei fattori genetici e dei fattori anatomici.
I paesi del Nord Europa sono quelli a maggior rischio mentre quelli della Cina a
minor rischio, perch le popolazioni asiatiche hanno lasse del collo del femore
corto che una condizione di vantaggio nel rischio di frattura del femore.
A destra invece c la popolazione maschile dove vedete che il fenomeno ha pi o
meno le stesse caratteristiche, anche se pi graduale e quantitativamente minore.

Frattura osteoporotica delle vertebre

Nelle vertebre generalmente si ha il collasso anteriore, cio il muro anteriore


delle vertebre si riduce di altezza e quindi si ha una deformazione a cuneo; tra
laltezza anteriore e quella posteriore c una differenza a svantaggio
dellaltezza anteriore.

Le fratture vertebrali spesso non sono clinicamente rilevabili perch sono dei
cedimenti che avvengono in modo abbastanza lento;
una buona parte di queste fratture non raggiunge la diagnosi clinica e spesso anche
se presente, non viene refertata; in ospedale a volte non si fa menzione di una
deformit vertebrale che stata vista per esempio da una radiografia del torace, e
soprattutto a fronte di un evidenza di una condizione che pu lasciar pensare a uno
stato osteoporotico grave con processi fratturativi, non c un procedimento
terapeutico adeguato.

NOTA: Losteoporosi al sesto posto tra le cause di invalidit legate a eventi


morbosi.

Conseguenze delle fratture vertebrali

I cedimenti vertebrali determinano un effetto domino, cio la deformit di una


vertebra cambia tutta la funzione fisiologica della colonna, che rende pi facile
il cedimento di altre vertebre, fino ad arrivare a quadri di cifosi importante.
La riduzione dellaltezza un sospetto clinico che ci fa pensare a cedimenti
vertebrali.
Accentuazione della lordosi determinano una ridotta espansione della gabbia
toracica quindi disturbi respiratori.
Si ha anche un aumento della pressione addominale con reflusso gastroesofageo.

Grazie a questi meccanismi anche una frattura vertebrale silente pu determinare un


peggioramento della qualit della vita.

Conseguenza della frattura di femore

Pu determinare una perdita di autonomia nel soggetto.


Se un soggetto prima della frattura era indipendente, nel 25% dei casi dopo la
frattura diventer dipendente, solo i recuperano totalmente.
Peggiore la situazione in un soggetto che era gi dipendente prima della frattura
e nella met dei casi, dopo la frattura, diventa un soggetto totalmente dipendente.

stato visto che sia la frattura di femore che quella vertebrale si accompagnano
ad un aumento della mortalit, soprattutto nel periodo iniziale della frattura.
Oggi per fortuna si riduce perch esistono queste unit dedicate alla gestione del
paziente anziano con frattura di femore, con riduzion dei tempi di attesa per
lintervento, mobilizzazione rapida e tutto questo riduce le complicanze
perioperatorie.
Comunque questa aumentata mortalit persiste anche successivamente, riflettendo una
condizione di fragilit intrinseca dellindividuo, di cui la frattura la
manifestazione.

Osteoporosi nelluomo

Nelluomo il problema dellosteoporsi ha delle peculiarit rispetto a quello delle


donna.
Nella donna la maggior parte delle forme di osteoporosi sono legate al processo
involutivo (anche se comunque dobbiamo fare una valutazione per confermarlo e per
escludere tutte le forme secondarie).
Nelluomo le forme involutive sono meno frequenti e la maggior parte delle forme
sono secondarie. La maggior parte delle forme sono secondarie a
iperglucocorticoidi, ipogonadismi, oppure forme idiopatiche.

Nelluomo, sebbene linvecchiamento si accompagna a una riduzione della funziona


gonadica, quello che importante per il controllo del metabolismo scheletrico non
il testosterone, quanto gli estrogeni convertiti a livello periferico per azione
dellaromatosi.
Sono stati osservati uomini con difetti di aromatosi e uomini con difetti del
recettore estrogenico, nel quale si trovava un difetto di saldatura delle
cartilagini di accrescimento, come se losso non avesse maturato cos come doveva,
a fronte di una concentrazione di testosterone normale.

Anche nel maschio si composto un sistema patogenetico che pu certamente chiamare


in gioco lintervento di fattori esogeni, condizioni cliniche, ma che in qualche
modo ritorna a mettere in gioco il ruolo degli ormoni: il testosterone in modo
diretto e gli estrogeni legati alla conversione periferica.

TERAPIA

Esistono dei farmaci che agiscono con due meccanismi diversi:


Farmaci anticatabolici che riducono il riassorbimento osseo, attenuano questo
processo fisiologico che pu essere in eccesso (ad esempio nella donna nella fase
post-menopausale).
Farmaci anabolici che riescono a creare nuovo osso.

Questi farmaci sono implicati diversamente a seconda della gravit dello stato
osteoporotico oppure utilizzati in modo sequenziale.

Valutazioni che occorre fare nel paziente in cui il dato densitometrico lascia
porre il problema dellosteoporosi.

Si sono individuati le indagini di primo livello, che sono indagini semplici che si
possono fare ovunque come: la misura del calcio, della creatinina, della fosfatasi
alcalina, che un marker della formazione ossea, la misura del protidogramma,
perch tra le cause secondarie di osteoporosi non raro il mieloma, e la misura
del calcio urinario.

Poi ci sono gli esami di secondo livello che entrano pi nel merito di diagnosi di
osteoporosi secondaria, quando le indagini di primo livello sono normali. Ad
esempio la misura degli Ab antiglutaminasi nella celiachia; la misura del TSH,
indice globale dello stato tiroideo; nel maschio importante la misura degli
androgeni.
Nella diagnostica differenziale dopo queste indagini di primo livello subentrano
una serie di indagini di screening o sulla base della storia clinica del pz.

Osteoporosi da glucocorticoidi

una forma molto importante e il meccanismo estremamente complesso,


multifattoriale.
Abbiamo unalterazione della formazione scheletrica, quindi un aumentato rischio di
frattura, soprattutto nella fase iniziale della terapia cortisonica.
Il cortisone sempre dannoso per lo scheletro, non esiste una dose che priva di
danni e il danno principale quello che si realizza nei primi mesi della terapia
dove c la maggior perdita di massa ossea.
Da qui limportanza che i soggetti che fanno un trattamento cortisonico siano
protetti con dei farmaci specifici, perch si visto che il rischio di frattura
nel soggetto che fa cortisone meno dipendente dalla densit ossea; la maggior
parte dei soggetti si fratturano anche se la densit normale, proprio perch il
cortisone modifica la qualit dellosso, la modifica in modo rapido perch riduce
rapidamente lattivit degli osteoblasti.

Limportanza del rischio di frattura in rapporto a fare o non fare la terapia


cortisonica:
Donne in menopausa senza fratture precedenti hanno un rischio del 2%; se c gia
stata una frattura questo rischio il doppio.
Se una donna non fratturata fa il cortisone vedete che il rischio diventa 7-8 volte
maggiore;
se invece ha avuto anche fratture il rischio aumenta molto di pi, ma anche di pi
della somma.

NOTA: Tuttora questo concetto non passato correttamente perch tutti i


prescrittori di cortisone dovrebbero associare al trattamento superiore a 3 mesi e
con una dose media superiore a 5mg un trattamento che protegga lo scheletro dal
rischio di frattura.

IPEPARATIROIDISMO

IL CALCIO

Il calcio circolante si trova:


per met nella forma ionizzata, che la forma metabolicamente attiva;
una quota legata allalbumina (50%)
una piccola quota complessata con anioni.

Nel sangue si misura il calcio totale:


il range di riferimento dei nostri laboratori [8.4-10.5mg/dl], un range
relativamente stretto.
si pu esprime in unit internazionali [2,1-2,55 mmol/L] (le millimoli sono dei
milligrammi, quindi se uno divide per 4 i milligrammi ha le millimoli, mentre se
moltiplica per 4 le millimoli ottiene i milligrammi);
pi raro lespressione in mEq/L, [4.2-5.1 mEq/L], che la met dei milligrammi.

La misura del calcio possbile anche per la frazione ionizzata che quella
metabolicamente attiva, 4.5-4.9mg/dl; ( una misura raffintata)

Si escogitato un sistema che ci permette di avere una stima indiretta del calcio
ionizzato: calcio corretto per albumina

[mg/dl 0.8 riduz/aumento 1 g/dl (v.n. 4g/dl)];


E una formula che me lo corregge per la concentrazione dellalbumina, perch
chiaro che se varia lalbumina nel sangue pu variare il rapporto tra calcio
ionizzato e calcio legato allalbumina.
Ad esempio Ca 10.1 mg/dl, Alb 3.5 g/dl, cio mezzo grammo al di sotto della norma;
per 1g si deve aggiungere 0,8 ma per 0,5g dobbiamo aggiungere 0,4 quindi il calcio
corretto per lalbumina diventa: Ca/Alb=10.5 (10.1+ 0.4)
Si passa da un valore che ai limiti superiori del range normale a un valore
patologico.

Questo un esercizio semplice che importante fare negli anziani che sono spesso
ipoproteinemici, quindi pu dare un peso al valore di calcio totale che si
ridotto perch ridotta lalbumina.
Introducendo queste correzioni si stima il valore del calcio ionizzato.

OMEOSTASI DEL CALCIO

Lomoestasi calcica regolata dal paratormone (PTH), che il principale ormone


che interviene nei meccanismi che fanno fronte alle variazioni del calcio.
Variazioni del calcio sono avvertite da un recettore abbastanza ubiquitario, che
presente per, per quelle che sono i principali aspetti della fisiologia, a livello
delle paratiroidi e del rene.
A livello delle paratiroidi il recettore si attiva per la riduzione del calcio
circolante e determina una serie di eventi:
mobilizzazione del calcio dal RE
attivazione della trascrizione del PTH
rilascio del PTH in circolo, che ha tre principali effetti, che sono tutti volti ad
andare nella direzione opposta a quella che ha stimolato il recettore, cio lo
stimolo stato lipocalcemia, tutti gli effetti tendono a far risalire il calcio;
A livello osseo mobilizza il calcio
a livello renale favorisce il riassorbimento di calcio filtrato
poi c un effetto indiretto a livello intestinale di promozione dellassorbimento
del calcio che avviene perch il PTH stimola un enzima, che a livello del rene,
trasforma la 25idrossivitaminaD3, inattiva, nel metabolita attivo
1,25idrossivitaminaD3, che stimola il riassorbimento intestinale del calcio.

In ognuno di noi esiste un rapporto tra il calcio nel sangue ionizzato, che
raggiunge questo recettore, e la secrezione del PTH: per cui se il calcio si
riduce, la secrezione del PTH aumenta; se aumentiamo il calcio, la secrezione di
PTH si riduce.

un sistema omeostatico che molto sensibile a variazioni anche modeste e che


in grado di correggerle in modo molto rapido.

IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

una condizione caratterizzata da unalterazione del metabolismo fosfocalcicio,


sostenuta da un eccessiva e parzialmente incontrollata secrezione del PTH, da parte
di una o pi ghiandole che determina un eccesso di PTH e quindi ipercalcemia.

NOTA: Perch parzialmente incontrollato? Questo un concetto che spesso vale nelle
ghiandole endocrine. Nonostante questa patologia determini un eccesso di secrezione
c pur sempre una sensibilit ai meccanismi di controllo, perch quella curva di
setpoint rimane ancora valida anche nella patologia iperfunzionante delle
paratioidi.

NOTA STORICA: Questa condizione stata descritta circa 60-70 anni fa; il primo
caso descritto quello di un baleniere nel quale la diagnosi fu fatta post-portem,
che proprio per le conseguenze gravi delliperparatiroidismo era diventato
invalido. Il busto si era ridotto a seguito di una serie di fratture vertebrali.
Questuomo era seguito a Boston, un chirurgo ipotizz che cera qualcosa che non
andava a livello di queste ghiandole, cerc di operarlo al collo ma non riusc ad
identificare le ghiandole patologiche, poi si vide che questo soggetto aveva una
localizzazione ectopica delle paratiroidi.

una malattia relativamente frequente delle paratiroidi


Ha una prevalenza di 1-2/1000 persone, con prevalenza nel sesso femminile.
La stima di nuovi casi per anno di circa 30 casi per 100000 persone; questa
incidenza ha avuto un aumento particolare quando la misura del calcio stata
automatizzata; il calcio finito negli esami di routine (prima era un esame
richiesto a fronte di un sospetto clinico) e questo inserimento ha fatto si che
emersa una nuova popolazione di soggetti con forme lievi di questa malattia.

EZIOLOGIA

La lesione anatomica che ne alla base un adenoma benigno delle paratiroidi,


circa l85%.
Nel 15-20% si tratta di iperplasia diffusa; nell1-2% di doppio adenoma;
Molto raro le forme maligne di iperparatiroidismo primario.

Circa il 90% delle forme sono sporadiche.

Il 10% sono familiari che si ritrovano nel contesto di alcune patologie endocrine
pi complesse:
- neoplasie endocrine multiple di tipo 1 (MEN1), insieme ai tumori ipofisari e
dellapparato gastrointestinali
MEN2A, insieme al carcinoma midollare e al feocromocitoma
HPT-JT, dove liperparatiroidismo si associa a tumori della mandibola e altre
neoplasie delle gonadi
forma isolata di iperparatiroidismo che non si accompagna a manifestazioni
sindromiche come nelle MEN e si pensa che sia una variante fenotipica di queste
(FIHP)
ipercalcemia familiare beingna (FHH) che legata a una mutazione del recettore del
calcio di tipo inattivante, quindi questo recettore meno sensibile al livelli di
calcio, per cui questi soggetti hanno la calcemia elevata, PTH nella norma; si
realizza questo perch il recettore meno sensibile alleffetto inibitore e lo
steadystate si ritrova a livelli di calcio un pochino pi alti.

Le forme familiari sono importanti perch hanno consentito di individuare quelli


che sono i meccanismi patogenetici della tumorogenesi paratiroidea; ci sono tutta
una serie di geni coinvolti in questo meccanismo tumorale che possono essere
oncosoppressori; una importante la parafibromina identificata
nelliperparatiroidismo associata ai tumori della mandibola, coinvolta nel cancro
delle paraitoidi.

QUADRO CLINICO

Il segno patognomonico laumento del calcio circolante


La sintomatomatologia legata allipercalcemia pu essere variabile, non esiste una
correlazione stretta.
La maggior parte dei soggetti con calcemia modestamente elevata spesso
asintomatica.
I soggetti invece con livelli di calcemia piuttosto elevati, circa il 50% maggiore
del limite superiore, ha una sintomatologia importante che presenta un emergenza
medica.

MANIFESTAZIONI CLINICHE (io riporto solo quelle che ha detto, perch ha definito
questa slide un elenco della spesa)

Disturbi muscolare, che possono andare dallastenia al coma.


Disturbi gastrointestinali
Importante sono le conseguenza a livello renale come la nefrolitiasi;
Alterazioni a livello dellapparato cardiovascolare;

Nei casi patognomonici di questa malattia, come nel baleniere allinizio, cera un
quadro scheletrico classico rappresentato dallattenuazione della massa ossea.

Questa la tibia (immagine a sn) con aree di rarefazione; nellaltra immagine a


destra, hanno raggiunto la massima espressione, ed proprio come se mancasse un
pezzo dosso; se uno guarda con attenzione si intravede il profilo corticale,
quella tenua strisciolina bianca a dimostrare che la continuit dellosso non
distrutta.

Il paziente pu presentare complicanze renali come la nefrocalcinosi deposizioni


di sali di calcio nel parenchima renale.

Con lintroduzione del calcio nelle pratiche diagnostiche di routine, dai quadri
che erano quasi tutti accompagnati da nefrolitiasi o osteite fibrosa cistica,
progressivamente sono aumentati quei soggetti che non hanno ne luna nellaltra,
che vengono riferiti asintomatici per le manifestazioni classiche delle malattia.
Per la nefrolitiasi rimane sempre una manifestazione importante, circa il 10-20%
dei soggetti che vediamo oggi con questa malattia la presenta.

Iperparatiroidismo primario oggi

Sono soggetti che nella maggior parte dei casi sono asintomatici e che presentano
un iperclacemia lieve, valori di calcio al di sotto di 11mg/dl. Questi soggetti si
trovano per caso, facendo normali esami di routine
Esistono anche polazioni a rischio: soggetti con nefrolitiasi soprattutto
bilaterale (meccanismo sistemico) e ricorrente, nei soggetti con osteoporosi
(soprattutto nella donna);
Quadri particolari di soggetti con livelli di calcemia pi alta che hanno disturbi
della sfera emotiva, atralgie, mialgie.

CAUSE DI IPERCALCEMIA

Le cause pi comuni (90%) sono:


iperparatiroidismo
neoplasie maligne che hanno un interessamento scheletrico o per metastasi litiche o
perche secernono delle sostanze che possono favorire lattecchimento sullo
scheletro e quindi la lesione.

Cause infrequenti:
forme legate a farmaci come i diuretici tiazidici, che aumentano il riassorbimento
tubulare di calcio, utilizzati nellipertensione arteriosa, la vitamina D e i sali
di litio

Cause molto pi rare


ipercalcemia ipocalciurica familiare (deve essere tenuta presente perch pu essere
misconosciuta ed etichettata come iperparatiroidismo ma il soggetto non lo e
lelemento clinico che mi deve far venire il sospetto il calcio elevato ma il
calcio nelle urine basso).

SINTOMI dellIPERCALCEMIA
La caratteristiche cliniche da sole possono guidare la diagnosi differenziale.
se un paziente ha una sintomatologia modesta e si vede che lipercalcemia
presente da tempo, la cosa pi probabile che abbia iperparatiroidismo primario;
se un soggetto invece presenta ipercalcemia acuta, con sintomatologia clinica
importante, la cosa pi probabile che abbia una neoplasia maligna

Queste due rappresentano la stragranda maggioranza: la prima pi frequente nella


popolazione ambulatoriale, mentre la seconda pi frequente in soggetti
ospedalizzati.

Come ci possiamo orientare in questa diagnosi?

Riscontro dellipercalcemia (dopo correzione con lalbumina, quindi si ha la


misurazione del calcio vero)
Dosaggio del PTH (e anche del fosforo):
una condizione in cui il PTH elevato /normale ipotizzabile che il meccanismo
che ha determinato laumento del calcio sia effettivamente legato alleccesso di
PTH, quindi se vero uno si aspetta anche il fosfato ridotto. Associazione calcio
elevato e fosfato basso ci dice gi che siamo di fronte a una forma di ipercalcemia
dovuta a un eccesso di PTH.
una condizione in cui il PTH ridotto/indosabile il calcio in eccesso inibisce la
secrezione del PTH, ma il fosfato sar elevato (perch lassenza di PTH riduce
lescrezione di fosfato a livello urinario), una situazione tipica di quelle
forme di ipercalcemia neoplastiche, da intossicazione di vitamina D, insomma non
legate a unazione del PTH.

CAUSE DI IPERCALCEMIA PTH-DIPENDENTI

Iperparatiroidismo primario (sporadico e familiare)


Nel corso di uremia cronica (iperparatiroidismo terziario)
Rarissima mai descritta la secrezione ectopica di PTH;
i sali di litio possono creare un meccanismo che ricorda liperparatiroidismo
primario, quindi importante escludere che il soggetto stia assumendo litio (ma
anche se fa il litio non sufficiente per escludere liperparatiroidismo perch il
trattamento cronico con litio un fattore favorente la malattia).

CAUSE DI IPERCALCEMIA PTH-INDIPENDENTE

Associate a tumori maligni


Da farmaci (intossicazione vitamina D)
condizioni che aumentano il turnover osseo (malattia di Paget);
la Milk-alkali syndrome (succedeva in soggetti che soffrivano di gastrite, perch
bevevano molto latte per ridurre lacidit gastrica, oggigorno non si vede pi
perch esistono dei farmaci molto attivi nel ridurre la secrezione gastrica).

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Di fronte a ipercalcemia nellanziano dobbiamo escludere che non sia emoconcentrato


(se disidratato, il calcio sale);
Poi andiamo a dosare il PTH:
se il PTH elevato, facciamo diagnosi di iperparatiroidismo primario;
se il PTH normale possiamo avere liperparatiroidismo primario perch normale
nel range di riferimento, ma non normale perch per leffetto di feedback
dovrebbe essere basso; dobbiamo escludere il litio e l ipercalcemia ipocalciurica
familiare.
Se invece il PTH basso bisogna pensare alle forme neoplastiche e alle malattie
endocrine.

Qui segnalata una condizione particolare: la possibilit che questo meccanismo di


ipercalcemia sia legato alla produzione da parte del tumore di una proteina PTHrp
(related peptide, perch ha degli amminoacidi comuni al PTH), che ha una serie di
effetti uguali a quelli del PTH.

Sono necessari altri esami per fare la diagnosi di iperparatiroidismo primario?


NO!

Esami supplementari
la fosforemia
il calcio urinario che generalmente pu essere elevato, ma nelle forme che vediamo
oggi, dato che lipercalcemia modesta, generalmente nella norma
la fosfaturia pu essere elevata.
Sono indagini che non sono utili dal punto di vista diagnostico.

Valutazione degli organi bersaglio

Nel paziente in cui abbiamo fatto diagnosi di iperparatiroidismo primario


importante, nonostante possa essere apparentemente asintomatico, andare a vedere se
ci sono danni nei principali organi bersaglio del PTH: il rene e losso.
Valutazione renale:
esame ecografico perch talvolta la calcolosi pu essere asintomatica;
stima della funzione renale, perch lipercalcemia cronica pu determinare
microprecipitazioni nel tessuto e quindi ridurre la funzione renale.
Valutazione ossea:
RX, che era soprattutto importante per cogliere quelle lesioni tipiche
dellestremit delle ossa lunghe; oggi un esame che importante fare soprattutto
al rachide perch questi soggetti hanno un aumentato rischio di cedimenti
vertebrali
misura della densit ossea, perch il paratormone ha un effetto di mobilizzazione
scheletrica quindi si pu avere una compromissione a questo livello;

Se uno prende in considerazione le principali sedi dove si pu fare questa misura


della densit ossea, la porzione che maggiormente compromessa quella dove
maggiormente rappresentato losso corticale. Cio il PTH ha un effetto catabolico
prevalentemente sullosso corticale.
Questo effetto catabolico del PTH dovuto al fatto che il tessuto osseo esposto
a livelli cronici di PTH elevato.
NOTA: il PTH si pu utilizzare come cura dellosteoporosi dove ha un effetto
anabolico per li dato a palls (?), qui ci sono dei modelli animali e studi che
hanno permesso di capire attraverso quale meccanismo la stessa molecola se presente
a concentrazione elevate e cronicamente da un effetto catabolico, se invece
presente in maniera intermittente da un effetto anabolico.

Casi di iperparatiroidismo con calcio normale.

Nelle forme lievi spesso lipercalcemia intermittente. Questo fenomeno di


intermittenza minore se uno misura il calcio ionizzato con una misura ben fatta.

Ipercalcemia mascherata: a fronte di un aumento del PTH, il calcio pu essere


ancora bordeline/normale, e la causa pi comune il deficit di vitamina D.
Lassenza di vitD attenua uno dei meccanismi che fa salire il calcio che
laumentato assorbimento, perch abbiamo detto che il PTH a livello renale
favorisce lattivazione della vitamina D che stimola lassorbimento intestinale del
calcio.

TERAPIA
Terapia chirurgica, laddove la diagnosi corretta (attenti a quella ipercalcemia
familiare benigna).

Localizzazione pre-operatoria della ghiandola patologica

La diagnosi di malattia una diagnosi biochimica, quindi lindividuare la


paratiroide patologica un di pi ma non un elemento diagnostico.
Quindi questi esami di localizzazione non devono essere utilizzati nella fase
diagnostica ma soltanto come ausilio nella fase chirurgica.

Tecniche di localizzazione pre-operatoria

esame scintigrafico, che utilizza un composto che si comporta in modo particolare


nella ghiandola paratiroidea che il sestamibi. La paratiroide ricca di
mitocondri e questa sostanza rimane dentro i mitocondri, per cui facendo un esame
scintigrafico con acquisizioni tardive differenzia la concentrazione presente nelle
paratiroidi rispetto a quella nella tiroide.
esame ecografico, che un esame certamente pi semplice, ma lecografia
operatore-dipendente.

la cosa importante da localizzare di fronte a un soggetto che deve andare


allintervento chirurgico non la paratiroide malata ma il chirurgo che sa fare
lintervento.

La maggior parte dei soggetti ha queste forme asintomatiche e nel corso degli
utlimi 20 anni ci si chiesti: ma necessario che tutti siano veramente operati?
Oppure possono anche essere lasciati senza fare lintervento?
Per cui sono stati fatti delle linee guide nel soggetto asintomatico, che
definiscono quali sono quelle alterazioni che giustificano il percorso chirurgico.

livelli di calcio di 1mg superiore al limite della norma; il calcio normale 10,2
se noi troviamo valori sopra 11,2 diamo lindicazione chirurgica;
compromissione della massa ossea che lo colloca nel range dellosteoporosi, quindi
con un Tscore inferiore a -2,5;
fratture vertebrali oppure delle fratture che uno scopre facendo la radiografia;
riduzione della funzione renale con la clearance al di sotto di 60ml/min;
aumentata escrezione di calcio, per non solo di calcio perch si visto che sono
importanti anche altri fattori che condizionano la saturazione delle urine; quindi
si introdotta questa misurazione dei fattori di rischio litogeni: i citrati,
lossalato urinario, il pH perch se uno ha calcio elevato che si accompagna ad
altri fattori di rischio litogeni diventa unindicazione chirurgica;
patologia renale gi strutturata, nefrolitiasi, nefrocalcinosi;
et giovane.

Nella popolazione di pazienti asintomatici si pu pensare a tutti lintervento


chirurgico, ma si deve raccomandare in queste condizioni.

I pazienti che non soddisfano questi parametri sono indirizzati a un monitoraggio,


che si visto che si accompagna a una sostanziale stabilit del quadro (sia del
calcio circolante, che della densit ossea). Per questa stabilit non per
sempre: in studi che hanno fatto in follow-up, dopo 15 anni, circa di pazienti
che allinizio non soddisfaceva questi criteri chirurgici finisce per soddisfarli.
Il monitoraggio viene eseguito con:
misure annuali del calcio
controllando la densit ossea
valutando gli aspetti renali sia funzionali (filtrato, clearance della creatinina)
sia, dove c una storia clinica che lascia pensare una calcolosi, con limaging
renale.
Terapia chirurgica

Oggigiorno sempre di pi questo approccio chirurgico si fa con la chirurgia


miniinvasiva.
Attraverso tecniche di localizzazione, che sono efficaci nel 95% dei casi, viene
individuata la paratiroide patologica e con lutilizzo di strumenti ottici va
elettivamente sulla ghiandola patologica.

Lefficacia del trattamento molto elevata (92-98%).


Tuttavia ci possono essere delle complicanze transitorie, qualche volta invece
permanenti per lesioni del nervo.

Ipeperparatiroidismo secondario

Sono tutte quelle condizioni in cui il PTH aumenta per un meccanismo fisiologico di
compenso: la pi classica un ipocalcemia da malassorbimento.
Una forma tipica di iperparatiroidismo secondario linsufficienza renale cronica
che ha dei meccanismi complessi: laumento dei fosfati e la riduzione della sintesi
di vitamina D attiva determinano un ipocalcemia.
Lipocalcemia lo stimolo che in queste forme di iperparatiroidismo secondario
determina laumentata secrezione di PTH.

Iperparatiroidismo terziario

queste forme sono caratterizzate da PTH alto, ma anche il calcio elevato, perch si
realizzato un adenoma che non pi sensibile a un feedback in modo completo.

IPOPARATIROIDISMO

una malattia rara in termini spontanei ma frequente come complicanza


chirurgica.
Pu essere legata a un difetto di secrezione del PTH.

CAUSE PRINCIPALI

Disturbi della morfogenesi delle paratiroidi come lagenesia


Distruzione della paratiroide, di cui la forma chirurgica la pi frequente; sono
menzionate anche le forme da radiazioni e le forme di interessamento del tessuto
paratiroideo da parte di metastasi o malattia granulomatose.
Ridotta funzione paratiroidea: il PTH ha una ridotta funzione perch ne alterata
la sintesi, possono essere difetti al livello del gene; lipocalcemia neonatale,
condizione quasi fisiologica, in cui c una difettosa sintesi di PTH, che quasi
costante se un bambino nasce da una madre con iperparatiroidismi lieve, perch la
modesta ipercalcemia della madre sopprime il PTH del neonato.

MANIFESTAZIONI CLINICHE

Dipende al solito dallentit dellipocalcemia.

Se lipocalcemia lieve, la sintomatologia sfumata; fondamentalmente presenta


parestesie.
Se lipocalcemia diventa un pochino pi importante oltre alle parestesie tipico
diventa la comparsa di crampi spontanei;
Se lipocalcemia diventa ancora pi grave c una condizione di crampo costante, di
spasmo (laringospasmo), fino al coma ipocalcemico.
La manifestazione clinica dipende anche dalle modalit con cui lipocalcemia si
instaura.

Se lipocalcemia avviene con un meccanismo acuto, ad esempio c una complicanza


chirurgica che colpisce le paratiroidi, ci possono essere dei sintomi che di nuovo
sono in rapporto al fatto se questa lesione ha determinato una sofferenza di tutte
le ghiandole, quindi c un ipocalcemia grave, o se la sofferenza solo di una
ghiandola e quindi abbiamo un ipocalcemia lieve.

Se invece il meccanismo causale la malattia una forma cronica di difetto di


secrezione del PTH, la sintomatologia molto aspecifica; nonostante questi
soggetti siano ipocalcemici non hanno tipici sintomi dellipocalcemia (le
parestesie, i crampi) ma hanno una serie di alterazioni che hanno un legame con gli
effetti legati alla carenza di calcio a vari livelli e apparati.

La condizione di aumentata eccitabilit neuromuscolare, che poi alla base della


sintomatologia dei crampi, pu essere svelata con alcune manovre che si possono
fare al paziente.
Sono il segno di Chvostek e di Trousseau che sono segni di tetania latente.
Testimoniano che il soggetto pur non avendo la sintomatologia ha un aumentata
eccitabilit neuromuscolare.

Il segno di Chvostek si fa con una percussione a livello dellarco zigomatico nel


punto di emergenza del nervo faciale; osserviamo una contrazione rapida del labbro
superiore che va medialmente.
Quando questa ipocalcemia importante questa contrazione dellemisoma
controlaterale fino alla contrazione del muscolare orbicolare dellocchio.
Per questa risposta aspecifica, cio ritrovabile anche nel 20% di soggetti che
non sono ipocalcemici.

Molto pi specifica la manovra di Trousseau, che consiste nel creare uno stato
ischemico nel braccio della durata di due-tre minuti, che determina una contrazione
caratteristica della mano, detta mano ad ostetrico ( la posizione che
lostetrico usa per pentrare nelle vagina e dilatarla).
Questa manovra pu essere sensibilizzata se uno fa iperventilare il malato, perch
uno dei meccanismi che regola il legame del calcio allalbumina il pH del sangue:
iperventilazione alcalosi aumenta il legame del calcio allalbumina, quindi pu
svelare un ipocalcemia che non sufficiente a dare questa patologia.

Ipoparatiroidismo chirurgico
E la forma pi frequente e pu essere legata a interventi sulla tiroide o sulle
paratiroidi.

Ipoparatiroidismo transitorio
Se uno ha una singola paratiroide malata, lipercalcemia legata alla funzione di
questa ghiandola fa si che la funzione delle altre ghiandole sia inibita, perch il
feedback nelle ghiandole sane conservato;
Quindi quando si rimuove la paratiroide c una certa latenza prima che queste
ghiandole riprendano a funzionare, quindi ci pu essere un ipoparatiroidismo che
per fisiologico.

Ha una durata variabile;


E definibile transitoria se non persiste oltre i 6 mesi.

Avviene nei pazienti che hanno un adenoma delle paratiroidi, che sopprime le altre
paratiroidi soppresse;
Pu succedere in pazienti con tireotossicosi, che determina un aumento del
turnover, con lieve ipercalcemia;
Malattia dellosso affamato
Cosa vuol dire che losso ha un aumentato turnover? che losso ha un aumentato
bisogno di calcio per rinnovarsi.
Fintanto che esisteva lipercalcemia il calcio era sufficiente, ma nel momento in
cui o si toglie liperparatiroidismo o si toglie la tiroide come sorgente di
ormoni, cosa succede? Il processo di rimodellamento osseo che si attivato si deve
completare, quindi ha bisogno di calcio e dovr prenderlo dal calcio circolante; ma
siccome il PTH inibito, non riesce subito a fornirlo e c questa ipocalcemia
transitoria che legata a questo osso affamato di calcio. Poi la soppressione
delle paratiroidi viene meno, ricomincia a produrre il PTH che diventa addirittura
in eccesso perch deve alimentare un osso che ha bisogno di calcio.

Ipoparatiroidismo permanente
La forma permanente invece rara
La causa spesso una legatura vascolare troppo prossimale rispetto alla ghiandola
e quindi si legano anche le arteriole paratiroidee.
Qualche volta pu essere dovuto allasportazione asportata involontaria delle
ghiandole paratiroidee.
Un altro meccanismo che la pu determinare il bisturi elettrico, utilizzato per
suturare e coagulare, perch pu determinare unischemia.

Ipoparatiroidismo autoimmune
Seconda condizione in ordine di frequenza che segue lipoparatiroidismo chirurgico.
Pu essere sia isolato che associato alla PGA1 (sindrome polighiandolare di tipo
1):
la forma isolata legata alla produzione di Ab che sono diretti contro il tessuto
paratiroideo;
la forma associata a PGA1 a malattie ghiandolari autoimmuni legata alla mutazione
del gene AIRE

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Riscontro di ipocalcemia
Misurazione dei fosfati e del PTH:
se il PTH basso e il fosforo alto, una forma che dipende da un difetto di
PTH;
se invece il PTH elevato e il fosforo basso, una condzione che ha portato a
un iperparatiroidismo secondario, quindi lipocalcemia non dipende dal PTH.

CAUSE DI IPOCALCEMIA PTH-INDIPENDENTE


C una normale funzione paratiroidea e il PTH elevato.

Deficit di vitamina D. Sapete che la vitamina D prevalentemente prodotta


nellorganismo, lapporto esogeno con la dieta trascurabile nei nostri ambienti;
quindi una ridotta esposizione al sole o una esposizione con le creme; lobesit
unaltra condizione di ipovitaminosi D comune, perch viene sequestrata dal tessuto
adiposo.
Sindromi piuttosto rare dovute alla resistenza alla vitamina D
Sindrome da resistenza al PTH
Deficit di magnesio
Da farmaci, ipocalcemia da inibitori di pompa
Altre condizioni meno frequenti sono la pancreatite e la rabdomiolisi.

Pseudoipoparatiroidismo
E una condizione molto rara nella quale il meccanismo causale una insensibilit
dei tessuti periferici, soprattutto rene e tessuto osseo allazione del PTH.

Sono distinte varie forme:


Ia dovuta a una mutazione autosomica dominante che investe la proteine Gs, la
subunit stimolatoria del sistema adenilato ciclasi.
Ib Ic II nelle quali invece il meccanismo patogenetico ancora non del tutto
chiaro, che sono caratterizzate da ipocalcemia e da livelli di PTH elevato.

Quadro clinico

la forma Ia, detta anche osteodistrofia di Albright, si caratterizza perch sono


soggetti generalmente di bassa staura, con facies lunare, spesso QI non tanto
ottimale e unalterazione tipica che si chiama il segno di Archibald un ipogenesia
della 4-5 falange della mano per cui quando fanno il pugno non si vedono le
nocche, c una fossetta e questo dovuto alla brevit della falange.

Le altre forme di tipo Ib o di tipo II hanno un aspetto fisico normale, c quindi


un meccanismo che risparmia le complicanze scheletriche, si pensa sia
prevalentemente dovuto a un difetto renale dellazione del PTH che invece conserva
la sua azione fisiologica a livello scheletrico.

La forma Ic ha le stesse caratteristiche della forma di tipo Albright per ha un


meccanismo causale che non si pu ricondurre al deficit di Gs alfa.

TERAPIA dellIPOCALCEMIA

Impiego di metaboliti attivi di vitamina D e calcio.

Ci sono vari metaboliti attivi disponibili della vitamina D e certamente uno deve
conoscere le tappe di attivazione della vitamina D per poter scegliere il prodotto
ottimale.
E chiaro che se uno ha un paziente con ipoparatiroidismo post-chirurgico che non
pu efficacemente idrossilare la 25idrossivitaminaD a 1,25idrossi, dovr dare
necessariamente la forma finale del prodotto

Nella pratica clinica si utilizza normalmente lalfacalcidolo e il calcitriolo.

Il calcio pu essere somministrato per via orale o per via endovenosa.


Questo dipende dallentit dellipocalcemia: una forma grave, come quella post-
chirurgica, deve utilizzare in forma endovenosa perch ha bisogno di una correzione
rapida; se invece questo ipoparatiroidismo permanente dobbiamo ricorrere ad un
trattamento cronico che spesso necessita di somministrazione di vitamina D o meglio
di un metabolita attivo e del calcio per via orale.

Il problema di questa terapia che spesso non ben tollerata, perch il calcio
irrita la mucosa gastrointestinale;

La correzione dellipocalcemia, in soggetti che hanno lipopara o nei rari casi di


ipopara autoimmune, deve portare il calcio nel range basso della norma, perch
questi soggetti rischiano lipercalciuria, perch non hanno il PTH che fa
riassorbire il calcio filtrato.

# Dott. Ceccarini (al posto del prof. Santini), ENDOCRINOLOGIA.

GILIO, 6/11/2014
Lobesit.
Il dottor Ceccarini sostituisce il professor Santini.

