LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2008

S. Marucci

CLINICAL

RIASSUNTO ATTI DEL XXIII CONGRESSO NAZIONALE DI OMEOPATIA,

OMOTOSSICOLOGIA E MEDICINA BIOLOGICA
E’ noto che l’Apparato cardiocircolatorio sia Milano, 17 Maggio – Roma, 24 Maggio 2008
uno dei bersagli preferenziali dell’azione
degli ormoni tiroidei e che l’ipotiroidismo
conclamato, come l’ipertiroidismo, siano
causa di alterazioni cardiovascolari. Sono
P.N.E.I. DEI BASSI DOSAGGI:
relativamente recenti gli studi che rivela-
no cambiamenti cardiocircolatori nelle pa-
STUDIO OSSERVAZIONALE
tologie subcliniche della tiroide, anche in
relazione con aumentati livelli di coleste-
rolo ematico. Nel presente studio, si pren-
SU UN GRUPPO DI PAZIENTI
de in esame l’ipotiroidismo subclinico, ca-
ratterizzato da livelli delle forme libere de- CON IPOTIROIDISMO LATENTE
gli ormoni tiroidei nel range di normalità as-
sociati ad elevati livelli di TSH.
Tra le cause più comuni vi è la tiroidite cro-
E TIROIDITE AUTOIMMUNE
nica linfocitaria, che aumenta significati-
vamente il rischio di evoluzione verso l’i-
potiroidismo conclamato. LOW DOSES P.N.E.I.: OBSERVATIONAL STUDY ON A GROUP
La terapia con L-Tiroxina migliora i fattori
di rischio e la qualità di vita ma, frequen- OF PATIENTS SUFFERING FROM LATENT
temente, soprattutto nei pazienti anziani,
si accompagna ad effetti secondari quali ta-
HYPOTHYROIDISM AND AUTOIMMUNE THYROIDITIS
chicardia, agitazione, insonnia.
Attualmente le linee guida per il tratta-
mento delle condizioni subcliniche, sug-
geriscono di intervenire già per valori di
TSH > 5.
– Viene presentata una casistica, relativa ai
pazienti presi in carico presso il Servizio
di Endocrinologia dell’ASL2 di Perugia, nel
2006 e 2007, affetti da ipotiroidismo laten-
te da tiroidite autoimmune; un gruppo è sta-
to trattato con L-Tiroxina ed un gruppo con
terapia omotossicologica.
L a ghiandola tiroidea origina dall’e-
pitelio buccale. L’unità funzionale è
il follicolo, al cui interno è raccolta la
lume follicolare. Lo iodio assorbito si
accumula e viene incorporato sui radi-
cali tirosinici della tireoglobulina. La
I risultati incoraggiano l’uso della terapia
omotossicologica. Si propone di intrapren- colloide, costituita da tireoglobulina, colloide viene, poi, riassorbita dal po-
dere tale terapia in una fase più precoce proteina sintetizzata nell’Apparato di lo apicale della cellula follicolare, se-
di patologia, allo scopo di prevenire l’evo- Golgi che acquista successivamente le de dell’idrolisi della proteina con libe-
luzione verso la forma conclamata. porzioni glucidiche e viene secreta nel razione di ormoni. La T4 (tiroxina) si for-

PAROLE CHIAVE IPOTIROIDISMO

SUBCLINICO, TIROIDITE AUTOIMMUNE,
OMOTOSSICOLOGIA, MEDICINA FISIOLO-
GICA DI REGOLAZIONE
SUMMARY: It is well known that the cardiovas-
cular apparatus is one of the preferential tar-
get of thyroid hormones action and that evident
hypothyroidism and hyperthyroidism cause car-
diovascular alterations. Trials highlighting car-
diovascular changes in thyroid subclinical
pathologies – also related to increased levels of
hematic cholesterol – are relatively recent.
In this study, the subclinical hypothyroidism has
been investigated; it is characterized by normal
levels of thyroid hormones in their free form,
associated to high levels of TSH.
Among the most widespread causes there is
the lymphocitary chronic thyroiditis that in-
creases significatively the risk of a develop-
ment towards latent hypothyroidism.
Therapy with L-Thyroxine improves the quali-
ty of life and diminishes the risk factors; how-
ever it often goes with side effects, such as
tachycardia, anxiety, insomnia.
At present, the guide lines for the treatment of
subclinical conditions suggest to act in case of
TSH > 5.
– A case history about patients treated in the
NHS - Endocrinology Department in Perugia
(Italy), between 2006 and 2007, is presented.
The patients, suffering from latent hypothy-
roidism due to autoimmune thyroiditis, have
been divided into 2 Groups: the first group has
been treated with L-Thyroxine, the other with
homotoxicolgical therapy.
Results encourage the use of the homotoxico-
logical therapy. The objective is to apply the
non conventional therapy in an early stage of
pathology in order to avoid its evolution to-
wards the clinical form.
KEY WORDS: SUBCLINICAL HYPOTHY-
ROIDISM, AUTOIMMUNE THYROIDITIS, HO-
MOTOXICOLOGY, PHYSIOLOGICAL REGU-
LATING MEDICINE

