Lezione del 6.10.

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Patologia
La patologia è lo studio delle anomalie strutturali e funzionali che si traducono in danno alla
struttura vivente.

La patologia generale è lo studio dei meccanismi che stanno alla base del fenomeno morboso. Alla
base della patologia è molto importante l’eziologia e la patogenesi. L’EZIOLOGIA tratta le cause
della malattia, invece la PATOGENESI determina i meccanismi con cui le cause agiscono.

Le cause sono quelle che fanno in modo che uno stato fisiologico, cioè il buon funzionamento di
un apparato o anche una cellula, venga modificato --> determina la rottura di un eq omeostatico; e
possono essere cause di natura estremamente varia.
Abbiamo cause intrinseche ed estrinseche, ma è una delle tante classificazioni che possiamo fare
delle cause.
- Cause intrinseche  per esempio una causa genetica, che si traduce poi in uno stato
patologico. Non è detto che poi questo si traduca necessariamente con una patologia
grave, per es ho un danno/alterazione di una proteina che non è più funzionale, ma ce ne
sono molte altre che svolgono la stessa funzione, quindi non abbiamo una patologia grave
che si sviluppa. Al contrario ci sono anche casi in cui una singola mutazione determina
patologie molto gravi: è il caso della fibrosi cistica, che è determinata dall’alterazione solo
del canale del cloro. Cause endocrine (disfunzioni ormonali che non dipendono da un
evento esterno: per esempio ipertiroidismo) sono intrinseche e anche neoplastiche e
immunologiche.
È vero che ci sono dei cancerogeni esterni, quindi sicuramente questo può facilitare
l’insorgenza di un tumore, ma le cause vere e proprie sono sempre genetiche --> mutazioni
indotte o genetiche con cui si nasce (ereditarie), ma sempre mutazioni rimangono.
Tutte le malattie autoimmuni che hanno alla base una anomalia nel funzionamento delle
cell del sistema immunitario, per cui vengono prodotti degli anticorpi contro il self: sclerosi
multipla, diabete di tipo I ecc.

- Cause estrinseche  tutti quei fattori che per esempio possono aumentare l’insorgenza
tumorale. Sono cause infettive, tossiche, da agenti fisici o chimici ecc. Per esempio
l’amianto, il fumo di sigaretta (riconosciuto come causale, non solo come fattore di rischio).
Per tossiche significa che posso ingerire qualcosa di tossico, acido muriatico per es.

Molto spesso nelle patologie che studieremo troveremo eziologia sconosciuta – patogenesi
supposta, oppure eziopatogenesi ignota, oppure ancora, nei casi più fortunati eziologia e patologia
note.
La patogenesi ci dà il meccanismo con cui agiscono le cause. I meccanismi possono essere per es
una proteina sbagliata, alterazione di feedback ormonale, alterazione/blocco di una canale ionico.
Sono tutte vie metaboliche che fisiologicamente sono perfettamente regolate e che quando
insorge la patologia sono disregolate.
Quindi l’eziologia è la causa, la patogenesi è quello con cui la causa si estrinseca.
La clinica rappresenta i sintomi, le alterazioni dei risultati degli esami, le radiografie, la diagnosi e
tutto quello che mi permette di codificare una patologia con particolari caratteristiche, e quindi lo
stato di salute del paziente.

Esempio: colera --> eziologia nota, di tipo infettivo: l’agente causale è il vibrione. L’eziologia è una
infezione da parte di Vibrio colerae. Se non vengo in contatto con il vibrione del colera, il colera e
la sua sintomatologia di tipo diarroico non si manifesta.

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La patogenesi, cioè il meccanismo è abbastanza complicato, che però conosciamo, perché
sappiamo cosa fa il batterio sulle cellule che va ad infettare e sappiamo il meccanismo biochimico,
le proteine e che cosa determina. Complesso meccanismo biochimico specifico che collega il fatto
di essere venuto a contatto con il vibrione/l’eziologia e la clinica, cioè la diarrea profusa che rischia
di portare a morte il soggetto per disidratazione marcata.

La tossina colerica è una tossina di tipo A/B (due subunità, dove una serve per fare in modo che
l’altra possa agire più facilmente): quando infetta il vibrione produce una tossina.
- La subunità B permette l’entrata nella cellula della restante parte A, legandosi ad un
ganglioside.
- La subunità A invece è quella dotata di quel meccanismo biochimico che costituisce la
patogenesi della tossina colerica, cioè diarrea profusa --> utilizzando NAD come donatore
va a trasferire un residuo di ADP-ribosio su unità alfa stimolatoria della proteina G
associata alla adenilato-ciclasi. Viene quindi alterando il meccanismo di questa proteina
che poi causa la sintomatologia --> quando ADP-ribosio lega la proteina G è attivata quindi
abbiamo una elevata attività dell’adenilato-ciclasi --> il cAMP aumenta e determina
escrezione di Cl- e di Na+ dall’enterocita (elettroneutralità intracellulare) --> fuoriuscita di
acqua per osmosi.

Normalmente questo avviene, ma abbiamo una regolazione, dovuta alla proprietà GTPasiche
intrinseca della subunità alfa della proteina G spegnendo questa secrezione. Quindi la tossina
colerica agisce andando ad attivare il sistema e non permettendogli di spegnersi. Quando abbiamo
una infezione colerica il segnale non viene più spento, perché impedito dalla tossina colerica, che
si è sostituito al meccanismo fisiologico di attivazioni (e proprio perché non è fisiologico, la cellula
non riesce più a spegnerlo) --> diarrea, che ne deriva chimicamente. I pazienti infettati rischiano di
morire per diarrea profusa, che produce una disidratazione in poche ore.

In questo caso quindi abbiamo sia l’eziologia che anche la patogenesi note.
Tutte le volte che conosciamo la eziologia e la patogenesi ci permette di intervenire con un
farmaco o di disegnarlo, oppure sostenendo il meccanismo alterato, altre volte ancora possiamo
prevenirla, quindi facciamo sempre un passo avanti nella cura della malattia se abbiamo questi
dati.

Atro esempio: falcemia

È una malattia del sangue, che produce una anemia emolitica cioè i globuli rossi lisano. Si chiama
falcemia perché la sua individuazione è stata fatta guardando uno striscio di sangue e si è visto che
il soggetto ha dei globuli rossi a forma di falce. I pazienti morivano di anemia emolitica.

Ha una eziologia genetica: è una mutazione puntiforme di tipo missenso --> viene sostituita una
tiamina al posto di una adenina. C’è la mutazione di un nucleotide, cambia una tripletta, quindi
cambia un aa: sostituzione di un acido glutammico in posizione 6 con una valina della catena
polipeptidica dell’emoglobina --> le catene beta dell’emoglobina hanno un aa diverso --> si forma
l’emoglobina S (diversa dall’emoglobina A, che è quella normale), in cui quell’aa diverso fa sì che la
struttura terziaria sia del tutto diversa, si impacchetta in modo alterato.

La patogenesi è il come fa quell’emoglobina a far sì che i globuli rossi vengano distrutti anzitempo.
Quello che succede, e che è molto evidenziato dalle basse presente di ossigeno, quindi nei tessuti
periferici è che siccome abbiamo una struttura diversa, più rigida determina un aumento della
viscosità, irrigidimento della membrana dell’eritrocita, con una conseguente disidratazione per
uscita di Na+ e di K+, entrata di Ca++. Cambia l’assetto ionico del globulo rosso --> nei capillari più

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piccoli questi globuli rossi non ci arrivano, perché questa viscosità fa si che lo scorrimento di quei
globuli rossi sia un po’ inficiato, e quindi i distretti più periferici non vengono adeguatamente
irrorati.

HgS inoltre produce una situazione infiammatoria e determina l’aumento della produzione di
radicali liberi dell’ossigeno che partecipano a danneggiare le membrane dell’eritrocita e poi anche
del tessuto.
Questi globuli rossi verranno riconosciuti dai macrofagi e verranno quindi eliminati --> anemia
emolitica perché i globuli rossi vengono eliminati in tempi minori rispetto alla normale emivita
dell’eritrocita normale.
Io ho quindi delle conseguenze cliniche: il paziente presenta una anemia = bassi livelli di
emoglobina, perché il globuli rossi sono stati distrutti; emolitica perché i globuli rossi vengono
distrutti, non perché il paziente non li produca, quindi il paziente sarà itterico.

Non vivono più i 120 giorni canonici, e questa forma a falce è ulteriormente deleteria perché
quando arrivano alle biforcazioni del letto capillare si bloccano, perché non ci passano, e oltre alla
situazione ipossica periferica, determina anche il danno al vaso --> crisi falcemiche. È una
situazione che nel tempo porta il paziente ad una serie di crisi, ma conoscendo la eziologia e la
patogenesi possiamo intervenire.

STATO DI MALATTIA
Rudolf Virchow è il padre della patologia (1800) era un anatomopatologo. Ci dice che:
“Alla base di ogni fenomeno patologico vi è un danno alla più piccola unità vivente: la cellula.”

Questo sunto è la base di tutta la patologia --> se ho una patologia al cuore devo prima capire cosa
succede al miocita. Ogni patologia è lo specchio di un meccanismo fisiologico che non funziona
più.
Il danno cellulare, come il risultato di un’alterazione o il superamento dei meccanismi omeostatici
che permettono alla cellula di sopravvivere nell’ambiente.
Stato di malattia della cellula si ripercuote in modo più o meno grave (in funzione dell’entità e
delle circostanze) sui tessuti, sugli organi ecc.

Quali insulti possono determinare il deterioramento del funzionamento della cellula: tantissimi.
Possono essere carenze di ossigeno, ischemiche (si chiude un vaso), mancanza di sostanze
nutritizie o un loro eccesso (accumulo di colesterolo che provocano la formazione di placche
arteriosclerotiche). Tutti questi fattori in patologia vengono chiamati: NOXA PATOGENA = qualcosa
che perturba l’equilibrio omeostatico alla base della cellula, tessuti, organi e apparati.

Molto spesso una delle conseguenze è la morte della cellula, e se io vado a vedere qual è
l’elemento ultimo che causa il danno ad una cellula, mi ritrovo a pensare alla carenza di ossigeno,
a cui posso arrivare per tante vie diverse, o all’eccesso di radicali liberi; ci posso arrivare attraverso
tante vie diverse: radiazioni, sostanze chimiche, esposizione alla luce solare --> ma alla fine alla
base dell’insorgenza del danno c’è sempre uno stress ossidativo. Ho tante cause diverse, che quasi
sempre si traducono con due vie principali di danno: carenza di ossigeno e disponibilità di radicali
liberi dell’ossigeno.

Un altro concetto generale logico per capire come funziona: tutte le volte che perturbo l’equilibrio
omeostatico e se vado piano piano a cercare nel piccolo quale sarà il gruppo di cellule che hanno
subito il danno e vado a vedere come la cellula risponde al danno, io posso partire da uno qualsiasi
di questi 4 punti: per esempio può essere una alterazione nella sintesi proteica (ne viene prodotta

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poca, o troppa o alterata, ma questo di solito non presuppone che non ci sia un danno al genoma
--> nei tumori ho molto spesso delle proteine alterate, che vengono prodotte in maniera sbagliata.
Ma quasi sempre questo si associa ad una mutazione; e se parto da un danno che produce
mutazione, gioco forza arriverò ad una sintesi proteica alterata).
Ma anche se parto dalla modificazione dell’integrità delle membrane che viene modificata: se ho
un danno di membrana, prima o poi si traduce con un danno alla cellula che coinvolgerà questi 4
punti: produrrà squilibrio ionico, alterazione della sintesi proteica, carenza energetica che ne
deriva.

Le nostre cellule sono delle entità viventi che necessitano di:

- Integrità del genoma,
- Integrità delle membrane (isolano dall’eccesso di ioni, ma rappresentano anche un punto
di scambio adeguato)
- Corretta respirazione
- Corretta sintesi proteica.
Se ho una alterazione di una qualsiasi di questi 4 punti sicuramente avrò sicuramente una lesione
che poi si tradurrà in una anomalia anche degli altri 3 sistemi rimanenti. È UN PUNTO
FONDAMENTALE: punto cardine sono proprio questi 4 sistemi che si trovano alla base di tutto.

Di fronte a ciascun danno di solito la cellula cerca di adattarsi, quindi una volta che ha subito il
danno cerca di adattarsi, in modo da tamponare il danno e sopravvivere al meglio. La grande
maggioranza delle situazioni cliniche che arrivano al medico, sono situazioni che derivano da
adattamenti.
Queste alterazioni di solito sono reversibili --> cambia forma, metabolismo ecc, nell’attesa che la
causa di danno venga risolta. Quindi è un adattamento reversibile, per cui eliminando la causa di
danno la cellula torna a funzionare in maniera fisiologica.

Tuttavia delle volte gli adattamenti sono talmente radicali e massicci da determinare delle
modificazioni irreversibili. Ma a volte l’organo riesce a sopravvivere nonostante alcune cell siano
deficitarie nella loro funzione.
Oppure a volte lo stress di danno/nox patogena che ha causato l’anomalia nella cellula, è talmente
massiccia o talmente prolungata nel tempo che le capacità di adattamento della cellula vengono
inficiate. Se il danno è marcato vengono inficiate perché è un danno esagerato; se il danno non è
marcato, ma è un danno prolungato nel tempo, la cell può adattarsi, ma è un adattamento che
richiede comunque che la situazione venga risolta in un tempo relativamente breve, perché
l’adattamento per lungo termine può provocare ulteriori meccanismi di danno, che insorgono e si
sovrappongono, portando magari la cell a non farcela più  si arriva al PUNTO DI NON RITORNO.
È un eufemismo per indicare la situazione i cui la cell ha tentato di mettere in campo dei
meccanismi di adattament che le permetterebbero di sopravvivere per un lasso di tempo più o
meno lungo, ma se il danno è troppo massiccio o lungo la cell non ce la fa e va incontro a morte.

Quindi l’evoluzione di un percorso di danno, a parte tutti gli adattamenti di adattamento, può
essere la MORTE CELLULARE: due meccanismi principali:
- Morte per apoptosi
- Morte per necrosi
Se il fenomeno apoptotico funzionasse sempre bene noi non avremmo tumori, oppure se
riuscissimo sempre a ripristinare un corretto funzionamento dell’apoptosi noi non avremmo
tumore, tanto quanto se i nostri neuroni non subissero morte per apoptosi non ci sarebbe
Alzheimer e Parkinson, SM e SLA, ecc.

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Perché il destino della cellula può essere così diverso?
Ci sono tantissimi fattori concomitanti:
- TIPO di noxa patogena
- Sua INTENSITÀ e DURATA
- TIPO e STATO METABOLICO-FUNZIONALE della cellula. --> se l’organismo funziona bene,
tutti i suoi controlli omeostatici funzionano bene, ma se già è compromesso si fa più fatica
a contrastare per esempio una infezione ecc. --> un insulto su delle cellule già
compromesse è più grave che su cellule sane.

Che tipo di stress subisce la cellula?

- ACUTO --> quello che, anche se molto intenso, dura poco: la nox patogena è veloce a
svilupparsi, ma veloce a svilupparsi è anche la risposta che la cell cerca di mettere in atto,
cioè è qualcosa che insorge rapidamente e rapidamente prevede un tentativo di risposta
della cellula: il tutto si esaurisce in una giornata. Induce un adattamento molto veloce e
delle volte non lascia nemmeno un segno.
- CRONICO --> la cell subisce tanti adattamenti che però sono reversibili, che insorgono per
continuare a sopravvivere nonostante una noxa patogena prolungata nel tempo. Gli
adattamenti sono reversibili, perché nella maggioranza dei casi se rimuovo lo stimolo la
cellula torna ad essere una cellula normale (non è sempre così).
Facciamo questa differenza perché il metodo di adattamento della cellula è diverso:
quando è cronico, latente, di solito non induce la morte cellulare per apoptosi. È un danno
che interessa costantemente la cellula e distrugge piano piano l’omeostasi ma non è
abbastanza forte da portare la cellula a morte.