Definizione: lobesit una condizione caratterizzata da un eccesso di tessuto


adiposo che incide negativamente sullo stato di salute. una malattia cronica,
multifattoriale, che riduce laspettativa di vita e determina unaumentata
morbilit e mortalit. Nonostante il peso e la massa grassa
correlino direttamente, purtroppo per definire lobesit non possiamo basarci solo
sul peso, ma dobbiamo utilizzare anche e soprattutto lindice di massa corporea
( BMI).
Il BMI esprime il rapporto fra il peso espresso in kg e laltezza espressa in
metri al quadrato.
In base a questo valore numerico si parla di:
Soggetto sottopeso -> nelle slide dice BMI sotto 20, ma una cosa su cui non c
completo accordo perch per qualcuno sotto 18. . ovvio che il sottopeso assume
unimportanza clinica quando il BMI sotto valori di 16, 17
Soggetto normopeso -> BMI fra 20 e 25;
Soggetto sovrappeso -> BMI fra 25,1 e 29,9
Soggetto obeso -> BMI sopra 30.
Qualcuno preferisce sottoclassificare lobesit in:
classe I -> BMI fra 30 e 35
classe II -> BMI fra 35 e 40
classe III -> BMI superiore a 40, detta anche obesit morbigena, cio obesit che
in genere si porta dietro una quota importante di complicanze

Qual un limite dellindice di massa corporea? Il pi grosso limite dellindice di


massa corporea che non tiene conto della composizione corporea.
Da dove derivano questi valori, questi cut-off che abbiamo utilizzato per la
classificazione? Dal rischio correlato. Infatti negli anni 50, soprattutto negli
Usa, furono condotti degli studi, pi che altro da parte delle assicurazioni, che
volevano sapere come in un obeso aumentasse il rischio di morte o morbilit. Questo
quello che ottennero: In ascissa c lindice di massa corporea e in ordinata il
rischio di mortalit: ovvio che se sono nel normopeso ho un rischio di mortalit
sostanzialmente normale, in questo caso definito come addirittura inferiore a
quello della media della popolazione generale; il rischio poi aumenta con
laumentare dellindice di massa corporea, soprattutto sopra trenta, quando si
impenna. Ci sono alcuni autori che sostengono che in realt nel gruppo dei soggetti
sovrappeso il rischio di mortalit non aumentato; comunque noi consideriamo
patologica lobesit, quindi a partire da BMI 30 e non c dubbio che soggetti con
tale indice di massa corporea abbiano un aumentato rischio di mortalit.
Tenete presente che un obeso grave, con un BMI 40, ha unaspettativa di vita
ridotta di circa 13 anni.
Perch importante lobesit? Perch si tira dietro tante malattie che sono anche
parecchio difficili da gestire. Ad esempio:
L80% dei pazienti con diabete di tipo 2 sono obesi e sono destinati ad aumentare
negli anni;
La prevalenza di ipertensione fra gli obesi superiore al 40%;
Il 70% delle malattie cardiache sono da attribuire a sovrappeso ed obesit;
Il 15% delle malattie neoplastiche sono indirettamente legate allobesit.
Essa, infatti, risulta essere una condizione che aumenta il rischio neoplastico per
una grossa fetta di tumori: il tumore della prostata, della mammella, del colon i
tumori frequenti aumentano tutti, in prevalenza, nei soggetti obesi.

EPIDEMIOLOGIA
Lobesit forse sempre esistita: anche in anni in cui la nostra societ non era
opulenta, gli obesi ci sono sempre stati. Da ci capiamo che lobesit
sicuramente un fenomeno che esploso negli ultimi 50 anni diventando un problema
numerico mostruoso, ma anche vero che esiste una genetica che si interseca con
lambiente. In questa immagine vediamo in rosso una prevalenza superiore al 30% di
obesit in vari paesi del Mondo.

Questi dati, stillati nel 2008 dallOrganizzazione Mondiale della Sanit e, quindi,
abbastanza incontrovertibili, mostrano come lobesit sia diffusa in Nord America,
come ci si aspetterebbe, in Messico, che non , diciamo cos, un paese da
considerare altamente industrializzato ed occidentalizzato, in Venezuela, Sud
Africa, Libia, Egitto ed Arabia Saudita. In ragione di ci, vero che lobesit
un problema delle societ opulente, ma non solo. C dellaltro!
In questaltra immagine vediamo gli stati americani -> un prevalente azzurrino
chiaro indice di un BMI inferiore al 10%.

Possiamo vedere come, nellarco di poco tempo, molti stati americani passino da una
prevalenza del 10% ad una prevalenza superiore al 25/30%. Quindi numericamente il
problema esplode nellarco di poco tempo, poche decadi ( anni 90,2000,2010).

Negli Usa sicuramente lobesit del 30%, il sovrappeso del 30% e, sommati i
due, si va circa al 66%.
In Italia la prevalenza di obesit del circa il 10% e quella del sovrappeso
circa del 30%; se unite le due, nel Sud, dove si rileva il picco, in prevalenza, di
questa condizione, si pu toccare quasi il 50%. Quindi sicuramente un fenomeno
pi marcato al Sud.

Volendo far riferimento ad altri dati e numeri.


Le previsioni per il 2015 dellOrganizzazione Mondiale della Sanit sono di 2.3
miliardi di soggetti sovrappeso e 700 milioni di obesi. Negli Usa la % di obesit
in et riproduttiva nel 2004 era del 30%.
I costi legati allobesit erano calcolati di circa 150 miliardi di dollari e
questo perch le comorbidit sono tutte impegnative, croniche e costose: il
diabete, le ginocchia rotte, lassenza al lavoro per patologie associate a
cardiopatia, patologie respiratorie, ecc..
Riguardo allandamento del peso negli Usa, possiamo ancora dire che: negli anni 60
la donna pesava mediamente negli Stati Uniti 65 Kg, tra il 2000 e il 2010 pesava
circa 72 Kg. In media negli ultimi 50 anni la popolazione americana aumentata di
circa 11 kg di peso! [ quindi una
popolazione intera che aumenta di peso, mediamente tutti aumentiamo di peso e
alcuni forse aumentano leggermente di pi di altri. Perch esplode numericamente il
fenomeno? Non che la popolazione aumenta di 100 Kg, aumenta di poco, ma negli
anni novanta ( questa la curva gaussiana dellindice di massa corporea nella
popolazione -> fa riferimento al grafico che non ho),molti soggetti avevano un
indice di massa corporea vicino al 25, quello che definisce il sovrappeso.
Aumentando di pochi chili, ma tante persone, tanti sono sconfinati oltre il 25;
cos come tanti, che erano vicini al 30, sono sconfinati poi nellindice di massa
corporea di obesit Sembrano poche persone, ma se fate il conto, laumento di
pochi chili nellarco di pochi anni.questo numero qua si impennato! Ps Ho
riportato quello che ha detto, ma non sono riuscita a capire bene quale fosse il
concetto!]
Domanda : Scusi cosa significa quel plateau che si vede tra 35 e 40 nell indice di
massa corporea?
Risposta: Cio perch qui c questa gobba negli anni duemila?(sempre riferito al
grafico) unosservazione giusta! Io me la spiego un po cos: forse c un
sottogruppo di persone che, ingrassando, ingrassano ancora di pi, cio io me lo
spiego come quelli che sono particolarmente predisposti allobesit che, se la
popolazione media aumentata di un tot, loro sono aumentati di pi.
Sarebbe un po questo: mentre il BMI superiore a 30 negli anni rimasto abbastanza
stabile, cio aumentato, ma in modo stading,al contrario ,quelle prevalenze di
BMI 40 e 50 di obesit grave sono aumentate di pi forse sono quelli che sono
predisposti geneticamente di pi di altri allobesit e che in un ambiente tossico
aumentano pi rapidamente. Per questa una spiegazione, comunque ci sarebbero
delle basi scientifiche per spiegare quellandamento.
Perch lItalia tristemente famosa? Perch apparentemente abbiamo la prevalenza
di obesit infantile maggiore in Europa.
Nessuno sa spiegare bene il perch, ma una prevalenza del quasi 20% nelle bambine
del Sud di sovrappeso ( evidenziamo che questa percentuale si riferisce al
sovrappeso infantile, non allobesit) una cosa mostruosa. Anche perch molti di
questi bambini rimarranno obesi da adolescenti e verosimilmente saranno degli
adulti obesi. Difficile invertire la tendenza quando uno arrivato alla maggiore
et da obeso. Nonostante il motivo di questo dato non sia conosciuto, comunque un
fatto reale che ha anche conseguenze importanti.
Infatti, come mostra questo grafico, in cui plottato il numero di adipociti che
ciascuno di noi ha in funzione dell et ( fa riferimento alla slide), in un
soggetto magro il numero di adipociti aumenta fino alladolescenza e poi rimane
stabile, nonostante abbia un certo turn over dato dal fatto che ladipocita ha
delle sue cellule staminali.
Se dunque, nel periodo critico della vita, che linfanzia/adolescenza, vengono
creati, reclutati pi adipociti, essi, per il resto degli anni dellindividuo,
rimarranno stabili in quanto a numero; magari si svuoteranno di un po di
trigliceridi se il soggetto dimagrisce, ma saranno l, sempre pronti a riempirsi
nel caso di ambiente tossico, negativo, ricco di calorie e quindi il soggetto
sarebbe a rischio di diventare obeso.

Limportanza della genetica nella determinazione del peso.


Nessuno di voi potrebbe discutere sul fatto che laltezza un parametro altamente
influenzato dalla genetica, no? Da genitori alti nascono figli alti ecc.. Ma allora
perch non applicare lo stesso tipo di ragionamento alladiposit?
La correlazione fra gli indici di massa corporea fra gemelli omozigoti altissima,
del 70%, come per laltezza; questo fatto non evidenziabile fra gemelli che, pur
cresciuti nello stesso ambiente, hanno il 50% dei geni identici fra di loro.
La concordanza elevata nei gemelli monozigoti, anche quando vengono separati alla
nascita, perch essa persiste a lungo e anche dopo dieta iper o ipocalorica.
In questa diapositiva si vede come in coppie di gemelli monozigotici, sia maschi
che femmine, vissuti separatamente o insieme, lindice di massa corporea ha la
stessa concordanza. Questo quindi sottolinea, a confronto con i dizigotici, vissuti
anchessi separatamente o insieme, che il nostro indice di massa corporea, il
nostro set- point di peso, influenzato fortemente dalla genetica. Lobesit
quindi una malattia da rivedere sotto vari punti di vista: non una malattia da
carenza di forza di volont, come evidenziano questi studi .
In unaltra diapositiva si evidenzia la correlazione di peso fra coppie di gemelli
omozigoti, gemello A e gemello B, quando questi vengono iperalimentati. In questo
esperimento si prendono dunque due gemelli, si iperalimentano (ad esempio con 1000
calorie) e si segue il peso nel tempo. Cosa si pu vedere? Che questa correlazione
diretta, molto stretta, fra i due indica che ingrassano pi o meno nello stesso
modo. Ci saranno, tra questi, coppie che ingrassano molto, altre che ingrassano
poco o comunque molto meno: anche questo, pertanto, supporta il fatto che anche la
sensibilit ad una dieta ipercalorica variabile e geneticamente determinata.
Questo pannello ( si riferisce al disegno di destra della stessa diapositiva) ci
mostra lo stesso concetto, ma riferito al grasso viscerale, un grasso che ancora
pi pericoloso da un punto di vista metabolico.
Lultima diapositiva di questo set vi fa vedere che lindice di massa corporea di
gemelli che sono stati separati ed assegnati a dei genitori adottivi correla molto
di pi con quello dei genitori biologici e non con quello dei genitori adottivi ->
pi importante la genetica che hanno ereditato rispetto allambiente in cui hanno
vissuto per anni.
Riferendosi al grafico ->Questa la classe di peso del bambino e questo lindice
di massa corporea del genitore (madre e padre), qui c una correlazione quasi
diretta -> i bimbi obesi sono nati da genitori con indice di massa corporea
tendenzialmente pi alti; qui invece non c nessun tipo di correlazione e questi
sono i genitori adottanti diciamo.( ragazzi qui mentre spiega indica il grafico
quindi dette cos sembrano cose campate in aria!!)
Domanda: Scusi, riguardo a prima. Lei ha detto che si creano un numero di adipociti
che pi o meno poi si possono svuotare o riempire, ma una persona che ha sviluppato
un numero di adipociti diciamo da persona magra, in et successiva, verso i 50
anni, pu diventare obesa?
Risposta: Sicuramente! Solitamente per una persona che, secondo questi dati, non
dovrebbe fare nuovi adipociti! C il discorso di obesit iperplastica o
ipertrofica(dal discorso che fa io credo che quindi in questo caso sia ipetrofica
e non iperplastica anche se lui non lha specificato!)cio vuol dire che ha
riempito i suoi adipociti disponibili di tanto grasso e verosimilmente il numero di
cellule rimasto comunque costante. Magari il soggetto aumenta tanto di peso, ci
sono tante calorie che per vengono messe negli adipociti che gi possiede, perch,
se ci rifacciamo alla diapositiva e al discorso di prima, il numero totale di
adipociti determinato nelle prime fasi di vita e poi rimane stabile. Quindi se
uno normopeso pi difficile che sviluppi in un lungo arco di vita delle obesit
massive!
Domanda: E invece un paziente obeso che ha sviluppato un grande numero di adipociti
e successivamente si sottopone ad una liposuzione? ( non si sente benissimo la
domanda dato che proveniva da dietro) Risposta: Non gli servirebbe a nulla! Cio
perderebbe quei chili che gli hai tolto e li metterebbe subito dopo. stato
dimostrato che la liposuzione non ha alcun effetto sulla perdita di peso gi nel
medio termine.
Domanda: Quanto incide il numero degli adipociti? Cio se lei ha detto che io posso
avere anche meno adipociti, ma questi alla fine si riempiono di pi ,quant che
effettivamente il numero incide?
Risposta: Nessuno lo sa! Il numero ti condiziona sicuramente in negativo, perch,
se ce ne sono di pi, il soggetto sar sempre pi a rischio di essere un obeso, ma
non lunico fattore!! Infatti anche un magro pu sempre sviluppare unobesit
importante. Tenete presente che esistono delle cellule staminali del tessuto
adiposo, quindi c la possibilit di produrre sempre degli adipociti, per questo
in linea generale. Anche perch se ci pensate bene, nessuno per anni ha saputo del
turn over delle cellule adipose! Quegli studi l, che sono molto accurati, perch
fatti utilizzando la radioattivit nei soggetti del nord Europa esposti alle
esplosioni atomiche, hanno dimostrato persino la frequenza del turn over degli
adipociti! Quindi io ne produco sempre di nuovi ( di adopiciti ), per quello un
concetto diciamo generale che secondo me spiegherebbe il rischio del paziente
giovane obeso nel rimanere obeso. ( Scusate, ma io questultima parte del discorso
non lho capita!!!)
REGOLAZIONE DEL PESO
Detto tutto ci, se la genetica importante, su che livello agisce? Come agisce la
genetica nella regolazione del peso? Un primo fattore interessante che va segnalato
risale ad esperimenti condotti alcuni anni fa nel roditore. Abbiamo due gruppi di
studio: (indicando il grafico della diapositiva) questi qui sono il gruppo di
controllo e questi con il pallino vuoto vengono iperalimentati forzatamente per
determinati giorni, in questo punto viene sospesa liperalimentazione ->ovviamente
vediamo che il peso dellanimale aumenta, ma poi, guarda caso, come la sospendo
(penso si riferisca all iperalimentazione), lanimale atterra nel gruppo di
controllo. Se invece voi togliete le calorie, mettete a dieta i vostri ratti e poi
gli ridate accesso al cibo, pian piano recuperano calorie fino ad arrivare ad un
peso identico a quello del gruppo di controllo; come se gi sapessero, quindi
necessariamente tramite informazione genetica, qual il peso normale per la loro
et, per il loro gruppo e per la loro storia.
Dunque cosa vogliono dire questi esperimenti?
Che tutti noi abbiamo un set-point del peso che pu essere perturbato, ma non c
dubbio che abbiamo un set-point di peso.
Questi altri esperimenti (riferimento ad unaltra diapositiva) sono stati condotti
negli anni 50 sempre nel roditore e allinizio non gli fu dato il credito che
meritavano.
In cosa consistevano? Si facevano delle lesioni neurologiche (come daltronde sono
state fatte anche in altri ambiti scientifici). In un caso venivano fatte lesioni
nel nucleo laterale dellipotalamo e si determinava dimagrimento, nellaltro caso
venivano fatte nel ventromediale e paraventricolare e si determinava aumento di
peso. Quindi nel primo caso veniva fatta una lesione al livello di centri della
fame, nel secondo di centri della saziet. Cosa succedeva? Che gli animali che
avevano avuto una lesione nellipotalamo laterale allinizio perdevano peso e poi
mantenevano un peso quasi parallelo a quello del gruppo di controllo. E ci cosa
voleva significare? come se fosse stato resettato il setpoint di questi animali!
In seguito alla lesione, infatti, essi ingrassano in modo abbastanza simile nel
corso degli anni rispetto a quelli del gruppo di controllo, per gli stato detto
che il loro peso di riferimento pi basso. Quindi da ci si deduce che esistono
dei centri neurologici che regolano il nostro set-point di peso.

Perch importante mantenere unomeostasi del peso? Per ovvi motivi:


Per la riproduzione, in cui necessario avere il peso giusto;
In caso di predatori -> bisogna mantenere un peso che sia funzionale allo stile di
vita nel quale ci si evoluti e quindi, molto probabilmente, quello delluomo
cacciatore.
Ovviamente la legge ferrea che regola questomeostasi il primo principio della
termodinamica: per mantenere lequilibrio, entrate ed uscite si devono bilanciare.
[Quindi quando voi avrete dei pazienti che vi dicono ho mangiato una pizza e sono
aumentato di tre chili, il giorno dopo aver mangiato la pizza mi sono pesato ed ero
tre chili di pi, voi gli direte che c qualcosa che energeticamente non torna
perch, se la pizza pesava 100 grammi, che vi abbia dato tre chili di peso poco
probabile]
Nellarco di 10 anni ciascuno di noi mangia circa 8 tonnellate di carboidrati, 3
tonnellate di grasso, 3 tonnellate di proteine e varie ed eventuali; in questi 10
anni noi rimaniamo sostanzialmente uguali in peso. Tendenzialmente ciascuno di noi
consuma circa un milione e duecentomila calorie allanno e il peso rimane pi o
meno stabile, bench nella popolazione generale, in media, ci sia un aumento di
mezzo chilo allanno. Da ci deduciamo che, a fronte di tutte le calorie che
ingeriamo, il nostro sistema preciso al 99,6%. Se, per mantenere il vostro peso
costante, voi vi doveste basare sui fogliettini nutrizionali dei prodotti che
comprate e mangiate, dato che sono sbagliati di almeno un 10%, a fine anno sareste
10 kg di pi o di meno a secondo di come sbagliate.
I componenti della spesa energetica sono:
Lattivit fisica ( intesa sia come attivit volontaria, cio vado a correre due
volte la settimana, sia come quella pi involontaria,per esempio se vado a prendere
le fotocopie o se cammino mentre parlo...esiste quindi unattivit fisica
involontaria che mi fa consumare delle calorie);
Il 10% sostenuta dalla termogenesi indotta dal cibo, cio le calorie che spendo
per digerire gli alimenti, che sono appunto il 10% dellintroito giornaliero;
Il metabolismo basale a riposo, che la fa da padrone e che spiega circa il 60-70%
della spesa energetica giornaliera.
Qual il principale determinante della nostra spesa energetica? (Chi ci dice se
consumare 2000 o 1500 calorie?)

il muscolo!! -> tanta pi massa magra ho, tanto pi spendo, tante pi calorie
consumo al giornoVerrebbe spontaneo pensare che lobeso abbia tanto grasso, poco
magro e che quindi consumi poco ed abbia un metabolismo basale basso, ma in realt
il metabolismo basale di un obeso pi alto!! Lobeso oltre ad avere pi massa
grassa, ha anche pi massa magra! Di conseguenza la spesa
energetica a riposo degli obesi sempre superiore al magro e quindi, in linea
generale, uno non diventa obeso per un basso consumo energetico!
FISIOLOGIA DEL TESSUTO ADIPOSO
Gli adipociti derivano dall SVF che unabbreviazione per FRAZIONE STROMOVASCOLARE,
cio esistono delle cellule precursore che si annidano proprio nella componente
vascolare del tessuto adiposo.
Il tessuto adiposo variegato: nel topo il grasso prevale intorno al rene, in
addome, soprattutto vicino alle gonadi e poi ce n uno un po strano che vicino
al collo: il tessuto adiposo bruno, il quale, come si intuisce dal nome, ha una
colorazione brunastra. Tale colorazione dovuta allabbondanza di mitocondri
nelle cellule e allelevata vascolarizzazione.
Il tessuto adiposo bianco uno stoccaggio di lipidi: l80% costituito da lipidi
e quindi un sistema ad alta densit energetica; il resto composto da poche
proteine e da acqua. Ovviamente i due tipi di tessuto adiposo si sono
differenziati per assumere funzioni differenti. Lo scopo del tessuto
adiposo bruno quello di fare termogenesi in condizioni di necessit, quindi di
bruciare calorie per produrre calore.
C stata una disputa lunga anni se ci fosse o meno tessuto adiposo bruno nelluomo
adulto ( nel neonato gi si sapeva della sua presenza). Oggi sappiamo, da
esperimenti fatti con la PET, che il tessuto adiposo bruno esiste, che si attiva
con il freddo come in altre specie ed soprattutto laterocervicale,
sopraclaveare, mediastinico Non si sa ancora quanto tale tipologia di tessuto
adiposo possa entrare in gioco , se anche lo faccia, nellobeso.

Esperimenti con i topo ob/ob e db/db.

Nel parlare di fisiologia del tessuto adiposo, non si pu non parlare di questo
modello sperimentale di topi ob/ob e topi db/db.
Che cosa sono? Sono un modello spontaneo perch nacquero mentre in America
incrociavano topi ed ad un certo punto videro dei topi obesi e capirono che la loro
comparsa era dovuta ad una mutazione ereditabile, autosomica recessiva ->
incrociando due eterozigoti venivano fuori 1/4 di obesi.
un obesit massiva, ha precoce insorgenza, il topo ob/ob pesa tre volte circa il
suo fratellino normopeso wild type. Sono topi infertili, non si riproducono mai e
ovviamente un modello di topi iperfagici, insulinoresistenti e diabetici. Siccome
questa mutazione lhanno scoperta negli anni 50, sono stati a lungo usati come
modello sia per lobesit che soprattutto per il diabete; ob/ob derivava da obeso e
db/db da modello diabetico, non erano la stessa cosa anche se avevano un fenotipo
molto simile.
Nel 73 il signor Coleman fece un esperimento un po crudo di parabiosi con tali
topi. Si tratta di unire due animali in
modo tale che la circolazione dei due animali entri in contatto e che ci sia
scambio di proteine circolanti nel sangue.
Risultati dellesperimento:
Se univa topi wild type con topi ob/ob notava che i topi ob/ob perdevano peso;
Se univa un topo db/db con uno wild type notava che perdeva peso e moriva il topo
wild type;
Se univa il topo db/db al topo ob/ob notava che cera una perdita di peso nel topo
ob/ob il quale, in alcuni casi, poteva morire proprio per la perdita di peso -> non
mangiando pi diventava anoressico e moriva.

Cosa concluse Coleman dopo questa serie di esperimenti? Egli postul che il topo
ob/ob mancasse di un segnale/ormone derivato dal tessuto adiposo che segnalava la
quantit di grasso e che serviva a mantenere unomeostasi del peso e a mangiare
meno e che invece i topi db/db fossero resistenti a questo segnale.
Da ci si deduce ovviamente che quando questo ormone, presente in eccesso, dal topo
resistente andava nel normale o nel topo ob/ob induceva anoressia e lo faceva
morire; invece quando questo ormone passava da un topo normale ad uno ob/ob gli
permetteva di ritornare normale. Nel 94 questo ormone
venne identificato nella LEPTINA.
Nel 94 la leptina viene clonata e si dimostra che:
come tutti gli ormoni un fattore circolante nel plasma;
riflette le variazioni energetiche -> tanto pi alta quanto pi tessuto adiposo
si possiede;
ha una bioattivit ->se la somministro nel topo obeso, questo mi diventa normopeso,
ma non solo, infatti gli corregge anche linfertilit e il diabete. Quindi un topo
ob/ob a cui viene somministrata leptina torna perfettamente normale.
Veniamo alluomo
Negli anni successivi alla scoperta della leptina, sono stati scoperti dei casi di
bambini che difatti avevano un fenotipo molto simile a quello dei topi ob/ob, cio
erano iperfagici, con unobesit grave sin dai primi giorni/ settimane di vita.
(riferito alla diapositiva)-> questo bambino a 3 anni pesava 42 kg, la
somministrazione di leptina ne determina la perdita di tutto leccesso di peso
dovuto alleccesso di tessuto adiposo.
Inoltre, in quei pochi casi descritti (qui stiamo parlando solo di una trentina di
casi descritti al Mondo, perch una condizione rarissima), in bambine che non
avevano raggiunto la pubert, la somministrazione di leptina faceva s che
iniziasse la pulsatilit di Lh ed Fsh e che, dopo un anno circa di trattamento,
andassero incontro alla prima mestruazione.
Quindi la leptina uno di quei segnali che dice alipotalamo quanto grasso si ha
e, nelle donne, fra le altre cose, dice qual il grasso giusto per avere il ciclo
mestruale e quindi per la riproduzione -> essa agisce al livello del SNC, nei
centri che abbiamo gi descritto, per far s che il comportamento alimentare sia
adeguato e regola il dispendio energetico.
La leptina viene prodotta in modo direttamente proporzionale al tessuto adiposo ->
tanto pi tessuto adiposo ho, tanto pi leptina faccio; ma questo implica che la
maggior parte degli obesi non sono leptino deficienti, ma sono leptino resistenti!!
Per qualche motivo la leptina non funziona, ha smesso di funzionare! Sorvoliamo su
tutte le ipotesi che sono state postulate ( per esempio c chi ha detto che la
leptina non raggiunge abbastanza il liquor e che quindi non raggiunge abbastanza
questi centri a causa di un fenomeno di saturazione della barriera ematoencefalica,
c chi dice che sono dei fenomeni di desensibilizzazione..ecc..).
In particolare, leffetto della leptina a livello del nucleo arcuato, che
ovviamente uno dei nuclei ipotalamici importanti per il peso, determina:
stimolazione dei neuroni che si chiamano POMC perch producono la pro-
opiomelanocortina *;
inibizione dellattivit elettrica dei neuroni che esprimono NPY e AGRP.

*La pro-opiomelanocortina cosa fa? un lungo peptide che produce l ACTH e le


endorfine; ma fra le altre cose fa anche ?-MSH che si lega al recettore
melanocortinico terzo e che d anoressia. Quindi l?-MSH un prodotto del POMC
molto importante per il peso.
Oltre alla leptina
Nel corso degli anni, chi prima chi dopo, sono stati scoperti molti ormoni e
neuropeptidi che hanno un certo ruolo nellomeostasi del peso: la
liponectina( penso di aver capito si chiami cos!), il GLP1, loxintomodulina,
lamilina, che sono prodotti a livello pancreatico o intestinale come appunto il
GLP1, la grelina prodotta a livello dello stomaco.
Ci sono almeno una quarantina di peptidi/ormoni che sappiamo contribuire alla
regolazione del peso. Alcuni sono segnali di breve termine cio tipo ho iniziato a
mangiare, stop fermati , altri sono pi dei segnali a lungo termine ,come la
leptina, che danno un idea del peso raggiunto. Le
INCRETINE sono in questo gruppo di ormoni e sono tipo il GIP, il GLP e il PYY; si
chiamano incretine perch aumentano la secrezione di insulina e la sensibilit
allinsulina; ma oltre ad avere questo importante ruolo, guarda caso, rallentano
anche lo svuotamento gastrico e aumentano il senso di saziet. Questo vero per
tutti e tre, tanto che, per fare un esempio, gli analoghi del GLP1, che sono
farmaci antidiabetici, sono in corso di trial adesso anche come farmaci
antiobesit.Nel 2017, molto probabilmente, uno di questi agonisti, che gi in
commercio per il trattamento del diabete, sar anche un farmaco antiobesit: un
analogo del GLP1 che si chiama Liraglutide.
-Il GLP1 viene prodotto a partire da un pre-pro-glucagone che viene processato e la
somministrazione di GLP1 in volontari sani determina una perdita di peso dopo pochi
giorni!!
-Il PYY prodotto dallintestino, soprattutto dal tenue distale e dal colon; c
una produzione e un rilascio di PYY che dipende dalla quantit di cibo ingerito,
quindi caloria dipendente. Il PYY pi basso negli obesi rispetto ai magri, ma
la somministrazione di PYY, che purtroppo ha una breve emivita, determina calo di
peso, una discreta riduzione calorica che va dal 20 al 30% a seconda dei casi (fa
riferimento ad un grafico della slide). Purtroppo come si diceva un peptide che
ha una breve emivita ed ancora non stato creato un analogo che possa sembrar
essere abbastanza solido da essere utilizzato in ambito di fisiologia umana.

Una caratteristica di molti di questi peptidi che, quando vengono somministrati,


inducono nausea -> parte del loro effetto anoressizzante mediato dalla nausea che
danno. Se combinate PYY con GLP1 ottenete un effetto additivo e quindi la
somministrazione combinata pi efficace di quella del singolo farmaco.

-La grelina invece un peptide prodotto dalle cellule dello stomaco, regola anche
la secrezione acida gastrica, ma ha principalmente un effetto oressizzante ->
quindi uno dei pochi ormoni che ha un effetto non anoressizzante, ma oressizzante
->somministrato ai soggetti normali aumenta il senso di appetito. Data la sua
azione, capiamo bene perch i livelli circolanti di grelina prima del pasto
aumentino. La maggior parte degli studi indicano che negli obesi la grelina
bassa, al contrario di quello che uno si potrebbe aspettare. C chi dice che,
probabilmente, quello che conta il rapporto fra acilgrelina e desacilgrelina,
perch ne esistono varie forme con varie bioattivit; c chi dice che in realt
quello che importa landamento dei livelli dopo il pasto ovvero che, dopo il
pasto, negli obesi i livelli di grelina calerebbero meno e quindi indurrebbero un
ridotto effetto saziante... Fatto sta che la grelina somministrata a volontari
sani, in linea di massima, ne aumenta discretamente il consumo calorico.
-Loxintomodulina un altro ma lo saltiamo.
Domanda: Le incretine diminuiscono il senso di fame o hanno un effetto.( non
finisce la domanda perch il prof interviene)
Risposta: Hanno un effetto saziante, cio riducono il senso di fame. Quindi la
perdita di peso associata allassunzione dovuta ad un effetto anoressizzante che
in parte dovuto ad un ritardo di svuotamento gastrico e in parte ovviamente al
fatto che danno un po di nausea.
Questa diapositiva riepiloga quello che in parte abbiamo gi detto( descrive lo
schema): la leptina stimola lattivit elettrica dei neuroni POMC/ CART e abbiamo
conseguente produzione di ?-MSH; vediamo che questo un secondo ordine dei neuroni
che esprimono i recettori dell ?-MSH e che poi comunicano, a loro volta, ad gli
altri neuroni per le vie effettrici
Dallaltro lato la leptina blocca NPY e AGRP che sono oressizzanti e che hanno
ovviamente i loro recettori. NPY ha un recettore proprio, anzi pi di uno : Y1 e C.
( non sono certa dei nomi dei recettori perch non si sentiva bene!!)
LAGRP, per chi vuole entrare pi nei dettagli, un antagonista del recettore ?-
MSH perch si lega al recettore melanocortinico 4, prevalentemente, bloccandolo;
quindi in realt un doppio controllo: sullo stesso recettore io stimolo
lagonista e blocco lantagonista,che appunto AGRP.
Inoltre, parte degli ormoni che abbiamo gi citato, come GLP1 e PYY, hanno lo
stesso tipo di attivit e questa diapositiva fa vedere che bloccano gli ormoni o i
peptidi oressizzanti quali NPY e AGRP.
Abbiamo detto che la leptina prodotta dal tessuto adiposo e, con la scoperta di
un ormone cos importante, il tessuto adiposo sveste le vesti di solo stoccaggio
dei grassi e diventa un organo endocrino; infatti ad oggi, anzi questa diapositiva
del 2011, vedete quanti fattori sono stati dimostrati essere rilasciati dalle
cellule adipose: ci sono ormoni propriamente detti, proteine coinvolte
nellangiogenesi, ci sono proteine di infiammazione acuta, chemochine eccQuindi il
tessuto adiposo fa tantissimi fattori, alcuni dei quali, non si capisce bene
perch, quando uno ingrassa, fanno da chemoattrattanticio nel tessuto adiposo un
soggetto obeso ha una situazione di infiammazione cronica che dovuta al fatto che
gli adipociti, crescendo e aumentando di volume e di numero, rilasciano questi
fattori pro-infiammatori che fanno s che ci sia un infiltrato macrofagico nel
tessuto adiposo e che autoalimentino questo stato di infiammazione cronica di cui
nessuno conosce il significato finale.
Questa situazione comunque una disfunzionale anche perch molte di queste
proteine hanno un effetto negativo sul metabolismo glucidico e lipidico. Questo
spiegherebbe come mai lobeso abbia costantemente dei fattori di infiammazione
cronica: la PCR aumentata, laptoglobina aumentata perch in parte derivano da
qua!! Il 30% dell IL6 circolante negli obesi viene da l, dal tessuto adiposo!
EZIOLOGIA
Lobesit :
secondaria ad eventi identificabili nel 5% dei casi -> posso dire che un paziente
che fa dei farmaci antipsicotici pesanti diventato obeso da causa secondaria a
farmaci; esistono poi delle forme monogeniche, che vedremo brevemente in
carrellata, come le mutazioni del gene della leptina, del recettore della leptina,
del recettore melanocortinico quarto ecc.. , ma sono molto rare! Poi ci sono cause
di obesit ipotalamica ecc.. tutto questo comunque meno del 5% .
in pi del 95% dei casi essenziale -> deriva dallinterazione fra geni
predisponenti e un ambiente non favorevole.
Lobesit monogenica.
Rientra in quel 5% di obesit secondaria e solitamente si fa riferimenti a casi in
cui:
manca la leptina;
manca o mutato e quindi resistente il recettore della leptina;
non faccio POMC e quindi di conseguenza non faccio ACTH ma neanche ?-MSH
( rarissimi casi, ma sono stati descritti);
non funziona bene lenzima pro-convertasi1 che mi produce l?-MSH a partire dal
POMC;
non funziona bene il recettore melanocortinico quarto;
non si produce abbastanza BDNF o trKb, che il recettore del BDNF e che ha anche
lui un effetto anoressizzante.
Naturalmente si tratta di mutazioni molto, molto rare, che colpiscono e che causano
forme sindromiche e complesse ed obesit ad insorgenza precoce.
La causa pi frequente di obesit monogenica nelluomo la mutazione in omozigosi
del melanocortinico quarto, recettore dell?-MSH.
I bambini affetti da tale mutazione sono iperfagici, anche se meno iperfagici e
meno obesi dei bambini con difetto di leptina, sono iperinsulinemici ed hanno un
aumento della velocit lineare di crescita per cui crescono piuttosto velocemente,
probabilmente perch hanno alti livelli di insulina dovuti ovviamente allobesit.
Domanda: Ma cosa si intende di preciso per iperfagia?
Risposta: Iperfagici sono bambini che hanno chiaramente una ricerca del cibo
diciamo smodata, cio sono bambini che dopo aver mangiato non hanno un effetto di
saziet da pasto, ma continuano a mangiare a lungo e che ,anche terminato il pasto,
continuano a cercare cibo. Tant vero che, nei casi per esempio di leptino-
deficienza, questi bambini spendono praticamente tutto il giorno a cercare cibo. Io
ho parlato con una paziente per esempio che ha un altra forma non da leptino-
deficienza, ma da lipodistrofia (anche questi in effetti sono pazienti sono
leptino-deficienti anche se magri) e lei diceva di non aver potuto studiare perch
la sua ossessione giornaliera era solo pensare al cibo; quindi proprio il senso
di fame, liper-alimentazione causata da un senso di fame cronico da mancata
saziet. Come si misura? Se te fai un test e metti su un bancone tot alimenti e
calcoli quanto mangia quellindividuo, ti accorgi che mangia ampiamente sopra le
sue caratteristiche antropometriche legate ad et, sesso ecc.. Tanto per dirne una
i bambini leptino deficienti mangiavano 5-6000 calorie al giorno a fronte di un
adulto come me che potr mangiarne 2500.
Torniamo al recettore melanocortino quarto e alla frequenza: la frequenza di queste
mutazioni nei vari Paesi stata riportata essere al massimo del 5% tra i bambini
obesi. Quindi il 5% dei bambini obesi gravi che voi vedete in giro potrebbe avere
questo tipo di alterazione; in Italia gli studi indicano che non mai stato
riportato pi del 2,5% come prevalenza.( ragazzi io qui non ho capito se la
frequenza si riferisce solo alle mutazioni di quel recettore o alle mutazioni che
ha citato prima in generale e non avendo la slide non ho potuto controllare!)
Obesit ipotalamica.
Rientra anchessa nel 5% delle forme secondarie. Dal momento che nellipotalamo
esistono i centri di fame e saziet, lesioni o pi raramente sindromi ipotalamiche
possono determinare obesit, anche questa solitamente iperfagica. Pazienti ad
esempio con craniofaringioma, bambini che hanno questo tumore che cresce
nellipotalamo, sviluppano obesit e non affatto raro.
Quindi molti tumori o metastasi ipotalamiche possono alterare il peso per questo
motivo. Pi rare invece sono queste
sindromi riassunte qui ( tabella della slide), alcune delle quali non sono del
tutto ignote nella medicina di tutti i giorni: Prader-Willi, Bardet-Biedl
Qual la caratteristica di queste obesit sindromiche? La prima che vi direi che
sono rare, poi che sono bambini obesi e bassi (il bambino obeso e basso vi dovr
sempre insospettire perch invece il bambino obeso normale, che non ha sindromi,
che non ha lesioni ipotalamiche, un bambino tendenzialmente medio-alto).

-I Prader-Willi, che vi segnalo perch la sindrome pi interessante e frequente,


sono bambini:
obesi- bassi;
iperfagici;
con ipotonia che si manifesta anche a livello intrauterino ( talvolta lecografista
pu descrivere un bambino che si muove poco);
che hanno ipogonadismo primitivo;
con un ritardo mentale lieve;
aggressivi.
-Il Bardet-Biedl si caratterizza per:
obesit;
alterazioni retiniche tipo retinite pigmentosa;
la polidattilia -> uno degli elementi decritti spesso associati a questa
sindrome;
ipogonadismo nei maschi;
a volte anomalie renali;
pi raro invece il ritardo mentale.

Farmaci che possono indurre obesit -> forme secondarie a farmaci.