3
LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2008
Cellula PAE Organo
Timo bersaglio
AIRE
Cellula T
APS-I
Cellula T
patogenetica
Cellula PAE
Cellula T
FOXP3
XP10 Cellula T
regolatoria
FIG. 1
Le cellule T riconoscono uno o più peptidi dell’organo bersaglio; questi peptidi sono trasportati
da molecole HLA e presentati ai TCR linfocitari. I linfociti B, stimolati dai linfociti T, producono
auto-anticorpi.
L’espressione di Ag periferici influenza l’equilibrio tra cellule T regolatorie e patogene.
– Immagine tratta e tradotta da: Eisenbarth G.S., Gottlieb P.A. - Autoimmune Polyendocrine Syndromes.
N Eng J Med, May 2004.
ma per condensazione di due moleco-
le di DIT (diiodotironina): costituisce il
90% dell’ormone tiroideo, è legata alle
proteine ed ha emivita di 5-6 giorni; la
T3 (triiodotironina) si forma per con-
densazione di una molecola di DIT +
MIT (monoiodotironina): è l’ormone
biologicamente attivo e si forma dalla ti-
roxina.
La T3 libera si lega a recettori nucleari,
deprime tratti di DNA determinando
sintesi di RNAm e proteine. Sui mito-
condri sono presenti recettori per gli or-
moni tiroidei, responsabili di effetti sui
processi ossidativi.
Gli ormoni tiroidei esercitano azione re-
golatoria – in sinergia con il GH – sulla
regolazione della temperatura corporea
attraverso afferenze alle cellule neuro-
secretrici ipotalamiche che assicurano
il rilascio di TRH in caso di bassa tem-
peratura.
– L’ormone tiroideo esercita un’impor-
tante azione sul cervello dell’adulto: l’i-
potiroidismo si associa a sintomi neu-
ropsichici che vanno dai problemi emo-
zionali a quelli cognitivi, direttamente
correlati a cambiamenti nel SNC e alla
deprivazione dell’ormone nel tessuto
cerebrale. L’ipotiroidismo investe aspet-
ti delle funzioni cognitive e dell’umore
e, in condizioni di malattia severa, si-
mula depressione e demenza. Questi
sintomi regrediscono e si normalizzano
ripristinando lo stato di eutiroidismo,
4
Cellula Th2
Autoanticorpi
Cellula B
Cellula T Peptide dell’organo bersaglio
Attivazione ambientale
Immunità innata
HLA APC
Cellula Th1 Morbo di Addison
anche se spesso non si ottiene comple-
ta risoluzione.
Questo è vero per l’ipotiroidismo con-
clamato. Per ciò che riguarda l’ipotiroi-
dismo subclinico (ISC), l’influenza sul-
l’umore e sui processi cognitivi non è
certa. La relazione tra stato tiroideo ed
efficienza nelle funzioni dell’apprendi-
mento ed esecutive è confermata da
molti studi (1).
Sull’ISC e relativa influenza sui proces-
si cognitivi con conseguente riduzione
della qualità di vita, si è aperto un di-
battito su quali debbano essere i livelli
più appropriati di TSH, sia nei pazienti
trattati con L-tiroxina, sia nei casi in cui
si debba decidere se effettuare o meno
il trattamento in presenza di ormoni ti-
roidei normali.
Le review della letteratura sull’argo-
mento, soprattutto in riferimento all’im-
patto dell’ISC sui processi cognitivi e to-
no dell’umore, tendono ad enfatizzare
il ruolo dell’ipotiroidismo medio, rivo-
luzionando lo spettro della patologia ti-
roidea e considerandolo non come
semplice “alterazione di laboratorio”,
ma vera condizione patologica. I sog-
getti con incremento del TSH, anche
in presenza di ormoni tiroidei norma-
li, possono essere sintomatici e pre-
sentare alterazioni a carico di tessuti e
organi bersaglio che, a lungo termine
ed in assenza di adeguata correzione,
potrebbero indurre complicanze in
grado di modificare non solo la qua-
lità, ma anche l’aspettativa di vita (2).
Negli anziani, in particolare, l’ISC de-
termina un elevato rischio cardiova-
scolare per l’eventuale alterazione dei
parametri emodinamici e l’aumento del
rischio di aterosclerosi, corretti dalla te-
rapia sostitutiva con L-tiroxina.
EPIDEMIOLOGIA
Con il termine di ipotiroidismo subcli-
nico si intende una condizione caratte-
rizzata da livelli di TSH sierico superio-
ri alla norma e valori normali di ormo-
ni tiroidei circolanti.
Per molto tempo, sulla base della nor-
malità degli ormoni tiroidei, si è ritenu-
to che tale situazione fosse espressione
di ipotiroidismo compensato, interpre-
tando l’aumento del TSH come mecca-
nismo atto a stimolare la ghiandola ad
una produzione normale di ormoni.
In realtà, considerando che l’emivita del
T4 circolante è di ⬇ 5-6 giorni, quella
del T3 di ⬇ 1 giorno e quella del TSH
di 1 ora, la persistenza di elevati livelli
di TSH indica una concentrazione di or-
moni tiroidei persistentemente inade-
guata (3).
L’ISC è relativamente frequente nella
popolazione: la prevalenza è del 4-10%
e può raggiungere il 7-26% con il pro-
gredire dell’età.
Oltre il 75% dei pazienti con ISC ha
TSH compreso tra 5 e 10 mU/l.
– Gli anticorpi antitireoperossidasi (A-
TPO) sono presenti in una percentuale
compresa tra il 50 e l’80%; il rischio di
ISC aumenta in pazienti affetti da altre
patologie autoimmuni (4).
Le cause dell’ISC sono le stesse della
forma conclamata come, per esempio,
la terapia con radiodio, chirurgia della
tiroide, terapia radiante esterna del col-
lo, assunzione di sostanze iodate come
l’amiodarone, mezzi di contrasto ioda-
ti, supplementi dietetici, carbonato di
Litio ed Interferone; tuttavia la maggior
parte dei pazienti presenta tiroidite au-
toimmune.
L’ISC può evolvere in un deficit mani-
festo; la progressione avviene in misu-
ra del 3-18% di casi/anno. La probabi-

