MECCANISMI DI RISPOSTA AL DANNO CELLULARE

EVOLUZIONE STUDIO DEI FENOMENI PATOLOGICI

Il merito della dimostrazione che tutti i fenomeni patologici vanno ricercati a livello cellulare va alla

 PATOLOGIA CELLULARE= studia tutte le deviazioni dalla norma definite IPERTROFIE e IPOTROFIE
- Cioè l’aumento o diminuzione volume tessuto o di un organo o del suo numero o dim. Cellule.

ACCRESCIMENTO CELLULARE NON NEOPLASTICO

Negli esseri viventi adulti le dimensioni dell’organismo e degli organi rimane invariato,ma tramite stimoli
ambientali o endogeni si può avere un aumento di dimensioni di un tessuto o un organo detto IPERTROFIA.

Esistono 2 tipi di ipertrofia:

1) Aumento di dimensioni cellule parenchimali=> IPERTROFIA

2) Aumento n° cellule parenchimali=> IPERPLASIA.

IPERTROFIE

Le ipertrofie si distinguono in:

 IPERTROFIE VERE=> in cui l’aumento di dimensioni di un tessuto o organo è dato da aumento

dimensioni cellule parenchimali che lo costituiscono.
 IPERTROFIE FALSE (PSEUDOIPERTROFIE)=>si ha quando un organo o tessuto assume dimensioni
anomale per altre cause e meccanismi (es ristagno sangue ecc..)

Caratteri fondamentali ipertrofie sono:

 REVERSIBILITA’= capacità di ripristino dim. organo o tessuto ipertrofico dopo cessazione stimoli
ipertrofizzanti.
 DISTRETTUALITA’=coinvolgimento di un determinato organo o tessuto .

Principali cause ipertrofia=> ASPETTO EZIOLOGICO:

- AUMENTO RICHIESTA FUNZIONALE=aumento lavoro compiuto da organo o tessuto

- AUMENTO STIMOLAZIONE ORMONALE
- IPERALIMENTAZIONE

IPOTROFIE

Le IPOTROFIE e IPOPLASIE consistono nella riduzione di un organo o tessuto. La prima per diminuzione n°
cellule parenchimali,l’altra per diminuzione dimensioni cell. Parenchimali .

I 2 fenomeni sono anche detti a volte => ATROFIE

Per APLASIA(o AGENESIA) si indica il mancato o ridotto volume di organo durante vita intrauterina

- INVOLUZIONE=riduzione volume tessuto o organo presente pre-nascita (es. Timo).

METAPLASIA

Se in una cellula somatica vengono attivati geni repressi,durante percorso differenziativo, essa modifica
proprio aspetto e può espletare funzioni diverse da quelle che dovrebbe svolgere.

METAPLASIA=> un tessuto può acquisire le proprietà di un altro tessuto nel contesto della stessa linea
differenziativa.

ANAPLASIA

Processo che causa la comparsa di atipie di vario tipo nelle cellule e di carattere di minore differenziazione.

Cellule anaplastiche acquisiscono la morfologia delle cellule staminali da cui derivano => tumori maligni.

MORTE CELLULARE

Morte cellulare non sempre è dannosa per organismo,ma a volte è utile ad esso.

Esistono 2 tipi di morte cellulare:

1) NECROSI=morte non programmata in cui una o più cellule sono private delle funzioni metaboliche
necessarie per sopravvivere a causa di traumi o patologie varie ecc…
2) MORTE PROGRAMMATA(APOPTOSI)=processo in cui le cellule richiedono energia per
autodistruggersi.
3) AUTOFAGIA=attuata dalle cellule per eliminare organuli danneggiati.

NECROSI

Definita come morte cellulare che coinvolge gruppi di cellule appartenenti a tessuti o organi.

E’ provocata da insulti lesivi esogeni e endogeni.

Avviene in genere per:

- Denaturazione proteine di struttura ed enzimatiche

- Per distruzione di una serie di costituenti cellulari
- Per mancato apporto di ossigeno ecc…

Se lo stimolo lesivo non supera una certa soglia la cellula può sopravvivere=> DANNO SUBLETALE si evolve
in 3 direzioni:

1) REVERSIBILE=>ripristino cellula
2) Termina in necrosi
3) Innesca apoptosi

Le cellule con danno subletale sopravvivono in base alla quantità di ATP che dispongono.