Soprattutto sono antiepilettici e antipsicotici. Oggi come oggi ci sono delle forme
psicotiche, soprattutto nel bambino, che richiedono un trattamento attivo
farmacologico, dal momento che questi individui stanno male, ma tali trattamenti
hanno un prezzo alto in termini di peso: questi bambini diventano obesi anche
rapidamente sotto alcuni anti-psicotici! Questa quindi una causa iatrogena di
obesit che difficile da evitare, ma su cui si sta studiando.
Domanda: Scusi, ma poi reversibile?
Risposta: difficile sai aumentare di peso non tanto difficile, ma perderlo
estremamente difficile, perch siamo fatti per conservare calorie! Cio se uno deve
fare una dieta prolungata, cronica, restrittiva, con un po di attivit fisica
combinata, si ha un senso di malessere nel medio-lungo termine, cosicch se devi
perdere tre chili un conto, ma se devi perderne 40 un altro. Cio nella dieta
cosa si attivano? Tutti quei segnali di bassa leptina che abbiamo accennato prima,
quindi quel malessere che poi ti d liperfagia e il fatto che tutti i pazienti che
fanno una dieta prolungata e restrittiva ti dicono sono stanco, sto male, sento
freddo, sono pigro.., sono tutti dei segnali biologici che ti dicono che stai
facendo una cosa sbagliata, cio stai rinunciando alle calorie! per quello che le
diete falliscono, il tasso di fallimento delle diete a tre anni del 95%. Anche
togliendo il farmaco cerchi di ripristinare un pochino i tuoi cicli normali, ma non
che il peso ritorni al punto di partenza perch ormai sei diventato leptino-
resistente, alcuni circuiti si sono riformati in modo tale che il tuo peso normale
adesso quello, cio hai resettato il tuo set-point, il tuo peso normale 110 Kg,
non sar pi 70 Kg come prima!
Domanda : ma sono stati individuati dei periodi entro i quali avviene il
resettamento del set-point? Risposta: No, comunque solitamente un
effetto molto rapido in questi farmaci e poi in un 40% di soggetti avviene e in
altri no! Per esempio i neuropsichiatri infantili sono venuti da noi e hanno
chiesto Ma perch alcuni bambini aumentano di 2 kg e altri di 40 kg con lo stesso
farmaco? ma aumentano anche nel giro di tre settimane eh! Nessuno lo sa! Io
immagino che sia che alcuni sono predisposti ed altri no.
Cause endocrine di aumento di peso pi che di obesit.
Lipotiroidismo;
lipercortisolismo ( Cushing) iatrogeno o meno -> pensiamo a quanto faccia
ingrassare la terapia cortisonica!;
la sindrome dellovaio policistico;
lobesit ipotalamica;
linsulinoma;
deficit di GH.
Sono tutte condizioni endocrine che favoriscono laumento di peso!
Iniziamo dall IPOTIROIDISMO.
Il 60% degli ipotiroidei riferiscono e sottolineo RIFERISCONO un aumento di peso!
Ma reale? importante clinicamente questaumento di peso? Se io sono aumentato
di 20 Kg possibile che non mi funzioni la tiroide? La risposta NO! Perch in
realt lipotiroidismo favorisce un aumento lieve di peso che dovuto
principalmente alla ridotta clearance di acqua libera, soprattutto
nellipotiroidismo grave. Mediamente ci pu essere un aumento di tre chili, tanto
per darvi un numero, ma sono chili reversibili quando faccio la cura
dellipotiroidismo. possibile che ci sia in questo caso una riduzione
dellappetito; possibile che sia ipotiroideo e quindi mi muova di meno;
possibile che abbia un ridotto consumo energetico sostenuto dagli ormoni tiroidei,
per sottolineo che questo aumento di peso lieve.
CUSHING.
Lobesit centrale nettissima e voi la ricercherete allesame obiettivo.
OVAIO POLICISTICO
50 e 50; non tutte quelle con ovaio policistico hanno lobesit, ci sono anche
quelle normopeso che hanno questa patologia.
DEFICIT DI GH
Anche questo causa unobesit centrale, ad esempio nei pazienti che hanno subito un
intervento chirurgico e sono diventati ipo-GH. C una ridistribuzione: perdono
massa muscolare perch il GH trofico e distribuiscono nelladipe viscerale parte
del peso.

Lobesit essenziale.

Fino agli anni 90 si pensava che lobesit genetica fosse esclusivamente


monogenica e vennero subito scoperti i geni, alcuni dei quali li ho citati.
Successivamente stata scoperta tutta una serie, oggi siamo ad oltre 60, di
varianti poligeniche. Qual la differenza? Nella sindrome monogenica c un gene
coinvolto, solitamente unobesit massiva; nelle forme poligeniche, invece, i
singoli geni incidono poco, cio non c nessuna forma poligenica in cui io divento
obeso per colpa di QUEL gene: sono probabilmente geni che, interagendo fra di
loro, mi danno un fenotipo di tipo obeso!
Un tipico esempio lFTO, un gene che espresso nellipotalamo -> stato
dimostrato da decine/ centinaia di studi che aumenta il rischio di obesit e
sovrappeso, tuttavia, di per s, avere lFTO non implica necessariamente essere un
soggetto obeso, ma aumenta la predisposizione allaumento di peso!
Questa una diapositiva molto complicata su cui forse non vale nemmeno la pena
soffermarsi: ci sono alcuni dei 60 geni che citavo: alcuni sono associati ad un
aumentato BMI come lFTO stesso, altri ad una aumentata adiposit, altri ad un
aumentato rapporto vita-fianchi tutti conferiscono un rischio che di per s
modesto, per probabilmente cumulandosi e sommandosi ad altri geni, d un fenotipo
obeso. La ricerca a questo punto si fermata, perch non
sappiamo spiegare l interazione di questi geni fra di loro.
Questo studio ( fa riferimento alla slide) inizia a dimostrare, oggi, che lavere
questi geni di rischio, associato al fatto di assumere molte calorie, conferisce un
rischio esponenziale di diventare obesi; al contrario ciascun fattore, da solo, non
basta -> non basta il consumo di calorie eccessivo se non sono predisposto e allo
stesso modo, se sono predisposto, ma non ho le calorie nellambiente, non sempre lo
giustifico.
Per come la vede il prof, il riassunto che:
ci sono obesit genetiche forti -> te sei obeso in qualsiasi ambiente, anche
relativamente povero di calorie, perch magari le cerchi continuamente o perch sei
veramente predisposto a conservare il peso;
ci sono quelli resistenti, cio i classici magri che mangiano sempre e non
ingrassano mai;
c la via di mezzo che siamo un po tutti noi, cio quelli pi o meno
predisposti, i quali saranno molto protetti se lambiente protettivo, come
lItalia degli anni 50 (quando non cerano tante calorie), ma molto a rischio se
portati in ambienti con calorie in eccesso e calorie cattive, perch poi uno
dovrebbe vedere qualitativamente che cosa mangia!

COME MISURARE LA COMPOSIZIONE CORPOREA:


Allinizio della lezione si era detto che per la classificazione si utilizzava il
BMI, ma che questo non teneva conto della composizione corporea, cosa invece molto
importante!
In realt, nella pratica clinica quotidiana, solitamente, non viene calcolata la
composizione corporea e si tiene conto solo del BMI, nonostante potrebbe essere
utile sapere se io ho 100 Kg di cui 40 o 20 di grasso, anche ai fini del rischio!
[Cosa potremmo fare per misurare la composizione corporea?"( si rivolge a noi)
Limpedenziometria e le pliche ( risposta di alcuni)
S va bene , anche se le pliche pi che dare unidea della composizione corporea in
toto danno un indice di adiposit ecco. Per molto difficile fare le pliche, noi
non le facciamo perch ci sono una serie di trucchi e anche di strutture fisiche
che dicono poco.]
-Un primo metodo, vecchio, per misurare la composizione corporea quello dei
sistemi a due comparti -> si misura il grasso ed il magro grazie alla PESATA
IDROSTATICA: io misuro il peso corporeo in aria e in acqua e in base alla
differenza di densit dei due distretti che ottengo nelluno e nellaltro so quanto
grasso cho e quanto magro cho.
Ovviamente una cosa che stata fatta per ricerca, ma che noi non facciamo!
-Poi abbiamo limpedenziometria -> vi attaccano in pratica degli elettrodi alle
braccia e alle gambe e in base alla conduzione dellelettricit a basso voltaggio
si ottiene una misura che indice della presenza di acqua e quindi indirettamente
della composizione corporea, che mi dovrebbe dire quanto grasso e quanto magro ho.
Essa ha i suoi vantaggi: uno strumentino portatile, riproducibile, me lo posso
fare 20 volte in un giornoper risente di molte variabili ( sensibile per
esempio allo stato di idratazione del soggetto, allumidit ambientale, al fumo,
allesercizio fisico,ecc..) , cosa per cui noi in ambito medico non la proponiamo.
-Uno dei gold standard la densitometria (la DEXA ->Dual X-ray Absorptiometry) che
avrete gi visto per la densitometria ossea, lo stesso apparecchio. un
apparecchio che utilizza raggi X a bassa intensit, vi scannerizza tutto il corpo e
in base allassorbimento dei raggi X, che in pratica diverso per il magro, il
grasso e per losso, voi sapete che, sui 78 Kg che pesate, 3 sono di osso, 60 di
magro e quindi inclusi anche i visceri e 15 quindi sono di grasso.
Se volete vi pu anche dire la composizione dei vari distretti: quanto grasso c
nelle braccia, ecc funziona molto bene, molto accurata, riproducibilissima, ma non
che potete fare una DEXA ogni giorno o ad un bambino o in gravidanza. anche
costosa!
Domanda: Scusi le pliche invece in cosa consistono?
Risposta: Ci sono dei plicometri, cio degli apparecchi come le pinzette, poi ci
sono dei punti anatomici codificati (per esempio quello tricipitale) che io ti
prendo, ti chiudo questa molletta e in base a quanto ottengo. quello
fondamentalmente indice di grasso sottocutaneo, quindi motivo in pi per non usarlo
granch perch sapete tutti che quello che conta per lo stato di malattia, per il
rischio cardiovascolare, il grasso viscerale. Forse nei bambini un po pi
utilizzato.
LA CIRCONFERENZA VITA.
Oltre al BMI, molto utile sapere un altro parametro, molto facile da misurare: la
CIRCONFERENZA VITA, la quale rientra anche fra i parametri della sindrome
metabolica. Un aumentato rischio si realizza quando la
circonferenza addome nella donna superiore ad 88 cm e 102 cm nelluomo.
La circonferenza vita si prende allaltezza dellombelico con un metro, stando ben
attenti che sia ben orizzontale; ovviamente per un obeso che pesa 125 Kg e che ha
un addome che scende gi e lombelico si sposta, non affatto facile. per almeno
questo un altro elemento semplice che collegato al rischio cardiovascolare e
potrebbe essere utile inserirlo in una cartella clinica.
Come si diceva, fa parte proprio dei criteri di sindrome metabolica; i criteri ATP
per diagnosticare sindrome metabolica comprendono:
ridotti livelli di colesterolo HDL : minore di 40 mg/dl e 50 mg/dl, rispettivamente
nelluomo e nella femmina;
ipertrigliceridemia, intesa superiore a 150 mg/dl;
alterata glicemia a digiuno: maggiore o uguale a 100mg/dl ;
ipertensione arteriosa, intesa come superiore a 130/85 mmHg;
circonferenza vita maggiore o uguale a 102 cm negli uomini e 88 cm nelle donne.
Se di questi 5 parametri ne avete tre positivi, avete la sindrome metabolica, la
quale aumenta ovviamente in modo pazzesco il rischio cardiovascolare e il rischio
di sviluppare diabete, se non lo avete.

LA DISTRIBUZIONE DEL TESSUTO ADIPOSO.

C chi ama descriverla come distribuzione a pera o a mela ( fa riferimento alla


slide).
In linea di massima viene considerato che il tessuto adiposo sottocutaneo
protettivo, perch non conferisce rischio cardiovascolare e in pi fa da buffer,
cio tutto quello che mangio, i trigliceridi e i grassi, pu andare in questo
tessuto abbastanza inerte, che mi fa da stoccaggio e non incide troppo sul rischio
cardiovascolare.
Mentre sono patologici: laccumulo viscerale, che si pu quantificare con delle
metodiche classiche di imaging quali risonanza magnetica e TAC, e quello che si
chiama accumulo ectopico di grasso -> se io metto grasso nel fegato e faccio
fegato steatosico oppure nel pericardio e nel miocardio, questo sicuramente un
accumulo pericoloso, come lo nel muscolo scheletrico.
Tipicamente i pazienti insulino-resistenti, se andiamo a vedere il muscolo, hanno
un accumulo ectopico di tessuto adiposo che si correla quindi con il rischio di
sviluppare diabete e sindrome metabolica.
ADIPOSITA VISCERALE E PATOLOGIE CORRELATE

Una cosa interessante che ultimamente si diffuso questo concetto, non condiviso
da tutti, del cos detto obeso metabolicamente sano. C chi dice che, se voi
prendete una popolazione, il 10% di questa popolazione formata da obesi che per
non hanno complicanze metaboliche, cio non hanno ipertensione,
ipertrigliceridemia, non hanno sviluppato diabete e, per un fattore x che non
capiamo, probabilmente avranno un rischio cardiovascolare molto pi basso. Al
contrario, nella stessa popolazione, il 20% sono obesi a rischio, quindi obesi
metabolicamente malati; cos come poi esisterebbero dei magri metabolicamente
scassati: sono quelli che da magri channo il diabete, la dislipidemia, ecc Chi
siano questi obesi metabolicamente sani, se esistano, cosa discutibile, lo vedremo
nei prossimi anni. comunque vero che lobesit si porta dietro una cattiva
qualit di vita e non sappiamo il rischio di sviluppare malattia a distanza di
molti anni.

MALATTIE ASSOCIATE ALLOBESITA


Cardiovascolari -> il 40/50% degli obesi sono ipertesi; in soggetti con un BMI di
29 il rischio cardiovascolare 3,3 volte aumentato rispetto ad un BMI di 20. Parte
del rischio ovviamente correlato alla dislipidemia e particolarmente alle ApoB,
alle LDL;
Insulino-resistenza e diabete; questa una diapositiva che fa vedere come, con
laumentare dellindice di massa corporea, nella popolazione aumenti il rischio di
sviluppare diabete se non ce lavete gi -> in una donna con indice di massa
corporea 35, il rischio 93 volte pi alto rispetto ad una donna che ha 21 di BMI!
Questo il motivo per cui c questa epidemia di diabete di tipo 2, la quale
destinata a peggiorare e che noi iniziamo a vedere anche nei bambini -> vediamo
bambini di 90, 100 Kg che iniziano a fare la Metformina perch sono diabetici!
Il fegato ha un ruolo importante -> il prof non conosce nessun obeso medio-grave
che non abbia steatosi epatica; il rischio la progressione verso la steatoepatite
ed infine verso la cirrosi;
Tra le malattie polmonari che si vedono, soprattutto in obesi maschi medio-gravi
con grasso viscerale, va ricordata quella che si chiama la Sindrome delle apnee
ostruttive del sonno( OSAS) , anche nota come Sindrome di Pickwick( fa
riferimento al personaggio del libro diDickens, da ci il nome) . Perch
importante questa sindrome? Primo perch non rara, secondo perch immaginate se
uno di questi pazienti fa il trasportatore e guida un camion che cosa succede se
gli viene, terzo perch curabile con delle mascherine a pressione positiva (sono
degli apparecchi che gli mandano aria ad alto flusso, laria dilata le vie aeree e
quindi in questi soggetti, che difatti sono ipercapnemici, il quadro clinico
migliora). Le OSAS aumentano drammaticamente il rischio di mortalit, anche di
morte improvvisa;
Sindrome dellovaio policistico;
Aumento di rischio di sviluppare neoplasie in quasi tutti gli organi, soprattutto
negli obesi medio-gravi.

TERAPIA

Naturalmente la terapia deve tenere conto di vari fattori compresa la distribuzione


delladipe: io sono molto pi aggressivo se ho un paziente con una distribuzione
viscerale rispetto ad uno con quella sottocutanea.
La terapia si basa su tre cardini:
alla base abbiamo la modificazione dello stile di vita con la dieta, l incremento
dell attivit fisica anche perch noi nella pratica clinica non pretendiamo di
far guarire tutti i pazienti obesi, farli tornare magri, non ci riusciremo mai, ma
anche perdite di peso che sembrano insignificanti, per esempio 10 Kg in un obeso
medio, hanno un impatto sulla salute;
la terapia farmacologica in Italia un po sguarnita perch esiste solo un farmaco
ammesso in commercio che un inibitore di lipasi, che quindi d un pochino di
malassorbimento dei grassi, ma non che abbia un impatto cos forte sul peso.
Negli Usa sono ammessi in commercio 3 farmaci che non sono ammessi in Europa,
soprattutto gli analoghi del GLP1 sono una categoria da guardare;
infine, in cima alla piramide, perch coinvolge meno casi possibili, c
lapproccio chirurgico ( la chirurgia bariatrica o altrimenti detta chirurgia della
perdita di peso): ha i suoi costi, i suoi rischi, per tutta la vita, per
efficace.

Questa diapositiva, a cui il prof tiene molto, fa vedere come la perdita di peso
relativamente modesta ( perch si va dal 3 al 15% a seconda dei casi) ha un impatto
positivo sulla salute -> se io ho il 10% ( penso di perdita di peso), il fegato
grasso gi migliora, cos come linsulino resistenza; se ho un 15% ho gi un
effetto sulla pressione

Sulleffetto dei farmaci ha sorvolato

LA CHIRGIA BARIATRICA

Esistono delle indicazioni e controindicazioni alla chirurgia bariatrica (esse sono


elencate in 2 slides).
Di operazioni nel Mondo se ne fanno tante, molto conosciuto il famoso anello,
che non altro che il bendaggio gastrico, che ora inizia ad essere abbandonato
perch potrebbe dare dei problemi di gestione nel medio- lungo termine.
Questi interventi vengono classificati in:
restrittivi (se mi chiudo lo stomaco) -> LABG: Bendaggio gastrico regolabile
laparoscopico, VBG: Gastroplastica verticale, Gastrectomia a manica;
malassorbitivi (se aggiro un pezzo di intestino) -> DBP: diversione bilio-
pancreatica;
misti (se li faccio tutti e due). Tipicamente in questo caso rientra il cos detto
RYGB: by pass gastrico su ansa alla roux.
Quindi i nostri interventi ( penso si riferisca a quelli pi utilizzati a Pisa)
sono by pass gastrico e gastrectomia a manica. In cosa consistono?
RYGB: by pass gastrico su ansa alla roux.
Il chirurgo chiude gran parte dello stomaco in laparoscopia, lo stomaco rimane
chiuso in addome, si forma una piccola taschetta che fa da stomaco ed essa viene
collegata allintestino ->in pratica lo stomaco, il duodeno e la prima ansa
intestinale rimangono collegati al tubo riversandone i succhi gastrici, le
secrezioni biliari, ecc..per non ricevono transito di cibo. Il transito di cibo lo
ricevono il moncone gastrico ( penso sia la taschetta di cui parla prima) e lansa
del tenue, che viene abboccata.

Funziona molto bene, i risultati sono buoni, si perde peso e si aumenta


laspettativa di vita.
LA GASTRECTOMIA A MANICA (sleeve gastrectomy)
Si chiude un pezzo di stomaco riducendo la capienza gastrica e anche questo
funziona piuttosto bene. Gli effetti negli anni sono ottimi perch oltre a perdere
peso mi rid anni di vita.
Qual il meccanismo per cui questi interventi funzionano?
Non dipende solo dal fatto che si chiude lo stomaco -> anche il bendaggio lo
chiude, ma non che funzioni tanto bene.
In questi interventi si modificano i livelli di ormoni gastrointestinali coinvolti
nella regolazione del peso! Gli ormoni di cui abbiamo parlato prima: GLP1, PYY,
grelina.. vengono rimodulati e danno anoressia, favoriscono la perdita di peso,
aumentano la spesa energetica quindi tutti tornano a remare a mio favore nella
perdita di peso!
Il prevalente meccanismo con cui queste operazioni agiscono dunque questo e non,
come spesso si crede, il fatto che si abbia malassorbimento, cosa che invece
avveniva nei vecchi interventi di biliodiversione in cui si andava in bagno 40
volte al giorno grazie che perdevano peso, non assorbivano nemmeno una caloria!!
Questi pazienti invece talora sono stitici, non che abbiano un malassorbimento..
sono pazienti che perdono peso grazie alla rimodulazione dei propri ormoni
gastrointestinali!
Chirurgia Bariatrica, perdita di peso e diabete tipo 2:IL RUOLO DELLE INCRETINE
Domanda che non si capisce!!!
Risposta: Si, con gli anni si sono raccolte le evidenze dei meccanismi con cui
agivano.. tanto per dirne una, negli anni 70 i pazienti operati di gastrectomia
per le ulcere gastriche (operazione che ora quasi non si fa pi), si sapeva che
perdevano peso e che il diabete andava in remissione subito perch infatti non ho
citato gli effetti rapidi, dopo un mese, che questi interventi hanno sul diabete
( ci dovrebbe essere una slide con le relative percentuali) -> la maggior parte dei
pazienti diabetici sospendono la terapia orale o, se fanno insulina, la riducono
nel primo mese! Cio cosa vuol dire? Che (penso che il soggetto sia la remissione
del diabete) non ha nulla a che vedere con la perdita di peso massiva che si
potrebbe avere e che sono questi ormoni ad entrare in gioco subito dopo
lintervento!
Domanda: Svolge un ruolo la flora batterica nello sviluppo dellobesit?
Risposta: Allora un argomento dibattutissimo, io non lho nemmeno citato perch
molto complicato; ti posso dire che c chi sostiene di si, ci sono centinaia di
studi in corso in cui si studia il tipo di flora intestinale che secondo alcuni
autori diversa rispetto a quella del magro. Posso dire che nel topo sono stati
fatti degli esperimenti che, trasmettendo estratti fecali batterici dal topo grasso
al topo magro, il topo magro aumentava di peso. Quindi ci sono evidenze
nellanimale che questo sia vero, per nelluomo siamo un po indietro. Si visto
che la flora batterica diversa da quella del magro, per non si sa se
secondaria al tipo di alimentazione, verosimile per che, se cambio il tipo di
flora, questo possa avere un impatto sul peso; anche perch la flora poi digerisce
in modo diverso i nutrienti e quindi te li fa assorbire in modo diverso.
Domanda: Il paziente obeso che si programma di mandare in terapia chirurgica, in
base a cosa si decide se fare lintervento o risparmiarlo?
Risposta: Una domanda difficile ma si decide in base allet, alle malattie
intestinali, ai farmaci che deve prendere o meno, in base alla tipologia del
paziente, se stato gi operato e per quali motivi.. si predilige in primis il by
pass gastrico perch un pochino superiore, ma anche la gastrectomia si riserva
semmai per quelli in cui il by pass non sarebbe indicato!
Domanda: Lei prima ci ha detto che il 95% delle diete di solito non funzionano, ad
oggi noi in generale quanto siamo capaci di far scendere di peso nellobesit?
Risposta: Viene considerato un successo terapeutico la perdita del 10% del peso a
tre/sei mesi dallinizio del tuo intervento; questa poi una perdita di peso che
pi o meno potrebbe essere mantenuta.
Domanda: Ma la sindrome dellovaio policistico causa o conseguenza?(si sente male
perch c confusione!!)
Risposta: No, direi come conseguenza no! Sicuramente lobesit pu essere associata
ad un 40% di sindrome dell ovaio policistico; a sua volta lobesit pu dare
irregolarit mestruali, che vengono interpretate come ovaio policistico, ma capire
non facile. Non c dubbio che lobesit di per s tenda a dare oligomenorrea,
per non lo chiamerei ovaio policistico.

10/11/14 Elisei, Cosco

MEN

Le MEN ( Multiple Endocrine Neoplasia) sono sindromi in cui si ha lassociazione di


pi neoplasie che possono comparire nello stesso individuo. Secondo la definizione
ci devono essere almeno due tumori, non necessariamente maligni, in almeno due
tessuti ormono-secernenti. Queste sindromi inoltre possono includere anche delle
manifestazioni cliniche di tipo non endocrino.
Si dividono fondamentalmente in due tipi: MEN1 e MEN2

Nella MEN1 le ghiandole pi frequentemente coinvolte da tumori endocrini sono le


paratitoridi in primis, non esiste MEN 1 se non c una patologia delle
paratiroidi.
Poi con frequenze diverse possono essere coinvolte lipofisi e anche il
sistema gastroenterico.

Per quanto riguarda la MEN2, la ghiandola primariamente coinvolta la tiroide e


poi possono essere coinvolte anche le paratiroidi e il surrene

Queste sindromi sono a carattere genetico quindi sono sostenute da una alterazione
genica di un pezzettino di DNA che avviene a livello germinale, cio presente in
tutte le cellule dellorganismo e di conseguenza trasmissibile da genitori a
figli. Il tipo di trasmissione mendeliana autosomica dominante, ogni genitore
affetto pu trasmettere al figlio uno dei due cromosomi alterati ed essendo una
malattia dominante se il figlio riceve il cromosoma alterato svilupper la
malattia.
Il gene alterato nella MEN 1 chiamato menina, proprio perch si scoperto in
correlazione con questa patologia, ed un oncosoppressore collocato sul cromosoma
11q13. Nella le MEN 2 il gene coinvolto il gene RET, un oncogene localizzato sul
cromosoma 10q11.2.

Loncogene un gene che normalmente espresso nelle cellule e la cui azione una
azione positiva nei confronti della proliferazione cellulare; RET infatti un
recettore di membrana e quando attivo controlla la proliferazione cellulare.
Quando presente la mutazione, come nel caso delle MEN 2, la sua attivit diventa
anomala poich diventa costitutivamente attivo, il che significa che manda un
impulso di proliferazione cellulare incontrollato e le cellule crescono a
dismisura.

Lattivit delloncosoppressore opposta, in condizioni fisiologiche un


oncosoppressore blocca la crescita cellulare, la sua attivit quella di
controllare la proliferazione delle cellule e impedirla, quando mutato viene a
mancare questo freno e si attiva la proliferazione cellulare in maniera abnorme ed
anomala.

TIPI DI MUTAZIONI GENICHE

Distinguiamo le mutazioni geniche in due tipi: mutazioni germinali e mutazioni


somatiche
Le mutazioni germinali, che sono presenti nelle MEN e nelle sindromi a carattere
ereditario, sono mutazioni del DNA, che quindi si trovano in tutte le cellule
dellorganismo comprese le cellule uovo femminili e gli spermatozoi maschili,
potendo essere trasmesse quindi alla prole.
Le mutazioni somatiche sono invece quelle che si acquisiscono dopo la nascita,
generalmente in et adulta, e sono mutazioni che colpiscono una specifica cellula
determinando proliferazione di quella singola cellula. Di conseguenza le mutazioni
somatiche non sono trasmissibili.

Nel caso delle MEN quindi parliamo di mutazioni germinali.


Il gene MEN codifica per la menina, un oncosoppressore che normalmente interagisce
con un gene intranucleare che il JunD e attraverso questa interazione determina
il controllo della proliferazione cellulare. La trasmissione della mutazione di
tipo autosomico dominante quindi il figlio di un soggetto affetto che eredita la
mutazione di menina un soggetto che ha una predisposizione elevatissima a
sviluppare la malattia, per poich la menina un oncosoppressore ed mutata su
un allele solo, la menina codificata dallaltro allele normale contraster
lattivit di quella mutata. Affinch si sviluppi la malattia quindi, nel caso dei
geni oncosoppressori, si dovr avere la mutazione anche nellaltro allele (Teoria
di Knudson dei due eventi, il soggetto con un allele codificante per un
oncosoppressore ha una elevatissima probabilit di sviluppare la malattia, ma la
malattia di fatto si verifica solo se anche laltro allele muta).
Un evento non completamente chiarito, ma che poi di fatto si verifica, che in
questi soggetti che ereditano la mutazione su un allele si abbia unaltissima
probabilit che anche laltro allele muti.

Questo evento non serve invece nel caso delloncogene, in questo caso infatti anche
se esso mutato su un solo allele, siccome la mutazione determina una
amplificazione di quella che la sua normale attivit, ci porter semplicemente
ad una sommazione con lattivit delloncogene codificato dallallele sano. Non ci
sar quindi contrasto tra i due ma andranno tutti e due nella stessa direzione e
quindi baster la mutazione di un allele per determinare la malattia.

MUTAZIONI GERMINALI DI MENINA

Le mutazioni germinali di menina (come anche di RET) possono essere, in una piccola
percentuale(circa il 10%), de novo, ovvero si possono verificare durante una fase
molto precoce dello sviluppo embrionale, soprattutto durante le prime settimane di
formazione dellembrione e essere quindi presenti in tutto lorganismo. C sempre
un primo soggetto che inizia la malattia e in questo caso non si trovano mutazioni
analoghe nei genitori.
Esiste poi un 10-30 % di pazienti dove non si riesce a trovare la mutazione, si
pensa che sia un falso negativo del metodo con cui noi cerchiamo mutazioni di
menina, probabilmente questi soggetti hanno delle mutazioni che sono:

localizzate al di fuori della regione del DNA che normalmente vengono studiate
non identificabili a causa di uninsufficiente sensibilit del metodo che
utilizziamo

In altre parole si ritiene che, anche nei casi che appaiono negativi per la
mutazione di menina, questa mutazione ci sia ma siamo noi che non siamo in grado
di trovarla
MEN 1

La forma classica di MEN di tipo 1 la triade caratterizzata da:


IPERPLASIA O ADENOMATOSI DELLE PARATIROIDI (liperplasia la fase che precede la
formazione degli adenomi) generalmente multipli poich la mutazione su tutte le
cellule, quindi in tutte le paratiroidi e quindi, anche se a volte si manifesta in
maniera asincrona e cio prma si sviluppa un adenoma in una paratiroide e dopo un
po in unaltra, generalmente sono multiple a differenza della forma di adenoma
delle paratiroidi di tipo sporadico che generalmente unico poich per formarsi si
deve verificare una mutazione somatica che colpir una sola cellula.
ADENOMA IPOFISARIO

TUMORI ENDOCRINI DEL GASTROENTERICO, in particolare nel PANCREAS.

Le MEN sono patologie molto rare, con una prevalenza dello 0,02-0,2/1000, non c
differenza tra maschi e femmine poich si trasmettono con meccanismo autosomico,
quindi non legato al sesso.

PENETRANZA STIMATA DELLE NEOPLASIE COINVOLTE NELLA MEN1 AD UNETA DI 40 ANNI

PARATIROIDI (o semplice iperplasia se siamo ancora nella fase precedente):

Adenomi multipli 90%

SISTEMA ENTERO-PANCREATICO:

Gastrinoma 40%

Insulinoma 10%

Glucagonoma e VIPoma 2%

ADENOMI IPOFISARI

Prolattinoma 20%

GHomi e PRL/GHomi 10%

ALTRI:

Carcinoide bronchiale 2%

Carcinoma timico 2%

ALTERAZIONI NON ENDOCRINE:

Angiofibromi facciali 85%

Collagenomi 70%

Lipomi 30%

Ependimomi <1%

Leiomiomi 1%

ASPETTI CLINICO PATOLOGICI DEI TUMORI ASSOCIATI ALLA MEN1


Questi tumori hanno alcuni aspetti caratteristici rispetto ai tumori sporadici:

MOLTEPLICITA: Trattandosi di una malattia a carattere ereditario su base genetica


chiaro che i tumori sono multipli, quindi, in particolare, per quanto riguarda le
paratiroidi, ci dobbiamo aspettare che la patologia le colpisca tutte e 4. Quando
si andr a fare la terapia di questa patologia, che una terapia sostanzialmente
chirurgica, non ci dovremo limitare ad eliminare la paratiroide che magari in quel
momento sembra essere lunica colpita dalladenoma, ma dovremo fare una
paratiroidectomia quasi totale (generalmente se ne lascia un pezzetto di una)
perch sono tutte sottoposte a rischio di sviluppare ladenoma.

COMPARSA PRECOCE: Rispetto alle forme sporadiche compaiono molto prima, poich il
soggetto nasce con lalterazione del gene.

DECORSO MALIGNO: Alcuni tumori hanno maggior potenziale di malignit rispetto alle
forme sporadiche (questa osservazione comunque non mai stata dimostrata con
certezza)

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO CON ADENOMATOSI MULTIPLA

E la manifestazione endocrina pi comunque e precoce della MEN1 ed presente nel


90% dei casi, nella maggior parte dei quali multighiandolare (sincrona o
asincrona). Let media di presentazione 19 anni, ma in alcuni casi compare prima
dei 10 anni.

TUMORI ENDOCRINI PANCREATICI

Sono meno frequenti delliperparatiroidismo primario e sono presenti nel 60%(30-80)


dei pazienti MEN1.
Il GASTRINOMA sicuramente quello pi frequente nella MEN 1 ed un tumore molto
impegnativo, generalmente la morte del paziente causata da questa neoplasia, non
certo dal prolattinoma o dalladenomatosi delle paratiroidi. Il gastrinoma va
quindi sempre cercato con attenzione perch se presente quello che mette a
rischio la vita del paziente. I gastrinomi sono multipli e metastatici alla
diagnosi e nel 15% dei casi sono altamente invasivi.
Linsulinoma (10%) ha invece natura benigna, ma, poich pu determinare un quadro
di ipoglicemia continua, deve essere anchesso rimosso chirurgicamente. Non sono
comunque la eventuale causa di morte.

TUMORI IPOFISARI

Sono presenti nel 15-50% dei pazienti con MEN1.


Il tumore ipofisario pi frequente il PRLoma, oppure la combinazione
PRLoma/GHoma, meno frequenti sono il GHoma singolo e i tumori non funzionanti.

VARIANTE MEN1

Nellambito delle MEN 1 esiste una forma, sempre definita MEN, in cui in realt le
uniche ghiandole interessate sono le paratiroidi, tant che viene pi precisamente
identificata come IPERPARATIROIDISMO FAMILIARE ISOLATO. Si diagnostica per
esclusione: il paziente si presenta con ladenomatosi multipla delle paratiroidi,
c un programma diagnostico da rispettare per andare a valutare la presenza di
altri tumori, in queste forme per non si trova niente; una volta esclusa la
presenza di altri tumori si parler di iperparatiroidismo familiare isolato.
E una forma rara, sostenuta comunque da unalterazione della menina,
caratterizzata da iperparatiroidismo senza alcuna evidenza di alterazione di altre
ghiandole endocrine.
MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLE MEN

Il paziente con MEN 1 arriva allosservazione per vari motivi, se c un problema


clnico paratiroideo saranno esattamente le stesse manifestazioni cliniche degli
adenomi delle paratiroidi sporadici, quindi generalmente lipercalcemia, si vanno a
fare delle indagini e si arriva appunto a identificare il problema alle
paratiroidi, poi identificando il problema in pi di una paratiroide dovrebbe
scattare il campanello dallarme che si potrebbe trattare di una forma di MEN;
oppure il paziente vi dice che ci sono altri membri della sua famiglia che hanno lo
stesso problema e quindi anche l deve scattare lipotesi che si potrebbe trattare
di una forma a carattere ereditario.
Altre volte pi raramente lormone ipofisario secreto dalladenoma ipofisario che
presente nella MEN 1, ad esempio se c un iperprolattinoma probabile che in
una donna dia pi manifestazioni cliniche liperprolattinemia che non
lipercalcemia. O ancora, se un adenoma ipofisario non secernente, se molto
grande, potrebbe presentarsi per disturbi dovuti agli effetti massa. Quindi in
realt non esiste una sintomatologia unica per tutte le forme di MEN 1, ogni forma
si pu presentare differentemente a seconda di quelle che sono le patologie in
corso.

MEN 2

Si distingue in 3 fenotipi: la 2A, la 2B e la FMTC (Familial Medullary Thyroid


Cancer)

MEN 2A MEN 2B FMTC


Carcinoma Midollare della tiroide
100%
100%
95-100%
Feocromocitoma 50% 45% NO
Adenoma delle paratiroidi 30% NO NO

Neurinomi NO 100% NO
Ipertrofia dei nervi corneali NO 20-30% NO

Lichen cutaneo amiloidosico <10% NO NO

Megacolon NO 20% NO
Iperplasia delle cellule C 100% 100% 100%

Lelemento di base di tutte le MEN 2 la presenza del CARCINOMA MIDOLLARE DELLA


TIROIDE. Questo un carcinoma che origina in tiroide ma che non nasce dalle
cellule tiroidee classiche che sono le cellule follicolari, nasce da cellule che
stanno in tiroide che si chiamano cellule C o parafollicolari, che sono poche e
rappresentano soltanto l1% di tutte le cellule tiroidee (questo spiega anche
perch il carcinoma midollare sia poi cos raro). Esse hanno unorigine
embriologica completamente diversa dalle cellule follicolari e non producono ormoni
tiroidei.
E un tumore completamente diverso dagli altri, non capta il radioiodio ed molto
raro (rappresenta soltanto il 5% di tutti i tumori tiroidei che gi di per s sono
dei tumori rari).

Nellambito dei carcinomi midollari, circa il 20 % sono a carattere ereditario e


rientrano in queste sindromi MEN 2 (l80% sporadico). Il carcinoma midollare
rappresenta il vero elemento di preoccupazione clinica di queste forme perch una
forma tumorale maligna in cui se si arriva troppo tardi nella diagnosi ci sono
anche poche possibilit terapeutiche, proprio perch non possiamo fare la terapia
radiometabolica, quindi o si risolve con la chirurgia (in questo caso il tumore
deve essere ancora dentro la tiroide, se gi uscito la chirurgia ovviamente non
pi curativa) o, se non si riesce a curare con la chirurgia, le armi terapeutiche
sono molto scarse.

Per quanto riguarda le altre ghiandole coinvolte nella MEN 2, abbiamo la ghiandola
surrenalica con lo sviluppo del FEOCROMOCITOMA (presente allincirca nel 50% delle
MEN 2A, nel 45-50% delle 2B, mentre assente nellFMTC). LFMTC, che vuol dire
Familial Medullary Thyroid Cancer, un po lequivalente di quello che avevamo
visto nelliperparatiroidismo familiare isolato, cio lFMTC pur facendo parte
delle MEN 2 presenta solamente come fenotipo il carcinoma midollare.
Poi possiamo avere coinvolgimento delle paratiroidi, ma solo nella MEN 2A.

Per quanto riguarda invece la presenza di manifestazioni NON ENDOCRINE abbiamo la


presenza di neurinomi (100% dei casi delle MEN 2B ma non negli altri due fenotipi),
poi abbiamo lipertrofia dei nervi corneali nella MEN 2B, il lichen cutaneo
amiloidosico in una piccola percentuale nella 2A, il megacolon nella 2B.
Le componenti non endocrine sono quindi presenti quasi esclusivamente nella 2B.

COMPONENTI NON ENDOCRINE DELLA MEN 2B

Il fenotipo dei pazienti con MEN 2B assolutamente caratteristico, sono alti e


magri, hanno un habitus marfanoide con arti lunghi rispetto al tronco, presenza di
neurinomi mucosi. I neurinomi sono piccole escrescenze della lingua o della
congiuntiva e sono patognomonici, cio non esiste unaltra patologia che non sia la
MEN 2B, in cui siano presenti queste alterazioni. Unaltra caratteristica di questi
pazienti la presenza del megacolon, che per meno caratteristico.

COMPONENTI NON ENDOCRINE DELLA MEN 2A:

Nella 2A si pu riscontrare la presenza del lichen cutaneo amiloidosico, ovvero una


macchia interscapolare (si trova solo ed esclusivamente in questa regione), scura e
pruriginosa con cute a buccia darancia.

GENETICA DELLE MEN 2:

Per quanto riguarda la genetica delle MEN 2 abbiamo detto che intervengono delle
mutazioni del gene RET, che codifica per un recettore di membrana con una porzione
intracellulare tirosin-chinasica e una porzione extracellulare dove poi si attacca
il ligando. Mutazioni di questo genere oggi se ne conoscono tantissime, c una
certa correlazione tra le singole mutazioni e il fenotipo:

MEN 2B (neurinomi, Habitus marfanoide) legata a due sole mutazioni:


- mutazione al codone 918
- mutazione al codone 883

Quindi se si trova una mutazione germinale di RET 918 il paziente ha una 2B e ci


dovremo aspettare il fenotipo della 2B.

La 2A legata a pi mutazioni rispetto alla 2B per che si concentrano tutte in


una certa parte del gene:
codoni 632-633-634-635

Quindi un punto molto specifico del gene.


Diverso lFMTC le cui mutazioni possono essere distribuite un po ovunque.