lità di sviluppare una forma conclama-
ta è più elevata nei soggetti con TSH>2
mU/l ed è favorita dalla presenza di an-
ticorpi antitiroide (5).
CLINICA
Il 30% dei pazienti affetti da ISC è sin-
tomatico e i disturbi sono molteplici:
secchezza cutanea, disturbi della me-
moria, astenia, crampi muscolari, stip-
si, intolleranza al freddo.
Inoltre, sono frequenti i disturbi com-
portamentali legati a disfunzioni cogni-
tive, depressione ed instabilità psico-
emotiva. Si ha, inoltre, riduzione della
fertilità e, in caso di gravidanza, vi è il ri-
schio di alterato sviluppo intellettivo nei
nascituri di madri non trattate (6).
L’Apparato cardio-vascolare (ACV) è il
bersaglio dei principali effetti periferici
dell’ISC. L’ACV è estremamente sensi-
bile a minime variazioni della concen-
trazione di ormoni tiroidei, paragona-
bile a quella dell’ipofisi, con cui con-
divide la possibilità di desiodare il T4 in
T3 mediante l’azione della 5-monode-
siodasi tipo II: l’RNA di tale enzima è
stato reperito nel cuore e nelle cellule
della muscolatura vascolare liscia del-
l’aorta e delle coronarie (7).
Questo dato suggerisce come l’ACV
possa rappresentare l’organo ideale per
la valutazione degli effetti periferici del-
l’ISC.
Gli ormoni tiroidei agiscono sull’ACV
attraverso meccanismi genomici e non
genomici, influenzando la frequenza
cardiaca, le funzioni sistolica e diasto-
lica e le resistenze vascolari periferiche.
La T3 modula l’espressione delle pro-
teine regolatorie e strutturali cardiache
ed è responsabile della modificazione
dei parametri CV, interferendo anche
con l’espressione di importanti ionofo-
ri quali la Na+/K+ ATPasi nei cardio-
miociti.
Le alterazioni rilevate nell’ISC sono le
stesse dell’ipotiroidismo conclamato;
perché si verifichino effetti significativi
sul cuore non occorre raggiungere un
deficit rilevante di ormoni tiroidei.
L’alterazione più precoce osservata nel-
l’ISC è la disfunzione diastolica, carat-
LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2008
terizzata da un allungamento del tem- La resistenza insulinica svolge un ruo-
po di rilasciamento isovolumetrico del lo complementare rendendo maggior-
ventricolo sinistro, con compromissio- mente significativa la relazione tra va-
ne delle fasi precoci del processo di ri- lori di TSH e livelli di colesterolo LDL,
empimento diastolico. Queste altera- mentre i livelli di omocisteina sono si-
zioni sono già presenti in pazienti con gnificativi solo nelle forme di ipotiroi-
valori di TSH compresi tra 5 e 10 mU/l, dismo conclamato.
da almeno 6 mesi (8) e sono legate alla Circa la sintomatologia dell’ipotiroidi-
ridotta attività di enzimi che controlla- smo manifesto o di quello subclinico,
no l’efficienza con cui il Calcio cito- occorre precisare che la resistenza in-
plasmatico viene recuperato nel retico- sulinica è molto variabile e si manife-
lo sarcoplasmatico, condizionando – in sta con intensità diversa e non sempre
tal modo – la velocità di rilasciamento correlata ai parametri ematochimici: ac-
delle unità contrattili. cade spesso che pazienti con severo
Si rileva, a volte, alterazione della fun- ipotiroidismo manifestino segni di me-
zione sistolica a riposo e risultano sen- dia gravità, laddove altri pazienti pre-
sibilmente compromesse le funzioni si- sentano manifestazioni severe a fronte
stolica e diastolica dopo esercizio fisico. di alterazioni di laboratorio meno rile-
Risulta alterata la composizione della vanti. La differenza risiede, probabil-
struttura miocardica e diminuita la dis- mente, nel diverso effetto dell’ormone
ponibilità di ossido nitrico, responsabi- tiroideo sui tessuti periferici e nella va-
le della maggior prevalenza di iperten- riabile sensibilità individuale ad esso.
sione ed aumentato rischio di atero- Attualmente, parametri quali ART (An-
sclerosi, influenzato anche dalla disli- kle Reflex Time) e TCL (Total Choleste-
pidemia. Quest’ultima è riconducibile rol Levels) sono impiegati per valutare
all’inefficienza degli step coinvolti nel l’effetto dell’ormone tiroideo sui tessu-
metabolismo lipidico ed all’influenza ti e per individuarne la correlazione
degli ormoni tiroidei sulla proteina di con i sintomi generali rispetto ai livelli
trasferimento degli esteri del colestero- di TSH (10).
lo e sulla lipasi epatica, con conse- E’ interessante rilevare che, mentre nel-
guente riduzione della clearance epati- l’ipotiroidismo conclamato vi è mag-
ca delle LDL (9). giore correlazione dei sintomi con ART
FIG. 2
Le cellule T immature migrano nel timo dove incontrano Ag presentati dalle cellule epiteliali
timiche. La cellula, il cui TCR ha bassa affinità per il complesso MHC-peptide, non riceve il
segnale per spegnere il processo di apoptosi spontanea e muore nel timo.
Anche le cellule che hanno alta affinità per il complesso vengono eliminate. Rimangono solo le
cellule T con affinità intermedia.
– Immagine tratta e tradotta da: Eisenbarth G.S., Gottlieb P.A. - Autoimmune Polyendocrine Syndromes.
N Eng J Med, May 2004.
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LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2008

hanno differenti molecole che diventa-

no target quando il Sistema Immunita-
rio (SI) non riesce a mantenere la tolle-
ranza al self (11).
Studi su modelli animali hanno contri-
buito alla comprensione delle SPA: topi
che hanno subito la rimozione del timo,
presentano invasione linfocitica di or-
gani multipli, tra cui la tiroide, per la
perdita dei linfociti T regolatori che con-
trasterebbero l’autoimmunità.
Tale situazione è strettamente dipen-
dente dall’epoca della timectomia oltre
che da una concomitanza di fattori ge-
netici, quali particolari alleli HLA e lin-
fopenia, affinché si evidenzi la tiroidite.
La regola generale più importante, de-
FIG. 3
dotta dai modelli animali, rispetto alle
Nella fase iniziale, le cellule dell’epitelio ghiandolare modulano il processo autoimmune malattie autoimmuni, è che i geni del-
attraverso CXC inducendo migrazione di linfociti Th1 nella ghiandola. La secrezione di IFN-␥
l’MHC (Maggior Complesso di Isto-
stimola a propria volta CXC, perpetuando la cascata autoimmune. Infatti i pazienti affetti da
malattia recente hanno profilo Th1; pazienti con malattia conclamata, Th2.
compatibilità) correlati alla risposta im-
– Immagine tratta e tradotta da: www.biocfarm.unibo.it mune, sono essenziali per il bersaglio
della malattia; questo bersaglio, combi-
nato con anormalità immunoregolativa,
e TC, piuttosto che con il TSH, nell’ISC, ro, in questo caso, fungere da bersaglio causa SPA.
invece, lo stato iniziale di deficit tiroi- e spiegare il coinvolgimento di più or- Il passo iniziale verso l’autoimmunità
deo correla maggiormente i sintomi con gani. organo-specifica è la perdita della tol-
i valori di TSH. Tale dato può essere in- I tessuti e gli organi affetti non condivi- leranza immunitaria rispetto ad un
terpretato considerando che nell’ipoti- dono alcuna specifica molecola ma peptide all’interno di una particolare
roidismo conclamato il TSH basale è in-
dicatore povero di ipotiroidismo tissu-
tale poiché l’ipofisi è al massimo della
curva dose-risposta con la secrezione
massimale di TSH, mentre può essere
ancora significativo nell’ISC dove la par-
ziale integrità dell’asse HPT (Ipotalamo-
Ipofisi-Tiroide) permette al sistema di ri-
levare variazioni periferiche tissutali
dell’ormone tiroideo, correlandole a va-
lori TSH, che si rivela, quindi, buon
parametro per la diagnosi precoce di
disfunzione tiroidea.

