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TIREOTOSSICOSI e IPERTIROIDISMO
anamnesi:
Et: in base ad essa ci sono tipi di tireotossicosi pi prevalenti o meno.
Sesso e provenienza: la forma autoimmune colpisce di solito le femmine.
Nelle aree IODO-SUFFICIENTI, come USA e Giappone 19/1000 femmine; 1,6/1000 maschi.
prevalente la forma autoimmune.
Nelle aree a IODO-CARENTI: prevale la forma di tireotossicosi con gozzo nodulare
che nel tempo diventa tossico cio d lipertiroidismo.
Prendendo in esame uno studio epidemiologico di Lauberg si pu notare infatti che
in Islanda, una zona iodo-sufficiente la causa prevalente di ipertiroidismo il
GDT cio il morbo di Basedow; mentre in una area della Danimarca iodo-carente causa
principale GMNT (gozzo multinodulare tossico).
Da quanto tempo ha i sintomi e quindi lesordio della malattia, se stato lento o
acuto: il morbo di Basedow ha in genere esordio improvviso, mentre per quando
riguarda il gozzo nodulare passano anche parecchi anni.
Familiarit per altre patologie della tiroide
Familiarit per altre patologie autoimmuni (se ha un fratello, la mamma , il babbo,
con celiachia o diabete di tipo I pu sviluppare patologia autoimmune con ipo o
ipertiroidismo)
Presenza di malattie associate, ad esempio fibrillazioni, aritmia
Anamnesi farmacologica: se il paziente ha fibrillazione pu assumere amiodarone o
cardarone che contengono iodio.
DEFINIZIONE
Ladenoma tossico un nodulo tiroideo isolato, nellambito di una ghiandola di
normale dimensioni, che alla scintigrafia appare come nodulo ipercaptante, con
soppressione funzionale del restante parenchima.
GMNT: Se invece sono presenti pi noduli caldi iperfunzionanti e si possono
associare anche noduli freddi, con multiple aree di autonomia.
PATOGENESI
Nelladenoma tossico e nel gozzo multinodulare tossico le cause sono mutazioni
attivanti del gene del recettore del tsh. In genere sono sporadiche e somatiche,
presenti solo nel tessuto. Pu essere anche una mutazione della proteina Gs-alfa
(da slide).
Il recettore del TSH con 7 segmenti transmembrana, una parte extracellulare e una
intracellulare.
Oggi abbiamo identificato che nella maggior parte dei noduli caldi ci sono
mutazioni del gene del recettore del tsh, che regola la crescita e la funzione
della cellula follicolare tiroidea.
Una modificazione amminoacidica in alcune zone del recettore (soprattutto la parte
transmembrana) lo rende costitutivamente attivo e questo responsabile
dellinsorgenza delladenoma tossico.
La causa s la mutazione del gene del recettore del TSH nella maggior parte dei
casi, per tutto questo deriva da una lunga storia di carenza di iodio che ha
favorito la crescita nodulare. Poi successivamente si sviluppata la mutazione.
La carenza di iodio favorisce la crescita perch fa aumentare il livello del TSH:
Quando il tsh alto quelle cellule che normalmente si replicherebbero poco, tipo 8
volte durante tutta la vita, hanno un ritmo di replicazione maggiore.
Replicandosi di pi possono andare incontro a danni:
se vanno incontro a danni dei geni che riguardano solo la crescita (come un fattore
di crescita) si sviluppa un nodulo freddo
se c un danno genetico del recettore del tsh, ci provoca un nodulo caldo.
Ma il link tra carenza dello iodio e danno genetico non conosciuto. Si pesa allo
stress ossidativo perch in carenza di iodio aumenta il contenuto di acqua
ossigenata allinterno della tiroide che provoca danni diretti sul dna.
EPIDEMIOLOGIA
Adenoma:
Incidenza inferiore a MB e GMNT
F/M: 3/1
Et: tutte (nei maschi >50 aa)
GMNT:
Variabile (pi frequente del m. di Basedow in aree di carenza iodica)
F/M: 4/1
Massima incidenza >50 aa
QUADRO CLINICO
Adenoma:
Nodulo tiroideo singolo, dimensioni variabili
Ipertiroidismo medio-lieve
Frequenti manifestazioni cardiovascolari
GMNT:
Ipertiroidismo spesso pi sfumato, talora subclinico
Frequenti manifestazioni cardiovascolari
Possibili fenomeni compressivi tracheo-esofagei e/o mediastinici
ANATOMIA PATOLOGICA
ladenoma tireotossico un nodulo isolato iperfunzionante ben circoscritto da una
capsula, sempre (pi del 99% dei casi) appare come adenoma follicolare, per cui
una patologia benigna e infatti raramente diventa carcinoma
GMNT: multipli noduli presenti, che alla scintigrafia sono caldi. Nelle aree calde
sono state identificate queste mutazioni del TSH. Quindi ci sono noduli
funzionalmente autonomi e va distinto dal Basedow insorto sul gozzo.
DIAGNOSI
Adenoma
Clinica
Laboratorio/strumentale
FT3, FT4, TSH
Anti-Tg/TPO gen. Neg
TRAb negativi
TSG: nodulo caldo
Ecografia: DD emiagenesia
GMNT
Clinica
Laboratorio/stumentale
FT3, FT4, TSH
Anti-Tg/TPO gen. Neg
TRAb negativi
TSG/iodocaptazione
Nelle slide vediamo il caso di una donna con adenoma tossico che alla scintigrafia
presenta un nodulo isolato della tiroide, captante. La rimanente parte della
ghiandola, il lobo sinistro, si vede solo alla ecografia perch solo la
scintigrafia capace di evidenziare la captazione dello iodio. (?)
MORBO DI GRAVES-BASEDOW o GOZZO DIFFUSO TOSSICO
Extra, NOTA BENE Per parlare di patologia autoimmune organo specifica ci vuole:
linfiltrato allinterno della ghiandola: se si fa un intervento chirurgico vediamo
ghiandole ricche di linfociti;
auto Anticorpi circolanti, che si possono misurare nel siero;
Identificazione di autoantigeni specifici (tireoglobulina, tireoperossidasi,
recettore del tsh);
Possibilit di riprodurre la malattia in animali di esperimento: se prendiamo il
rec del tsh del soggetto e lo iniettiamo nellanimale possiamo indurre un
ipotiroidismo o un ipertiroidismo con lesioni organo specifiche negli animali
immunizzati;
Associazione con altre patologie autoimmuni.
Abbiamo sempre limplicazione del recettore del tsh ma questo una vittima
linfociti producono anticorpi diretti contro il recettore e ne stimolano la
funzione e la crescita.
Conseguentemente possiamo identificare come:
auto antigene implicato il recettore del TSH
meccanismo formazione di autoanticorpi contro di esso.
ANATOMIA PATOLOGICA
Il gozzo diffuso con incremento della ghiandola. Infatti c una captazione
diffusa su tutta la ghiandola e questo provoca ipertiroidismo perch sono prodotti
e liberati in circolo tanti ormoni
aumento della vascolarizzazione
epitelio iperplastico
infiltrati linfatici e plasma cellulari, a ragione della patogenesi autoimmunitaria
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Non solo c ipertiroidismo con gozzo diffuso, ma esso si associa a oftalmopatia e
ad unaltra manifestazione clinica che il mixedema pretibiale.
Loftalmopatia clinicamente presente nel 40/50% dei pazienti. rappresentata da
tutta una serie di alterazioni a livello dellocchio.
Il mixedema pretibiale una lesione cutanea alla parte anteriore della tibia e
colpisce il 2% dei casi.
.
Quindi le tireopatie autoimmuni insorgono per alterazione del sistema immunitario.
PATOGENESI
La patogenesi del morbo di Basedow complessa.
C linfiltrato tiroideo di linfociti, di plasmacellule, che iniziano a produrre
fattori come chemochine, che richiamano altri linfociti che si accumulano nella
tiroide e producono poi anticorpi che hanno specificit per il recettore del tsh.
Il motivo alla base per non ancora stato scoperto ed inoltre recettori di lh e
fsh che sono molto simili in pratica a quello del TSH non sono coinvolti, non c
una cross reattivit e non sono stati dimostrati anticorpi contro altre strutture.
Una volta stimolato il recettore del tsh, aumenta lamp ciclico e ci provoca
liperplasia della ghiandola, quindi ingrossamento e soprattutto iperfunzione.
Quindi mentre normalmente c una regolazione con lipofisi che produce tsh e
stimola la tiroide, in questo caso il sistema immunitario a regolare, con il
linfocita che produce anticorpi che attivano direttamente la ghiandola.
Meccanismi immuni
Dire perch questi linfociti si mettono a produrre anticorpi difficile. Ci sono
per alcune ipotesi:
espressione auto-antigenica di un antigene virale o di un antigene nascosto
cross reattivit specifica tra differenti autoantigeni o con un antigene virale
alterazione super antigenica delle cellule T
heat shock protein come autoantigeni
espressione degli antigeni HLA di classe II sulle cellule tiroidee
Riassunto detto da lui, le cose precedenti sono da slide o per espressione auto-
antigenica di un antigene virale e quindi cross reattivit, altrimenti dobbiamo
tornare a tutte le ipotesi che ci sono sulla delezione dei linfociti al momento
della nascita e qui gioca un ruolo fondamentale il timo.
Fattori precipitanti
Possono essere stress, infezioni, ormoni sessuali
Suscettibilit genetica: geni HLA, non HLA.
Importanti sono gli effetti degli ormoni tiroidei sul sistema cardiovascolare:
quindi i pazienti principalmente hanno disturbi di ritmo:
Consiste in:
aumento del tessuto retro-orbitario essendo lorbita piccola, per forza un aumento
del contenuto la spinge in avanti portando proptosi.
infiammazione dei tessuti molli peri-orbitali, quindi edema peri-orbitale: questo
perch aumentando il contenuto si ha schiacciamento dei vasi con accumulo di
liquidi a livello palpebrale.
Il liquido fa s che locchio sia pi sporgente, gonfio e pu iniziare a soffrire
anche lepitelio della congiuntiva, portando a congiuntivite. Nei casi pi gravi
questo processo infiammatorio diventa sempre pi forte fino a che non si riesce a
chiudere locchio. Se la notte non si chiude esso si secca, favorendo linfezione
della cornea che porta alla cheratite con alterazioni gravi della visione.
ingrandimento dei muscoli oculari, cio ventre muscolare ingrossato per presenza
dellinfiltrato
nei casi pi gravi siccome dietro lorbita c il nervo ottico si pu avere
neuropatia ottica compressiva e ci provoca disturbi della vista.
Patogenesi:
A livello dei vasi dellocchio ci sono i fibroblasti, cellule che producono
sostanze che aumentano il contenuto dellorbita come i glicosaminoglicani e
provocano la fibrosi.
Questi fibroblasti richiamano i linfociti, i macrofagi, provocando la presenza di
un infiltrato infiammatorio cos come presente nella ghiandola tiroidea.
Il motivo alla base poco conosciuto (ipotesi: cross reattivit per la presenza
del recettore del tsh allinterno delle strutture orbitarie, ma non dimostrato!).
Sezione di una tac dellorbita: vediamo il globo oculare, nervo ottico, muscoli
oculari, retto superiori e inferiore. Se aumenta il contenuto, locchio diventa
sporgente come si vede in tac.
Si vede anche il muscolo con ventre muscolare ingrossato per presenza di infiltrato
linfocitario che richiama linfociti, citochine e linfiammazione tende a
perpetuarsi.
C uno spazio: importante che si mantenga perch vuol dire che non c
compressione del nervo ottico. Se questo muscolo comprime il nervo, provoca gravi
disturbi della vista fino alla cecit.
Possiamo avere anche ACROPACHIA, con dita a bacchetta di tamburo sempre per
manifestazioni del morbo di Basedow, ma il perch non si sa.
DIAGNOSI DI LABORATORIO.
Indagini di primo livello:
ft3
ft4
tsh
Oggi per risparmiare si fa solo tsh subito, se esso soppresso cio indosabile
allora misurato ft3 o ft4.
Secondo livello:
Anticorpi anti tireoglobulina
Anticorpi anti tireoperossidasi
Questi due sono spia di malattia nel caso del Basedow
anticorpi anti-recettore del tsh
sono proprio la cosa caratteristica. A volte non semplice distinguere un gozzo
multinodulare tossico dal basedow ma gli anticorpi permettono diagnosi
differenziale.
In rari casi viene chiesta la tireoglobulina
ioduria che indica un eccesso di iodio da uso farmacologico se il soggetto ha
fatto una tac con mezzo di contrasto, pu avere una tireotossicosi e lo si vede
dalla ioduria e dal dato anamnestico.
TERAPIA
Terapia medica
Terapia delloftalmopatia
Forme lievi:
colliri per proteggere locchio o anche con beta-bloccanti
Se c diplopia esistono lenti prismatiche particolari che permettono di vedere
bene
Bendaggio Durante la notte comunque locchio va bendato perch senn diventa molto
secco.
Nelle forme gravi dobbiamo fare terapie aggressive che sono:
corticosteroidi ad alte dosi per via endovena
radio terapia orbitaria
nei casi pi gravi anche orbitotomia decompressiva: cio bisogna aprire lorbita e
liberarla del tessuto. Questo intervento pu provocare diplopia perch i globi
oculari possono non essere pi in asse, per cui va fatto un secondo intervento per
curare lo sdoppiamento dellimmagine (quindi correzione chirurgica poi della
diplopia)
tarsorrafia operazione praticata sui tarsi palpebrali per il trattamento
chirurgico dellectropion (treccani.it)
immunosoppressori e plasmaferesi
Casi chirurgici
Prima di partire con la descrizione dei vari casi clinici occorre una premessa.
Esistono vari tipi di tumori della tiroide, che possono derivare da diverse cellule
tiroidee.
Tumore papillare tumore differenziato che origina da cellule
follicolari
Tumore follicolare
Tumore midollaredalle cellule parafollicolari che secernono la calcitonina
Tumore anaplastico tumore indifferenziato che sostanzialmente deriva dalle cellule
follicolari , ma teoricamente potrebbe derivare da qualsiasi altro citotipo
Linfomi
Metastasi soprattutto renali.
CASO 1
Ragazzino di 17 anni con una cicatrice legata alla presenza di un nodulo tiroideo
che ha reso necessaria una tiroidectomia parziale per lasportazione. La diagnosi
istologica aveva dimostrato cancro.
Si proseguito con una tiroidectomia totale, necessaria perch:
quando abbiamo un carcinoma dobbiamo asportarlo tutto
ci sono tumori, in particolare il papillare , che sono multifocali, cio
interessano entrambi i lobi.
In realt abbiamo un terzo motivo,alla base della fisiopatologia della tiroide:
La tiroide al 99 % lunico organo che cattura lo iodio dalla dieta e lo
organica ,cio lo inserisce in una molecola formando gli ormoni tiroidei . Questo
fa si che si possano usare a scopo diagnostico diversi isotopi dello iodio ,che
consentono di avere una visione completa dellorgano con una scintigrafia.
Lo stesso si pu dire per le mestasi se hanno mantenuto la capacit di captare lo
iodio e di organicarlo saranno avide di questo tracciante radioattivo, e in questo
modo possiamo rintracciarle.
Caso 3
Infermiera seguita per nodulo tiroideo .
Le stato dato leutirox (tiroxina) .
un tempo si usava molto dare la levotiroxina per impedire, tramite il blocco del
tsh, la crescita del nodulo e per farlo regredire,anche se in realt il nodulo non
regredisce quasi mai, ci che regredisce il tessuto tiroideo circostante.
Le era stato fatto un agoaspirato . Peculiarmente la pz con questa procedura aveva
provato un dolore fortissimo, quando di solito non una procedura dolorosa.
Inoltre alla visita si era visto che facendo deglutire la pz il nodulo non si
spostava in alto e in basso consensualmente alla tiroide,ma rimaneva fermo .
Bisogna infatti tenere presente che:
la tiroide attaccata di lato attraverso i legamenti del Berry ai primi anelli
della trachea. La trachea sua volta sta davanti allesofago. quando deglutiamo
lepiglottide tappa la trachea e il cibo va in esofago. Al momento della
deglutizione il pomo d Adamo sale e la tiroide consensualmente si muove essendo
legato alla trachea.
Quindi se ho un nodulo della tiroide lo palpo,faccio deglutire il pzsento che il
nodulo va su gi. Segno che della tiroide.
Se fosse un linfonodo starebbe fermo.
Questa la situazione che si era presentata al momento operazione:
ImmagineIncisione cervicotopica orizzontale, con il divaricatore si sposta lo
sternocleidomastoideo, si vede la carotide,la giugulare
Compare un nodulo di 5*4 cm . biancastro. E si crea una discreta buca tra carotide
e trachea.
Facendo un passo indietro, quando lho vista la prima volta, si chiesta anche
una risonanza. Questa evidenziava una struttura biancastra ,ipodensa,che non aveva
niente a che fare con la tiroide:
era un tumore partito dalla guaina di Schwann dei nervi .
Questa signora ha poi avuto una complicanza strana sviluppando la sindrome di
Claude Bernard Hornell. Questa sindrome caratterizzata da:
Miosi
enoftalmo
anidrosi
Restringimento della rima palpebrale superiore per paralisi del muscolo tarsale
superiore
Lha sviluppata perch nella buca vista prima passa il simpatico cervicale , il
nodulo in questione partiva appunto dal simpatico e nel tentativo di toglierlo lo
si danneggiato. Il simpatico non pu pi bilanciare lazione del parasimpatico
che finisce per prevalere dando questa serie di sintomi.(wikipedia)
In generale le complicanze pi frequenti nellasportazione di un nodulo sono:
paralisi del nervo ricorrente
ipoparatiroidismo
sanguinamento
CASO 4
Vi presento un'altra complicanza strana
Immagine qui vedete una cicatrice di pregressa tiroidectomia e una tumefazione
centrale pretracheale.
Prima cosa che si pensa:chirurgo ha fatto un guaio,magari ha scordato una pallina
di cotone. Una volta aperto e asportato la vecchia cicatrice si individua la
tumefazione .
Si vede la trachea, e il nodulo che non era una palletta.
La si toglie col bisturi elettrico ed era un granuloma da corpo estraneo .
Per capire la sua origine bisogna partire dal problema : oggi abbiamo a
disposizione tutta una serie di evoluzione tecnologiche che consentono di fare meno
legature. Una volta infatti si usava il per la legatura dei noduli. Tiene molto
bene ,ma a volte crea allergia e quindi dei tratti fistolosi. In casi estremi si
hanno persone che piano piano sputavano gomitoli di questo filo.,
Lemorragia a questo livello ha varie analogie con un emorragia a livello della
scatola cranica: il sangue comprime il cervello e si va in coma.
Qui non si va in coma,la loggia tiroidea certamente pi elastica,ma a un certo
punto il sangue va a comprimere la trachea e il pz soffoca.
In questi casi bisogna aprire la ferita subito al letto .Se non si interviene in
pochi minuti il pz muore.
Il sanguinamento pi frequente entro le 12 h dallintervento,dopo pi raro (pu
succedere comunque anche dopo 3 giorni)
CASO 5
Mi viene mandato da un collega di Palermo un signore che aveva visto per un
problema alla voce. Aveva fatto una visita dallotorino che parlava di paralisi a
una corda vocale.
Alla TAC vediamo il lobo dx, il sx assente o quasi. La trachea di solito una u
rovesciata. In questo caso molto schiacciata. Guardando tutte le lastre si ha la
sensazione che dentro vi fosse un gettone.
Va a fare broncoscopia, biopsia che riferisce infiltrazione della trachea dal 2 al
6 anello nellemitrachea dx.
La cosa interessante per era che lui era stato operato due anni prima e aveva gi
problemi di voce da infiltrazione del nervo ricorrente dx che passa alla base della
trachea, ma in quelloccasione, inspiegabilmente, gli avevano tolto il lobo di
sx,non il dx dove aveva paralisi. No ha poi fatto terapie oppressive o levo
tiroxina a dosaggi alti per sopprimere tsh, stimolo per la crescita tumore della
tiroide.
In quel periodo a Pisa si trovava Gary Cleman ,che lavora ad Houston e si occupava
di resezioni tracheali. Nella resezione tracheale si possono togliere due,tre
anelli. Lui faceva resezioni di mezza trachea,invece di toglierla tutta ,e le
sostituiva con un trapianto di cute e mucosa tracheale . In seguito inseriva uno
scheletro di una plastica particolare,che usano i neurochirurghi per sostituire la
parte mancante della calotta
Viene asportato il tumore.