IL GENE RET

Il gene RET (Rearranged Transformed gene) localizzato sul cromosoma 10,


identificato nel 1989 da Kobayashi. E un recettore di membrana, in condizioni
normali per attivarsi ha bisogno di un ligando e di un corecettore,
dallinterazione tra ligando e corecettore il recettore si attiva e partono dei
messaggi intracellulari (PI3Kinasi, Ras-Raf e altri) di proliferazine cellulare;
poi a un certo punto il ligando si stacca, il recettore torna in forma inattiva e
il messaggio di proliferazione si ferma. Quando c la mutazione invece diventa
costitutivamente attivo, non ha pi bisogno di legarsi al ligando ma sempre
attivo e il messaggio di proliferazione cellulare sar continuo, le cellule si
moltiplicheranno e andranno incontro a trasformazione tumorale.

ANALISI GENETICA DI RET


METODI

Oggi lanalisi genetica di RET e di menina la si fa comunemente, quando si trova un


paziente con queste patologie si richiede al laboratorio lanalisi genetica, allora
bisogna sapere che tipo di materiale mandare al laboratorio.
Se noi cerchiamo una mutazione germinale possiamo mandare qualsiasi tipo di DNA:
possiamo fare un prelievo di sangue e il laboratorio estrarr il DNA dai linfociti,
per teoricamente gli possiamo mandare anche uno striscio prelevato dal cavo orale
(ci sono delle spatoline che si strusciano allinterno delle guance e da l il
laboratorio estrae il DNA).
Se invece cerchiamo una mutazione somatica dovremo mandare il tessuto che noi
vogliamo analizzare perch la mutazione sar presente solo in quel tessuto.
il laboratorio estrae il DNA e poi con metodi come la PCR determina delle
amplificazioni dei frammenti di DNA che uno vuole studiare, successivamente si fa
unanalisi di sequenza e si va a vedere se c o no questa mutazione.

SCOPO DELLO SCREENING DELLE MUTAZIONI DI RET:

E importante sapere qual la mutazione alla base, per esempio, della MEN 2 (anche
della MEN 1 ma in particolare della MEN 2 poich in questo caso basta una mutazione
per sapere che quel paziente si ammaler) per poter fare una prevenzione. Abbiamo
detto che il carcinoma midollare un carcinoma che deve essere diagnosticato il
pi precocemente possibile perch solo facendo lintervento chirurgico quando il
carcinoma ancora dentro la tiroide noi siamo in grado di guarire il paziente, e
allora ecco che noi vogliamo identificare precocemente i portatori della mutazione,
i cosiddetti gene carriers. Questi vengono posti sotto osservazione e si faranno
dei controlli periodici per intervenire e per cercare di fare una tiroidectomia che
sia addirittura di tipo profilattico, cio di farla non appena ci sono le prime
avvisaglie di evoluzione a carcinoma midollare.
Per poter identificare ci ci serviamo di un marcatore sierico che la
CALCITONINA, quindi la si misura nel siero e, non appena la calcitonina comincia ad
alterarsi rispetto ai valori di normalit, il paziente deve essere inviato
allintervento chirurgico.

Lanalisi genetica ci d anche unaltra informazione, ci dice chi sono i non


carriers, per i quali non c bisogno di fare nientaltro (prima, quando non si
sapeva fare lanalisi genetica, tutti i figli dei pazienti affetti dovevano essere
screenati tutti gli anni e valutati, ora invece se un paziente ha per esempio 4
figli ce ne saranno mediamente la met portatori della mutazione e la met non
portatori, i non portatori non hanno ereditato la malattia e non la potranno
trasmettere e si terranno sotto osservazione soltanto quelli con la mutazione).
Lanalisi genetica, per vedere se si tratta di una forma ereditaria o di una forma
sporadica importante farla comunque in tutti i casi di carcinoma midollare, anche
se il paziente non riferisce nessuna storia familiare, perch facendo degli studi
sulla prevalenza di RET si visto che esiste una percentuale bassa ma non
trascurabile(dellordine del 5-6%) di casi che clinicamente sembrerebbero sporadici
ma che in realt presentano una mutazione germinale. Questo pu avvenire o perch
sono forme de novo o perch per esempio non si conosce la storia degli altri
familiari, magari tra i parenti di primo grado la malattia non c ma presente in
un cugino o in una zia e il soggetto che arriva allosservazione non lo sa, quindi
tutti i pazienti con carcinoma midollare devono fare lanalisi genetica per
verificare se presentano una mutazione germinale, dopodich, se la mutazione
germinale non c sono etichettati come sporadici, se fanno parte di quel 5% con la
mutazione germinale allora l bisogna iniziare lo screening della famiglia.
Una volta identificati i gene carriers bisogna fare poi lanalisi della
calcitonina, perch non c carcinoma midollare che non abbia calcitonina elevata.

ALGORITMO DI INDAGINE IN PAZIENTE CON CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE:

Tutti i pazienti con diagnosi accertata di carcinoma midollare devono fare


lanalisi genetica (che per il paziente una banalit, visto che basta fare il
prelievo di sangue), poi si va a vedere se c la mutazione, se c viene
etichettato come un caso ereditario e quindi bisogna offrire la possibilit di fare
lo screening genetico a tutti i familiari di primo grado (genitori, fratelli e
figli), i portatori di mutazione iniziano questo percorso di controlli clinici e
biochimici con la calcitonina, se poi la calcitonina positiva si va avanti con i
controlli; quelli che risultano non portatori della mutazione ovviamente non devono
fare nientaltro.

FEOCROMOCITOMA

Lo abbiamo visto come facente parte della MEN 2A e della MEN 2B, in realt il
feocromocitoma esiste anche come forma sporadica.
E un tumore, spesso con caratteristice di benignit, solo raramente maligno, che
origina dalla midollare del surrene.

Il surrene presenta una corteccia, divisa nelle tre zone glomerulare, fascicolata e
reticolare, e una zona centrale, la cosiddetta midollare del surrene. Questa ha una
origine embriologica diversa dalla corteccia, un tessuto di tipo neuroendocrino
ed un tessuto cromaffine. Non ha una correlazione diretta con lipofisi, la
stimolazione della produzione degli ormoni della midollare del surrene (adrenalina
e noradrenalina) avviene attraverso il sistema neurovegetativo.

Esistono poi dei tumori molto simili al feocromocitoma ma diversi per


localizzazione anatomica che sono i paragangliomi, che sono simili perch derivano
anche loro da un tessuto cromaffine che per extrasurrenalico.

La parte corticale rappresenta circa il 90% di tutto il surrene, mentre la


midollare soltanto il 10%, questultima fa parte integrante del sistema nervoso
simpatico e la produzione dei suoi ormoni avviene dopo uno stimolo di questo tipo.
Pu essere considerata un punto di passaggio o di incontro tra sistema nervoso
autonomo e sistema endocrino e infatti lemissione in circolo di adrenalina e
noradrenalina conseguenza di uno stimolo da parte di un neurone post-gangliare,
non c nessun controllo ipofisario e ipotalamico.

Adrenalina e noradrenalina, dette anche catecolammine, sono immagazzinate nella


midollare surrenalica in granuli e vengono poi liberate al bisogno per stimolazione
da parte dellacetilcolina liberata a sua volta dalle fibre nervose pregangliari.
Le catecolammine, insieme al cortisolo, sono gli ormoni dello stress. Vengono anche
dette epinefrina (adrenalina) e norepinefrina (noradrenalina). Esistono anche le
METANEFRINE, che sono un prodotto del metabolismo intermedio e sono misurabili. Ad
oggi, per sapere se esiste una iperproduzione di adrenalina o noradrenalina, si
preferisce fare il dosaggio delle metanefrine, perch sono pi stabili, si misurano
meglio e danno una informazione pi precisa rispetto alle catecolammine che invece
a volte non ci danno informazioni cos precise.

AZIONI DELLE CATECOLAMMINE

In condizioni normali le catecolammine agiscono su due recettori: gli alfa e i beta

ALFA:

- vasocostrizione
rilasciamento intestinale
dilatazione pupillare

BETA:

aumento frequenza cardiaca


lipolisi
vasodilatazione
broncodilatazione

Se c una scarica di produzione di queste catecolammine avremo degli effetti


emodinamici e degli effetti metabolici

EFFETTI EMODINAMICI:

tachicardia
aritmia
ipertensione
aumento del flusso coronarico
aumento della gittata sistolica

EFFETTI METABOLICI:

aumento del consumo di ossigeno


aumento di produzione del calore
aumento della glicolisi (dal fegato, cuore, muscolo scheletrico)
stimolazione della gluconeogenesi
aumento della lipolisi

Se questa cosa diventa patologica, come nel caso della iperproduzione causata dal
feocromocitoma, si avr un quadro grave poich determina ipertensione arteriosa
assolutamente mal controllabile, che non si controlla coi comuni farmaci; in pi
c laumento della glicolisi che porter a diabete grave non controllabile con i
farmaci.

PATOLOGIA CLINICA

Il feocromocitoma insorge nella forma sporadica generalmente dopo i 50 anni ed


monolaterale nel 90% dei casi (se fa parte di una MEN bilaterale, non detto
per che sia sincrono quindi potrebbe anche originare prima in una ghiandola ma, al
massimo dopo 3-4-5 anni, si svilupper il feocromocitoma anche dallaltra parte).

Raramente sono maligni (10-15%, nellesperienza clinica non ce ne sono tanti


fortunatamente perch se sono maligni non abbiamo terapie efficaci se non quella
chirurgica), ancora pi occasionalmente sono maligni nelle forme familiari.

PARAGANGLIOMA:

Esiste poi una sorta di feocromocitoma extrasurrenalico, il paraganglioma, che ha


la stessa sintomatologia. La differenza che i paragangliomi insorgono in et pi
giovane (<20 anni), sono generalmente multifocali (20%dei casi) perch esiste anche
la paragangliomatosi familiare su base genetica.
Non esistono altre endocrinopatie, la paragangliomatosi non si associa ad altre
endocrinopatie. Pu essere un pochino pi frequentemente maligno rispetto al
feocromocitoma.

SINDROMI EREDITARIE IN CUI PUO ESSERE PRESENTE IL FEOCROMOCITOMA

Il feocromocitoma pu essere presente anche in altre sindromi che non fanno parte
per dellendocrinologia, per cui pu capitare che nellambito di una sindrome che
non centra nulla con lendocrinologia si possa ritrovare coinvolto anche il
feocromocitoma. Sindromi ereditarie in cui pu essere frequente il feocromocitoma
sono:

LA SINDROME DI VON HIPPEL- LINDAU : che vede coinvolti soprattutto il rene, la


retina, il pancreas dal punto di vista non endocrino

le MEN 2

la NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1

PARAGANGLIOMA

Quindi fondamentalmente le altre sindromi sono la Von Hippel-Lindau e la


neurofibromatosi di tipo 1.

LA GENETICA DEL FEOCROMOCITOMA

Nel caso del feocromocitoma ci possono essere vari geni coinvolti nella comparsa
della patologia, a seconda della sindrome di cui stiamo parlando i geni sono
diversi.
MEN 2 : gene RET sul cromosoma 10q11.2

VON HIPPEL- LINDAU : gene VHL localizzato sul cromosoma 3p25-26

NEUROFIBROMATOSI : gene NF1 localizzato sul cromosoma 17q11

PARAGANGLIOMI : vedono il coinvolgimento di un gene che si chiama SDH, che esiste


in varie isoforme localizzate sul cromosoma 11 o sull1

Quindi, a seconda della patologia ereditaria, pur essendo presente il


feocromocitoma come patologia appartenente a quella sindrome, il gene coinvolto pu
essere diverso.

QUANDO CONSIDERARE UNA SINDROME ASSOCIATA A FEOCROMOCITOMA:

Esistono diversi fattori che possono farci considerare un feocromocitoma come


facente parte di una sindrome a carattere ereditario:

MULTIFOCALITA: abbiamo detto che la forma sporadica(questo vale come concetto


generale) sempre e solo unica, siccome i surreni sono 2 e i paragangli sono
tanti, se troviamo che il feocromocitoma presente in entrambe le ghiandole o che
vi sono paragangliomi multipli, questa multifocalit deve far scattare il
campanello dallarme che si possa trattare di una sindrome genetica.

GIOVANE ETA: perch la forma sporadica raramente insorge prima dei 50-55 anni, se
troviamo un giovane di 25 anni con un feocromocitoma sar sicuramente una forma
sindromica e non sporadica.

STORIA FAMILIARE: questo lo riferir il paziente, che va sollecitato un po a


raccontare la storia familiare.

ALTRE NEOPLASIE: di cui il paziente gi a conoscenza e che potrebbero essere


parte di una sindrome. Abbiamo visto che nella Von Hippel Lindau sono coinvolti
rene, retina, il paziente ha gi problemi che possono essere caratteristici della
Von Hippel Lindau e in pi ha il feocromocitoma, bisogna indagare la possibilit
che abbia la Von Hippel Lindau. Poi a seconda della ipotesi clinica, formulata dopo
lanamnesi e lesame obiettivo, si far un percorso di indagini per vedere se
lipotesi giusta, a seconda dellipotesi fatta, se noi pensiamo per esempio che
un paziente abbia la MEN dovremo andare a vedere subito la midollare tiroidea con
una ecografia del collo, oltre ad una misurazione della calcitonina basale o dopo
stimolazione con pentagastrina, cos come una misurazione del calcio e del
paratormone perch potrebbero esserci coinvolte anche le paratiroidi.

INCIDENZA DEL FEOCROMOCITOMA:

Fortunatamente il feocromocitoma una patologia rara, anche in forma sporadica,la


prevalenza in varie nazioni dEuropa e in Giappone e Stati Uniti sono molto simili
anche se sembrerebbe un pochino meno frequente negli Stati Uniti.
In generale si pu dire che il feocromocitoma presente nello 0,1-0,6% della
popolazione ipertesa generale e nel 2-3% della popolazione ipertesa preselezionata.
Lipertensione una patologia molto comune, non dobbiamo fare le catecolammine a
tutti i pazienti con ipertensione, il dosaggio di queste diventa invece importante
quando ci troviamo di fronte ad una pressione che non risponde ai comuni farmaci,
magari in un paziente giovane; ecco cosa vuol dire la preselezione, identificare
nellambito della popolazione di tutti gli ipertesi, quelli che teoricamente
potrebbero avere anche un feocromocitoma.
MANIFESTAZIONI CLINICHE:

Le manifestazioni cliniche del feocromocitoma possono essere diverse, molto dipende


dal tipo di monoammina secreta, quindi anche i sintomi dipendono dal fatto che sia
prodotta pi adrenalina o noradrenalina. I segni e i sintomi pi frequenti del
feocromocitoma sono comunque: cefalea (che per ha mille altre cause), palpitazioni
(sintomi aspecifici), mentre invece comincia a scattare un campanello dallarme
quando c una pressione che non si controlla, la pressione del feocromocitoma
veramente di difficile controllo (cos come nel caso della sindrome di Conn che
ladenoma surrenalico producente aldosterone) poich c questa produzione di
ormoni incontrollata.
FREQUENZA
Cefalea 60-90 %
Palpitazioni 50-70 %
Sudorazione 55-75 %
Pallore 40-45 %
Nausea 20-40 %
Flushing 10-20 %
Calo ponderale 20-40 %
Astenia 25-40 %
Sintomi psicologici (ansia, panico) 20-40 %
Ipertensione sostenuta 50-60 %
Ipertensione parossistica 30 %
Ipotensione ortostatica 10-50 %
Iperglicemia 40 %
Normotensione e asintomaticita 10 %

In uno studio italiano si visto che il 71% dei pazienti avevano questa
ipertensione di difficile gestione per, a dire il vero, cera anche un 28% di
normotesi.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Una volta che c il sospetto che il paziente possa avere il feocromocitoma bisogna
fare anche una diagnosi differenziale con altre patologie che possono mimare o dare
gli stessi segni clinici, tra cui:

PATOLOGIE ENDOCRINE:

ipertiroidismo poich anche qui c pressione alta (generalmente per la


differenziale che aumenta moltissimo, mentre nel feocromocitoma aumentano sia la
sistolica che la diastolica)
carcinoide
ipoglicemia
sindrome menopausale

PATOLOGIE NEUROLOGICHE

Emicrania
Ictus
Epilessia
Meningioma
Ipotensione ortostatica

PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI
insufficienza cardiaca
Aritmie
Cardiopatia ischemica

MISCELLANEA

Porfiria
Ansia o attacchi di panico
Trattamenti farmacologici

E chiaro che oggi avendo limaging a disposizione e la possibilit di fare il


dosaggio delle metanefrine, si fa presto a diagnosticare il feocromocitoma, si
richiede il dosaggio delle metanefrine e lecoaddome e si vede subito se c o no.
Lecoaddome comunque ci dice se c un nodulo surrenalico, ma il nodulo surrenalico
pu avere tante patogenesi, perch abbiamo visto che ci possono essere gli adenomi
surrenalici che possono produrre cortisolo, aldosterone, non secernenti e poi il
feocromocitoma che si presenta allecoaddome esattamente come tutti gli altri
adenomi surrenalici quindi chi fa poi la differenza il dosaggio biochimico delle
metanefrine.

SELEZIONE DEI PAZIENTI DA STUDIARE PER FEOCROMOCITOMA:

Pazienti con ipertensione parossistica, che si presenta ripetutamente ma


saltuariamente

pazienti che non rispondono sufficientemente ai farmaci

pazienti con ipertensione maligna o refrattaria (maligna vuol dire che tende ad
aumentare raggiungendo livelli veramente importanti)

pazienti con storia familiare di feocromocitoma, paraganglioma o di MEN

pazienti con lesioni neurocutane perch abbiamo detto che anche nella
neurofibromatosi ci pu essere il feocromocitoma

pazienti con incidentalomi surrenalici (una massa surrenalica riscontrata


incidentalmente durante procedure diagnostiche di imaging effettuate per ragioni
non correlate al sospetto di una lesione surrenalica, come per esempio una
calcolosi colecistica)

E ovvio che la premessa per una diagnosi corretta unadeguata selezione del
paziente, cio noi dobbiamo cercare di mirare il pi possibile gli esami che
vogliamo fare per vari motivi:
1) per non sottoporre il paziente a troppi esami
2) per mantenere I costi
FATTORI CHE INTERFERISCONO CON LA DIAGNOSI BIOCHIMICA DI FEOCROMOCITOMA

Situazioni che stimolano le catecolammine:

stress psico-fisico recente


intervento chirurgico o procedure diagnostiche recenti
ipoglicemia: perch essa stimola una reazione da parte della midollare del surrene
per sostenere lipoglicemia stessa
Alterazioni acute del SNC (ictus, encefalopatia, tumori)
Alterazioni acute cardiache (IMA, scompenso cardiac)
Sostanze che stimolano le catecolammine:

caffeina
nicotina
alcol (sospensione acuta)
cibo

Tutto questo molto ridotto se facciamo la valutazione delle metanefrine, poich


esse risentono molto meno di tutte queste problematiche.

EFFETTO DEI FARMACI SULLE CATECOLAMMINE:

Ci sono farmaci che intervengono sulla produzione di catecolammine e quindi, prima


di fare il dosaggio dobbiamo fare una buona anamnesi farmacologica ed eventualmente
sostituire questi farmaci con altri farmaci meno interferenti; tra questi abbiamo
farmaci che inibiscono la degradazione delle catecolammine o farmaci che inibiscono
il loro reuptake, come I triciclici antidepressivi, o altri che addirittura
inducono la produzione delle catecolammine.

ITER DIAGNOSTICO NEL PAZIENTE SELEZIONATO PER SOSPETTO DI FEOCROMOCITOMA

Una volta che abbiamo il sospetto che il paziente possa avere il feocromocitoma, la
diagnosi si fa con

SCREENING BIOCHIMICO

LOCALIZZAZIONE MEDIANTE IMAGING

Con lo screening biochimico andiamo a valutare quelli che sono I livelli delle
catecolammine, o meglio delle metanefrine che presentano diversi vantaggi rispetto
alle prime

VANTAGGI:
secrezione tonica, non influenzata dallo stress, dallesercizio, dalla postura e
dai farmaci
stabilit chimica maggiore
correlano con le dimensioni della massa tumorale, quindi pi alte sono le
metanefrine pi grande il feocromocitoma.
Il dosaggio delle metanefrine quindi migliore e pi informativo rispetto a quello
delle catecolammine, le metanefrine come le catecolammine si possono misurare sia
nel plasma che nelle urine e ,ad oggi, il top in base ai valori di sensibilit e
specificit il dosaggio delle metanefrine plasmatiche. Quindi, laddove questo
dosaggio possibile (perch purtroppo ancora molti laboratori non lo fanno), la
richiesta specifica dovrebbe essere quello delle metanefrine plasmatiche libere.
Nei testi si trova ancora il dosaggio del VMA (acido vanilmandelico) che veniva
fatto anni fa, anchesso un metabolita delle catecolammine ma francamente ha
valori di sensibilit e specificit pi bassi e quindi oggi praticamente
abbandonato.

PRELIEVO PLASMATICO vs PRELIEVO URINARIO:

Si preferisce fare il dosaggio plasmatico piuttosto che quello urinario poich


quello urinario, oltre a dei vantaggi possiede anche degli svantaggi. Tra gli
svantaggi c la necessit di fare una raccolta delle 24 ore, mentre invece il
prelievo plasmatico un prelievo estemporaneo. Laltro svantaggio che se I
tumori sono piccoli non detto che si riesca a vedere un incremento significativo
nel dosaggio urinario perch si diluiscono nelle urine. Il vantaggio che laddove
liperproduzione reale si ha, facendo una raccolta nelle 24 ore, uninformazione
un po pi veritiera rispetto a un prelievo estemporaneo.

DIAGNOSI BOCHIMICA DEL FEOCROMOCITOMA (considerazioni generali)

I valori sono generalmente molto alti, chi fa questi dosaggi sa bene qual il
valore da considerare patologico

Nei pazienti sintomatici le catecolammine plasmatiche sono generalmente >2000 pg/ml

I pazienti sintomatici con catecolammine plasmatiche <1000 NON HANNO il


feocromocitoma, quindi si hanno proprio delle valutazioni molto precise (il
paziente sintomatico di una patologia che fa pensare al feocromocitoma ma non ha
feocromocitoma).

Nei pazienti asintomatici, valori normali di catecolammine non escludono la


malattia, quindi se c un feocromocitoma, se il paziente asintomatico, questi
potrebbero anche avere valori di catecolammine normali e questa la vera sfida.

Esistono allora due test, per generalmente quello che si fa il TEST AL


GLUCAGONE, che un test di stimolazione. Laddove io ho un forte sospetto che il
paziente abbia feocromocitoma ma il dosaggio delle catecolammine o delle
metanefrine basali non sostiene questa mia ipotesi, posso fare un test di
stimolazione con il glucagone che, se negativo, esclude definitivamente lipotesi
di feocromocitoma. E un test rischioso perch se il paziente ha davvero
feocromocitoma, stimolandolo con glucagone rischiamo di produrre una crisi
ipertensiva, deve essere fatto quindi in ambiente protetto e da persone che siano
pronte a intervenire qualora si dovesse determinare una crisi ipertensiva
importante. Laltro test Il TEST ALLA CLONIDINA ed un test di soppressione,
ovvero un test per vedere se un paziente con pressione alta vede un calo dopo
questo esame, per francamente pi una cosa storica che non pratica.

TEST DI STIMOLO

Il test di stimolo si fa quindi somministrando glucagone (1mg) per via endovenosa,


sappiamo quali sono I valori da aspettarci se il paziente ha un feocromocitoma, ci
sono dei cut-off standardizzati (noradrenalina+ adrenalina > 2000 pg/ml o > 3 volte
del basale), il metodo altamente specifico (100%) e sensibile (81%), quindi se
positivo il paziente ha sicuramente feocromocitoma

LOCALIZZAZIONE DEL FEOCROMOCITOMA

Sensibilit Specificit
% %
TAC 90-95 70-80
RMN 95-100 80-90
Scintigrafia MIBG-I131 o 123 80-85 95-100
Scintigrafia Octreotide-In111 78 70-80

Gi con lecografia siamo in grado di vedere il nodulo surrenalico, quindi come


esame di primo livello sicuramente c lecografia, poi per si pu passare anche a
degli esami di secondo livello: gli esami migliori dal punto di vista di
sensibilit e specificit sono TAC e RMN, in questo caso dipende molto anche
dallesperienza del clinico per esempio a Pisa si fanno pi TAC perch c pi
esperienza nellinterpretazione della TAC.

Si possono fare anche degli esami di tipo funzionale che sono la scintigrafia con
il MIBG-I131 o 123 (metaiodiobenzil guanidina marcata con iodio 131 o con iodio
123), la metaiodiobenzilguanidina un tracciante che viene captato dale cellule
cromaffini e quindi permette di vedere alla scintigrafia,grazie allisotopo
radioattivo con cui coniugato, la presenza della lesione.
La scintigrafia con MIBG o con Octreotide importante se si vuole vedere se c
una forma iperplastica che magari non si ancora concretizzata in un vero e
proprio nodulo Questo vale soprattutto per le forme familiari, magari si ha un
nodulo ben evidente nel surrene di sinistra per esempio, si deve mandare il
paziente allintervento, decidere se fargli una surrenectomia monolaterale (sempre
preferibile) o bilaterale. Allora, facendo una scintigrafia possiamo vedere se c
captazione anche nelaltro surrene, se c allora forse potrebbe essere indicato
fare un intervento unico di surrenectomia bilaterale; ma se laltro surrene invece
non ha una captazione anomala allora si pu anche decidere di fare una
surrenectomia monolaterale e poi, quando svilupper il feocromocitoma anche
dallaltra parte interverremo anche dallaltra parte.
Questa scelta si fa perch il paziente pu vivere senza terapia sostitutiva se ha
un surrene solo, se il paziente surrenectomizzato bilateralmente deve
necessariamente fare la terapia sostitutiva.

TAC di un feocromocitoma enorme, di svariati centimetri

Risonanza magnetica di un feocromocitoma un po pi piccolo ma sempre abbastanza


grande

Esempio di scintigrafia con captazione del feocromocitoma.

Oggi si pu fare anche la PET usando per dei traccianti che siano un pochino pi
specifici (la PET classica si fa con fluorodesossiglucosio ma poco sensibile per
quanto riguarda il feocromocitoma, dove si preferisce farlo con la fluorodopamina o
con la fluorodopa).
La PET oggi integrata con la TAC, quindi con un solo esame si fa
contemporaneamente scintigrafia e TAC che ci permette di avere uninformazione sia
funzionale che morfologica.

TERAPIA
La terapia,dove possibile, deve essere chirurgica. Si asporta purtroppo tutto il
surrene per, perch levare la midollare del surrene senza togliere la corteccia
surrenalica impossibile. Oggi con le nuove tecniche chirurgiche di laparoscopia
si riesce, se il feocromocitoma non troppo grande, a fare una sparing
surrenectomia, cio risparmiare un pezzettino di corteccia surrenalica; questo
soprattutto quando si tocca il secondo surrene perch a volte anche un pezzettino
di corteccia surrenalica sufficiente per poter sopravvivere senza terapia.

Prima di arrivare alla terapia chirurgica per bisogna utilizzare farmaci che
riescano a controllare la pressione e soprattutto le crisi ipertensive e che sono
farmaci che bloccano gli alfa recettori come ad esempio la DOXAZOSINA O PRAZOSINA,
o altri che inibiscano la sintesi o il rilascio delle catecolammine per sono tutte
terapie preparatorie allintervento perch anche il maneggiamento del
feocromocitoma durante lintervento pu indurre il rilascio di catecolammine e una
crisi ipertensiva mentre il paziente al tavolo operatorio. Quindi il paziente
deve fare una operazione di controllo della produzione di catecolammine con questi
farmaci.

SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI


Marin, 11/11/2014
Introduzione e classificazione

Parliamo oggi delle poliendocrinopatie autoimmuni.


Lautoimmunit uno degli aspetti pi interessanti e affascinanti della medicina e
riguarda in particolare la endocrinologia perch quasi tutte le ghiandole endocrine
possono essere affette da malattie autoimmuni perch possono riguardare: una sola
di esse, pi di esse, oppure possono esserci associazioni tra malattie autoimmuni
di ghiandole endocrine e malattie autoimmuni di organi o ghiandole non endocrine

Le malattie si dividono in due grossi gruppi che sono le malattie autoimmuni organo
specifiche e le malattie autoimmuni non organo specifiche.
Fondamentalmente la differenza tra le due nella definizione stessa. Nelle
malattie autoimmuni organo specifiche il sistema immunitario attacca solamente un
solo organo e riconosce solitamente antigeni in un solo organo e quasi sempre
specifici per quellorgano.
Lesempio paradigmatico pi semplice, ed anche il primo ad essere stato individuato
di patologia autoimmune organo specifica, la tiroidite autoimmune in cui lunico
organo colpito la tiroide e gli antigeni sono delle sostanze che sono espresse
esclusivamente nella tiroide.
Le malattie autoimmuni non specifiche colpiscono contemporaneamente pi organi e se
le malattie autoimmuni organo specifiche sono quasi tutte di competenza
dellendocrinologo, perch riguardano nella grande maggioranza dei casi ghiandole
endocrine o almeno le pi frequenti riguardano ghiandole endocrine, le malattie
autoimmuni non organo specifiche sono di competenza principalmente del reumatologo.
Sono infatti sostanzialmente delle malattie reumatologiche che riguardano pi
organi in quanto gli antigeni sono espressi in pi organi e non sempre sono
peculiari dellorgano stesso pensate per esempio agli anticorpi antinucleo tanto
per farvi una idea.

La patogenesi di queste due malattie probabilmente in qualche modo simile, ma


lespressione clinica delle due malattie completamente diversa proprio perch le
malattie autoimmuni organo specifiche riguardano un solo tipo di organo.
Oggi parleremo delle sindromi poliendocrine autoimmuni (SPA). In realt questa
definizione probabilmente sbagliata perch vero che nelle SPA gli organi
interessati sono principalmente ghiandole endocrine per anche vero che
comprendono manifestazioni che riguardano ghiandole non endocrine, quindi
probabilmente la definizione giusta dovrebbe essere sindromi autoimmuni multiple o
qualcosa del genere.
Le SPA non sono altro che associazioni in uno stesso individuo di almeno due
malattie autoimmuni organo, associazione che quasi sempre tra malattie auto-
immuni organo specifiche per in alcune di esse possono rientrare anche delle
malattie autoimmuni non organo specifiche.

Cenni storici

Qui ci sono dei cenni storici sulle malattie che io francamente tenderei a
risparmiarvi: comunque fondamentalmente per dirvi che le malattie autoimmuni organo
specifiche, le SPA sono una conquista della medicina del XX secolo. Fino all800
non esisteva assolutamente il concetto di autoimmunit. Il concetto vero e proprio
di autoimmunit nasce negli anni 50 quando D.Doniach per prima ha scoperto
lesistenza di autoanticorpi diretti contro antigeni tiroidei, in particolare
contro la tireoglobulina, quelli che allepoca erano chiamati microsomi tiroidei.
Eziologia

Le SPA sono delle malattie familiari, vedremo meglio dopo il perch. Come tutte le
malattie endocrine autoimmuni sono pi frequenti nel sesso femminile e, sebbene la
patogenesi sia molto influenzata dal background genetico, in realt una
patogenesi multifattoriale. Questa una cosa comune a tutte le malattie organo
specifiche come vedremo dopo.
Andando nel dettaglio degli aspetti patogenetici delle malattie autoimmuni, il
concetto che poi comunemente viene applicato quello della multifattorialit in
cui c una combinazione di fattori genetici e ambientali,
Il concetto che in un soggetto geneticamente predisposto lesposizione a
determinati fattori ambientale determini un evento scatenante che porta alla
perdita della tolleranza immunologica. La tolleranza immunologica quel meccanismo
per cui a livello centrale, fondamentalmente nel timo, avviene una selezione dei
cloni del linfociti autoreattivi che vengono eliminati con un processo che si
chiama delezione clonale. I linfociti autoreattivi sono quelli che sono capaci di
riconoscere strutture self, cio strutture del nostro organismo ed attaccarle.
Questo processo avviene mediante apoptosi, dei linfociti autoreattivi. Difetti
molecolari a carico di questi meccanismi determina fondamentalmente il fatto che
non avvenga la delezione clonale e che uno o pi cloni di linfociti autoreattivi
sopravvivano e si espandano.
Questo evento si chiama perdita della tolleranza immunologica che poi si pu
esplicare in vari modi. I linfociti autoreattivi possono:
determinare direttamente un danno cellulare
determinarlo mediante la produzione di autoanticorpi
determinarlo mediante la produzione di fattori effettori che stanno a valle della
reazione autoimmune.
Il risultato quasi sempre quello di un danno cellulare dellorgano colpito che
esita in una ridotta funzione dellorgano colpito. Tuttavia ci sono rari casi, in
realt fondamentalmente uno, in cui non c danno cellulare, ma c la produzione
di autoanticorpi stimolanti lorgano colpito e quindi di conseguenza una
iperstimolazione dellorgano colpito e questo il caso unico del morbo di Basedow
nel quale il sistema immunitario produce degli anticorpi attivanti il recettore del
TSH con conseguente ipertiroidismo ed di fatto lunica malattia in cui il sistema
immunitario stimola e non distrugge.

Lesistenza di fattori genetici nella patogenesi della malattia autoimmune


suggerita da una serie di associazioni:
familiarit di queste malattie: non raro osservarla nelle stesse famiglie anche
se questo potrebbe in qualche modo riflettere un fattore ambientale perch, molto
spesso, gli elementi di una stessa famiglia sono esposti allo stesso ambiente
gemelli: studi dimostrano una co-segregazione del 50% nei gemelli omozigoti
sesso femminile: la maggiore frequenza delle malattie autoimmuni nel sesso
femminile pu essere in qualche modo una indicazione della trasmissione genetica
per via di geni legati al cromosoma X
HLA: unaltra evidenza che via sia una predisposizione genetica che le malattie
autoimmuni tendono ad associarsi con particolari aplotipi del sistema HLA. Sono
stati identificati vari loci genetici con cui le malattie autoimmuni si associano e
nel caso delle malattie polighiandolari autoimmuni sono stati proprio identificati,
almeno in una di esse, i geni responsabili.

Sempre riguardo alla eziologia stato visto chelinsorgenza della malattia


autoimmune pu essere dovuta anche a:
farmaci, come linterferon che viene comunemente impiegato per HCV
radiazioni ionizzanti
infezioni. Questo un aspetto molto interessante perch gli agenti infettivi
potrebbero determinane linsorgenza di malattie autoimmuni in soggetti predisposti
mediante un meccanismo che si chiama la molecular-linking, questo perch sequenze
proteiche del germe infettivo hanno caratteristiche simili a sequenze proteiche di
antigeni self e quindi ci sarebbe una cross reattivit nel sistema immunitario
contro queste sequenze.
Un altro argomento moto vasto e controverso quello dello stress psichico. Voi
sapete che eventi stressanti acuti possono determinare unalterazione del sistema
ipotalamo-ipofisi-surrene.
Il cortisolo che il principale ormone prodotto dal surrene ha una attivit di
immunosoppressione. Al termine di questa immunosoppressione c un fenomeno che si
chiama rebound immunologico (rimbalzo immunologico) per cui il sistema immunitario
riprende la sua attivit non solo a livelli normali ma anche a livelli iper-normali
e questa fase in un soggetto predisposto potrebbe portare allo sviluppo delle
malattie autoimmuni.
Ci sono degli esempi che non hanno a che fare con lo stress psichico che ci dicono
che questo vero, esempio tipico la tiroidite post-patum che compare nel post-
partum perch durante la gravidanza c una immunosoppressione che cessa di
improvviso subito dopo il parto.. unaltra osservazione simile si pu avere per
esempio nei soggetti curati per sindrome di Cushing. Nella sindrome di Cushing c
una profonda immunosoppressione per via dellipercortisolismo. Una volta curata la
sindrome di Cushing per esempio mediante asportazione di un adenoma ipofisario o di
un adenoma surrenalico si pu osservare e in soggetti predisposti al comparsa di
malattie autoimmuni.

Classificazione

Le SPA vengono classificate in 4 tipi, 3 secondo la vecchia classificazione,


secondo la nuova fondamentalmente 4.

SPA tipo 1: associazione di:


candidiasi mucocutanea cronica
ipoparatiroidismo
morbo di Addison.
necessario che siano presenti almeno due su tre.

SPA tipo 2: la pi classica, anche denominata in passato sindrome di Smith, che


prevede nella sua forma classica lassociazione di:
morbo di Addison
malattie autoimmuni della tiroide
e/o diabete mellito di tipo 1

SPA tipo 3: c lassociazione tra:malattie autoimmuni della tiroide di qualunque


tipo con qualcuna o pi delle seguenti:
diabete di tipo 1
ipofisite linfocitaria
menopausa precoce (in realt uninsufficienza ovarica primitiva di origina
autoimmune)
diabete insipido autoimmune
gastrite atrofica
morbo celiaco
anemia perniciosa
epatite autoimmune
cirrosi biliare primitiva
vitiligine
alopecia
miastenia grave
anche alcune malattie autoimmuni non organo specifiche quali la artrite reumatoide,
il Lupus Eritematosus Sistemico, la vasculite autoimmune, sindrome da anticorpi
antifosfolipidi, sindrome di Sjogren.

SPA tipo 4: nuova entit recentemente classificata nella quale vi lassociazione


di due malattie autoimmuni organo specifiche che non rientrano nella definizione
precedente Per esempio il DM1 e la miastenia.

SPA tipo 1 detta anche APECED

Prevede lassociazione della candidiasi mucocutanea cronica, del morbo di Addison e


dellipoparatiroidismo.
In questa SPA stato identificato il gene responsabile che viene denominato AIRE,
o autoimmune regulator. possibile per che nella SPA di tipo 1 oltre alle
manifestazioni classiche siano presenti alte manifestazioni minori quali:
displasia delle unghie e dello smalto (cheratopatia)
o le seguenti malattie autoimmune che vedete elencate qui:
Dm1
Menopausa precoce
Ipofisite
Gastrite cronica atrofica (GCA)
GCA + anemia perniciosa
Vitiligine
Alopecia areata
Malassorbimento, quindi il morbo celiaco
Epatite cronica autoimmune

Frequenza: fortunatamente una malattia rara. Ha una frequenza diversa in base


alletnia. Per esempio i soggetti di razza caucasica nord Europa quindi Finlandia
la frequenza di 1/25000abitanti, nella popolazione ebraica in Iran di 1/9000 in
Sardegna 1/14.400.
[ NOTA: Non so se sapete che la Sardegna terreno fertile per le malattie
autoimmuni che hanno una frequenza nettamente superiori rispetto a quelle del resto
dellItalia e questo unaltra dimostrazione indiretta di una predisposizione
genetica che deriva dal fatto che pur su larga scala la popolazione sarda una
popolazione relativamente inbred. Cosa significa inbred? Si accoppiano tra di loro.
Ripeto: su larga scala, cio non come il paesino in montagna di 250 abitanti,
stiamo parlando di centinaia di migliaia di persone, per in realt cos, tanto
che per esempio la frequenza dellanemia mediterranea lo dimostra e questo
unaltra prova che una popolazione inbred e che c una predisposizione genetica
in questo tipo di malattie. ]

In realt la frequenza di questa malattia non molto diversa tra femmine e maschi,
solo lievemente maggiore nelle femmine con un rapporto tra 1,5 e 2,5:1 e la
malattia si manifesta di solito gi in et pediatrica.