Quali sono allora gli stress cronici e quali siano acuti.

Tra gli stimoli (noxae patognenae) che possono provocare un’anomalia di funzionamento a cui la
cellula cerca di rispondere con degli adattamenti troviamo:
- Per esempio un alterato stato patologico prodotto da un’aumentata richiesta di crescita
dovuta ad una maggiore stimolazione della crescita stessa, cioè un effetto mitogeno o
fattori di crescita. --> ipertrofia e iperplasia. (Per es, gli estrogeni hanno attività trofica sulla
parete dell’utero, in modo da inspessirlo e prepararlo al possibile arrivo di un ovulo
fecondato; se poi non arriva allora avrò il fenomeno mestruale. Fisiologicamente il sistema
è ben regolato ed è un sistema che si adatta e controlla la crescita cellulare, controllando
anche il numero delle cellule che andranno incontro a morte; se questo sistema non è ben
controllato e ci dovesse essere una eccessiva stimolazione vado incontro a degli
adattamenti chiamati iperplasia = aumento del numero delle cellule, non adeguatamente
sostenuto dalla morte delle cellule e ipertrofia = le cellule sono più grosse del normale
(sono cicciotte). Sono degli adattamenti, quindi non necessariamente portano ad una
patologia. L’ipertrofia avviene anche fisiologicamente, bisogna saper distinguere quando è
patologico da quando non lo è. Oppure ipertrofia prostatica nel maschio over-55 dovuto ad
una anomalia ormonale).
- Se mancano i nutrienti o ridotta stimolazione --> atrofia (è il contrario dell’esempio di
prima).
- Irritazione cronica (stimolo/chimico fisico) --> metaplasia
- Momentaneo e ridotto apporto di ossigeno, infezioni, danno chimico --> rigonfiamenti
cellulari, degenerazione grasso.
- Danno progressivo ed intenso --> morte per necrosi e morte per apoptosi. (Danno acuto a
cui la cellula non riesce ad adattarsi subito o dopo un po’ di tempo). --> ha raggiunto il
punto di non ritorno.

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La patologia non è mai identica tra individui diversi, perché la risposta agli stessi stimoli è sempre
diversa da individuo a individuo. Bisogna sempre continuare a fare un continuo rapporto tra che
cosa succede alla cellula e che cosa avviene nella clinica.

Uno dei primi riscontri morfologici che vedo quando una cellula va incontro a stress, soprattutto
quando va in ipossia è il RIGONFIAMENTO IDROPICO o TORBIDO: la cellula si ingrandisce perché
entra acqua all’interno della cellula --> uno dei primi riscontri che vedo quando la cellula va
incontro ad una anomalia è un danno alle membrane: il danno che la cellula subisce molto spesso
riguarda la permeabilità della membrana --> perché è gestita da canali e pompe che permettono il
passaggio di ioni, i quali devono essere ai due lati della membrana in conc regolate.

Questi gradienti funzionano con delle pompe --> serve ATP, quindi se mi manca ossigeno, non ho
respirazione cellulare, e di conseguenza non ho ATP. --> se mi manca ossigeno il calo di ATP è
immediato --> immediatamente smettono di funzionare le pompe --> è un danno che vedo subito.
La prima pompa che salta è la pompa Na/K --> Na dentro --> entra acqua --> la cellula si gonfia.
Se sono in situazione ipossica e sono in uno di quegli organi particolarmente sensibile alla carenza
di ATP, come cuore e neuroni, la sofferenza di quelle cellule diventa estremamente rapida.
Il rigonfiamento torbido è dovuta al fatto che non la vedo solo più rigonfia, ma vedo al microscopio
vedo delle granulosità, o comunque non riesco più a distinguere bene i vari organelli.

Quello che accade nel rigonfiamento idropico è la risposta ad un danno di membrana --> può
essere un danno diretto = qualcosa che ha distrutto le pompe, oppure un danno indiretto dovuto
alla mancanza di ossigeno, oppure ancora ad un danno genico, comunque è il risultato di un
danno.

Questo può essere anche dovuto a malnutrizione, un agente infettivo ecc, e avviene in tutte le
cellule di tutti gli organi, si nota maggiormente nei reni e nel fegato.
Questo lo riprenderemo e sarà molto importante nella morte per necrosi, in cui la cellula muore
scoppiando --> a seguito di uno stress cronico non massiccio o acuto la cellula continua a gonfiarsi
se io non elimino quello stress, per cui prima o poi si arriva al punto di non ritorno e la cellula
scoppia.

Il rigonfiamento idropico è sì una risposta acuta ad una noxa patogena ipossica (ma anche ad altre
noxa patogena), ma è un adattamento reversibile, ma non per molto tempo, e può arrivare a
necrosi se lo stimolo non viene revertito. Si dice quindi che il rigonfiamento idropico è l’anticamera
della necrosi.

Una variante o evoluzione sul piano morfologico del rigonfiamento idropico è la DEGENERAZIONE
VACUOLARE. Si compartimentalizza l’acqua che è entrata circondandola in strutture che la
possano contenere per far continuare a far funzionare gli organelli o le varie proteine, cercando di
sopravvivere. È un adattamento. Questo non succede solo quando abbiamo un rigonfiamento
idropico, ma succede anche quando abbiamo un rigonfiamento da trigliceridi, i quali vengono
confinati in un vacuolo, in modo che quello che resta intorno cerca di sopravvivere e continuare a
funzionare.

Come risponde allora la cellula ad uno stress acuto dal punto di vista biochimico? Dal punto di
vista morfologico si rigonfia, ma dal punto di vista biochimico? Risponde producendo delle
proteine che fanno parte della classe delle HIT SHOCK PROTEIN = hsp seguito da un numero che

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indica il peso molecolare. Sono state scoperte in seguito ad un innalzamento di temperatura/shock
termico, ma comunque vengono prodotte in seguito ad un qualsiasi stress acuto.

Sono fisiologicamente presenti, anche se in quantità minore e partecipano al folding proteico =

partecipano al ripiegamento corretto delle proteine e la indirizzano nella zona in cui queste
dovranno svolgere la loro funzione.

Ogni volta in cui succede qualcosa di acuto alla cellula, queste proteine vengono prodotte in
quantità maggiore, perché ogni volta che c’è stress acuto il folding delle proteine potrebbe essere
alterato, e di conseguenza avremmo delle proteine danneggiate --> per ripararle o toglierle di
mezzo la cellula risponde producendo più hsp, il cui compito a questo punto è di riconoscere le
proteine anomale per tornare ad una situazione di normalità, oppure se non riescono a ripararle o
reindirizzarle le marcano/ubiquitinano e tali proteine marcate vengono degradate poi dal
proteasoma (spesso questo sistema è deficitario nelle malattie degenerative. Le proteine non
vengono adeguatamente degradate per cui queste precipitano determinando un danno
neuronale, oppure danno un deficit del sistema del proteasoma). Hsp hanno quindi un ruolo
difensivo; lo fanno fisiologicamente, ma lo fanno ancora di più in situazione di danno.

La produzione di hsp è la risposta biochimica allo stress acuto, per superare brevi periodi di stress.
Se lo stimolo nocivo è troppo intenso o dura troppo a lungo, la cellula supera il punto di non
ritorno e va in necrosi. Quindi anche la sintesi di hsp può essere associato a necrosi successiva
quando il danno persiste. Quando parliamo di successione di eventi, molto spesso parliamo di
secondi, altre volte di minuti, ma potremmo anche parlare di giorni interi; quindi la
concatenazione di eventi non è necessariamente una cosa rapida.

L’AUTOFAGIA è un sistema che protegge le nostre cellule --> è un processo catabolico fisiologico
che nelle cell si verifica ogni volta che c’è bisogno di una situazione di stallo, per cui c’è bisogno di
risparmiare energia, perché c’è uno stress lesivo della cellula. È una autodigestione, non
necessariamente di tutta la cellula, perché in quel caso sarebbe una atrofia del tessuto, ma di
parte di essa: circonda con una membrana il materiale da degradare, integrandolo quindi in un
vacuolo che si fonde con i lisosomi, contenenti idrolasi acide per poi degradare quel
materiale/organello, e rilasciando quello che si chiama corpo residuo (i quali possono essere
evidenziati con delle tecniche istologiche).

È un fenomeno che nella ricerca di base sta diventando il fenomeno più studiato, perché si trova
alla base di molte malattie. È un fenomeno fisiologico finché è necessario farlo, in risposta ad uno
stress acuto, ma se alterato comincia un processo di autodistruzione: Alzheimer, sclerosi multipla
ecc.

Lo stress cronico è quello di intensità maggiore o durata maggiore, e non produce una maggiore
produzione di hsp (perché quella è la risposta a un danno acuto). L’eq è perturbato, ma non tanto
da portarla a morte. Quindi la cellula si adatta per sopravvivere. Modificazioni che abbiamo visto
prima. Sono reversibili, in modo che quando lo stimolo non c’è più torna in condizioni fisiologiche.
A volte questo ritorno non succede, e quindi in quel caso abbiamo la patologia, che non sono altro
che la manifestazione clinica dell’adattamento cronico che la cellula ha dovuto fare perché lo
stimolo cronico/lesivo non è mai cessato:
- Modifica il suo volume, la sua dimensione --> ipertrofia/ipotrofia/atrofia
- Modificazione nel numero delle cellule --> ipoplasia o iperplasia
- Alterazione dello stato differenziativo degli elementi cellulari presenti in un tessuto -->
metaplasia, displasia. (Quando in un tessuto un certo tipo di cellule, specializzato a fare

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 una cosa viene sostituito in risposta ad uno stress cronico da un altro tipo di cellule che
meglio si adatta a quello stress cronico. Sempre per fare in modo che quell’organo possa
sopravvivere a quello stress.)
- Formazione di accumuli intracellulari: steatosi per es. (mettere da parte tutto quello che
nella cell risulta essere in eccesso). Per esempio accumuli di lipidi e trigliceridi nel fegato e
tratteremo anche di accumuli extracellulari (anche se non sono proprio steatosi, ma li
classifichiamo in questa sede per somiglianza), per esempio amiloidosi (Alzheimer).

Lezione del 11.10.16

Patologia
La cellula può adattare la propria dimensione in funzione di uno stress cronico. Posso anche avere
una alterazione del numero di cellule. Oppure ancora possiamo avere una alterazione dello stato
di differenziamento degli elementi cellulari presenti nel tessuto. Oppure ancora si possono
formare degli accumuli intra o extracell, in questo caso la situazione evolve in steatosi e amiloidosi
che sono proprio delle condizioni cliniche.

Perché la cellula mette in atto questi tipi di adattamenti:

- La prima noxa patogena può essere l’alterazione della quantità di nutrienti, il che può
portare a ipertrofia/iperplasia, oppure nel caso mancassero atrofia. Non si tratta solo di
uno stimolo di tipo nutrizionale, ma anche energetico, quindi quanto sangue e ossigeno
arriva a quelle cellule.
- Posso avere sicuramente come meccanismo una stimolazione diretta e indiretta: per
esempio tramite recettori per i fattori di crescita o per effetto di alcuni ormoni (per
esempio risposta endometriale agli estrogeni --> risposta dell’endometrio mensile a questi
ormoni: si inspessisce per accogliere un potenziale ovulo fecondato --> iperplasia e
ipertrofia, ma sono delle risposte di tipo fisiologico in questo caso)
- Alterazione dei vari recettori posti sulla superficie cellulare (soprattutto dei recettori per i
fattori di crescita).
- Sintesi di nuove proteine con alterazione del profilo proteico (produzione di collagene nella
fibrosi): anomalia della sintesi di alcune proteine, che possono essere sovrapproduzione -->
il collagene fa parte del nostro bagaglio proteico, ma deve essere prodotto in opportune
condizioni, per es se mi sono fatto un taglio, per cicatrizzarlo deposito materiale fibroso.
Ma se la situazione in cu viene stimolato il deposito di materiale fibroso è per es
un’infiammazione cronica a livello degli epatociti, la deposizione di materiale fibroso in
quel caso (cicatrici tra gli epatociti) al fegato non piace, quindi il fegato diventa cirrotico.
Oppure la deposizione di materiale fibroso che ricopre un deposito di lipoproteine o LDL
che si posizionano lì dove c’è una disfunzione endoteliale a livello dei vasi di grosso calibro,
è il presupposto per la formazione di una placca ateromatosa.

Spesso i meccanismi che sono alla base degli adattamenti cellulare sono dei meccanismi che in
altre condizioni vedremmo come fisiologici, quindi le cell non fanno nulla di diverso rispetto a
quello che farebbero normalmente: il problema è quando lo fanno eccessivamente o troppo poco
o in distretti dove non dovrebbero essere fatti o in un momento in cui non dovrebbero essere
attivati.
Questi sono tutti degli stimoli che la cell può subire, a cui può rispondere andando ad adattarsi con
iperplasia, ipertrofia, atrofia ecc.

I fenomeni di adattamento non sono nuovi per la cellula, è nuovo il contesto.

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IPERTROFIA
Aumento reversibile della dimensione della cellula.
E come fa? Aumenta la sintesi proteica, a scapito del materiale nucleare, che rimane sempre nella
stessa quantità. Ciò significa che il rapporto DNA/mg di proteina è nettamente diminuito (perché il
denominatore diventa molto alto)  questo fa aumentare la dimensione della cell.
Quindi vengono accumulati dei componenti funzionali e strutturali, di solito finalizzata ad un
aumento della capacità funzionale. L’ipertrofia è la classica risposta ai fattori di crescita o alla
stimolazione da parte di ormoni.

Non deve essere confuso con i processi come il rigonfiamento idropico o con il fenomeno di
accumulo, come ad es nelle steatosi. Qui non c’entra l’aumento delle dimensioni cellulari dovuto
all’entrata di acqua, ma è un aumento dovuto ad un aumentato numero di proteine che viene
prodotto.

Quando si verifica?
Quando ho una stimolazione ormonale, o di fattori di crescita, oppure ancora quando aumenta la
richiesta funzionale (il che ci fa capire come possa rientrare anche nel fisiologico) --> il cuore di una
persona che si allena molto, viene definito ipertrofico = aumenta le sue dimensioni rispetto al
normale, perché il cuore deve lavorare di più, quindi per sostenere meglio e avere maggiore
efficacia, i miociti aumentano le loro dimensioni. Questo è comunque un adattamento reversibile,
perché quando smetto di allenarmi per un po’ di tempo, il cuore perde questa ipertrofia,
fisiologica in questo caso.

Queste sono degli adattamenti fisiologici. La parete del cuore diventa più spessa, ma è un
fenomeno che vediamo anche nell’ipertensione: l’ipertrofia cardiaca (la parete diventa molto più
spessa, e il lume delle quattro camere è molto ridotto) è la prima conseguenza di un soggetto
iperteso --> il cuore lo legge come uno stimolo a lavorare sempre di più e si ingrossa.
Non è in questo caso un adattamento fisiologico --> è sì un adattamento, ma considerando che a
monte c’è una ipertensione non posso considerarlo un adattamento fisiologico.
Posso avere anche una situazione in cui insorge un danno, quindi sono sicuramente in un caso
patologico.
Questo, che sia fisiologico, sia che sia patologico, è un processo reversibile: perché anche nel caso
del paziente iperteso, se riuscissi a controllare perfettamente bene l’ipertensione, se non rientra
nei canoni normali, per lo meno non evolve, cioè l’ipertrofia rimane ferma in quel punto.

Quando si verifica un fenomeno di ipertrofia che cosa succede?