Immaginepezzo di trachea con infiltrazione tumorale. vedete il tubo
endotracheale,qui la trachea viene resecata con il tumore attaccato. :
vi era per un problema :
trapianto libero di cute se lo fai sulla cresta tibiale non attaccher mai perch
non riceve nutrimento. Abbiamo bisogno di un muscolo o di un tessuto molto
sanguificato.
Si usa quindi un lembo del muscolo pettorale ,lo ha staccato e girato sopra la
trachea .
Immaginequesto il tronco venoso anonimo, si rompe con facilit e il pz in genere
muore. Il tronco anonimo si trova in basso. Arriva dietro lo sterno. Lui con
lincisione era arrivato alla biforcazione tracheale.
Immagine muscolo asportato
Una volta ottenuto il lembo di cute questa stata rovesciata, (lepidermide
rivolta verso la trachea)poi cucita e il muscolo stato portato sopra.
Immaginecannula tracheostomica in sostituzione del tubo. La cannula composta da
un tubo esterno con un palloncino che impedisce che vada gi catarro o sangue e c
una controcannula che uno toglie ogni due o tre ore, la lava e la rimette a posto.
Il 10 agosto il pz in corsia mostra cdifficolt respiratorie evidenti . Si prova a
fare la broncoscopia, con il pz in poltrona ma nel fare questo si muove
probabilmente il tappo, il paziente diventa asfittico. Lo si salva usando uno
scovolino che si usava per pulire la cannula dalle inrostazioni
Inizia una croce che dura fino a settembre si doveva mettere una protesi che
tenesse la trachea aperta ed evitare il collasso. Gli mettono la protesi ,in questo
processo andato a 20 di saturazione O2. la sputa il giorno dopo.
Doveva fare la radioterapia esterna. Quando si fa vuol dire che non lo si toccher
pi, perche si sviluppa una fibrosi tale che non si pu pi operare. Non fa la
radioterapia
Recidiva contro laterale un anno dopo. Il paziente muore.
Elisei, 27 ottobre 14
Iposurrenalismi, Buchignani
Neoglucogenesi
Lipolisi (distruzione dei grassi da cui deriva energia)
Glicogenosintesi
Captazione del glucosio a livello del muscolo
Sintesi proteica (rappresenta infatti una spesa energetica)
Catabolismo proteico (aumenta la distruzione delle proteine a favore del rilascio
di energia)
Rilascio acidi grassi (a favore del rilascio di energia)
Ritmo circadiano del cortisolo
La perdita del ritmo circadiano di per s un sintomo per capire che c qualcosa
che non va a livello della ghiandola surrenalica.
Infatti, nella patologia o quando accadono delle alterazioni, la prima cosa che
cambia nellattivit della ghiandola surrenalica proprio la circadianit del
ritmo che viene persa.
Il cortisolo a qualsiasi ora lo misuriate ha valori simili:ci possono essere valori
simili alle 8 di mattina come alle 16 come a mezzanotte. Questo quello che
avviene ad esempio nella malattia di Cushing.
Definizione:
Con il termine sindrome di Cushing un insieme di segni clinici e sintomi che sono
lespressione degli effetti metabolici di un eccesso (quindi di una produzione
abnorme) di ormoni glucocorticoidi.
Ovvero quando c un aumento di funzione della corteccia surrenalica in cui viene
prodotto pi cortisolo, da cui ipercortisolismo.
La patologia conosciuta come sindrome di Cushing dal signore che lha descritta
per la prima volta nel 1912 , quindi abbastanza recentemente, poco pi di 100 anni
fa.
Cenni storici
Minnie di New York, qui rappresentata fu la prima paziente di H. W. Cushing, vista
la prima volta nel 1912. La paziente aveva questo aspetto fisico un po peculiare e
il Cushing arriv a dimostrare 20 anni dopo che cera un legame con un eccesso di
produzione di cortisolo legato ad un adenoma basofilo ipofisario che produceva un
eccesso di ACTH.
In questo caso specifico la patogenesi della sindrome, era legata alla presenza di
un adenoma nellipofisi che produceva molto ACTH che determinava un iperstimolo
della corteccia surrenalica e quindi molto cortisolo; ma la sindrome di Cushing pu
essere dovuta anche ad altre cause.
Sindrome di cushing:
Forma ACTH indipendente: Causato da una forma primaria, ovvero una patologia della
ghiandola surrenalica. Il surrene si mette a produrre pi cortisolo e poich
lipofisi, in questo caso, perfettamente normale percepisce l eccesso di
cortisolo e attua il meccanismo del feedback negativo smettendo cos di produrre
ACTH nel tentativo di compensare questa situazione.
Il cortisolo sar altissimo nel sangue e lACTH azzerato.
Le Cause di sindrome di Cushing primitivo cio dovuto a patologia del surrene sono:
carcinoma surrenalico (8%), raro ma esistente. Purtoppo ad oggi letale per cui
quando c il carcinoma surrenalico la patologia ha acquisito caratteristiche di
malignit.
Nota:Questi sono degli esempi estremi per farvi capire,non che in clinica sia
tutto cos evidente
Epidemiologia
Incidenza : 1/1000 . Non molto frequente ma nemmeno trascurabile.
colpisce la quarta-quinta decade di vita
Le femmine sono colpite molto di pi dei maschi 4:1.
Il cortisolo interviene:
nel metabolismo glicidico:le sue attivit di aumento della glicogeno sintesi della
gluconeogenesi e della riduzione della captazione del glucosio comportano di fatto
iperglicemia e resistenza allinsulina. Nella maggior parte dei casi di sindrome di
Cushing c un diabete importante che difficilmente si controlla coi comuni
antidiabetici.
sul metabolismo lipidico: aumenta la lipolisi, aumenta la lisi degli acidi grassi e
quindi c una ridistribuzione del grasso corporeo.
Sul sistema nervoso centrale ha un impatto notevole perch questi pazienti hanno
spesso disturbi anche psichici con forme di psicosi piuttosto grave a carattere
depressivo o maniacale. Soprattutto nei pazienti con forme ectopiche per i quali
laspetto fisico non cambia moltissimo, per cui da un punto di vista clinico non
sono facilissimi da diagnosticare questo ci pu aiutare.
Sul sistema cardiovascolare: per cui questi pazienti sono nella maggior parte dei
casi ipertesi
sugli elettroliti: aumenta in particolare lescrezione renale del potassio per cui
i pazienti diventano ipopotassiemici. Questa una delle cause che porta a
osservazione i pazienti perch lipopotassiemia grave pericolosa: il potassio
interviene sulla contrazione muscolare quindi ci possono essere ripercussioni a
livello cardiaco fino al punto dellarresto cardiaco. La sindrome di Cushing grave
una delle patologie che possono portare il paziente allosservazione del pronto
soccorso e la prima cosa da fare in questi pazienti in acuto il ripristino dei
valori di potassio nel sangue.
S. di Cushing paraneoplastica
La sindrome di cushing paraneoplastica si presenta un po diversamente perch il
paziente di solito defedato dalla patologia di base solitamente una malattia
tumorale in stadio piuttosto avanzato.
Laspetto fisico, dato che non sono molte le caratteristiche cushingoidi, non ci
aiuta molto nel suggerire questa diagnosi. Come un po in tutti i Cushing ACTH-
dipendenti si nota per una iperpigmentazione del volto e delle pieghe delle mani
dovuta a questi livelli molto elevati di ACTH.
Questo dovuto al fatto che la molecola dellACTH mima ed simile (in qualche
modo) alla molecola di melanocortina che quella che induce i melanociti a
produrre melanina.
In tabella una lista dei carcinomi che pi frequentemente possono portare alla
produzione di ACTH o di ormoni di vario tipo: queste cellule diventano talmente
anomale e impazzite che possono produrre altro. Ad esempio il carcinoma mammario
nelle sue forme avanzate pu produrre una molecola che simile al paratormone.
Questa molecola non il paratormone ma simile a questultimo e lavorando come
se fosse paratormone pu indurre ipercalcemia. Lipercalcemia un elemento che
spesso si trova nei pazienti con malattia tumorale molto avanzata.
Notare che
il microcitoma polmonare produce ACTH ,
il feocromocitoma che produce CRH ,
il carcinoma midollare della tiroide pu produrre questi ormoni e indurre un
Cushing paraneoplastico.
Ho inserito le tabelle che lei aveva detto servire a noi per vederle
successivamente.
Questo test viene fatto proprio per distiguere il tipo di ACTH prodotto.
Diagnosi differenziale s. di Cushing vs. soggetti normali e pseudocushing
Vi sono alcune situazioni che vanno distinte dalla sindrome di Cushing come lo
pseudocushing e anche in caso di soggetti normali per lo pi obesi richiesta la
diagnosi differenziale con sindrome di Cushing.
Nel farla prendiamo in considerazione gli elementi diagnostici gi descritti che
vanno per interpretati. I test da utilizzare sono:
Test soppressione basse dosi DX (1 mg ore 24:00; 0,5 mg/6h per 2 gg):
Cortisolemia 8:00 dopo test < 1,8 mg/dl (97-100% specificit)
Cause errori: obesit; farmaci (barbiturici); s. depressiva; anoressia nervosa;
alcolismo
Il test di soppressione con il test di desametazone permette di vedere come va la
cortisolemia dopo questo trattamento.
TERAPIA
La sindrome di Nelson
Quando asporto entrambi i surreni come in una patologia surrenalica primitiva,
viene eseguita terapia sostitutiva dal paziente con un ormone che equivalente al
cortisolo. Ad oggi questa terapia sostitutiva non riesce ad avere un buon feedback
con lipofisi e il paziente produrr sempre un eccesso di ACTH. Questo eccesso
secondario alla mia terapia sostitutiva che non in grado di esercitare un
feedback adeguato con lipofisi stessa. Negli anni un paziente di questo tipo pu
sviluppare la sindrome di Nelson: cio lipofisi a seguito di questo stimolo
continuo svilupper unadenoma secondario alla surrenectomia.
Il paziente presenter un adenoma ipofisario ACTH secernente che non comporter
nulla dal punto di vista clinico dato che il paziente non ha pi i surreni e sta
prendendo il farmaco sostitutivo ma comporter una colorazione della pelle di
questi pazienti scura: i pazienti diventeranno anormalmente neri. Questa situazione
piuttosto caratteristica legata al fatto che lACTH una molecola parzialmente
simile allMSH.
Se un paziente sviluppa questa colorazione allora avr sviluppato un adenoma
ipofisario secondario allassenza del surrene.
DOMANDA:
Ma per tutti gli altri ormoni surrenalici come funziona?
RISPOSTA:
Per gli androgeni si fa terapia sostitutiva nel maschio, nella femmina no, e
comunque il maschio ha una produzione di testosterone da parte del testicolo che
supera ovviamente il deficit surrenalico. Per quanto riguarda laldosterone questo
non esiste come farmaco quindi dobbiamo dare un sostituto. Questo farmaco
ripristina gli elettroliti e in particolare il sodio e il potassio riportandoli al
normale.
Non c sempre bisogno del sostituto dellaldosterone dato che se la malattia
ipofisaria essendo laldosterone poco sensibile allACTH, viene comunque prodotto
dalla ghiandola surrenalica. sempre necessaria invece la terapia sostitutiva
dellaldosterone quando la forma primitiva e vengono asportati i surreni.
Elisei, parte2
Buchignani
Aldosterone
La zona pi esterna, subito al di sotto della capsula, produce aldosterone.
Laldosterone interviene sul mantenimento dell equilibrio idroelettrolitico e in
particolare nel rapporto sodio/potassio nel comparto extracellulare.
Agisce attraverso due vie sulla zona glomerulare:
una via indiretta attraverso lapparato iuxtaglomerulare dei nefroni delle cellule
renali, con la formazione dellangiotensina2
una via diretta agendo direttamente sulla concentrazione plasmatica del potassio ai
fini di mantenerne la concentrazione.
La produzione di aldosterone prevede una via abbastanza complessa che coinvolge
rene, fegato, polmone e ghiandola surrenalica. Dal rene viene prodotto un ormone
che si chiama renina la quale agisce a livello dellangiotensinogeno prodotto dal
fegato trasformandolo in angiotensina 1. A livello polmonare langiotensina 1 si
trasforma in angiotensina 2 e langiotensina2 quella che determina la
stimolazione surrenalica e la produzione di aldosterone.
Poich laldosterone interviene sulla ritenzione di sodio e di acqua un eccesso di
aldosterone comporta un aumento della pressione sanguigna.
Ogni qualvolta si ha una pressione sanguigna elevata difficile da controllare con i
farmaci normali dobbiamo tra le possibili cause dobbiamo pensare anche che possa
essere dovuto ad un iperaldosternismo.
Liperaldosteronismo pu essere
primario quando determinato da:
secondario, dovuto a
ridotta assunzione di sodio per disordini alimentari,
perdita di sodio quale si pu avere in un vomito ovviamente di lunga durata, in
una diarrea di lunga durata,
ipovolemia se si riduce troppo il volume sanguigno qualunque possa essere la causa
di questo es. la sindrome nefrosica, ascite, insufficienza cardiaca sinistra.
alterata risposta vasale come ad esempio un edema generalizzato o una riduzione dei
riflessi posturali
aumento angiotensina 2 caso raro ma possibile:pu accadere per tumori particolari
come lemangiopericitoma o un tumore delle cellule iuxtaglomerulari.
Queste forme secondarie sono piuttosto rare e generalmente anche transitorie.
Morbo di Conn
Forma pi frequente di iperaldosteronismo. comunque una forma rara.
Ridotta reninemia sia a riposo che dopo attivit fisica. La renina che lormone
con il quale laldosterone in feedback e in questo caso la renina sar bassa sia
a riposo che dopo attivit fisica che rappresenta un test di stimolazione
Deficit21idrossilasi
sicuramente la forma pi frequente.
Esiste:
una forma lieve da blocco parziale
una forma severa da blocco completo: caratterizzata anche da un iposodiemia grave
per perdita di Sali.
Sono entrambe virilizzanti.
segni e sintomi:
sono forme congenite quindi si manifestano gi durante la vita embrionale.
Nella femmina c uno pseudoermafroditismo : queste bambine nascono con i caratteri
genitali sessuali secondari ibridi.Durante tutta la crescita sono state infatti
esposte a androgeni surrenalici. Si verificano situazioni in cui esternamente
abbiamo una vagina con clitoride talmente sviluppato che acquista quasi le
sembianze di un piccolo pene. Gli organi interni sono sviluppati normalmente.
Nel maschio c una virilizzazione precoce: il bambino matura caratteri sussuali
secondari molto precocemente e questo deve fortemente allertare
- accrescimento accelerato in entrambi i sessi. Nel maschio normalmente il
testosterone bassissimo durante linfanzia ed aumenta allepoca puberale. Gli
elevati valori di androgeni, in particolare testosterone in bambini e bambine hanno
un notevole impatto sul loro accrescimento.
- iponatremia e disidratazione nella perdita di sale molto grave.La situazione va
immediatamente corretta appena uno se ne accorge.
Diagnosi
Si esegue grazie a:
Evidenza al momento della nascita se si tratta di una bambina di aspetto ambiguo
dei genitali. Il maschio alla nascita normale.
Acquisizione dei caratteri sessuali secondari maschili sia per maschio che per
femmina gi nelinfanzia.
17-OH plasmatico elevato perch il precursore a monte del blocco del deficit di
21 idrossilasi.
Avremo 17 ketosterodi urinari elevati con 17-oh urinari nella norma,
bassi livelli di cortisolemia e elevati livelli di ACTH.
normalizzazione dei suddetti valori dopo somministrazione di cortisonico
iposodiemia e ipereninemia e ipoaldosteronemia nella forma con perdita di Sali
nelle slide aggiunge: analisi genetica del deficit di 21 idrossilasi
Terapia
Queste situazioni si possono correggere anche abbastanza facilmente nei primi anni
di vita (Nelle bambine ricostruzione chirurgica entro i primi 3 anni di vita)
dopodiche questi soggetti devono fare terapia con cortisone per il resto della loro
vita perch un difetto di per s non curabile. Nelle forme con perdita di sale
bisogna somministrare anche mineralcorticoidi.
iposurrenalismi
Sindromi dovute ad un difetto di ormoni corticosurrenalici.
Iposurrenalismo:
Primario: da distruzione o disfunzione del della ghiandola corticosurrenalica
primitiva, il danno a livello del surrene,
Secondario: da deficit ipofisario di ACTH
Terziario: da deficit ipotalamico di CRH
Oggi si tende a riunire queste ultime due forme in un'unica forma che detta
centrale. Quando sono infatti sia lipofisi che lipotalamo interessati si parla di
iposurrenalismo centrale.
Cause di insufficienza surrenalica primitiva:
TBC
AIDS
Emorragica (infarto del surrene)
Altre cause (rare) (non le cita dalle slide):
Amiloidosi
Emocromatosi, Emosiderosi
Metastasi tumorali, linfomi
Interventi chirurgici
Micosi
Traumi (emorragie)
Infarto
Sepsi meningococcica (s. Waterhouse-Friederichsen)
Farmaci: mitotane, aminoglutetimide
Primitiva congenita: il surrene non funziona fin dalla nascita.
Iatrogena:
da una manovra terapeutica. Esempio si fatta unipofisectomia. Se lipofisi
stata asportata tutta significa che ci sono state tante altre patologie contestuali
tra cui linsufficienza surrenalica.
febbre
nausea
vomito
inappetenza
ipoglicemia
addome acuto soprattutto se si tratta di infarto delle ghiandole surrenaliche
apatia
obnubilato. Soprattutto se shockato.
Immagine: mostra una signora con vitiligine. Questo un esempio molto eclatante di
vitiligine che si manifesta solitamente con delle macchioline tipiche che
generalmente sono inizialmente in zona periorale o orbicolare.
Gli androgeni sono degli ormoni steroidei e vengono quindi prodotti con meccanismi
simili a quelli di tutti gli ormoni steroidei, a partire dal colesterolo a seguito
delle sue trasformazioni, che dipendono da una serie di enzimi che trasformano un
precursore in un altro.
Il destino finale di questo meccanismo di sintesi ormonale dipende da quali enzimi
sono ormai espressi nel tessuto in questione. Quindi tutte le ghiandole endocrine
che producono steroidi ne producono diversi, perch al loro interno sono espressi
enzimi diversi.
Nel caso del testicolo il principale prodotto il testosterone, che pu agire nei
tessuti periferici in quanto tale, oppure in seguito alla sua trasformazione in
diidrotestosterone (DHT), che avviene a livello dei tessuti periferici, grazie alla
5 alfa reduttasi.
AZIONI DELLESTRADIOLO
inibitoria sull'LH anche nel maschio.
importante ruolo nella fusione delle cartilagini epifisarie al momento
dell'adolescenza
stimola eventualmente lo sviluppo mammario in contrapposizione al testosterone.
Per poter agire come tutti gli ormoni, il testosterone ha bisogno di legarsi ad un
recettore.
Tutti gli ormoni steroidei agiscono mediante recettori nucleari che sono, a dire la
verit, molto simili tra di loro, tant' che ciascun ormone steroideo ha la
capacit di legare i recettori nucleari degli altri ormoni.
La differenza sta nell'affinit di legame.
Il testosterone ha la massima affinit per il recettore androgenico e il cortisolo
ha la massima affinit per il recettore del cortisolo. Il testosterone per pu
legare il recettore del cortisolo e il cortisolo quello del testosterone e cos per
tutti gli ormoni.
Di solito il testosterone non lega altri recettori perch sono occupati da ormoni
ad affinit pi alta. Come tutti i recettori nucleari, il legame determina
variazioni della conformazione del recettore che d dei segnali al materiale
nucleare che generalmente si estrinsecano in stimolo o inibizione della sintesi di
proteine.
L'ipogonadismo una condizione in cui tutta questa funzione alterata o ridotta o
del tutto assente e questo pu dipendere da due tipi di meccanismi:
Un difetto primariamente testicolare (ipogonadismo ipergonadotropo) e avremo:
una riduzione di produzione del testosterone, per il meccanismo di feedback
negativo
un aumento dei livelli circolanti di LH e FSH.
Un difetto a livello centrale come a livello dell'ipotalamo o pi spesso ipofisario
(ipogonadismo ipogonadotropo) e avremo:
una riduzione del testosterone
una riduzione di FSH e LH.
Ovviamente i meccanismi che stanno alla base di questi tipi di difetti sono
sostanzialmente diversi.
Un aspetto importante nel modo in cui un difetto della sintesi della produzione e
del rilascio del testosterone si manifesta l'epoca in cui esso si manifesta.
Gli ormoni sessuali svolgono azioni che possono essere diverse a seconda della fase
della vita dell'individuo. Svolgono determinate azioni nella gestazione,
nell'infanzia e nella vita adulta.