Trasmissione: viene trasmessa con meccanismo autosomico recessivo ed dovuto ad


una ereditariet monogenica, quindi questa una ver malattia ereditaria. Il gene
responsabile stato identificato si chiama AIRE e diverse mutazioni di questo gene
sono state descritte e non ha nessun rapporto con gli antigeni di istocompatibilit
a differenza di quello osservati in altre malattie autoimmuni.

Manifestazioni cliniche: le manifestazioni cliniche maggiori sono fondamentalmente


3.
La prima la candidosi clinica mucocutanea che si osserva fino a quasi, con
frequenza variabile per di solito presente quasi sempre invariabilmente in
questa sindrome. Compare in et infantile, comunque entro i 21 anni di et, si
osserva gi a 3 anni di et, interessa fino al 5% della superficie corporea e pu
dare esito a complicanze quali esofagite o candidiasi sistemica. dovuta ad una
deficienza immunologica delle cellule T associata alla mutazione del gene AIRE

La seconda manifestazione pi frequente lipoparatiroidismo che si pu osservare


fino al 93% dei pazienti con SPA di tipo 1.
Lipoparatiroidismo autoimmune di per se una condizione rarissima (molto
difficilmente la si pu osservare anche in forma isolata).
Anche questa malattia compare in et infantile e let media di insorgenza 6
anni, quindi un po dopo la candidiasi. La tiroide presenta un infiltrato linfo-
monocitario come accade dal punto di vista istopatologico in tutte le malattie
autoimmuni e la conseguenza una ipofunzione delle cellule ipoparatiroidee
Lipoparatiroidismo si manifesta clinicamente con ipocalcemie e le sue conseguenze
Vi chiedo soltanto qual la causa pi frequente di ipoparatiroidsmo? una
complicanza chirurgica in seguito a tiroidectomia di solito. Isolato cos non si
vede quasi mai

La terza manifestazione il morbo di Addison anche questa presente in quasi tutti


i pazienti, penso che sappiate cosa il morbo di Addison fondamentalmente la
surrenalite autoimmune, chiamatela come volete, quindi i surreni presentano
infiltrazione linfocitaria con danno alle cellule della corticale del surrene con
difetto della produzione di cortisolo e in secondo battuta mineralcorticoidi.
Questa per una manifestazione che appare pi tardivamente di solito intorno ai
12 anni. I pazienti con Addison presentano caratteristicamente anticorpi diretti
contro antigeni surrenali, un tempo si misuravano genericamente attraverso
immunofluorescenza gli anticorpi anti-surrene, adesso si studiano anticorpi diretti
contro antigeni specifici, in particolare contro la 21-idrossilasi.
Come vi dicevo tutte le SPA si possono presentar in forma completa o in forma
incompleta cos la spa1 in cui pu essere presente la candidiasi mucocutanea e
lipoparatiroidismo ma soltanto positivit degli anticorpi anti-surrene senza morbo
di Addison clinicamente evidente.
Tuttavia va tenuto presente che la positivit degli anticorpi anti-surrene pu
precedere la comparsa del morbo di Addison vero e proprio, quindi quando abbiamo un
paziente che ha questi anticorpi va valutata la riserva della ghiandola
surrenalica, di solito si fa con test dellACTH e vanno tenuti sotto controllo
perch da un momento allaltro potrebbero sviluppare un iposurrenalismo acuto,
condizione detta crisi surrenalica. Questa rappresenta una emergenza che va
prevista, curata e possibilmente evitata.

SPA di tipo 2

In questa malattia sempre presente il morbo di Addison che pu esser associato a


malattie autoimmuni della tiroide e/o DM1. Possono inoltre essere presenti
manifestazioni secondarie quali: gastrite atrofica, menopausa precoce, vitiligine,
alopecia, miastenia, ipofisite o celiachia.

Frequenza: la frequenza della malattia va da 40 a 110 casi /milione di abitanti. Si


manifesta di solito, a differenza del precedente, a una et pi adulta il che vi
dice che la trasmissione ereditaria non cos immediata ed nettamente pi
frequente nelle femmine che nei maschi (8:2).

Trasmissione: viene trasmessa di solito come malattia autosomica dominante, per


con penetranza variabile il che vi dice che qui intervengono probabilmente fattori
ambientali importanti. Tant che bench ci siano delle forme che sono state
associate a mutazione del gene che codifica per CTLA4. CTLA4 una proteina che sta
sulla superficie dei linfociti che ha funzione immunosoppressive in realt, o
meglio che interviene nella presentazione dellantigene bloccandolo per farla
breve. Quindi lereditariet sicuramente poligenica, si eredita per con ogni
probabilit la predisposizione, e questo ce lo dice la variabile penetranza e si
associa con vai aplotipi delle classi del sistema di istocompatibilit HLA.
Le tireopatie autoimmuni sono variabilmente presenti (8% nel 1, 88% nel 2).
inutile che vi stia a dire quali sono, sono la tiroidite autoimmune (ipotiroidismo
o eutiroidismo) e il morbo di Basedow (ipertiroidismo). Per quella che pi spesso
si associa a questa forma la tiroidite, il morbo di Basedow molto pi raro.
Il diabete mellito di tipo 1 suppongo sappiate che cos.

SPA di tipo 3

La SPA di tipo 3 che la malattia pi comune di tutte ed quella in cui una


tireopatia autoimmune, che sia essa tiroidite autoimmune o morbo di Basedow, si
associa ad altre malattia autoimmuni (vedi prima).
Sono state descritte tre/quattro variabili di queste malattie a seconda del gruppo
di malattie autoimmuni a cui associata.
Diciamo che la tipo 3d la circostanza nelle quali le malattie autoimmuni della
tiroide si associano a malattie autoimmuni non organo specifiche per esempio:
Lupus eritematoso sistemico
Lupus eritematoso discoidale
connettive mista,
artrite reumatoide
artriti siero negative
sclerosi sistemica
sindrome di Sjogren
sindrome antifosfolipidi. una cosa rara, pu essere esistente in forma se stante.
una enorme clinica nella quale la presenza di anticorpi anti-fosfolipidi, che in
realt sono diretti contro la cardiolipina, associata a fenomeni trombotici
venosi o arteriosi frequenti, a volte anche gravi e ad aborti ricorrenti.

Poi abbiamo la forma di tipo 3a nella quale le forme autoimmuni della tiroide si
associano con almeno una delle autoimmuni indicate qui:
Dm1
Ipofisite autoimmune
Menopausa precoce, che insufficienza ovarica precoce
Diabete insipido centrale autoimmune

Nella forma di tipo 3b la tiroidite autoimmune si associa a


Gastrite cronica atrofica con o senza anemia perniciosa. In realt sulle slide sono
messe separate ma lanemia perniciosa la conseguenza della gastrite atrofica.
Malattia celiaca
Malattie infiammatorie croniche intestinali, per esempio moro di Chron
Epatite autoimmune
Cirrosi biliare primitiva
Infine abbiamo il tipo 3c in cui si associa a:
Vitiligine
Alopecia
Miastenia gravis
stiff-man sydrome (la riporto ma non lha citata)
Sclerosi multipla

La pi frequente della associazioni con la gastrite atrofica cronica o con


anticorpi diretti contro le cellule della mucosa gastrica. Questa associazione pu
raggiungere anche il 20% dei pazienti con tiroidite autoimmune, tanto che negli
anni 90 per un certo periodo si parlato di una condizione che veniva denominata
allepoca sindrome tireo-gastrica. Una domanda che, probabilmente, vi potrebbe
venire in mente : se ho un paziente con tiroidite autoimmune devo automaticamente
escludere che abbia tutte queste malattie o almeno una di queste? Qual il modo
con cui noi diagnostichiamo le malattie autoimmuni? Il dosaggio con anticorpi.
Almeno che uno non abbia una sindrome clinica palesemente evidente, chiaro che se
vedete uno con 80 di TSH ha lipotiroidismo, quindi la causa pi frequente la
tiroidite autoimmune quindi io concludo subito che una tiroidite autoimmune. Per
se io voglio sapere se il soggetto con tiroidite autoimmune ha altre malattie
autoimmuni o la predisposizione a svilupparle considerato che molte di queste
malattie autoimmuni hanno una andamento subclinico quasi asintomatico, pensate alla
gastrite atrofica che a meno che non dia luogo ad una anemia perniciosa grave non
d di solito nessuna manifestazione clinica.
Quindi uno si pu porre il problema: ho un soggetto con tiroidite autoimmune devo
misurargli tutti questi Ig? Ovviamente no, per tutta una serie di ragioni ma
fondamentalmente per la ragione economica.
Dosare anticorpi costa e dosare alcuni anticorpi cosa molti soldi, considerando che
queste associazioni sono comunque situazioni molto rare, ovviamente non possiamo
andare a misurare a tutti i pazienti con tiroidite autoimmune gli anticorpi anti-
recettore-Ach che sono gli anticorpi che si trovano nella myastenia, questo perch
la loro frequenza talmente bassa da non giustificare i costi.
Quindi quello lo faremo soltanto se sospettiamo per qualche motivo una anemia o se
il soggetto in questione dimostra di aver una forte predisposizione genetica per lo
sviluppo di pi patologie autoimmuni per esempio se:
molto giovane
ha una familiarit per una SPA
ha familiarit per malattie autoimmuni
ha gi 2 malattie autoimmuni.

Per lunico anticorpo che probabilmente vale la pena di misure a tappeto in un


paziente con malattie autoimmune della tiroide sono quelli anti-parete gastrica
proprio perch la frequenza relativamente alta e proprio perch la misurazione
degli anticorpi ci permette di fare un follow-up della eventuale gastrite atrofica,
appurato che molto semplice e basta fondamentalmente misurare periodicamente la
gastrinemia. Questa nella gastrite atrofica aumentata.

Quindi se uno ha gli anticorpi ma la gastrinemia normale probabilmente non ha la


gastrite atrofica, se ha gastrinemia alta allora conviene fare una gastroscopia per
vedere se ha una gastrite atrofica, primo perch ci permette di prevenire la
comparsa della eventuale malattia perniciosa e curarla in tempo e secondo perch
anche se questo dibattuto la gastrite atrofica sarebbe una malattia precancerosa,
per cui questo pazienti avrebbero pi probabilit di sviluppare un cancro allo
stomaco, quindi per questa ragione dovrebbero essere tenuti sotto osservazione.

SPA di tipo 4

La SPA di tipo 4 che una condizione nella quale c la combinazione di 2 o pi


malattie organo specifiche che non rientrino nelle combinazioni delle prime tre.
una cosa che stata definita di recente ed una forma di SPA che non viene molto
riconosciuta, o almeno non universalmente riconosciuta, per un modo per dire che
lassociazione di due malattie non compresa nelle precedenti rappresenta comunque
unentit clinica (fondamentalmente serve per allertare il medico ad una indagine
pi approfondita per escludere eventualmente la presenza di altre ulteriori
malattie autoimmuni.)
[ NOTA: esempi che potete vedere: diabete di tipo 1 e vitiligine oppure alopecia
autoimmune e morbo di Addison. ]

Malattie autoimmuni che si trovano associate nelle SPA

Ipogonadismo ipogonadotropo (SPA 1 e 3): dovuto ad autoimmunit contro le ovaie


nelle femmine e quindi distruzione degli ovuli con un meccanismo autoimmune, che se
presente prima della pubert si pu presentare con amenorrea primaria, ma che in
realt rarissimo, se si manifesta nella et adulta si manifesta con amenorrea
secondaria o se preferite chiamarla diversamente menopausa precoce, la stessa
cosa.
Istologia: quello che si osserva che il tessuto ghiandolare gonadico ipoplasico
e c un infiltrato lifocitario, cos come accade in tutte le altre malattie
autoimmuni.

Ipofisite linfocitaria: si osserva nell1% dei pazienti con SPA1 e pi


frequentemente in quelli con SPA3. C un deficit di produzione di ormoni ipofisari
che pu riguardare uno o pi di essi, di solito associato ad alterazioni
morfologiche dellipofisi principalmente alla RM e al riscontro nel sangue di
anticorpi diretti contro ladenoipofisi.
Istologia: istologicamente presente un infiltrato linfocitario e ci sono delle
alterazione alla RM dellipofisi in particolare nei difetti segmentali diffusi di
impregnazione col mezzo di contrasto o in ispessimento del peduncolo ipotalamo-
ipofisario. La presenza di anticorpi anti-ipofisi dimostrata mediante
immunofluorescenza su tessuto ipofisario.

Altre patologie autoimmuni non endocrine minori sono la vitiligine che una
perdita di pigmentazioni di aree cutanee. una malattia fortemente familiare la
vitiligine, non raro osservarla nella madre e nel figlio o nel padre e figlio o
madre e figlia o padre e figlia. Pu essere pi o men diffusa nellambito cutaneo.
Let di insorgenza della forma grave piuttosto giovane, non per raro trovare
forme meno gravi che insorgono pi tardi. presente nel 5% della SPA 2 e anche nel
5% della SPA 3

Infine abbiamo la alopecia autoimmune che pu insorgere a qualunque et,


soprattutto giovanile, sia associa soprattutto alla SPA 1 (29%) mentre pi
raramente alla SPA 2 e che fondamentalmente la perdita di capelli nella zona
centrale.

Gastrite atrofica: presente nel 13% della SPA di tipo 1 mentre pi frequente in
quella di tipo 2 e 3 (33-40%). facilmente misurabile grazie agli anticorpi anti-
parete gastrica che un tempo si faceva mediante immunofluorescenza, adesso si fanno
con scarti di tessuto (nel 66% anticorpi anti cellule parietali). La conseguenza,
quando c gastrite atrofica, un appiattimento dei villi e della mucosa gastrica
e quindi di conseguenza un malassorbimento di alcune sostanze in particolare della
vitamina B12 e dellacido folico la cui conseguenza unanemia con aumento del
volume globulare medio quindi una tipica anemia perniciosa.

Morbo celiaco: vi unautoimmunit contro la mucosa gastrointestinale, in


particolare contro antigeni quali la trans-glutaminasi. Si ha appiattimento dei
villi e malassorbimento di varie sostanze nutritive che si pu manifestare:
in et giovanile nella forma florida-
nellet adulta in una forma pi subdola.
Epatite autoimmune: una altra manifestazione possibile che si pu associare a
SPA, pu avere insorgenza a qualsiasi et. una malattia potenzialmente molto
grave che pu dar luogo ad insufficienza epatica
Fortunatamente la frequenza non molto alta e varia dal 2 al 12% (SPA1). Si
associa di solito alla presenza di auto-anticorpi circolanti di solito tipici di
malattie autoimmuni non organo specifiche quali: anticorpi anti-LKM, anti-nucleo e
anti-muscolo liscio.

Diagnosi

Le indagine diagnostiche nelle SPA sono abbastanza ovvie. Una volta che abbiamo il
quadro clinico suggestivo faremo:
una valutazione funzionale basale
valutazione dinamica delle ghiandole che riteniamo coinvolte
eventualmente una diagnostica per imaging quando questa ci pu dare varie
informazioni
valutazione degli anticorpi sierici

La combinazione di tutti questi elementi ci permette di fare una diagnosi che, di


solito, abbastanza semplice per questo tipo di malattie

Terapia

La terapia sostitutiva. Questa terapia possibile come quando si sta parlando di


un deficit ghiandolare. Non sempre per questa terapia possibile, se per la
tiroidite noi possiamo curare lipotiroidismo con gli ormoni tiroidei, lo stesso
non possiamo fare per lipoparatiroidismo, perch il paratormone non un farmaco
generalmente disponibile. Nellipoparatiroidismo si fa terapia in un altro modo,
cio utilizzando il calcitriolo, cio il calcio, quindi curando le conseguenze
dellipoparatiroidismo pi che il deficit di per se.

Domande fine lezione

(Scusate ma non viene usato il microfono quindi scrivo quello che capisco)
Si parla di malattie genetiche, in pratica le alterazioni genetiche di proteine che
non sono compatibili con la vita fa s che si abbia aborto. La maggior parte dei
pazienti con cariotipo Turner classico non arrivano a completamento della
gestazione.
Altro esempio la mutazione del gene ptialina che sono compatibili con la vita
solo nel 2%.
Se ho un soggetto con epatite autoimmune, che ha la sorella con diabete mellito di
tipo 1 e la nonna con morbo di Addison tendo a fare lo screening per le malattie
autoimmune. Tenuto conto per che se dovessi misurare tutti gli anticorpi possibili
sarebbe per un mare di sangue per leconomia.
Considerate che i soli anticorpi anti-tireoglobulina costa 35. Si pu parlare
anche di 300-400 in alcuni esami che poi si riflettono anche in costi di ticket
elevati per il paziente.
(Viene discussa la caratteristica di alcuni soggetti che presentano anticorpi anti-
tessuto specifici ma assenza di patologia conclamata. Lesempio svolto riguarda la
tiroide). Circa il 10% della popolazione, a seconda dellarea geografica in cui
vive e allapporto iodico, ha anticorpi senza per riduzione della funzione
tiroidea, alcuni di questi in effetti hanno la tiroidite, altri per non hanno
nulla.
Probabilmente gli anticorpi significano che in tempi passati ci sono stati danno
alla tiroide con produzione di anticorpi anti tiroide.
Questi pazienti con anticorpi ma senza malattie autoimmuni vanno tenuti in
considerazione perch potrebbero sviluppare la malattia come per potrebbero non
svilupparla mai.
stata fata uno studio qui a Pisa negli anni 90 in cui si osservato che gli
anticorpi anti tiroide rispecchiano landamento dellefficienza del sistema
immunitario.
Gli anticorpi tendono ad aumentare con let per raggiungere un picco nellanziano
ma diminuisce nei centenari. Lo stesso andamento lo ha linefficienza del sistema
immunitario, che pi debole in et avanzata ma risulta perfetto nel centenario.

Patologia Sistematica 3 Santini 14-11-14


Disordini dellaccrescimento
Essi sono intesi come disordini, disturbi dellaccrescimento staturale.
Curve di accrescimento
Questi grafici sono le curve di accrescimento. Qualcuno di voi le ha mai viste?
Avete un pochino di esperienza con queste? Laltezza e il peso nelle diverse et
graficato per mostrare i centili. Voi sapete che cosa sono i centili. Per chi non
avesse dimestichezza vediamo di dare una spiegazione semplice: qua c let di 11
anni, daccordo? Qua sotto c il peso, guardiamo laltezza: vedete qua ci sono i
centimetri dellaltezza. Queste linee che salgono lungo il grafico rappresentano i
centili: questo inferiore il 3, 10, 25, 50, 90. Che cosa significa? Allora,
se noi andiamo a 11 anni e incrociamo il 3 centile, vediamo che corrisponde a
unaltezza di 132cm. Cosa significa? Che a 11 anni, se noi prendiamo una
popolazione di riferimento, in questo caso sono bambini italiani, il 3% saranno al
di sotto di 132cm come altezza, il 97% staranno al di sopra. Se noi prendiamo il
25 centile, 140 cm, vorr dire che, sempre a 11 anni, il 25% dei bambini sono
sotto a 140, il 75% sopra a 140. Il 50 centile, 144, significa la met dei bambini
sono pi alti, met dei bambini sono pi bassi. Questo, il rosa indica le femmine.
Vedete, per ogni et ci sono, diciamo cos, dei valori di riferimento. Perch
utile questo? Perch noi dobbiamo cercare, quando valutiamo laccrescimento di un
bambino, di capire se un accrescimento normale o se ci dobbiamo preoccupare
perch c qualche problema. In questo modo noi, conoscendo let e misurando
laltezza, possiamo andare a verificare dove quel bambino si trova in questo
grafico.
Diciamo prima una cosa: la variabilit che vedete, e che poi la variabilit che
si ritrova anche nelladulto, , in larga misura, almeno nell80% delle sue cause,
determinata geneticamente. Noi siamo il risultato di molti geni, che ognuno, per
una piccola quota, interferiscono per determinare quella che sar la nostra altezza
definitiva. , quindi, una caratteristica che ha una base poligenica, laddove
questi geni sono geni normalmente diffusi nella popolazione. Nella maggior parte,
almeno il 40% di queste variabilit, dovuta a geni comuni. Che cosa significa?
Che un determinato gene, in una popolazione, sar presente con una variante del
30%, con un'altra variante del 40% e con un'altra variante ancora nel restante 30%.
Ognuna di queste varianti ha un piccolo effetto sullaltezza. La somma di tanti
piccoli effetti determinati da tante differenti varianti, ognuna delle quali ha un
effetto sullaltezza, ci d la nostra altezza definitiva. Questo valido per
quelle che sono le altezza comprese, prevalentemente, tra il 3 e il 97
percentile. Cosa significa? Che quando si va noi allestremo della coda della
distribuzione Gaussiana (questa, laltezza segue una distribuzione a campana),
quando noi abbiamo delle code estreme, li, verosimilmente, intervengono fattori di
altro genere. Quindi, se nella maggior parte delle persone, in questo caso dei
bambini, la diversit in altezza un qualche cosa che possiamo ritenere rientrare
nella normalit, cio nellambito di quelle che sono le diversit che ci rendono
ognuno diseguale rispetto a un altro, quando si va nelle code estreme, dobbiamo
pensare che possa esistere, invece, una causa, una noxa patogena, un qualche cosa
che agisce in maniera da determinare una condizione che possiamo definire come
malattia. O, comunque, un qualche cosa che verosimilmente, dal punto di vista
evolutivo, svantaggioso. un qualche cosa che rimane segregato in una minima
parte della popolazione ed l che noi ci dobbiamo andare a preoccupare. Quindi,
quando noi pensiamo ad una bassa statura, dobbiamo preoccuparci, innanzitutto, se
vediamo che un bimbo in funzione dellet si trova al di sotto del 3 percentile,
che poi, se lo traduciamo nella curva Gaussiana, significa essere al di sotto della
2 deviazione standard. Quindi, al di sotto del 3 centile, possiamo parlare di una
condizione di bassa statura, ipostaturalismo. Questo come definizione, come
convenzione generale, ma, ovviamente, non un criterio sufficiente. Perch?
Perch, se noi prendiamo, come esempio (si riferisce alla slide numero 3), due
bambini a 9 anni e li andiamo a misurare, vedete che questo bambino, che
rappresentato con questo pallino blu, che alto 122cm, si trova al limite del 3
centile. Daccordo? Questaltro, con il pallino rosso, 126cm, si trova intorno al
25 centile. Quindi, se noi ci limitiamo a una fotografia dei due bambini in questo
momento, pensiamo che, semmai, quello di cui ci dobbiamo preoccupare quello blu.
Gusto? Perch quello che si trova vicino al 3 centile. Ma se noi andiamo a
guardare la storia di questi due bambini, vediamo come erano quando avevano 5 anni
e mezzo, vediamo che il bimbo blu, chiamiamolo cos, in realt ha mantenuto la sua
traiettoria lungo questo centile, cio ha avuto una crescita che per quel centile,
su cui lui si appoggia, stata normale. Mentre, invece, il bimbo rosso un bimbo
che si trovava posizionato tra il 75 e il 90 centile e ha subito, quindi, un
marcato rallentamento di crescita. Allora, non soltanto la misurazione
dellaltezza in quel momento, che noi dobbiamo guardare, ma dobbiamo anche guardare
quella che la velocit della crescita, perch, ovviamente, essendo bambini che
hanno una base genetica differente, partendo da situazioni opposte, uno sul
versante alto e uno sul versante basso, nel momento in cui hanno velocit di
crescita uno normale e uno ridotta, possono sembrare uguali. In realt, quello che
partiva dal versante alto si ritrova ad aver avuto un arresto, ad essere scalato in
basso nei centili, quindi, una riduzione della velocit di crescita, che un
qualche cosa che significa che intervenuto un elemento a disturbare la crescita.
Un'altra cosa, unaltra osservazione che vorrei farvi notare che se noi guardiamo
il 50 centile nelladulto, praticamente 20 anni di et: vedete 176cm nel maschio
la media, la mediana, in questo caso, nelle donne il 50 intorno a 164 pi o
meno, 162. Cosa significa? Che c mediamente una differenza di circa 14 cm, nella
popolazione adulta, tra uomo e donna. Questo ci serve per avere unidea, nel
calcolo delle probabilit, che un bambino raggiunga una determinata altezza, in
base allaltezza dei genitori. Cosa significa? Che se noi prendiamo un bambino che
ha un pap e una mamma che hanno due altezze differenti, per poter stabilire, pi o
meno, quale sar il suo target di altezza prendiamo quello della mamma e ci
aggiungiamo 14 cm, che gli servono per raggiungere la mediana delluomo. Allora
aggiungiamo quella del pap e dividiamo per 2.
(altezza della madre in cm + 14) + altezza padre in cm / 2

Questo un calcolo grossolano che, per, ci aiuta a capire, pi o meno, quel


bambino dove sar proiettato, in termini di altezza definitiva, a capire se la sua
posizione nel centile un qualche cosa che adeguato o meno a quella che
laltezza attesa, quando sar adulto. Nel caso della femmina, prendiamo laltezza
del padre, leviamo 14cm di differenza, aggiungiamo quello della mamma e dividiamo
per 2.
(altezza del padre in cm - 14) + altezza madre in cm / 2

In questo caso, per la bimba, possiamo proiettarla sullaltezza definitiva e


renderci conto se una bimba che si trova intorno al 10 centile o intorno al 5
centile e ha unaltezza definitiva su quei parametri, vuol dire che,
sostanzialmente, una bimba normale. Soprattutto se poi cresce normalmente. Se,
viceversa, i genitori ci prospetterebbero unaltezza target che intorno al 90
centile, allora quella bimba, effettivamente, un pochino pi piccolina.
Classificazione nanismi e ipostaturalismi
varianti normali della crescita, cio ci sono comunque bambini che, pur essendo al
di sotto del 3 centile, comunque non hanno una malattia. Sono realmente nella coda
di quella che la normalit. Evidentemente avranno due genitori piccolini e,
quindi, loro sono destinati a rimanere in quella altezza, senza, per, che esista
una noxa patogena alla base.
bambini nati piccoli per let gestazionale(SGA - Small for Gestational Age), cio
quelli che hanno avuto una crescita intrauterina inferiore allattesa. Questo pu
essere per tanti motivi, motivi legati al feto o motivi legati alla madre: un
esempio classico la madre fumatrice. Questi bambini, che nascono pi piccini
rispetto allet gestazionale, in genere, nella maggior parte dei casi, poi
recuperano nei primi anni di vita quello che era il gap che li divideva dai
coetanei. Ma alcuni di questi, invece, non ce la fanno, soprattutto se sono quelli
che rimanevano nelle fasce pi basse, nei centili di crescita pi bassi. Alcuni di
questi, per, hanno, e li vedremo gi, dei problemi come bimbi, per cui hanno delle
anomalie che ne alterano la crescita gi quando sono a livello dellutero. Poi
dallinterno dellutero si manifesteranno, ulteriormente, durante let evolutiva.
esistono alcune malattie cromosomiche e malattie sindromiche. Cosa intendiamo per
malattie sindromiche? Malattie in cui lipostaturalismo uno dei caratteri
fenotipici che caratterizzano la sindrome, ma, in realt, i sintomi sono anche
altri, le manifestazioni sono anche altre. In genere si accompagnano ad altre
malformazioni: ci possono essere malformazioni degli arti, malformazioni degli
organi interni, malformazioni a livello della scatola cranica. Quindi, laltezza
una delle manifestazioni, di un corredo sintomatico molto pi complesso.
le osteocondrodistrofie, una famiglia piuttosto grossa di malattia, in cui ci sono
dei difetti a livello delle cartilagini di accrescimento. Di conseguenza, losso
non riesce a svilupparsi nella sua intera lunghezza per questo problema specifico.
Esistono, poi, alcune malattie croniche sistemiche, che vedremo, possono
interferire negativamente sulla crescita del bambino.
esistono alcune malattie endocrine.

Varianti normali della crescita


Le varianti normali della crescita riguardano:
la bassa statura familiare: quindi, abbiamo detto genitori bassi, nonni bassi,
figli bassi, nipoti bassi. una, diciamo cos, variante della popolazione che ha
questa caratteristica, ma non una malattia. Su questo poco c da fare: in genere
una diagnosi che uno pu presupporre se consapevole di quello che lalbero
genealogico della persona, oppure ci si arriva come diagnosi di esclusione, dopo
aver escluso tutto il resto.
il ritardo costituzionale di crescita, cio sono bambini che in quel momento sono
pi bassi della norma, ma che recupereranno col tempo, perch magari hanno uno
sviluppo puberale un pochino pi ritardato rispetto agli altri, o, comunque, hanno
il periodo in cui si completa la crescita che, anzich essere 15-16-17-18 anni,
tende ad essere pi lungo. Anche queste sono, per, situazioni normali. In questo
caso laltezza target finale verr comunque raggiunta.
Malattie cromosomiche e sindromiche
Tra le malattie cromosomiche una delle pi frequenti la sindrome di Turner. Voi
sapete, sono delle bambine fenotipicamente femmine, che hanno soltanto un cromosoma
sessuale, hanno soltanto una X. Si presentano, quindi, come bimbe che possono
anche, per un certo tempo, apparire come bambine normali, per poi, negli anni, si
sviluppa spesso, come prima anomalia, il fatto di essere pi piccole delle coetanee
e poi, andando a guardare bene, compare tutto il resto del corredo della sindrome.
Voi sapete come si chiama la sindrome di Turner, viene anche chiamata disgenesia
gonadica, che cos che non hanno? Non hanno le ovaie, appaiono bimbe, ma non hanno
le ovaie. Quindi, la disgenesia gonadica primitiva, perch le ovaie non si
sviluppano. Quindi, non avranno lo sviluppo puberale. Soprattutto una volta, magari
la diagnosi veniva fatta quando la bimba, giunta allet del menarca, (non)
presentava le prime mestruazioni. Era una delle cause da tenere in considerazione
in caso di amenorrea primaria. Oggi in genere si arriva prima alla diagnosi. Per
esistono delle forme che sono i mosaici, quindi, che non hanno il corredo
sindromico completo. Per una delle cause da tenere presenti nella bimba.
Poi esistono queste altre sindromi che vedete, che sono sindromi complesse. Tra le
pi comuni e pi importanti la sindrome di Silver-Russel, ma anche Prader-willi, e
ne esistono diverse altre (citate nelle slide ci sono anche la sindrome di Noonan e
la sindrome di Bardet-Biedle). In questi casi devo dire la bassa statura forse il
problema minore. Sono bimbi che hanno problemi pi importanti.
Acondroplasia
Queste sono le malattie delle cartilagini di accrescimento. La forma pi conclamata
lacondroplasia, che significa lassenza delle cartilagini di accrescimento, che
voi avrete studiato in quanto una delle malattie tipiche che vengono trasmesse
con carattere autosomico recessivo. necessario, quindi, che entrambi i geni,
quello materno e quello paterno, siano alterati. , tanto per capirsi, diciamo
cos, il nano tipico delle favole: un nano disarmonico in quanto sono corti gli
arti, ma viene mantenuta la normale o quasi normale proporzione del torace, la
testa relativamente grossa, il torace relativamente grosso e gli arti piccolini.
Per il resto sono persone normali, quindi, il problema soltanto limitato
allaltezza.
Non tanto tempo fa, si scoperto quello che il gene responsabile della malattia,
che il gene che codifica per il recettore numero 3 del fattore di crescita dei
fibroblasti (FGFR3). Quindi, manca sui fibroblasti delle cartilagini di
accrescimento questo recettore che deve ricevere il messaggio da un fattore di
crescita specifico. Lassenza del recettore fa s che questi fibroblasti non
abbiano i giusti stimoli per poter completare quella che la loro opera di
accrescimento a livello delle cartilagini, delle ossa dunque.
Nanismi da malattie croniche sistemiche
Abbiamo detto che ci sono delle forme legate a malattie croniche sistemiche:
Tutto ci che riduce lapporto di ossigeno e nutrienti alle cartilagini di
accrescimento fa s che loro lavorino peggio e che, quindi, laltezza sia pi
bassa. Voi sapete che le nostre generazioni, le vostre generazioni sono pi alte
mediamente dei nostri nonni e dei nostri bisnonni. Perch? Perch siamo nutriti
meglio fondamentalmente. Quindi, c stato un aumento della crescita media della
popolazione legata al fatto che c una miglior nutrizione.
Laumento della crescita legato anche al fatto che ci sono anche meno malattie,
o, meglio, si curano di pi determinate malattie che possono avere influenze
sullaccrescimento. Queste sono malattie che possono riguardate lapparato
respiratorio, varie malattie polmonari, se arriva meno ossigeno nel sangue le
cartilagini ne soffrono. Anemie, anemie tipo la talassemie, lanemia mediterranea
nella forma ovviamente grave, o altre anemie ereditarie, anche in questo caso meno
ossigeno alle cartilagini di accrescimento, perch non c emoglobina che lo
trasporta. Oppure malformazioni cardiache di varia natura, magari che comportano
uno shunt destra sinistra: in questo caso arriva sangue meno ossigenato e le
cartilagini ne soffrono. Esistono, poi, oggi, almeno dalle nostre parti, per
fortuna, raramente, cause importanti di malnutrizione, ma ci possono essere
malattie e, vedremo, che possono determinare malnutrizione e, di conseguenza, un
ritardo dellaccrescimento.
esiste il nanismo, cosiddetto, psicosociale, in cui, probabilmente, intervengono
pi cause. Sono bimbi che vivono in ambienti particolarmente difficili, hanno un
disadattamento sociale legato allambiente in cui vivono. Tra le varie
manifestazioni di sofferenza esiste anche una riduzione dellaltezza,
dellaccrescimento.
Cause endocrine di difetti staturali
Tra le cause endocrine di difetti staturali dobbiamo pensare a quelli che sono gli
ormoni che intervengono nellaccrescimento. Lormone tipico lormone della
crescita o GH, ma anche gli ormoni tiroidei sono importanti per laccrescimento: lo
avete fatto il cretinismo endemico, avete fatto la tiroide, avevano parlato del
cretinismo, dellipotiroidismo congenito, non trattato. Tra i vari effetti della
carenza di ormoni tiroidei in et evoluta c anche il difetto di ormone tiroideo.