Alla base abbiamo una attivazione genica su stimolazione da parte di fattori di crescita, che
possono modificare l’espressione di un set specifico di geni per aumentare le capacità funzionali di
quella cellula (nel caso del miocardio verranno sintetizzate tutte quelle proteine che serviranno al
cuore per poter potenziare la propria contrattilità e la propria dimensione, in modo che la forza
che vengono messe in campo ogni volta che il cuore si contrae risultino più efficaci. Il tutto
finalizzato ad aumento della capacità funzionale del cuore per fronteggiare una richiesta
meccanica di tipo fisiologico se mi sto allenando, di tipo patologico se il carico arriva perché è un
soggetto iperteso).
In funzione della specifica situazione della cell possono indurre ipertrofia o iperplasia. Ho
l’attivazione di gruppi di geni specifiche che permettono di sviluppare alla cell le capacità richieste.
Se cessa la stimolazione e l’espressione marcata di quei geni si spegne, la modificazione tende a
rientrare --> fenomeno reversibile.

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Da un lato viene prodotta una maggiore quantità di proteine funzionali, ma dall’altra abbiamo un
catabolismo ridotto di queste proteine, in modo che le proteine non solo siano in quantità
maggiore, ma permangano anche per più tempo. Il ridotto catabolismo produce una riduzione del
volume e del numero dei vacuoli autofagici. Ovviamente dopo un po’ comunque le proteine
devono subire il loro turn over, però in questi casi questo momento viene posticipato il più
possibile.

Molto spesso sia fenomeni di ipertrofia che di iperplasia (molto spesso entrambi sono la risposta a
stimoli identici, quindi si può manifestare l’uno o l’altro o entrambi), contribuisco
all’ingrandimento di un organo  per esempio una epatomegalia o splenomegalia o ipertrofia
della prostata, vuol dire che ho alla base un ingrandimento delle singole cell: cioè in ogni singola
cell sono stati attivati quei geni che servono per aumentare la sintesi di proteine specifiche. Nel
piccolo vedo la cell si dimensioni più grandi e nel grande vedo l’organo ingorssato.

ATROFIA
Il fenomeno contrario all’eccesso sarebbe l’ipotrofia, ma l’atrofia è lo step ultimo delle dimensioni
della cell, è quello che accade quando serve ridurre la dimensione della cell. I fenomeni che
vengono attivati nell’atrofia sono esattamente gli stessi fenomeni che vengono attivati quando
abbiamo ipotrofia.
La cell diventa atrofica quando si adatta perché non ci sono le condizioni adeguate alla sua
sopravvivenza in maniera perfetta. Si adatta riducendo la massa del suo citoplasma e la sua
funzionalità, limitando così il suo fabbisogno energetico. La cell ha captato la diminuita
disposizione di nutrienti, di energia ecc, al momento si adatta andando come in stand-by (spegne
tutte quelle funzioni che al momento non le servono) per evitare di soccombere  diminuisce la
sua richiesta di nutrienti, riduce la sua richiesta energetica e sta in una situazione atrofica.

Dopodiché essendo un processo anche questo reversibile, è di nuovo pronta per tornare attiva
qualora tornassero le condizioni ottimali.
Anche se in realtà poi potrebbe portare a morte per apoptosi e quindi arriviamo al punto di non
ritorno.

Alcune forme di atrofia vengono definite fisiologiche, ma più spesso il fenomeno assume connotati
patologici.
- Ridotta richiesta funzionale: può essere fisiologico, per esempio quando mi ingessano la
gamba, che quindi non viene stimolata meccanicamente, non mi serve che produca
energia, quindi metto il muscolo della gamba in stand-by, diventa atrofico, ma nel
momento in cui ricomincia a usarlo questo torna al suo trofismo normale.
- Mancanza di innervazione di un muscolo: presuppone un trauma importante, per cui se
non vado a stimolare più il muscolo, non gli dico più che cosa fare, ovviamente questo va in
atrofia.
- Ridotto apporto ematico --> gli arriva meno nutrimento e meno ossigeno
- Insufficiente apporto nutrizionale, non perché non mangio ma perché per qualche motivo a
quel gruppo di cellule il nutrimento non arriva.
- Interruzione dei segnali trofici (tolgo il sostentamento, come per esempio nel carcinoma
prostatico --> vado a togliere testostrone e diidrotestosterone, in modo che è vero che la
prostata si atrofizza, perché non ha più i suoi ormoni trofici, ma si atrofizza anche il
tumore)
- In alcune infiammazioni croniche (gastrite atrofica --> la mucosa dello stomaco è
sottoposta ad uno stimolo lesivo continuo --> si traduce poi con una clinica che vedo in
alcune difficoltà digestive per es)

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 - Invecchiamento (non è reversibile e non è una risposta adattiva) --> la senescenza riguarda
gli organi e tutto l’organismo, e alla base abbiamo atrofia delle cellule. È una risposta
fisiologica, non è un vero e proprio adattamento, ma è lo stesso tipo di fenomeno che
interessa l’atrofia.

Dove si può verifica un fenomeno atrofico?

In tutti i tessuti, perché tutte le cellule possono regredire al loro attività. Normalmente è
maggiormente visibile nei tessuti non essenziali, come il tessuto adiposo, per cui si adattano
meglio alla scarsità di nutrienti per esempio. I neuroni invece non sono cellule che amano essere
messe in stand-by, perché non ci possiamo permettere di spegnerle.

Istologicamente: distruggono tutto ciò che non gli serve come degli organuli (mitocondri) e delle
proteine strutturali, senza che avvenga la morte cellulare --> è in stand-by, non muore.
Aumenta la degradazione proteica e/o riduzione della sintesi proteica (rimane la sintesi delle
proteine proprio essenziali). Ho un aumento del processo di autofagia per togliere quegli organelli
che al momento non mi interessano/servono.

Morfologicamente vedo che aumenta il numero di autofagosomi o autofagolisosomi (=vacuoli

autofagici). È un processo di autodistruzione/autodigestione quello che la cellula mette in atto, ed
è anche un processo energia dipendente, è un fenomeno attivo, anche perché va a produrre quelle
proteine che le servono per spegnere le varie funzioni. Non è un fenomeno passivo che la cellula
mette in atto perché non può più sopravvivere come nella necrosi. Consuma energia per
degradare tutto ciò che non le serve, dopodiché si spegne. Anche per morire con un meccanismo
apoptotico la cellula spende energia.

- Autofagocitosi: processo rapido ed attivo, bloccato dagli inibitori della sintesi proteica
- Attivata anche la via ubiquitina-proteasoma presente nel citoplasma cellulare, per
eliminare tutto ciò che non le serve.

Cosa mi rimane nella cell che è atrofica?

Rimangono dei residui che non vengono digeriti, ricco di lipidi, che sono gli ultimi ad essere
totalmente digeriti. Il materiale non digerito prende il nome di LIPOFUSCINA, si compatta in
granuli, strutture ad alta densità --> corpi residui che vedo a microscopio con un colorante
istologico  atrofia marrone (caratteristica istologica delle cellule atrofiche). Perché la lipofuscina
colorata con coloranti istologici si colora di marroncino.

Inoltre se il meccanismo è fisiologico, non è attivo in tutte le cellule del tessuto

contemporaneamente e continuamente, quando avviene in maniera troppo selezionata di solito
viene stimolata da qualcosa che non va bene e non è più solo un meccanismo fisiologico di
adattamento, ma diventa l’anticamera di una morte specifica di quelle cellule con conseguente
perdita del tessuto.

IPERPLASIA
Aumento reversibile del numero di cellule presente in un organo costituito da elementi labili o
stabili. Come nel caso dell’ipertrofia, alcune iperplasie vengono definite fisiologiche, altre
patologiche. Ovviamente è un processo che interessa delle cellule che hanno conservato la loro
capacità di divisione cellulare; i neuroni per esempio non possono andare in iperplasia.

Quando avviene? Quando ci sono quegli stimoli che hanno aumentato anche la dimensione
cellulare e che portano la cellula a duplicare (stimolo mitogeno):

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 - Aumentata richiesta funzionale
- Iper-stimolazione ormonale
- Ma anche danno cellulare persistente.

Meccanismi: gli stessi che controllano proliferazione cellulare: mitogeni, GFs, dimensioni della
popolazione cellulare ecc. L’ipertrofia costituisce un suolo fertile per l’instaurarsi di fenomeni
neoplastici. Ci deve essere un bilancio perfetto tra cellule che muoiono e cellule che duplicano nel
momento in cui ho un organo normale, ma il bilancio si sposta a favore della duplicazione nel caso
dell’iperplasia. Se il fenomeno non rimane reversibile, come in caso tumorale, per esempio dovuto
ad un danno genico, allora il fenomeno non è sicuramente più fisiologico. Quando parlo di
iperplasia non parlo necessariamente di trasformazione tumorale, ma di fenomeni che sono molto
vicini a quelli che vedremo deregolati quando parleremo di trasformazione neoplastica.

METAPLASIA
Sostituzione di un tipo di cellula differenziata (epiteliale o mesenchimale) con un altro tipo di
cellula altamente specializzata/differenziata, che in quel tessuto lì non ci dovrebbe essere.
Per esempio sostituisco un epitelio bronchiale tipico (con le sue ciglia che secernendo muco
riescono a buttare fuori tutti gli eventuali patogeni), con un epitelio squamoso di tipo colonnare. A
cosa serve? Se ho uno stimolo cronico e quelle cellule che già ho non ce la fanno più a sostenere
quel tipo di stress, allora quelle cellule si adattano/vengono rimpiazzate con quelle cellule che
meglio possono sopravvivere a quello stress cronico. Presuppone una sopravvivenza della cellula
tramite un suo cambiamento dello stato differenzziativo.

Come si verifica?
Si altera la normale sequenza di eventi differenziativi, controllata da GENI OMEOTICI. Vado a
trascrivere geni che permettono loro di diventare una cellula di tipo diverso, e morfologicamente
assomigliano a cellule di un epitelio diverso.
Vado a modifica la trascrizione di geni omeotici (quelli che permettono il posizionamento e di
assumere quelle caratteristiche per essere in quel determinato organo): io vado a modificare non
quei tipi cellulari già differenziati, ma a monte, cioè quello che accade prima che quelle cellule lì
raggiungano il loro completo stato differenziativo.

È un fenomeno che non tende a esaurirsi una volta che le cellule metaplasiche sono morte. Viene
comunque considerato ancora un fenomeno reversibile, ma è facile che non lo sia più. Si protrae
nel tempo, perché la divisione di una cellula metaplasica porta a due cellule che hanno già una
anomalia genetica, perciò anche se una muore, questa ha già dato origine ad altre cellule con
queste anomalie. Molto spesso infatti si va incontro a tumori le cell tumorali sono proprio
chiamate ANAPLASTICHE  si sdifferenziano e non hanno più nulla delle cellule di partenza.

Quali cause la inducono?

Per esempio può essere indotto in un tessuto per infiammazione cronica, per esempio nel
fumatore --> l’adattamento ai 500 fattori irritanti/cancerogeni che sono presenti nel fumo di
sigaretta porta infiammazione cronica, la quale può portare, per adattamento a metaplasia.

Oppure può essere un adattamento ad infezioni, per esempio Helicobacter pylori  tra i vari danni
che fa, provoca anche ulcere gastriche o duodenali. Fin qui la situazione è reversibile, al massimo
recidiva nell’arco di qualche anno, ma abbiamo buone terapie per toglierlo di mezzo. Quando però
la stimolazione cronica di Helicobacter rimane per tanto tempo, anche la sua infezione riesce a
indure metaplasia e a quel punto la situazione è già evoluta verso qualcosa che può indurre
l’insorgenza di un tumore a livello duodenale.

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Concettualmente è un adattamento, che offre un vantaggio selettivo: è dal punto di vista della
clinica e del paziente che quel vantaggio selettivo per quel tessuto può trasferirsi e diventare una
patologia più importante.
Può alterare la funzionalità di un organo: nell’esempio di prima dell’epitelio squamoso non ho più
le ciglia, non ho più produzione di muco --> è un epitelio più soggetto a infezioni.
È associato ad un danno tissutale cronico --> lo assoceremo ad un fattore di rischio di insorgenza
tumorale (non è una associazione 1:1, ma può incorrere in tumore).

Metaplasia gastrica a livello dell’epitelio duodenale per ipersecrezione di acido gastrico, costituisce
la condizione necessaria all’insediamento di H.pyolori nell’ulcera duodenale: si è visto che l’ulcera
nel primo tratto del duodeno è causata da H. pylori quasi al 100%, cioè l’incidenza di questa
conseguenza per la presenza di questo batterio è molto più alta di quello che questo batterio fa
direttamente nello stomaco. Questo ha sconvolto la comunità scientifica, perché ci si spiega bene
il fatto che faccia danno nel settore in cui il batterio si insedia, ma non ci si spiega come possa fare
danno a distanza di qualche cm. Questo è dovuto al fatto che quanto H. pylori si insedia, nello
stomaco è presente un ambiente più acido, perché il batterio di protegge dall’acidità producendo
OH-, ma in realtà l’ambiente attorno a sé diventa più acido.
Di conseguenza il bolo alimentare che arriva nel duodeno sarà più acido e quindi l’insulto che
arriva alla mucosa duodenale è molto alto; la mucosa duodenale non è in grado di tamponare e
sopportare una maggiore acidità gastrica  a lungo andare diventa metaplasico: quel duodeno in
questi soggetti risulta assomigliare morfologicamente alla mucosa dello stomaco, per sopportare
l’acidità. Ora non è detto che si evolva in tumore, ma la situazione va controllata, il batterio va
rimosso, in modo che la metaplasia non evolva in qualcosa di peggio.

A livello esofageo la stessa cosa avviene con il reflusso gastro-esofageo: l’epitelio gastrico non è
fatto per tamponare l’acidità gastrica, quindi avremo una infiammazione cronica dell’epitelio
squamoso dell’esofago, il quale risponde con una metaplasia  esofago di Barret (= metaplasia
gastrica a livello esofageo), e sarà un fattore di rischio del carcinoma all’esofago.

ETEROTOPIA EMBRIONALE
È sempre il riconoscimento di cell in uno stato differenziativo diverso rispetto alle cell circostanti,
ma qui non c’è stato un danno cronico. Non è più metaplasia, ma è una eterotopia, perché non c’è
stato un cambiamento nella vita dell’individuo, per cui è stato necessario un adattamento, ma è
una anomalia nei processi differenziativi a monte nell’embriogenesi. È un anomalo
posizionamento tissutale durante l’embriogenesi, probabilmente causata da un’alterata
espressione dei geni omeotici. Quello che viene modificato è esattamente uguale a quello che
avviene nella metaplasia.

DISPLASIA
Proliferazione disordinata di cellule che si verifica prevalentemente negli epiteli. Di solito la
displasia in clinica interessa gli epiteli. Quando un epitelio presenta delle cell displasiche ha
segnato la presenza di cell con:
- Variazione di grandezza e di forma delle cellule rispetto a quelle canoniche che ci si
aspetterebbe per le cell di quel tessuto
- Ingrossamento, irregolarità, ipercromatismo dei nuclei (=nuclei più grandi, di forma
irregolare, colore più intenso  quel nucleo assorbe più colorante di quello di fianco --> è
un nucleo in attività estremamente intensa, cioè che di solito si sta duplicando o si sta
preparando alla duplicazione)

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 - Mitosi abbondanti e localizzate non solo nello strato basale, dove sarebbe una cosa
normale; ma non atipiche --> cioè sono delle mitosi canoniche, che seguono un processo di
mitosi normale, non ci sono cose strane, come fusi bipolari per es il che sarebbe tipico delle
cell tumorali.
- Non si verifica invasione della membrana basale --> FONDAMENTALE non si distinguono
più le strutture regolari tipiche, cioè si distribuiscono un po’ dove vogliono -->
metastatizzano. È il presupposto per qualcosa che diventerà peggiore.
- Anarchia architetturale dell’epitelio. (Molto importante) --> quando cominciano a invadere
altri tessuti --> cioè la cellula ha acquisito la capacità di migrare.
Quando l’anatomopatologo dice “epitelio displasico” vede qualcosa che lui è abituato a vedere e
riconoscere in un tessuto tumorale, ma è ancora in una situazione di normalità. Cioè le cell di
quell’epitelio si stanno adattando a uno stimolo cronico modificando la loro capacità di controllare
forma (perdono forma, appaiono tonde), dimensione e specializzazione.
La cellula displasica è una cellula meno differenziata, dove la replicazione non è più ben regolata,
ma non è ancora autonoma (richiede ancora l’arrivo, vicino alla cellula di ormoni o fattori di
crescita, che interagendo con recettori specifici attivino trasduzione di segnali pro-mitotici), nel
momento in cui diventa autonoma (indipendentemente se gli è arrivato lo stimolo pro-mitotico o
meno) è diventata una cellula tumorale.
Qui nel caso della displasia il fenomeno è ancora reversibile.