Questo in qualche modo rappresentato dai diversi livelli dell'ormone in circolo
che sono:
relativamente bassi nel primo trimestre di gestazione
aumentano fino a raggiungere un picco a met del secondo trimestre
calano nuovamente nel terzo trimestre
riaumentano di nuovo dopo la nascita, raggiungendo un picco a 6 mesi di vita.
si riducono fino a 0 durante tutta l'infanzia
risalgono per tutta l'adolescenza
raggiungono i loro livelli massimi verso la fine della pubert
vengono mantenuti nel corso della vita adulta
scendono nuovamente negli anziani dopo i 60-70 anni.
La funzione di produzione dello sperma inizia solo con l'adolescenza e prosegue
nella vita adulta ma non presente nella vita gestazionale dei bambini.
Cosa pu succedere se manca il testosterone o comunque gli androgeni durante lo
sviluppo embrionale?
Cosa succede di norma:
Nell'uomo fino al 42esimo giorno di gestazione, le gonadi sono indistinguibili
quelle maschili dalle femminili.
Intorno alla settima settimana di gestazione ci sono i dotti genitali maschili e
femminili dai quali si sviluppano le gonadi:
Nella femmina: dotti di Muller da qui origina il tube, l'utero, il collo uterino e
la parte superiore della vagina.
Nel maschio: dotti di Wolff danno l'epididimo, i dotti deferenti, le vescicole
seminali, i testicoli e in genere i genitali maschili.
Nel maschio accade che i dotti di Wolff producono l'ormone anti-mulleriano (MIS)
che blocca lo sviluppo dei dotti di Muller; ci determina l'involuzione dei dotti
di Muller e l'evoluzione dei dotti di Wolff e lo sviluppo dei caratteri sessuali
maschili.
Al contrario in assenza dei dotti di Wolff, non essendoci l'ormone antimulleriano,
prevale lo sviluppo dei dotti di Muller e quindi la formazioni di gonadi femminili.
IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO
Forme acquisite:
malattie infiammatorie
Criptorchidismo: la sindrome del testicolo ritenuto si ritiene che l'aumento della
temperatura nel canale inguinale o nell'addome determini un danno delle cellule
producenti androgeni e anche delle cellule del Sertoli per cui si ha un difetto di
secrezione di androgeni.
Orchite che pu essere spesso su base infettiva.
cause traumatiche:
Castrazione
Pu accadere che ci sia una castrazione traumatica e che sia necessario asportare i
testicoli danneggiati da un trauma.
Fino all'800 questa era una pratica consueta nell'ambito del bel canto, quella di
asportare i testicoli ai bambini in modo che mantenessero una voce femminile che
dipendeva da due tipi di faccende:
fino al '700 alle donne non era consentito di esibirsi in pubblico
la voce dei castrati era considerata pi bella di quella dei soprani femminili.
farmaci che hanno azione inibitoria sulla produzione testicolare:
spironolattone antagonista dell'aldosterone che utilizzato come diuretico
cannabis se consumata in grandi quantit
alcool.
metastasi di tumori.
Forme congenite/evolutive:
Malattia congenita detta a sole cellule del Sertoli :
Difetto di sviluppo delle cellule del Sertoli. Ci sono le cellule del Leydig che
producono normalmente androgeni e c' un deficit selettivo della spermatogenesi.
Criptorchidismo che pu associarsi a deficit di secrezione ormonale ma anche a un
deficit della spermatogenesi anzi per la verit spesso c' solo questo deficit.
Varicocele dilatazione dei vasi dell'epididimo che determinano un aumento della
temperatura della sacca scrotale e determinano un difetto della spermatogenesi.
Forme acquisite:
orchiti
traumi
farmaci
inquinanti
localizzazioni nel testicolo di metastasi o altri tumori.
IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO
Deficit isolato del FSH a livello ipofisario, rarissima, dove l'LH prodotto
normalmente e dove il quadro di deficit della spermatogenesi.
Questi test dinamici sono un po' pi sensibili dei dosaggi basali in quanto ci
dicono non tanto se c' un difetto di secrezione in condizioni basali ma se c' un
difetto dopo stimolo, un difetto nella riserva degli ormoni che di solito si
accumulano nelle ghiandole endocrine dove l'ormone stesso viene prodotto.
SINDROME DI KLINEFELTER
La sindrome di Klinefelter congenita e dovuta ad alterazioni cromosomiche.
I soggetti hanno un cariotipo 47, XXY.
Ci sono varianti con due cromosomi Y oppure tre cromosomi X e dei mosaicismi nei
quali sono presenti alcune cellule con cariotipo normale XY e altre con cariotipo
alterato.
Non una malattia troppo rara e si stima che pu colpire 1 su 400/600 nati vivi e
ha
un deficit della spermatogenesi
un deficit di produzione di testosterone.
Importante il cariotipo.
CRIPTORCHIDISMO
Parliamo di criptorchidismo che si osserva nel 2,5-5% dei soggetti nati vivi alla
nascita e nell'1% in et adulta.
Questo accade perch spesso scompare spontaneamente.
la ritenzione del testicolo nel canale inguinale o in addome. Non discende nel
canale inguinale in fase embrionale.
Pu essere mono o bilaterale.
Nel 20% dei casi i testicoli sono nel canale inguinale;
nel 10% in posizione intraddominale.
In tutti i restanti i casi si trova nella porzione superiore dello scroto ed
mobile ed entra facilmente nel canale addominale: la condizione di testicolo
retrattile.
Inoltre nel 10% dei soggetti che presentano un tumore testicolare c' una storia di
criptorchidismo. un fattore di rischio, non si sa la ragione, ma presumibilmente
anche in questo caso per una questione termica.
Il danno delle cellule del Leydig minore di quello delle cellule del Sertoli.
IPOGONADISMO FEMMINILE
Anche l'ipogonadismo femminile si classifica sulla base della sede primaria del
danno in:
ipogonadotropo quando si tratta di un danno primariamente ipofisario e ipotalamico
ipergonadotropo quando primariamente ovarico.
SINDROME DI TURNER
La sindrome di Turner dovuta a un'alterazione cromosomica.
Il 15% dei soggetti in realt ha una delezione del braccio lungo o corto del
secondo cromosoma
Nel 25-30% dei casi ci possono essere mosaicismi come 45 X-46XX e 45X-46 con
delezione di un braccio, ecc.
Si pu considerare l'opposto della sindrome di Klinefelter e anche questa una
malattia non cos tanto rara.
Una neonata con sindrome di Turner simile a una neonata normale e di solito
diagnosticata per la bassa statura. I genitori a un certo punto si preoccupano. In
altri casi l'amenorrea che fa scattare l'allarme. Nessuno si preoccupa della cosa
fino al menarca e quindi i genitori si rendono conto del problema.
Non cos fondamentale fare diagnosi precoce perch alla nascita l'ipogonadismo
un problema relativamente piccolo nel senso che non puoi fare una terapia
sostitutiva ormonale in una bambina. Il problema si pone dalla pubert in poi.
Saperlo dalla pubert importante per fare una terapia. Uno pu fare delle
procedure chirurgiche per correggere alterazioni anatomiche che prima si fanno
meglio .
una malattia in cui la maggior parte dei soggetti con cariotipo 45X non supera il
terzo trimestre di gestazione. Solo una minoranza arriva alla nascita. Questo
perch quello che noi vediamo in un soggetto alla nascita la forma pi lieve
possibile e nella maggior parte dei casi d malformazioni incompatibili con la
vita.
Ci sono diverse proteine come la megalina che possono dare fenotipo variabile.
Questa proteina fa parte della famiglia dei recettori delle LDL e svolge varie
funzioni a livello renale e a livello della barriera emato-encefalica. Il 99% dei
soggetti con deficit di megalina muoiono prima della nascita e il resto vive con
gravi malformazioni ma non cos gravi. Perch il difetto abbia una penetranza cos
diversa non si sa.
I soggetti con Turner possono avere alterazioni metaboliche e hanno una maggiore
frequenza di malattie autoimmuni come quelle alla tiroide con ipotiroidismo oppure
presentare semplicemente anticorpi antitiroide senza ipotiroidismo.
SINDROME DI ROKITANSKY
una malformazione congenita, la seconda pi frequente causa di amenorrea
primaria.
caratterizzata da:
agenesia vaginale o assenza di perforazione della vagina.
amenorrea primaria, non ha il menarca e pu presentare difficolt nei rapporti
sessuali qualora dovesse praticarli perch ha la vagina imperforata.
Questi soggetti sono sterili fino alla soluzione chirurgica del problema anche se
presentano:
normali caratteri sessuali
quadro endocrino essenzialmente normale.
All'epoca del menarca presentano un dolore pelvico ciclico che porta alla diagnosi
perch hanno dei cicli mestruali normali ma l'endometrio che si sfalda e il sangue,
non hanno posto da cui uscire e si accumulano nell'utero e nella fase mestruale del
ciclo presentano un dolore in zona pelvica.
Sembra che sia una malattia a trasmissione poligenica e questa situazione deriva
dal fatto che c' una certa familiarit, anche se non sono stati individuati i geni
responsabili e si pensa che sia l'effetto cumulativo di pi geni e che intervengano
dei fattori ambientali sconosciuti. Si ipotizza che esista un fattore teratogeno
non ben identificato che agisca tra il 37esimo e il 41esimo giorno di vita uterina,
che agisce nel momento che si forma una vagina. Solitamente sporadica ma sono
stati anche descritti casi familiari.
Che cosa succede quando gli estrogeni non ci sono o sono inefficaci nella vita
adulta? Questo si estrinseca principalmente in alterazioni del ciclo sessuale.
Estrogeni e progesterone hanno ruoli fondamentali in tutto il ciclo sessuale.
C' una produzione ciclica e pulsatile delle gonadotropine che determinano
variazioni dell'endometrio, che si sviluppa, e determina una variazione di
estrogeni, la maturazione del follicolo ovarico e la maturazione dell'endometrio in
varie fasi.
Quando questo funziona bene, le donne hanno l'ovulazione intorno al 14esimo giorno
del ciclo. Hanno il ciclo che si manifesta al 28esimo giorno e questa cosa si
ripete per tutta l'epoca fertile della vita di una donna che va dal menarca a una
periodo compreso circa tra 45-55anni.
L'amenorrea secondaria l'assenza del ciclo per almeno sei mesi e le cause sono
essenzialmente le stesse.
Diagnosi dietetica ed escludere che sia anoressica la prima cosa da fare quando
ci troviamo di fronte a una ragazza giovane.
Un'amenorrea in et giovanile per anoressia una delle cause pi frequenti.
Per la stessa ragione dobbiamo cercare di capire se ci sono state modificazioni del
peso corporeo e capire se la persona ha avuto un calo di peso come nell'anoressia
nervosa.
Esami ematochimici:
Possiamo misurare LH e FSH per vedere se c' difetto ipofisario.
Possiamo misurare l'estradiolo per verificare problemi ovarici
un'altra serie di sostanze come:
gli androgeni che ci indirizzano verso una sindrome adreno-genitale o dell'ovaio
policistico dove c' un'iperproduzione di androgeni
l'androstenedione
l'androstenedione solfato.
Possiamo fare test dinamici e possiamo sia fare test dinamici che test endocrini
come:
misurare la pulsatilit del GnRH. molto difficille perch presente in
bassissime concentrazioni ed ha un'emivita brevissima.
La secrezione del GnRH pulsatile e un'alterazione della pulsatilit tipica
della amenorrea secondarie su base ipotalamico-ipofisarie.
una soppressione con desametazone e serve per escludere la sindrome di Cushing che
entra in diagnosi differenziale con l'ovaio policistico perch ha caratteristiche
in comune.
un test di stimolo con ACTH per valutare la riserva ovarica
Esami strumentali:
l'ecografia pelvica ci dimostra se c' un aspetto policistico delle ovaie, se ci
sono tumori delle ovaie, se ci sono alterazioni dell'endometrio, se ci sono
alterazioni della cavit uterina.
La densometria ossea ci pu dire se lipogonadismo ha causato osteoporosi
Una RMN della sella turcica per valutare la situazione ipofisaria.
Un campo visivo pu essere utile per escludere malattie ipofisarie
un cariotipo se si sospetta una malattia genetica o cromosomica.
4.11.2014
Marcocci
OSTEOPOROSI
TESSUTO OSSEO
Componente cellulare:
Osteoblasti, cellule che formano nuovo osso
Osteoclasti, che riassorbono osso
Osteociti, che sono degli osteoblasti che sono poi stati incorporati nella matrice
mineralizzata; si pensava che gli osteociti fossero cellule prive di ogni funzione,
negli ultimi anni si visto che invece hanno una notevole importanza.
Componente organica:
fibre del collagene di tipo I
proteine non collageniche
Fase inorganica: idrossiapatite, dove il calcio precipita per formare poi la parte
mineralizzata.
Ci sono varie fasi dello scheletro nel corso della vita, nel corso del quale lo
scheletro si modifica.
Lo scheletro si modifica durante laccrescimento, e questa fase va sotto il nome di
modellamento modificazioni dello scheletro che modificano la sua morfologia.
Il rimodellamento quel fenomeno continuo di rinnovamento; infatti lo scheletro
un organo dinamico, non statico.
Infine c un terzo evento che pu avvenire a livello scheletrico che quello
della riparazione delle fratture.
RIASSUMENDO
A fronte di stimoli, che possono derivare generalmente da messaggi biochimici, a
livello delle zone di riassorbimento, si vedono delle cellule che con un processo
di differenziazione diventano osteoclasti, che penetrano lo strato di cellule
superficiali e raggiungono la superficie della trabecola ossea.
Questa una fotografia in cui vedete un osteoclasta immaturo che poi diventer una
cellula multinucleata che ha preso contatto con la struttura scheletrica, comincia
il processo di riassorbimento, che qui si vede bene esemplificato da questa
vallecula; poi questa fase di riassorbimento si inverte, gli osteoblasti cominciano
a penetrare questa zona, producono nuova matrice proteica che poi verr
mineralizzata.
Gli osteociti si ritenevano delle cellule del tutto prive di funzioni, ma in realt
si visto che hanno una notevole importanza.
Quali sono gli ormoni che principalmente intervengono nel controllo di questo
meccanismo?
DEFINIZIONE DI OSTEOPOROSI
In seguito alla luce di tutti i nuovi dati che si sono ottenuti applicando queste
misure densitometriche nella popolazione, si visto che in effetti la densit era
importante ma non era la sola; in questa nuova definzione, che data circa 10 anni
dopo la prima, la densit scompare perch losteoporosi viene definita come
caratterizzata da una compromissione della resistenza dellosso che predispone ad
un elevato rischio di frattura.
Si visto che accanto alla misurazione della densit ossea, che lunico
parametro oggettivamente e facilmente misurabile, emerso il concetto
dellimportanza della qualit dellosso: cio a parit di densit, la qualit
dellosso pu essere diversa e quindi contribuire in modo diverso alla resistenza.
NOTA: Per nella pratica clinica la densit ossea il parametro pi importante per
avere uninformazione valida per poter affrontare il problema del paziente
osteoporotico.
CLASSIFICAZIONE DELLOSTEOPOROSI
Osteoporosi involutiva
Una volta che questo picco di massa ossea si raggiunto, che pu essere pi o meno
normale rispetto alla popolazione di riferimento, a un certo punto della vita, la
massa ossea comincia a deteriorarsi e la velocit di deterioramento non uguale in
tutti; c di nuovo una componente genetica che la pu condizionare, come anche
lepoca della menopausa.
Per cui una donna che perde calcio molto lentamente, considerando la sua massa
ossea, star lontana dal valore critico in cui losso diventa fragile soglia di
frattura; altre donne invece con la velocit di perdita maggiore che raggiungono
questi valori critici, possono andare incontro allevento critico correlato con la
perdita di massa ossea che la frattura di fragilit.
Esempi dellimportanza di fattori genetici (queste cose non vanno sapute, sono in
pi)
Questa la massa ossea misurata in epoca adulta di gemelli monozigoti, che vedete
identica, rispetto a quella di gemelli dizigotici, che relativamente simile ma
diversa dalla linea di identit, a dimostrare che sono soggetti vissuti nello
stesso ambiente ma limpatto genetico importante per il raggiungimento del picco
di massa ossea.
Un altro esempio sono le varianti polimorfiche del recettore della vitamina D; il
calcitriolo importante soprattutto nella mineralizzazione della matrice, quindi
varianti polimorfiche di questo recettore che ne condizionano lefficacia
determinano poi dei livelli bassi di massa osseo diversa.
Il genotipo BB negativo rispetto a bb.
Geni che possono condizionare la massa ossea ce ne sono tanti per cui difficile
ipotizzare nella pratica clinica uno studio dei polimorfismi genetici.
Ci sono tre soggetti con picco di massa ossea diverso, con una stessa velocit di
perdita: chiaro che questo soggetto (in basso) molto pi a rischio rispetto a
questo (in alto) che ha un patrimonio pi ricco.
Altro aspetto che a parit di massa ossea, una velocit maggiore di perdita
condiziona un pi precoce raggiungimento del valore critico di massa ossea.
La misura della densit ossea, si distribuisce secondo una curva gaussiana, nella
quale uno pu individuare un valore medio e poi delle deviazioni standard al di
sotto e al di sopra.
Si stabilito che:
la densit ossea normale quando superiore a -1 deviazioni standard (nella
pratica clinica si chiamano T-score, un unit di T score corrisponde a un unit di
deviazioni standard).
osteoporosi quando la misura di densit ossea in quel soggetto rispetto alla
popolazionedi riferimento al di sotto di -2,5 deviazioni standard.
intervallo di ridotta massa ossea tra -1 e -2,5 deviazioni standard.
Una stima fatta negli USA ci dice che 16milioni di donne (58%) in et menopausale
avevano massa ossea ridotta al di sotto di -1 ma maggiore di -2,5 e il 30% avevano
valori nel range di osteoporosi
Quindi un numero importante.
La misura della densit ossea di per s non lunico parametro importante, per ha
un valore predittivo, in quanto si correla con il rischio di frattura.
Si vede in questa curva che al calare delle deviazioni standard (del T score)
aumenta il rischio di frattura e laumento diventa esponenziale quando si arriva al
valore soglia di -2,5.
Dipende da:
La densit ossea
La fragilit, quel concetto di resistenza condizionato dai livelli di vitamina D,
dalle varianti anatomiche di come fatto il femore.
La caduta: i vecchi cascano sempre di fianco e siccome hanno una riduzione del
tessuto adiposo, il loro impatto con il suolo meno attutito dalla componente
adiposa e soprattutto mancano quelle manovre di difesa dalla caduta immediata sul
suolo, che sono generalmente fatte con gli arti (Noi se cadiamo, cadiamo in avanti
e riusciamo a difenderci).
Si stima che il 10-12% delle donne sopra i 65 anni hanno una frattura vertebrale
che pu essere silente e il 5% presenta una frattura femorale.
I dati sulle fratture del polso sono meno note a livello epidemiologico.
Unaltra stima che stata fatta sul rischio relativo di frattura nella
popolazione: circa il 50% delle donne e 1/3 degli uomini presenter una frattura
osteoporotica nellarco della vita.
Quindi losteoporosi non solo una malattia della donna; vero che la donna pi
a rischio perch la fisiologia la rende meno avvantaggiata ma un problema
presente anche nelluomo, che ora sta sempre pi emergendo perch anche luomo
diventato oggetto di studi epidemiologici.
In questa diapositiva vediamo lincidenza delle fratture in rapporto
allinvecchiamento in una serie di nazioni del mondo.
A sinistra lincidenza nella popolazione femminile e vedete che da nazione a
nazione c una variabilit piuttosto ampia fino a 2-3 volte; questo ci fa capire
limportanza dei fattori genetici e dei fattori anatomici.
I paesi del Nord Europa sono quelli a maggior rischio mentre quelli della Cina a
minor rischio, perch le popolazioni asiatiche hanno lasse del collo del femore
corto che una condizione di vantaggio nel rischio di frattura del femore.
A destra invece c la popolazione maschile dove vedete che il fenomeno ha pi o
meno le stesse caratteristiche, anche se pi graduale e quantitativamente minore.
Le fratture vertebrali spesso non sono clinicamente rilevabili perch sono dei
cedimenti che avvengono in modo abbastanza lento;
una buona parte di queste fratture non raggiunge la diagnosi clinica e spesso anche
se presente, non viene refertata; in ospedale a volte non si fa menzione di una
deformit vertebrale che stata vista per esempio da una radiografia del torace, e
soprattutto a fronte di un evidenza di una condizione che pu lasciar pensare a uno
stato osteoporotico grave con processi fratturativi, non c un procedimento
terapeutico adeguato.
stato visto che sia la frattura di femore che quella vertebrale si accompagnano
ad un aumento della mortalit, soprattutto nel periodo iniziale della frattura.