Poi abbiamo anche:


La pubert precoce, perch la pubert precoce determina unanticipata saldatura di
quelle che sono le cartilagini di accrescimento. Quindi, hai uno scatto, che
interviene prima di aver raggiunto unaltezza sufficiente e la saldatura si
determina quando il soggetto ancora pi piccolino, rispetto a quella che avrebbe
dovuto essere la sua altezza target. Senza dover essere patologico, per, avrete
anche voi notato che il bambino che ha uno sviluppo precoce, il bimbo che a 15-14
anni ha gi la barba completa o la bimba che a 8-9 anni gi completamente
sviluppata, saranno quelli che, poi, ovviamente, avranno un arresto pi precoce
della loro crescita e, quindi, una statura definitiva ridotta rispetto agli altri.
Leccesso di ormoni glicocorticoidi, la sindrome di Cushing. Ora nel bambino la
malattia di Cushing, inteso come adenoma ipofisario Acth-secernente o come adenomi
surrenali cortisolo-secernenti, per fortuna, possono esserci, ma sono rari. Pi
frequentemente si pu trovare la sindrome di Cushing su basi androgene: oggi meno
che in passato, ma il cortisone nei bambini pu essere necessario per curare alcune
malattie, per esempio lasma bronchiale frequentemente. Oggi, grazie al cielo,
esistono delle forme che sono a rilascio locale, quindi, per via inalatoria con
scarsi effetti sistemici, ma, soprattutto in passato, nelle forme pi gravi
bisognava dare parecchio cortisone per via sistemica e questo agiva negativamente
sulla crescita dei bambini.
il diabete mellito, nel bambino il diabete mellito per lo pi quello di tipo I,
insulino-dipendente, autoimmune. Se non controllato adeguatamente, voi sapete che
liperglicemia nel sangue corrisponde a una cattiva nutrizione dei tessuti. Il
diabete mellito mal controllato caratterizzato dalla magrezza, quindi, sono
bambini magri, sono bambini iponutriti, appaiono iponutriti e con una statura pi
bassa rispetto ai coetanei. Grazie al cielo, anche questo oggi un qualcosa che
non si verifica, per va tenuto presente come possibilit.
Lormone della crescita
Che il GH sia un ormone potente, lo potete vedere da queste fotografie. Allora,
vedete lesempio sulla sinistra di un nano ipofisario, questo un soggetto che ha
un deficit di GH. un nanismo armonico, quindi, , a differenza
dellacondroplasico, che vi ho detto ha gli arti piccoli, ma testa e dorso
totalmente sviluppati, il nanismo ipofisario dovuto a deficit di GH armonico,
un ometto in miniatura. Vedete, invece, come allopposto 2 fratelli che hanno un
gigantismo, cio hanno due adenomi ipofisari GH-secernenti. Vedete che differenza
che c. Questo per farvi dare unidea della potenza dellormone nellagire sulla
crescita.
Questo, vedete un altro esempio: c un soggetto normale, c un gigante.
Ovviamente il gigante ad un certo punto diventa acromegalico, perch, finch sei
bimbo cresci, poi (non finisce la frase). Queste sono fotografie di una volta, ma
oggi grazie al cielo non ci si arriva pi a queste situazioni. Per il gigante,
quando diventa adulto, sviluppa tutte le deformit legate alleccesso di GH. Anche
questo, vedete, un danno ipofisario, un soggetto normale e un gigante.
Asse ipotalamo-GH-IGF-1
Il GH un ormone estremamente potente nello sviluppo, nel determinare laltezza.
GH che agisce attraverso, in parte autonomamente, in parte attraverso un altro
ormone che IGF-1 (insuline-like growth facrtor - 1), un fattore di crescita che
viene prodotto dal fegato sotto stimolo del GH. Qual il mediatore tra GH e IGF-1
a livello della cellula epatica? Come fa il GH a dire alla cellula epatica di
produrre IGF-1? Innanzi tutto si lega allo specifico recettore, al recettore del GH
e poi attraverso una serie di passaggi intermedi. Questo importante perch
vedremo che ci sono delle forme di nanismo che sono legate a un difetto non
soltanto dellormone, del GH, ma anche di quelli che possono essere i vari
passaggi. Quindi, GH stimola lIGF-1, che ha effetti importanti sulla crescita.
Il GH a sua volta stimolato da una tropina ipotalamica, che il GH-RH, cio un
GH releasing hormone. Mentre la somatostatina, voi sapete, che lormone che ha
leffetto inibitore. Per esistono tanti altri stimoli che possono agire sul GH,
sia in senso stimolatorio che inibitorio. Tra gli stimoli facilitatori, lormone
chiamato GH-relina, che viene prodotto dallo stomaco. un ormone che ha unazione
importante sul? Ve lha detto il dottor Ceccarini, che ha fatto lezione al posto
mio la volta scorsa, sui centri ipotalamici che regolano (??)
Allora, si chiama GH-renina, grelina, perch aveva questa azione sullormone della
crescita. In realt, probabilmente, la sua azione pi importante sullappetito.
Viene prodotto dallo stomaco quando vuoto. uno degli ormoni della fame.
Tra gli stimoli sul rilascio di ormone della crescita esiste lesercizio fisico.
Uno dei test, che soprattutto in passato, si facevano frequentemente per verificare
se lormone della crescita veniva prodotto in maniera regolare, era proprio fare
una corsa. Quando noi eravamo al Calambrone, il centro dellendocrinologia prima
era sul mare, era vicino a Tirrenia, quando i bambini dovevano essere studiati, il
test classico era quello di fargli fare due giri di corsa dellistituto. Giravano,
facevano due giri in tondo e si faceva un prelievo prima e uno dopo. Perch? Perch
il GH un ormone che ha una secrezione pulsatile, quindi, il singolo valore ha
poco significato: tu lo puoi trovare basso. Non come il TSH, che fisso, dentro
quei range e se al di sotto o al di sopra significa patologia. Lormone della
crescita oscilla e, quindi, trovarlo basso non significa che c un difetto e anche
trovarlo relativamente alto poco vuol dire. Bisognerebbe avere una misura integrata
della pulsatilit, che si pu fare in condizioni particolari: si fa durante la
notte, richiede prelievi ripetuti. Si ricorre a questi test: uno di questi
proprio quello dellesercizio fisico, che stimola la secrezione di GH. Per questo
ve lo accenno anche perch teniate presente che nei bambini lesercizio fisico
importante per avere una crescita adeguata. Quindi, un bimbo sedentario risente in
maniera negativa del fatto di avere una ridotta secrezione dellormone della
crescita. Quindi, lesercizio fisico, di cui avete sentito parlare, importante
per tanti aspetti, anche per una crescita corretta. Tenete presente che lormone
della crescita importante non soltanto per lo sviluppo staturale, ma anche per un
adeguamento delle strutture muscolari, che devono accompagnare la crescita.
Lormone della crescita viene utilizzato dagli atleti nel doping, con tutta una
serie di effetti collaterali, per sviluppare le masse muscolari.
Altri stimoli sono rappresentati:
dal sonno, quindi, durante la notte abbiamo un picco della crescita di GH;
dallo stress, l dove lo stress va inteso non come lo stress dellesame, anche, ma
soprattutto le condizioni in cui aumentano, diciamo, lallerta della persona;
da alcune sostanze circolanti, in particolare degli amminoacidi.
Ha, invece, unazione inibitoria il glucosio. Quindi, il glucosio nel sangue,
quando sale, inibisce lormone della crescita. Viceversa, quando scende, lormone
della crescita si alza. Un altro dei test, che si pu fare per verificare la
risposta ipofisaria in termini di secrezione di GH, di indure unipoglicemia.
Quindi, iniettando piccole quantit di insulina, si fa abbassare la glicemia e,
poi, andiamo a misurare lormone della crescita se risponde in maniera adeguata.
Ritmo circadiano della secrezione del GH
Vedete, il ritmo circadiano, vedete queste oscillazioni con questo picco che si
verifica durante la notte. Allora, un altro test pi meticoloso richiede un
ricovero, prelievi ripetuti nel tempo e di verificare durante la notte se si
realizza questo picco di secrezione dellormone.
LIGF-1
Il IGF-1, abbiamo detto, un modulatore importante dellazione del GH. Per, come
vedete da questa diapositiva, ha una grossa variabilit. Uno dei fattori pi
importanti, che determinano il valore di IGF-1, let: quindi, alto nellet
pi giovane e si abbassa progressivamente, con il passare degli anni, fino a
diventare parecchio basso nellindividuo anziano. Per vedete che, anche a parit
di et, esiste una notevole differenza. Quindi, un indicatore delleffetto del GH
pi preciso, perch non risente delle oscillazioni. Quindi, fisso nel corso della
giornata il valore di IGF-1. Per, c una notevole variabilit interindividuale.
Quindi, il IGF-1 da s molto spesso non sufficiente nel consentirci di fare
diagnosi di deficit di ormone della crescita.
Cause di deficit di GH
Quali possono essere le cause di deficit di GH? Lo possiamo classificare come:
congenito, quindi presente alla nascita,
acquisito, interviene ad un certo punto nellet evolutiva.
Pu essere:
isolato
associato a deficit di altre tropine ipofisarie. Quindi, rientrare in un quadro di
pan-ipopituitarismo.
Cause di deficit congenito
Nelle cause di deficit congenito esistono:
forme ereditate, quindi, legate a:
- difetti genetici, che sono presenti in uno o in entrambi i genitori.
- gene stesso che codifica per lormone oppure al gene che codifica per il
recettore della realina ipofisaria. Voi sapete che, sulla superficie delle cellule
ipofisarie che secernono GH, c un recettore per il GH-RH. Se questo mutato,
ovviamente, non esiste lo stimolo a produrre GH.
- fattori di trascrizione ipofisari: quindi, altri fattori allinterno della
cellula ipofisaria che consentono di tradurre il messaggio di GH-RH in unaumentata
secrezione di GH.
difetti dello sviluppo embrionali sono pi complessi e, quindi, riguardano
lipofisi, ma anche altre strutture.
esistono tutta una serie di situazioni in cui si dice idiopatico, perch non si sa
cos. Nellambito dellidiopatico, diciamo cos, la fetta di deficit congenito di
GH idiopatico si sta riducendo sempre di pi, man a mano che nuovi geni vengono
scoperti, che codificano per differenti fattori di crescita o di trascrizione che
riguardano questa zona del Sistema Nervoso e del sistema endocrino.
Cause di deficit acquisito
Le forme di deficit acquisite sono tutte le forme che riconoscono un danno a
livello ipofisario. Quindi, lavrete fatte quando avete fatto ipopituitarismo,
quindi, possono essere:
tumori ipotalamo-ipofisari,
traumi,
malattie infiammatorie,
lesioni vascolari,
malattie ematologiche,
anche in questo caso ci sono delle situazioni in cui non si riesce a riconoscere la
causa (idiopatico).
(Non ha letto malnutrizione)
Si parla di deficit congenito acquisito. Si parla di deficit congenito acquisito,
no scusate non congenito, di deficit acquisito di GH. Acquisito perch significa
che viene diagnosticato in un bambino in cui cera stata, almeno fino ad un certo
punto, una crescita normale.
Oggi, nelladulto, vi avranno detto che spesso i deficit di GH, cosiddetto
idiopatico, pu essere riconducibile a traumi pregressi. Quindi, stato visto che
traumi intercorsi anche parecchi anni prima, si possono tradure in un difetto di
GH, quando la persona poi adulta. Nel bambino comunque il deficit acquisito di
GH, se non ci sono cause particolari, piuttosto raro. Per tutte le volte che un
bimbo, che cresce normalmente, ha un arresto o un rallentamento della crescita,
bene preoccuparsi, perch c sempre sotto qualche cosa.
Deficit di GH prepuberale
Vedete, gli esempi di nanismo ipofisario. Abbiamo gi detto, un nanismo armonico.
Quindi, sono bimbi che sembrano chiaramente pi piccoli rispetto a quella che la
loro et, anche parecchio pi piccoli. Se si tratta di un deficit isolato sar una
bassa statura, per compare lo sviluppo puberale, quindi, compaiono i caratteri
sessuali secondari e questi bimbi diventano ometti in miniatura, ma ometti normali.
Se, invece, c un pan-ipopituitarismo o, comunque, un deficit di pi tropine
ipofisarie, in particolare, anche un deficit di LH o FSH, chiaro che mancher
anche lo sviluppo puberale. In genere, proprio le situazioni vengono riconosciute
perch subentra un deficit di TSH, un deficit di ACTH. Bisogna essere intervenuti
prima, perch senn sono situazioni anche potenzialmente molto gravi.
Per darvi un idea, tenete in mente che c la forma isolata, in cui laccrescimento
per il resto, a parte laltezza, normale, invece ci sono le forme combinate, in
cui ci possono essere manifestazioni molteplici in funzione di tutte le tropine che
sono coinvolte.
Resistenza al GH
Poi ci sono situazioni in cui il GH c, quindi, GH-RH viene prodotto, esiste il
recettore per il GH-RH, il gene del GH va bene, i fattori di trascrizione vanno
bene, i fattori di crescita neuronale vanno bene, il GH viene prodotto, viene
immesso in circolo, ma come se non ci fosse. Quindi, si parla di resistenza al
GH. Queste situazioni possono anche, in questo caso, riconoscere cause diverse.
Una delle forme riconosciute pi precocemente il cosiddetto nanismo di Laron, che
poi si riconosciuto essere dovuto a un difetto del gene del recettore del GH,
quello che, abbiamo detto, si trova sul fegato. un nanismo che compare dopo la
nascita, perch prima della nascita lIGF-1 viene prodotto in maniera largamente
indipendente dallazione del GH. Quindi, durante la crescita intrauterina
praticamente normale. Successivamente, quando la produzione di IGF-1 diventa GH-
dipendente, subentra il deficit di crescita. Questo il nanismo di Laron.
Poi esistono altre situazioni, in cui la resistenza secondaria ad altre malattie:
una di queste la malnutrizione, malattie croniche del fegato e del rene, il
diabete di tipo I, che abbiamo detto prima, oltre agire sulle cartilagini, agisce
anche inducendo una resistenza al GH, quindi abbassando i livelli di IGF-1.
Una cosa che non vi ho detto prima parlando dellIGF-1, che un'altra delle cause di
abbassamento del livello di IGF-1 lobesit. Soprattutto lobesit molto grave
riduce i livelli di IGF-1.
I pigmei
I pigmei sono una situazione curiosa, perch hanno, anche loro, bassi livello di
IGF-1. Si pensava, inizialmente, potesse essere un difetto del gene dellIGF-1, che
in realt del tutto normale. Ad oggi, non stato riconosciuto un difetto
specifico nei pigmei, per cui si pensa che in realt non sia un difetto. In questa
popolazione c una ridotta espressione del recettore del GH, ma anche il recettore
del GH in genere normale. Probabilmente una situazione poligenica, quindi una
variante normale, che lespressione delladattamento di questi soggetti al
particolare ambiente in cui vivono: i pigmei vivono in zone dellAfrica, in cui
riuscire a camminare nella foresta a livello basso molto importante. Le persone
alte non andrebbero avanti a causa di tutta la vegetazione. Sarebbe una forma di
adattamento del tutto naturale, che coinvolge pi geni, quindi, una situazione
poligenica, che ha consentito a queste popolazioni di adattarsi al loro ambiente
particolare. Oggi, questo sta venendo fuori con nuovi studi.
Oggi, sapete, che si pu spiegare lintero genoma, paragonarlo a quello di
popolazioni simili, eccetera, e si possono vedere queste varianti. Quindi, quello
che una volta, quando studiavo io endocrinologia non si conosceva il gene del IGF-
1, ma si sapeva dellIGF-1, si diceva un difetto dellIGF-1. No, il IGF-1
normale, il GH normale, il GH-RH normale, i recettori tutto normale.
Probabilmente tanti diversi polimorfismi, che si traducono in questa particolare
espressione selettiva che ha condotto alla bassa statura dei pigmei.
Terapia del deficit di GH in et evolutiva
La Terapia del deficit di ormone della crescita. Lormone della crescita una
proteina, una proteina ma pu essere somministrata per bocca. Si pratica una
terapia di tipo parenterale: viene iniettato, normalmente per via sottocutanea, a
dosi che sono in funzione del peso corporeo. Per stabilire lopportunit e, quindi,
lindicazione della terapia con lormone della crescita esistono dei criteri ben
precisi, per vari motivi, anche perch una terapia con lormone della crescita, in
assenza di questi criteri, pu fare pi danno, che non beneficio.
State attenti che tante volte si presentano dallendocrinologo genitori con bimbi
che loro ritengono che siano piccoli, magari sono perfettamente normali per quella
che laltezza dei genitori. Magari vi dicono: per fa questo sport e vorremmo
che fosse pi alto, non si pu agire con lormone della crescita? Ma non crediate
che sia una cosa infrequente, succede. Allora, se noi diamo lormone della crescita
a un bambino che ha un difetto, colmiamo un difetto e otteniamo una crescita
normale: un esempio classico Messi. Mentre, se noi diamo lormone della crescita
a una persona che ha gi lormone della crescita, creiamo un eccesso: sulla
crescita possiamo avere un qualche effetto, ma abbiamo una crescita che diventa
disarmonica, si sviluppano le manifestazioni di macromegalia e si sviluppano tutte
le anomalie legate alleccesso di GH negli organi interni: c una megalia,
soprattutto difetti a livello cardiaco, difetti a livello epatico, oltre a
possibili effetti di stimolo sulla tubulogenesi. Quindi, la terapia va fatta
seguendo indicazioni ben precise e deve riconoscere un difetto dellormone. Voi
capite bene che se c un difetto, per esempio, del recettore dellormone, puoi
dare tutto lormone della crescita che vuoi, ma non riuscirai a fare nulla.
Il professore sottolinea che non verr chiesta allesame la slide prescrizione
dellormone della crescita), ma di guardarla perch interessante capire quando
si pu dare lormone della crescita. Bisogna, per esempio, che sia:
una statura al di sotto di tre deviazioni standard, quelle che abbiamo visto prima
nei centili,
al di sotto di due deviazioni standard pi una velocit di crescita inferiore a una
deviazione standard,
una velocit di crescita inferiore a 2 deviazioni standard oppure inferiore a 1,5-2
deviazioni standard dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura. Il
criterio che dicevamo prima.
Quindi, se io ho un difetto della velocit di crescita, se anche non rientro al di
sotto del terzo centile, pu esserci che ci sia un difetto dellormone che deve
essere curato. La presenza di malformazioni dimostrate a livello ipotalamico e
ipofisario o difetti ipofisari multipli comportano il deficit di GH accertato.
Quindi, ci deve essere la bassa statura, definita con il criterio di qui sopra, ma
ci devessere anche un deficit di GH. Quindi, bassa statura e deficit di GH.
Come lo accerto il deficit di GH? Devessere una risposta del GH inferiore a quelli
che sono i parametri di riferimento su due test farmacologici eseguiti in giorni
differenti. La risposta di un solo test farmacologico, esclude la diagnosi del
deficit di GH. Basta che risponda a una, la diagnosi esclusa. Una risposta
inferiore a un parametro diverso, in questo caso 20, nel caso uno dei 2 test sia lo
stimolo col GH-RH + arginina, GH-RH + piridostigmina.
Vedete, quando si somministra terapia con GH, bisogna essere attenti a rispettare
tutto questo. Altrimenti la farmacia non te lo d: tu lo devi certificare, lo fai
per motivo terapeutico e via. Questo bambino risponde a tutti questi criteri, a
questo punto si pu dare lormone.
Esistono, poi, altre situazioni in cui viene ammesso, perch si visto che pu
avere effetti benefici senza avere effetti collaterali negativi:
la sindrome di Turner, che deve essere stata dimostrata con il cariotipo;
linsufficienza renale cronica, altra situazione in cui il GH dato a un bambino pu
essere utile;
la sindrome di Prader-Willi
alcuni bambini che sono nati piccoli per let gestazionale.
Domanda: linsufficienza renale cronica che significato ha?
Risposta: nellinsufficienza renale cronica i bimbi rimangono pi piccoli per vari
motivi, per stato visto che c anche un difetto in qualche misura della
secrezione di GH. Quindi, c anche un risentimento a livello ipofisario di GH e di
IGF-1. una resistenza anche periferica al GH. LIGF-1 soprattutto mediamente
pi basso in questi bambini. Quindi, complessivamente in questi bimbi gli effetti
positivi sulla crescita dovuti alla somministrazione dellormone sono buoni. Non ti
aspettare una crescita perfettamente normale, questi sono bimbi che hanno tanti
altri problemi. Anche il Turner, non sar mai una bimba alta ovviamente, per una
bimba che, diciamo, pu riuscire a guadagnare 4-5-6cm, che in una donna possono
fare la differenza, nel momento in cui si paragona alle coetanee.
Lefficienza del trattamento
Vedete (grafico) lesempio dellefficacia. Questo il deficit di GH non trattato:
quindi, segue la curva che lo porter ad avere unaltezza finale di questo genere.
Questo un bimbo che allet di 6 anni ha iniziato il trattamento, c un
recupero, il raggiungimento di unaltezza che si avvicina a quella che
probabilmente sarebbe stata la sua altezza normale. Quindi, sicuramente una
differenza notevole in termini di cm: sono oltre 40cm di differenza.
Lo vedete anche in questo caso: queste sono bimbe che hanno deficit del recettore
del GH-RH, quindi del recettore a livello ipofisario; il deficit di GH secondario
al deficit del recettore. Vedete, a 14-15 anni, quando una bimba vicina ad avere
laltezza definitiva, vedete, sono ancora molto pi piccine. Questo dopo aver
iniziato il trattamento con il GH, praticamente raggiungono, arrivano qua, arrivano
a questa altezza. Sono scale differenti, per riescono a recuperare pienamente
laltezza. Questo leffetto della somministrazione dellormone appropriata,
quindi, che a chi ha un reale difetto. La somministrazione inappropriata, come si
riscontra purtroppo ancora oggi da parte di alcuni atleti per favorire prestazioni
sportive, invece, causa di problemi.
Questa era lultima diapositiva.
Domanda: In caso di ipoplasia o agenesia aspecifica di un organo si pu fare una
terapia con il GH? Per esempio, nella sindrome di Turner lo faccio e ho ipoplasia o
agenesia delle ovaie, nel caso colpisca un altro organo, posso comunque fare una
terapia col GH?
Risposta: no! Ascolta: nel caso della sindrome di Turner lagenesia ovarica la
manifestazione principe, ma non ha nulla a che vedere con il deficit di GH. Ok?
Quindi, noi col deficit di GH non curiamo lagenesia dellorgano, noi facciamo
acquistare a queste bambine un pochino pi di altezza. Quindi, se loro sarebbero
state 1,40, io posso portarle ad arrivare (non finisce la frase). Riguarda solo
laltezza, non agisce sugli organi. Chiaramente, se un bambino che ha un deficit
di GH io aumento proporzionalmente anche tutti gli organi. Ma te capisci, quando tu
mi dici agenesia o ipoplasia di un organo, a quale organo pensi a parte le ovaie?
Agenesia del rene? Come faccio a far crescere un rene col GH: prima di tutto non
detto che il rene non si sviluppi perch c un problema di GH, anzi,
verosimilmente sono altri i problemi; secondo, poi, anche ammesso fosse quello,
dando il GH esso agisce su tutto il resto, quindi, non posso fare una terapia
selettiva su un organo.
Lezione 2 Prof. Marin PATOLOGIA SISTEMATICA 3
21/11/2014
SBOBI di Silvia Giangrandi

DISORDINI DELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

Questa l'ultima lezione che faremo con il professore Marin.


E' una lezione sui disordini della differenziazione sessuale, argomento
interessantissimo, e tra le lezioni di Marin sicuramente quella che ci divertir
di pi.
Tuttavia si riferisce a cose che quasi sicuramente non vedremo mai in tutta la
nostra carriera, a meno che non facciamo gli endocrinologi. Anche in quel caso,
tuttavia, vedremo che alcune malattie sono veramente molto rare.
Per esempio Marin in 25-30 anni di carriera ha visto solo 2 casi di sindrome di
Morris e 0 casi di sindrome di Sheehan (si legge Scan, comunque credo che
volesse dire Swyer, dato che in questa lezione parla di quest'ultima sindrome,
mentre non cita mai quella di Sheehan). Quindi stiamo parlando di cose veramente
molto rare.
Queste cose, tuttavia, sono interessanti e ci aiutano a capire i meccanismi con i
quali avviene la differenziazione sessuale.

Differenziazione ovarica e testicolare


Nella 1 lezione di Marin abbiamo gi visto una diapositiva importante per
comprendere meglio i disordini della differenziazione sessuale perch ricorda che:
fino al 42 giorno di gestazione le gonadi embrionali di maschio e femmina sono
indistinguibili,
verso la 7 settimana di gestazione il feto possiede sia i dotti genitali maschili
che quelli femminili.
Il testicolo si sviluppa per meccanismo diretto di trasmissione cromosomica.
In presenza di testicolo, viene prodotto un ormone che si chiama ormone anti-
mulleriano, che viene secreto dalle cellule del Sertoli e che determina
l'involuzione dei dotti di Muller; se c' il testicolo, c' il testosterone, quindi
non si sviluppano i dotti di Muller e si sviluppano i dotti di Wolff, da cui
originano i caratteri tipici di un fenotipo maschile: pene, epididimi, dotti
deferenti, vescicole seminali, dotti eiaculatori.
Tuttavia, se il testicolo non c', non ci sar l'ormone antimulleriano per cui i
dotti di Muller non vengono involuti e si sviluppa il fenotipo di tipo femminile
perch dai dotti di Muller nelle femmine si originano i caratteri secondari esterni
principali della femmina: tube, utero, collo uterino, terzo superiore della vagina.
Mitologia greca
In questa lezione parliamo delle condizioni in cui i meccanismi che regolano la
differenziazione sessuale, soprattutto durante lo sviluppo embrionale e poi fetale,
sono alterati ed i quadri che ne derivano vengono chiamati ermafroditismi o
pseudoermafroditismi.
Questo deriva dal nome di un personaggio della mitologia greca che si chiamava
Ermafrodito in quanto figlio degli dei Hermes ed Afrodite. Ermafrodito a 15 anni
esplorava il mondo e giunse in questa regione che si chiama Caria e vide sulle rive
di un lago la ninfa Salmace che si innamor di lui e la cosa fu reciproca, tant'
che Ermafrodito si butt nel lago e si un a Salmace per formare un essere solo,
met uomo e met donna.

Ermafroditismo e pseudoermafroditismo
L'ermafroditismo vero e proprio effettivamente la coesistenza di gonadi sia di
tipo maschile che femminile, indipendentemente dal cariotipo. E questa una
condizione estremamente rara.
Lo pseudoermafroditismo, invece, la presenza di caratteristiche fenotipiche del
sesso opposto rispetto a quello cromosomico di appartenenza, cio non c' una
corrispondenza tra genotipo e fenotipo.

Classificazione delle anomalie della differenziazione sessuale


Questa una globale classificazione delle anomalie della differenziazione
sessuale:
disordini della differenziazione gonadica,
pseudoermafroditismo femminile: condizioni in cui si ha un cariotipo femminile ed
un genotipo opposto,
pseudoermafroditismo maschile: condizioni in cui si ha un cariotipo maschile e un
fenotipo femminile o comunque ambiguo,
ipospadia.

(le diapositive non le ha fatte Marin, ma le ha un po' modificate)

DISORDINI DELLA DIFFERENZIAZIONE GONADICA

Sindrome di Morris
Al primo posto tra i disordini della differenziazione gonadica abbiamo la sindrome
di Morris.
Questa una sindrome molto rara che si osserva in 1 su 20mila nati vivi che hanno
un cariotipo XY, quindi sono geneticamente maschi. Tuttavia alla nascita queste
persone vengono classificate come femmine a tutti gli effetti. Hanno un fenotipo
femminile perfetto e il motivo che hanno una malattia, un'alterazione genetica
che determina mutazioni a carico del recettore degli androgeni.
Il recettore degli androgeni, se mutato, non funziona e se non funziona, gli
androgeni vengono convertiti perifericamente ad estrogeni.
Gli estrogeni agiscono determinando lo sviluppo di un fenotipo interamente
femminile, con sviluppo di caratteri sessuali secondari del tutto femminili.
La diagnosi viene di solito fatta perch queste ragazze, giunte alla pubert, non
hanno la menorrea bench abbiano la femminilizzazione puberale, cio abbiano dei
tratti puberali tipici, per esempio lo sviluppo di peli pubici, perch comunque lo
spike puberale, quindi l'aumento puberale degli androgeni, ci sarebbe, il problema
che vengono convertiti in estrogeni.
Sono ovviamente sterili perch non hanno le ovaie, hanno invece delle gonadi
maschili che sono dei testicoli di solito ritenuti nell'addome nei quali ci pu
essere un'aumentata frequenza di neoplasie.
I livelli periferici circolanti di estrogeni sono normali per una donna, cio sono
normali come se fossero delle femmine, cos come le gonadotropine.
Quindi questi soggetti hanno dei caratteri sessuali femminili perfetti, hanno per
i testicoli ritenuti nell'addome di solito e spesso hanno un fenotipo femminile del
tutto normale.
Ci sono stati addirittura dei casi celebri, diventati famosi nel mondo dei medici
(queste cose non vengono raccontate sulle riviste di gossip), come il caso di Kim
Novak, una delle attrici preferite di Hitchcock. Come vediamo dalla fotografia
nella slide, Kim Novak proprio un maschio non sembra!
Non semplice trattare un soggetto con la sindrome di Morris perch qui abbiamo
una donna, cresciuta come femmina, che arriva all'et della pubert, a 12-14 anni,
e non le viene il menarca, la mamma si preoccupa, la porta dal pediatra o dal
ginecologo, quello le fa fare un cariotipo e viene fuori che un maschio.
Come gestire questa cosa? Prima di tutto veramente complicato comunicare ad una
persona convinta di essere di sesso femminile, di essere del sesso opposto. Tant'
che talvolta questo si tende ad evitare di farlo, anche se discutibile che sia
corretto o meno.
Il secondo punto fondamentale che questa persona deve essere consapevole del
fatto che non potr mai avere dei figli, che anche un problemino per le persone:
generalmente, la maggior parte dell'umanit tende a volersi riprodurre. Quindi il
supporto psicologico o psichiatrico fondamentale.
L'orchiectomia una terapia che si fa quasi sempre in questo tipo di soggetto una
volta che viene fatta la diagnosi perch c' effettivamente un rischio aumentato di
cancro nei testicoli ritenuti in addome. Una volta fatta l'orchiectomia, ovviamente
questi soggetti diventano ipogonadici e a quel punto necessario fare una terapia
sostitutiva con estrogeni.
Un'altra curiosit che la sindrome di Morris viene anche comunemente denominata
sindrome delle belle donne perch per ragioni in realt in parte immaginabili in
parte no le donne con sindrome di Morris sono effettivamente belle. Sono quasi
tutte pi alte della media femminile, questo probabilmente perch comunque hanno un
cariotipo maschile che in qualche modo condiziona l'altezza e per ragioni
sconosciute sono effettivamente belle. Le due che ha visto Marin sono davvero
belle.

Sindrome di Swyer
La sindrome di Swyer (si legge Suaier) un'altra condizione molto simile alla
sindrome di Morris, ma dovuta a cause diverse.
Di nuovo abbiamo un cariotipo XY; la frequenza pi bassa, 1 su 30mila nati.
C' di nuovo invece un fenotipo femminile, quindi assegnazione al sesso femminile
alla nascita.
A differenza per della sindrome di Morris, qui non abbiamo un testicolo che
funziona e una mancanza del recettore, ma abbiamo una gonade che non si
sviluppata n in un senso n nell'altro. Una gonade a striscio atrofica che non
produce niente, quindi questi soggetti sono in realt ipogonadici. Non hanno
innanzitutto la produzione dell'ormone antimullerano durante lo sviluppo fetale,
quindi si sono sviluppati come delle femmine. Per hanno pochi estrogeni o non ce
li hanno per niente, di conseguenza hanno un utero ipoplasico, non arriva mai la
femminilizzazione puberale e hanno ovviamente un'amenorrea primaria allo stesso
modo delle ragazzine con la sindrome di Morris.
La diagnosi in questi casi pu essere un pochino precoce perch non c' proprio
nessun segno di sviluppo puberale, mentre in un Morris tu hai la comparsa di segni
di pubert, ma non il menarca, qui non hai neanche la comparsa di segni di pubert,
di solito le mamme vanno un po' prima dal medico perch pensano ad una pubert
ritardata.
Ovviamente questi soggetti sono sterili; hanno, a differenza della sindrome di
Morris, ipogonadismo ipergonadotropo (nelle slides c' un errore) con, di nuovo,
una predisposizione allo sviluppo di neoplasie di questa gonade atrofica.
Anche nel caso della sindrome di Swyer le cause sono genetiche:
stato individuato un gene localizzato sul cromosoma Y che necessario per la
differenziazione maschile nel quale sono state individuate mutazioni nel 15-20% dei
pazienti con questa sindrome;
ci sono poi mutazioni di altri geni coinvolti che codificano per proteine coinvolte
nella differenziazione sessuale come NR5A1 e DHH che sono per pi rari;
e ancora mutazione del gene NR0B1 che codifica per una proteina, DAX1 (si legge
dax one), che coinvolta nello sviluppo delle gonadi.
Non semplice fare degli studi genetici su queste persone per il semplice motivo
che sono veramente rare. Quindi per giungere a numeri che possano avere un'utenza
statistica sufficiente ci vorrebbero molti pi casi che fortunatamente non ci sono.
La terapia ovviamente non molto diversa da quella della sindrome di Morris:
ovviamente anche qui c' bisogno di un supporto di tipo psichico e per qui diventa
indispensabile una terapia sostitutiva che di solito viene fatta con estrogeni,
essendo questi soggetti con fenotipo femminile, cresciuti come femmine.
L'altra cosa che si fa di nuovo la gonadectomia, l'asportazione di questa gonade
a striscio perch c' un aumentata maggiore incidenza di tumori.

Ermafroditismo vero
L'ermafroditismo vero di tutte queste condizioni la pi rara in assoluto, cio
non nemmeno possibile stabilire esattamente qual la sua frequenza nella
popolazione perch non mai stata stabilita. Ci sono soltanto dei case report
isolati.
Quindi una condizione rarissima nella quale realmente coesistono tessuto ovarico
e tessuto testicolare nello stesso soggetto. Si distinguono:
ovotestis: i due tessuti sono presenti nella stessa gonade, cio un unico organo
che contiene tessuto ovarico e tessuto testicolare;
la presenza di gonadi separate e coesistenti.
E' generalmente associato a alterazioni del cariotipo, quindi alterazioni
cromosomiche. Sono state descritte alterazioni del tipo 47XXY, quindi un cromosoma
X in pi o svariati mosaicismi. Per in realt il meccanismo esatto e la causa
esatta non nota.
Sono stati descritti dei casi di soggetti con ermafroditismo vero che erano fertili
in senso maschile per produzione di spermatozoi. E possono presentare questi
soggetti tumori gonadici nel 5% dei casi.
In una slide presentato uno dei report della letteratura: vi la fotografia di
un referto autoptico; si tratta di un soggetto con un fenotipo maschile che ha le
ovaie in addome che sono state svuotate.
Per quanto riguarda la terapia dell'ermafroditismo vero, essa non una cosa cos
tanto ben codificata perch si tratta veramente di case report. Teoricamente
l'atteggiamento pi corretto quello di seguire il fenotipo dell'individuo. Cio
se un individuo che nato con un fenotipo giudicato maschile ed stato
cresciuto con un fenotipo giudicato maschile, la cosa migliore togliergli le
gonadi femminili, se sono separate, e lasciare quelle maschili. Se per le gonadi
sono indistinguibili, cio se c' un ovotestis (cio la stessa gonade le contiene
tutte e due), l'unica soluzione togliere l'ovotestis, perch comunque non potr
essere fertile, e fare una terapia sostitutiva ormonale.

PSEUDOERMAFRODITISMO FEMMINILE

La classificazione dell'ermafroditismo femminile comprende 3 condizioni:


sindromi adreno-genitali,
tumori virilizzanti materni: cio tumori della madre con produzione di ormoni
androgeni,
androgeni assunti dalla madre in gravidanza.
Noi fondamentalmente parleremo delle sindromi adreno-genitali.
Lo pseudoermafroditismo femminile una condizione in cui si ha alla nascita un
fenotipo maschile, o la presenza di genitali ambigui, in un soggetto con un
cariotipo tipicamente femminile, quindi XX.
E' dovuto invariabilmente ad un eccesso di androgeni durante lo sviluppo embrionale
e fetale che si osserva nelle 3 condizioni suddette.
Sindromi adreno-genitali
Il gruppo delle sindromi adreno-genitali il pi ampio. Anche in questo caso
interessante notare che sono malattie genetiche dovute a deficit enzimatici nella
biosintesi degli steroidi surrenalici, in realt degli steroidi.
Nell'immagine sottostante vediamo come vengono prodotti gli steroidi.

Vengono sempre prodotti a partire da un precursore che il colesterolo, il quale


viene convertito in svariati ormoni da cascate enzimatiche.
La produzione di un ormone piuttosto che di un altro dipende dalla
rappresentazione, dall'espressione quindi, degli enzimi nell'organo in questione.
Quindi nella corticale del surrene sono espressi enzimi che consentono
principalmente la produzione di cortisolo ed aldosterone; nel testicolo enzimi che
consentono in particolare la sintesi di testosterone.
Quello che interessante che lo stesso enzima, opera diversi tagli, diverse
conversioni: per esempio la 21-idrossilasi responsabile della conversione di:
progesterone in desossicorticosterone,
17-idrossiprogesterone in 11-desossicortisolo,
androstenedione in testosterone.
La stessa cosa vale per gli altri enzimi in orizzontale, ma anche in verticale.

I deficit enzimatici responsabili di forme di pseudoermafroditismo femminile (o


comunque di ambiguit dei genitali), compatibili con la vita, sono sostanzialmente
3 e riguardano gli enzimi:
21-idrossilasi,
11-beta-idrossilasi,
3-beta-idrossisteroido deidrogenasi.
In realt esistono anche altri deficit che sono per associati a sindromi che quasi
sempre non sono compatibili con la vita per accumulo di precursori fortemente
ipertensivogeni che non consentono l'arrivo alla nascita del soggetto in questione:
il difetto della colesterolo desmolasi, della 17-alfa-idrossilasi e della
corticosterone-18-metilossidasi di tipo 2.

Deficit di 21-idrossilasi
Il deficit della 21-idrossilasi quello pi comune in queste forme.
In questo caso abbiamo la mancata conversione di:
progesterone in desossicorticosterone,
17-idrossiprogesterone in desossicortisolo,
androstenedione in testosterone.
Quello che importante che si pu avere sia un difetto di sintesi di aldosterone
e di cortisolo perch manca questo enzima (quindi c' un accumulo dei precursori)
sia un accumulo dei precursori, uno dei quali, l'androstenedione, un androgeno
piuttosto potente.
Il deficit di 21-idrossilasi una malattia ereditaria che ha una trasmissione
autosomica recessiva e un'incidenza fortunatamente rara che tra e 1:12mila e
1:22mila nati vivi, per probabilmente sottostimata perch in molti soggetti la
diagnosi tardiva in quanto non tutti presentano un quadro di pseudoermafroditismo
alla nascita se sono di cariotipo femminile e nei maschi ovviamente non c' un
problema di pseudoermafroditismo e quindi la diagnosi anche in questo caso pu
essere tardiva.
Nel deficit di 21-idrossilasi vengono individuate di solito 3 diverse forme con
diversi gradi di gravit e diversa espressione fenotipica (quindi una malattia in
cui si eredita un grado genetico che probabilmente ha una penetranza variabile):
forma classica: quella con perdita di sali, dovuta ad una ridotta produzione di
aldosterone e in parte di cortisolo; quindi i soggetti con la forma classica hanno
un ipoaldosteronismo, un aumento ovviamente dell'attivit reninica, un
ipocortisolismo, oltre ai caratteri di virilizzazione se sono femmine;
forma virilizzante semplice: in questa il difetto dovuto pi all'accumulo
semplicemente dell'androstenedione e non c' invece la perdita di sali; quindi
l'aldosterone di solito normale, la renina pu essere normale o aumentata ad
indicare che probabilmente il deficit di aldosterone c' per subclinico e ci pu
essere un lieve ipocortisolismo;
forma non classica, tardiva: in questa forma di solito non c' lo
pseudoermafroditismo, sono soggetti che vengono correttamente classificati come
femmine alla nascita e che per presentano tardivamente segni di virilizzazione,
quindi ipertricosi, eccetera.
La caratteristica invariabile l'accumulo di questi ormoni e quindi l'aumento nel
sangue di 17-idrossiprogesterone e dell'androstenedione.
Vediamo meglio i quadri clinici:
nella forma classica con perdita di sali: nella femmina c' alla nascita
virilizzazione, quindi anche un vero pseudoermafroditismo e insufficienza
surrenalica; successivamente c' una pseudopubert precoce eterosessuale (cio
viene classificata come femmina, va avanti col tempo e presenta un anticipo della
pubert come se per fosse un maschio perch ha androgeni, quindi con aumento del
pilizio, eccetera); nel maschio generalmente alla nascita viene identificata solo
l'insufficienza surrenalica, ovviamente non pu avere lo pseudoermafroditismo
perch ha un aumento degli androgeni che sono i suoi ormoni, ma avr una pubert
precoce isosessuale, quindi tipicamente maschile perch c' questo aumento degli
androgeni;
nella forma virilizzante semplice: nella femmina abbiamo alla nascita la
virilizzazione allo stesso modo della forma classica con perdita di sali, per
senza le manifestazioni metaboliche, e poi di nuovo la pseudopubert precoce
eterosessuale; nel maschio nulla alla nascita, quindi la malattia pu essere
completamente misconosciuta perch non ha ipoaldosteronismo e non ha
ipocortisolismo e poi per presenta una pubert precoce isosessuale;
nella forma tardiva: nel maschio non ci sono sintomi perch una virilizzazione
quasi normale per il maschio adulto, mentre nella femmina si manifestano di solito
nell'adolescenza o comunque nell'et adulta ipertricosi e disturbi sessuali (di
solito oligomenorrea) ed in diagnosi differenziale con la sindrome dell'ovaio
policistico.
Facendo degli esami a queste persone vediamo che vi un aumento del 17-
idrossiprogesterone, ma anche dell'androstenedione o del deidroepiandrosterone
solfato.
Nella forma con perdita di sali ci sono delle alterazioni a carico di questi,
quindi un aumento del potassio, una riduzione del sodio plasmatico e un aumento
della attivit reninica.
La diagnosi si basa sull'utilizzo del test di stimolo con ACTH che dimostra una
iper-risposta da parte del 17-idrossiprogesterone di entit variabile a seconda del
tipo di forma del deficit di 21-idrossilasi.
I pazienti con questo tipo di difetto presentano di solito un'iperplasia
surrenalica all'ecografia dell'addome, perch se sono anche lievemente
iposurrenalici avranno l'aumento dell'ACTH il quale determiner uno stimolo alla
crescita del surrene e questo si pu vedere sia con l'ecografia che con la TAC o la
risonanza se necessaria.
Un aspetto interessante che i soggetti con deficit di 21-idrossilasi sono
fertili: i soggetti con insorgenza tardiva possono tranquillamente riprodursi e
trasmettere la malattia ai propri figli.
Se c' un individuo che ha questa malattia ed ha una gravidanza si possono fare 2
cose (che possono essere molto importanti, soprattutto se si tratta di una forma
con perdita di sali perch questa forma pu costituire un'emergenza a tutti gli
effetti per il bambino alla nascita e quindi va curata subito e saperlo prima
molto importante):
per fare una diagnosi precoce si pu fare uno screening prenatale con la
villocentesi o con l'amniocentesi semplicemente facendo un esame del DNA, quindi
cercando la mutazione del gene della 21-idrossilasi e pu essere utile anche per
una identificazione del sesso cromosomico che importante soprattutto se un
maschio, nel senso che se il cariotipo femminile e poi ci nasce un maschio ha un
significato chiaro, mentre se il cariotipo maschile e poi ci nasce un maschio
potrebbe sfuggirci una malattia che invece importante diagnosticare;
quando non si ha possibilit di fare lo screening prenatale, si pu comunque fare
lo screening neonatale che si basa sul dosaggio del 17-idrossiprogesterone su
prelievo fatto nella 4-5 giornata di vita; ovviamente questo necessario quando
si tratta dei bambini che non abbiano la sindrome con perdita dei sali, nei quali
la diagnosi immediata subito dopo la nascita.
La terapia si basa soprattutto sull'utilizzo di glucocorticoidi perch i
glucocorticoidi sopprimono l'ACTH, quindi sopprimono lo stimolo al surrene a
produrre ormoni tutti quanti compresi gli androgeni surrenalici e quindi sono in
grado di fare venire sia il fenotipo che migliorare il quadro metabolico.
A volte pu essere necessario somministrare mineralcorticoidi.
A volte necessario nelle femmine utilizzare farmaci anti-androgeni, con i quali,
comunque, i medici del reparto di endocrinologia di Pisa tendono ad andare molto
cauti perch sono dei farmaci che possono avere effetti collaterali gravi.
Gli estro-progestinici possono essere necessari per regolarizzare il ciclo
mestruale nelle femmine che abbiano la forma a comparsa tardiva e a volte ci
possono essere delle procedure chirurgiche con finalit estetica come la
laserterapia dei peli.