La displasia ha caratteristiche citologiche comuni con il cancro ed il limite tra le due forme può
essere molto sottile.
Displasia = fenomeno precanceroso, cioè è PROBABILMENTE nell’evoluzione neoplastica una tappa
necessaria.

Altra forma di adattamento: accumulo dentro o fuori dalle cellule di molecole: steatosi e
amiloidosi (per es Alzheimer) --> siamo in una situazione clinica, non è più fisiologica. La steatosi è
l’accumulo di trigliceridi, di solito che interessano il fegato.

ACCUMULI INTRACELLULARI
Qualcosa che è già all’interno della cellula e si accumula e rimane lì. Anche questi accumuli sono
una risposta adattativa ad uno stress cronico. Il metabolismo della cell si adatta a questo danno
cronico accumulando qualcosa all’interno del citoplasma. In realtà ci sono accumuli anche
all’interno di altri organelli, a volte anche nel nucleo. Le più comuni sono però quelle nel
citoplasma.

Da dove vengono questi accumuli?

O è qualcosa che la cell produce o utilizzae non riesce a eliminare, oppure può provenire
dall’esterno, inteso come altre cellule.

Che tipo di materiale si può accumulare?

Può essere materiale organico e inorganico:
- Costituenti cellulari normali: acqua, lipidi, proteine, carboidrati (tutto quello che
normalmente la cellula produce e utilizza)
- Sostanze anomale:
o Esogene: minerali, tossine di agenti infettivi (ferro o vitamine --> ipervitaminosi è
anche più pericolosa dell’ipovitaminosi)
o Endogene: prodotti di sintesi o di alterato metabolismo. Sono sempre proteine o
derivati macromolecolari del metabolismo della cell, ma non vengono processate in
maniera adeguata all’interno della cellula e quindi sono anomale.

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 - Pigmenti: melanina, lipofuscina (non è molto fisiologica, perché è quella dell’atrofia di
prima), bilirubina (si diventa gialli = ittero, che non è fisiologico, a meno che non sia l’ittero
del neonato, che scompare), oppure nei tatuaggi (accumulo volontario a quel punto)

Perché si accumulano?
- Potrebbe essere una reazione cellulare alla lesione (esogena o endogena): se è arrivato un
eccesso di lipidi o bilirubina o altri materiali che siano la cell non può fare altro che
accumularli.
- Eccessiva biodisponibilità

Conseguenze?
Un deposito può stare lì senza dare fastidio, come il tatuaggio per esempio o l’accumulo di liquido
che fa male, ma poi se ne va. Oppure può portare anche a casi patologici e infine morte del
paziente: per esempio la steatosi epatica (fegato grassi per accumulo di lipidi) se il paziente non fa
nulla, questo porta a cirrosi epatica, che poi porta a insufficienza epatica, che porta a ipertensione
portale e alla morte del paziente.
Per es nella Corea di Huntington, che è una malattia neurodegenerativa di tipo motorio che porta
a morte del paziente, c’è un accumulo di proteine non digerite all’interno del neurone, e questi
accumuli fanno sì che ad un certo punto quel neurone attivi un processo di morte.

Perché e con quali meccanismi:

- Metabolismo anomalo di una sostanza endogena normale (la macromolecola non è
alterata) che è prodotta ad un ritmo normale o aumentato: avrò un accumulo perché la
velocità di metabolizzazione è insufficiente o si è ridotta (steatosi epatica) --> se continuo a
produrla normalmente in quantità normale, ma ho un deficit nella sua degradazione,
questa si accumula.
- Sostanza endogena normale o anormale (anomala lei stessa) e si accumula perché ho un
deficit genetico o acquisito del metabolismo, del trasporto, del deposito, della secrezione.
Deficit enzimatico: accumulo di substrato (es glicogenosi, nasco con una alterazione
genetica)
Trasporto o ripiegamento alterato di proteine anomale (es deficit di antitripsina)
che quindi anziché essere per esempio trasportate in un certo sito o compiere una
certa azione, essendo anomale perdono queste caratteristiche e si accumulano.
- Eccessivo accumulo: sostanza esogena anomala che viene depositata e si accumula per
assenza di enzimi di metabolizzazione. Oppure saturazione di meccanismi di eliminazione o
mancanza di enzimi di metabolismo (materiale inorganico come le polveri, ad es antracosi,
silicosi --> ci sarà una risposta infiammatoria cronica perché c’è un corpo estraneo).

Tutti questi accumuli portano la cellula ad adattarsi e le compartimentalizzerà anche, ma sempre lì

restano e danno fastidio al normale funzionamento di quella cellula.
La patologia più nota di accumulo è la STEATOSI = accumulo di trigliceridi in cellule parenchimali,
in gocce di dimensioni variabili a seconda dello sviluppo e del tipo di processo lesivo e quanto
questa causa che lo ha comportato permane nel tempo.
Gli organi più colpiti sono fegato, rene e miocardio, anche se in realtà la stragrande maggioranza
dei casi clinici riguarda il fegato.
Il fegato è l’organo più colpito (gli epatociti steatosici appaiono come cellule tondeggianti, cicciotte
e riempite di trigliceridi in un’inca vescicola che spinge il nucleo alla periferia) perché nel
metabolismo dei trigliceridi è fondamentale: assembla le lipoproteine, perché ne fa la parte
proteica e permette ai trigliceridi, una volta sintetizzati, di essere allontanati poi dal fegato. E poi
perché subisce una marcata esposizione ad agenti steatogeni di derivazione gastrointestinale (gli
arriva tutto quello che viene assorbito con la dieta). Spinge inoltre nella bile colesterolo e lipidi.

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Quindi risulta ovvio che se subentra un controllo deficitario nel metabolismo dei lipidi, il primo
organo a risentirne sarà sicuramente il fegato.

Lezione del 13.10.16

Patologia
La settimana del 25 si fa lezioni tutti insieme in aula A

STEATOSI
Il fegato è l’organo più colpito perché: ha un ruolo centrale nel metabolismo dei trigliceridi e delle
lipoproteine. Subisce una marcata esposizione ad agenti steatogeni di derivazione
gastrointestinale (alimento o macromolecola che arriva al fegato e altera il metabolismo dei lipidi).
Il fegato riceve acidi grassi liberi, li usa per ossidarli a corpi chetonici, li complessa nei fosfolipidi,
prepara gli esteri del colesterolo; tutto viene riversato nella bile, a sua volta riversato a livello
duodenale. Inoltre insieme al glicerolo-3-fosfato produce i trigliceridi, produce
l’APOLIPOPROTEINA che lega le lipoproteine per buttare fuori i trigliceridi.

Se uno dei metabolismi qualsiasi che trattano i vari componenti della dieta dovesse diventare
deficitario potrebbe portare a steatosi.
Oltre alle cause endogene possiamo avere anche delle cause esogene che si estrinsecano:
- Sovraccarico di trigliceridi TG (eccessiva produzione dei loro precursori oppure eccessiva
quantità di TG in circolo a causa di una dieta troppo ricca di TG). Il fegato assembla tg e li
deve immettere nel torrente circolatorio sotto forma di lipoproteine.
- Ridotta secrezione plasmatica dei TG da parte degli epatociti sotto forma di lipoproteine
(non vengono adeguatamente prodotte e secrete) che veicolano i TG in circolo. (es:
carenza proteica)
- Incapacità delle cell di ox i TG (quando ho ipossia oppure un blocco della catena
respiratoria a causa della presenza di agenti tossici per esempio _ vedi effetto di primo
passaggio dei farmaci)

1. Per quanto riguarda il sovraccarico: i TG sono degli esteri del glicerolo con gli acidi grassi (AG).
La produzione degli AG endogena da parte del fegato parte dall’A-CoA e dal glicerolo-3P. (per
es prodotti in eccesso del metabolismo dell’alcol --> steatosi alcolica: ogni volta che
assumiamo etanolo, si crea una condizione metabolica tale per cui c’è un aumento di
disponibilità dei “mattoncini di partenza” per la produzione dei TG).

Posso assumere dall’esterno una eccessiva quantità di AG --> volutamente o no: perché ci sono
degli individui che assumono volontariamente con la dieta, perché mangiano parecchio, per cui si
tratta di individui obesi. Ma ci sono anche dei casi in cui l’assunzione di TG con la dieta può essere
involontaria per esempio in quegli individui che hanno delle disfunzioni metaboliche, oppure
soggetti che sono sottoposti ad una nutrizione parenterale (per esempio quei pazienti che hanno
delle malattie neurodegenerative per cui vengono inficiate anche le funzioni del mangiare, come
nei malati di Parkinson, oppure nei primi mesi di vita del bambino che ha delle disfunzioni).

Un altro meccanismo che può portare alla produzione eccessiva di TG all’interno del fegato -->
eccessiva lipolisi del tessuto adiposo per attivazione delle lipasi periferiche (arriva al fegato una
maggiore quantità di acidi grassi liberi, li complessa e forma TG). Quali situazione possono portare
a questa conseguenza? Quando mi sottopongo ad una terapia di corticosteroidi (antiinfiammatori).
Tutte le volte che ho una disfunzione degli ormoni tiroidei, oppure quando ho una situazione di
digiuno o in casi di carenza insulinica nel diabetico e infine un eccessivo consumo di alcol.

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2. Steatosi epatica da ridotta sintesi proteica
I TG vengono eliminati dalla cell epatica come lipoproteine: abbiamo detto che il fegato forma la
componente proteica (apoproteine), che avrà il compito di legare TG, dopodiché per esocitosi
queste verranno immesse nel circolo.
(Come viaggiano nel torrente ematico, una soluzione acquosa, i lipidi che non sono capaci di starci
normalmente? La porzione proteica sulle lipoproteine ne indirizza e dirige l’assorbimento o la
fissazione e la captazione a livello dei tessuti.)

Carenza proteica o blocco della biosintesi epatica di apoproteine --> steatosi. Il fegato sintetizza le
lipoproteine, e per farle in quantità adeguata il fegato deve sintetizzare la quantità necessaria di
proteine per formare le micelle che contengano gli AG.
Quindi se ho carenza proteica o ho un blocco della sintesi proteica io metto il fegato nella
condizione insufficiente per la formazione adeguata di lipoproteine, quindi i TG non possono
essere espulsi e si accumulano all’interno dell’epatocita.

In gravi deficit nutrizionali questo può avvenire (malattie croniche associate a ipoalimentazione e
mal assorbimento). Ad es gli anziani vanno incontro ad un’alterata disponibilità di proteine, perciò
il fegato non sintetizza le porzioni proteiche che occorrono: ipodisponibilità delle lipoproteine; non
si smaltiscono i TG. Oppure ancora dall’assunzione di alcol --> steatosi alcolica.

Abbiamo poi una certa quantità di agenti tossici esterni che possono indurre statosi (queste
sostanze vengono testate e quindi si sa, perché possono anche essere dei farmaci --> hanno
proprio la funzione di diminuire la sintesi proteica). Dato che queste sostanze passano per forza
dal fegato, inficiano la capacità del fegato di smaltire i TG.
Per esempio l’aflatossina (È una muffa che contamina gli alimenti), etionina, acido orotico
esotossina di Corynebacterium diphteriae. Ma anche alcuni farmaci come actinomicina D,
cicloesamide ecc.

Un altro meccanismo ancora che può inficiare l’eliminazione dei TG da parte del fegato non
riguarda la sintesi proteica ma la capacità di buttare fuori le lipoproteine una volta che sono state
prodotte. Perché questo possa avvenire deve mettere in movimento delle micelle che si fondano
con la membrana e rilascino le lipoproteine. Perché questo avvenga deve esserci l’integrità
funzionale e strutturale del citoscheletro (microtubuli e microfilamenti su cui si ancorano tutte
queste strutture micellari e vescicolari). Quindi se ci sono delle sostanze che possono andare a
inficiare il citoscheletro, avremo come effetto collaterale quello della steatosi --> per es colchicina
e vimblastina.

Un’altra sostanza che può provocare steatosi, è la falloidina, che è una sostanza glicosidica della
Amanita phalloides, che è un fungo assolutamente mortale, il quale interferisce con l’actina dei
microfilamenti. E quello che fa in maniera molto rapida è distruggere la citoarchitettura degli
epatociti --> distrugge il fegato in pochissimo tempo (poche ore).
Essendo una molecola estremamente avida di citoscheletro al microscopio, se coniugata con un
colorante, posso andare a evidenziare molto bene il citoscheletro della cell che sto studiando.

C’è una sostanza, l’acetaldeide, che è un composto molto tossico che si forma nel metabolismo
dell’etanolo. Ha lo stesso meccanismo della falloidina, ma molto più blanda.

3. L’incapacità delle cell di ox i TG può essere un’altra delle cause del fegato grasso/steatosico.
Ogni volta che c’è una situazione di ipossia, la beta-ossidazione (via metabolica che interessa
anche altri organi, come cuore e reni) degli AG viene ridotta.

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Questo succede quando arriva meno ossigeno, per esempio in caso di una patologia
cardiocircolatoria, oppure nelle anemie, oppure ancora in una condizione ischemica, o
avvelenamento da CO. La ridotta beta-ox degli acidi grassi agisce come concausa nella steatosi da
etanolo.
Il monossido di carbonio è un gas inodore; si lega all’emoglobina con un’affinità altissima
scalzando O2 e impedisce all’emoglobina di trasferire O2 (CO prodotto in tutti i processi di
combustione, es scaldabagni, tubi di scappamento delle macchine. Induce la morte in pochissime
ore e non dà sintomi, a parte colore della cute-> siccome produce una forma di emoglobina
irreversibile, la cute appare rossa, persona sviene; forte mal di testa).

La stessa interferenza sulla catena respiratoria ce l’hanno delle sostanze tossiche come CCl4,
etionina, fosforo giallo. Hanno effetto steatogeno, oltre che per le alterazioni della sintesi proteica,
anche per interferenze sugli enzimi della catena respiratoria. Riducono la βossidazione.

NB  La steatosi da alcol non ha come causa solamente l’alcol

STEATOSI DA ETANOLO
L’alcol è uno dei principali agenti che produce steatosi --> il fegato, a parte essere di colore
giallastro, si ingrossa e diventa dolente, perché c’è uno stiramento della capsula che lo riveste,
comprimendo le terminazioni nervose, alla palpazione (si fa inspirare il soggetto, si trattiene il
fiato, 4 dita sotto l’ultima costa; schiacciando si percepisce la posizione del fegato; in un soggetto
sano non si percepisce nulla).
Ci possono essere segni di steatosi anche al pancreas e al rene

L’etanolo è una molecola piccola e debolmente carica. Essendo che è molto piccola passa molto
bene le membrane --> la rapidità di diffusione a livello tissutale aumenta le conc, in equilibrio con
quelle ematiche.