Oggi per fortuna si riduce perch esistono queste unit dedicate alla gestione del
paziente anziano con frattura di femore, con riduzion dei tempi di attesa per
lintervento, mobilizzazione rapida e tutto questo riduce le complicanze
perioperatorie.
Comunque questa aumentata mortalit persiste anche successivamente, riflettendo una
condizione di fragilit intrinseca dellindividuo, di cui la frattura la
manifestazione.
Osteoporosi nelluomo
TERAPIA
Questi farmaci sono implicati diversamente a seconda della gravit dello stato
osteoporotico oppure utilizzati in modo sequenziale.
Valutazioni che occorre fare nel paziente in cui il dato densitometrico lascia
porre il problema dellosteoporosi.
Si sono individuati le indagini di primo livello, che sono indagini semplici che si
possono fare ovunque come: la misura del calcio, della creatinina, della fosfatasi
alcalina, che un marker della formazione ossea, la misura del protidogramma,
perch tra le cause secondarie di osteoporosi non raro il mieloma, e la misura
del calcio urinario.
Poi ci sono gli esami di secondo livello che entrano pi nel merito di diagnosi di
osteoporosi secondaria, quando le indagini di primo livello sono normali. Ad
esempio la misura degli Ab antiglutaminasi nella celiachia; la misura del TSH,
indice globale dello stato tiroideo; nel maschio importante la misura degli
androgeni.
Nella diagnostica differenziale dopo queste indagini di primo livello subentrano
una serie di indagini di screening o sulla base della storia clinica del pz.
Osteoporosi da glucocorticoidi
IPEPARATIROIDISMO
IL CALCIO
La misura del calcio possbile anche per la frazione ionizzata che quella
metabolicamente attiva, 4.5-4.9mg/dl; ( una misura raffintata)
Si escogitato un sistema che ci permette di avere una stima indiretta del calcio
ionizzato: calcio corretto per albumina
Questo un esercizio semplice che importante fare negli anziani che sono spesso
ipoproteinemici, quindi pu dare un peso al valore di calcio totale che si
ridotto perch ridotta lalbumina.
Introducendo queste correzioni si stima il valore del calcio ionizzato.
In ognuno di noi esiste un rapporto tra il calcio nel sangue ionizzato, che
raggiunge questo recettore, e la secrezione del PTH: per cui se il calcio si
riduce, la secrezione del PTH aumenta; se aumentiamo il calcio, la secrezione di
PTH si riduce.
IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
NOTA: Perch parzialmente incontrollato? Questo un concetto che spesso vale nelle
ghiandole endocrine. Nonostante questa patologia determini un eccesso di secrezione
c pur sempre una sensibilit ai meccanismi di controllo, perch quella curva di
setpoint rimane ancora valida anche nella patologia iperfunzionante delle
paratioidi.
NOTA STORICA: Questa condizione stata descritta circa 60-70 anni fa; il primo
caso descritto quello di un baleniere nel quale la diagnosi fu fatta post-portem,
che proprio per le conseguenze gravi delliperparatiroidismo era diventato
invalido. Il busto si era ridotto a seguito di una serie di fratture vertebrali.
Questuomo era seguito a Boston, un chirurgo ipotizz che cera qualcosa che non
andava a livello di queste ghiandole, cerc di operarlo al collo ma non riusc ad
identificare le ghiandole patologiche, poi si vide che questo soggetto aveva una
localizzazione ectopica delle paratiroidi.
EZIOLOGIA
Il 10% sono familiari che si ritrovano nel contesto di alcune patologie endocrine
pi complesse:
- neoplasie endocrine multiple di tipo 1 (MEN1), insieme ai tumori ipofisari e
dellapparato gastrointestinali
MEN2A, insieme al carcinoma midollare e al feocromocitoma
HPT-JT, dove liperparatiroidismo si associa a tumori della mandibola e altre
neoplasie delle gonadi
forma isolata di iperparatiroidismo che non si accompagna a manifestazioni
sindromiche come nelle MEN e si pensa che sia una variante fenotipica di queste
(FIHP)
ipercalcemia familiare beingna (FHH) che legata a una mutazione del recettore del
calcio di tipo inattivante, quindi questo recettore meno sensibile al livelli di
calcio, per cui questi soggetti hanno la calcemia elevata, PTH nella norma; si
realizza questo perch il recettore meno sensibile alleffetto inibitore e lo
steadystate si ritrova a livelli di calcio un pochino pi alti.
QUADRO CLINICO
MANIFESTAZIONI CLINICHE (io riporto solo quelle che ha detto, perch ha definito
questa slide un elenco della spesa)
Nei casi patognomonici di questa malattia, come nel baleniere allinizio, cera un
quadro scheletrico classico rappresentato dallattenuazione della massa ossea.
Con lintroduzione del calcio nelle pratiche diagnostiche di routine, dai quadri
che erano quasi tutti accompagnati da nefrolitiasi o osteite fibrosa cistica,
progressivamente sono aumentati quei soggetti che non hanno ne luna nellaltra,
che vengono riferiti asintomatici per le manifestazioni classiche delle malattia.
Per la nefrolitiasi rimane sempre una manifestazione importante, circa il 10-20%
dei soggetti che vediamo oggi con questa malattia la presenta.
Sono soggetti che nella maggior parte dei casi sono asintomatici e che presentano
un iperclacemia lieve, valori di calcio al di sotto di 11mg/dl. Questi soggetti si
trovano per caso, facendo normali esami di routine
Esistono anche polazioni a rischio: soggetti con nefrolitiasi soprattutto
bilaterale (meccanismo sistemico) e ricorrente, nei soggetti con osteoporosi
(soprattutto nella donna);
Quadri particolari di soggetti con livelli di calcemia pi alta che hanno disturbi
della sfera emotiva, atralgie, mialgie.
CAUSE DI IPERCALCEMIA
Cause infrequenti:
forme legate a farmaci come i diuretici tiazidici, che aumentano il riassorbimento
tubulare di calcio, utilizzati nellipertensione arteriosa, la vitamina D e i sali
di litio
SINTOMI dellIPERCALCEMIA
La caratteristiche cliniche da sole possono guidare la diagnosi differenziale.
se un paziente ha una sintomatologia modesta e si vede che lipercalcemia
presente da tempo, la cosa pi probabile che abbia iperparatiroidismo primario;
se un soggetto invece presenta ipercalcemia acuta, con sintomatologia clinica
importante, la cosa pi probabile che abbia una neoplasia maligna
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Esami supplementari
la fosforemia
il calcio urinario che generalmente pu essere elevato, ma nelle forme che vediamo
oggi, dato che lipercalcemia modesta, generalmente nella norma
la fosfaturia pu essere elevata.
Sono indagini che non sono utili dal punto di vista diagnostico.
TERAPIA
Terapia chirurgica, laddove la diagnosi corretta (attenti a quella ipercalcemia
familiare benigna).
La maggior parte dei soggetti ha queste forme asintomatiche e nel corso degli
utlimi 20 anni ci si chiesti: ma necessario che tutti siano veramente operati?
Oppure possono anche essere lasciati senza fare lintervento?
Per cui sono stati fatti delle linee guide nel soggetto asintomatico, che
definiscono quali sono quelle alterazioni che giustificano il percorso chirurgico.
livelli di calcio di 1mg superiore al limite della norma; il calcio normale 10,2
se noi troviamo valori sopra 11,2 diamo lindicazione chirurgica;
compromissione della massa ossea che lo colloca nel range dellosteoporosi, quindi
con un Tscore inferiore a -2,5;
fratture vertebrali oppure delle fratture che uno scopre facendo la radiografia;
riduzione della funzione renale con la clearance al di sotto di 60ml/min;
aumentata escrezione di calcio, per non solo di calcio perch si visto che sono
importanti anche altri fattori che condizionano la saturazione delle urine; quindi
si introdotta questa misurazione dei fattori di rischio litogeni: i citrati,
lossalato urinario, il pH perch se uno ha calcio elevato che si accompagna ad
altri fattori di rischio litogeni diventa unindicazione chirurgica;
patologia renale gi strutturata, nefrolitiasi, nefrocalcinosi;
et giovane.
Ipeperparatiroidismo secondario
Sono tutte quelle condizioni in cui il PTH aumenta per un meccanismo fisiologico di
compenso: la pi classica un ipocalcemia da malassorbimento.
Una forma tipica di iperparatiroidismo secondario linsufficienza renale cronica
che ha dei meccanismi complessi: laumento dei fosfati e la riduzione della sintesi
di vitamina D attiva determinano un ipocalcemia.
Lipocalcemia lo stimolo che in queste forme di iperparatiroidismo secondario
determina laumentata secrezione di PTH.
Iperparatiroidismo terziario
queste forme sono caratterizzate da PTH alto, ma anche il calcio elevato, perch si
realizzato un adenoma che non pi sensibile a un feedback in modo completo.
IPOPARATIROIDISMO
CAUSE PRINCIPALI
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Molto pi specifica la manovra di Trousseau, che consiste nel creare uno stato
ischemico nel braccio della durata di due-tre minuti, che determina una contrazione
caratteristica della mano, detta mano ad ostetrico ( la posizione che
lostetrico usa per pentrare nelle vagina e dilatarla).
Questa manovra pu essere sensibilizzata se uno fa iperventilare il malato, perch
uno dei meccanismi che regola il legame del calcio allalbumina il pH del sangue:
iperventilazione alcalosi aumenta il legame del calcio allalbumina, quindi pu
svelare un ipocalcemia che non sufficiente a dare questa patologia.
Ipoparatiroidismo chirurgico
E la forma pi frequente e pu essere legata a interventi sulla tiroide o sulle
paratiroidi.
Ipoparatiroidismo transitorio
Se uno ha una singola paratiroide malata, lipercalcemia legata alla funzione di
questa ghiandola fa si che la funzione delle altre ghiandole sia inibita, perch il
feedback nelle ghiandole sane conservato;
Quindi quando si rimuove la paratiroide c una certa latenza prima che queste
ghiandole riprendano a funzionare, quindi ci pu essere un ipoparatiroidismo che
per fisiologico.
Avviene nei pazienti che hanno un adenoma delle paratiroidi, che sopprime le altre
paratiroidi soppresse;
Pu succedere in pazienti con tireotossicosi, che determina un aumento del
turnover, con lieve ipercalcemia;
Malattia dellosso affamato
Cosa vuol dire che losso ha un aumentato turnover? che losso ha un aumentato
bisogno di calcio per rinnovarsi.
Fintanto che esisteva lipercalcemia il calcio era sufficiente, ma nel momento in
cui o si toglie liperparatiroidismo o si toglie la tiroide come sorgente di
ormoni, cosa succede? Il processo di rimodellamento osseo che si attivato si deve
completare, quindi ha bisogno di calcio e dovr prenderlo dal calcio circolante; ma
siccome il PTH inibito, non riesce subito a fornirlo e c questa ipocalcemia
transitoria che legata a questo osso affamato di calcio. Poi la soppressione
delle paratiroidi viene meno, ricomincia a produrre il PTH che diventa addirittura
in eccesso perch deve alimentare un osso che ha bisogno di calcio.
Ipoparatiroidismo permanente
La forma permanente invece rara
La causa spesso una legatura vascolare troppo prossimale rispetto alla ghiandola
e quindi si legano anche le arteriole paratiroidee.
Qualche volta pu essere dovuto allasportazione asportata involontaria delle
ghiandole paratiroidee.
Un altro meccanismo che la pu determinare il bisturi elettrico, utilizzato per
suturare e coagulare, perch pu determinare unischemia.
Ipoparatiroidismo autoimmune
Seconda condizione in ordine di frequenza che segue lipoparatiroidismo chirurgico.
Pu essere sia isolato che associato alla PGA1 (sindrome polighiandolare di tipo
1):
la forma isolata legata alla produzione di Ab che sono diretti contro il tessuto
paratiroideo;
la forma associata a PGA1 a malattie ghiandolari autoimmuni legata alla mutazione
del gene AIRE
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Riscontro di ipocalcemia
Misurazione dei fosfati e del PTH:
se il PTH basso e il fosforo alto, una forma che dipende da un difetto di
PTH;
se invece il PTH elevato e il fosforo basso, una condzione che ha portato a
un iperparatiroidismo secondario, quindi lipocalcemia non dipende dal PTH.
Pseudoipoparatiroidismo
E una condizione molto rara nella quale il meccanismo causale una insensibilit
dei tessuti periferici, soprattutto rene e tessuto osseo allazione del PTH.
Quadro clinico
TERAPIA dellIPOCALCEMIA
Ci sono vari metaboliti attivi disponibili della vitamina D e certamente uno deve
conoscere le tappe di attivazione della vitamina D per poter scegliere il prodotto
ottimale.
E chiaro che se uno ha un paziente con ipoparatiroidismo post-chirurgico che non
pu efficacemente idrossilare la 25idrossivitaminaD a 1,25idrossi, dovr dare
necessariamente la forma finale del prodotto
Il problema di questa terapia che spesso non ben tollerata, perch il calcio
irrita la mucosa gastrointestinale;
GILIO, 6/11/2014
Lobesit.
Il dottor Ceccarini sostituisce il professor Santini.
EPIDEMIOLOGIA
Lobesit forse sempre esistita: anche in anni in cui la nostra societ non era
opulenta, gli obesi ci sono sempre stati. Da ci capiamo che lobesit
sicuramente un fenomeno che esploso negli ultimi 50 anni diventando un problema
numerico mostruoso, ma anche vero che esiste una genetica che si interseca con
lambiente. In questa immagine vediamo in rosso una prevalenza superiore al 30% di
obesit in vari paesi del Mondo.
Questi dati, stillati nel 2008 dallOrganizzazione Mondiale della Sanit e, quindi,
abbastanza incontrovertibili, mostrano come lobesit sia diffusa in Nord America,
come ci si aspetterebbe, in Messico, che non , diciamo cos, un paese da
considerare altamente industrializzato ed occidentalizzato, in Venezuela, Sud
Africa, Libia, Egitto ed Arabia Saudita. In ragione di ci, vero che lobesit
un problema delle societ opulente, ma non solo. C dellaltro!
In questaltra immagine vediamo gli stati americani -> un prevalente azzurrino
chiaro indice di un BMI inferiore al 10%.
Possiamo vedere come, nellarco di poco tempo, molti stati americani passino da una
prevalenza del 10% ad una prevalenza superiore al 25/30%. Quindi numericamente il
problema esplode nellarco di poco tempo, poche decadi ( anni 90,2000,2010).
Negli Usa sicuramente lobesit del 30%, il sovrappeso del 30% e, sommati i
due, si va circa al 66%.
In Italia la prevalenza di obesit del circa il 10% e quella del sovrappeso
circa del 30%; se unite le due, nel Sud, dove si rileva il picco, in prevalenza, di
questa condizione, si pu toccare quasi il 50%. Quindi sicuramente un fenomeno
pi marcato al Sud.
il muscolo!! -> tanta pi massa magra ho, tanto pi spendo, tante pi calorie
consumo al giornoVerrebbe spontaneo pensare che lobeso abbia tanto grasso, poco
magro e che quindi consumi poco ed abbia un metabolismo basale basso, ma in realt
il metabolismo basale di un obeso pi alto!! Lobeso oltre ad avere pi massa
grassa, ha anche pi massa magra! Di conseguenza la spesa
energetica a riposo degli obesi sempre superiore al magro e quindi, in linea
generale, uno non diventa obeso per un basso consumo energetico!
FISIOLOGIA DEL TESSUTO ADIPOSO
Gli adipociti derivano dall SVF che unabbreviazione per FRAZIONE STROMOVASCOLARE,
cio esistono delle cellule precursore che si annidano proprio nella componente
vascolare del tessuto adiposo.
Il tessuto adiposo variegato: nel topo il grasso prevale intorno al rene, in
addome, soprattutto vicino alle gonadi e poi ce n uno un po strano che vicino
al collo: il tessuto adiposo bruno, il quale, come si intuisce dal nome, ha una
colorazione brunastra. Tale colorazione dovuta allabbondanza di mitocondri
nelle cellule e allelevata vascolarizzazione.
Il tessuto adiposo bianco uno stoccaggio di lipidi: l80% costituito da lipidi
e quindi un sistema ad alta densit energetica; il resto composto da poche
proteine e da acqua. Ovviamente i due tipi di tessuto adiposo si sono
differenziati per assumere funzioni differenti. Lo scopo del tessuto
adiposo bruno quello di fare termogenesi in condizioni di necessit, quindi di
bruciare calorie per produrre calore.
C stata una disputa lunga anni se ci fosse o meno tessuto adiposo bruno nelluomo
adulto ( nel neonato gi si sapeva della sua presenza). Oggi sappiamo, da
esperimenti fatti con la PET, che il tessuto adiposo bruno esiste, che si attiva
con il freddo come in altre specie ed soprattutto laterocervicale,
sopraclaveare, mediastinico Non si sa ancora quanto tale tipologia di tessuto
adiposo possa entrare in gioco , se anche lo faccia, nellobeso.
Nel parlare di fisiologia del tessuto adiposo, non si pu non parlare di questo
modello sperimentale di topi ob/ob e topi db/db.
Che cosa sono? Sono un modello spontaneo perch nacquero mentre in America
incrociavano topi ed ad un certo punto videro dei topi obesi e capirono che la loro
comparsa era dovuta ad una mutazione ereditabile, autosomica recessiva ->
incrociando due eterozigoti venivano fuori 1/4 di obesi.
un obesit massiva, ha precoce insorgenza, il topo ob/ob pesa tre volte circa il
suo fratellino normopeso wild type. Sono topi infertili, non si riproducono mai e
ovviamente un modello di topi iperfagici, insulinoresistenti e diabetici. Siccome
questa mutazione lhanno scoperta negli anni 50, sono stati a lungo usati come
modello sia per lobesit che soprattutto per il diabete; ob/ob derivava da obeso e
db/db da modello diabetico, non erano la stessa cosa anche se avevano un fenotipo
molto simile.
Nel 73 il signor Coleman fece un esperimento un po crudo di parabiosi con tali
topi. Si tratta di unire due animali in
modo tale che la circolazione dei due animali entri in contatto e che ci sia
scambio di proteine circolanti nel sangue.
Risultati dellesperimento:
Se univa topi wild type con topi ob/ob notava che i topi ob/ob perdevano peso;
Se univa un topo db/db con uno wild type notava che perdeva peso e moriva il topo
wild type;
Se univa il topo db/db al topo ob/ob notava che cera una perdita di peso nel topo
ob/ob il quale, in alcuni casi, poteva morire proprio per la perdita di peso -> non
mangiando pi diventava anoressico e moriva.
Cosa concluse Coleman dopo questa serie di esperimenti? Egli postul che il topo
ob/ob mancasse di un segnale/ormone derivato dal tessuto adiposo che segnalava la
quantit di grasso e che serviva a mantenere unomeostasi del peso e a mangiare
meno e che invece i topi db/db fossero resistenti a questo segnale.
Da ci si deduce ovviamente che quando questo ormone, presente in eccesso, dal topo
resistente andava nel normale o nel topo ob/ob induceva anoressia e lo faceva
morire; invece quando questo ormone passava da un topo normale ad uno ob/ob gli
permetteva di ritornare normale. Nel 94 questo ormone
venne identificato nella LEPTINA.
Nel 94 la leptina viene clonata e si dimostra che:
come tutti gli ormoni un fattore circolante nel plasma;
riflette le variazioni energetiche -> tanto pi alta quanto pi tessuto adiposo
si possiede;
ha una bioattivit ->se la somministro nel topo obeso, questo mi diventa normopeso,
ma non solo, infatti gli corregge anche linfertilit e il diabete. Quindi un topo
ob/ob a cui viene somministrata leptina torna perfettamente normale.
Veniamo alluomo
Negli anni successivi alla scoperta della leptina, sono stati scoperti dei casi di
bambini che difatti avevano un fenotipo molto simile a quello dei topi ob/ob, cio
erano iperfagici, con unobesit grave sin dai primi giorni/ settimane di vita.
(riferito alla diapositiva)-> questo bambino a 3 anni pesava 42 kg, la
somministrazione di leptina ne determina la perdita di tutto leccesso di peso
dovuto alleccesso di tessuto adiposo.
Inoltre, in quei pochi casi descritti (qui stiamo parlando solo di una trentina di
casi descritti al Mondo, perch una condizione rarissima), in bambine che non
avevano raggiunto la pubert, la somministrazione di leptina faceva s che
iniziasse la pulsatilit di Lh ed Fsh e che, dopo un anno circa di trattamento,
andassero incontro alla prima mestruazione.