Deficit di 11-idrossilasi
Il deficit di 11-idrossilasi pi raro ed pi grave perch, oltre ad accumularsi
gli stessi ormoni del deficit di 21-idrossilasi, cio il 17-idrossiprogesterone e
soprattutto l'androstenedione, aumenta il desossicorticosterone che un ormone con
capacit ipertensivogene potentissime.
Quindi i soggetti con questo tipo di difetto hanno le stesse identiche
manifestazioni cliniche del deficit di 21-idrossilasi, cio la virilizzazione,
hanno per ipertensione gravissima e molte volte questo deficit non compatibile
con la vita: i bambini non riescono ad arrivare alla nascita perch presentano
ipertensione grave fin dall'et fetale.

Deficit della 3-beta-idrossisteroido deidrogenasi


Il deficit della 3-beta-idrossisteroido deidrogenasi il pi raro di tutti.
Come vediamo dall'immagine, il taglio avviene ancora pi in alto e quindi c' un
accumulo di 17-idrossipregnelonone, di pregnelonone e di deidroepiandrosterone e la
conseguenza di nuovo una lieve, modesta, virilizzazione femminile (questo perch
il deidroepiandrosterone ha una potenza inferiore all'androstenedione), e una
ridotta virilizzazione maschile perch in questo tipo di difetto ci pu essere
anche un deficit di sintesi di testosterone.

Nelle diapositive vi sono alcune foto di come si possono presentare i pazienti con
pseudoermafroditismo femminile:
vi la foto di una bambina con cariotipo 46XX che presenta un quadro di modica
virilizzazione: c' una qualche iperplasia delle grandi labbra che per non sono
ancora come veri e propri testicoli e una iperplasia del clitoride che per non
proprio come un pene;
in un'altra foto la situazione molto pi marcata e se un individuo di quel tipo
si presenta cos alla nascita viene sicuramente classificato come maschio;
vi poi il caso in cui non c' una virilizzazione precoce, ma c' una
virilizzazione tardiva, quindi il soggetto ha un deficit di 21-idrossilasi, per
alla nascita non ha i caratteri sessuali secondari di un maschio, ma quelli di una
femmina e viene classificato come femmina, cresce, ha l'amenorrea ed ha segni di
virilizzazione che sono piuttosto chiari come la barba.

PSEUDOERMAFRODITISMO MASCHILE

Lo pseudoermafroditismo maschile evidentemente il contrario di quello femminile:


un fenotipo femminile alla nascita in soggetto con un cariotipo XY.
Questa una condizione molto pi rara.
In realt anche la sindrome di Morris e la sindrome di Swyer si possono considerare
degli pseudoermafroditismi maschili: genotipo maschile e fenotipo femminile.
Poi vi sono:
agenesia isolata delle cellule di Leydig: un'altra condizione che d luogo ad un
quadro completamente identico; in questo caso non ci sono le cellule di Leydig, c'
proprio un'agenesia di queste cellule per ragioni genetiche in realt non
conosciute (allo stesso modo con cui abbiamo l'ipotiroidismo congenito: nella
maggior parte dei bambini non c' la tiroide); quindi niente cellule di Leydig,
niente testosterone e quindi sviluppo di caratteri sessuali secondari di tipo
femminile;
alcune anomalie cromosomiche o geniche: anomalia a carico del cromosoma Y,
disgenesia gonadica XY o mosaicismi X0/XY possono dar luogo a questo quadro
rarissimo;
disordini della funzione testicolare: per esempio disordini nei quali c' la
persistenza dei dotti di Muller, malgrado una funzione testicolare normale e
malgrado la normale presenza dei recettori degli androgeni, per cause sconosciute;
difetti enzimatici nella sintesi del testosterone: il testicolo c' per c' un
difetto nella sintesi del testosterone; qui il quadro identico a quello della
sindrome di Morris, ma qui stiamo parlando di cose di una rarit estrema;
deficit della 5-alfa-reduttasi: l'ormone che consente al testosterone di essere
convertito perifericamente in diidrotestosterone, il quale pi importante del
testosterone nella differenziazione dei genitali esterni.
Nelle slides c' la foto di un caso di pseudoermafroditismo maschile, una forma
intermedia (non cos tipica come quella della sindrome di Morris), nel senso che
questo un soggetto che ha una ipoplasia dei testicoli che sembrano delle grandi
labbra e una totale ipoplasia del pene che sembra un clitoride.

FORME NON CLASSIFICATA

Ipospadia
L'ipospadia una condizione nella quale il pene ha dimensioni pi piccole del
normale, talmente piccole che alla nascita questi soggetti vengono classificati
come femmine, tuttavia femmine non sono. In realt una condizione la cui
esistenza molto dubbia, pi un errore, tuttavia una cosa anche questa
possibile.
Le cose affrontate in questa lezione sono rarissime, probabilmente non le vedremo
mai nella nostra vita.
Qualche caso di deficit di 21-idrossilasi lo vedremo ogni tanto se faremo gli
endocrinologi. Il Deficit di 11-idrossilasi praticamente mai e anche altri deficit
di enzimi surrenalici praticamente mai.
Marin ha visto nella sua vita solo 2 casi di sindrome di Morris, tuttavia nemmeno
particolarmente interessanti perch erano comunque gi due donne adulte, quindi era
gi stato fatto tutto e lo sapevano tutte e due di averla. E non ha mai visto casi
di sindrome di Swyer.
01/12/2014 IRSUTISMO:

Presenza in eccesso, nella donna, di peli a carattere terminale nelle sedi


androgeno-sensibili.

Vedete in questa diapositiva schematizzate le varie sedi in cui noi troviamo dei
peli del nostro corpo.

PELI A CARATTERE TERMINALE:


I peli a carattere terminale sono peli spessi, in genere di colore scuro, che
vanno distinti dalla peluria che troviamo distribuita sulla pelle e che si ritrova
in entrambi i sessi e in tutte le et.
Hanno delle caratteristiche differenti a seconda delle sedi in cui si trovano.

-Troviamo dei peli che non hanno dipendenza dalla presenza di ormoni, in
particolare di ormoni maschili, di androgeni, e quindi sono peli non sessuali
androgeno indipendenti; sono quelli che abbiamo tutti a partire sin dalla nascita:
i capelli, le ciglia, le sopracciglia.
Quindi sono peli che sono presenti indipendentemente dalla stimolazione o meno di
particolari ormoni.

-Abbiamo dei peli che sono androgeno dipendenti perch sono stimolati dalla
presenza di androgeni, ma sono presenti in entrambi i sessi; sono sostanzialmente i
peli che compaiono durante la pubert.
Li ritroviamo a livello ascellare, a livello pubico e in qualche misura anche
sull'avambraccio e sulla gamba. Sono peli che dipendono da androgeni
prevalentemente di natura surrenalica quindi sono presenti sia nell'uomo che nella
donna e non rientrano nella definizione di irsutismo perch sono normali. Quindi
una cosa normale anche nel sesso femminile. Varia molto da individuo ad individuo
ma qualcosa che rientra nella visione generale.

-Poi abbiamo i peli sessuali veri e propri, cio quelli che troviamo perch
dipendono dagli androgeni presenti in alte concentrazioni nella circolazione
dell'uomo: sono la barba, i baffi, le vibrisse nasali, a livello delle orecchie,
sulla porzione anteriore del torace, talvolta anche sul dorso, a livello
soprattutto della regione sacrale, sulla linea alba, che sormontano il triangolo
pubico. Quindi il triangolo pubico normalmente ha una base rivolta verso l'alto ed
il vertice verso il basso nella donna, nell'uomo invece tende ad essere pi una
losanga. Quindi il pelo terminale risale con un vertice verso l'ombelico e poi pi
o meno pu essere distribuito sulla superficie superiore dell'addome, pu
raggiungere il torace e continuarsi con i peli che si ritrovano a livello della
regione intermammaria. Questi sono peli tipici dell'uomo che non devono
normalmente essere presenti nella donna. Ovviamente anche nell'uomo esiste una
notevole variabilit interindividuale, quindi c' l'uomo che ha una peluria
maggiore -e in genere si accompagna a peli pi abbondanti anche a livello degli
arti, delle cosce, delle braccia, sulle spalle- e ci sono uomini che sono un
pochino pi glabri. Anche in questo caso una differenza costituzionale che
dipende sostanzialmente non dalla concentrazione di ormoni negli individui ma dalla
sensibilit periferica, cio se follicolo pilifero pi o meno sensibile alla
quantit di ormoni che sono uguali come concentrazione nei differenti individui.

ESAME OBIETTIVO IN SOSPETTO IRSUTISMO:


Nell'esame obiettivo si possono utilizzare dei sistemi per dare un punteggio. Uno
dei sistemi pi utilizzati lo score di Ferriman e Gallway, che visivamente
consente di attribuire un punteggio da 1 a 4, in funzione della presenza di peli
terminali nelle varie zone.

-In alto abbiamo il labbro superiore e quindi la presenza di baffi.


Normalmente nella donna presente solo una peluria, non ci sono peli terminali.
Quando sono presenti alcuni peli terminali ci sar un punteggio uno; talvolta
presente qualche pelo terminale, peraltro sottile, a livello soprattutto laterale,
e in questo caso date un punteggio due; se questi peli tendono ad estendersi verso
la porzione mediana senza raggiungerla daremo un punteggio tre; si da un punteggio
quattro quando presente una diffusione su tutta la superficie del labbro
superiore.

-Sistemi analoghi sono utilizzati anche per classificare la barba: quindi nessun
pelo nella regione mentoniera consentir di attribuire un punteggio di 1, pochi
peli 2, poi 3 e 4 quattro a fronte di condizioni peggiori.
-il solco intermammario

-la regione dell'addome,

-la regione sovra pubica.

-regione dorsale.

E' chiaro che un giudizio molto soggettivo, quindi non deve essere interpretato
come un qualche cosa di assoluto; molto spesso poi nella donna, soprattutto nella
regione degli arti o dell'addome, pu essere difficile attribuire un punteggio
perch ovviamente si depila quindi per queste parti viene desunto.

-Punteggi che in totale sono inferiori ad otto in assenza di depilazione


importante, possiamo escludere la presenza di irsutismo

-un punteggio superiore ad 8 ci consente di definire un irsutismo lieve

-se superiore a 15 si parla di irsutismo moderato

-grave per punteggi pi elevati.

Clinicamente utile perch quello che poi orienta nel definire gli stati
diagnostici successivi

riferimento ad immagini:
Qui vedete degli esempi di irsutismo: un irsutismo, sebbene queste possano sembrare
uomini sono donne, e vedete un irsutismo decisamente importante.
Forme pi lievi possono essere queste a livello della linea alba, a livello della
regione sacrale.

La regione sacrale importante, perch molto spesso viene trascurata nella


depilazione, quindi possiamo trovare delle donne che non presentano peli e invece a
livello della regione sacrale si, questi sono orientativi per un irsutismo.

IRSUTISMO ED IPERTRICOSI:
Distinguere l'irsutismo dall'ipertricosi importante perch l'irsutismo nella
donna riconosce comunque, nella maggior parte dei casi, una situazione quantomeno
da indagare; invece l'ipertricosi la presenza di peli in eccesso ma che non hanno
un pattern androgenico, che non sono nelle sedi androgeno sensibili.
Anche la donna normale pu avere pi o meno peluria, per distribuita. Il fatto
di trovarla sull'avambraccio, un pochino sulle gambe e sulle cosce non significa
irsutismo.
La donna che costituzionalmente ha gi un'ipertricosi, se presenta anche
l'irsutismo presenta un quadro sicuramente aggravato.
Di regola un'ipertricosi ha una base costituzionale, familiare, e dipende anche
dall'etnia: la donna mediterranea di colorito scuro e i capelli pure, tende ad
avere maggiore numero di peli rispetto ad una donna nordica bionda etc.

Poi esistono anche dei farmaci che possono stimolare la crescita dei peli e non si
parler anche in questo caso di irsutismo ma di ipertricosi.

ORMONI IMPLICATI:
Sapete che l'androgeno pi potente il testosterone. Anche la donna produce
testosterone, in particolare a livello ovarico; esiste per una quota che deriva
dalla conversione periferica di ormoni surrenalici, in particolare di
androstenedione (precursori prodotti anche dall'ovaio, nelle slides riferimento
alla percentuale di androstenedione prodotta). Surrene che oltre a produrre questi
precursori produce anche un ormone tipico, esclusivo: il deidroepiandrosterone
solfato.
Quindi trovare elevate concentrazioni di androstenedione e di testosterone
associate ad elevate concentrazioni di deidroepiandrosterone solfato deve fare
pensare a una causa di iperandrogenismo su base surrenalica. Presenze invece di
elevate concentrazioni di androgeni in assenza di DEAS deve far pi pensare ad un
origine ovarica.

l'androstenedione pu essere convertito in una percentuale seppure minima di


testosterone, che per in una donna ha comunque un significato importante dal punto
di vista patogenetico per quanto riguarda la virilizzazione.
Voi sapete anche che il testosterone per essere attivo deve essere convertito in
diidrotestosterone, e questo avviene a livello periferico ad opera di un enzima. E'
importante saperlo perch poi esistono dei farmaci che potranno agire inibendo
questo enzima.

CLASSIFICAZIONE IRSUTISMO:

-Forme che seppure rientrino nella definizione di irsutismo, quindi con uno score
positivo superiore ad otto, non riconosco una malattia nota. SI parla di irsutismo
idiopatico o costituzionale e nelle nostre regioni, soprattutto nelle zone
mediterranee, specie in Italia meridionale, una condizione parecchio frequente.
Spesso per poi si associa ad altre situazioni che aggravano.

-La sindrome dell'ovaio policistico. E' una condizione in cui l'ovaio non porta a
maturazione il follicolo; quindi nella forma classica (sindrome di Stein-Leventhal)
e conclamata si ha anovulazione e l'ovaio produce prevalentemente, o meglio in
quantit superiori alla norma, ormoni androgeni, con infertilit, irsutismo,
associata a gradi pi o meno elevati di androgenizzazione. E' presente anche una
condizione di obesit
I follicoli che non sono giunti a maturazione tendono a rimanere sotto forma di
cisti pi o meno grandi e quindi l'ovaio si ingrossa e assume questo aspetto
caratteristico dal punto di vista anatomo-patologico. Tra la sindrome di Stein-
Leventhal e la normalit assoluta esiste una gradualit di situazioni, soprattutto
nella prima fase della vita, in cui ci possono essere momenti in cui l'ovaio
funziona un pochino a singhiozzo quindi non tutti i follicoli che vengono reclutati
all'inizio del ciclo sessuale giungono all'ovulazione e quindi ad un ciclo
completo. In questo spettro che va dall'assenza completa di ovulazione, di
ovulazione imperfetta ci sono tutta una serie di situazioni intermedie anche per
quanto riguarda la produzione di androgeni, e quindi esistono delle definizioni per
poter stabilire quando si pu diagnosticare l'ovaio micropolicistico.

Nota: contributo dell'obesit:


All'interno di questo spettro l'individuo pu oscillare da una condizione ad
un'altra. E una situazione che tende a favorire il passaggio verso la sindrome
dell'ovaio policistico l'obesit, soprattutto la viscerale, perch si associa ad
insulino-resistenza, che una situazione in cui i tessuti rispondono meno bene
alla presenza di insulina che viene secreta per compensare ad un aumento della
glicemia conseguente.
L'aumento dei livelli di insulina, che da un lato compensa l'iperglicemia, su
determinati organi pu agire favorendo alcune situazioni particolari. Un modo
semplice per riconoscere la presenza di iperinsulinemia identificare l'acanthosis
nigricans, molto pi frequente di quanto si possa pensare; guardando a livello
della regione del collo in particolare, o a livello della nuca, vedrete che vi
appare pi scura, marroncina, talvolta anche quasi nera a seconda del grado di
acantosi. Sembra quasi che una persona non si lavi il collo.
In realt proprio una manifestazione abbastanza tipica dell'iperinsulinemia e
quindi dell' insulino resistenza.
A livello ovarico l'iperisnulinemia tende a favorire la produzione di androgeni a
scapito di quella che la normale produzione del follicolo, e un eccesso di
androgeni a sua volta tende ad innescare a livello centrale, a livello ipotalamo-
ipofisario, quel quadro ormonale caratteristico della sindrome dell'ovaio
policistico che rappresentato dall'eccesso di LH rispetto all'FSH. LH tender di
nuovo a stimolare la produzione di androgeni. Quindi si innesca un circolo vizioso
che alla base della sindrome dell'ovaio policistico tipica della persona obesa.
Non per l'unica causa della sindrome dell'ovaio policistico! Esistono altre
forme favorenti.
L'obesit una concausa che pu essere eliminata ed in questo modo pu consentire
il ripristino della normale funzione ovarica sia in termini ovulatori che in
termini di produzione di androgeni. Si pu eliminare in primis cercando di ridurre
la causa prima che era stato l'aumento di peso e l'obesit viscerale, ma esistono
anche dei farmaci cosiddetti insulino sensibilizzanti che possono essere utilizzati
per ripristinare la ciclicit ovarica.

-Patologie pi importanti sia a livello ovarico che surrenalico su base


neoplastica.
Un irsutismo grave, che insorge in maniera piuttosto rapida in una donna che non ha
mai avuto problemi n di ciclicit mestruale, n segni di androgenizzazione, n di
irsutismo, deve far immediatamente pensare ad una causa di questo genere che
chiaramente non va sottovalutata e deve essere riconosciuta prontamente perch
grave.

-Forme che hanno una genesi legata ad un'iperproduzione prevalente di cortisolo


-quindi la sindrome di Cushing- che per si associa alla produzione in eccesso
anche di androgeni.
Quindi il Cushing, sia surrenalico che centrale, possono presentarsi, e spesso lo
fanno, anche con irsutismo, il quale chiaramente non il sintomo dominante; quindi
uno dei segni che noi vediamo in un contesto in genere caratteristico.

-Forme che hanno una base congenita per difetti enzimatici.


Nella stereidogenesi surrenalica, per arrivare alla produzione dell'ormone finale,
esistono tutta una serie di passaggi che dipendono dall'azione di enzimi
particolari. Un difetto nella funzione di questi enzimi pu portare da un lato ad
una mancata produzione dell'ormone finale, dall'altra l'accumulo di uno dei
metaboliti a mote.
Se l'ormone finale che non viene prodotto in quantit sufficienti il cortisolo,
si avr, attraverso il meccanismo di feedback, una iperstimolazione del surrene
che, aumentando di volume, tende a compensare questo deficit; sono le forme di
iperplasia surrenalica congenita, che si associano appunto a degli squilibri nella
produzione dei vari ormoni. I metaboliti che si accumulano a monte della via
interrotta o poco funzionante possono essere anche androgeni e quindi determinare
la comparsa di irsutismo. Qui (riferimento a slide) vedete schematizzata la via di
sintesi del cortisolo a partire dal colesterolo, attraverso tutti questi
metaboliti intermedi e con i rispettivi enzimi.
Questi sono i deficit classici: di 21 idrossilasi, 11 beta idrossilasi,
tetrabetaidrossisteroidodeidrogenasi.
Il deficit di 21 idrossilasi quello pi frequente.
A parte la forma conclamata in cui si ha un difetto completo nella sintesi degli
ormoni terminali, esistono delle forme lievi, in cui il difetto di produzione di
cortisolo e aldosterone minimo, modesto. Quello che domina il quadro clinico
l'accumulo di metaboliti intermedi e dunque il quadro di virilizzazione.
Donne con tale patologia -nell'uomo molto spesso misconosciuta perch non si ha
un corrispettivo clinico; una presenza di una quantit di peli maggiore non lo
porta a svolgere delle indagini per capire se normale o meno- hanno una funzione
mestruale conservata ed in genere hanno anche una fertilit conservata, quindi un
carattere che pu essere trasmesso , ripetiamo, nelle forme lievi, soprattutto in
eterozigosi.
Il deficit di 21 alfa idrossilasi porta ad un accumulo a monte di precursori, che
sono quelli che poi porteranno ad un accumulo di androgeni, in particolare
androstenedione e testosterone; ma quello che viene utilizzato dal punto di vista
diagnostico poich caratteristico di questa sindrome il 17 idrossiprogesterone.
Quindi normalmente presente in circolo in piccole quantit, ma nelle donne che
hanno il difetto della 21 alfa idrossilasi, come conseguenza di questo accumulo, le
sue concentrazioni aumentano sia basalmente, ma in particolar modo se il surrene lo
stimolo. Quindi faccio un test all'ACTH per verificare se il surrene risponde in
termini di produzione di cortisolo, e quindi serve per la diagnosi principalmente
degli iposurrenalismi, ma pu essere utilizzato anche per vedere la risposta di
questi metaboliti, in particolare del 17 idrossiprogesterone. Quindi se noi
prendiamo il deficit di 21 alfa idrossilasi vedremo che il 17 idrossiprogesterone
che gi basalmente piuttosto elevato, a seguito dello stimolo con ACTH si
accumula in quantit che sono decisamente abnormi e questo ci consente di fare
diagnosi.

-Forme iatrogene, oggi molto meno incisive.


In passato venivano usati degli steroidi anabolizzanti come forme di doping anche
nella donna. Ricordate gli scandali delle atlete dell'Est che avevano un aspetto
decisamente mascolino. Chiaramente lo steroide anabolizzante veniva utilizzato per
stimolare lo sviluppo della massa muscolare, ma come effetto collaterale si aveva
anche la comparsa di virilizzazione.

IRSUTISMO ED IPERANDROGENISMO:
Abbiamo detto che l'irsutismo in genere presente quando si tratta di una forma
legata ad un eccesso di androgeni, insieme ad altre manifestazioni di questo
eccesso.
Quindi in genere si parla pi che di irsutismo di iperandrogenismo, che nella donna
abbiamo detto si manifesta con la presenza di peli in queste sedi che abbiamo gi
ricordato. Quali sono i segni aggiuntivi?

Comparsa di acne: la pelle sensibile agli androgeni anche in termini di


produzione di sebo da parte delle ghiandole sebacee che sono associate ai follicoli
piliferi, ed un eccessiva produzione di sebo porta all'intasamento di follicolo e
quindi facilitalo sviluppo di microinfezioni locali che poi sono alla base
dell'acne. Quindi acne ed irsutismo molto spesso compaiono come manifestazioni di
un iperandrogenismo. Un pochino di acne che si associa alla comparsa di peli
terminali si manifesta anche alla pubert, quando la pelle che non era ancora mai
stata esposta a questi ormoni si trova ad avere questi rapidi cambiamenti. Quindi
l'acne giovanile una situazione un pochino caratteristica e ci aiuta a
comprendere come si possa verificare l'acne patologica in situazione diverse. Per
se un pochino di acne non ci spaventa a 14-16 anni, se compare in una donna di 25-
40 anni e che non lo aveva mai presentato, associato alla comparsa di peli
terminali, deve mettere in allarme.

A livello dei capelli ad esempio voi sapete che nell'uomo gli ormoni androgeni
hanno un effetto opposto rispetto a quello che hanno sugli altri peli, perch
tendono a farli a cadere, e quindi tendono a diradarsi soprattutto nella regione
temporale e nella regione verticale. Si parler di alopecia androgenetica. Ora un
certo grado di alopecia androgenetica nella donna, con il passare degli anni, si
pu manifestare fisiologicamente, quindi, nell'uomo ovviamente una situazione
estremamente pi comune, molto spesso quasi una regola. Nella donna questo non si
verifica, ma un certo diradamento negli anni, soprattutto con la menopausa, da
considerarsi normale. Diverso se noi vediamo comparire un'alopecia androgenetica
importante associata ad altri segni di iperandrogenismo, in una donna giovane, ci
dobbiamo allarmare! Vero che anche la donna ha gradi di sensibilit diversi e pu
sviluppare diversi gradi di alopecia androgenetica, anche in assenza di
iperandrogenismo.

Dopodich un eccesso di androgeni nella donna tende a manifestarsi anche con


risvolti su quella che la muscolatura: una muscolatura pi prominente deve far
sospettare un iperandrogenismo, a maggior ragione se si tratta di un'atleta che
magari ha praticato attivit sportiva nei paesi dell'est. E' chiaro poi che anche
in una donna normale, che di tutto questo non ne ha mai sentito parlare, un aumento
del trofismo muscolare deve far pensare ad un eccesso di androgeni.

Manifestazioni a livello genitale, in particolare lo sviluppo del clitoride, una


clitoridomegalia, nelle forme di iperandrogenismo pi importanti che peraltro si
possono trovare anche in una donna che ha un deficit di 21 alfa idrossilasi.

Se avere l'irsutismo sovradimensionato preoccupa molto dal punto di vista estetico


mentre in realt non malattia, bisogna stare attenti a riconoscere quelli che
sono i segni veri che possono nascondere malattie estremamente pericolose, quindi
ricordatevi che se l'irsutismo si associa ad altri segni di androgenismo e
virilizzazione (alopecia, l'ipertrofia muscolare etc.) in una donna in cui tutto
ci non si era mai verificato, a met della sua vita, deve mettere i allarme.

ITER DIAGNOSTICO:
anamnesi:
Vediamo una donna in et fertile che si presenta con un irsutismo che corrisponde
ai criteri che abbiamo detto. Siccome alle volte sono situazioni costituzionali
bene cercare di esplorare la provenienza geografica, la familiarit, se questa
donna proviene da una famiglia in cui la mamma, le sorelle, le zie la nonna hanno
un pochino tutte queste caratteristiche. In caso si riscontrasse familiarit,
possiamo stare un pochino pi tranquilli.

Dobbiamo poi verificare se c' stata l'assunzione di farmaci che possono provocare
un'ipertricosi -come l'acido valproico, che voi sapete un farmaco antiepilettico-
oppure un vero e proprio androgenismo come nel caso degli anabolizzanti.
Poi consideriamo l'et di insorgenza! Un pochino di acne a 14 anni diverso da un
acne che compare a 40.
La rapidit con cui insorto se un qualche cosa che presente sin dall'epoca
del menarca meno preoccupante di un qualche cosa che insorto successivamente e
che evoluto rapidamente in una donna che magari ha avuto gravidanze normali che
non ha mai avuto problemi di questo genere.

esame obiettivo:
-Per parlare di irsutismo dobbiamo avere uno score di Ferriman e Gallway che supera
gli otto. Quindi valutiamo la presenza di questi peli nelle varie sedi, e abbiamo
detto quali sono quelle da guardare con maggiore attenzione per cercare di capire
che impatto possa avere avuto una eventuale depilazione; tenete per presente che
la depilazione, mentre in una donna normale non lascia traccia se non nei primi
giorni, nella donna irsuta che si depila regolarmente e che ha dei peli importanti
si vede che lascia sempre dei follicoli irritati, e spesso si ha la ricrescita di
peli che non vengono alla luce, quindi abbastanza bene riconoscibile.

-Poi verifichiamo i caratteri della cute: in genere in presenza di irsutismo una


cute che tende ad essere pi grassa, quindi anche il cuoio capelluto ed i capelli
tendono ad ungersi nonostante la donna dica di lavarserli frequentemente

-Per il ruolo che possono avere gli ormoni prodotti come conseguenza di squilibri
della massa corporea, importante valutare la presenza o meno di
sovrappeso/obesit; in particolare teniamo presente la presenza di obesit di tipo
viscerale per il motivo di cui abbiamo parlato in precedenza.
Nota obesit:
Vi sono due tipologie di obesit: quella ginoide e quella androide. Grossolanamente
quella a pera e quella a mela.
Sono due situazioni di obesit completamente differenti, sebbene l'indice di massa
corporea le configuri nello stesso modo.

L'obesit ginoide data da un eccesso di tessuto adiposo sottocutaneo che


tessuto adiposo fisiologico.
In quantit non eccessive comunque importante per le donne, per il mantenimento
della normale ciclicit mestruale. Una riduzione in eccesso del tessuto adiposo
sottocutaneo una delle cause del blocco della ciclicit ovarica, con un'amenorrea
che importante nella definizione di anoressia, dell'amenorrea delle atlete e
dell'amenorrea delle modelle, perch in tutte queste situazioni c' poco tessuto
adiposo. Ma anche quando presente in quantit lievemente eccessive non
necessariamente patogenetico, anzi, secondo molti studi potrebbe avere un ruolo
protettivo. E' un sistema in cui viene tamponato l'eccesso di acidi grassi che
altrimenti potrebbero finire in altre sedi.

Diverso il grasso che si deposita a livello viscerale, che quello che


caratterizza l'obesit dell'uomo o l'obesit androide della donna E' un grasso che
si deposita non nel sottocutaneo, ma in sedi atipiche, anomale: all'interno del
fegato, attorno ai visceri, all'ilo renale, al cuore, nel pericardio, alle vene,
alle alte vie respiratorie; quindi il grasso che predispone alle conseguenze pi
temibili dell'obesit che sappiamo essere il diabete, l'ipertensione, la
dislipidemia, la sindrome dell'apnea ostruttiva del sonno, la malattia steatosica
epatica fino ai gradi pi elevati, l'aterosclerosi anche per meccanismi diversi, la
cardiomiopatia dell'obeso e, nel caso specifico, la presenza di insulino resistenza
sull'ovaio, che pu determinare, facilitare la comparsa della sindrome dell'ovaio
policistico.

-Valutazione di acantosi, quindi la presenza id questo ispessimento della cute con


questo colore pi scuro che, in maniera molto caratteristica, immediatamente spia
di un iperinsulinemia e quindi di un insulino-resistenza.

-Poi dobbiamo andare a guardare se esistono altri segni di virilizzazione oltre


all'irsutismo che sono quelli a cui abbiamo accennato prima

-I segni eventuali di ipercorstisolismo. In genere nell'ipercortisolismo, cio


nella sindrome di Cushing, ben altro quello che domina la scena, anche perch in
questo caso la morfologia corporea cambia e la deposizione centrale piuttosto
caratteristica, anche se nell'obesit pu trarvi in inganno:

ha anche una facies caratteristica a luna piena


gibbo dorsale
arti molto sottili, con la muscolatura che tende ad essere atrofica visto che a
differenza degli steroidi anabolizzanti che la stimolano, il cortisolo un ormone
che determina un aumento della proteolisi, sia a livello muscolare, sia a livello
degli altri distretti
la pelle pi fragile con formazione di ecchimosi molto facilmente; ci possono
essere vasi che tendono a spaccarsi, con delle soffusioni emorragiche superficiali

Insomma, il quadro dell'iperandrogenismo in questo caso si innesta su una serie di


segni che sono abbastanza caratteristici della sindrome di Cushing. Poi chiaramente
esistono anche altre manifestazioni, che per sono anche nell'obesit viscerale in
genere, come l'ipertensione ed altri elementi.

indagini strumentali e test:


-Se noi sospettiamo un ipercortisolismo dobbiamo andare nell'iter diagnostico: test
di soppressione, diagnostica per immagini ed altro.

-Se pensiamo che sia una patogenesi di tipo ovarico o surrenalico (diversa dal
Cushing per quest'ultimo), allora possiamo verificare innanzitutto i livelli di
ormoni androgeni circolanti, quindi testosterone, androstenedione,
deidroepiandrosterone solfato, che possono orientarci per un iperandrogenismo
surrenalico od ovarico secondo i criteri di cui abbiamo parlato prima.
Importante anche valutare le gonadotropine, perch abbiamo detto che nella
sindrome dell'ovaio policistico l'LH viene prodotto ed presente in quantit
superiori all'FSH, con inversione del rapporto LH/FSH.
L'altro ormone che importante valutare il 17 idrossiprogesterone perch abbiamo
detto che il deficit di 21 alfa idrossilasi relativamente frequente e spesso pu
passare inosservato.
Quando noi troviamo valori di androgeni particolarmente elevati il sospetto di
tumore ovarico o surrenalico deve esserci, e quindi la diagnostica per immagine
delle ovaie e dei surreni estremamente importante per andare alla ricerca di
eventuali masse che potrebbero essere responsabili.

CICLO MESTRUALE E ORMONI:


Mentre quando tu vai ad interpretare gli ormoni tiroidei hai a fianco i valori di
riferimento e vedi se l'fT3, l'fT4 ed il tsh sono nella norma, quando hai le dosi
degli ormoni ovarici (LH, FSH, estradiolo e progesterone) a fianco hai dei valori
di riferimento che non significano niente se non hai ben chiaro a quale momento del
ciclo tu hai fatto il prelievo.

Quando voi volete andare ad indagare in generale una funzione mestruale della
donna, andate a cercare le conc. degli ormoni quali sono nella seconda met del
ciclo.
In una donna che ha delle mestruazioni abbastanza regolari quindi, una
settimana/dieci giorni prima di quella che la data presunta del flusso si fa un
prelievo e se io trovo il progesterone elevato in questa fase, so che c' stato un
ciclo ovulatorio. Questo mi pu indicare che si pu trattare di un irsutismo
idiopatico, di un'alopecia androgenetica costituzionale, magari di una forma lieve
di disfunzione surrenalica, ma mi esclude quelle che sono le condizioni
particolari.
Se non prevedibile la data presunta del flusso, allora lei far dosaggi seriati.
Quando viene il prossimo flusso mi fa un profilo gonadico di seconda/quarta
giornata, me lo ripeti una settimana dopo, e poi un'altra settimana e cos via.
Dopodich devi interpretarli in funzione di quello che stato il flusso precedente
e possibilmente il flusso successivo. In questo modo tu puoi aver un'idea di come
si modificata la secrezione dei vari ormoni in questo frangente e capire se
stato un ciclo ovulatorio, uno anovulatorio, se esiste un rapporto LH/FSH
invertito, se tende ad esserci un'ipoproduzione di estrogeni o magari
un'iperproduzione.
Hai un'idea di come il ciclo di quella donna. E quindi bisogna tenere a mente
l'andamento di questi ormoni:

-che nella prima fase il progesterone praticamente assente, bassissimo, mentre


gli estrogeni sono bassi e tendono poi a salire; il rapporto FSH/LH a favore
dell'FSH perch quello che poi va a stimolare la crescita del follicolo.

-poi abbiamo una fase periovulatoria caratterizzata da elevati picchi di


Gonadotropine assieme ad un'elevata concentrazione di estradiolo, 17 beta
estradiolo.
Se io ho l'estradiolo basso penser ad un'insufficienza ovarica: la pi semplice
la menopausa, ma possono esserci altre situazioni in cui l'ovaio non risponde alle
gonadotropine. Quindi un'insufficienza ovarica legata a vari motivi che per
feedback mi porta ad un aumento dell'LH e dell'FSH.
Se invece LH ed FSH sono alti insieme all'estradiolo io devo ragionevolmente
pensare ad un picco ovulatorio.

-Poi si va nella seconda fase che ha un'altra caratteristica: quella di avere un


progesterone alto nelle concentrazioni tipiche della fase luteinica e questo
importante perch ci dice che questa donna ha ovulato.

DOMANDE: in neretto gli studenti:


La differenza effettiva fra iperandrogenismo ed irsutismo di tipo quantitativo?
No, l'irsutismo una delle manifestazioni dell'iperandrogenismo, quindi
iperandrogenismo significa irsutismo, acne e virilizzazione, ipertrofia muscolare e
clitoridomeglia.

Si, ma abbiamo anche detto che per l'irsutismo si pu manifestare anche


autonomamente, anche in assenza di iperandrogenismo!
L'irsutismo si pu certamente presentare anche in assenza di iperandrogenismo e in
questo caso sar un irsutismo idiopatico costituzionale. La differenza non di
tipo qualitativo, perch in uno c' gli androgeni alti e nell'altro no.

Quindi quantitativo!
Non quantitativo, a meno che non si intendano i livelli di androgeni nel sangue.

Si, certo!
Allora s. Se tu hai androgeni nel sangue in quantit elevata, un
iperandrogenismo, per attenzione, se tu hai una quantit di androgeni nel sangue
elevata, difficile che l'irsutismo sia presente da solo.
Quindi un irsutismo da solo ti fa pi pensare ad una forma idiopatica e
costituzionale, per esistono delle forme pi sfumate in cui gli altri segni di
androgenismo magari non sono evidenti, ed allora in quel caso ti devi aiutare con
gli esami del sangue. Per quantitativamente gli ormoni presenti nel sangue della
donna sono quelli che ti dicono se c' iperandrogenismo o meno. Quindi a parte
quello che il sospetto clinico che tu avrai visitando la donna, poi ti devi
appoggiare a quelli che sono i tuoi esami ormonali.

05/12/2014 Santini, Cocciaro

Iperprolattinemie

Generalit

La prolattina un ormone prodotto cellule lattotrope dall'ipofisi (15-25% delle


cellule ipofisarie anteriori), localizzate nelle regioni laterali dell'ipofisi
anteriore). un ormone proteico, un polipeptide di 199 AA.

La PRL presente in circolo in forme diverse: esiste una forma monomerica, (24kDa)
che quella attiva, cio la molecola come tale, ma pu essere presente in forma di
aggregati, che sono meno attivi ma vengono dosati dai comuni metodi
radioimmunlogici.

Si lega ad un
recettore specifico espresso in particolare
nella mammella, ma
presente anche su altri tipi cellulari.

Quando si lega al
recettore, determina la dimerizzazione
del recettore, cio i
due recettori si avvicinano e una
molecola di ormone,
con i due recettori accoppiati,
determina
l'attivazione dei segnali intracellulari, che
porteranno ad un
effetto biologico diverso a seconda della
natura della cellula.

Secrezione

I vari ormoni
ipofisari sono secreti attraverso lo stimolo
delle tropine
ipotalamiche. Quindi la maggior parte degli
ormoni ipofisari,
prevalentemente, risponde
positivamente allo
stimolo di un peptide ipotalamico, ad
esempio il TRH per
l'ormone tireotropo, GHRH per il GH il GnRH per le gonadotropine, il CRF per
l'ACTH.

Nel caso della PRL avviene un fenomeno opposto, cio il mediatore ipotalamico, la
dopamina, ha un effetto inibente, quindi tonicamente inibisce la secrezione della
PRL da parte dell'ipofisi.

Nella pratica avviene che se l'azione ipotalamica viene meno, se non esiste
ipotalamo, per quello che riguarda tutti gli altri ormoni ipofisari, si riduce la
secrezione, e quindi si ridurr la secrezione di TSH, dell'ACTH, delle
gonadotropine, del GH ecc.
Nel caso della PRL avviene l'opposto:
? Se non avviene pi l'inibizione dopaminergica da parte dell'ipotalamo, la PRL
aumenta.