Non esiste una dose di sicurezza per tutti per cui se consumo quella conc di alcol non mi viene la
steatosi --> perché c’è una suscettibilità all’alcol individuale molto ampia.
Questo si vede molto bene anche a livello centrale: il senso di ubriachezza per esempio. Sia per
l’intossicazione acuta che per le patologie croniche, per cui il fegato e il pancreas sono gli organi
che vengono subito colpiti, sono delle manifestazioni strettamente individuali. Non esiste una dose
soglia di sicurezza al di sotto della quale nessun individuo del mondo manifesta un difetto negativo
da alcol.

Le statistiche dicono che un consumo di 30-40 gr (femmina) e 40-50 gr (maschio) di etanolo al

giorno per 10 anni sono in grado di produrre lesioni al fegato.
Un dato che possiamo cogliere subito è la differenza tra maschio e femmina, perché hanno un
metabolismo diverso. Allora quantifico quei gr con il veicolo con cui si assume alcol:
- 1 litro di vino: circa 80 gr di etanolo
- 1 bicchierino di superalcolico (30 ml): circa 10 g
- 1 bicchiere di birra (340 ml): circa 10 g
(Situazione probabile se ho abitudine di pasteggiare con vino o alcolico dopo cena; non devo
pensare necessariamente all’alcolista cronico).

L’etanolo ha anche un’altra caratteristica --> un gr di etanolo ha anche un alto contenuto calorico
importante perché 1g di EtOH = 7.1 Kcal. Non contiene vitamine, minerali, proteine o grassi -->
calorie vuote.

18
Poiché molti alcolisti consumano il 30-50% del loro apporto calorico totale sotto forma di alcol, si
può creare una situazione di malnutrizione e di carenza proteica.
Steatosi alcolica: multi fattoriale (attiva tutti i meccanismi che causano steatosi)
Poi fa tutta un’altra serie di cose o lui o i suoi metaboliti:
- Produzione di eccessive quantità di precursori della sintesi dei TG
- Ridotta ox degli AG
- Formazione di metaboliti tossici (acetaldeide)
- Altera il potenziale redox della cellula alterando tutte le funzioni della cellula (βossidazione
degli AG).

Quando ingeriamo alcol la prima cosa che facciamo è il suo metabolismo: il primo enzima che
agisce è l’alcol deidrogenasi (enzima citosolico non inducibile) che converte EtOH in acetaldeide.
Poi c’è anche il sistema MEOS = microsomal ethanol oxidizing system, microsomi --> è inducibile,
attivato quando consumo eccesiva quantità di etanolo. Fa riferimento alla variabilità individuale.
Nella donna lo stato di ubriachezza si raggiunge prima perché l’etanolo è metabolizzato più
rapidamente da questo sistema; più facilmente arriva in circolo e al SNC, dando la sensazione
tipica.
L’acetaldeide prodotta viene poi metabolizzata dall’aldeide deidrogenasi producendo acetato.
Entrambe queste reazioni (dell’alcol deidrogenasi e dell’aldeide deidrogenasi, essendo delle
ossidoreduttasi -->) poi danno tra i prodotti anche NADH e H+ (IMPORTANTE).

L’acetato successivamente verrà convertito in Acetil-CoA, che è uno dei precursori degli AG. Quindi
assumendo alcol somministro i precursori degli acidi grassi e quindi predispongo il fegato alla
steatosi.

Quando ho una notevole disponibilità di NADH, come in questo caso, di solito il

diidrossiacetonfosfato (proveniente dalla glicolisi) viene convertito in glicerolo-3P --> il che
legando 3 molecole di AG porta alla formazione di TG.

Quindi da una parte porto ad una maggiore disponibilità di A-CoA e dall’altra glicerolo-3P --> la
steatosi alcolica è logica, perché avrò aumentato livello di TG.
(Non chiede reazioni chimiche, ma i concetti sì e gli enzimi)

L’alcol porta inoltre alla variazione del potenziale ossido-riduttivo nell’epatocita (per alterato
rapporto NAD+/NADH) responsabile di ridotta βossidazione egli acidi grassi.

Cosa fa l’acetaldeide? Non è solo un intermedio, perché è anche tossico per l’epatocita:
- Inibisce la sintesi proteica (meno apoproteine, che legano lipoproteine)
- Provoca l’arresto della sintesi di apolipoprpteine, ma anche la loro secrezione, perché
abbiamo detto prima che agisce sul citoscheletro come la falloidina
- Provoca danno alle strutture del citoscheletro --> corpi di Mallory (aggregati di filamenti
intermedi nell’epatocita dell’etilista cronico).
Quindi quelle poche apolipoproteine che vengono fatte (perché ho inibita sintesi proteica) non
vengono nemmeno portate fuori.

Sommati ai danni fatti dall’etanolo significa proprio distruggere il fegato.

ACCUMULO DI LIPIDI
Non solo i trigliceridi si possono accumulare, e non solo nel fegato si possono accumulare. Stiamo
sempre parlando di risposte, adattamenti della cellula a un danno cronico --> consumo di alcol nel
caso di prima.

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 Per es una condizione cronica può essere una lipidemia acquisita o ereditaria (mutazione nel
metabolismo di alcune forme di lipidi) --> deposito di TG e colesterolo nei macrofagi del derma
--> xantomi (= piccole protuberanze, depositi di grasso sottocute)

 Un altro accumulo può essere una placca aterosclerotica --> risposta adattativa ad un eccesso
di lipoproteine. Si adattano due tipi di cell:
- Macrofagi che vengono richiamate in quella sede
- Foom cells= sono cell del muscolo liscio che diventano cellule schiumose quando
fagocitano LDL. Non solo, perché non solo accumulano LDL, ma ad un certo punto
cominciano anche a depositare collagene --> l’accumulo inizia quindi a sporgere all’interno
del lume.

 Un altro accumulo di lipidi che rientra in patologie rare: accumuli lisosomiali --> di solito
questo avviene perché mancano gli enzimi necessari per metabolizzare alcuni tipi di lipidi.
Sono patologie ereditarie per delle mutazioni. A seconda dell’enzima che muta, o manca la
patologia prende un nome diverso. Mancando l’enzima che metabolizza un certo tipo di
molecole, e a seconda di dove si accumula avremo accumuli diversi in localizzazioni diverse e
daranno origine a patologie diverse.
Malattia di Gaucher, malattia di Niemann pick, malattia di Tay Sachs, laucodistrofia
metacromatica, malattia di Krabbe, malattia di Fabbry (x linked, gene mutato sta sul
cromosoma x); le altre sono AR (autosomico recessivo, ereditarietà).

Tra le malattie da accumulo lisosomiale possiamo accumulare anche altre molecole:

MUCOPOLISACCARIDI. Per esempio morbo di Hunter e morbo di Hurler. Si tratta di alterazioni
degli enzimi lisosomiali che metabolizzano i glicosaminoglicani (GAG) sono chiamate
mucopolisaccaridosi. Producono accumulo lisosomiale di GAG non metabolizzati o parzialmente
metabolizzati. A seconda di dove avviene questo accumulo avremo quel tessuto che sarà inficiato.

ACCUMULI DI GLICOGENO
Possono mancare gli enzimi deputati al metabolismo del glicogeno: glicogenosi --> malattia di
Pompe. Normalmente queste malattie compaiono già nei bambini perché ci si nasce, ma in questo
caso possono comparire anche in età avanzata tra i 35 anni, ed è anche una malattia debilitante: si
perde funzionalità di articolazioni, muscoli, cuore e sistema respiratorio.

ACCUMULI DI PROTEINE
Siamo ancora nel campo di accumulo di macromolecole endogene. L’accumulo di materiale
proteico nelle cellule in quantità tale da essere rilevabile morfologicamente è raro.

Le patologie che ne derivano hanno quasi tutte la stessa caratteristica. Si devono accumulare delle
proteine in maniera tale che questi accumuli si possano vedere in maniera evidente. Può cambiare
la funzionalità della cell, vedendo quindi la clinica --> o vengono prodotte troppe proteine o più
facilmente possono essere formate delle proteine anomale (sono più difficili da digerire), quindi
non riesce a toglierle di mezzo, oppure ancora le riconosce come anomale, comunque non le
elimina quando hanno svolto il loro compito e quindi alla fine si accumulano.
- Formazione di proteine alterate: Malattia di Kennedy, Huntington, SLA

Quali proteine si possono accumulare? Potenzialmente tutte, ma quelle che normalmente si

accumulano abbiamo: immunoglobuline, proteine plasmatiche, proteine del citoscheletro. Può
accumularsi anche la proteina prionica.

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Malattia di Kennedy: immagine al microscopio elettronico di un neurone con assone. Corpo
cellulare e aggregati di proteina, in questo caso il recettore degli androgeni che si deposita perché
mutato: visibile usando degli anticorpi che riconoscono recettori e coloro deposito, vedo una serie
di aggregato, “grumi”.

Vedo accumuli di proteine come manifestarsi di molte patologie note come: corpi di Mallory negli
epatociti degli alcolisti, corpi di Lewy nel Parkinson e grovigli neurofibrillari o “tangles”
nell’Alzheimer. Queste sono tutte manifestazioni tipiche di quella patologia. Ora bisogna capire se
questi accumuli sono la causa della malattia o se sono una conseguenza.

ACCUMULO DI MATERIALE INORGANICO

Posso aumentare anche materiale inorganico: posso depositare materiale che viene dall’ambiente
ext: polveri che siano di dimensioni sufficientemente piccole da arrivare negli alveoli polmonari:
come nel caso di antracosi e silicosi. È materiale estraneo, quindi la cell risponde andando a
confinarla in un certo punto. (Polveri presenti nell’ambiente di lavoro come nel caso delle
pneumoconiosi polmonari, quali antracosi, che è la malattia del polmone nero, o silicosi; polveri
piccole in modo da arrivare egli strati più profondi del’apparato respiratorio).

Deposito di materiale inorganico in circolo, che normalmente è in circolo, ma che si deposita

perché in eccesso, come nell’emocromatosi (deposito di ferro) e malattia di Wilson (deposito di
rame).

Anche nel tatuaggio --> accumulo di pigmento all’interno della cute --> il pigmento è fagocitato dai
macrofagi della cute e permanente per decenni perché non riescono a digerirlo. È un accumulo
volontario.

Accumulo di ferro tipo di EMOSIDERINA --> emosiderosi. L’emosiderina che si accumula quando si
accumula ferro è una forma di deposito e accumulo di ferro molto impacchettato. La forma più
comune di accumulo di ferro è in forma di ferritina.
L’emosiderina è un pigmento granulare formato da aggregati di micelle di ferritina. Quando di
ferro ce n’è troppo, questo si impacchetta andando a formare ferritina e si impacchetta
ulteriormente in emosiderina per fare spazio praticamente.
Può derivare da:
- Eccessiva biodisponibilità sistemica o locale di ferro (dalla dieta o anomalia del
metabolismo e utilizzo del ferro)
- A lungo andare soprattutto nelle situazioni sistemiche costituisce patologie come la fibrosi
parenchimale.
È una reazione di protezione con cui la cell risponde.

Malattie sistemiche da sovraccarico di ferro:

- Emocromatosi --> malattia autosomica recessiva caratterizzata da un eccessivo
riassorbimento di ferro. È una malattia genetica che coinvolge un gene che controlla
assorbimento e riassorbimento del ferro.
- Emosiderosi --> sovraccarico di ferro acquisito (il ferro che arriva nell’organismo è di
provenienza esogena): conseguente a molte trasfusioni di sangue, come in anemie per es

Anche il livido/ematoma è un deposito di emosiderina momentaneo --> forte trauma -->

emorragia localizzata con lisi degli eritrociti. Si tratta di una emorragia che non arriva all’esterno
emettendo sangue, ma viene riversato all’interno --> colorazione della cute rosso-bluastro. Poi lì si
attivano dei processi di digestione da parte di enzimi lisosomiali dell’emoglobina che è stata
riversata in seguito alla lisi eritrocitaria. Convertita nel tempo in biliverdina, bilirubina ed

21
emosiderina (cambia colore e dimensione, anche posizione: rosso-bluastro, blu-verde, giallo-oro).
Anche qui si tratta di un deposito di emosiderina, però è un deposito non permanente.

Lezione del 18.10.16

ACCUMULI EXTRACELLULARI
Siamo sempre nei casi delle risposte alo stress cronico. Anche qui ci saranno dei casi diversi.
Possono essere accumuli di materiali sia organici sia inorganici. Questi accumuli possono essere
dovuti sia alla presenza eccessiva di quel materiale, oppure un deficit nel suo metabolismo, per cui
viene prodotto che non eccede dal punto di vista quantitativo, è qualitativamente diverso, per cui
non si riesce a eliminarlo --> accumulo

Dove si accumulano? Stiamo parlando di accumuli extracell. Il deposito può avvenire normalmente
a due livelli diversi:
- Accumulo localizzato: nello spazio interstiziale dell’organo che lo sintetizza (dove quindi
risiede il problema)
- Generalizzato: sostanze derivate dalla circolazione sistemica si depositano in più organi.
Vedo che c’è lo stesso deposito in vari tessuti e organi, per cui di solito si tratta di una
sostanza che deriva dal circolo, perché ci possono essere più organi che producono quel
tipo di sostanza e alla fine questa si accumulerà.
Questo ci permette di distinguere quindi anche le stesse patologie di accumulo in due forme:
quelle a carico di un organo soltanto e quelle a livello sistemico.

Le conseguenze cliniche? Possono essere innocui (perché possono essere di poco conto, oppure
perché possono avvenire in un tessuto non vitale, oppure perché avvengono in un organo vitale
ma non deficitano la funzionalità di quell’organo ecc.) oppure possono produrre situazioni cliniche
di varia gravità (alcune conseguenze possono essere anche molto gravi: per es la malattia di
Alzheimer).

Situazioni che derivano da accumuli extracell:

- Amiloidosi
- Ialinosi
- Degenerazione mucosa
- Sclerosi o fibrosi --> meccanismo alla base di moltissime patologie importanti
- Calcificazione
- Malattie da prioni --> malattie particolari da accumulo, che danno luogo a malattie molto
rare e neurodegenerative.

AMILOIDOSI
Deposito extracellulare di amiloide nell’interstizio di uno o più organi. Siamo in un caso di
adattamento di uno stress acuto, non così forte da indurre morte cellulare.

Amiloide = sostanza amorfa, extracellulare ed eosinofila (per vederla la coloro bene con il
colorante eosina) formata principalmente da proteine fibrose con in comune la struttura fibrillare.

L’amiloidosi si presenta in associazione a vari tipi di malattie. È una delle manifestazioni in varie
patologie, con la loro eziologia e patogenesi e clinica. Non si sa se è una conseguenza oppure se è
proprio la causa della patologia. Il rapporto causa-effetto per la maggior parte delle amiloidosi non
è noto.

22
Virchow nel 1854 è stato il primo a coniare il termine sostanza amiloide, perché si colorava con gli
stessi coloranti dell’amido. Tuttavia non ha nulla a che vedere con l’amido, anche perché la
sostanza amiloide è fatta di proteine, che deriva da precursori proteici diversi, non uno zucchero
come l’amido.
Non si accumula sempre la stessa proteina che si deposita, ma esistono tante proteine diverse che
acquisiscono la capacità di depositarsi e ciascuna delle quali è tipica di una amiloidosi particolare.
Quello che hanno in comune queste situazioni patologiche è che si deposita qualcosa che ha una
provenienza proteica, che ha un precursore da cui deriva, e avranno qualcosa che le accomuna
anche dal punto di vista morfologico dell’accumulo. Tuttavia si tratta di proteine diverse, con una
sequenza genica diversa.

L’amiloide non ha una singola identità chimica. La proteine che compongono l’amiloide, in
precedenza di condizioni che ne favoriscono la precipitazione, acquisiscono organizzazione fisica
comune in tutte le situazioni di amiloidosi, altrimenti non potremmo colorarle tutte allo stesso
modo.