Quindi la leptina uno di quei segnali che dice alipotalamo quanto grasso si ha
e, nelle donne, fra le altre cose, dice qual il grasso giusto per avere il ciclo
mestruale e quindi per la riproduzione -> essa agisce al livello del SNC, nei
centri che abbiamo gi descritto, per far s che il comportamento alimentare sia
adeguato e regola il dispendio energetico.
La leptina viene prodotta in modo direttamente proporzionale al tessuto adiposo ->
tanto pi tessuto adiposo ho, tanto pi leptina faccio; ma questo implica che la
maggior parte degli obesi non sono leptino deficienti, ma sono leptino resistenti!!
Per qualche motivo la leptina non funziona, ha smesso di funzionare! Sorvoliamo su
tutte le ipotesi che sono state postulate ( per esempio c chi ha detto che la
leptina non raggiunge abbastanza il liquor e che quindi non raggiunge abbastanza
questi centri a causa di un fenomeno di saturazione della barriera ematoencefalica,
c chi dice che sono dei fenomeni di desensibilizzazione..ecc..).
In particolare, leffetto della leptina a livello del nucleo arcuato, che
ovviamente uno dei nuclei ipotalamici importanti per il peso, determina:
stimolazione dei neuroni che si chiamano POMC perch producono la pro-
opiomelanocortina *;
inibizione dellattivit elettrica dei neuroni che esprimono NPY e AGRP.
-La grelina invece un peptide prodotto dalle cellule dello stomaco, regola anche
la secrezione acida gastrica, ma ha principalmente un effetto oressizzante ->
quindi uno dei pochi ormoni che ha un effetto non anoressizzante, ma oressizzante
->somministrato ai soggetti normali aumenta il senso di appetito. Data la sua
azione, capiamo bene perch i livelli circolanti di grelina prima del pasto
aumentino. La maggior parte degli studi indicano che negli obesi la grelina
bassa, al contrario di quello che uno si potrebbe aspettare. C chi dice che,
probabilmente, quello che conta il rapporto fra acilgrelina e desacilgrelina,
perch ne esistono varie forme con varie bioattivit; c chi dice che in realt
quello che importa landamento dei livelli dopo il pasto ovvero che, dopo il
pasto, negli obesi i livelli di grelina calerebbero meno e quindi indurrebbero un
ridotto effetto saziante... Fatto sta che la grelina somministrata a volontari
sani, in linea di massima, ne aumenta discretamente il consumo calorico.
-Loxintomodulina un altro ma lo saltiamo.
Domanda: Le incretine diminuiscono il senso di fame o hanno un effetto.( non
finisce la domanda perch il prof interviene)
Risposta: Hanno un effetto saziante, cio riducono il senso di fame. Quindi la
perdita di peso associata allassunzione dovuta ad un effetto anoressizzante che
in parte dovuto ad un ritardo di svuotamento gastrico e in parte ovviamente al
fatto che danno un po di nausea.
Questa diapositiva riepiloga quello che in parte abbiamo gi detto( descrive lo
schema): la leptina stimola lattivit elettrica dei neuroni POMC/ CART e abbiamo
conseguente produzione di ?-MSH; vediamo che questo un secondo ordine dei neuroni
che esprimono i recettori dell ?-MSH e che poi comunicano, a loro volta, ad gli
altri neuroni per le vie effettrici
Dallaltro lato la leptina blocca NPY e AGRP che sono oressizzanti e che hanno
ovviamente i loro recettori. NPY ha un recettore proprio, anzi pi di uno : Y1 e C.
( non sono certa dei nomi dei recettori perch non si sentiva bene!!)
LAGRP, per chi vuole entrare pi nei dettagli, un antagonista del recettore ?-
MSH perch si lega al recettore melanocortinico 4, prevalentemente, bloccandolo;
quindi in realt un doppio controllo: sullo stesso recettore io stimolo
lagonista e blocco lantagonista,che appunto AGRP.
Inoltre, parte degli ormoni che abbiamo gi citato, come GLP1 e PYY, hanno lo
stesso tipo di attivit e questa diapositiva fa vedere che bloccano gli ormoni o i
peptidi oressizzanti quali NPY e AGRP.
Abbiamo detto che la leptina prodotta dal tessuto adiposo e, con la scoperta di
un ormone cos importante, il tessuto adiposo sveste le vesti di solo stoccaggio
dei grassi e diventa un organo endocrino; infatti ad oggi, anzi questa diapositiva
del 2011, vedete quanti fattori sono stati dimostrati essere rilasciati dalle
cellule adipose: ci sono ormoni propriamente detti, proteine coinvolte
nellangiogenesi, ci sono proteine di infiammazione acuta, chemochine eccQuindi il
tessuto adiposo fa tantissimi fattori, alcuni dei quali, non si capisce bene
perch, quando uno ingrassa, fanno da chemoattrattanticio nel tessuto adiposo un
soggetto obeso ha una situazione di infiammazione cronica che dovuta al fatto che
gli adipociti, crescendo e aumentando di volume e di numero, rilasciano questi
fattori pro-infiammatori che fanno s che ci sia un infiltrato macrofagico nel
tessuto adiposo e che autoalimentino questo stato di infiammazione cronica di cui
nessuno conosce il significato finale.
Questa situazione comunque una disfunzionale anche perch molte di queste
proteine hanno un effetto negativo sul metabolismo glucidico e lipidico. Questo
spiegherebbe come mai lobeso abbia costantemente dei fattori di infiammazione
cronica: la PCR aumentata, laptoglobina aumentata perch in parte derivano da
qua!! Il 30% dell IL6 circolante negli obesi viene da l, dal tessuto adiposo!
EZIOLOGIA
Lobesit :
secondaria ad eventi identificabili nel 5% dei casi -> posso dire che un paziente
che fa dei farmaci antipsicotici pesanti diventato obeso da causa secondaria a
farmaci; esistono poi delle forme monogeniche, che vedremo brevemente in
carrellata, come le mutazioni del gene della leptina, del recettore della leptina,
del recettore melanocortinico quarto ecc.. , ma sono molto rare! Poi ci sono cause
di obesit ipotalamica ecc.. tutto questo comunque meno del 5% .
in pi del 95% dei casi essenziale -> deriva dallinterazione fra geni
predisponenti e un ambiente non favorevole.
Lobesit monogenica.
Rientra in quel 5% di obesit secondaria e solitamente si fa riferimenti a casi in
cui:
manca la leptina;
manca o mutato e quindi resistente il recettore della leptina;
non faccio POMC e quindi di conseguenza non faccio ACTH ma neanche ?-MSH
( rarissimi casi, ma sono stati descritti);
non funziona bene lenzima pro-convertasi1 che mi produce l?-MSH a partire dal
POMC;
non funziona bene il recettore melanocortinico quarto;
non si produce abbastanza BDNF o trKb, che il recettore del BDNF e che ha anche
lui un effetto anoressizzante.
Naturalmente si tratta di mutazioni molto, molto rare, che colpiscono e che causano
forme sindromiche e complesse ed obesit ad insorgenza precoce.
La causa pi frequente di obesit monogenica nelluomo la mutazione in omozigosi
del melanocortinico quarto, recettore dell?-MSH.
I bambini affetti da tale mutazione sono iperfagici, anche se meno iperfagici e
meno obesi dei bambini con difetto di leptina, sono iperinsulinemici ed hanno un
aumento della velocit lineare di crescita per cui crescono piuttosto velocemente,
probabilmente perch hanno alti livelli di insulina dovuti ovviamente allobesit.
Domanda: Ma cosa si intende di preciso per iperfagia?
Risposta: Iperfagici sono bambini che hanno chiaramente una ricerca del cibo
diciamo smodata, cio sono bambini che dopo aver mangiato non hanno un effetto di
saziet da pasto, ma continuano a mangiare a lungo e che ,anche terminato il pasto,
continuano a cercare cibo. Tant vero che, nei casi per esempio di leptino-
deficienza, questi bambini spendono praticamente tutto il giorno a cercare cibo. Io
ho parlato con una paziente per esempio che ha un altra forma non da leptino-
deficienza, ma da lipodistrofia (anche questi in effetti sono pazienti sono
leptino-deficienti anche se magri) e lei diceva di non aver potuto studiare perch
la sua ossessione giornaliera era solo pensare al cibo; quindi proprio il senso
di fame, liper-alimentazione causata da un senso di fame cronico da mancata
saziet. Come si misura? Se te fai un test e metti su un bancone tot alimenti e
calcoli quanto mangia quellindividuo, ti accorgi che mangia ampiamente sopra le
sue caratteristiche antropometriche legate ad et, sesso ecc.. Tanto per dirne una
i bambini leptino deficienti mangiavano 5-6000 calorie al giorno a fronte di un
adulto come me che potr mangiarne 2500.
Torniamo al recettore melanocortino quarto e alla frequenza: la frequenza di queste
mutazioni nei vari Paesi stata riportata essere al massimo del 5% tra i bambini
obesi. Quindi il 5% dei bambini obesi gravi che voi vedete in giro potrebbe avere
questo tipo di alterazione; in Italia gli studi indicano che non mai stato
riportato pi del 2,5% come prevalenza.( ragazzi io qui non ho capito se la
frequenza si riferisce solo alle mutazioni di quel recettore o alle mutazioni che
ha citato prima in generale e non avendo la slide non ho potuto controllare!)
Obesit ipotalamica.
Rientra anchessa nel 5% delle forme secondarie. Dal momento che nellipotalamo
esistono i centri di fame e saziet, lesioni o pi raramente sindromi ipotalamiche
possono determinare obesit, anche questa solitamente iperfagica. Pazienti ad
esempio con craniofaringioma, bambini che hanno questo tumore che cresce
nellipotalamo, sviluppano obesit e non affatto raro.
Quindi molti tumori o metastasi ipotalamiche possono alterare il peso per questo
motivo. Pi rare invece sono queste
sindromi riassunte qui ( tabella della slide), alcune delle quali non sono del
tutto ignote nella medicina di tutti i giorni: Prader-Willi, Bardet-Biedl
Qual la caratteristica di queste obesit sindromiche? La prima che vi direi che
sono rare, poi che sono bambini obesi e bassi (il bambino obeso e basso vi dovr
sempre insospettire perch invece il bambino obeso normale, che non ha sindromi,
che non ha lesioni ipotalamiche, un bambino tendenzialmente medio-alto).
Lobesit essenziale.
Una cosa interessante che ultimamente si diffuso questo concetto, non condiviso
da tutti, del cos detto obeso metabolicamente sano. C chi dice che, se voi
prendete una popolazione, il 10% di questa popolazione formata da obesi che per
non hanno complicanze metaboliche, cio non hanno ipertensione,
ipertrigliceridemia, non hanno sviluppato diabete e, per un fattore x che non
capiamo, probabilmente avranno un rischio cardiovascolare molto pi basso. Al
contrario, nella stessa popolazione, il 20% sono obesi a rischio, quindi obesi
metabolicamente malati; cos come poi esisterebbero dei magri metabolicamente
scassati: sono quelli che da magri channo il diabete, la dislipidemia, ecc Chi
siano questi obesi metabolicamente sani, se esistano, cosa discutibile, lo vedremo
nei prossimi anni. comunque vero che lobesit si porta dietro una cattiva
qualit di vita e non sappiamo il rischio di sviluppare malattia a distanza di
molti anni.
TERAPIA
Questa diapositiva, a cui il prof tiene molto, fa vedere come la perdita di peso
relativamente modesta ( perch si va dal 3 al 15% a seconda dei casi) ha un impatto
positivo sulla salute -> se io ho il 10% ( penso di perdita di peso), il fegato
grasso gi migliora, cos come linsulino resistenza; se ho un 15% ho gi un
effetto sulla pressione
LA CHIRGIA BARIATRICA
MEN
Queste sindromi sono a carattere genetico quindi sono sostenute da una alterazione
genica di un pezzettino di DNA che avviene a livello germinale, cio presente in
tutte le cellule dellorganismo e di conseguenza trasmissibile da genitori a
figli. Il tipo di trasmissione mendeliana autosomica dominante, ogni genitore
affetto pu trasmettere al figlio uno dei due cromosomi alterati ed essendo una
malattia dominante se il figlio riceve il cromosoma alterato svilupper la
malattia.
Il gene alterato nella MEN 1 chiamato menina, proprio perch si scoperto in
correlazione con questa patologia, ed un oncosoppressore collocato sul cromosoma
11q13. Nella le MEN 2 il gene coinvolto il gene RET, un oncogene localizzato sul
cromosoma 10q11.2.
Loncogene un gene che normalmente espresso nelle cellule e la cui azione una
azione positiva nei confronti della proliferazione cellulare; RET infatti un
recettore di membrana e quando attivo controlla la proliferazione cellulare.
Quando presente la mutazione, come nel caso delle MEN 2, la sua attivit diventa
anomala poich diventa costitutivamente attivo, il che significa che manda un
impulso di proliferazione cellulare incontrollato e le cellule crescono a
dismisura.
Questo evento non serve invece nel caso delloncogene, in questo caso infatti anche
se esso mutato su un solo allele, siccome la mutazione determina una
amplificazione di quella che la sua normale attivit, ci porter semplicemente
ad una sommazione con lattivit delloncogene codificato dallallele sano. Non ci
sar quindi contrasto tra i due ma andranno tutti e due nella stessa direzione e
quindi baster la mutazione di un allele per determinare la malattia.
Le mutazioni germinali di menina (come anche di RET) possono essere, in una piccola
percentuale(circa il 10%), de novo, ovvero si possono verificare durante una fase
molto precoce dello sviluppo embrionale, soprattutto durante le prime settimane di
formazione dellembrione e essere quindi presenti in tutto lorganismo. C sempre
un primo soggetto che inizia la malattia e in questo caso non si trovano mutazioni
analoghe nei genitori.
Esiste poi un 10-30 % di pazienti dove non si riesce a trovare la mutazione, si
pensa che sia un falso negativo del metodo con cui noi cerchiamo mutazioni di
menina, probabilmente questi soggetti hanno delle mutazioni che sono:
localizzate al di fuori della regione del DNA che normalmente vengono studiate
non identificabili a causa di uninsufficiente sensibilit del metodo che
utilizziamo
In altre parole si ritiene che, anche nei casi che appaiono negativi per la
mutazione di menina, questa mutazione ci sia ma siamo noi che non siamo in grado
di trovarla
MEN 1
Le MEN sono patologie molto rare, con una prevalenza dello 0,02-0,2/1000, non c
differenza tra maschi e femmine poich si trasmettono con meccanismo autosomico,
quindi non legato al sesso.
SISTEMA ENTERO-PANCREATICO:
Gastrinoma 40%
Insulinoma 10%
Glucagonoma e VIPoma 2%
ADENOMI IPOFISARI
Prolattinoma 20%
ALTRI:
Carcinoide bronchiale 2%
Carcinoma timico 2%
Collagenomi 70%
Lipomi 30%
Ependimomi <1%
Leiomiomi 1%
COMPARSA PRECOCE: Rispetto alle forme sporadiche compaiono molto prima, poich il
soggetto nasce con lalterazione del gene.
DECORSO MALIGNO: Alcuni tumori hanno maggior potenziale di malignit rispetto alle
forme sporadiche (questa osservazione comunque non mai stata dimostrata con
certezza)
TUMORI IPOFISARI
VARIANTE MEN1
Nellambito delle MEN 1 esiste una forma, sempre definita MEN, in cui in realt le
uniche ghiandole interessate sono le paratiroidi, tant che viene pi precisamente
identificata come IPERPARATIROIDISMO FAMILIARE ISOLATO. Si diagnostica per
esclusione: il paziente si presenta con ladenomatosi multipla delle paratiroidi,
c un programma diagnostico da rispettare per andare a valutare la presenza di
altri tumori, in queste forme per non si trova niente; una volta esclusa la
presenza di altri tumori si parler di iperparatiroidismo familiare isolato.
E una forma rara, sostenuta comunque da unalterazione della menina,
caratterizzata da iperparatiroidismo senza alcuna evidenza di alterazione di altre
ghiandole endocrine.
MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLE MEN
MEN 2
Neurinomi NO 100% NO
Ipertrofia dei nervi corneali NO 20-30% NO
Megacolon NO 20% NO
Iperplasia delle cellule C 100% 100% 100%
Per quanto riguarda le altre ghiandole coinvolte nella MEN 2, abbiamo la ghiandola
surrenalica con lo sviluppo del FEOCROMOCITOMA (presente allincirca nel 50% delle
MEN 2A, nel 45-50% delle 2B, mentre assente nellFMTC). LFMTC, che vuol dire
Familial Medullary Thyroid Cancer, un po lequivalente di quello che avevamo
visto nelliperparatiroidismo familiare isolato, cio lFMTC pur facendo parte
delle MEN 2 presenta solamente come fenotipo il carcinoma midollare.
Poi possiamo avere coinvolgimento delle paratiroidi, ma solo nella MEN 2A.
Per quanto riguarda la genetica delle MEN 2 abbiamo detto che intervengono delle
mutazioni del gene RET, che codifica per un recettore di membrana con una porzione
intracellulare tirosin-chinasica e una porzione extracellulare dove poi si attacca
il ligando. Mutazioni di questo genere oggi se ne conoscono tantissime, c una
certa correlazione tra le singole mutazioni e il fenotipo:
IL GENE RET
E importante sapere qual la mutazione alla base, per esempio, della MEN 2 (anche
della MEN 1 ma in particolare della MEN 2 poich in questo caso basta una mutazione
per sapere che quel paziente si ammaler) per poter fare una prevenzione. Abbiamo
detto che il carcinoma midollare un carcinoma che deve essere diagnosticato il
pi precocemente possibile perch solo facendo lintervento chirurgico quando il
carcinoma ancora dentro la tiroide noi siamo in grado di guarire il paziente, e
allora ecco che noi vogliamo identificare precocemente i portatori della mutazione,
i cosiddetti gene carriers. Questi vengono posti sotto osservazione e si faranno
dei controlli periodici per intervenire e per cercare di fare una tiroidectomia che
sia addirittura di tipo profilattico, cio di farla non appena ci sono le prime
avvisaglie di evoluzione a carcinoma midollare.
Per poter identificare ci ci serviamo di un marcatore sierico che la
CALCITONINA, quindi la si misura nel siero e, non appena la calcitonina comincia ad
alterarsi rispetto ai valori di normalit, il paziente deve essere inviato
allintervento chirurgico.
FEOCROMOCITOMA
Lo abbiamo visto come facente parte della MEN 2A e della MEN 2B, in realt il
feocromocitoma esiste anche come forma sporadica.
E un tumore, spesso con caratteristice di benignit, solo raramente maligno, che
origina dalla midollare del surrene.
Il surrene presenta una corteccia, divisa nelle tre zone glomerulare, fascicolata e
reticolare, e una zona centrale, la cosiddetta midollare del surrene. Questa ha una
origine embriologica diversa dalla corteccia, un tessuto di tipo neuroendocrino
ed un tessuto cromaffine. Non ha una correlazione diretta con lipofisi, la
stimolazione della produzione degli ormoni della midollare del surrene (adrenalina
e noradrenalina) avviene attraverso il sistema neurovegetativo.
ALFA:
- vasocostrizione
rilasciamento intestinale
dilatazione pupillare
BETA:
EFFETTI EMODINAMICI:
tachicardia
aritmia
ipertensione
aumento del flusso coronarico
aumento della gittata sistolica
EFFETTI METABOLICI:
Se questa cosa diventa patologica, come nel caso della iperproduzione causata dal
feocromocitoma, si avr un quadro grave poich determina ipertensione arteriosa
assolutamente mal controllabile, che non si controlla coi comuni farmaci; in pi
c laumento della glicolisi che porter a diabete grave non controllabile con i
farmaci.
PATOLOGIA CLINICA
PARAGANGLIOMA:
Il feocromocitoma pu essere presente anche in altre sindromi che non fanno parte
per dellendocrinologia, per cui pu capitare che nellambito di una sindrome che
non centra nulla con lendocrinologia si possa ritrovare coinvolto anche il
feocromocitoma. Sindromi ereditarie in cui pu essere frequente il feocromocitoma
sono:
le MEN 2
la NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1
PARAGANGLIOMA
Nel caso del feocromocitoma ci possono essere vari geni coinvolti nella comparsa
della patologia, a seconda della sindrome di cui stiamo parlando i geni sono
diversi.
MEN 2 : gene RET sul cromosoma 10q11.2
GIOVANE ETA: perch la forma sporadica raramente insorge prima dei 50-55 anni, se
troviamo un giovane di 25 anni con un feocromocitoma sar sicuramente una forma
sindromica e non sporadica.