TIROIDITI AUTOIMMUNI

Le tireopatie autoimmuni (TA) rappre-

sentano la causa principale di ISC e so-
no tra i disordini immunitari organo-
specifici più studiati.
Possono presentarsi come patologie iso-
late o rientrare in quadri di Sindromi Au-
toimmuni Poliendocrine (SPA).
Antigeni comuni di organi derivanti da
uno stesso strato embrionale potrebbe-
FIG. 4
La progressione verso l’ipotiroidismo segue l’andamento dei livelli di A-TPO e correla con
immagini ecografiche che evidenziano ipoecogenicità e disomogeneità della ghiandola, che può
risultare lievemente aumentata di volume all’inizio, per poi progredire verso l’ipotrofia
progressiva.
– Immagine tratta da: www.agrigento-hospital.it

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 LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2008

molecola dell’organo bersaglio.

– La malattia è determinata da un sot-
togruppo di linfociti T CD4 che ricono-
scono uno o più peptidi dell’organo
bersaglio, trasportati da molecole HLA
e presentati al TCR (recettore dei linfo-
citi T). Cloni di T CD4 che riconoscono
il peptide si espandono e le specifiche
citochine da essi prodotte favoriscono
l’infiammazione (FIG. 1).
Nel caso prevalgano cloni di Th1, si ve-
rifica produzione di citochine come
IFN␥; se al contrario prevalgono i T hel-
per 2, si sviluppano linfociti B che pro-
ducono anticorpi organo-specifici.
La probabilità di autoreattività T cellu-
lare è determinata sia dal timo, sede
della tolleranza centrale, sia in periferia
(tolleranza periferica), ed è fortemente
influenzata da alleli specifici HLA.
La tolleranza è quel processo che eli-
mina o neutralizza le cellule autoreat-
tive che si formano verso antigeni self
e che sono responsabili delle malattie
autoimmuni. Il principale meccanismo TAB. 1
della tolleranza T-cellulare è rappresen- Screening consigliato da Associazioni mondiali per adulti asintomatici a rischio di disfunzione
tato dalla delezione di cellule T auto- tiroidea.
reattive nel timo, dove cellule T imma-
ture, migrate dal midollo osseo, incon-
trano i peptidi derivanti da proteine en- lare attraverso superantigeni, l’induzio- le, ma non si conoscono i passaggi che
dogene trasportate alle molecole MHC ne di citochine infiammatorie e mole- portano da una tiroidite non distruttiva
(12). Le cellule T, i cui recettori hanno cole co-stimolatorie attraverso prodotti ad una forma distruttiva.
affinità molto bassa per i complessi microbici. Recenti osservazioni (13) indicano che
MHC-peptide, non ricevono segnali che Geni o fattori ambientali che influenza- combinazioni specifiche di diverse ci-
potrebbero prevenire l’apoptosi sponta- no la funzione regolatoria delle cellule tochine infiammatorie (IFN␥ e TNF␣)
nea. Queste cellule, perciò, muoiono T, possono – però – anche prevenire possono avviare il processo di apopto-
nel timo. Muoiono anche le cellule T l’autoimmunità: è dimostrato, infatti, si: la CXC chemochine ligand 10, che-
con recettori ad alta affinità per questi che alcune infezioni sembrano dimi- mochina inducibile da IFN␥, associata
complessi; sopravvivono solo quelle nuire il rischio di malattia autoimmune, a risposta Th1 mediata, è stata proposta
che presentano recettori con affinità in- probabilmente attraverso la stimolazio- come marker di infiammazione in ma-
termedia (selezione positiva) (FIG. 2). ne di cellule T regolatorie che, grazie al- lattie autoimmuni particolarmente ag-
La rottura della self-tolerance, indotta la produzione di citochine come IL-10 gressive che portano a distruzione del-
nel timo e rinforzata attraverso molte- e TGF␤, possono inibire o sopprimere la tiroide.
plici meccanismi extratimici, è proba- altre cellule T (ipotesi igienica). E’ stato riportato un significativo au-
bilmente influenzata anche dal milieu In condizioni normali, le cellule T po- mento di citochine CXC nel tessuto ti-
in cui un peptide è presentato: per tenzialmente autoreattive possono igno- roideo di individui affetti da Tiroidite di
esempio, l’infiammazione indotta da at- rare i propri antigeni, mantenendo la Hashimoto e Morbo di Graves, confer-
tivazione del Sistema Immunitario dopo propria tolleranza al self. mandone il ruolo patogenetico (14).
infezione, può indurre presenza di au- I meccanismi responsabili dell’insor- Si può assumere che le cellule epitelia-
toanticorpi, come dopo terapia con IFN. genza della malattia e che ne promuo- li ghiandolari siano in grado di modu-
I meccanismi che possono portare dal- vono la progressione, rimangono par- lare il processo autoimmune nella fase
l’infezione all’autoimmunità includono zialmente sconosciuti. E’ noto che i lin- iniziale attraverso la produzione di che-
il rilascio di autoantigeni sequestrati at- fociti T rivestano un ruolo centrale nel- mochine che inducono migrazione di
traverso il tessuto danneggiato, l’attiva- l’induzione della risposta immune e linfociti Th1 nella ghiandola. La secre-
zione di una larga popolazione T-cellu- nella determinazione del danno tissuta- zione di IFN dai linfociti potrebbe, a