Quale può essere questa proprietà fisica che le accomuna, per cui precipitano?
Di solito le proteine hanno struttura ad alfa-elica, e quando abbiamo una amiloidosi queste
cambiano la loro struttura secondaria e da alfa elica diventano a beta foglietto così detto a
palizzata (si accoppiano lateralmente una con l’altra). Si organizzano in fibrille con una morfologia
e caratteristiche ultrastrutturali e fisiche molto simili (la colorabilità con il rosso Congo, la
birifrangenza sotto luce polarizzata, il tipo di diffrazione ai raggi X)  il cambio strutturare rende la
proteina molto rigida, essendo anomala per conformazione, e questa struttura ha caratteristiche
fisiche molto specifiche, tra cui la particolare colorabilità.

Amiloidosi identifica una serie di patologie.

Le fibrille sono rigide, non ramificate, tendono ad aggregarsi lateralmente. Le fibrille sono formate
dai peptidi con una struttura a foglietti pieghettati. Sono insolubili e indigeribili. Non riusciamo a
eliminarli perché non abbiamo enzimi che riescono a digerirli in maniera adeguata. Sono molecole
che quindi hanno spiccata resistenza ai processi proteolitici. In questo caso quindi non si tratta di
una anomalia quantitativa (non ho quantità eccessiva), ma qualitativa (=proteina anomala).

C’è sempre, non solamente la componente fibrillare, che è la componente fondamentale del
deposito, ma c’è anche una componente sierica/pentagonale (componente P o AP), che è un
precursore che fa parte della classe delle PENTRASSINE (particolari proteine pentameriche che
sono normalmente presenti e hanno tante funzioni diverse all’interno del nostro organismo) come
la proteina C reattiva (proteina infiammatoria, che compare durante lo stress acuto). Anche parte
di questa sostanza appartenente alla classe delle pentrassine tende a precipitare e a depositarsi in
percentuale estremamente variabile nei comparti extracellulari.

Al 90% è fatto dalla proteina in base alla quale abbiamo la successiva classificazione della patologia
dell’amiloidosi, ma oltre a questa componente fondamentale che precipita può esserci anche una
proteina come tale o un suo precursore, che può essere presente nel deposito in quantità più o
meno variabile, facente parte della classe delle pentrassine.
La componente P deriva da un precursore ematico noto come SAP (serum amyloid P) e si lega alle
fibrille con un meccanismo calcio dipendente. Sempre, piccola ma costante è poi la presenza di
glicosamminoglicani.

Quando ho il deposito della proteina fibrillare, nella precipitazione viene anche inglobato il
precursore delle pentassine, che si accumula perché non viene processato nella maniera adeguata,

23
o può essere esso stesso elemento di deposito. Fatto sta che quello che vedo all’interno delle
placche ha composizione variabile.
Più riesco a capire perché e che cosa c’è dentro, posso agire per andare a migliorar la situazione
patologica, capendo quali sono i punti in cui qualcosa si è inceppato e cercare di disegnare
farmaci.

Perché c’è il deposito? Sono inizialmente delle proteine fisiologiche, ma quello che succede può
essere un taglio proteolitico e un riarrangiamento strutturale; sono due eventi necessari perché la
proteina precipiti. Il tutto avviene a livello del sistema reticoloendoteliale (mal funzionamento del
RE).
È chiaro che è la risposta ad un danno, ma mi interessa capire qual è il meccanismo che si inceppa,
per andare a intervenire. La domanda è perché? Ancora non si sa.

Classificazione delle amiloidosi

- Natura del precursore proteico
- Forme generalizzate o localizzate (sistemiche o organo-specifiche)
- Primarie o secondarie (presenza o meno di un difetto individuabile come causa di
accumulo: seè di tipo primario la causa di quella patologia è proprio l’accumulo, cioè il
paziente ha amiloidosi, perché ha deposito di amiloide e quello è, punto. Se è una
patologia secondaria vuol dire che l’individuo ha un’altra malattia e l’amiloidosi è qualcosa
di aggiuntivo nella manifestazione clinica della patologia.  nel primo caso posso

24
 intervenire andando a risolvere il deposito, nel secondo caso anche risolvendo l’accumulo,
è come se risolvessi solo un effetto collaterale.)
- Ereditarie o acquisite (difetto genico noto o nell’arco della vita compare una anomalia non
genetica.)

Si trovano tra le patologie più diverse, e anche le proteine che si accumulano dando amiloidosi
sono tra le più diverse.

Amiloidosi sistemiche
- Amilosi AA reattiva --> complicanza di processi infiammatori cronici (tubercolosi, lebbra
osteomielite). Deposito della proteina AA, che deriva dal precursore circolante SAA (S sta
per sieric), prodotto dal fegato sotto lo stimolo delle citochine pro-infiammatorie (IL-1, TNF
ecc).
Si accumula questa proteina AA, ma si può accumulare anche il suo precursore.
Ruolo fisiologico proteina AA: fattore chemiotattico (cioè aiuta il fenomeno infiammatorio)
che amplifica la risposta infiammatoria --> viene sintetizzato su stimolazione delle
citochine, per una risposta difensiva che è la risposta infiammatoria. Se poi ce n’è tanta, o
qualcosa ne fa cambiare la conformazione, si deposita e diventa essa stessa una patologia.

- Amiloidosi associata al mieloma multiplo: precipita l’amiloide AL, costituita da frammenti

N-terminali delle catene leggere delle immunoglobuline (prodotte in eccesso). È una
situazione che si somma a quella che è la caratteristica tipica di questa patologia --> il
paziente col mieloma produce tante immunoglobuline e alcune di queste, frammentate
adeguatamente tendono a precipitare, formando depositi che compromettono la
funzionalità di organi e tessuti.

Amiloidosi localizzate:
- Diabete di tipo II: deposito di amilina, proteina cosecreta con insulina. Il paziente con
diabete di tipo II presenta una insulino-resistenza: l’insulina c’è ma fa fatica a funzionare -->
stimola il pancreas a produrne di più per tamponare il deficit di funzionamento --> di
conseguenza abbiamo anche una ipersecrezione di amilina, che si deposita nel pancreas e
può peggiorare la situazione del diabetico. È noto che esiste, ma non si studia questo
deposito per curare il paziente diabetico. In questo caso il deposito viene trattato come
una situazione aggiuntiva, che non sembra, per oggi, essere importante per la patologia.

- Alzheimer: deposito di β-amiloide in zone cerebrali

Perché si forma questo deposito di amiloide?

Eziopatogenesi: non del tutto nota.
Condizioni multifattoriali:
1. Aumentata concentrazione del precursore in circolo – è vero che ho fisiologicamente un
precursore di lunghe dimensioni che deve essere processato, per dare la proteina, che lei
da sola, o anche il precursore stesso, tendono ad andare incontro ad un cambio
conformazionale e tendono a precipitare, questo meccanismo magari avviene anche
fisiologicamente, ma in piccola quantità. Più io aumento il precursore più io aumento la
quantità che può facilmente depositarsi.
In alcune amiloidosi sistemiche (ad es. Catene leggere delle immunoglobuline nel mieloma
multiplo, sieroproteina A nelle infiammazioni croniche) il meccanismo potrebbe quindi
essere questo. (Qui siamo nel caso delle amiloidosi sistemiche).

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 2. Aumento concentrazione del precursore nell’organo di produzione in alcune amiloidosi
localizzate (amilina nel diabete di tipo II, beta-amiloide nella sindrome di Down) il gene che
codifica per la proteina che si deposita nell’Alzheimer è codificata dal cromosoma 21 --> nei
pazienti con trisomia 21 è molto alta l’incidenza di Alzheimer precoce, perché hanno
troppo precursore e si deposita prima.

3. Alterato metabolismo del precursore (beta-amiloide nel morbo di Alzheimer ereditario).

Non sappiamo però per quale motivo il metabolismo si altera.

4. Produzione di proteine mutate nelle amiloidosi eredofamiliari (trastiretina nelle

polineuropatie amiloidotiche familiari). L’alterazione della proteina che viene codificata, in
modo anomalo perché il gene è mutato, favorisce il cambio conformazionale a beta-
foglietto.

5. Situazioni idiopatiche (amiloidosi cerebrale senile: si deposita proteina nei vasi e nel
cervello) --> il paziente si ammala, ma non so perché, con una sintomatologia clinica simile
a molte altre, ma che ho già escluso. So che ce l’ha ma non so nient’altro.

Non tutti i soggetti con le patologie che abbiamo sopra detto presentano gli accumuli. Sono
descritte una serie di fattori che facilitano la precipitazione:
- Alterazioni di costituenti della matrice cellulare, presenza di fattori sierici che facilitano la
precipitazione delle fibrille (amyloid anhancing factors, AEF)
Possono spiegare perché solo una percentuale dei pazienti affetti da una determinata
malattia potenzialmente amiloidogenica sviluppa amiloisosi (ad es il 15-20% dei pazienti
con mieloma). Perché non tutti i pazienti rispondono in maniera uguale, non lo so, e posso
supporre una variabilità individuale.

MANIFESTAZIONI CLINICHE
Sono variabili e dipendono dall’organo o dagli organi coinvolti (differenze tra sistematiche e
localizzate).
Progressivo accumulo di sostanze nell’ambiente extracellulare --> alterazione dei normali processi
di diffusione cellulare, compressione parenchimale --> effetto massa. Anche questo effetto massa
dipende dalle situazioni e da dove avviene, se si dovesse accumulare su una valvola cardiaca, ma è
piccolo, magari il paziente non se ne accorge nemmeno. Nella maggior parte dei casi di solito è
così.

In alcuni organi posso vedere un aumento di consistenza e dimensioni importanti.

A volte l’amiloide possiede attività biochimiche (ad es effetti sui canali ionici) che alterano
l’omeostasi tissutale.

DEGENERAZIONE IALINA
Ialinosi= deposito di sostanza amorfa sempre di provenienza proteica. Si deposita sempre in sede
extracell ed è formata da proteine di composizione variabile, a volte simile a quelle plasmatiche, a
volte sono proteine di un tessuto specifico. Creano danno a seconda di dove si depositano e a
seconda di quante sono. Anche in questo caso spesso è una manifestazione di una situazione
patologica concomitante. A volte possono inficiare un sistema, per esempio accumuli di proteine
renali sulla barriera filtrante.

DEGENERAZIONE MUCOSA

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Si depositano glicosamminoglicani. È una degenerazione mucosa perché sembra tipo un gel. È
presente nei connettivi per deposito di GAGs qualitativamente normali --> aspetto gelatinoso.
Causa: eccessiva produzione dovuta spesso a disordini endocrini generali. (Mixedema
nell’ipotiroidismo)

CALCIFICAZIONE
Si suddivide in calcificazione distrofica e metastatica:
- Calcificazione distrofica --> calcificazione nel tessuto necrotico o lesionato in presenza di
normali concentrazioni di calcio e fosforo sierico. Cioè se andassi a vedere se il paziente
con questo tipo di accumulo ha delle anomalie nel metabolismo del calcio, trovo un
paziente assolutamente normale.
Il deposito di calcio può provenire dalla circolazione. Il fenomeno di rilevanza patologica
può esserci se avviene a livello delle valvole cardiache, e non vanno tanto bene. Si tratta di
un accumulo molto spesso in risposta di un fenomeno di necrosi, in seguito a un’ischemia,
dove però la reazione al danno è anche peggio del danno che c’è stato --> devo sostituire la
valvola.

- Calcificazione metastatica --> non ha nulla a che vedere con i tumori. Si tratta di un
deposito di calcio nel tessuto normale non lesionato in presenza di ipercalcemia o di
iperfosfatemia. Metastatica perché ci sarà un eccesso di calcio circolante in una sede più o
meno lontana nell’organismo.
Si può verificare in tutte le condizioni che si associano ad ipercalcemia (iperparatiroidismo,
intossicazione da vit. D).
Il fenomeno che può coinvolgere molti tessuti sani, spesso assume un significato di estrema
gravità.

SCLEROSI O FIBROSI
Aumento del connettivo stromale nel parenchima negli organi e sua evoluzione verso un
connettivo fibroso. Si deposita collagene in quelle cellule che rispondono a un danno. Causa
fenomeni regressivi degli elementi parenchimali e sconvolge l’architettura tissutale. Anche qui
dipende da dove avviene e in quale quantità.

Si deposita quando?
- Le condizioni che facilitano fibrosi sono tutti i danni cellulari con necrosi. Quando ho la
morte di quelle cellule porta alla formazione di spazio che verrà riempito da materiale
fibroso (la vediamo come una cicatrice).
- Infiammazione cronica o edema persistente (sostituzione di tessuto con connettivo fibroso)
- Presenza di materiali estranei (antracosi, emocromatosi)
- Malattie multisistemiche ad eziologia ignota (sclerodermia)

Perché questo deposito?

Aumento dell’attività collageno-sintetica dei fibroblasti. Questa è la situazione meno grave e più
comune.
Non è esclusa che in condizioni patologiche altre cellule possono produrre collagene  è questo
che veramente ci dà la patologia, perché lo fanno in altre sedi, diverse da quelle usuali, e lo fanno
in maniera massiccia. Ad es. cell di Ito (cell del fegato che normalmente metabolizzano vit. A) nella
cirrosi epatica (diventano come fibroblasi, depositando collagene), cellule miointimali nelle lesioni
aterosclerotiche  le placche lipidiche vengono coperte con un cappuccio fibroso, che essendo

27
più grosso, sporge verso il lume dell’arteria e impedisce il passaggio di sangue: alla peggio vado
incontro a infarto, altrimenti angina se non sporge troppo, ma quel tanto per cui altera il passaggio
di sangue.

Chi governa la produzione di materiale fibroso? Una serie di mediatori:

- Citochine
- Fattori di crescita
- Alcuni enzimi (ad es metalloproteasi), che normalmente degradano proteine, la cui attività
è ridotta.
Quindi ancora una volta da una parte viene indotta la produzione di materiale fibroso, dall’altra
abbiamo ancora una carenza/deficit nella sua degradazione e la risposta al danno cronico si attiva
in modo tale da fare fibrosi, cioè in modo tale da tamponare la morte delle cellule con qualcosa
che riempia lo spazio vuoto lasciato dalle cellule morte, in quei tessuti che non hanno capacità di
rigenerazione importante.

Importanti malattie in cui si verificano fenomeni fibrotici:

- Cirrosi epatica (non ho più epatociti, vengono rimpiazzati da materiale fibroso).
- Fibrosi polmonare in seguito a inalazione di polveri (silicosi, antracosi)
- Fibrosi miocardica e valvolare che consegue a diverse patologie del cuore
- Fibrosi pancreatica dopo pancreatite cronica o fibrosi cistica

La sclerosi multipla non è ai considerata come un esempio di malattia su base fibrosa, perché in
realtà parte del tessuto rimane sano, diciamo che c’è malfunzionamento di quel tratto che è stato
sostituito da materiale fibroso, anziché mielina. Ha questo nome perché vedo delle placche di
sostanza anomala fibrosa.

MALATTIE DA PRIONI
Ci sono alcune malattie degenerative che hanno questo meccanismo alla base, per esempio
l’Alzheimer.
1946  evento che attira l’attenzione della comunità scientifica 18.000 animali, pecore vengono
vaccinate contro un virus che produce encefalite, e che viene assunto con gli alimenti. Encefalite
significa che si ammalano di una malattia, che assomiglia un po’ alle nostre malattie
neurodegenerative, di cui l’unica cosa che si sapeva era che se si faceva l’autopsia di queste
pecore morte vedo un tessuto cerebrale con dei buchi  ENCEFALITE SPONGIFORME.