Esistono vari tipi di necrosi:

  NECROSI COAGULATIVA=causato da precoce denaturazione proteine;architettura parzialmente
mantenuta e nuclei ampiamente danneggiati
 NECROSI COLLIQUATIVA=causato da dissoluzione cellulare,cell. Amorfa e acidofila
 NECROSI CASEOSA=crea aree necrotiche simili a formaggio.
 NECROSI ADIPOSA=distruzione tessuto adiposo e pancreatico
 NECROSI FIBRINOIDE=coinvolge tonaca media arteriole

Necrosi arto o organo=> GANGRENA

APOPTOSI

Consiste in un suicidio cellulare diverso dalla necrosi perché:

1) Fenomeno geneticamente programmato che richiede energia,sintesi RNA e di proteine.

2) Si svolge tramite una serie di espressioni di geni,reazioni biochimiche ecc…
3) Coinvolge sia le cellule danneggiate che quelle sane
4) Non coinvolge le cellule di un’area ma solo alcune
5) Non si associa a reazione infiammatoria

Sotto aspetto morfologico,cellula apoptotica si presenta con volume inferiore al normale per efflusso di
ioni,con forma arrotondata con riduzione o perdita strutture di superficie ecc…

Il citoplasma condensa in semilune,cromatina si compatta e infine cellula si disgrega in tanti corpuscoli =>
CORPI APOPTOTICI che vengono infine fagocitati.

Il processo dura 2-4 ore e include i seguenti protagonisti:

- Alcuni recettori espressi sulla m. plasmatica

- Alcuni enzimi proteolitici=> CASPASI
- Alcune molecole liberate dai mitocondri
- Diversi geni codificanti per proteiene pro-antiapoptotiche che modulano intero processo.

A seconda della natura degli stimoli,la cellula intraprende 2 vie apoptotiche:

- VIA ESTRINSECA =>stimoli esterni

- VIA INTRINSECA=>stimoli interni.

La sequenza di eventi che culminano con la liberazione e fagocitosi corpi apoptotici passa attraverso 3 fasi:

- Fase di induzione
- Fase di esecuzione
- Fase di disgregazione

1)FASE DI INDUZIONE

a) Via estrinseca: principali stimoli via estrinseca sono dati da citochine proapoptotiche,facenti parte
della famiglia delle TNF.(tumor necrosis factor)
Sono geneticamente espresse sulla sup. dei macrofagi e alcuni linfociti e i più conosciuti sono TNF-
α,TNF-β e il Fas-Ligando. Interagiscono con i recettori di morte DR delle cellule bersaglio.
 Tale interazione (ligandi-recettore) determina modificazione conformazionale nella porzione
intracitoplasmatica di questi che li rende capaci di reclutare PROTEINE ADATTATRICI e di
interagirci.
Le proteine adattattrici a loro volta reclutano molte PROCASPASI 8 (molecole di un proenzima)
Che vengono attivate per autoproteolisi e acquisicono capacità proteolitica.
La 8 agisce sulla 10 favorendo cascata enzimatica delle caspasi,che termina con la morte cellulare
per inattivazione di numerosi costituenti membranacei,citosolici e nucleari

b) Via intrinseca:è innescata da vari tipi di danno cellulare:

- Mancanza prolungata fattori di crescita
- Presenza di danni subletali

2)FASE DI ESECUZIONE

Tutte le proteine attivate nella fase precedente hanno il compito di bersagliare nucleo e mitocondri.

Queste molecole hanno il compito di provocare modificazione nella membrana mitocondriale,formando

megapori da cui vengono rilasciati i costituenti essenziali di questi organuli.

Dal mitocondrio fuoriesce il CITOCROMO C,proteina solubile,attraverso megapori di membrana e si lega ad

una proteina citoplasmatica=> APAF-1 inducendola a modificazione conformazionale che la rende capace di
legare ATP e di interagire con altre 6 molecole apaf-1 formando polimero di 7 molecole=>
APOPTOSOMA=>recluta procaspasi 9 che si attiva a caspasi 9,la quale si attiva a procaspasi 3 ampliando
processo

3)FASE DI DEGRADAZIONE

Fase culminante dell’apoptosi che viene adoperata da 2 endonucleasi:Dnasi I e II,attivate da caspasi.

Essi spezzano i 2 filamenti doppia elica DNA irreversibilmente e in corrispondenza di zone situate tra 2
nucleosomi.

Disgregazione nucleare e citoplasmatica a cui partecipano anche caspasi esecutrici che attaccano proteine
nucleari e altre strutture cellulari.