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LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2008
Significatività 70%
TAB. 2
Nell’analisi sequenziale i valori di ogni singolo caso sono presi in considerazione, inseriti nel
grafico, rispetto al parametro da valutare: la casistica forma una linea che, nel momento in cui
attraversa il limite superiore del grafico (verde), corrisponde ad una significatività del 70% del
dato in esame, indipendentemente dal numero dei casi considerati.
propria volta, stimolare la produzione
di chemochine da parte delle cellule
follicolari, reiterando – così – la casca-
ta autoimmunitaria (FIG. 3).
In un dato momento, si verifica un vi-
raggio (switch) verso Th2, con feed-back
negativo delle citochine Th2 sulla pro-
duzione di IFN␥: questi rilievi mostrano
che nella malattia di recente insorgen-
za prevale il profilo citochinico Th1,
mentre nella malattia datata prevale il
profilo Th2.
– Di conseguenza, il meccanismo di di-
struzione autoimmune della tiroide co-
involge, probabilmente, sia l’immunità
cellulare che umorale come testimonia
il rilievo istologico di infiltrazione lin-
focitaria da parte di un uguale numero
di cellule B e T. In pazienti affetti da Ti-
roidite di Hashimoto, i tireociti espri-
mono il gene Fas, membro del gruppo
strettamente legato ai geni del TNF (Tu-
mor Necrosis Factor): l’interazione di
gene Fas col proprio ligando, sulla su-
perficie dei tireociti, può essere una
causa sottostante la distruzione delle
cellule tiroidee (15).
Gli anticorpi antitiroide si riscontrano
nel 10% della popolazione, anche in
8
assenza di specifica patologia tiroidea;
tale percentuale raggiunge il 25% nel-
le femmine oltre i 60 anni.
Soggetti eutiroidei con anticorpi positi-
vi diventano ipotiroidei in una percen-
tuale del 3-4% l’anno, rivelando – quin-
di – una predittività degli anticorpi an-
titiroide rispetto all’evoluzione verso un
deficit ghiandolare conclamato.
Gli anticorpi più spesso misurati sono
gli Anti-Tireoglobulina (A-TG) e gli An-
ti-Tireoperossidasi (A-TPO): i primi so-
no meno frequenti (ruolo meno chiaro),
mentre gli A-TPO correlano col danno
tiroideo e con l’infiammazione linfoci-
taria, poichè anticorpi fissanti il Com-
plemento e, quindi, direttamente cito-
tossici sui tireociti.
Nella fase acuta della malattia, la di-
struzione infiammatoria può causare
transitoria e non severa tireotossicosi;
quando le riserve di ormone si sono
svuotate si va progressivamente verso
l’eutiroidismo e poi verso l’ipotiroidi-
smo, testimoniato dall’aumento del TSH
seguito dalla diminuzione di FT4, pri-
ma, e FT3, poi.
La progressione verso l’ipotiroidismo va
di pari passo con i livelli di A-TPO e cor-
rela con immagini ecografiche (FIG. 4)
che evidenziano ipoecogenicità e diso-
mogeneità della ghiandola (16) che può
risultare lievemente aumentata di volu-
me all’inizio, per poi progredire verso
l’ipotrofia progressiva.
La terapia con L-Tiroxina, laddove in-
staurata, normalizza i valori di TSH ma
non ha alcun effetto sulla progressio-
ne della malattia autoimmune.
LINEE GUIDA TERAPEUTICHE
Nell’ipotiroidismo conclamato e nel-
l’ISC sintomatico, la terapia con L-Tiro-
xina migliora i sintomi generali, la me-
moria ed i test psicometrici, la funzione
neurologica e muscolare, il quadro li-
pidico e la progressione delle placche
aterosclerotiche, oltre alla funzione car-
dio-vascolare.
– La terapia sostitutiva ha effetto posi-
tivo sulla funzione sistolica e diastoli-
ca, sia a riposo che dopo esercizio fi-
sico (17), migliora la disfunzione en-
doteliale con ripristino della disponi-
bilità di ossido nitrico anche in pa-
zienti con TSH compreso tra 4 e 10
mU/l (18).
La terapia con L-Tiroxina comporta, tut-
tavia, rischi ed effetti secondari: dal 14
al 21% dei pazienti in trattamento so-
stitutivo accusano una tireotossicosi
subclinica iatrogena; nei soggetti sopra
i 60 anni aumenta il rischio di aritmie
ed osteoporosi.
Si discute su quali siano i livelli di TSH
indicativi per una situazione di deficit
ormonale importante funzionalmente.
– Un panel di esperti ha formulato le li-
nee guida per il trattamento dell’ISC
(19), trattamento indispensabile quan-
do il TSH è superiore a 10 mU/l (può
essere indicato per valori compresi tra
5 e 10 in presenza di rischi cardio-va-
scolari). Lo scopo della terapia è rista-
bilire valori di TSH compresi tra 0,5 e
2,5.
Nell’anziano la dose consigliata di Ti-
roxina è più bassa ed è preferibile mo-
nitorare attentamente i parametri car-
dio-vascolari.
Particolare attenzione deve essere pre-
stata per le donne in gravidanza: i valori
 LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2008

del TSH non devono superare i 2,5 mU/l

allo scopo di prevenire danni potenzia- Significatività 70%
li nel SN del feto. Riduzione TSH > 30%
E’ segnalata una poliabortività in donne
con positività degli A-TPO.
– I soggetti con anticorpi positivi han-
no una probabilità tre volte maggiore di
essere trattati rispetto a coloro che pre-
sentano negatività; anche i valori ini-
ziali di TSH sono correlati alla probabi-
lità di dover effettuare un trattamento
sostitutivo (20): donne con TSH elevato
ed A-TPO positivi hanno probabilità 38
volte maggiori – rispetto a donne nor-
mali – di sviluppare franco ipotiroidi-
smo. La prevenzione dell’ipotiroidismo
autoimmune spontaneo è poco cono-
sciuta, ma l’identificazione precoce può
essere utile per prevenire la progressio-
ne della malattia. A questo scopo ben
otto organizzazioni hanno formulato
raccomandazioni circa lo screening di TAB. 3
adulti asintomatici a rischio di disfun- Il Gruppo trattato con terapia omotossicologica, rappresentato nel grafico dalla linea blu,
zione tiroidea (21) (TAB. 1). risponde in maniera significativa alla terapia, come documentato dal fatto che la linea blu
Esiste ormai un consenso generale sul- oltrepassi la linea verde del grafico.