Il vaccino era un siero a base di un estratto di cervello e milza di ovino che si era ammalato ed era
guarito dall’infezione. Due anni dopo, delle pecore che sono state vaccinate, ne muoiono 1500
sviluppando una malattia che prende il nome di SCRAPIE, prima malattia da prioni descritta, che
hanno chiamato in questo modo perché in inglese scrapie = grattarsi, perché la cosa più strana che
queste pecore fanno prima di morire, è di cominciare a grattarsi per un forte prurito, contro e
staccionate. Successivamente cominciano anche a sviluppare delle anomalie di coordinazione
motoria, non riescono a muovere, di solito, le zampe posteriori e le trascinano. Altra caratteristica
che hanno è l’encefalite spongiforme.
Ci deve essere stato qualcosa in quel siero, che ha fatto ammalare quelle pecore che erano sane,
qualcosa di trasmissibile.

1959  W.Hadlow studia un’altra malattia, che si chiama KURU e suggerisce che questa malattia è
molto simile alla Scrapie, ma colpisce l’uomo, è una malattia neurodegenerativa, e i pazienti che
muoiono di Kuru hanno un cervello con encefalite spongiforme, con le stesse caratteristiche del
cervello della pecora, ma è una malattia totalmente diversa per possibilità di trasmissione. La

28
particolarità del Kuru, malattia della Papua Nuova Guinea è di essere tipica solo di una popolazione
che fa cannibalismo. Mangiavano il cervello del saggio del villaggio, per nutrirsi della sua saggezza.
Quello che accade è lo sviluppo del Kuru, dove abbiamo la manifestazione dell’encefalopatia,
manifestano una situazione patologica che evolve in una alterazione della coordinazione motoria,
e anche in questo caso ho una situazione spongiforme. Anche in questo caso è trasmissibile,
perché gli unici che si ammalavano, nella popolazione ristretta, erano quelle persone che si erano
cibati del cervello del saggio, che era ammalato.

1968  viene individuata una malattia nell’uomo che è una encefalopatia spongiforme, a cui viene
dato il nome dei suoi scopritori: CREUTZFELDT–JACOB (CJD = Creutzfeldt Jakob Disease). È una
malattia neurodegenerativa nota, non da tantissimi anni, che produce alterazione nella
coordinazione motoria nell’uomo, malattia neurodegenerativa che viene trasmessa allo scimpanzé
perché da biopsie fatte in soggetti morti (è una malattia devastante, che porta a morte in poco
tempo), vengono prelevati campioni di tessuto e iniettati nello scimpanzé, e questi si ammalano
della stessa patologia. Ancora una volta una malattia trasmissibile, che può essere trasmessa da
animale ad animale, da uomo a uomo come nel caso del Kuru e da uomo ad animale.

Tutti pensano ad un virus o ad un microrganismo che possa trovarsi alla base di questa infezione
TRASMISSIBILE. Nessuno riesce mai a individuare la specie, finché Prusiner (premio Nobel per la
medicina nel 1997) fa una scoperta.
Studiando tutte le evidenze che la letteratura scientifica ha messo in circolo, e facendo i suoi studi
in laboratorio, è riuscito a identificare l’agente infettante, che non è né un batterio né un virus, né
un fungo né un microrganismo  dice che è un AGENTE INFETTIVO NON DOTATO DI ACIDI
NUCLEICI.
È UNA PROTEINA.

Le proteine prioniche sono agenti trasmissibili, che infettano, usando questo termine in senso lato,
perché non sono agenti vivi che possono infettare, ma sono in grado di trasmettere la patologia da
un individuo a un altro. Arriva a questa considerazione dopo delle evidenze di laboratorio -->
l’agente comune a tutte queste patologie, quello che lui ha isolato dallo Scrapie hanno in comune
alcune caratteristiche:
- Non ci sono acidi nucleici
- Stabile a 90°C per 30 minuti  non esiste acido nucleico che resista oltre i 50°C
- Resistente ai raggi UV
- Resistente ad alcune reazione che in laboratorio servono proprio per capire se hai tra le
mani un acido nucleico o una proteina
- Resistente a ribonucleasi e desossiribonucleasi  li ha usati e ha visto che l’agente era
ancora infettante, vuol dire che non può essere fatto di DNA o RNA.
- È un agente infettivo di piccole dimensioni: peso di 50.000 Da, non può essere ancora una
volta DNA né RNA.
- È di sicuro una proteina idrofobica richiesta per l’infettività.

Le malattie da prioni le elenchiamo in questa sede perché sono delle patologie da accumulo di una
proteina particolare, che si chiama PrPsc (=Prion Protein, e sc sta per Scrapie). Sono delle
patologie SPORADICHE, ma possono anche essere su BASE GENETICA (CJD), ma
anche di tipo INFETTIVO (variante della CJD).

29
 Lezione del 20.10.16
Patologia
MALATTIE DA PRIONI
1. I prioni sono gli unici agenti infettivi privi di acidi nucleici
2. Le malattie da prioni sono dovute all’accumulo di una proteina chiamata PrPsc
3. Le malattie da prioni possono essere sporadiche, genetiche o infettive.

Si tratta di malattie neurodegenerative, passano per malattie infettive, si manifestano per

accumulo di una proteina, che esiste anche in una forma che non è patologica, è normale,
fisiologica.

Come fa una proteina ad essere infettante?

Le malattie da prioni sono malattie neurodegenerative. La loro caratteristica particolare, è che
sono presenti sia nell’animale che nell’uomo, sia morfologicamente che nella clinica simili. Il SNC
appare fortemente vacuolizzato --> ENCEFALOPATIA SPONGIFORME è il nome che viene dato alla
patologia = il cervello sembra proprio una spugna, perché si formano come dei buchi.
CJD e Kuru sono le malattia da prioni che poi si manifestano nell’uomo. Quella di cui parleremo di
più, e che è sostanzialmente quella che si può manifesta in una delle tre forme, sporadica,
genetica ereditaria e infettiva è la CJD = Creutzfeldt–Jakob disease.

Oltre alla vacuolizzazione è presente accumulo di:

- Placche di beta-amiloide (ecco perché le inseriamo tra le malattie da accumulo)
- Placche di proteina prionica resistente alle proteasi (ecco il motivo dell’accumulo).
Un’altra caratteristica tipica è:
- Astrogliosi (quando le cellule di sostegno del SNC non fanno più bene quello che
dovrebbero fare e si verifica una eccessiva proliferazione)

Clinicamente: non è coinvolto nessun altro organo oltre al SNC, né nell’uomo né nell’animale. Il
decorso clinico (sia nell’animale che nell’uomo) è progressivo ed inevitabilmente letale (come
tutte le malattie neurodegenerative, perché non si può bloccare la degenerazione).
Dal contatto con l’agente infettante alla manifestazione dei sintomi possono passare anche anni
(anche 20 anni): l’incubazione dura di solito parecchi anni, l’evoluzione della malattia dalla
comparsa dei sintomi clinici è invece di solito abbastanza rapida (ci vogliono pochi mesi per
portare l’individuo a morte). Quindi il paziente muore in poco tempo dalla comparsa dei primi
sintomi, anche perché non c’è modo di arrestare il decorso neurodegenerativo.

Non sono noti nel dettaglio i meccanismi con cui il neurone muore. È evidente in tutte le malattie
da prioni l’accumulo, il quale all’inizio compare all’interno della cellula neuronale stessa,
successivamente si depositano anche all’esterno nello spazio extracellulare. Si accumula la
proteina anomala Scrapie: PrPsc = Prion Protein scrapie (dal nome della malattia nella pecora).

Questa proteina Scrapie ha una controparte normale. Tutti noi abbiamo la proteina normale, PrPc
(c=cellulare --> normale, la quale è stata scoperta dopo aver scoperto l’agente infettante), la quale
si trova di solito sulla membrana cellulare di diversi distretti dell’organismo. Sicuramente si trova
sulla membrana cell dei neuroni, ma anche nel sistema linfatico e digerente. Sia nell’uomo sia
nell’animale. Perché se si trova in diversi distretti la malattia coinvolge solo il SNC? Non si sa.
O esistono dei sistemi di protezione, oppure hanno dei metodi di degradazione più efficaci oppure
ci sono altre concause sconosciute.

La proteina cellulare è una proteina di 254 aa, conosciamo la sua sequenza genica. Sicuramente
NON è una proteina piccola. È sintetizzata dal gene PRNP che, nell’uomo, è localizzato sul braccio

30
corto del cromosoma 20. È una proteina altamente conservata tra le specie --> se prendo le
sequenze geniche di questa proteina tra varie specie, vedo che sono tutte molto simili.
È sostanzialmente identica --> questo ci rende il fatto che sia trasmissibile da una specie all’altra.

La proteina cellulare PrPc, quella normale, sappiamo che caratteristiche ha: viene sintetizzata e va
incontro a delle glicosilazioni post traduzionali complesse. Alcuni suoi gruppi funzionali: abbiamo
domini diversi, sicuramente è una glicoproteina collegata a glicosil-fosfatidil-inositolo (ancora GPI)
per l’ancoraggio alla membrana.
- Può subire glicosilazioni in diversi siti.
- Al C terminale abbiamo un ponte disolfuro che stabilizza la sequenza.
- All’N terminale abbiamo una ripetizione di una sequenza ottamerica (8 aa) per 5 volte, che
forma una tasca di legame in cui si inserisce il rame, importante per la patologia.
- Nell’N terminale abbiamo anche 2 foglietti beta pieghettati e 3 sequenze ad alfa elica.

La sua conf prevalente in condizioni normali è quindi al alfa elica, ma cmq abbiamo anche delle
porzioni a beta-foglietto. Abbiamo già detto che le malattie da accumulo determinano un cambio
conformazionale della proteina che si accumula --> diventerà prevalete la conf a beta foglietto
(ecco perché la descriviamo in questa sede), il che determina una alterata degradazione.

Non si sa a che cosa serve la proteina PrPc.

Se c’è, a qualcosa servirà, ma il suo ruolo fisiologico è ancora ignoto. Nella letteratura scientifica
abbiamo delle attività riportate: regola la SOD (enzima che serve per detossificare la cellula dai
radicali dell’ossigeno), interviene come antiossidante, ed antiapoptotico --> alcune sono ipotesi.
Di sicuro ha un ruolo neuroprotettivo/neurotrofico, ma non sappiamo ancora il meccanismo con
cui agisce.

Non siamo ancora riusciti a dimostrare a cosa serva nemmeno con il topo knok-out per il gene che
codifica per la proteina PrPc --> i topi knock-out sono sani e resistenti ai prioni. Non hanno sintomi
né di tipo fisico né mentale.

Se è vero che ha un ruolo neuroprotettivo molto probabilmente è un ruolo ridondante, per cui se
manca solo lei non ho una sintomatologia.
I topi knock-out però mi dimostra qualcosa --> se vado ad iniettare la proteina scrapie (quella
patologica) in questi topi, questi NON sviluppano la malattia in alcun modo  sono IMMUNI
ALL’INFEZIONE.

NB  Ciò significa che per sviluppare la malattia è necessario che sia presente a monte la proteina
fisiologia. Se l’individuo non possedesse questa proteina non si ammala, come i topi knock-out.

Conclusione: la proteina normale PrPc è il substrato su cui avviene qualcosa nel momento in cui
avviene il contatto con la proteina scrapie infettiva, e probabilmente è una modifica post-
traduzionale. Avviene una modifica sia nella proteina fisiologica sia nella proteina infettiva e
l’individuo si ammala di malattia da prioni e il cervello comincia a vacuolizzare.

La PrPc viene sintetizzata con i normali sistemi. È trasportata poi sulla membrana su cui poi rimane
ancorata. Se viene a contatto con la proteina Scrapie, le succede qualcosa (cambia conf e diventa a
beta-foglietto), e viene portata all’interno della cellula perché riconosciuta come una proteina
anomala, ed essendo anomala non riesce a essere degradata dai normali sistemi --> si accumula
--> causa della morte del neurone si pensa.

31
La patogenesi della malattia sarebbe un cambio di conformazione che assume una struttura a
foglietto beta resistente alla proteasi. Quindi si accumula in ambiente sia intra che extra cell.
Inoltre il cambiamento strutturale conferisce aggregabilità alla proteina, esattamente come
succede nell’amiloidosi. Tra l’altro NON vedo solo accumulo di proteina prionica, ma vedo anche
accumulo di sostanza amiloide  indice del fatto che è legato a un sistema di degradazione
deficitario.

- La proteina normale è solubile mentre quella patologica non lo è

- La proteina normale è ad alfa elica quella patologica a beta-sheet
- Quella normale è monomerica mentre quella patologica è multimerica (si aggrega)
- Quella normale è sensibile alle protein chinasi (per la digestione), mentre quella patologica
è resistente alla PK
- La proteina normale non è infettante, mentre quella patologica lo è --> quando viene
inoculata determina un cambio anche nella proteina normale e determina poi la patologia.
Le malattie da prioni sono sia di tipo sporadico, sia infettivo sia di tipo genetico. La maggior parte
sono delle malattie sporadiche, ma possiamo avere anche gli altri due tipi.

Cosa dobbiamo avere per manifestare la malattia?

Il gene che codifica per la proteina cellulare DEVE essere presente, e presenta una caratteristica
che si ripete tra le varie specie: c’è un polimorfismo nell’aa 129, ma la proteina rimane la stessa.
Un polimorfismo è quando u aa viene sostituito con un altro (cambia una tripletta del gene), ma la
proteina rimane la stessa; in realtà sono isoforme della proteina, però la sua funzione rimane
inalterata. Il polimorfismo riguarda gli aa metioninavalina.

Cosa possiamo dire riguardo a questo polimorfismo?

Se si va a studiare la maggioranza di quegli individui che manifestano la patologia, spontanea o
acquista (si ammalano non si sa perché o si infettano) si è visto che sono omozigoti per la
metionina (hanno metionina anziché valina) --> presentare met anziché val aumenta il rischio di
ammalarsi per malattia da prioni, perché probabilmente rende più facilmente soggetta la proteina
al cambio conformazionale. Nella popolazione umana parliamo di maggioranza dei casi, nel caso
della malattia da prioni nel bovino il 100% presenta metionina. È un gene polimorfo e i soggetti
che hanno metionina anziché valina sono più soggetti alla malattia. Non rende l’ereditabilità, ma
sicuramente è un fatto PREDISPONENTE.

Le patologie da prioni umane possono essere classificate in infettive/acquisite, sporadiche ed

ereditarie.
Ne conosciamo alcune:
- CJD= Creutzfeldt-Jacob disease  è sempre la stessa malattia, ma può essere ancora
distinta in:
o sCJD = sporadica
o fCJD = familiare
o iCJD = infettiva
o vCJD = variante
- Kuru --> è il tipo infettivo che veniva trasmesso tramite il cannibalismo
- FFI = insonnia fatale familiare (impedisce il riposo)
- GSS = sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker (assomiglia alla CJD, manca
però la componente di demenza)

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Insieme alla fCJD (CJD familare), GSS e FFI sono le 3 forme di malattie da prioni determinate da una
mutazione = genetiche. Modificazione genetica e coprono il 10-15% dei casi e sono anche delle
malattie autosomiche dominanti --> codifico una proteina indigeribile e mi ammalo negli anni.
Il Kuru è solo infettiva.
La malattia di prioni che può avere tutte le forme è la CJD. vCJD (forma variante, che è la forma
infettiva quando ingerisco della carne infetta) iCJD --> infettiva (meno dell’1%), che si prendeva
nelle sale operatorie (interventi di neurochirurgia e interventi a quegli individui affetti da nanismo
--> anni fa, oggi non succede più, perché prima non c’era l’ormone ricombinante, e si estraeva il
GH dai cadaveri e lo si iniettava in individui affetti da nanismo).

La malattia è determinata da una proteina: quella normale la digerisco, la Scrapie di accumula.

L’accumulo è dovuto a un cambio di conformazione e il cambiamento di conf può essere
determinato da mutazioni ereditarie (dovuto ai polimorfismi) o spontanee somatiche (sporadiche)
o con un meccanismo a stampo.

Il meccanismo a stampo da dove deriva?