In uno studio italiano si visto che il 71% dei pazienti avevano questa
ipertensione di difficile gestione per, a dire il vero, cera anche un 28% di
normotesi.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Una volta che c il sospetto che il paziente possa avere il feocromocitoma bisogna
fare anche una diagnosi differenziale con altre patologie che possono mimare o dare
gli stessi segni clinici, tra cui:
PATOLOGIE ENDOCRINE:
PATOLOGIE NEUROLOGICHE
Emicrania
Ictus
Epilessia
Meningioma
Ipotensione ortostatica
PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI
insufficienza cardiaca
Aritmie
Cardiopatia ischemica
MISCELLANEA
Porfiria
Ansia o attacchi di panico
Trattamenti farmacologici
pazienti con ipertensione maligna o refrattaria (maligna vuol dire che tende ad
aumentare raggiungendo livelli veramente importanti)
pazienti con lesioni neurocutane perch abbiamo detto che anche nella
neurofibromatosi ci pu essere il feocromocitoma
E ovvio che la premessa per una diagnosi corretta unadeguata selezione del
paziente, cio noi dobbiamo cercare di mirare il pi possibile gli esami che
vogliamo fare per vari motivi:
1) per non sottoporre il paziente a troppi esami
2) per mantenere I costi
FATTORI CHE INTERFERISCONO CON LA DIAGNOSI BIOCHIMICA DI FEOCROMOCITOMA
caffeina
nicotina
alcol (sospensione acuta)
cibo
Una volta che abbiamo il sospetto che il paziente possa avere il feocromocitoma, la
diagnosi si fa con
SCREENING BIOCHIMICO
Con lo screening biochimico andiamo a valutare quelli che sono I livelli delle
catecolammine, o meglio delle metanefrine che presentano diversi vantaggi rispetto
alle prime
VANTAGGI:
secrezione tonica, non influenzata dallo stress, dallesercizio, dalla postura e
dai farmaci
stabilit chimica maggiore
correlano con le dimensioni della massa tumorale, quindi pi alte sono le
metanefrine pi grande il feocromocitoma.
Il dosaggio delle metanefrine quindi migliore e pi informativo rispetto a quello
delle catecolammine, le metanefrine come le catecolammine si possono misurare sia
nel plasma che nelle urine e ,ad oggi, il top in base ai valori di sensibilit e
specificit il dosaggio delle metanefrine plasmatiche. Quindi, laddove questo
dosaggio possibile (perch purtroppo ancora molti laboratori non lo fanno), la
richiesta specifica dovrebbe essere quello delle metanefrine plasmatiche libere.
Nei testi si trova ancora il dosaggio del VMA (acido vanilmandelico) che veniva
fatto anni fa, anchesso un metabolita delle catecolammine ma francamente ha
valori di sensibilit e specificit pi bassi e quindi oggi praticamente
abbandonato.
I valori sono generalmente molto alti, chi fa questi dosaggi sa bene qual il
valore da considerare patologico
TEST DI STIMOLO
Sensibilit Specificit
% %
TAC 90-95 70-80
RMN 95-100 80-90
Scintigrafia MIBG-I131 o 123 80-85 95-100
Scintigrafia Octreotide-In111 78 70-80
Si possono fare anche degli esami di tipo funzionale che sono la scintigrafia con
il MIBG-I131 o 123 (metaiodiobenzil guanidina marcata con iodio 131 o con iodio
123), la metaiodiobenzilguanidina un tracciante che viene captato dale cellule
cromaffini e quindi permette di vedere alla scintigrafia,grazie allisotopo
radioattivo con cui coniugato, la presenza della lesione.
La scintigrafia con MIBG o con Octreotide importante se si vuole vedere se c
una forma iperplastica che magari non si ancora concretizzata in un vero e
proprio nodulo Questo vale soprattutto per le forme familiari, magari si ha un
nodulo ben evidente nel surrene di sinistra per esempio, si deve mandare il
paziente allintervento, decidere se fargli una surrenectomia monolaterale (sempre
preferibile) o bilaterale. Allora, facendo una scintigrafia possiamo vedere se c
captazione anche nelaltro surrene, se c allora forse potrebbe essere indicato
fare un intervento unico di surrenectomia bilaterale; ma se laltro surrene invece
non ha una captazione anomala allora si pu anche decidere di fare una
surrenectomia monolaterale e poi, quando svilupper il feocromocitoma anche
dallaltra parte interverremo anche dallaltra parte.
Questa scelta si fa perch il paziente pu vivere senza terapia sostitutiva se ha
un surrene solo, se il paziente surrenectomizzato bilateralmente deve
necessariamente fare la terapia sostitutiva.
Oggi si pu fare anche la PET usando per dei traccianti che siano un pochino pi
specifici (la PET classica si fa con fluorodesossiglucosio ma poco sensibile per
quanto riguarda il feocromocitoma, dove si preferisce farlo con la fluorodopamina o
con la fluorodopa).
La PET oggi integrata con la TAC, quindi con un solo esame si fa
contemporaneamente scintigrafia e TAC che ci permette di avere uninformazione sia
funzionale che morfologica.
TERAPIA
La terapia,dove possibile, deve essere chirurgica. Si asporta purtroppo tutto il
surrene per, perch levare la midollare del surrene senza togliere la corteccia
surrenalica impossibile. Oggi con le nuove tecniche chirurgiche di laparoscopia
si riesce, se il feocromocitoma non troppo grande, a fare una sparing
surrenectomia, cio risparmiare un pezzettino di corteccia surrenalica; questo
soprattutto quando si tocca il secondo surrene perch a volte anche un pezzettino
di corteccia surrenalica sufficiente per poter sopravvivere senza terapia.
Prima di arrivare alla terapia chirurgica per bisogna utilizzare farmaci che
riescano a controllare la pressione e soprattutto le crisi ipertensive e che sono
farmaci che bloccano gli alfa recettori come ad esempio la DOXAZOSINA O PRAZOSINA,
o altri che inibiscano la sintesi o il rilascio delle catecolammine per sono tutte
terapie preparatorie allintervento perch anche il maneggiamento del
feocromocitoma durante lintervento pu indurre il rilascio di catecolammine e una
crisi ipertensiva mentre il paziente al tavolo operatorio. Quindi il paziente
deve fare una operazione di controllo della produzione di catecolammine con questi
farmaci.
Le malattie si dividono in due grossi gruppi che sono le malattie autoimmuni organo
specifiche e le malattie autoimmuni non organo specifiche.
Fondamentalmente la differenza tra le due nella definizione stessa. Nelle
malattie autoimmuni organo specifiche il sistema immunitario attacca solamente un
solo organo e riconosce solitamente antigeni in un solo organo e quasi sempre
specifici per quellorgano.
Lesempio paradigmatico pi semplice, ed anche il primo ad essere stato individuato
di patologia autoimmune organo specifica, la tiroidite autoimmune in cui lunico
organo colpito la tiroide e gli antigeni sono delle sostanze che sono espresse
esclusivamente nella tiroide.
Le malattie autoimmuni non specifiche colpiscono contemporaneamente pi organi e se
le malattie autoimmuni organo specifiche sono quasi tutte di competenza
dellendocrinologo, perch riguardano nella grande maggioranza dei casi ghiandole
endocrine o almeno le pi frequenti riguardano ghiandole endocrine, le malattie
autoimmuni non organo specifiche sono di competenza principalmente del reumatologo.
Sono infatti sostanzialmente delle malattie reumatologiche che riguardano pi
organi in quanto gli antigeni sono espressi in pi organi e non sempre sono
peculiari dellorgano stesso pensate per esempio agli anticorpi antinucleo tanto
per farvi una idea.
Cenni storici
Qui ci sono dei cenni storici sulle malattie che io francamente tenderei a
risparmiarvi: comunque fondamentalmente per dirvi che le malattie autoimmuni organo
specifiche, le SPA sono una conquista della medicina del XX secolo. Fino all800
non esisteva assolutamente il concetto di autoimmunit. Il concetto vero e proprio
di autoimmunit nasce negli anni 50 quando D.Doniach per prima ha scoperto
lesistenza di autoanticorpi diretti contro antigeni tiroidei, in particolare
contro la tireoglobulina, quelli che allepoca erano chiamati microsomi tiroidei.
Eziologia
Le SPA sono delle malattie familiari, vedremo meglio dopo il perch. Come tutte le
malattie endocrine autoimmuni sono pi frequenti nel sesso femminile e, sebbene la
patogenesi sia molto influenzata dal background genetico, in realt una
patogenesi multifattoriale. Questa una cosa comune a tutte le malattie organo
specifiche come vedremo dopo.
Andando nel dettaglio degli aspetti patogenetici delle malattie autoimmuni, il
concetto che poi comunemente viene applicato quello della multifattorialit in
cui c una combinazione di fattori genetici e ambientali,
Il concetto che in un soggetto geneticamente predisposto lesposizione a
determinati fattori ambientale determini un evento scatenante che porta alla
perdita della tolleranza immunologica. La tolleranza immunologica quel meccanismo
per cui a livello centrale, fondamentalmente nel timo, avviene una selezione dei
cloni del linfociti autoreattivi che vengono eliminati con un processo che si
chiama delezione clonale. I linfociti autoreattivi sono quelli che sono capaci di
riconoscere strutture self, cio strutture del nostro organismo ed attaccarle.
Questo processo avviene mediante apoptosi, dei linfociti autoreattivi. Difetti
molecolari a carico di questi meccanismi determina fondamentalmente il fatto che
non avvenga la delezione clonale e che uno o pi cloni di linfociti autoreattivi
sopravvivano e si espandano.
Questo evento si chiama perdita della tolleranza immunologica che poi si pu
esplicare in vari modi. I linfociti autoreattivi possono:
determinare direttamente un danno cellulare
determinarlo mediante la produzione di autoanticorpi
determinarlo mediante la produzione di fattori effettori che stanno a valle della
reazione autoimmune.
Il risultato quasi sempre quello di un danno cellulare dellorgano colpito che
esita in una ridotta funzione dellorgano colpito. Tuttavia ci sono rari casi, in
realt fondamentalmente uno, in cui non c danno cellulare, ma c la produzione
di autoanticorpi stimolanti lorgano colpito e quindi di conseguenza una
iperstimolazione dellorgano colpito e questo il caso unico del morbo di Basedow
nel quale il sistema immunitario produce degli anticorpi attivanti il recettore del
TSH con conseguente ipertiroidismo ed di fatto lunica malattia in cui il sistema
immunitario stimola e non distrugge.
Classificazione
In realt la frequenza di questa malattia non molto diversa tra femmine e maschi,
solo lievemente maggiore nelle femmine con un rapporto tra 1,5 e 2,5:1 e la
malattia si manifesta di solito gi in et pediatrica.
SPA di tipo 2
SPA di tipo 3
Poi abbiamo la forma di tipo 3a nella quale le forme autoimmuni della tiroide si
associano con almeno una delle autoimmuni indicate qui:
Dm1
Ipofisite autoimmune
Menopausa precoce, che insufficienza ovarica precoce
Diabete insipido centrale autoimmune
SPA di tipo 4
Altre patologie autoimmuni non endocrine minori sono la vitiligine che una
perdita di pigmentazioni di aree cutanee. una malattia fortemente familiare la
vitiligine, non raro osservarla nella madre e nel figlio o nel padre e figlio o
madre e figlia o padre e figlia. Pu essere pi o men diffusa nellambito cutaneo.
Let di insorgenza della forma grave piuttosto giovane, non per raro trovare
forme meno gravi che insorgono pi tardi. presente nel 5% della SPA 2 e anche nel
5% della SPA 3
Gastrite atrofica: presente nel 13% della SPA di tipo 1 mentre pi frequente in
quella di tipo 2 e 3 (33-40%). facilmente misurabile grazie agli anticorpi anti-
parete gastrica che un tempo si faceva mediante immunofluorescenza, adesso si fanno
con scarti di tessuto (nel 66% anticorpi anti cellule parietali). La conseguenza,
quando c gastrite atrofica, un appiattimento dei villi e della mucosa gastrica
e quindi di conseguenza un malassorbimento di alcune sostanze in particolare della
vitamina B12 e dellacido folico la cui conseguenza unanemia con aumento del
volume globulare medio quindi una tipica anemia perniciosa.
Diagnosi
Le indagine diagnostiche nelle SPA sono abbastanza ovvie. Una volta che abbiamo il
quadro clinico suggestivo faremo:
una valutazione funzionale basale
valutazione dinamica delle ghiandole che riteniamo coinvolte
eventualmente una diagnostica per imaging quando questa ci pu dare varie
informazioni
valutazione degli anticorpi sierici
Terapia
(Scusate ma non viene usato il microfono quindi scrivo quello che capisco)
Si parla di malattie genetiche, in pratica le alterazioni genetiche di proteine che
non sono compatibili con la vita fa s che si abbia aborto. La maggior parte dei
pazienti con cariotipo Turner classico non arrivano a completamento della
gestazione.
Altro esempio la mutazione del gene ptialina che sono compatibili con la vita
solo nel 2%.
Se ho un soggetto con epatite autoimmune, che ha la sorella con diabete mellito di
tipo 1 e la nonna con morbo di Addison tendo a fare lo screening per le malattie
autoimmune. Tenuto conto per che se dovessi misurare tutti gli anticorpi possibili
sarebbe per un mare di sangue per leconomia.
Considerate che i soli anticorpi anti-tireoglobulina costa 35. Si pu parlare
anche di 300-400 in alcuni esami che poi si riflettono anche in costi di ticket
elevati per il paziente.
(Viene discussa la caratteristica di alcuni soggetti che presentano anticorpi anti-
tessuto specifici ma assenza di patologia conclamata. Lesempio svolto riguarda la
tiroide). Circa il 10% della popolazione, a seconda dellarea geografica in cui
vive e allapporto iodico, ha anticorpi senza per riduzione della funzione
tiroidea, alcuni di questi in effetti hanno la tiroidite, altri per non hanno
nulla.
Probabilmente gli anticorpi significano che in tempi passati ci sono stati danno
alla tiroide con produzione di anticorpi anti tiroide.
Questi pazienti con anticorpi ma senza malattie autoimmuni vanno tenuti in
considerazione perch potrebbero sviluppare la malattia come per potrebbero non
svilupparla mai.
stata fata uno studio qui a Pisa negli anni 90 in cui si osservato che gli
anticorpi anti tiroide rispecchiano landamento dellefficienza del sistema
immunitario.
Gli anticorpi tendono ad aumentare con let per raggiungere un picco nellanziano
ma diminuisce nei centenari. Lo stesso andamento lo ha linefficienza del sistema
immunitario, che pi debole in et avanzata ma risulta perfetto nel centenario.
Ermafroditismo e pseudoermafroditismo
L'ermafroditismo vero e proprio effettivamente la coesistenza di gonadi sia di
tipo maschile che femminile, indipendentemente dal cariotipo. E questa una
condizione estremamente rara.
Lo pseudoermafroditismo, invece, la presenza di caratteristiche fenotipiche del
sesso opposto rispetto a quello cromosomico di appartenenza, cio non c' una
corrispondenza tra genotipo e fenotipo.
Sindrome di Morris
Al primo posto tra i disordini della differenziazione gonadica abbiamo la sindrome
di Morris.
Questa una sindrome molto rara che si osserva in 1 su 20mila nati vivi che hanno
un cariotipo XY, quindi sono geneticamente maschi. Tuttavia alla nascita queste
persone vengono classificate come femmine a tutti gli effetti. Hanno un fenotipo
femminile perfetto e il motivo che hanno una malattia, un'alterazione genetica
che determina mutazioni a carico del recettore degli androgeni.
Il recettore degli androgeni, se mutato, non funziona e se non funziona, gli
androgeni vengono convertiti perifericamente ad estrogeni.
Gli estrogeni agiscono determinando lo sviluppo di un fenotipo interamente
femminile, con sviluppo di caratteri sessuali secondari del tutto femminili.
La diagnosi viene di solito fatta perch queste ragazze, giunte alla pubert, non
hanno la menorrea bench abbiano la femminilizzazione puberale, cio abbiano dei
tratti puberali tipici, per esempio lo sviluppo di peli pubici, perch comunque lo
spike puberale, quindi l'aumento puberale degli androgeni, ci sarebbe, il problema
che vengono convertiti in estrogeni.
Sono ovviamente sterili perch non hanno le ovaie, hanno invece delle gonadi
maschili che sono dei testicoli di solito ritenuti nell'addome nei quali ci pu
essere un'aumentata frequenza di neoplasie.
I livelli periferici circolanti di estrogeni sono normali per una donna, cio sono
normali come se fossero delle femmine, cos come le gonadotropine.
Quindi questi soggetti hanno dei caratteri sessuali femminili perfetti, hanno per
i testicoli ritenuti nell'addome di solito e spesso hanno un fenotipo femminile del
tutto normale.
Ci sono stati addirittura dei casi celebri, diventati famosi nel mondo dei medici
(queste cose non vengono raccontate sulle riviste di gossip), come il caso di Kim
Novak, una delle attrici preferite di Hitchcock. Come vediamo dalla fotografia
nella slide, Kim Novak proprio un maschio non sembra!
Non semplice trattare un soggetto con la sindrome di Morris perch qui abbiamo
una donna, cresciuta come femmina, che arriva all'et della pubert, a 12-14 anni,
e non le viene il menarca, la mamma si preoccupa, la porta dal pediatra o dal
ginecologo, quello le fa fare un cariotipo e viene fuori che un maschio.
Come gestire questa cosa? Prima di tutto veramente complicato comunicare ad una
persona convinta di essere di sesso femminile, di essere del sesso opposto. Tant'
che talvolta questo si tende ad evitare di farlo, anche se discutibile che sia
corretto o meno.
Il secondo punto fondamentale che questa persona deve essere consapevole del
fatto che non potr mai avere dei figli, che anche un problemino per le persone:
generalmente, la maggior parte dell'umanit tende a volersi riprodurre. Quindi il
supporto psicologico o psichiatrico fondamentale.
L'orchiectomia una terapia che si fa quasi sempre in questo tipo di soggetto una
volta che viene fatta la diagnosi perch c' effettivamente un rischio aumentato di
cancro nei testicoli ritenuti in addome. Una volta fatta l'orchiectomia, ovviamente
questi soggetti diventano ipogonadici e a quel punto necessario fare una terapia
sostitutiva con estrogeni.
Un'altra curiosit che la sindrome di Morris viene anche comunemente denominata
sindrome delle belle donne perch per ragioni in realt in parte immaginabili in
parte no le donne con sindrome di Morris sono effettivamente belle. Sono quasi
tutte pi alte della media femminile, questo probabilmente perch comunque hanno un
cariotipo maschile che in qualche modo condiziona l'altezza e per ragioni
sconosciute sono effettivamente belle. Le due che ha visto Marin sono davvero
belle.
Sindrome di Swyer
La sindrome di Swyer (si legge Suaier) un'altra condizione molto simile alla
sindrome di Morris, ma dovuta a cause diverse.
Di nuovo abbiamo un cariotipo XY; la frequenza pi bassa, 1 su 30mila nati.
C' di nuovo invece un fenotipo femminile, quindi assegnazione al sesso femminile
alla nascita.
A differenza per della sindrome di Morris, qui non abbiamo un testicolo che
funziona e una mancanza del recettore, ma abbiamo una gonade che non si
sviluppata n in un senso n nell'altro. Una gonade a striscio atrofica che non
produce niente, quindi questi soggetti sono in realt ipogonadici. Non hanno
innanzitutto la produzione dell'ormone antimullerano durante lo sviluppo fetale,
quindi si sono sviluppati come delle femmine. Per hanno pochi estrogeni o non ce
li hanno per niente, di conseguenza hanno un utero ipoplasico, non arriva mai la
femminilizzazione puberale e hanno ovviamente un'amenorrea primaria allo stesso
modo delle ragazzine con la sindrome di Morris.
La diagnosi in questi casi pu essere un pochino precoce perch non c' proprio
nessun segno di sviluppo puberale, mentre in un Morris tu hai la comparsa di segni
di pubert, ma non il menarca, qui non hai neanche la comparsa di segni di pubert,
di solito le mamme vanno un po' prima dal medico perch pensano ad una pubert
ritardata.
Ovviamente questi soggetti sono sterili; hanno, a differenza della sindrome di
Morris, ipogonadismo ipergonadotropo (nelle slides c' un errore) con, di nuovo,
una predisposizione allo sviluppo di neoplasie di questa gonade atrofica.
Anche nel caso della sindrome di Swyer le cause sono genetiche:
stato individuato un gene localizzato sul cromosoma Y che necessario per la
differenziazione maschile nel quale sono state individuate mutazioni nel 15-20% dei
pazienti con questa sindrome;
ci sono poi mutazioni di altri geni coinvolti che codificano per proteine coinvolte
nella differenziazione sessuale come NR5A1 e DHH che sono per pi rari;
e ancora mutazione del gene NR0B1 che codifica per una proteina, DAX1 (si legge
dax one), che coinvolta nello sviluppo delle gonadi.