l’opportunità di trattamento dell’ISC, fi-

no a normalizzazione del TSH, data la
correlazione di tale condizione con un Significatività 70%
aumentato rischio di aterosclerosi ed in- TSH > 5
farto (22).
Da studi che, avvalendosi di questiona-
ri, analizzano il benessere psichico di
pazienti con adeguata dose di ormone
tiroideo, emerge un basso grado di sod-
disfazione: in molti pazienti persistono,
anche dopo la correzione del TSH, sin-
tomi quali sonnolenza e gonfiore, con
impatto negativo sul benessere psicolo-
gico (23).
La terapia con Tiroxina, quindi, anche
se normalizza il TSH sierico, non cor-
regge una possibile persistenza di ipo-
tiroidismo a livello cellulare, legato pre-
sumibilmente a diversa sensibilità del-
l’ipofisi al T4 rispetto alla sensibilità dei
tessuti periferici quali fegato e rene, poi-
ché essa, grazie al corredo enzimatico,
riesce a derivare direttamente dal T4 TAB. 4
molto del proprio T3 intracellulare. Rappresentazione grafica del Gruppo trattato con terapia omotossicologica in relazione alla
Studi di terapia sostitutiva suggerisco- risposta alla terapia; valutazione separata della risposta dei pazienti con TSH iniziale >5.
no che gli stessi livelli di TSH possono
essere ottenuti con infusione di T3 e che Non esistono gold standard di misura- proccio diverso alla terapia sostitutiva
soggetti ipotiroidei trattati con combi- zione dell’azione tissutale degli ormoni nell’ISC, soprattutto nelle forme pre-
nazione T4 - T3 riferiscono maggiore tiroidei, ma i dati sopra citati suggeri- coci, allo scopo di migliorare lo stato di
benessere. scono la necessità di valutare un ap- salute del paziente, senza aumentare il

9
LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2008
rischio di osteoporosi e di fibrillazione
atriale (24).
TIROIDITI AUTOIMMUNI E
PSICOSOMATICA
La cellula non è solo un’entità materia-
le ma anche psichica e, nell’ambito di
una piena valutazione PNEI, l’aspetto
mentale sotteso ad ogni situazione fun-
zionale e/o organica non è trascurabile.
I diversi organi rappresentano determi-
nati contenuti inconsci, sono simboli
universali di tali contenuti: la malattia
organica è spesso elaborata come ten-
tativo di riequilibrio, come “soluzione”
funzionale ad uno stato di sofferenza
psichica.
– Ogni organo possiede, accanto alla
sussistenza fisica che lo caratterizza co-
me entità materiale, anche una sussi-
stenza semantica che trascende la com-
ponente materiale. Ogni parte del cor-
po equivale ad una “fantasia inconscia”.
La malattia non è, di per sé, né psichi-
ca né fisica, in quanto tendiamo a con-
cettualizzare come fisico ciò che è per-
cepibile ai sensi, e psichico ciò che
Significatività 70%
TSH > 3 < 5
TAB. 5
Rappresentazione grafica del Gruppo trattato con terapia omotossicologica in relazione alla
risposta alla terapia; valutazione separata della risposta dei pazienti con TSH iniziale compreso
tra 3 e 5.
10
possiede come qualità la “significazio-
ne” (25).
Le componenti elementari di ciò che
Freud ha chiamato affetti, intendendoli
come processi di scarica che si realiz-
zano attraverso fantasie inconsce, ov-
vero le chiavi di innervazione degli or-
gani, derivano anche dal significato che
l’organo stesso ha acquisito nella filo-
genesi.
L’idea o la fantasia specifica sono inse-
parabili dalla loro materia in quanto en-
trambe si costituiscono reciprocamente
e dipendono da uno stesso processo.
L’uomo si ammala quando occulta a se
stesso una storia il cui significato gli è
insopportabile o troppo doloroso da ge-
stire consapevolmente: il corpo viene
allora in soccorso ed il sintomo, con il
significato semantico, acquista un sen-
so di mutua sostituzione.
– La tiroide è un organo che compare fi-
logeneticamente negli Anfibi e, dal mo-
mento che l’ontogenesi ripercorre la fi-
logenesi, nello sviluppo embrionale si
forma al terzo mese, al passaggio dalla
vita embrionale alla vita fetale. Questa
modalità di comparsa filo- e onto-
genetica suggerisce che la ghiandola si
rende “necessaria” nel momento in cui
occorra adattarsi ad un cambiamento:
nell’anfibio si tratta di adattarsi alla vi-
ta terrestre passando dalla vita acquati-
ca; nell’embrione di adattarsi alla vita
fetale.
Questa ipotesi è sostenuta anche dal-
l’osservazione che, in fisiologia, si può
verificare ipertrofia ghiandolare non pa-
tologica, in determinati momenti della
vita in cui diventa necessario elaborare
risposte rispetto ad un cambiamento: la
pubertà, la gravidanza, la menopausa.
Quando il cambiamento, a cui è ne-
cessario adeguarsi per poter sopravvi-
vere, coinvolge l’aspetto psichico ed
emozionale, quando l’individuo si tro-
va ad affrontare situazioni troppo dolo-
rose sul piano esistenziale, allora inter-
viene la mutualità dell’organo: la tiroi-
de, nel proprio significato semantico, si
fa carico della sofferenza, offrendo la
“soluzione” attraverso il sintomo fisico.
Dall’anamnesi di pazienti con patologie
tiroidee, indagando anche questo aspet-
to, emerge – nella maggioranza di casi –
un rapporto temporale tra situazioni di
grande coinvolgimento esistenziale e
l’instaurarsi della patologia tiroidea.
STUDIO OSSERVAZIONALE
I dati e gli studi presi in esame, condu-
cono a due tipi di valutazione: da una
parte emerge una considerazione più
attenta dell’ISC, come causa di maggior
predisposizione a varie patologie del-
l’Apparato cardio-vascolare e SN, tali
da suggerire un trattamento anche in
una fase precoce pre-clinica; dall’altra
sussistono riserve circa il trattamento so-
stitutivo, legate sia ai potenziali effetti
secondari (soprattutto in pazienti meno
giovani), ad una non sempre soddisfa-
cente risoluzione della sintomatologia,
e all’inefficacia del trattamento con Ti-
roxina sulla componente immunitaria.
In particolare, esiste un range di TSH,
compreso tra 5 e 10 mU/l, in cui gli
esperti non sono ancora concordi sul-
l’opportunità della terapia sostitutiva.
Considerando i motivi a sostegno di un
intervento atto a ridurre i fattori di ri-
schio legati alla carenza di ormone ti-
 LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2008