È il motivo per cui l’incontro della proteina normale con la proteina Scrapie determina il
manifestarsi della malattia --> Prusiner dice che le due proteine di “incontrano” e quella normale
cambia conformazionale --> la proteina Scrapie induce il cambio conformazionale. È l’unico motivo
che giustifica il fatto che il topo knock-out non si ammala. La proteina normale fa da amplificatore
del segnale; segnale che viene dato dalla presenza della proteina Scrapie  la proteina fisiologia
incontra la Scrapie e diventa proteina Scrapie a sua volta. Si tratta di un meccanismo esponenziale.
Giustifica anche il fatto per cui i sintomi della malattia si manifestano solo dopo molti anni. E solo
in questo modo posso giustificare l’infettività.

Questo meccanismo non è solo tipico della Scrapie, ma di tante altre proteine che sono coinvolte
in accumuli che determinano o che sono presenti nella malattie neurodegenerative. Se è presente
una proteina modificata questa “propaga” la sua modificazione (fa da stampo) e determina un
cambio anche in altre proteine, determina un meccanismo esponenziale che provoca la
degenerazione.

Se la malattia è considerata infettiva qual è la via di infezione?

L’infezione è trasmessa per inoculo di materiale infetto:
- Per via intra-cerebro-ventricolare (ICV),
- Per via intra-peritoneale
- Per os (cioè la posso mangiare).  Per os significa che devo anche supporre che ci siano
dei meccanismi che mi permettano di assorbire una proteina grossa come la proteina
Scrapie; inoltre questa dovrà poi arrivare anche inalterata al SNC per incontrare la mia
proteina PrPc, cioè deve essere assorbita intera, nonostante la sua notevole grandezza.
Quindi deve anche attraversare la barriera ematoencefalica visto che la malattia interessa il
distretto SNC.

È facile quindi capire come possa avvenire l’infezione per via ICV. Un po’ più difficile è capire la via
per os.
C’è chi ha trovato una spiegazione anche per questo tipo di infezione: si spiega con le cellule M 
sono cellule del sistema intestinale che si trova sulla muscosa, che copre organi linfatici intestinali
(per es placche di Peyer). Queste cellule M sono in grado di trasportare macromolecole e
microrganismi dal lume ai linfociti.

Noi sappiamo che la superficie della mucosa gastrica e intestinale, soprattutto quella intestinale, è
coperta da uno strato di cellule che non sono epiteliali, ma appartengono al sistema linfatico

33
associato alle mucose. Quindi io posso ingerire materiale infetto con la proteina protica Scrapie;
tramite cellule collegate direttamente al mio sistema linfatico posso far passare nel sistema
linfatico la proteina intatta (e questo è possibile, altrimenti noi non saremmo allergici a nessun
alimento proteico); questa proteina, sempre attraverso il linfatico sarebbe in grado di passare
anche la barriera emato-encefalica e a quel punto ha raggiunto il suo sito d’azione.
Questo meccanismo di veicolazione spiegherebbe anche perché l’incontro non avvenga anche con
la PrPc all’interno dell’apparato digerente e nel linfatico  perché questa utilizza solo il torrente
linfatico per spostarsi per arrivare al SNC, motivo per cui non abbiamo accumuli di proteina
prionica in altri distretti diversi dal SN.

Lo scalpore della malattia della mucca pazza, aveva bandito di mettere in commercio pezzi di carne
come la fiorentina, perché per la sua preparazione si andava molto vicino al tessuto nervoso del
midollo, e quindi era probabile che nel preparare la carne ci sia contaminazione della parte
muscolare della carne con derivazioni nervose. La stessa cosa per l’osso buco, o le cervella degli
animali.

Il fatto è che non era possibile che i casi che sono stati conclamati negli anni 2000 derivassero
davvero dall’aver mangiato qualche giorno prima un pezzo di carne di quel tipo, perché abbiamo
detto prima che il periodo di incubazione è molto lungo, 20 anni circa. Quindi i casi di BSE
(encefalite spongiforme bovina) che sono stati dichiarati, erano davvero casi di malattia da prioni,
ma erano di tipo sporadico o genetico.
Il meccanismo descritto prima per l’infettività è sicuramente possibile e ipotizzato, quindi
l’infettività è possibile, altrimenti il Kuru non avrebbe ragion di esistere.

La BSE comincia con delle alterazioni della coordinazione motoria, sia nel bovino che nell’uomo. Il
paziente cammina in maniera simile al paziente Parkinson, un po’ prono in avanti, non riesce a
rimanere dritto, ma nell’uomo la componente importante è la demenza: manifestazione clinica
come schizofrenia, alterazione cognitiva, allucinazioni, cambi d’umore e demenza vera e propria.
Quindi per un certo verso può anche essere simile ad Alzheimer e Schizofrenia, ma il tutto
condensato in pochi mesi.

Abbiamo detto che una delle vie di infezione è l’intervento chirurgico: i ferri chirurgici di solito
sono usa e getta, ma se non lo sono vengono sterilizzati ovviamente. Il problema è che la proteina
prionica risulta essere resistente a molti metodi di sterilizzazione. I prioni non sono distrutti da:
- L’infettività passa attraverso filtri con pori di piccole dimensioni (50nm).
- Bollitura
- Sterilizzazione standard in autoclave (121°C, 15 minuti)
- Alcol
- Formaldeide e gluteraldeide
- Raggi UV
Di solito per la sala operatoria vengono usati i raggi UV, mentre tutto quello che può essere messo
in autoclave, passa sotto quel metodo di sterilizzazione.

Possono essere inattivati da:

- NaOH 2N per diverse ore
- Autoclave a 134°C per 5h

Ancora oggi ci si infetta in questo modo, perché è difficilissimo eliminali. E sicuramente non posso
usare uno di quei due metodi per i cibi, quindi è possibile infettarsi ingerendo carne infetta; che sia
successo davvero poi è ancora da vedere

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Gli allevatori vengono sempre a contatto con le pecore e mangiano la loro carne, ma non si sono
mai ammalati. Come mai?
C’è una barriera di specie --> ci deve essere qualcosa che ci protegge. Noi possiamo essere infettati
dalla proteina che deriva dalle mucche, ma NON dalle pecore. Perché i meccanismi che sono stati
proposti dicono che la somiglianza tra le sequenze aminoacidiche fa però in modo che sia
necessario un adattamento della proteina prionica della pecora perché possa diventare adatta ad
infettare eventualmente l’uomo. Devo concedere un periodo di adattamento alla proteina della
pecora, affinché le sequenze aa si assomiglino al punto tale da poter indurre il cambio
conformazionale. Questo avviene propagando l’infezione in specie diverse: esistono barriere di
specie tra uomo e pecora, ma non esiste tra mucca e pecora e tra mucca e uomo.
Quindi la pecora non può infettare direttamente l’uomo, ma può infettare la mucca (tramite
mangime contenente tessuti di origine ovina)  la mucca si contagia, la proteina si adatta, muta e
diventa sufficientemente patologica per l’uomo; a sua volta la mucca può poi quindi infettare
l’uomo.

MECCANISMI DI DANNO E MORTE CELLULARE

Questo è quello che succede quando la cellula, che ha subito un danno, arriva al punto di non
ritorno, perché non riesce ad adattarsi.

Le cell subiscono danno in tanti modi diversi, ma quando vado a vedere l’ultimo anello che induce
morte le cause sono sempre una ipossia o uno stress ossidativo (eccesso da radicali liberi). Sono i
due punti finali a cui portano una serie di danni.
Possono essere i punti finali di una risposta infiammatoria, che dovrebbe essere una risposta di
difesa, ma che produce uno stress ossidativo che a sua volta può diventare potenzialmente lesivo
per la cellula. L’ossigeno stesso diventa tossico: quando parleremo di sistema cardiovascolare
parleremo di danno da perfusione --> un eccesso di ossigeno che arriva nel tessuto troppo in fretta
e tutto in una volta dopo una particolare condizione patologica può essere a sua volta lesivo per il
tessuto stesso. Questo avviene per esempio quando viene riperfuso un paziente che ha subito un
infarto: al cuore è mancato ossigeno per un certo periodo di tempo, e in quel periodo il cuore si è
adattato con delle reazioni biochimiche particolari: quando gli arriva la botta di ossigeno lo
converte in un eccesso di radicali liberi, che fanno ancora più danno.

Differenza tra NECROSI e APOPTOSI

La morte per necrosi avviene nel momento in cui la cellula in maniera passiva si arrende ad una
serie di condizioni che non permettono nessun altro tipo di adattamento.
L’apoptosi è invece una morte programmata dalla cellula, è un suicidio cellulare --> lo fa perché
riconosce la mancanza delle condizioni adatte alla sua sopravvivenza e allo svolgimento della sua
funzione nel tessuto/organo.
I due fenomeni apparentemente diversi per concezione, non lo sono poi così tanto nei
meccanismi.

DANNO DA IPOSSIA
Ipossia = riduzione della quantità di ossigeno disponibile in un tessuto
Posso avere ipossia per:

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 - Riduzione del flusso sanguigno per esempio: danno ischemico = si chiude un vaso, o è
ostruito (aterosclerosi) e quindi mi arriva meno sangue e meno ossigeno (si tratta molte
volte di una condizione reversibile, perché è vero che passa meno sangue, ma finché sto a
riposo non ho problemi. Il fatto arriva nel momento in cui faccio uno sforzo fisico, per cui
aumenta la richiesta di ossigeno --> reversibile perché se mi metto a riposo, tutto torna
normale).

- Ipossiemia: riduzione della quantità di ossigeno disciolto nel plasma (= ho un sangue meno
ossigenato). Questo può avvenire quando ho un blocco della ventilazione da
broncocostrizione, come nei pazienti in dispnea, per esempio nei soggetti asmatici. Oppure
quando ho un blocco della diffusione gassosa perché ho una fibrosi: in quegli individui che
respirano polveri (--> Deposito di collageno o materiale fibroso nell’alveolo che risponde
alla continua esposizione a polveri --> questo deposito rende faticoso lo scambio di gas,
perché la parete dell’alveolo è inspessita). Questa condizione si manifesta soprattutto nei
distretti periferici.

- Alterazione del trasporto di ossigeno da parte dell’emoglobina --> in tutte le anemie.

- Disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa, come negli avvelenamenti da cianuro.

Cosa succede come prima cosa? Viene interrotta la sintesi di ATP nel mitocondrio --> viene
bloccata la fosforilazione ossidativa.
Conseguenze:
- ACIDOSI
Si attiverà quindi un altro sistema per la produzione di ATP: glicolisi anaerobica per tamponare la
mancanza di ossigeno. Sicuramente non è una produzione esaustiva.
Con un meccanismo anaerobio oltre alla riduzione della produzione di ATP abbiamo anche la
produzione di acido lattico --> abbassamento di pH --> acidosi --> alterazione delle
proteine/enzimi, che denaturano --> necrosi coagulativa.

- ALTERAZIONE DEI GRADIENTI DI MEMBRANA

Ma anche l’ATP, tra le tante cose, serve per mantenere adeguata la permeabilità di membrana -->
una delle principali pompe che si blocca in mancanza di ATP (a causa dell’ipossia) è la pompa Na-K
--> entra sodio in maniera massiccia e poi acqua per osmosi --> la cellula si gonfia: rigonfiamento
idropico. È un fenomeno reversibile, ma è l’anticamera della necrosi. Se il fenomeno non viene
revertito, continua a entrare acqua e prima o poi la cellula scoppia.

- ALTERAZIONE DELL’OMEOSTASI DEL CALCIO

Ma ancora abbiamo perdita dell’omeostasi del Ca++ --> lo ione calcio è anche lui
compartimentalizzato in maniera precisa e specifica tra i due lati della membrana: ce n’è
tantissimo fuori dalla cellula (ordine del mM), ma dentro il calcio è nell’ordine del micromolare
(0,1 μM).
10^-7 dentro contro un 10^-3 fuori dalla cellula --> il calcio quindi tenderebbe a entrare
spontaneamente all’interno della cellula, ma la cellula, che ha un’infinità di processi metabolici
calcio-dipendenti non sopporta rialzi di calcio non controllati.

Ci sarà una pompa ATP-dipendente che deve mantenere questa situazione: si tratta di una pompa
Ca-Mg (non Ca-K??).  il suo funzionamento è fondamentale.
Se c’è un danno ipossico mi manca ATP e quindi abbiamo una alterazione di tutto questo sistema e
il calcio entra  vengono alterate tutte le risposte cellulari, tutte le contrazioni ecc.

36
Ma non solo, perché se manca ATP sono malfunzionanti anche i depositi di calcio intracellulari: REL
e membrana mitocondriale --> se ho un danno ipossico, quindi manca ossigeno e di conseguenza
manca ATP, anche quei depositi non riescono ad essere correttamente controllati e vengono
ulteriormente rilasciati. Sono quei depositi che la cellula usa normalmente per piccole variazioni
della conc di calcio, funzionali, alla funzionalità di qualcosa Ca-dipendente.

Se ho un eccessiva quantità di calcio all’interno del citosol, si attivano CONTEMPORANEAMENTE

tutti quei processi che nella cell sono Ca-dipendenti: fosfolipasi, ATP-asi, proteasi, endonucleasi 
distruzione della cromatina, delle proteine di membrana, della struttura a fosfolipidi della
membrana e se attivo le ATP-asi vado a diminuire ancora di più la mancata disponibilità di energia
dentro la cellula.

Questo si pensava che avvenisse solo quando la cellula va incontro a morte per necrosi, in realtà
oggi sappiamo che anche quando la cellula va in apoptosi c’è un rialzo di calcio intracellulare,
importante rispetto alle conc fisiologiche, tuttavia non così massiccio come quando si verifica
necrosi.

- DANNI AL MITOCONDRIO
Un altro organulo fondamentale quando ho un danno cellulare è il mitocondrio --> prima si
credeva che fosse coinvolto solo nella morte per apoptosi, oggi invece si è visto che è coinvolto
anche nella risposta al danno in generale.
Il mitocondrio partecipa, rispondendo al danno, rimodellando una serie di proteine di membrana
--> si forma un PORO DI TRANSIZIONE DELLA PERMEABILITÀ MITOCONDRIALE (MPTP) che
attraversa le membrane.

Alla fine del danno il mitocondrio si riorganizza con un rimodellamento (cambio di conf, si
ridistribuiscono) di alcune proteine che stanno sulla membrana mitocondriale interna e/o esterna
a tal punto da creare una specie di poro. I mitocondrio in risposta al danno si riorganizza come se
avesse una membrana mutata.

Questi pori nel mitocondrio incidono sulla permeabilità della membrana mitocondriale --> si forma
una membrana più porosa che permette lo scambio di proteine tra l’esterno e l’interno del
mitocondrio. Nel citosol si diffondono delle proteine che normalmente il mitocondrio tiene
sequestrate --> per esempio il citocromo C, il quale è fondamentale nel processo apoptotico.
Quindi questi pori permettono il rilascio da parte del mitocondrio non solo di soluti, ma anche di
proteine che hanno un ruolo fondamentale nel processo apoptotico. Ma questo avviene anche
nella necrosi.
Quali sono le proteine che si rimodellano?
- Canali anionici voltaggio-dipendenti
- Traslocatore dell’adenina
- Ciclofillina D
- Ecc
Si tratta di una serie di proteine canale o strutturali della membrana mitocondriale che cambiano
la loro disposizione, aumentando i pori sulla membrana del mitocondrio. Si tratta di una
esemplificazione del danno, ma diventa anche la possibilità del mitocondrio di poter rilasciare
molecole specifiche che normalmente tiene sequestrate  servono per dirigere in maniera
specifica la risposta apoptotica.
L’apoptosi è un meccanismo di morte energia-dipendente, serve ATP alla cellula, quindi il
mitocondrio si riorganizza, ma non smette di fare fosforilazione ossidativa, continua a farla finché
non ha attivato il meccanismo di morte.

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