Tutte le volte che l'ipofisi rimane isolata, si riduce la produzione dei diversi
ormoni e aumenta la produzione di PRL, e questo importante clinicamente.

La PRL un ormone che risente dello stress, inteso come qualsiasi tipo di stress,
anche fisico, come malattia o una qualunque situazione in cui l'organismo debba
rispondere ad aumentate richieste. Tutto questo porta ad un aumento della PRL.

La PRL risponde poi positivamente ad uno stimolo fisiologico importante, che


quello della suzione del capezzolo.
La PRL l'ormone da cui dipende la lattazione, quindi l'allattamento del neonato.

L'allattamento viene mantenuto attraverso lo stimolo esercitato dal piccolo che


succhia il capezzolo: la suzione mantiene e stimola la secrezione di PRL.

Altri stimoli alla produzione di PRL sono:


L'ossitocina, un ormone prodotto dalla neuroipofisi,
il TRH, la tropina ipotalamica che stimola il TSH
gli estrogeni,
la serotonina
gli oppioidi.

La PRL ha un certo feedback negativo, non cos importante come per gli altri
ormoni, sulla sua stessa secrezione, ma ha anche un feedback sulla sintesi,
secrezione e turnover ipotalamico della dopamina.

La PRL comincia ad essere importante al momento della pubert perch, unitamente


all'azione degli estrogeni, dell'ormone della crescita e dell'IGF-1, nella donna
determina la comparsa dei caratteri sessuali secondari, principalmente lo sviluppo
della mammella.

Gravidanza, allattamento e amenorrea

La PRL diventa fisiologicamente rilevante al momento della gravidanza, durante la


quale aumenta fisiologicamente.
La PRL serve, unitamente agli estrogeni, a preparare la mammella all'allattamento.

Durante la gravidanza la mammella:


diventa pi grande,
aumenta la componente ghiandolare,
si preparano i dotti,
si prepara in modo che subito dopo il parto si abbia quella che viene chiamata la
montata lattea
La produzione del latte per durante la gravidanza non si verifica fin tanto che ci
sono gli estrogeni. La presenza degli estrogeni e della PRL fondamentale per la
preparazione della mammella, ma gli estrogeni allo stesso tempo costituiscono un
freno alla montata lattea.

Dopo il parto, con l'espulsione della placenta, che durante la gravidanza produce
estrogeni (normalmente sono prodotti dall'ovaio, ma durante la gravidanza la
placenta il vero organo endocrino che sostiene la produzione in quantit elevata di
estrogeni), c' una brusca caduta degli estrogeni e si ha l'inizio della secrezione
lattea, che sostenuta dal persistere dei livelli elevati di PRL, che vengono
mantenuti con la suzione.
Elevati livelli di PRL hanno anche un ruolo sull'ipofisi, infatti inibiscono la
secrezione delle gonadotropine.
Agisce prevalentemente a livello ipotalamico, riducendo la pulsatilit del GnRH,
cio della tropina ipotalamica che ha una secrezione pulsatile ed grazie a questa
pulsatilit che vengono prodotti LH e FSH.

Se si vuole arrestare la funzione ipofisaria e quindi quella ovarica, si deve


somministrare GnRH in quantit elevate e stabili e cos, sopprimendo la
pulsatilit, si arresta la produzione di LH e FSH.

La PRL stabilizza i livelli di GnRH, in questo modo impedisce che durante


l'allattamento l'ovaio ricominci a funzionare. Questo avrebbe uno svantaggio
immediato, perch al risalire delle concentrazioni di estrogeni, si inibirebbe la
secrezione di latte e quindi si bloccherebbe anticipatamente la funzione
dell'allattamento.

La PRL ha anche una funzionare contraccettiva naturale: finch il bambino non


stato svezzato non fisiologico che avvenga una nuova gravidanza.

Esiste quel periodo dopo il parto di amenorrea, in cui la donna non ovula, per
consentire il completamento dello svezzamento e la crescita del bambino, finch il
bambino non autonomo dal punto di vista alimentare.
Solo dopo questa fase potr riprendere la funzione riproduttiva e una normale
ciclicit ovarica.

NOTA: Quando per qualche motivo l'allattamento viene meno oppure interrotto e si
inibisce la secrezione di PRL, allora ricomincia il ciclo ovario e c' la
possibilit che ci sia una gravidanza prima dei tempi fisiologici che sono
necessari perch il primo nato possa avere un completamento di queste prime fasi di
sviluppo.

Si pensa che la PRL possa avere un ruolo come modulatore della funzione
immunitaria, sarebbe un fattore di crescita per le cellule del sistema immunitario,
ma non ancora chiaro.

La pulsatilit

La secrezione della PRL pulsatile nelle 24 h ed massima durante la notte. Le


sue concentrazioni variano nel sangue in base a tutta una serie di stimoli. In
generale i valori normali sono:
5-25 ng/mL nella donna
5-15 ng/mL nell'uomo

Un valore isolato di PRL misurato in un momento della giornata pu in realt non


rispecchiare la reale situazione dell'ormone.

Per valutare le concentrazioni degli altri ormoni si fa semplicemente un prelievo:


ad esempio, trovare un TSH molto alto, porta a pensare che esista un ipotiroidismo,
perch il TSH un ormone che, anche se ha delle oscillazioni, in particolare
aumenta durante la notte, nel corso della giornata sostanzialmente stabile e ha
dellevariazioni minime.

Non cos per la PRL.


La PRL ha un picco notturno, ma durante la giornata, a seconda di varie condizioni
e possibili stress a cui il soggetto va incontro, pu subire delle oscillazioni.

Es: lo stress che deriva dal dover fare un prelievo del sangue, il piccolo dolore
provocato dall'ago, pu determinare un'impennata dei valori della PRL. Va tenuto
presente senn si inizia un iter diagnostico che superfluo, pensando ad un
iperprolattinemia che invece non c'.

Un errore frequente, che si verifica soprattutto nelle corsie degli ospedali, di


misurare la PRL al momento del risveglio.
Es: Nelle corsie degli ospedali passa l'infermiera al mattino presto, spesso la
persona sta ancora dormendo, viene svegliata e gli viene fatto subito il prelievo.
In questa fase si rischia di prendere i valori di PRL che sono nella coda del picco
della notte, e troveremo dei valori sempre alti. Se avessimo dosato la PRL pi
avanti nella giornata avremmo trovato dei valori perfettamente normali.

Cause di iperprolattinemia:

Nel momento in cui troviamo livelli elevati di PRL possiamo distinguere:


Condizioni fisiologiche, in particolare la gravidanza. Nel caso di livelli elevati
di PRL, per prima cosa deve essere esclusa la presenza di una gravidanza.
Farmaci, che agendo sul sistema dopaminergico e sul sistema oppioide, determinano
un aumento della secrezione dell'ormone.
Malattie:
- dell'ipotalamo,
- del peduncolo ipotalamo-ipofisario,
- dell'ipofisi
- malattie sistemiche.
Esistono poi degli errori di laboratorio, con la presenza di artefatti.

Cause fisiologiche:
Le condizione fisiologiche di iperprolattinemia sono:
La gravidanza,
l'allattamento, inteso come coda della gravidanza,
il sonno,
qualsiasi condizione di stress, sia fisico che psicologico.

Durante la gravidanza si ha:


un'iperplasia ed ipertrofia delle cellule lattotrope fino a costituire il 50% delle
cellule ipofisarie al termine della gravidanza.
Incremento del volume dellipofisi fino a oltre il 130% del volume iniziale.
Incremento graduale e costante della prolattinemia (fino a 250 ng/ml al III
trimestre)

I livelli di PRL raggiungano il picco al 3 trimestre della gravidanza, poi decadono


nelle ultime settimane e si mantengono elevati per tutta la durata
dell'allattamento, che pu andare avanti mesi, a volte anche pi di un anno, grazie
allo stimolo legato alla suzione.

Cause farmacologiche:
Possono causare un aumento della PRL:
tutti gli antagonisti dopaminergici. Sono prevalentemente farmaci psichiatrici,
quindi neurolettici, i butiferroni.
Inibitori della sintesi della dopamina (metildopa)
Alcuni anestetici
anticonvulsivanti
vari antidepressivi, in particolare i triciclici,
gli antistaminici
antipertensivi
alcuni agonisti colinergici,
gli estrogeni,
gli oppioidi e i loro antagonisti ? * 1

Sono farmaci che si trovano frequentemente e che determinano invariabilmente un


aumento dei livelli di PRL. Molti malati psichiatrici devono fare uso di questi
farmaci.

Domanda: Scusi professore, ma non sono agonisti degli oppioidi?


Risposta: S, ma ci sono anche degli antagonisti che hanno delle funzioni, su certi
recettori, che stimolano comunque. Sono agonisti parziali. ? *2

Sono farmaci che determinano un aumento della PRL, fino ad arrivare a situazioni
cliniche, come l'amenorrea.
In queste situazioni inutile andare a ricercare l'iperprolattinemia, non c'
sicuramente.
Es: In un pz che fa neurolettici del tutto inutile dosare la PRL perch per
definizione deve essere elevata, un epifenomeno non voluto ma inevitabile.

Cause patologiche:
Tutto ci che determina lesioni ipotalamiche e del peduncolo, (granulomi,
infiltrazioni, irradiazione, cisti della tasca di Rathke, traumi, tumori), pu
portare ad un ipopitituarismo per quello che riguarda tutti gli altri ormoni
ipofisari, ma nel caso della PRL determina un aumento dei valori.
Non un valore particolarmente elevato, ma sensibile e talvolta pu anche
determinare manifestazioni cliniche.
Esistono poi situazioni legate a malattie dell'ipofisi, in particolare gli adenomi
ipofisari, che sono tumori benigni secernenti PRL.
Gli adenomi possono secernere solo PRL o PRL e altri ormoni. talvolta si trova la
PRL insieme al GH, con acromegalia associata.
Tra le lesioni ipofisarie possiamo trovare anche l'ipofisite e adenomi non GH o PRL
secernenti.
Ci possono anche essere situazioni in cui la lesione dell'ipofisi si accompagna ad
una distorsione del peduncolo, nel caso della sella vuota, con una riduzione degli
altri ormoni ipofisari e la piccola porzione di ipofisi che resta, non pi inibita
dalla dopamina, aumenta la produzione di PRL
Malattie sistemiche, che attraverso meccanismi di altre vie ormonali determinano un
aumento della PRL, tra questi:
- insufficienza renale cronica,
- varie malattie che colpiscono il torace, dai traumi all'Herpes Zoster (il fuoco
di Sant'Antonio), che innescano un meccanismo simile a quello innescato dalla
suzione del capezzolo, quindi attivano delle vie nervose che stimolano la
secrezione di PRL.
- ovaio policistico
- patologie del capezzolo
- patologie spinali

Gli artefatti
C' una possibilit che la PRL sia presente in circolo come complessi.
Possono essere dimeri, trimeri, a volte polimeri, oppure ci possono essere AC
diretti contro la PRL che assemblano pi molecole di PRL.
In questo caso, facendo un dosaggio radioimmunologico normale i valori di PRL
risultano elevati, mentre la PRL attiva in realt normale.

In questo caso si deve ricorrere a dei sistemi che permettono di separare le forme
coniugate, chiamate macroprolattine, dalla forma libera, che quella attiva.
Il metodo si basa sull'utilizzo del polietilenglicole (PEG), una sostanza che nel
sangue viene utilizzata per precipitare i complessi proteici, come ad esempio i
complessi antigene-anticorpo.
Il PEG isola questi complessi cos il siero, una volta separato dal precipitato,
contiene solo i monomeri che possono essere dosati e danno un'idea dei reali valori
di PRL.
Questo, in un laboratorio specializzato, viene fatto di routine ogni volta che
viene trovato un valore di PRL aumentato.
Manifestazioni cliniche

I quadri sono differenti se si parla della donna o dell'uomo.


Le manifestazioni sono diverse in funzione di quelli che sono gli effetti in
particolare sulla mammella e sui vari caratteri sessuali.

Nella donna
Alcuni effetti sono legati allo stimolo cronico e intenso che la PRL esercita sulla
mammella, che pu portare alla comparsa di latte, secrezione lattea, che definita
galattorea, come quella che si ha nella donna dopo la gravidanza.

A volte la galattorea cos importante che spontanea, quindi la donna riferisce


di trovare il reggiseno costantemente bagnato per la secrezione di latte.
Altre volte la galattorea meno evidente, ma si pu provocare: determinando una
spremitura manuale del capezzolo, si osserva la fuoriuscita di qualche goccia di
latte.
NOTA: La fuoriuscita di latte strizzando il capezzolo spesso avviene nella donna
nei mesi successivi al termine dell'allattamento.

Es: in una donna nella quale con la spremitura esce una goccia di latte, sempre
necessario chiedere quando ha avuto l'ultima gravidanza e quando ha finito di
allattare. Se l'ultima gravidanza stata un anno prima e ha finito di allattare 3
mesi prima, non sar una vera galattorea, una galattorea residura post-
allattamento.

Trovare una galattorea deve far pensare alla possibilit di una iperprolattinemia
sempre dopo aver escluso che non ci sia stato un allattamento nei mesi precedenti.

Ci sono poi conseguenze legate all'inibizione della funzione ovarica.


La PRL inibisce secrezione pulsatile di GnRH e di conseguenza si inibisce la
secrezione di LH e FSH.
Questo pu portare a cicli anovulatori, fino ad una vera e propria oligomenorrea e
amenorrea. Amenorrea che si accompagna a ridotta secrezione di estrogeni.
La ridotta secrezione di estrogeni con livelli di PRL elevati portano ai casi di
galattorea pi importanti, con tutto quello che collegato ad un ipoestrogenismo
prolungato.

Nella donna dobbiamo sospettare iperprolattinemia in caso di:


donne che riferiscono mestruazioni irregolari, soprattutto con cicli molto lunghi.
scomparsa di mestruazioni in donne che hanno sempre avuto cicli normali, magari
associata ad infertilit: il ginecologo chiede sempre un dosaggio della PRL in
donne che stanno cercando di rimanere incinta ma non ci riescono, in modo da
escludere un'iperprolattinemia.
All'E.O. la presenza di galattorea spontanea o provocata.

Nell'uomo
Nell'uomo la situazione diversa perch la mammella dell'uomo difficile che
produca latte.
Si ha la produzione di latte solo nelle forme estremamente gravi, prolungate e mai
diagnosticate.

Le manifestazioni nell'uomo sono legate all'inibizione della secrezione di


testosterone, quindi un ipogonadismo centrale, per l'azione della PRL sulle
gonadotropine.

L'uomo lamenter i classici sintomi dell'ipogonadismo, che possono andare da:


riduzione della libido,
ridotta velocit di crescita barba
una ridotta fertilit.
Deficit erettile

Es: un giovane adulto si era insospettito a causa della ricrescita dei capelli
sulla stempiatura temporale, cosa che normalmente non si verifica

Le cause di ipogonadismo nell'uomo sono molteplici e si deve anche sospettare una


possibile iperprolattinemia e un adenoma ipofisario.

Se la galattorea spontanea importante: dal capezzolo a volte possono anche


uscire piccoli rivoli di latte, ma pi rara.
Pi frequentemente la galattorea va provocata strizzando il capezzolo: si prende il
capezzolo con due dita e si strizza, una manovra un po' dolorosa, ma si pu
osservare la fuoriuscita di una goccia di latte e questo un potenziale segno di
iperprolattinemia.

NOTA: Dalla mammella una qualche goccia sierosa o giallastra, talvolta anche
verdastra pu avvenire comunque con la spremitura, perch sono mammelle in cui si
ha una dilatazione dei dotti galattofori terminali, un accumulo di essudato,
talvolta con qualche cellula, anche cellule ematiche, che ristagna.
Nel momento in cui andiamo a spremere questa gocciolina esce, ma ha delle
caratteristiche o sierose o un colore totalmente diverso dal latte.
La galattorea deve essere bianca, dobbiamo avere vero e proprio latte.

Una volta sospettata una possibile iperprolattinemia, dobbiamo stare attenti


nell'anamnesi e verificare quando stato fatto il prelievo (non vicino al sonno,
non in situazioni particolari di stress), dobbiamo indagare che farmaci sta facendo
la persona per escludere subito un'iperprolattinemia da farmaci.
Se il pz dice che sta usando un neurolettico ci si deve fermare, inutile andare
avanti perch l'iperprolattinemia una conseguenza sicura.

PRL e stress
Nella possibilit che si tratti di un iperprlattinemia da stress legata al fatto di
essere in un ambulatorio dove prelevano il sangue, il dosaggio della PRL si fa
valutando la pulsatilit.

Si fanno dei prelievi a distanza di tempo ravvicinato, di solito 15 min sono


sufficienti, ma si pu arrivare anche a 30 min, mantenendo una farfallina nella
vena della persona.
Si inserisce la farfallina, si fa il prelievo, si mette un po' di fisiologica, e si
ripete il prelievo dopo 15 o 30 min.
Se si trattava di un aumento della PRL legato allo stress, i valori del primo
prelievo saranno elevati, ma gi dopo 15 min si sono normalizzati, basta che la
persona si tranquillizzi un attimo stando seduta, evitando di ripetere la
venopuntura.
Se tutti i valori sono insistentemente elevati ed stata esclusa una
macroprolattinemia (questo lo fa il laboratorio), si deve pensare ad
un'iperprolattinemia vera e a questo punto deve essere indagata l'ipofisi.

Gli adenomi

A livello dell'ipofisi si possono trovare gli adenomi.


Possono essere di varie dimensioni:
si parla di microadenoma quando inferiore al centimetro. F:M=20:1
macroadenoma per lesioni pi grandi. F:M=1:1
Micro:macro=3:1

Sono relativamente frequenti: 1/10'000 come incidenza (6/100'000 incidenza annuale)


(l'incidenza quella annuale, la prevalenza quella fotografata in quella
popolazione in quel momento, con le persone che sono malate di quella malattia)

Di regola il microprolattinoma ha valori di PRL pi bassi rispetto al macroadenoma.


Esiste una proporzionalit tra la concentrazione della PRL e la dimensione
dell'adenoma.

Valori superiori a 100 ng/mL sono fortemente sospetti per un adenoma.


PRL >200 ng/ml ? molto probabile secrezione da adenoma ipofisario
PRL <200 ng/ml ? microPRL o compressione sul peduncolo

Valori intermedi possono riconoscere condizioni diverse.


Possiamo ritrovare altre lesioni della regione ipotalamico-ipofisaria, che
determinano una compressione, un'interruzione, una dislocazione, una distorsione
del peduncolo, che determina sempre un aumento della PRL.

Manifestazioni cliniche
Una volta trovato un adenoma, in base anche alle dimensioni, devono essere valutate
le manifestazioni dipendenti dalla compressione delle strutture vicine.

Un adenoma molto grosso pu comprimere la restante parte dell'ipofisi e dare un


difetto nella produzione degli altri ormoni ed accompagnarsi ad ipopitituarismo
parziale.

Oppure, espandendosi verso l'alto, pu determinare una compressione delle porzioni


centrali (a volte pu anche essere spostato pi di lato ma tipicamente comprime la
porzione centrale) del chiasma ottico. Si perde cos la visione bitemporale, quindi
si avr una emianopsia bitemporale, con perdita della visione laterale e viene
valutata con il campo visivo.

NOTA: Il campo visivo si studia mettendo il pz davanti ad uno schermo e deve tenere
gli occhi fissi su un punto. Esiste un sistema che controlla che tenga gli occhi
fissi sul centro della macchina e poi si accendono delle luci in vari punti tutti
intorno intermittentemente. Ogni volta che la persona vede una lucina preme un
pulsante.
Cos si pu ricostruire com' l'estensione del campo visivo e se ci sono delle zone
cieche.
Se c' una compressione delle porzioni centrali del chiasma, le porzioni
corrispondenti della retina non funzionano e quindi il pz non vede quando si
accendono le lucine perifericamente, non preme il tasto: una classica emianopsia.
Se sono adenomi particolarmente grandi, che tendono ad infiltrarsi nei sani
cavernosi, possono arrivare a determinare tutte le complicanze legate alla
compromissione delle strutture che si trovano in quella zona. Possono dare anche
celafea e raramente la paralisi dei nervi cranici.

Talvolta un macroadenoma ipofisario pu andare incontro ad una apoplessia


ipofisaria, si pu avere una necrosi ed una emorragia dell'adenoma che
improvvisamente collassa. Inizialmente si avr un'espansione e questo pu dare
un'ipopitituarismo ad insorgenza acuta, con le conseguenze soprattutto
dell'iposurrenalismo e poi, superato il momento critico, l'adenoma si ritira e pu
addirittura quasi scomparire.

Indicazioni al dosaggio della PRL

Le indicazioni al dosaggio della PRL sono:


oligo-amenorrea,
segni e sintomi di ipogonadismo,
infertilit,
galattorea.
Talvolta un pz fa una risonanza per altri motivi e scopre la presenza di un adenoma
ipofisario. In questo caso bisogna andare a cercare se l'adenoma secerne qualche
ormone o se un cosiddetto accidentaloma, che non produce nulla.
Talvolta si ritrovano in questo modo dei prolattinomi che fino a quel momento erano
stati paucisintomatici oppure i sintomi non erano stati riferiti dal pz.

Nel dosare la PRL utile:


fare la pulsatilit, cercando di allontanare tutte le possibili cause di stress,
semplicemente inserendo una farfallina e aspettando; probabilmente i livelli di PRL
si riducono.
La precipitazione con polietilenglicole. Va fatta per escludere macroprolattinemia,
che non sono infrequenti, viene fatta di routine.

Una volta venivano effettuati anche test dinamici perch la PRL risponde agli
stimoli, come il TRH.
Es: Se do il TRH per vedere come risponde il TSH, s vedr che anche la PRL aumenta.

La PRL risponde allo stress, quindi risponde all'ipoglicemia, facendo un test di


ipoglicemia insulica, si vedr l'aumento della PRL.

Questi sono test che vengono usati per valutare la funzione ipofisaria per un
sospetto di difetto della funzione ipofisaria.

Quando abbiamo una iperprolattinemia non serve aumentare la produzione di PRL,


basta che ci sia una iperprolattinemia basale.

Indagini strumentali
Una volta accerta l'iperprolattinemia in termini sierologici, devono essere cercate
le cause.

La risonanza magnetica l'indagine principe, quella che meglio mostra l'ipofisi e


la regione ipotalamo-ipofisaria.

Nel caso di lesioni grosse utile fare anche un campo visivo.

Iter diagnostico per l'iperprolattinemia

In base alla clinica si ha il sospetto di iperprolattinemia:


si escludono le situazioni fisiologiche, non c' una gravidanza in atto
ES: se la pz riferisce che le ultime mestruazioni sono state 2 mesi prima, la prima
cosa da fare una beta-HCG, un test di gravidanza
Escludiamo che ci siano cause farmacologiche, si devono verificare i farmaci che
sta prendendo e che non rientrino in quelli che fanno aumentare la PRL.
Escludiamo la presenza di artefatti,
escludiamo un ipotiroidismo primitivo, come una tiroidite cronica autoimmune, con
un ipotiroidismo in atto che si associa a iperprolattinemia perch si ha l'aumento
di TRH, che stimola la PRL. Quando abbiamo un ipotiroidismo primitivo stiamo sicuri
che ci sar un aumento dei livelli di PRL. Di regola sono pi evidenti i sintomi
dell'ipotiroidismo quindi difficile fare diagnosi di iperprolattinemia come
conseguenza di un ipotiroidismo, ma si pu trovare.

Successivamente si ricorre alla diagnostica per immagini per verificare che sia
presente un adenoma oppure un'altra anomalia della regione ipotalamo-ipofisaria.
Possiamo trovare un micro o un macroadenoma e in questo caso pu essere utile
valutare la restante funzione ipofisaria con i test di stimolo per le altre
tropine. Eventualmente si fa un campo visivo.

Terapia

Di regola, sia per il micro che per il macroadenoma, non richiesta la terapia
chirurgica, se non in condizioni eccezionali.

I farmaci dopaminergici sono estremamente efficaci, non solo nel controllare la


produzione di PRL, ma anche nel ridurre la massa degli adenomi.
Nel caso di macroadenomi, consentono una riduzione abbastanza rapida e consistente
delle dimensioni della massa.
Quindi la chirurgia un approccio che si usa sempre e meno nel caso di adenomi
PRL-secernenti.
Per microprolattinomi si pu arrivare col tempo alla scomparsa della lesione.
Nella maggior parte delle situazioni un microprolattinoma verr gestito tramite la
terapia medica, con farmaci dopaminergici come la bromocriptina, che il primo
farmaco dopamino agonista che stato utilizzato.
Ora sono presenti anche farmaci a lunga durata d'azione, come la cabergolina, che
possono essere somministrati una o due volte a settimana e che sono estremamente
efficaci.
Con questi farmaci possiamo controllare anche per anni l'iperprolattinemia ed
assistere ad una progressiva riduzione delle dimensioni.

NOTA: farmaci e gravidanza


Il farmaco deve essere interrotto se la donna vuole una gravidanza.
Se la diagnosi stata in una donna perch stava cercando di avere una gravidanza,
la gravidanza non pu avvenire per i motivi suddetti.
La pz quindi comincia la terapia con dopaminergici, ricomincia il ciclo ovarico e
pu avere una gravidanza.
Nel momento in cui inizia la gravidanza, il dopaminergico deve essere sospeso
perch a quel punto la PRL servir per sostenere la produzione di latte.
La pz riprender poi il farmaco dopo la gravidanza.

quindi una terapia a lungo termine, con cui la donna convive, di solito senza
grandi effetti collaterali importanti.

Se l'adenoma particolarmente aggressivo o resistente alla terapia, se non si ha


un sufficiente controllo della PRL o una sufficiente riduzione delle dimensioni
dell'adenoma o se si ha una progressione volumetrica dell'adenoma, pu essere
necessaria la terapia chirurgica trans-sfenoidale.

Gli obiettivi della terapia sono:


eliminare i sintomi,
consentire la ripresa della funzione gonadica,
la fertilit,
nel caso di macroadenomi, controllare i sintomi legati alla compressione delle
strutture circostanti.

In questa diapositiva vedete che un adenoma di grosse dimensioni pu nettamente


ridursi col tempo.

Gli effetti collaterali sono pi importanti all'inizio della terapia, poi si


attenuano.

* 1 il professore parla di antagonisti degli oppioidi e sulle slide sono citati


morfina, metadone ed eroina, ma questi sono AGONISTI FORTI degli oppioidi. Io credo
che il professore, anche semplicemente seguendo la logica, si riferisca a queste
sostanze, quindi corretto dire agonisti, perch gli antagonisti degli oppioidi
sono Naloxone e Naltrexone, dei quali lui non parla.

* 2 Anche qui a me non torna, perch il pi importante agonista parziale degli


oppioidi la buprenorfina,di cui per lui non parla. L'Harrison parla in generale
di oppioidi.
Secondo me il succo che gli oppioidi e gli agonisti forti degli oppioidi (appunto
metedone, eroina e morfina) provocano iperprolattinemia.
Cancro della tiroide Angela Consagra
Il cancro della tiroide la pi comune neoplasia maligna del sistema endocrino. I
tumori maligni derivati dallepitelio follicolare sono classificati sulla base
delle caratteristiche istologiche.
I tumori differenziati, come il carcinoma papillare (CP) o follicolare (CF), sono
spesso curabili e la prognosi buona per i pazienti identificati in fase precoce.
Al contrario, il cancro anaplastico (CA) aggressivo, risponde scarsamente al
trattamento ed associato ad una prognosi infausta.
Lincidenza del carcinoma tiroideo (circa 9/100.000 per anno) aumenta con let,
raggiungendo un plateau intorno a 50 anni. Let un fattore prognostico
importante, dal momento che un tumore insorto in giovane et (<20 anni) o in
persone pi anziane (>45 anni) associato ad una prognosi peggiore. Il cancro
della tiroide 2 volte pi frequente nelle donne, che negli uomini, ma nel genere
maschile la prognosi peggiore.
Altri importanti fattori di rischio sono:
Storia di irradiazione della testa e/o del collo durante linfanzia
Grosse dimensioni del nodulo >4 cm
Evidenza di fissit del tumore
Metastasi linfonodali
Metastasi a distanza

Classificazione
Carcinomi epiteliali follicolari:
Carcinomi papillari:
Papillari follicolari
Variante follicolare
Variante diffusa sclerosante
Variante a cellule alte, colonnari
Carcinomi follicolari:
Minimamente invasivo
Ampiamente invasivo
Carcinoma a cellule di Hurtle
Carcinoma insulare
Carcinomi indifferenziati (anaplastici)

Carcinoma midollare:
Sporadico
Familiare
MEN2

Patogenesi e basi genetiche


Radiazioni: i primi studi sulleziopatogenesi del cancro della tiroide erano
focalizzati sul ruolo delle radiazioni esterne, in quanto esse predispongono a
rotture cromosomiche, portando a riarrangiamenti genetici. Lirradiazione esterna
sul mediastino, sul volto, sul collo, e sulla testa venivano in passato usate per
trattare alcune condizioni, come lacne, liperplasia delle tonsille e delle
adenoidi. Lesposizione alle radiazioni esterne predispone alla formazione di
noduli tiroidei benigni e maligni, abbassando let dinsorgenza. Anche le
radiazioni derivanti dal fallout nucleare aumentano il rischio di cancro alla
tiroide.

TSH e fattori di crescita: molti tumori differenziati della tiroide esprimono il


recettore del TSH e rispondono allo stimolo di questormone. Questa osservazione
fornisce le basi per il trattamento di questi pazienti con LT4.

Oncogeni e geni oncosoppressori: i tumori maligni della tiroide hanno unorigine


monoclonale, in accordo con lipotesi che essi traggano origine da mutazioni che
conferiscono un vantaggio di crescita ad una cellula singola.
Riarrangiamenti di RET si rilevano nel 20-40% dei casi di CP in diverse casistiche
e sono stati segnalati con maggiore frequenza nei tumori sorti dopo lincidente
nucleare di Chernobyl. La mutazione di BRAF sembra essere lalterazione genetica
pi comune nei CP. Queste mutazioni attivano la chinasi, la quale stimola la
cascata della proteinchinasi attivata da mitogeni (MAP-chinasi). Mutazioni di Ras,
che ugualmente stimolano la cascata di MAP-K, vengono riscontrate nel 20-30% delle
neoplasie tiroidee, compresi CP e CF.

In una quota significativa di CF, si riscontrano mutazioni del fattore di


trascrizione coinvolto nello sviluppo tiroideo (PAX8).

La maggior parte delle mutazioni riscontrate nei carcinomi della tiroide


differenziati, si riscontrano anche nel CA. Mutazioni di BRAF sono presenti nel 50%
dei casi, mentre le mutazioni del gene codificante per la beta-catenina sono
specifiche di questo tumore. Anche le mutazioni di p53 svolgono un ruolo importante
nello sviluppo di CA.

Il carcinoma midollare della tiroide (CMT), quando associato alle MEN2, presenta
una mutazione ereditaria di RET. A differenza dei riarrangiamenti di RET riportati
per il CP, nella MEN2 le mutazioni sono puntiformi e producono lattivazione
costitutiva del recettore tirosinchinasico. Il CMT preceduto da iperplasia delle
cellule C, quindi ipotizzabile che altri passaggi portino alla trasformazione
cellulare.

Carcinoma tiroideo ben differenziato

Carcinoma papillare

Il CP il tipo pi comune di cancro della tiroide e rappresenta il 70-90% dei


carcinomi della tiroide ben differenziati. CP microscopici sono presenti nel 25%
degli esami autoptici, ma sono lesioni piccole e non clinicamente significative.

Le caratteristiche citologiche del CP, aiutano a porre la diagnosi dopo ago


aspirato o dopo intervento chirurgico: nuclei con incisure a vetro smerigliato per
la presenza di nucleoli e strutture papillari.

ll CP tende a essere multifocale, infiltrare la capsula tiroidea e diffondersi alle


altre strutture del collo. Metastatizza preferibilmente per via linfatica, ma per
via ematica pu raggiungere polmone e ossa. Il coinvolgimento linfonodale pu
essere tollerato, ma probabilmente aumenta il rischio di recidiva e di mortalit,
particolarmente nel paziente anziano.
La maggior parte dei CP viene comunque diagnosticata precocemente ed ha una
prognosi eccellente, con curve di sopravvivenza simili a quelle dei soggetti sani.

Carcinoma follicolare

Il CF ha incidenza molto variabile nelle diverse parti del mondo ed pi comune


nelle aree di carenza iodica. E difficile da diagnosticare mediante biopsia con
ago aspirato, dal momento che la d/d tra neoplasie follicolari benigne e maligne si
basa sullinvasione di vasi, nervi e strutture adiacenti.

Tende a metastatizzare per via ematica interessando polmone, osso e SNC. Il tasso
di mortalit pi alto del CP, dal momento che molti pazienti vengono
diagnosticati quando il tumore arrivato allo stadio IV.

Sono considerati fattori prognostici negativi:


Metastasi a distanza
Dimensioni del tumore primitivo > 4 cm
Presenza di cellule di Hurtle (dette anche oncociti, assumono una particolare
colorazione istologica per la presenza di numerosi mitocondri)
Significativa invasione vascolare

Trattamento nel carcinoma tiroideo ben differenziato


Terapia chirurgica: tutti i carcinomi ben differenziati della tiroide dovrebbero
essere asportati chirurgicamente . Oltre a rimuovere il tumore primitivo,
lintervento permette di porre unaccurata diagnosi e di procedere alla stadi
azione. Va considerato che il tumore pu essere multifocale, quindi interessare
anche il lobo contro laterale. Linteressamento linfonodale pu essere accertato, e
nel caso siano metastatici vengono rimossi chirurgicamente. La lobectomia si
associa a una minore incidenza di ipoparatiroidismo e di lesioni ai nervi
ricorrenti. Per contro, in presenza di un lobo tiroideo residuo non possiamo
monitorare i livelli di tireoglobulina n effettuare la scintigrafia corporea per
il follow up. Lesecuzione della tiroidectomia quasi totale pertanto da preferire
praticamente in tutti i pazienti. Viene sempre pi utilizzata, inoltre, lablazione
post-chirurgica del residuo tiroideo.

Terapia TSH-soppressiva: dal momento che la maggior parte dei tumori risponde
ancora al TSH, la soppressione del TSH mediante L-T4 un aspetto fondamentale del
trattamento del cancro della tiroide. Sebbene con la soppressione del TSH si
ottengano chiari benefici clinici, non esistono studi prospettici che identifichino
il livello ottimale di soppressione del TSH. Un obiettivo ragionevole quello di
ottenere la maggiore soppressione del TSH possibile, senza causare al paziente
effetti collaterali da eccesso di ormone tiroideo, quali fibrillazione atriale,
osteopenia, ansia e altri sintomi di tireotossicosi. I livelli di T4 libera o di T3
libera dovranno essere monitorati per evitare il sopradosaggio.

Terapia con radioiodio: il carcinoma della tiroide ben differenziato mantiene la


capacit di incorporare il radioiodio, sebbene in maniera meno efficiente rispetto
alle normali cellule follicolari. La captazione del radioiodio determinata
principalmente dallespressione di NIS ed stimolata dal TSH, in presenza di
TSH-R. Dopo tiroidectomia quasi totale, spesso permane una certa quantit di
tessuto tiroideo residuo, soprattutto a livello del letto tiroideo e intorno alle
paratiroidi. Conseguentemente, lablazione con terapia radio metabolica
necessaria per eliminare il restante tessuto tiroideo normale ed eventuali cellule
tumorali residue.

La prima scintigrafia totale corporea deve essere eseguita 6 mesi dopo lintervento
chirurgico e lablazione del tessuto tiroideo. Il follow up del carcinoma della
tiroide stato modificato dalla disponibilit del rhTSH, che in grado di
stimolare la captazione di I131, nonch dalla maggiore sensibilit del dosaggio
della Tg.

Altri tipi di cancro della tiroide

Carcinoma anaplastico

Il CA un carcinoma scarsamente differenziato e aggressivo. La prognosi infausta


e la maggior parte dei pazienti muore entro 6 mesi dalla diagnosi. A causa della
sdifferenziazione di questi tumori, lassorbimento del radioiodio trascurabile,
anche se pu essere utilizzato a scopo terapeutico qualora esista una residua
captazione tiroidea. Se il tumore radio sensibile, si pu tentare con la
radioterapia esterna.

Linfoma della tiroide

Spesso ha origine da una sottostante tiroidite di Hashimoto. Il tipo pi comune a


livello tiroireo il linfoma a grandi cellule. La citologia evidenzia cellule
linfoidi che possono essere difficilmente distinguibili da quelle del CA. Questi
tumori sono spesso sensibili alla radioterapia esterna. Lasportazione chirurgica
dovrebbe essere evitata perch potrebbe far s che la malattia si diffonda dalla
tiroide ad altre sedi. Se la stadi azione individua localizzazione anche in altre
sedi, dovrebbero essere seguite le linee guida utilizzate per le altre forme di
linfoma.

Carcinoma midollare

Il CMT pu essere sporadico o familiare e costituisce circa il 5% dei cancri della


tiroide. Ilcarcinoma midollare della tiroide(CMT) origina dallecellule
parafollicolariocellule C.
Le cellule C migrano durante la vita embrionale dalla cresta neurale alla ghiandola
tiroidea, sono localizzate nello strato basale dei follicoli tiroidei e
rappresentano l1% delle cellule tiroidee. Le cellule C sono distribuite in tutta
la ghiandola tiroidea ma sono pi concentrate nella zona tra il terzo superiore e i
due terzi inferiori dei lobi. Si distinguono dalle cellule dellepitelio
follicolare soprattutto per la capacit di secernere lacalcitonina(CT), un
piccolo peptide a singola catena costituito di 32 aminoacidi il cui gene
localizzato sul braccio corto del cromosoma 11. Nel sangue sono presenti varie
forme di CT e la concentrazione normale di CT sierica inferiore a 10 pg/ml.
Livelli basali elevati di CT, oltre che nel CMT, si possono riscontrare in alcune
condizioni fisiologiche (gravidanza, dopo esercizio fisico intenso, alcoolismo) e
patologiche (insufficienza renale cronica, tiroidite cronica autoimmune, nel 15%
dei pazienti con tumori neuroendocrini).

La presenza di una sintomatologia caratterizzata da alvo diarroico o da flush


cutanei al volto associati alla presenza di un nodulo tiroideo, sono
caratteristiche cliniche che devono indurre il medico a sospettare la presenza di
un CMT. La totalit dei pazienti con CMT clinicamente manifesto presentano
concentrazioni basali elevate di CT. Il dosaggio della CT, ormone che sempre
consigliabile eseguire in presenza di noduli tiroidei, nel caso del CMT ha una
attendibilit diagnostica maggiore a quella dellesame citologico
suagoaspiratotiroideo, il quale non sempre risulta dirimente in tutti i casi e pu
richiedere la conferma della diagnosi attraverso lesame immunoistochimico per CT

Il trattamento principalmente chirurgico, dal momento che queste neoplasie non


captano il radioiodio. La radioterapia esterna e la chemioterapia possono essere
considerati trattamenti palliativi nei pazienti con malattia avanzata. Livelli
sierici elevati di calcitonina sono indice di malattia residua o di recidiva.