77 anni, età media = 51,6 anni) è stato

Significatività 70% preso come Gruppo di Controllo con TSH
Riduzione = > 10% A-TPO compreso tra 5,13 e 10,8 mU/l, A-TPO
positivi, giunti all’ambulatorio del Servi-
zio Pubblico personalmente diretto già in
trattamento con L-Tiroxina (Eutirox), ad
un dosaggio compreso tra 50 e 100 ␮g.
Nel Gruppo di Controllo sono stati va-
lutati gli stessi parametri, nello stesso in-
tervallo di tempo, e sono stati registrati
gli effetti secondari del farmaco, quali ta-
chicardia ed extrasistolia (10 pz), inson-
nia (4 pz), sensazione di calore (4 pz),
crampi muscolari (2 pz).

RISULTATI

Nell’analisi sequenziale ogni caso è

preso in considerazione, inserito nel
grafico, rispetto al parametro da valuta-
TAB. 6
re: la casistica forma una linea che, nel
Esaminando i valori degli anticorpi A-TPO, è stata considerata significativa una riduzione del momento in cui attraversa il limite su-
10% a cui è stato confrontato il Gruppo trattato con terapia omotossicologica con il Gruppo periore del grafico, corrisponde ad una
trattato con L-Tiroxina. Come si evince dal grafico, la riduzione degli A-TPO nel Gruppo trattato significatività del dato in esame, pari al
con Omotossicologia è significativa ed il trend della curva è estremamente positivo.
70%, indipendentemente dal numero
dei casi considerati (TAB. 2).
roideo, si riporta l’esperienza di un pro- – Un secondo Gruppo di 78 pazienti, Nel presente studio è stata considerata
tocollo omotossicologico in un Gruppo con caratteristiche omogenee rispetto al la riduzione del TSH nel Gruppo trat-
di pazienti seguiti presso il Servizio di primo (71씸; 7씹, età compresa tra 15 e tato con terapia omotossicologica, as-
Endocrinologia – ASL 2 di Perugia.

– Lo studio osservazionale ha lo sco- Significatività 70%

po di analizzare i risultati della terapia Riduzione A-TPO
con Glandula thyreoidea suis-Injeel®
(-Heel, Baden Baden-D) (1 fiala/sett.
x os) + Tiroxina D6 (Guna Laboratori,
Milano) (20 gtt x 2/die) in un Gruppo di
86 pazienti con ISC, TSH compreso tra
2,9 e 10,7 mU/l e positività agli anti-
corpi A-TPO.
Il dosaggio degli anticorpi A-TPO è con-
siderato indice affidabile di danno cel-
lulare, poichè anticorpi rivolti contro
antigeni endocellulari.
I pazienti trattati hanno età compresa tra
15 e i 79 anni (età media = 42 anni),
con prevalenza di individui di sesso
femminile (77씸; 9씹).
– Sono stati presi in esame i valori di
FT3, FT4, TSH, A-TPO, Ecografia Tiroi-
dea, prima dell’inizio del trattamento,
TSH ed A-TPO a distanza di 6 mesi. TAB. 7
In questo Gruppo, 13 pz hanno svilup- Risposta dei pazienti in trattamento con L-Tiroxina (linea rossa), in cui la riduzione degli A-TPO
pato ipotiroidismo conclamato. non raggiunge la significatività.