Non semplice fare degli studi genetici su queste persone per il semplice motivo
che sono veramente rare. Quindi per giungere a numeri che possano avere un'utenza
statistica sufficiente ci vorrebbero molti pi casi che fortunatamente non ci sono.
La terapia ovviamente non molto diversa da quella della sindrome di Morris:
ovviamente anche qui c' bisogno di un supporto di tipo psichico e per qui diventa
indispensabile una terapia sostitutiva che di solito viene fatta con estrogeni,
essendo questi soggetti con fenotipo femminile, cresciuti come femmine.
L'altra cosa che si fa di nuovo la gonadectomia, l'asportazione di questa gonade
a striscio perch c' un aumentata maggiore incidenza di tumori.
Ermafroditismo vero
L'ermafroditismo vero di tutte queste condizioni la pi rara in assoluto, cio
non nemmeno possibile stabilire esattamente qual la sua frequenza nella
popolazione perch non mai stata stabilita. Ci sono soltanto dei case report
isolati.
Quindi una condizione rarissima nella quale realmente coesistono tessuto ovarico
e tessuto testicolare nello stesso soggetto. Si distinguono:
ovotestis: i due tessuti sono presenti nella stessa gonade, cio un unico organo
che contiene tessuto ovarico e tessuto testicolare;
la presenza di gonadi separate e coesistenti.
E' generalmente associato a alterazioni del cariotipo, quindi alterazioni
cromosomiche. Sono state descritte alterazioni del tipo 47XXY, quindi un cromosoma
X in pi o svariati mosaicismi. Per in realt il meccanismo esatto e la causa
esatta non nota.
Sono stati descritti dei casi di soggetti con ermafroditismo vero che erano fertili
in senso maschile per produzione di spermatozoi. E possono presentare questi
soggetti tumori gonadici nel 5% dei casi.
In una slide presentato uno dei report della letteratura: vi la fotografia di
un referto autoptico; si tratta di un soggetto con un fenotipo maschile che ha le
ovaie in addome che sono state svuotate.
Per quanto riguarda la terapia dell'ermafroditismo vero, essa non una cosa cos
tanto ben codificata perch si tratta veramente di case report. Teoricamente
l'atteggiamento pi corretto quello di seguire il fenotipo dell'individuo. Cio
se un individuo che nato con un fenotipo giudicato maschile ed stato
cresciuto con un fenotipo giudicato maschile, la cosa migliore togliergli le
gonadi femminili, se sono separate, e lasciare quelle maschili. Se per le gonadi
sono indistinguibili, cio se c' un ovotestis (cio la stessa gonade le contiene
tutte e due), l'unica soluzione togliere l'ovotestis, perch comunque non potr
essere fertile, e fare una terapia sostitutiva ormonale.
PSEUDOERMAFRODITISMO FEMMINILE
Deficit di 21-idrossilasi
Il deficit della 21-idrossilasi quello pi comune in queste forme.
In questo caso abbiamo la mancata conversione di:
progesterone in desossicorticosterone,
17-idrossiprogesterone in desossicortisolo,
androstenedione in testosterone.
Quello che importante che si pu avere sia un difetto di sintesi di aldosterone
e di cortisolo perch manca questo enzima (quindi c' un accumulo dei precursori)
sia un accumulo dei precursori, uno dei quali, l'androstenedione, un androgeno
piuttosto potente.
Il deficit di 21-idrossilasi una malattia ereditaria che ha una trasmissione
autosomica recessiva e un'incidenza fortunatamente rara che tra e 1:12mila e
1:22mila nati vivi, per probabilmente sottostimata perch in molti soggetti la
diagnosi tardiva in quanto non tutti presentano un quadro di pseudoermafroditismo
alla nascita se sono di cariotipo femminile e nei maschi ovviamente non c' un
problema di pseudoermafroditismo e quindi la diagnosi anche in questo caso pu
essere tardiva.
Nel deficit di 21-idrossilasi vengono individuate di solito 3 diverse forme con
diversi gradi di gravit e diversa espressione fenotipica (quindi una malattia in
cui si eredita un grado genetico che probabilmente ha una penetranza variabile):
forma classica: quella con perdita di sali, dovuta ad una ridotta produzione di
aldosterone e in parte di cortisolo; quindi i soggetti con la forma classica hanno
un ipoaldosteronismo, un aumento ovviamente dell'attivit reninica, un
ipocortisolismo, oltre ai caratteri di virilizzazione se sono femmine;
forma virilizzante semplice: in questa il difetto dovuto pi all'accumulo
semplicemente dell'androstenedione e non c' invece la perdita di sali; quindi
l'aldosterone di solito normale, la renina pu essere normale o aumentata ad
indicare che probabilmente il deficit di aldosterone c' per subclinico e ci pu
essere un lieve ipocortisolismo;
forma non classica, tardiva: in questa forma di solito non c' lo
pseudoermafroditismo, sono soggetti che vengono correttamente classificati come
femmine alla nascita e che per presentano tardivamente segni di virilizzazione,
quindi ipertricosi, eccetera.
La caratteristica invariabile l'accumulo di questi ormoni e quindi l'aumento nel
sangue di 17-idrossiprogesterone e dell'androstenedione.
Vediamo meglio i quadri clinici:
nella forma classica con perdita di sali: nella femmina c' alla nascita
virilizzazione, quindi anche un vero pseudoermafroditismo e insufficienza
surrenalica; successivamente c' una pseudopubert precoce eterosessuale (cio
viene classificata come femmina, va avanti col tempo e presenta un anticipo della
pubert come se per fosse un maschio perch ha androgeni, quindi con aumento del
pilizio, eccetera); nel maschio generalmente alla nascita viene identificata solo
l'insufficienza surrenalica, ovviamente non pu avere lo pseudoermafroditismo
perch ha un aumento degli androgeni che sono i suoi ormoni, ma avr una pubert
precoce isosessuale, quindi tipicamente maschile perch c' questo aumento degli
androgeni;
nella forma virilizzante semplice: nella femmina abbiamo alla nascita la
virilizzazione allo stesso modo della forma classica con perdita di sali, per
senza le manifestazioni metaboliche, e poi di nuovo la pseudopubert precoce
eterosessuale; nel maschio nulla alla nascita, quindi la malattia pu essere
completamente misconosciuta perch non ha ipoaldosteronismo e non ha
ipocortisolismo e poi per presenta una pubert precoce isosessuale;
nella forma tardiva: nel maschio non ci sono sintomi perch una virilizzazione
quasi normale per il maschio adulto, mentre nella femmina si manifestano di solito
nell'adolescenza o comunque nell'et adulta ipertricosi e disturbi sessuali (di
solito oligomenorrea) ed in diagnosi differenziale con la sindrome dell'ovaio
policistico.
Facendo degli esami a queste persone vediamo che vi un aumento del 17-
idrossiprogesterone, ma anche dell'androstenedione o del deidroepiandrosterone
solfato.
Nella forma con perdita di sali ci sono delle alterazioni a carico di questi,
quindi un aumento del potassio, una riduzione del sodio plasmatico e un aumento
della attivit reninica.
La diagnosi si basa sull'utilizzo del test di stimolo con ACTH che dimostra una
iper-risposta da parte del 17-idrossiprogesterone di entit variabile a seconda del
tipo di forma del deficit di 21-idrossilasi.
I pazienti con questo tipo di difetto presentano di solito un'iperplasia
surrenalica all'ecografia dell'addome, perch se sono anche lievemente
iposurrenalici avranno l'aumento dell'ACTH il quale determiner uno stimolo alla
crescita del surrene e questo si pu vedere sia con l'ecografia che con la TAC o la
risonanza se necessaria.
Un aspetto interessante che i soggetti con deficit di 21-idrossilasi sono
fertili: i soggetti con insorgenza tardiva possono tranquillamente riprodursi e
trasmettere la malattia ai propri figli.
Se c' un individuo che ha questa malattia ed ha una gravidanza si possono fare 2
cose (che possono essere molto importanti, soprattutto se si tratta di una forma
con perdita di sali perch questa forma pu costituire un'emergenza a tutti gli
effetti per il bambino alla nascita e quindi va curata subito e saperlo prima
molto importante):
per fare una diagnosi precoce si pu fare uno screening prenatale con la
villocentesi o con l'amniocentesi semplicemente facendo un esame del DNA, quindi
cercando la mutazione del gene della 21-idrossilasi e pu essere utile anche per
una identificazione del sesso cromosomico che importante soprattutto se un
maschio, nel senso che se il cariotipo femminile e poi ci nasce un maschio ha un
significato chiaro, mentre se il cariotipo maschile e poi ci nasce un maschio
potrebbe sfuggirci una malattia che invece importante diagnosticare;
quando non si ha possibilit di fare lo screening prenatale, si pu comunque fare
lo screening neonatale che si basa sul dosaggio del 17-idrossiprogesterone su
prelievo fatto nella 4-5 giornata di vita; ovviamente questo necessario quando
si tratta dei bambini che non abbiano la sindrome con perdita dei sali, nei quali
la diagnosi immediata subito dopo la nascita.
La terapia si basa soprattutto sull'utilizzo di glucocorticoidi perch i
glucocorticoidi sopprimono l'ACTH, quindi sopprimono lo stimolo al surrene a
produrre ormoni tutti quanti compresi gli androgeni surrenalici e quindi sono in
grado di fare venire sia il fenotipo che migliorare il quadro metabolico.
A volte pu essere necessario somministrare mineralcorticoidi.
A volte necessario nelle femmine utilizzare farmaci anti-androgeni, con i quali,
comunque, i medici del reparto di endocrinologia di Pisa tendono ad andare molto
cauti perch sono dei farmaci che possono avere effetti collaterali gravi.
Gli estro-progestinici possono essere necessari per regolarizzare il ciclo
mestruale nelle femmine che abbiano la forma a comparsa tardiva e a volte ci
possono essere delle procedure chirurgiche con finalit estetica come la
laserterapia dei peli.
Deficit di 11-idrossilasi
Il deficit di 11-idrossilasi pi raro ed pi grave perch, oltre ad accumularsi
gli stessi ormoni del deficit di 21-idrossilasi, cio il 17-idrossiprogesterone e
soprattutto l'androstenedione, aumenta il desossicorticosterone che un ormone con
capacit ipertensivogene potentissime.
Quindi i soggetti con questo tipo di difetto hanno le stesse identiche
manifestazioni cliniche del deficit di 21-idrossilasi, cio la virilizzazione,
hanno per ipertensione gravissima e molte volte questo deficit non compatibile
con la vita: i bambini non riescono ad arrivare alla nascita perch presentano
ipertensione grave fin dall'et fetale.
Nelle diapositive vi sono alcune foto di come si possono presentare i pazienti con
pseudoermafroditismo femminile:
vi la foto di una bambina con cariotipo 46XX che presenta un quadro di modica
virilizzazione: c' una qualche iperplasia delle grandi labbra che per non sono
ancora come veri e propri testicoli e una iperplasia del clitoride che per non
proprio come un pene;
in un'altra foto la situazione molto pi marcata e se un individuo di quel tipo
si presenta cos alla nascita viene sicuramente classificato come maschio;
vi poi il caso in cui non c' una virilizzazione precoce, ma c' una
virilizzazione tardiva, quindi il soggetto ha un deficit di 21-idrossilasi, per
alla nascita non ha i caratteri sessuali secondari di un maschio, ma quelli di una
femmina e viene classificato come femmina, cresce, ha l'amenorrea ed ha segni di
virilizzazione che sono piuttosto chiari come la barba.
PSEUDOERMAFRODITISMO MASCHILE
Ipospadia
L'ipospadia una condizione nella quale il pene ha dimensioni pi piccole del
normale, talmente piccole che alla nascita questi soggetti vengono classificati
come femmine, tuttavia femmine non sono. In realt una condizione la cui
esistenza molto dubbia, pi un errore, tuttavia una cosa anche questa
possibile.
Le cose affrontate in questa lezione sono rarissime, probabilmente non le vedremo
mai nella nostra vita.
Qualche caso di deficit di 21-idrossilasi lo vedremo ogni tanto se faremo gli
endocrinologi. Il Deficit di 11-idrossilasi praticamente mai e anche altri deficit
di enzimi surrenalici praticamente mai.
Marin ha visto nella sua vita solo 2 casi di sindrome di Morris, tuttavia nemmeno
particolarmente interessanti perch erano comunque gi due donne adulte, quindi era
gi stato fatto tutto e lo sapevano tutte e due di averla. E non ha mai visto casi
di sindrome di Swyer.
01/12/2014 IRSUTISMO:
Vedete in questa diapositiva schematizzate le varie sedi in cui noi troviamo dei
peli del nostro corpo.
-Troviamo dei peli che non hanno dipendenza dalla presenza di ormoni, in
particolare di ormoni maschili, di androgeni, e quindi sono peli non sessuali
androgeno indipendenti; sono quelli che abbiamo tutti a partire sin dalla nascita:
i capelli, le ciglia, le sopracciglia.
Quindi sono peli che sono presenti indipendentemente dalla stimolazione o meno di
particolari ormoni.
-Abbiamo dei peli che sono androgeno dipendenti perch sono stimolati dalla
presenza di androgeni, ma sono presenti in entrambi i sessi; sono sostanzialmente i
peli che compaiono durante la pubert.
Li ritroviamo a livello ascellare, a livello pubico e in qualche misura anche
sull'avambraccio e sulla gamba. Sono peli che dipendono da androgeni
prevalentemente di natura surrenalica quindi sono presenti sia nell'uomo che nella
donna e non rientrano nella definizione di irsutismo perch sono normali. Quindi
una cosa normale anche nel sesso femminile. Varia molto da individuo ad individuo
ma qualcosa che rientra nella visione generale.
-Poi abbiamo i peli sessuali veri e propri, cio quelli che troviamo perch
dipendono dagli androgeni presenti in alte concentrazioni nella circolazione
dell'uomo: sono la barba, i baffi, le vibrisse nasali, a livello delle orecchie,
sulla porzione anteriore del torace, talvolta anche sul dorso, a livello
soprattutto della regione sacrale, sulla linea alba, che sormontano il triangolo
pubico. Quindi il triangolo pubico normalmente ha una base rivolta verso l'alto ed
il vertice verso il basso nella donna, nell'uomo invece tende ad essere pi una
losanga. Quindi il pelo terminale risale con un vertice verso l'ombelico e poi pi
o meno pu essere distribuito sulla superficie superiore dell'addome, pu
raggiungere il torace e continuarsi con i peli che si ritrovano a livello della
regione intermammaria. Questi sono peli tipici dell'uomo che non devono
normalmente essere presenti nella donna. Ovviamente anche nell'uomo esiste una
notevole variabilit interindividuale, quindi c' l'uomo che ha una peluria
maggiore -e in genere si accompagna a peli pi abbondanti anche a livello degli
arti, delle cosce, delle braccia, sulle spalle- e ci sono uomini che sono un
pochino pi glabri. Anche in questo caso una differenza costituzionale che
dipende sostanzialmente non dalla concentrazione di ormoni negli individui ma dalla
sensibilit periferica, cio se follicolo pilifero pi o meno sensibile alla
quantit di ormoni che sono uguali come concentrazione nei differenti individui.
-Sistemi analoghi sono utilizzati anche per classificare la barba: quindi nessun
pelo nella regione mentoniera consentir di attribuire un punteggio di 1, pochi
peli 2, poi 3 e 4 quattro a fronte di condizioni peggiori.
-il solco intermammario
-regione dorsale.
E' chiaro che un giudizio molto soggettivo, quindi non deve essere interpretato
come un qualche cosa di assoluto; molto spesso poi nella donna, soprattutto nella
regione degli arti o dell'addome, pu essere difficile attribuire un punteggio
perch ovviamente si depila quindi per queste parti viene desunto.
Clinicamente utile perch quello che poi orienta nel definire gli stati
diagnostici successivi
riferimento ad immagini:
Qui vedete degli esempi di irsutismo: un irsutismo, sebbene queste possano sembrare
uomini sono donne, e vedete un irsutismo decisamente importante.
Forme pi lievi possono essere queste a livello della linea alba, a livello della
regione sacrale.
IRSUTISMO ED IPERTRICOSI:
Distinguere l'irsutismo dall'ipertricosi importante perch l'irsutismo nella
donna riconosce comunque, nella maggior parte dei casi, una situazione quantomeno
da indagare; invece l'ipertricosi la presenza di peli in eccesso ma che non hanno
un pattern androgenico, che non sono nelle sedi androgeno sensibili.
Anche la donna normale pu avere pi o meno peluria, per distribuita. Il fatto
di trovarla sull'avambraccio, un pochino sulle gambe e sulle cosce non significa
irsutismo.
La donna che costituzionalmente ha gi un'ipertricosi, se presenta anche
l'irsutismo presenta un quadro sicuramente aggravato.
Di regola un'ipertricosi ha una base costituzionale, familiare, e dipende anche
dall'etnia: la donna mediterranea di colorito scuro e i capelli pure, tende ad
avere maggiore numero di peli rispetto ad una donna nordica bionda etc.
Poi esistono anche dei farmaci che possono stimolare la crescita dei peli e non si
parler anche in questo caso di irsutismo ma di ipertricosi.
ORMONI IMPLICATI:
Sapete che l'androgeno pi potente il testosterone. Anche la donna produce
testosterone, in particolare a livello ovarico; esiste per una quota che deriva
dalla conversione periferica di ormoni surrenalici, in particolare di
androstenedione (precursori prodotti anche dall'ovaio, nelle slides riferimento
alla percentuale di androstenedione prodotta). Surrene che oltre a produrre questi
precursori produce anche un ormone tipico, esclusivo: il deidroepiandrosterone
solfato.
Quindi trovare elevate concentrazioni di androstenedione e di testosterone
associate ad elevate concentrazioni di deidroepiandrosterone solfato deve fare
pensare a una causa di iperandrogenismo su base surrenalica. Presenze invece di
elevate concentrazioni di androgeni in assenza di DEAS deve far pi pensare ad un
origine ovarica.
CLASSIFICAZIONE IRSUTISMO:
-Forme che seppure rientrino nella definizione di irsutismo, quindi con uno score
positivo superiore ad otto, non riconosco una malattia nota. SI parla di irsutismo
idiopatico o costituzionale e nelle nostre regioni, soprattutto nelle zone
mediterranee, specie in Italia meridionale, una condizione parecchio frequente.
Spesso per poi si associa ad altre situazioni che aggravano.
-La sindrome dell'ovaio policistico. E' una condizione in cui l'ovaio non porta a
maturazione il follicolo; quindi nella forma classica (sindrome di Stein-Leventhal)
e conclamata si ha anovulazione e l'ovaio produce prevalentemente, o meglio in
quantit superiori alla norma, ormoni androgeni, con infertilit, irsutismo,
associata a gradi pi o meno elevati di androgenizzazione. E' presente anche una
condizione di obesit
I follicoli che non sono giunti a maturazione tendono a rimanere sotto forma di
cisti pi o meno grandi e quindi l'ovaio si ingrossa e assume questo aspetto
caratteristico dal punto di vista anatomo-patologico. Tra la sindrome di Stein-
Leventhal e la normalit assoluta esiste una gradualit di situazioni, soprattutto
nella prima fase della vita, in cui ci possono essere momenti in cui l'ovaio
funziona un pochino a singhiozzo quindi non tutti i follicoli che vengono reclutati
all'inizio del ciclo sessuale giungono all'ovulazione e quindi ad un ciclo
completo. In questo spettro che va dall'assenza completa di ovulazione, di
ovulazione imperfetta ci sono tutta una serie di situazioni intermedie anche per
quanto riguarda la produzione di androgeni, e quindi esistono delle definizioni per
poter stabilire quando si pu diagnosticare l'ovaio micropolicistico.
IRSUTISMO ED IPERANDROGENISMO:
Abbiamo detto che l'irsutismo in genere presente quando si tratta di una forma
legata ad un eccesso di androgeni, insieme ad altre manifestazioni di questo
eccesso.
Quindi in genere si parla pi che di irsutismo di iperandrogenismo, che nella donna
abbiamo detto si manifesta con la presenza di peli in queste sedi che abbiamo gi
ricordato. Quali sono i segni aggiuntivi?