11
LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2008
MEMBRANA CELLULARE
ORMONE
LIPOFILICO
RECETTORE
ATTIVAZIONE
DNA
(CROMATINA)
TRASCRIZIONE
FIG. 5
Efficacia se TSH>3<5
• L’ipofisi è sensibile a piccole variazioni di Tiroxina: la desiodasi tipo II converte il T4 in T3.
• A livelli di TSH più elevati, quando è al massimo della curva dose-risposta, si riduce la
sensibilità ipofisaria.
• IPOTESI: Intervenendo in una fase precoce, quando ancora l’asse HPT è parzialmente integro,
si può ancora avere adattamento PNEI.
sumendo come significativa una dimi-
nuzione > 30%. Tale parametro non è
stato valutato nel Gruppo in terapia so-
stitutiva in quanto, come noto, la tera-
pia con L-Tiroxina determina soppres-
sione del TSH ipofisario: tale riduzione
non è confrontabile con quella ottenu-
ta con terapia omotossicologica, i cui
meccanismi d’azione e modalità di ri-
sposta sono diversi.
Il Gruppo trattato con terapia omotos-
sicologica, rappresentato nel grafico
dalla linea blu, risponde in maniera si-
gnificativa alla terapia, come docu-
mentato dal fatto che la linea blu oltre-
passa la linea verde del grafico (TAB. 3).
Scomponendo ulteriormente il Gruppo,
in relazione alla risposta alla terapia,
valutando separatamente la risposta dei
pazienti con TSH di partenza >5 (TAB. 4)
e di quelli con TSH >3<5 (TAB. 5), si os-
serva che la significatività riguarda sola-
mente il gruppo con TSH iniziale non
eccessivamente elevato, mentre non
raggiunge la significatività il Gruppo
con valori di TSH >5: commenteremo
successivamente questi dati.
Prendendo in considerazione i valori de-
gli anticorpi A-TPO, è stata considerata
significativa una riduzione = o > 10%
(TAB. 6). E’ stato confrontato il Gruppo
trattato con terapia omotossicologica
con il Gruppo trattato con L-Tiroxina.
12
CITOPLASMA
NUCLEO
COMPLESSO
ORMONE-RECETTORE
ACCETTORE
CROMATINICO
GENE
mRNA
mRNA
TRADUZIONE PROTEINA
SPECIFICA
RISPOSTA
METABOLICA
Come si evince dal grafico, la riduzio-
ne degli A-TPO nel Gruppo trattato con
protocollo omotossicologico è signifi-
cativa ed il trend della curva è estrema-
mente positivo. La stessa risposta non si
osserva nei pazienti in trattamento con
L-Tiroxina (linea rossa), in cui la ridu-
zione degli A-TPO non raggiunge la si-
gnificatività (TAB. 7).
DISCUSSIONE
La riduzione significativa del TSH, in
pazienti con valori iniziali non ecces-
sivamente elevati (compresi tra 3 e 5),
conferma l’efficacia di diluizioni fisio-
logiche di sostanze ormonali, sulla ba-
se del modello proposto dalla Medicina
Fisiologica di Regolazione (PRM).
Tali diluizioni permettono di modula-
re i sistemi recettoriali, in questo caso
relativi alla regolazione Ipotalamo-Ipo-
fisi-Tiroide (HPT), ma, per poter espli-
care il proprio effetto, necessitano di
una non totale compromissione del-
l’asse HPT. Valori di TSH troppo eleva-
ti, al massimo della curva dose-rispo-
sta, sono espressione di una ridotta sen-
sibilità ipofisaria alle variazioni della Ti-
roxina periferica, sensibilità conserva-
ta per valori di TSH compresi tra 3 e 5
(FIG. 5).
Il dato suggerisce l’opportunità di un
intervento precoce nell’ISC per poter
influire ancora sull’asse HPT modu-
landone l’adattamento.
Il secondo dato, relativo alla ridu-
zione degli A-TPO, rafforza questa
considerazione.
Gli A-TPO sono un indicatore impor-
tante per lo sviluppo di ipotiroidismo e
sono correlati allo stato infiammatorio
della ghiandola documentato a livello
ecografico da disomogeneità nella
struttura parenchimale.
Esiste correlazione lineare positiva tra
aumento del TSH, aumento degli A-
TPO e sviluppo dell’ipotiroidismo, tan-
to maggiore quanto più è elevato il TSH
iniziale, a parità di valori di A-TPO.
Si è indicato come, nelle Tiroiditi Au-
toimmuni, si inneschi un’iniziale rea-
zione immunitaria Th1, mediata da ci-
tochine della famiglia dell’IFN, e suc-
cessivamente si verifichi un viraggio
verso Th2, segnato dalla produzione di
anticorpi, che tende verso la cronicità.
L’intervento precoce, quindi, anche in
relazione a questo parametro, avrebbe
la funzione di impedire il viraggio verso
la tipologia Th2 e la malattia cronica.
Circa l’effetto osservato sui valori degli
A-TPO, solo nel Gruppo trattato con te-
rapia omotossicologica, è ipotizzabile
una riacquisizione della tolleranza im-
munitaria, promossa dall’organoterapi-
co Glandula thyreoidea suis -Injeel®, at-
traverso la ben nota Reazione Immu-
nologica di Soccorso (26), per cui anti-
geni assunti per os a basso dosaggio
(D2-D14), come quelli presenti negli
organoterapici, vengono assorbiti dai
macrofagi che poi li presentano ai Lin-
fociti T, che si differenziano in Th3, pro-
muovendo la tolleranza immunitaria
(FIG. 6).
Tale viraggio verso Th3 piuttosto che
verso Th2, si verifica esclusivamente
quando l’antigene è in bassa dose, fat-
to confermato da dati sperimentali: la
somministrazione orale di collagene so-
lubile previene l’artrite indotta da colla-
gene nel topo; la somministrazione di
mielina proteina basica ed insulina pre-
 LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2008

viene la malattia, rispettivamente, in mo-
delli murini di encefalite e diabete (15).
CONCLUSIONI
I dati emersi dallo studio osservaziona-
le confermano l’efficacia di basse dosi
diluite e dinamizzate di Tiroxina (Tiro-
xina D6) in associazione all’organote-
rapico Glandula thyreoidea suis-Injeel®
in pazienti con tiroidite autoimmune ed
ipotiroidismo subclinico.
– In particolare, è stata osservata una si-
gnificativa riduzione del TSH, soprat-
tutto se la terapia ha inizio in una fase
in cui l’asse HPT può ancora essere in-
fluenzato dal messaggio PNEI rappre-
sentato dalle low dose a livello recetto-
riale; la stessa risposta è confermata an-
che dal livello di A-TPO che – dato in-
teressante – si riduce significativamente
nel Gruppo di pazienti trattati con tera-
pia omotossicologica, ma non nel Grup-
po trattato farmacologicamente.
왘 I dati sopra riportati consentono di
proporre tale associazione terapeutica
in pazienti con ipotiroidismo subclini-
co, soprattutto ove non esista ancora
l’indicazione alla somministrazione di
L-Tiroxina e che sono statisticamente a
rischio per lo sviluppo di ipotiroidismo
conclamato.
I dati, seppure preliminari, incoraggia-
no sicuramente ad un approfondimen-
to degli studi di Medicina Molecolare
(27) applicata alla Medicina Fisiologica
di Regolazione. 쐽 of the Wickham Survey. Clin Endocr (Oxford),
Ringraziamenti
L’Autore ringrazia il Prof. Giuseppe Rocca
per l’elaborazione di tutti i dati statistici e per
aver fornito i grafici di Tabb. 2, 3, 4, 5, 6, 7.
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e una scelta tra D1-D14) Aerosol i.m.
D4 D5 Macrofago
Assorbimento
D30 D4
D15 D6 D7 D8 D7
Mediatori D200
dell’attivazione D8
D60 D5
della sostanza MHC
fondamentale Differenziazione
delle cellule D6
T in Th3 Cellule T
(Linfociti naives)
D8 Formazione
B dell’espressione
D5
Macrofago antigenica
Homing
D4 Linfociti B che
(Ritorno) D7
Riconoscimento del producono
p. es.
simile (principio del immuno-
articolazione globuline
infiammata simile) linfociti della
Linfonodi regolazione (Th3)
Organotropia

Isotropia TGF-ß Soppressione

IL-4 di Th1, Th2
IL-10
Linfociti infiammatori
Formazione di cloni C Th1, Th2
nei linfonodi

FIG. 6

Riduzione di A-TPO:
• Indicatori di aumentato rischio di sviluppo di ipotiroidismo
• Spiegabile con la precocità dell’intervento: correlazione lineare tra >TSH, >A-TPO, ipotiroidismo
• Possibile riacquisizione della tolleranza immunitaria: “Reazione Immunologica di Soccorso”.
– Immagine tratta da: Heine H. – Medicina omotossicologica e regolazione di base: Reazione Immunologica di Soccorso. La Med. Biol., 1998/4; 9-12.

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