A livello dei capelli ad esempio voi sapete che nell'uomo gli ormoni androgeni
hanno un effetto opposto rispetto a quello che hanno sugli altri peli, perch
tendono a farli a cadere, e quindi tendono a diradarsi soprattutto nella regione
temporale e nella regione verticale. Si parler di alopecia androgenetica. Ora un
certo grado di alopecia androgenetica nella donna, con il passare degli anni, si
pu manifestare fisiologicamente, quindi, nell'uomo ovviamente una situazione
estremamente pi comune, molto spesso quasi una regola. Nella donna questo non si
verifica, ma un certo diradamento negli anni, soprattutto con la menopausa, da
considerarsi normale. Diverso se noi vediamo comparire un'alopecia androgenetica
importante associata ad altri segni di iperandrogenismo, in una donna giovane, ci
dobbiamo allarmare! Vero che anche la donna ha gradi di sensibilit diversi e pu
sviluppare diversi gradi di alopecia androgenetica, anche in assenza di
iperandrogenismo.
ITER DIAGNOSTICO:
anamnesi:
Vediamo una donna in et fertile che si presenta con un irsutismo che corrisponde
ai criteri che abbiamo detto. Siccome alle volte sono situazioni costituzionali
bene cercare di esplorare la provenienza geografica, la familiarit, se questa
donna proviene da una famiglia in cui la mamma, le sorelle, le zie la nonna hanno
un pochino tutte queste caratteristiche. In caso si riscontrasse familiarit,
possiamo stare un pochino pi tranquilli.
Dobbiamo poi verificare se c' stata l'assunzione di farmaci che possono provocare
un'ipertricosi -come l'acido valproico, che voi sapete un farmaco antiepilettico-
oppure un vero e proprio androgenismo come nel caso degli anabolizzanti.
Poi consideriamo l'et di insorgenza! Un pochino di acne a 14 anni diverso da un
acne che compare a 40.
La rapidit con cui insorto se un qualche cosa che presente sin dall'epoca
del menarca meno preoccupante di un qualche cosa che insorto successivamente e
che evoluto rapidamente in una donna che magari ha avuto gravidanze normali che
non ha mai avuto problemi di questo genere.
esame obiettivo:
-Per parlare di irsutismo dobbiamo avere uno score di Ferriman e Gallway che supera
gli otto. Quindi valutiamo la presenza di questi peli nelle varie sedi, e abbiamo
detto quali sono quelle da guardare con maggiore attenzione per cercare di capire
che impatto possa avere avuto una eventuale depilazione; tenete per presente che
la depilazione, mentre in una donna normale non lascia traccia se non nei primi
giorni, nella donna irsuta che si depila regolarmente e che ha dei peli importanti
si vede che lascia sempre dei follicoli irritati, e spesso si ha la ricrescita di
peli che non vengono alla luce, quindi abbastanza bene riconoscibile.
-Per il ruolo che possono avere gli ormoni prodotti come conseguenza di squilibri
della massa corporea, importante valutare la presenza o meno di
sovrappeso/obesit; in particolare teniamo presente la presenza di obesit di tipo
viscerale per il motivo di cui abbiamo parlato in precedenza.
Nota obesit:
Vi sono due tipologie di obesit: quella ginoide e quella androide. Grossolanamente
quella a pera e quella a mela.
Sono due situazioni di obesit completamente differenti, sebbene l'indice di massa
corporea le configuri nello stesso modo.
-Se pensiamo che sia una patogenesi di tipo ovarico o surrenalico (diversa dal
Cushing per quest'ultimo), allora possiamo verificare innanzitutto i livelli di
ormoni androgeni circolanti, quindi testosterone, androstenedione,
deidroepiandrosterone solfato, che possono orientarci per un iperandrogenismo
surrenalico od ovarico secondo i criteri di cui abbiamo parlato prima.
Importante anche valutare le gonadotropine, perch abbiamo detto che nella
sindrome dell'ovaio policistico l'LH viene prodotto ed presente in quantit
superiori all'FSH, con inversione del rapporto LH/FSH.
L'altro ormone che importante valutare il 17 idrossiprogesterone perch abbiamo
detto che il deficit di 21 alfa idrossilasi relativamente frequente e spesso pu
passare inosservato.
Quando noi troviamo valori di androgeni particolarmente elevati il sospetto di
tumore ovarico o surrenalico deve esserci, e quindi la diagnostica per immagine
delle ovaie e dei surreni estremamente importante per andare alla ricerca di
eventuali masse che potrebbero essere responsabili.
Quando voi volete andare ad indagare in generale una funzione mestruale della
donna, andate a cercare le conc. degli ormoni quali sono nella seconda met del
ciclo.
In una donna che ha delle mestruazioni abbastanza regolari quindi, una
settimana/dieci giorni prima di quella che la data presunta del flusso si fa un
prelievo e se io trovo il progesterone elevato in questa fase, so che c' stato un
ciclo ovulatorio. Questo mi pu indicare che si pu trattare di un irsutismo
idiopatico, di un'alopecia androgenetica costituzionale, magari di una forma lieve
di disfunzione surrenalica, ma mi esclude quelle che sono le condizioni
particolari.
Se non prevedibile la data presunta del flusso, allora lei far dosaggi seriati.
Quando viene il prossimo flusso mi fa un profilo gonadico di seconda/quarta
giornata, me lo ripeti una settimana dopo, e poi un'altra settimana e cos via.
Dopodich devi interpretarli in funzione di quello che stato il flusso precedente
e possibilmente il flusso successivo. In questo modo tu puoi aver un'idea di come
si modificata la secrezione dei vari ormoni in questo frangente e capire se
stato un ciclo ovulatorio, uno anovulatorio, se esiste un rapporto LH/FSH
invertito, se tende ad esserci un'ipoproduzione di estrogeni o magari
un'iperproduzione.
Hai un'idea di come il ciclo di quella donna. E quindi bisogna tenere a mente
l'andamento di questi ormoni:
Quindi quantitativo!
Non quantitativo, a meno che non si intendano i livelli di androgeni nel sangue.
Si, certo!
Allora s. Se tu hai androgeni nel sangue in quantit elevata, un
iperandrogenismo, per attenzione, se tu hai una quantit di androgeni nel sangue
elevata, difficile che l'irsutismo sia presente da solo.
Quindi un irsutismo da solo ti fa pi pensare ad una forma idiopatica e
costituzionale, per esistono delle forme pi sfumate in cui gli altri segni di
androgenismo magari non sono evidenti, ed allora in quel caso ti devi aiutare con
gli esami del sangue. Per quantitativamente gli ormoni presenti nel sangue della
donna sono quelli che ti dicono se c' iperandrogenismo o meno. Quindi a parte
quello che il sospetto clinico che tu avrai visitando la donna, poi ti devi
appoggiare a quelli che sono i tuoi esami ormonali.
Iperprolattinemie
Generalit
La PRL presente in circolo in forme diverse: esiste una forma monomerica, (24kDa)
che quella attiva, cio la molecola come tale, ma pu essere presente in forma di
aggregati, che sono meno attivi ma vengono dosati dai comuni metodi
radioimmunlogici.
Si lega ad un
recettore specifico espresso in particolare
nella mammella, ma
presente anche su altri tipi cellulari.
Quando si lega al
recettore, determina la dimerizzazione
del recettore, cio i
due recettori si avvicinano e una
molecola di ormone,
con i due recettori accoppiati,
determina
l'attivazione dei segnali intracellulari, che
porteranno ad un
effetto biologico diverso a seconda della
natura della cellula.
Secrezione
I vari ormoni
ipofisari sono secreti attraverso lo stimolo
delle tropine
ipotalamiche. Quindi la maggior parte degli
ormoni ipofisari,
prevalentemente, risponde
positivamente allo
stimolo di un peptide ipotalamico, ad
esempio il TRH per
l'ormone tireotropo, GHRH per il GH il GnRH per le gonadotropine, il CRF per
l'ACTH.
Nel caso della PRL avviene un fenomeno opposto, cio il mediatore ipotalamico, la
dopamina, ha un effetto inibente, quindi tonicamente inibisce la secrezione della
PRL da parte dell'ipofisi.
Nella pratica avviene che se l'azione ipotalamica viene meno, se non esiste
ipotalamo, per quello che riguarda tutti gli altri ormoni ipofisari, si riduce la
secrezione, e quindi si ridurr la secrezione di TSH, dell'ACTH, delle
gonadotropine, del GH ecc.
Nel caso della PRL avviene l'opposto:
? Se non avviene pi l'inibizione dopaminergica da parte dell'ipotalamo, la PRL
aumenta.
Tutte le volte che l'ipofisi rimane isolata, si riduce la produzione dei diversi
ormoni e aumenta la produzione di PRL, e questo importante clinicamente.
La PRL un ormone che risente dello stress, inteso come qualsiasi tipo di stress,
anche fisico, come malattia o una qualunque situazione in cui l'organismo debba
rispondere ad aumentate richieste. Tutto questo porta ad un aumento della PRL.
La PRL ha un certo feedback negativo, non cos importante come per gli altri
ormoni, sulla sua stessa secrezione, ma ha anche un feedback sulla sintesi,
secrezione e turnover ipotalamico della dopamina.
Dopo il parto, con l'espulsione della placenta, che durante la gravidanza produce
estrogeni (normalmente sono prodotti dall'ovaio, ma durante la gravidanza la
placenta il vero organo endocrino che sostiene la produzione in quantit elevata di
estrogeni), c' una brusca caduta degli estrogeni e si ha l'inizio della secrezione
lattea, che sostenuta dal persistere dei livelli elevati di PRL, che vengono
mantenuti con la suzione.
Elevati livelli di PRL hanno anche un ruolo sull'ipofisi, infatti inibiscono la
secrezione delle gonadotropine.
Agisce prevalentemente a livello ipotalamico, riducendo la pulsatilit del GnRH,
cio della tropina ipotalamica che ha una secrezione pulsatile ed grazie a questa
pulsatilit che vengono prodotti LH e FSH.
Esiste quel periodo dopo il parto di amenorrea, in cui la donna non ovula, per
consentire il completamento dello svezzamento e la crescita del bambino, finch il
bambino non autonomo dal punto di vista alimentare.
Solo dopo questa fase potr riprendere la funzione riproduttiva e una normale
ciclicit ovarica.
NOTA: Quando per qualche motivo l'allattamento viene meno oppure interrotto e si
inibisce la secrezione di PRL, allora ricomincia il ciclo ovario e c' la
possibilit che ci sia una gravidanza prima dei tempi fisiologici che sono
necessari perch il primo nato possa avere un completamento di queste prime fasi di
sviluppo.
Si pensa che la PRL possa avere un ruolo come modulatore della funzione
immunitaria, sarebbe un fattore di crescita per le cellule del sistema immunitario,
ma non ancora chiaro.
La pulsatilit
Es: lo stress che deriva dal dover fare un prelievo del sangue, il piccolo dolore
provocato dall'ago, pu determinare un'impennata dei valori della PRL. Va tenuto
presente senn si inizia un iter diagnostico che superfluo, pensando ad un
iperprolattinemia che invece non c'.
Cause di iperprolattinemia:
Cause fisiologiche:
Le condizione fisiologiche di iperprolattinemia sono:
La gravidanza,
l'allattamento, inteso come coda della gravidanza,
il sonno,
qualsiasi condizione di stress, sia fisico che psicologico.
Cause farmacologiche:
Possono causare un aumento della PRL:
tutti gli antagonisti dopaminergici. Sono prevalentemente farmaci psichiatrici,
quindi neurolettici, i butiferroni.
Inibitori della sintesi della dopamina (metildopa)
Alcuni anestetici
anticonvulsivanti
vari antidepressivi, in particolare i triciclici,
gli antistaminici
antipertensivi
alcuni agonisti colinergici,
gli estrogeni,
gli oppioidi e i loro antagonisti ? * 1
Sono farmaci che determinano un aumento della PRL, fino ad arrivare a situazioni
cliniche, come l'amenorrea.
In queste situazioni inutile andare a ricercare l'iperprolattinemia, non c'
sicuramente.
Es: In un pz che fa neurolettici del tutto inutile dosare la PRL perch per
definizione deve essere elevata, un epifenomeno non voluto ma inevitabile.
Cause patologiche:
Tutto ci che determina lesioni ipotalamiche e del peduncolo, (granulomi,
infiltrazioni, irradiazione, cisti della tasca di Rathke, traumi, tumori), pu
portare ad un ipopitituarismo per quello che riguarda tutti gli altri ormoni
ipofisari, ma nel caso della PRL determina un aumento dei valori.
Non un valore particolarmente elevato, ma sensibile e talvolta pu anche
determinare manifestazioni cliniche.
Esistono poi situazioni legate a malattie dell'ipofisi, in particolare gli adenomi
ipofisari, che sono tumori benigni secernenti PRL.
Gli adenomi possono secernere solo PRL o PRL e altri ormoni. talvolta si trova la
PRL insieme al GH, con acromegalia associata.
Tra le lesioni ipofisarie possiamo trovare anche l'ipofisite e adenomi non GH o PRL
secernenti.
Ci possono anche essere situazioni in cui la lesione dell'ipofisi si accompagna ad
una distorsione del peduncolo, nel caso della sella vuota, con una riduzione degli
altri ormoni ipofisari e la piccola porzione di ipofisi che resta, non pi inibita
dalla dopamina, aumenta la produzione di PRL
Malattie sistemiche, che attraverso meccanismi di altre vie ormonali determinano un
aumento della PRL, tra questi:
- insufficienza renale cronica,
- varie malattie che colpiscono il torace, dai traumi all'Herpes Zoster (il fuoco
di Sant'Antonio), che innescano un meccanismo simile a quello innescato dalla
suzione del capezzolo, quindi attivano delle vie nervose che stimolano la
secrezione di PRL.
- ovaio policistico
- patologie del capezzolo
- patologie spinali
Gli artefatti
C' una possibilit che la PRL sia presente in circolo come complessi.
Possono essere dimeri, trimeri, a volte polimeri, oppure ci possono essere AC
diretti contro la PRL che assemblano pi molecole di PRL.
In questo caso, facendo un dosaggio radioimmunologico normale i valori di PRL
risultano elevati, mentre la PRL attiva in realt normale.
In questo caso si deve ricorrere a dei sistemi che permettono di separare le forme
coniugate, chiamate macroprolattine, dalla forma libera, che quella attiva.
Il metodo si basa sull'utilizzo del polietilenglicole (PEG), una sostanza che nel
sangue viene utilizzata per precipitare i complessi proteici, come ad esempio i
complessi antigene-anticorpo.
Il PEG isola questi complessi cos il siero, una volta separato dal precipitato,
contiene solo i monomeri che possono essere dosati e danno un'idea dei reali valori
di PRL.
Questo, in un laboratorio specializzato, viene fatto di routine ogni volta che
viene trovato un valore di PRL aumentato.
Manifestazioni cliniche
Nella donna
Alcuni effetti sono legati allo stimolo cronico e intenso che la PRL esercita sulla
mammella, che pu portare alla comparsa di latte, secrezione lattea, che definita
galattorea, come quella che si ha nella donna dopo la gravidanza.
Es: in una donna nella quale con la spremitura esce una goccia di latte, sempre
necessario chiedere quando ha avuto l'ultima gravidanza e quando ha finito di
allattare. Se l'ultima gravidanza stata un anno prima e ha finito di allattare 3
mesi prima, non sar una vera galattorea, una galattorea residura post-
allattamento.
Trovare una galattorea deve far pensare alla possibilit di una iperprolattinemia
sempre dopo aver escluso che non ci sia stato un allattamento nei mesi precedenti.
Nell'uomo
Nell'uomo la situazione diversa perch la mammella dell'uomo difficile che
produca latte.
Si ha la produzione di latte solo nelle forme estremamente gravi, prolungate e mai
diagnosticate.
Es: un giovane adulto si era insospettito a causa della ricrescita dei capelli
sulla stempiatura temporale, cosa che normalmente non si verifica
NOTA: Dalla mammella una qualche goccia sierosa o giallastra, talvolta anche
verdastra pu avvenire comunque con la spremitura, perch sono mammelle in cui si
ha una dilatazione dei dotti galattofori terminali, un accumulo di essudato,
talvolta con qualche cellula, anche cellule ematiche, che ristagna.
Nel momento in cui andiamo a spremere questa gocciolina esce, ma ha delle
caratteristiche o sierose o un colore totalmente diverso dal latte.
La galattorea deve essere bianca, dobbiamo avere vero e proprio latte.
PRL e stress
Nella possibilit che si tratti di un iperprlattinemia da stress legata al fatto di
essere in un ambulatorio dove prelevano il sangue, il dosaggio della PRL si fa
valutando la pulsatilit.
Gli adenomi
Manifestazioni cliniche
Una volta trovato un adenoma, in base anche alle dimensioni, devono essere valutate
le manifestazioni dipendenti dalla compressione delle strutture vicine.
NOTA: Il campo visivo si studia mettendo il pz davanti ad uno schermo e deve tenere
gli occhi fissi su un punto. Esiste un sistema che controlla che tenga gli occhi
fissi sul centro della macchina e poi si accendono delle luci in vari punti tutti
intorno intermittentemente. Ogni volta che la persona vede una lucina preme un
pulsante.
Cos si pu ricostruire com' l'estensione del campo visivo e se ci sono delle zone
cieche.
Se c' una compressione delle porzioni centrali del chiasma, le porzioni
corrispondenti della retina non funzionano e quindi il pz non vede quando si
accendono le lucine perifericamente, non preme il tasto: una classica emianopsia.
Se sono adenomi particolarmente grandi, che tendono ad infiltrarsi nei sani
cavernosi, possono arrivare a determinare tutte le complicanze legate alla
compromissione delle strutture che si trovano in quella zona. Possono dare anche
celafea e raramente la paralisi dei nervi cranici.
Una volta venivano effettuati anche test dinamici perch la PRL risponde agli
stimoli, come il TRH.
Es: Se do il TRH per vedere come risponde il TSH, s vedr che anche la PRL aumenta.
Questi sono test che vengono usati per valutare la funzione ipofisaria per un
sospetto di difetto della funzione ipofisaria.
Indagini strumentali
Una volta accerta l'iperprolattinemia in termini sierologici, devono essere cercate
le cause.
Successivamente si ricorre alla diagnostica per immagini per verificare che sia
presente un adenoma oppure un'altra anomalia della regione ipotalamo-ipofisaria.
Possiamo trovare un micro o un macroadenoma e in questo caso pu essere utile
valutare la restante funzione ipofisaria con i test di stimolo per le altre
tropine. Eventualmente si fa un campo visivo.
Terapia
Di regola, sia per il micro che per il macroadenoma, non richiesta la terapia
chirurgica, se non in condizioni eccezionali.
quindi una terapia a lungo termine, con cui la donna convive, di solito senza
grandi effetti collaterali importanti.
Classificazione
Carcinomi epiteliali follicolari:
Carcinomi papillari:
Papillari follicolari
Variante follicolare
Variante diffusa sclerosante
Variante a cellule alte, colonnari
Carcinomi follicolari:
Minimamente invasivo
Ampiamente invasivo
Carcinoma a cellule di Hurtle
Carcinoma insulare
Carcinomi indifferenziati (anaplastici)
Carcinoma midollare:
Sporadico
Familiare
MEN2
Il carcinoma midollare della tiroide (CMT), quando associato alle MEN2, presenta
una mutazione ereditaria di RET. A differenza dei riarrangiamenti di RET riportati
per il CP, nella MEN2 le mutazioni sono puntiformi e producono lattivazione
costitutiva del recettore tirosinchinasico. Il CMT preceduto da iperplasia delle
cellule C, quindi ipotizzabile che altri passaggi portino alla trasformazione
cellulare.
Carcinoma papillare
Carcinoma follicolare
Tende a metastatizzare per via ematica interessando polmone, osso e SNC. Il tasso
di mortalit pi alto del CP, dal momento che molti pazienti vengono
diagnosticati quando il tumore arrivato allo stadio IV.
Terapia TSH-soppressiva: dal momento che la maggior parte dei tumori risponde
ancora al TSH, la soppressione del TSH mediante L-T4 un aspetto fondamentale del
trattamento del cancro della tiroide. Sebbene con la soppressione del TSH si
ottengano chiari benefici clinici, non esistono studi prospettici che identifichino
il livello ottimale di soppressione del TSH. Un obiettivo ragionevole quello di
ottenere la maggiore soppressione del TSH possibile, senza causare al paziente
effetti collaterali da eccesso di ormone tiroideo, quali fibrillazione atriale,
osteopenia, ansia e altri sintomi di tireotossicosi. I livelli di T4 libera o di T3
libera dovranno essere monitorati per evitare il sopradosaggio.
La prima scintigrafia totale corporea deve essere eseguita 6 mesi dopo lintervento
chirurgico e lablazione del tessuto tiroideo. Il follow up del carcinoma della
tiroide stato modificato dalla disponibilit del rhTSH, che in grado di
stimolare la captazione di I131, nonch dalla maggiore sensibilit del dosaggio
della Tg.
Carcinoma anaplastico
Carcinoma midollare